JP2013501037A

JP2013501037A - Ｃ−ｍｅｔチロシンキナーゼモジュレーターとしての３−ヘテロアリールメチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル誘導体

Info

Publication number: JP2013501037A
Application number: JP2012523349A
Authority: JP
Inventors: パスカル・フュレ; クライブ・マッカーシー; ヨーゼフ・シェープファー; シュテファン・シュトゥッツ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2009-08-07
Filing date: 2010-08-06
Publication date: 2013-01-10
Also published as: CA2770248A1; US20110039831A1; IN2012DN00953A; EP2462143A1; WO2011015652A1; KR20120053030A; CN102482287A; ES2426405T3; AR077714A1; CN102482287B; MX2012001529A; TW201107332A; AU2010280706A1; EP2462143B1; BR112012002801A2; UY32829A; US8389526B2

Abstract

本発明は、式(Ｉ)

〔式中、置換基は明細書に定義する通りである。〕
の化合物およびその塩、特にＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患に関連したヒトまたは動物の処置方法における式(Ｉ)の化合物の適用；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；場合により組合せパートナーの存在下に式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物；および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。

Description

本発明は、下に記載する式(Ｉ)の３−ヘテロアリールメチル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル誘導体ならびにその塩；特に増殖性疾患に関連したヒトまたは動物の処置方法における式(Ｉ)の化合物の適用；かかる疾患の処置用医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物の使用；場合により組合せパートナーの存在下に式(Ｉ)の化合物を含む医薬組成物；および式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。

ここでｃ−Ｍｅｔと呼ぶ肝細胞増殖因子受容体は、種々の悪性腫瘍において過発現しているおよび／または遺伝的に改変されていることが示されている受容体チロシンキナーゼであり、特に、遺伝子増幅および多数のｃ−Ｍｅｔ変異が種々の固形腫瘍で見られる(例えばＷＯ２００７／１２６７９９参照)。さらに、受容体チロシンキナーゼｃ−Ｍｅｔは胚形成および組織再生を伴う移動、侵襲および形態形成の過程に関与する。Ｃ−ｍｅｔはまた転移の過程にも関与する。ｃ−Ｍｅｔが腫瘍病因に役割を有することを示すいくつかの証拠がある。ｃ−Ｍｅｔの機能獲得型生殖系列変異は、遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)の発症に関係する。ｃ−Ｍｅｔの増幅または変異はまた孤発形態のＰＲＣＣ、頭頚部扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌および肺癌でも報告されている。かかる変異はまた、数例(selected instances)で、腫瘍をｃ−Ｍｅｔに依存性とするおよび／または他の標的療法に耐性とすることが示されている。高レベルのｃ−Ｍｅｔは、その独特なリガンドＨＧＦ／ＳＦと共に、多くの臨床的に関連する腫瘍で高頻度で観察される。発現の増加と、疾患進行、転移および患者死亡率の相関が、膀胱癌、乳癌癌、扁平上皮細胞癌および胃癌ならびに平滑筋肉腫および神経膠芽腫を含む数種の癌で報告されている。

ＷＯ２００８／００８５３９は、ＨＧＦ仲介疾患の処置に有用なある種の縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＷＯ２００７／０１３６７３は、免疫抑制剤として有用なＬｃｋ阻害剤としての縮合ヘテロ環誘導体を開示する。ＥＰ０４９０５８７は、アンギオテンシンIIアンタゴニストとして有用なある種のピラゾロピリミジン類を開示する。

それ故に、本発明の目的は、ｃ−Ｍｅｔを調節(特に阻害)するさらなる化合物を提供することである。

本発明により、下に記載する式(Ｉ)の化合物が有利な薬理学的特性を有し、例えばｃ−Ｍｅｔを阻害することが判明した。下に記載する式(Ｉ)の化合物は、好ましくは溶解性が改善し、／またはチトクロムＰ４５０阻害が減少し、それ故に薬物−薬物相互作用に至る可能性が低い。それ故、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ｃ−Ｍｅｔ活性に依存する疾患、特に固形腫瘍またはそれからの転移の処置に使用するのに適する。ｃ−Ｍｅｔ阻害を介して、本発明の化合物はまた、例えば感染が原因の、例えば炎症状態の処置のための抗炎症剤としても有用である可能性がある。

本発明は式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^１およびＲ^２が結合している１個の環Ｎ原子と、場合により１個のさらなる環Ｎ原子を含む６員または７員飽和単環基を形成し、ここで、該単環基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから独立して選択される置換基で１個以上置換されており；
Ｒ^３は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^５はインダゾリルまたはキノリニルであり、その各々は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。

次の一般的定義を、特にことわらない限り本明細書において適用するものとする：
“本発明の化合物”、または“本発明の化合物群”、または“１個の本発明の化合物”は、ここに記載する１個または複数個の式(Ｉ)の化合物を意味する。

ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含有する”は、その開放的、非限定的意味で使用する。

複数表現(例えば化合物群、塩類)が使用されているとき、これはまた単数(例えば１個の化合物、１個の塩)を含む。“１個の化合物”は(例えば医薬製剤において)１個を超える式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。

“処置”は、疾患、障害または状態の予防的(防止的)および治療的処置ならびに進行遅延を含む。

ハロゲン(またはハロ)はフッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素または塩素、特にフッ素を意味する。ハロゲンで置換されたアルキル(ハロゲンアルキルまたはハロアルキル)のようなハロゲン置換された基および部分は単、多または過ハロゲン化され得る。

１個を超える炭素原子を有する任意の非環状炭素含有基または部分は直鎖または分枝鎖である。

“アルキル”は、直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、Ｃ_１−Ｃ_７アルキルは、１個(１個を含む)から７個(７個を含む)までの炭素原子を有するアルキルであり、メチル、エチル、ｎ−またはイソ−プロピル、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−またはｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびｎ−ヘプチルを含み、特に好ましいのはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチルおよびイソ−ブチルである。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルが好ましい。アルキルは置換されていなくても、置換されていてもよい。例示的置換基はヒドロキシル、アルコキシ、ハロゲンおよびアミノを含み、これらに限定されない。置換アルキルの例はトリフルオロ−メチルである。

“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル”、“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル”、“Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル”、“Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル”、“アミノ−カルボニル”、“アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル”、“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル”、“ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル”のような他の基のアルキル部分は、上に記載した“アルキル”の定義と同じ意味を有するべきである。

“Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル”は、炭素環あたり３〜１２個の環原子を有する、飽和または部分的に飽和の、単環式、縮合多環式またはスピロ他環式の炭素環を意味する。シクロアルキル基の説明的例は、次の部分を含む：シクロプロピル、シクロブチル、シクロ(cycl)ペンチルおよびシクロ(cylclo)ヘキシル。シクロアルキルは置換されていなくても、置換されていてもよい；例示的置換基はアルキルの定義に記載する。Ｃ_３−Ｃ_５−シクロアルキル、例えばシクロプロピルが好ましい。

本発明は、以下の用語の定義および最後の実施例を参照してより完全に認識されるであろう。ここで使用する用語“含む”、“包含する”および“含有する”は、その開放的、非限定的意味で使用する。

Ｒ^１およびＲ^２は好ましくはそれらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^１およびＲ^２が結合している１個の環Ｎ原子と、場合により１個のさらなる環Ｎ原子を含む６員または７員飽和単環基を形成する

Ｒ^１およびＲ^２とそれらが結合している窒素から形成され、１このさらなる環Ｎを含む基の例は、ピペラジン(特にピペラジン−４−イル)およびジアゼパン(特に１,４−ジアゼパン、例えば１,４−ジアゼパン−４−イル)を含む(しかし、これらに限定されない)。

置換されているとき、Ｒ^１およびＲ^２から形成される単環基は好ましくはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロ−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されている。好ましくは、該置換基はＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロ−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから成る群から独立して選択される。特に好ましいのはメチル、シクロプロピル、メチルカルボニル、ホルミル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、ピリジルおよびオキソから選択される置換基である。

Ｒ^１およびＲ^２から形成される単環基がその環炭素原子で置換されているとき、好ましい置換基はＣ_１−Ｃ_７−アルキル(より好ましくはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、最も好ましくはメチル)および／またはオキソ(＝Ｏ)を含む。この点において、好ましくは、１個、２個または３個の環炭素原子、最も好ましくは２個の環炭素原子が置換されている。

好ましくは、該１個のさらなる環Ｎが置換されているとき、好ましい置換基はＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロ−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、フェニル、ピリジルから成る群から選択される。好ましくは、該置換基は独立してＣ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_５−シクロ−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_４−アルキルカルボニル、フェニル、ピリジルからなる群から選択される。特に好ましいのはメチル、シクロプロピル、メチルカルボニル、ホルミル、メトキシカルボニル、アミノカルボニル、トリフルオロメチルカルボニル、フェニル、ピリジルから選択される置換基である。

本発明の一態様において、Ｒ^１およびＲ^２はそれらが結合している窒素と一体となって基：

〔式中、
点線は存在しないか(すなわちピペラジン環を形成する)または単結合(すなわちジアゼパン環を形成する)であり；
ｎは０または１であり(すなわちオキソ基は存在するか、または存在しない)；
Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジルから選択される基であり；
各Ｒ^７は独立して水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたは置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル(例えばハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)から選択される。〕
を形成し；
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素と一体となって、非常に好ましくは１−メチル−ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−４−イル−２−オン、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−(４−ピペラジン−１−イル)−エタノン、ピペラジン−４−イル−１−カルボアルデヒド、ピペラジン−４−イル−１−カルボン酸メチルエステル、ピペラジン−４−イル−１−カルボン酸アミド、１−(４−ピペラジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン、３−メチル−ピペラジン−４−イル−２−オン、[１,４]ジアゼパン−１−イル−５−オン、１−シクロペンチルピペラジン−４−イル−２−オン、１,３−ジメチルピペラジン−４−イル−２−オン、１−フェニルピペラジン−４−イル−２−オン、５−メチルピペラジン−４−イル−２−オン、６−メチルピペラジン−４−イル−２−オンまたは１−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−４−イル−２−オンである。

Ｒ^３は好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、より好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、最も好ましくは水素またはメチルである。
Ｒ^４は好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、より好ましくは水素またはＣ_１−Ｃ_４−アルキル、最も好ましくは水素またはメチルである。

好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の少なくとも一方が水素である。
最も好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４の一方が水素であり、他方がＣ_１−Ｃ_４−アルキル、特にメチルであり、それらが結合している炭素原子の好ましい立体化学はＳ−であり、式(Ｉ)の化合物のＳ−エナンチオマーがそれ故好ましい。

好ましくはＲ^５は、少なくとも１個のハロ置換基、好ましくは少なくとも１個のフルオロ置換基で置換されたインダゾリルまたはキノリニルである。
好ましくはＲ^５は、１個または２個のフルオロ置換基、最も好ましくは２個のフルオロ置換基で置換されたインダゾリルまたはキノリニルである。

本発明の特定の態様において、Ｒ^５は６位をフルオロ置換基で、かつ場合により４位をフルオロ置換基で置換された１−メチル−インダゾール−５−イル、すなわち１−メチル−６−フルオロ−インダゾール−５−イルまたは１−メチル−４−フルオロ−６−フルオロ−インダゾール−５−イルであるか；または
Ｒ^５は、７位を場合によりフルオロ置換基で、かつ場合により５位をフルオロ置換基で置換されたキノリン−６−イル、すなわち７−フルオロ−キノリン−６−イルまたは７−フルオロ−５−フルオロ−キノリン−６−イルである。

本発明の他の態様において、Ｒ^５は基Ａまたは基Ｂ：

〔式中、Ｒ^８は水素またはハロゲンであり、Ｒ^９はハロゲンである。〕
により表される。好ましくは、Ｒ^８は水素またはフルオロであり、Ｒ^９はフルオロである。

本発明のさらなる態様において、式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^１およびＲ^２が結合している１個の環Ｎ原子と、場合により１個のさらなる環Ｎ原子を含む６員または７員飽和単環基を形成し、ここで、該単環基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから独立して選択される置換基で１個以上置換されており；
Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素であるか；または
Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はメチルであり；
Ｒ^５は１−メチル−６−フルオロ−インダゾール−５−イル、１−メチル−４−フルオロ−６−フルオロ−インダゾール−５−イル、７−フルオロ−キノリン−６−イルまたは７−フルオロ−５−フルオロ−キノリン−６−イルである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドが提供される。

この態様において、好ましくはＲ^５は７−フルオロ−キノリン−６−イルまたは７−フルオロ−５−フルオロ−キノリン−６−イルである。
この態様において、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がメチルであるとき、それらが結合している炭素原子の好ましい立体化学はＳ−であり、および式(Ｉ)の化合物のＳ−エナンチオマーがそれ故好ましい。

本発明のさらなる態様において、式(II)：

〔式中、
点線は存在しないかまたは単結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^３は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^５は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されたインダゾリルまたはキノリニルであり；
Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジルから選択される基であり；
各Ｒ^７は独立して水素、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたは置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル(例えばハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル)から選択される。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドが提供される。

この態様において、好ましくは式(II)の化合物中、点線は存在せず、それ故にピペラジン部分、すなわち

を提供する。

好ましくは、この態様において、ｎ＝１、すなわちオキソ基が存在する。
さらに、この態様において、式(Ｉ)に関する他の態様において定義した好ましい置換基もまた式(II)に適用し、特に、好ましくは、
Ｒ^３およびＲ^４は両方とも水素であるか；または
Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はメチルであり；
Ｒ^５は１−メチル−６−フルオロ−インダゾール−５−イル、１−メチル−４−フルオロ−６−フルオロ−インダゾール−５−イル、７−フルオロ−キノリン−６−イルまたは７−フルオロ−５−フルオロ−キノリン−６−イルである。

本発明のさらなる態様は、次の式(Ｉ’)：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^１およびＲ^２が結合している１個の環Ｎ原子と、場合により１個のさらなる環Ｎ原子を含む６員または７員飽和単環基を形成し、ここで、該単環基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから独立して選択される置換基で１個以上置換されており；
Ｒ^８は水素またはハロゲンであり；
Ｒ^９はハロゲンである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを含む。

好ましくは、この態様においてＲ^８は水素またはフルオロであり、Ｒ^９はフルオロである。
より好ましくは、この態様においてＲ^８はフルオロであり、Ｒ^９はフルオロである。
さらに、この態様において、基Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一体となって、ここで他の態様に関して記載した形も取り得る。

本発明の種々の態様をここに記載する。各態様に特定されている特性を他に特定されている特性と組み合わせてさらなる態様を提供することは認識される。

式(Ｉ)の化合物についての説明はまた式(Ｉ’)および(II)の化合物についての説明も含む。

特定の態様において、本発明はここに開示されている実施例化合物から選択される１個以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドを提供する。

ここに記載されている全ての式は、該構造式ならびにそのある変化形態またはある形態を有する化合物を表すことを意図する。特に、ここに記載する全ての化合物は、不斉中心を有する可能性があり、それ故異なるエナンチオマー形態で存在する。少なくとも１個の不斉炭素原子が式(Ｉ)の化合物に存在するならば、かかる化合物は光学活性形態または光学異性体混合物形態、例えばラセミ混合物形態で存在し得る。全ての光学異性体およびラセミ混合物を含むその混合物は本発明の一部である。それ故に、ここに記載する全ての式は、ラセミ体、１種以上のエナンチオマー形態、１種以上のジアステレオマー形態、１種以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことを意図する。さらに、ある構造は、幾何異性体(すなわちｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体)、互変異性体、またはアトロプ異性体として存在し得る。

ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式を有するが、原子の配置および構造が異なる別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性体のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ると理解される。それ故に、本発明は本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わない鏡像体である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１混合物が“ラセミ”混合物である。本用語は、適合であるときラセミ混合物を表すために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学はＲまたはＳのいずれかに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)により(＋)または(−)に割り当てできる。ここに記載する化合物のいくつかは１個所以上の不斉中心または軸を含み、それ故に、エナンチオマー、ジアステレオマー、および、(Ｒ)−または(Ｓ)−としての絶対立体化学の点で定義し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む全ての可能なかかる異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用して製造でき、または慣用法を使用して分割できる。化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。全ての互変異性体形態もまた包含することを意図する。

本発明の化合物の何らかの不斉原子(例えば、炭素など)は、ラセミまたはエナンチオマー富化された、例えば(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置で、例えばＲ^２、Ｒ^３およびＲ^４置換基が結合している炭素原子が不斉炭素原子である場合にここに記載されているように存在できる。ある態様において、各不斉原子は(Ｒ)−または(Ｓ)−配置において少なくとも５０％エナンチオマー過剰、少なくとも６０％エナンチオマー過剰、少なくとも７０％エナンチオマー過剰、少なくとも８０％エナンチオマー過剰、少なくとも９０％エナンチオマー過剰、少なくとも９５％エナンチオマー過剰、または少なくとも９９％エナンチオマー過剰である。好ましくは、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４置換基が結合している炭素原子が不斉炭素原子であるとき、(Ｓ)−エナンチオマーが上に記載した量で過剰である。

従って、ここで使用する、本発明の化合物は可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体またはそれらの混合物の形の一つ、例えば、実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(アンチポード)、ラセミ体またはそれらの混合物であり得る。

得られた異性体混合物のいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離できる。

最終生成物または中間体の得られるラセミ体のいずれも、既知の方法により、例えば、光学活性酸または塩基と得たそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性酸性または塩基性化合物を遊離することにより、光学アンチポードに分割できる。特に、塩基性部分を、このように、本発明の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー−１０−スルホン酸と形成した塩の分別結晶による、その光学アンチポードへの分割に用い得る。ラセミ生成物をまた、キラル吸着剤を使用するキラルクロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により分割できる。

加えて、ここに記載する式のいずれも、かかる化合物の水和物、溶媒和物、および多形、およびそれらの混合物を表すことを意図する。

ここに記載する式のいずれもまた本化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択した原子質量または質量数を有する原子で置き換えられている以外、ここに示す式により表される構造を有する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えばそれぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉを含む。種々の同位体標識された本発明の化合物には、例えば放射活性同位体、例えば^３Ｈ、^１３Ｃ、および^１４Ｃが取り込まれている。かかる同位体標識化合物は代謝試験(好ましくは^１４Ｃを用いる)、反応動力学試験(例えば^２Ｈまたは^３Ｈを用いる)、検出または造影法[例えば薬物または基質組織分布アッセイを含む陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)]、または患者の放射線処置に有用である。特に、^１８Ｆまたは標識化合物はＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験に特に好ましい。さらに、重い同位体、例えば重水素(すなわち、^２Ｈ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少をもたらし得る。同位体標識された本発明の化合物およびそのプロドラッグは、一般に下のスキームまたは実施例および製造に開示された方法を実施し、容易に入手可能な同位体標識反応材を非同位体標識反応材に置き換えることにより製造できる。

さらに、重い同位体同位体、特に重水素(すなわち、^２ＨまたはＤ)での置換は、大きな代謝安定性に起因するある治療利益、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少または治療指数の改善をもたらし得る。この状況での重水素は、式(Ｉ)の化合物の置換基と見なすと解釈される。かかる重い同位体、特に重水素の濃度は、同位体富化指数により定義し得る。ここで使用する用語“同位体富化指数”は、特定の同位体の同位体存在量と天然存在量の比を意味する。本発明の化合物における置換基が重水素と記されているならば、かかる化合物は、各指定された重水素原子について少なくとも３５００(各指定された重水素原子で５２.５％重水素取り込み)、少なくとも４０００(６０％重水素取り込み)、少なくとも４５００(６７.５％重水素取り込み)、少なくとも５０００(７５％重水素取り込み)、少なくとも５５００(８２.５％重水素取り込み)、少なくとも６０００(９０％重水素取り込み)、少なくとも６３３３.３(９５％重水素取り込み)、少なくとも６４６６.７(９７％重水素取り込み)、少なくとも６６００(９９％重水素取り込み)、または少なくとも６６３３.３(９９.５％重水素取り込み)の同位体富化指数を有する。本発明の化合物において、特定の同位体として特にしていない全ての原子は、その原子の何らかの安定な同位体を表すことを意味する。特にことわらない限り、ある位置が特に“Ｈ”または“水素”と指定されているとき、その位置は、天然の同位体組成含量で水素を有すると解釈される。従って、本発明の化合物において、特に重水素(Ｄ)として指定された何らかの原子は、例えば上に記した範囲の、重水素を表すことを意図する。

同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、一般に当業者に既知の慣用法により、または、下の実施例および製造に記載する方法に準じて、適当な同位体標識された反応材を前に用いた標識されていない反応材の代わりに使用することにより製造できる。

複数表現(例えば化合物群、塩類)を使用するとき、これは単数表現(例えば化合物、塩)を含む。“化合物”は、(例えば医薬製剤において)１個を超える式(Ｉ)の化合物(またはその塩)が存在することを除外しない。

“塩類”(“またはその塩類”または“またはその塩”により表されるそれは、単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合されている)は、好ましくは薬学的に許容される塩類である。かかる塩類は、例えば、好ましくは有機または無機酸類との酸付加塩類として、塩基性窒素原子を有する式(Ｉ)の化合物から形成され、特に薬学的に許容される塩類である。適当な無機酸類は、例えば、ハロゲン酸類、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸類は、例えば、カルボン酸類またはスルホン酸類、例えばフマル酸またはメタンスルホン酸である。単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩類、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療使用のために、薬学的に許容される塩類または遊離化合物のみが用いられ(適用可能であれば医薬製剤の形で)、それ故に、これらが好ましい。新規化合物の遊離形と、例えばそれらの精製または同定において中間体として使用できる塩類を含むその塩類の形態との密接な関係の点から、前記および後記で遊離化合物についてのすべての言及は、適当であり、好都合である限り、対応する塩類にも言及すると解釈すべきである。

ここで使用する用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない塩類を意味する。塩は単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合されて存在できる。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基またはそれに類似する基が存在するために、酸塩を形成できる。

薬学的に許容される酸付加塩類は無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロルテオフィロナート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩を形成できる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩を形成できる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。

本発明の薬学的に許容される塩類は親化合物の、塩基性または酸性部分から、慣用化学法により合成できる。一般に、かかる塩類は、遊離塩基形態のこれらの化合物と、化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水または有機溶媒中、またはこれら２種の混合物中で行う。一般に、実行可能なとき、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が望ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); and in “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。“塩類”、または“その塩類”または“またはその塩”は、単独でまたは遊離の式(Ｉ)の化合物と混合して存在できる。

水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できる可能性がある。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から既知共結晶形成法により製造できる。かかる方法は、式(Ｉ)の化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下で粉砕、加熱、共昇華、共融解、または接触させ、そうして形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明はさらに式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。

本発明の化合物は、それ故、ここに定義した式(Ｉ)の化合物、その多形、および異性体(光学、幾何および互変異性体を含む)および同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。独立して、集合的に、または任意の組合せまたは下位の組合せで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義した通りである遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。

本発明の化合物はプロドラッグとして投与してよい。それ故に、それ自体は薬理学的活性をほとんど有しないか有しなくてもよい式(Ｉ)の化合物のある誘導体は、身体内にまたは身体上に投与したとき、例えば、加水分解的開裂により所望の活性を有する式(Ｉ)の化合物に変換できる。かかる誘導体は‘プロドラッグ’と呼ぶ。[プロドラッグの使用についてのさらなる情報は、‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems’, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).]に見ることができる

プロドラッグは、例えば、式(Ｉ)の化合物に存在する適当な官能基を、例えば、“Design of Prodrugs” by H Bundgaard (Elsevier, 1985)に記載の通り、‘プロモワイエティ(pro-moieties)’として当業者に既知のある基に置き換えることにより製造できる。

かかるプロドラッグのいくつかの例は：
(ｉ)式(Ｉ)の化合物がカルボン酸官能基(−ＣＯＯＨ)を含むとき、そのエステル、例えば、水素の(Ｃ_１−Ｃ_８)アルキルでの置換；
(ii)式(Ｉ)の化合物がアルコール官能基(−ＯＨ)を含むとき、そのエーテル、例えば、水素の(Ｃ_１−Ｃ_６)アルカノイルオキシメチルでの置換；および
(iii)式(Ｉ)の化合物が１級または２級アミノ官能基(−ＮＨ_２または−ＮＨＲ(ここで、Ｒ≠Ｈ))を含むとき、そのアミド、例えば、一方または両方の水素の(Ｃ_１−Ｃ_１０)アルカノイルでの置換
を含む。

ある式(Ｉ)の化合物はまたそれ自体他の式(Ｉ)の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。本発明はさらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝産物(特に薬学的に活性な代謝産物)に関する。

“Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患”は、特に、タンパク質チロシンキナーゼの阻害、特にｃ−Ｍｅｔキナーゼの阻害に有利な方法(例えば１種以上の症状の改善、疾患の発症遅延、疾患の一時的乃至は完全な治癒)で応答するような障害である。これらの障害は、増殖性疾患、例えば腫瘍疾患、特に固形腫瘍およびそこからの転移、例えば遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)、散発性ＰＲＣＣ、頭頚部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、胞巣状軟部肉腫を含む。これらの障害は炎症状態、例えば感染が原因の炎症状態を含む。

“組合せ”は、一つの投与単位形態の固定された組合せ、または式(Ｉ)の化合物および組合せパートナー(例えば下に説明する他の薬物であり、“治療剤”または“併用剤”とも呼ぶ)を独立して同時にまたは、ある間隔で、特にこれらの組合せパートナーが協調的、例えば相乗作用を示すことを可能にする間隔で組合せ投与するためのパーツ・キットである。ここで使用する用語“共投与”または“組合せ投与”などは、選択した組合せパートナーのそれを必要とする一対象(例えば一患者)への投与を包含することを意味し、複数薬剤を必ずしも同じ投与経路でまたは同時に投与するものではない処置レジメンを含むことを意図する。ここで使用する用語“組合せ剤”は、１種を超える有効成分の混合または組合せに由来する製品を意味し、複数有効成分が固定されたおよび固定されていない組合せの両方を含む。用語“固定された組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、一患者に両者同時に単一の薬物または投与量剤形として投与されることを意味する。用語“固定されていない組合せ”は、複数有効成分、例えば式(Ｉ)の化合物および組合せパートナーが、両方とも一患者に別々の物として、同時に、一緒にまたは連続的に具合的時間制限なく投与されることを意味し、ここで、かかる投与は患者体内で２化合物の治療的有効レベルを提供する。後者はまたカクテル療法、例えば、３種を超える有効成分の投与にも適用される。

独立して、集合的に、または任意の組合せまたは下位の組合せで好ましいものである好ましい態様において、本発明は、置換基がここに定義した通りである遊離塩基形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)の化合物に関する。

本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグに関する。本発明は、さらに式(Ｉ)の化合物の薬学的に許容される代謝産物に関する。

本発明は、特に実施例に記載する式(Ｉ)の化合物、ならびに下に記載する製造方法に関する。

式(Ｉ)の化合物は、前におよび後に記載するとおり、価値ある薬理学的特性を有する。

本発明の他の態様において、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法が提供される。処置される障害または状態は、好ましくは増殖性疾患、例えば癌または炎症状態である。式(Ｉ)の化合物は、さらにｃ−Ｍｅｔ関連状態と関連する疾患の処置に有用である。

Ａ：増殖性疾患：式(Ｉ)の化合物は、次の増殖性疾患の１種以上の処置に特に有用である：
式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は脳腫瘍、胃癌、生殖器癌、泌尿器癌、前立腺癌、膀胱癌(表在性および筋肉浸潤性)、乳癌、頚部癌、結腸癌、結腸直腸癌、神経膠腫(神経膠芽腫、未分化星状細胞腫、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫を含む)、食道癌、胃癌、消化器癌、肝臓癌、肝細胞癌(ＨＣＣ)(小児ＨＣＣを含む)、頭頚部癌(頭頚部扁平細胞癌、鼻咽頭癌を含む)、ハースル細胞癌、上皮性癌、皮膚癌、黒色腫(悪性黒色腫を含む)、中皮腫、リンパ腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、白血病、肺癌(非小細胞肺癌(全ての組織学的サブタイプを含む：腺癌、扁平上皮細胞癌、気管支肺胞癌、大細胞癌、および腺扁平上皮混合型を含む)、小細胞肺癌を含む)、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腎臓癌(乳頭状腎細胞癌を含むが、これらに限定されない)、腸癌、腎細胞癌(遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌、Ｉ型およびII型、および明細胞腎臓細胞癌を含む)；肉腫、特に骨肉腫、明細胞肉腫、および軟組織肉腫(肺胞および胚性横紋筋肉腫、胞巣状軟部肉腫を含む)；甲状腺癌(乳頭および他のサブタイプを含む)である。

式(Ｉ)の化合物は癌の処置に有用であり、ここで、癌は胃、結腸、肝臓、生殖器、泌尿器、黒色腫、または前立腺の癌である。特定の態様において、癌は肝臓または食道の癌である。

式(Ｉ)の化合物は、例えば、肝臓への転移を含む結腸癌、および非小細胞肺癌の処置に有用である。

式(Ｉ)の化合物はまた遺伝性乳頭状腎臓癌 (Schmidt, L. et al. Nat. Genet. 16, 68-73, 1997)およびｃ−ＭＥＴが過発現しているか、または変異(Jeffers and Vande Woude. Oncogene 18, 5120-5125, 1999；およびそこで引用されている参考文献)または染色体再構築(例えばＴＰＲ−ＭＥＴ；Cooper et al. Nature 311, 29-33, 1984; Park. et al. Cell 45, 895-904, 1986)により構成的に活性化されている他の増殖性疾患の処置にも有用であり得る。

式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載する、または当業者に既知のさらなる癌および状態の処置に有用である。

Ｂ：炎症状態：式(Ｉ)の化合物は、１種以上の炎症状態の処置に特に適当である。
さらなる態様において、炎症状態は感染が原因である。一つの態様において、処置方法は、病原体感染の遮断である。特定の態様において、感染は細菌感染、例えば、リステリア感染である。例えば、細菌表面タンパク質が、ｃ−Ｍｅｔキナーゼを受容体の細胞外ドメインへの結合を介して活性化し、それにより同族リガンドＨＧＦ／ＳＦの作用を摸倣する、Shen et al. Cell 103: 501-10, (2000)参照。

式(Ｉ)の化合物は、さらにここに記載する、または当業者に既知のさらに炎症性障害および状態の処置に有用である。

Ｃ：組合せ治療：ある態様において、上記のいずれかの方法は、さらに化学療法剤の投与を含む。

関連態様において、化学療法剤は抗癌剤である。特定の組合せは全処置期間を通して提供される。

さらに関連する態様において、上記のいずれかの方法は、さらに経路特異的阻害剤の投与を含む。経路特異的阻害剤は化学療法剤も、生物学的薬剤、例えば抗体でもよい。経路特異的阻害剤は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−３、ＶＥＧＦＲ、Ｒｏｎ、ＩＧＦ−ＩＲ、ＰＩ−３Ｋ、ｍＴＯＲ、Ｒａｆの阻害剤を含むが、これらに限定されない。

上の方法のいくつかにさらに関連する態様において、対象への投与または細胞との接触に続いて、これらの方法は、さらに癌の改善または増大もしくは転移の遅延の観察を含み得る。

それ故に、一つの態様において、本発明は、処置を必要とする対象に式(Ｉ)の化合物の何れかの有効量を投与することを含む、ｃ−Ｍｅｔ関連障害または状態の処置方法に関連する。

さらなる態様において、本発明は、特に１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための医薬としての／医薬として使用するための、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、特に１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置用医薬における有効成分としての式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、特に１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための医薬としての、式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物または薬学的に許容される塩の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、特にＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための、最も具体的にはかかる処置を必要とする患者における、処置を必要とする対象における処置方法に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩に関する。

さらなる態様において、本発明は、Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの阻害に応答する疾患または障害の処置方法であって、特に、該疾患に対する有効量で、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩(式中、基および記号は上に定義した意味を有する)を、かかる処置を必要とする温血動物に投与することを含む、方法に関する。

さらなる態様において、本発明は、有効成分としての式(Ｉ)の化合物を少なくとも１種の医薬担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は慣用法で製造できる。

さらなる態様において、本発明は、処置を必要とする対象における１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置方法であって、かかる対象に治療有効量の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法に関する。

さらなる態様において、本発明は：(ａ)有効量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩類、薬学的に許容されるプロドラッグ、または薬学的に活性な代謝産物；および(ｂ)１種以上の薬学的に許容される添加物および／または希釈剤を含む、医薬組成物に関する。

さらなる態様において、本発明は、ヒトを含む温血動物における疾患、例えば固形または流動腫瘍の処置のための医薬組成物であって、該疾患の処置に有効な用量の上に記載する式(Ｉ)の化合物またはかかる化合物の薬学的に許容される塩を薬学的に許容される担体(＝担体物質)と含む医薬組成物に関する。

本発明はまたここに定義する式(Ｉ)の化合物、またはかかる化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１個の薬学的に許容される担体および／または希釈剤および場合により１種以上のさらに治療剤を含む、医薬製剤(組成物)に関する。

本発明の化合物は慣用の何れかの経路で、特に非経腸的に、例えば注射液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻的にまたは坐薬形態で投与し得る。局所投与は例えば皮膚に対して行う。局所投与のさらなる形態は眼に対するものである。本発明の化合物を少なくとも１個の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合による慣用法で製造し得る。

本発明はまた有効量、特に上記疾患(＝障害)の一つの処置に有効な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を、局所、経腸、例えば経口または経直腸、または非経腸投与に適当であり、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物にも関する。有効成分を希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む、経口投与に使用できる、特に錠剤またはゼラチンカプセル剤でもあり得る。錠剤はまた結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン類、例えばコーン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、そして、要すれば、崩壊剤、例えばデンプン類、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、風味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性な本発明の化合物を、非経腸投与可能組成物の形または輸液の形で使用することも可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または添加物、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含んでよい。要すれば、他の薬理学的に活性な物質を含んでよい本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣付加、溶解または凍結乾燥工程により製造し、約１％〜９９％、特に約１％〜約２０％の有効成分を含む。

温血動物に適用すべき有効成分の量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置する状態の重症度：投与経路；患者の腎および肝機能；および用いる具体的化合物を含む種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医は、該状態の予防、回復または停止に必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方できる。毒性を伴わない効果を発現する薬物濃度の範囲を達成するための最適な詳細は、標的部位の薬物の利用能の動態に基づく投与計画を必要とする。これは、薬物の分布、平衡、および排泄の考察を含む。体重約７０kgの温血動物、例えばヒトに投与する式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与量は、好ましくは約３mg〜約５ｇ、より好ましくは約１０mg〜約１.５ｇ／ヒト／日であり、好ましくは、例えば、各同量あり得る１〜３回量に分ける。通常、小児には成人の半量を投与する。

本発明はまた、式(Ｉ)の化合物と１種以上の他の治療活性剤の組合せにも関する。それ故に、式(Ｉ)の化合物は単独でまたは１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は固定された組合せの形を取り、または本発明の化合物および１種以上の他の治療剤の時間的にずれたまたは互いに独立した投与の形、または固定された組合せと１種以上の他の治療剤の組合せ投与の形を取る。

式(Ｉ)の化合物は、特に腫瘍治療のためには、化学療法剤、放射線療法、免疫療法剤、外科的処置、またはこれらの組合せと共にまたはそれらに加えて投与できる。長期治療は、上に記載する他の治療戦略と呼応してアジュバント治療と同様に可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の状態の維持ための治療、または例えばリスクのある患者における化学予防的治療でさえある。

それ故に、式(Ｉ)の化合物は他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用し得る。かかる抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物；抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート類；生物学的応答修飾剤；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物；Ｆｌｔ−３；Ｈｓｐ９０阻害剤の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ロイコボリン；ＥＤＧ結合剤；抗白血病化合物；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤；血管新生抑制ステロイド；コルチコステロイド；他の化学療法化合物(下に定義)；光感作性化合物を含むが、これらに限定されない。

さらに、これとは別にまたはこれに加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモン剤を伴うインプラントを含む他の腫瘍処置方法と組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。

ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンからそれぞれエストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。本用語はステロイド、特にアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、特にアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含むが、これらに限定されない。エキセメスタンは、例えば、商品名AROMASINで市販されている形で、例えば投与できる。フォルメスタンは、例えば、商品名LENTARONで市販されている形で、例えば投与できる。ファドロゾールは、例えば、商品名AFEMAで市販されている形で、例えば投与できる。アナストロゾールは、例えば、商品名ARIMIDEXで市販されている形で、例えば投与できる。レトロゾールは、例えば、商品名フェマーラまたはFEMARで市販されている形で、例えば投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、商品名ORIMETENで市販されている形で、例えば投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組合せは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。

ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用に拮抗する化合物に関する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを含むが、これらに限定されない。タモキシフェンは、例えば、商品名NOLVADEXで市販されている形で、例えば投与できる。塩酸ラロキシフェンは、例えば、商品名EVISTAで市販されている形で、例えば投与できる。フルベストラントはＵＳ４,６５９,５１６に記載の通りに製剤でき、または、例えば、商品名FASLODEXで市販されている形で、例えば投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組合せは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳腫瘍の処置に特に有用である。

ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばＵＳ４,６３６,５０５に記載の通りに製剤できるビカルタミド(CASODEX)を含むが、これに限定されない。

ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含むが、これらに限定されない。ゴセレリンはＵＳ４,１００,２７４に開示され、例えば、商品名ZOLADEXで市販されている形で、例えば投与できる。アバレリクスは、例えばＵＳ５,８４３,９０１に開示の通りに製剤できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび巨大分子状カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(ＷＯ９９／１７８０４の化合物Ａ１)を含むが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、商品名CAMPTOSARで市販されている形で、例えば投与できる。トポテカンは、例えば、商品名HYCAMTINで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン系、例えばドキソルビシン(リポソーム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン系ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン系エトポシドおよびテニポシドを含むが、これらに限定されない。エトポシドは、例えば、商品名ETOPOPHOSで市販されている形で、例えば投与できる。テニポシドは、例えば、商品名VM 26-BRISTOLで市販されている形で、例えば投与できる。ドキソルビシンは、例えば、商品名ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンで市販されている形で、例えば投与できる。エピルビシンは、例えば、商品名FARMORUBICINで市販されている形で、例えば投与できる。イダルビシンは、例えば、商品名ZAVEDOSで市販されている形で、例えば投与できる。ミトキサントロンは、例えば、商品名NOVANTRONで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“微小管活性化化合物”はタキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、特に硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン特に硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン、ディスコデルモライド類、コルヒチン(cochicine)およびエポチロン類およびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含むが、これらに限定されない微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合化阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、商品名タキソールで市販されている形で、例えば投与できる。ドセタキセルは、例えば、商品名タキソテールで市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンブラスチンは、例えば、商品名VINBLASTIN R.P.で市販されている形で、例えば投与できる。硫酸ビンクリスチンは、例えば、商品名FARMISTINで市販されている形で、例えば投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、ＵＳ５,０１０,０９９に開示の通り得ることができる。また包含されるのは、ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６,１９４,１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１およびＷＯ００／３１２４７に開示されているエポチロン誘導体である。特に好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。

ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含むが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、商品名CYCLOSTINで市販されている形で、例えば投与できる。イホスファミドは、例えば、商品名HOLOXANで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“ＨＤＡＣ阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これはＷＯ０２／２２５７７に開示される化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−[４−[[(２−ヒドロキシエチル)[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびその薬学的に許容される塩を含む。さらに特にスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。ヒストンデアセチラーゼ(ＨＤＡＣ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(ＳＡＨＡ)は、ヒストンデアセチラーゼとして既知の酵素の活性を阻害する。具体的ＨＤＡＣ阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびＵＳ６,５５２,０６５に開示の化合物、特に、Ｎ−ヒドロキシ−３−[４−[[[２−(２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩およびＮ−ヒドロキシ−３−[４−[(２−ヒドロキシエチル){２−(１Ｈ−インドール−３−イル)エチル]−アミノ]メチル]フェニル]−２Ｅ−２−プロペンアミド、またはその薬学的に許容される塩、特に乳酸塩を含む。

用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、５−フルオロウラシルまたは５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物、例えば５−アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含むがこれらに限定されない。カペシタビンは、例えば、商品名XELODAで市販されている形で、例えば投与できる。ゲムシタビンは、例えば、商品名GEMZARで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含むが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、商品名CARBOPLATで市販されている形で、例えば投与できる。オキサリプラチンは、例えば、商品名ELOXATINで市販されている形で、例えば投与できる。

ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的し／低下させる化合物”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
ａ)血小板由来増殖因子−受容体(ＰＤＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＰＤＧＦＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１；
ｂ)線維芽細胞増殖因子−受容体(ＦＧＦＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｃ)インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(ＩＧＦ−ＩＲ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＩＧＦ−ＩＲの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＩＧＦ−Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばＷＯ０２／０９２５９９に開示の化合物、またはＩＧＦ−Ｉ受容体の細胞外ドメインまたはその増殖因子を標的とする抗体；
ｄ)Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、またはエフリンキナーゼファミリー阻害剤；
ｅ)Ａｘｌ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｆ)Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；
ｇ)Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｈ)Ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼ類−(ＰＤＧＦＲファミリーの一部)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
ｉ)ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ)および変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−ＡｂＩファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavisのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
ｊ)タンパク質キナーゼＣ(ＰＫＣ)およびセリン／スレオニンキナーゼ類のＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(ＣＤＫ)のメンバーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にＵＳ５,０９３,３３０に開示のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO 318220およびRO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばＷＯ００／０９４９５に開示の化合物；FTIs；PD184352またはQAN697(Ｐ１３Ｋ阻害剤)またはAT7519(ＣＤＫ阻害剤)；

ｋ)タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばタンパク質チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物はメシル酸イマチニブ(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Ｍｒ＜１５００)化合物、またはその薬学的に許容される塩、特にベンジリデンマロニトリルクラスまたはＳ−アリールベンゼンマロニトリル(malonirile)または二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、より具体的には、チロホスチンA23/RG-50810；AG 99；チロホスチンAG 213；チロホスチンAG 1748；チロホスチンAG 490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG 555；AG 494；チロホスチンAG 556、AG957およびアダフォスチン(４−{[(２,５−ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}−安息香酸アダマンチルエステル；NSC 680410、アダフォスチン)からなる群から選択される任意の化合物；
ｌ)受容体チロシンキナーゼ類の上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４)およびその変異体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４を阻害する、またはＥＧＦまたはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体であり、特にＷＯ９７／０２２６６(例えば実施例３９の化合物)、またはＥＰ０５６４４０９、ＷＯ９９／０３８５４、ＥＰ０５２０７２２、ＥＰ０５６６２２６、ＥＰ０７８７７２２、ＥＰ０８３７０６３、ＵＳ５,７４７,４９８、ＷＯ９８／１０７６７、ＷＯ９７／３００３４、ＷＯ９７／４９６８８、ＷＯ９７／３８９８３および、特に、ＷＯ９６／３０３４７(例えばCP 358774として既知の化合物)、ＷＯ９６／３３９８０(例えば化合物ZD 1839)およびＷＯ９５／０３２８３(例えば化合物ZM105180)に一般的におよび具体的に開示の化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；例えばトラスツマブ(Herceptin^ＴＭ)、セツキシマブ(Erbitux^ＴＭ)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、Ｅ１.１、Ｅ２.４、Ｅ２.５、Ｅ６.２、Ｅ６.４、Ｅ２.１１、Ｅ６.３またはＥ７.６.３、およびＷＯ０３／０１３５４１に開示の７Ｈ−ピロロ−[２,３−ｄ]ピリミジン誘導体；
ｍ)ｃ−Ｍｅｔ受容体の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、例えばｃ−Ｍｅｔの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物、特にｃ−Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするまたはＨＧＦに結合する抗体；および
ｎ)Ｒｏｎ受容体チロシンキナーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物。

さらなる抗血管形成化合物は、その活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害とは無関係の他の機構を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。

用語“タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２Ａ、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体を含むが、これらに限定されない。

用語“細胞分化過程を誘発する化合物”は、例えばレチノイン酸、α− γ−またはδ−トコフェロールまたはα− γ−またはδ−トコトリエノールを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“シクロオキシゲナーゼ阻害剤”は、例えばＣｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸、例えば５−メチル−２−(２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“ビスホスホネート類”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含むが、これらに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、商品名DIDRONELで市販されている形で、例えば投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、商品名BONEFOSで市販されている形で、例えば投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、商品名SKELIDで市販されている形で、例えば投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、商品名AREDIA^ＴＭで市販されている形で、例えば投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、商品名FOSAMAXで市販されている形で、例えば投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、商品名BONDRANATで市販されている形で、例えば投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、商品名ACTONELで市販されている形で、例えば投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、商品名ZOMETAで市販されている形で、例えば投与できる。

用語“ｍＴＯＲ阻害剤”は、ラパマイシンの哺乳動物標的(ｍＴＯＲ)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican^ＴＭ)、CCI-779およびABT578に関する。

ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、硫酸ヘパリンの分解を標的し、低下させ、または阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含むがこれに限定されない。

ここで使用する用語“生物学的応答修飾剤”は、リンホカインまたはインターフェロン類、例えばインターフェロンγに関する。

ここで使用するＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓのような“Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤”なる用語は、Ｒａｓの発癌性活性を標的師、低下し、または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)に関する。

ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。テロメラーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。

ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。

ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物に関する。プロテアソームの活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイド^ＴＭ)およびMLN 341を含む。

ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“ＭＭＰ”阻害剤)は、コラーゲンペプチド摸倣性および非ペプチド摸倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド摸倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口生体利用可能アナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含むが、これらに限定されない。

ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用する化合物”は、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；インターフェロン、１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン(ａｒａ−ｃ)およびビスルファン；およびＡＬＫ阻害剤、例えば未分化リンパ腫を標的し、低下し、または阻害するキナーゼ化合物を含むが、これらに限定されない。

用語“ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体(Ｆｌｔ−３Ｒ)の活性を標的し、低下し、または阻害する化合物”は、特にＦｌｔ−３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。

ここで使用する用語“ＨＳＰ９０阻害剤”は、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介して、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を標的し、低下し、または阻害する化合物を含むが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的し、低下し、または阻害する化合物は、特にＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノ,１７−デメトキシゲルダナマイシン(１７ＡＡＧ、１７−ＤＭＡＧ)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤；Conforma TherapeuticsのIPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；Novartisのテモゾロミド(TEMODAL(登録商標))、AUY922である。

ここで使用する用語“抗増殖性抗体“は、トラスツマブ(Herceptin^ＴＭ)、トラスツマブ-DM1、アービタックス、ベバシズマブ(Avastin^ＴＭ)、リツキシマブ(リツキサン^{(登録商標)})、PRO64553(抗ＣＤ４０)および２Ｃ４抗体を含むが、これらに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成された多特異的抗体、および所望の生物学的活性を示す限り抗体フラグメントを意味する。

用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの２’−アルファ−ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体であるAra-C、ピリミジンアナログを含む。また包含されるのは、ヒポキサンチン、６−メルカプトプリン(６−ＭＰ)およびリン酸フルダラビンのプリンアナログである。急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)の処置のために、式(Ｉ)の化合物を標準白血病治療と組み合わせて、特にＡＭＬの処置に使用される処置と組み合わせて使用できる。特に、式(Ｉ)の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。

ここで使用する“ソマトスタチン受容体アンタゴニスト”は、ソマトスタチン受容体を標的し、処置し、または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230を意味する。

“腫瘍細胞傷害法”は、電離放射線のような方法を意味する。上におよび下に記載する用語“電離放射線”は、電磁波(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線療法を含むが、これに限定されずに提供され、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。

ここで使用する用語“ＥＤＧ結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤群、例えばFTY720に関する。

用語“カイネシンスピンドルタンパク質阻害剤”は同分野で既知であり、GlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、CombinatoRxのペンタミジン／クロルプロマジンを含む。

用語“ＭＥＫ阻害剤”は同分野で既知であり、Array PioPharmaのARRY142886、AstraZenecaのAZD6244、PfizerのPD181461、ロイコボリンを含む。

用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン(特にＡＬＬに対してara-Cとの組合せ)および／またはペントスタチンを含むが、これらに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを含むが、これらに限定されない。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特にヒドロキシウレアまたは２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１,３−ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994)に記載のPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。

ここで使用する用語“Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、ＵＳ５,４６１,０７６に開示されている化合物を含むが、これらに限定されない。

また包含されるのは、特にＷＯ９８／３５９５８(例えば１−(４−クロロアニリノ)−４−(４−ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、例えばコハク酸塩)またはＷＯ００／０９４９５、ＷＯ００／２７８２０、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９８／１１２２３、ＷＯ００／２７８１９およびＥＰ０７６９９４７に開示の化合物、タンパク質またはＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998)；およびＭordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999)；ＷＯ００／３７５０２およびＷＯ９４／１０２０２に開示のもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994)により記載のアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997)により記載のエンドスタチン；アントラニル酸アミド類；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体または抗ＶＥＧＦ受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、ＶＥＧＦアプタマー、例えばMacugon；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２ＩｇＧ１抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(Avastin^ＴＭ)である。

ここで使用する“光線力学的治療”は、癌を処置するために、光感作性化合物として知られるある化学物質を使用する治療に関する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。

ここで使用する“血管新生抑制ステロイド”は、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール(11-α-epihydrocotisol)、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物に関する。

ここで使用する“コルチコステロイド”は、特にインプラントの形態の例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を含むが、これらに限定されない。

“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答修飾剤、好ましくはリンホカイン類またはインターフェロン類；アンチセンスオリゴヌクレオチド類またはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または雑多な化合物もしくは他の未知の作用機序を有する化合物を含むが、これらに限定されない。

式(Ｉ)の化合物はまた、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ；ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらなる医薬原体と組み合わせても使用し得る。

本発明の化合物は、特に炎症性疾患、例えば上に記載のものの処置において、かかるさらなる医薬原体と組み合わせて使用するための共治療化合物として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤としてまたはかかる薬物の必要投与量または副作用の可能性を減らす手段としても有用である。本発明の化合物は、かかる他の医薬原体と固定された医薬組成物で混合してよく、または別々に(すなわち他の医薬原体の前に、同時にまたは後に)投与してよい。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物と、抗炎症性医薬原体；抗ヒスタミン医薬原体；気管支拡張性医薬原体、ＮＳＡＩＤ、ケモカイン受容体のアンタゴニストからなる群から選択される１種以上のさらに医薬原体を含み；該式(Ｉ)の化合物および該医薬原体が同じまたは異なる医薬組成物にある、組合せを含む。

適当な抗炎症性薬物はステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、二プロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９、ＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)、ＷＯ０３／０３５６６８、ＷＯ０３／０４８１８１、ＷＯ０３／０６２２５９、ＷＯ０３／０６４４４５、ＷＯ０３／０７２５９２に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／０８２２８０、ＷＯ０３／０８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５、ＷＯ０４／００５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247およびＵＳ５４５１７００に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０４／０００８１４、ＷＯ０４／０００８３９、ＷＯ０４／００５２５８、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１８４３１、ＷＯ０４／０１８４４９、ＷＯ０４／０１８４５０、ＷＯ０４／０１８４５１、ＷＯ０４／０１８４５７、ＷＯ０４／０１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／０１９９４５、ＷＯ０４／０４５６０７およびＷＯ０４／０３７８０５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／０８６４０８、ＷＯ０４／０３９７６２、ＷＯ０４／０３９７６６、ＷＯ０４／０４５６１８およびＷＯ０４／０４６０８３に開示のもの；Ａ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および引用により本明細書に包含させるＷＯ００７５１１４の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、特に式

の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたＷＯ０４／０３３４１２の化合物を含む。

適当な気管支拡張性薬物は、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩類およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０３／５３９６６、ＥＰ４２４０２１、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ３７１４３５７、ＷＯ０３／３３４９５およびＷＯ０４／０１８４２２に記載のものも含む。

適当なケモカイン受容体は、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばＮ−[[４−[[[６,７−ジヒドロ−２−(４−メチルフェニル)−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル]カルボニル]アミノ]フェニル]−メチル]テトラヒドロ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロライド(TAK-770)、およびＵＳ６１６６０３７(特に請求項１８および１９)、ＷＯ００／６６５５８(特に請求項８)、ＷＯ００／６６５５９(特に請求項９)、ＷＯ０４／０１８４２５およびＷＯ０４／０２６８７３に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストを含む。

適当な抗ヒスタミン医薬原体は、塩酸セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにＷＯ０３／０９９８０７、ＷＯ０４／０２６８４１および特開２００４−１０７２９９に開示のものを含む。

組み合わせる可能性のある治療剤は、特に１種以上の抗増殖性、細胞増殖抑制または細胞毒性化合物、例えばポリアミン生合成の阻害剤、タンパク質キナーゼ、特にセリン／スレオニンタンパク質キナーゼ、例えばタンパク質キナーゼＣ、またはチロシンタンパク質キナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えばIressa(登録商標)、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、例えばPTK787またはAvastin(登録商標)、リガンドＶＥＧＦ、またはＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する抗体、例えばSTI571(Glivec(登録商標))、PI3K(例えばNovartisのBEZ235)およびｍＴｏＲ阻害剤、例えばラパマイシン、RAD001、サイトカイン、負の増殖制御剤、例えばＴＧＦ−βまたはＩＦＮ−β、アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール(フェマーラ(登録商標))またはアナストロゾール、ＳＨ２ドメインとリン酸化タンパク質の相互作用の阻害剤、抗エストロゲン、トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカン、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性化剤、例えばパクリタキセルまたはエポチロン、アルキル化剤、抗増殖性代謝拮抗剤、例えばゲムシタビンまたはカペシタビン、プラチン化合物、例えばカルボプラチンまたはシスプラチン、ビスホスホネート類、例えばAREDIA(登録商標)またはZOMETA(登録商標)、および、例えばＨＥＲ２に対する、モノクローナル抗体、例えばトラスツマブからなる群から選択される１種または数種の薬物である。

コード番号、一般名または商品名により同定している活性剤の構造は、標準的概論“The Merck Index”の現版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。それらの対応する内容は引用により本明細書に包含させる。

式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる上記化合物は、文献に記載の通り、例えば上に引用した文献に記載の通り、製造および投与できる。

それ故に、本発明は、さらなる態様において同時のまたは連続的投与のための、治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の式(Ｉ)の化合物および第二治療活性剤
を含む組合せ、特に医薬組成物に関する。さらなる治療剤は、好ましくは抗癌剤；抗炎症剤からなる群から選択する。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置方法に関し、該方法は、有効量の：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せを、それを必要とする対象、特にヒトに投与することを含む。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置のための：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。

本発明は、さらにＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼに応答する疾患または障害、特に増殖性障害または疾患、特に癌の処置用医薬の製造における：(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)１種以上の薬学的活性剤を含む薬剤の組合せの使用に関する。

本発明は、さらに(ａ)式(Ｉ)の化合物および(ｂ)薬学的活性剤；および(ｃ)薬学的に許容される担体を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である医薬組成物に関する。

本発明は、さらに：
(ａ)式(Ｉ)の化合物；および(ｂ)同時の、一緒の、別々のまたは逐次的使用のための薬学的活性剤を含む医薬製剤を含み；ここで、少なくとも１個の薬学的活性剤が抗癌治療剤である、商業的包装物または製品に関する。

また、好ましくは複数組合せ成分−薬物が、複数組合せ成分−薬物を独立してその治療効果に相互作用が見られないほど長い間隔で使用したときに見られる効果を超える併用効果を示すように、２種以上の連続的な、別々のおよび同時の投与も可能であり、相乗作用が特に好ましい。

ここで使用する用語“進行遅延”は、処置する疾患の最初の顕在化または再発の前段階または初期相にある患者への組合せの投与を意味し、ここで、患者は、例えば、対応する疾患の前段階が診断されているか、または患者は、例えば、医学的処置中または自己に起因する状態であり、その下で対応する疾患を発症する可能性がある。

用語“併用治療活性”または“併用治療効果”は、複数化合物を別々に(時間をずらして、特に、順番を特定した方法で)、好ましくは、処置する温血動物、特にヒトで、なお、(好ましくは相乗的)相互作用(併用治療効果)をなお示す間隔で与え得ることを示す。併用治療効果は、とりわけ、両化合物が処置するヒトの血中に少なくとも一定間隔で存在することを示す、血中濃度の追跡により決定できる。

用語“薬学的に有効”は、好ましくはここに開示する疾患または障害の進行に対して、治療的に、または広い意味ではまた予防的に有効である量に関する。

ここで使用する用語“商業的包装物”または“製品”は、特に上に定義する成分(ａ)および(ｂ)を独立して、または成分(ａ)および(ｂ)の異なる量の異なる固定された組合せの使用により、すなわち、同時にまたは異なる時点で投与できる点で“パーツ・キット”である。さらに、これらの用語は、有効成分として、成分(ａ)および(ｂ)を、増殖性疾患の進行遅延またはのための、その同時の、逐次的な(時間をずらした、好ましくは、時間特異的順番で)または(あまり好ましくない)別々の使用の指示と共に含む(とりわけ組み合わされている)商業的包装物を含む。パーツ・キットのパーツは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、パーツ・キットの何れかのパーツと等しいまたは異なる間隔で投与できる。極めて好ましくは、パーツの組合せ使用の処置疾患に対する効果が、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)のいずれか一方のみの使用により得られる効果より大きくなるように間隔を選択する(標準法により決定できる)。組合せ製剤の投与する組合せパートナー(ａ)の総量の組合せパートナー(ｂ)に対する比は、例えば、処置する患者亜集団の要求にまたは一患者の要求に合うように、変えることができ、この異なる要求は患者の特定の疾患、年齢、性別、体重、などによるものであり得る。好ましくは、少なくとも１個の有益な効果、例えば、組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の相互の効果の増強、特に相加以上の効果が存在し、それ故に、それぞれの組合せ薬物の投与量を、個々の薬物のみで組み合わせずに処置した場合に耐容性であるより低い用量に減らすことができ、さらなる有利な効果、例えば、少ない副作用または一方または両方の組合せパートナー(成分)(ａ)および(ｂ)の非有効投与量での組合せ治療効果、極めて好ましくは組合せパートナー(ａ)および(ｂ)の強い相乗効果を生じる。

成分(ａ)および(ｂ)の組合せおよび商業的包装物の場合の両方とも、同時の、逐次的なおよび別々の使用の任意の組合せも可能であり、成分(ａ)および(ｂ)を一つの時点で同時に投与し、その後、低い宿主毒性の一方の成分のみを長期に、例えば、３〜４週間を超えて毎日投与し、さらにその後他方の成分または両方の成分の組合せを投与してよい(最適効果のためのその後薬物組合せ処置コースにおいて)などである。

さらなる面において、本発明は式(Ｉ)の化合物およびその中間体の製造法に関する。式(Ｉ)の化合物は、これまで新規な本発明の化合物のためには適用されたことがなく、それ故、新規方法を構成するが、それ自体既知の方法により製造し得る。次のスキームはかかる製造法を説明する。スキーム１は式(Ｉ)の化合物を得るための合成法の一般的概観を提供する。

式(Ｉ＃ａ)の化合物の製造

工程ａ：式(III)

〔式中、Ｘ^１はハロゲン、特にクロロであり、Ｘ^１＊はハロゲン、特にブロモである。〕
の化合物を、最初にグリニャールタイプのＭｇ化合物、特にＥｔＭｇＢｒと反応させ、つづいて、式(IV)

〔式中、Ｒ^５はここで定義した通りである。〕
のアルデヒドと反応させて、式(II＃ｄ)を得て、そして

工程ｂ：式(II＃ｄ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
の化合物を還元剤、例えば次亜リン酸とヨウ素の組合せと反応させて、式(II＃ａ)の化合物を得て、そして

工程ｃ：式(II＃ａ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
と式Ｒ^１Ｒ^２ＮＨ_２のアミン、好ましくはピペラジン(pipererazine)またはピペラジノン誘導体をＫＦまたはＫＦおよびＮ−エチルジイソプロピルアミンの存在下、有機溶媒、好ましくはＮ−メチルピロリドン中で反応させて、式(Ｉ＃ａ)の化合物を得る。

式(Ｉ＃ｃ)の化合物の製造

工程ｄ：式(II＃ｄ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
の化合物を、酸化剤、例えばDess-Martinペルヨージナンまたは２−ヨードキシ安息香酸と反応させて、式(II＃ｅ)の化合物を得て、そして

工程ｅ：式(II＃ｅ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
の化合物と、メチルマグネシウムを反応させて、式(II＃ｆ)の化合物を得るか、

または、別方法として、
工程ｆ：式(II＃ｇ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
の化合物を、Ｘ^２−Ｒ^５ (Ｖ)(式中、Ｘ^２はＨであるか、またはハロ、例えばＢｒまたはＩであり得る)とリチウムジイソプロピルアミドまたはブチルリチウムから得た有機リチウム種と反応させて、式(II＃ｆ)の化合物を得て、

式(II＃ｆ)

の化合物を、工程ｂに準じて反応させて、式(II＃ｃ)の化合物を得て、
式(II＃ｃ)

の化合物を、工程ｃに準じて反応させて、式(Ｉ＃ｃ)の化合物を得る。

式(Ｉ＃ｂ)の化合物の製造
工程ｇ：式(II＃ｃ)

〔式中、置換基はここで定義した通りである。〕
の化合物のエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーを使用して分離して、式(II＃ｂ)の純粋エナンチオマーを得て、式(II＃ｂ)

の化合物と、工程ｃに準じて反応させて、式(Ｉ＃ｂ)の化合物を得るか、

または、別方法として、
式(II＃ｃ)

の化合物を、工程ｃに準じて反応させて、式(Ｉ＃ｃ)の化合物を得て、
式(Ｉ＃ｃ)

の化合物のエナンチオマーを、工程ｇに準じて分離して、式(Ｉ＃ｂ)の化合物を得る。

式(Ｉ＃ｅ)の化合物の別の製造
工程ｈ：式(Ｉ＃ｄ)

の化合物と、アルキル化またはアシル化(好ましくはアシル化)剤、例えばアセチルクロライドまたはギ酸４−ニトロフェニルまたはクロロギ酸メチルを、有機塩基、例えばピリジンの存在下で反応させて、式(Ｉ＃ｅ)の化合物を得る。

反応条件
上でおよび下で温度が記載されているとき、記載の数値からの僅かな逸脱、例えば±１０％の変化が許容できるため、“約”を付すべきである。全ての反応は、１種以上の希釈剤および／または溶媒の存在下で行い得る。出発物質は等モル量で使用してよい；あるいは、化合物は、例えば溶媒として機能するため、または平衡をシフトさせるため、または一般に反応速度を加速させるために、過剰に使用してよい。反応助剤、例えば酸類、塩基または触媒を、当分野で既知の通り、反応において必要である、および一般に既知の方法に従って、適当な量で添加してよい。

保護基
１種以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリルなどが、ここに記載する出発物質または何らかの他の前駆体において、反応に参加すべきでないため、または反応を妨害するために保護され、または保護する必要があり、これらは、通常ペプチド化合物、およびまたセファロスポリン類およびペニシリン類、ならびに核酸誘導体および糖類の合成に使用されるこのような基である。保護基は、除去されたら最終化合物にもはや存在しない基であり、置換基として残る基は、出発物質または中間体段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基であるここで使用する意味では保護基ではない。ある式(Ｉ)の化合物から別の式(Ｉ)の化合物への変換の場合、保護基は、有用であるか、または必要であるならば、導入および除去し得る。

保護基は既に前駆体に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応に対して保護しなければならない。それ自体容易に、すなわち望まない二次反応なしに、典型的にアセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば生理学的条件に類似する条件下の酵素活性により除去され、最終生成物に存在しないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が、上におよび下に記載する反応に適当であるか知っているか、または容易に確立できる。

かかる保護基によるかかる官能基の保護、保護基自体、およびその除去反応は、例えば標準参考書、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。

塩形成基を有する式(Ｉ)の化合物の塩類は、それ自体既知の方法により製造し得る。式(Ｉ)の化合物の酸付加塩類は、例えば酸または適当なアニオン交換試薬での処理により得ることができる。２個の酸分子(例えば式(Ｉ)の化合物のジハロゲニド)もまた、化合物あたり１個の酸分子の塩(例えばモノハロゲニド)に変換し得る；これは、融解するまで加熱するか、または例えば固体として、高真空下、高温で、例えば１３０〜１７０℃で加熱し、式(Ｉ)の化合物の１分子あたり酸の１分子を排出することにより行い得る。塩類は、通常遊離化合物に、例えば適当な塩基性化合物、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムで処理することにより変換できる。

立体異性混合物、例えばジアステレオマー混合物は、その対応する異性体に、適当な分離法の手段によりそれ自他基既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物は、例えばその個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の方法により分離し得る。この分離は、出発化合物のレベルで、または式(Ｉ)の化合物それ自体で行い得る。エナンチオマーは、例えばエナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドを有するクロマトグラフィー基材を使用するクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣにより分離し得る。

この章に記載する変換に類似する反応もまた適当な中間体のレベルでも行い得ることは強調すべきである(そしてそれ故に対応する出発物質の製造に有用である)。

次の実施例は、限定することなく本発明を説明する。記載する実施例において、温度は摂氏度で測定する。特にことわらない限り、反応はｒｔで行う。さらに、特にことわらない限り、分析的ＨＰＬＣ条件は次の通りである：

条件１：
流速は２mL／分のアセトニトリルおよび水(両方とも＋０.１％ＴＦＡ)
０−８.０分：２％〜１００％のアセトニトリル
８.０−１０.０分：１００％のアセトニトリル
カラム：MerckのChromolith Performance, RP-18e 4.6 x 100 mm

条件２：
流速は０.７mL／分の２０％ｎ−ヘキサンおよび８０％エタノール
カラム：DaicelのChiralpak AD, 4.6 x 250 mm

条件３：
流速は０.７mL／分の２０％ｎ−ヘキサンおよび８０％エタノール
カラム：DaicelのChiralcel OJ, 4.6 x 250 mm

条件４：
流速は２mL／分のアセトニトリルおよび水(両方とも＋０.１％ＴＦＡ)
０−２.２分：５％〜９５％のアセトニトリル
２.２−２.７分：９５％のアセトニトリル
２.７−２.９分：９５％〜５％のアセトニトリル
２.９−３.５分：５％のアセトニトリル
カラム：WatersのSunfire C18 3.5μm, 2.1 x 20 mm

条件５：
流速は２mL／分のアセトニトリルおよび水(両方とも＋０.１％ギ酸)
０−８.０分：２％〜１００％のアセトニトリル
８.０−１０.０分：１００％のアセトニトリル
カラム：MerckのChromolith Performance, RP-18e 4.6 x 100 mm
プレカラム：MerckのChromolith Performance, RP-18e 4.6 x 5 mm

条件６：
流速は２mL／分のアセトニトリルおよび水(両方とも＋０.１％ＴＦＡ)
０−２.２分：５％〜９５％のアセトニトリル
２.２−２.７分：９５％のアセトニトリル
カラム・WatersのAtlantis T3 3μm 4.6 x 30 mm

次の実施例において、次の略語を使用する：

中間体の合成：
中間体Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの合成：

中間体Ａ
６−[(Ｒ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン

および
中間体Ｂ
６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン

表題化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：ＡＤ−Ｈ：温度：４０℃；移動相：メタノール／ＣＯ_２＝４０／６０；流速：３mL／分；背圧：１５０bar)を使用する(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、１０.０ｇ、２８.５mmol)のキラル分離により、白色固体として得た：

中間体Ａ(ピーク１)：(ｔ_Ｒ３.６０分(条件１)、ｔ_Ｒ９.７６分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.93 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 5.06 (q, 1H); 1.88 (d, 3H))。
中間体Ｂ(ピーク２)：(ｔ_Ｒ３.６０分(条件１)、ｔ_Ｒ１０.８７分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.93 (s, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 5.06 (q, 1H); 1.88 (d, 3H))。

中間体Ｃ
(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エタノール(中間体Ｄ、２３.２ｇ、６３.７mmol)を酢酸(３１７mL)に溶解し、２３個のマイクロ波リアクター−バイアルに仕込んだ。アイオダイド(２.１１ｇ×２３、１９１mmol)、Ｈ_３ＰＯ_２５０％(２.２８mL×２３、４６４mmol)を各バイアルに添加した。それらを５分間、１５０℃でマイクロ波照射した。合わせたＲＭを真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、４ＭＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。形成した沈殿を濾別して、ベージュ色固体を得た(ｔ_Ｒ３.６０分(条件１)、ｔ_Ｒ９.７６／１０.８７分(条件２)、MH+ = 345, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.93 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.16 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.25 (d, 1H); 5.06 (q, 1H); 1.88 (d, 3H))。

中間体Ｄ
(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エタノール

５,７−ジフルオロ−キノリン(CAS 34522-72-0、１８.５７ｇ、１１２mmol)の乾燥ＴＨＦ(１２０mL)溶液に、新たに調製したＬＤＡ(ｎ−ＢｕＬｉ７７mLおよびジイソプロピルアミン１８.９４mL、１２３mmol、５００mL ＴＨＦ中)を−７８℃で滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(CAS 90734-71-7、２０.０ｇ、１０２mmol)の４００mL ＴＨＦ溶液を−７０℃で滴下した。さらに４５分間、−７０乃至−３０℃で撹拌後、ＲＭを１ＭＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭで結晶化して、表題化合物をベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ２.９４分(条件１)、MH+ = 361, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.93 (d, 1H); 8.43 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.24 (d, 1H); 6.49 (s, 1H); 2.18 (s, 3H))。

中間体Ｅ、ＦおよびＧの合成：

中間体Ｅ
６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

および
中間体Ｆ
６−クロロ−３−[(Ｒ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

表題化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：OD Sepaxcel；温度：３９℃；移動相：メタノール／ＣＯ_２＝３０／７０；流速：３mL／分；背圧：１５１bar)を使用する(ｒａｃ)−６−クロロ−３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｇ、１０.０ｇ、３０.３mmol)のキラル分離により、僅かに黄色固体として得た：

中間体Ｅ(ピーク１)：(ｔ_Ｒ４.０４分(条件１)、ｔ_Ｒ１４.３９分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.19 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 1.71 (d, 3H))。
中間体Ｆ(ピーク２)：(ｔ_Ｒ４.０４分(条件１)、ｔ_Ｒ１６.４０分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.19 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 1.71 (d, 3H))。

中間体Ｇ
(ｒａｃ)−６−クロロ−３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール((ｉ)、２１.４ｇ、６１.９mmol)を酢酸(３１０mL)に溶解し、２０個のマイクロ波リアクター−バイアルに仕込んだ。アイオダイド(２.３６ｇ×２０、１８６mmol)、Ｈ_３ＰＯ_２５０％(２.５６mL×２０、４６４mmol)を各バイアルに添加した。それらを１０分間、１５０℃でマイクロ波照射した。合わせたＲＭを真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、４ＭＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。形成した沈殿を濾別して、ベージュ色固体を得た(ｔ_Ｒ４.０８分(条件１)、ｔ_Ｒ１４.３９／１６.４０分(条件２)、MH+ = 330, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.19 (d, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.42 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 1.71 (d, 3H))。

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(ｉ)
撹拌している(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−メタノン((ii)、２５.４５ｇ、７４mmol)およびＴＨＦ(４Ｌ)の懸濁液に、メチルマグネシウムブロマイド(３Ｍ、４３mL)を、３８℃で１５分間かけて添加した。混合物を３８℃で２０分間撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、１ＭＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を、ＤＣＭ−ＴＢＭＥ(１：２)で結晶化後、ベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ３.３０分(条件１)；MH+ = 346)。

(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−メタノン(ii)
撹拌している(ｒａｃ)−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−メタノール((iii)、２５.５ｇ、７７mmol)およびアセトン(２Ｌ)の懸濁液に、２−ヨードキシ安息香酸(CAS 61717-82-6、４４.４ｇ、１５４mmol)をＲＴで添加した。混合物を７時間、還流温度で撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、真空で濃縮した。
残留物に、水(１Ｌ)および１ＭＮａＯＨ(１Ｌ)を添加し、得られた懸濁液を一夜、ＲＴで撹拌した。結晶を濾別し、水(３×)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ４.０６分(条件１)；MH+ = 330.0)。

(ｒａｃ)−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−メタノール(iii)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(CAS 13526-66-4、１９.６９ｇ、８５mmol)をＴＨＦ(３０３mL)に懸濁し、エチルマグネシウム溶液(１Ｍ、１０２mL)を、アルゴン条件下、０〜５℃でゆっくり添加した。ＲＭを３０分間、ＲＴで撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド((iv)、１５.４ｇ、８５mmol)のＴＨＦ(３０３mL)溶液を０〜５℃でゆっくり添加した。ＲＭをさらに２時間、ＲＴで撹拌した。ＲＭを真空で濃縮した。残留物に水(０.５Ｌ)を添加し、得られた懸濁液を一夜、ＲＴで撹拌した。結晶を濾別し、水(１×)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物にＥｔＯＡｃ(０.５Ｌ)を添加し、得られた懸濁液を一夜、ＲＴで撹拌した。結晶を濾別し、ＥｔＯＡｃ(１×)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ３.２６分(条件１)；¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.22 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.37 (d, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 2.48 (s, 3H))。

６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(iv)
ＴＨＦ中ｎ−ブチルマグネシウムクロライドの２Ｍ溶液(２２.４mL、４４.８mmol)を、トルエン(１６０mL)に窒素下添加し、−１０℃に冷却した。これにヘキサン中ｎ−ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液(５７mL、９１mmol)を添加し、１時間後、ＲＭを−３０℃に冷却した。ＲＭに５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール((ｖ) １９.０ｇ、８３mmol)のＴＨＦ(１６０mL)溶液を添加し、反応物を−１０℃に温めた。１時間後、ＤＭＦ(８.２３mL、１０６mmol)を添加し、ＲＭを−１０℃でさらに１時間撹拌した。反応物を２ＮＨＣｌを使用してクエンチし、室温に温めた。３０分間後、ＲＭを飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下蒸発させた。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕した。形成した沈殿を濾別して、ベージュ色固体を得て、所望のアルデヒドと同定された(ｔ_Ｒ３.６１分(条件１)、NMR in DMSO-d₆: 10.16 (s, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.30 (s, 1H); 7.70 (d, 1H); 4.03 (s, 3H))。

５−ブロモ−６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(ｖ)
ＮａＨ(８.８４ｇ、２２１mmol)のＴＨＦ(５０mL)懸濁液に、５−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール(CAS 105391-70-6、４４.１ｇ、２０１mmol)のＴＨＦ(２００mL)を５℃で滴下した。１５分間、５℃の後、ＭｅＩ(３１.７mL、２２１mmol)を５℃で添加し、ＲＭを０℃〜５℃で１.５時間撹拌した。反応物を０.５ＭＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下蒸発させた。形成した２個の異性体をヘプタンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで分離して、表題化合物を黄色固体として得た(ｔ_Ｒ５.０７分(条件１)、NMR in DMSO-d₆: 8.14 (d, 1H); 8.04 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 4.00 (s, 3H))。

中間体ＨおよびＩの合成：

中間体Ｈ
６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン

撹拌している(ｒａｃ)−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール((vi)、２１.０ｇ、６０.６mmol)および酢酸(３０３mL)の溶液に、Ｈ_３ＰＯ_２５０％(３３.３mL、３０３mmol)、アイオダイド(３０.７ｇ、１２１mmol)を添加した。混合物を２時間、還流温度(油浴温度＝１３０℃)で撹拌した。ＲＭを真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、２ＭＮａＯＨ溶液で塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。有機物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をＥｔ_２Ｏで摩砕した。形成した沈殿を濾別して、ベージュ色固体を得た(ｔ_Ｒ３.５５分(条件１)、MH+ = 331.0, NMR in DMSO-d₆: 8.97 (d, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.19 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.33 (d, 1H); 4.50 (s, 2H))。

(ｒａｃ)−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(vi)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(CAS 13526-66-4、１５.０ｇ、６３.９mmol)をＴＨＦ(２３５mL)に懸濁し、０℃に冷却し、エチルマグネシウム溶液(１Ｍ、７７mL)を、アルゴン条件下、０〜５℃でゆっくり添加した。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌した。ＲＭを０℃に冷却し、５,７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｉ、１２.４６ｇ、６３.９mmol)のＴＨＦ(２３５mL)溶液を滴下した。ＲＭをさらに１時間ＲＴで撹拌し、真空で濃縮した。残留物に水(０.４Ｌ)を添加し、得られた懸濁液を一夜、ＲＴで撹拌した。結晶を濾別し、水(１×)で洗浄し、乾燥させた。粗生成物にＥｔＯＡｃ(０.５Ｌ)を添加し、得られた懸濁液を２時間、ＲＴで撹拌した。結晶を濾別し、ＥｔＯＡｃ(１×)で洗浄し、乾燥させて、表題化合物をベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ２.９４分(条件１)、MH+ = 347)。

中間体Ｉ
５,７−ジフルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド

５,７−ジフルオロ−６−ビニル−キノリン((vii)、６１４mg、３.２１mmol)をジオキサン(１.７mL)および水(０.６mL)に溶解した。２,６−ルチジン(０.７６１mL、６.４２mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(２.７５ｇ、１２.８５mmol)および四酸化オスミウム(６５３mg、０.０６４mmol)を先の溶液に添加した。ＲＭをＲＴで１５分間撹拌した。沈殿が形成した。水をＲＭに添加し、それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製して、表題化合物を白色固体として得た(ｔ_Ｒ１.２分(条件４)、MH+ = 244, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 10.36 (s, 1H); 9.15 (s, 1H); 8.65 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.69 (dd, 1H))。

５,７−ジフルオロ−６−ビニル−キノリン(vii)
６−ブロモ−５,７−ジフルオロ−キノリン((viii)、１ｇ、４.１０mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４７mg、０.０４１mmol)およびトリブチル(ビニル)錫(１.３４ｇ、４.１０mmol)を、ジオキサン(３.７mL)と共にマイクロ波リアクターに仕込み、２５分間、１５０℃でマイクロ波照射下に撹拌した。溶媒を除去し、残留物をヘキサンおよびＥｔＯＡｃを用いるＭＰＬＣで精製した。表題化合物を無色油状物として得た(ｔ_Ｒ１.１分(条件４)、MH+ = 192)。

中間体Ｊ、ＫおよびＬの合成：

中間体Ｊ
６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン

表題化合物を、(ｒａｃ)−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(ix)から、中間体Ｈにおいて記載する条件でヨウ素およびＨ_３ＰＯ_２で処理して得た(ｔ_Ｒ４.４１分(条件５)、MH+ = 313)。

(ｒａｃ)−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(ix)
３−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(CAS 13526-66-4、１.３２７ｇ、５.７１mmol)をＴＨＦ(４０mL)に溶解し、窒素条件下、それを０℃に冷却し、エチルマグネシウムブロマイド溶液(１Ｍ、６.８５mL)を添加した。ＲＭをＲＴで３０分間撹拌し、７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｋ、１.０ｇ、５.７１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を０℃で添加した。ＲＭをＲＴで２時間撹拌した。溶媒を蒸発により一部除去し、水(４０mL)を残存マッシュ状物に添加した。１時間撹拌後、結晶化生成物を濾過し、真空下で一夜乾燥させて、表題化合物を粉末として得た(ｔ_Ｒ３.７０分(条件５)、MH+ = 329, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.90 (dd, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.29 - 8.23 (m, 2H); 7.72 (d, 1H); 7.54 - 7.49 (m, 2H); 7.40 (d, 1H); 6.56 - 6.49 (m, 2H))。

中間体Ｋ
７−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド

および
中間体Ｌ
５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド

表題化合物を、ＤＣＭに溶解したそれぞれの対応する位置異性体(ｘ)および(xi)を、１０当量ＭｎＯ_２でＲＴで処理して得た。１６時間撹拌後、黒色固体をセライトを通して濾去し、溶媒を除去して、白色固体を得た。

中間体Ｋ(ｔ_Ｒ４.０４分(条件５)、MH+ = 176, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 10.31 (s, 1H); 9.05 (s, 1H); 8.66 (d, 1H); 8.63 (d, 1H); 7.91 (d, 1H); 7.64 (dd, 1H))。
中間体Ｌ(ｔ_Ｒ４.３７分(条件５)、MH+ = 176, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 10.47 (s, 1H); 9.13 (s, 1H); 8.70 (d, 1H); 8.05(t, 1H); 7.97 (d, 1H); 7.75 (dd, 1H))。

(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(ｘ)および(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(xi)
位置異性体混合物((xii)、７９２mg、３.６mmol)をＴＨＦ(７.５mL)に窒素下溶解し、氷水浴で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４(ＴＨＦ中１Ｍ、４.３mL)をゆっくり添加した。形成した沈殿を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＭＰＬＣで精製して：
(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(ｘ)を白色固体として得た(ｔ_Ｒ０.３分(条件６)、MH+ = 178)。
(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール(xi)を、^１Ｈ−ＮＭＲで７９％純粋の黄色固体として得た(ｔ_Ｒ０.３分(条件６)、MH+ = 178)。

５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル混合物(xii)
４−アミノ−２−フルオロ−安息香酸(１ｇ、６.３８mmol)の硫酸７５％(１５mL)懸濁液に、グリセロール無水(２.１０８mL、２８.７２mmol)および３−ニトロスルホン酸ナトリウム(２.９３ｇ、１２.８mmol)を添加した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。それを６０℃に冷却し、ＥｔＯＨを添加した。混合物を６０℃で４５時間撹拌した。溶液を氷水混合物に注ぎ、飽和水性水酸化アンモニウムで塩基性化した。それをＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配で溶出するＭＰＬＣで精製して、５−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステルおよび７−フルオロ−キノリン−６−カルボン酸エチルエステル(ｔ_Ｒ１.３分およびｔ_Ｒ１.１分(条件６)、MH+ = 220)の混合物(１：１)として黄色油状物を得た。

中間体Ｍの合成：

中間体Ｍ
(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−７−フルオロ−キノリン

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エタノール((xiii)、２００mg、０.５８４mmol)の酢酸(３.２mL)溶液にヨウ素(２９６mg、１.１６７mmol)およびＨ_３ＰＯ_２(０.６４２mLの５０％水溶液、５.８４mmol)を添加した。ＲＭを１５０℃で３０分間加熱した。ＲＴに冷却後、酢酸を減圧下蒸発させ、水を添加し、溶液を１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。沈殿した生成物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を灰白色結晶性固体として得た(ｔ_Ｒ４.６１分(条件５)、MH+ = 327.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.85 (dd, 1H); 8.28 (dd, 1H); 8.20 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.78-7.68 (2H, m); 7.44 (dd, 1H); 7.29 (d, 1H); 4.95 (q, 1H); 1.79 (d, 3H))。

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エタノール(xiii)
(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノン((xiv)、２９４mg、０.９mmol)を無水ＴＨＦ(７０mL)に４０℃で溶解し、メチルマグネシウムブロマイドのＥｔ_２Ｏ溶液(３Ｍ、０.３６mL)をゆっくり添加し、ＲＭをＲＴに冷却し、２時間撹拌した。さらにメチルマグネシウムブロマイドのＥｔ_２Ｏ溶液(３Ｍ、０.５mL)を添加し、ＲＭをさらに１時間撹拌した。それをＤＣＭおよび１０％水性ＮａＨＣＯ_３溶液に溶解し、抽出した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒蒸発後粗物質をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得た(ｔ_Ｒ３.７４分(条件５)、MH+ = 343, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.87 (dd, 1H); 8.50 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.18 (d, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.23 (d, 1H); 6.33 (s, 1H); 2.13 (s, 3H))。

(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノン(xiv)
(ｒａｃ)−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−メタノール((ix)、３２９ｇ、１.０mmol)をアセトン(４０mL)に溶解し、２−ヨードキシ安息香酸(４５％、１.２４５ｇ、２.０mmol)を添加した。ＲＭを３時間加熱還流した(懸濁液)。アセトンを減圧下除去し、残留物を水および２ＭＮａＯＨに溶解した。ベージュ色懸濁液を濾過し、水で洗浄し、真空下で一夜乾燥させて、表題化合物をベージュ色粉末として得た(ｔ_Ｒ４.３１分(条件５)、MH+ = 327, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 9.03 (d, 1H); 8.53 (d, 1H); 8.49 - 8.41 (m, 2H); 8.39 (s, 1H); 7.90 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.62 (dd, 1H))。

中間体Ｎ
６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン

表題化合物を、中間体Ｊの製造に使用した方法に準じて処理をして、５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｌ)から得た(ｔ_Ｒ４.９６分(条件５)、MH+ = 313)。

中間体Ｏ
６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５−フルオロ−キノリン

表題化合物を、中間体Ｍの製造に使用した方法に準じて処理をして、５−フルオロ−キノリン−６−カルボアルデヒド(中間体Ｌ)から得た(ｔ_Ｒ０.９分(条件５)、MH+ = 176)。

中間体Ｐ、Ｑ、ＲおよびＳの合成：

中間体Ｐ
６−クロロ−３−[(Ｒ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

および
中間体Ｑ
６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

表題化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：ＡＤ−Ｈ温度：２５℃；移動相：ヘキサン／エタノール(０.１％ＤＥＡ)＝７０／３０；流速：１mL／分)を使用する(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｒ、５８０mg、１.６７mmol)のキラル分離により白色固体として得た：

中間体Ｐ(ピーク１)：(ｔ_Ｒ５.３６分(条件５)、ｔ_Ｒ８.４８分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.94 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 1.81 (d, 3H))。
中間体Ｑ(ピーク２)：(ｔ_Ｒ５.３９分(条件５)、ｔ_Ｒ１０.５０分(条件２)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.94 (m, 1H); 3.97 (s, 3H); 1.81 (d, 3H))。

中間体Ｒ
(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール((xv)、１.１ｇ、３.０２mmol)を酢酸(１６mL)に溶解し、２個のマイクロ波リアクター−バイアルに仕込んだ。アイオダイド(１.１５ｇ×２、９.０７mmol)、Ｈ_３ＰＯ_２５０％(１.１８mL×２、２２.６８mmol)を各バイアルに添加した。それらを温油浴(１５０℃)に１０分間付した。合わせたＲＭを真空で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンで結晶化して、表題化合物を黄色固体として得た(ｔ_Ｒ５.４１分(条件５)、(ｔ_Ｒ８.５９／１０.７８分(条件２)、(MH+ = 348.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.86 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.25 (d, 1H); 4.94 (m, 1H); 3.97(s, 3H); 1.81 (d, 3H))。

(ｒａｃ)−１−(６−クロロ−イミダゾール[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エタノール(xv)
Ｎ−ＢｕＬｉ、６.８８mLを、４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール((xvi)、１.６８ｇ、１０mmol)の乾燥ＴＨＦ(５０mL)溶液に−７８℃で滴下した。溶液をこの温度で１時間撹拌し、１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エタノン(CAS 90734-71-7、１.９５ｇ、１０mmol)の５０mL ＴＨＦ溶液を−７０／７５℃で滴下した。さらに３時間、−７０／７５℃で撹拌後、ＲＭをＮＨ_４Ｃｌ１０％でクエンチし、０℃で水で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た(ｔ_Ｒ４.４０分(条件５)、MH+ = 364.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (d, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.85 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.22 (d, 1H); 6.26 (s, 1H); 3.96 (s, 3H); 2.12 (d, 3H))。

４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール(xvi)
表題化合物を、Synthethic Communications, 1997, 27(7), 1199-1207に記載する方法に従い合成した：Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メチリデン]−ヒドラジン(xvii)(１.８４ｇ、９.８mmol)を１５０℃で１時間融解した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色結晶性粉末として得た(ｔ_Ｒ５.２６分(条件５)、¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.17 (s, 1H); 7.45 (dt, 1H); 7.00(td, 1H); 4.00 (s, 3H))。

Ｎ−メチル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メチリデン]−ヒドラジン[１−メチル−２−(２,４,６−トリフルオロベンジリデン)ヒドラジン](xvii)
２,４,６−トリフルオロ−ベンズアルデヒド(４.５ｇ、２７.３mmol)をＥｔ_２Ｏに溶解し、メチルヒドラジン(１.４３mL、２７.３mmol)を添加し、ＲＭを一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残留物をペンタンとＥｔＯＡｃの混合物に懸濁し、濾過して、表題化合物を明黄色結晶性固体として得た(ｔ_Ｒ４.９５分(条件５)、MH+ = 198.1)。

中間体Ｓ
４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド

４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール((xvi)、１６８mg、１mmol)の乾燥ＴＨＦ(１mL)を新たに調製したＬＤＡ(ｎ−ＢｕＬｉ１.２５mLおよびジイソプロピルアミン０.２８５mL、２mmol、１０mL ＴＨＦ中)溶液に−７８℃で滴下した。溶液をこの温度で２時間撹拌し、Ｎ−メチルホルムアニリド(０.２４７mL、２mmol)を−７０℃で滴下した。さらに２時間、−７８℃で撹拌後、ＲＭを氷酢酸でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を帯黄色結晶性粉末として得た(ｔ_Ｒ４.４９分(条件５)、MH+ = 197, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 10.2 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 7.61 (d, 1H); 4.04 (s, 3H))。

中間体Ｔ
６−クロロ−３−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

表題化合物を、中間体Ｊの製造に使用した方法に準じて処理をして、４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−カルボアルデヒド(中間体Ｓ)から得た(ｔ_Ｒ５.２８分(条件５)、MH+ = 334.1)。

中間体Ｕ
(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン

表題化合物を、中間体Ｒに準じて、４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(xviii)を４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾールの代わりに反応させて、製造した(ｔ_Ｒ７.６０分(条件５)、ＭH+ = 376.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 4.93 (m, 2H), 1.81 (d, 3H), 1.42 (m, 6H)。

４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール(xviii)

１Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メチリデン]−ヒドラジン((xix)、８６５mg、４mmol)を５mL メシチレンに溶解し、Ｋ_２ＣＯ_３(１.６５ｇ、１２.００mmol)を添加し、１７０℃で６時間撹拌した。ＲＭを冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(ｔ_Ｒ６.８６分(条件５)、MH- = 195, ¹H-NMR in CDCl₃: 7.25 (s, 1H); 6.89 (d, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 1.58 (d, 6H)。

Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−[１−(２,４,６−トリフルオロ−フェニル)−メチリデン]−ヒドラジン[１−イソプロピル−２−(２,４,６−トリフルオロベンジリデン)ヒドラジン](xix)
２,４,６−トリフルオロベンズアルデヒド(CAS 58551-83-0、６５８mg、４.１１mmol)をＥｔ_２Ｏ(１１mL)に溶解し、イソプロピルヒドラジン−ヒドロクロライド(CAS １６７２６−４１−３、５００mg、４.５２mmol)、水(１mL)およびＮａＨＣＯ_３(３８０mg、４.５２mmol)を添加し、３時間、ＲＴで撹拌した。エマルジョンが形成され、Ｅｔ_２Ｏを添加し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を除去して、表題化合物を明黄色液体として得た(８９８mg、ｔ_Ｒ５.８１分(条件５)、MH+ = 217.2)。

実施例１
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５mmol)および１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(６５mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(０.４８３mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、得られた濾液を逆相クロマトグラフィー(水＋０.１％ＴＦＡ／アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ)で精製した。回収したフラクションを濃縮し、残留物をＭｅＯＨに溶解し、PL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。濾液を濃縮して、表題化合物を帯褐色油状物として得た(ｔ_Ｒ３.１９分(条件１)、MH+ = 423)。

実施例２
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ、３.０ｇ、８.５８mmol)、ＫＦ(２.５２ｇ、４２.９mmol)、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(３.８８ｇ、２５.７mmol)、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン(５.９９mL、３５mmol)をＮＭＰ(６０mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で８.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃで結晶化して、表題化合物を白色固体として得た(ｔ_Ｒ３.１９分(条件１)、(ｔ_Ｒ８.８４分(条件２)、MH+ = 423.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.59 (m, 2H); 7.08 (d, 1H); 4.98 (m, 1H); 4.02 (d, 1H); 3.73 (d, 1H); 3.60 (m, 2H); 3.31 (m, 1H); 3.25 (m, 1H); 2.80 (s, 3H); 1.88 (d, 3H))。

実施例３
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、６.４０ｇ、１８.２１mmol)、ＫＦ(５.３４ｇ、９１.０mmol)、ピペラジン−２−オン(５.６４ｇ、５４.６mmol)をＮＭＰ(６０mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭで結晶化して、表題化合物をベージュ色固体として得た(ｔ_Ｒ３.０２分(条件１)、(ｔ_Ｒ７.５８／１０.５４分(条件３、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.99 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.88 (d, 3H))。

実施例４
４−{３−[(Ｒ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

表題化合物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Chiracel OJ 10 x 50cm；移動相：ヘプタン−エタノール６０：４０；流速：１１０mL／分；検出：ＵＶ２１０nm)を使用する、実施例３の化合物のキラル分離により得た。第一溶出ピーク(ｔ_Ｒ８５分)、表題化合物をＥｔＯＡｃでの結晶化後、僅かにベージュ色固体を得た(ｔ_Ｒ３.００分(条件１)、(ｔ_Ｒ７.５８分(条件３)、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.99 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.88 (d, 3H))。

実施例５
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、分取ＨＰＬＣ(カラム：Chiracel OJ 10 x 50cm；移動相：ヘプタン−エタノール６０：４０；流速：１１０mL／分；検出：ＵＶ２１０nm)を使用する実施例３の化合物のキラル分離により得た。第二溶出ピーク(ｔ_Ｒ１３０分)、表題化合物をＥｔＯＡｃで結晶化して、僅かにベージュ色固体を得た(ｔ_Ｒ３.００分(条件１)、(ｔ_Ｒ１０.５４分(条件３)、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 8.05 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.63 (m, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.99 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 3.69 (d, 1H); 3.51 (m, 2H); 3.19 (m, 1H); 3.12 (m, 1H); 1.88 (d, 3H))。

実施例６
(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、２００mg、０.５６９mmol)、ＫＦ(３７１mg、６.２６mmol)およびピペラジン(４９０mg、５.６９mmol)をＮＭＰ(２.８５mL)に懸濁した。ＲＭを１７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た(ｔ_Ｒ２.７８分(条件１)、MH+ = 395)。

実施例７
５,７−ジフルオロ−６−[(Ｓ)−１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン

６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ、２００mg、０.５６９mmol)、ＫＦ(３７１mg、６.２６mmol)およびピペラジン(４９０mg、５.６９mmol)をＮＭＰ(２.８５mL)に懸濁した。ＲＭを１７０℃で１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た(ｔ_Ｒ２.７８分(条件１)、MH+ = 395, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 7.77 (d, 1H); 7.61 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.58 (m, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.95 (m, 1H); 3.23 (m, 2H); 3.07 (m, 2H); 2.62 (m, 2H); 2.56 (m, 2H); 1.87 (d, 3H))。

実施例８
(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−{１−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−キノリン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、６９mg、０.２０mmol)、ＫＦ(５８mg、１.０mmol)およびＮ−メチル−ピペラジン(６０mg、０.６０mmol)をＮＭＰ(１.０mL)に懸濁した。ＲＭを１７０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た(ｔ_Ｒ２.８３分(条件１)、MH+ = 409.1)。

実施例９
５,７−ジフルオロ−６−{(Ｓ)−１−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−キノリン

表題化合物を、実施例８に準じて、６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ)を(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ２.８５分(条件１)、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.45 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 4.96 (m, 1H); 3.15 - 3.35 (m, 4H); 2.22 - 2.11 (m, 4H); 2.06 (s, 3H); 1.87 (d, 3H))。

実施例１０
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例６、５０mg、０.１２７mmol)をピリジン(１.２７mL)に溶解し、アセチルクロライド(０.０１４mL、０.１９０mmol)を添加した。ＲＭをＲＴで０.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.３６分(条件１)、MH+ 437)。

実施例１１
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

表題化合物を、実施例１０に準じて、５,７−ジフルオロ−６−[(Ｓ)−１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例７)を(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ３.３９分(条件１)、(ｔ_Ｒ８.３８分(条件２)、MH+ = 437, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.62 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.07 (d, 1H); 4.98 (m, 1H); 3.15 - 3.40 (m, 8H); 1.98 (s, 3H); 1.88 (d, 3H))。

実施例１２
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボアルデヒド

(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例６、５０mg、０.１２７mmol)およびギ酸４−ニトロフェニル(２９.７mg、０.１７７mmol)をＤＣＭ(１.２７mL)に溶解し、トリエチルアミン(０.０２１mL、０.１５２mmol)を添加した。ＲＭをＲＴで０.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.２５分(条件１)、MH+ = 423)。

実施例１３
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボアルデヒド

表題化合物を、実施例１２に準じて、５,７−ジフルオロ−６−[(Ｓ)−１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例７)を(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ３.２８分(条件１)、(ｔ_Ｒ９.８４分(条件２)、MH+ = 423, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.02 (s, 1H); 7.82 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.63 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 4.98 (m, 1H); 3.15 - 3.40 (m, 8H); 1.88 (d, 3H))。

実施例１４
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル

(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例６、３５mg、０.０８９mmol)をピリジン(０.８９mL)に溶解し、クロロギ酸メチル(０.０１０mL、０.１３３mmol)を添加した。ＲＭをＲＴで１.５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.７０分(条件１)、MH+ = 453)。

実施例１５
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸アミド

表題化合物を、実施例３に準じて、(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ)およびピペラジン−１−カルボキサミドをピペラジン−２−オンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ３.１６分(条件１)、MH+ = 438, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.07 (s, 2H); 4.98 (m, 1H); 3.15 - 3.40 (m, 8H); 1.88 (d, 3H))。

実施例１６
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸アミド

表題化合物を、実施例３に準じて、６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ)およびピペラジン−１−カルボキサミドをピペラジン−２−オンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ３.１７分(条件１)、MH+ = 438, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 7.61 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.08 (d, 1H); 6.07 (s, 2H); 4.98 (m, 1H); 3.15 - 3.40 (m, 8H); 1.88 (d, 3H))。

実施例１７
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン

(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン(実施例６、５０mg、０.１２７mmol)およびトリエチルアミン(０.１４１mL、１.０１４mmol)をＴＨＦ(１.２７mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物(０.０７０mL、０.５０７mmol)を添加した。ＲＭをＲＴで０.７５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａＨＣＯ_３(１×)および塩水(１×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃで抽出した(１×)。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物をベージュ色泡状物として得た(ｔ_Ｒ４.００分(条件１)、MH+ = 491, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.48 (d, 1H); 7.86 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.64 (s, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.06 (d, 1H); 4.99 (m, 1H); 3.25 - 3.55 (m, 8H); 1.88 (d, 3H))。

実施例１８
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５５mg、０.１６０mmol)、ＫＦ(４６.３mg、０.７９８mmol)、３−メチルピペラジン(５４.６mg、０.４７９mmol)をＮＭＰ(５３２μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で１６時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ(９／１)に溶解し、５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。褐色固体を得た(ｔ_Ｒ０.９分(条件４)、MH+ = 423)

実施例１９
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−[１,４]ジアゼパン−５−オン

表題化合物を、実施例１８に準じて、１,４ジアゼパン−５−オンを３−メチルピペラジン−２−オンの代わりに５時間、１８０℃で使用して製造した(ｔ_Ｒ０.９分(条件４)、MH+ = 423)

実施例２０
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−シクロペンチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５０mmol)、１−シクロペンチルピペラジン−２−オンＴＦＡ塩(１２９mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で５時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ１.１分(条件４)、MH+ = 477)

実施例２１
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１,３−ジメチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５０mmol)、１,３−ジメチルピペラジン−２−オンＨＣｌ塩(７５mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で２０時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ０.９分(条件４)、MH+ = 437)。

実施例２２
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−フェニルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５０mmol)、１−フェニルピペラジン−２−オンＴＦＡ塩(１３３mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で５時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ１.０分(条件４)、MH+ = 485)。

実施例２３
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−５−メチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５０mmol)、５−メチルピペラジン−２−オン塩酸塩(６５.５mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で１６時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ０.９分(条件４)、MH+ = 423)。

実施例２４
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−６−メチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(４２.１mg、０.７２５mmol)、６−メチルピペラジン−２−オン(４９.７mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で１６時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ０.９分(条件４)、MH+ = 423)。

実施例２５
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｃ、５０mg、０.１４５mmol)、ＫＦ(８４mg、１.４５０mmol)、１−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オンジ塩酸塩(１０９mg、０.４３５mmol)をＮＭＰ(４８３μL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で１６時間撹拌した。混合物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製し、フラクションを回収し、アセトニトリルを除去した。それをＭｅＯＨに溶解し、polymer labのPL-HCO3MPのＳＰＥカートリッジを通した。溶媒を除去し、褐色固体を得た(ｔ_Ｒ１.０分(条件４)、MH+ = 486)。

実施例２６
４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｅ、５０.０mg、０.１５２mmol)、ＫＦ(２６.４mg、０.４５５mmol)および１−メチルピペラジン(perazine)−２−オンヒドロクロライド(５１.９mg、０.４５５mmol)をＮＭＰ(１mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.６６分(条件５)、(ｔ_Ｒ１２.２２分(条件２)、MH+ = 408.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 7.92 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.49 (m, 3H); 7.11 (d, 1H); 4.78 (m, 1H); 4.00 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.86 (d, 1H); 3.67 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.71 (d, 3H))。

実施例２７
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−クロロ−３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｇ、１００mg、０.３０３mmol)、ＫＦ(８８mg、１.５mmol)、ピペラジン−２−オン(９１mg、０.９１mmol)をＮＭＰ(１mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭＮａ_２ＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。水性物をさらにＥｔＯＡｃ(２×)で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリルおよび水(＋０.１％ＴＦＡ)を用いる分取ＨＰＬＣで精製した。フラクションを合わせ、凍結乾燥した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、それをＨＣＯ_３ ⁻のＳＰＥカートリッジを通して、ＴＦＡ塩を除去した。濾液を蒸発させ、残留物をペンタンで摩砕した。沈殿を濾別し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(ｔ_Ｒ０.８８分(条件４)、MH+ = 394, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.10 (br. s, 1H); 7.95 - 7.87 (m, 2H); 7.65 (s, 1H); 7.51 (s, 1H); 7.54 (d, 1H); 7.49 (s, 1H); 7.22 (d, 1H); 4.79 (q, 1H); 3.95 (s, 4H); 3.87 - 3.78 (m, 1H); 3.67 - 3.55 (m, 2H); 3.22 (dd, 1H); 3.29 - 3.14 (m, 1H); 1.71 (d, 3H))。

実施例２８
４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｅ、６６.０mg、０.２mmol)、ＫＦ(５９.３mg、１.０mmol)およびピペラジン−２−オン(６１.９mg、０.６mmol)をＮＭＰ(０.５mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で３時間撹拌した。混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、逆相クロマトグラフィー(BuechiMPLC：５−２４％ＣＨ_３ＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ)で精製した。フラクションを合わせ、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.５３分(条件４)、(ｔ_Ｒ８.２５ (条件５)、MH+ = 394.3, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.04 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.50 (m, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.06 (d, 1H); 4.78 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.95 (d, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 1.71 (d, 3H))。

実施例２９
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｅ)(５０mg、０.１５３mmol)および１−アセチルピペラジン(３９.２mg、０.３０６mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.６７分(条件５)、MH+ = 421, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 7.93 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.47 (d, 1H); 4.75(m, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.42 (m, 6H); 2.00 (s, 3H); 1.70 (d, 3H))。

実施例３０
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例１に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｈ)を(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリンの代わりに使用して製造した。(ｔ_Ｒ３.４９分(条件５)、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.66 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.12 (d, 1H); 4.43 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 3.73 (m, 2H); 3.38 (m, 2H); 2.85 (s, 3H))。

実施例３１
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｈ)を使用して製造した(ｔ_Ｒ２.７９分(条件１)、MH+ = 395, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.97 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 4.45 (s, 2H); 3.99 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.27 (m, 2H))。

実施例３２
５,７−ジフルオロ−６−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−キノリン

表題化合物を、実施例６に準じて、た６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｈ)を使用して製造し(ｔ_Ｒ２.９６分(条件５)、MH+ = 381.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.94 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 8.75 (d, 1H); 7.67 (d, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.37 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.41(s, 2H); 3.30(m, 4H); 2.70(m, 4H))。

実施例３３
５,７−ジフルオロ−６−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−キノリン

表題化合物を、実施例８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｈ)を使用して製造した(ｔ_Ｒ２.９７分(条件５)、MH+ = 395.1, ¹H-NMR ,600MHz in DMSO-d₆: 9.03 (d, 1H); 8.55 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 8.17 (s, 1H); 7.78(m, 2H); 7.66 (m, 1H); 4.55 (s, 2H); 4.39(d, 2H); 3.56 (d, 2H); 3.33 (m, 2H) 3.07(m, 2H); 2.80 (s, 3H))。

実施例３４
１−{４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン

表題化合物を、実施例１０に準じて、５,７−ジフルオロ−６−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−キノリン(実施例３２)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.５８分(条件５)、MH+ = 423.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.49 (d, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.11 (d, 1H); 4.42 (s, 2H); 3.47(s, 6H); 3.40 (m, 2H); 2.01(s, 3H))。

実施例３５
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボアルデヒド

表題化合物を、実施例１２に準じて、５,７−ジフルオロ−６−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−キノリン(実施例３２)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.５３分(条件５)、MH+ = 409.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.42 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 4.43 (s, 2H); 3.50 (m, 2H); 3.42 (s, 2H); 3.32 (s, 4H))。

実施例３６
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を、実施例１４に準じて、５,７−ジフルオロ−６−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−キノリン(実施例３２)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.８８分(条件５)、MH+ = 439.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.95 (d, 1H); 8.48 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 4.43 (s, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.42 (m, 8H))。

実施例３７
４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｊ、５０mg、０.１６０mmol)および１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(３６.５mg、０.３２０mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.１１分(条件５)、MH+ = 391, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.84 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 7.95 (s, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.48(m, 1H); 7.46 (s, 1H); 7.15 (d, 1H); 4.42 (s, 2H); 4.06 (s, 2H); 3.75 (m, 2H); 3.49 (m, 2H); 2.83 (m, 3H))。

実施例３８
４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン

表題化合物を６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｊ、５０mg、０.１６０mmol)、ピペラジン−２−オン(８０mg、０.７９９mmol)およびＫＦ(２７.９mg、０.４８０mmol)をＮＭＰ(１.０mL)に懸濁して使用して製造した。ＲＭを１８０℃で５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し１ＭＮａＨＣＯ_３(１×)および水(２×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を泡状物として得た(ｔ_Ｒ２.８８分(条件５)、MH+ = 377, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.85 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.98 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.74 (m, 1H); 7.5 (s, 2H); 7.11 (d, 1H); 4.41 (s, 2H); 4.00 (s, 2H); 3.67 (m, 2H); 3.26 (m, 2H))。

実施例３９
１−{４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｊ、５０mg、０.１６０mmol)および１−アセチルピペラジン(４１.０mg、０.３２０mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.１７分(条件５)、MH+ = 391, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.85 (d, 1H); 8.33 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.46(m, 1H); 7.44 (s, 1H); 7.14 (d, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.48 (s, 6H); 3.42 (m, 2H); 2.00 (s, 3H))。

実施例４０
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｋ、５０mg、０.１５３mmol)、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(４６.１mg、０.３０６mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.２４分(条件５)、MH+ = 404, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.83 (d, 1H); 8.28 (d, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 7.56(s, 1H); 7.43 (m, 1H); 7.11 (d, 1H); 4.88 (m, 1H); 3.98 (d, 1H); 3.83 (m, 1H); 3.25 (m, 2H); 2.77 (s, 3H); 1.78 (d, 3H))。

実施例４１
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３に準じて、(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｋ)を(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ２.５５分(条件１)、MH+ = 391.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.85 (d, 1H); 8.31 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.85 (m, 2H); 7.74 (d, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.09 (d, 1H); 4.91 (m, 1H); 3.97 (d, 1H); 3.80 (d, 1H); 3.58 (m, 2H); 3.20 (m, 2H); 1.80 (d, 3H))。

実施例４２
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

表題化合物を、実施例３８に準じて、(ｒａｃ)−６−[１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−７−フルオロ−キノリン(中間体Ｋ、５０mg、０.１５３mmol)および１−アセチルピペラジン(３９.２mg、０.３０６mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.３３分(条件５)、MH+ = 419, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.83 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.44 (m, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.87 (m, 1H); 3.37 (m, 8H); 1.98 (s, 3H); 1.78 (d, 3H))。

実施例４３
４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｎ、７０mg、０.２２４mmol)、１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(６７.４mg、０.４４８mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.３１分(条件５)、MH+ = 391, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.91 (m, 1H); 8.47 (d, 1H); 7.85 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.69 (d, 1H); 7.66(s, 1H); 7.61 (m, 1H); 7.50 (s, 1H); 4.42 (s, 2H); 4.03 (s, 2H); 3.74 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 2.84 (s, 3H))。

実施例４４
４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｎ、１００mg、０.３２０mmol)、ピペラジン−２−オン(９６mg、０.９５９mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.１６分(条件５)、MH+ = 377, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.91 (m, 1H); 8.47 (d, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.84 (d, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.69 (m, 1H); 7.60 (m, 1H); 7.47 (s, 1H); 7.12 (d,1H); 4.42 (s, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.66 (m, 2H); 3.25 (m, 4H))。

実施例４５
１−{４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン

表題化合物を、実施例３８に準じて、６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｎ、７０mg、０.２２４mmol)および１−アセチルピペラジン(５７.４mg、０.４４８mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.４０分(条件５)、MH+ = 405, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.92 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 7.83 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.67 (m, 1H); 7.61(m, 1H); 7.45 (s, 1H); 7.13 (d, 1H); 4.41 (s, 2H); 3.47 (s, 4H); 3.41 (m, 1H); 3.28 (m, 1H); 2.00 (s, 3H))。

実施例４６
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、(ｒａｃ)−６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｏ,１００mg、０.３０６mmol)および１−メチルピペラジン−２−オンヒドロクロライド(９２mg、０.６１２mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.４４分(条件５)、MH+ = 405, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.91 (m, 1H); 8.49 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.68 (s, 1H); 7.60(m, 1H); 7.55 (m, 1H); 7.12 (d, 1H); 4.97 (m, 1H); 4.01 (d, 1H); 3.77 (d, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.77 (s, 3H); 1.77 (d, 3H))。

実施例４７
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例３８に準じて、(ｒａｃ)−６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｏ、１００mg、０.３２０mmol)およびピペラジン−２−オン(９２mg、０.９１８mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.３３分(条件５)、MH+ = 391, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.91 (m, 1H); 8.48 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 7.59 (m, 3H); 7.05 (d, 1H); 4.97 (m, 1H); 3.96 (d, 1H); 3.72 (d, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.15 (m, 2H); 1.77 (d 3H))。

実施例４８
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

表題化合物を、実施例３８に準じて、(ｒａｃ)−６−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−５−フルオロ−キノリン(中間体Ｏ、１００mg、０.３０６mmol)および１−アセチルピペラジン(７８mg、０.６１２mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.５６分(条件５)、MH+ = 419, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.92 (m, 1H); 8.52 (d, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.60 (m, 2H); 7.53(m, 2H); 7.05 (d, 1H); 4.95 (s, 1H); 3.34 (m, 8H); 1.95 (s, 3H); 1.77 (d, 3H))。

実施例４９
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｒ、６９.５mg、０.２mmol)、ＫＦ(５８.１mg、１.０mmol)および１−メチルピペラジン(perazine)−２−オンヒドロクロライド(９５.０mg、０.６mmol)をＮＭＰ(０.５mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で４.５時間撹拌した。混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、逆相クロマトグラフィー(BuechiMPLC：３−２６％ＣＨ_３ＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ)で精製した。フラクションを合わせ、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.７６分(条件４)、MH+ = 426.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.08 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.01 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.77 (d, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.25 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 1.79 (d, 3H))。

実施例５０
４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン

６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｑ、５０.０mg、０.１４４mmol)、ＫＦ(４２.６mg、０.７１９mmol)および１−メチルピペラジン(perazine)−２−オンヒドロクロライド(６７.０mg、０.４３１mmol)をＮＭＰ(０.４mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.７５分(条件５)、(ｔ_Ｒ１１.３５分(条件２)、MH+ = 425.9, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.07 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 4.85 (m, 1H); 4.01 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.78 (d, 1H); 3.62 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 2.81 (s, 3H); 1.79 (d, 3H))。

実施例５１
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−}−ピペリジン−２−オン

表題化合物を、実施例２８に準じて、(ｒａｃ)−６−クロロ−３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｒ)を(ｒａｃ)−６−クロロ−３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジンの代わりに使用して製造した(ｔ_Ｒ０.９６分(条件４)、MH+ = 412, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.13 - 8.00 (m, 2H); 7.80 (d, 1H); 7.54 (s, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 4.85 (d, 1H); 4.02 - 3.89 (m, 4H); 3.72 (d, 1H); 3.54 (q, 2H); 3.21 (d, 1H); 3.13 (d, 1H); 1.79 (d, 3H))。

実施例５２
４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン

６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｑ、５０mg、０.１４４mmol)、ＫＦ、４２.６mg、０.７１９mmol)およびピペラジン−２−オン(４４.５mg、０.４３１mmol)をＮＭＰ(０.３mL)に懸濁した。ＲＭを１７０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ペンタンで結晶化して、表題化合物を明褐色固体として得た(ｔ_Ｒ３.６３分(条件５)、(ｔ_Ｒ１０.８２分(条件２)、MH+ = 412.2, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.07 (s, 1H); 8.03 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.02 (d, 1H); 4.85 (m, 1H); 3.95 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 3.73 (d, 1H); 3.54 (m, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.79 (d, 3H))。

実施例５３
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン

６−クロロ−３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｑ、３６.６mg、０.１０５mmol)、ＫＦ(３０.６mg、０.５２６mmol)および１−アセチルピペラジン(４０.５mg、０.３１６mmol)をＮＭＰ(０.４mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で３.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.８０分(条件５)、ｔ_Ｒ１３.３１分(条件３)、MH+ = 440.3, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.12 (s, 1H); 7.79 (d, 1H); 7.52 (s, 1H); 7.39 (d, 1H); 7.04 (d, 1H); 4.84 (m, 1H); 3.96 (s, 3H); 3.36 (m, 8H); 1.99 (s, 3H); 1.79 (d, 3H))。

実施例５４
４−[３−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例５２に準じて、６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｔ、(１００mg、０.３００mmol)およびピペラジン−２−オン(９０mg、０.８９９mmol)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.４７分(条件４)、MH+ = 398, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.13 (s, 1H); 8.11 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.09 (d, 1H), 4.27 (s, 2H); 3.98 (m, 5H); 3.67 (m, 2H), 3.29(m, 2H))。

実施例５５
１−(４−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン

６−クロロ−３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｔ、４０.０mg、０.１２mmol)、ＫＦ(３４.８mg、０.６mmol)および１−アセチルピペラジン(４６.１mg、０.３６mmol)をＮＭＰ(０.３mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ３.７２分(条件５)、MH+ = 426.3, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.16 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.46 (d, 1H); 7.27 (s, 1H); 7.10 (d, 1H); 4.27 (s, 2H); 3.98 (s, 3H); 3.50 (s, 6H); 3.44 (m, 2H); 2.03 (s, 3H))。

実施例５６
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｕ、５６.４mg、０.１５mmol)、ＫＦ(４３.６mg、０.７５mmol)および１−メチルピペラジン(perazine)−２−オンヒドロクロライド(５１.４mg、０.４５mmol)をＮＭＰ(０.４mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３１０％(２×)および水(４×)で洗浄した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を明褐色泡状物として得た(ｔ_Ｒ４.０６分(条件５)、MH+ = 454.3, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.09 (s, 1H); 7.81 (d, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.43 (d, 1H); 7.05 (d, 1H), 4.86 (m, 2H); 4.03 (d, 1H); 3.81 (d, 1H); 3.64 (m, 2H); 3.24 (m, 2H); 2.80 (s, 3H); 1.79 (d, 3H), 1.41 (m, 6H))。

実施例５７
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペラジン−２−オン

(ｒａｃ)−６−クロロ−３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン(中間体Ｕ、５６.４mg、０.１５mmol)、ＫＦ(４４.５mg、０.７５mmol)およびピペラジン−２−オン(４６.４mg、０.４５mmol)をＮＭＰ(０.５mL)に懸濁した。ＲＭを１８０℃で３時間撹拌した。混合物をＣＨ_３ＣＮで希釈し、逆相クロマトグラフィー(BuechiMPLC：５−２８％ＣＨ_３ＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ)で精製した。フラクションを合わせ、濃縮し、ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した、ＥｔＯＡｃで結晶化して、表題化合物を白色固体として得た(ｔ_Ｒ３.９８分(条件５)、MH+ = 440.3, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.09 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.41 (d, 1H); 7.05 (d, 1H), 4.86 (m, 2H); 4.03 (d, 1H); 3.74 (d, 1H); 3.54 (d, 2H); 3.17 (m, 2H); 1.79 (d, 3H); 1.41 (m, 6H))。

実施例５８
(ｒａｃ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例１８に準じ、エナチオマー的に純粋な６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ、５０mg、０.１４５mmol)をラセミ体の代わりに使用し、精製用に逆相クロマトグラフィー(BuechiMPLC：５−２４％ＣＨ_３ＣＮ、０.１％ＨＣＯＯＨ)を使用して製造した(ｔ_Ｒ３.５８分(条件５)、ｔ_Ｒ７.３８および８.５３分(条件２)、MH+ = 423.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.92 (m, 1H); 8.46 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.69-7.54 (m, 3H); 7.02 (d, 1H); 4.95 (m, 1H); 4.51および4.28 (q, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.38-2.88 (m, 3H); 1.86 (m, 3H); 1.32および0.92 (d, 3H))。

実施例５９
(Ｒ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例１８に準じ、エナチオマー的に純粋な６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ、５０mg、０.１４５mmol)および(Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−２−オン(３３.１mg、０.２９mmol)をラセミ体の代わりに使用し、精製にフラッシュクロマトグラフィーを使用して製造した。表題化合物と実施例６０の２：１混合物(ｔ_Ｒ３.５９分(条件５)、ｔ_Ｒ８.６６および１０.１９分(条件３、９０％ｎ−ヘキサンおよび１０％イソプロパノール)、MH+ = 423.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.91 (m, 1H); 8.42 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 7.69-7.50 (m, 3H); 7.05 (d, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.50および4.28 (q, 1H); 3.87 (m, 1H); 3.43-2.89 (m, 3H); 1.84 (m, 3H); 1.30および0.93 (d, 3H))。

実施例６０
(Ｓ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン

表題化合物を、実施例１８に準じ、エナチオマー的に純粋な６−[(Ｓ)−１−(６−クロロ−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−５,７−ジフルオロ−キノリン(中間体Ｂ、５０mg、０.１４５mmol)および(Ｓ)−３−メチル−ピペラジン−２−オン(３３.１mg、０.２９mmol)をラセミ体の代わりに使用し、精製にフラッシュクロマトグラフィーを使用して製造した。表題化合物と実施例５９の化合物の７０：３０混合物(ｔ_Ｒ３.５４分(条件５)、ｔ_Ｒ８.６３および１０.１３分(条件３、９０％ｎ−ヘキサンおよび１０％イソプロパノール)、MH+ = 423.1, ¹H-NMR in DMSO-d₆: 8.92 (m, 1H); 8.43 (d, 1H); 7.90 (s, 1H); 7.78 (d, 1H); 7.66-7.51 (m, 3H); 7.00 (d, 1H); 4.93 (m, 1H); 4.49および4.29 (q, 1H); 3.85 (m, 1H); 3.40-2.88 (m, 3H); 1.85 (m, 3H); 1.30および0.93 (d, 3H))。

Ｃ−Ｍｅｔ酵素アッセイ
いくつかの本発明の化合物を、次の抗体を利用するキナーゼリン酸化アッセイでアッセイした。
ＥＰＫｃ−Ｍｅｔプロファイリングアッセイ：
酵素の細胞質ドメインを含む精製組み換えＧＳＴ融合タンパク質を使用するｃ−Ｍｅｔ受容体チロシンキナーゼのためのＥＰＫキナーゼアッセイが開発された。ＧＳＴ−ｃ−Ｍｅｔ(９６９−１３９０)は親和性クロマトグラフィーにより精製した。

本キナーゼアッセイはLanthaScreen^ＴＭ技術に基づく。LanthaScreen^ＴＭは、種々の結合パートナーの間の相互作用を測定するための、ランタニドキレートを使用する時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＴＲ−ＦＲＥＴ)の検出である。ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイにおいて、長寿命ランタニドドナー種を、適当なアクセプターフルオロフォアで標識したキナーゼ反応のリン酸化産物に特異的に結合する抗体にコンジュゲートする。この抗体仲介相互作用がランタニドドナーおよびアクセプターを、共鳴エネルギー転移が起こり、ＦＲＥＴシグナルの検出可能な増加をもたらすことができるように近接にする。

キナーゼ反応を３８４ウェルマイクロタイタープレートで、総反応体積９.０５μLで行った。アッセイプレートを、ウェルあたり０.０５μLの“化合物希釈の調製”の下に記載する適当な試験濃度の試験化合物で調製した。４.５μLのＡＴＰ溶液を４.５μLの酵素−基質混合物(キナーゼおよび基質から成る)と合わせることにより反応を開始した。キナーゼ反応中の最終濃度は３５mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１mM ＤＴＴ、０.０２５％Tween 20、１０μM オルトバナジウム酸ナトリウム、０.２５％ＢＳＡ、０.６％ＤＭＳＯ、１０mM ＭｇＣｌ_２、３mM ＭｎＣｌ_２、２μM ＡＴＰ、５０nM Fluorescein-PolyEAY、および０.３nM酵素であった。

反応物を６０分間、室温でインキュベートし、４.５μLの停止緩衝液(５０mM ＥＤＴＡ、０.０４％ＮＰ４０、２０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ)の添加により停止させた。
続いて４.５μLの検出混合物(５０mM Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２mM ＤＴＴ、０.０５％Tween 20、２０μM オルトバナジウム酸ナトリウム、１％ＢＳＡ、１.７２μg／mL Tb-PY20抗体)を添加して反応を停止させた。３０分間室温でインキュベーション後、プレートをBMG Pherastar蛍光リーダーで測定した。酵素活性に対する化合物の効果を、全てのアッセイで、線形プログレス曲線から得て、一つの読み取り値から決定した(終点測定)。結果をしたの表１に要約する。

化合物希釈の調製
試験化合物をＤＭＳＯ(１０mM)に溶解し、独特な２Ｄマトリックスを担持する１.４mL平底またはＶ型マトリックスチューブに移した。原液を、直ぐに使用しないならば−２０℃で貯蔵した。試験工程のために、バイアルを霜取りし、スキャナーにより同定し、それにより次の作業工程の指標となる作業表(working sheet)を作成した。

化合物希釈を９６ウェルプレートで行った。この形式は、最大で４個の参照化合物を含む、４０個の試験化合物の８濃度(一点)でのアッセイを可能にした。希釈プロトコールは、“希釈前プレート、マスタープレート”および“アッセイプレート”の作製を包含した。

希釈前プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。合計４個の希釈前プレートを、各プレートのＡ１−Ａ１０位置に１０個の試験化合物、Ａ１１に１個の標準化合物およびＡ１２に１個のＤＭＳＯ対照を含んで調製した。全ての希釈工程は、HamiltonSTARロボットを使用して行った。

マスタープレート：４個の“希釈前プレート”から、１００μLの各化合物希釈を、標準化合物および対照を含み、３８４個の“マスタープレート”に移し、これは、それぞれ、９０％のＤＭＳＯ中の１'８２０μM、５６４μM、１８２μM、５４.６μM、１８.２μM、５.４６μM、１.８２μMおよび０.５４６μM濃度を含んだ。

アッセイプレート：次いで同一の“アッセイプレート”を、“マスタープレート”の化合物希釈の各５０nLを、HummingBird ３８４チャネルディスペンサーの手段により３８４ウェル“アッセイプレート”にピペット輸送することにより調製した。これらのプレートを、直接９.０５μLの総量で行ったアッセイに使用した。これにより、アッセイ中、１０μM、３.０μM、１.０μM、０.３μM、０.１μM、０.０３μM、０.０１μMおよび０.００３μMの化合物濃度および０.５％の最終ＤＭＳＯ濃度となった。

Ｃ−Ｍｅｔ依存性細胞アッセイ
いくつかの本発明の化合物を、次のｃ−Ｍｅｔ依存性増殖およびリン酸化アッセイでアッセイした。
ＧＴＬ−１６増殖アッセイ：ＭＥＴ増幅胃癌細胞株ＧＴＬ−１６を、標準細胞培養条件下、１０％熱不活性化ウシ胎児血清および２mM Ｌ−グルタミンを添加したＤＭＥＭ[ダルベッコ変法イーグル培地](高グルコース)で増殖した。増殖アッセイのために、細胞を９６ウェルプレートのウェルあたり３０００で播種した。２４時間後、各化合物の１０点連続希釈物(３倍工程、１mM〜０.０５mMの範囲)をＤＭＳＯで調製した。次いで化合物を増殖培地で２段階で１０００倍希釈し、トリプリケートで細胞に添加し、最終体積１００mL／ウェルおよび最大最終化合物濃度１mMとした。ＤＭＳＯのみの対照を包含させた。細胞を７２時間インキュベートし、生存可能細胞の量を２０mLのＭＴＳ試薬(CellTiter 96(登録商標) AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay, Promega)の添加により測定し、さらに３０分間インキュベートし、光学密度を４９０nmで読んだ。このデータからのＩＣ_５０値の計算を、曲線適合ソフトウェアXLFit 4.3.2を使用して行った。

AlphaScreen(登録商標)検出により測定したＧＴＬ−１６ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化：ヒトＭＥＴ増幅胃癌細胞ＧＴＬ−１６を、３８４ウェルプレートに、２０μl完全増殖培地(１０％(ｖ／ｖ)熱不活性化ウシ胎児血清および１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＤＭＥＭ高グルコース)中、１０'０００細胞の密度で播種し、３７％Ｃ／５％ＣＯ_２／９５％湿度で２０時間インキュベーションした。細胞を洗浄し、３０μlアッセイ緩衝液(ＤＭＥＭ高グルコース、１mM ピルビン酸ナトリウム、０.１％ウシ血清アルブミン)を添加した。化合物を３８４ウェル化合物プレートで希釈して、９０％ＤＭＳＯ中、４０個の試験化合物の８点連続希釈、ならびに参照化合物と１６個の高および１６個の低(阻害)対照を得た。これらの化合物プレートを、アッセイ緩衝液で１：２００に希釈し、化合物前希釈プレートに入れ、１０μlの前希釈化合物溶液を、３８４ウェルピペッターを使用して細胞プレートに移し、、最終ＤＭＳＯ濃度０.１１％とした。細胞を１時間、３７％Ｃ／５％ＣＯ_２／９５％湿度でインキュベーションした。上清を除去し、細胞を、２mM バナジン酸ナトリウムおよびプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加した２５μlのＲＩＰＡ[放射性元素標識免疫沈降アッセイ]溶解緩衝液に溶解し、細胞プレートを−８０℃で貯蔵した。

ｐ−ｃ−Ｍｅｔ検出のために、AlphaScreen(登録商標)ベースのアッセイを使用した。AlphaScreen(登録商標)(Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay, ALPHA, Perkin Elmer, U.S.A)は、均質マイクロタイタープレート形式で生体分子相互作用を試験するための非放射活性ビーズベースの近接アッセイ技術である。この技術を、総タンパク質およびホスホ−特異的エピトープに対する特異的抗体ペアの使用により、細胞溶解物中の内因性細胞タンパク質のリン酸化の測定に適合させた。５μlの細胞溶解物を、検出のために３８４ウェルピペッターを使用して３８４ウェル低体積Proxiplateに移した。最初に、０.２５％(ｖ／ｗ) TOP BLOCK、２mM バナジン酸ナトリウム、およびプロテアーゼ阻害剤カクテルを添加したＲＩＰＡ緩衝液中の５μlの抗ｃ−Ｍｅｔ抗体(０.２５μg／ml ｆ.ｃ.)、ビオチニル化ＰＹ２０抗体(ホスホチロシン抗体、０.０５μg／ml ｆ.ｃ.)およびAlphaScreen(登録商標)タンパク質Ａ結合アクセプタービーズ(１０μg／ml ｆ.ｃ.)の前混合物を添加し、プレートを密閉し、プレートシェーカー上で２時間、室温でインキュベーションした。第二に、ＲＩＰＡ緩衝液中にAlphaScreen(登録商標)ストレプトアビジン被覆ドナービーズ(１０μg／ml ｆ.ｃ.)を含む２μlの希釈緩衝液を添加し、上に記載したプレートシェーカー上でさらに２時間インキュベートした。プレートを、AlphaScreen(登録商標)互換性プレートリーダーで、標準AlphaScreen(登録商標)設定を使用して読んだ。結果を下の表２に要約する。

溶解性
いくつかの本発明の化合物を、ｐＨ７の溶解性アッセイおよび空腹時人工腸液(FaSSIF)によりアッセイした。
化合物の溶解性を約０.３〜１.０mgの医薬原体を０.１mLのｐＨ７のリン酸緩衝液およびFaSSIFに懸濁することにより決定した。
緩衝液ｐＨ７は、MERCKからTritisol(登録商標)リン酸緩衝液として得た。空腹時小腸上部を摸倣するための媒体(空腹時人工腸液)またはFaSSIFは、J. Dressmannの刊行物Jantratid Ekarat; Janssen Niels; Reppas Christos; Dressman Jennifer B Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: an update. Pharmaceutical research (2008), 25(7), 1663-76に従い開発した。

FaSSIFの組成を次の表３に記載する。

タウロコール酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを最初に４００mLの純粋に溶解し、１mLの１ＮＨＣｌを添加した。３０分間撹拌後、レシチンを添加し、混合物を３０分間超音波処理した。溶液を２時間撹拌し、マレイン酸および５００mL水を添加した。次いで溶液を一晩撹拌し、翌朝１ＮＮａＯＨによりｐＨを６.８に調節し、総量を１Ｌに調節した。最終溶液は透明であり、使用しないときは４℃で貯蔵する。

懸濁液または溶液を一晩室温で撹拌した。未溶解部分を濾過(０.４５μm ＰＶＤＦまたはＰＴＦＥフィルターを使用した遠心分離)により分離後、溶液を、必要であれば、アセトニトリルで希釈して、ＵＰＬＣ分析前に１.０mg／mL未満の濃度とした。サンプルをＵＰＬＣで分析して、種々の媒体中での濃度を得た。分析前に、一致した較正により各化合物について方法を展開した。

ＵＰＬＣパラメータ：カラムAquity50 ^＊2.1mm C18 1.7ym；カラム温度：４０℃；移動相Ａ：MilliQ水＋０.１％ＴＦＡおよびＢアセトニトリル、勾配グレード、＋０.１％ＴＦＡ。結果を下の表４に要約する。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｒ^１およびＲ^２が結合している１個の環Ｎ原子と、場合により１個のさらなる環Ｎ原子を含む６員または７員飽和単環基を形成し、ここで、該単環基は、非置換であるか、またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジル、オキソから独立して選択される置換基で１個以上置換されており；
Ｒ^３は水素、ヒドロキシ、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲンまたはＣ_１−Ｃ_７−アルキルであり；
Ｒ^５はインダゾリルまたはキノリニル、その各々は少なくとも１個のハロゲン原子で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素と一体となって：

の基を形成し、ここで、
点線は存在しないかまたは単結合であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ^６は水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジルから選択される基であり；
各Ｒ^７は独立して水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたは、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから選択される置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから選択される、
請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１およびＲ^２がそれらが結合している窒素と一体となって：

の基を形成し、ここで、
Ｒ^６が水素またはＣ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１２−シクロアルキル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、ホルミル、アミノ−カルボニル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル−カルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルカルボニル、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルコキシカルボニル、フェニル、ピリジルから選択される基であり；
各Ｒ^７が独立して水素、非置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルまたは、ハロ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルから選択される置換Ｃ_１−Ｃ_７−アルキルｓから選択される、
請求項２に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が少なくとも１個のハロ置換基で置換されているインダゾリルまたはキノリニルである、
請求項２または３に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が少なくとも１個のフルオロ置換基で置換されているインダゾリルまたはキノリニルである、
請求項４に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^５が１個または２個のフルオロ置換基で置換されているインダゾリルまたはキノリニルある、
請求項５に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
次のものから選択される、式(Ｉ)の化合物：
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｒ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−[１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン；
５,７−ジフルオロ−６−[(Ｓ)−１−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル)−エチル]−キノリン；
(ｒａｃ)−５,７−ジフルオロ−６−{１−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−キノリン；
５,７−ジフルオロ−６−{(Ｓ)−１−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イル]−エチル}−キノリン；
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−[１,４]ジアゼパン−５−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−シクロペンチルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１,３−ジメチルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−フェニルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−５−メチルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−６−メチルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−(ピリジン−２−イル)ピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン；
５,７−ジフルオロ−６−(６−ピペラジン−１−イル−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル)−キノリン；
５,７−ジフルオロ−６−[６−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−３−イルメチル]−キノリン；
１−{４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボアルデヒド；
４−[３−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン；
１−{４−[３−(７−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(７−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン；
１−{４−[３−(５−フルオロ−キノリン−６−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−１−イル}−エタノン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−１−(４−{３−[１−(５−フルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−１−メチル−ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−}−ピペリジン−２−オン；
４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−２−オン；
１−(４−{３−[(Ｓ)−１−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−ピペラジン−１−イル)−エタノン；
４−[３−(４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルメチル)−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル]−ピペラジン−２−オン；
１−(４−(３−((４,６−ジフルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)メチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペラジン−１−イル)エタノン；
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)−１−メチルピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−(３−(１−(４,６−ジフルオロ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−５−イル)エチル)イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル)ピペラジン−２−オン；
(ｒａｃ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
(Ｒ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン；
(Ｓ)−４−{３−[(Ｓ)−１−(５,７−ジフルオロ−キノリン−６−イル)−エチル]−イミダゾ[１,２−ｂ]ピリダジン−６−イル}−３−メチル−ピペラジン−２−オン。
医薬として使用するための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物。
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
１種以上のＣ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患の処置のための医薬の製造のための、遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物の使用。
Ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ仲介疾患または障害の処置方法であって、処置を必要とする対象に治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物を投与することを含む、方法。
有効成分として治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤を含む、医薬組成物。
治療有効量の遊離形または薬学的に許容される塩形態の請求項１〜７のいずれかに記載の式(Ｉ)の化合物、治療有効量の１種以上の組合せパートナー、および１種以上の薬学的に許容される担体物質および／または希釈剤を含む、同時のまたは逐次投与に適合した、組合せ医薬組成物。
固形腫瘍およびそこからの転移を含む疾患が、遺伝性乳頭状腎細胞癌(ＰＲＣＣ)、孤発形態のＰＲＣＣ、腎臓癌、頭頚部癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、乳癌、平滑筋肉腫、神経膠芽腫、黒色腫、胞巣状軟部肉腫から選択される、請求項９に記載の処置のための式(Ｉ)の化合物、請求項１０または請求項１１に記載の式(Ｉ)の化合物の使用、または請求項１２に記載の処置方法。