CN102482287A - 作为C-Met酪氨酸激酶调节剂的3-杂芳基甲基-咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基衍生物 - Google Patents
作为C-Met酪氨酸激酶调节剂的3-杂芳基甲基-咪唑并[1,2-B]哒嗪-6-基衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其盐,在式(I)中,各取代基定义与说明书中定义相同。本发明还涉及式(I)化合物在治疗人或动物体,尤其是有关C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的治疗方法中的应用,涉及式(I)化合物在制备治疗此类疾病的药物中的用途;涉及含有式(I)化合物的药用组合物,该药物组合物任选含有联合药物。本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。
Description
本发明涉及以下给出的式(I)的3-杂芳基甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基衍生物及其盐;式(I)化合物在治疗人或动物体,尤其是有关增生性疾病的方法中的应用;式(I)化合物在制备用于治疗此类疾病的药物中的用途;含有式(I)化合物并任选含有联合药物的药物组合物以及制备式(I)化合物的方法。
本文中所述c-Met肝细胞生长因子受体为酪氨酸激酶受体,该受体在多种恶性肿瘤中显示过度表达和/或在多种恶性肿瘤中发生遗传改变,尤其是,在各种实体瘤中发现基因扩增和多个c-Met突变,参见例如WO2007/126799。另外,受体酪氨酸激酶c-Met还参与迁移、侵袭和伴随胚胎发育、组织再生的形态发生过程。C-met还参与转移过程。若干证据链表明,c-Met在肿瘤发病机制中起作用。c-Met中功能胚芽基系(functiongerm line)突变增加与遗传型乳头状肾细胞癌(hereditary papillary renalcell carcinoma)(PRCC)形成有关。另据报道,在阵发型PRCC、头和颈鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌和肺癌中发现在c-Met中发生扩增或突变。在选择的情况下,显示此类改变可以赋予肿瘤对c-Met的依赖和/或对其它靶向疗法的耐药性。在多种临床相关肿瘤中,观察到c-Met水平与其唯一配体HGF/SF水平一起升高的频率很高。据报道,在包括膀胱癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和成胶质细胞瘤在内的若干癌症中,表达增加与疾病恶化、转移和患者死亡率具有相关性。
WO 2008/008539公开了一些可用于治疗HGF介导的疾病的稠合杂环衍生物。WO 2007/013673公开了可用作免疫抑制剂的作为Lck抑制剂的稠合杂环衍生物。EP0490587公开了一些可用作血管紧张素II拮抗剂的吡唑并嘧啶化合物。
因此,本发明的目的是提供另一类调节(尤其是抑制)c-Met的化合物。
申请人发现,以下给出的式(I)化合物具有有利的药理学性质并抑制例如c-Met。以下给出的式(I)化合物优选显示改善的溶解度和/或减少的细胞色素P450抑制,从而具有减少导致药物-药物相互作用的潜力。因此,式(I)化合物适合例如用于治疗依赖c-Met活性的疾病,尤其是实体瘤或由此衍生的转移。通过抑制c-Met,本发明化合物还可用作抗炎药,例如用于治疗炎症,例如由于感染引起的炎症。
本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物,
其中
R1和R2与它们连接的氮一起形成6元或7元饱和单环基团,该单环基团含有1个与R1和R2连接的环N原子,任选含有另1个环N原子,其中所述单环基团未被取代或被独立选自下列的取代基取代一次或多次:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基、氧代;
R3为氢、羟基、卤素或C1-C7-烷基;
R4为氢、卤素或C1-C7-烷基;
R5为吲唑基或喹啉基,各自被至少一个卤素原子取代。
除另有说明外,以下通用定义用于本说明书:
“本发明化合物”表示本文中所述式(I)化合物。
本文中使用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中按其开放的非限制性含义使用。
当使用复数形式(例如化合物、盐)时,该复数形式包括单数形式(例如单个化合物、单个盐)。“化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一个式(I)化合物(或其盐)。
“治疗”包括预防性(防止性)和治疗性治疗以及延缓疾病、障碍或病症的恶化。
卤素(或卤代)表示氟、溴、氯或碘,尤其是氟或氯,特别是氟。卤素取代的基团和部分例如被卤素取代的烷基(卤烷基或卤代烷基)可以为单、多或全卤代。
任何含非环碳的具有多于1个碳原子的基团或部分为直链或支链。
“烷基”是指直链或支链烷基。例如,C1-C7烷基为具有1个(包括1个)至多达7个(包括7个)碳原子的烷基,包括甲基、乙基、正或异丙基;正、异、仲或叔丁基;正戊基、新戊基、正己基和正庚基,尤其优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和异丁基。优选C1-C4烷基。烷基可未被取代或被取代。示例性取代基包括但不限于羟基、烷氧基、卤素和氨基。取代的烷基的示例为三氟甲基。
其它基团如“卤代-C1-C7-烷基”、“氨基-C1-C7-烷基”、“C1-C7-烷基羰基”、“C1-C7-烷氧基羰基”、“氨基-羰基”、“氨基-C1-C7-烷基-羰基”、“卤代-C1-C7-烷基羰基”、“卤代-C1-C7-烷氧基羰基”的各个烷基部分的含义与上述“烷基”定义相同。
“C3-C12-环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠合多环或螺多环、每个碳环具有3-12个环原子的碳环。环烷基的说明性示例包括以下部分:环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可未被取代或被取代;在烷基的定义中提供了示例性取代基。优选C3-C5-环烷基,例如环丙基。
可通过参考包括以下术语列表和实施例在内的以下内容更全面地理解本发明。本文中使用的术语“包括”、“含有”和“包含”在本文中按其开放的非限制性含义使用。
R1和R2与它们连接的氮一起优选形成6元或7元饱和单环基团,该基团含有1个与R1和R2连接的环N原子以及另1个环N原子。
由R1和R2与它们连接的氮一起且包含有另1个环N形成的基团的示例包括(但不限于)哌嗪(尤其是哌嗪-4-基)和二氮杂环庚烷(尤其是1,4-二氮杂环庚烷,例如1,4-二氮杂环庚-4-基)。
当被取代时,优选由R1和R2形成的单环基团被1、2或3个独立选自下列的取代基取代:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、苯基、吡啶基、氧代。优选,所述取代基独立选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、卤代-C1-C4-烷基羰基、苯基、吡啶基、氧代。尤其优选的取代基选自甲基、环丙基、甲基羰基、甲酰基、甲氧基羰基、氨基羰基、三氟甲基羰基、苯基、吡啶基和氧代。
当由R1和R2形成的单环基团在环碳原子被取代时,优选的取代基包括C1-C7-烷基(更优选C1-C4-烷基,最优选甲基)和/或氧代(=O)。在此,优选,1、2或3个环碳原子,最优选2个环碳原子被取代。
优选,当所述另1个环N被取代时,优选的取代基选自C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、苯基、吡啶基。优选,所述取代基独立选自C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、卤代-C1-C4-烷基羰基、苯基、吡啶基。尤其优选的取代基选自甲基、环丙基、甲基羰基、甲酰基、甲氧基羰基、氨基羰基、三氟甲基羰基、苯基、吡啶基。
在本发明的一个实施方案中,R1和R2与它们连接的氮一起形成下式的基团:
其中,
虚线不存在(即形成哌嗪环)或为单键(即形成二氮杂环庚烷环);
n为0或1(即氧代基团存在或不存在);
R6为氢或选自下列的基团:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基;和
各R7独立选自氢、未取代的C1-C7-烷基或取代的C1-C7-烷基(例如卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基);
R1和R2与它们连接的氮一起非常优选为1-甲基-哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-4-基-2-酮、哌嗪-1-基、4-甲基-哌嗪-1-基、1-(4-哌嗪-1-基)-乙酮、哌嗪-4-基-1-甲醛(carbaldehyde)、哌嗪-4-基-1-甲酸甲酯、哌嗪-4-基-1-甲酰胺、1-(4-哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮、3-甲基-哌嗪-4-基-2-酮、[1,4]二氮杂环庚-1-基-5-酮、1-环戊基哌嗪-4-基-2-酮、1,3-二甲基哌嗪-4-基-2-酮、1-苯基哌嗪-4-基-2-酮、5-甲基哌嗪-4-基-2-酮、6-甲基哌嗪-4-基-2-酮或1-(吡啶-2-基)哌嗪-4-基-2-酮。
R3优选为氢或C1-C7-烷基,更优选氢或C1-C4-烷基,最优选氢或甲基。
R4优选为氢或C1-C7-烷基,更优选氢或C1-C4-烷基,最优选氢或甲基。
优选,R3和R4中至少一个为氢。
最优选,R3和R4中的一个为氢,另一个为C1-C4-烷基,尤其是甲基,优选的与它们连接的碳原子的立体化学为S-,因此,优选式(I)化合物的S-对映体。
优选R5为被至少一个卤代取代基,优选被至少一个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基。
优选R5为被一或两个氟取代基,最优选两个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基。
在本发明的一个特定实施方案中,R5为被一个氟取代基在6位,任选氟取代基在4位取代的1-甲基-吲唑-5-基,即1-甲基-6-氟-吲唑-5-基或1-甲基-4-氟-6-氟-吲唑-5-基;或
R5为在7位任选被一个氟取代基取代的喹啉-6-基,和在5位任选被氟取代基取代的喹啉-6-基,即7-氟-喹啉-6-基或7-氟-5-氟-喹啉-6-基。
在本发明的另一个实施方案中,R5由基团A或基团B代表:
其中R8为氢或卤素,R9为卤素,优选,R8为氢或氟,R9为氟。
在本发明的又一个实施方案中,提供(I)式化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物,
其中
R1和R2与它们连接的氮一起形成6元或7元饱和单环基团,该基团含有与R1和R2连接的1个环N原子并任选含有另1个环N原子,其中所述单环基团未被取代或被独立选自以下的取代基取代一次或多次:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基、氧代;
R3和R4均为氢;或
R3为氢,R4为甲基;
R5为1-甲基-6-氟-吲唑-5-基、1-甲基-4-氟-6-氟-吲唑-5-基、7-氟-喹啉-6-基或7-氟-5-氟-喹啉-6-基。
在该实施方案中,优选R5为7-氟-喹啉-6-基或7-氟-5-氟-喹啉-6-基。
在该实施方案中,当R3为氢,R4为甲基时,优选的与它们连接的碳原子的立体化学为S-,因此优选式(I)化合物的S-对映体。
在本发明的又一个实施方案中,提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
其中,
虚线不存在或为单键;
n为0或1;
R3为氢、羟基、卤素或C1-C7-烷基;
R4为氢、卤素或C1-C7-烷基;
R5为被至少一个卤素原子取代的吲唑基或喹啉基;
R6为氢或选自下列的基团:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基;
每次出现时,各R7独立选自氢、C1-C7-烷基或取代的C1-C7-烷基(例如卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、羟基-C1-C7-烷基);
在该实施方案中,优选在式(II)化合物中,虚线不存在,因此提供哌嗪部分,即
优选,在该实施方案中,n=1,即存在氧代基团。
另外,在该实施方案中,在本文中关于式(I)的其它实施方案中定义的优选的取代基也适用于式(II),具体地说,优选,
R3和R4均为氢;或
R3为氢,R4为甲基;
R5为1-甲基-6-氟-吲唑-5-基、1-甲基-4-氟-6-氟-吲唑-5-基、7-氟-喹啉-6-基或7-氟-5-氟-喹啉-6-基。
本发明的又一个实施方案包括下式(I’)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物:
其中R1和R2与它们连接的氮一起形成6元或7元饱和单环基团,该单环基团含有与R1和R2连接的1个环N原子并任选含有另1个环N原子,其中所述单环基团未被取代或被独立选自以下的取代基取代一次或多次:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基、氧代;
R8为氢或卤素;
R9为卤素。
优选,在该实施方案中,R8为氢或氟,R9为氟。
更优选,在该实施方案中,R8为氟,R9为氟。
另外,在该实施方案中,基团R1和R2与它们连接的氮一起也可为本文中其它实施方案给出的含义。
在本文中描述本发明的各种实施方案。可以意识到,在各实施方案中具体给出的特征可与其它给出的特征结合以提供另外的实施方案。
本文中所述式(I)化合物也包括式(I’)和(II)化合物。
在一个特定实施方案中,本发明提供一个或多个化合物,所述化合物选自本文中公开的实施例化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物。
本文中给出的任何式代表具有由结构式和某些变形或形式描绘的结构的化合物。具体地说,本文中给出的任何式化合物可具有不对称中心,因此,存在不同对映体。如果至少一个不对称碳原子存在于式(I)化合物,那么这种化合物可存在旋光体或旋光异构体混合物的形式例如外消旋体混合物的形式。所有旋光异构体及其混合物(包括外消旋体混合物)均为本发明的一部分。因此,本文中给出的任何特定式代表外消旋体形式、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、一种或多种阻转异构体形式和它们的混合物。另外,某些结构可存在几何异构体(即顺式和反式异构体)、互变异构体或阻转异构体。
本文中使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但原子的排列和构型不同的不同化合物。同样,本文中使用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明特定化合物可能存在的各种立体异构构型中的任何一种,且包括几何异构体。可以理解,取代基可与手性碳原子中心连接。因此,本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋体。“对映体”是一对立体异构体,它们互为非叠加镜象。一对对映体的1∶1的混合物为“外消旋”混合物。在适宜的情况下,该术语用于指外消旋混合物。“非对映立体异构体”是具有至少两个不对称原子但彼此不为镜象的立体异构体。按Cahn-lngold-Prelog R-S系统表达绝对立体化学。当化合物为纯对映体时,在各手性碳上的立体化学可通过R或S表达。可根据它们在钠D线波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋-或左旋),将绝对构型未知的拆分的化合物指定为(+)或(-)。一些本文中所述化合物含一个或多个不对称中心或轴,从而产生可按绝对立体化学定义为(R)-或(S)-的对映体、非对映体和其它立体异构体型。本发明包括所有此类可能的异构体,所述异构体包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。可用手性合成子或手性试剂或用常规技术拆分,制备旋光(R)-和(S)-异构体。如果化合物中含有双键,那么取代基可为E或Z构型。如果化合物含二取代的环烷基,那么环烷基取代基可具有顺式或反式构型。本发明还包括所有互变异构形式。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可按外消旋体或对映体富集型存在,例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型,例如在本文中当与R2、R3和R4取代基连接的碳原子为不对称碳原子时。在一些实施方案中,在(R)-或(S)-构型中的各不对称原子具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量。优选,当与R2、R3和R4取代基连接的碳原子为不对称碳原子时,如上所述,(S)对映体的量过量。
因此,本文中使用的本发明化合物可按可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物中的一种形式存在,例如为基本上纯几何(顺或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
可以根据取代基的物理化学性质的差异,例如通过色谱和/或分级结晶,将任何得到的异构体混合物分离为纯或基本上纯几何或旋光异构体、非对映体、外消旋体。
可通过已知方法例如通过将用旋光酸或碱得到的其非对称盐分离,然后使旋光酸性或碱性化合物游离,将任何得到的终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体。具体地说,因此可用碱性部分将本发明化合物拆分为旋光对映体,例如通过将与旋光酸例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O′-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐分级结晶。也可通过手性色谱,例如使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)拆分外消旋产物。
另外,本文中给出的任何式也代表此类化合物的水合物、溶剂合物和多晶型物及其混合物。
本文中给出的任何式还代表化合物的未标记形式和同位素标记形式。除一个或多个原子被具有选择的原子质量或质量数的原子置换外,同位素标记化合物具有由本文中给出的式描绘的结构。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31p、32p、35S、36Cl、125I。各种同位素标记的本发明化合物,例如掺入放射性同位素例如3H、13C和14C的那些。此类同位素标记化合物可用于代谢研究(优选用14C)、反应动力学研究(用例如2H或3H),包括药物或底物组织分布测定在内的检测或显影技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层扫描(SPECT),或用于患者放疗。尤其是,18F或标记化合物可尤其优选用于PET或SPECT研究。另外,用较重同位素例如氘(即2H)取代可提供一些由更强的代谢稳定性产生的治疗优点,例如体内半衰期增加或减少的剂量需求量。通常可通过实施下述流程或实施例和制备中公开的方法,通过用容易获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂制备同位素标记的本发明化合物及其前药。
另外,用较重的同位素,尤其是氘(即2H或D)取代可提供一些由更强的代谢稳定性产生的治疗优点,例如体内半衰期增加或减少的剂量需求量或治疗指数改善。可以理解,在本文中,氘被视为式(I)化合物的取代基。这种较重同位素,尤其是氘的浓度可由同位素富集因子定义。本文中使用的术语“同位素富集因子”表示所述同位素的同位素丰度与天然丰度的比率。如果本发明化合物中的取代基表示为氘,则此类化合物中各标示氘原子的同位素富集因子为至少3500(在各标示氘原子中52.5%氘掺入)、至少4000(掺入60%氘)、至少4500(掺入67.5%氘)、至少5000(掺入75%氘)、至少5500(掺入82.5%氘)、至少6000(掺入90%氘)、至少6333.3(掺入95%氘)、至少6466.7(掺入97%氘)、至少6600(掺入99%氘)或至少6633.3(掺入99.5%氘)。在本发明化合物中,未特别标明为特定同位素的任何原子代表该原子的任何稳定的同位素。除另有说明外,当某个位置特别标示为“H”或“氢”时,应理解为该位置具有由天然丰度同位素组成的氢。因此,在本发明化合物中,特别标示为氘(D)的任何原子代表氘,例如在以上给出的范围内的氘。
通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或类似于实施例和制备中所述那些方法,用合适的同位素标记试剂代替之前使用的非标记试剂制备同位素标记的式(I)化合物。
在使用复数形式(例如复数形式的化合物、复数形式的盐)的场合,该复数包括单数(例如单个化合物、单个盐)。“单数形式的化合物”不排除(例如在药物制剂中)存在多于一个式(I)化合物(或其盐)。
“复数形式的盐”(其由“或其复数盐”或“或其单数盐”表示,可单独存在或与游离式(I)化合物混合在一起)优选为药学上可接受的盐。优选用有机或无机酸,由具有碱性氮原子的式(I)化合物形成此类盐,例如酸加成盐,尤其是药学上可接受的盐。合适的无机酸为例如氢卤酸,例如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸或磺酸,例如富马酸或甲磺酸。为了分离或纯化,可以使用药学上不能接受的盐,例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗用途,仅使用药学上可接受的盐或游离化合物(在可按药物制剂的形式施用的场合),因此优选这些盐。由于游离形式的新化合物与它们的盐形式的那些化合物(包括可用作中间体的那些盐)之间的紧密关系,例如在纯化或鉴定新化合物中,当适合和有利时,上下文中所述任何游离化合物也可理解为相应的盐。
本文中使用的术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物的生物活性的生物有效性和性质的盐,并且通常不是生物方面或其他方面不需要的。所述盐可单独存在或与游离式(I)化合物相混合。在多种情况下,本发明化合物可依靠存在的氨基或类似基团形成酸盐。
可用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐,例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/碳酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐(gluceptate)、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐(methylsulphate)、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、羟基乙酸(glycolic acid)、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
可通过常规化学方法,由母体化合物、碱性或酸性部分合成本发明药学上可接受的盐。通常,可通过使这些化合物的游离碱形式与化学计算量的合适酸反应,制备此类盐。此类反应通常在水或有机溶剂,或此两种的混合物中进行。通常,当可行时,需要使用非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其它合适的盐的目录可在“Remington′sPharmaceutical Sciences”(雷明顿药用科学),第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985);和Stahl and Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”(药用盐手册:性质、选择和使用)(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。“盐”或“其盐”可单独存在或与游离式(I)化合物混合在一起。
含有可为氢键提供供体和/或受体的基团的本发明化合物即式(I)化合物可与合适的共结晶形成剂形成共结晶。可通过已知的共结晶形成方法由式(I)化合物制备这些共结晶。此类方法包括研磨、加热、共结晶、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物溶液与共结晶形成剂接触,再将由此形成的共结晶分离。合适的共结晶形成剂包括在WO 2004/078163中所述的那些。因此,本发明还提供含有式(I)化合物的共结晶。
因此,本发明化合物包括本文中定义的式I化合物、其多晶型及其异构体(包括旋光、几何和互变异构体)和同位素标记的式I化合物。在优选(优选独立、全体或按任何组合或亚组合)的实施方案中,本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其中各取代基定义同本文。
本发明化合物可作为前药给药。因此,当给药后进入或处于身体中时,本身可能具有很少或没有药理学活性的式(I)化合物的一些衍生物可例如通过水解解离转化为具有需要的活性的式(I)化合物。此类衍生物称为‘前药’。[有关前药的使用的进一步知识可在‘Pro-drugs as Novel DeliverySystems(作为新的递药系统的前药),第14卷,ACS Symposium Series(THiguchi and W Stella)和‘Bioreversible Carriers in Drug Design’(药物设计中的生物可逆载体),Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,AmericanPharmaceutical Association)中找到]。
例如可通过用本领域技术人员已知的一些部分例如在H Bundgaard的“Design of Prodrugs”(前药设计)(Elsevier,1985)中所述‘pro-moieties’(前部分)替换存在于式(I)化合物的合适官能团制备前药。
此类前药的一些示例包括:
(i)当式(I)化合物含有羧酸官能团(-COOH)时,其酯,例如用(C1-C8)烷基替换氢;
(ii)当式(I)化合物含有醇官能团(-OH)时,其醚,例如用(C1-C6)烷酰基氧基甲基替换氢;和
(iii)当式(I)化合物含有伯或仲氨基官能团(-NH2或-NHR,其中R≠H)时,其酰胺,例如用(C1-C10)烷酰基替换一个或两个氢。
一些式(I)化合物本身也可用作其它式(I)化合物的前药。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的代谢物(尤其是药物活性代谢物)。
“C-Met酪氨酸激酶介导的疾病”尤其是按有益方式(例如缓解一种或多种症状、延迟疾病发作至疾病暂时或完全治愈)响应蛋白酪氨酸激酶抑制,尤其是c-Met激酶抑制的此类病症。这些病症包括增生性疾病,例如肿瘤病,尤其是实体瘤和从其衍生的转移,例如遗传型乳头状肾细胞癌、(PRCC)、阵发型PRCC、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、腺泡状软组织肉瘤。这些病症还包括炎性病症,例如由感染引起的炎性病症。
“治疗”包括预防性(防止)和治疗性治疗和延缓疾病、障碍或病症的恶化。
“组合产品”是指在一个剂量单位形式中的固定组合产品,或用于联合给药的药盒部分(kit of parts),其中式(I)化合物和联合药物(例如以下说明的其它药物,又称为“治疗药物”或“辅助药物”)可同时独立给药或在时间间隔内分别给药,尤其是这些时间间隔使得联合药物显示合作例如协同效应。本文中使用的术语“共同给药”或“联合给药”等表示包括给予有需要的单个研究对象(例如患者)选择的联合药物,包括其中无需通过相同给药途径或同时给药的药物的治疗方案。本文中使用的术语“药物组合产品”表示由多于一个活性成分混合或结合产生的产物,包括固定和不固定的活性成分联合。术语“固定组合产品”表示活性成分例如式(I)化合物和联合药物,两者以单一实体或剂量形式同时给予患者。术语“不固定组合产品”表示活性成分例如式(I)化合物和联合药物,两者以独立的实体形式同时、一起或在无特定时间限制下分别给予患者,其中这种给药在患者身体中提供两种化合物的治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法,例如给予三种或更多种活性成分。
在优选的(优选独立、总体或按任何组合或亚组合)实施方案中,本发明涉及游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)化合物,其中各取代基定义同本文。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的前药。本发明还涉及(I)化合物的药学上可接受的代谢物。
本发明尤其涉及实施例中提供的式(I)化合物和其中所述制备方法。
如上下文中所述,式(I)化合物具有有价值的药理学性质。
在另一个本发明实施方案中,提供治疗c-Met相关疾病或病症的方法。治疗的疾病或病症优选为增生性疾病,例如癌症或炎性病症。式(I)化合物还可用于治疗与c-Met相关病症有关的疾病。
A:增生性疾病:式(I)化合物尤其可用于治疗一种或多种以下增生性疾病:
式(I)化合物可用于治疗癌症,其中所述癌症选自脑癌、胃癌、生殖器癌、泌尿器癌、前列腺癌、膀胱癌(表面和肌肉侵袭)、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌、神经胶质瘤(包括成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、少星形细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤)、食道癌、胃癌、胃肠道癌、肝癌、包括儿童HCC在内的肝细胞癌(HCC)、头颈癌(包括头和颈鳞状细胞癌、鼻咽癌)、许特尔细胞癌(Hurthle cell carcinoma)、上皮癌、皮肤癌、黑素瘤(包括恶性黑素瘤)、间皮瘤、淋巴瘤、骨髓瘤(包括多发性骨髓瘤)、白血病、肺癌(包括非小叶细胞肺癌(包括所有组织亚型:腺癌、鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、大叶细胞癌和腺鳞状混合型)、小叶细胞肺癌)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括但不限于乳头状肾细胞癌)、肠癌、肾细胞癌(包括遗传型和阵发性乳头状肾细胞癌、I型和II型,和透明细胞肾细胞癌);肉瘤,尤其是骨肉瘤、透明细胞肉瘤和软组织肉瘤(包括小泡和胚胎横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤);甲状腺癌(乳头状和其它亚型)。
式(I)化合物可用于治疗癌症,其中所述癌症为胃、结肠、肝、生殖器、泌尿器、黑素瘤或前列腺癌。在特定实施方案中,癌症为肝或食道癌。
式(I)化合物可用于治疗包括在肝脏转移在内的结肠癌以及小叶细胞肺癌。
式(I)化合物也可用于治疗遗传型乳头状肾癌(Schmidt,L.等Nat.Genet.16,68-73,1997)和其中c-MET过度表达或被突变组成性激活(Jeffers andVande Woude.Oncogene 18,5120-5125,1999;和其中引用的参考文献)或染色体重排的其它增生性疾病(例如TPR-MET;Cooper等Nature 311,29-33,1984;Park.等Cell 45,895-904,1986)。
式(I)化合物还可用于治疗本文中提供或本领域已知的其它癌症和病症。
B:炎性病症:式(I)化合物尤其适合治疗一种或多种炎性病症。
在又一个实施方案中,炎性病症因感染所致。在一个实施方案中,治疗方法为阻滞病原感染。在一个特定实施方案中,感染为细菌感染,例如李斯特菌属(Listeria)感染。参见例如Shen等,Cell 103:501-10,(2000),其中细菌表面蛋白通过结合受体的细胞外域激活c-Met激酶,从而模拟同源配体HGF/SF的作用。
式(I)化合物还可用于治疗本文中提供或本领域已知的其它炎性疾病和病症。
C:联合疗法:在一些实施方案中,任何以上方法涉及另外给予化疗药物。
在相关实施方案中,化疗药物为抗癌药物。在本申请全文中提供特定组合产品。
在又一个相关实施方案中,任何以上方法涉及还给予通路特异性抑制剂。通路特异性抑制剂可为化疗药物,或可为生物制剂例如抗体。通路特异性抑制剂包括但不限于EGFR、Her-2、Her-3、VEGFR、Ron、IGF-IR、PI-3K、mTOR、Raf的抑制剂。
在以上几个方法的又一个实施方案中,给予患者药物或与细胞接触后,这些方法还可涉及观察癌症进展或转移缓解或阻滞。
因此,在一个实施方案中,本发明涉及治疗c-Met相关病症的方法,该方法涉及给予有需要的患者有效量的任何式(I)化合物。
在又一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物/用作药物,尤其是用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。
在又一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物中活性成分的用途,尤其是用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的用途。
在又一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为药物的用途,尤其是用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。
在又一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
在又一个实施方案中,本发明涉及式(I)化合物或这种化合物的药学上可接受的盐在用于治疗有需要的患者的方法中的用途,尤其是用于治疗C-Met酪氨酸激酶介导的疾病,最尤其是在治疗需要这种治疗的患者中的用途。
在又一个实施方案中,本发明涉及治疗响应C-Met酪氨酸激酶抑制的疾病或病症的方法,该方法包括给予,尤其以有效抗所述疾病的量给予需要这种治疗的温血动物式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中各基团和符合具有以上定义的含义。
在又一个实施方案中,本发明涉及药物组合物,该组合物含有作为活性成分的式(I)化合物和联合在一起的至少一种药物载体或稀释剂。此类组合物可按常规方式制备。
在又一个实施方案中,本发明涉及在需要这种治疗的患者中治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的方法,该方法包括给予这种患者治疗有效量的式(I)化合物。
在又一个实施方案中,本发明涉及药物组合物,该组合物含有:(a)有效量的式(I)化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的前药和药物活性代谢物,和(b)一种或多种药学上可接受的赋性剂和/或稀释剂。
在又一个实施方案中,本发明涉及药物组合物,该组合物用于在包括人类在内的温血动物中治疗疾病例如实体或液体肿瘤,该组合物包含有效治疗所述疾病的剂量的上述式(I)化合物或这种化合物的药学上可接受的盐和联合在一起的药学上可接受的载体(=载体材料)。
本发明还提供药物制剂(组合物),该制剂含有本文中定义的式(I)化合物或这种化合物的药学上可接受的盐,或其水合物或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体和/或稀释剂,和任选一种或多种其它治疗药物。
可通过任何常规途径,尤其是肠胃外例如以注射液或混悬液形式;肠内例如口服例如以片剂、胶囊剂形式;局部例如以洗剂、凝胶剂、软膏剂或霜剂,或以鼻或栓剂形式给予本发明化合物。局部给予为例如给予皮肤。另一种形式的局部给予为给予眼睛。可按常规方式,通过与药学上可接受的载体或稀释剂混合,制备含有本发明化合物和联合在一起的至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及药物组合物,该组合物含有效量,尤其是有效治疗上述疾病(=病症)之一的量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和联合在一起的一种或多种药学上可接受的载体,此类载体适用于局部、肠内例如口服或直肠或肠胃外给予,它们可以为无机或有机固体或液体。尤其是含活性成分和联合在一起的稀释剂例如乳糖、葡萄糖、甘露醇和/或甘油,和/或润滑剂和/或聚乙二醇的片剂或明胶胶囊剂可用于口服给药。片剂也可含粘合剂,例如硅酸镁铝、淀粉例如玉米、小麦或稻谷淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮,并酌情加入崩解剂例如淀粉、琼脂、藻酸或其盐例如藻酸钠,和/或泡腾混合物,或吸附剂、色素、娇味剂和甜味剂。也可按肠胃外给药组合物形式或输注液形式使用本发明药理学活性化合物。药物组合物可灭菌和/或可含赋形剂例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。按本身已知方式例如通过常规混合、制粒、配制、溶解或冻干方法,制备可酌情含其它药理学活性物质和含约1%-99%,尤其是约1%-约20%活性成分的本发明药物组合物。
施用于温血动物的活性成分的剂量取决于多种因素,这些因素包括患者的类型、种属、年龄、体重、性别和医学状态;待治疗病症的严重性;给药途径;患者的肾和肝功能;和使用的具体化合物。普通医师、临床技师或兽医可容易地确定和签署防止、抵消或抑制病症进程所需要的药物的有效量的处方。达到在产生效力但无毒性的范围内的药物浓度的最佳精度需要基于靶点位药物利用度的动力学的方案。该方案涉及对药物分布、平衡和消除方面的考虑。预定给予温血动物例如约70kg体重的人的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的剂量优选为每人每天约3mg-约5g,更优选约10mg-约1.5g,优选分为1-3个单剂量,这种剂量可例如为相同量。通常,儿童接受一半的成人剂量。
本发明还涉及式(I)化合物和一种或多种其它治疗活性药物的组合产品。因此,式(I)化合物可单独或与一种或多种其它治疗药物联合给予,可为采取固定组合形式的联合疗法,或给予本发明化合物和一种或多种交替或彼此独立给予的其它治疗药物,或合并给予固定组合和一种或多种其它治疗药物。
另外,还可特地给予式(I)化合物用于与化疗、放疗、免疫疗法、外科手术干预或这些的组合联合的肿瘤治疗。在其它治疗策略中,长期治疗与上述辅助治疗同样可行。其它可行的治疗为维持肿瘤消退后的患者状态的疗法,或甚至化学预防疗法,例如在有风险的患者中实施化学预防。
因此,式(I)化合物可与其它抗增生化合物联用。此类抗增生化合物包括但不限于芳香酶抑制剂;抗雌激素;拓扑异构酶I抑制剂;拓扑异构酶II抑制剂;微管活性化合物;烷基化化合物;组蛋白脱乙酰酶抑制剂;诱导细胞分化过程的化合物;环氧合酶抑制剂;MMP抑制剂;mTOR抑制剂;抗肿瘤抗代谢药物;铂化合物;靶向/减少蛋白或脂质激酶活性的化合物;抗血管生成化合物;靶向、减少或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物;戈那瑞林激动剂;抗雄激素药物;蛋氨酸氨基肽酶抑制剂;二膦酸盐;生物反应修饰因子;抗增生抗体;肝素酶(heparanase)抑制剂;Ras致癌同工型的抑制剂;端粒酶抑制剂;蛋白酶抑制剂;用于治疗血癌的化合物;靶向、减少或抑制Flt-3活性的化合物;Hsp90抑制剂;驱动蛋白、纺锤体蛋白抑制剂;MEK抑制剂;亚叶酸;EDG结合剂;抗白血病化合物;核苷酸还原酶抑制剂;S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂;血管抑制性(angiostatic)类固醇;皮质类固醇;其它化疗化合物(定义如下);光敏化合物。
另外,或者它们可与其它肿瘤治疗方法联用,这些方法包括外科手术、离子化辐射、光动力疗法、植入物,例如与皮质类固醇、激素联用,或它们可用作放射增敏剂。
本文中使用的术语“芳香酶抑制剂”指抑制雌激素生成的化合物,即使底物雄烷二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇。该术语包括但不限于类固醇,尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦,尤其是非类固醇,尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡哆格鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可按例如以商标名AROMASIN上市的形式给药。福美坦可按例如以商标名LENTARON上市的形式给药。法倔唑可按例如以商标名AFEMA上市的形式给药。阿那曲唑可按例如以商标名ARIMIDEX上市的形式给药。来曲唑可按例如以商标名FEMARA或FEMAR上市的形式给药。氨鲁米特可按例如以商标名ORIMETEN上市的形式给药。含芳香酶抑制剂类化疗药物的本发明组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤,例如乳腺肿瘤。
本文中使用的术语“抗雌激素”指拮抗在雌激素受体水平上的雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可按例如以商标名NOLVADEX上市的形式给药。盐酸雷洛昔芬可按例如以商标名EVISTA上市的形式给药。氟维司群可按US 4,659,516中公开的方法配制或可按例如以商标名FASLODEX上市的形式给药。含抗雌激素化疗药物的本发明组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤,例如乳腺肿瘤。
本文中使用的术语“抗雄激素”指可抑制雄腺激素的生物作用的任何物质,包括但不限于可按例如US 4,636,505中公开的方法配制的比卡鲁胺(CASODEX)。本文中使用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍林和乙酸戈舍林。戈舍林在US 4,100,274中公开,可按例如以商标名ZOLADEX上市形式给药。阿巴瑞克可按US 5,843,901中公开的方法配制。
本文中使用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、gimatecan、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱轭合物PNU-166148(WO99/17804中的化合物A1)。伊立替康可按例如以商标名CAMPTOSAR上市形式给药。托泊替康可按例如以商标名HYCAMTIN上市形式给药。
本文中使用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环霉素例如多柔比星(包括脂质体制剂例如CAELYX)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星、蒽醌米托蒽醌和洛索蒽醌,以及鬼臼毒素依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可按例如以商标名ETOPOPHOS上市形式给药。替尼泊苷可按例如以商标名VM 26-BRISTOL上市形式给药。多柔比星可按例如以商标名ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN上市形式给药。表柔比星可按例如以商标名FARMORUBICIN上市形式给药。伊达比星可按例如以商标名ZAVEDOS上市形式给药。米托蒽醌可按例如以商标名NOVANTRON上市形式给药。
术语“微管活性化合物”指微管稳定、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂,它们包括但不限于紫杉烷类例如紫杉醇和多西他赛;长春生物碱例如长春碱尤其是硫酸长春碱、长春新碱,尤其是硫酸长春新碱和长春瑞宾;discodermolides、秋水仙碱(cochicine)和epothilones及其衍生物,例如epothilone B或D或其衍生物。紫杉醇可按例如以商标名TAXOL上市形式给药。多西他赛可按例如以商标名TAXOTERE上市形式给药。硫酸长春碱可按例如以商标名VINBLASTIN R.P.上市形式给药。硫酸长春新碱可按例如以商标名FARMISTIN上市形式给药。可按例如US 5,010,099中公开的方法得到Discodermolide。还包括WO 98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中公开的Epothilone衍生物。尤其优选Epothilone A和/或B。
本文中使用的术语“烷基化化合物”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或卡氮芥糯米纸胶囊剂)。环磷酰胺可按例如以商标名CYCLOSTIN上市形式给药。异环磷酰胺可按例如以商标名HOLOXAN上市形式给药。
术语“组蛋白脱乙酰酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”指抑制组蛋白脱乙酰酶且具有抗增生活性的化合物。该抑制剂包括WO 02/22577中公开的化合物,尤其是N-羟基-3-[4-[[(2-羟基乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺、N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺及其药学上可接受的盐。还尤其包括辛二酰N-丁酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。靶向、减少或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的抑制剂化合物例如丁酸钠和辛二酰N-丁酰苯胺异羟肟酸抑制称为脱乙酰酶酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中公开的化合物,尤其是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺或其药学上可接受的盐,和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙酰胺或其药学上可接受的盐,尤其是乳酸盐。
术语“抗肿瘤抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA脱甲基化化合物例如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙;和叶酸拮抗剂例如培美曲塞。卡培他滨可按例如以商标名XELODA上市形式给药。吉西他滨可按例如以商标名GEMZAR上市形式给药。
本文中使用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂、顺铂和奥沙利铂。卡铂可按例如以商标名CARBOPLAT上市形式给药。奥沙利铂可按例如以商标名ELOXATIN上市形式给药。
本文中使用的术语“靶向/减少蛋白或脂质激酶活性的化合物”;或“蛋白或脂质磷酸酯酶活性”或“其它抗血管生成化合物”包括但不限于c-Met酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂,例如
a)靶向、减少或抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGFR)的活性的化合物,例如靶向、减少或抑制PDGFR活性的化合物,尤其是抑制PDGF受体的化合物例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111;
b)靶向、减少或抑制成成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物;
c)靶向、减少或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的化合物,例如靶向、减少或抑制IGF-IR活性的化合物,尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物,例如在WO 02/092599中公开的那些化合物,或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外域的抗体;
d)靶向、减少或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物,或ephrin激酶家族抑制剂;
e)靶向、减少或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族活性的化合物;
f)靶向、减少或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性化合物;
g)靶向、减少或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物,例如伊马替尼;
h)靶向、减少或抑制C-kit受体酪氨酸激酶-(PDGFR家族的一部分)的化合物,例如靶向、减少或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物,尤其是抑制c-Kit受体的化合物,例如伊马替尼;
i)靶向、减少或抑制c-Abl家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物,例如靶向、减少或抑制c-AbI家族成员和它们的基因融合产物的活性的化合物,例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物,例如伊马替尼或nilotinib(AMN107);ParkeDavis的PD180970;AG957;NSC680410;PD173955;或dasatinib(BMS-354825);
j)靶向、减少或抑制蛋白激酶C(PKC)成员和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族成员的活性化合物、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt成员和Ras/MAPK家族成员,和/或依赖细胞周期蛋白的激酶家族(CDK)成员和在US 5,093,330中公开的那些星孢素衍生物,例如米哚妥林;其它化合物的示例包括例如UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛;伊莫福新;RO 318220和RO 320432;GO 6976;Isis 3521;LY333531/LY379196;isochinoline化合物例如在WO 00/09495中公开的那些化合物;FTIs;PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂);
k)靶向、减少或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物,例如靶向、减少或抑制蛋白-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVEC)或酪氨酸磷酸化抑制剂。酪氨酸磷酸化抑制剂优选为低分子量(Mr<1500)化合物或其药学上可接受的盐,尤其是选自亚苄基丙二腈类或S-芳基亚苯基丙二腈或bisubstrate喹啉类化合物的化合物,更尤其是任何化合物选自酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810;AG 99;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748;酪氨酸磷酸化抑制剂AG490;酪氨酸磷酸化抑制剂B44;酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555;AG 494;酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷酯;NSC680410、adaphostin);
l)靶向、减少或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族因子(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同型二聚体或异二聚体)和它们的突变体的活性的化合物,例如靶向、减少或抑制表皮生长因子受体家族的活性的化合物,尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员,例如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体,尤其是通过基因工程制备的那些化合物、蛋白或单克隆抗体,尤其在WO97/02266中公开的那些化合物,例如实施例39化合物;或在EP 0 564 409、WO 99/03854、EP 0520722、EP 0 566 226、EP 0 787 722、EP 0 837 063、US 5,747,498、WO 98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983,和尤其是在WO 96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD 1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)中公开的抗体;例如曲妥单抗(HerceptinTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、易瑞沙(Iressa)、塔西法(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3,和在WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物;和
m)靶向、减少或抑制c-Met受体的化合物,例如靶向、减少或抑制c-Met活性的化合物,尤其是抑制c-Met受体的激酶活性的化合物,或靶向c-Met细胞外域或结合HGF的抗体;
n)靶向、减少或抑制Ron受体酪氨酸激酶的活性的化合物。
其它抗血管生成化合物包括具有另一种活性机制的化合物,例如与蛋白或脂质激酶抑制无关,例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
术语“靶向、减少或抑制蛋白或脂质磷酸酯酶活性的化合物”包括但不限于磷酸酯酶1、磷酸酯酶2A或CDC25的抑制剂,例如冈田酸或其衍生物。
术语“诱导细胞分化过程的化合物”包括但不限于例如维甲酸、α-γ-或δ-维生素E或α-γ-或δ-生育三烯酸。
本文中使用的术语“环氧合酶抑制剂”包括但不限于例如Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物,例如塞来考昔(CELEBREX)、罗非考昔(VIOXX)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸,例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯胺基)苯乙酸、鲁米考昔(lumiracoxib)。
本文中使用的术语“二膦酸盐”包括但不限于etridonic、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“Etridonicacid”可按例如以商标名DIDRONEL上市形式给药。“氯膦酸”可按例如以商标名BONEFOS上市形式给药。“替鲁膦酸”可按例如以商标名SKELID上市形式给药。“帕米膦酸”可按例如以商标名AREDIATM上市形式给药。“阿仑膦酸”可按例如以商标名FOSAMAX上市形式给药。“伊班膦酸”可按例如以商标名BONDRANAT上市形式给药。“利塞膦酸”可按例如以商标名ACTONEL上市形式给药。“唑来膦酸”可按例如以商标名ZOMETA上市形式给药。术语“mTOR抑制剂”指抑制雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)和具有抗增生活性的化合物,例如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)、CCI-779和ABT578。
本文中使用的术语“肝素酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制肝素硫酸酯降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。本文中使用的术语“生物反应修饰因子”是指淋巴因子或干扰素,例如干扰素γ。
本文中使用的术语“Ras致癌同工型例如H-Ras、K-Ras或N-Ras的抑制剂”是指靶向、减少或抑制Ras的致癌活性的化合物,例如“法呢基转移酶抑制剂”例如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。本文中使用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、减少或抑制端粒酶活性的化合物尤其为抑制端粒酶受体的化合物,例如替美司坦。
本文中使用的术语“蛋氨酸氨基肽酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、减少或抑制蛋氨酸氨基肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文中使用的术语“蛋白酶抑制剂”是指靶向、减少或抑制蛋白酶活性的化合物。靶向、减少或抑制蛋白酶活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN 341。
本文中使用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原肽类似和非肽类似(peptidomimetic和nonpeptidomimetic)抑制剂;四环素衍生物,例如异羟肟酸肽类似抑制剂巴马司他及其口服可生物利用类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、metastat(NSC683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文中使用的术语“用于治疗血癌的化合物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂,例如靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物;干扰素、1-b-D-阿糖胞苷(ara-c)和bisulfan;和ALK抑制剂例如靶向、减少或抑制退行发育淋巴瘤激酶的化合物。
术语“靶向、减少或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物”尤其为抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白或抗体,例如PKC412、米哚妥啉、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文中使用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、减少或抑制HSP90的内在ATP酶活性的化合物;降解、靶向、减少或抑制通过遍在蛋白蛋白体通路的HSP90客户蛋白。靶向、减少或抑制HSP90的内在ATP酶活性的化合物尤其为抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白或抗体,例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG、17-DMAG)、格尔德霉素衍生物;其它格尔德霉素相关化合物;根赤壳素和HDAC抑制剂;Conforma Therapeutics的IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010;Novartis的替莫唑胺AUY922。
本文中使用的术语“抗增生抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体表示例如完整单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体,和显示需要的生物活性的抗体片段。
术语“抗白血病化合物”包括例如嘧啶类似物Ara-C,其为脱氧胞苷的2′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物,6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。对于急性髓细胞白血病(AML)治疗,式(I)化合物可与标准白血病疗法联用,尤其与用于AML治疗的疗法联合。尤其是,式(I)化合物可与法呢基转移酶抑制剂和/或可用于AML治疗的其它药物联合给药,例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替呢泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
本文中使用的“促生长素抑制素受体拮抗剂”是指靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物,例如奥曲肽和SOM230。
“肿瘤细胞破坏方法”是指方法例如离子化辐射。上下文中所述术语“离子化辐射”表示以电磁射线(例如X射线和γ射线)或粒子(例如α和β粒子)发生的离子化辐射。按但不限于放疗提供离子化辐射,离子化辐射在本领域中已知。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,inPrinciples and Practice of Oncology(肿瘤学原理和实践)中(放疗、癌症的原理),Devita等编辑,第4版,第1卷,第248-275页(1993)。
本文中使用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂,例如FTY720。
术语“驱动蛋白纺锤蛋白抑制剂”在本领域中已知,包括GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪;
术语“MEK抑制剂”在本领域中已知,包括Array PioPharma的ARRY142886、AstraZeneca的AZD6244、Pfizer的PD181461、亚叶酸。
术语“核苷酸还原酶抑制剂”包括但不限于嘧啶或嘌呤核苷类似物,它们包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉曲宾、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C联合抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂尤其为羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物,例如Nandy等在Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中所述PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文中使用的术语“S-腺苷蛋氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还尤其包括在WO 98/35958中公开的VEGF/VEGFR的那些化合物、蛋白或单克隆抗体,例如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)二氮杂萘或其药学上可接受的盐,例如琥珀酸盐,或在WO 00/09495、WO 00/27820、WO00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0 769 947中公开的那些;Prewett等Cance Res(癌症研究),第59卷,第5209-5218页(1999)中所述那些;Yuan等Proc Natl Acad Sci USA,第93卷,第14765-14770页(1996);Zhu等Cance Res(癌症研究),第58,第3209-3214页(1998);和Mordenti等Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14-21页(1999);在WO 00/37502和WO 94/10202中所述那些;O’Reilly等Cell(细胞),第79卷,第315-328页(1994)所述ANGIOSTATIN;O’Reilly等Cell(细胞),第88卷,第277-285页(1997)所述ENDOSTATIN;N-邻氨基苯甲酰胺;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;贝伐单抗;或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体,例如rhuMAb和RHUFab、VEGF阿普塔莫例如Macugon;FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文中使用的“光动力疗法”是指使用称为光敏化合物的一些化学物的疗法治疗或防止癌症。光动力疗法的示例包括用化合物例如VISUDYNE和卟吩姆钠治疗。
本文中使用的“血管抑制性类固醇”是指阻滞或抑制血管生成的化合物,例如阿奈可他、曲安昔龙、氢化可的松、11-α-表氢化可的松、11-脱氧皮醇、17α-羟基黄体酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
本文中使用的“皮质类固醇”包括但不限于化合物,例如氟轻松、地塞米松;尤其是植入物形式。
“其它化疗化合物”包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂;生物反应修饰因子,优选淋巴因子或干扰素;反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物;shRNA或siRNA;或化合物的混合物或具有其它或未知作用机制的化合物。
式(I)化合物也可与一种或多种其它药物联用,所述其它药物选自抗炎药物;抗组胺药物、支气管扩张药物,NSAID;趋化因子受体拮抗剂。
本发明化合物还可用作辅助治疗化合物用于与此类其它药物联合,尤其是治疗炎性疾病例如前文中所述那些疾病,例如作为此类药物治疗作用的增效剂或作为减少需要的给药量或此类药物的潜在副作用的方法。本发明化合物可在固定药物组合物中与这种其它物质混合,或可分别给药(即在其它药物之前、同时或之后给药)。因此,本发明包括式(I)化合物与一种或多种其它药物的组合,所述其它药物选自抗炎药物;抗组胺药物;支气管扩张药物、趋化因子受体的NSAID拮抗剂;在相同或不同药物组合物中的所述式(I)化合物和所述药物。
合适的抗炎药物包括类固醇,尤其是糖皮质类固醇,例如布地奈德、二丙酸贝克米松(beclamethasone)、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯,或在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中描述的那些)、WO 03/035668、WO 03/048181、WO03/062259、WO 03/064445、WO 03/072592中所述类固醇,非甾体糖皮质激素受体激动剂,例如在WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/082280、WO 03/082787、WO 03/104195、WO 04/005229中所述那些;LTB4拮抗剂,例如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247和在US 5451700中所述那些;LTD4拮抗剂,例如孟鲁司特和扎鲁司特;PDE4抑制剂,例如西洛司特(GlaxoSmithKline)、Rofiumilast(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo),和在WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO04/037805中公开的那些;A2a激动剂,例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中公开的那些;A2b拮抗剂,例如在WO 02/42298中所述那些;和β-2肾上腺素能受体激动剂,例如沙丁胺醇(salbutamol)、奥西那林、特布他林、沙甲胺醇非诺特罗、丙卡特罗,尤其是福莫特罗及其药学上可接受的盐,和WO 0075114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式),WO0075114的文件结合到本文作为参考,优选其实施例化合物,尤其是下式化合物
及其药学上可接受的盐,和WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式),以及WO 04/033412的化合物。
合适的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物,尤其是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐和CHF 4226(Chiesi)和格隆铵盐,以及在WO 01/04118、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US 5171744、US 3714357、WO 03/33495和WO 04/018422中所述那些盐。
合适的趋化因子受体包括例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5,尤其是CCR-5拮抗剂例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D、Takeda拮抗剂例如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770),和在US 6166037(尤其是权利要求18和19)、WO 00/66558(尤其是权利要求8)、WO 00/66559(尤其是权利要求9)、WO 04/018425和WO 04/026873中所述CCR-5拮抗剂。
合适的抗组胺药物包括盐酸西替立嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马司汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、盐酸苯海拉明(diphenhydramine)和盐酸非索非那定、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮司汀、依巴司汀、依匹司汀、咪唑司汀和特芬那定(tefenadine)和在WO 03/099807、WO04/026841和JP 2004107299中公开的那些药物。
用于可能的组合的治疗药物尤其是一种或多种抗增生、细胞抑制或细胞毒化合物,例如一种或几种药物,所述药物包括但不限于聚胺生物合成抑制剂;蛋白激酶抑制剂,尤其是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶例如蛋白激酶C的抑制剂,或酪氨酸蛋白激酶例如EGF受体酪氨酸激酶抑制剂,例如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如PTK787或抗配体VEGF抗体,或PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如STI571PI3K(例如Novartis的BEZ235)和mToR抑制剂,例如雷帕霉素、RAD001、细胞因子、负性生长调节剂例如TGF-β或IFN-β;芳香酶抑制剂例如来曲唑或阿那曲唑;SH2域与磷酸化蛋白相互作用的抑制剂;抗雌激素;拓扑异构酶I抑制剂例如伊立替康、拓扑异构酶II抑制剂;微管活性药物例如紫杉醇或埃坡霉素(epothilone);烷化剂;抗增生抗代谢药物例如吉西他滨或卡培他滨;铂化合物例如卡铂或顺铂;二膦酸盐例如或和单克隆抗体例如抗HER2,例如曲妥单抗。
通过数字代码、通用名或商品名辨别的活性药物的结构可取自具体版的标准概论“The Merck Index”(默克索引)或数据库例如PatentsInternational(国际专利)(例如IMS World Publications)。其相关内容结合到本文中作为参考。
可与式(I)化合物联用的上述化合物可按本领域中所述方法例如以上引用的文献制备和给药。
因此,在又一个实施方案中,本发明涉及组合产品,尤其是药物组合产品,该药物组合产品含有治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物和第二种治疗活性药物,用于同时或顺序给药。另一种治疗药物优选选自抗癌药物;抗炎药物。
本发明还涉及治疗响应C-Met酪氨酸激酶的疾病或病症,尤其是增生性病症或疾病尤其是癌症的方法,所述方法包括给予有需要的患者尤其是人有效量的药物组合产品,该组合产品含有:(a)式(I)化合物;和(b)一种或多种有效量的药物。
本发明还涉及药物组合产品的用途,该药物组合产品含有:(a)式(I)化合物;和(b)一种或多种有效量药物,所述药物用于治疗响应C-Met酪氨酸激酶的疾病或病症,尤其是增生性病症或疾病尤其是癌症。
本发明还涉及药物组合产品的用途,该药物组合产品含有:(a)式(I)化合物;和(b)一种或多种有效量的药物,所述药物组合产品用于制备治疗响应C-Met酪氨酸激酶的疾病或病症,尤其是增生性病症或疾病,尤其是癌症的药物。
本发明还涉及药物组合产品,该药物组合产品含有(a)式(I)化合物和(b)有效药物;和(c)药学上可接受的载体;其中至少一种有效的药物为抗癌药物。
本发明还涉及市售包装产品或产物,它们包含:
(a)式(I)化合物;和(b)有效药物的制剂,用于同时、一起、分别或顺序使用;其中至少一种有效的药物为抗癌药物。
另外,两次或更多次顺序、分别和同时给予的组合产品可优选这种组合产品,在这种组合产品中组合药物组分显示联合疗效超过组合产品中组合药物组分在时间间隔中独立使用时发现的作用,前者疗效太强以致无法发现药物疗效之间的相互作用,尤其优选协同作用。
本文中使用的术语“延迟进程”表示给予处于首次出现前或首次出现的早期或欲治疗的疾病复发的患者药物组合产品,其中患者例如被诊断出相应疾病发作前的形式或患者处于状态例如在医学治疗期间或由事故导致的状态,在该状态下相应疾病很可能发展。
术语“有效联合治疗”或“联合疗效”表示化合物可在一定时间间隔内分别给予(按长期交替方式,尤其是顺序特定方式),以致它们优选在治疗的温血动物,尤其人中依然显示(优选协同)相互作用(联合疗效)。联合疗效还可通过显示两种化合物在至少一定时间间隔中存在于治疗的人血液中的血液水平确定。
术语“药物有效的”优选指阻止本文中公开的疾病或病症进行的治疗有效或按更广含义理解也可为预防有效的。
本文中使用的术语“市售包装产品”或“产物”尤其按以上定义的组分(a)和(b)可独立给药或通过使用具有不同量的组分(a)和(b)的固定药物组合,即同时或者在不同时间点给药的含义定义“药盒部分”。另外,这些术语包括市售包装产品,该包装产品包含(尤其是合并)作为活性成分的组分(a)和(b)和说明书一起用于同时、顺序(优先按特定时间顺序缓慢交替)或(次选),在延迟增生性疾病进程或治疗增生性疾病中分别使用。然后,药盒部分的部分可例如同时或缓慢交替即在不同时间点和按对应于药盒部分的任何部分的相同或不同时间间隔给予。非常优选,选择时间间隔以使在联用各部分时治疗疾病的作用大于通过仅使用药物组合产品药物(a)和(b)中任一组分得到的作用(可按标准方法测定)。在联合制剂中,可改变待给药的药物组合产品中药物(a)与药物组合产品中药物(b)的总量比,例如以满足欲治疗的患者亚群体因患者的具体疾病、年龄、性别、体重等所致的需要或单个患者的不同需要。优选,存在至少一种有益作用,例如相互增强组合产品联合药物(a)和(b)的作用,尤其大于加成作用,从而可用组合药物中比在仅用未形成组合的相应的单独药物治疗时可耐受的量低的剂量的各药物得到该有益作用,例如副作用较小或在一个或所有两个组合药物(组分)(a)和(b)的非有效剂量下得到的联合疗效,非常优选强协同的组合药物(a)和(b)。
在使用组分(a)和(b)的组合产品和市售包装产品两种情况下,同时、顺序和分别使用的任何组合也是可行的,表示组分(a)和(b)可在一个时间点同时给予,然后在后一个时间点,长时间例如超过3-4周每日仅给予具有较低宿主毒性的一个组分,随后在更后一个时间点给予另一个组分或两种组分的组合(为在随后使用药物组合的疗程中得到最佳作用)等。
在又一个方面,本发明涉及制备式(I)化合物及其中间体的方法。式(I)化合物可通过本身已知的方法制备,但是此类方法尚未用于制备本发明的新化合物,因此它们也形成新方法。以下流程用于说明此类制备方法。流程1提供得到式(I)化合物的合成策略的总括。
流程1
式(I#a)化合物的制备
步骤a:使式(III)化合物
其中X1代表卤素,尤其是氯,X1*代表卤素,尤其是溴,先与格氏型(Gringnard type)Mg-化合物,尤其是EtMgBr反应,然后与式(IV)的醛反应,得到式(II#d)化合物
HCO-R5 (IV)
其中R5定义同本文,
步骤b:使式(II#d)化合物
其中各取代基定义同本文,与还原剂例如次磷酸和碘的组合反应,得到式(II#a)化合物,和
步骤c:使式(II#a)化合物
其中各取代基定义同本文,与式R1R2NH2的胺,优选哌嗪或哌嗪酮衍生物,优选N-甲基吡咯烷酮在KF或KF和N-乙基二异丙胺的存在下,在有机溶剂中反应,得到式(I#a)化合物。
式(I#c)化合物的制备
步骤d:使式(II#d)化合物
其中各取代基定义同本文,与氧化剂例如戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martinperiodinane)或2-碘酰苯甲酸反应,得到式(II#e)化合物,
步骤e:使式(II#e)化合物
其中各取代基定义同本文,与甲基镁反应,得到式(II#f)化合物;
或者通过
步骤f:使式(II#g)化合物
其中各取代基定义同本文,与由X2-R5(V)(其中X2为H或者可为卤代,例如Br或I)和二异丙基氨化锂或丁基锂得到的有机锂类化合物反应,得到式(II#f)化合物;并且
使式(II#f)化合物
按类似于步骤b反应,得到式(II#c)化合物;并且
使式(II#c)化合物
按类似于步骤c反应,得到式(I#c)化合物。
式(I#b)化合物的制备
步骤g:将式(II#c)化合物的对映体
其中各取代基定义同本文,通过使用手性色谱分离,得到式(II#b)的纯对映体;
并且使式(II#b)化合物
按类似于步骤c反应,得到式(I#b)化合物;
或者通过
使式(II#c)化合物
按类似于步骤c分离,得到式(I#c)化合物,
使式(I#c)化合物的对映体
按类似于步骤g反应,得到式(I#b)化合物。
流程2
式(I#e)化合物的另一种制备方法
步骤h:使式(I#d)化合物
与烷化剂或酰化(优选酰化)剂例如乙酰氯或甲酸4-硝基苯酯或氯甲酸甲酯在有机碱例如吡啶的存在下反应,得到式(I#e)化合物。
反应条件
当在上下文中给出温度时,必须加入“约”,作为与给出数值的微小偏差,例如可接受±10%的偏差。所有反应均在一种或多种稀释剂和/或溶剂的存在下发生。可按等摩尔量使用原材料;或者,可使用过量的化合物,例如起溶剂或推动平衡或通常加快反应速度的作用。反应助剂例如酸、碱或催化剂可按本领域中已知、反应需要和与通常已知方法相符的合适量加入。
保护基
如果本文中所述原材料或任何其它前体中的一个或多个其它功能基例如羧基、羟基、氨基、巯基等被保护或需要被保护,因为它们不应参加反应或干扰反应,那么这些保护基团是例如通常用于肽化合物、头孢菌素类和青霉素类,以及核酸衍生物和糖类合成的一类基团。按本文中使用的含义,该含义为在原材料或中间体阶段加入并在除去之后得到最终化合物的基团,保护基是一旦被除去不再存在于最终化合物中的一类基团,而作为取代基保留的基团不是保护基。另外,在式(I)化合物转化为不同式(I)化合物的情况下,如果有用或需要,可引入和除去保护基。
保护基可已存在于前体中,应将有关官能团保护以避免不需要的副反应,例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂解和类似反应。它们自身容易除去而无需不需要的副反应,例如在类似于生理条件的条件下,通常通过醋解、质子分解、溶剂解、还原、光解或通过酶活性除去且它们不存在于终产物中,这是保护基的特性。专家懂得或可容易确定哪些保护基适合上下文中所述的反应。被此类保护基保护的此类官能团、保护基自身和除去它们的反应的描述在例如标准参考著作,例如J.F.W.McOmie,“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”(有机化学中的保护基),Plenum Press,伦敦和纽约1973;和T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”(有机合成中的保护基),第3版,Wiley,纽约1999;和“The Peptides”(肽类);第3卷(编辑:E.Gross and J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约1981,和“Methoden der organischen Chemie”(Methods of organicchemistry)(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,GeorgThieme Verlag,Stuttgart 1974;和H.-D.Jakubke and H.Jescheit,“Peptide,Proteine”(Amino acids,peptides,proteins)(氨基酸、肽、蛋白),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel 1982;以及Jochen Lehmann,“Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide undDerivate”(Chemistry of carbohydrates:monosaccharides andderivatives)″(糖化学:单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart 1974中找到。
含盐形成基团的式(I)化合物的盐可按本身已知方式制备。因此,可通过用酸或合适的阴离子交换剂处理,得到式(I)化合物的酸加成盐。也可将含两个酸分子的盐(例如式(I)化合物的二卤化物)转化为含一个酸分子/化合物的盐(例如单卤化物);可通过加热至熔融,或例如通过在高真空下在升高的温度例如130-170℃下加热,保持固体状态不变,使每个式(I)化合物分子排除一分子的酸,实现该过程。通常可通过用合适的碱性化合物,例如通过用合适的碱例如用碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱金属氢氧化物,通常为碳酸钾或氢氧化钠处理,将盐转化为游离化合物。
可通过合适的分离方法,按本身已知的方式将立体异构体混合物例如非对映体的混合物分离为它们的相应的异构体。例如,可通过分级结晶、色谱、溶剂分配和类似方法将非对映体的混合物分离为它们的单独非对映体。该分离可在起始化合物或式(I)化合物本身水平上发生。可通过形成非对映体盐,例如通过用对映体纯手性酸形成盐,或通过色谱方法例如通过使用含手性配体的色谱底物的HPLC将对映体分离。
应强调的是,类似于本章节中所述转化的反应也可在适当的中间体水平上发生(因此可用于相应原材料的制备)。
以下实施例用于说明本发明但不限制其范围。在提供的实施例中,温度按摄氏度测量。除另有说明外,分析型HPLC条件如下:
条件1:
流速为2mL/分钟乙腈和水(均+0.1%TFA)
0-8.0分钟:2%-100%乙腈
8.0-10.0分钟:100%乙腈
柱:Merck的Chromolith Performance,RP-18e 4.6×100mm
条件2:
流速为0.7mL/分钟的20%正己烷和80%乙醇
柱:Daicel的Chiralpak AD,4.6×250mm
条件3:
流速为0.7mL/分钟的20%正己烷和80%乙醇
柱:Daicel的Chiralcel OJ,4.6×250mm
条件4:
流速为2mL/分钟的乙腈和水(均+0.1%TFA)
0-2.2分钟:5%-95%乙腈
2.2-2.7分钟:95%乙腈
2.7-2.9分钟:95%-5%乙腈
2.9-3.5分钟:5%乙腈
柱:Waters的Sunfire C18 3.5μm,2.1×20mm
条件5:
流速为2mL/分钟的乙腈和水(均+0.1%甲酸)
0-8.0分钟:2%-100%乙腈
8.0-10.0分钟:100%乙腈
柱:Merck的Chromolith Performance,RP-18e 4.6×100mm
预柱:Merck的Chromolith Performance,RP-18e 4.6×5mm
条件6:
流速为2mL/分钟的乙腈和水(均+0.1%TFA)
0-2.2分钟:5%-95%乙腈
2.2-2.7分钟:95%乙腈
柱:WatersAtlantis T3 3μm 4.6×30mm。
在以下实施例中,使用以下给出的缩略语:
atm. | 大气压 |
DCM | 二氯甲烷 |
DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
DMSO | 二甲亚砜 |
eq· | 当量 |
Et2O | 乙醚 |
EtOAc | 乙酸乙酯 |
h | 小时 |
HPLC | 高效液相色谱 |
HV | 高真空 |
LDA | 二异丙基氨化锂 |
MeOH | 甲醇 |
Min | 分钟 |
mL | 毫升 |
MPLC | 中压液相色谱 |
MS | 质谱 |
MW | 微波 |
n-BuLi | 正丁基锂 |
NMP | N-甲基吡咯烷酮 |
RM | 反应混合物 |
RT | 室温 |
SPE | 固相萃取 |
TBME | 甲基·叔丁基醚 |
TFA | 三氟乙酸 |
THF | 四氢呋喃 |
tR | 保留时间 |
UPLC | 超效液相色谱 |
UV | 紫外光 |
中间体的合成:
中间体A、B、C和D的合成:
中间体A
6-[(R)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉
中间体B
6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉
用制备型HPLC(柱:AD-H温度:40℃;流动相:甲醇/CO2=40/60,流速:3mL/分钟;反压:150巴),由手性分离(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,10.0g,28.5mmol),得到标题化合物,为白色固体:
中间体A(第1峰):(tR3.60分钟(条件1),tR 9.76分钟(条件2),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.93(d,1H);8.43(d,1H);8.16(d,1H);7.93(s,1H);7.67(d,1H);7.58(m,1H);7.25(d,1H);5.06(q,1H);1.88(d,3H))。中间体B(第2峰):(tR 3.60分钟(条件1),tR 10.87分钟(条件2),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.93(s,1H);8.43(d,1H);8.16(d,1H);7.93(s,1H);7.67(d,1H);7.58(m,1H);7.25(d,1H);5.06(q,1H);1.88(d,3H))。
中间体C
(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉
将(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙醇(中间体D,23.2g,63.7mmol溶于乙酸(317mL),加入23支微波反应瓶。然后将碘化物(2.11g×23,191mmol)、H3PO250%(2.28mL x 23,464mmol)依次加入各瓶。然后,将它们在150℃下用微波辐照5分钟。将合并的RM真空浓缩,将残渣用水稀释,通过4M NaOH溶液碱化,用EtOAc萃取(3×)。将有机液合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。将残渣用异丙醚研磨。将形成的沉淀滤出,得到浅褐色固体(tR 3.60分钟(条件1),tR 9.76/10.87分钟(条件2),MH+=345,在DMSO-d6中的1H-NMR:8.93(d,1H);8.43(d,1H);8.16(d,1H);7.93(s,1H);7.67(d,1H);7.58(m,1H);7.25(d,1H);5.06(q,1H);1.88(d,3H))。
中间体D
(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙醇
在-78℃下,将5,7-二氟-喹啉(CAS 34522-72-0,18.57g,112mmol)的无水THF(120mL)溶液滴加到新制LDA溶液(n-BuLi 77mL和二异丙胺18.94mL,123mmol,溶于500mL THF溶液)。将溶液在该温度下搅拌1h,然后在-70℃下滴加1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(CAS 90734-71-7,20.0g,102mmol)的400mL THF溶液。在-70至30℃下再搅拌45分钟后,将RM用1M NH4Cl淬灭,用水稀释,用EtOAc萃取(3×)。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,然后使其在DCM中结晶,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 2.94分钟(条件1),MH+=361,在DMSO-d6中的1H-NMR:8.93(d,1H);8.43(d,1H);8.18(d,1H);7.92(s,1H);7.57(m,2H);7.24(d,1H);6.49(s,1H);2.18(s,3H))。
中间体E、F和G的合成:
中间体E
6-氯-3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
和
中间体F
6-氯-3-[(R)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
用制备型HPLC(柱:OD Sepaxcel;温度:39℃;流动相:甲醇/CO2=30/70;流速:3mL/分钟;反压:151巴),由手性分离(rac)-6-氯-3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体G,10.0g,30.3mmol),得到标题化合物,为浅黄色固体:
中间体E(第1峰):(tR 4.04分钟(条件1),tR 14.39分钟(条件2),在DMSO-d6中的1H-NMR:8.19(d,1H);7.92(s,1H);7.80(s,1H);7.55(d,1H);7.42(d,1H);7.28(d,1H);4.84(m,1H);3.96(s,3H);1.71(d,3H))。
中间体F(第2峰):(tR 4.04分钟(条件1),tR 16.40分钟(条件2),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.19(d,1H);7.92(s,1H);7.80(s,1H);7.55(d,1H);7.42(d,1H);7.28(d,1H);4.84(m,1H);3.96(s,3H);1.71(d,3H))。
中间体G
(rac)-6-氯-3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
将(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇((i),21.4g,61.9mmol)溶于乙酸(310mL),加入20支微波反应瓶。将碘化物(2.36g×20,186mmol)、H3PO250%(2.56mL×20,464mmol)依次加入各瓶。然后,将它们在150℃下用微波辐照10分钟。将合并的RM真空浓缩,将残渣用水稀释,通过4M NaOH溶液碱化,用EtOAc萃取两次。将有机液合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。将残渣用异丙醚研磨。将形成的沉淀滤出,得到浅褐色固体(tR 4.08分钟(条件1);tR 14.39/16.40分钟(条件2),MH+=330,在DMSO-d6中的1H-NMR:8.19(d,1H);7.92(s,1H);7.80(s,1H);7.55(d,1H);7.42(d,1H);7.28(d,1H);4.84(m,1H);3.96(s,3H);1.71(d,3H))。
(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(i)
在38℃下,搅拌下,在15分钟期间,向(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲酮((ii),25.45g,74mmol)和THF(4L)悬浮液加入甲基溴化镁(3M,43mL)。将混合物在38℃下搅拌20分钟。将RM冷却至RT,用1M NaHCO3淬灭,用EtOAc萃取(3×)。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。在DCM-TBME(1∶2)结晶后,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 3.30分钟(条件1);MH+=346)。
(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲酮(ii)
在RT下,搅拌下,向(rac)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇((iii),25.5g,77mmol)的丙酮(2L)悬浮液中加入2-碘酰基苯甲酸(CAS 61717-82-6 44.4g,154mmol)。将混合物在回流温度下搅拌7h。将RM冷却至RT,真空浓缩。向残渣加入水(1L)和1M NaOH(1L),在RT下,将得到的悬浮液搅拌过夜。将结晶滤出,用水洗涤(3×),干燥,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 4.06分钟(条件1);MH+=330.0)。
(rac)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-甲醇(iii)
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(CAS 13526-66-4,19.69g,85mmol)悬浮于THF(303mL),在0-5℃下,在氩气环境下,缓慢加入乙基镁溶液(1M,102mL)。将RM在RT下搅拌30分钟。将RM冷却至0℃,在0-5℃下,缓慢加入6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛((iv),15.4g,85mmol)的THF(303mL)溶液。将RM在RT下再搅拌2h。将RM真空浓缩。向残渣加入水(0.5L),将得到的悬浮液在RT下搅拌过夜。将结晶滤出,用水洗涤(1×),干燥。向粗产物加入EtOAc(0.5L),将得到的悬浮液在RT下搅拌过夜。将结晶滤出,用EtOAc洗涤(1×),干燥,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 3.26分钟(条件1);在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.22(d,1H);8.07(s,1H);7.90(d,1H);7.50(d,1H);7.48(s,1H);7.37(d,1H);6.44(d,1H);6.30(d,1H);2.48(s,3H))。
6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(iv)
在氮气下,将2M正丁基氯化镁的THF溶液(22.4mL,44.8mmol)加入甲苯(160mL),冷却至-10℃。向该溶液中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(57mL,91mmol),1h后,将RM冷却至-30℃。然后向RM加入5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑((v)19.0g,83mmol)的THF(160mL)溶液,使反应物升温至-10℃。1h后,加入DMF(8.23mL,106mmol),将RM在-10℃下再搅拌1h。将反应物用2N HCl淬灭,让其温度升至室温。30分钟后,将RM用饱和NaHCO3水溶液碱化,然后用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,真空蒸发。将残渣用Et2O研磨。将形成的沉淀滤出,得到浅褐色固体,鉴定为需要的甲醛(tR 3.61分钟(条件1),在DMSO-d6中测得的NMR:10.16(s,1H);8.36(d,1H);8.30(s,1H);7.70(d,1H);4.03(s,3H))。
5-溴-6-氟-1-甲基-1H-吲唑(v)
在5℃下,向NaH(8.84g,221mmol)的THF(50mL)悬浮液中滴加5-溴-6-氟-1H-吲唑(CAS 105391-70-6,44.1g,201mmol)的THF(200mL)溶液。在5℃下保持15分钟后,在5℃下加入MeI(31.7mL,221mmol),将RM在0℃-5℃下搅拌1.5h。将反应物用0.5M HCl淬灭,用EtOAc萃取。将有机相合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,真空干燥。通过MPLC,用庚烷和EtOAc将形成的2个异构体分离,得到标题化合物,为黄色固体(tR 5.07分钟(条件1),在DMSO-d6中测得的NMR:8.14(d,1H);8.04(s,1H);7.79(d,1H);4.00(s,3H))。
中间体H和I的合成:
中间体H
6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5,7-二氟-喹啉
搅拌下,向(rac)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-甲醇((vi),21.0g,60.6mmol)和乙酸(303mL)溶液中依次加入H3PO250%(33.3mL,303mmol)、碘化物(30.7g,121mmol)。将混合物在回流温度(油浴温度=130℃)下搅拌2h。将RM真空浓缩,将残渣用水稀释,用2MNaOH溶液碱化,用DCM萃取两次。将有机液合并,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。将残渣用Et2O研磨。将形成的沉淀滤出,得到浅褐色固体(tR 3.55分钟(条件1),MH+=331.0,在DMSO-d6中测得的NMR:8.97(d,1H);8.48(d,1H);8.19(d,1H);7.74(d,1H);7.61(d,1H);7.60(s,1H);7.33(d,1H);4.50(s,2H))。
(rac)-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-甲醇(vi)
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(CAS 13526-66-4,15.0g,63.9mmol)悬浮于THF(235mL),冷却至0℃,在0-5℃下,在氩气环境下,缓慢加入乙基镁溶液(1M,77mL)。将RM在RT下搅拌30分钟。将RM冷却至0℃,滴加5,7-二氟-喹啉-6-甲醛(中间体I,12.46g,63.9mmol)的THF(235mL)溶液。将RM在RT下再搅拌1小时,然后真空浓缩。向残渣加入水(0.4L),将得到的悬浮液在RT下搅拌过夜。将结晶滤出,用盐水洗涤(1×),干燥。向粗产物加入EtOAc(0.5L),将得到的悬浮液在RT下搅拌2h。将结晶滤出,用EtOAc洗涤(1×),干燥,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 2.94分钟(条件1),MH+=347)。
中间体I
5,7-二氟-喹啉-6-甲醛
将5,7-二氟-6-乙烯基-喹啉((vii),614mg,3.21mmol)溶于二烷(1.7mL)和水(0.6mL)。将2,6-二甲基吡啶(0.761mL,6.42mmol)、高碘酸钠(2.75g,12.85mmol)和四氧化锇(653mg,0.064mmol)加入前述溶液。将RM在RT下搅拌15分钟。形成沉淀。将水加入RM,将其用EtOAc萃取两次。将有机液合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。残渣经MPLC纯化,用己烷和EtOAc洗脱,得到标题化合物,为白色固体(tR 1.2分钟(条件4),MH+=244,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:10.36(s,1H);9.15(s,1H);8.65(d,1H);7.79(d,1H);7.69(dd,1H))。
5,7-二氟-6-乙烯基-喹啉(vii)
在微波反应器中,将6-溴-5,7-二氟-喹啉((viii),1g,4.10mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(47mg,0.041mmol)和三丁基(乙烯基)锡(1.34g,4.10mmol)与二烷(3.7mL)混合在一起,在150℃下搅拌25分钟。将溶剂除去,残渣经MPLC纯化,用己烷和EtOAc洗脱。得到标题化合物,为无色油状物(tR 1.1分钟(条件4),MH+=192)。
中间体J、K和L的合成:
中间体J
6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉
由按中间体H中所述条件用碘和H3PO2处理(rac)-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(ix),得到标题化合物(tR 4.41分钟(条件5),MH+=313)。
(rac)-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(ix)
将3-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪(CAS 13526-66-4,1.327g,5.71mmol)溶于THF(40mL),在氮气环境下,将其冷却至0℃,加入乙基溴化镁溶液(1M,6.85mL)。将RM在RT下搅拌30分钟,然后在0℃左右加入7-氟-喹啉-6-甲醛(中间体K,1.0g,5.71mmol)的THF(20mL)溶液。将RM在RT下搅拌2h。通过蒸发将溶剂部分除去,将水(40mL)加入残余糊状物。搅拌1h后,将结晶产物过滤,真空干燥过夜,得到标题化合物,为粉末(tR 3.70分钟(条件5),MH+=329,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.90(dd,1H);8.46(d,1H);8.29-8.23(m,2H);7.72(d,1H);7.54-7.49(m,2H);7.40(d,1H);6.56-6.49(m,2H))。
中间体K
7-氟-喹啉-6-甲醛
和
中间体L
5-氟-喹啉-6-甲醛
通过将相应区域异构体(x)、(xi)分别溶于DCM,在RT下用10当量MnO2处理,得到各标题化合物。搅拌16h后,将黑色固体在硅藻土上滤除,将滤液中溶剂除去,得到白色固体。
中间体K(tR 4.04分钟(条件5),MH+=176,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:10.31(s,1H);9.05(s,1H);8.66(d,1H);8.63(d,1H);7.91(d,1H);7.64(dd,1H))。
中间体L(tR 4.37分钟(条件5),MH+=176,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:10.47(s,1H);9.13(s,1H);8.70(d,1H);8.05(t,1H);7.97(d,1H);7.75(dd,1H))。
(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(x)和(5-氟-喹啉-6-基)-甲醇(xi)
在氮气下,将区域异构体的混合物((xii),792mg,3.6mmol)溶于THF(7.5mL),用冰水浴冷却至0℃。然后缓慢加入LiAlH4(1M的THF溶液,4.3mL)溶液。将形成的沉淀滤除,将滤液浓缩。残渣经MPLC纯化,用DCM/MeOH梯度洗脱,得到:
(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇(x),为白色固体(tR 0.3分钟(条件6),MH+=178)。
(5-氟-喹啉-6-基)-甲醇(xi),为黄色固体,通过1H-NMR测得纯度79%(tR0.3分钟(条件6),MH+=178)。
5-氟-喹啉-6-甲酸乙酯和7-氟-喹啉-6-甲酸乙酯混合物(xii)
向4-氨基-2-氟-苯甲酸(1g,6.38mmol)的75%硫酸(15mL)悬浮液中加入无水甘油(2.108mL,28.72mmol)和3-硝基磺酸钠(2.93g,12.8mmol)。将混合物在100℃下搅拌4h。然后将其冷却至60℃,加入EtOH。然后将混合物在60℃下搅拌45h。将溶液倾入冰水混合物,然后用饱和氢氧化铵水溶液碱化。将其用EtOAc萃取两次。将有机相合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,浓缩。残渣经MPLC纯化,用DCM/MeOH梯度洗脱,得到黄色油状物,为5-氟-喹啉-6-甲酸乙酯和7-氟-喹啉-6-甲酸乙酯的(1∶1)混合物(tR 1.3分钟,tR 1.1分钟(条件6),MH+=220)。
中间体M的合成:
中间体M
(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-7-氟-喹啉
向(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙醇((xiii),200mg,0.584mmol)的乙酸(3.2mL)溶液中加入碘(296mg,1.167mmol)和H3PO2(0.642mL 50%水溶液,5.84mmol)。将RM在150℃下加热30分钟。冷却至RT后,将乙酸减压蒸发,加入水,将溶液用10%NaHCO3溶液中和。将沉淀的产物用DCM萃取,合并的有机相经MgSO4干燥,过滤,蒸发至干,残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为灰白色结晶固体(tR 4.61分钟(条件5),MH+=327.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.85(dd,1H);8.28(dd,1H);8.20(d,1H);7.85(s,1H);7.78-7.68(2H,m);7.44(dd,1H);7.29(d,1H);4.95(q,1H);1.79(d,3H))。
(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙醇(xiii)
在40℃下,将(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲酮((xiv),294mg,0.9mmol)溶于无水THF(70mL),缓慢加入甲基溴化镁的Et2O溶液(3M,0.36mL),然后使RM冷却至RT,搅拌2h。再加入甲基溴化镁的Et2O溶液(3M,0.5mL),将RM再搅拌1h。然后将其加入DCM和10%NaHCO3水溶液,萃取。有机相经MgSO4干燥。溶剂蒸发后,粗产物经闪层析纯化,得到标题化合物(tR 3.74分钟(条件5),MH+=343,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.87(dd,1H);8.50(d,1H);8.49(d,1H);8.18(d,1H);7.85(s,1H);7.59(d,1H);7.51(dd,1H);7.23(d,1H);6.33(s,1H);2.13(s,3H))。
(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲酮(xiv)
将(rac)-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-(7-氟-喹啉-6-基)-甲醇((ix),329g,1.0mmol)溶于丙酮(40mL),加入2-碘酰基苯甲酸(45%,1.245g,2.0mmol)。将RM加热至回流3h(悬浮液)。然后将丙酮减压除去,将残渣溶于水和2M NaOH。将浅褐色悬浮液过滤,用水洗涤,真空干燥过夜,得到标题化合物,为浅褐色粉末(tR 4.31分钟(条件5),MH+=327,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:9.03(d,1H);8.53(d,1H);8.49-8.41(m,2H);8.39(s,1H);7.90(d,1H);7.74(d,1H);7.62(dd,1H))。
中间体N
6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉
由用类似于用于制备中间体J的方法处理5-氟-喹啉-6-甲醛(中间体L),得到标题化合物(tR 4.96分钟(条件5),MH+=313)。
中间体O
6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5-氟-喹啉
由用类似于用于制备中间体M的方法处理5-氟-喹啉-6-甲醛(中间体L),得到标题化合物(tR 0.9分钟(条件5),MH+=176)。
P、Q、R和S的合成:
中间体P
6-氯-3-[(R)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
和
中间体Q
6-氯-3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪
由用制备型HPLC(柱:AD-H温度:25℃;流动相:己烷/乙醇(0.1%DEA)=70/30;流速:1mL/分钟)将(rac)-6-氯-3-(1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体R,580mg,1.67mmol)手性分离得到标题化合物,为白色固体:
中间体P(第1峰):(tR 5.36分钟(条件5),tR 8.48分钟(条件2),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(d,1H);8.11(s,1H);7.85(s,1H);7.43(d,1H);7.25(d,1H);4.94(m,1H);3.97(s,3H);1.81(d,3H))。
中间体Q(第2峰):(tR 5.39分钟(条件5),tR 10.50分钟(条件2),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(d,1H);8.11(s,1H);7.85(s,1H);7.43(d,1H);7.25(d,1H);4.94(m,1H);3.97(s,3H);1.81(d,3H))。
中间体R
(rac)-6-氯-3-(1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将(rac)-1-(6-氯-咪唑并l[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇((xv),1.1g,3.02mmol溶于乙酸(16mL),加入2支微波反应瓶。然后向各瓶中依次加入碘化物(1.15g×2,9.07mmol)、H3PO250%(1.18mL×2,22.68mmol)。然后将它们放入热油浴(150℃)保持10分钟。将合并的RM真空浓缩,将残渣用水稀释,通过10%NaHCO3溶液碱化,用EtOAc萃取(3×)。将有机液合并,用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。残渣经闪层析纯化,然后在EtOAc/戊烷中结晶,得到标题化合物,为黄色固体。(tR 5.41分钟(条件5),(tR 8.59/10.78分钟(条件2),(MH+=348.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(d,1H);8.12(s,1H);7.86(s,1H);7.43(d,1H);7.25(d,1H);4.94(m,1H);3.97(s,3H);1.81(d,3H))。
(rac)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙醇(xv)
在-78℃下,将6.88mL n-BuLi滴加到4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑((xvi),1.68g,10mmol)的无水THF(50mL)溶液中。将溶液在该温度下搅拌1h,然后在-70/75℃下,滴加1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙酮(CAS90734-71-7,1.95g,10mmol)的50mL THF溶液。在-70/75℃下再搅拌3h后,将RM用10%NH4Cl淬灭,在0℃下,用水稀释,用EtOAc萃取(3×)。将有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色泡沫状物(tR 4.40分钟(条件5),MH+=364.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(d,1H);8.11(s,1H);7.85(s,1H);7.30(d,1H);7.22(d,1H);6.26(s,1H);3.96(s,3H);2.12(d,3H))。4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑(xvi)
按Svnthethic Communications(合成通讯),1997,27(7),1199-1207中所述方法合成标题化合物:N-甲基-N′-[1-(2,4,6-三氟-苯基)-亚甲基]-肼(xvii)(1.84g,9.8mmol)在150℃下熔融1h。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色结晶粉末(tR 5.26分钟(条件5),在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.17(s,1H);7.45(dt,1H);7.00(td,1H);4.00(s,3H))。
N-甲基-N′-[1-(2,4,6-三氟-苯基)-亚甲基]-肼[1-甲基-2-(2,4,6-三氟亚苄基)肼](xvii)
将2,4,6-三氟-苯甲醛(4.5g,27.3mmol)溶于Et2O,加入甲肼(1.43mL,27.3mmol),将RM搅拌过夜。将溶剂蒸发,将固体残渣悬浮于戊烷和EtOAc的混合物,过滤后,得到标题化合物,为亮黄色结晶固体(tR 4.95分钟(条件5),MH+=198.1)。
中间体S
4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛
在-78℃下,将4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑((xvi),168mg,1mmol)的无水THF(1mL)溶液滴加到新制LDA(n-BuLi 1.25mL和二异丙胺0.285mL,2mmol,10mL THF溶液)溶液。将溶液在该温度下搅拌2h,然后在-70℃下滴加N-甲基甲酰苯胺(formanilide)(0.247mL,2mmol)。在-78℃下再搅拌2小时后,将RM用冰乙酸淬灭,用水稀释,用EtOAc萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,将溶剂除去。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为微黄色结晶粉末(tR 4.49分钟(条件5),MH+=197,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:10.2(s,1H);8.42(s,1H);7.61(d,1H);4.04(s,3H))。
中间体T
6-氯-3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪
由用类似于用于制备中间体J的方法处理4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-甲醛(中间体S)得到标题化合物(tR 5.28分钟(条件5),MH+=334.1)。
中间体U
(rac)-6-氯-3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
按类似于中间体R方法,通过用4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑(xviii)代替4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑反应,得到标题化合物(tR 7.60分钟(条件5),MH+=376.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(d,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.50(d,1H),7.26(d,1H),4.93(m,2H),1.81(d,3H),1.42(m,6H),
4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑(xviii)
将1N-异丙基-N′-[1-(2,4,6-三氟-苯基)-亚甲基]-肼((xix),865mg,4mmol)溶于5mL均三甲苯,加入K2CO3(1.65g,12.00mmol),在170℃下搅拌6h。将RM冷却,过滤,用EtOAc洗涤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色油状物(tR 6.86分钟(条件5),MH-=195,在CDCl3中测得的1H-NMR:7.25(s,1H);6.89(d,1H),6.60(m,1H),4.70(m,1H),1.58(d,6H)。
N-异丙基-N′-[1-(2,4,6-三氟-苯基)-亚甲基]-肼[1-异丙基-2-(2,4,6-三氟亚苄基)肼](xix)
将2,4,6-三氟苯甲醛(CAS 58551-83-0,658mg,4.11mmol)溶于Et2O(11mL),加入盐酸异丙肼(CAS 16726-41-3,500mg,4.52mmol)、水(1mL)和NaHCO3(380mg,4.52mmol),在RT下搅拌3h。形成乳液,加入Et2O,用盐水洗涤,经MgSO4干燥,将溶剂除去,得到标题化合物,为浅黄色液体(898mg,tR 5.81分钟(条件5),MH+=217.2)。
实施例1
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.45mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(65mg,0.435mmol)悬浮于NMP(0.483mL)。将RM在180℃下搅拌5h。将混合物过滤,得到的滤液经反相层析(水+0.1%TFA/乙腈+0.1%TFA)纯化。将收集的流分浓缩,将残渣溶于MeOH,使通过PL-HCO3MP SPE短柱。将滤液浓缩,得到标题化合物,为微褐色油状物(tR 3.19分钟(条件1),MH+=423)。
实施例2
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
将6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B,3.0g,8.58mmol)、KF(2.52g,42.9mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(3.88g,25.7mmol)、N-乙基二异丙胺(5.99mL,35mmol)悬浮于MP(60mL)。将RM在180℃下搅拌8.5h。将混合物用EtOAc稀释,用1M Na2CO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,然后在EtOAc中结晶,得到标题化合物,为白色固体(tR 3.19分钟(条件1),(tR 8.84分钟(条件2),MH+=423.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.45(d,1H);7.84(d,1H);7.63(s,1H);7.59(m,2H);7.08(d,1H);4.98(m,1H);4.02(d,1H);3.73(d,1H);3.60(m,2H);3.31(m,1H);3.25(m,1H);2.80(s,3H);1.88(d,3H))。
实施例3
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,6.40g,18.21mmol)、KF(5.34g,91.0mmol)、哌嗪-2-酮(5.64g,54.6mmol)悬浮于NMP(60mL)。将RM在180℃下搅拌7h。将混合物用EtOAc稀释,用1M Na2CO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,然后在DCM中结晶,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 3.02分钟(条件1),(tR 7.58/10.54分钟(条件3,MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.45(d,1H);8.05(s,1H);7.83(d,1H);7.63(m,1H);7.62(s,1H);7.59(m,1H);7.05(d,1H);4.99(m,1H);3.97(d,1H);3.69(d,1H);3.51(m,2H);3.19(m,1H);3.12(m,1H);1.88(d,3H))。
实施例4
4-{3-[(R)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
用制备型HPLC(柱:Chiracel OJ 10×50cm流动相:庚烷-乙醇60∶40流速:110mL/min检测:UV 210nm)将实施例3化合物手性分离,得到标题化合物。第一个洗脱峰(tR 85min)在EtOAc中结晶后提供标题化合物,为微浅褐色固体(tR 3.00分钟(条件1),(tR 7.58分钟(条件3),MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.45(d,1H);8.05(s,1H);7.83(d,1H);7.63(m,1H);7.62(s,1H);7.59(m,1H);7.05(d,1H);4.99(m,1H);3.97(d,1H);3.69(d,1H);3.51(m,2H);3.19(m,1H);3.12(m,1H);1.88(d,3H))。
实施例5
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
用制备型HPLC(柱:Chiracel OJ 10×50cm流动相:庚烷-乙醇60∶40流速:110mL/分钟检测:UV 210nm)将实施例3化合物手性分离,得到标题化合物。第二个洗脱峰(tR 130min)在EtOAc中结晶后提供标题化合物,为微浅褐色固体(tR 3.00分钟(条件1),(tR 10.54分钟(条件3),MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.45(d,1H);8.05(s,1H);7.83(d,1H);7.63(m,1H);7.62(s,1H);7.59(m,1H);7.05(d,1H);4.99(m,1H);3.97(d,1H);3.69(d,1H);3.51(m,2H);3.19(m,1H);3.12(m,1H);1.88(d,3H))。
实施例6
(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,200mg,0.569mmol)、KF(371mg,6.26mmol)和哌嗪(490mg,5.69mmol)悬浮于NMP(2.85mL)。将RM在170℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释,用1M Na2CO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色泡沫状物(tR 2.78分钟(条件1),MH+=395)。
实施例7
5,7-二氟-6-[(S)-1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉
将6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B,200mg,0.569mmol)、KF(371mg,6.26mmol)和哌嗪(490mg,5.69mmol)悬浮于NMP(2.85mL)。将RM在170℃下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释,用1M Na2CO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色泡沫状物(tR 2.78分钟(条件1),MH+=395,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.45(d,1H);7.77(d,1H);7.61(d,1H);7.59(s,1H);7.58(m,1H);7.02(d,1H);4.95(m,1H);3.23(m,2H);3.07(m,2H);2.62(m,2H);2.56(m,2H);1.87(d,3H))。
实施例8
(rac)-5,7-二氟-6-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-乙基}-喹啉
(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,69mg,0.20mmol)、KF(58mg,1.0mmol)和N-甲基-哌嗪(60mg,0.60mmol)悬浮于NMP(1.0mL)。将RM在170℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释,用1M Na2CO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为黄色泡沫状物(tR 2.83分钟(条件1),MH+=409.1)。
实施例9
5,7-二氟-6-{(S)-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-乙基}-喹啉
按类似于实施例8的方法,用6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B)代替(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉制备标题化合物(tR 2.85分钟(条件1),MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.45(d,1H);7.78(d,1H);7.63(d,1H);7.60(s,1H);7.59(d,1H);7.04(d,1H);4.96(m,1H);3.15-3.35(m,4H);2.22-2.11(m,4H);2.06(s,3H);1.87(d,3H))。
实施例10
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
将(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例6,50mg,0.127mmol)溶于吡啶(1.27mL),加入乙酰氯(0.014mL,0.190mmol)。将RM在RT下搅拌0.5h。将混合物浓缩,残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.36分钟(条件1),MH+437).
实施例11
1-(4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
按类似于实施例10的方法,用5,7-二氟-6-[(S)-1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例7)代替(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉制备标题化合物(tR 3.39分钟(条件1),(tR 8.38分钟(条件2),MH+=437,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.49(d,1H);7.82(d,1H);7.65(d,1H);7.62(s,1H);7.60(m,1H);7.07(d,1H);4.98(m,1H);3.15-3.40(m,8H);1.98(s,3H);1.88(d,3H))。
实施例12
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲醛
将(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例6,50mg,0.127mmol)和甲酸4-硝基苯酯(29.7mg,0.177mmol)溶于DCM(1.27mL),加入三乙胺(0.021mL,0.152mmol)。将RM在RT下搅拌0.5h。将混合物浓缩,残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为白色泡沫状物(tR 3.25分钟(条件1),MH+=423)。
实施例13
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲醛
按类似于实施例12的方法,用5,7-二氟-6-[(S)-1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例7)代替(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉制备标题化合物(tR 3.28分钟(条件1),(tR 9.84分钟(条件2),MH+=423,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.47(d,1H);8.02(s,1H);7.82(d,1H);7.65(d,1H);7.63(s,1H);7.60(m,1H);7.08(d,1H);4.98(m,1H);3.15-3.40(m,8H);1.88(d,3H))。
实施例14
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酸甲酯
将(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例6,35mg,0.089mmol)溶于吡啶(0.89mL),加入氯甲酸甲酯(0.010mL,0.133mmol)。将RM在RT下搅拌1.5h。将混合物浓缩,残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.70分钟(条件1),MH+=453)。
实施例15
(外消旋)4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酰胺
按类似于实施例3的方法,用(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C)和哌嗪-1-甲酰胺代替哌嗪-2-酮制备标题化合物(tR 3.16分钟(条件1),MH+=438,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.46(d,1H);7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.61(s,1H);7.60(m,1H);7.08(d,1H);6.07(s,2H);4.98(m,1H);3.15-3.40(m,8H);1.88(d,3H))。
实施例16
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酰胺
按类似于实施例3的方法,用6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B)和哌嗪-1-甲酰胺代替哌嗪-2-酮制备标题化合物(tR 3.17分钟(条件1),MH+=438,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.46(d,1H);7.80(d,1H);7.65(d,1H);7.61(s,1H);7.60(m,1H);7.08(d,1H);6.07(s,2H);4.98(m,1H);3.15-3.40(m,8H);1.88(d,3H))。
实施例17
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
将(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉(实施例6,50mg,0.127mmol)和三乙胺(0.141mL,1.014mmol)溶于THF(1.27mL),加入三氟乙酸酐(0.070mL,0.507mmol)。将RM在RT下搅拌0.75h。将混合物用EtOAc稀释,用1M NaHCO3(1×)和盐水(1×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(1×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 4.00分钟(条件1),MH+=491,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.48(d,1H);7.86(d,1H);7.66(d,1H);7.64(s,1H);7.60(m,1H);7.06(d,1H);4.99(m,1H);3.25-3.55(m,8H);1.88(d,3H))。
实施例18
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,55mg,0.160mmol)、KF(46.3mg,0.798mmol)、3-甲基哌嗪(54.6mg,0.479mmol)悬浮于NMP(532μL)。将RM在180℃搅拌16h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。收集流分,将乙腈除去。将流分溶于EtOAc/MeOH(9/1),用5%Na2CO3溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥,将溶剂除去。得到褐色固体(tR 0.9分钟(条件4),MH+=423)
实施例19
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-[1,4]二氮杂环庚-5-酮
按类似于实施例18的方法,用1,4-二氮杂环庚-5-酮代替3-甲基哌嗪-2-酮,在180℃下保持5h,制备标题化合物(tR 0.9分钟(条件4),MH+=423)
实施例20
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-环戊基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.450mmol)、1-环戊基哌嗪-2-酮TFA盐(129mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃搅拌5h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,使其通过polymer lab的PL-HCO3MP SPE柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 1.1分钟(条件4),MH+=477)。
实施例21
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1,3-二甲基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.450mmol)、1,3-二甲基哌嗪-2-酮HCl盐(75mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃下搅拌20h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,使溶液通过polymer lab的PL-HCO3MP SPE短柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 0.9分钟(条件4),MH+=437)。
实施例22
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-苯基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.450mmol)、1-苯基哌嗪-2-酮TFA盐(133mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃下搅拌5h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,使溶液通过polymer lab的PL-HCO3MPSPE短柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 1.0分钟(条件4),MH+=485)。
实施例23
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-甲基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.450mmol)、5-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(65.5mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃下搅拌16h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,使溶液通过polymer lab的PL-HCO3MPSPE短柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 0.9分钟(条件4),MH+=423)。
实施例24
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-6-甲基哌嗪-2-酮
将(rae)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(42.1mg,0.725mmol)、6-甲基哌嗪-2-酮(49.7mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃下搅拌16h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,使溶液通过polymer lab的PL-HCO3MPSPE短柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 0.9分钟(条件4),MH+=423)。
实施例25
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮
将(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体C,50mg,0.145mmol)、KF(84mg,1.450mmol)、1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮二盐酸盐(109mg,0.435mmol)悬浮于NMP(483μL)。将RM在180℃下搅拌16h。混合物经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分收集,将乙腈除去。将残渣溶于MeOH,通过polymer lab的PL-HCO3MP SPE短柱。将溶剂除去,得到褐色固体(tR 1.0分钟(条件4),MH+=486)。
实施例26
4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
将6-氯-3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体E,50.0mg,0.152mmol)、KF(26.4mg,0.455mmol)和1-甲基哌嗪(perazine)-2-酮盐酸盐(51.9mg,0.455mmol)悬浮于NMP(1mL)。将RM在180℃下搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.66分钟(条件5),(tR 12.22分钟(条件2),MH+=408.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:7.92(s,1H);7.83(d,1H);7.49(m,3H);7.11(d,1H);4.78(m,1H);4.00(d,1H);3.95(s,3H);3.86(d,1H);3.67(m,2H);3.30(m,2H);2.80(s,3H);1.71(d,3H))。
实施例27
(rac)-4-{3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
将(rac)-6-氯-3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体G,100mg,0.303mmol)、KF(88mg,1.5mmol)、哌嗪-2-酮(91mg,0.91mmol)悬浮于NMP(1mL)。将RM在180℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc稀释,用1M NaHCO3(1×)和水(2×)洗涤。将水层再用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经制备型HPLC纯化,用乙腈和水(+0.1%TFA)洗脱。将流分合并,冻干。将残渣溶于MeOH,通过HCO3 -SPE短柱,以除去TFA盐,将残渣用戊烷研磨。将沉淀滤出,得到标题化合物,为白色固体(tR 0.88分钟(条件4),MH+=394,在DMSO-d6中得到的1H-NMR:8.10(br.s,1H);7.95-7.87(m,2H);7.65(s,1H);7.51(s,1H);7.54(d,1H);7.49(s,1H);7.22(d,1H);4.79(q,1H);3.95(s,4H);3.87-3.78(m,1H);3.67-3.55(m,2H);3.22(dd,1H);3.29-3.14(m,1H);1.71(d,3H))。
实施例28
4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
将6-氯-3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体E,66.0mg,0.2mmol)、KF(59.3mg,1.0mmol)和哌嗪-2-酮(61.9mg,0.6mmol)悬浮于NMP(0.5mL)。将RM在180℃下搅拌3h。将混合物用CH3CN稀释,经反相层析(Büchi MPLC:5-24%CH3CN,0.1%HCOOH)纯化。将流分合并,浓缩,用NaHCO3中和,用EtOAc萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,为黄色泡沫状物(tR 3.53分钟(条件4),(tR 8.25(条件5),MH+=394.3,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.04(s,1H);7.92(s,1H);7.81(d,1H);7.50(m,1H);7.46(d,1H);7.06(d,1H);4.78(m,1H);3.95(s,3H);3.95(d,1H);3.80(d,1H);3.58(m,2H);3.22(m,2H);1.71(d,3H))。
实施例29
1-(4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
按类似于实施例38的方法,用6-氯-3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体E)(50mg,0.153mmol)和1-乙酰基哌嗪(39.2mg,0.306mmol)制备标题化合物。(tR 3.67分钟(条件5),MH+=421,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:7.93(s,1H);7.81(d,1H);7.52(d,1H);7.50(s,1H);7.47(d,1H);4.75(m,1H);3.95(s,3H);3.42(m,6H);2.00(s,3H);1.70(d,3H))。
实施例30
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例1的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5,7-二氟-喹啉(中间体H)代替(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉制备标题化合物。(tR 3.49分钟(条件5),MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(m,1H);8.48(d,1H);7.83(d,1H);7.66(d,1H);7.60(m,1H);7.40(s,1H);7.12(d,1H);4.43(s,2H);4.02(s,2H);3.73(m,2H);3.38(m,2H);2.85(s,3H))。
实施例31
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮
按类似于实施例3的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5,7-二氟-喹啉(中间体H)制备标题化合物(tR 2.79分钟(条件1),MH+=395,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.97(d,1H);8.49(d,1H);8.12(s,1H);7.84(d,1H);7.68(d,1H);7.61(m,1H);7.41(s,1H);7.11(d,1H);4.45(s,2H);3.99(s,2H);3.66(m,2H);3.27(m,2H))。
实施例32
5,7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉
按类似于实施例6的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5,7-二氟-喹啉(中间体H)制备标题化合物(tR 2.96分钟(条件5),MH+=381.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.94(d,1H);8.46(d,1H);8.75(d,1H);7.67(d,1H);7.59(m,1H);7.37(s,1H);7.05(d,1H);4.41(s,2H);3.30(m,4H);2.70(m,4H))。
实施例33
5,7-二氟-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉
按类似于实施例8的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5,7-二氟-喹啉(中间体H)制备标题化合物(tR 2.97分钟(条件5),MH+=395.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR,600MHz:9.03(d,1H);8.55(d,1H);8.28(d,1H);8.17(s,1H);7.78(m,2H);7.66(m,1H);4.55(s,2H);4.39(d,2H);3.56(d,2H);3.33(m,2H)3.07(m,2H);2.80(s,3H))。
实施例34
1-{4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
按类似于实施例10的方法,用5,7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(实施例32)制备标题化合物(tR 3.58分钟(条件5),MH+=423.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.49(d,1H);7.81(d,1H);7.68(d,1H);7.59(m,1H);7.40(s,1H);7.11(d,1H);4.42(s,2H);3.47(s,6H);3.40(m,2H);2.01(s,3H))。
实施例35
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲醛
按类似于实施例12的方法,用5,7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(实施例32)制备标题化合物(tR 3.53分钟(条件5),MH+=409.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.48(d,1H);8.06(s,1H);7.83(d,1H);7.68(d,1H);7.60(m,1H);7.42(s,1H);7.14(d,1H);4.43(s,2H);3.50(m,2H);3.42(s,2H);3.32(s,4H))。
实施例36
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸甲酯
按类似于实施例14的方法,用5,7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉(实施例32)制备标题化合物(tR 3.88分钟(条件5),MH+=439.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.95(d,1H);8.48(d,1H);7.83(d,1H);7.68(d,1H);7.60(m,1H);7.44(s,1H);7.13(d,1H);4.43(s,2H);3.61(s,3H);3.42(m,8H))。
实施例37
4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(中间体J,50mg,0.160mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(36.5mg,0.320mmol)制备标题化合物(tR 3.11分钟(条件5),MH+=391,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.84(d,1H);8.33(d,1H);7.95(s,1H);7.85(d,1H);7.71(d,1H);7.48(m,1H);7.46(s,1H);7.15(d,1H);4.42(s,2H);4.06(s,2H);3.75(m,2H);3.49(m,2H);2.83(m,3H))。
实施例38
4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮
将6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(中间体J,50mg,0.160mmol)、哌嗪-2-酮(80mg,0.799mmol)和KF(27.9mg,0.480mmol)悬浮于NMP(1.0mL)制备标题化合物。将RM在180℃下搅拌5h。将混合物用EtOAc稀释,用1M NaHCO3(1×)和水(2×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为泡沫状物(tR 2.88分钟(条件5),MH+=377,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.85(d,1H);8.33(d,1H);8.07(s,1H);7.98(d,1H);7.83(d,1H);7.74(m,1H);7.5(s,2H);7.11(d,1H);4.41(s,2H);4.00(s,2H);3.67(m,2H);3.26(m,2H))。
实施例39
1-{4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
按类似于实施例38的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-7-氟-喹啉(中间体J,50mg,0.160mmol)和1-乙酰基哌嗪(41.0mg,0.320mmol)制备标题化合物(tR 3.17分钟(条件5),MH+=391,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.85(d,1H);8.33(d,1H);7.94(d,1H);7.84(d,1H);7.74(d,1H);7.46(m,1H);7.44(s,1H);7.14(d,1H);4.40(s,2H);3.48(s,6H);3.42(m,2H);2.00(s,3H))。
实施例40
(rac)-4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-7-氟-喹啉(中间体K,50mg,0.153mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(46.1mg,0.306mmol)制备标题化合物(tR 3.24分钟(条件5),MH+=404,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.83(d,1H);8.28(d,1H);7.84(s,1H);7.81(d,1H);7.72(d,1H);7.56(s,1H);7.43(m,1H);7.11(d,1H);4.88(m,1H);3.98(d,1H);3.83(m,1H);3.25(m,2H);2.77(s,3H);1.78(d,3H))。
实施例41
(rac)-4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
按类似于实施例3的方法,用(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-7-氟-喹啉(中间体K)代替(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉制备标题化合物(tR 2.55分钟(条件1),MH+=391.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.85(d,1H);8.31(d,1H);8.07(s,1H);7.85(m,2H);7.74(d,1H);7.55(s,1H);7.46(m,1H);7.09(d,1H);4.91(m,1H);3.97(d,1H);3.80(d,1H);3.58(m,2H);3.20(m,2H);1.80(d,3H))。
实施例42
(rac)-1-(4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
按类似于实施例38的方法,用(rac)-6-[1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-7-氟-喹啉(中间体K,50mg,0.153mmol)和1-乙酰基哌嗪(39.2mg,0.306mmol)制备标题化合物(tR 3.33分钟(条件5),MH+=419,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.83(d,1H);8.30(d,1H);7.83(d,1H);7.74(d,1H);7.56(s,1H);7.44(m,1H);7.10(d,1H);4.87(m,1H);3.37(m,8H);1.98(s,3H);1.78(d,3H))。
实施例43
4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体N,70mg,0.224mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(67.4mg,0.448mmol)制备标题化合物(tR 3.31分钟(条件5),MH+=391,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.91(m,1H);8.47(d,1H);7.85(d,1H);7.78(d,1H);7.69(d,1H);7.66(s,1H);7.61(m,1H);7.50(s,1H);4.42(s,2H);4.03(s,2H);3.74(m,2H);3.35(m,2H);2.84(s,3H))。
实施例44
4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体N,100mg,0.320mmol)、哌嗪-2-酮(96mg,0.959mmol)制备标题化合物(tR 3.16分钟(条件5),MH+=377,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.91(m,1H);8.47(d,1H);8.07(s,1H);7.84(d,1H);7.78(d,1H);7.69(m,1H);7.60(m,1H);7.47(s,1H);7.12(d,1H);4.42(s,2H);3.98(s,2H);3.66(m,2H);3.25(m,4H))。
实施例45
1-{4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
按类似于实施例38的方法,用6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体N,70mg,0.224mmol)和1-乙酰基哌嗪(57.4mg,0.448mmol)制备标题化合物(tR 3.40分钟(条件5),MH+=405,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.92(m,1H);8.49(d,1H);7.83(d,1H);7.79(d,1H);7.67(m,1H);7.61(m,1H);7.45(s,1H);7.13(d,1H);4.41(s,2H);3.47(s,4H);3.41(m,1H);3.28(m,1H);2.00(s,3H))。
实施例46
(rac)-4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用(rac)-6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体O,100mg,0.306mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(92mg,0.612mmol)制备标题化合物(tR 3.44分钟(条件5),MH+=405,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.91(m,1H);8.49(d,1H);7.94(d,1H);7.75(d,1H);7.68(s,1H);7.60(m,1H);7.55(m,1H);7.12(d,1H);4.97(m,1H);4.01(d,1H);3.77(d,1H);3.62(m,2H);3.23(m,2H);2.77(s,3H);1.77(d,3H))。
实施例47
(rac)-4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
按类似于实施例38的方法,用(rac)-6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体O,100mg,0.320mmol)和哌嗪-2-酮(92mg,0.918mmol)制备标题化合物(tR 3.33分钟(条件5),MH+=391,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.91(m,1H);8.48(d,1H);8.00(s,1H);7.81(d,1H);7.74(d,1H);7.59(m,3H);7.05(d,1H);4.97(m,1H);3.96(d,1H);3.72(d,1H);3.54(m,2H);3.15(m,2H);1.77(d 3H))。
实施例48
(rac)-1-(4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
按类似于实施例38的方法,用(rac)-6-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-5-氟-喹啉(中间体O,100mg,0.306mmol)和1-乙酰基哌嗪(78mg,0.612mmol)制备标题化合物(tR 3.56分钟(条件5),MH+=419,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.92(m,1H);8.52(d,1H);7.79(d,1H);7.75(d,1H);7.60(m,2H);7.53(m,2H);7.05(d,1H);4.95(s,1H);3.34(m,8H);1.95(s,3H);1.77(d,3H))。
实施例49
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-氯-3-(1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体R,69.5mg,0.2mmol)、KF(58.1mg,1.0mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(95.0mg,0.6mmol)悬浮于NMP(0.5mL)。将RM在180℃下搅拌4.5h。将混合物用CH3CN稀释,经反相层析(Büchi MPLC:3-26%CH3CN,0.1%HCOOH)纯化。将流分合并,浓缩,用NaHCO3中和,用EtOAc萃取。合并的有机液经Na2SO4纯化,过滤,浓缩,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.76分钟(条件4),MH+=426.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.08(s,1H);7.80(d,1H);7.53(s,1H);7.36(d,1H);7.05(d,1H);4.85(m,1H);4.01(d,1H);3.95(s,3H);3.77(d,1H);3.62(m,2H);3.25(m,2H);2.81(s,3H);1.79(d,3H))。
实施例50
4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮
将6-氯-3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体Q,50.0mg,0.144mmol)、KF(42.6mg,0.719mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(67.0mg,0.431mmol)悬浮于NMP(0.4mL)。将RM在180℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.75分钟(条件5),(tR 11.35分钟(条件2),MH+=425.9,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.07(s,1H);7.80(d,1H);7.52(s,1H);7.36(d,1H);7.05(d,1H);4.85(m,1H);4.01(d,1H);3.95(s,3H);3.78(d,1H);3.62(m,2H);3.27(m,2H);2.81(s,3H);1.79(d,3H))。
实施例51
(rac)-4-{3-[1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-}-哌啶-2-酮
按类似于实施例28的方法,用(rac-6-氯-3-[1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体R)代替(rac)-6-氯-3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪制备标题化合物(tR 0.96分钟(条件4),MH+=412,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.13-8.00(m,2H);7.80(d,1H);7.54(s,1H);7.37(d,1H);7.04(d,1H);4.85(d,1H);4.02-3.89(m,4H);3.72(d,1H);3.54(q,2H);3.21(d,1H);3.13(d,1H);1.79(d,3H))。
实施例52
4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮
将6-氯-3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体Q,50mg,0.144mmol)、KF(42.6mg,0.719mmol)和哌嗪-2-酮(44.5mg,0.431mmol)悬浮于NMP(0.3mL)。将RM在170℃下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,然后在EtOAc/戊烷中结晶,得到标题化合物,为浅褐色固体(tR 3.63分钟(条件5),(tR 10.82分钟(条件2),MH+=412.2,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.07(s,1H);8.03(s,1H);7.79(d,1H);7.52(s,1H);7.36(d,1H);7.02(d,1H);4.85(m,1H);3.95(d,1H);3.95(s,3H);3.73(d,1H);3.54(m,2H);3.17(m,2H);1.79(d,3H))。
实施例53
1-(4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
将6-氯-3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体Q,36.6mg,0.105mmol)、KF(30.6mg,0.526mmol)和1-乙酰基哌嗪(40.5mg,0.316mmol)悬浮于NMP(0.4mL)。将RM在180℃下搅拌3.5h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.80分钟(条件5),tR 13.31分钟(条件3),MH+=440.3,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.12(s,1H);7.79(d,1H);7.52(s,1H);7.39(d,1H);7.04(d,1H);4.84(m,1H);3.96(s,3H);3.36(m,8H);1.99(s,3H);1.79(d,3H))。
实施例54
4-[3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮
按类似于实施例52的方法,用6-氯-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体T,(100mg,0.300mmol)和哌嗪-2-酮(90mg,0.899mmol)制备标题化合物(tR 3.47分钟(条件4),MH+=398,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.13(s,1H);8.11(s,1H);7.81(d,1H);7.45(d,1H);7.27(s,1H);7.09(d,1H),4.27(s,2H);3.98(m,5H);3.67(m,2H),3.29(m,2H))。
实施例55
1-(4-(3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮
将6-氯-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体T,40.0mg,0.12mmol)、KF(34.8mg,0.6mmol)和1-乙酰基哌嗪(46.1mg,0.36mmol)悬浮于NMP(0.3mL)。将RM在180℃下搅拌3h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 3.72分钟(条件5),MH+=426.3,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.16(s,1H);7.80(d,1H);7.46(d,1H);7.27(s,1H);7.10(d,1H);4.27(s,2H);3.98(s,3H);3.50(s,6H);3.44(m,2H);2.03(s,3H))。
实施例56
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮
将(rac)-6-氯-3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体U,56.4mg,0.15mmol)、KF(43.6mg,0.75mmol)和1-甲基哌嗪-2-酮盐酸盐(51.4mg,0.45mmol)悬浮于NMP(0.4mL)。将RM在180℃下搅拌4h。将混合物用EtOAc稀释,用10%NaHCO3(2×)和水(4×)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残渣经闪层析纯化,得到标题化合物,为浅褐色泡沫状物(tR 4.06分钟(条件5),MH+=454.3,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.09(s,1H);7.81(d,1H);7.53(s,1H);7.43(d,1H);7.05(d,1H),4.86(m,2H);4.03(d,1H);3.81(d,1H);3.64(m,2H);3.24(m,2H);2.80(s,3H);1.79(d,3H),1.41(m,6H))。
实施例57
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-酮
将(rac)-6-氯-3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(中间体U,56.4mg,0.15mmol)、KF(44.5mg,0.75mmol)和哌嗪-2-酮(46.4mg,0.45mmol)悬浮于NMP(0.5mL)。将RM在180℃下搅拌3h。将混合物用CH3CN稀释,经反相层析(Büchi MPLC:5-28%CH3CN,0.1%HCOOH)纯化。将流分合并,浓缩,用NaHCO3中和,用EtOAc萃取。合并的有机液经Na2SO4干燥,过滤,浓缩,得到标题化合物,为白色固体(tR 3.98分钟(条件5),MH+=440.3,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.09(s,1H);7.80(d,1H);7.53(s,1H);7.41(d,1H);7.05(d,1H),4.86(m,2H);4.03(d,1H);3.74(d,1H);3.54(d,2H);3.17(m,2H);1.79(d,3H);1.41(m,6H))。
实施例58
(rac)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例18的方法,用对映体纯6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B,50mg,0.145mmol)代替外消旋体并用反相层析(Büchi MPLC:5-24%CH3CN,0.1%HCOOH)纯化,制备标题化合物(tR 3.58分钟(条件5),tR 7.38和8.53分钟(条件2),MH+=423.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.92(m,1H);8.46(d,1H);7.90(s,1H);7.80(d,1H);7.69-7.54(m,3H);7.02(d,1H);4.95(m,1H);4.51和4.28(q,1H);3.87(m,1H);3.38-2.88(m,3H);1.86(m,3H);1.32和0.92(d,3H))。
实施例59
(R)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例18的方法,用对映体纯6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B,50mg,0.145mmol)和(R)-3-甲基-哌嗪-2-酮(33.1mg,0.29mmol)代替外消旋体并用闪层析纯化,制备标题化合物。标题化合物和实施例60化合物的2∶1的混合物(tR 3.59分钟(条件5),tR 8.66和10.19分钟(条件3,90%正己烷和10%异丙醇),MH+=423.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.91(m,1H);8.42(d,1H);7.90(s,1H);7.80(d,1H);7.69-7.50(m,3H);7.05(d,1H);4.93(m,1H);4.50和4.28(q,1H);3.87(m,1H);3.43-2.89(m,3H);1.84(m,3H);1.30和0.93(d,3H))。
实施例60
(S)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮
按类似于实施例18的方法,用对映体纯6-[(S)-1-(6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-5,7-二氟-喹啉(中间体B,50mg,0.145mmol)和(S)-3-甲基-哌嗪-2-酮(33.1mg,0.29mmol)代替外消旋体并用闪层析纯化,制备标题化合物。标题化合物和实施例59化合物的70∶30的混合物(tR 3.54分钟(条件5),tR 8.63和10.13分钟(条件3,90%正己烷和10%异丙醇),MH+=423.1,在DMSO-d6中测得的1H-NMR:8.92(m,1H);8.43(d,1H);7.90(s,1H);7.78(d,1H);7.66-7.51(m,3H);7.00(d,1H);4.93(m,1H);4.49和4.29(q,1H);3.85(m,1H);3.40-2.88(m,3H);1.85(m,3H);1.30和0.93(d,3H))。
C-Met酶测定
在基于抗体的激酶磷酸化测定中检测了多个本发明化合物,所述测定方法如下。
EPK c-Met造形(Profiling)测定:
用含该酶的胞质区的纯化重组GST融合蛋白,开发了用于c-Met受体酪氨酸激酶的EPK激酶测定方法。通过亲和层析纯化GST-c-Met(969-1390)。
该激酶测定基于LanthaScreenTM技术。LanthaScreenTM是用镧系元素螯合物测定各种结合伴侣(binding partner)之间相互作用以检测时间分辨荧光免疫测定能量转移(TR-FRET)。在TR-FRET激酶测定中,长寿命镧系元素供体物与抗体缀合,抗体与激酶反应的磷酸化产物特异结合,磷酸化产物用适当的受体荧光团标记。该抗体介导的相互作用使镧系元素供体和受体接近以致发生共振能量转移,导致可检测的FRET信号增加。
在384孔微量滴定板中进行激酶反应,总反应体积为9.05μL。用“化合物稀释系列的制备”项下所述适当试验浓度以0.05μL/孔试验化合物制备测定板。通过使4.5μL ATP溶液与4.5μL酶底物混合液(由激酶和底物组成)混合启动反应。激酶反应物的终浓度为35mM Tris/HCl,1mM DTT,0.025%吐温20,10μM原钒酸钠,0.25%BSA,0.6%DMSO,10mM MgCl2,3mM MnCl2,2μM ATP,50nM荧光素-PolyEAY和0.3nM酶。
将反应物在室温下温育60分钟,通过加入4.5μL终止液(50mM EDTA,0.04%NP40,20mM Tris/HCl)终止反应。然后将4.5μL检测混合液(50mM Tris/HCl,2mM DTT,0.05%吐温20,20μM原钒酸钠,1%BSA,1.72μg/mL Tb-PY20抗体)加入终止的反应液。在室温下温育30分钟后,在BMG Pherastar荧光读板仪中测量板。在所有测定中,均由线性反应曲线得到化合物对酶活性的影响,由一个读数确定(终点测量)。结果汇总于下表1。
化合物稀释系列的制备
将试验化合物溶于DMSO(10mM),然后转移到携带独特2D基质的1.4mL平底或V形Matrix试管。如果不立即使用,将贮备液在-20℃下贮存。试验时,将试管解冻,通过扫描仪鉴定,由此生成指导后续操作步骤的操作方案。
化合物稀释系列在96孔板中制备。该模式可最多测定包括4个参比化合物在内的8个浓度(单独点)的40个单独的试验化合物。稀释方案包括“预稀释板”、“母板”和“测定板”的制备。
预稀释板:将96孔聚丙烯孔板用作预稀释板。总共制备4个预稀释板,在各板的A1-A10位置上包含10个试验化合物,A11位上为一个标准化合物,A12位上为一个DMSO对照。所有稀释步骤均在HamiltonSTAR自动设备上进行。
母板:将包括标准化合物和对照的4个“预稀释板”的100μL单个化合物稀释系列转移到包含以下浓度的受试物的“母板”中:1’820、564、182、54.6、18.2、5.46、1.82和0.546μM,所有浓度均在90%DMSO中制成。
测定板:然后通过HummingBird 384道分配器,将“母板”中的50nL各化合物稀释系列加入384孔“测定板”制备同样的“测定板”。这些板直接用于测定,测定总体积为9.05μL。由此在测定中的终化合物浓度为10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.03、0.01和0.003μM,DMSO的终浓度为0.5%。表1:
依赖C-Met细胞测定
按依赖c-Met的增殖和磷酸化测定法如下测定多个本发明化合物。GTL-16增殖测定:在标准细胞培养条件下,使MET扩增的胃癌细胞系GTL-16在补充10%热灭活的胎牛血清和2mM L-谷氨酰胺的DMEM[Dulbecco氏改良Eagle培养基](高浓度葡萄糖)中生长。为进行增殖测定,将细胞按3000个/孔接种在96孔板中。24h后,在DMSO中制备各化合物的10点稀释系列(3倍法,浓度范围1mM-0.05mM)。然后在生长培养基中,按两步法将化合物稀释1000倍,然后按一式三份将稀释液加入细胞,得到100mL/孔终体积,化合物最大终浓度1mM。包括仅含DMSO的对照。将细胞温育72h,然后通过加入20mL MTS试剂(CellTiterAQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay,Promega)测量活细胞量,再温育30’,在490nm下读取光密度。用曲线拟合软件XLFit 4.3.2进行拟合,由该数据计算IC50值。
通过检测测定GTL-16c-Met自磷酸化:
按10’000细胞密度,将人MET扩增的胃癌细胞GTL-16加入在含20μl完全生长培养基(补充10%(v/v)热灭活的胎牛血清和1mM丙酮酸钠的DMEM高浓度葡萄糖)的384孔板中,在37%C/5%CO2/95%湿度下温育20h。洗涤细胞,加入30μl测定缓冲液(DMEM高浓度葡萄糖、1mM丙酮酸钠、0.1%牛血清白蛋白)。将化合物在384孔化合物板中稀释,得到40个试验化合物的90%DMSO溶液的8点系列稀释浓度和参比化合物加16个高-和16个低(抑制)对照。将这些化合物板在测定缓冲液中按1∶200预稀释为化合物预稀释板,用384孔移液枪将10μl预稀释化合物溶液转移到细胞板。得到0.11%DMSO终浓度。将细胞在37%C/5%CO2/95%湿度下温育1h。将上清液除去,将细胞在补充2mM钒酸钠和蛋白酶抑制剂混合物的25μl RIPA[放射免疫沉淀测定]溶胞缓冲液中溶胞,将细胞板在-80℃下贮存。
为检测p-c-Met,使用基于的测定方法。(扩大的发光亲近均一测定(Amplified Luminescent ProximityHomogeneous Assay),ALPHA,Perkin Elmer,U.S.A)为非放射性珠基亲近测定技术,该技术为按均一微量滴定板形式研究生物分子相互作用。改进该技术以适合通过使用抗总蛋白和磷酸特异性表位的特异性抗体对来测定细胞溶胞液中外源性细胞蛋白的磷酸化。用384孔移液枪将5μl细胞溶胞液转移到384孔小体积Proxiplates,进行检测。首先,将补充0.25%(v/w)TOP BLOCK、2mM钒酸钠和蛋白酶抑制剂混合物的5μl抗c-Met抗体(0.25μg/ml f.c.)、生物素化PY20抗体(磷酸酪氨酸抗体,0.05μg/ml f.c.)和含蛋白A偶联受体珠(10μg/ml f.c.)的RIPA缓冲液的预混物,加入,将板封闭,在室温下,在板摇床上温育2小时。然后,加入含包被链霉抗生物素的供体珠(10μg/ml f.c.)和RIPA缓冲液的2μl稀释缓冲液,按以上方法将板在板摇床上再温育2小时。在用标准设置的匹配读板仪上读板。结果汇总在下表2中。
表2:
溶解度
在pH 7下和模拟空腹状态肠液(FaSSIF)中,按溶解度测定法分别测定了多个本发明化合物。
通过将约0.3-1.0mg药物分别悬浮于0.1mL pH 7磷酸盐缓冲液和FaSSIF测定化合物的溶解度。
pH 7缓冲液得自MERCK,称为磷酸盐缓冲液。按J.Dressmann刊物Jantratid Ekarat;Janssen Niels;Reppas Christos;Dressman Jennifer B Dissolution media simulating conditions in theproximal human gastrointestinal tract:an update(模拟人近端胃肠道环境的溶出度介质:更新).Pharmaceutical research(2008),25(7),1663-76开发模拟空腹状态上小肠的介质(空腹状态模拟肠液)或FaSSIF。
FaSSIF的成分如下表3所示。
表3:
先将牛磺酸钠和氯化钠溶于400mL纯化水,然后加入1mL 1N HCl。搅拌30分钟后,加入卵磷脂,将混合物超声震荡30分钟。将溶液搅拌2小时后,加入马来酸和500mL水。然后将溶液搅拌过夜,次日晨用1NNaOH将pH调至6.8,将总体积调至1升。终溶液透明,不用时,在4℃下贮存。
在室温下,将悬浮液或溶液搅拌过夜。通过过滤将未溶解部分分离(用0.45μm PVDF或PTFE滤器离心)后,酌情将溶液用乙腈稀释,得到小于1.0mg/mL的浓度,然后进行UPLC分析。然后通过UPLC分析样品,以得到在不同介质中化合物的浓度水平。分析前,根据校正(an accordingcalibration)开发出各化合物的分析方法。
UPLC参数:柱Aquity50*2.1mm C18 1.7ym;柱温:40℃;流动相A:水MilliQ+0.1%TFA,B乙腈,梯度,+0.1%TFA。结果汇总于下表4。
表4:
Claims (15)
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物,
其中
R1和R2与它们连接的氮一起形成6元或7元饱和单环基团,所述单环基团含有1个与R1和R2连接的环N原子并任选还含有另1个环N原子,其中所述单环基团未被取代或被独立选自下列的取代基取代一次或多次:C1-C7-烷基、C3-C12-环烷基、卤代-C1-C7-烷基、氨基-C1-C7-烷基、C1-C7-烷基羰基、C1-C7-烷氧基羰基、甲酰基、氨基-羰基、氨基-C1-C7-烷基-羰基、卤代-C1-C7-烷基羰基、卤代-C1-C7-烷氧基羰基、苯基、吡啶基、氧代;
R3为氢、羟基、卤素或C1-C7-烷基;
R4为氢、卤素或C1-C7-烷基;
R5为吲唑基或喹啉基,各自被至少一个卤原子取代。
4.权利要求2-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R5为被至少一个卤代取代基取代的吲唑基或喹啉基。
5.权利要求4的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R5为被至少一个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基。
6.权利要求5的式(I)化合物或其药学上可接受的盐,其中,
R5为被一个或两个氟取代基取代的吲唑基或喹啉基。
7.式(I)化合物,所述化合物选自:
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
4-{3-[(R)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
(rac)-5,7-二氟-6-[1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉;
5,7-二氟-6-[(S)-1-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-乙基]-喹啉;
(二氟)-5,7-二氟-6-{1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-乙基}-喹啉;
5,7-二氟-6-{(S)-1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-乙基}-喹啉;
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
1-(4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲醛;
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲醛;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酸甲酯;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酰胺;
4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-甲酰胺;
(rac)-1-(4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-[1,4]二氮杂庚烷-5-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-环戊基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1,3-二甲基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-苯基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-5-甲基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-6-甲基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-(吡啶-2-基)哌嗪-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
1-(4-{3-[(S)-1-(6-氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮;
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮;
5,7-二氟-6-(6-哌嗪-1-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基)-喹啉;
5,7-二氟-6-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基甲基]-喹啉;
1-{4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮;
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲醛;
4-[3-(5,7-二氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-甲酸甲酯;
4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮;
4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮;
1-{4-[3-(7-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮;
(rac)-4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
(rac)-1-(4-{3-[1-(7-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-1-甲基-哌嗪-2-酮;
4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮;
1-{4-[3-(5-氟-喹啉-6-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-1-基}-乙酮;
(rac)-4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
(rac)-1-(4-{3-[1-(5-氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-1-甲基-哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪e-}-哌啶-2-酮;
4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-2-酮;
1-(4-{3-[(S)-1-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-哌嗪-1-基)-乙酮;
4-[3-(4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-哌嗪-2-酮;
1-(4-(3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-吲唑-5-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-1-基)乙酮;
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-1-甲基哌嗪-2-酮;
(rac)-4-(3-(1-(4,6-二氟-1-异丙基-1H-吲唑-5-基)乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)哌嗪-2-酮;
(rac)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮;
(R)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮;
(S)-4-{3-[(S)-1-(5,7-二氟-喹啉-6-基)-乙基]-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基}-3-甲基-哌嗪-2-酮。
8.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物,所述化合物用作药物。
9.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物,所述化合物用于治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病。
10.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的用途。
11.游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物在制备治疗一种或多种C-Met酪氨酸激酶介导的疾病的药物中的用途。
12.治疗C-Met酪氨酸激酶介导的疾病或病症的方法,所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物的步骤。
13.药用组合物,所述组合物含作为活性成分的治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物和一种或多种药学上可接受的载体材料和/或稀释剂。
14.适合同时或顺序给药的联合的药用组合物,所述联合的药用组合物含有治疗有效量的游离形式或药学上可接受的盐形式的权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、治疗有效量的一种或多种联合药物和一种或多种药学上可接受的载体材料和/或稀释剂。
15.根据权利要求9用于治疗的式(I)化合物、根据权利要求10或权利要求11的式(I)化合物的用途或根据权利要求12的治疗方法,其中包括实体瘤和由其衍生的转移在内的所述疾病选自遗传型乳头状肾细胞癌(PRCC)、阵发性型PRCC、肾癌、头颈癌、鳞状细胞癌、胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌、平滑肌肉瘤、成胶质细胞瘤、黑素瘤、腺泡状软组织肉瘤。
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