TW201107332A - 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives - Google Patents

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201107332 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於下文所予之式（I) 3-雜芳基甲基-咪唑并[1，2七] 嗒畊-6-基衍生物，以及其鹽；式（I)化合物之應用於治療人 類或動物身體之方法中’特別是關於增生疾病；式①化合 物製造藥劑以治療此種疾病之用途；包含式（I)化合物之醫 藥組合物’視情況於組合配對物存在下；及製備式①化合 物之方法。 【先前技術】 肝細胞生長因子受體’本文中稱為c_Met，係為已被証實 在多種惡性病症+過度表現及/或於基因上改變之受體酪 胺酸激酶，明確言之’基因放大作用及許多c_Met突變型係 被發現於各種固態腫瘤中，參閱，例如WO2007/126799。再 者，受體酪胺酸激酶c-Met係涉及潛移、侵入及形態發生之 過程’其係伴隨胚胎發生與組織再生。C-met亦涉及轉移之 過程。數條証據已顯示c-Met係在腫瘤發病原理中扮演一項 角色。於c-Met中之功能增進胚細胞系突變係與遺傳性乳頭 狀腎細胞癌（PRCC)之發展有關聯。於c_Met中之放大作用或 突變亦已在PRCC之偶發形式、頭部與頸部鱗狀細胞癌、胃 癌、腹癌及肺癌中被報告。此種改變已在經選擇之情況中 被tE實會賦予腫瘤對c_Met之依賴性及/或對其他標的療灰 之抗藥性。高含量之c-Met ’伴隨著其獨特配位體HGF/SF， 係在高頻下，於多種臨床上有關聯之腫瘤中被發現。在增 加表現與疾病進展、轉移與病患死亡率間之關聯性已被報 I4987l.doc 201107332 告於數種癌症巾，包括膀胱、乳房、鱗狀細胞癌及胃癌， 以及平滑肌肉瘤與神經膠質母細胞瘤。 WO 2008/008539係揭示某些稠合雜環族衍生物，其可用於 治療HGF所媒介之疾病。w〇2_13673係揭示稠合雜環族 衍生物作為Lck抑制劑，其可作為免疫壓抑劑使用。 EP0490587係揭示某些吡唑并嘧啶類，其可作為血管收縮素 π拮抗劑使用。 μ 因此，本發明之目的係為提供會調制（特別是抑制）CMet 之其他化合物。 【發明内容】 曰别匕發現下文所予之式（1)化合物具有有利之藥理學性 質’且抑制例如c-編。下文所予之式(1)化合物較佳係顯示 經改良之洛解度及/或經降低之細胞色素p45Q抑制，因此為 導致藥物.藥物交互作用之經降低可能性。因此，式①化入 物：適合例如被使用於治療依賴e抱活性之疾病，尤其是 固悲腫瘤或自其衍生之轉移。經過c Met之 、 合物亦可具有作為消炎劑之利用'〖生，例如用於、么本發明化 於感染所致之炎性症狀。 、療例如由

149871.doc 201107332 R與R2和彼等所連接之氮一起形成6或7員飽和單環狀基 團，包含R1與R2所連接之1個環N原子，及視情況選用之i 個其他環N原子，其中該單環狀基團係為未經取代或被取 代基取代一或多次，取代基獨立選自q_c7·烷基、c3_Ci2_ 環烷基、_基-cv烷基、胺基-c〗-c7-烷基、q-c7-烷羰基、 C1-C7-烷氧羰基、甲醯基、胺基_羰基、胺基_Ci_C7_烷基-羰 基、鹵基C! -(：7_烷羰基、鹵基-c7-烷氧羰基、苯基、吡啶 基、酮基； R3為氫、羥基、鹵素或Ci_c7_烷基； R4為氫、鹵素或Ci-c7-烷基； R為W η坐基或p查琳基，各被至少一個_原子取代； 或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物。 下述一般定義將適用於本專利說明書中，除非另有指明： 本發明之化合物"或"本發明化合物"或"一種本發明化 合物"係意謂如本文中所述之一或多種式①化合物。 於本文中使用之，，包括”、"含有"及，，包含"術語，係以其 開放、非限制性意義使用於本文中。 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， 其係包括單數（例如單一化合物、單一鹽）^ " 一種化合物" 並未排除（例如在醫藥配方中）超過一種式①化合物（或其 鹽）係存在0 "治療”包括預防（防止）與治療處理，以及延遲疾病、病 症或症狀之進展。 鹵素（或鹵基）係表示氟、溴、氣或碘，特別是氟或氣， 149871.doc 201107332 尤其是氟。鹵素取代之基團與部份基團，譬如被鹵素取代 之烧基（鹵素烷基或鹵烷基），可為單多-或全_鹵化。 含有任何非環狀碳而具有超過1個碳原子之基團或部份 基團係為直鏈或分枝狀。 "烷基"係指直鏈或分枝鏈烷基。例如，Ci _C7烷基為烷基， 具有從（且包含）1至高達（且包含）7個碳原子，且包括甲 基、乙基、正-或異丙基、正_，異_，第二_或第三_ 丁基、正 戊基、新-戊基、正-己基及正_庚基，其中特佳者為甲基、 乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基及異丁基。C〗_Q烷基為 較佳。烧基可為未經取代或經取代。舉例之取代基包括作 不限於羥基、烷氧基、函素及胺基。經取代烷基之實例為 三氟-甲基。 其他基團，例如”齒基口七7-烷基"、"胺基_Cl_c7_烷基"、 "Ci-C7·烧羰基’’、"Cl_C7_烧氧羰基，，、，，胺基_幾基"、”胺基 -q-C7·烧基-幾基"、”鹵基Ci_C7_烧幾基，，、"_基^^-烧氧 羰基"之各烷基部份，係具有如上文所提及，，烷基,,定義中所 述之相同意義。 "Q-Q2_環烷基’’係指飽和或部份飽和、單環狀、稠合多 環狀或螺多環狀碳環，每個碳環具有3至12個環原子。環烷 基之說明例包括下列部份基團：環丙基、環丁基、環戊美 及環己基。環烷基可為未經取代或經取代；舉例之取代美 係於烷基之定義中提供。C3_C5_環烷基較佳為例如環丙美。 本發明可參考下文說明而更充分地明瞭，包 0彷下文術語 詞彙解釋與最終實例。於本文中使用之”包 ” t有及 149871.doc 201107332 包含”術語，係以其開放、非限制性意義使用於本文中。 /、R和彼等所連接之氮一起較佳係形成6或7員飽和 單％狀基團，包含Rl與r2所連接之1個環N原子與1個豆他 環N原子。 八 由R與R和彼等所連接之氮一起形成且包含丨個其他環 之基團，其實例包括（但不限於）六氫吡畊（尤其是六氫吡 井4基）與一氮七圜烷（尤其是M-二氮七圜烷，譬如L4-二氮 七圜烷-4-基）。 ’ 备經取代時，由Ri與R2所形成之單環狀基團較佳係被一、 一或一個取代基取代，取代基獨立選自下列組成之組群： Cl_C7_院基、C3—Cl2-環-燒基、胺基-q-CV院基、Cl-C7-烧羰 基、q-cv院氧幾基、甲醯基、胺基嚓基、齒基Μ?·烧羰 基、本基、吡啶基、酮|。較佳情況是，該取代基係獨立 選自下列組成之組群：Ci_C4_烷基、C3_C5_環烷基、胺基 C1 CV烷基' (^-(^-烷羰基、烷氧羰基、曱醯基、胺 土羰基鹵基·01 -C4 -烷羰基、苯基、吡啶基、酮基。尤佳 者係為選自甲基、環丙基、甲基幾基、甲醢基、甲氧数基、 胺基羰基、二氟曱基羰基、苯基、吡啶基及酮基之取代基。 當由R1與㈣形成之單環狀基團係在其環碳原子上經取 代時，較佳取代基包括Cl_c?_烷基（更佳為Ci_C4_烷基 ，最佳 為甲基）及/或_基(=0)。在此方面，較佳為一、二或三個 環碳原子，最佳為2個環碳原子，係經取代。 較佳情況是，當該1個其他環!^係經取代時，較佳取代基 係選自下列組成之組群：Cim、C3_Ci2-環炫基、胺 149871.doc 201107332 基-q-C7·烷基、Ci-cv烷羰基、-烷氧羰基、甲醯基、 胺基-幾基、豳基-C·；-院獄基、苯基、p比咬基。該取代基 較佳係獨立選自下列組成之組群：Ci_c4_烷基、 基、胺基烧基、烧艘基、（^-04-烧氧幾基、甲 醯基、胺基-羰基、齒基-q-烷羰基、苯基、吡啶基。尤 佳者係為選自曱基、環丙基、曱基羰基、甲醯基、甲氧羰 基、胺基系基、二氟甲基裁基、苯基、咐咬基之取代基。 在本發明之一項具體實施例令，R1與R2和彼等所連接之 氮一起形成以下基團： R7

其中， 虛線係不存在（意即形成六氫吡畊環）或為單鍵（意即形成 二氮七園烷環）； η為0或1 (意即酮基係存在或不存在）； R為氫或選自（：〗-〇7-烷基、q-Ci2-環烷基、齒基c〗_c7_烷基、 胺基-CVCV烷基、Cl_C7_烷羰基、Cl_C7_烷氧羰基、曱醢基、 胺基-幾基、胺基-C丨-〇7-烧基-幾基、鹵基Ci_c7_烧羰纂、鹵 基-q-C7·烷氧羰基、苯基、吡啶基之基團；且 各R7係獨立選自氫、未經取代之C]_C7_烷基或經取代之 q -〇7-烷基（例如函基Ci _C7_烷基、胺基_Ci _c厂烷基、羥基 149871.doc 201107332 -Ci-c7-燒基）；

Rl#"R2和彼等所連接之H極佳係為卜甲基-六氫t井 4基2_、六氫峨__4_基·2__、六氫基、4_甲基-六氣 卜基1_(4·六氫吡畊小基）-乙_、六氫吡畊-4-基-1-曱醛、 :m4_基侦酸甲[六氫㈣基顿酸醯胺、叫 六氫咐基）_2,2,2·三m 3-甲基-六氫口比_ _4_基_2·酮、 ⑽二氮七園燒+基姻、環戊基六氫t井-4-基·2·嗣、U-曱土 /、氫ρ比畊·4_基·2_酮、1·苯基六氫峨(j井冬基·2_酮、孓甲 基六m4-基-2-酮、6_甲基六氫^井-4-基-2-酮或 基）六氫吡畊-4-基-2-酮。 R較佳為氫或Cl_C7_烧基，更佳為氫或c「C4_烧基，最佳 為氫或甲基。 R4較佳為氫或q-C7-烷基，更佳為氫或Ci_C4_烷基，最佳 為氫或曱基β R3與R4之至少一個較佳為氫。 最佳情況是，R3與R4之一為氫，而另一個為Ci _Q_烷基， 尤其是曱基，彼等所連接之碳原子之較佳立體化學為s_， 且式（I)化合物之S-對掌異構物係因此為較佳。 較佳情況是，R5為被至少一個函基取代基較佳為至少一 個氟基取代基取代之吲唑基或喳啉基。 較佳情況是，R5為被一或兩個氟基取代基最佳為兩個氟 基取代基取代之啕唑基或喹淋基。 在本發明之一項特定具體實施例中，R5為在位置6上被一 個氟基取代基’且視情況在位置4上被氟基取代基取代之 149871.doc •10· 201107332 曱基坐-5-基’意即1-甲基-6-氟，嗤_5_基或r甲基_4_說基-& 敦-W"坐-5-基；或 R5為視情況在位置7上被n基取代基1視情況在位 置5上被氟基取代基取代之•株_6.基，意|氣_和木_6_基或 7-敦基-5-1 奎琳-6-基。 於本發明之另一項具體貫施例中，r5役w

仏扪甲，R係以基團A或基團B 表不 ·

CH, B R8

A 況是，R8為氫或 其中R8為氫或鹵素’且R9為鹵素。較佳情 氟基，且R9為氟基。

尺1與作彼等料接之氮―㈣成…㈣和單環狀其 合物 團盆包純與R2所連接之〗個環N原子，及視情況選用：丨 原二？中該單環狀基團係為未經取代或被取 代基取代-或夕次，取代基獨立選自Μ㈣基、 149871.doc • 11 _ 201107332 %•烧基、南基-Cl -C7-烧基、胺基_Ci <7-烧基、C! -C7-烧幾基、 q-C；-烷氧羰基、甲醯基、胺基-羰基、胺基-q-Cr烷基··羰 基、1¾基Ci -C7 -烧幾基、函基-Ci -C7 -烧氧幾基、苯基、'^比°定 基、酮基； R3與R4均為氫；或 R3為氫，且R4為甲基； R5為1-甲基-6-氣-p?卜坐-5-基、1-甲基斗1基-6_氣β卜坐-5_基、7_ 氣-p套淋-6-基或7-敗基-5-氟奎林-6-基； 或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物。 在此項具體實施例中，R5較佳為7_氟·喳啉_6_基或7_氟基_5_ 氟-p套淋-6-基。 且R4為曱基時，彼等 ，且式（I)化合物之S- 在此項具體實施例中，當R3為氫， 所連接之碳原子之較佳立體化學為S 對掌異構物係因此為較佳。 於本發明之進一步具體實施例中，

其中， 虛線係不存在或為單鍵； η為0或1 ; 149871.doc -12- 201107332 R3為氫、羥基、鹵素或Cl_c7_烷基； R4為氫、鹵素或c! -c7 -烷基； R5為被至少一個鹵原子取代之⑷唑基或喳啉基； R為氫或選自C! -C7 -烧基、C3 -C! 2 -環烧基、_基C〗-C7 -烧基、 胺基-q-cv院基、Cl_C7_烷羰基、Ci_C7_烷氧羰基、甲醯基、 胺基-羰基、胺基-q-Cy-烷基-羰基、鹵基q-C;-烷羰基、鹵 基-Ci-〇7-烷氧羰基、苯基、吡啶基之基團； 各R7在每一存在處係獨立選自氫、Cl 烷基或經取代之 Cl -CV烧基（例如_基Ci _C7_烧基、胺基_c7_烷基、羥基 -C! -C7-院基）； 或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物。 在此項具體實施例中’較佳在式（11)化合物中，虛線係不 存在，因此提供六氫吡畊部份基團，意即

較佳情況是，在此項具體實施例中，n = 1，意即酮基係 存在。 再者’於此項具體實施例中，如其他具體實施例中關於 式（I)所定義之較佳取代基亦於本文中適用於式（π) ’特別是 較佳為 I49871.doc •13- 7- 201107332 R3與R4均為氫；或 R3為氫，且R4為曱基； R5為1-甲基-6-氟-Η丨。坐-5-基、1-甲基·4 & 土 ·-氟基-6-氟唑-5-基 氟奎啦-6-基或7-款基-5-氟奎琳·6_基。 本發明之進一步具體實施例包括 估下式（Γ)化合物：

R9 (r) 其中R1與R2和彼等所連接之氮-起形成6或7員飽和單玄 狀基團，包含R4R2所連接j個環N原子，及視情況選月 之1個其他環N原子，其中該單環狀基團係為未經取代或* 取代基取代一或多次，取代基獨立選自C〗_C7_烷基、 環烷基、齒基-Cl -A _烷基、胺基_Ci —A _烷基、q _c7 _烷羰基 ci -q-烷氧羰基、曱醯基、胺基_羰基、胺基_c丨_c厂烷基-男 基、||基-C! -C：7·院羰基、齒基Cl -C7-烧氧羰基、苯基、吡0J 基、酮基； R8為氫或鹵素；且 R9為鹵素； 或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物。 較佳情況是，在此項具體實施例中，R8為氫或氟基，」 R9為氣基。 更佳情況是，在此項具體實施例中’ R8為氟基，且R9 j 149871.doc • 14· 201107332 氟基。 =者’於此項具體實施例中，基團Rl^2和彼等所連接 之氮一起亦可採取本文關於其他具體實施例所予之意義。 本發明之不同具體實施例均 迷於本文中。應明瞭的是， 在各具體實施例中所指定之特 将徵了與其他所指定之特徵合 併，以提供進一步具體實施例。 本文對式①化合物之指稱亦包括對式(r)與⑻化合物之 指稱。 在一項特定具體實施例中，土 τ本發明係提供一或多種化合 物，選自本文中所揭示之實例 I例化合物，或其藥學上可 之鹽或Ν-氧化物。 =所予之任何化學式係意欲表示具有藉由結構式所描 “構之化合物，以及某些變型或形式。特定言之，本文 所予任何化學式之化合物可呈 ”有不對稱中心，因此係以不 同對掌異構形式存在。若？，丨、 g m個不對稱碳原子存在於式 (I)化”種化合物可以光學活性形式或以光學異 構物之混合物形式，例如以外消旋混合物之形式存在。所 有光學異構物及其混合物，包括 包括外4旋混合物，係為本發 明之一部份。因此，本文所f t h 又所于之任何特定化學式係意欲表 不外消旋物、一或多種對掌里構 手Z、稱形式、一或多種非對映異 構形式、-或多種非向性異構形式及其混合物。再者，某 些結構可以幾何異構物（意即順式與反式異構物卜以互變 異構物或以非向性異構物存在。 於本文中使用之，，異構物,，一詞件 J诉？日不同化合物，其具有 149871.doc 201107332 相同分子式，但在原子之排列與組態上不同。亦於本文中 使用之"光學異構物"或"立體異構物，，術語，係指關於本發 明之特定化合物可存在之任何不同立體異構物組態，且包 括幾何異構物。應明瞭的是，取代基可在碳原子之對掌令 处被連接®此，本發明包括該化合物之對掌異構物、 非對映異構物或外消旋物。，，對掌異構物，，為—對立體異構 物’其係為彼此之不可重#鏡像…對對掌異構物之^混 合物為"外消旋"混合物。此術語係在適當情況下用以指稱 外消旋混合物。”非對映異構物"為立體異構物，宜且有至 少兩個不對稱原子，但其彼此不為鏡像。絕對立體化學係 根據Cahn-Ingold_Prelog R_s系、、统指定。當化合物為純對掌異構 物時，在各對掌性碳上之立體化學可藉由及或^指定。其絕 對組態為未知之經解析化合物可被指定為(+)或㈠，依方向 (右旋或左旋)而定，其會在鈉〇線之波長下旋轉平面偏極 光。某些本文中所述之化合物含有一或多個不對稱中心或 軸’且因此可導輯掌異構物、非對映異構物及其他立體 異構形式，其可以絕對立體化學為觀點，被定義__或 ⑹-。本發明係意謂包括所有此種可能之異構物，包括外消 旋混合物、光學上純形式及中間物混合物。光學活性⑺)_ 與異構物可使用對掌性合成單位或對掌性試劑製成，或 使用習用技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可為£ 或Z組態。若化合物含有二取代環烷基，則環烷基取代基 可具有順式-或反式-組態。所有互變異構形式亦意欲被包 含在内》 149871.doc 16- 201107332 本發明化合物之任何不對稱原子(例如碳或其類 =外消旋或對掌異構上富含之例幡、㈣ ) ^在’譬心本文中^以作代基所連接之碳原; 、子稱&原子時。在某些具體實施例中，各不對稱原子 八有至J 50%對掌異構物過量、至少6〇%對掌異構物過量、 至J 70%對掌異構物過量、至少掌異構物過量、至少 9〇二對掌異構物過f '至少95%對掌異構物過量或至少卿。 \莩異構物過畺，呈（及)_或（习_組態。較佳情況是，當汉2、 R3及R4取代基所連接之碳原子為*對稱碳原子時⑶對掌 異構物係於量上呈過量，如上文所述。 因此，於本文中使用之本發明化合物可呈可能異構物、 旋轉異構物、非向性異構物、互變異構物之一或其混合物 之形式，例如，作為實質上純幾何（廢式或及式）異構物、 非對映異構物、光學異構物（對映體）、外消旋物或其混合 物。 任何所形成異構物之混合物可以組成之物理化學差異為 基礎，被分離成純或實質上純幾何或光學異構物、非對映 異構物、外消旋物，例如藉層析及/或分級結晶。 任何所形成最後產物或中間物之外消旋物可藉已知方法 被解析成光學對映體，例如藉由分離以光學活性酸或鹼所 獲传之非對映異構鹽’並釋出光學活性酸性或驗性化合物。 特定言之，鹼性部份基團可因此被採用，以使本發明化合 勿解析成其光學對映體，例如經由以光學活性酸形成之鹽 之分級結晶’該酸例如酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二 M9871.doc 201107332 醯基酒石酸、- 對-曱苯甲醯基酒石酸、苯乙醇酸、 果酸或樟腦_1〇黃 貝 解析，例如^， 藉由對掌性層析進行 此外 C液相層析法（HPLC)，使用對掌性吸附劑。 ’本文所予之任何化學式係意欲表示此種化合物之 ^ /合劑合物及多晶型物，以及其混合物。 之任何化學式亦意欲表示化合物之未經標識形 =Γ位素方式標識之形式。以同位素方式標識之化 3物:有藉由本文所予化學式描繪之結構，惟—或多個原 子係被具有經選擇原子質量或質量數之原子置換。可被併 入本發明化合物中之同位素之實例，包括氫'碳、氮、氧、 罐、氣及氣之同位素，譬如個別為2H、3H、Mc、4 ⑴卜各種以同位素標 3識之二發日二化合物’例如於其中併入放射性同位素譬如 3H、13C及者。此種以同位素方式標識之化合物可用於 3代謝研九（較佳係以14C) ’反應動力學研究（以例如4或 3H) ’谓測或成像技術，譬如陽電子發射局部乂射線檢法 ㈣）或單—光子發射計算之局部X射線檢法（SPECT)，包括 樂物或受質組織分佈檢測’或病患之放射性治療。特定言 之，1 8f或經標識化合物對於PET或SPECT研究可為特佳。 再者，以較重質同位素取代，譬如氘（意即2H)，可提供由 於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如增加^活 體内半生期或降低之劑量需要量。以同位素方式標識之本 發明化合物及其前體藥物可一般性地藉由進行下文所述圖 式中或實例與製備中所揭示之程序製成，其方式是以容易 149871.doc •18· 201107332 同位素方式標識之試劑取代未以同位素方式標識 再者，以較重質同位素取代，特別是說（意即’ 可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益，例如 增加之活體内半生期或降低之劑量需要量或在治療指數上 之改善。應明瞭的是，關於此點，氣係被認為是式①化合 物之取代基。此種較重質同位素（特別是氖）之濃度，可藉 由同位素濃縮因子界^。於本文_使用之”同位素濃縮因子" -1 ’係意謂在所指定同位素之同位素豐度與天然豐度間 之比例。若在本發明化合物中之取代基係表示氣，則㈣ 化合物具有對各指定乱原子之同位素濃縮因子為至少擁 (52.5。/。氣併入，在各指定氣原子上），至少侧_氛併入）， 至少4500 (67.5%氣併人），至少獅（75%氣併人），至少测 (82.5%氖併入），至少麵(9〇%氛併入），至少咖3卿氣併 入）’至少祕·7(97%氣併入），至少66〇〇(99%氣併入），或至 少6633.3 (99.5%氛併入）。在本發明化合物中未明確指定為 特定同位素之任何原子係意欲表示該原子之任何安定同位 素。除非另有述及，否則當—個位置被明確指Μ，或”氣” 時，應明瞭該位置具有氫，在其天然豐度同位素组成下。 因此，於本發明化合物中，經明確指定為氣⑼之任何原子 係意欲表示例如在上文所予範圍内之氘。 以同位素方式標識之式①化合物通常可藉熟諳此藝者已 知之習用技術’或藉由類似隨文所附實例與製備中所述之 方法’使用適當以同位素方式標識之試劑取代先前採用之 149871.doc •19· 201107332 未經標識試劑而製成。 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， 其係包括單數（例如單—化合物、單—鹽）。，,_種化合物 並未排除（例如在醫藥配方中）超過一種式⑴化合 鹽）係存在。 ' ”鹽”（其意義為"或其鹽類"或者"或其鹽"，可單獨或與 自由態式（I)化合物混合存在）較佳為藥學上可接受之睡。此 種鹽係由具有驗性U子之式⑴化合物形成，例如：成酸 加成鹽，較佳係與有機或無機酸類，尤其是藥學上可接受 之鹽。適當無機酸類料例如ώ酸類，譬如鹽酸，硫酸= 磷酸。適當有機酸類係為例如羧酸類或磺酸類，譬如^反; 烯二酸或甲烷磺酸。對於單離或純化目的而言，亦可使用 藥學上無法接受之鹽，例如苦味酸鹽或過氣酸鹽^對於仏 療用途，僅採用藥學上可接受之鹽或自由態化合物(在醫： 製劑形式可適用之情況下），且此等因此為較佳。鑒於呈自 由態形式之新穎化合物與呈其鹽形式者間之密切關係，係 包括可作為中間物使用之鹽，例如在新穎化合物之純化或 確認上’應明瞭對前文與後文之自由態化合物之任何指稱， 亦指其相應之鹽’按適當與權宜方式。 於本文中使用之"藥學上可接受之鹽詞，係指會保持 本發明化合物之生物有效性與性質，且典型上其在生物學 上或在其他方面不會是不期望之鹽。鹽可單獨存在或在與 自由態式（I)化合物之混合物中。在許多情況中，本發明化 合物能夠形成酸鹽，此係由於胺基或其類似基團存在。 14987l.doc -20- 201107332 藥學上可接受之酸加成鹽類可以無機酸類與有機酸類形 成，例如醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯績酸鹽、溴 化物/氫溴酸鹽、重碳酸鹽/碳酸鹽、酸性硫酸鹽/硫酸鹽、 樟腦磺酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、氣茶鹼化物、檸檬酸鹽、乙 烧二績酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、 醛糖酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽 '乳 酸鹽、乳酸生物酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯 二酸鹽、丙二酸鹽、苯乙醇酸鹽、曱烷磺酸鹽、曱基硫酸 鹽、為'甲酸鹽、萘確酸鹽、终驗酸鹽、硕酸鹽、十八酸鹽、 油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/氫磷酸 鹽/ 一氫磷酸鹽、聚半乳糖链酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥 珀酸鹽、磺酸基柳酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽及三氟醋 酸鹽。 本發明藥學上可接受之鹽可自母體化合物、鹼性或酸性 部份基團，藉習用化學方法合成。一般而言，此種鹽可經 由使此等化合物之自由態鹼形式，與化學計量之適當酸反 應而製成。此種反應典型上係在水中，或於有機溶劑中， 或在此兩者之混合物中進行。一般而言，使用非水性媒質， 例如在可行之情況中，醚、醋酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙 腈係為所需要。其他適當鹽之清單可參閱例如，，Remin_氏 醫藥科學”，第20版，Mack出版公司，（East〇n，pa )，（1985);及由

Stahl與Wermutil所著之”醫藥鹽手冊：性質、選擇及用途"（斯以_ VCH，Weinheim，Germany，2002)。，，鹽"或”其鹽類"或"或其鹽，，可 單獨存在或在與自由態式（I)化合物之混合物中。 149871.doc •21 201107332 本發明化合物’意即式⑴化合物，其含有能夠充作關於 氫鍵之供體及/或受體之基團，能夠形成與適當共晶形成劑 之共晶體。此等共晶體可藉已知共晶體形成程序，製自式 (I)化合物。此種程序包括研磨、加熱、共昇華共熔解， 或在溶液中，使式(1)化合物與共晶形成劑，在結:曰:化條件 下接觸’及單離藉以形成之共晶體。適當共晶形成劑包括 WO細侧i 63中所述者。因此，本發明進—步提供包含式 (I)化合物之共晶體。 本發明化合物因此包括式Η匕合物，其多晶型物與異構物 (包括光學、幾何及互變異構之異構物），及以同位素方式 標識之式I化合物’如本文；^義。於較佳具體實施例中，其 係獨立地、共同地或在任何組合或亞組合中為較佳，本發 明係關於呈自由態鹼形式或呈酸加成鹽形式之式①化人 物’其中取代基均如本文定義。 口 本發明化合物可以前體藥物投予。因此，式①化合物之 某些衍生物’其本身可具有極少或無藥理學活性，當被投 予進入身體中或於其上時，可例如藉由水解分裂而被轉化 成-有所要活性之式（I)化合物。此種^生物係被稱為，，前體 樂物’’。[關於前體藥物用途之進一步資訊，可參閱"作為新 顆傳輸系統之前體藥物"，第14卷，ACS論集系列（T Higuchi與 WStella) ’與'’在藥物設計中之生物可逆载劑"，perg_n出版 社，1987(EBR〇che編著，美國醫藥協會)]。 前體藥物可例如經由將存在於式⑺化合物中之適當官能 基，以熟諳此藝者已知作為"前部份基團"之某些部份基團 14987丨.doc -22. 201107332 置換而製成，例如在由H Bundgaard (Elsevier, 1985)所著之π前體 藥物之設計"中所述者。 此種前體藥物之一些實例包括： (i)在式（I)化合物含有羧酸官能基（-COOH)之情況下，其酯， 例如以（C丨-C8)烷基置換氫； ⑻在式(I)化合物含有醇官能基（-〇H)之情況下，其醚，例如 以（C〗-C6)烷醯氧基甲基置換氫；及 (iii)在式（I)化合物含有一級或二級胺基官能基或， 其中R孕Η)之情況下，其醯胺，例如以（CrCi〇)烷醯基置換 一或兩個氫。 某些式（I)化合物亦可本身充作其他式⑴化合物之前體藥 物0 本發明係進一步關於式①化合物之藥學上可接受前體藥 物。本發明係進一步關於式（I)化合物之藥學上可接受新陳 代*射產物（尤其是醫藥活性新陳代謝產物）。 "C-Mem㈣激酶所媒介之疾病"係為尤其是對於抑制 蛋白質酪胺酸激酶，尤其是抑制c-Met激酶，會以有利方式 (例如改善-或多種病徵、延遲疾病之展開、達到自疾病之 暫時或充分㈣）回應之病症。此等病症包括增生疾病，譬 如腫瘤疾病’特別是固態遁瘤及其所衍生之轉移，例如遺 :專性礼頭狀腎細胞癌(PRCC)、pRCC之偶發形式、頭部與頸 、P癌”’舛狀細胞癌、胃癌、胰癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、 :::肉冑、神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、肺胞柔·; 伤肉瘤。此等病症係進一步包括炎性症狀，譬如由於感染 14987 丨.doc -23- 201107332 所致之炎性症狀。 ，，治療”包括預防(防止)與治療處理，以及延遲疾 症或症狀之進展。 ’ "組合’’係指在-個劑量單位形式中之固定組合，或供八 併投藥之配件套組，其中式（1)化合物與組合配㈣…^ 如下文解釋之另-種藥物，亦被稱為”治療劑”或"共藥劑” 可獨立地同時或個別地在時間間隔内投予，尤其是在此等 時間間隔允許組合配對物顯示協力（例如增效）作用之 下。•'共同投藥，，或"合併投藥"或其類似術語’當於本文中 使用時’係意謂涵蓋經選擇組合配對物對有需要之單 患（例如患者）之投藥，且係意欲包括治療服用法，其中藥 劑未必藉由相同投藥途徑或同時投藥。於本文中使用之”醫 :組合”-詞，係意謂由超過一種活性成份之混合或合併所 ’把成广產物’且包括活性成份之固定與非固定組合兩者。 "固定組合”一詞係意謂活性成份，例如式①化合物與组合 :對物，呈單—實體或劑量形式，同時被投予患者。"非固 疋、、且岡係意謂活性成份，例如式①化合物與組合配對 物y系以個別實體被投予患者，同時、共同或相繼，未有 特疋夺間限制’其中此種投藥係提供兩種化合物在病患身 一 /σ療上有效含量。後者亦適用於雞尾酒療法，例如 三種或更多種活性成份之投藥。 j較佳具體實施例中，其係獨立地、共同地或在任何組 " σ中為較佳，本發明係關於呈自由態鹼形式或呈 成風形式之式①化合物，其中取代基均如本文定義。 149871.doc •24. 201107332 本發明係進一步關龙V斗、/T、人 母於式（I)化合物之藥學上可接受 物。本發明係進—牛M 彳體藥 乎進步關於式(I)化合物之藥學上 代謝產物。 接又新陳 本發明尤其是關於如實例中所提供之式①化合物，以及 其中所述之製造方法。 久 述式(I)化合物具有有價值之藥理學性質，如前文與後文所 於本發明之另-項具體實施例中，係、提供—種治療獅 相關病症或症狀之方法。欲被治療之病症或症狀較佳為增 生疾病，譬如癌症，或炎性症狀。式①化合物進一步可用曰 於治療與C-Met-相關症狀有關聯之疾病。 A.增生疾病：式⑴化合物特別可用於治療一或多種下列 增生疾病： 式(I)化合物可用於治療癌症，其中癌症係選自下列組成之 組群：腦癌、胃癌、生殖器癌、尿道癌、前列腺癌、膀胱 癌（表面與肌肉侵入性）、乳癌、子宮頸癌、結腸癌 '結腸 直腸癌、神經膠質瘤（包括神經膠質母細胞瘤、星細胞退變 瘤、募星細胞瘤、寡樹突膠質瘤）、食管癌、胃部癌、胃腸 癌、肝癌，肝細胞癌（HCC)，包括童年HCc，頭部與頸部癌 (包括頭部與頸部鱗狀細胞癌、鼻咽癌）、許德笑氏細胞癌、 上皮癌症、皮膚癌、黑色素瘤（包括惡性黑色素瘤）、間皮 瘤、淋巴瘤、骨髓細胞瘤（包括多發性骨髓瘤）、白血病、 肺癌（包括非小細胞肺癌（包括所有組織學亞型：腺癌、鱗 狀細胞癌、枝氣管肺胞癌、大細胞癌及腺鱗狀混合類型）、 149871.doc -25· 201107332 小細胞肺癌）、卵巢癌、胰癌、前列腺癌、腎臟癌(包括但 不限於乳頭狀腎細胞癌）、腸癌、腎細胞癌（包括遺傳性與 偶發性乳碩狀腎細胞癌、類型〗與類型n及透明細胞腎細胞 癌）；肉瘤，特別是骨肉瘤、透明細胞肉瘤及柔軟組織肉瘤 (包括肺胞與胚胎橫紋肌肉瘤、肺胞柔軟部份肉瘤广甲狀 腺癌（乳頭狀及其他亞型）。 式（I)化合物可用於治療癌症，其中癌症為胃、結腸、肝臟、 生殖器尿道、黑色素瘤或則列腺。在一項特定具體實施 例中，癌症為肝臟或食管。 式（I)化合物可用於治療結腸癌，包括轉移，例如在肝臟中， 與非小細胞肺癌。 式（I)化合物亦可用於治療遺傳性乳頭狀腎癌（Schmidt，L等 人，Nat· Genet丨6, 68-73,丨997)及其他增生疾病，其中cMET係被 過度表現或於構成上藉由突變被活化（Jeffers與Vande w〇ude Oncogene 18, 5120-5125, 1999·’及其中所引用之參考資料）或染色 體重排（例如 TPR-MET，Cooper 等人，Nature 311, 29-33, 1984 ; park. 等人，Cell 45, 895-904, 1986)。 式⑴化合物進-步可用於治療其他如本文中所提供或此項 技藝中所已知之癌症與症狀。 B:炎性症狀：式(I)化合物係特別適用於治療一或多種炎 性症狀。 於進-步具體實施例中，炎性症狀係歸因於感染。於一項 具體實施例中，治療方法係為阻斷病原感染❶在一項特定 具體實施例中，感染為細菌感染，例如矜祢#代磨屬感染1 149871.doc -26 - 201107332 參閱’例如Shen等人，Cell 103 : 501-10,（2000)，而其中細菌表 面蛋白質會經過結合至受體之胞外功能部位而活Kc_Met 激酶，藉以模擬同源配位體HGF/SF之作用。 式（I)化合物進一步可用於治療其他如本文中所提供或此項 技藝中所已知之炎性病症與症狀。 C:組合療法：在某些具體實施例中，任何上述方法係涉 及進一步投予化學治療劑。 於相關具體實施例中，化學治療劑為抗癌劑。特定組合係 被提供於整個本申請案中。 於進一步相關具體實施例中，任何上述方法係涉及進一步 投予途徑專-之抑制#卜途徑專—之抑制劑可為化學治療 劑，或可為生物製劑，例如抗體。途徑專一之抑制劑包括 但不限於EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、Ron、IGF_IR、ΡΙ_3Κ、 mTOR、Raf之抑制劑。 在對數種上述方法之進一步相關具體實施例中，於投予 病患或接觸細胞之後，此等方法可進一步涉及觀察癌症之 發展或轉移之改善或阻滞。 因此，於一項具體實施例中，本發明係關於一種治療 c-Met相關病症或症狀之方法’其係涉及對有需要之病患投 予有效量之任何式（I)化合物。 ，於進-步具體實施例中，本發明係關於式（1)化合物或藥 =上可接受之鹽’作為藥劑/供作為藥劑使用，特別是用於 治療一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進-步具體實施例中，本發明係關於式①化合物或藥 149871.doc -27- 201107332 子上可接党之鹽於藥劑上作為活性成份之用途，特別是用 m❹種激酶所媒介之疾病。 ，於進—步具體實施财，本發明係關於式（1)化合物或藥 學上可接受之鹽作為藥劑之用途，特別是用於治療一或多 種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進-步具體實施例中，本發明係關於式⑴化合物或藥 子上可接文之鹽於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療 一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介之疾病。 於進一步具體實施例中，本發明係關於式①化合物或此 種化合物之藥學上可接受鹽，供使用於治療有需要之病患 之方法中，尤其是用於治療c_Met酪胺酸激酶所媒介之疾 病，最特別是在需要此種治療之病患中。 於進一步具體實施例中，本發明係關於一種治療對c_Met 酪胺酸激酶抑制有回應之疾病或病症之方法，其包括對需 要此種治療之溫血動物投予式⑴化合物或其藥學上可接受 之鹽，其中基團與符號均具有如上文所定義之意義，尤其 是以有效抵抗該疾病之量。 於進一步具體實施例中’本發明係關於一種醫藥組合物， 其包含式（I)化合物作為活性成份，伴隨著至少一種醫藥載 劑或稀釋劑。此種組合物可以習用方式製造。於進—步具 體實施例中’本發明係關於一種在需要治療之病患中治療 一或多種C-Met酪胺酸激酶所媒介疾病之方法，其包括對此 種病患投予治療上有效量之式（I)化合物。 於進一步具體實施例中，本發明係關於醫藥組合物，其 149871,doc •28- 201107332 朴，⑷有 >文量之式(1)化合物，及其藥學上可接受之鹽、 樂學上可接受之前體藥物及醫藥活性新陳代謝產物；與⑼ 或多種藥學上可接受之賦形劑及/或稀釋劑。 於進-步具體實施例中，本發明係關於一種在溫企動物 包括人類中用於治療疾病例如固態或液態腫瘤之醫藥組合 物〃匕3有效治療該疾病之劑量之如上述式（I)化合物’ 或此種化合物之藥學上可接受鹽，伴隨著藥學上可接受之 載劑（=載劑物質）。 轉明亦提供—種醫藥製劑（組合物），其包含如本文定 =①化合物’或此種化合物之藥學上可 水合物或溶劑合物，及至少—«學上可接受之_^ 或稀釋劑及視情況選用之—或多種其他治療劑。 :發明化合物可藉任何習用途徑投予，特別 如口服，例如呈片=懸浮液形式，以經腸方式，例 劑、凝膠、軟膏或乳膏形式，或呈鼻 ㈣例如對皮膚。局部投藥之其他形式眼睛^又 發明化合物而伴隨著至少一種醫藥 本 劑或稀釋劑漏合而^方式，經由與藥學上可接受之裁 本發明亦關於醫藥組合物，其包含有 治療上文所提及其令一種疾病（=病症）之胃尤-疋有效 或其樂予上可接受之鹽，伴隨著—物 載劑，其係適用於局部、㈣，合“種樂予上可接党之 %例如口腔或直腸，或非經 I49871.doc •29· 201107332 腸投藥，且其可為無機或有機、固體或液體。可用於口服 投藥者’尤其是片劑或明膠膠囊，其包含活性成份，伴隨 著稀釋齊1，例如乳糖、右旋糖、甘露醇及/或甘油及/或潤 ⑺劑及/或聚乙二醇。片劑亦可包含黏合劑’例如矽酸鎂鋁， 澱粉’譬如玉蜀黍、小麥或稻来殿粉，明膠、甲基纖維素、 破甲基纖維素納及/或聚乙稀基四氫^各酮，及若需要則包 含崩解劑，例如澱粉、瓊脂、海藻酸或其鹽，譬如海藻酸 鈉及/或m合物，或吸附劑、染料、矯味劑及增甜劑。 亦可使用本發明之藥理學活性化合物呈以非經腸方式可投 予組合物形式或呈灌注溶液形式。醫藥組合物可被滅菌， 及/或可包含賦形劑’例如防腐劑、安定劑、潤濕化合物及 /或乳化劑、增溶劑、調節渗透M之鹽及/或緩衝劑。本發 明醫藥組合物，若需要則其可包含其他具藥理學活性之物 質係以本質上已知之方式製成’例如利用習用混合、粒 ，、調製、溶解或;東乾方法，且包含大約1%至99%，尤其 是大约1%至大約20%活性成份。 —欲被施用至溫血動物之活性成份之劑量係依多種因素而 疋I括病患之類型、物種、年齡、體重、性別及醫療症 狀；欲被治療症狀之嚴重性；投藥途徑；病患之腎與肝功 能；及所採用之特定化合物。—般熟練之醫師、臨床家或 獸醫可容易地決定及開立為防止、抗衡或遏制症狀進展所 品要樂物之有效量〇方；查士么 在達成會產生功效而未具有毒性之範 圍内之藥物濃度上之最適宜精確性，係需要一種以藥物有 效性對標的位置之動力學為基礎之服用法。這涉及藥物之 14987丨.doc •30· 201107332 分佈、平衡及消除之考量。欲被投予溫血動物，例如大約 公斤體重人類之式①化合物或其藥學上可接受鹽之劑量， 係較佳為每人每天大約3毫克至大約5克，更佳為大約1〇毫 克至大約1.5克，較佳係區分成丨至3個單一劑量，其可例如 具有相同大小。通常，兒童係接受成人劑量之一半。 本發明亦關於式(I)化合物與—或多種其他治療活性劑之 組合。因此，式(I)化合物可單獨或併用一或多種其他治療 劑投藥，可能組合療法採用固定組合之形式，或本發明化 合物與-或多種其他治療劑之投藥係交錯或互相獨立地給 予，或固定組合與一或多種其他治療劑之合併投藥。 式（I)化合物可此外或另外特別針對腫瘤治療而被投予， 且併用化學療法、放射療法、免疫療法、手術介入或此等 之組合。長期治療在如上述其他治療策略之環境中係同樣 地可為辅助療法。其他可能治療法係為於腫瘤退化之後維 持病患狀態之療法，或甚至是化學預防療法，例如在處於 危險之病患中。 因此，式（I)化合物可與其他抗增生化合物併用。此種抗 增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗雌激素劑； 拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶^抑制劑；微管活性化合 物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞 分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；抑制劑；mT〇R 抑制劑；抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/降低蛋白質或 脂質激酶活性之化合物；抗血管生成化合物；瞄靶、降低 或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；促性腺激素釋 149871.doc -31 201107332 放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑； 雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增生抗體；乙醯肝素酶抑 制劑；Ras致癌基因異構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑； 蛋白質降解體抑制劑；用於治療血液學惡性病症之化合物； 瞄靶、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑；激動 素紡錘體蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；曱醯四氫葉酸；EDG 結合劑；抗白血病化合物；核糖核苷酸還原酶抑制劑；S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑；制血管類固醇；皮質類固醇； 其他化學治療化合物（如下文定義）；光敏化化合物。 再者，替代或另外，其可與其他腫瘤治療途徑合併使用， 包括手術、電離輻射、光動態療法、植入物，例如使用皮 質類固醇、激素，或其可作為放射敏化劑使用。 於本文中使用之n芳香酶抑制劑”一詞，係關於抑制雌激 素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成 雌酮與雌二醇。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔 美斯坦（atamestane)、約克美斯烧（exemestane)及弗美斯烧 (formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能 (aminoglutethimide)、洛果乙醯胺（roglethimide)、ρ比 °定并苯乙 p底0定 酮、三洛斯坦（trilostane)、睪丸内脂、酮基康。坐（ketokonazole)、 波羅。坐（vorozole)、發德羅 β坐（fadrozole)、安那史 α坐（anastrozole) 及列特羅。坐（letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷 (formestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 LENTARON。發德羅唑（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式 149871.doc -32- 201107332 投藥，例如以商標AFEMA。安那史。坐（anastrozole)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑 (letrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 FEMARA或FEMAR。胺基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶 抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素 受體陽性腫瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之"抗雌激素劑"一詞，係關於在雌激素受 體層次下拮抗雌激素作用之化合物。此術語包括但不限於 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（flilvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩(tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（flilvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗雌激素劑之化學 治療劑之本發明組合，特別可用於治療雌激素受體陽性腫 瘤，例如乳房腫瘤。 於本文中使用之''抗雄激素劑"一詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide) (CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。於本文中使用之"促性腺激素釋放因子催動劑" 一詞，包括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin) 及郭捨瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且 149871.doc -33· 201107332 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。 阿巴瑞利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 於本文中使用之"拓樸異構酶I抑制劑"一詞，包括但不限 於拓波提肯（topotecan)、吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提肯 (irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹 鹼共軛物PNU-166148 (W099/ 17804中之化合物A1)。伊利諾提 肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標HYCAMTIN。 於本文中使用之"拓樸異構酶II抑制劑••一詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與内莫紅 菌素（nemorubicin)、慈S昆絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone) ’ 及鬼臼素衣托糖嘗（etoposide)與天尼菩（teniposide) 。衣托糖苷（etoposide)可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標ETOPOPHOS。天尼每（teniposide)可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克索紅菌素 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ADRIBLASTIN 或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲裂黃酮 (mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 NOVANTRON 〇 "微管活性化合物"一詞係關於微管安定化、微管去安定 149871.doc -34- 201107332 化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類’ 例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春花植 物驗，例如長春花驗，尤其是長春花驗硫酸鹽，長春新驗’ 尤其是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vinorelbine)、迪斯可得 内醋（discodermolide)、胭脂素及艾波希_ (epothilone)及其衍生 物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索（paclitaxel) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇（TAXOL)。 多謝他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥’例如 以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標VINBLASTINR.P.。長春新鹼硫酸鹽可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪 斯可得内酯（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者 獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO 98/10121 ' US 6,194,181 ' WO 98/25929 ' WO 98/08849 ' WO 99/43653 ' WO 98/22461及WO 0〇m247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。 於本文中使用之”烷基化化合物"一詞，包括但不限於環 填醯胺、依發斯酿胺（ifosfamide)、笨丙胺酸氮芥或亞硝基脲 (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投 藥’例如以商標CYCLOSTIN。依發斯醯胺（ifosfamicJe)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 ”組織蛋白脫乙醯酶抑制劑"或”HDAC抑制劑"術語，係關 於會抑制組織蛋白脫乙醯酶且具有抗增生活性之化合物。 這包括揭示於WO 02/22577中之化合物，尤其是N-羥基-3-[4-[[(2_經乙基）[2-(lH-W嗓_3·基）乙基]-胺基]曱基]苯基]-2E-2-丙烯 149871.doc •35- 201107332 醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-曱基-1H-吲嗓·3_基）_乙基]•胺基]曱基] 苯基]-2Ε-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之鹽。其進一步尤其 是包括癸二酿基醯基苯胺異經柄酸（saha)。猫把、降低或 抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性之化合物，嬰如 丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸（SAHA)，會抑制被稱 為組織蛋白脫乙醯酶之酵素活性。專一 HDAC抑制劑，包括 MS275、SAHA、FK228 (以前為 FR901228)、三氯制菌素 (Trichostatin) A及US 6,552,065中所揭示之化合物，特別是N_羥 基-3-[4_[[[2-(2-曱基-1H-峭哚-3-基)-乙基]_胺基]_甲基]苯基]_2E_2_ 丙稀醯胺或其藥學上可接受之鹽，與N_經基-3-[4-[(2-經乙 基）{2-(lHH3-基）乙基]-胺基]曱基]苯基]_2E_2_丙烯醢胺或 其藥學上可接受之鹽，尤其是乳酸鹽。

”抗贅瘤抗代謝物’’ 一詞’包括但不限於5_氟尿嘧啶或 5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemdtabine)、DNA 去曱基化化合物’譬如5-氮胞：y：，與得西塔賓（decitabine)、 胺甲嗓吟及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬 如佩美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標XEL0DA。真西塔賓 (gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 GEMZAR 〇 於本文中使用之”鉑化合物”一詞，包括但不限於碳氣胺 鉑、順式-氣胺鉑、順氣胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標EL0XATIN。 149871.doc -36- 201107332 於本文中使用之”瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性M;或 ”蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物”；或''其他抗血管生成 化合物”術語，包括但不限於c-Met酪胺酸激酶及/或絲胺酸 及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如 a) 瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體（PDGFR)活 性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制PDGFR活性之化合物， 尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生 物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)、SU101、SU6668 及 GFB-111 ; b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR)活性 之化合物； c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)活性之 化合物，譬如瞄靶、降低或抑制IGF-IR活性之化合物，’尤其 是會抑制IGF-I受體之激酶活性之化合物，譬如WO 02/092599 中所揭示之化合物，或以IGF-I受體或其生長因子之胞外功 能部位為標的之抗體； d) 瞄靶、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物，或也弗林（ephrin)激酶族群抑制劑； e) 瞄靶、降低或抑制Axl受體酪胺酸激酶族群活性之化合 物； f) 瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之化合 物，例如愛馬、;丁尼伯（imatinib) ·， h) 瞄靶、降低或抑制C-kit受體酪胺酸激酶-(PDGFR族群之一 部份）活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制c-Kit受體酪胺 149871.doc -37- 201107332 酸激酶族群活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之化合 物，例如愛馬汀尼伯（imatinib); i) 瞄靶、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物（例如 BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或 抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性之化合物，例如 N-苯基-2-°密。定-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)或尼洛提 尼伯（nilotinib) (AMN107) ; PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ; PD173955，得自 ParkeDavis;或達沙汀尼伯（dasatinib)(BMS-354825) j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶C (PKC)成員與絲胺酸/蘇胺 酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt 及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族群（CDK)成員 活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所揭示之星形孢素 衍生物，例如米多星抱素；其他化合物之實例，包括例如 UCN-01、沙吩果（safingol)、BAY43-9006、布里歐制菌素 1、培 利弗辛（Perifosine);依莫弗辛（Ilmofosine); RO 318220 與 RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196;異喳啉化合物，譬如 WO 00/09495 中所揭示者；FTI ; PD184352 或 QAN697 (P13K 抑制 劑）或AT7519 (CDK抑制劑）； k) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性之化合 物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性 之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)甲烧續酸鹽（GLEEVEC) 或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其藥 學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞曱基丙二腈種類或S-芳 基苯丙二腈或雙受質喹啉種類化合物之化合物，更尤其是 149871.doc -38 - 201107332 任何選自下列所組成組群之化合物，色磷素A23/RG-50810 ; AG99;色磷素AG213;色磷素AG 1748;色磷素AG490;色磷 素B44;色磷素B44(+)對掌異構物；色磷素AG555; AG494; 色填素八0 556、八0957及金鋼填素（33&卩11(^丨11)(4-{[(2,5-二經苯 基）甲基]胺基}-苯曱酸金鋼烷酯；NSC 680410、金鋼磷素 (adaphostin)); l) 瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子族群 (EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚體）及其突 變體活性之化合物，譬如晦把、降低或抑制表皮生長因子 受體族群活性之化合物，其尤其是會抑制EGF受體酪胺酸 激酶族群成員例如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合 至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，且特別 是以下之化合物、蛋白質或單株抗體，其係一般性地且明 確地揭示於WO 97/02266，例如實例39化合物，或EP 0 564 409、 WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、 WO 97/38983及尤其是WO 96/30347 (例如稱為CP 358774之化合 物）、WO 96/33980 (例如化合物 ZD 1839)及 WO 95/03283 (例如化 合物 ZM105180);例如搓史圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinTM)、 些圖西馬伯（cetuximab) (ErbituxTM)、愛瑞沙（Iressa)、塔西發 (Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、El.l、E2.4、 E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、Ε6·3 或 E7.6.3 及 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 衍生物，其係揭示於WO 03/013541中；及 m) 瞄靶、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如瞄靶、 149871.doc -39- 201107332 降低或抑制c-Met活性之化合物’尤其疋會抑文體之 激酶活性之化合物，或以c-Met之胞外功能部位為標的或結 合至HGF之抗體； η)描靶、降低或抑制Ron受體酿胺酸激酶活性之化合物。 其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機㈣ · 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關’例如献 . 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470 ° "瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物" 一詞，包括但不限於填酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制劑， 例如奥克達（Okadaic)酸或其衍生物。 ”引致細胞分化過程之化合物”一詞’包括但不限於例如 視黃酸、7-或δ-母育酚或a- r-或&母育三烯齡。 於本文中使用之"環氧化酶抑制劑"一詞’包括但不限於 例如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生 物，譬如塞拉庫西比（celecoxib) (CELEBREX)、羅費庫西比 (rofecoxib) (VIOXX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比 (valdecoxib)或5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-甲基-2-(2'-氣基 -6·-氟基苯胺基）苯基醋酸，魯米庫西比（lumiracoxib)。 於本文中使用之"雙膦酸鹽"一詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓列宗（zoledronic)酸。"衣利宗（etridonic)酸"可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。，，可 洛宗（clodronic)酸”可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 149871.doc •40- 201107332 商標BONEFOS。”太魯宗（tiludronic)酸”可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標SKELID。"帕米宗（pamidronic)酸” 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 "阿連宗（alendronic)酸M可例如以其被鎖售時之形式投藥，例 如以商標FOSAMAX。"愛邦宗（ibandronic)酸"可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。π利些宗 (risedronic)酸”可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ACTONEL。”卓列宗（zoledronic)酸"可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標ZOMETA。"mTOR抑制劑"一詞，係關 於會抑制雷帕黴素之哺乳動物標的（mTOR)且具有抗增生活 性之化合物，譬如喜洛利莫斯（sirolimus) (Rapamune® )、約洛利 莫斯卜乂61'〇111111^)(匚611化3111^)、€(：1-779及八3丁578。 於本文中使用之"乙醯肝素酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限 於 PI-88 〇 於本文中使用之"生物回應改變劑"一詞，係指淋巴細胞 活素或干擾素，例如干擾素7"。 於本文中使用之"Ras致癌基因異構重組物（例如H-Ras、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑"一詞，係指瞄靶、降低或抑制Ras 致癌基因活性之化合物，例如"法呢基轉移酶抑制劑"，例 如 L-744832、DK8G557 或 R115777(Zamestra)。 於本文中使用之"調聚酶抑制劑”一詞，係指瞄靶、降低 或抑制調聚酶活性之化合物。瞄靶、降低或抑制調聚酶活 性之化合物，尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚 149871.doc -41 · 201107332 制菌素。 於本文中使用之”曱硫胺酸胺基肽酶抑制劑π —詞，係指 瞄靶、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。瞄靶、 降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物，係為例如印 度大麻醯胺或其衍生物。 於本文中使用之”蛋白質降解體抑制劑”一詞，係指瞄靶、 降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄靶、降低或抑 制蛋白質降解體活性之化合物，包括例如Bortezomid 於本文中使用之”間質金屬蛋白酶抑制劑”或（"MMP抑制 劑”）一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異經肋酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素 (batimastat)及其口服生物可利用類似物，馬利制菌素（marimastat) (BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat) (AG3340)、美塔制菌素 (metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、 MMI270B 或 AAJ996。 於本文中使用之"用於治療血液學惡性病症之化合物”一 詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、Ι-b-D-阿拉伯嗅喃糖基胞。密°定（ara-c)及雙硫凡 (bisulfan);與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制造形淋巴 退變瘤激酶之化合物。 "瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之 化合物”一詞，尤其是為抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化 149871.doc -42- 201107332 合物、蛋白質或抗體，例如PKC412、米多星孢素、星形孢 素衍生物、SU11248及MLN518。 於本文中使用之"HSP90抑制劑"一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由泛 素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋 白質之化合物。瞄靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性 之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、 蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫曱氧基吉丹那黴 素（17AAG、17-DMAG)、吉丹那黴素（geldanamycin)衍生物；其 他吉丹那黴素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制劑； IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自 Conforma 治療劑； 天莫洛醯胺（temozolomide) (TEMODAL®)、AUY922，得自 Novartis。 於本文中使用之”抗增生抗體"一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinT M)、搓史圖諸馬伯（Trastuzumab)-DM1、耳必圖（erbitux)、貝發西馬伯（bevacizumab)(AvastinTM)、 利圖西馬伯（rituximab) (Rituxan®)、PR064553 (抗-CD40)及 2C4 抗 體。所謂抗體係意指例如製自至少2種完整抗體之完整單株 抗體、多株抗體、多專一性抗體，及抗體片段，只要其顯 示所要之生物學活性即可。 "抗白血病化合物''一詞，包括例如Ara-C，。密。定類似物， 其係為脫氧胞苷之2’-α-羥基核糖（阿拉伯糖：y：)衍生物。亦 包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-疏基嘌呤（6-MP)及弗達 拉賓（fludarabine)磷酸鹽。對於急性髓樣白血病（AML)之治療， 式（I)化合物可併用標準白血病療法，尤其是與用於治療 149871.doc -43- 201107332 AML之療法併用。特定言之，式（I)化合物可與例如法呢基 轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物合併投藥， 譬如道諾紅菌素、亞德里亞黴素、Ara-C、VP-16、天尼：y： (Teniposide)、絲裂黃酮（Mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氯胺鉑 及 PKC412。 於本文中使用之”生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑"， 係指瞄靶、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之化合 物，譬如歐克催利得（octreotide)與SOM230。 ”腫瘤細胞傷害途徑"係指譬如電離輻射之途徑。上文與 後文所指之”電離輻射”一詞，係意謂以電磁射線（譬如X-射線與7射線）或粒子（譬如α與/5粒子）所發生之電離輻 射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為此項技 藝中已知。參閱Heilman，放射療法之原理，癌症，在廣邊笋及 逻身:f#，Devita等人編著，第4版，第1卷，第248-275頁（1993) 中〇 於本文中使用之"EDG結合劑"一詞，係指調制淋巴細胞 再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 "激動素紡錘體蛋白質抑制劑”一詞係為此項領域中所已 知，且包括 SB715992 或 SB743921，得自 GlaxoSmithKline，戊烷 脒 / 氣丙哨·（chlorpromazine)，得自 CombinatoRx ; "MEK抑制劑"一詞係為此項領域中所已知，且包括 ARRY142886，得自 Array PioPharma，AZD6244，得自 AstraZeneca， PD181461，得自Pfizer，曱醯四氫葉酸。 "核糖核站酸還原酶抑制劑”一詞，包括但不限於嘧啶或 149871.doc -44- 201107332 嘌呤核嘗類似物，包括但不限於弗達拉賓（fludarabine)及/或 阿拉伯糖胞誓（ara-C)、6-硫基鳥°票吟、5-氟尿嘴。定、克拉利 賓（cladribine)、6-酼基嘌呤（尤其是併用ara-C抵抗ALL)及/或戊 托制菌素(pentostatin)。核糖核嘗酸還原酶抑制劑係為尤其是 羥基脲或2-羥基-1H-異糾哚-1，3-二酮衍生物，譬如Nandy等人， dcto Owco/ogzh,第33卷，第8期，第953-961頁（1994)中所提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7 或 PL-8。 於本文中使用之"S-腺苷曱硫胺酸脫羧酶抑制劑”一詞，包 括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF/VEGFR之化合物、蛋白質或單株抗 體，其係揭示於W0 98/35958中，例如1-(4-氣基苯胺基）-4-(4-吡啶基曱基）呔啩或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽， 或在 W0 00/09495、W0 00/27820、W0 00/59509、W0 98/11223、 WO 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，Cancer 穴似，第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999); Yuan 等人，Proc Ato/t/Sd，第 93 卷，第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，ameer 第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人，7b:aco/ Ραί/ιο/,第 27 卷，第 1 期，第 14-21 頁（1999)所描述者；在 WO 00/37502 與 WO 94/1〇2〇2 中；制血管生成素，由O'Reilly等人，CW/，第79卷，第315-328 頁（1994)所描述；内抑制素，由O’Reilly等人，Ce仏第88卷，第 277-285頁（1997)所描述；鄰胺基苯曱酸醯胺類；ZD4190 ; ZD6474; SU5416; SU6668;貝發西馬伯（bevacizumab);或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與RHUFab，VEGF阿 普塔體（aptamer)，例如馬古功（Macugon) ; FLT-4抑制劑、FLT-3 J49871.doc -45- 201107332 抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素（Rp〗 4610)及貝發西馬 伯（Bevacizumab) (AvastinT M )。 於本文中使用之”光動態療法"，係指利用某些稱為光敏 化化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法 之實例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫鈉之化合 物治療。 於本文中使用之，，制血管類固醇”，係指阻斷或抑制血管 生成之化合物，譬如恩尼可塔維（anec〇rtave)、氟羥脫氫皮質 留醇、氫基可體松、11·絲氫皮f _、脫氧皮醇、17 祕孕㈣、皮質_、去氧皮質酮、㈣、賴及地塞米 松0 於本文中使用之”皮質類固醇"，包括但不限於譬如膚車 松、地塞米松之化合物；特別是呈植入物形式。 ”其他化學治療化合物”，包括但不限於植物驗、激素七 合物及括抗劑；生物回應改變劑，較佳為淋巴細胞活素— 干擾素；反有意義寡料酸或寡”酸衍生物；趣Μ 舰；或雜項化合物或具有其他或未知作用機制之化名 物。 式（I)化合物亦可與一戎容猫甘α # 嚷自4 一種/、他樂物合併使用，該藥彩

樂物，抗組織胺藥物；枝氣管擴張藥物、麵D 化子細胞活素受體之拮抗劑之組群。 化合物亦可作為共治療化合物 Γ:㈣是在治療炎性疾病上，譬如前文所提: 種藥物之治療活性之強化劑，或作為降低 J4987J.doc -46 - 201107332 此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方式。本發明 之化合物可與此種其他藥物混合在固定醫藥組合物中，或 其可個別地投藥（意即於其他藥物之前、與其同時或於其 後）。因此，本發明包括式（I)化合物與一或多種其他藥物之 組合，該藥物選自消炎藥物；抗組織胺藥物；枝氣管擴張 藥物、化學細胞活素受體之NSAID拮抗劑之組群；該式（I) 化合物與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。 適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松（fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糠酸 莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、 WO 02/00679 (尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，60, 67, 72, 73, 90, 99 及 101 者）、WO 03/035668、WO 03/048181、WO 03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592 中所述之類固醇，非 類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229 中所述者；LTB4 拮抗劑，譬如 LY293111、CGS025019C 、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ΟΝΟ 4057、SB 209247 及在 US 5451700中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特 (montelukast)與雜吱路卡斯特（zafirlukast) ; PDE4抑制劑，譬如 西若米拉斯特（cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特 (Roflumilast) (Byk Gulden) ' V-11294A (Napp) ' BAY 19-8004 (Bayer) ' SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma) ' PD189659/PD168787 (Parke-Davis) ' AWD-12-281 (Asta 149871.doc -47- 201107332

Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vemalis) ' T-440 (Tanabe) ' KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)，及在 WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01Λ3953、WO 03/104204、 WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 及 WO 04/037805 中所揭示者；A2a 催動 劑，譬如在 EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、 WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、 WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、 WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中所揭示者；A2b拮抗劑，譬如在 WO 02/42298中所述者；及分2腎上腺素受體催動劑，譬如舒 喘寧（albuterol)(羥甲第三丁腎上腺素（salbutamol))、間丙特瑞醇 (metaproterenol)、間經第三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特醇 (salmeterol)芬·弍醇、普魯卡特羅（procaterol)，及尤其是弗莫特 醇（formoterol)及其藥學上可接受之鹽，以及WO 0075114之式I 化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式），此文件係併於本 文供參考，較佳為其實例之化合物，尤其是下式化合物 149871.doc -48- 201107332

及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物（呈 自由態或鹽或溶劑合物形式），以及WO 04/033412之化合物。 適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼化合物， 特別是溴化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奥克西搓品 (oxitropium bromide)、提歐多平(tiotropium)鹽與 CHF 4226 (Chiesi) 及胃長寧（glycopyrrolate)，以及在WO 01/04118、WO 02/51841、 WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、 WO 03/33495 及 WO 04/018422 中所述者。 適當化學細胞活素受體包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、 CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9 及 CCR10，CXCIU、 CkCR2 、CXCR3 、CXCR4 、 CXCR5 ，特別是 CCR-5 抬抗劑，譬 如 Schering-Plough 括抗劑 SC-351125、SCH-55700 及 SCH-D，Takeda 拮抗劑，譬如氣化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并環 庚烯-8-基機基]胺基]苯基]-曱基]四氫-N，N-二曱基-2H-哌喃-4-銨（TAK-770)，及描述於US 6166037 (特別是請求項18與19)、 WO 00/66558 (特別是請求項8)、WO 00/66559 (特別是請求項 9)、WO 04/018425 及 WO 04/026873 中之 CCR-5 拮抗劑。 適當抗組織胺藥物包括西替利畊（cetirizine)鹽酸鹽、乙酿 胺吩（acetaminophen)、克列馬斯汀（clemastine)反丁烯二酸鹽、 異丙畊（promethazine)、若拉提定（loratidine)、地斯若拉提定 149871.doc -49· 201107332 (desloratidine)、苯海拉明（diphenhydramine)及非克索吩拿定 (fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯汀（activastine)、阿斯特米唑 (astemizole)、阿皆拉斯汀（azeiastine)、也巴斯汀（ebastine)、衣平 那斯；丁（epinastine) '米。坐拉斯汀（mizolastine)及特吩那定 (tefenadine)，以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 jp 2004107299 中所揭示者。 供可能組合用之治療劑，係為尤其是一或多種抗增生、 細胞抑制或細胞毒性化合物，例如一或數種藥劑，選自下 列組成之組群（但不限於）多胺生物合成之抑制劑、蛋白質 激酶之抑制劑，該激酶尤其是絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶， 譬如蛋白質激酶C ’或酪胺酸蛋白質激酶，譬如EGF受體酪 胺酸激酶，例如Iressa® ’ VEGF受體酷胺酸激酶，例如PTK787 或Avastin®，抵抗配位體VEGF之抗體，或PDGF受體酪胺酸激 酶’例如 STI571 (Glivec®)，PI3K (譬如 BEZ235，得自 Novartis)， 及mToR抑制劑’譬如雷帕黴素，RAD001，細胞活素，負生 長調節劑，譬如TGF-万或IFN-召，芳香酶抑制劑，例如列特 羅唑（letrozole) (Femara®)或安那史唑（anastrozole)，SH2 功能部位 與磷醯基化蛋白質交互作用之抑制劑、抗雌激素劑，拓樸 異構酶I抑制劑’譬如伊利諾提肯（irinotecan)，拓樸異構酶II 抑制劑’微管活性劑，例如培克里他索（paclitaxel)或艾波希 酮（epothilone)，烷基化劑，抗增生抗代謝物，譬如真西塔賓 (gemcitabine)或卡配西塔賓（capecitabine)，鉑化合物，譬如碳氣 胺鉑或順氣胺鉑’雙膦酸鹽，例如AREDIA®或ZOMETA®，及 單株抗體，例如針對HER2，譬如搓史圖諸馬伯（trastuzumab)。 149871.doc 50· 201107332 藉由也、碼編號、總稱或商標名所確認之活性劑結構，可 取自標準綱要"Merck索引，，之實際版本，或取自資料庫例 如國際專利（例如祕#界公報）。其相應之内容係據此併入 供參考。 上文所提及之化合物，其可併用式（1)化合物，可按此項 • 技藝中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。 因此，本發明於進一步具體實施例中係關於一種組合（特 別是醫藥組合物），其包含治療上有效量之呈自由態形式或 呈蕖學上可接受鹽形式之式①化合物，與第二種治療活性 劑，供同時或相繼投藥。該其他治療劑較佳係選自下列組 成之組群：抗癌劑；消炎劑。 本發明係進一步關於一種治療對〇Met酪胺酸激酶有回 應之疾病或病症之方法，尤其是增生病症或疾病，特別是 癌症，該方法包括對有需要之病患，尤其是人類，投予有 效量之藥劑組合，其包含：（a)式⑴化合物；與（b) 一或多種 醫藥活性劑。 本發明係進一步關於藥劑組合之用途，此組合包含：⑷ 式（〗）化合物；與（b) 一或多種醫藥活性劑，用於治療對C-Met ' 酪胺酸激酶有回應之疾病或病症，尤其是增生病症或疾病， • 特別是癌症。 本發明係進一步關於藥劑組合於藥劑製造上之用途，此 組合包含：（a)式（I)化合物；與（b) —或多種醫藥活性劑，該 藥劑係用於治療對c_Met酪胺酸激酶有回應之疾病或病症， 尤其是增生病症或疾病’特別是癌症。 149871.doc 201107332 本發明係進-步關於醫藥組合物，其包含⑻式①化合 物，與（b)醫藥活性劑；及（c)藥學上可接受之載劑；其中至 少一種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 本發明係進-步關於-種市售包裝或產物，其包含：⑷ 式（I)化合物；與（b)醫藥活性劑之醫藥配方，供同時、丘同、 個別或相繼使^其中至少-種醫藥活性劑為抗癌治療劑。 兩種或多種相繼、個別及同時投藥之組合亦為可能，較 佳係致使組合成份藥物顯示共同治㈣ 合成份藥物在時間間隔下獨立地使用時所發現之作用，此 共同治療作用係如此大，以致無法發現對於其治療效率之 相互作用’增效作用係為尤佳。 於本文中使用之，，進展之延遲”-詞係意謂組合在欲被治 療疾病之第-個表象或復發之初期或早期中對病患之投 樂’其中病患，例如相應疾病之預先形式係經診斷，或該 =係t一種狀態中，例如在醫療處理期間，或由於意外 所&成狀態’在此狀態τ可能會發展出相應疾病。 人物可^也/治療活性"或"共同治療作用”術語係意謂化 仙^佳仍顯示（較佳為增效）交互作用（共同治療 ^種時㈣隔下，於欲被治療之溫 類中個別地給予（以時門料W 助物尤/、疋人 式)。共同治療作用0 其是順序專-性方 示兩鮮人此 這縱血液含量而測定，顯 人類之血财至少在特定時間間隔期間均存在於欲被治療 ’·藥學上有效··-詞較佳係關於治療上或在較寬廣意義中 149871.doc -52- 201107332 亦預防上有效抵抗如本文令所揭示疾病或病症進展之量。 於本文中使用之"市售自奘， .((... 裝或產物”術語係尤其是定 義配件套組”，其意義是如上 文疋義之成份(a)與（b)可獨立 地或利用具有區別量之成份⑷與⑼之不同固定组合服藥， 意即同時或在不同時點下。再者，此等術語包括一種市售 包裝’其包含（尤其是合併）成份⑷與（b)作為活性成份，伴 隨著關於其同時、相繼（在時間上錯開，以時間專-性順序’ 優先地）或（非較佳）個別使用於增生疾病t延遲進展或治 療之說明書。然後，可將配件套組之諸部份投藥，例如同

時或在時間上錯開，音g A 曰開思即在不同時點下，且對配件套組之 任何#使用相等或不同時間間隔。時間間隔極佳係經選 擇’以致在諸部份之合併使用中對於經治療疾病之作用係 大於僅利用任一種組合配對物⑷與⑼所獲得之作用（如可 根據標準方法所測得者）。欲在合併製劑中被投予之组合配 對物（a)對組合配對物（b)之總量之比例可以改變’例如以應 付欲被治療病患亞個體群之需求或單一病患之需求，此不 ，需求可歸因於病患之特定疾病、年齡、性別、體重等。 有至V種有利作用，例如相互增強組合配對物（a) 與特別是大於加成作用’其因此可個別以較低 ^里之各合併藥物達成’相較於在以僅個別藥物而未使用 組合治療之情況中所容許，產生其他有利作用，例如較少 副作用，—、士 ^ 或在非有效劑量之一或兩種組合配對物（成份）⑷ ”⑼中之合併治療作用，且極佳為組合配對物⑻與⑼之強 增效作用。 149871.doc -53· 201107332 在使用成份（a)與（b)之組合及市售包裝之情況中同時、 相繼及個別使用之任何組合亦為可能，意謂成份⑷與⑼可 在-個時間點下同時投予，接著僅投予一種具有較低宿主 毒性之成份’在稍後時間點下以慢性方式，例如超過^週 之每日服藥’接著在又稍後時間點下另一種成份或兩種成 份之組合（在後續藥物組合治療過程中，以達最適宜作用）， 或其類似方法。 於進一步方面，本發明係關於製造式①化合物及其中間 物之方法。式(I)化合物可藉由一些方法製成，雖然該方法 迄今並未被應用於其中其因此形成新方法之本發明新顆化 ^物上，但其係為本質上已卜下文圖式係說明關於此種 ’畚之方法圖式1係提供合成策略之―般概論以獲得式 (I)化合物 149871.doc •54· 201107332 圖式1 x1

步驟a 1. EtMgBr 2. HCO-R5(IV)

步驟c

式（I#a)化合物之製備

(I#a) -55- 149871.doc 201107332 步驟a:使式（III)化合物

Λ (III) 其中X1表示鹵素’特別是氯基，且χ〗*表示鹵素，特別是 溴基，首先與Gringnard類型之Mg-化合物特別是EtMgBr反 應，接著為與式（IV)醛之反應，以獲得式⑽d)化合物 HCO-R5 (IV) 其中R5係如本文定義，與 步驟b:使式（II#d)化合物

其中取代基均如本文定義，與還原劑譬如低磷酸與碘之組 合反應，以獲得式（II#a)化合物，及 步驟c:使式（II#a)化合物

其中取代基均如本文定義，與式Ri 胺，較佳為六氫吡 4或六氫说畊酮衍生物，於灯或灯與诈乙基二異丙基胺存 在下，在有機溶劑較佳為N-甲基四氫吡咯酮中反應，以獲 得式（I#a)化合物 式（I#c)化合物之製備

149871.doc -56· 201107332 步驟d:使式（II#d)化合物

Rs (II#d) 其中取代基均如本文定義，與氧化劑譬如Dess-Martin過埃烷 或2-磁氧基苯曱酸反應，以獲得式（II#e)化合物，及 步驟e:使式（II#e)化合物

υ (II#e) 其中取代基均如本文定義，與曱基鎂反應，以獲得式 化合物 或者，以下述方式 步驟f:使式（II#g)化合物

° (II#g) 其中取代基均如本文定義，與得自X2 -R5 (v)之有機經種類 (其中X2為Η或可替代地為鹵基，譬如Br或I)及鋰二異丙基 胺或丁基鋰反應，以獲得式（Π#ί)化合物 且使式（II# f)化合物

R5 類似步驟b反應，以獲得式（II#c)化合物 及使式（II#c)化合物 •57· 149871.doc 201107332

/-RS ’ (II#c) 類似步驟c反應，以獲得式（I# c)化合物 式（I#b)化合物之製備 步驟g :分離式（II#c)化合物之對掌異構物

其中取代基均如本文定義，利用對掌性層析，以獲得式 (II#b)之純對掌異構物 且使式（II#b)化合物

'° R (II#b) 類似步驟c反應，以獲得式（I#b)化合物 或者，以下述方式 使式（II# c)化合物

R5 (II#c) 類似步驟c反應，以獲得式（I#c)化合物 且使式（I#c)化合物之對掌異構物

類似步驟g分離，獲得式（I#b)化合物 149871.doc -58· 201107332

(l#e) 式（I#e)化合物之替代製備 步驟h:使式（I#d)化合物

與烧基化或酿化（較佳為醯化）劑，譬如氯化乙醯或甲酸4-石肖基苯醋或氯曱酸甲醋’於有機驗譬如P比。定存在下反應， 以獲得式（I#e)化合物 反應條件 在溫度於前文或後文中給予之情況下，必須加上"約"， 作為自所予數值之少許偏差’例如± 1〇%之變異，係為可容 許。所有反應均可於一或多種稀釋劑及/或溶劑存在下進 行。起始物質可以等莫耳量使用；或者，化合物可以過量 使用，例如充作溶劑，或轉變平衡，或一般性地加速反應 速率。反應助劑，譬如酸類、鹼類或觸媒，可以適當量添 加，正如此項領域中所已知’反應所需要，及與一般已知 之程序一致。 保護基 若一或多個其他官能基，例如誠、㈣、胺基 '氫硫 基或其類似錢，在如本文中所述之起始物質或任何其他 先質中係被或必須被保護，因其不應參與反應或擾亂反應， 149871.doc •59· 201107332 則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌素與 青黴素，以及核酸衍生物與糖類之合成中之基團。保護基 為一旦其被移除，即不再存在於最後化合物中之基團，然 而仍然留下作為取代基之基團在此處所使用之意義下並非 保護基，其係為在起始物質或中間階段下添加，且被移除 以獲得最後化合物之基團。而且，在式（I)化合物轉化成不 同式（I)化合物之情況中，保護基可被引進與移除，若可用 或需要時。 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 基以防止不想要之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、酯 化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之一項 特徵是其容易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上 藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作 用，或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件下， 及其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可容易地確立何 種保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉此種保護基之保護、保護基本身及其移除 反應係描述於例如標準參考著作中，譬如J. F. W. McOmie，”有 機化學上之保護基”，Plenum出版社，London與New York 1973， T. W. Greene, ”有機合成上之保護基"，第三版，Wiley，New York 1999，” 肽 π ;第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J· Meienhofer)，大學出 版社，London與New York 1981，"Methoden der organischen Chemie" (才襪允# 才法)，Houben Weyl，第 4 版，第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke 與 H. Jescheit, "Aminos^uren, 149871.doc •60· 201107332

Peptide, Proteine”（展基艘，双、蛋白 #), Verlag Chemie, Weinheim， Deerfield Beach 及 Basel 1982 ，及 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate : Monosaccharide und Derivate"(藏承 合 # 之 學·’ f 磨與舒立 #)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。 具有可形成鹽基圑之式（I)化合物之鹽，可以本質上已知 之方式製成。因此，式（I)化合物之酸加成鹽可經由以酸或 以適當陰離子交換試劑處理而獲得。具有兩個酸分子之鹽 (例如式（I)化合物之二齒化物）亦可被轉化成每化合物具有 一個酸分子之鹽（例如單鹵化物）；這可經由加熱成炫融體， 或例如經由以固體在高真空及高溫下加熱，例如130至170 °C，每分子式（I)化合物係逐出該酸之一個分子而達成。鹽 通常可被轉化成自由態化合物，例如經由以適當鹼性化合 物處理’例如以驗金属碳酸鹽、驗金屬氮·δ炭酸鹽或驗金屬 氫氧化物，典型上為碳酸鉀或氫氧化鈉。 立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 質上已知之方式’利用適當分離方法，被分離成其相應之 異構物。例如’非對映異構混合物可利用分級結晶化作用、 層析、溶劑分佈及類似程序，被分離成其個別非對映異構 物。此分離可在起始化合物之層次下，或在式（I)化合物本 身中進行。對掌異構物可經過非對映異構鹽之形成而被分 離’例如藉由使用對掌異構物-純對掌性酸之鹽形成，或利 用層析，例如藉HPLC ’使用具有對掌性配位體之層析受質。 應強調的是’類似此章節中所述轉化之反應，亦可在適 當中間物之層次下進行（且因此可用於製備其相應之起始 149871.doc • 61 - 201107332 物質）。 【實施方式】 下述實例係說明本發明，而非限制其範圍。在所提供之 實例中，溫度係以攝氏度數度量。除非另有指出，否則反 應係在室溫下進行。再者，若未另外指明，則分析HPLC條 件係如下： 條件1 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均+ 0.1% TFA) 0-8.0分鐘：2%至100%乙腈 8.0-10.0 分鐘：100% 乙腈 管柱：得自 Merck 之 Chromolith Performance, RP-18e 4.6 X 100 毫米 條件2 : 流量為0.7毫升/分鐘之20%正-己烷與80%乙醇 管柱：得自 Daicel 之 Chiralpak AD，4.6 X 250 毫米 條件3 : 流量為0.7毫升/分鐘之20%正-己烷與80%乙醇 管柱：得自 Daicel 之 Chiralcel OJ, 4.6 X 250 毫米 條件4 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均+ 0.1% TFA) 0 - 2.2分鐘：5%至95%乙腈 2.2 - 2.7 分鐘：95°/。乙腈 2.7 - 2.9分鐘：95%至5%乙腈 2.9-3.5分鐘：5%乙腈 管柱：得自Waters之Sunfire C18 3.5微米，2.1 X 20毫米 149871.doc -62- 201107332 條件5 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均+ 0.1%曱酸） 0 - 8·0分鐘·· 2%至100%乙腈 8.0-10.0 分鐘：100% 乙腈 管柱：.得自 Merck 之 Chromolith Performance, RP-18e 4.6 X 100 毫米 前管柱：得自 Merck 之Chromolith Performance, RP-18e 4.6x5 毫米 條件6 : 流量為2毫升/分鐘之乙腈與水（均+ 0.1% TFA) 0 - 2.2分鐘：5%至95%乙腈 2.2 - 2.7分鐘：95%乙月青 得自Waters之管柱Atlantis T3 3微米4.6 X 30毫米。 於下述實例中，係使用下文所予之縮寫： atm. 大氣壓 DCM 二氯曱烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞石風 eq. 當量 Et2〇 乙醚 EtOAc 醋酸乙酯 h 小時 HPLC 高性能液相層析法 HV 高真空 LDA 鋰二異丙基胺 MeOH 曱醇 149871.doc -63- 201107332

Min 分鐘 mL 毫升 MPLC 中壓液相層析法 MS 質量光譜法 MW 微波 n-BuLi 正-丁基鋰 NMP N-曱基四氫p比0各酮 RM 反應混合物 RT 室溫 SPE 固相萃取 TBME 曱基第三-丁基醚 TFA 三氟醋酸 THF 四氫吱喃 tR 滯留時間 UPLC 超性能液相層析法 UV 紫外光 64- 149871.doc 201107332 中間物之合成： 中間物A、B、C及D之合成

令間物B 吸從峰2

CI

Ο

F

CAS 90734-71-7 CAS 34522-72-0

中間物A

CI，、N 6-[(R)-l-(6-氯-咪唾并[丨州塔畊·3_基)_乙基]_5 7_二氟·峻啉

與 中間物B 6-[(S)-l-(6-氣-咪唑并[l52-b]嗒畊-3-基)-乙基]-5,7-二氟_p套啦

標題化合物係得自（外消旋）-6-[1-(6-氣-味唑并[i，2_b]嗒畊_3_ 基)-乙基]-5,7-二氟-喳啉（中間物C，10.0克’ 28.5毫莫耳）使用 製備型HPLC之對掌性分離（管柱：AD-H温度：40°C ;流動 相：曱醇/C02 = 40/60流率：3毫升/分鐘；反壓：150巴）’為 149871.doc • 65· 201107332 白色固體： 中間物A (吸收峰D : (tR3.60分鐘（條件1}，tR9 76分鐘（條件2)， 在 DMS〇-d6 中之 1H-NMR : 8.93 (d，1H) ; 8 43 (d，1H) ; 8 16 ⑷ ih) 7·93 (s，1H) ; 7·67 (d，1H) ; 7別（m，1H) ; 7 2S 汍 lH) ; 5 〇6 (q，ικ) ; i 88 (d，3H)) 〇 中間物B (吸收峰2) . (tR 3·60分鐘（條件丨)，屯1〇 87分鐘（條件2)， 在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8_93 (s，1H) ; 8.43 (d，1H) ; 8.16 (d，1H); 7.93 (s, 1H) ； 7.67 (d, 1H) ； 7.58 (ms 1H) ； 7.25 (d, 1H) ； 5.06 (q3 1H) ； 1.88 (d，3H))。 (外氣-咪唑并[讲]嗒_ 士基）乙基]_5 7_二氟邊啉

使（外消旋）-1-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊_3·基）_H5,7_二氟_喳啉 -6-基）-乙醇（中間物d，23.2克，63.7毫莫耳）溶於醋酸（317毫 升）中，並引進23個微波反應器-小玻瓶中。然後，將碘化 物（2.11克X 23 ’ 191毫莫耳），接著為玛P〇2 5〇% (2 28毫升χ 23， 464毫莫耳）添加至各小玻瓶中。然後，使其在15〇。〇下接受 微波照射5分鐘。使合併之反應混合物在真空中濃縮，且將 殘留物以水稀釋，藉由4MNaOH溶液鹼化，及以Et〇Ac萃取 (3X)。將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及移除溶劑。將殘留物以二異丙基醚研製。濾出所形成之 沉澱物，而得米黃色固體^3.60分鐘（條件1)，tR9.76/10.87分鐘 149871.doc -66- 201107332 (條件 2), MH+ = 345,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR: 8.93 (d，1H); 8.43 (d， 1H)； 8.16 (d, 1H)； 7.93 (s, 1H)； 7.67 (d, 1H)； 7.58 (m, 1H)； 7.25 (d, 1H)； 5.06(q，1H) ; 1.88(d，3H))。 中間物D (外消旋）-1-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒，井-3-基）-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基）-乙醇

於-78°C 下’將 5,7-二氟-P奎啉（CAS 34522-72-0，18.57 克，112 毫莫耳）在無水THF (120毫升）中之溶液逐滴添加至LDA之 剛製成溶液（n-BuLi 77毫升與二異丙基胺18.94毫升，U3毫莫 耳，在500毫升THF中）中。將溶液在此溫度下攪拌1小時， 然後於-7〇°C下’逐滴添加1-(6-氯·味唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙酮 (CAS 9〇734_71_7 ’ 20.0克’ 1〇2毫莫耳）在4〇〇毫升THF中之溶 液。於-70至-30°C下再攪拌45分鐘後，以1MNH4C1使反應混 合物淬滅，以水稀釋，並以Et〇Ac萃取（3χ)。將有機層以鹽 水洗滌，以Na〗SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化，接著在DCM中結晶，而得標題化合物， 為米育色固體（tR2.94分鐘（條件丨)，丽+ = 361，在DMS〇 d6中 之1 H-NMR: 8.93 (d，lH); 8.43 (d，lH); 8.18 (d,lH); 7_92(s,lH); 7.57 (m，2H) ; 7.24 (d，1H) ; 6.49 (s，邱；2 18 (s，3H))。 149871.doc -67- 201107332 中間物E、F及G之合成：

中間物E 6-氣基-3-[(S)-l-(6-氟基-1-曱基-1H-W唑-5-基）-乙基]-咪唑并[1，2- b]嗒畊

與

中間物F 6-氣基-3-[(R)-l-(6-氟基-1-曱基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并[1,2-b]嗒畊

標題化合物係得自（外消旋）-6-氯基-3-[l-(6-氟基-1-曱基-1H- 149871.doc -68- 201107332 叫卜坐-5-基）-乙基;μ米唑并[i，2-b]嗒畊（中間物G，hj.o克，3〇 3 毫莫耳）使用製備型HPLC之對掌性分離（管柱·· ODSepaxcd; 溫度：39 C ;流動相：曱醇/C02 = 30/70 ;流率：3毫升/分鐘； 反壓：151巴），為微黃色固體： 中間物E (吸收峰1) : (tR4.04分鐘（條件1}，tR 14·39分鐘（條件2)， 在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.19 (d，1H);顶（s, 1Η) ; 7.80 (s，1Η); 7.55 (d, 1H) ； 7.42 (d, 1H) ； 7.28 (d, 1H) ； 4.84 (m, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 1.71 (d，3H))。 中間物F (吸收峰2) : (tR4.04分鐘（條件i)，tR丨&仙分鐘（條件2)， 在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.19 (d，1H) ; 7.92 (s, 1H) ; 7·80 (s, 1H); 7.55 (d, 1H), 7.42 (d, 1H) . 7.28 (d, 1H) ； 4.84 (m, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 1.71 (d，3H))。

中間物G (外消旋）-6-氯基-3-[l-(6-氟基-1-甲基_ih-啕唑_5_基）_乙基]-味。坐 并[l，2-b]嗒畊

使（外消旋）-1-(6-氯-味唑并[l，2-b]嗒啡-3-基氟基曱基 _1H-P引唾-5-基）-乙醇（⑴’ 21.4克，61.9毫莫耳）溶於醋酸（31〇 毫升）中’並引進20個微波反應器-小玻瓶中。然後，將峨 化物（2.36克χ2〇 ’ 1砧毫莫耳），接著H3P〇25〇%(2.56毫升χ2〇， 464毫莫耳）添加至各小玻瓶中。然後，使其在i5〇t>c下接受 微波照射10分鐘。使合併之反應混合物在真空中濃縮，且 149871.doc -69- 201107332 將殘留物以水稀釋，藉由4M Na〇H溶液鹼化，及以Et〇Ac萃 取兩次。將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥，及移除溶劑。將殘留物以二異丙基醚研製。濾出所 形成之沉澱物，而得米黃色固體知4〇8分鐘（條件 16.40 分鐘（條件 2)，MH+ = 330,在 DMS〇_d6 中之 1H NMR : 8 19 (d， 1H) ； 7.92 (s, 1H) ； 7.80 (s, 1H) ； 7.55 (d, 1H) ； 7.42 (d5 1H) ； 7.28 (d, 1H)； 4.84 (m，1H) ; 3.96 (s，3H) ; 1.71 (d，3H))。 (外消旋）-1-(6-氣-咪唾并叩七】嗒畊各基）小(6_氟基小曱基·m_ 吲唑-5-基）-乙醇（i) 於38 C下’在15分鐘期間’於（6_氣_咪唑并[丨，^]嗒畊_3_ 基H6-IL基-1-甲基-ΙΗ-啕唑-5-基）-曱酮（⑻，25.45克，74毫莫 耳）與THF (4升）之經授拌懸浮液中，添加溴化甲基鎂（3M， 43毫升）。將混合物在38°C下攪拌20分鐘。使反應混合物冷 卻至至/m·，以1M NaHC〇3使反應泮滅，並以Et〇Ac萃取（3x)。 將有機層以鹽水洗條，以Na2 SO4脫水乾燥，過遽，及濃縮。 在DCM-TBME (1:2)中之結晶化作用後，獲得標題化合物，為 米黃色固體（tR3_30分鐘（條件1) ; = 346)。 (6-氣-喃唑并[l，2-b]嗒啡-3-基）-(6-氟基小甲基_1H_吲唑_5_基）_甲 飼（ii) 在室溫下，於（外消旋）-6-氣-味唑并叩七]嗒畊_3·基）_(6_氟基 小甲基-1Η-峭唑-5-基）-甲醇（(出），25·5克，77毫莫耳）與丙酮（2 升）之經授拌懸浮液中’添加2-蛾氧基苯甲酸(cas 61717-82-6 ，44.4克，】54毫莫耳）。將混合物在回流溫度下授拌7小時。 使反應混合物冷卻至室溫，並在真空中濃縮。於殘留物中， 14987 丨doc -70- 201107332 添加水（1升）與lMNa〇H(l升），且將所形成之懸浮液在室溫 下攪拌過夜。濾出結晶，以水洗滌（3χ)，及乾燥，而得標題 化合物’為米黃色固體(tR4 〇6分鐘（條件1};腿+ = 33〇 〇)。 (外消旋）-6-氣-咪唑并[nb】嗒p井_3_基）_(6_氟基4甲基_m吲吐 -5-基)-甲醇(出） 使3-漠基-6-氯-咪唑并[1，2七]塔畊（CAS 13526-66-4，19.69克， 85毫莫耳）懸浮於THp (3〇3毫升）中，並於〇 5。〇及氬氣條件 下’慢慢添加乙基鎂溶液，102毫升）。將反應混合物在 至溫下攪拌30分鐘。使反應混合物冷卻至〇艺，並於〇_5。〇下 慢慢添加6-氟基-i_曱基_ih-M丨唑-5-曱醛（(iv)，15·4克，85毫莫 耳）在THF (303毫升）令之溶液。將反應混合物於室溫下再攪 拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮。於殘留物中，添加 水（0.5升）’且將所形成之懸浮液在室溫下攪拌過夜。濾出 結晶’以水洗滌（lx)，及乾燥。於粗產物中，添加Et〇Ac (〇 5 升）’並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌過夜◦濾出結晶， 以EtOAc洗滌（ιχ) ’及乾燥，而得標題化合物，為米黃色固 體(tR3.26 分鐘（條件 1);在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.22 (d，1H); 8.07 (s, 1H) ； 7.90 (d, 1H) ； 7.50 (d, 1H) ； 7.48 (s, 1H) ； 7.37 (d, 1H) ； 6.44 (d，1H) ; 6.30 (d，1H) ; 2.48 (s，3H))。 6-氟基-1-甲基-ijj-吲唾·5_甲搭（iv) 於氮氣下，將正-丁基氯化鎂在THF中之2M溶液（22 4毫 升’ 44.8毫莫耳）添加至曱笨（16〇毫升）中，並冷卻至-1〇χ：。 於其中添加正-丁基鋰在己烷中之1.6M溶液（57毫升，91毫莫 耳）’且於1小時後，使反應混合物冷卻至_3〇〇c。然後，於 149871.doc •71 · 201107332 反應混合物中’添加5-溴基冬氟基_丨_曱基唑（(v)，19 〇 克，83毫莫耳）在THF (160毫升）中之溶液，並使反應物溫熱 至-10 C。1小時後，添加DMF (8.23毫升，106毫莫耳），且將 反應混合物於-1(TC下再攪拌}小時。使用2N HC1使反應淬 滅，並使其溫熱至室溫。30分鐘後，以飽和NaHC〇3水溶液 使反應混合物鹼化，接著以Et〇Ac萃取。將有機相以鹽水洗 滌’以NadC^脫水乾燥’及在真空下蒸發。將殘留物以Et2〇 研製。渡出所形成之沉澱物，而得米黃色固體，經確認為 所要之越（tR3.61分鐘（條件1),在DMS〇_d6中之: 1〇 16 (s， 1H) ; 8·36 (d，1H) ; 8.30 (s，1H) ; 7.70 (d，1H) ; 4_03 (s，3H))。 5-溴基-6-氟基-i_甲基·1Η·Ρ5丨唑⑺ 在5°C下，於NaH(8.84克，221毫莫耳）在THF(50毫升）中之 懸浮液内，逐滴添加5_溴基_6_氟基_1H_^唑（CAS 1〇5391_7〇_6 , 44·1克’ 201毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液。於5。〇下15 分鐘後’在5°C下添加Mel (31.7毫升，221毫莫耳），並將反 應混合物在〇。(：與5°C之間攪拌1.5小時。以0.5M HC1使反應淬 滅’且以EtOAc萃取。將合併有機相以鹽水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥’及在真空下蒸發。所形成之2種異構物係藉由 MPLC ’以庚烷與Et〇Ac分離’而得標題化合物，為黃色固 體（tR5.〇7分鐘（條件α在DMS0_d6中之8 14 (d，邱；8 〇4以 1H) ； 7.79 (d,lH)； 4.00 (s,3H)) 〇 149871.doc ·72· 201107332 中間物Η與I之合成：

中間物Η 6-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基甲基)_5,7_二氟_ρ奎啉

於（外消旋）_6_氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊·3_基）-(5,7·二氟-峻啉·6_ 基)-甲醇（(vi)，21.0克’ 60·6毫莫耳）與醋酸（3〇3毫升）之經授 拌溶液中’添加Η3 Ρ〇2 50% (33·3毫升，303毫莫耳），接著為 峨化物（30.7克’ 121毫莫耳）。將混合物在回流溫度（油浴溫 度=130°C )下授拌2小時。使反應混合物在真空中濃縮，並 將殘留物以水稀釋，以2M NaOH溶液鹼化，且以DCM萃取 兩次。將有機物質接合，以Na2 S04脫水乾燥，及移除溶劑。 將殘留物以Eh Ο研製。濾出所形成之沉澱物，而得米黃色 固體(tR3.55 分鐘（條件 1)，MH+ = 331.0,在 DMSO-d6 中之 NMR : 8.97 (d,lH)； 8.48 (d,lH)； 8.19 (d,lH)； 7.74 (d,lH)； 7.61 (d,lH)； 7.60 (s, 1H) ； 7.33 (d, 1H) ； 4.50 (s, 2H)) 〇 (外消旋)-6-氣-咪嗤并[i，2-b】。荅，井-3-基)-(5,7-二氟啉-6-基)-甲 醇（vi) 149871.doc -73- 201107332 使3-/臭基-6-氣-啼唑并似七]塔畊（CAS 13526 66 4，i5 〇克， 63_9毫莫耳）懸浮於ΤΗρ(235毫升）中冷卻至，並於〇5 °c及氬氣條件下，慢慢添加乙基鎂溶液（1Μ，77毫升）。將 反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。使反應混合物冷卻至〇 C，且逐滴添加5,7-二氟-喹啉_6_甲醛（中間物j，12 46克，63 9 毫莫耳）在THF (235毫升）令之溶液。將反應混合物於室溫下 再攪拌一小時，然後在真空中濃縮。於殘留物中，添加水 (0.4升），並將所形成之懸浮液在室溫下攪拌過夜。濾出結 晶，以水洗滌（lx)，及乾燥。於粗產物中，添加Et〇Ac (〇5 升），且將所形成之懸浮液在室溫下攪拌2小時。濾出結晶， 以EtOAc洗滌（ix)，及乾燥，而得標題化合物，為米黃色固 體（tR 2.94 分鐘（條件 1)，mh+ = 347)。

中間物I 5,7-二氟-峻11 林-6-甲酸

使5,7-二氟-6-乙烯基-p奎啉（(VH)，614毫克，3·21毫莫耳）溶 於二氧陸園（1_7毫升）與水（0.6毫升）中。將2,6_二曱基吡啶 (0.761毫升，642毫莫耳）、過蛾酸鈉（2/75克，12.85毫莫耳） 及四氧化鐵（653毫克，0.064毫莫耳）添加至先前溶液中。將 反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。形成沉澱物。將水添加 至反應混合物中，並將其以a0Ac萃取兩次。將有機物質接 合，且以鹽水洗滌，以NaaSO4脫水乾燥，及移除溶劑。使 殘留物藉由MPLC以己烷與EtOAc純化，而得標題化合物， 149871.doc •74- 201107332 為白色固體（tR I·2分鐘（條件4)，MH+ = 244，在DMSO-d6中之 ^-NMR： 10.36 (s,lH)； 9.15 (s,lH)； 8.65 (d, 1H) ； 7.79 (d,lH)； 7.69 (dd，1H))。 5,7-二氣-6-乙稀基h?查ff林(νϋ) 將6-溴基-5,7-二氟^查淋((Vni)，i克，4 i〇毫莫耳）、肆（三苯 膦）纪⑼(47毫克，0.041毫莫耳）及三丁基（乙烯基)錫（134克， 4.10毫莫耳）與二氧陸園（3_7毫升）一起放置在微波反應器 中’並於微波照射下在15〇。(：下攪拌25分鐘。移除溶劑，且 使殘留物藉由MPLC以己烷與EtOAc純化。獲得標題化合物， 為無色油（tR 1.1分鐘（條件4)，MH+ = 192)。 中間物J、K及L之合成：

中間物J 6-(6-氯-味唑并[以七]嗒畊-3-基甲基）-7-氟-4啉

標題化合物係以中間物Η中所述之條件，以碘與H3p〇2處 理，得自（外消旋）-(6-氣-味。坐并[1，2七]嗒畊氺基卬遗…查啉_6_ 149871.doc -75· 201107332 基）-甲醇（ix) (tR 4.41 分鐘（條件 5)，mh+ = 313)。 (外消旋H6-氣-味唾并【i，2-b]嗒畊_3_基)-(7-氟啉冬基)-甲醇(ix) 使3-溴基-6-氯-咪唑并[丨，2七]嗒呼（CAS〗3526-66-4，1.327克， 5.71毫莫耳）溶於THF (40毫升）中，並於氮氣條件下，使其冷 卻降至0°C ’且添加溴化乙基鎂溶液（1]vl，6·85毫升）。將反 應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後，在〇。〇下添加7_氟_ 喳啉-6-曱醛（中間物κ，1.0克，5.71毫莫耳）在THF (20毫升） 中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。藉由蒸發部 份移除溶劑’並將水（40毫升）添加至殘留糊狀物中。於攪 拌1小時後，過濾已結晶之產物，且在真空下乾燥過夜，而 得標題化合物’為粉末（tR3.7〇分鐘（條件5)，ΜΗ+ = 329,在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.90 (dd，1H) ; 8.46 (d，1H) ; 8.29-8.23 (m， 2H) ; 7.72 (d，1H) ; 7.54-7.49 (m，2H) ; 7.40 (d，1H) ; 6.56-6,49 (m，2H))。

中間物K 7-氣-4 株-6-曱酸

與

中間物L 5-1 - 口奎啦-6-曱搭

標題化合物係各得自個別溶於DCM中之其相應區域異構 物⑻、（xi)以⑴當量之Μη02，在室溫下之處理。在攪拌16 149871.doc • 76- 201107332 小時後，於矽藻土上濾出黑色固體，並移除溶劑’以獲得 白色固體。 中間物K (tR4_04分鐘（條件5)，MH+ = 176,在DMSO-d6中之 !H-NMR： 10.31 (s,1H)； 9.05 (s,1H)； 8.66 (d, lH) ； 8.63 (d, 1H) ； 7.91 (d，1H) ; 7.64 (dd，1H))。 中間物L· (tR4.37分鐘（條件5)，mh+ = 176，在DMSO-d6中之 1 H-NMR ： 10.47 (s, 1H) ； 9.13 (s, 1H) ； 8.70 (d, 1H) ； 8.05 (t, 1H) ； 7.97 (d，1H) ·’ 7.75 (dd，1H))。 (7-氟林-6-基）-甲醇(x)與（5-氟-峻琳_6_基）_甲醇㈤） 於氮氣下，使區域異構物之混合物（(Χϋ)，792毫克，3.6 毫莫耳）溶於THF (7.5毫升）中’並以冰水浴冷卻至〇°c。接著 慢慢添加UAIH4溶液（1M，在THF中，4.3毫升）。濾出所形成 之沉澱物’且使濾液濃縮。使殘留物藉由MPLC純化，以 DCM/MeOH梯度液溶離，而得： (7-氟-4：啉-6-基）-甲醇⑻’為白色固體（tR 0.3分鐘（條件6)，MH+ = 178)。 (5-氟-4:琳-6-基）-甲醇（xi)，為黃色固體，純，在79%下，藉 1H-NMR (tR0.3 分鐘（條件 6)，MH+ = 178)。 5-氟4查”林-6-羧酸乙酯與7-氟4，林*6-缓酸乙酯混合物（xii) 於4-胺基-2-氟-苯曱酸（1克，6.38毫莫耳）在硫酸75% (15毫 升）中之懸浮液内，添加無水甘油（2.108毫升，28.72毫莫耳） 與3-硝基磺酸鈉（2.93克’ 12.8毫莫耳）。將混合物在1〇〇。〇下 攪拌4小時。接著使其冷卻至60°C，並添加EtOH。然後，將 混合物在60。(：下攪拌45小時。將溶液倒入冰水混合物中， 149871.doc -77· 201107332 接著’以飽和氫氧化銨水溶液鹼化。將其以Et0Ac萃取兩次。 將有機相接合’且以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及濃 縮。使殘留物藉由MPLC純化，以DCM/MeOH梯度液溶離， 而得黃色油’為5-氟-峻〇林-6-羧駿乙酯與7-氟-”奎淋-6-羧酸乙 西日之混合物（1:1) (tR 1.3分鐘與tR 1.1分鐘（條件6)，MH+ = 220)。 中間物Μ之合成：

中間物Μ

(外消旋）-6-[1-(6-氣-味唾并[i，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]-7Κ啉 於（外消旋）-1-(6-氣-味唑并[y-b]嗒畊_3_基）_H7_. _喳啉_6 基)-乙醇（(xiii)，200毫克，〇·584毫莫耳）在醋酸(32毫升）中之 溶液内，添加碘(296毫克，L167毫莫耳）與Η3ρ〇2(〇642毫升 50%水溶液，5.84毫莫耳）。將反應混合物在15〇艽下加熱3〇 分鐘。在冷卻至室溫後，使醋酸在減壓下蒸發，添加水， 並以10% NaHC〇3溶液使溶液中和。將已沉澱之產物以DCM 萃取，使合併之有機相以MgS〇4脫水乾燥，過濾，蒸發至乾 I49871.doc -78- 201107332 /固，且使殘留物藉急驟式層析純化，而得標題化合物，為 灰白色結晶性固體（tR4.61分鐘（條件5)，= 327 2，在DMS〇_ d6 中之丨 H-NMR : 8·85 (dd，1H) ; 8_28 (dd，1H) ; 8 2〇 (d，1H) ; 7別（s， 1H)； 7.78-7.68 (2H, m) ； 7.44 (dd, 1H) ； 7.29 (d, 1H) ； 4.95 (q, 1H) ； 1.79 (d，3H))。 ’ (外消旋）-1-(6-氯-咪唑并[Hb】嗒畊_3-基Μ·(7氟喹啉_6基）乙 醇(xiii) 於40°C下，使（6-氣-味唾并[讲]嗒畊_3_基）_(7_默奎啉·6基）_ 甲酮（(xiv)，294毫克，0.9毫莫耳）溶於無水THF(7〇毫升）中， 並慢慢添加Ε^Ο中之溴化曱基鎂（3M，〇36毫升），然後使 反應混合物冷卻下來至室溫，且攪拌2小時。添加更多恥〇 中之溴化曱基鎂（3M，0.5毫升），並將反應混合物再攪拌j 小時。接著，使其溶入DCM與l〇%NaHC〇3水溶液中，且萃 取。使有機相在MgS〇4上脫水乾燥。於蒸發溶劑後，使粗製 物藉急驟式層析純化，而得標題化合物（tR3 74分鐘（條件5)， MH+ = 343,在 DMSO-d6 中之 1H-NMR : 8_87 (dd，1H) ; 8.50 (d, 1H); 8.49 (d, 1H) ； 8.18 (d, 1H) ； 7.85 (s, 1H) ； 7.59 (d, 1H) ； 7.51 (dd, 1H)； 7.23 (d，1H) ; 6.33 (s，1H) ; 2.13 (s，3H))。 (6-氣-咪唑并【l，2-b]嗒啡-3-基奎啉-6-基)-甲酮(Xiv) 使（外消旋）-(6-氯-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-(7-說啉-6-基）-甲醇（(IX) ’ 329克，1_〇毫莫耳）溶於丙酮（4〇毫升）中，並添加 2-礙氧基苯曱酸(45%，1.245克，2.0毫莫耳）。將反應混合物 加熱至回流，歷經3小時（懸浮液”然後在減壓下移除丙酮， 且使殘留物以水與2M NaOH溶解。將米黃色懸浮液過濾，以 149871.doc -79· 201107332 水洗條’及在真空下乾燥過夜，而得標題化合物，為米黃 色粉末(tR4.31 分鐘（條件 5)，MH+ = 327,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR • 9.03 (d, 1H), 8.53 (d, 1H)； 8.49-8.41 (m, 2H)； 8.39 (s, 1H)； 7.9〇 (d, 1H)； 6-(6-氣-味唾并[i，2刘嗒畊_3_基甲基)_5_氟_峻啉

7.74 (d，1H) ; 7.62 (dd，1H))。 中間物N

私題化合物係得自5-氟-喳淋-6-曱醛（中間物L)， 用以製備中間物J之程序處理（tR4 96分鐘（條件 ，使用類似 313)。 中間物Ο 5), MH+ = 6-[1-(6-氣-咪唑并[u七]嗒畊_3_基)_乙基]_5_氟-峻啉

標題化合物係得自5-氟-喳啉-6-甲醛（中 以製備中間物Μ之程序處理（tR〇 9分 176)。 間物L) ’使用類似 鐘（條件5)，MH+ = 149871.doc 201107332 中間物P、Q、R及S之合成：

吸收峰1 吸收峰2

(xvi) (xv) CAS 90734-71-7

中間物S

F

(xvii)

F

CAS 58551 ·83·0 中間物ρ 6-氯基-3-[(R)-l-(4,6-二氟-1-甲基-1Η-吲唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [1,2-b]嗒畊

與

中間物Q 6-氯基-3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-曱基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [1,2七]嗒畊

149871.doc -81 · 201107332 標題化合物係得自（外消旋）_6_氣基二氟甲基 -1H-峭唑-5-基）乙基）咪唑并[nb]嗒畊（中間物r，58〇毫克， 1.67毫莫耳）使用製備型hplc之對掌性分離（管柱：AD_^i 度：25°C ;流動相：己烧/乙醇（01%DEA) = 7〇/3〇;流率：^ 升/分鐘，為白色固體： 中間物P (吸收峰1): (tR5.36分鐘（條件5)，tR848分鐘（條件2)， 在 DMSO-d6 中之 Ih-NMR : 8.16 (d，1H) ; 8.11 (s，1H) ; 7.85 (s，1H); 7.43 (d，1H) ; 7·25 (d，1H) ; 4.94 (m，1H) ; 3.97 (s，3H) ; 1.81 (d，3H))。 中間物Q (吸收峰2) : (tR5.39分鐘（條件5)，tR 10.50分鐘（條件2)， 在 DMSO-d6 中之丨 H-NMR : 8_16 (d，1H) ; 8.11 (s，1H) ; 7·85 (s，1H); 7.43(d，lH); 7.25 (d，lH); 4.94 (m，lH); 3.97 (s，3H); 1.81 (d，3H))。

中間物R

(外消旋）-6-氣基二氟曱基j·基）乙基户米唑 并[l，2-b]嗒畊 使（外消旋）-1-(6-氣米。坐[l，2-b]。荅11井-3-基）-l-(4,6-二敗-1-曱基 -ΙΗ-啕唑-5-基）-乙醇（(χν)，ι_ι克，3.02毫莫耳）溶於醋酸（16毫 升）中’並引進2個微波反應器-小玻瓶中。然後，將蛾化物 (1.15 克 X2 ’ 9.07 毫莫耳）’接著 H3PO250%(U8 毫升 χ2，22.68 毫莫耳）添加至各小玻瓶中。然後，使其接受熱油浴（15〇。匸）， 歷經10分鐘。使合併之反應混合物在真空中濃縮，且將殘 留物以水稀釋’藉由NaHC〇310%溶液驗化，及以Et〇Ac萃取 149871.doc -82- 201107332 (3x)。將有機物質接合，並以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥， 及移除浴劑。使殘留物精急驟式層析純化，接著在Et〇Ac/ 戊烷中結晶，而得標題化合物’為黃色固體。（tR5 41分鐘（條 件 5)，（tR8_59/10.78 分鐘（條件 2)，（MH+ = 348.1，在 DMSO- d6 中之 ^-NMR： 8.16 (d,lH)； 8.12 (s,lH)； 7.86 (s, 1H) ； 7.43 (d, 1H) ； 7.25 (d, 1H) ; 4.94 (m，1H) ; 3.97 (s，3H) ; 1.81 (d, 3H))。 (外消旋)-l-(6_氣-味唑[l，2-b】》荅畊-3-基）-l-(4,6-二氟-1-甲基 唾-5-基）-乙醇（χν) 於-78 C下’將n-BuLi 6.88毫升逐滴添加至4,6-二氟J -1-曱基 -1H-啕唑（(xvi)，1.68克，1〇毫莫耳）在無水THF(5〇毫升）中之 溶液内。將溶液在此溫度下授拌1小時，然後於_7〇/75。〇下， 逐滴添加1-(6-氯-咪唑并[i，2-b]嗒畊-3-基）-乙酮（CAS 90734-71-7， 1.95克，10毫莫耳）在50毫升THF中之溶液。於_7〇/75χ：下再 攪拌3小時後，以10%使反應混合物淬滅，並在叱下 以水稀釋，且以EtOAc萃取（3x)。將有機層以鹽水洗滌，以 Naz SO#脫水乾燥，過濾’及濃縮，使殘留物藉急驟式層析 純化’而得標題化合物，為黃色泡沫物知4 4〇分鐘（條件5)， MH+= 364.2,在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.16 (d, 1H) ; 8.11 (s, 1H); 7.85 (s,lH)； 7.30 (d,lH)； 7.22 (d,lH)； 6.26 (s, 1 Η) ； 3.96 (s,3H)； 2.12 (d，3H))。 — 氟-1·甲基-1H-P5 丨唾（xvi) 標題化合物係藉由按照合成叇信你m如你c

Communication), 1997, 27(7人1199-1207中所述程序合成：使N_甲基三 氟·苯基)-亞甲基]-肼(xvii)(丨.84克，9.8毫莫耳）在15〇〇c下稠合 149871.doc -83 - 201107332

1小時。使殘留物藉急驟式層析純化，而得標題化合物，為 黃色結晶性粉末(tR 5.26分鐘（條件5)，在DMSO-d6中之1 H-NMR :8.17 (s，1H) ; 7.45 (dt，1H) ; 7.00 (td, 1H) ; 4.00 (s，3H))。 N-甲基-N’-【l-(2,4,6-三氟-苯基）·亞甲基】-肼甲基_2_(2,4,6·三氟 苯亞甲基辦】(xvii) 使2,4,6-三氟-苯甲醛（4.5克，27.3毫莫耳）溶於Et20中，添 加甲基肼（1.43毫升，27.3毫莫耳），並將反應混合物攪拌過 夜。蒸發溶劑’且使固體殘留物懸浮於戊烷與Et〇Ac之混合 物中’在過渡後’獲得標題化合物，為鮮明黃色結晶性固 體(tR4.95 分鐘（條件 5)，MH+ = 198.1)。 ·

中間物S 4,6-二氟-1-曱基-ΙΗ-Ml。坐-5-曱酸

於-78°C 下，將4,6-二氟-1-甲基-1H-W唑（(xvi)，168毫克，1 毫莫耳）在無水THF (1毫升）中之溶液逐滴添加至LDA之剛 製成溶液(n-BuLi 1.25毫升與二異丙基胺0.285毫升，2毫莫耳， 在10毫升THF中）中。將溶液在此溫度下攪拌2小時，然後 於-70°C下’逐滴添加N-曱基曱醯苯胺（0.247毫升，2毫莫耳）。 於-78°C下再攪拌2小時後，以冰醋酸使反應混合物淬滅， 以水稀釋’及以EtOAc萃取兩次。將合併之有機相以鹽水洗 務’以Na2S04脫水乾燥，及移除溶劑。使殘留物藉急驟式 層析純化，而得標題化合物，為帶黃色結晶性粉末（tR4.49 分鐘（條件 5)，MH+ = 197,在 DMS0-d6 中之1 H-NMR: 10.2 (s，1H); 149871.doc -84- 201107332 8.42 (s，1H) ; 7.61 (d，1H) ; 4.04 (s，3H))。

中間物T 6-氣基-3-(4,6-二氟-1-曱基-lH-o弓丨吐-5-基曱基）-°米嗤并[i，2-b]。荅啡

標題化合物係得自4,6-二氟-1-曱基-1H-W唑-5-曱醛（中間 物S) ’使用類似用以製備中間物j之程序處理（tR 5 π分鐘（條 件 5)，MH+ = 334.1)。

中間物IJ (外消旋）-6-氯基-3-(l-(4,6-二氟-1-異丙基-1H-啕唑-5-基）乙基）。东 。坐并[l，2-b]嗒畊

標題化合物係類似中間物R，經由使4,6-二氟-1-異丙基-1H-吲唑（xviii)代替4,6-二氟-1-曱基-1H-吲唑反應而獲得（tR7.60分 鐘（條件 5)，MH+ = 376.2,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.16 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 1.81 (d, 3H), 1.42 (m, 6H), 4,6-二氟小異丙基-1H-W唑(xviii)

CAS 58551 -83-0 CAS 16726-41-3 149871.doc •85- 201107332 使1 N-異丙基以，-[1-(2,4,6-三氟-笨基）·亞甲基；μ肼（(xix)，865 毫克’ 4毫莫耳）溶於5毫升ι，3,5-三曱苯中，添加κ2 c〇3 (丨65 克，12.00毫莫耳），並於170°c下攪拌6小時。使反應混合物 冷卻，過濾，以EtOAc洗滌，及濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化，且獲得標題化合物，為黃色油知6 86分鐘（條件5)， MH- = 195,在 CDC13 中之1 H-NMR: 7.25 (s, 1H); 6.89 (d，1H)，6.60 (m， 1H)，4.70 (m，1H)，1.58 (d，6H)。 队異丙基-]^-丨1-(2,4,6-三氟-苯基）_亞甲基]_肼丨1_異丙基_2_(2,4,6_ 三氟苯亞甲基）胼】(xix) 使 2,4,6-二氟苯曱酿（CAS 58551-83-0，658 毫克，4.11 毫莫耳） 浴於Et2〇(ll毫升）中，添加異丙基肼-鹽酸鹽（CAS 16726_41_3， 500毫克，4.52毫莫耳）、水（1毫升）及NaHC〇3(38〇毫克，4 52 毫莫耳）’且在室溫下攪拌3小時。形成乳化液，添加扮2〇， 及以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，並移除溶劑，而得標 題化合物，為淡黃色液體（898毫克，tR581分鐘（條件5)，mh+ = 217.2)。 實例1 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟_喳啉冬基）_乙基]•咪唑并七]嗒畊 -6-基}-1-甲基-六氫u比p井-2-酮

使（外消旋）-6-[1-(6-氣-味唑并[^七]嗒啡：基)_乙基]_5,7二氟 4啉（中間物C，50毫克，0.145毫莫耳）、灯（84毫克 149871.doc •86- 201107332 毫莫耳）及1-曱基六氫吡畊-2-酮鹽酸鹽（65毫克，0.435毫莫 耳）懸浮於NMP (0.483毫升）中。將反應混合物在180°C下攪拌 5小時。過濾混合物，並使所獲得之濾液藉逆相層析純化（水 + 0.1% TFA/乙腈十0.1% TFA)。濃縮已收集之溶離份，且使殘 留物溶於MeOH中，通過PL-HC03 MP之SPE藥筒，使遽液濃 縮，而得標題化合物，為褐色油（tR3.19分鐘（條件1)，MH+ = 423)。 實例2 4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟»休-6-基）-乙基]-咪。坐并[l，2-b]°荅井-6-基}- 1-甲基-六氫吡畊-2-酮

使6-[(S)-l-(6-氯-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟-峻啉 (中間物B，3.0克，8.58毫莫耳）、KF (2_52克，42.9毫莫耳）、 1-曱基六氫吡畊-2-酮鹽酸鹽（3.88克，25.7毫莫耳）、N-乙基二 異丙基胺（5.99毫升，35毫莫耳）懸浮於NMP (60毫升）中。將 反應混合物在180°C下攪拌8.5小時。以EtOAc稀釋混合物， 並以1M Nas CO3 (lx)與水（2x)洗滌。將水溶液進一步以Et〇Ac 萃取(2x)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及濃 縮。使殘留物藉急驟式層析純化，接著在玫以^中結晶，而 得標題化合物，為白色固體(tR319分鐘（條件1}，（tR884分鐘 (條件 2)，MH+ - 423.2,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR: 8.94 (d，1H) ; 8.45 (d, 1H) ； 7.84 (d, 1H) ； 7.63 (s, 1H) ； 7.59 (m5 2H) ； 7.08 (d5 1H) ； 4.98 (m, 149871.doc •87· 201107332 1H)； 4.02 (d, 1H)； 3.73 (d, 1H)； 3.60 (m, 2H)； 3.31 (m, 1H)； 3.25 (m, 1H)； 2.80 (s，3H) ; 1.88 (d,3H))。 實例3 (外消旋）-4-{3-[l-(5,7-二氟查17林-6-基）-乙基]米β坐并荅〇井 -6-基}-六氮ρ比3井-2-酬

使（外消旋）-6-[1-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟 -4:啉（中間物C，6.40克，18.21毫莫耳）、KF (5·34克，91.0毫 莫耳）、六氫吡畊-2-酮（5_64克，54.6毫莫耳）懸浮於ΝΜΡ (60 毫升）中。將反應混合物在180°C下攪拌7小時。以EtOAc稀 釋混合物，並以lMNa2C〇3(lx)與水（2χ)洗滌。將水溶液進一 步以EtOAc萃取（2χ)。使合併之有機層以Na2 s〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，接著在dcm 中結晶，而得標題化合物’為米黃色固體(tR3.〇2分鐘（條件 1)，（tR7.58/10.54 分鐘（條件 \ =卿」，在 DMS〇 d6 中之 1H-NMR ： 8.94 (d, 1H) ； 8.45 (d, 1H) ； 8.05 (s, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.63 (m, 1H), 7.62 (s, 1H)； 7.59 (m, 1H)； 7.05 (d, 1H)； 4.99 (m, 1H)； 3.97 (d, 1H)； 3.69 (d,lH)； 3.51 (m,2H)； 3.19 (m,lH)； 3.12 (m,lH)； 1.88 (d,3H)) 〇 實例4 4-{3-[(11)-1-(5,7-二亂-峻啉_6_基）_乙基]_咪唑并⑽七]嗒畊_6_基卜 六氫吡畊-2-酮 149871.doc • 88 - 201107332

標題化合物係得自實例3之化合物使用製備型HPLC之對 阜丨生分離（管枉：Chiracel OJ 10x50公分，流動相：庚烧-乙醇 60:40 ’流率：110毫升/分鐘，偵測·· UV210毫微米。在Et〇Ac 中之結晶化作用後，第一個溶離之吸收峰（tR 85分鐘）獲得標 題化合物’為稍微米黃色固體(tR3.00分鐘（條件1), (tR7,58分 鐘（條件 3)，MH+ = 4〇9]，在 DMS〇 d6 中之 1H NMR : 8 94 饨间； 8.45 (d5 1H) ； 8.05 (S, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.63 (m, 1H) ； 7.62 (s, 1H) ； 7.59 (m, 1H) ； 7.05 (d, 1H) ； 4.99 (m, 1H) ； 3.97 (d, 1H) ； 3.69 (d, 1H) ； 3.51 (m, 2H) ’ 3.19 (m，1H) ; 3.12 (m，1H) ; 1.88 (d, 3H))。 實例5 4-{3-[⑸-1-(5,7-二氟”查啉_6_基）_乙基]_味唑并[12七]嗒_ _6基卜 六氫比哨

標題化合物係得自實例3之化合物使用製備型HpLC之對 掌性分離（管柱：Chiracel〇J1〇x5〇公分，流動相：庚烷-乙醇 6_ ’流率’· 110毫升/分鐘，偵測·· UV 210毫微米。在Et〇Ac 中之結晶化作用後，第二個溶離之吸收峰（tR130分鐘）獲得 標題化合物，為稍微米黃色固體知3〇〇分鐘（條件 分鐘（條件 3)，MH+ = 409.1，在 DMS0-d6 中之 1 H_nmR : 8 94 (d 1H), 8.45 (d, 1H), 8.05 (s, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.63 (m, 1H) ； 7.62 (s, 1H)； 149871.doc -89- 201107332 7.59 (m, 1H) ； 7.05 (d, 1H) ； 4.99 (m, 1H) ； 3.97 (d, 1H) ； 3.69 (d, 1H)； 3.51 (m，2H) ; 3.19 (m，1H) ; 3.12 (m，1H) ; 1.88 (d，3H))。 實例6 (外/肖旋）-5,7-一氟-6-[l-(6-六氫ρ比p井-1-基-〇米峻并[i，2_b]〇>荅哨 -3-基）_乙基]奎琳

使（外消旋）-6-[1-(6-氣-味嗤并[1，2七]°荅》井_3-基）-乙基]-5,7-二氟 -喹啉（中間物C，200毫克，0.569毫莫耳）、KF (371毫克，6.26 毫莫耳）及六氫吡畊（490毫克’ 5_69毫莫耳）懸浮於nmp (2 85 毫升）中。將反應混合物在170。(：下攪拌1小時。以扭〇觔稀 釋混合物，並以lMNa2C〇3(lx)與水（2χ)洗滌。將水溶液進一 步以EtOAc萃取（2χ)。使合併之有機層以Na2s〇4脫水乾燥， 過處’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，且獲得標題 化合物’為黃色泡泳物（tR 2.78分鐘（條件1)，MH+ = 395)。 實例7 二氟-6-[(S)-l-(6-六氫ρ比p井-1-基米唾并[1，2七]塔_ _3_基）_乙 基]啦

F 使6-[(S)-l-(6-氣·味嗤并[l，2-b]嗒畊_3_基）_乙基]·5,7_二氟+休 (中間物Β，200毫克’ 0.569毫莫耳）、KF (371毫克，6.26毫莫 耳）及六氫吡畊（490毫克’ 5_69毫莫耳）懸浮於桃犯(2 85毫升） 149871.doc • 90- 201107332 中。將反應混合物在170°C下攪拌丨小時。以扮〇八(：稀釋混合 物，並以1M Na/C^lx)與水（2χ)洗滌。將水溶液進一步以 EtOAc萃取（2χ)。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，且獲得標題化合物， 备黃色泡沫物（tR2.78分鐘（條件丨)，MH+ = 395，在DMS〇 d6中 之1 H-NMR : 8.95 (d，1H) ; 8.45 (d，1H) ; 7.77 (d，1H) ; 7.61 (d, 1H); 7.59 (s，1H) ; 7.58 (m，1H) ; 7.02 (d，1H) ; 4.95 (m，1H) ; 3.23 (m，2H); 3.07(m，2H); 2.62 (m，2H); 2.56 (m,2H); 1.87 (d，3H))。 實例8 (外消旋）-5,7-二It -6-{l-[6-(4-曱基-六氫p比p井基）_〇米0坐并2七] σ合11 井-3-基]-乙基奎p林

使（外消旋）-6-[1-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]·5,7_二氣 ^奎啉（中間物C，69毫克，0·20毫莫耳）、KF (58毫克，i.o毫 莫耳）及Ν-甲基-六氫毗畊（60毫克，0.60毫莫耳）懸浮 (1.0毫升）中。將反應混合物在170°C下攪拌2小時。以Et〇Ac 稀釋混合物’並以1M Na〗CO3 (lx)與水（2x)洗務。將水溶液進 一步以EtOAc萃取（2x)。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥， 過遽，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，且獲得標題 化合物，為黃色泡沐物（tR 2.83分鐘（條件1), MH+ = 409.1)。 實例9 5,7-二氟-6-{(S)-l-[6-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-咪唑并嗒，井 149871.doc -91 - 201107332 •3-基]-乙基套p林

標題化合物係類似實例8，使用6-[(S)-l-(6-氣-咪唑并[l，2-b] 嗒畊-3-基）-乙基]_5,7-二氟啉（中間物B)代替（外消旋）-6-[l-(6-氣-咪唑并[u-b]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟^查啉而製成 (tR2_85 分鐘（條件 1), MH+ = 409.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.94 (d, 1H) ； 8.45 (d, 1H) ； 7.78 (d, 1H) ； 7.63 (d, 1H) ； 7.60 (s, 1H) ； 7.59 (d, 1H) ； 7.04 (d, 1H) ； 4.96 (m, 1H) ； 3.15-3.35 (m, 4H) ； 2.22-2.11 (m, 4H)； 2.06(s，3H) ; l_87(d，3H))。 實例10 (外消旋）-l-(4-{3-[l-(5,7-二氟-<4 啉-6-基）-乙基]-咪唑并[i，2_b]嗒 畊-6-基}-六氫吡畊-1·基）·乙酮

使（外消旋）-5,7-二氟-6-[l-(6-六氫p比p井-1-基米唾并[i，2_b]。荅 11 井-3-基）-乙基]-峻啉（實例6，5〇毫克，0.127毫莫耳）溶於吡啶 (1.27毫升）中’並添加氣化乙醯(0 014毫升，〇 19〇毫莫耳卜 將反應混合物在室溫下攪拌〇·5小時。濃縮混合物，且使殘 留物藉急驟式層析純化，及獲得標題化合物，為米黃色泡 沫物（tR3.36分鐘（條件丨)，+ 437)。 實例Π l-(4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟 奎淋 _6_基）_ 乙基]•咪峻并 塔畊 _6_ 149871.doc •92· 201107332

畊-1-基-唯唑并[l，2-b]。合畊-3-基)_乙基]p沐（實例7)代替（外消 旋）-5,7-二氟-6_[l-(6-六氫吡啡]_基_味唑并叩七]嗒畊_3基乙 基]-喹啉而製成(tR3.39分鐘（條件丨)，（tR8 38分鐘（條件2)，_+ =437,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.94 (d，1H) ; 8.49 (d, 1H) ; 7.82 (d， 1H)； 7.65 (d, 1H)； 7.62 (s, 1H)； 7.60 (m, 1H)； 7.07 (d, 1H)； 4.98 (m, 1H)； 3.15-3.40 (m，8H); 1.98 (s，3H); 1.88 (d,3H))。 實例12 (外消旋）-4_{3-[l-(5,7-二氟…奎啉_6_基）_乙基p米唑并⑽的嗒_ -6-基}-六氫p比p井-1-曱酸

使（外消旋）-5,7-一乳-6-[l-(6-六氫！7比喷_ι_基米嗤并[i j-b]塔 畊-3-基）-乙基]-喳啉（實例6，50毫克，0.127毫莫耳）與甲酸4-硝基苯酯（29.7毫克，0.177毫莫耳）溶於DCM (1.27毫升）中， 並添加三乙胺（0.021毫升，0.152毫莫耳）。將反應混合物在 室溫下攪拌0.5小時《濃縮混合物，且使殘留物藉急驟式層 析純化，及獲得標題化合物，為白色泡沫物知3 25分鐘（條 件 1)，ΜΗ+ = 423)。 實例13 149871.doc •93- 201107332 4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟啉-6-基）·乙基;j_咪唑并⑴叫嗒畊各基} 六氫峨<*井-1-甲醛

標題化合物係類似實例12，使用5,7_二氟_6_[⑼_i_(6_六氫吡 畊-1-基-咪唑并[l，2-b]塔嗜-3-基)-乙基]-峻琳（實例7)代替（外消 旋）-5,7-二氟-6-[l-(6-六氫吡畊_1_基_咪唑并似七]嗒畊_3_基）_乙 基]-4:啉而製成（tR3.28分鐘（條件1)，（tR9.84分鐘（條件幻，_+ =423,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.95 (d，1H) ; 8.47 (d，1H); 8.02 (s， 1H)； 7.82 (d, 1H)； 7.65 (d, 1H)； 7.63 (s, 1H)； 7.60 (m, 1H)； 7.08 (d5 1H)； 4.98 (m，1H) ; 3.15-3.40 (m，8H) ; 1.88 (d，3H))。 實例14 (夕卜消ί疋）-4-{3-[l-(5,7-一敗-p套p休-6-基）-乙基]-〇米。坐并[i，2_b]u荅ι»井 -6-基}-六氫吡畊-1-羧酸甲酯

使（夕卜消紅）-5,7-一氣·6-[1-(6-六氮p比p井-1-基-味d坐并[i，2_b]a荅 畊-3-基）-乙基]-喳啉（實例6，35毫克，0.089毫莫耳）溶於吡咬 (0.89毫升）中’並添加氣曱酸甲酯（o.oio毫升，〇 133毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌1·5小時。濃縮混合物，且使殘 留物藉急驟式層析純化，及獲得標題化合物，為米黃色泡 沫物（tR 3.70 分鐘（條件 1)，μη+ = 453)。 實例15 14987l.doc • 94- 201107332 (外消旋）-4-{3-[l-(5,7-二氟-峻p林-6-基）-乙基]•味唾并[丨2七]。又口井 -6-基}-六氫吡畊-1-羧酸醯胺

標題化合物係類似實例3，使用（外消旋_味唾并 [l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]-5,7-二氟-p奎淋（中間物c)與六氫吡畊 -1-羧醯胺代替六氫吡畊-2-酮而製成（tR3_16分鐘（條件丨)，_+ =438,在 DMSO-d6 中之 1H-NMR : 8.95 (d，1H); 8.46 (d，1H); 7 80 (d 1H) ； 7.65 (d, 1H) ； 7.61 (s, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.08 (d, 1H) ； 6.07 (s, 2H)； 4.98 (m,lH)； 3.15-3.40 (m, 8H) ； 1.88 (d,3H))= 實例16 4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟-p奎淋-6-基）-乙基]-咪唾并[i，2-b]n荅味-6-基}- 六氫吡畊-1-羧酸醯胺

標題化合物係類似實例3，使用6-[(S)-l-(6-氣-味〇坐并[i，2-b] °荅17井-3-基）-乙基]-5,7-二氟-t>套淋（中間物B)與六氫ρ比π井_ι_緩酿 胺代替六氫p比畊-2-酮而製成（tR3.17分鐘（條件1)，MH+ = 438, 在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.95 (d，1H) ; 8.46 (d，1H) ; 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H) ； 7.61 (s, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.08 (d, 1H) ； 6.07 (s, 2H) ； 4.98 (m, 1H); 3.15-3.40 (m，8H); 1.88 (d，3H))。 (外消旋）-l-(4-{3-[l-(5,7-二氟-P奎淋-6-基）-乙基]-咪唑并[i,2_b]嗒 149871.doc -95· 201107332 畊-6-基}-六氫吡畊_ι_基）_2,2,2-三氟-乙酮

使（外消旋）-5,7-二氟-6·[1-(6-六氫吡畊-1-基-哺唑并[1,2-b]塔 啡-3-基)-乙基]-喳啉（實例6，50毫克，0.127毫莫耳）與三乙胺 (0.141毫升’ 1.014毫莫耳）溶於丁册（127毫升）中，並添加三 氣醋酸酐（0.070毫升’ 0.507毫莫耳）。將反應混合物在室溫 下攪拌0.75小時。以EtOAc稀釋混合物，且以1M NaHC03 (lx) 與鹽水（lx)洗滌。將水溶液進一步以Et〇Ac萃取（1χ) ^使合併 之有機層以NaaSO4脫水乾燥，過濾’及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化，及獲得標題化合物，為米黃色泡沫物 (tR4.00 分鐘（條件 1)，MH+ = 491，在 DMSO-d6 中之丨 H-NMR : 8.95 (d, 1H) , 8.48 (d, 1H) ； 7.86 (d, 1H) ； 7.66 (d, 1H) ； 7.64 (s, 1H) ； 7.60 (m, 1H)，7.06 (d，1H) ; 4.99 (m，1H) ; 3.25-3.55 (m，8H) ; 1.88 (d，3H))。 實例18 (外消旋）-4-{3-[l-(5,7-二氟-4：啉-6-基）-乙基]-u米唑并[L2七]嗒_ -6-基}-3- T基-六氫！τ比P井_2_酮

使（外消旋）-6-[1-(6-氯-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]·5,7二氣 -喳啉（中間物C，55毫克，0.160毫莫耳）、KF(46_3毫克，0.798 毫莫耳）、3-甲基六氫吡畊（54.6毫克’ 0.479毫莫耳）懸浮於 NMP (532微升）中。將反應混合物在下搜拌μ小時。使 149871.doc -96· 201107332 混合物藉製備型HPLC以乙腈與水(+ 0.1% TFA)純化。收集溶 離份，並移除乙腈。使其以EtOAc/MeOH (9/1)溶解，且以5〇/。 Na2C〇3溶液與鹽水洗滌。使有機層以硫酸鈉脫水乾燥，及 移除溶劑。獲得褐色固體（tR 0.9分鐘（條件4)，MH+ = 423)。 實例19 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-峻淋-6-基）-乙基]米》坐并[1，2七]塔啡 -6-基}-[1,4]二氮七圜烧-5-酮

標題化合物係類似實例18，使用1,4-二氮七圜烷-5-酮代替 3-曱基六氫吡畊-2-酮’在I80t：下，歷經5小時而製成（tR〇 9 分鐘（條件 4)，MH+ = 423)。 實例20 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-峻p林-6-基）-乙基]-味。坐并[1，2七]塔D井 -6-基}-1-環戊基六氫p比呼_2_酮

使（外消旋）-6-[1-(6-氯米β坐并[1，2七]塔p井_3_基）_乙基]_5,7_二氣 -p查啉（中間物C，50毫克，〇_145毫莫耳）、KF (84毫克，1.45〇 毫莫耳）、1-環戊基六氫吡啡-2-酮TFA鹽（129毫克，0.435毫莫 耳）懸浮於NMP (483微升）中。將反應混合物在18〇°c下搜拌5 小時。使混合物藉製備型HPLC以乙腈與水（+ 0.1% tfa)純 化。收集溶離份，並移除乙腈。使其以]VieOH溶解，且通過 149871.doc -97- 201107332 得自聚合體實驗室之PL-HC03 MP之SPE藥筒。移除溶劑，及 獲得褐色固體（tRl.l分鐘（條件4)，MH+ = 477)。 實例21 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二敗-ρ奎p林-6-基）-乙基]-σ米°坐并[i，2-b]〇荅p井 -6-基}-1，3-二曱基六氫I»比。井-2-酮

使（外消旋）-6-[1-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]_5,7_二氣 -喳啉（中間物C，50毫克，0.145毫莫耳）、KF (84毫克，1,450 毫莫耳）、1，3-二曱基六氫吡畊-2-酮HC1鹽（75毫克，〇_435毫莫 耳）懸浮於NMP (483微升）中。將反應混合物在18〇。(：下授拌 20小時。使混合物藉製備型hplC以乙腈與水（+ 0.1% tfa)純 化。收集溶離份，並移除乙腈。使其以MeOH溶解，且通過 得自聚合體實驗室之PL-HC03 MP之SPE藥筒。移除溶劑，及 獲得褐色固體(tR0.9分鐘（條件4)，MH+ = 437)。 實例22 (夕卜消旋）-4-{3-[1-(5,7_二IL -峻11 林-6-基）-乙基]-味。坐并[i，2-b]〇荅啡 -6-基}-1_苯基六氫p比〇井-2-_

使（外消旋）-6-[1-(6-氯-啼唑并[1，2七]嗒畊-3-基)-乙基]-5,7-二氟 -喳啉（中間物C ’ 50毫克，0.145毫莫耳）、KF (84毫克，1.450 毫莫耳）' 1-苯基六氫吡啡-2-酮TFA鹽（133毫克，0.435毫莫耳） 149871.doc •98· 201107332 懸浮於NMP (483微升）中。將反應混合物在i8〇°c下搜拌5小 時。使混合物藉製備型HPLC以乙腈與水(+ 0.1% TFA)純化。 收集溶離份，並移除乙腈。使其以MeOH溶解，且通過得自 聚合體實驗室之PL-HC03 MP之SPE藥筒。移除溶劑，及獲得 褐色固體（tRl.〇分鐘（條件4)，MH+ = 485)。 實例23 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-p奎淋-6-基）-乙基]-咪唑并[1，2七]。荅D井 -6-基}-5-曱基六氫ρ比ρ井-2-酮

使（外消旋）-6-[1-(6-氯-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]·5,7-二氣 -喹啉（中間物C，50毫克，0.145毫莫耳）、KF (84毫克，1.450 毫莫耳）、5-曱基六氫p比η井-2-¾鹽酸鹽（65.5毫克，0.435毫莫 耳）懸浮於NMP (483微升）中。將反應混合物在i80°C下搜拌 16小時。使混合物藉製備型hplc以乙腈與水(+ 〇 1% TFA)純 化。收集溶離份，並移除乙腈。使其以MeOH溶解，且通過 得自聚合體實驗室之PL-HC03 MP之SPE藥筒。移除溶劑，及 獲得褐色固體(tR0.9分鐘（條件4), MH+ = 423)。 實例24 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二敦奎淋-6-基）-乙基]米唾并[i，2-b]塔p井 -6-基}-6-曱基六氫峨呼-2-酮

149871.doc 201107332 使（外消旋）-6-[l-(6-氯-咪。坐并[l，2-b]〇荅〇井-3-基)-乙基]_5,7_二氟 -P奎p林（中間物C，50毫克，0.145毫莫耳）、KF (42.1毫克，0.725 毫莫耳）、6-曱基六氫p比p井-2-¾ (49.7毫克，0.435毫莫耳）懸浮 於NMP(483微升）中。將反應混合物在18(rc下揽拌16小時。 使混合物藉製備型HPLC以乙腈與水(+ 〇·ι% TFA)純化。收集 溶離份’並移除乙腈。使其以MeOH溶解，且通過得自聚合 體實驗室之PL-HC03MP之SPE藥筒。移除溶劑，及獲得褐色 固體（tR0.9 分鐘（條件 4)，MH+ = 423)。 實例25 (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二敦奎-6-基）-乙基]米。坐并荅π井 -6-基}-1-(?比π定_2_基）六氫？比ρ井_2_酮

使（外消旋)-6-[1-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]-5/7-二氟 -喹啉（中間物C ’ 50毫克’ 0.145毫莫耳）、KF (84毫克，1.450 毫莫耳）、1-(吡啶-2-基）六氫吡畊-2-酮二鹽酸鹽（1〇9毫克， 0.435毫莫耳）懸浮於NMP (483微升）中。將反應混合物在18〇 °C下攪拌16小時。使混合物藉製備型hplc以乙腈與水（+ 0.1% TFA)純化。收集溶離份，並移除乙腈。使其以Me〇H溶 解’且通過得自聚合體實驗室之PL_hc〇3 MP之SPE藥筒。移 除溶劑’及獲得褐色固體(tR 1.〇分鐘（條件4)，MH+ = 486)。 實例26 4-{3-[(S)-l-(6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基）-乙基p米唑并[l，2-b]嗒 149871.doc -100- 201107332 p井_6-基}-l-甲基-六氫p比11 井-2-酮

使6-風基-3-[(S)-l-(6-氟基-1-甲基-IH-Ml °坐-5-基）-乙基]-σ米唾 并[l，2-b]°荅11井（中間物Ε，50.0毫克，0.152毫莫耳）、KF (26.4 毫克，0.455毫莫耳）及1-曱基甲哌丙嗪_2_酮鹽酸鹽（51.9毫克， 〇,455毫莫耳）懸浮於NMP (1毫升）中。將反應混合物在18〇°c 下授拌5小時。以EtOAc稀釋混合物’並以NaHC0310% (2x)與 水(4x)洗滌。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及 濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，並獲得標題化合物， 為淡褐色泡沫物（tR3.66分鐘（條件5)，（tR 12.22分鐘（條件2)， MH+ = 408.2，在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 7.92 (s，1H); 7.83 (d，1H); 7.49 (m, 3H) ； 7.11 (d, 1H) ； 4.78 (m, 1H) ； 4.00 (d, 1H) ； 3.95 (s, 3H)； 3.86(d, 1H); 3.67 (m，2H); 3.30 (m，2H); 2.80 (s，3H); 1.71 (d，3H))。 實例27 (外消旋）-4-{3-[l-(6-氟基-i-甲基·1H_吲唑_5_基）_乙基]_咪唑并 [l,2-b]°荅p井-6-基}-六氫p比口井_2__

使（外消旋）-6-氯基·3-[ι·(6-氟基_ι_曱基-1H-吲唑-5-基）-乙基]· 咪唑并[1,2-b]嗒畊（中間物g，100毫克，〇·3〇3毫莫耳）、灯（88 毫克，1.5宅莫耳）、六氫ρ比_ _2_酿J (91毫克，〇·9ΐ毫莫耳）懸 149871.doc • 101 - 201107332 浮於NMP (1毫升）中。將反應混合物在i8〇«c下授拌2小時。 以EtOAc稀釋混合物，並以1M Na〗CO3 (1χ)與水（2X)洗丨條。將 水溶液進一步以EtOAc萃取（2x)。使合併之有機層以Na2 s〇4 脫水乾燥，過遽'，及濃縮。使殘留物藉製備型PPLC以乙腈 與水（+ 0.1% TFA)純化。將溶離份接合，且凍乾。使殘留物 溶於MeOH中，並使其通過HCO3·之SPE藥筒，以移除TFA鹽。 蒸發渡液’且將殘留物以戊烧研製。渡出沉殿物，及乾燥， 而付標題化合物，為白色固體（tR 0.88分鐘（條件4)，mh+ = 394, 在 DMSO-d6 中之 1H-NMR: 8.10 (寬廣 s，1H); 7.95-7.87 (m，2H); 7.65 (s, 1H) ； 7.51 (s, 1H) ； 7.54 (d, 1H) ； 7.49 (s, 1H) ； 7.22 (d, 1H) ； 4.79 (q, 1H), 3.95 (s, 4H) ； 3.87-3.78 (m, 1H) ； 3.67-3.55 (m, 2H) ； 3.22 (dd, 1H)； 3.29-3.14 (m，1H) ; 1.71 (d,3H))。 實例28 4-{3-[(S)-l-(6-氟基·1·曱基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并嗒 畊-6-基}-六氫it比_ _2·酮

使6-氣基-3-[(S)-l-(6-氣基-1-曱基-1H-1»?丨。坐-5-基）-乙基]米η坐 并[l，2-b]嗒畊（中間物ε，66.0毫克，0.2毫莫耳）、KF (59.3毫 克’ 1.0毫莫耳）及六氫p比》»并-2-鲷（61.9毫克，0.6毫莫耳）懸浮 於NMP (0.5毫升）中。將反應混合物在18〇1下攪拌3小時。 以CH3 CN稀釋混合物，並藉逆相層析純化（BUchi MPLC : 5-24% CH/N，0_1%HC〇〇H)。合併溶離份，濃縮，且以NaHC03中 149871.doc -102- 201107332 和’以Et0Ac萃取。使合併之有機物質層以Na2S04脫水乾燥， 過遽’浪縮’而得標題化合物，為黃色泡沫物（tR3.53分鐘（條 件 4)，(tR 8.25 (條件外應+ = 394.3,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR: 8.04 (s，1H) ; 7.92 (s，1H) ; 7.81 (d，1H) ; 7.50 (m，1H) ; 7.46 (d，1H) ; 7.06 (d, 1H)； 4.78 (m, 1H)； 3.95 (s, 3H)； 3.95 (d, 1H)； 3.80 (d, 1H)； 3.58 (m, 2H)； 3.22 (m，2H) ; 1.7i (d，3H))。 實例29 l-(4-{3-[(S)-l-(6-氟基_i_甲基_1H-啕唑_5-基）_乙基]-咪唑并 嗒畊-6-基}-六氫吡p井基）_乙酮

標題化合物係類似實例38，使用6-氣基-3-[(S)-l-(6-氟基-1-曱基-1H-吲唑-5-基）-乙基]-咪唑并[丨，2七]嗒畊（中間物E) (50毫 克’ 0.153毫莫耳）與1_乙醯基六氫吡畊（39 2毫克，〇 3〇6毫莫 耳）製成（tR3.67分鐘（條件5), MH+ = 421,在DMSO-d6中之 1H-NMR ： 7.93 (s, 1H) ； 7.81 (d, 1H) ； 7.52 (d, 1H) ； 7.50 (s, 1H) ； 7.47 (d, 1H); 4·75 (m，1H); 3.95 (s, 3H); 3.42 (m，6H); 2.00 (s，3H); 1.70 (d，3H))。 實例30 4-[3-(5,7-二氟-p奎啉-6-基曱基）·咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]-1-曱基- 六氫吡_ -2-酮

標題化合物係類似實例1，使用6-(6-氣米唑并[l，2-b]嗒畊 149871.doc •103· 201107332 •3-基曱基）-5,7-二氟-峻啉（中間物H)代替（外消旋）叩如氯· 味。坐并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]_5,7-二氟-峻啉製成（tR3.49分鐘 (條件 5)，MH+ = 409.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR: 8.94 (m, 1H); 8.48 (d, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.66 (d, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.40 (s, 1H) ； 7.12 (d, 1H), 4.43 (s, 2H)； 4.02 (s, 2H)； 3.73 (m, 2H)； 3.38 (m, 2H)； 2.85 (s, 3H)) 〇 實例31 4-[3-(5,7-二氟-喳啉-6-基曱基）_咪唑并叩七]嗒畊-6-基]-六氫吡 畊-2-酮

F 標題化合物係類似實例3，使用6-(6-氣-咪唑并[i，2-b]嗒畊 -3-基甲基）-5,7-二氟-，奎P林（中間物H)製成（tR2 79分鐘（條件α ΜΗ+ = 395,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.97 (d，1Η) ; 8.49 (d, 1Η); 8.12(s，lH); 7.84 (d，lH); 7.68 (d，lH); 7.61 (m，lH); 7.41 (S，1H); 7.11 (d, 1H) ； 4.45 (s, 2H) ； 3.99 (s, 2H) ； 3.66 (m, 2H) ； 3.27 (m, 2H)) 〇 實例32 5,7-二氟-6-(6-六氫吡畊_i_基-味唑并[^七]嗒畊_3_基甲基）喳咐

標題化合物係類似實例6，使用6_(6_氣·味唑并[丨^七]嗒畊 -3-基曱基）·5,7-二氟-喳啉（中間物H)製成（tR2.96分鐘（條件5) MH+ = 381.2,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.94 (d，1H) ; 8.46 (d，1H); 8·75 (d，1H) ; 7,67 (d，1H); 7_59 (m，1H); 7.37 (s，1H); 7·05 (d, 1H); 4.41 149871.doc •104- 201107332 (s，2H) ; 3.30 (m，4H) ; 2.70 (m，4H))。 實例33 5,7-二氟-6-[6-(4-曱基-六氫吡畊基米唑并叩刘嗒畊_3_基甲 基]-p奎琳

標題化合物係類似實例8，使用6_(6_氯_咪哇并[^七]嗒畊 -3-基曱基)-5,7-二氟-p奎啉（中間物]fj)製成知2 97分鐘（條件外 MH+ = 395.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR，600 MHz : 9.03 (d，1H); 8.55 (d，lH); 8.28 (d，lH); 8.17 (s,lH); 7.78 (m，2H); 7.66 (m，lH); 4.55 (s， 2H)’ 4.39 (d，2H); 3.56 (d，2H); 3.33 (m，2H) 3.07 (m，2H); 2.80 (s，3H))。 實例34 l-{4-[3-(5,7-二氟-峻啉_6_基甲基）_咪唑并[12_b]嗒畊_6_基]六氫 叶匕畊-l-基}-乙酮

標題化合物係類似實例10，使用5,7_二氟各(6_六氫吡畊小 基-咪唑并[1,2-b]嗒畊-3-基甲基）-喹啉（實例32)製成（tR3 58分 鐘（條件 5)，MH+ = 423.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.95 (d, 1H); 8.49 (d,lH)； 7.81 (d, 1H) ； 7.68 (d, 1H) ； 7.59 (m, 1H) ； 7.40 (s, 1H) ； 7.11 (d, 1H) ; 4.42 (s，2H) ; 3.47 (s，6H) ; 3·40 (m, 2H) ; 2·01 (s，3H))。 實例35 4-[3-(5,7-二氟-p奎淋-6-基曱基）_。米唑并叩七]塔畊_6基]_六氫吡 14987I.doc -105· 201107332 畊-1-甲醛

標題化合物係類似實例12，使用5,7-二氟-6-(6-六氫吡畊-1- 基-味。坐并[l，2-b]塔畊-3-基曱基）-喹啉（實例32)製成（tR3.53分 鐘（條件 5)，MH+ = 409.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.95 (d, 1H); 8.48 (d, 1H) ； 8.06 (s, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.68 (d, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.42 (s5 1H) ； 7.14 (d, 1H) ； 4.43 (s, 2H) ； 3.50 (m, 2H) ； 3.42 (s, 2H) ； 3.32 (s, 4H)) 〇 實例36 4-[3-(5,7-二氟-嗤啉-6-基甲基）_咪唑并以，2_b]嗒畊·6_基]_六氫吡 P井小跋酸曱酯

標題化合物係類似實例14，使用5,7-二氟-6-(6-六氫吡畊-1-基-味。坐并[l，2_b]嗒畊-3-基曱基）-喳啉（實例32)製成（tR3 88分 在里（條件 5)，MH+ = 439.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.95 (d，1H); 8.48 (d, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.68 (d, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.44 (s, 1H) ； 7.13 (d，lH); 4.43 (s，2H); 3.61 (s，3H); 3.42 (m，8H))。 實例37 4_[3-(7-氟-P奎啉-6-基曱基 >咪唑并似七]嗒畊_6_基]小甲基-六氫 外匕畊-2-酮 149871.doc -106- 201107332

標題化合物係類似實例38，使用6-(6-氣-咪唑并[i,2-b]嗒畊 -3-基甲基）-7-氟-p奎。林（中間物j ’ 50毫克，0.160毫莫耳）與 曱基六氫峨p井-2-酮鹽酸鹽（36.5毫克，0.320毫莫耳）製成 (tR3_ll 分鐘（條件 5)，= 391，在 DMS〇_d6 中之 lHNMR: 884 (d, 1H) ； 8.33 (d, 1H) ； 7.95 (s, 1H) ； 7.85 (d, 1H) ； 7.71 (d, 1H) ； 7.48 (m, 1H) ； 7.46 (s, 1H) ； 7.15 (d, 1H) ； 4.42 (s, 2H) ； 4.06 (s, 2H) ； 3.75 (m, 2H)； 3.49 (m，2H) ; 2_83 (m, 3H))。 實例38

4-[3-(7-氟-峻淋-6·基甲基)_咪唑并[^吵荅p井_6_基]_六氫吡畊_2_晌 標題化合物係使用6-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基曱基）-7-氟-喹啉（中間物J，50毫克，0·160毫莫耳）製成，使六氫吡 -井-2-酮（80毫克，0.799毫莫耳）與κρρπ毫克，〇48〇毫莫耳） 懸浮於ΝΜΡ (1.0毫升）中。將反應混合物在18〇。匚下攪拌5小 時。以EtOAc稀釋混合物，並以1M NaHC〇3 (1χ)與水（2χ)洗滌。 使合併之有機層以Na2 SO#脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物藉急驟式層析純化，且獲得標題化合物，為泡沫物 (tR2.88 分鐘（條件 5)，MH+ = 377,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 05 (d, 1H) , 8.33 (d, 1H) ； 8.07 (s, 1H) ； 7.98 (d, 1H) ； 7.83 (d, 1H) ； 7.74 (m, 1H) , 7.5 (s, 2H) ； 7.11 (d, 1H) ； 4.41 (s, 2H) ； 4.00 (s, 2H) ； 3.67 (m, 2H)； 149871.doc -107- 201107332 3.26 (m，2H))。 實例39 l-{4-[3-(7-氟啉-6-基曱基）-咪唑并[i，2-b]嗒畊-6-基]-六氫吡p井 -1-基}-乙嗣

標題化合物係類似實例38 ’使用6-(6-氯-咪唑并[i，2-b]塔叫: -3-基甲基）-7-氟-喳啉（中間物J，50毫克，〇_16〇毫莫耳）與 乙醯基六氫吡畊（41.0毫克，0.320毫莫耳）製成（tR3.17分鐘（條 件 5)，MH+ = 391，在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.85 (d，1H) ; 8.33 (d, 1H)； 7.94 (d, 1H)； 7.84 (d, 1H)； 7.74 (d, 1H)； 7.46 (m, 1H)； 7.44 (s, 1H)； 7.14 (d, 1H) ； 4.40 (s, 2H) ； 3.48 (s, 6H) ； 3.42 (m, 2H) ； 2.00 (s, 3H)) 〇 實例40 (外消旋）-4-{3-[l-(7-氟-邊琳-6-基）-乙基]_咪e坐并[1,2七]塔p井_6_ 基}-l-曱基-六氫p比11井-2-酮

標題化合物係類似實例38，使用（外消旋）_6_[1-(6-氣-咪唑 并[l，2-b]。荅p井-3-基）-乙基]-7-氟-峰琳（中間物κ，50毫克，0.153 毫莫耳）、1-甲基六氫吡畊-2-酮鹽酸鹽（46.1毫克，0.306毫莫 耳）製成（tR3.24分鐘（條件5)，MH+ = 404，在DMSO-d6中之 1 H-NMR: 8.83 (d，1H); 8_28 (d，1H) ; 7.84 (s，1H) ; 7.81 (d，1H) ; 7.72 (d， 1H)； 7.56 (s, 1H)； 7.43 (m, 1H)； 7.11 (d, 1H)； 4.88 (m, 1H)； 3.98 (d, 1H)； 149871.doc -108- 201107332 3.83 (m，1H) ; 3.25 (m，2H) ; 2.77 (s，3H) ; 1.78 (d，3H))。 實例41 (外消旋）-4-{3-[l-(7-氟-喳啉-6-基）-乙基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6- 基}-六氫吡畊-2-酮

標題化合物係類似實例3，使用（外消旋）-6-[1-(6-氯-喃唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-7-氟-喳淋（中間物K)代替（外消旋）-6-[1-(6-氣-咪唑并[l，2-b]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟-喹啉而製成 (tR2.55 分鐘（條件 1)，MH+ = 391.1，在 DMSO-d6 中之1H-NMR: 8.85 (d, 1H)； 8.31 (d,lH)； 8.07 (s, 1H) ； 7.85 (m, 2H) ； 7.74 (d,lH)； 7.55 (s, 1H)； 7.46 (m, 1H)； 7.09 (d, 1H)； 4.91 (m, 1H)； 3.97 (d, 1H)； 3.B0 (d, 1H)； 3.58 (m,2H)； 3.20 (m, 2H) ； 1.80 (d,3H)) ° 實例42 (外消旋）-l-(4-{3-[l-(7-氟-p奎啉-6-基）-乙基]-咪唑并[1,2-b]塔喷-6-基}-六氫p比畊-1-基）-乙酮

標題化合物係類似實例38，使用（外消旋）-6-[1-(6-氣-喃唑 并[1，2七]°荅井_3_基）-乙基]-7-氟啉（中間物K，50毫克，0.153 毫莫耳）與丨-乙醯基六氫吡畊（39·2毫克，0.306毫莫耳）製成 (tR3.33 分鐘（條件 5)，ΜΗ+ = 419,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.83 (d, 1H) ； 8.30 (d, 1H) ； 7.83 (d5 1H) ； 7.74 (d, 1H) ； 7.56 (s, 1H) ； 7.44 (m, 14987I.doc •109· 201107332 1H)； 7.10 (d,lH)； 4.87 (m,lH)； 3.37 (m, 8H) ； 1.98 (s, 3H) ； 1.78 (d, 3H))。 實例43 4-[3-(5-氟·Ρ奎”林·6_基曱基）·咪唑并似七]嗒畊_6_基Η·曱基-六氫 吡畊-2-酮

標題化合物係類似實例38，使用6_(6_氯_咪唑并[u七]嗒畊 3基甲基）-5-氟-U套a林（中間物n，70毫克，0.224毫莫耳）、ι_ 甲基六氫吡畊-2-酮鹽酸鹽（67.4毫克，0.448毫莫耳）製成 知3·31 分鐘（條件 5)，MH+ = 391，在 DMSCM6 中之 1H-NMR : 8.91 (m, 1H)； 8.47 (d,lH)； 7.85 (d, 1H) ； 7.78 (d, 1 Η) ； 7.69 (d,lH)； 7.66 (s, 1H) ； 7.61 (m, 1H) ； 7.50 (s, 1H) ； 4.42 (s, 2H) ； 4.03 (s, 2H) ； 3.74 (m, 2H)； 3.35 (m，2H) ; 2.84 (s，3H))。 實例44

4-[3-(5-氟‘啉-6-基曱基)-咪唑并[丨抑]嗒畊各基]_六氫吡畊_2_酮 標題化合物係類似實例38，使用6-(6-氣-味唑并[i,2-b]塔p井 -3-基甲基）-5-氟奎'«林（中間物N，100毫克，0.320毫莫耳）、六 氫吡喷-2-酮（96毫克，0.959毫莫耳）製成（tR3.16分鐘（條件5)， MH+ = 377,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8_91 (m，1H) ; 8.47 (d, 1H); 149871.doc •110- 201107332 8.07 (s, 1H) ； 7.84 (d, 1H) ； 7.78 (d, 1H) ； 7.69 (m, 1H) ； 7.60 (m, 1H)； 7.47 (s, 1H) ； 7.12 (d, 1H) ； 4.42 (s5 2H) ； 3.98 (s, 2H) ； 3.66 (m, 2H) ； 3.25 (m,4H)) 〇 實例45 l-{4-[3-(5-氟-奎啉-6-基曱基）-咪唑并似帅答畊_6_基]_六氫吡畊 -1-基}·-乙嗣

標題化合物係類似實例38，使用6-(6-氣-味唑并[l，2-b]嗒p井 -3-基曱基）-5-氟-p奎淋（中間物N，70毫克，0.224毫莫耳）與 乙醯基六氫吡畊（57.4毫克，0.448毫莫耳）製成（tR3.40分鐘（條 件 5)，MH+ = 405,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.92 (m，1H) ; 8.49 (d 1H)； 7.83 (d, 1H)； 7.79 (d, 1H)； 7.67 (m, 1H)； 7.61 (m, 1H)； 7.45 (s, 1H); 7.13 (d, 1H) ； 4.41 (s, 2H) ； 3.47 (s, 4H) ； 3.41 (m, 1H) ； 3.28 (m, 1H); 2.00 (s, 3H))。 實例46 (外消旋）-4-{3-[l-(5-氟啉-6-基）-乙基]-咪唑并[i，2-b]嗒呼 基}-1-曱基-六鼠口比喷-2-嗣

標題化合物係類似實例38，使用（外消旋）-6-(6-氣-味唾并 [l，2-b]。荅p井-3-基甲基）-5-氟-p奎p休（中間物〇，1〇〇毫克，〇·3〇6毫 149871.doc -111 - 201107332 莫耳）與1-曱基六氫吡畊_2-酮鹽酸鹽（92毫克，0.612毫莫耳） 製成（tR 3·44分鐘（條件处MH+ = 4〇5,在DMSO-d6中之1 H-NMR : 8.91 (m, 1H) ； 8.49 (d, 1H) ； 7.94 (d, 1H) ； 7.75 (d, 1H) ； 7.68 (s, 1H) ； 7.60 (m, 1H) ； 7.55 (m, 1H) ； 7.12 (d, 1H) ； 4.97 (m, 1H) ； 4.01 (d3 1H) ； 3.77 (d, 1H) ; 3.62 (m，2H) ; 3_23 (m，2H) ; 2.77 (s，3H) ; 1.77 (d，3H))。 實例47 (外消旋）-4-{3-[l-(5-氟啉-6-基）-乙基]-咪唑并[1,2-b]嗒畊-6-基}-六氫吡畊-2-酮

標題化合物係類似實例38，使用（外消旋）-6-(6-氯-咪唑并 [l，2-b]嗒畊-3-基甲基)-5-氟-喳啉（中間物〇，1〇〇毫克，0.320毫 莫耳）與六氫吡畊-2-酮（92毫克，0.918毫莫耳）製成（tR3.33分 鐘（條件 5)，MH+ = 391，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.91 (m，1H); 8.48 (d, 1H) ； 8.00 (s, 1H) ； 7.81 (d, 1H) ； 7.74 (d, 1H) ； 7.59 (m, 3H) ； 7.05 (d，lH); 4.97 (m，lH); 3.96 (d，lH); 3.72 (d，lH); 3.54 (m，2H); 3.15 (m， 2H)； 1.77 (d,3H)) » 實例48 (外消旋）-l-(4-{3-[l-(5-氟-p套啉-6-基）-乙基]-咪唑并[i,2-b]嗒畊-6-基}-六氫吡畊-1-基）-乙酮

149871.doc -112- 201107332 標題化合物係類似實例38，使用（外消旋）-6-(6-氣-味唑并 [Hb]嗒畊-3-基曱基）-5-氟-喹啉（中間物〇, 1〇〇毫克，0.306毫 莫耳）與1-乙醯基六氫吡畊（78毫克，0.612毫莫耳）製成（tR3.56 分鐘（條件 5), MH+ = 419,在 DMSO-d6 中之1H_NMR : 8.92 (m， 1H)； 8.52 (d, 1H)； 7.79 (d, 1H)； 7.75 (d, 1H)； 7.60 (m, 2H)； 7.53 (m, 2H)； 7.05 (d，1H) ; 4_95 (s，1H) ; 3.34 (m，8H) ; 1.95 (s，3H) ; 1.77 (d，3H))。 實例49 (外消旋）-4-(3-(l-(4,6-二氟-1-曱基-1H-吲唑-5-基）乙基）味唑并 [l，2-b]塔啡-6-基）-1-甲基六氫叶匕啡-2-酮

使（外消旋）-6-氣基-3-(1-(6-氟基-1-甲基-1H-吲唑-5-基）乙基） 咪唑并[l，2-b]嗒畊（中間物R，69.5毫克，0.2毫莫耳）、KF (58.1 笔克’ 1.0毫莫耳）及1-曱基曱p底丙嗔-2-酮鹽酸鹽（95.0毫克， 0.6毫莫耳）懸浮於NMP (0.5毫升）中。將反應混合物在18〇。〇 下撥拌4.5小時。以CH3 CN稀釋混合物，並藉逆相層析純化 (Btichi MPLC : 3-26% CH3 CN ’ 0.1% HCOOH)。合併溶離份，濃 縮，且以NaHC〇3中和，以EtOAc萃取。使合併之有機物質層 以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，而得標題化合物，為淡 褐色泡沫物（tR_3.76分鐘（條件4)，MH+ = 426.2,在DMSO-d6中之 ^-NMR： 8.08(s, 1H)； 7.80 (d, 1H) ； 7.53 (s, 1H) ； 7.36 (d, 1H) ； 7.05 (d, 1H)； 4.85 (m, 1H)； 4.01 (d, 1H)； 3.95 (s, 3H)； 3.77 (d, 1H)； 3.62 (m, 2H)； 3.25 (m，2H) ; 2.81 (s, 3H) ; 1.79 (d，3H))。 149871.doc -113- 201107332 實例50

11 井-6-基}-l-曱基-六氫口比哨 -2-酮

并[l，2-b]嗒"井（中間物Q，50.0毫克’ 〇 M4毫莫耳）、灯石 毫克，0.719毫莫耳）及1-甲基甲哌丙嗪_2_酮鹽酸鹽（67 〇毫克， 0.431毫莫耳）懸浮於NMP (0.4毫升）中。將反應混合物在18〇 °C下攪拌4小時。以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC〇31〇% (2χ) 與水（4χ)洗滌。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過遽， 及、/辰細。使殘留物藉急驟式層析純化，並獲得標題化合物， 為淡褐色泡沬物（tR3_75分鐘（條件5), (tR 11.35分鐘（條件2)， MH+ = 425.9,在 DMSO-d6 中之 1H-NMR : 8.07 (s，1H) ; 7.80 (d，1H); 7.52 (s, 1H) ； 7.36 (d, 1H) ； 7.05 (d, 1H) ； 4.85 (m, 1H) ； 4.01 (d, 1H) ； 3.95 (s, 3H) ； 3.78 (d, 1H) ； 3.62 (m, 2H) ； 3.27 (m, 2H) ； 2.81 (s, 3H) ； 1.79 (d, 3H))。 實例51 (外消旋）-4-{3-[l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并 [l，2-b]口荅p井-}六氫p比》定-2-酮

標題化合物係類似實例28，使用（外消旋）-6-氯基6- 149871.doc -114- 201107332 二氟-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]-咪唑并[1,2-b]嗒畊（中間物 R)代替（外消旋）-6-氯基-3-[H6-氟基-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙 基]-咪唑并[1,2-b]嗒畊而製成（tR0.96分鐘（條件4)，MH+ = 412, 在 DMSO-d6 中之1H-NMR : 8.13-8.00 (m，2H) ; 7.80 (d，1H) ; 7.54 (s, 1H) ； 7.37 (d, 1H) ； 7.04 (d, 1H) ； 4.85 (d, 1H) ； 4.02-3.89 (m, 4H) ； 3.72 (d，1H) ; 3.54 (q，2H) ; 3.21 (d, 1H) ; 3.13 (d，1H) ; 1.79 (d，3H))。 實例52 4-{3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-W唑-5-基）-乙基]_咪唑并[丨二七]嗒 畊-6-基}-六氫p比畊-2-酮

使6-氣基-3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-甲基丨》坐-5-基）-乙基]-咪。坐 并[l，2-b]嗒畊（中間物Q，5〇毫克，〇·144毫莫耳）、KJF (42.6毫 克’ 0.719宅莫耳）及六氫p比畊-2-酮（44.5毫克，0.431毫莫耳） 懸浮於NMP (0.3毫升）中。將反應混合物在17〇它下搜拌3小 時。以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC03 10¼ (2x)與水（4x)洗滌。 使合併之有機層以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘 留物藉急驟式層析純化，接著在EtOAc/戊院中結晶，而得 標題化合物，為淡褐色固體（tR3.63分鐘（條件5)，（tR 10.82分鐘 (條件 2)，MH+ = 412.2,在 DMSO-d6 中之 1 H-NMR : 8.07 (s, 1H) ; 8·03 (s, 1H) ； 7.79 (d5 1H) ； 7.52 (s, 1H) ； 7.36 (d, 1H) ； 7.02 (d, 1H) ； 4.85 (m, 1H)； 3.95 (d, 1H)； 3.95 (s, 3H)； 3.73 (d, 1H)； 3.54 (m, 2H)； 3.17 (m, 2H)； 1.79 (d，3H))。 149871.doc -115- 201107332 實例53 l-(4-{3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-曱基-1Η-Θ卜坐-5-基）-乙基]-味唾并[1，2七] 。荅p井-6-基}-六氣峨p井-1-基）-乙嗣

使6-氯基-3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-曱基-1H-啕唑_5_基）-乙基；μ米。坐 并[l，2-b]嗒畊（中間物Q ’ 36.6毫克，0.105毫莫耳）、KF (3〇 6 毫克’ 0.526毫莫耳）及1-乙醯基六氫吡ν»井（4〇·5毫克，〇 316毫 莫耳）懸浮於NMP (0.4毫升）中。將反應混合物在18〇〇c不授拌 3.5小時。以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC03 10% (2χ)與水（4χ) 洗滌。使合併之有機層以NazSO4脫水乾燥，過渡，及濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化，並獲得標題化合物，為淡褐 色泡沫物（tR3.80分鐘（條件5)，tR 13.31分鐘（條件3)，MH+ = 440.3, 在 DMSO-d6 中之 iH-NMR : 8.12 (s，1H) ; 7.79 (d, 1H) ; 7.52 (s，1H); 7.39 (d, 1H) , 7.04 (d, 1Η) , 4.84 (m, 1H) ； 3.96 (s, 3H) ； 3.36 (m, 8H)； 1.99 (s，3H) ; 1.79 (d，3H))。 實例54 4-[3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲嗅·5-基甲基）_咪唑并[12_b]。荅p井_6- 基]-六氫p比畊-2-酮

標題化合物係類似實例52，使用6-氣基·3-((4,6-二氟-1-曱基 149871.doc •116- 201107332 _1H_W °坐_5-基）甲基）咪唑并[l，2-b]嗒畊（中間物Τ，100毫克， 0·300毫莫耳）與六氫吡啩-2-酮（90毫克，0.899毫莫耳）製成 (tR 3.47 分鐘（條件 4)，ΜΗ+ = 398，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR: 8.13 〇, 1H) ； 8.11 (s, 1H) ； 7.81 (d, 1H) ； 7.45 (d, 1H) ； 7.27 (s, 1H) ； 7.09 (d, 1H), 4.27 (s，2H) ; 3.98 (m，5H) ; 3.67 (m, 2H)，3_29 (m, 2H))。 實例55 l-(4-(3-((4,6-二氟-i_甲基·1H-啕唑_5_基）曱基）咪唑并[丨^七]嗒_ -6-基）六氫p比p井-i_基）乙酮

使6-氣基-3-((4,6-二氟-1-曱基-1H-峭唑-5-基）曱基）咪唑并 [l，2-b]嗒_ (中間物τ，40.0毫克，0·12毫莫耳）、KF (34.8毫克， 〇·6毫莫耳）及1-乙醯基六氫吡畊（46.1毫克，0.36毫莫耳）懸浮 於ΝΜΡ (0.3毫升）中。將反應混合物在18〇。(：下攪拌3小時。 以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC〇310% (2x)與水（4X)洗務。使 合併之有機層以NazSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留 物藉急驟式層析純化，並獲得標題化合物，為淡褐色泡泳 物（tR3.72 分鐘（條件 5), MH+ = 426·3,在 DMSO-d6 中之 iH-NMR : 8.16 (s,lH)； 7.80 (d,lH)； 7.46 (d,lH)； 7.27 (s, 1 Η) ； 7.10 (d,lH)； 4.27 (s，2H) ; 3.98 (s，3H) ; 3.50 (s, 6H) ; 3_44 (m, 2H) ; 2.03 (s，3H))。 實例56 (外消旋）-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-異丙基-1H-吲唑-5-基）乙基）咪唑并 [1，2七]嗒畊-6-基）-1-曱基六氫吡畊-2-酮 149871.doc -117- 201107332

使（夕卜消旋）-6-氯基-3-(1-(4,6-二氣-1_異丙基卜坐-5-基）乙 基户米°坐并[l，2-b]°荅'•井（中間物U，56.4毫克，〇·ΐ5毫莫耳）、KF (43.6毫克’ 〇·75毫莫耳）及1-甲基曱哌丙嗪_2_酮鹽酸鹽（514毫 克’ 0.45毫莫耳）懸浮於NMP (0.4毫升）中。將反應混合物在 180°C下攪拌4小時。以EtOAc稀釋混合物，並以NaHC〇31〇% (2x)與水（4x)洗滌。使合併之有機層以Na2 s〇4脫水乾燥，過 濾’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化，並獲得標題化 合物’為淡褐色泡沫物（tR 4.06分鐘（條件5), MH+ = 454.3,在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.09 (s，1H); 7.81 (d，1H); 7.53 (s，1H); 7.43 (d, 1H)； 7.05 (d, 1H), 4.86 (m, 2H) ； 4.03 (d, 1H) ； 3.81 (d, 1H) ； 3.64 (m, 2H) ; 3.24 (m，2H) ; 2.80 (s, 3H) ; 1.79 (d，3H)，1.41 (m，6H))。 實例57 (外消旋）-4-(3-(l-(4,6-二氟-i_異丙基-iH-峭唑-5-基）乙基）咪唑并 [l，2-b]塔'^ -6-基）六氫p比p井-2-酮

使（外消旋）-6-氯基-3-(1-(4,6-二氟-1-異丙基-1H-吲唑-5-基）乙 基）味唑并[l，2-b]嗒畊（中間物u，56.4毫克，0.15毫莫耳）、κρ (44.5毫克，0.75毫莫耳）及六氫吡畊_2_酮(46_4毫克，0.45毫莫 耳）懸浮於ΝΜΡ(0·5毫升）中。將反應混合物在i8〇t下搜拌3 149871.doc -118- 201107332 小時。以CH3 CN稀釋混•合物，並藉逆相層析純化（Btichi MPLC: 5-280/〇 CH3 CN，0.1% HCOOH)。合併溶離份，濃縮，且以 NaHC03 中和，以EtOAc萃取。使合併之有機物質層以Na2 S04脫水乾 燥，過濾’濃縮，在EtOAc中結晶，而得標題化合物，為白 色固體（tR3.98分鐘（條件5), MH+ = 440.3，在DMSO-d6中之 1H-NMR ： 8.09 (s, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.53 (s, 1H) ； 7.41 (d, 1H) ； 7.05 (d, 1H), 4.86 (m, 2H) ； 4.03 (d, 1H) ； 3.74 (d, 1H) ； 3.54 (d, 2H) ； 3.17 (m5 2H)； 1.79(d,3H) ; 1.41(m，6H))。 實例58 (外消旋）-4_{3-[(S)-l-(5,7-_r·氟-峻琳-6-基）-乙基]•咪 α坐并[i，2-b]塔 p井-6-基}-3-甲基-六氫p比p井-2-_

標題化合物係類似實例18，使用對掌異構上純6_[(s)小(6_ 氯-咪唑并[1，2七>合啡-3-基）-乙基]_5,7-二氟-喹啉（中間物B , 5〇 毫克，0.145毫莫耳）代替外消旋物，且逆相層析（BiJchiMpLC: 5-24% 0¾CN ’ 0.1% HCOOH)，以供純化而製成知3 58分鐘（條 件 5)，tR7.38 與 8_53 分鐘（條件 2)，= 423 丨，在 DMs〇_d6 中之 ^-NMR： 8.92 (m51H)； 8.46 (d5 1H)； 7.90 (s, 1H)； 7.80 (d, 1H)； 7.69-7.54 (m，3H); 7.02 (d，1H); 4_95 (m，1H); 4.51 與 4.28 (q, 1H); 3.87 (m，1H); 3.38-2.88 (m, 3H) ; 1.86 (m，3H) ; 1.32 與 0.92 (d，3H》。 實例59 (R)-4-{3-[(S)-l-(5,7-二氣+株_6_基）_乙基]+坐并似七]塔啡各 149871.doc -119- 201107332 基}-3-甲基-六氫p比哨 -2-酮

標題化合物係類似實例18， 氣-味唑并[l，2-b]嗒畊-3-基)-乙基]_5,7-二氟奎啉（令間物B，5〇 毫克，0.145毫莫耳）與（R)-3-甲基-六氫吡P井冬酮（331毫克， 0.29毫莫耳）代替外消旋物，且急驟式層析，以供純化而製 成。具有實例60化合物之標題化合物之2:1混合物（tR3 %分 鐘（條件5)，tR8.66及10.19分鐘（條件3，90%正-己燒與異丙 醇），MH+ = 423.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8.91 (m，1H) ; 8.42 (d, 1H), 7.90 (s, 1H) ； 7.80 (d, 1H) ； 7.69-7.50 (m, 3H) ； 7.05 (d, 1H) ； 4.93 (m, 1H); 4.50 與 4.28 (q，1H); 3.87 (m，1H); 3.43-2.89 (m，3H); 1.84 (m，3H); 1_30 與 0.93(d，3H))。 實例60 (S)-4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟-P奎啉-6-基）-乙基]-咪唑并[l，2-b]嗒畊-6-基}-3-曱基-六氫p比畊-2-酮

標題化合物係類似實例18，使用對掌異構上純6-[(S)-l-(6-氣-咪唑并[1，2七]嗒畊-3-基）-乙基]-5,7-二氟-喹啉（中間物B，50 毫克，0.145毫莫耳）與⑻-3-曱基-六氫吡畊-2-酮（33.1毫克，0.29 毫莫耳）代替外消旋物，且急驟式層析，以供純化而製成。 149871.doc • 120· 201107332 具有實例59化合物之標題化合物之70:30混合物（tR3.54分鐘 (條件5)，tR8.63及10.13分鐘（條件3, 90%正-己烷與10%異丙 醇），MH+ = 423.1，在 DMSO-d6 中之1 H-NMR : 8_92 (m，1H) ; 8.43 (d， 1H) ； 7.90 (s, 1H) ； 7.78 (d, 1H) ； 7.66-7.51 (m, 3H) ； 7.00 (d, 1H) ； 4.93 (m, 1H); 4.49 與 4.29 (q, 1H); 3_85 (m, 1H); 3.40-Z88 (m, 3H); 1.85 (m, 3H); 1.30 與 0.93(d,3H))。 C-Met酵素檢測 許多本發明化合物係按下述在抗體為基礎之激酶磷酸化 作用檢測中檢測。 EPK c-Met剖析檢測： 關於c-Met受體酪胺酸激酶之EPK激酶檢測係經發展，使 用經純化之重組GST-融合蛋白質，其含有酵素之細胞質功 能部位。GST-c-Met(969-1390)係藉親和層析法純化。 激酶檢測係以LanthaScreenT M技術為基礎。LanthaScreenT M為 時間解析螢光共振能轉移（TR-FRET)之偵測，使用鑭系元素 螯合物，以度量各種結合配對物間之交互作用。在TR-FRET 激酶檢測中，長壽命綱系元素供體物種係被共扼至抗體， 其係專一性地結合至以適當受體螢光團標識之激酶反應之 經磷酸化產物。此抗體所媒介之交互作用係使鑭系元素供 體與受體產生接近，以致可發生共振能轉移，而造成FRET 信號上之可測得增加。 激酶反應係在384井微滴定板中，於9.05微升之總反應體 積中進行。檢測板係以每井0.05微升之待測化合物，在適當 試驗濃度中製成，如在”化合物稀釋液之製備”中所述。反 149871.doc -121 - 201107332 應係藉由將4.5微升ATP溶液與4.5微升酵素-受質混合物（由 激酶與受質所組成）合併而開始。在激酶反應中之最後濃度 為 35 mM Tris/HCl，1 mM DTT，0.025% Tween20, 10 原釩酸鈉， 0.25% BSA, 0.6% DMSO, 10 mM MgCl2,3 mM MnCl2,2 μΜ ATP, 50 nM 螢光素-PolyEAY及0.3 nM酵素。 將反應物在室溫下培養60分鐘，並藉由添加4.5微升終止 緩衝劑（50 mM EDTA，0.04% NP40, 20 mM Tris/HCl)而被停止。 接著，將4.5微升偵測混合物（50 mM Tris/HCl，2 mM DTT，0.05% Tween20, 20 μΜ 原釩酸鈉，1% BSA，1.72 微克 / 毫升 Tb-PY20 抗 體）添加至已停止之反應物中。於室溫下30分鐘培養後，板 係在BMG Pherastar螢光讀取器中度量。化合物對酵素活性之 作用係在所有檢測中得自線性發展曲線，且測定自一個讀 數（終點度量值）。其結果係摘述於下表1中。 化合物稀釋液之製備 使待測化合物溶於DMSO (10 mM)中，並轉移至帶有獨特 2D基質之1.4毫升平底或V形]Matrix管件中。若不立即使用， 則將儲備溶液儲存於-20°C下。關於試驗程序，係將小玻瓶 解凍，並藉由掃描器確認，而其中係產生工作單，其係導 引後續工作步驟。 化合物稀釋液係在96井板中製成。此格式使得能夠進行 最高40種個別待測化合物在8種濃度（單一點）下之檢測，包 括4種參考化合物。稀釋擬案包括"預稀釋板"、”母板"及 ”檢測板”之製造。 預稀釋板：96聚丙烯井板係作為預稀釋板使用》製備總 I49871.doc • 122· 201107332 計4個預稀釋板，包含10種待測化合物，各在板位置A1-A10 上，一種標準化合物在All上，及一種DMSO對照組在A12 上。所有稀釋步驟均於HamiltonSTAR機器人上進行。 母板：將4個”預稀釋板”之100微升個別化合物稀釋液， 包括標準化合物與對照組，轉移至384 "母板’'中，包括下列 濃度 1,820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82 及 0.546 //M， 個別在90% DMSO中。 檢測板：接著製備相同"檢測板”，其方式是利用Humming-Bird 384-通道分 配器， 以吸量 管吸取 ”母板 ”之各 50 毫 升化合 物稀釋液至384-井”檢測板”中。此等板係直接地使用於檢 測，其係在9.05微升之總體積中進行。這會在檢測中導致最 後化合物濃度為 10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01 及0.003 μΜ，以及最後DMSO濃度為0.5%。 表1 : 實例 c-Met IC5〇 [uM] 實例 c-Met IC5〇 [uM] 實例 c-Met IC5〇 [uM] 實例 c-Met IC5〇 [uM] 1 0.0086 16 0.0017 31 0.0082 46 0.03 2 < 0.003 17 0.024 32 0.0074 47 0.015 3 0.0052 18 0.0083 33 0.014 48 0.14 4 0.68 19 0.0071 34 0.01 49 0.016 5 < 0.003 20 0.027 35 0.0099 50 0.0083 6 0.0045 21 0.019 36 0.011 51 0.022 7 0.0041 22 0.014 37 0.058 52 < 0.003 8 0.0057 23 0.015 38 0.031 53 0.0052 9 0.0029 24 0.004 39 0.084 54 0.02 10 <0.003 25 0.015 40 0.039 55 0.029 11 0.0036 26 0.026 41 0.023 56 0.027 12 0.008 27 0.073 42 0.049 57 0.017 13 < 0.003 28 0.017 43 0.084 58 0.0027 14 0.0079 29 0.055 44 0.014 59 0.003 15 0.0054 30 0.0066 45 0.17 60 0.0026 149871.doc -123 - 201107332 C-Met依賴性細胞檢測 許多本發明化合物係按下述在c-Met依賴性增生與磷酸 化作用檢測中檢測。 GTL-Ιό增生檢測：MET-放大胃癌細胞系GTL-Ιό係在標準 細胞培養條件下，於經補充10%熱失活牛胎兒血清與2 mML-麩醯胺之DMEM [Dulbecco氏改良Eagle培養基](高葡萄糖）中 生長。關於增生檢測，將細胞在每井3000個下，接種於96-井-板中。24小時後，各化合物之10-點稀釋系列（3-重步驟， 範圍為1 mM至0.05 mM)係於DMSO中製成。然後，將化合物 於生長培養基中，在兩個步驟中稀釋1〇〇〇倍，並以一式三 份添加至細胞中，而造成最後體積為每井100毫升，及最高 最後化合物濃度為1 mM。加入只有DMSO之對照組。將細 胞培養72小時，且存活細胞之量係接著藉由添加20毫升 MTS試劑（CellTiter 96®含水非放射性細胞增生檢測，Promega) 度量，進一步培養30分鐘，及在490毫微米下讀取光密度。 自此數據計算IC50值係使用曲線吻合軟體XLFit4.3.2進行。 藉由AlphaScreen®偵測所度量之GTL-16 c-Met自磷酸化作 用：將人類MET-放大胃癌細胞GTL-16在384-井板中，於密度 為10,000個細胞下，覆蓋在20微升完全生長培養基（經補充 10% (v/v)熱失活牛胎兒血清與ImM丙酮酸鈉之DMEM高葡萄 糖）中，且於37%C / 5°/〇C02 / 95%濕度下培養20小時。洗滌細 胞，並添加30微升檢測緩衝液（DMEM高葡萄糖、ImM丙酮 酸鈉、0.1%牛血清白蛋白）。將化合物在384-井化合物板中 稀釋，以獲得8-點連續稀釋液，提供在90% DMSO中之40種 149871.doc -124- 201107332 待測化合物’以及參考化合物加上16個高與16個低（抑制） 對照組。將此等化合物板在檢測緩衝液中預稀釋丨:2〇〇至化 合物預稀釋液板中，且使用384-井吸量管將1〇微升預稀釋化 合物溶液轉移至細胞板，而造成最後DMSO濃度為0.11%。 將細胞於37%C/5%C02/95%濕度下培養1小時。移除上層清 液，使細胞在經補充2mM釩酸鈉與蛋白酶抑制劑混合藥液 之25微升RIPA [放射免疫沉澱作用檢測]溶胞緩衝劑中溶 解’並將細胞板儲存在-80°C下。 關於p-c-Met之偵測，係使用AlphaScreen®為基礎之檢測。 AlphaScreen® (放大發光親近均質檢測，alpha，Perkin Elmer， U.S.A)為非放射性珠粒為基礎之親近檢測技術，以研究在均 勻微滴定板格式中之生質分子交互作用。此項技術已被修 改’以度量内源細胞蛋白質在細胞溶胞產物中之磷酸化作 用，使用針對總體蛋白質與磷醯基-專一抗原決定部位之專 一抗體對。5微升細胞溶胞產物係使用384-井吸量管而被轉 移至384-井低體積proxipiate，以供偵測。首先，添加抗_c_Met 抗體（0.25微克/毫升f.c.)、生物素化ργ2〇抗體（鱗酸酪胺酸抗 體’ 0.05微克/毫升f，c.)及AlphaScreen®蛋白質A-結合之受體珠 粒（10 微克 / 毫升 f.c.)在經補充 0.25% (v/w) TOP BLOCK, 2 mM 釩 酸納及蛋白酶抑制劑混合藥液之rjPA緩衝劑中之5微升預 混物，將板密封，並於板振盪器上，在室溫下培養2小時。 其次’添加含有AlphaScreen®鏈霉胺基酸塗覆之供體珠粒（1〇 微克/毫升f.c.)在RIPA缓衝劑中之2微升稀緩衝液，且將板在 如上文所述之板振盪器上培養另外2小時。將板於AlphaScreen® 14987I.doc • 125- 201107332 可相容板讀取器上，使用標準AlphaScreen®設定讀取。其結 果係摘述於下表2中。 表2 : GTL-16IC50 [uM] GTL-16 IC50 [uM] 實例 增生 c-Met 磷酸化作用 實例 增生 c-Met 磷酸化作用 1 0.0091 <0.003 30 0.037 <0.003 2 0.0017 0.0027 31 0.015 0.0047 3 0.006 < 0.003 32 0.025 <0.003 5 0.0036 < 0.003 33 0.046 0.009 6 0.0116 0.003 34 0.065 0.007 7 0.0064 0.0021 35 0.045 0.008 8 0.0155 <0.003 36 0.025 <0.003 9 0.01 0.0022 40 0.147 0.011 10 0.0146 < 0.003 41 0.049 <0.003 11 0.0072 0.0044 42 0.193 0.039 13 0.0092 0.0025 44 0.133 0.031 15 0.018 0.0083 46 0.047 0.015 16 0.015 0.0055 47 0.019 0.0055 17 0.02 0.014 48 0.168 0.035 18 0.0092 na 49 0.029 0.0065 19 0.016 < 0.003 50 0.011 0.0027 20 0.021 0.007 51 0.016 0.008 21 0.009 < 0.003 52 0.011 0.0022 22 0.015 0.006 53 0.022 0.0044 23 0.0085 0.0033 54 0.036 <0.003 24 0.0098 0.004 56 0.049 0.007 25 0.013 0.008 57 0.036 0.009 26 0.066 0.010 58 0.0071 0.0037 27 0.173 0.003 59 0.0056 0.0036 28 0.026 0.011 60 0.0048 0.0023 29 0.136 0.025 溶解度 149871.doc •126- 201107332 許多本發明化合物係在pH 7下之溶解度檢測中，及在斷 食狀態模擬腸流體(FaSSIF)中檢測。 化合物之溶解度係藉由使約0.3至1.0毫克藥物懸浮於pH 7下之0.1毫升磷酸鹽緩衝劑與個別為FaSSIF中而測定。 緩衝劑pH 7係得自MERCK，作為Tritisol®磷酸鹽緩衝劑。 模擬斷食狀態上方小腸（斷食狀態模擬腸流體）或FaSSIF之 培養基係根據 J. Dressmann 出版物 Jantratid Ekarat ; Janssen Niels ; Reppas Christos ; Dressman Jennifer B在近端人類胃腸道中之溶解 培養基模擬條件：一種更新•醫藥研究（2008)，25⑺，1663-76而 發展。 得自FaSSIF之組合物係描述於下表3中。 表3 : 組合物 牛續膽酸納(mM) 3 卵碟脂(mM) 0.2 順丁烯二酸 19.12 氫氧化納(mM) 34.8 氣化納(mM) 68.62 pH 6.5 重量滲莫濃度(mOsm公斤_ 1) 180士10 緩衝容量(毫莫耳升^ΔρΙΓ1) 10

首先使牛磺膽酸鈉與氣化鈉溶於400毫升純水中，接著添加i毫升1N HQ。在授拌30分鐘後，添加印填脂，並使混合物音振3〇分鐘。在添加 順丁稀二酸與500毫升水之前，將溶液搜拌2小時。然後，將此溶液㈣ 於隔天早上，以1NNa0_pH調整至⑸，並將總體積調整至丄 升。最後溶液為透明，且當未使用時，儲存於4。匸下。 將此等懸浮液或溶液於室溫下搜拌過夜。在未溶解之部 149871.doc -127- 201107332 份藉過濾（使用0.45微米PVDF或PTFE濾器之離心分離）分離 之後，若必要，則以乙腈稀釋該溶液，以在UPLC分析之前 獲得濃度低於1.0毫克/毫升。接著，試樣係藉由UPLC分析， 以獲得化合物在不同培養基中之濃度含量。於分析之前， 一種方法已針對各化合物，伴隨著所依據之校準而被發展 出。 UPLC 參數：管柱 Aquity50 *2.1 毫米 C18 1.7ym ;柱溫：40°C ;流 動相A:水MilliQ + 0.1%TFA，與B乙腈，梯度液等級，+0.1% TFA。其結果係摘述於下表4中。 表4 : 溶解度 實例 緩衝劑pH 7 (毫克/毫升) FaSSIF (毫克/毫升） 2 0.029 0.289 5 0.091 0.164 7 0.248 0.172 11 0.032 1.354 28 0.117 0.374 149871.doc -128-

Claims (1)

1. 201107332 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)化合物，

   R1與R2和彼等所連接之氮一起形成ό或7員飽和單環狀基 團，包含Ri與R2所連接之1個環Ν原子，及視情況選用之i 個其他環N原子，其中該單環狀基團係為未經取代或被取 代基取代一或多次，取代基獨立選自Cl_c7_烷基、C3_Ci2 環院基、鹵基-C〗-C7 -烧基、胺基-C! -Ο；-炫基、q -C7 -烧幾基、 C1 -燒氧羰基、曱醯基、胺基_羰基、胺基_c〗_C7烷基羰 基、-基-C! -〇7-烧幾基、鹵基-C! -C7-烧氧幾基、苯基、„比 啶基、酮基； R3為氫、羥基、齒素或Cl _C7_烷基； R4為氫' 鹵素或Cl_c7_烷基； R5為巧唾基或喳啉基，各被至少一個鹵原子取代； 或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物。 2.如請求項丨之式①化合物，其中 R與R2和彼等所連接之氮一起形成以下基團： 149871.doc 201107332

   其中， 虛線係不存在或為單鍵； η為0或1 ; R6為氫’或選自q-cv烧基、c3_Cl2-環烷基、_基^-心-烧 基、胺基-q-cv烷基' c丨-c7-烷羰基、q-cv烷氧羰基、曱 醯基、胺基-羰基、胺基烷基_羰基、函基Ci_c7_烷羰 基、_基-c!-〇7-烷氧羰基、苯基、吡啶基之基團；且 各R7係獨立選自氫、未經取代之Ci_c7_烷基或經取代之 Ci-c7-烷基，選自齒基Ci_C7_烷基 '胺基_Ci_c厂烷基、羥基 _C1-C7-烷基， 或其藥學上可接受之鹽。 3.如請求項2之式（I)化合物，其中， R1與R2和彼等所連接之氮一起形成以下基團：

   149871.doc 201107332 其中， R為氫，或選自q-cv烷基、cvc!2·環烷基、鹵基(^七广烷 基、胺基-cvc：7-烷基、Cl-C7_烷羰基、（^-(::厂烷氧羰基、甲 醯基、fe基-.基、胺基_C】-Ο：?-烧基-獄基、_基q _c7 -燒幾 基、画基-C7 -燒氧獄基、苯基、咕σ定基之基團；且 各R7係獨立選自氫、未經取代之Ci <7·烷基或經取代之 q-Cr烷基，選自齒基Ci_C7_烷基、胺基_Ci_c7烷基、羥基 -Cl -C7 -烧基， 或其藥學上可接受之鹽。 4.如請求項2至3中任一項之式（I)化合物，其中， R5為被至少一個_基取代基取代之峭唑基或喳啉基， 或其藥學上可接受之鹽。 5_如請求項4之式（I)化合物，其中， R5為被至少一個氟基取代基取代之啕唑基或喹啉基， 或其藥學上可接受之鹽。 6. 如請求項5之式（I)化合物，其中， R5為被一或兩個氟基取代基取代之啕唑基或喳啉基， 或其藥學上可接受之鹽。 7. —種式（I)化合物，其係選自 (外消旋)-4-{3-[1-(5,7-二氟-P套琳-6-基)-乙基]米唑并[i，2-b]嗒 p井-6-基}-1_甲基-六氫p比<»井_2_酮； 4-{3-[(S)-H5,7-二氟-4:啉-6-基）·乙基]_咪唑并[丨糾]嗒畊_6_ 基}小曱基-六氫p比p井-2-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟奎琳_6·基)_乙基]-味唑并[L2七]。荅 149871.doc 201107332 p井-6-基}-六氫p比畊-2-酮； 4-(3-((11):1-(5,7-二氟-4:淋-6-基）-乙基]米唑并[ab]嗒 _ _6· 基卜六氫.吡畊-2-酮； 4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟-峻# -6-基）-乙基]_咪唾并叫帅荅p井_6_ 基}-六氫p比p井-2-酮； (外消旋）-5,7-二氣-6-[1-(6-六氫1»比'1井-1-基_咪11坐并[1，2七](1荅1>井 -3-基）-乙基]-峻I»林； 5.7- 二氟-6-[(8)-1-(6-六氫被'1井-1-基-味<1坐并[1,2七]„荅11井_3-基）-乙基]-峻琳； (外消旋）-5,7-二氟-6-{l-[6-(4-曱基-六氫p比p井_ι_基）_味唾并 [1,2-b]»荅p井-3-基]-乙基}-p奎淋； 5.7- —氟-6-{(S)-l-[6-(4-曱基-六氫p比p井_1_基）_口米0坐并[1，2七]0荅 11 井-3-基]-乙基}-p奎p林； (外消旋）-1-(4-{3-[1-(5,7-二氣啦-6-基）-乙基]-ο米嗤并[i，2_b] 嗒畊-6-基}-六氫吡畊-1-基）-乙酮； l-(4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟淋-6-基）-乙基]-咪。坐并[丨，2七]塔啡 -6-基}-六氫p比ρ井-1-基）-乙酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二I -峻淋-6-基）_乙基]•。米。坐并[i，2_b]e荅 畊-6-基}-六氫吡畊-1-甲醛； 4-{3-[(S)-l-(5,7-二氟啦-6-基）-乙基]-味 0坐并[1，2七]塔 口井 _6- 基}-六氫吡畊-1-曱醛； (外消旋)-4-{3-[1-(5,7-二氟v>株-6-基)_乙基]•咪唾并[1，2七]〇荅 畊-6-基}-六氫吡畊-1-羧酸曱酯； (外消旋)-4-{3-[1-(5,7-二 淋-6-基)-乙基]米 〇坐并[!，2七]««荅 149871.doc -4- 201107332 畊-6-基}-六氫吡畊-1-羧酸醯胺； ΜΗί^-Κ5,7-二氟奎 p林-6-基）-乙基]-咪。坐并[l，2-b]〇荅 B井-6-基}-六氫吡嗜-1-羧酸醯胺； (外消旋）-1-(4-{3-[1-(5,7-二|^查<1林_6_基）_乙基]_0米1)坐并[1，2七] 0荅_ -6-基}-六氫p比p井-1-基）-2,2,2-三氟-乙酮； ’ （外消旋）-4-{HH5,7-二氟-4：啉-6-基)-乙基]-咪唑并[以补荅 p井-6-基}-3-甲基-六氫吡畊-2-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-峻啉_6·基)·乙基]-咪唾并[12姊答 11 井-6-基}-[1,4]二氛七圜烧-5-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7_二氟-峰啉_6_基)_乙基]_味唑并[12七]。答 p井-6-基}-1-環戊基六氫p比啩_2_酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-峻啉_6_基）_乙基]_咪。坐并似钟答 哨 -6-基}-1，3-二曱基六氫p比p井_2-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟-峻啉_6_基)_乙基]_咪唾并⑽帅答 p井-6-基}-1-苯基六氫p比井_2__ ; (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟·P套啉_6_基)_乙基]_味唾并[丨糾嗒 11井-6-基}-5-甲基六氫峨11井-2-_ ; (外消旋）-4-{3-[1-(5,7-二氟·,奎啉_6_基)_乙基]_味唾并⑴叫嗒 _ -6-基}-6-曱基六氫p比p井-2-_ ; ’ (外消旋）-4_{3_[1-(5,7_二氟琳-6-基)-乙基]-咪唾并[讲]嗒 p井-6-基}-1-(p比咬-2-基）六氫p比p井_2_酮； 4-{3-[(s)-H6-氣基-1-甲基，1H_啕唾_5_基)乙基]♦坐并[讲] 。备11井-6-基}-l-曱基-六氫p比p井_2_酉同； (外消旋）_4-{3-[1-(6-氟基·曱基_m_吲唑_5_基）_乙基]-咪唑 149871.doc 201107332 并[l，2-b]。荅p并-6-基}-六氫u比_ _2_酮； 4-{3-[(S)-l-(6-氟基-1-甲基-1H_♦坐_5•基)_乙基]味唑并[讲] 。荅_ -6-基}·六氫p比畊_2_酮； H4-{3-[(S)-l-(6-氟基-1-甲基_1H•吲唑_5_基）乙基]味唑并 [1，2七]嗒畊-6-基卜六氫吡畊_丨_基）·乙酮； 4-[3-(5,7-二氟-喹啉_6_基曱基）_咪唑并似七]嗒畊各基]小甲 基-六氫峨11 井-2-酮； 4-[3-(5,7-二氟-喳啉_6_基曱基）_咪唑并似七]嗒畊各基]_六 氫吡畊-2-酮； 5.7- 二氟-6-(6-六氫吡畊+基』米唑并[丨抑]嗒畊_3_基曱基）_ 峻P林； 5.7- 二氟-6-[6-(4-曱基-六氫吡畊小基）_咪唑并tl，2七]嗒畊各 基甲基]-喹啉； 1-{4·[3-(5,7-一氟’啉_6•基曱基）^米唑并似七]嗒畊_6基]_ 六氫吡11 井-1-基}-乙酮； 4-[3-(5,7-一氟-喳啉·6_基甲基）_咪唑并叩七]嗒畊_6_基]-六 氫比畊-1-曱酸； 4-[3-(5,7-一氟-喳啉_6_基甲基咪唑并似七]嗒_ 6-基]六 氫吡畊-1-羧酸甲酯； 4·[3_(7_氟·喳啉_6•基甲基 >咪唑并叫嗒畊各基]小甲基_ 六氫ρ比畊-2-酮； 4-[3-(7-氟_喳啉冬基曱基咪唑并[u七]嗒畊冬基]-六氫吡 畊-2-酮； 1-{4-[3-(7·氣+林_6_基甲基）_咪唑并七]嗒畊冬基]六氫 149871.doc 201107332 ρ比畊-i-基}-乙酮； (外消旋）-4_{3-[l-(7-氟啉_6_基）_乙基]_味唑并[丨抑]塔。井 -6-基}-1-曱基-六氫p比畊-2-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(7-敗-峻啉_6_基）_乙基]味唑并似七]塔_ -6-基}-六氫p比p井-2-_ ; (外消旋）-1-(4_{3-[1-(7-敗”奎啉_6_基）_乙基]_咪。坐并[12b]。荅 p井-6-基}-六氮口比喷-1-基）_乙g同； 4-[3-(5-氟-喳啉-6-基甲基）·咪唑并似七]嗒畊_6_基]_丨_曱基_ 六氫峨11 井-2-酮； 4-[3-(5-氟-喳啉-6-基曱基）_咪唑并[u七]嗒畊冬基]-六氫吡 畊-2-酮； 1-{4-[3-(5-氟-喹啉-6-基曱基）_咪唑并似七]嗒畊·6_基]-六氫 吡畊-1-基}-乙酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5-氟-喳啉_6_基）_乙基]咪唑并[以七]嗒畊 -6-基}·1-甲基-六氫p比畊_2-酮； (外消旋）-4-{3-[1-(5-氟-喳啉_6_基）_乙基]_咪唑并fi,2七]塔_ -6-基}-六氫吡畊-2-酮； (外消旋）-1-(4·{3-[1-(5-氟-喹啉_6•基）_乙基]味唑并[12七]嗒 ρ井-6-基}-六氮ρ比ρ井-1-基）·乙目同； (外消旋Η_(3_(1_(4,6_二氟+曱基_ΐΗ_β。坐_5_基）乙基户米唾 并[l，2-b]。荅畊-6-基）-1-曱基六氫吡_ _2_嗣； 4-{3-_-(4,6-二敗-U基_1Η·十坐_5基)_乙斜味。坐并叫 b]0合ρ井-6-基}-1-甲基-六氫ρ比口井_2_嗣； 口坐 (外消旋)-4-{3_[1-(4,6-二氟+曱基。坐_5_基)_乙基]-味 149871.doc 201107332 并[l，2-b]°荅p井-}-六氫P比咬-2-酮； 4-{3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]_咪嗤并 tl，2_ b]嗒畊-6-基卜六氫吡畊-2-酮； l-(4-{3-[(S)-l-(4,6-二氟-1-甲基-1H-啕唑-5-基）-乙基]_味唾并 [l，2-b]口荅畊-6-基}-六氫p比口井_ι_基)_乙酮； 4-[3-(4,6-二氟_1_曱基-1H-啕唑-5-基甲基）-咪唑并塔„井 -6-基]-六氫P比畊-2-酮； 1-(4-(3-((4,6-二氟-1-曱基-1H-啕唑-5-基）甲基）咪唑并嗒 畊各基）六氫p比畊-1-基）乙酮； (外消旋）-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-異丙基-1H-吲唑-5-基）乙基）咪 。坐弁[l，2-b]°荅〇井-6-基）-1-甲基六氫p比哨 _2_酮； (外消旋）-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-異丙基-1H-峭唑-5-基）乙基）。米 °圭并D，2-b]塔p井-6-基）六氫p比〇井_2_酮； (外消旋）-4-(3-_-1-(5,7-二氟查啉-6-基）-乙基]•咪唑并[]t，2_ b]0合51井-6-基}-3-甲基-六氫！7比》井_2_g同； (R) 4 {3-[(S)-l-(5,7-一氟-峻淋-6-基）_乙基]』米唾并[1,2七]。荅。井 -6-基}-3-曱基-六氫叶匕_ _2_g同； (S) -4-{H(S)-l-(5,7-:氟·,奎啉各基）_乙基]_β米唑并[丨，2 ^嗒畊 -6-基}-3-甲基-六氫p比畊_2_酮。 8.如明求項1至3中任一項之呈自由態形式或呈藥學上可接 受鹽形式之式（I)化合物，其係作為醫藥使用。 9·如睛求項1至3中任一項之呈自由態形式或呈藥學上可接 受鹽形式之式（I)化合物，其係用於治療一或多種c_編赂 胺酸激酶所媒介之疾病。 149871.doc 201107332 浐月长項9用於治療之式（I)化合物，其中該疾病，包括固 ’%腫瘤及其所衍生之轉移，係選自遺傳性乳頭狀腎細胞癌 (RCC) PRCC之偶發形式、腎癌、頭部與頸部癌、鱗狀細 胞笳胃癌、胰癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑肌肉瘤、 神、二膠為母細胞瘤、黑色素瘤、肺胞柔軟部份肉瘤。 11. p種如請求項！至7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接又鹽形式之式①化合物治療一或多種酪胺酸激 酶所媒介疾病之用途。 12. 種如印求項1至7中任一項之呈自由態形式或呈藥學上 可接受鹽形式之式①化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑 係用於治療-或多種c_Met胳胺酸激酶所媒介之疾病。 13. 如請求仙或12之式（1)化合物之用途，其中該疾病，包括 固態腫瘤及其所衍生之轉移，係選自遺傳性乳頭狀腎細胞 癌（臟）、PRCC之偶發形式、腎癌、頭部與頸部癌、㈣ 細胞癌、胃癌、騰癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑肌肉瘤、 神經膠質母細胞瘤、黑色素瘤、肺胞柔軟部份肉瘤。 14·-種醫藥組合物’其包含治療上有效量之如請求項1至7 中任-項之呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式 (I)化合物’作為活性成份’及_或多種藥學上可接受 劑物質及/或稀釋劑。 15•-種合併之醫藥組合物，其適合同時或相繼投藥，該組合 物包含治療上有效量之如請求項丨至7中任—項 口 態形式或呈藥學上可接受鹽形式之⑽化合物 效量之-或多種組合配對物，及—或多種藥學上；接 載劑物質及/或稀釋劑。 《又义 149871.doc 201107332 四、指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   149871.doc