TW411274B - Quinazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Jean-Jacques Marcel Lohmann
Laurent Francois A Hennequin
Andrew Peter Thomas
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Zeneca Ltd
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Description

A7 _B7_ _ 五、發明説明（1 ) 本發明係關於峻也°林衍生物，其製法，含該衍生物作爲 活性成份之醫藥组合物，治療與血管形成及/或血管渗透性 增加有關疾病之方法，及其用以製造用於溫血動物（如人類） 抗血管形成及/或降低血管滲透作用藥物之用途= 正常血管形成在許多過程包括胚胎發生、創傷疲合及女 性生殖功能之幾個成份中居要角。不合宜或病理之血管形 成與一些疾病有關，包括糖尿’病視網膜病、牛皮癖、癌症 、類風濕性關節炎、粉瘤、卡波西氏肉瘤及血管瘤（Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-3 1)。血管淨透性之改變被認爲在正 常及病理之生理過程中均重要（Cullinan-Bove et a〗，1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324) s具有活禮外内皮細胞生長 促進活性之幾種多肽已獲得，包括酸性及鹼性纖維母細胞 生長因子（aFGF & bFGF)及血管内皮生長因子（VEGF)。由 於受體之限制表現，VEGF之生長因子活性（相對於FGFs者） 對於内皮細胞爲相當特異者。最近之證明顯示VEGF爲正 常及病理血管形成之重要刺激因子（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 3 6:139-155)及血管滲透性之重要刺 激因子（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem· 264:20017-20024) 。VEGF作用之拮抗（由VEGF與抗體螯合）可抑制腫瘤生長 (Kim et al, 1993，Nature 362:841-844) 〇 酪胺酸激酶受體（RTKs)在生化信號傳送通過細胞膜中爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） ---------社衣------1T------0 C請先閲讀背面之注意事項再#舄本頁) 經濟部中夬橾隼局員工消资合作社印製 經濟部中央標準局貝工消资合作社印製 411274 a? _B7_五、發明説明（2 ) 重要者。這些穿膜分子在特徵上包括一細胞外配位基結合 部位經細胞膜中一片段連接至一細胞内酪胺酸激酶部位。 配位基結合於受體，刺激受體結合之酪胺酸激酶活性，導 致受體及其他細胞内分子上酪胺酸殘基之磷酸化作用。酪 胺酸磷酸化之這些改變引發一信號事連，導致各種細胞反 應。迄今，至少有19種不同之RTK亞族（以胺基酸序列同種 性定義）已獲得。這些亞族之一目前包括fms類酪胺酸激酶 受體Fit或Fltl，含激酶嵌入部位之受體KDR(亦稱爲Flk-1) ，及另一 fms類酪胺酸激酶受體Flt4。這>些相關之RTKs之二 種，Fit及KDR，已顯示以高親和性結合於VEGF(De Vries et al, 1992, Science 255:989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res, Comm. 1992，187:1579-1586)。 VEGF與異種細胞中所表現之這些受體結合與細胞蛋白質之 酪胺酸磷酸化狀況及鈣通量之改變有關。 對表皮生長因子（EGF)受體酪胺酸激酶具良好活性之化 合物揭示於歐洲專利0566226。本發明係基於發現化合物令 人驚奇地可抑制VEGF之作用，可用於治療與血管形成及/ 或血管渗透性增加有關之疾病，如癌症、糖床病、牛皮病 、類風濕性關節炎、卡波西氏肉瘤、企管瘤、急性及慢性 腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自趙免疫疾病、急性發炎及視 網膜血管增生之眼疾。本發明之化合物對於VEGF受體酪胺 酸激酶之效力高於對E GF受體酪胺酸激酶之效力。此外， 本發明之化合物對VEGF受體酪胺酸激酶之效力實質上高 於對EGF受體酪胺酸激酶或FGFR1受體酪胺酸激酶之效力 -5 - I--------^------II------β (請先閲讀背面之注意事項再敁寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
4112^4 五、發明説明（3 ) 。因此，已測試對於VEGF受體酪胺酸激蝝具活性之本發 明化合物可以足夠抑制VEGF受體酪胺酸激酶之量使用，而 顯示對EGF受體酪胺酸激酶或FGF R1受體酪胺酸激酶無明 顯活性。 依據本發明之一方面，提供下式I之4唑啉衍生物： ΖΧ>Λ ，、 U) Y1 表-0_，·3-，-CH:··，-SO-，.-S〇2_，-NR5CO' , -C^ONR6-， -S02NR7-，.-NRsS02-，或-NR9-(其中 R3，R6 , R7，rs及 r?各 表氫，Cu烷基，或Cw烷氡基c2.3烷基）； R1表氫’羥基，鹵素’硝基’三氟甲基，氰基，Cl_3烷基 ’ C卜u坑氧基.’ C w燒硫基’或NR10RU(其中Rio及可相同 或不同，各表氮或C 1.3燒基）； R2表氩，羥基’鹵素’ Cw烷基，Cw烷氧基，三氟甲基， 氰基，胺基，或硝基； m爲1至5之整數； R3表羥基’画素’ Gy燒基’ Cu垸氧基，（^燒醯氧基， 三氟甲基，氰基，胺基’或硝基·. R4係選自下列八组之一： 1) XI(其中X1表吡啶酮，苯基或5或6員芳族雜環基具有】 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CN'S ) A4規格（2丨0X297公瘦） ----------^------IT------.^ C請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 411274 A7 __ B7 經濟部中央樣準局員工消費合作社印策 五、發明説明（4 ) 至3個雜原子選自〇, N&s，其中吡啶酮、苯基或雜環基 可攜有多達5個取代基選自ώ素、胺基、CM烷基、Cm烷 氧基、cM羥烷基、胺烷基、Cm烷胺基、Ci-4羥烷氧基 、羧基、氰基、-CONR12R13 及-NR14COR15(其中 Ru，Ri3，Rl4 及R15可相同或不同，各表氫、C μ4燒基或C丨_3燒氧基c2_3烷 基））； 2) Cy烷基X>(其中χι如上定義 3) C2_5烯基Χΐ(其中χι如上定義）； 4) C2_5炔基Χ，(其中χι如上定義）； Λ 5) CN5 烷基 Υ2Χ】(其中 γ2 表-s-’ -SO-，-SOr，-OCO-， -NR16C0-，-C0NR】7-，-S02NRi8- , -NR19S0r，或-NR2。-(其 中R16，Rt7’ R1S，RW及R20各表氫，Cy烷基’ 4(^.3烷氧基 C2_3说基），X1如上定義）； 6) C2.5稀基 Y3Xl(其中 Y3表 _0_，-S- , -SO-，_S0r，-0C0-， -NR2tC0-，-CONR22-，-S02NR23-，-NRMSOr或-NR25·(其中 R21，RU，R23, R24及RM各表氩，Cw烷基’或^。烷氧基C2.3 淀基ρχ1如上定義）； 7) C2-5炔基 YAXY其中 Y4表-0-，_5-，-30-，.$0^，-0(：0-，-NR26CO-，-CONR27-，-S02NR28-，-NR29SOr，或-NR30-(其 中R26，R27，R2S，R29及R30各表氫’ Cw烷基或C10烷氧基C2_3 烷基），X1如上定義）；及 8) CN3 烷基 YTu 燒基 其中 Y5 表-〇-，-S-，-SO-，-sor， -NR31C0-，-CONR32-，-S02NR33-，-ΝΒ^02-或-NR35-(其中 R31，R32，R33，R34及R35各表氩，Cy烷基或Cw烷氧基C2.3烷 ---------¾------IT------.^ f請先聞讀背面之注意事項再垓寫本頁) 本纸伖尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2们公t ) 411274 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基），X1如上定義）； Z表-NH- ’ ’ _S-，或 _CHr ;但若 R4選自上述 1)、2)及 5) 之一及X1爲未經取代之苯基或經取代之苯基具有1至2個取 代基選自函素’ Ci-4烷基及CM烷氧基，則m爲3至5之整數 及/或 Z爲-〇- ’ -S-，或-CHr ; 及其鹽。 Y1 有利表-0-，-s- ’ -CH2-，-NR3C0_，-NR8S02·或-NR9- (其中R ，R及R9各表氩，C t_2坡基或c u烷氧基乙基）。 較佳表-0-，-s-，-CH2-，-Ni^CO-j，-NR8S02-或·ΝΗ-(其中R5及Rs各表氫，c〖_2烷基或Cq烷氧基乙基）。 Υι更佳表·0-，-S-，-CH2-或-ΝΗ-，尤其是-〇一 在本發明之另一具體實施例中，γ1表·〇-，_NR5C〇_或 -NR8so2-(其中R5及RS各表氫或Ci2燒基）， 在本發明之另一具體實施例中，γι爲-NHCO-。 在本發明之一具體實施例中，Ri表氩、羥基、Cw烷基、（：丨.3 燒氧基、Cw烷硫基或NRWRW其中Ri。及RH如上定義卜然 而，R1方便爲氫，羥基，氰基，硝基，三氟曱基，C^j烷基 ，基或胺基。 經濟部中央椟準局員工消費合作杜印製 ----------装-- f請先閲讀背面之注意事項再續寫本頁〕 R1有利爲氩’羥基，Cy烷基，Ci_3烷氧基或胺基β R1較佳爲氫，羥基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基，較佳 爲氩，羥基，甲基或甲氧基，特別爲氫，甲基或甲氧基， 但尤其是甲氧基。 在本發明之另一具體實施例中，R1表氫，羥基，氰基，硝 基，三氟甲基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。 -8 - 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Mit格（210X2W公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411274 五、發明説明（6 ) R2有利爲氫’鹵素，胺基或硝基。 R2較佳爲氫，氣或硝基，但尤其爲氣。 在本發明-之一具體實施例中，R3表經基，自素，&々基， Cw烷氧基，二氟甲基，氰基，胺基，或硝基。 在本發明之另-具體實施例中，—&3取代基有利爲間-經基 ，其他一或多個各選自自素及甲基。 在本發明之另一具禮實施例中，具（R3)〆苯基爲下式. 取丨(IIa) R<i 式中
Ra表氫，甲基，氟或氣；
Rb表氫’ T基，甲氡基，溴，氟或氣；
Re表氫，或超基；
Rd表氫，氟或氣，尤其是氣或氟。 在本發明之另—具时施例中，具（A之苯基較佳爲式山 ，其中：
Ra表氫，氟或氣； R表氫’甲基，甲氧基’溴，氟或氣，尤其是氫，甲基或 氯；
Re表氫或幾基；及 Rd表氩； 但Ra，R>^Rc不各表氫。 -9 - ^纸抉尺度it財關 I ! ! ( ί I I I ^ n n tl n ^ n n n n I ^ c請先閒讀背面之注意事項再分寫本頁) 411274 A7 B7__ 五、發明説明（7 ) 具（R3)m之苯基較佳爲3-羥基甲基苯基，2-氟-5-羥基-4-甲 基苯基’ 2-氟-4-溴苯基，2-氟-4-氯-5-羥基苯基，或4-氣-2-氟苯基》 在本發明之一特別方面，具之苯基爲3_羥基_4_甲基苯 基’但尤其是2-氟-5-羥基-4-甲基苯基。 在本發明之另一具體實施例中，具（R3)mi苯基爲4—氣-2_ 氣各基3 -- Y2有利表-0-，-S-，-SO-，-S02-，-NR16CO-，-NR19S02-或 -NR2°-(其中，R1% R2。各表氩，ci 2烷基^ c12烷氧基乙基）。 Y2較佳表-0-，-S-，-SO·，-S02 -，或-NR20·(其中 R20表氫， (：卜2虎基’或Ci_2烷氧基乙基）。 Y2更佳表-0- ’ -s-或-NR20-(其中R20表氫或C!-2烷基），但最佳 爲’或-NR20(其中R2〇如上定義）。 Y2有利表-〇_，-S-，-SO-，-S02-，-NR21C0-，-NR24S02-或 -NR25-(其中R2!，R24及M各表氫，Cl_2烷基或(：丨_2烷氧基乙基）β Υ3較佳表-〇-，-S-，-so- ’ -S02 -，或-NR25-(其中 R2J表氫， Cw烷基，或烷氧基乙基）。 Υ3更佳表-0-或-NR25·(其中R25表氫或c12烷基）3 Y4有利表-0-，-S-，_s〇-，-S02-，_NR26CO-，-NR29S〇2-或 -NR30-(其中W，;^及R3〇各表氫，Cl 2烷基或c丨-2燒氧基乙基）a Y4較佳表，0-，-S-，-SO-，-S02-，或-NR30-(其中 R30表氫， ci-2烷基或C〖·2烷氧基乙基）s Y4更佳表-0-，或·Νκ^ο·(其中r3〇表氫或挽基）。 Y5有利表-0-，-S-，_S0_ , -S02 -，或-NR35-(其中 R35表氫， -10 - $紙張尺度剌t _家^7^") A4規格（21^7Γ97公釐1 ---------^------,玎------^ c請先閲讀背面之注意事項再ί/寫本買) 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7 411274 五、發明説明（8 )
Ci·2境基，或q.2烷氧基乙基）。 Y5較佳表…S·’或_NR35•(其中以表氫，燒基，或 烷氧基乙基）。 ‘ m較佳爲2或3。 Z可表例如-NH-或-〇-，但z較佳爲-NH-。 X1較佳表吡哫酮，或5或6員芳族雜環基具有1至3個雜原子 選自0 ’ N及S，其中吡啶酮或雜‘.環基可如上定義經取代。 若X1爲5或6員芳族雜環基，較佳具有1或2個雜原子選自〇 ’ N及S ’其中更佳爲N ’且可如上定義Λ經取代。 X1特別爲吡啶酮’吡啶基，咪唑基，„塞唑基，ρ塞吩基，三 岭基’或嗒啡基，可如上定義取代，更特別爲吡啶鲷，咐 啶基，咪唑基’嘍唑基或三唑基，尤其是吡啶酮，响沒基 ，咪咬基，或三哇基，可如上定義取代。 右R4爲C1—5燒基X1 ’匸2-5缔基X1，C2-5块基X1 ’或C υ故基y5c 13 烷基X1 ’且X1爲一含氮之6員芳族雜環基，該基有利經^之 —碳原子連接於烷基、烯基或炔基，該基中一氮肩子位於 連接於烷基、烯基或炔基之後原子之對位。若需要，择 基可爲-(CH2)n-。 若 M-Y1 爲 XMCi^n-Y1且η爲 〇至 5之整數，丫>爲-〇_，_NH_， -S-或-CH2-，X1爲一含氮之6員芳族雜環基，該基有利經由 X1之一碳原子連接於-(CH2VYL，該基中一氮原子位於連 接於-(CHjn-Y1-之碳原子之對位。 在另一實例中，X1爲喊咬，可如上取代。 在本發明之一具體實施例中，X1表吡啶酮，笨基，或5或6 -11 - 本紙汝尺度適用中g國家標準（CNS ) A4見格（210X297公釐） ^------1T------^ f請先閲讀背面之注意事項再故寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7 411274 五、發明説明（9 ) 員芳族雜環基具有1至3個雜原子選自〇 ’ N及S，較佳可攜 有多達二個取代基，更佳爲—個取代基，選自如上定義之 取代基s 在X1定義中，取代基方便選自鹵素，Cm烷基，CM烷氧基 及氰基’取代基更方便選自氣，氟，甲基及乙基。 R4方便選自下列八组之一： 1) XH其中X1如上定義）； 2) C u枝基X 其中X1如上定義）； 3) C3-5烯基χι(其中X〗如上定義）；. ^ 4) C3_5炔基Χ>(其中χι如上定義）； 5) Cw烷基Υ2χι(其中Υ2及χ4α上定義 6) C>5烯基Υ3χι(其中Υ;及χ4〇上定義）； 7) C3-5炔基Υ4χι(其中Υ4及χ4π上定義）： 8) 烷基YWw烷基χι(其中Υ5及χι如上定義）。 R4有利選自下列八組之一： 1) 其中X1如上定義）： 2) C!.5烷基χι(其中χι如上定義）； j) ΐ-Χ1 丙-1-豨-3-基 ’ i-χι丁-2-締-4-基，1-Χ1 丁-ΐ_晞 _3_基 ，1-Χ1戍-2-晞-4-基，或2-Χ〗戊-3-稀-5-基（其中χι如上定義， 但當R4爲l-χι丙-1-烯-3-基時，χι經一破原子連接至烯基）； 4) 1-Χ!丙，1-炔_3_基 ’ ι·χιτ_2-炔-4-基，ι·χι丁小決_3.基 ，卜X1戊-2-块-4-基，或2-Χ1戊-3-炔-5-基（其中χι如上定義， 但當R4爲卜χι丙-1-炔·3_基時，χι經一碳原子連接至块基）； 5) Cy烷基Υ2χι(其中γ2及χι如上定義）； -12- 良紙張尺度適用申國國家標率（CNS )以現格（210X297公釐） ---------抽衣------ίτ------Μ (請先閲讀背面之注意ί項再 > 寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) 6) l-WYM-l·晞-3·基，丁 ·η4-基，；μ(χιγ3) 丁-1-稀-3-基 ’ 1-(χΐγ3)戊，2_缔_4_基，或 2·(χ1γ3)戊 _3_締_5_ 基（其中Υ3及X1如上定義）； 7) 1·(Χ〗Υ4)丙-1-块-3-基’ 丁 _2_炔·4_基，^(χιγ，丁 -1-块·3-基，1-(χΐγ4)戊 _2_炔·4-基，或 2_^1¥4)戊小炔_5_ 基（ 其中Υ4及X4u上定義）：及 8) CM烷基Υ5(^2垸基χΐ(其中γ.5及χ4〇上定義）。 R4較佳選自下列八組之_ : υ X1(其中χ]如上定義）； > 2) cus烷基χι(其中如上定義）： 3) 1-Χ1 丁-2-缔-4-基(其中χι如上定義）； 4) l-χι 丁-2-块-4-基（其令χι如上定義）： 5) Gy烷基γ2χ〖(其中及又!如上定義）· 6) 1-(Χ〒)丁·2-缔·4_基(其中γ3及χ4σ上定義）； 7) Ι-ίΧΥ”丁-2-炔-4-基（其中γ4及χι如上定義）：及 8) 乙基Υ5甲基χι(其中γ5及义如上定義）。 式⑴化合物更佳具下式（Ia): ---------^------IT------0 ί婧先閱讀背面之注意事項再〆-寫本瓦) 經濟部中央搮準局負工消费合作社印製
X.'-Y6*(CH2)n-Y 式中 R1，R2，R3，m，X1 ’ Ys 表一直接鍵，.Ο·，_s_，_so N (la) Y1及Z如上定義.，n爲0至5之整數 S〇2 * NR36CO- -13 本紙張尺度賴巾§縣縣（CNS )峨2〖G χ 297公廣〉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 5 五、發明説明（11 ) -CONR37-，-S02NR3S-，-NR39S02-，或-NR40-(其中 R36，R37， R38，R39及R40各表氫，C W3烷基或CU烷氧基C2-3烷基）。 Y6有利爲一直接键，-0-，-S·，-SO- ’ -SOr ’或-NR40-(其 中R40表氫，Cu烷基，或Cm烷氧基乙基）。 Y6較佳爲一直接鍵，-0-，-S-，或-NH- ° Y6更佳爲一直接鍵。 η有利爲0至3之整數，較佳爲1至3。 因此，例如，在本發明之一特定具體實施例中，式I化合物 具式la，其中： ’ Y1 表-0-，-NH-，-S-，或-CH2-; η爲0至5之整數： X1表笨基，或5或6員芳族雜環基具有1至3個雜原子選自〇 ，>1及5，其中苯基或雜環基可攜有多達5個取代基選自鹵 素 ’ C 基 ’ C 氧* 基’ CM羰烷基’ Cw羥烷氧基，幾 基，氰基，_CONR41R42及-NReCOR44(其中 R41 , R« , R43：5LR44 可相同或不同，各表氫或CM烷基）； R1表氩’羥基，Cy烷基，Cw規氧基，C1〇燒破基，或 NR45R46(其中R45及R46可相同或不同，各表氫或Cu垸基）； R2表氫，羥基，鹵素，C1-3烷基，Cw烷氧基，三氟甲基， 氰基，胺基，或硝基； m爲1至5之整數； R3表羥基，卤素，C10烷基，C 坑氧基’ C 1〇烷醯氡基，三 氟甲基，氛基，胺基，或硝基；-Ζ表-ΝΗ-或-0-:及 -14- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) Α4現格（210X297公釐） ----------^------1Τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再¥寫本頁) 經濟部中央樣率局員工消资合作.杜印製 411274 a? B7 __________________- 五、發明説明（12 ) Y6爲一直接鍵； 但告乂1爲未經取代之木基’或經取代之苯基具〖至2個取代 基選自卣素、Cl4烷基及CM烷氧基，則m爲3至5之整數或Ζ 爲-0-: 及其鹽。 本發明之較佳化合物爲： 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基）喳 唑啉 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-Θ-，塞吩基甲氧基）+ 吐，林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2-吡啶基甲氧基）乙氧 基）咬嗅琳 4-(4-氣-2-氟苯胺基）·6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-N-(4-吡啶基）] 胺基乙氧基）邊吐《林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7-[2-(2-氧基-1，2-二氫-1-吡啶 基）乙氧基]11奎峻淋 7-(4-氰基苯甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧 基Bf奎4 ΙΓ捧 4·(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_(3_(2·甲基咪唑-1-基）丙氧 基）σ奎吃琳 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7_((2_甲基-4-吡啶基）甲氧基） 4-(4-氣-2-氟苯胺基）_6_甲氧基-7_(3_(2_氧基-1>2_二氫-卜吡 咬基）两乳基）夺咬林 ________ _15_ 本^適用令國國家“（CNS) ----------^------IT------α t請先閲讀背面之注意事項再彳寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 411274 A7 B7 五、發明説明（13 ) 4·(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2·基硫基） 丙氧基）喳唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(心吡啶基氧基）丙氧基） 峻唑啦 4_(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基）乙氧基) 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基：：7-(2-(3-吡啶基氧基）乙氧基) 喳唑琳 7-笨甲氧基-4-0氟-5-羥基-4-甲基苯胺塞）哇唑啉 7_笨甲氧基-4-(4-氣-2-氟-5-羥基笨胺基）喹唑啉 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）_6-甲氧基-7-((2-甲基嘧唑基-4- 基）甲氡基 >奎唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基·7-((3-ρ基吩基）甲氧基）+咬琳 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(化甲基-仏(嗒4-4-基) 胺基）乙氧基）11¾:也淋 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶 -4-基）胺基）乙氧基）喹唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(3,5-二甲基-[1，2,4]·三唑-4-基）乙 氧基）-6-甲氧基4唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(2,4-二甲基咪唑-1-基）乙氧基）-6- 曱氧基喹唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(2,5-二甲基咪唑-1-基）乙氧基）_6· 甲氧基3奎唑淋 . 4-(3-羥基笨胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）_6_甲氧基喹唑啉 -16- 本纸乐尺度適用中國國家標挛（CNS ) A4規格（210X 297公瘦） ---------装------ir------^ c請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（Ή ) 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2_(l，2,4-三唑_4·基）乙氧 基）4吐琳 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-7-(2-([1，2,4]-三唑-1-基）乙氧基V6•甲 氧基峻也淋 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 下列之本發明化合物特佳·· 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基）喳 4-(3-羥基·4-甲基笨胺基）-6-甲氧基-7-(ί-吡啶基甲氧基）喹 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基曱 氧基）+吐 4-(3-羥基-4-甲基笨胺基）-6,曱氧基-7-(2-曱基嶁唑-4-基甲 氧基峰》林 7-(2-乙醯胺基，塞唑_4·基甲氧基）-4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基4座*株 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙氧基）喳 4-(2-氟-S-羥基-4-甲基苯胺基）-6-曱氧基-7-(4-吡啶基丙氧 基）峻0i淋 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基） 7-苯甲氡基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基>6-曱氧基4:唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基）乙氧基） -17- 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再办寫本頁)
•1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 411274 at __B7 五、發明説明（15 ) 4-(4-氣-2-氟苯胺基）·6-甲氧基-7-[2-(4-氧基-1,4·二氬·1·吡 咬基）乙乳基]11奎吐淋 7-笨甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-曱基苯氧基）-6-曱氧基4唑啉 4-(2-氟-5-羥基-4-曱基苯胺基）_6_甲氧基-7_((2-甲基，塞唑-4-基）甲氧基）11 奎林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-.7-(4-吡啶基甲氧基）喳唑啉 4-(4-氣-2-氟笨胺基）_7_(2十米唑·；μ基）乙氧基甲氧基喹唑啉 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_.曱氧劣-甲基咪唑_2- 基）甲氧基）奎吐》林 7-((2-乙S盛胺基4唑，4-基）甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯 胺基）-6-甲氧基π奎唑琳 7-笨甲氧基-4-(4-氣-2-氟-5·羥基苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉 4-(4-氣-2-氣苯胺基>6_甲氧基，7·(3_(4•吡啶基）丙氧基）喹唑啉 4-(4-氣-2-氟-5-羥基笨胺基>6_甲氧基_7_(3_(4_吡啶基）丙氧 基）奎吨啦 4-(2·氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）·7_(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲乳基令峻淋 4·(4-氣-2-氟-5-羥基笨胺基咪唑-卜基）乙氧基）_6_甲氧 基〇|·吐咕 氟-5-羥基-4-曱基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙 氧基）π奎嗅》林 4·(2-氟-5-羥基_4_甲基笨胺基）·6_甲氧基_7_(3·嘍吩基曱氧基) °奎吐》林 •18- 格（2Ι0Χ297公瘦） I- I i^衣— 訂™II 务 (請先閱讀背面之注意事項再却寫本買) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411274 at Β7 五、發明説明（16) 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基- 7-(2-(4-被咬基）乙氧基）<*#：唆》林 4·(3-羥基-4-甲氧苯胺基）-6-甲氧基-7-((l-甲基苯幷咪唑-2-基）甲氧基）邊咬*# 7-((2-氣-6-甲基-4-吡啶基）甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-曱基笨 胺基）-6-甲氧基峻咬^林 4-(4-氣-2-氟苯氧基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基）哇唑啉 4·(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基）喹唑啉 4-(4·氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基）乙氧 基）B奎嗤ff林 ^ 4·(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基） 7-((2-氣-4-吡啶基）甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-曱基苯胺基）-6 -甲氧基s奎嗅^林 4-Θ-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1-曱基咪唑-2-基硫基） 乙氧基）喳唑啉 7-(〇,4 - 一氣萃·甲氣基）-4-(2 -狀-5-輕基-4 -甲基苯胺基）-6·甲 氧基咬咕琳 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基） 甲氧基）°#·吐β林 4-(2-氟-5-羥基·4·甲基苯胺基）-7-((1•甲基咪唑-2-基）甲氧基） 4峰*林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）·7-(2_(1，2,4-三唑-1-基）乙氧 基）峻峻琳 ' 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）·6-甲氧基-7-((3-嘍吩基）甲氧基） -19- 本ϋ尺度適用中國國家樣率了CNS ) A4規格（210X297公爱) ^ ---------^------tr------.^ (請先閲讀背面之注意事項再竦寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 411274 Λ7 B7 五、發明説明（17 ) °奎嗖琳 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）·6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙氧 基）峻嗅》林 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1，2,4-三唾_卜基）乙氧 基）B奎喷琳 4·(2-氟-5-羥基-4-曱基苯胺基）-7-((4-吡啶基）羧醯胺基）喹唑啉 4-(4•氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基..-7-(2-(1^-(4^比咬基）胺基）乙 乳基）B奎咕林 4_(4-氣-2 -氟笨胺基）-6 -甲氧基-7-(2-(1-_基咪也-2-基）乙氧 基）峻吐琳 4-(4-氣-2·氟苯胺基）-7-((2-氰基-4-吡啶基）甲氧基）·6-甲氧基 4唑啉 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 其中下列特佳： 4·(4-氣·2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基）乙氧基） 4，(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7·[2-(4-氧基-1,4-二氫-1-峨 啶基）乙氧基]〇奎唑淋 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6·甲氧基喹唑啦 4-(4-氣-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基）丙氧基）喹唑啉 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙氧基）喳唑，林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基）喹唑啉 4-(4-氤-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2-曱基咪唑基）乙氧 基）"奎吐》林 -20 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再好寫本頁) -5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 411274 A7 __ B7 五、發明説明（18 ) '~ 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-〒氧基-7-(2-(1-甲基咪唑_2_基硫基） 乙乳基）峻峻淋 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6·甲氧基·7_(2·(1，2,4-三唑_1，基）乙氧 基）喳唑啉 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6_甲氡基-7_(2-(N-(4-吡啶基）胺基）乙 氧基）奎吐^林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基，7-(2-(1-甲基咪唑-2-基）乙氧 基）喹唑》林 4 (4-氣-2-氟苯胺基）-7-((2_氰基_4^r比咬墓）甲氧基）_6_甲氧基 唆唑啦 及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 另一有利化合物爲4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）·6·甲氧基_7· (4-喊啶基甲氧基）喳唑啉及其鹽，特別是其鹽酸鹽。 爲避免疑問，應明瞭，在本説明書中一基以「如上定義」 限定表該基包括最先出現及最廣泛之定義以及該基之所有 較佳定義。 在本說明書中’術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烷基， 但對特定烷基如「丙基」僅爲直鏈。相似凡例可用於其他 一般術語。除非另外説明，術語「烷基j有利表鏈具有16 個碳原子’較佳1-4個碳原子》本文中所用之術語「烷氧基」 ，除非另外説明，包括「烷基」-〇-，其中「烷基」如上定 義。本文中所用之術語「芳基j ，除非另外説明，包括C& 1〇芳基，若需要，其可攜有一或多.個取代基選自鹵素、烷 基、烷氧基、硝基、三氟甲基及氰基（其t烷基及烷氧基如 -21 - 本纸張尺度適用中舀國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------¾------1T------^ t請先聞讀背面之注意事項再V寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（19 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 上定義）。本文中所用之術語「芳氧基」，除非另外說明， 包括「知:基」其中「芳基」如上定義。本文中所用之 術語「心氧基」魏基㈣氧基及芳基相氧基，其中 「燒基」及「芳基」如上定義。本文中所用之術語「境酿 基」:除非另外説明，包括烷基c = 0基，其中「燒基」如 上定義，例如乙醯基表CH3C=0。在本說明書中，除非另外 說明，術語「烯基J包括直鏈及分支鏈之晞基，但對於特 定烯基，如2-丁烯基，僅爲直鏈基。除非另外説明，術語 「烯基J有利表鏈具有2_6個碳原子，备佳4_5個碳原子。 在本説明書中，除“外説明，術語「块基」&括直缝及 分支鏈之烯基，但對於特定炔基，如2_丁炔基，僅爲直鏈 基、除非另外說明，術語「炔基」有利表鏈具有2·6個碳 原子，較佳4 - 5個碳原子a 在式I中，如上定義’氫在4唑啉基之第2位及第8位。 在本發明範圍内，應明瞭，式〗之喹唑啉或其鹽可顯示互 皮現象，在本說明書中之化學式僅表可能之互變形式之一 3應瞭解。本發明包括可抑制▽£(^受體酪胺酸激酶活性之 任何互變形式，並非僅限於化學式所用之任一互變形式。 亦應明瞭，式I之某些4唑啉及其鹽可以溶劑化物及非溶 劑化物形式（如水合物形式）存在。應明瞭，本發明包括所 有可抑制V E G F受體路胺酸激酶活性之溶劑化物形式。 爲避免任何疑問，應明瞭，當¥1爲例如式_NR5C〇_之基時 ，攜R5基之氮原子接於喳唑啉環，.羰基（C0)接於，而 爲例如式-CONR6-之基時，羰基接於哇唑啉環，攜…基 田 之 請先閲讀背面之注意事項再：^寫本頁) -裝. 訂 -線 -22- 表纸狀度適 ju (CNS) (j^ X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 A7 ____B7 五、發明説明（20 ) 氮原子接於R4。相似凡例適用於另二原子γι連接基，如· NR8S02·及-S02NR7-。當Υ1爲-NR9-時，攜R9基之氮原子連接 於喳唑啉環及R4。相似凡例適用於其他基3另應明暸，當 Y表-NR9-且R9爲Ci.3燒乳基〇2_3坡基時，C2_3坑基連接於Y1之 氮原子，相似凡例適用於其他基β 爲避免任何疑問’應明瞭，在式I之化合物中，當R4爲例 如式Cw烷基Υ5(^_5烷基X1之基時，末端Cy烷基結合於γι， 相似地，當R4爲例如式C2_5烯基χι之基時，c2_5烯基結合於 Y1，相似凡例適用於其他基。當R4爲1：^1丙_1_締_3_基時， 第一個破接於X1 ’第三個竣接於γι，相似地，當r4爲2·χι戊 -3-烯-5-基時’第二個碳接於χι，第五個碳接於γι，相似凡 例適用於其他基。 爲避免任何疑問’應明瞭’當χι攜一 c “胺烷基取代基時 ’ 烷基接於χι’而當χι攜—cM烷胺基取代基時，胺基 接於X1 ’相似凡例適用於其他基。 本發明係關於如上定義之式I化合物及其鹽。用於醫藥组 合物中之鹽爲醫藥可接受鹽’但其他鹽可用於製造式I化合 物及其醫藥可接受鹽。本發明之醫藥可接受鹽可例如包括 如上定義之式I化合物之酸加成鹽，該化合物爲足夠鹼性以 形成該鹽。該酸加成鹽包括例如與無機酸之鹽，如與鹵化 氫（尤其是氫氣酸或氫溴酸，其中氫氣酸特佳）或硫酸或磷 酸之鹽，以及與提供醫藥可接受陰離子之有機酸之鹽，例 如與二氟酷酸、檸檬酸或順丁烯二酸之鹽.。此外，若式I化 合物爲充分酸性，其醫藥可接受鹽可以提供醫藥可接受陽 -23- ( CXS ) Α4^4- ( 210 Χ297/\^Τ 1.1 I 1 ί —裝 I 線 c請先閲讀背面之注意事項苒每寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（21 離子之無機物質或有機絵形成。該鹽包括例如驗金屬里（如 鈉或鉀鹽），鹼土金屬鹽（如鈣或鎂鹽），銨鹽，或例如與甲 胺、二甲胺' 三甲胺、六氮峨这、嗎啦或三（2_禮乙基)胺 之鹽》 本發明之式I化合物，或其鹽，及其他化合物（如上定義） 可以任何已知適用於製備化學上有關化合物之方法製備。 該等方法包括例如歐洲專利案0520722，0566226，〇6〇2851 及0635498中所述者。該等方法爲本發明之另—特徵，述於 下文中3需要之起始物質可以有.機化夢之標準程序獲得。 該等起始物質之製備述於下列非限制之實例中。或者，需 要之起始物質可以有機化學家—般技術中所示之相似程序 獲得。 因此’下列方法（a)至（g)及⑴至（v)爲本發明之其他特徵。 式I化合物之合成 (a)式I化合物及其鹽可由下式ΠΙ之化合物：
¾1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再，4岛本頁) 經濟部中央橾準局W*；工消費合作社印褽 rV" 'N， (III) (其中R1，R2 ’ R4及Y1如上定義，L1爲一可置換基）與下式ιν 之化合物反應而製備： (R3)m
(IV) -24 本紙弦尺度通用中國國家標舉（CNS ) A4規格（2!〇X297公釐） 411274 經濟部令央標準局貝工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（22 ) (其中Z ’ R3及m如上定義），獲得式j化合物及鹽。方便之可 置換基L 1爲例如鹵素，烷氧基（較佳Cm燒氧基），芳氧基， 或殘矮氧基，例如氣、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺醯氧基 或甲笨-4-績酿氧基a 反應有利於酸或鹼存在下進行。該酸爲例如無水無機酸 ’如氣化氫。該險爲例如有機胺驗，例如〃比咬、2,6-二甲 基11比啶、柯林鹼、4-二甲胺基>比啶、三乙胺、嗎啉、N-甲 基嗎吨或二氮雜二環[5.4.0]十一-7-晞，或例如驗金屬或檢 土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸〆、竣酸_、凌酸句 、氫氧化鈉或氫氧化鉀》或者’該鹼爲例如鹼金屬氫化物 ，例如氫化鈉，或鹼金屬或鹼土金屬醯胺，例如醢胺化絶 或雙（二甲基梦故基）醯胺化鈉。反應較佳在惰性溶劑或稀 釋劑例如烷醇或酯（如甲醇、乙醇、異丙醇或醋酸乙酯）， 齒化溶剞（如二氣甲烷、三氯甲烷或四氣化碳）’瞇（如四氫 咳喃或1，4 - 一乳陸圜）’方族溶劑（如甲苯），或雙極性非質 子溶劑（如N，N-二甲基甲醯胺、：N，N-二甲基乙醯胺、N•甲基 吡咯啶-2-酮或二甲亞颯）存在下進行。反應方便在例如1〇至 15(TC範圍内之溫度，較佳在20至80°C範圍内之溫度進行β 本發明化合物可由此方法以自由鹼之形式獲得，或者可 以式H-L丨之如上疋義）之鹽形式獲得β當欲由鹽獲得自 由鹼時’該鹽可以使用習知程序以如上定義之驗處理。 (b)若下式Hb之基： )<0(R3)m (Hb) -25- >紙疚尺度適用中國國家標準(_CNS ) A4iUj ( 210 X 297^·t 7~ ----- ----------装------1T------.^ (請先閱讀背面之注w-項再私寫本頁) A7 B7
411274 五、發明説明（23 (其中R3及m如上定義）表攜有一或多個羥基之苯基，式工化 合物及其鹽可由下式v化合物去保護而製備： (V) 又保護基，P1爲1至5之整數，等於經保竣羥基之數，m_p^ 於非經保護之羥基之R3取代基之數）。酚羥基保護基11之選 擇係在有機化學家之標準知識内，例如標準敎科書如 Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene and Κ··(3·Μ’ Wuts，2nd Ed· Wiley 1991中所述者，包括醚（例如甲 基，甲氧甲基，烯丙基及苯曱基），矽烷基醚（例如第三丁 基二苯基矽烷基及第三丁基二甲基矽烷基），酯（例如醋酸 酯及苯甲酸酯），及碳酸酯（例如甲基及苯因基）。該酚羥基 保濩基之移除可以該轉變任一已知之程序（包括上述標準敎 科書中所示之反應條件）或以有關程序進行。反應條件較佳 爲可產生羥基衍生物，而無不需要之反應發生在起始或產 物化合物之其他位置。例如，若保護基P爲醋酸酯，該轉 變可方便由4唑啉衍生物以如上定義之鹼（包括氨及其—及 二烷基化衍生物）處理，較佳在質子溶劑或共溶劑（如水或 醇’例如甲醇或乙醇）存在下進行》該反應可在其他惰性溶 劑或稀釋劑（如上定義）存在下及在〇至5〇。〇範圍内之溫度 26- 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I---------^------I 玎------^ {請先閔讀背面之注意事項再墳寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印裝 411274 A7 B7 五、發明説明（24 ，方便在或接近2 〇°C進行。 (C)取代基γ1爲’ -S-或-NR9-之式I化合物及其鹽之製造 可由下式VI之化合物：
之驗存在下，與下式ViI之化合物反應而達成： R4-L1 (VII) (其中R及L如上疋義）；爲—可置換基，例如鹵素或.續酿 氧基，如溴或甲磺醯氧基。反應較佳於鹼（如方法（a)中所定 義）及有利於惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a)中所定義）存在下 ’有利在例如l〇-15〇°C範圍内之溫度，方便在或近#5(rc 進行。 (d)式I化合物及其鹽可由下式乂1](1之化合物： 裝 I 訂 線 (請先閱讀背面之注項再域寫本頁} 經清部中央標孪局員工消費合作，杜印裝
與下式IX之化合物反應而製備：R'-Y'^H (VIII)(IX) -27 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
第85115569號專利申請案 中文說明書修^頁(8!8午10河、 五、發明説明（參） 411274 (其中L1 ’ R1，R2 ’ R3，R4，Z，m及Y1如上定義）。反應可方 便在驗（如方法⑷中定義）存在下及有利於惰性溶劑或稀釋 劑（如方法（a)中定義）中，有利在例如1〇至ι5〇乞範圍内之溫 度，方便在或接近1〇〇χ進行。 (e)式I化合物及其鹽，其中R4為Ci_5烷基X2,其中X2選自 下列三組之一： 1) X\其中X1如上定義）； 2) Υ7Χ!(其中 γ7 表 _〇_，_S_ , _s〇2·，_nr47C〇_，nr48S〇2 或 -NR49-(其中R47 ’ R4S ’及R49各表氫，ci 3烷基或Cu烷氧基c2_3 規基），X1如上定義）；及 3 ) YSC u烷基 其中 ys表 _〇_，_s_，_s〇2_，_nr5〇c〇_， -NR5iSOr4-NR52·(其中 R5。，，及 R52各表氫，Ci3燒基， 或C丨j烷氧基CM烷基），χι如上定義） 可由下式X之化合物： (X) (其中L1，Υ1 ’ R1，R2 ’ R3，ζ及m如上定義，烷基） 與下式XI之化合物反應而製備： χ2'Η (XI) (其中X2如上定義），獲得式I化合物。反應可方便在鹼（如方 法（a)中定義）存在下及有利於惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a) 中定義）中，在例如0至150°C範圍内之溫度，方便在約5(rc 28- 本紙帳尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T n 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 411274 A7 _______ B7五、發明説明（26 ) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印装 進行。 (f) 取代基R1表NR10RI〗且其中R10及R"之一或二者爲烷 基之式I化合物及其鹽之製造可由式I中R1爲胺基之化合物 與境化劑反應，較佳在如上定義之鹼存在下進行β該烷化 劍爲攜有一可置換基之Cw烷基（如上定義），如Cw烷基鹵 ’例如CN3烷基氣、溴或碘。反應較佳於惰性溶劑或稀釋劑 (如方法（a)中定義）中，在例如至i〇〇eC範圍内之溫度，方 便在約周圍溫度進行3 (g) 取代基R1 ’ R2或R3之一或多個爲按$之式J化合物及其 鹽之製造可由式I中在4唓啉及/或苯環之對應位置之取代 基爲確基之對應化合物還原而進行。還原可方便如下文方 法（i)中所述進行。式I中在喳唑啉及/或苯環之對應位置之 取代基爲硝基之化合物及其鹽之製造可以上文及下文令所 述之方法（a-e)及（i-v)使用選自式（Ι_χχνϊ;[)之化合物其中在 4吐淋及/或苯環之對應纟置之取代基爲，肖基之4如林化合 物進行s 中間物之合成 ⑴式m之化合物及其鹽構成本發明之另—特徵eL 素之該化合物可例如由函化下式XII之化合物製備： R2
(其中R!，R2, R4及Y1如上定義） 本紙汝尺度適用中1國家標準（CNS ) A4規福 ---------裝! C請先閔讀背面之注意事項再镇寫本頁)
•1T 線 -29- (XII) 411274 五、發明説明（27 ) A7 B7 方便之鹵化劑包括無機酸自化物，例如亞硫醯氣、氣化 磷（III)、磷（V)醯氣及氣化磷（V)。鹵化反應方便在惰性溶劑 或稀釋劑’例如由化溶劑（如二氣甲烷、三氣甲烷或四氣化 碳）或芳烴溶劑（如苯或甲苯），存在下進行。反應方便在例 如10至15CTC範園内之溫度，較佳在40至1004C範園内之溫 度進行。 式XII之化合物及其鹽構成本-發明之另一特徵，可例如由 下式XIII之化合物：
L·1’ v Ν (ΧΠΙ) (其中R1 ’ R2及L1如上定義）與如上定義之式lx之化合物反應 而製備。反應可方便在狯（如方法（a)中定義）存在下及有利 於惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a)中定義）中，有利在例如10 至150°C範圍内之溫度，方便在或接近i〇trc進行。 式XII之化合物及其鹽亦可由環化下式χϊν之化合物而製 備： ---------1------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再垓寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2
(XIV) (其中R1，Rh R4及γι如上定義，Α1爲羥基、烷氧基（較佳j C μ規氧基）或胺基），形成式χπ之化合物或其鹽a環化可g -30- 本紙張尺度適用中國国家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
A1 0 0 五、發明説明（28 式XIV中A1爲經基或垸氧基之化合物與甲醢胺或可引起環 化之相等物反應而進行’獲得式XII之化合物或其鹽，如氣 化[3-(二甲胺基）-2-氮雜丙-2-缔基]二甲基銨。環化方便在 甲酿胺ΐέ·劑存在下或在惰性溶劑或稀釋劑（如酸，例如1 二氧陸園）存在下進行。環化方便在高溫，較佳在8〇至2〇〇 °c範圍内進行。sxn之化合物亦可由式XIV中…爲胺基之 化合物以甲酸或可引起環化之相等物環化而製備，獲得式 XII之化合物或其鹽。可引起環化之甲酸相等物包括例如三 烷氧基甲烷’例如三乙氧基甲烷#三甲氡基烷。環化 方便在催化量無水酸，如磺酸（例如對-甲苯磺酸），及惰性 溶劑或稀釋劑’如齒化溶劑（例如二氣甲垸、三氣甲規或四 氣化碳），醚（如二乙瞇或四氫呋喃），或芳族烴溶劑（如甲苯） 存在下進行。環化方便在例如ίο至ioctc範圍内之溫度，較 佳在20至50°C範園内之溫度進行。 式XIV之化合物及其鹽構成本發明之另一特徵，可例如 由下式XV之化合物之硝基還原而製備： R2 (XV) (其中Ri’ R2, R4’ γι及八〖如上定義），獲得如上定義之式 XIV之化合物。硝基之還原可方便以該轉變任—已知之程 序進行》還原可例如由硝基化合物之溶液在如上定義之惰 -31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4%格（2丨0X297公釐） ----------^------1Τ------0 (請先閔讀背面之注意事項再¥寫本頁) A7 411874 --------- B7 五、發明説明（29 ) 性溶劑或稀釋劑存在下於金屬催化劑（如鈀或鉑）存在下進 行。其他還原劑爲例如活化金屬，如活化鐵（例如由鐵粉以 酸（如鹽酸）之稀溶液洗而製造p因此，例如，還原可由-硝 基化合物及活化金屬之混合物在溶劑或稀釋劑（如水及醇（ 句如甲醇或乙醇）之混合物）存在下加熱至例如50至150°C範 圍内之溫度，方便在或接近7〇eC進行β 式XV之化合物及其鹽構成本發明之另一特徵，可例如由 下式XVI之化合物： 〈請先閱讀背面之注翥事項其#寫本育) -裝· R2
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R2
(XVI) (其中R1，RI Li及Α1如上定義）與如上定義之ιχ之化合物反 應而製備，獲得式XV之化合物。式χνι&ιχ之化合物之反 應方便在上文方法（d)中所述之條件下進行。 式XV之化合物及其鹽亦可例如由下式χνπ之化合 (XVII) (其中R〗，R2 ’ γι及a〗如上定義，但γ1不爲·CH2 )與如上定 義乏式VII之化合物反應而製備，獲得如上定義之式父^之 -32
本纸張从ϋ财g g I：料(CNS ) A4C^ ( 2?0^297^T 中文說明書條正頁(88 ^lU J 五、發明説明（30 [ / ϋ::-丨 化合物。式XVII及VII之化合物之反應方便在如上方法⑷中 所述之條件下進行。 式III之化合物及其鹽亦可例如由下式XVIII之化合物.
(XVIII) (其中R1，R2及Y1如上定義’但γι不為_CHr，L2表—可置換 之保護基）與如上定義之式VII之化合物反應而製備，獲得 式III中L1以L2表示之化合物= 式XVIII之化合物方便以L2表苯氧基者使用，若需要，L2 可攜帶達5個取代基，較佳達2個取代基，選自_素、確基 及氰基。反應可方便在如上方法（c )中所述條件下進行。 如上定義之式XVIII之化合物及其鹽可例如由下式之 化合物去保護而製備： Ρ-Υ
---------衣-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (XIX) (其中R1’ R2’ Ρ’ Υ1及L2如上定義，其條件為γ1不是{Η” )。去保護可以文獻中所周知之技術進行，例如若？表苯^ 基’去保護可以氫解或以三氟醋酸處理而進行。 若需要，式III之一化合物可轉化成式出中L1不同 一 化合物。因此，例如’式m中^不為由素（例如選擇取 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4«^(2]0/297公釐） 411274 A7 B7 五、發明説明（31 ) 代之苯氧基）之化合物可轉化成式爲鹵素之化合物， 由式III之化合物（其中1^不爲鹵素）水解產生如上定義之式 XII之化合物，然後由化物加入所獲得之如上定義之式xn 之化合物’獲得式ΙΠ中L1表鹵素之化合物。 (ii)式V之化合物及其鹽構成本發明之另一特徵，可例如 由如上定義之式m之化合物與下式XX之化合物反應而製備：(R3W . ΖΗ. (XX) (其中R3’ m ’ pi，p及ζ如上定義ρ反應可如上方法（a)中所 述進行。 式V化合物及其鹽亦可由下式又幻之化合物：
Ii n i n n n n K 線 (請先閱讀背面之注意事項再智寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N (XXI) (其中R1’ R2’ L1’ Z，R3，m，p^p如上定義）與如上定義之 式IX之化合物反應而製備。反應可如上方法（d)中所述進行β 式V之化合物及其鹽亦可由下式χχΠ<化合物：
(XXII) 本紙法尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4il格（21〇χ 297公复 411274 A7 B7 五、發明説明（32 (其中R1，R2，R3，Y1，Z，P，p1及m如上定義，但Y1不爲 -CH2-)與如上定義之式VII之化合物反應而製備。反應可如 上方法（c)中所述進行》 式XXI之化合物及其鹽可例如由下式XXIII之化合物： R2 L1
(XXIII) (其中R1，R2及L如上定義，在第4位及第7位之L1可相同或不 同）與如上定義之式XX之化合物反應而製備。反應可如上 方法（a)中所述進行° 式XXII之化合物及其鹽可由如上定義之式XIX及XX之化 合物在上述方法（a)之條件下反應，獲得下式XXIV之化合物： R2
(〇P)0 , 裝 訂 線 ΐ請先閱讀背面之注意事項再私寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ρ-γ_' ▽ N (XXIV) (其中R1，R2，R3，P，Z，Y1，p1及m如上定義，但Y1不爲 -CHr)，然後式XXIV之化合物去保護（例如上述⑴中所述) 而製造。 (iii)如上定義之式VI之化合物及其鹽可由下式XXV之化 合物： -35- 本紙乐尺度適用中國國家標準{ CNS )戎4規格（210X297公釐） 411274五、發明説明（33 ) A7 B7
P-Y
(XXV) (其中R1，R2，R3，P，Z，Y〗及m如上定義）以如上（i)中所述 之方法去保護而製造。 ." 式XXV之化合物及其鹽可由如上定義之式XIX及iV之化 合物在如上（a)中所述之條件下反'應而^造，獲得式XXV之 化合物或其鹽。 (iv) 如上定義之式VIII之化合物及其鹽可由如上定義之式 XXIII及IV之化合物反應而製造，反應可如上（a)中所述之方 法進行。 (v) 如上定義之式X之化合物及其鹽可例如由如上定義之 式VI之化合物與下式XXVI之化合物反應而製造： L'-R^-L1 (XXVI) (其中L1及R53如上定義），獲得式X之化合物。反應可如上（c) 中所述之方法進行。 式X之化合物及其鹽亦可例如由下式XXVII之化合物： I---------β------.訂------^ (請先閔讀背面之注意事項再#寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
(XXVII) -36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4洗格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) (其中L1，R53，Y1 ’ R!，R2，R3，P，m及P1如上定義）以如上 (b)中所述之方法去保護而製造。 式XXVII之化合物及其鹽可例如由如上定義之式ΧΧΠ及 XXVI之化合物在上述（c)中所述之條件下反應而製造。 若需要式I化合物之醫藥可接受鹽，可例如由該化合物與 例如酸使用習知程序反應而獲得。 本文中所定義之許多中間物爲新穎，例如式in、V、XII 、XIV及XV者，爲本發明之另一特徵。 式 VIII，X，XXI，XXI!，XXIV，XX七及 XXVII之中間物 亦爲本發明之另一特徵s 可有效抑制與VEGF受體（如Fit及/或KDR)有關之酪胺酸激 酶活性及抑制血管形成及/或血管滲透性增加之化合物之鑑 定爲所欲求且爲本發明之主題。這些性質可例如使用下列 一或多個程序評估： (a)活體外受體酪胺酸激酶抑制試驗 此分析係測定測試化合物抑制酪胺酸酶活性之能力《編 碼VEGF或表皮生長因子（EGF)受體細胞質區域之DNA可由 總基因合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25, 1987)或由選殖而獲得。然後彼筝可於適合表現 系統中表現，以獲得具有酪胺酸激酶活性之多肽。例如， 已發現，由重组蛋白質於昆蟲細胞中表現所獲得之VEGF及 EGF受體細胞質區域顯示内部（intrinsic)路胺酸激酶活性。 在VEGF受體Flt(Genbank寄存號碼X51602)之情況，编碼大 部份細胞質區域由甲硫胺酸783開始及包括終止密碼之 -37- 裝 Ϊ 訂 ！ 1 線 ΐ請先閱讀背面之注意事項再¥寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS )以規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（35 ) 1.7kb DNA片段，Shibuya et al(Oncogene，1990，5 ; 519-524) 揭示，由cDNA分離，選殖入样狀病毒移位載體（例如 pAcYMl(參見The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) 或 pAc360或 pBlueBacHis(可得自 Invitrogen Corporation)) 0 此重组構築物與病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共 轉感染昆蟲細胞（例如灰縫' 葉蛾（Spodoptera frugiperda) 21(Sf21))以製備重組桿狀病毒《重组DNA分子之组合方法 及重组桿狀病毒製備及用途之細節可#現於標準敎科書， 例 如 Sambrook et al, 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H, Freeman and Co, New York) 3 至於 用於分析中之其他酪胺酸激酶，由甲硫胺酸806開始之細胞 質片段（KDR，Genbank寄存號碼L04947)及甲硫胺酸668開 始者（EGF受體者，Genbank寄存號碼X00588)可選殖並以相 似方式表現。 爲表現cFlt酪胺酸激酶活性，Sf21細胞以空斑-純cFlt重组 病毒感染，在多重感染3小時及收獲48小時後。收獲細胞以 冰冷磷酸鹽緩衝食鹽水溶液（PBS)(10mM磷酸鈉pH 7.4， 138mMNaCl，2.7mMKC丨）洗，然後再懸浮於冰冷 HNTG/PMSF(20mM Hepes pH7.5，150mM NaC卜 10% v/v甘油 ，1% v/v Triton X100，1.5mM MgCl2，ImM乙二醇-雙（A -胺基乙基醚）Ν,Ν,Ν·，Ν，-四醋酸（EGTA)，ImM PMSF(苯基甲 -38- I u i n i 裝 — 1 .1 n 線 <請先閱讀背面之注意事項苒.I寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2IOX：297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 411274 A7 B7五、發明説明（％ ) 基磺醯基氟）；PMSF在使用前才加入，係以新鮮製備之於 甲醇中之lOOmM溶液）中，每一千萬個細胞使用1毫井 HNTG/PMSF。懸浮液在13,000 rpm於4°C離心10分鐘，上清 液（酶原料）移除，在-70°C以數份貯存。在分析中，各新批 S每原料以酶稀釋劑（lOOmM Hepes pH7.4，0.2mM Na3V04， 0.1 % v/v Triton XI00，0.2mM二硫蘇糖醇）稀釋而滴定3對 於典型批料，酶原料以酶稀釋劑稀釋1 : 2000，50微升稀釋 酶用於各分析井。 基質溶液之原料係由含有酪胺酸之焦規共聚物（例如聚 (Glu，Ala, Tyr)6 : 3 : 1 (Sigma P3899))製備，以 1 毫克 /毫升 原料在PBS中貯存於-20°C，並以PBS稀釋成1 : 500用於板 塗層。 在分析前一天，100微升稀釋之基質溶液放入分析板 (Nunc maxisorp 96-井免疫板）之各丼中，密封，在4°C放置 過夜〇 在分析當天，基質溶液丢棄，分析板各丼以PBST(含有 0.05% v/v Tween 20之PBS)洗一次，並以 50mM Hepes pH7.4 洗一次。 測試化合物以10%二曱亞颯（DMSO)稀釋，25微升稀釋之 化合物移入已洗滌之分析板之各井中》"總"對照井含有 10% DMSO，以替代化合物。含有8#M腺苷-5^磷酸鹽（ATP) 之25微升40mM MnCl2M入各測試井中，但"空白”對照井含 有MnCl2而不含ATP。爲起動反應，.50微升新鮮稀釋之酶加 入各井中，板於室溫培育20分鐘。然後液體丟棄，各井以 -39- .訂 線 ΐ請先聞讀背面之注意事項再¥寫本！) 本紙裱尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 411274 經濟部申央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（37 ) PBST洗二次。100微升鼠（mouse)IgG抗磷酸酪胺酸抗體 (Upstate Biotechnology Inc.產物 05-321)以含有 0,5% w/v 牛血 清白蛋白（BSA)之PBST稀釋成1 : 6000，加入各井中，板於 室溫培育1小時，然後液體丢棄，各井以PBST洗二次。100 微升辣根（horse radish)過氧化物酶（HRP)聯結之羊抗鼠Ig抗 體（Amersham產物 NXA 93 1)以含有 0.5% w/v BSA之 PBST稀釋成1 : 500力口入，板於，室溫培育1小時，然後丢棄 液體，各井以PBST洗二次。100微升2,2'-次偶氮基（azino)-雙（3-乙基苯幷4唑啉-6-磺酸）(ABTS)遂^液係使用一錠50毫 克ABTS(Boehringer 1204 521)於50毫升新鮮製備之50mM磷 酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液ρΗ5.0+0.03%過硼酸鈉（以每100毫升 蒸餾水1磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液與過硼酸鈉（PCSB)膠囊 (Sigma P4922)製造）中新鮮製備，加入各丼中。然後板於室 溫培育20-60分鐘，直到"總"對照井之光學密度値使用讀板 分光光度計於405nm測量爲約1.0爲止。使用"空白”（無ATP) 及"總"（無化合物）對照値以測定測試化合物抑制50%酶活性 之稀釋範圍。 (b)活體外HUVEC增殖分析 此分析係測定測試化合物抑制生長因子刺激人類臍帶靜 脈内皮細胞（HUVEC)增殖之能力。 HUVEC細胞係於 MCDB Ul(Gibco BRL)+7.5% v/v胎牛血 清（FCS)中分離，並平板培養（2至8代）於MCDB 131+2% v/v FCS+3微克/毫升肝素+1微克/毫升氫化皮質酮中，以1000個 細胞/井濃度於96井板中a在至少4小時後，加入適當生長 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^------1τ-------^ (請先閱讀背面之注意事項再，％寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 41127Ι11274 五、發明説明（38) 因子（即，VEGF 3毫微克/毫升，EGF 3毫微克/毫升，或b-FGF 0.3毫微克/毫升）及化合物。然後培養物在37Ό以7.5% C02培養4天。在第4天，培養物以1 a Ci/井之氚-胸芬 (Amersham產物TRA61)脈衝（pulsed)，培養4小時41使用96-井板收穫器（Tomtek)獲得細胞，然後以Beta板計數器分析 併入之氖。使用併入細胞之放射活性，以cpm表示，以測 量化合物抑制生長因子刺激細胞增殖之作用β (c)活體内鼠（rat)子宮水腫分析 此試驗係測定化合物降低’鼠子·*宮重量在動情素 (〇 e s t r 〇 g e η)刺激後最先4 - 6小時急性增加之能力。此早期 子宮重量增加長久以來已知係因子宮血管分布之滲透性增 加引起水腫所造成，最近Cullinan-BoveS _Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837)證明與子宮内 VEGF mlWA之表現增加有暫時性關係》吾等已發現，鼠先以 VEGF之中和單株抗體處理，可顯著降低子宮重量急性增加 ，證實該重量增加實質上由VEGF所調節。 數组20-22天大之鼠以苯甲酸雌二醇（〇6价&出〇1)酯（2.5微 克/鼠）於溶劑中之單一皮下劑量或僅以溶劑處理β後者係 用作未刺激之對照》試驗化合物在施用苯甲酸雌二醇酯之 前各時間口服施用。在施用苯甲酸雌二醇酯後5小時，鼠 以人道方式殺死，子宮解剖，吸乾並稱重。以試驗化合物 及苯甲酸雌二醇酯處理及僅以苯甲酸雌二醇酯處理之各組 子宮重量之增加使用Student Τ試驗比較。.在ρ<〇,05時，抑 制苯甲酸雌二醇酯之作用視爲顯著。 -41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Α4規格（2Ι0Χ297公釐)' — ' !· I 1 t I 訂—— .¾. (請先閱讀背面之注意事項再>寫本頁) 411274 at ---------B7 五、發明説明（39 根據本發明之另一方面提供— v Λ M 種醫藥組合物，其包括如
上疋義之式I化合物，或其醬莖U ^^^ 丹騖头可接受鹽，及醫藥可接受賦 形劑或載劑a 組合物可以適合口服之形忐， 例如錠或膠囊；適合非經 腸注射之形式（包括靜脈内，皮T，R肉内，血管内，或灌 注），如滅菌溶液、懸浮液或乳液：適合局部施用之形式， 如軟膏或乳霜：或適合直腸施.用之形式，如栓劑。一般， 上述組合物可以習知方式使用習知竦形劑製備。 本發明組合物有利以單位劑型提供。> 化合物施用於溫血 動物之單位劑量一般在每平方公尺動物身體面積5_5〇〇〇毫 克範園内，即約〇 1_1〇〇毫克/公斤。單位劑量範圍例如丄_ 100¾克/公斤，較佳1_50毫克/公斤，—般提供治療有效劑 量。單位劑型，如錠或膠囊，一般含有例如卜25〇毫克活性 成份。 根據本發明之另一方面提供一種如上定義之式I化合物’ 或其醫藥可接受鹽’用於治療人類或動物體之方法3 吾等現已發現本發明化合物可抑制VEGF受體酪胺酸激 酶活性，故對其抗血管形成作用及/或降低血管滲透性之能 力有興趣。 經濟部中央搮隼局員工消費合作社印装 因此’根據本發明之此方面，提供式I化合物，或其醫藥 可.接受鹽’用於製造於溫血動物（如人類）體内產生抗血管 形成及/或降低血管滲透性作用之藥物之用途。 之 -(請先閱讀背面之注$項再歧寫本買) 根據本發明之另一方面提供一種.於需要治療之溫血動物（ 如人類）體内產生抗血管形成及/或降低血管滲透性作用 42- 本纸浪尺度適財關家轉（CNS ) A4規格（21Qx297公疫） 經濟部中央標隼局負工消費合作杜印装 411274 A7 _B7_ 五、發明説明（40 ) 方法，包括對該動物施用有故量一種如上定義之式I化合物 或其醫藥可接受鹽。 如上述，特定疾病之治療或預防所需之劑量大小必然隨 所治療之宿主、施用途徑及所治療疾病之嚴重度而定。較 佳使用每曰劑量在卜50毫克/公斤範圍内。然而，每日劑量 必然隨所治療之宿主、特定施用途徑及所治療疾病之嚴重 度而定。因此，最適劑量可由治療特定病人之醫生決定β 上述定義之抗血管形成及/或降低血管滲透性治療可以本 發明化合物單獨治療，或可涉及^-或多**種其他物質及/或治 療。該連合治療可以同時、連續或分別施用各成份而達成 a在腫瘤醫學領域中’ 一般使用不同治療形式之組合以治 療癌症病人。在腫瘤醫學中，除上述抗血管形成及/或降低 血管滲透性治療外，該連合治療之其他成份可爲：外科' 放射治療或化學治療。該化學治療可包括三種主要類型之 治療劑： (i) 其他以不同於上述機制作用之抗血管形成劑（例如 linomide，整合素（integriiOav/^ 功能之抑制劑，angiostatin ，丙亞胺（razoxin)’ thalidomide): (ii) 細胞抑制劑’如抗動情素（antioestrogens)(例如tamoxifen ，toremifene，raloxifene，droloxifene，iodoxyfene)，黃趙 内泌素類（例如，甲地孕明（megestrol acetate))，芳香酶 (aromatase)抑制劑（例如，anastrozole，letrazole，vorazole ，exemestane)，抗黃體内泌素類抗雄性素（antiandrogens) (例如，flutamide，nilutamide，bicalutamide，環丙氣地孕 -43 - 本紙張尺度適用¥國國家^(€阽）八心見格（210父297公釐） ' 扣衣 n n n I 線 -(請先聞讀背面之注意事項再"寫本頁> 411274 _ b7 經濟部中夬標隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明（41 ) 酮（cyproterone acetate))，LHRH激發劑及括抗劑（例如， goserelin acetate，luprolide) ’ 睪丸脂酮 5 α -二氫還原酶之 抑制劑（例如finasteride)，抗侵入劑（例如，金屬蛋白晦抑制 劑（如marimastat)，及脲激酶纖維蛋白溶酶原活化劑受體功 能之抑制劑），及生長因子功能之抑制劑（如生長因子（包括 例如EGF，FGFs，血小板衍生之生長因子及肝細胞生長因 子）之抑制劑，包括生長因子抗'體 '生長因子受體抗體、輅 胺酸激酶抑制劑、及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）；及 (iii)抗增殖/抗贅瘤形成藥物及其组合物、用於酱藥腫瘤學 ，如抗代謝藥物（例如，抗葉酸劑（antifolates)，如氣甲蝶呤 (methotrexate)，氟杳咬，如5-氟尿喊咬，嗓令及腺芬類似 物，胞嘧啶阿拉伯糖替）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環素 (anthracyclines)，如阿徵素（doxorubicin)，正定徽素 (daunomycin) 5 epirubicin及 idarubicin， 絲 裂徽素 (mitomycin)-C，達克黴素（dactinomycin)，光輝徽素 (mithramycin));始衍生物（例如，順氣氨銘（cisplatin)， carboplatin);燒化劑（例如，氣芥，梅爾法蘭（melphalan)， 苯丁酸氮齐（chlorambucil)，白消安（busulphan)，環罐酿胺 (cyclophosphamide)，異環碑睡胺（ifosfamide)，亞硝基脉 (nitrosoureas)，，塞替派（thiotepa))，抗有絲分裂劑（例如，長 春花絵' (vinca alkaloids)，如長春酸磁·（vincristine)及 taxoids ，如紫杉醇（taxol)，taxotere);局部異構物酶抑制剖（例如 ，表危臼毒素（epipodophyllotoxins)，如 etoposide及鬼臼口塞 吩嘗（teniposide)，amsacrine，topotecan) 0 -44 · I--------裝-- ·(請先M讀背面之注意事項再域寫本萸) 訂 本紙張尺度適用中國國家禕準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 ^11S74 五、發明説明（42 ) 如上述，本發明中所定義之化合物之利益爲抗血管形成 及/或血料透性降低之㈣β本發明之化合物預期可用於 廣泛範圍之疾病’包括癌症、糖尿病、牛皮癣、類風濕性 關節炎、卡波西氏肉瘤、血管瘤、急性及慢性腎病、粉瘤 、動脈再狹窄、自體免疫疾病、急性發炎及視網膜血管增 生之眼疾。本發明ι化合物預期特別有利於減慢原發性 (primarg)及再發性（recurrent)回體腫瘤（例如結腸癌、乳癌 、前列腺癌、肺癌及皮膚癌）之生長。本發明之化合物更特 別可抑制與VEGF有關之原發性及再發禮固體腫瘤之生長， 尤其是顯著依賴VEGF生長及擴散之腫瘤，包括例如結腸' 乳房、前列腺、肺、陰户（vulva)及皮膚之某些腫瘤之生長。 除用於醫療藥物外’式I化合物及其醫藥可接受鹽亦可在 評估VEGF受體酪胺酸激酶活性之抑制劑對實驗室動物（如 貓、狗、兔、猴、鼠（rats and mice)之效用之測試系統發展 及標準化中用作藥理工具，作爲尋找新醫療劑之一部份a 應明瞭，本説明中所用之術語「醚」係指二乙醚' a 本發明例示於下列非限制實例中，其中另有説明外，有 下列定義： (i)蒸發係在眞空下以旋轉蒸發進行，處理（work-up)程序 係在殘餘固體（如乾燥劑）以過濾移除後進行： (i i)操作係在周圍溫度（即在1 8 - 2 5 eC範圍内）及在惰性氣 體（如氬）氣壓下進行； (iii)管柱層析（以急驟（flash)程序-)及中壓液相層析（MPLC) 係在得自 E. Merck, Darmstadt, Germany之 Merck Kieselgel梦 -45- 本紙掁尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） ! n i n n I. 裝 HI— ^ n 線 (讀先閲讀背面之注^h項41¾寫本頁} 經濟部中夬樣準局負工消費合作社印装 411274 at _ B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 五、發明説明（43 ) 石（Art. 9385)或 Merck Lichroprep RP-18(Art· 9303)逆相矽石 上進行； (iv)所示產率僅爲例示，未必爲可獲得之最大量； (V)·落點未經校正，係使用Mettier SP62自動熔點裝置 、油浴裝置或Koffler熱板裝置測得； 〇i)式I終產物之結構係以核（一般爲質子）磁共振光譜(Nmr) 及質譜技術確認；核磁共振化學位移値係以尺度測量， 峯之多重性如下示：s，單峯；d，雙峯；t，三輋：m*多 重峯：br’寬；q，四重峯； > (vii) 中間物未完全記述特徵，純度係以薄層層（TLC)'高 性能液相層析（HPLC)、紅外光（ir)或NMR分析： (viii) 使用下列簡寫： DMF N，N-二甲基甲醯胺 DMS0二甲亞颯 NMP 1 -甲基-2-p比哈咬明 THF四氫咬喃 TFA三氟醋酸 實例1 在4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）·6·曱氧基-7-(4-吡啶基曱 氧基）4唑啉（93毫克’ 0.2毫莫耳）於甲醇（6毫升）及二氣甲烷 (3毫升）中之溶液内於周圍溫度加入2M氮氧化鈉水溶液（0.3 毫升，0.6毫莫耳）。混合物在周園溫度攪拌1〇分鐘，溶劑 部份蒸發，水加入殘餘物中，溶液以0.1M鹽酸酸化至pH6 。沉澱物濾出，以水洗，在眞空下乾燥，獲得4-(3-羥基-4- -46- ^-- X請先閲讀背面之注意事項界填寫本頁)
.1T 本紙浪尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局舅工消资合作社印裝 411274 at B7 五、發明説明（44) 甲基苯胺基）-6-甲氧基_7-(4〇比症基甲氧基）峻咬》林鹽酸鹽 (67毫克，87%)。
熔點 249-251°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.13(s，3H); 4.01(s，3H); 5.40(s, 2H); 7.05(br s, 2H); 7.24(s, 1H); 7.34(s, 1H); 7.51(d, 2H); 7.92(s, 1H); 8.44(s, 1H); 8.63(d, 2H); 9.34(s, 1H); 9.47(br s, 1H) MS-ESI ： 389[MH]+ 元素分析 實測値C 61.4 Η 5.3 N 12.8 C22H20N4O31.8H2O,0.2Ha 計算値 cd.7 H5.6 N13.1% 起始物質係如下製備： 2-胺基-4-苯甲氧基-5-甲氧基苯甲醯胺（i〇克，〇· 〇4莫耳) J (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149)，及 Gold試劑（7.4 克’ 0.05莫耳）於二氧陸園（100毫升）中之混合物攪拌，在回 流加熱24小時。酷酸納（3.02克，0.037莫耳）及酷酸（1.65毫 升’ 0.029莫耳）加入反應混合物中，再加熱3小時。混合物 蒸發，水加入殘餘物中’固體物濾出，以水洗，乾燥 (MgS04)。由醋酸中再結晶，獲得7-苯甲氧基-6-甲氧基_ 3,4-二氫喹唑啉-4-鲷（8.7克，84%)。 7-苯甲氧基-6-甲氧基-3,4-二氫4咬，林-4-明（2.82克，0.01 莫耳）、亞硫醯氣（4〇毫升）及DMF(0.28毫升）之混合物攪拌 ，在回流加熱1小時。混合物蒸發’殘餘物吸收入甲苯中， 蒸發至乾，獲得7-苯甲氧基-4-氣-6-甲氧基4唑啉鹽酸鹽 (3.45 克- 7-苯甲氧基-4-氣-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（2.18克，6.47毫 -47- 本紙乐尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4規格（210X29?公釐） I n — HI— n n I n I I 訂 I I I n (诗先閲讀背面之注意事項再象寫本頁) 411274 at B7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 五、發明説明（45 ) 莫耳）、3-乙醯氧基-4·甲基苯胺（1.32克，8毫莫耳）及異丙醇 (50毫升）之混合物揽拌，在回流加熱1小時。混合物冷卻至 周園溫度。沉澱物濾出’以異丙醇及醚洗，獲得仁(3_乙睡 氧基-4-甲基笨胺基）-7-苯甲氧基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽 (2.69克，89%) » 4-(3-乙醯氧基-4-曱基苯胺基）-7-苯甲氧基-6-甲氧基唉嗅 啉鹽酸鹽（2.68克，5.75毫莫耳_.)、1〇%鈀/碳催化劑（0.27克） 於甲醇（50毫升）中、DMF(12毫升）及三氣甲烷（50毫升）之混 合物在周圍溫度於氫氣壓下（1.5氣壓）#拌30分鐘》催化劑 濾出’濾液蒸發。殘餘固體物以醚碾製，濾出，在眞空下 於50°C乾燥，獲得4-(3-乙醢氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（2.1克，100%)。 在4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基哇唑啉 鹽酸鹽（375毫克，1毫莫耳）於DMF(16毫升）中之溶液内在周 圍溫度加入碳酸鉀（415毫克，3毫莫耳）及4-(溴甲基）吡啶鹽 酸鹽（J. Org· Chem. 1958, 23, 575, 278毫克，1.1毫莫耳）。 反應混合物在60°C加熱2小時。混合物蒸發，殘餘物分配於 醋酸乙酯及水之間。有機層以飽和氣化鈉水溶液洗，乾燥 (MgS04)，蒸發。殘餘物以管柱急驟層析純化，以二氣曱烷 /甲醇（95/5)溶離，獲得4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲 氧基_7-(4-吡啶基甲氧基）喹唑咻（93毫克，22%” 熔點 2(H-202°C ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6)2.12(s，3H); 2.34(s，3H); 4.02(s, 3H); 5.40(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.30(d, 1H)； 7.51(d, 2H), 7.62 (s, -48 · 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4洗格（210X297公t ) ----------^------1T------線 ί請先閲讀背面之注意事項再>寫本頁) 411274 a7 _____B7 五、發明説明（46 ) 1H); 7.65(d, 1H); 7.91(s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.63(d, 2H); 9.53(s, 1H) MS-ESI : 453[MNa]+，431[MH]+ 元素分析 實測値C 65.4 Η 5.5 N 12.7 C24H22N404 0.6H2O 計算値 C 65.3 H 5.3 N 12.7% 3-乙醯氧基-4-曱基苯胺起始物質係如下製備： 在2-甲基-5-硝基齡 (2.5克’ 16.3毫莫耳）及1M氩氧化納水 溶液（24.5毫升）之混合物中於周圍溫度加入酷酸肝（1 9毫升 ，20.3毫莫耳p混合物攪拌40分’鐘，固>體物濾出，濾液以 醋酸乙酯萃取。有機層合併，以飽和氣化納水溶液洗，乾 燥（MgS04)，蒸發，獲得2-乙醯氧基-4-硝基甲苯（3.1克， 100%)。此物質（3‘ 1克，毫莫耳）及1〇%免/竣催化劑 (0.12克）於醋酸乙酯（50毫升）中之混合物在周圍溫度於在氫 氣壓下攪拌2小時。催化劑濾出，濾液蒸發，獲得3_乙醯氧 基-4-甲基苯胺（2.45克，94%)» 實例2 使用相似於實例1中起始物質所述之程序，4-(3 -乙酿氧基 -4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基4唑啉鹽酸鹽（750毫克）與 3-(溪甲基 >比咬氫溴酸鹽（Can. J. Chem. 1978，56，3068)(378 經濟部中央標準局員工消費合作·杜印裝 宅克）反應，獲得4-(3-乙酿氡基-4-甲基笨胺基）-6-甲氧基_7_ (3-吡啶基-甲氧基）喳唑啉（293毫克，34%)。
熔點 113-115°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.09(s，3H>; 2.30(s，3H); 3.94(s，3H); 5.32(s, 2H); 7.27(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.43-7.46(m, 1H); 7.58 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨ο X 297公釐） A7 B7 41i^4 五、發明説明（47) (s, 1H); 7.59-7.63(m, 1H); 7.85(s, 1H); 7.89-7.92(m, 1H); 8.45(s, 1H); 8.57(dd, 1H); 8.71(d, 1H); 9.48(s, 1H) MS-ESI: 453[MNa]+，431[MH】+ 元素分析 實測値C 64.4 Η 5.7 N 11.7 C24H22N404 0.85H2O 計算値 C 64.7 Η 5.4 N 12.6% 實例3
實例2中合成之化合物再進行'乙醯氧基保護基之鹼裂解， 使用相似於實例1中所述程序，獲得4-(3-羥基-4-曱基苯胺 基）-6-甲氧基-7-(3-吡啶基甲氧基)'峻唑-^(215毫克，83%” 熔點 258-259°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.12(s，3H); 3.94(s，3H); 5.34(s，2H); 7.05(s, 2H); 7.32(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.46-7.49(m, 1H); 7.88 (s, 1H); 7.93-7.95(m, 1H); 8.43(s, 1H); 8.60(dd, 1H); 8.74(d, 1H); 9.33(s, 1H); 9.35(s, 1H) MS-ESI: 411[MNa]+，3 89 [MH]+ 元素分析 實測値C 59.2 Η 5.5 N 12.6 3Η2〇 0.07H20 計算値 c 59,4 Η 5.9 N 12.6% 實例4 4-(3-乙酿氧基·4_甲基苯胺基）-6,曱氧基-7_(2-tr比咬基甲氧 基）喹唑啉（170毫克’ 0.39毫莫耳）進行乙醯氧基保護基之驗 裂解，使用相似於實例1中所述程序，獲得4·(3_藉基_4_甲 基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-说淀基甲氧基）喹唑啉^酸鹽（58 毫克，38°/。）。 - 熔點 236-238X： -50- 本紙張^度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297^7 裝 . 訂 線 〆請先閲讀背面之注意事項再^寫本莧) 經濟部中央橾準局員工消費合作杜印製 經濟部中央標準局員工消f合作社印裝 411274 五、發明説明（48 ) Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.30(s，3H); 3.97(s，3H); 5.24(s，2H); 7.02(s, 2H); 7.23(s, 1H); 7,33(s, 1H); 7.36-7.39(m, 1H); 7.56 (d, 1H); 7.84-7.88(m, 1H); 7.87(s, 1H); 8.39(s, 1H); 8.91(d, 1H); 9.32(s, 2H) MS-ESI ： 389[MH]+ 元素分析 實測値C 55.8 Η 5.5 N 11.8 C22H20N4〇3 3H20 0.75HC1 計算値 C 56.2 H 5.7 N 11.9% 起始物質係如下製備： 使用相似於實例1中起始物質所·述之禮序，4-(3-乙醯氧基 -4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（376毫克）與 2-(氣甲基）毗啶鹽酸鹽（328毫克）反應，獲得4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-吡啶基甲氧基）哇唑啉（170毫 克，40%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.12(s，3H); 2.34(s，3H); 4.00(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.29(s, 1H); 7.31(s, 1H); 7.39-7.42(m, 1H); 7.58-7.66(m, 3H); 7.87-7.90(m, 1H); 7.91(s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.64(d, 1H); 9.52(s, 1H) 實例5 4-(3-乙醢氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(嘧啶-4·基曱氧 基）4唑啉（496毫克，1.15毫莫耳）進行乙醯氧基保護基之鹼 裂解，使用相似於實例1中所述程序，獲得4-(3-羥基-4-甲 基苯胺基）-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲氧基）喳唑啉（278毫克， 62%)。 .
熔點 290-291°C -51 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4ϋ「21〇Χ297公釐） i I — i n ^ n I n· I n ^ I I n 線 i請先閱讀背面之注意事項再¥寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印^ 411274 A7 _ _ B7 五、發明説明（49 ) Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.13(s，3H); 4.02(s, 3H); 5.43(s，2H); 7.05(s, 2H); 7.24(s, 1H)； 7.35(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.92(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.89(d, 1H); 9.24(s, 1H); 9.36(s, 1H); 9.38 (s, 1H) MS-ESI ： 390[MH]+ 元素分析 實測値C 58.8 Η 5.4 N 16.3 C21H19N503 2.2H20 計算値 C 58.8 H 5.5 N 16.3% 起始物質係如下製備： 使用相似於實例1中起始物質所-述之禮序，4·(3_乙醯氧基 •4-甲基苯胺基）·7-羥基-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（560毫克）在 催化劑碘化鉀存在下與4-(氣甲基）嘧啶（375毫克）反應，獲 得4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(嘧啶-4-基甲 氧基）喳唑》沐（496毫克，74%)» Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.13(s，3H); 2.35(s，3H); 4.03(s，3H); 5.44(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.31(d, 1H); 7.62-7.68(m, 3H); 7.93 (s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.89(d, 1H); 9.24(d, 1H); 9.54(s, 1H) 4-(氣甲基）嘧啶係如下合成： 4-甲基嘧啶（2克，21.2毫莫耳）、N-氣琥珀醯亞胺（4.26克 ，3 1.9毫莫耳）及二苯甲醢基過氧化物（500毫克）於四氣化碳 (100毫升）中之混合物在80eC加熱2小時。在冷卻後，混合 物過濾，濾液蒸發《生成之油之急驟層析純化，使用二氣 甲烷作爲溶離劑，獲得4-(氣甲基）嘧啶，呈橙色油（1克， 37%)。 - 實例6 -52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I---------神衣------、玎------0 (請先聞讀背面之注意事項再：^离本瓦) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印裝 411274 五、發明説明（5〇 ) 4-(3-乙醯氧基_4_甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉鹽 酸鹽（400毫克，1.〇6毫莫耳），（如實例1中起始物質所述製 備），2-氣甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽（354毫克，2.12毫莫耳）及 碳酸鉀（585毫克）於DMF〇5毫升）中之溶液在60X：加熱15,J、 時=在冷卻至周圍溫度後，反應混合物分配於醋酸乙醋及 水之間。有機層以鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發。殘餘物 以甲醇（20党升）稀釋，2M氫氧化鋼（1毫升）加入。在携;拌1 小時後，反應混合物以水（20毫升）稀釋，2M鹽酸（3毫升）加 入。生成之固體物濾出，以水洗，，在真空下乾燥，獲得4, (3-羥基-4-甲基苯胺基）·6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑·2-基〒氧 基）-4唑啉鹽酸鹽（150毫克，29%)。
熔點 257-260°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 3.95(s，3H); 4.03(s，3H); 5.68(s, 2H), 7.02(dd, 1H); 7.16(s, 2H); 7.64(s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.80(s, 1H); 8.42(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.38(S) 1H) MS-ESI ： 392[MH]+ 元素分析 實測値 C 51.7 Η 5.5 N 14.2 C21H21N503 1.65H20 1.9HC1 計算値 C 51,4 H 5.4 N U.3% 實例7 4-(3-乙醢氧基-4·甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基4啥琳鹽 酸鹽（400毫克，1.06毫莫耳），（如實例1中起始物質所述製 備），肛氣甲基-2-甲基嘍唑鹽酸鹽（.390毫克，2.12毫莫耳）、 碳酸鉀（438毫克）及碘化鉀（40毫克）於DMF(15毫升）中之溶 -53- 本紙掁尺度適用中國國家標導（CNS ) A4現格（210X 297公;ΐ) ~~~'~~~' ~ ^------π------^ (請先閱讀背面之注意事項再-|鳥本頁) 411274 Α7 Β7 五、發明説明（51 ) 液在60°C加熱15小時。在冷卻至周圍溫度後，反應混合物 分配於醋酸乙酯及水之間α有機層以鹽水洗，乾燥（MgS04) ’蒸發。殘餘物以甲醇（10毫升）稀釋，2M氫氧化鈉（2毫升） 加入。在攪拌1小時後，反應混合物以水（20毫升）稀釋，2M 鹽酸（3毫升）加入。生成之固體物滤出，以水洗，在眞空下 乾燥，獲得4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲基嘧 唑-4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（3·〇〇毫克，59%)。
熔點 243-245°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 2.7fs，3H); 4.0(s，3H); 5.35(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 7.12(d, 1H); 7.16(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.75(s, 1H); 8.3(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.5-9.8(bs s, 1H); 11.3(s, 1H) MS-ESI · 4 0 9[MH] + 元素分析 實測値C51.9 H5.0 N 11.6 S 6.8 C21H20N4O3SlH2Ol_7HCl 計算値 C51.6H4.9 N11.5 S6.6% 實例8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C請先聞讀背面之注意事項鼻够寫本頁) 在4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-〃塞吩基甲 氧基唑啉（200毫克，〇_45毫莫耳）於二氣甲烷/甲醇 (1/1)(20毫升）中之溶液内加入2M氫氧化鈉水溶液（0.67毫升 ，1 · 3 5毫莫耳）。混合物在周圍溫度攪拌3 5分鐘，溶劑蒸發 ，水加入殘餘物中’溶液以醋酸乙酯萃取。有機層以水、 鹽水洗，然後乾澡（MgS〇4) ’蒸發，獲得白色固禮物β然後 此固體物溶於鹽酸於甲醇中之飽和溶液（1〇毫升）内，授拌 10分鐘。固體產物過濾’在眞空下乾燥，獲得4_(3_羥基_4_ -54- 本紙張尺度適用中圉國家標準（CNS ) Α4%格（210Χ297公赛） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 411274 A7 _______B7 五、發明説明（52 ) 甲基笨胺基）-6-甲氧基-7-(3-n塞吩基甲氧基）1*|：啥淋鹽酸鹽 (127毫克，66%)。 熔點 246-2489CΉ NMR光譜：（DMSOd6)2.15(s，3H); 3‘98(s，3H); 5.32(s，2H); 6.98(dd, 1H); 7.10(s, 1H); 7.14(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.61(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.74(s, 1H); 9.60(s, 1H) - MS-ESI ： 394[MH]+ 元素分析 實測値C 58.3合4.8 N 9.4 S 7.3 Cl 7.5 C21H19N303 S 0·2Η2Ο 0.95HC1 計算値 C 58.4 H 4.8 N 9.7 S 7.4 Cl 7.8% 起始物質係如下製備： 使用相似於實例1中起始物質所述之程序，4-(3-乙醯氧基 -4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基哇啉啉鹽酸鹽（400毫克）在 催化劑碘化鉀存在下與3-氯甲基嘧吩（Journal of the Chemical Society 1958, 4202)(168毫克）反應，獲得 4-(3-乙 醯氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-噻吩基甲氧基）唛唑啉 (210毫克，46%) 熔點 201-203aC Ή NMR光譜：（DMSOdW.lUs，3H); 2.32(s，3H); 3.95(s，3H); 5.27(s, 2H); 7.23(dd, 1H); 7.28(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.58-7.66(m, 4H); 7.85(s, 1H); 8.46(s, 1H); 9.49(s, 1H) MS-ESI : 436[MH]+ 元素分析 實測値 C 63.0 Η 5.2 N 9.1 S 7.3 C23H21N304S 0.3H2O 計算値 C 62.7 H 5.0 N 9,5 S 7.3% -55- I--------¾------ir------0 (請先聞讀背面之注意事項再大，寫本頁) 本纸伕尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 411274 A7 _ B7 五、發明説明（53 ) 實例9 7-(2-乙醯胺基嘍唑-4-基甲氧基）-4-(3-乙醯氧基_4曱基苯 胺基）-6-甲氧基-喹唑啉（220毫克’ 0,44毫莫耳）進行乙酿氧 基保護基之磁裂解’使用相似於實例8中所述程序，_得' (2·乙酿胺基w塞吐-4-基曱乳基）-4-(3-短基·4_甲基笨胺基）_6_ 甲氧基4唑啉鹽酸鹽（41毫克，19°/。）。 熔點 202-204°C - Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s，3H); 2.17(s，3H); 4.01(s, 3H); 5.31(s, 2H); 6.98(dd, 1H); 7.10(d, lH); 7*1 7(d, 1H); 7.34(s, 1H); 7.47(s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.80(s, 1H); 9.68(br s, 1H) MS-ESI : 452[MH]十 元素分析 實測値 C 47.1 Η 4.7 N 12.5 S 5.8 Cl 12.2 C22H21N504S2H20 2HC1 計算値 C47‘2H 4.9 N 12.5 S 5.7 Cl 12.7% 起始物質係如下製備： 使用相似於實例1中起始物質所述之程序，4-(3-乙醯氧基 -4-甲基苯胺基）-7-起基-6-甲氧基咬嗅*林鹽酸鹽（400毫克）在 催化劑碘化鉀存在下與2·乙醢胺基-4-氣甲基嘍唑（252毫克） 反應，獲得7-(2-乙醯胺基噻唑-4-基甲氧基）-4-(3-乙醯氧基-4-甲基笨胺基）-6-甲氧基4唑啉（220毫克，42%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.13(s，3H); 2.15(s，3H); 2‘35(s，3H); 3.97(s, 3H); 5.24(s, 2H); 7.24-7.31(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.63-7.66(m, 2H); 7.87(s, 1H); 8.48(s, 1H); 9.50(s, 1H) MS-ESI : 4 94 [MH]+ 實例1 0 -56- 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS ) Α4規格u丨0 X 297公釐） I 裝 Ϊ i 訂 線 (請先K讀背面之注意事項再导寫本頁) 411274 at B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 五、發明説明（54 ) 4-(j-乙驢氧基-4-甲基苯胺基）-7-(3,5-二曱基異*号淋·4·基甲 氧基）-6-曱氧基喹唑啉（342毫克，0 76毫莫耳）進行乙醯氧基 保護基之絵裂解’使用相似於實例8中所述程序，獲得4·(3 _ 羥基-4-，基苯胺基）-7-(3,5-二甲基異呤唑_4·基甲氧基）_6_甲 氧基4唑啉鹽酸鹽（209毫克，62%)。 熔點 252-254aC Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.20〇, 3H); 2.29(s，3H); 2.52(S，3H); 4.0j(s, jH), 5.23(s, 2H); 7.03(dd, 1H); 7.15(d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.44(Sj 1H); 8.22(s, 1H); 8.82(s, lH^; 9.67(s, 1H) MS-ESI ： 407[MH]+ 元素分析 實測値C 59.1 Η 5.4 N 12.6 Cl 8.0 C22H22N4O40_25H2OlHCl 計算値 C 59.1 H 5.3 N 12.5 Cl 7.9% 起始物質係如下製備·· 使用相似於實例1中起始物質所述之程序，4-(3 -乙酷氧基 _4_甲基苯胺基）-7-禮基-6-甲氧基4林鹽酸鹽（400毫克）在 碘化鉀（16毫克）存在下與4-氣甲基-3,5-二甲基-異哼唑（177 毫克）反應，獲得4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-7-(3,5-二甲 基異咩唑-4-基甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉（342毫克，72%)。 Ή NMR光譜：（DMSOdW.IVs，3H); 2.33(s，3H); 2.35(s，3H); 2.46(s, 3H); 3.98(s, 3H); 4.98(s, 2H); 7.00(s, 1H); 7.15(s, 1H); 7.22-7.25(m, 1H); 7.32(s, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.51(s, 1H); 8.66(s, 1H) 實例1 1 - 4-(3-乙醯氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基4唑啉鹽 -57- (請先閲讀背面之注意事項再#寫本頁) ,τ 本紙伕尺度通用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411274 A7 B7 绍濟部中央標牟局員工消費合作社印製 五、發明説明（55) 酸鹽（400毫克，1.06毫莫耳），（如實例1中起始物質所述製 備），4-(3-氣丙基）吡啶鹽酸鹽（410毫克，2.1毫莫耳）、碳酸 鉀（438毫克）及碘化鉀（40毫克）於DMF(15毫升）中之溶液在 60°C加熱15小時s在冷卻至周圍溫度後，反應混合物分配 於醋酸乙酯及水之間。有機層以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)， 蒸發3殘餘物以曱醇（20毫升）稀釋，2M氫氧化鈉（2毫升）加 入。在攪拌1小時後，反應混合物以水（20毫升）稀釋，濃鹽 酸（1毫升）加入。生成之固體物濾出，以製備性C18 HPLC純 化，使用甲醇/水（0%至80%)之濃度梯虛作爲溶離劑。在甲 醇蒸發後，濃鹽酸（0.3毫升）加入，溶液蒸發至乾。在以丙 酮碾製後，固體物濾出，在眞空下乾燥，獲得4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-p比淀基两氧基）咬啥β林鹽.酸鹽 (305毫克，59%)。 熔點 278-282Τ Ή NMR光譜：（DMSO-d6)2.15(s，3H); 2.3(m，2H); 3.1(m，2H); 3.96(s, 3H); 4.24(t, 2H); 6.98(dd, 1H); 7.15(m, 2H); 7.44(s, 1H); 7.96(d, 2H); 8.31(Sj 1H); 8.77(s, 1H); 8.81(d, 2H); 9.7 (br s, 1H); 11.34(s, 1H) MS-ESI ： 4 1 7[MH]+ 元素分析 實測値C 57.3 Η 5.4 N 11.0 C24H24N4〇3 0.7H2O 1.95HC1 計算値 C 57.6 H 5.5 N 11.2% 起始物質係如下製備： 亞硫醯氣（1.6毫升）加入4_吡啶.丙醇（2.克，14.5毫莫耳) 於三氯甲烷（20毫升）中在〇°C冷卻之溶液内。在周圍溫度 58- ---------裝-- (请先閲讀背面之注意事項再贫寫本頁) 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411274 at B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（56 ) 攪拌1小時及然後在6〇eC攪拌1小時後，溶劑蒸發，殘餘物 以醚碾製，獲得4-(3-氣丙基）吡啶鹽酸鹽，呈白色固體。 ΉΝΜΕ_光譜：（DMSOd6)2‘15(m，2H); 3.02(t, 2H); 3.69(t， 2H); 7.96(d, 2H); 8.84(d, 2H) 實例12 4-(2-氣-5-Ύ氧基羰基氧基_4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧 基喳唑啉鹽酸鹽（410毫克，1.00毫莫耳），4-(3-氯丙基）吡啶 鹽酸鹽（480毫克，2.5毫莫耳）、碳酸鉀（480毫克）及碘化鉀 (40毫克）於DMF(15毫升）中之溶液在6(TC^熱15小時。在冷卻 至周園溫度後，反應混合物分配於醋酸乙酯及水之間a有 機層以鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發。殘餘物以甲醇（1〇毫 升）稀釋，2M氫氧化鈉（2毫升）加入*在攪拌1小時後，反應 混合物以水（20毫升）稀釋，濃鹽酸（0.5毫升）加入》生成之 固體物濾出，以製備性C18 HPLC純化，使用甲醇/水（〇%至 80%)之濃度梯度作爲溶離劑《在甲醇蒸發後，濃鹽酸（0.3 毫升）加入，溶液蒸發至乾《在以丙酮碾製後，固體物濾出 ，在眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-曱 氧基-7-(4-吡啶基丙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（243毫克，48%)。 熔點 246-248X Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s，3H); 2.30(m，2H); 3‘09(t， 2H); 3.95(s, 3H); 4.26(t, 2H); 6.90(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.94(d, 2H); 8.3(s, 1H); 8.77(s, 1H); 8.80(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.46(s, 1H) . MS-ESI ： 43 5 [MH]+ -59- 0¾ C請先閲讀背面之注^^項苒瑱寫本頁) -* 本紙張尺度適用中國國家標準（CM’S M4規格U丨OX29?公釐） 經濟部中央襟準局員工消費合作社印裝 411274 A7 ___ B7 五、發明説明（57 ) 元素分析 實測値C 55.3 Η 5.3 Ν10.2 C| 13.0 C24H23N4〇3F〇.9H2〇1.95HC1 計算値 C 55.3 H5.2 N 10.7 ¢113.3% 起始物質係如下製備： 竣酸（4-氟-2-甲基-5-硝基苯基）甲酯（3克，13毫莫耳）(如EP 03 07777 A2中所述製備）於含有氧化鈀（IV)(3〇〇毫克）之乙醇 (60毫升）中之溶液在氩〇 3氣壓下攪拌丨小時。在過濾及溶劑 蒸發後’ 2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺分離，呈固體 (2_6克，1〇〇。/0)。 Ή NMR光譜：（CDCl3)2.07(s，3H)r 3.87(ί 3H); 6.52(dT 1H); 6.80(d, 1H) 7-笨甲氧基-4-氣-6-曱氧基喹唑啉鹽酸鹽（800毫克，2.4毫 莫耳）(如實例1中起始物質所述製備）及2-氟-5-甲氧基羧基 氧基-4-甲基苯胺（570毫克，2.89毫莫耳）於異丙醇（20毫升） 中之溶液回流2小時。在冷卻至周圍溫度後，固體物過濾， 以異丙醇洗，在眞空下乾燥，獲得7-笨甲氧基-4-(2-氟-5-甲 氧基羰基氧基-4,甲基苯胺基）-6·甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（1.0克 ，87%) » Ή NMR光譜：（DMSOd6 : CF3COOD)2.2(s，3H); 3.85(s，3H); 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.3-7.55(m, 8H); 8.13(s, 1H); 8.86(s, 1H) MS-ESI : 464[MH] + 7-笨甲氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（700毫克，1.45毫莫耳）於DMF(10毫升） 、甲醇（10毫升）及含10%鈀/碳（100毫克）之三氣甲烷（10毫升） -60- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） I----------神衣-- {請先閎讀背面之注意事領再>寫本頁) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印裝 411274 $ 五、發明説明（58 ) 中之溶液在氫氣壓下攪拌1小時。在過濾及溶劑蒸發後，殘 餘物以鍵碟製，過遽，在眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-甲氧 基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽 (570毫克，98%)。 ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6)2.23(s，3H); 3.87(s，3H); 4.0l(s，3H); 7.37(s，1H); 7,45(d，1H); 7.5(d，1H); 8.20(s，1H); 8.77(s，1H); 11.35(s, 1H); 11.79(s, 1H) MS-ESI : 374[MH]+ 實例13 . 4-氣-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基）喹唑啉（35毫克，o.l毫 莫耳）及2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺（15毫克，0.1毫莫耳）於醚 化氣化氫（2毫升）及異丙醇（5毫升）之混合物中之攪拌溶液在 回流加熱4小時。沉澱物以過濾收集*以丙酮洗，在眞空下 乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-毗 啶基甲氧基）4唑啉鹽酸鹽（23毫克，47%)。
熔點 257-260°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.15(s，3H); 4.08(s，3H); 5.60(s，2H); 6.90(d, 1H); 7.07(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.93(br d, 2H); 8.74(s, 1H); 8.89(br d, 2H); 9.62(br s, 1H); 11.46(s, 1H) MS-ESI : 407[MH]+ 元素分析 實測値 C 52.8 Η 4.6 N 10.9 C22H19N403F 1H20 2HC1 計算値 C 53.1 H 4.6 N 11.3% 起始之氣喹唑啉係如下製備： 氫化鈉（400毫克於石蠟油中之80%懸浮液，13.3毫莫耳） _ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从故格（2mx 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項存好寫本頁) 订 411274 411274 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（59 ) 加入酚（1.26克，13.3毫莫耳）於無水N-甲基吡咯啶酮（20毫 升）中之溶液内’混合物攪掉1〇分鐘，然後7_笨甲氧基氣 -6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（1.6克，4.7毫莫耳）(如實例1中起始 物質所述製備）加入，反應混合物在11CTC加熱2小時。混合 物冷卻，水加入，混合物以醋酸乙酯（3 XI 〇〇毫升）萃取。 然後合併之萃取物以2M氫氧化鈉水溶液、水及鹽水洗。溶 劑在減壓下移除，獲得7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喳唑 啉（1.6克，95%)，呈黃色固體。 !HNMR光譜：（DMSOd6)3.98(s，3H); 5.3々(s，2Η); 7.25-7·6(ιη， UH); 7.60(s, 1H); 8.54(s, 1H) MS-ESI ： 359[MH]+ 7-苯甲氧基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（160毫克，〇.44毫 莫耳）於TFA(3毫升）中在回流加熱30分鐘a溶劑以蒸發移除 ，殘餘物以碳酸氫鈉水溶液處理。沉澱物以過濾收集’以 水洗，乾燥，獲得7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（105毫 克，88%)。 Ή NMR光譜：（DMSOddtOOts，3H); 7.20(sT 1H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.4-7.55(m, 2H); 7.5B(s, 1H); 10.73(s, 1H) MS-ESI ： 269[MH]+ 7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喳唑啉（95毫克’ 0·35毫莫耳） 、4·氣甲基吡啶鹽酸鹽（Π0毫克，0.74毫莫耳）及碳酸鉀 (200毫克，1.4毫莫耳）於DMF(5毫升）中之品合物在8〇C加 熱2小時。反應混合物冷卻，水加入，混合物以醋酸乙醋（J X 50毫升）萃取。然後合併之萃取物以水洗’乾燥（MgS〇4) -62- 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I n n n n . I I I ^ I I I n I 線 i請先閲讀背面之注意事項再本頁) 經濟部中央搮準局貝工消费合作杜印製 411274 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 。溶劑以蒸發移除，殘餘物以醋酸乙酷/己垸混合物碟製， 獲得6 -甲氧基-4 -表氧基-7-(4-1*比咬基甲氧基）邊吐啦（44毫克 ，35%)，呈白色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.02(s, 3H); 5.47(s，2H); 7.25-7.35 (m, 3H); 7.45(s, 1H); 7.4-7.55(m, 4H); 7.62(s, 1H); 8.52(s, 1H); 8.63(dd’ 2H) MS-ESI ： 360[MH]+ 6-甲氧基-4-苯氧基-7-(4-吡啶基甲氧基）喹吐啉（200毫克， 0.56毫莫耳）於2M鹽酸（15毫升）中之溶液在回流加熱90分鐘 。反應混合物冷卻，以氨水中和至pH 6-7。沉殿物以甲醇/ 二氣曱烷（1 : 9)萃取，萃取溶液乾燥（MgS04)。溶劑以蒸發 移除，獲得6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基）_3,4-二氫喳唑啉-4-酮（90毫克，57%)，呈灰色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.93(s，3H); 5.35(s，2H); 7.18(s，1H); 7.48(s, 1H); 7.50(m, 2H); 8.04(s, 1H); 8.62(m, 2H) MS-ESI : 284[MH]+ 磷醯三氣（0.1毫升）加入6-甲氧基-7-(4-吡啶基曱氧基）-3,4-二氫喳唑啉-4-酮（81毫克，0.29毫莫耳）及N，N-二曱基苯胺 (〇· 1毫升）於甲苯（5毫升）中之混合物内，混合物在回流加熱 1小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物分配於二氣甲烷及氨 水之間。有機萃取物分離，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除 。殘餘物在矽石上層析純化，以醋酸乙酯經極性増加之混 合物至甲醇/二氣甲燒 (1/9)落離，獲得4-氣-6-甲氧基_7_(4-, 吡啶基甲氧基）喳唑啉（40毫克，41%)。 -63- 本紙張A度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） f請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 41127 4 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（61 )Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.04(s, 3H); 5.47(s，2H); 7.46(s，1H); 7.50(d, 2H); 7.53(s, 1H); 8.60(d, 2H); 8.85(s, 1H) MS-ESI ： 302[MH]+ 起始之苯胺係如下製備： 氣甲酸甲酯（6.8毫升，88毫莫耳）於30分鐘内加入4-氟-2-甲基酚（10克，79毫莫耳）於6%氫氧化鈉水溶液中在〇°C之溶 液内。混合物攪拌2‘〗、時，然後以醋酸乙酯（1〇〇毫升）萃取 。醋酸乙酯萃取物以水（100毫升）洗，乾燥,(MgS04)，溶劑 以蒸發移除，獲得碳酸4-氟-2-甲基苯基甲酯（11.4克，78%) ，呈油狀。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.14(s，3H); 3.81(s，3H); 7.05(m， 1H); 7.1-7.25(m, 2H) 濃輔酸（6毫升）及濃硫酸（6毫升）之混合物緩慢加入碳酸4_ 氟-2-甲基苯基甲酯（11.34克，62毫莫耳）於濃硫酸（6毫升）中 之溶液内，使反應混合物之溫度保持低於50°C。混合物攪 拌2小時，然後冰/水加入，沉澱物以過濾收集。粗產物在 矽石上層析純化，以二氣甲烷/己烷經極性增加之混合物至 甲醇/二氣甲烷（1/19)溶離，獲得4-氟-2-甲基-5-硝基酚（2.5 克，22%)，呈固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6 ; CD3COOD)2.31(s，3H); 7.38(d，1H); 7.58((1, 1H) MS-ESI : 171 [ΜΗ]十 • 4-氟-2-甲基-5-硝基酚（2.1克，Π毫莫耳）、鐵粉（1克，18 毫莫耳）及硫酸鐵（11)(1.5克，10毫莫耳）於水（40毫升）中之混 -64- ---------私衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格U丨0 X 297公釐）
經濟部中央梂準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（62 ) 合物回流4小時。反應混合物冷卻，以2M氫氧化鈉水溶液 中和，以醋酸乙酯（100毫升）萃取。醋酸乙酯萃取物乾燥 (MgS04)，溶劑以蒸發移除，獲得2-氟-5-羥基-4-曱基苯胺 (0.8克，47%)，呈固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.94(s，3H); 4.67(s, 2H); 6.22(d， 1H); 6.65(d, 1H); 8.68(s, 1H) MS-ESI ： 142[MH]+ 實例 1 4 ' 7-苯甲氧基-4-(2-敦-5-甲氧基藏基氧基-4-曱基苯胺基）-6_ 甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（259毫克，0.54毫莫耳）(如實例12中起 、始物質所述製備）於含有1M氫氧化鈉（1.6毫升）之甲醇（15毫 升）中之溶液在周圍溫度攪拌1小時。在水（15毫升）加入.後， 濃鹽酸（1毫升）加入，混合物在周圍溫度攪拌15小時。在甲 醇蒸發後，沉澱物過濾，以水洗，在眞空下乾燥，獲得7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-曱基苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉鹽 酸鹽（192毫克，80%)。
熔點 294-298°C ΉΝΜΪΙ光譜：（DMSOd6)2-2(s，3H); 4.05(s，3H); 5.35(s, 2H); 6.9(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.35-7.5(m, 4H); 7.55-7.6(m, 2H); 8.25(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.35(s, 1H) MS-ESI ： 406[MH]+ 元素分析 實測値 C 62.3 Η 4.9 N 9.3 。23^2〇^3〇3尸 〇. 16H20 1HC1 計算值 C 62.1 H 4.8 N 9.5% 實例1 5 -65- 本&張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0X297公4 ) I I I I 訂 I n n n I ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 411274 一—_____B7 五、發明説明（63 ) 4-(4-亂-2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基4峻琳（200毫克， 〇‘63毫莫耳）、2-(2-氣-乙氧基）吡啶鹽酸鹽（12〇毫克，0 61毫 莫耳）及碳酸鉀（260毫克，1.9毫莫耳）於DMF(25毫升）中之混 合物在9 0 C加熱16小時。混合物以水稀釋，以醋酸乙醋萃 取。萃取物乾燥（MgS〇4)溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層 析純化，以醋酸乙酯/甲醇混合物（100/0增至9〇/1〇)溶離， 獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-曱氧基-7-(2-(2-吡啶基氧基）乙 氧基）邊吐啦（2〇毫克，7%)，呈灰白色固體1 _ Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(s, 3H); 4.35(t，2H); 4.42(t} 2H); 6.22(t ,1H); 6.40(d? 1H); 7.42(s, 1H); 7.55(d, 2H); 7.71(d, 1H); 7.85(t, 1H); 8.55(d, 1H); 9.62(s> 1H) MS-ESI ： 441[MH]+ 起始物質係如下製備： 7-本曱氧基-4-氣-6 -甲氧基4咬琳鹽酸鹽（1.34克，4毫莫 耳）(如實例1中起始物質所述製備）及4-氣-2-氟苯胺（444微升 ，4毫莫耳）於異丙醇（4〇毫升）中之溶液回流！ 5小時。在冷 卻後，沉澱物以過濾收集，以異丙醇及然後以醚洗，在眞 空下乾燥’獲得7-苯甲氧基-4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基 峻唑淋鹽酸鹽（1.13克，64%)。 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製
熔點 23 9-242°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.0(s，3H); 5.36(s, 2H); 7.39-7.52 (m, 9H); 8.1(s, 1H); 8.75(s, 1H) MS-ESI ： 410[MH]+ 元素分析 實測値C 59.2 Η 4.3 N 9.4 __ -66- 本纸張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A<t規格（2i〇χ297公釐） 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（64 ) C22H17N3C1F02 1HC1 計算値 C 59.2 Η 4.1 N 9.41% 7 -苯甲乳基-4-(4 -氣-2 -氣萃胺基）_6 -甲氧基啥峻β林鹽酸鹽 (892毫克’ 2毫莫耳）於TFA(10毫升）中之溶液回流5〇分鐘。 在冷卻後，混合物倒入冰中。沉澱物以過濾收集，溶於甲 醇（10毫升）中，以氨水鹼化至pHll。以蒸發濃縮，固體產 物以過濾收集，以水及然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-輕基-6-曱氧基p奎吐啦，呈黃色固禮 (460毫克，72%)。
熔點 141-143°C ONMR光譜：（DMSOd6)3.95(s, 3H); 7.05(s，1H); 7.35(d, 1H); 7.54-7.59(m, 2H); 7.78(s, 1H); B.29(s, 1H) MS-ESI : 320-322[MH] + 亞硫醯氣（〇_S5毫升’ 7.55毫莫耳）加入2-(2_羥基乙氧基） p比咬（700毫克，5.04毫莫耳）(J. 〇rg. Chem. 1977, 42, 1500) 於三氣甲烷（20毫升）中在5°C之溶液内。混合物在5°C攪拌1 小時，加熱至周圍溫度，再攪拌1小時。揮發物以蒸發移除 ，與甲苯共沸，獲得2-(2-氣乙氧基）吡啶鹽酸鹽（970毫克， 99%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.90(t，2H); 4.20(t, 2H); 6.22(d，1H); 6.40(d, 1H); 7.44(dd, 1H); 7.64(d, 1H) MS-ESI ： 158[MH]+ 實例1 6 三苯膦（5.5克，21毫莫耳），然後2-[N-甲基-N-(4-吡啶基)] 胺基乙醇（1.49克，9.8毫莫耳），（如EP 0359389 A1中所述製 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 411274 a7 _____B7 五、發明説明（65 ) 備），加人4-(4氣-2_氟苯胺基）_7_超基·6_甲氧基?奎心林（223 克，7毫莫耳）(如實例15中起始物質所述製備）於二氣甲烷 (60毫升）中在氮下之攪拌溶液内。然後偶氮二羧酸二乙酯 (3,65克，21¾莫耳）逐滴加入，混合物在周圍溫度攪拌2小 時。醋酸乙酯（200毫升）加入，混合物再攪拌2小時。固體 產物以過濾收集，以醋酸乙酯洗，在眞空下乾燥，最後以 管柱層析純化’以二氣曱烷/甲醇（75/25然後6〇/4〇及5〇/5〇) 溶離’獲得白色固體。純化之產物容於二氯甲燒/甲醇中， 不溶物以過濾移除’醚化氣化氫（1〇毫升之3M溶液）加入濾 液中’揮發物以蒸發移除。殘餘物以醚碾製，固體產物以 過濾收集，在眞空下乾燥’獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲 氧基-7-(2_[N-甲基-N-(4-吡啶基）]胺基乙氧基）峻唑啦鹽.酸鹽 (2.75克，75%)，呈白色固體。
熔點 222-227°C Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.29(s，3H); 3.95(s，3H); 4.16(t, 2H); 4.48(t, 2H); 7.05(br s; 1H); 7.37(s, 2H); 7.42(d, 1H); 7.58(t, 1H); 7.65(dd, 1H); 8.18(s, 1H); 8.28(br s, 2H); 8.86(s, 1H) MS-ESI : 454[MH]+ 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印製 --------.裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 實測値C 51.2 Η 4.8 N 12.9 C23H21N5〇2C1f 〇.9H20 2HC1 計算値 c 50·9 H 4.6 N 12.9% 實例1 7 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳啥啉（300毫克’ 0.94毫莫耳）(如實例15中起始物質所述製備）、4-(2·氣乙氧 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411274 A7 經濟部t央標準局貝工消費合作社印製 ______B7 五、發明説明（66 ) 基）吡啶鹽酸鹽（155毫克，0‘79毫莫耳）及碳酸鉀（260毫克， 1.9毫莫耳）於NMP(20毫升）中之混合物在9〇。(：加熱2小時， 冷卻至周圍溫度’再揽掉18小時。混合物以水稀釋，以醋 酸乙酯萃取。萃取物以水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移 除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇混合物 (100/0增至95/5)溶離，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基）乙氧基）喳唑啉（20毫克，7%)。 熔點 200-202eCΉ NMR光譜：（DMSOd6)3.90(s，3H); 4.50(s，4H); 7.04(d， 2H); 7.26(s, 1H); 7.33(dd, 1H); 7.5-7.6(m, 2H); 7.80(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.39(d, 2H); 9.52(s, 1H) MS-ESI : 441[MH]+ 起始物質係如下製備： 亞硫醯氣（0.75毫升，10毫莫耳）加入4-(2-羥基乙氧基）吡 淀（〇·9克，6.5毫莫耳）(J. Chem. Soc. Perkin II，1987，1867) 於三氣甲烷（20毫升）中在5°C之溶液内。混合物在5°C攪拌1 小時，加熱至周圍溫度，再攪拌2小時。揮發物以蒸發移除 ，與甲苯共沸，獲得4-(2-氣乙氧基）吡啶鹽酸鹽（1.3克， 100%) ° Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.03(t，2H); 4..62(t，2H); 7.58(d，2H); 8.77(d, 2H) MS-ESI ： 158[MH]+ 實例1 8 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（300毫克， -69- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4ίΙ格（2! 0 X 297公釐） ---------奸衣------iT------t (諳先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（67 ) 〇,94毫莫耳）(如實例15中起始物質所述製備）、ι_(2•氣-乙氧 基）-1,2-二氫-2-吡啶酮（175毫克，ui毫莫耳）(j. Am. Chem. Soc· 1951，73, 3635)及碳酸鉀（26〇毫克，1.9毫莫耳）於 DMF(3 0毫升）中之混合物在8〇°c加熱3小時，冷卻至周圍溫 度，再揽拌1 8小時。混合物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。 萃取物以水洗，乾燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除。殘餘物以 官柱層析純化’以二氣甲烷/甲醇/三乙胺混合物（i 〇〇/〇/〇增
加至70/30/0.5)溶離’獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基)-6，-申氧基-7-[2-(2-氧基_l，2-二氫吡啶基）乙氧基]4唑啉⑼毫克，〗2%)。 熔點 209-211°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.94(s, 3H); 4.35(t，2H); 4.41(t，2H); 6.22(dd, 1H); 6.40(d? 1H); 7.14(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.42 (ddd, 1H); 7.5-7.6(m ,2H); 7.70(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.53(s, 1H) MS-ESI : 441[MH]十 實例1 9 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 1-(3_經基丙基）-1.4-二氫吡啶酮（220毫克，1.44毫莫耳） 於二氣甲烷（4毫升）中，然後UX偶氮二羰基）二（六氫吡啶） (720毫克’ 2.86毫莫耳）’加入4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-羥基_ 6-甲氧基喹唑啉（300毫克，0.94毫莫耳）(如實例15中起始物 質所述製備）及三苯膦（0.69毫升，2.8毫莫耳）於二氣甲烷（2〇 毫升）中在氮下於5°C之攪拌溶液内。混合物在5t：攪掉3小 時’加熱至周圍溫度’再攪拌1 8小時。溶劑以蒸發移除， 殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機相分離，乾燥 -70- 本紙伕尺度逍用中國國家標準（€阳）八4規格（2丨0乂 297公釐> 經濟部中央標率局貝工消費合作社印装 4U274 A7 ______B7五、發明説明（68 ) (MgS〇4) ’ ΐ谷劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二 氣甲燒/甲醇/三乙胺混合物（100/0/0增加至7〇/3 0/0.5)溶離， 獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6_甲氧基_7_ρ_(4-氧基二氫· 1-吡啶基）丙氧基]喳唑琳（48毫克，11。/0)。 熔點>25(TC Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.56(m, 2H); 4.00(s, 3H); 3.54(t， 2H); 4.38(t, 2H); 7.42(d, 1H); 7.5-7.65(m, 5H); 8.43(s, 1H); 8.65-8.75(m, 4H) / … MS-ESI : 455[MH]+ 起始物質係如下製備： 氫化鈉（946毫克於礦油中之50%懸浮液，19.7毫莫耳）加 \ 入4-羥基吡啶（1.88克，19.7毫莫耳）於DMF(50毫升）中之溶 液内，混合物攪拌30分鐘。2-(3-溴丙氧基）四氫哌喃（4.0克 ，17.9毫莫耳）(J. Chem. Soc. 1963, 3440)加入，混合物在 100°C加熱3小時。反應混合物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙 酯萃取。萃取物以水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。 殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇混合物（100川增 加至95/5)溶離，獲得1-[3-(四氫哌喃-2-基氡基）丙基]-M-二 氫_4_毗啶酮（1.5克，35%)。 Ή NMR光譜：（〇从30(16)1.35-1.75〇1，6印；1,95(1211);3.35-3.5(m, 2H); 3.65-3.8(m, 2H); 4.12(t, 2H); 4.57(s, 1H); 6.95(s, 2H); 7.94(s，2H)。l-[3-(四氫哌喃-2-基氧基）丙基]-1,4-二氫-4-晚峻嗣（0.75 克，3.16毫莫耳）於醋酸（8毫升）、1'1^(4毫升）及水（4毫升）中 -71 - I. I I---II --1 I - 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X 297公釐） 411274 A7 B7 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 五、發明説明（69 ) 之ΐ谷液在5 0°C加熱4小時。揮發物以蒸發移除’獲得1-(3-短 基丙基）-1,4-二氫-4-吡啶酮（480毫克，99%)，呈灰白色固 體。 Ή NMR光譜：（DMSOd0)l.9-1.95(m，2H); 1.97-2.05〇, 2H); 4.0-4.l(m, 2H); 6.91(m, 2H); 8.36(m, 2H) MS-ESI ： 154[MH] + 實例2 0 1-0羥基乙基）-i，4_二氩_4_吡啶酮（221毫，克，Ύ.6毫莫耳） 加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉（230毫克 ’ 0.7毫莫耳）(如實例15中起始物質所述製備）及三丁基膦 (0‘53毫升，2.1毫莫耳）於二氯甲烷（20毫升）中在氮下於5°C 之攪拌溶液内。然後偶氪二羰基）二（六氫吡啶）(552毫 克’ 2.2毫莫耳）分成數份於1〇分鐘内加入，混合物在5°C撥 拌2小時，加熱至周圍溫度，再攪拌18小時。混合物以醚稀 釋，不溶物以過濾移除，溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物 分配於醋酸乙酯及水之間，有機相分離，乾燥（MgS04)，溶 劑以蒸發移除。殘餘物溶於丙酮中，醚化氯化氫（1.2毫升 之3 Μ溶液）加入。混合物靜置1 5分鐘，沉澱物產物以過濾 收集，以醚洗，乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[2-(4-氧基-1,4-二氫-1-吡啶基）乙氧基]喳唑啉鹽酸鹽（54毫 克，16%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.98(s，3H); 4.63(dd, 2H); 4.83(dd， 2H); 7.42(d, 1H); 7.50(s, 1H); 7.56((1, 1H); 7,6-7.65(m, 3H); 8.39(s} 1H); 8.77(s, 1H); 8.80(s, 2H) -72- 本紙張尺度適用中國國家輮準（CNS ) A4规格（210X297公釐） ---- 1 - I I I I I -- -私衣 I - !| I : I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 t 央 標 隼 局 貝 工 消 費 合 作 社 A7 B7 ----- 411274 五、發明説明（7〇 MS-ESI ： 441[MH]+ 起始物質係如下製備： 氫化鈉（1‘27克於礦油中之50%懸浮液，26 4毫莫耳μ 口入 4-羥基吡啶（2.5克’ 26毫莫耳）於DMF(50毫升）中之溶液内， 混合物攪拌30分鐘。2-(2-溴丙氧基）四氫哌喃（5.0克，23.9 毫莫耳）（J‘ Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187)於 DMF(5 毫升）加 入，混合物在80°C加熱3小時。反應混合物冷卻，以水稀釋 ’以醋酸乙酯萃取。萃取物以水洗，乾燥（MgS〇4)，溶劑以 蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲炫_/甲醇混合 物（100/0增加至97/3)溶離，獲得^[2-(四氩哌喃-2-基氧基） 乙基]-1,4-二氫-4-ρ比啶酮（1.5克，28%)。 ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6)1.39-1.68(m, 6H); 3.39_3.44(m, 1H); 3.64-3.78(m, 2H); 3.86-3.92(m, 1H); 4.20(t, 2H); 4.64(s, 1H); 6.95(d, 2H); 8.36(d, 2H) MS-ESI ： 224[MH]+ 卜[2-(四氫喊喃-2-基氧基）乙基]-1,4·二氫_4·^途銅（5〇〇毫 克’ 2.23毫莫耳）於醋酸（4毫升）中、thF(2毫升）及（1毫升） 之溶液在45°C加熱4小時。揮發物以蒸發移除，獲得1_(2_超 基乙基）-1，4 -二氮-4 _吡啶酮（2 2 1毫克，7 1 %)，呈灰白色 固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.70(t，2H); 4.06(t，2H); 6.95(d, 2H); 8.37(d, 2H) 實例2 1 7-苯甲氧基-4-氣-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（132毫克，〇4毫 -73 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ---------,-裝------、玎------4 f請先閱請背面之注意事項再填寫本耳} A7 B7 五、發明説明（71 ) 莫耳）(如實例1中起始物質所述製備）及2-氟-5-甲氧基羰基 氧基-4-甲基酚（96毫克，0.48毫莫耳）於吡啶（2毫升）中之溶 液在回流加熱3小時。混合物冷卻，溶劑以蒸發移除，殘 餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離，以水、鹽水 洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純 化，以二氯曱烷/醚（70/30)溶離。生成之固體物由二氯甲烷 及曱醇中結晶，獲得7-苯甲氧基-4-(2-氟-5_羥基-4-甲基苯 氧基）-6-甲氧基喹唑啉（120毫克，64%)。 / ’ ’ Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.15(s，3H); 3.98(s，3H); 5.35(s，2H); 6.75(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.37(d, 1H); 7.45(t, 2H); 7.48-7.56 (m, 3H); 7.58(s, 1H); 8.54(s, 1H); 9.65(br s, 1H) MS-ESI : 454[MH] + 元素分析 實測値 C 67.8 Η 4.9 N 6.9 C23H19N204F 0.1 H20 計算値 C 67.7 H 4.7 N 6.9% 起始物質係如下製備： 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 —.---1 ml I ^^^1 n.^l_ - - - - -^eJ (请先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 碳酸（4-氟-2-甲基-5-硝基苯基）甲酯（8克，35毫莫耳）(EP 0307777 A2)及氧化鈀（IV)(174毫克）於乙醇（100毫升）及醋酸 乙酯（70毫升）中之混合物在氫1.3氣壓下攪拌1.5小時。催化 劑經硬蕩土過渡移除，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層 析純化，以石油醚/醋酸乙酯（7/3)溶離，獲得2-氟-5-曱氧基 羰基氧基斗甲基苯胺（6.56克，94%)，呈油狀，其經結晶。 Ή NMR光譜（CDC13) : 2.09(s, 3H); 3.66(br s，2H); 3.9〇(s， 3H); 6.54(d, 1H); 6.83(d, 1H) 亞硝酸鈉（1.63克，23毫莫耳）於水（19毫升）及冰（48克）中 -74- 本紙乐ΛΑ適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標隼局舅工消費合作社印装 411274 A7 _____B7__ 五、發明説明（72 ) 之溶液逐滴加入2-氟-5-甲氧基-羰基氧基-4-甲基苯胺（3.93 克，20毫莫耳）於3 5°/0硫酸（48毫升）中在0°C之溶液内。反應 混合物在0°C攪拌30分鐘，硝酸銅（u)三水合物（467克，1.93 毫莫耳）於水（780毫升）中之溶液及然後氧化酮（π)(2 65克， 18毫莫耳）加入。溶液以醋酸乙酯萃取，有機層以鹽水洗， 乾燥（MgS04) ’熔劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化， 以石油醚/醋酸乙酯（8/2)溶離，獲得2-氟-5-甲氧基羰基氧基 -4-甲基酚（2.13克，53%)，呈黃色固體。 Ή NMR 光譜（CDC13) : 2.13(s，3H); 3.91(s，3H); 5.11(br s， 1H); 6.78(d, 1H); 6.93(d, 1H) 實例2 2 4-(2-氟-5-曱氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）_7_羥基_6_甲氧 基喹唑啉鹽酸鹽（470毫克，1毫莫耳），4-氣曱基-2-甲基嘧 咬鹽酸鹽（368毫克，2毫莫耳），碳酸鉀（414毫克，3毫莫耳） 及破化鉀（40毫克）於DMF( 15毫升）中之混合物在60°C加熱24 小時。混合物冷卻，分配於醋酸乙酯及水之間。有機層以 水及鹽水洗’乾燥（MgS04) ’溶劑.以蒸發移除。殘餘物溶於 曱醇（15毫升）中，1M氫氧化鈉（2毫升）加入，混合物攪拌3〇 分鐘。濃鹽酸（0.5毫升）加入。溶劑以蒸發移除。殘餘物以 逆相HPLC純化’使用（0%-70。/〇)甲醇於水中之濃度梯度溶離 。濃鹽酸（0.3毫升）加入純產物之合併部份中，溶劑以蒸發 移除。殘餘物以丙酮碾製’以過濾收集，以丙酮洗，在眞 '空下於55.°C乾燥’獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲 氧基-7-((2-曱基嘍唑-4-基）甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（225毫克 -75- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公董） --------.t.------ΐτ------% (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局負工消費合作社印簟 A7 _B7 五、發明説明（73 ) ' ，48%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 2.69(s，3H); 4.00(s， 3H);4.7(br s, 1H); 5.34(s, 2H); 6.91(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.74(s, 1H); 8.33(s, 1H); 8.79(s, 1H); 11.5(s, 1H) MS-ESI ： 427[MH]+ 起始物質係如下製備： 碳酸（4-氟-2-曱基-5-硝基苯基）甲酯（3克，13毫莫耳）(EP 0307777 A2)及氧化鈀（IV)(300毫克）於乙醇（60毫'升）中之混 合物在氫0.3氣壓下攪拌1小時。催化劑經矽藻土過濾移除 ，溶劑以蒸發移除，獲得2-氟-5-曱氧基羰基氧基_4-曱基苯 胺（2.6克，100%)呈固體。 ΉΝΜΙΙ光譜：（CDC13)2.07(s，3H); 3.87(s，3H); 6.52(d, 1H); 6.80(d, 1H) 7-苯曱氧基-4-氣-6-甲氧基喳哇琳鹽酸鹽（800毫克，2.4毫 莫耳）(如實例1中起始物質所述製備）及2-氟-5-甲氧基羰基 氧基-4-甲基苯胺（570毫克，2.89毫莫耳）於異丙醇（2〇毫升）中 之溶液在回流加熱2小時。混合物冷卻至周圍溫度，沉澱之 固體以過濾收集，以異丙醇洗，在眞空下乾燥，獲得7-苯 甲氧基-4-(2-氟-5-甲氧基後基氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基 喹唑啉鹽酸鹽（1.0克，77%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.2(s, 3H); 3.85(s，3H); 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.3-7,55(m, 8H); 8.13(s, 1H); 8.86(s, '1H) MS-ESI ： 464[MH] + -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） ---------•裝------訂------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印装 411274 A7 __B7 _五、發明説明（74 ) 7-苯曱氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-曱基苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（700毫克，1.4毫莫耳）及10%鈀/碳（1〇〇 毫克）於DMF(10毫升）、甲醇（1()毫升）及三氯甲烷（1〇毫升）中 之混合物在氫1氣壓下攪拌〗小時。催化劑經矽藻土過濾移 除，溶劑以蒸發移除。殘餘物以醚碾製，以過濾收集，在 眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基） -7-經基-6-甲氧基喳唑琳鹽酸鹽（570毫克，98%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.23(s, 3H); 3.87(s，3H); 4.01(s，3H); 7.37(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.5(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.77(s, 1H); 11.35(s, 1H); 11.79(s, 1H) MS-ESI ： 374[MH] + 實例23 4-氣-7-(4-吡啶基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（350毫克，1毫莫 耳）及2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺（155毫克，1.1毫莫耳）(如實例 13中起始物質所述製備）於異丙醇（15毫升）中之混合物在回 流加熱1小時。生成之沉澱以過濾收集，以逆相HPLC純化 ，使用（0%-75%)曱醇於水中之濃度梯度溶離。濃鹽酸（0.5 毫升）加入純產物之合併部份中，溶劑以蒸發移除，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-(4-吡啶基甲氧基）喳唑啉鹽 酸鹽（140毫克，28%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd0)2.16(s，3H); 5.69(s，2H); 6.19(d， 1H); 7.1(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.66(dd, 1H); 8.06(d, 2H); 8.84 (s, 1H); 8.86(d, 1H); 8.90(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.71(s, 1H) MS-ESI ： 377[MH]+ -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X29?公缝） ----------装------ΪΤ------% (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 411274 _____B7 五、發明説明（75 ) ' 元素分析 實測値C 50.9 Η 4.9 N 11 1 C21H17N402F 2.4H20 2HC1 計算値 C 51.2 Η 4.9 N 11 4% 起始物質係如下製備： 氫化鈉（0.72克於礦油中之60%懸浮液，18毫莫耳）加入4_ 羥基甲基吡啶（4克，36毫莫耳）於THF(30毫升）中之溶液内 ’混合物在回流加熱15分鐘。7-氟-3,4-二氫喳唑啉_4_酮（1
克 ’ 6 毫莫耳）(J. Chem, Soc. section B 1967, 449)加入，THF 以蒸發移除，混合物在120°C加熱30分鐘。混合物冷卻，以 水（40毫升）稀釋’以濃鹽酸調節至ρΗ8。生成之沉澱物以過 遽收集，以水洗，然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得7-(4- 吡啶基曱氧基）-3,4-二氫-喳唑啉-4-酮（1.12克，71%)。 ΉΝΜΙΙ光譜（DMSOd6)5.35(s，2H); 7.15-7.22(m，2H); 7.5 (d， 2H); 8.05(d, 1H); 8.07(s，1H); 8.6(d，2H)。 » 7-(4-11比咬基曱氧基）-3,4 -二氯-邊峻淋-4-陋（320毫克，1.26 毫莫耳）、DMF(1滴）及亞硫醯氯（10毫升）之混合物在60°C加 熱1小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物以醚碾製，以過濾收 集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-氣-7-(4-吡啶基甲氧基） 喹唑啉鹽酸鹽（435毫克，98%)。 ΉΝΜΪΙ光譜（DMSOd6)5,7(s, 2H); 7.32(s，1H); 7.35(d，1H); 8.1-8.2(m，3H); 8.62(s，1H); 9.0(d，2H)。 MS-ESI ： 272[MH]+ 實例2 4 Ι,Γ-(偶氮二羰基）二（六氫吡啶）(378毫克，1.5毫莫耳）於 二氣甲燒*(5毫升）中之溶液逐滴加入4-(4-氣-2-1苯胺基）-7- -78- 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X2?7公釐） I 1 I 裝 I I I 訂 I r— 外 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 經濟部中央標準局負工消費合作社印袈 A7 __________B7 五、發明説明（7β ) 羥基-6-甲氧基喳唑啉（i60毫克，〇 5毫莫耳）、三丁基膦（3〇3 毫克，1.5毫莫耳）及2-(咪唑_:丨_基）乙醇（67毫克’ 〇6毫莫耳 )(J. Med. Chem. 1993’ 25, 4052-4060)於二氣甲烷（8毫升）中 之懸浮液内，混合物在周圍溫度攪拌3小時。醋酸（6〇毫克 ，1耄莫耳）加入，溶劑以蒸發移除。固體殘餘物吸附於矽 石上，以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（9/1然後8/2)溶 離。生成之白色固體溶於二氣甲烷/甲醇中，鹽酸於異 丙醇中I溶液加入。溶劑以蒸發移除，固體物以醚碾製’ 過濾，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4_氯_2_氟苯胺基）_ 7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基+唑琳鹽酸鹽（18〇毫克， 74%)= Ή NMR光譜：（DMSOd^.OlG，3H); 4.62(t，2H); 4.76(t，2H); 7.44(dd, 1H); 7.48(s, 1H); 7.59(t} 1H); 7.66(dd, 1H); 7.72(s, 1H), 7.84(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.78(s, 1H); 9.22(s, 1H) MS-ESI ·* 414[MH]+ 元素分析 實測値C 48.3 Η 4.1 N 14.0 C2〇H17N502C1F0.4H20 2HC1 計算値 C48.6 H4.0 N14.2% 起始物質係如下製備： 7-木甲氧基-4-氣-6-甲氧基咬峰ι»林鹽酸鹽（ι_2克，3 6毫莫 耳）(如實例1中起始物質所述製備）及4-氣-2-氟苯胺（444微升 ，4毫莫耳）於異丙醇（40毫升）中之溶液在回流加熱i 5小時 。混合物冷卻，沉澱之固體以過濾收集，以異两醇然後以 酸洗，在眞空下乾燥’獲得7-苯甲氧基-4-(4-氣_2_氟苯胺基） -6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（1.13克，71%)。 1. -裝 訂 咏 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -79- 本紙張尺渡適用争國國家榡準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央棵準局員工消費合作社印裝 A 7 ___________B7__ 五、發明説明（77 )
熔點 23 9-242°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.0(s，3H); 5.36(s，2H); 7.39-7.52 (m, 9H); 8.1(s, 1H); 8.75(s, 1H) MS-ESI ： 410[MH] + 元素分析 實測値 C 59.2 Η 4.3 N 9.4 C22H17N302 C1F HC1 計算値 C 59.2 H 4.1 N 9,4% 7-苯甲氧基-4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基4唑啉鹽酸鹽 (892毫克，2毫莫耳）於TFA(10毫升）中之溶液在自流加熱50 分鐘。混合物冷卻，然後倒入冰中。沉殿物以過濾收集， 溶於甲醇（10毫升）中，以氨水鹼化至pHl 1。混合物以蒸發 濃縮，生成之固體產物以過濾收集，以水洗，然後以醚洗 ，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-曱氧 基喹唑啉（460毫克，72%)，呈黃色固體。
熔點 141-143°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.95(s，3H); 7.05(s, 1H); 7.35(d， 1H); 7.54-7.59(01, 2H); 7.78(s, 1H); 8.29(s, 1H) MS-ESI ： 320[MH] + 實例2 5 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（448毫克， 1.4毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）及碳酸鉀（676毫 克，4.9毫莫耳）於DMF(10毫升）中之混合物在周圍溫度攪拌 10分鐘。4-氣甲基-2-甲基嘧唑鹽酸鹽（310毫克，1.68毫莫 耳）加入，混合物在70aC加熱3.5小時。反應混合物冷卻’ 分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離，以水、鹽水洗， -80- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS )Λ4规格（2丨0X297公釐） ----------篆------ΐτ------Μ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 411274 ____B7 五、發明説明（78 ) —.-II ——II - 裝-------訂 (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 乾燥（MgSOd ’溶劑以蒸發移除，固體殘餘物以管柱層析純 化，以二氣曱烷/乙腈/甲醇（50/45/5然後50/40/10)之混合物 溶離。生成之純化固體物溶於二氯甲烷/甲醇中，5M氯化 氫於異丙醇中之溶液（丨毫升;)加入。部份蒸發導致白色固體 沉澱。此固體以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得4_(4_氣_2_ 氟苯胺基）-6-曱氧基-7-((2-甲基pi峡-4-基）-甲氧基）峻峻淋 鹽酸鹽（240毫克，35%)。 熔點 220-225°C ... . - Ή NMR光譜：（DMSOd6)2,68(s，3H); 4.0(s，3H); 5.36(s，2H); 7.46(dd, 1H); 7.54(s, 1H); 7.61(t, 1H); 7.7(d, 1H); 7.71(s, 1H); 8.26(s, 1H); 8.83(s, 1H) MS-ESI ： 431[MH] + 元素分析 實測値C 49.3 Η 4.0 N 11.3 C2〇H16N402C1FS0.3H201.5HC1 計算値 C 48.9 Η 3.7 N 11.4% 實例2 6 經濟部中央揉準局員工消費合作社印装 使用相似於實例25中所述之程序，4_(4_氯·2_氟苯胺基）_ 7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（224毫克’ 0.7毫莫耳）(如實例24中 起始物質所述製備）及2-氣甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽（14〇毫克 ，0.8毫莫耳）合併，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基）曱氧基）+唑咕鹽酸鹽（150毫克，44%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.94(s，3H); 4.02(s，3H); 5.69(s，2H); 7.44(dd, 1H); 7.6(t, 1H); 7.64(s, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.72(d, r 1H); 7.81(d, 1H); 8.46(s, 1H); 8.81(s, 1H) MS-ESI ： 414[MH]+ -81 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 411274 A7 _________B7 五、發明説明（79 ) 元素刀析 實測値C 48.7 Η 4.6 N 13.6 C20H17N5O2ClF0.5H2〇2HCl 計算値 C48.8 Η4.3 Ν13.7% 0.25異丙醇 實例2 7 4-(2-氨-5-甲氧基羰基氧基_4-甲基苯胺基）_7_羥基_6_甲氧 基喹唑啉鹽酸鹽（470毫克，1毫莫耳）(如實例22中起始物質 所述製備），2-氣甲基-1-甲基咪唑鹽酸鹽（335毫克，2毫莫 耳）、碳酸鉀（414毫克，3毫莫耳）及碘化钾（20.毫克）於 DMF(15毫升）中之混合物在6〇°C加熱2小時。混合物冷卻， 分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離’以水及鹽水洗， 乾燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除。粗產物溶於甲醇（2 〇毫升） 中’ 2M氩氧化鈉（1毫升）加入，混合物攪拌15分鐘。濃鹽酸 (0.5毫升）加入，溶劑以蒸發移除。粗產物以逆相層析純化 ，使用甲醇/水（1/1)溶離。濃鹽酸（0.3毫升）加入含有純產物 之合併部份中，溶劑以蒸發移除，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-曱 基苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基）甲氧基）喳唑啉鹽 酸鹽（100毫克，21%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 3.95(s, 3H); 4.01(s，3H); 5.70(s, 2H); 6.92(d, 1H); 7.12(d, 1H)； 7.63(s, 1H); 7.77(s, ' 1H); 7.83(s, 1H); 8.43(s, 1H); 8.82(s, 1H); 9.7(br s, 1H); 11.62(br s, 1H) MS-ESI : 410[MH] + 實例2 8 使用相似於實例27中所述之程序’ 4-(2-氟-5-甲氧基羰基 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I— H I "裝 I 訂丨 知 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 經洗部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 _______B7 五、發明説明（8〇 ) 氧基-4-甲基苯胺基）-7-經基-6-甲氧基4竣嘛鹽酸鹽（470毫 克’ 1‘14毫莫耳）(如實例22中起始物質所述製備）及2-乙醯 胺基-4-氯甲基嘧唑（381毫克，1_68毫莫耳）合併，獲得7-((2-乙醯胺基〃塞唑-4-基）-曱氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基 )-6-曱氧基喳唑啉（135毫克，25%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.16(s，3H); 2.19(s，3H); 4.00(s, 3H); 5.33(s, 2H); 6.91(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.16(s, 1H); 8.82(s, 1H) MS-ESI : 470[MH] + 元素分析 實測値 C 51.5 Η 4.5 N 13.8 C22H2〇N504FS0.4H20 0.95HC1 計算値 C 5L7 Η 4.3 N 13.7% 實例2 9 7-苯甲氧基-4-氣-6-甲氧基〇奎唑啉鹽酸鹽（169毫克，0.5毫 莫耳）(如實例1中起始物質所述製備）及4-氣-2-氟-5-羥基苯 胺（97毫克，0.6毫莫耳）(EP 061741 A2)於異丙醇（5毫升）中 之懸浮液在回流加熱2小時。生成之沉澱物以過濾收集，以 異丙醇及醚洗，在眞空下乾燥，獲得7-苯甲氧基-4-(4-氣-2-氟-5-經基苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（197毫克，85%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.0(s，3H); 5‘36(s, 2H); 7‘15(d，1H); 7.4-7.5(m, 4H); 7.52(s, 1H); 7.54(d, 2H); 8.23(s, 1H); 8.8(s, 1H); 10.6(s, 1H); 11.39(br s, 1H) MS-ESI ： 426[MH]+ 元素分析 實測値C 57.1 Η 4.2. N 8.9 C22H17N303C1F 0.15H2O 1HC1 計算値 C 56.8 H 4.0 N 9.0% -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) M規格（210X297公釐） ---------' A------,1τ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _______B7 五、發明説明（81 ) 0.4異丙醇 實例3 0 1’1-(偶氮二藏基）一（六氫吡啶）（】〇6克，4 2毫莫耳）於二 氣甲烷（15毫升）中逐滴加入4_(4_氣_2_氟苯胺基）_7_羥基-6_ 甲氧基喳唑啉（448毫克，^毫莫耳）(如實例24中起始物質 所述製備）、二丁基膦（848毫克，4_2毫莫耳）及4-(3-#里基丙 基）吡哫（322毫克，2.4毫莫耳）於二氣甲烷（15毫升）中之溶液 内’混合物在周圍溫度携拌3小時。醋酸（j26克2.1毫莫 耳）加入’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二 氣甲淀/甲醇（95/5)溶離。純化產物以酸碌製，生成之固體 物收集’治·於一乳甲燒（20毫升）中。5M鹽酸於異丙醇中之 溶液（0.7毫升）加入，溶液以異丙醇毫升）稀釋，以蒸發濃 縮至總體積4毫升。醚加入，生成之固體物以過濾收集，以 醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基· 7-(3-(4-吡啶基）丙氧基）4唑啉鹽酸鹽（52〇毫克，73%)。 ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6)2.30(m, 2H); 3,09(t, 2H); 3.97(s， 3H); 4.27(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.59(t, 1H); 7.67 (dd, 1H); 7.95(d, 2H); 8.34(s, 1H); 8.8(Sj 1H); 8.82(d, 2H) MS-ESI ： 439[MH]+ 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 I I S31 I^各一I H ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 元素分析 實測値 C 53.6 Η 4.8 N 10.7 C23H20N4〇2ClF0.5H2O2HCl 計算値 C53.1 H4.6 N10.6% 〇. 1異丙醇 ' 實例3 1 2M氫氧化鈉水溶液（1.5毫升，3毫莫耳）加入4-(4-氯-2-氟- -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4洗格（2S0X297公釐Ϊ 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 411274 A7 A7 ______B7五、發明説明（82 ) 5-甲氧基藏基氧基苯胺基）-6_甲氧基_7·(3_(“比症基）丙氧基） 喹唑啉（1_28克，2.5毫莫耳）於甲醇（13毫升）中之溶液内，混 合物在周園溫度授拌2小時。水加入，遇合物以2M鹽酸調 節至pH7。生成之沉澱物以過濾收集，以水洗，在眞空下 乾燥。固體物溶於二氣甲烷（30毫升）及甲醇（5毫升）中，5M 氣化氫於異丙醇中之溶液（2.5毫升）加入。溶液以異丙醇稀 釋’在眞空下濃縮至總體積10毫升生成之固禮物以過遽收 集，以異丙醇洗，然後以鍵洗，在眞空下乾..燥..，獲得心(4 _ 氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基）丙氧基）喳 唑啉鹽酸鹽（924毫克，70%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.3(t，2H); 3.12(t，2H); 4.0(s，3H); 4.28(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.4(s, 1H); 7.52(d, 1H); 7.95(d, 2H); 8.32(s, 1H); 8.82(s, 1H); 8.84(d, 2H); 10.65(s, 1H); 11.65(br s, 1H) MS-ESI : 455[MH]+ 元素分析 實測値C 51.9 Η 4.5 N 10.7 〇·55Η20 1.9HC1 計算値 C 51.5 Η 4.7 Ν 10.5% 起始物質係如下製備： l，r-(偶氮二羰基）二（六氫吡啶）(2.52克，10毫莫耳）於二 氣甲烷（10毫升）中逐滴加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲 基苯胺基）-7-羥基-6-曱氧基喳唑啉鹽酸鹽（1.38克，3.5毫莫 耳）(如實例22中起始物質所述製備）、三丁基膦（2克，10.5 毫莫耳）及4-(3-羥基丙基）吡啶（720毫克，52,5毫莫耳）於二 氣甲烷（25毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫度攪拌2.5小 -85- 本紙張;適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） 1.1— I 辦水 I! I 訂 I n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 at· ______Β7______ 五、發明説明（83 ) 時。溶劑以蒸發移除，殘餘物以石油醚碾製。固體產物以 過濾收集，以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離 ，獲得4-(4-氣-2-氟-5-甲氧基羰基氧基-苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(4-ρ比症基）丙氧基）咬吐p林（1‘2克，67%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.18(m，2H); 2.84(t, 2H); 3.90(s， 3H); 3.97(s, 3H); 4.2(t} 2H); 7.21(s, 1H); 7.3(d, 2H); 7.72-7.82(m, 3H); 8.41(s, 1H); 8.47(d, 2H); 9.67(s, 1H) MS-ESI : 513[MH]+ ， 實例3 2 2M氫氧化鈉水溶液（0.3毫升，6毫莫耳）加入4-(2-氟-5-甲 氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲 氧基喹唑啉（257毫克，5.5毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之.溶液 内，混合物在40°C攪拌1小時。水及1M鹽酸（0.6毫升）加入 ，混合物以蒸發濃縮至一半體積。生成之固體物以過濾收 集，溶於二氣甲烷/甲醇中，7M氣化氫於異丙醇中之溶液 (0.4毫升）加入。揮發物以蒸發移除，固體殘餘物以謎碾製 ，以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-曱基 苯胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽 (160毫克，60%)。
熔點 195-220"C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s，3H); 4.0(s，3H); 4.63(t，2H); 4.76(t, 2H); 6.90(d} 1H); 7.1(d, 1H); 7.44(s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.76(s, 1H); 9.20(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.4(br s, 1H) -86- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐) ' ' --------政------1T------π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 A7 _B7 五、發明説明（84 ) MS-ESI : 410[MH]+ 元素分析 實測値C52.3 Η 5.1 Ν137 C2iH2〇N5〇3F 〇.3H20 1.9HC1 計算値 C 52.3 Η 4.9 Ν 14 1% 0.22異丙醇 起始物質係如下製備： 偶氮二羧酸二乙酯（160毫克，1.4毫莫耳）加入4_(2_氟_5_ 甲氧基羰基氧基-4_甲基-苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基啥峻，林鹽 酸鹽（261毫克，0.7毫莫耳）(如實例22中起始物質鯽述製備） 、三苯膦（367毫克’ I.4毫莫耳）及2-(咪唑-I基）乙醇（94毫 克 ’ 0.84毫莫耳）(J. Med. Chem, 1993, 25, 4052-4060)於二氣 甲烷（5毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫度攪拌i小時。 醋酸（42毫克，0.7毫莫耳）加入，溶劑以蒸發移除。殘餘物 以醚碾製’固體物以過濾收集，在眞空下乾燥.，以層析純 化’以二氣曱烷/甲醇（9/1然後S/2)溶離，獲得4-(2-氟-5-曱 氧基羧基氧基-4-曱基苯胺基）-7-(2-(咪嗅-1-基）乙氧基）_6_曱 氧基哇唑淋（250毫克，76%)。 實例3 3 氟化四丁基銨於THF中之1M溶液（560微升，0.56毫莫耳） 加入4-(4-氣-5-二苯基-第三丁基矽貌基氧基_2_氟苯胺基）_7_ (2-(咪唑-1-基）乙氧基）_6_甲氧基喹唑琳（186毫克，〇28毫莫 耳）於THF(5毫升）中之懸浮液内，混合物在40〇C攬拌1小時 。水加入，有機溶劑以蒸發移除。生成之沉澱物以過濾收 1集’以水洗，與乙醇共沸乾燥。固體物溶於二氣甲烷/曱醇 中，5M氣化氫於異丙醇中之溶液（〇 5毫升）加入β揮發物以 ___-87- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS )八4規潘（21〇Χ297公着） ---------.¾衣------V------^---------------- f· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)_ 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印東 A7 B7五、發明説明（85 ) 蒸發移除，殘餘物溶於異丙醇（1毫升）中，醚加入。生成之 沉澱物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4·氣-2-氟_5_羥基笨胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基喳唑 啉鹽酸鹽（110毫克，78%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.01(s，3H); 4.63(t，2H); 4.75(t，2H); 7.17(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.51(d, 1H); 7.72(s, 1H)； 7.83(s, 1H); 8.36(s, 1H); 8.79(s, 1H); 9.21(s, 1H); 10.63(br s, 1H); 11.6(br s, 1H) , " MS-ESI ： 430[MH] + 元素分析 實測値 C 45.7 Η 3.9 N 12.8 C2〇H17N503C1F 1H20 2HC1 計算値 C 45.8 H 4.1 N 13.1% 0.09異丙醇0.09二氣甲烷 起始物質係如下製備： 7-苯曱氧基-4-(4-氣-2-氟-5-#至基苯胺基）-6-甲氧基0奎岭*林 (2·35克，7毫莫耳）(如實例29中所述製備）、咪唑（1.2克， 17.5毫莫耳）、第三丁基二苯基矽烷基氣（2.1克，7.7毫莫耳） 及4-(二曱胺基）吡啶（2〇毫克，0.16毫莫耳）於DMF(10毫升） 中之混合物在周園溫度攪拌2小時。水（1〇〇毫升）及醋酸乙 酯（3 0毫升）加入，生成之沉澱物以過濾收集，以水洗，在 眞空下乾燥’獲得7-苯甲氧基-4-(4-氣-5-二苯基-第三丁基 矽烷基氧基-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉（2克，43%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.09(s，9H); 3.86(s, 3H); 5.25(s，2H); 7.04(d, 1H); 7.23(s, 1H); 7.32-7.5(m, 11H); 7.58(d, 1H); 7.65-7.72(m, 5H); 8.1(s, 1H); 9.25(br s, 1H) -88- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS > A4規格（2丨OX297公釐） I--------------IT------# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411S74 A7 87 五、發明説明（86 ) " '' MS-ESI : 663[MH]+ 7-苯甲氧基-4-(4-氣-5-二苯基_第三丁基矽烷基氧基_2-氟 苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉（2克，3毫莫耳）及1〇%鈀/碳催化劑 (400 :克）於DMF(20毫升）、曱醇（2〇毫升）及醋酸乙酿（2〇毫 升）中之混合物在氫1.7氣壓下攪拌2小時。催化劑以過遽移 除，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氯甲 娱甲醇（95/5然後90/10)溶離。純化之產物以链碟製，以過 濾收集’在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-5-二苯’基：苐三丁基 砂坑基氧基-2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基ττ奎咬琳（1.65克， 95%” Ή NMR光譜：（DMSOd6)l.〇9(s，9H); 3.87(s，3H); 7.00(s，1H); 7.07(d, 1H); 7.4-7.5(xn, 6H); 7.55(d, 1H); 7.62(s, 1H); 7.7(m, 4H); 8.04(s, 1H); 9.15(br s, 1H); 10.34(br s, 1H) 偶氮二叛酸二乙醋（174毫克，1毫莫耳）加入4-(4-氣-5-二 苯基-第三丁基矽烷基氧基-2-苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑 啉（288毫克，0.5毫莫耳）、三苯膦（262毫克，1毫莫耳）及2-( 咪唑-卜基）乙醇（62毫克，0.55毫莫耳）(J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060)於二氣甲烷（5毫升）中之溶液内，混合物在周 圍溫度攪拌1小時。醋酸（30毫克，0.5毫莫耳）加入，揮發物 以蒸發移除。殘餘物以醚碾製，固體物以過濾收集，在眞 空下乾燥，獲得4-(4-氣-5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基-2-氟苯胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉（186毫 克，55%)。 MS-ESI ： 668[MH]+ -89- 本紙張尺度適用中國國家標举（CNS ) A4规格（210X297公釐） ^n·' l^i— n ^^^1 r I - I nn TJ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 411S74 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（87 ) — ^ 實例34 4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基·4_甲基苯胺基）6_甲氧基_7_(2_ (4-吡哫基）乙氧基）喳唑啉（3〇〇毫克，〇63毫莫耳）及氫氧 化鈉水溶液（0.38毫升，〇.76毫莫耳）於甲醇（6毫升）中之懸浮 液在周園溫度攪拌2小時。水加入，混合物以2Μ·酸調節 至pH7。沉澱物以過濾收集，以水洗，在眞空下乾燥。固 體物溶於二氣甲烷/甲醇中，氣化氫於異丙醇中之5M溶液 (0.5毫升）加入，混合物以異丙醇稀釋，二氣.甲娩友甲醇溶 劑以蒸發移除。生成之沉殿物以過遽收集，以二氣甲燒洗 ，在眞i下乾燥，獲得4-(2-氟-5-經基-4-甲基苯胺基）甲 氧基-7 - (2-(4 -吡啶基）乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（2 7 〇毫克， 9 4 %) ° H NMR光譜：（DMSOd6)2‘16(s，3H); 3.5(t，2H); 3.99(s，3H); 4.57(t, 2H); 6.89(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.44(s, 1H); 7.98(d, 2H); 8.24(s, 1H); 8.78(s, 1H); 8.81(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11,38(br s, 1H) MS-ESI ： 421[MH]+ 元素分析 實測値C 55.5 Η 5.3 C23H2iN403F 0.3H2O 1HC1 計算値 C 55.6 H 5.1 〇. 3異丙醇 起始物質係如下製備： 偶氮二羧酸二乙酯（2料毫克，1.4毫莫耳）加入4-(2-氟_5· 曱氧基羰基氧基-4-曱基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基峻吐，林鹽 酸鹽（261毫克’ 0.7毫莫耳）(如實例22中起始物質所述製備） -90- -衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,tT 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央梯準局貝工消費合作社印製 A7 _____B7 五、發明説明（88 ) 、三苯膦（367毫克，1.4毫莫耳）及2-(4-吡啶基）乙醇（1〇4毫 克 ’ 0.84毫莫耳）(zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110) 於二氣甲燒中之懸浮液内，混合物在周圍溫度攪拌3〇分鐘 。溶劑以蒸發移除。殘餘物懸浮於醚中，然後醚傾析。生 成之粗油以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（9〇/1〇)溶離， 獲得4-(2-氟-5_曱氧基羰基氧基_4_甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-<*比咬基）乙氧基吐琳（300毫克，90%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.18(s，3H); 3.16(t，2H); 3:8'4(s, 3H); 3.92(s, 3H); 4.44(ts 2H); 7.24(s, 1H); 7.29(d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.79(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.49(d, 2H); 9.51(s, 1H) MS-ESI ： 501[MNa]+ 實例3 5 使用相似於實例34中所述之程序，4-(2-氟-5-甲氧基羰基 氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嘧吩基甲氧基）喹唑啉 (220毫克，0.47毫莫耳）以2M氫氧化鈉水溶液（0.47毫升）處 理，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-咹吩 基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（180毫克，86%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 3.98(s，3H); 5.34(s，2H); 6.89(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.47(s, ,1H); 7.65(dd, 1H); 7.75(s, 1H); 8.18(s, 1H); 8.77(s, 1H); 9.7(br s, 1H) MS-ESI ： 412[MH]+ 元素分析 實測値 C 55.5 Η 4.5 N 9.0 C2iH18N303FS 0.2H2O 1HC1 計算値 C 55.9 H 4.4 N 9.2% 0.09異丙醇 I- n n It I n I I .士^I 丁 1 ) I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -91 - 本紙張尺度適用中國國家標準{ CNS ) A4iit格（210X297公釐） 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7_____ 五、發明説明（的） 起始物質係如下製備： 使用相似於實例34中起始物質所述之程序’ 4-(2-氟-5-甲 氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7_羥基甲氧基11奎咬啉鹽酸 鹽（261毫克，0.7毫莫耳）(如實例22中起始物質所製備）與3-p塞吩甲醇（96毫克，0.84毫莫耳）合併，在以急驟層析純化， 以二氣甲烷/甲醇（98/2)溶離後，獲得4-(2-氟-5-甲氧基羰基 氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嘧吩基甲氧基）喳唑啉 (220毫克，67%)。 : ’ Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.18(s，3H); 3.85(s，3H); 3.93(s, 3H); 5.27(s, 2H); 7.23((1, 1H); 7.30(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.40(d, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.66(s, 1H); 7.81(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.53(s, 1H) MS-ESI ： 492[MNa]+ 實例3 6 4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基-6-甲氧 基喹嗤啉鹽酸鹽（1δ7毫克，0.75毫莫耳）(如實例22中起始物 質所述製備），4-溴甲基苯甲腈（147毫克，0.75毫莫耳）及碳 酸鉀（1173毫克，1.25毫莫耳）於DMF(5毫升）中之混合物在 50°C加熱1小時。甲醇（5毫升）及碳酸鉀（138克，1毫莫耳）加 入’混合物在65°C攪拌2小時。溶劑以蒸發移除，水加入殘 餘物中，混合物以2M鹽酸調節至pH7。生成之沉澱物以過 遽收集’以水洗’在眞空下乾燥。固體以管柱層析純化， 以一氣甲娱：/甲醇（95/5)溶離。純化之產物以謎碾製，以過 濾收集’乾燥。固體物溶於二氣甲烷/異丙醇中，氣化氫於 ___ -92- 本紙ft尺度適用巾國國準（CNS)八4胁（21〇χ297公優） " -- --------裝------訂------\ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 411274 B7 五、發明説明（9〇 ) 異丙醇中之5M溶液（0.5毫升）加入。混合物以蒸發濃縮，生 成之沉澱物以過濾收集，以二氣甲烷洗，在眞空下乾燥， 獲得7-(4-氰基苯甲氧基）-4-2-氟-5-羥基-4·甲基苯胺基）-6-甲 氧基喳唑啉鹽酸鹽（60毫克，25%)。 熔點 265-270Ό Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 4.02(s，3H); 5.47(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.71(d, 2H); 7.93(d, 2H); 8.23(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.67(s, 1H); 11.24(t)r s, 1H) MS-ESI ： 431[MH] + 元素分析 實測値 C 61.2 Η 4.5 N 11.7 C24H19N403F 0.1H2O 1HC1 計算値 C 61.5 H 4.3 N 12,0% 實例3 7 偶氮二羧酸二乙酯（315微升，2毫莫耳）逐滴加入4_(4_氣_ 2-氟笨胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（319.5毫克，丨毫莫耳） (如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（524毫克，2毫莫 耳）及2-(4-吡啶基）乙醇（160毫克’ 1.25毫莫耳）(Zhur 〇6811(：1^.尺1^111.195 8,28，103-110)於二氣曱烷（7毫升）中之 溶液内。混合物在周圍溫度攪拌1小時，溶劑以蒸發移除。 殘餘物以醚碾製，固體物以過濾收集’以管柱層析純化， 以二氣甲烷/乙腈/甲醇（85/10/5)溶離。純化之固體產物溶於 二氣甲烷（50毫升）及甲醇（50毫升）之混合物中，5M鹽酸於 異丙醇中（0.5毫升）加入。在以異丙醇（2〇毫升）稀釋後，混 合物以蒸發濃縮。沉澱之固體物以過濾收集，在眞空下乾 燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙 -93- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > Μ規格（21〇'乂297公釐） f碕先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝 ’—沭 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（91 ) 氧基）喹唑啉鹽酸鹽（125毫克，25%)。
熔點 189-191°C Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.55(t，2H); 3.99(s，3H); 4.64(t, 2H); 7.46(8, 1H); 7.48(d, 1H); 7.62(t, 1H)； 7.67(dd, 1H); 8.16(d, 2H); 8.17(s, 1H); 8.88(s, 1H); 8.94(d, 1H) MS-ESI : 425[MH]+ 元素分析 實測値 C 52.0 Η 4.3 Nil. C22H18N402C1F 0·5Η2Ο 1.95HC1 計算値 c 52.3 Η 4.2 N 11.1% 實例3 8 3-(氣甲基）吡啶鹽酸鹽（328毫克，2毫莫耳）加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（319.5毫克，1毫莫耳）（ 如實例24中起始物質所述製備）' 碳酸鉀（442毫克，3.2毫莫 耳）及碘化鉀（33毫克，0.2毫莫耳）於DMF(25毫升）中之混合 物内在周圍溫度，然後反應混合物在8〇eC加熱2.5小時。混 合物冷卻，揮發物以蒸發移除。殘餘物溶於醋酸乙酯（19毫 升）及甲醇（1毫升）之混合物中，不溶物以過濾移除。溶劑 以蒸發由濾液移除，殘餘物以管柱層析純化，以二氯甲烷/ 乙腈/曱醇（50/45/5)溶離。純化之產物溶於熱二氣甲烷中， 飽和之醚化氣化氫加入。混合物以蒸發濃縮至一半體積， 生成之沉澱物以過濾收集，在眞空下於70°C乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-吡啶基）甲氧基）喹唑啉鹽 酸鹽（103毫克，25°/。” 熔點 216_22ΓΟ Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.03(s，3H); 5.48(s，2H); 7.47(d， -94- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） I-------裝------訂------\ {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局員工消費合作社印装 411274 A7 ____________B7____ 五、發明説明（92 ) 1H); 7.54(s, 1H); 7.65(t, 1H); 7.7-7.8(m, 2H); 8.25(d, 1H); 8.35(s, 1H)； 8.75((1, 1H); 8.84(s, 1H); 8.90(s, 1H); ll.65(br s, 1H) MS-ESI ： 411[MH]+ 元素分析 實測値C 51.9 Η 4.2 N 11.4 C2iH16N402ClF 0.8H2O 1.6HC1 計算値 C 52.2 H 4.0 n 11.6% 實例3 9 使用相似於實例3 8中所述之程序，4-(4-氣-2-氟'苯胺基） 7_經基-6-甲氧基也淋（319.5毫克，1毫莫耳）(如實例24中 起始物質所述製備）與2-(氣甲基）吡啶鹽酸鹽（3 10毫克，1 9 毫莫耳）反應，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基比 淀基）-曱氧基）邊吨琳（146毫克，3 3 %)。
熔點 215-218°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.98(s，3H); 5.4(s, 2H); 7.3(s，1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.52-7.62(m, 3H); 7.85(s, 1H); 7.90(t, 1H)； 8.35(s, 1H); 8.65(d, 1H); 9.6(s, 1H) MS-ESI : 411 [MH]+ 元素分析 實測値C 59.7 Η 3.9 N 13.1 C2iH16N402C1F 0.5H2O 計算値 C60.1 H 4.1 N 13.3% 實例4 0 偶氮二羧酸二乙酯（128微升，1·5毫莫耳）逐滴加入4-(4_氣 -2 -敗苯胺基）_7-經基-6 -甲氧基奎吐啦（250毫克，0.78毫莫 ’耳）(如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（410毫克，1.5 毫莫耳）及2-(1-曱基咪哇-2-基）乙醇（147毫克，1.15毫莫耳 -95- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) M規格f2丨〇χ：297公釐） ~ " ---------裝------訂------冰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 _ B7 五、發明説明（的） )(EP 0675112 A1)於二氯甲烷（4毫升）中之溶液内，混合物 在周圍溫度攪拌30分鐘。然後三苯膦（143毫克，〇,52毫莫 耳）及偶氮二羧酸二乙酯（85微升，1毫莫耳）加入，混合物在 周圍溫度攪拌1小時。固體產物以過濾收集，以二氣甲烷洗 。固體物溶於二氣甲烷（25毫升）及甲醇（25毫升）之混合物中 ’ 2.9M醚化氣化氫之溶液（2毫升）加入。混合物以蒸發濃縮 ，生成之沉澱物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲 得4-(4-氣_2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-(l-甲基咪碴_2_基）乙 氧基）喳唑啉鹽酸鹽（133毫克，34%)。
熔點 224-229°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.62(t，2H); 3.94(s，3H); 4.0(s，3H); 4.59(t, 2H); 7.43(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.6(t, 1H); 7.6-7.7(m, 3H); 8.41(s, 1H); 8.78(s, 1H); 11.75(br s, 1H) · MS-ESI ： 428[MH]+ 元素分析 實測値 C 48.8 Η 4.4 N 13.4 C21H19N502C1F 1H20 2HC1 計算値 C 48.6 H 4.5 N 13.5% 實例4 1 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（319.5毫克， 經濟部中央標準局員工消费合作杜印装 --------- 裝-II---訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、碳酸鉀（414毫克 ，3毫莫耳）、碘化鉀（16毫克，0,1毫莫耳）及4-氣甲基嘧啶 (257毫克，2毫莫耳）於DMF(20毫升）中之混合物在804C加熱 2小時。溶劑以蒸發移除，殘餘物以水碾製。固體物以過濾 ’ 收集’在眞空下乾燥。固體物以管柱層析純化，以二氣甲 烷/甲醇（95/5)溶離。純化之白色固體懸浮於甲醇（25毫升）中 -96- 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210x297公董） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 411274 a? ， B7_ 五、發明説明（94 ) ，7.5M氯化氫於甲醇中之溶液（20毫升）加入。生成之固體 產物以過濾收集，以甲醇及然後以戊烷洗，在眞空下乾燥 ，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((嘧啶-4-基）甲氧基） 4唑啉鹽酸鹽（172毫克，42%)。
熔點 237-23 9°C Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)4.07(s, 3H); 5.53(s，2H); 7.40(s, 1H); 7.46(dd} 1H); 7.65(t, 1H); 7.68-7.72(m, 2H); 8.26(s, 1H); 8.85(s, 1H); 8.91(d, 1H); 9.25(s, 1H)w MS-ESI ： 412[MH]+ 元素分析 實測値C 49.5 Η 3.6 N 14.1 C2〇Hi5N502C1F 0.5Η2〇 1-85HC1 計算値 C 49.2 Η 3.7 N 14.3% 起始物質係如下製備： 4-甲基嘧啶（2克，21.2毫莫耳）、N-氯琥珀醯亞胺（4.26克 ，31.9毫莫耳）及苯甲醯過氧化物（500毫克，2.1毫莫耳）於 四氣化碳（100毫升）中之溶液在80eC加熱2小時。混合物冷 卻，不溶物以過濾移除，溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物 以管柱層析純化，以二氯甲烷溶離，獲得4-氣甲基嘧啶 (257毫克，1 〇%) 〇 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.81(s，2H); 7.70(d, 1H); 8.88(d， 1H); 9.21(ss 1H) 實例4 2 2M氫氧化鈉水溶液（900微升）加入4-(3-乙醯氧基-4-甲基 苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑-2-基）甲氧基）喳唑π林 (290毫克’ 〇·6毫莫耳）於甲醇（15毫升）及二氣甲烷（12毫升） -97- 本紙張尺度賴巾贿家辟（士)\4胁（21。‘/297公釐) " ' (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝' ,11 丨冰 經濟部t央橾準局員工消费合作社印聚 A7 ___B7_ __五、發明説明（95 ) 中之溶液内’混合物在周圍溫度攪拌25分鐘。溶劑以蒸發 移除，殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離，以 水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。固體殘餘物 以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（97/3及95/5)溶離。純 化之白色固體懸浮於甲醇（20毫升）中，7.5M鹽酸於甲醇中 之溶液（2當量）加入。固體物以過濾收集，以甲醇及然後以 戊烷洗，在眞空下於50°C乾燥，獲得4-(3-羥基-4-甲基苯胺 基）-6 -甲氧基- 7-((1-曱基苯幷咪吐-2-基）甲氧/基')$岭淋鹽酸 鹽（106毫克，37%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.17(s，3H); 4,04(s，3H); 4.15(s, 3H); 6.01(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 7.11(d, 1H); 7.18(d, 1H); 7.6-7.75 (m, 3H); 7.89(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.27(s, 1H); 8.86(s, 1H) MS-ESI ： 469[MNa]+ 起始物質係如下製備： 1- 甲基苯幷咪唑（2.5克，19毫莫耳）(J. Chem. Soc. 1929, 2820-2828)及三聚甲醛（2克）之溶液在165°C加熱30分鐘。三 聚甲醛（1克）加入，繼續加熱2小時。混合物冷卻，以管柱 層析純化，以二氣甲烷溶離，然後以二氣曱烷/甲醇（95/5) 溶離，獲得2-羥基甲基-1-甲基笨并咪唑（1.34克，45%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.84(s，3H); 4.73(s, 2H); 5.57(br s， 1H); 7.19(t, 1H); 7.25(1, 1H); 7.54(d, 1H); 7.60(d, 1H) MS-ESI ： 185[MNa]+ 2- 羥基甲基-1-甲基苯幷咪唑（1.1克，6,7毫莫耳）於亞硫醯 -98 - 本紙張尺度適用中國國家標Ϊ ( CNS > A4&格（210x297公釐） ' n I— In 11 n I . n n I，1T- i .. I ~I I I" (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消费合作社印装 A7 _____B7五、發明説明（96 ) ~ 氣（10¾升）中之&液在周圍溫度授拌15分鐘，然後在回流_ 加熱15分鐘。揮發物以蒸發移除，殘餘物以管柱層析純化 ，以二氯曱烷/甲醇（95/5)溶離，獲得2-氣甲基_1_甲基苯并 咪唑（506毫克，36%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6;CF3COOD)4.07(s，3H); 5.38(s，2H); 7.6-7.7(m, 2H); 7.9(d, 1H); 8.05(dd, 1H) MS-ESI ： 181[MH] + 4-(3 -乙酿氧基-4-曱基苯胺基）_7-經基_6_甲.氧’墓4吐琳鹽 酸鹽（240毫克’ 0.64毫莫耳）(如實例1中起始物質所述製備） 、碳酸鉀（310毫克，2.25毫莫耳）、碘化_(10毫克’ 0〇64 毫莫耳）及2-氣甲基-1·甲基苯幷咪峻（153毫克，0.7毫莫耳） 於DMF(12毫升）中之混合物在65°C加熱3小時。2-氣甲基-1-甲基苯并咪唑（90毫克’ 0.41毫莫耳）及碳酸鉀（165毫克， 1 ‘2毫莫耳）再加入’繼續加熱2小時。溶劑以蒸發移除，殘 餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離，以水及鹽水 洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以水碾製，固 體產物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥》獲得4_(3_乙 酿氧基-4-甲基笨胺基）-6-甲氧基-7-(( 1-甲基苯并咪吐_2·基） 曱氧基）喹唑啉（292毫克，95%)。 MS-ESI ： 506[MNa]+ 實例43 2M氫氧化鈉水溶液（700微升，1_4毫莫耳）加入7-((2-氣-6-甲基-4-吡啶基）甲氧基）-4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基_4-甲基 苯胺基）-6-甲氧基峻也琳（3 60毫克，0.7毫莫耳）於甲醇（1〇毫 -99- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I I--- - - 1— - ---- - - 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 經濟部中央棋举局員工消费合作社印装 A7 B7 五、發明説明（97 ) 升）中在5 C冷卻之懸浮液内，然後混合物在周圍溫度撥拌 30分鐘。溶劑以蒸發移除，殘餘物以水（丨〇毫升）稀釋，混 合物以1M鹽酸調節至pH7。生成之固體以過濾收集，以水 及醚洗，在眞空下乾燥。固體溶於甲醇（5毫升）中，氣化氫 於甲醇中之7M溶液（3毫升）加入。沉澱物以過遽收集，以甲 醇洗，在眞空下乾燥’獲得7-((2-氣-6-甲基-4-I»比淀基）甲氧 基）-4-(2-氟-5-趣基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基峻岭琳鹽酸鹽 (273 毫克，74%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2‘18(s，3H); 2.50(s，3H); 4.04(s, 3H); 5.42(s, 2H); 6.9(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.42(s, 1H); 8.21(s, 1H); B.81(s, 1H) MS-ESI ： 455[MH]+ 元素分析 實測値C 49.8 Η 4.8 N 10.0 C23H20N4O3ClF1.5H2O1.9HCl 計算値 C50_l H4.6 N10.2% 起始物質係如下製備： 2-氣-6-曱基-4-p比咬幾酸（2克’ 12毫莫耳）於乙醇（loo毫 升）及濃硫酸（10毫升）中之溶液在_回流加熱2小時。揮發物 以蒸發移除，殘餘物溶於二氣甲燒中。溶液以飽和破酸氫 鈉水溶液及鹽水洗’乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除β殘餘 物以管柱層析純化_，以醋酸乙醋/石油醚（I/9)溶離，獲得2-氣-6-曱基-4-吡啶羧酸乙酯（2克，86%)。 Ή NMR光譜：（CDCl3)1.41(t，3H); 2.6(s, 3H); 4.40(q，2H); 7.63(s, 1H); 7.69(s, 1H) MS-ESI : 200[MH]+ -100- 本紙浪尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格{ 210X 297公釐） --------^ 裝------訂------t--- a (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本貰) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411274 A7 _B7 _ 五、發明説明（98 ) 元素分析 實測値 C 54.4 Η 5.3 N 7.0 C9H1〇N02a 計算値 C 54.1 Η 5.0 N 7.0% 氣化銘鐘（350毫克’ 9.26毫莫耳）分成數份加入2 -氣-6-曱 基-4-吡啶羧酸乙酯（1.85克，9.26毫莫耳）於THF(40毫升）中 在〇°C冷卻之溶液内。混合物在0°C攪拌15分鐘，醋酸（2毫 升）加入。混合物分配於醋酸乙酯及水之間，水層以5%碳 酸氫鈉水溶液調節至pH7.5。有機層分離，以水及鹽水洗， 乾躁（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱廣和純化， 以醋酸乙酯/石油醚（3 5/65)溶離，獲得2-氣-4-羥基甲基-6-甲基吡啶（1.28克，88%)。 ONMR光譜：（CDCl3)1.92(t，1H); 2.53(s，3H); 4.70(d，2H); 7.06(s; 1H); 7.16(s, 1H) MS-ESI ： 157[MH] + 元素分析 實測値C 53.1 Η 5.3 N 8.7 C7H8NOCl 計算値 C 53.3 H 5.1 N 8.9% 偶氮二羧酸二乙酯（296微升，1·88毫莫耳）逐滴加入4_(2_ 氟-5-甲乳基羧基氧基-4-甲基苯胺基）_ 7-經基甲氧基4啥 啉鹽酸鹽（350毫克，0.94毫莫耳）(如實例22中起始物質所述 製備）、二苯騰（492毫克，1_88毫莫耳）及2-氣-4-捏基甲基_ 6-甲基吡啶（178毫克，：L.12毫莫耳）於二氣甲烷（3〇毫升）中之 溶液内，混合物在周園溫度攪拌3〇分鐘。溶劑以蒸發移除 ，殘餘物以管柱層析純化，以醋酸乙酯/二氣甲坑（75/2 5 ) 落離。純化產物以瞇碾製，固體物以過濾收集，以瞇洗， 在眞空下乾燥，獲得7_((2_氣甲基_4_吡啶基）曱氧基）_4· -101 - (^iuIS-(-210x 297^)-- ---------------IT-----φ'· (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 411274 at ____B7_ 五、發明説明（99) (2-氟-5-曱氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉 (373毫克，78%)。Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.15(s，3H); 2.5(s，3H); 3.85(s, 3H); 398(s, 3H); 5.35(s, 2H); 7.25(s, 1H); 7.3(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.4(m, 2H); 7.85(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.58(s, 1H) MS-ESI ： 513[MH]+ 實例44 4-(4-氣·2 -乳苯氧基）-7-經基-6-甲氧基峻也 >林丨2毫克， 0.35毫莫耳）、碳酸鉀（13S毫克，1毫莫耳）及4-(氣甲基）吡啶 鹽酸鹽（59毫克’ 0.36毫莫耳）於DMF(2毫升）中之混合物在 80°C加熱1小時。混合物冷卻，分配於醋酸乙酯及水之間。 有機層分離，以水及鹽水洗，乾燥：（MgS04)，溶劍以蒸發移 除，殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離 ’獲得4-(4-氯-2-氟苯氧基）-6-甲氧基-7-((4-p比淀基）甲氧基） 喳唑啉（115毫克，80%)。 熔點 197-198°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.03(s，3H); 5.46(s，2H); 7.45(d， 1H); 7.49(s, 1H); 7.5(d, 2H); 7.58(t, 1H); 7.62(s, 1H); 7.72 (dd, 1H>; 8.58(s, 1H); 8.65(d, 2H) MS-ESI： 412[MH]+ 元素分析 實測値 C 59.5 Η 3.9 N 9.6 C21H15N303C1F 0.8H2〇 計算値 C 59.2 H 3.9 N 9.9% 起始物質係如下製備： 4-氣-2-氟-酚（264毫克，l·8毫莫耳）加入7-苯甲氧基-4-氣- -102- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格Γ2Ι0Χ297公釐)~~" n I n n .^1 n ，裝™~ ~ 訂 I u I ~i I 喊 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經洚部中央楳準局負工消费合作社印裝 A7 B7____ 五、發明説明（100) 6-曱氧基喹唑啉鹽酸鹽（506毫克，1.5毫莫耳）(如實例1中起 始物質所述製備）於吡啶（8毫升）中之溶液内，混合物在回 流加熱4 5分鐘。溶劑以蒸發移除，殘餘物分配於醋酸乙醋 及水之間。有機層以0.1 Μ鹽酸、水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4) ，溶劑以蒸發移除。固體殘餘物以石油醚碾製，粗產物以 過濾收集，以急騍層析純化，以二氣甲烷/醚（9/1)溶離，獲 得7-苯曱氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基）-6-甲氧基喹唑啉（474毫 克，77%)，呈乳霜狀固體。 ''
熔點 179-180°C 【HNMR光譜：（DMSOd6)3.99(s，3H); 5.36(s, 3H); 7.35-7‘5(m， 4H); 7.55-7.65(m, 5H); 7.72(d, 1H); 8.6(s, 1H) MS-ESI ： 411[MH]+ 元素分析 實測値 C63.4 Η 4.1 N 6.8 C22H16C1FN203 〇.〇6H20 計算値 C63_6 H3.9 N 67% 0.05CH2C12 7-苯甲氧基-4-(4-氯-2-氟苯氧基）-6-甲氧基喳唑啉（451毫 克，1.1毫莫耳）於TFA(4.5毫升）中之溶液在回流加熱3小時 。混合物以甲苯稀釋，揮發物以蒸發移除。殘餘物以二氣 甲烷碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氯-2-氟苯氧基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（320毫克，90%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.0(s，3H); 7.27(s，1H); 7.43(dd， 1H); 7.56(t, 1H); 7.57(s, 1H); 7.72(dd, 1H); 8.5(s, 1H) MS-ESI : 321[MH]+ 實例4 5 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX 297公釐） ~_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝' •丨球 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 411274 A7 _____B7_ 五、發明説明（101) 4-(4-氣-2-氟苯氧基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（320毫克，1 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、碳酸钾（414毫克 ’ 3毫莫耳）、碘化鉀（40毫克）及4-(氣曱基）吡啶鹽酸鹽（250 毫克，1.5毫莫耳）於DMF(15毫升）中之混合物在60°C加熱2 小時。混合物冷卻’分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分 離，以水及鹽水洗’乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘 物懸浮於乙醇（20毫升）中，濃鹽酸（〇.5毫升）加入。揮發物 以蒸發移除，固體殘餘物與甲苯共沸。固體產物由異丙醇 中再結晶，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶 基）甲氧基）喳唑啉鹽酸鹽（335毫克，70%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.1(s，3H); 5.69(s，2H); 7.46(dd， 1H); 7,52(s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.69(dd, 1H); 8.03(d, 2H); 8.55(s, 1H); 8.83(s, 1H); 8.93(d, 2H) MS-ESI ： 411[MH]+ 元素分析 實測値 C 51.0 Η 3.9 N 11.2 Ο.511】0 195HC1 計算値 C 51.4 H 3.9 N 11.4% 實例4 6 偶氮二羧酸二乙酯（261毫克，1.5毫莫耳）逐滴加入4-(4-氣 -2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉（160毫克，0.5毫莫耳 )(如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（393毫克，1.5毫 莫耳）及2-(N-(2,6-二曱基-4-吡啶基）-N-曱胺基）乙醇（U5毫 克，0.7毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之懸浮液内，混合物 在周圍溫度攪拌2小時。甲醇（1 〇滴）加入，混合物倒入中性 氧化鋁之管柱上，產物以二氣甲烷/乙腈/甲醇（60/35/35)溶 •104- 本紙張尺度適^中國國家標準（€犯）八4規格（210\ 297公釐) ---------袭------tr------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央梂準局負工消費合作社印製 A7 B7 ___ 五、發明説明（1Q2) 離分離。純化之固體產物以醚碾製，以過濾收集。固體物 溶於二氯甲烷/甲醇中，3M醚化氣化氫之溶液（1毫升）加入 。固體物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2·(Ν-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-N-甲胺基） 乙氧基）-6-曱氧基喳唑啡（170毫克，61%)。
熔點 208-212°C ONMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2,52(s, 6H); 3.26(s，3H); 3.98(s, 3H); 4.12(t, 2H); 4.46(t, 2H); 6.8(br s, 1H); 7.1(br s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H)； 8.18(s, 1H); 8.89(s, 1H) MS-ESI : 482[MH]十 元素分析 實測値 C 52.2 Η 5.2 N 12.2 C25H25N502C1F 1H20 2HC1 計算値 C 52.4 Η 5,1 N 12.2% 起始物質係如下製備： 4_氣-2,6-二甲基吡啶（849毫克，6毫莫耳）(】.1^1.(：116111. 1990, 1841)於2-(甲胺基）乙醇（1.35克，18毫莫耳）及3M鲢化 氣化氫（3滴）中之溶液在140°C加熱1小時。反應混合物冷卻 ，以水稀釋。不溶物以過濾移除，滤液水溶液倒入硫酸鎂 (50克）於醋酸乙酯（100毫升）中之懸浮液上。不溶物以過濾 移除，濾液乾燥（MgSO+)，溶劑以蒸發移除。固體殘餘物 以醚碾製，以過濾收集，在眞空下於5(TC乾燥，獲得2-(N-(2,6-二甲基-4-吡啶基）-N-甲胺基）乙醇（960毫克，90%)。
熔點 139-144°C Ή NMR光譜：（CDC13)2.4(s，6H); 3.0(s，3H); 3.51(t，2H); -105- 本纸張乂度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐) _~" ----------裝 訂 喊 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（扣3) 3.81(t，2H); 6;6(s，2H) MS-ESI ： 181[MH]+ 實例4 7 偶氮二叛酸二乙醋（261毫克，1.5毫莫耳）逐滴加入4-(4-氣 -2-氟苯胺基）-7-羥基-6-曱氧基喳唑淋（160.毫克，0.5毫莫耳) (如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（393毫克，1.5毫 莫耳）及2-(N-(4-p比咬基）胺基）乙醇（97毫克，0.7毫莫耳）於二 氣甲烷（8毫升）中之懸浮液内，混合物在周圍溫'度攪拌2 ,]、 時.混合物以醋酸乙酯（5毫升）稀釋，固體產物以過濾收集， 在氧化鋁之管柱上純化，以二氣甲烷/乙腈/甲醇（60/3 5/5)溶 離。純化之固體物以醚碾製，以過濾收集。固體物溶於二 氣甲烷/甲醇之混合物中，3M醚化氣化氫（0.5毫升）加入。 揮發物以蒸發移除，固體殘餘物懸浮於醚中，以過濾收集 ’以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲 氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基）胺基）乙氧基）-喹唑啉鹽酸鹽（95毫 克，37%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.87(t, 2H); 4.00(s，3H); 4.43(t, 2H); 6.97(dd, 1H); 7.15(dd} 1H); 7.43(s, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.66(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.12(d, 1H); 8.21(s, 1H); 8.34(d, 1H); 8.89(s, 1H) MS-ESI : 440[MH]+ 元素分析 實測値C 50.0 Η 4_3 N 13.2 C22H19N502CIF 0·8Η2Ο 2HC1 計算値 c 50.0 Η 4,3 N 13,2% 起始物質係如下製備： -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） --------政— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -* 經濟部中央標準局貝X消費合作社印裝 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（1〇4) 使用相似於實例46中起始物質所述之程序，4_氣峨唉（3 克’ 20毫莫耳）拟胺基乙醇（6，1克，〇_1莫耳）處理，獲得2_ (N-(4-吡啶基）胺基）乙醇（400毫克，25%)。 熔點 110-1 ire Ή NMR光譜：（CDCl3)3.3(m，2H); 3.81(m，2H); 4.94(br s， 1H); 6.44(d, 2H); 8.13(d, 2H) MS-ESI : 138[MH]+ 實例 4 8 使用相似於實例47中所述之程序，3-(N-甲基淀 基）胺基）丙醇（116毫克，0.7毫莫耳）以4-(4-氯-2-氟苯胺基）· 7-經基-6-甲氧基《•奎吐"林（160毫克，0.5毫莫耳）(如實例24中 起始物質所述製備）處理，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）_6_.曱氧 基-7-(3-(N-甲基-N-(4-p比淀基）胺基）丙氧基）啥嗅淋鹽酸鹽 (150毫克，55%)。
熔點 243-248X ONMR光譜：（DMSOd6; CD3COOD)2.2(t，2H); 3.21(t，3H); 3.82(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.31(t, 2H); 6.95(br s, 1H); 7.2(br s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.2(s, 1H); 8.3(br s, 2H); 8.87(s, 1H) MS-ESI : 468[MH] + 元素分析 實測値 C 51.4 Η 5.1 N 12.9 C24H23N502aF 1.2H20 1.95HC1 計算値 C 51.4 H 4.9 N 12_5% 起始物質係如下製備： 使用相似於實例46中起始物質所述之程序，4-氣吡啶（885 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格< 210X297公釐） I--------袭------、玎------^ {請先閲tit背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼扃員工消費合作社印製 A7 ___B7_____五、發明説明（1Q5)毫克，59毫莫耳）及3-(甲胺基）丙醇（2.1克，0.23毫莫耳 )(Tetrahedron Lett. 1994,35，1545-1548)加熱 8小時，獲得 3-(N-甲基比咬基）胺基）丙醇（979毫克，61%)°Ή NMR光譜·（CDC13; CD3COOD)1.8-1.9(m，2H); 3.16(s, 3H); 3.6-3.75(m, 4H); 6.8(br s, 2H); 8.30(d, 2H) MS-ESI ： 166[MH]+ 實例4 9 偶氮二羧酸二乙酯（261毫克，1.5毫莫耳）逐滴茄乂 4-(4-氣 -2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基β奎也琳（160毫克，0.5毫莫耳） (如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（393毫克，1.5毫 莫耳）及卜(2-羥基乙基）-2-甲基咪唑（88毫克，0.7毫莫耳 )(Chem. Abs. 1964, 60, 2949)於二氣甲烷（8毫升）中之懸.浮液 内，混合物在周圍溫度攪拌2小時。混合物以醚（8毫升）稀 釋’固體產物以過濾收集。固體物溶於於二氣甲烷/甲醇中 ’ 3M醚化氣化氫之溶液（0.5毫升）加入。生成之沉澱物以過 濾收集’以醚洗’在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基） -6-甲乳基-7-(2-(2-甲基味峻-i_基）乙氧基）4峻琳鹽酸鹽 (180毫克，72%)。 ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.79(s, 3H); 4.02(s， 3H);4.59(t, 2H); 4.72(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.60 (s, 1H); 7.62(1, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.71(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.89(s, 1H) MS-ESI : 428[MH]+ 元素分析 實測値C 47.9 Η 4.7 N 13.3-108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------—裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消费合作社印裝 Α7 Β7 五、發明説明（伽） C21H19N502C1F1.4H20 2.1HC1 計算値 C47.6 H4.6 N13.2% 實例5 0 偶氮一 k —乙醋（295微升’ 1.8毫莫耳）逐滴加入1 - (3 -超 基丙基）咪唑（102毫克，0.81毫莫耳）(EP 0060696 Al)、4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基4咬琳（200毫克，0.62毫 莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）及三苯膦（492毫克， 1.8毫莫耳）於二氣甲烷（4毫升）中之溶液内，混合物在周圍 溫度攪拌2小時。溶劑以蒸發移除，殘餘物以管症雇析純化 ，以二氯甲烷/乙腈/甲醇（60/35/5)溶離。純化之固體物溶於 二氣甲烷/曱醇中，5M醚化氣化氫（2毫升）加入。揮發物以 蒸發移除，固體殘餘物懸浮於醚中，以過濾收集，以醚洗 ，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣·_2-氟苯胺基）-7-(3-(咪唑-1-基）丙氧基）-6-甲氧基峻哇》林鹽酸鹽（114毫克，36%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.5(m，2H); 3.99(s，3H); 4.32(t, 2H); 4.45(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.61(t, 1H); 7.66(dd, 1H); 7.71(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.77(s, 1H); 9.20(s, 1H) MS-ESI ： 428[MH] + 元素分析 實測値 C 48.2 Η 4.5 N 13.2 . C21H19N502C1F 1.2H20 1.9HC1 計算値 C 48.6 H 4.5 N 13.5% 實例5 1 7-(2-溴乙氧基）-4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉（98 毫克，0.23毫莫耳）加入4-甲基·4Η-1,2,4-三唑-3-硫醇（40毫 克，0.34毫莫耳）及第三丁氧化鉀（36毫克，0.32毫莫耳）於 -109- 本紙張尺度適用中國國家揉芈{ CNS ) Α4说格< 210X297公釐） I n^i m. I fa^i 1^1 . I I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部中央搮準局貝工消费合作社印製 A7 _B7五、發明説明（1〇7) DMF(1笔升）中之溶液内’混合物在40C加熱30分鐘。反應 混合物冷卻，分配於氣化按及醋酸乙酯之間。有機層分離 ，以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物 以管柱層析純化，以二氣曱烷/曱醇之濃度梯度(95/50至 80/20)溶離。純化之固體產物以醚碾製，以過濾收集。固 體物溶於二氣甲烷/甲醇中，3M醚化氣化氫（0.5毫升）加入 。揮發物以蒸發移除，殘餘物由二氣甲燒及醚中結晶。固 體以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4」(4-氯-2-氟 苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三也-3-基硫基）乙 氧基）喳唑啉鹽酸鹽（90克，79%)。 Ή NMR光譜··（DMSOd6; CF3COOD)3.78(s，3H); 3.81(t，2H); 3.99(s, 3H); 4.57(ts 2H); 7.40(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.16(s, 1H); 8.89(s, 1H); 9.68(s, 1H) MS-ESI : 461[MH]+ 元素分析 實測値 C 43.7 Η 3.9 N 14.9 CzoHisNeOzdFS 1H20 2HC1 計算値 C 43.5 H 4.0 N 15.2% 起始物質係如下製備： 1,2-二溴乙烷（725毫克，4毫莫耳）每30分鐘以70微升份加 入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基，6-甲氧基喳唑啉（320毫克，1 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）及碳酸鉀（552毫克 ，4毫莫耳）於DMF(5毫升）中之混合物内，在35aC加熱。在 加入完全後，混合物再攪拌30分鐘，然後分配於醋酸乙酯 及水之間。有機層分離，以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶 劑以蒸發移除。殘餘物以石油醚/醚艰製，固體物以過濾收 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7______ 五、發明説明（伽） 集，在眞空下乾燥，獲得7-(2-溴乙氧基）~4-(4-氣-2-氟苯胺 基）-6-甲氧基峻峻》林（200毫克，47%) a Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.89(t，2H); 3.96(s，3H); 4.51(t，2H); 7.23(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.59(t, 1H)； 7.B3(st 1H); 8.36(s, 1H); 9.57(s, 1H) MS-ESI ： 428[MH]+ 實例5 2 使用相似於實例51中所述之程序，7-(2-溴乙氧'基）-4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喳唑啉（98毫克，0.23毫莫耳）(如 實例51中起始物質所述製備）以5-疏基-1-甲基四唑（40毫克 ，0.35毫莫耳）處理，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基四唑-5-基硫基）乙氧基）喳唑啉鹽酸鹽（50毫克， 44%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.8(t，2H); 3.97(s，6H); 4.57(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.70(dd, 1H); 8.12(s, 1H); 8.87(s, 1H) MS-ESI ： 462[MH]+ 元素分析 實測値C 45.1 Η 3.7 N 19.3 C19H17N702C1FS 0.5H2O 1HC1 計算値 C 45.0 H 3.8 N 19.3% 實例5 3 偶氮二羧酸二乙酯（295微升，1.8毫莫耳）逐滴加入2-甲基 -1-(3-經基丙基）咪吐（13 1毫克，0.93毫莫耳）(EP 0060696 A1) 、三苯膦（492毫克，1.8毫莫耳）及4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-經 基-6-甲氧基哇唑琳（200毫克，0.62毫莫耳）(如實例24中起始 本紙張尺度逋用中國國家標隼（CNS )人4说格（210X297公釐} I — - 1 I— — - In— ^^^1 I ' ml 1^1--5J {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 A7 ________B7_ 五、發明説明（109) 物質所述製備）於二氣甲烷（4毫升）中之溶液内，混合物在 周圍溫度授拌2小時。2-甲基-1-(3-經基丙基）咪峰（43毫克， 〇-31毫莫耳）、三苯膦（82毫克，0.31毫莫耳）及偶氮二羧酸 二乙酯（50微升，0.31毫莫耳）再加入，混合物再擾拌3小時 。揮發物以蒸發移除，殘餘物以管柱層析純化，以二氯甲 燒/甲醇（93/7)溶離。純化之固體物溶於二氣甲燒中，醚 化氣化氫（2毫升）加入。揮發物以蒸發移除，固體殘餘物懸 浮於链中’以過濾收集，以醚洗，在眞空下-乾燥·，獲得4-(4·氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7-(3-(2·甲基咪唑-1-基）丙氧基 )-喳唑啉鹽酸鹽（104毫克，32%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2‘4(t，2H); 2.6(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.3-4.4(m, 4H); 7.41(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.58(s, 1H); 7.62(t; 1H); 7.67(dd, 1H); 7.70(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.88(s, 1H) MS-ESI : 442[MH]+ 元素分析 實測値C 49.8 Η 5.0 N 12.5 C22H21N502C1F 1H20 2HC1 計算値 C 50.1 H 5.0 N 12.70/〇 〇 23 醚 實例5 4 4-(4-氣-2-氟笨胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲胺基乙氧基）喳唑啉 鹽酸鹽水合物（135毫克，0.3毫莫耳）及2-氣嘧啶（66毫克， 〇.6毫莫耳）於N，N-二異丙基乙胺（2毫升）中之溶液在回流加 熱1小時。混合物冷卻，以醚碾製。固體產物以過濾收集， 以管柱層析純化’以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離a純化之油 -112- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公廣) —- (請先閲讀背面之注意事項异填寫本 ,装· ir 經濟部令央榇準局男工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明（110) 由醚中結晶，固體物β過濾收集。固體物溶於二氣甲貌/甲 醇中，3Μ酸化氯化氫之溶液（0.5毫升）加入。懸浮液以酸稀 釋’固體產物以過濾收集，以鼓洗，在眞空下乾燥，獲得 4-(4-氣-2-氟笨胺基）·6-甲氧基-7-(2-(Ν-甲基-Ν-(嘧啶-2-基） 胺基）乙氧基）哇唑啉鹽酸鹽（52毫克，33%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.36(s，3H); 3.9(s，3H); 4.22(t, 2H); 4.51(t, 2H); 6.94(t, 1H); 7.36(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.63(t, 1H); 7.66(dd, 1H); 8.0B(s, 1H); 8.62(d, 2H)； 8.9(s, 1H) MS-ESI ： 455[MH]+ 元素分析 實測値C 49.8 Η 4.4 N 15.9 C22H20N6O2CIF 1.1H20 1.5HC1 計算値 C 49.9 Η 4.5 N 15.9% 起始物質係如下製備： 二碳酸二第三丁酯（4.52克，20毫莫耳）於THF(10毫升）中 之溶液加入2-(甲胺基）乙醇（1.5克，20毫莫耳）於水（1〇毫升） 及THF(10毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫度授拌is小時 。有機溶劑以蒸發移除，殘餘物分配於水及醚之間。有機 層分離’以0.1M鹽酸及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸 發移除’獲得2-(N-甲基-N-第三丁氧基羰基胺基）乙醇（3克 ，85%)，呈油狀。 Ή NMR光譜：（CDC13)1.46(s，9H); 2.92(s，3H); 3.39(t, 2H); 3.74(t, 2H) MS-ESI ： 176[MH] + 2-(N-甲基-N-第三丁氧基羰基胺基）乙醇（116毫克，0.7毫 莫耳）於二氣甲烷（1毫升）中之溶液加入及4_(4·氣_2_氟苯胺 -113- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4_ ( 210X297公釐} I--------裝 訂 外 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央榇準局男工消費合作社印裂 A7 B7 五、發明説明（111) 基）-7-經基-6-甲氧基喳唑啉（16〇毫克，〇 5毫莫耳）(如實例 24中起始物質所述製備）及三笨膦（393毫克，15毫莫耳）於 二氣甲坑（5毫升）中之懸浮液内。然後偶氮二羧酸二乙酯 (261毫克’ 1.5毫莫耳）逐滴加入，混合物在周圍溫度攪拌4 小時。反應混合物倒入矽石管柱上，以二氣甲烷/乙腈/甲 醇之濃度梯度（70/3 0/0至70/20/1 0)溶離。部份純化之產 物再以管柱層析純化，以二氯甲烷/醚/甲醇之濃度梯度 (6 0/4 0/0至6 0/1 0/3 0)溶離。純化油由醚中結甚，以過濾 收集’以醚洗，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-第三丁氧基羰基胺基）乙氧基）喹唑啉（4 50毫克 ，6 3 0/〇)。
熔點 194-196°C Ή NMR光譜：（CDC13)1.46(s，9H); 3.05(br s, 3H); 3.72(br s， 2H); 4.02(s, 3H); 4.27(br s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.2-7.3(m, 3H); 8.54(t, 1H); 8.69(s, 1H) MS-ESI : 499[MNa]+ 元素分析 實測値 C 57.2 Η 5.7 Nil.5 C23H26N4O4CIF 0.3H2O 計算値 C 57.3 Η 5.6 N 11.6% t TFA(4毫升）加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲 基-N-第三丁氧基羰基胺基）乙氧基）喹唑啉（390毫克，0.82 毫莫耳）於二氣甲烷（4毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫 度攪拌2小時。曱苯加入，揮發物以蒸發移除。殘餘物溶於 二氣甲燒中，3M醚化氯化氫（1毫升）加入。生成之沉殿物以 過濾收集，以醚洗’在眞空下乾燥’獲得4-(4-氣-2-氟苯胺 -114- 本紙乐尺度適用_國國家標隼（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -9
T 經濟部中央標隼局|工消费合作社印裝 A7 ____ B7五、發明説明（彳12) 基）-6-甲乳基-7-(2-(甲胺基）乙氧基）峻峻淋鹽酸鹽水合物 (290毫克，79%)。Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3CO〇D)2_74(s, 3H); 3.53(t, 2H); 4.05(s, 3H); 4.53(t, 2H); 7.46(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.6-7.7(m, 2H); 8.24(s, 1H); 8.91(s, 1H) MS-ESI : 377[MH]+ 元素分析 實測値C 45.8 Η 5.0 N 12.0 c18H18N4〇2C1f 1.1H20 2HC1 計算値 c 46.0 Η 4.8 N 11.9% 實例5 5 異於檢酿氣（36毫克，0.2毫莫耳）加入4-(4-氣-2-氟苯胺基 )-6-甲氧基-7-(2-(甲胺基）-乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽水合物（9〇 毫克’ 0.1毫莫耳）(如實例54中起始物質所述製備）於二氣甲 烷（3毫升）中之懸浮液内，然後三乙胺（8〇毫克，〇 8毫莫耳） 逐滴加入。混合物在周圍溫度攪拌30分鐘，然後溶劑以 發移除。殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間，有機層分離_， 以鹽水洗’乾燥（MgSO+)，溶劑以蒸發移除。殘餘物落於 二氣甲坡/甲醇中，3M链化氣化氫（0.5毫升）加入。懸'浮液 以醚稀釋，沉澱物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-Ν-ίκ < 基羰基）胺基）乙氧基）哇唑啉鹽酸鹽（75毫克，67%)。 ΉΝΜΚ光譜：（DMSOd6; CF3COOD; 95°C)3.1(s，3H); 3.8_3 9 (br s, 2H); 4.1(s} 3H); 4.4-4.6(br s，2H); 7.4-7_45(m，2H)， 7.55(dd, 1H); 7.65(t, 1H); 7.9-8.0(br s, 2H); 8.28(s, 1¾). 8.8(s, 1H); 8.95(s, 2H) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
(请先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J .裝-
.1T .丨沭 A7 B7 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印策 五、發明説明（”3) · MS-ESI ： 482[MH]+ 兀素分析 實測値C 51.7 Η 4.6 N 12,0 C24H21N503CIF 1H20 1.7HC1 計算値 C 51.5 H 4.6 12.3% 0.1醚 實例5 6 7-(4-吡啶基硫基）-3,4-二氫4唑啉_4_酮（1〇〇毫克，〇4毫 莫耳）、亞硫醯氣（20毫升）及DMF(0.1毫升）之混合物在回流 加熱1，5小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲柬共沸。1 羥基-4-甲基苯胺（53毫克，0.04毫莫耳）於異丙醇（1〇毫升）中 之溶液加入固體殘餘物中，混合物在回流加熱2 時。混合 物冷卻，沉澱產物以過濾收集，以異丙醚洗，乾燥，獲得 4-(3-¾基-4-甲基苯胺基）-7-(4-p比咬基硫基）咬吐嘛鹽酸鹽 (103 毫克，73%)。 ΉΝΜΚ光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 7.05(dd，1H); 7.17(d, 1H); 7.19(s, 1H); 7.64(d, 2H); 8.00(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.66(d, 2H); 8.92(s, 1H); 9.05(d, 1H) MS-ESI ·· 361fMH]+ 元素分析 實測値 C 53.2 Η 4.6 N 11.8 C20H16N4OS 1H20 2HC1 計算値 C 53.2 H 4.4 N 12.4% 起始物質係如下製備-· 2-胺基-4-氟苯甲酸（3克，19.3毫莫耳）於甲醯胺（30毫升） 中之溶液在150°C加熱6小時。反應混合物倒入冰/水 (1/1)(250毫升）上。沉澱之固體物以過濾收集，以水洗，乾 燥，獲得7-氟-3,4-二氫喳唑啉-4-酮（2.6克，82%)。 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） --------ά------ΐτ------球. (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局貝工消費合作杜印製 A7 _________B7 五、發明説明（114) 氫化鈉（3‘3克於礦油中之50%懸浮液，69毫莫耳）加入4·巯 基峨症（8.12克，73毫莫耳）於DMF(l〇〇毫升）中之溶液内’ 混合物攪拌30分鐘。7-氟-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（1.5克，9毫 莫耳）加入’反應混合物在100X：加熱4小時。混合物冷卻， 以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。有機萃取物以水及鹽水洗， 乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化， 以二氣曱烷/甲醇（97/3)溶離，獲得7_(4_吡啶基硫基）_3,4_二 氮咬吐琳_4-網（5〇〇毫克，6%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)7.24(d, 2H); 7.54(dd，1H); 7.70(d， 1H); 8.10(d, 1H); 8.14(d, 1H); 8.44(d, 2H) MS-ESI ： 256[MH]+ 實例5 7 4-氣-2-氟-3-羥基苯胺（118毫克，0.7毫莫耳）(EP 061741 A2)及4-氣-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基）喳唑啉（200毫克 ，0.7毫莫耳）(如實例U中起始物質所述製備）於異丙醇（1〇 毫升）及醚化氯化氫（5毫升）中之混合物在8(TC加熱2小時， 混合物冷卻。沉澱產物以過濾收集，以異丙醇洗，乾燥， 獲得4-(4-氣-2-氟-5-經基苯胺基）-6-甲氧基- 7-((4-11比咬基）甲 氧基）喹唑啉鹽酸鹽（〗10毫克，31%)。 lH NMR光譜：（DMSOd6)3.96(s，3H); 5,38(s, 2H); 7.14(d， 1H); 7.24(s, 1H); 7.38(d, 1H); 7.48(d, 2H); 7.82(s, 1H); 8.32(s, 1H); B.58(d, 2H); 9.48(s, 1H) MS-ESI ： 427[MH] + 實例5 8 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4*格（2丨0 X 297公釐） ---------A衣------ΐτ------球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（115) 7-((2-氣-4-吡啶基）甲氧基）_6_甲氧基·3,4-二氫喹唑啉_4_ 酮（150毫克，0.47毫莫耳）' 磷醯氣（〇·2毫升）及Ν，Ν_二曱基 琴胺（0.2¾升）於甲苯（5¾升）中之遂合物在回流加熱1小時 。揮發物以蒸發移除，殘餘物分配於醋酸乙酯及飽和碳酸 氫鈉水溶液之間。有機層分離，乾燥（MgS04 )，溶劑以蒸 發移除。2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺（67毫克，〇·47毫莫耳）(如 實例U中起始物質所述製備）於異丙醇〇〇毫升）中之溶液加 入固體殘餘物中，混合物在回流加熱2小時。混合輛冷卻， 沉澱產物以過濾收集，以丙酮洗，乾燥，獲得7_((2_氣_4_ 吡啶基）甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺）-6-甲氧基喹唑 啉鹽酸鹽（70毫克，30%)。
熔點 245-250°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.30(s，3H); 4.10(S，3H); 5.45(s，2H); 6.90(d, 1H); 7.10((1, 1H); 7.35(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.65(s, 1H); 8.25(s, 1H); 8.45(d, 1H); 8.75(s, 1H); 9.60(br s, 1H); 11.30(s, 1H) MS-ESI ： 441[MH] + 元素分析 實測値C 53.7 Η 4.0 N 10.9 C22H1SN403FC11H20 1HC1 計算値 C53.4 H4.3 N11.3% 經濟部个央標準局貝工消費合作社印製 n'm· ^^^1 ---- m I · ^^^1 ^^1 n ml^t (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 起始物質係如下製備： 草醯氣（0.3毫升）加入4_(2-氣吡啶）羧酸（950毫克，6毫莫 耳）及DMF(0.05毫升）於二氣甲烷（20毫升）中之混合物内， 混合物在周圍溫度攪拌1小時。揮發物以蒸發移除，乙醇 (1 〇毫升）加入殘餘物中，混合物在周圍溫度攪拌18小時。 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印策 五、發明説明（116) 水加入，混合物以醋酸乙酯（3 χ 25毫升）萃取。萃取物合併 ，乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除，獲得4_(2_氣吡啶）羧酸 乙酯（7〇0毫克’ 63%)，呈褐色油。Ή 麵R光譜：（DMSOd6)1.3〇(t，3H); 4,37(q，2H); 7.80(m, 2H); 8.60(d, 1H) 氣化銘11(5毫升於醚中之溶液，5毫莫耳）逐滴加入4-(2-氯吡啶）幾酸乙酯（7〇〇毫克，3.8毫莫耳）於醚（1〇毫升）中 在〇°c之攪拌溶液内。混合物加熱至周圍溫，'度.，濕醚及2M 氫氧化鈉溶液（2毫升）加入。不溶物以過濾移除，有機相分 離，水層以醚（3X25毫升）萃取。萃取物合併，乾燥（MgS〇4) ，溶劑以蒸發移除，獲得2-氣-4-羥基甲基吡啶（180毫克， 33%)，呈褐色油’其在靜置時結晶。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.55(s，2H); 5.50(br s, 1H); 7.32(d， 1H); 7.20(s, 1H); 8.30(d, 1H) 2-氣-4-羥基甲基吡啶（iso毫克，125毫莫耳）及亞硫醯氯 (0.2毫升）於甲苯（1〇毫升）中之混合物在周園溫度攪拌丨小時 。揮發物以蒸發移除，獲得2-氣-4-羥基甲基吡啶鹽酸鹽 (180毫克，〇,9毫莫耳）。7-經基-6 -甲氧基-4-苯氧基峻吐咕 (286毫克’ 1毫莫耳）(如實例13中起始物質所述製備）、碳酸 鉀（680毫克，5毫莫耳）及DMF(10毫升）之混合物加入粗產物 中，混合物在90°C加熱1小時。混合物冷卻，以水稀釋，以 醋酸乙酯（3x70毫升）萃取。萃取物合併，以水（X3)及鹽水 洗’乾燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除，獲得7-((2-氣-4-吡啶 基）-甲氧基）-6-甲氧基-4-苯氧基喳吐啉（260毫克，66%)，呈 -119- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
A7 B7______五、發明説明（117) 固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.00(s，3H); 5.45(s，2H); 7.30(m， 3H); 7.42(s, 1H); 7.4-7.5(m, 3H); 7.60(s, 1H); 7.62(s, 1H); 8.44(d, 1H); 8.52(s, 1H) MS-ESI : 394[MH]+ 7-((2-氣-4-吡啶基）甲氧基）-6-甲氧基-4-苯氧基喳唑啉（260 毫克，0.7毫莫耳）及2M鹽酸（15毫升）之混合物在85°C加熱2 小時。混合物冷卻，以碳酸氫鈉溶液調節至pH6-7。生成之 沉澱物以過濾收集，乾燥，獲得7-((2-氣-4-吡啶基）甲氧基 )-6-曱氧基-3,4,二氫喹唑啉-4-酮（160毫克，76%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.90(s，3H); 5.36(s, 2H); 7.18(s，1H); 7.45(m, 2H); 7.46(s, 1H); 7.59(s, 1H); 8.42(d, 1H) MS-ESI ： 318[MH] + 實例5 9 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（950毫克，3 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、2-溴-4-溴甲基吡 啶（765毫克，3毫莫耳）及碳酸鉀（2.38克，17毫莫耳）於 DMF( 10毫升）中之混合物在80°C加熱2小時。混合物冷卻， 倒入水中，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物乾燥（MgS04)， 溶劑以蒸發移除，與甲苯共沸。殘餘物以醋酸乙酯/己烷碾 製，固體產物以過濾收集，以醋酸乙酯/己烷洗，乾燥，獲 得7-((2-溴-4-吡啶基）甲氧基）-4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基 啥唑啉（647毫克，44%)。 熔點 210-212°C I I.....訂 ..線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> -120- 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中夫標準局貝工消費合作杜印装 五、發明説明（118) ^HNMR光譜：（DMSOd6)3.98(s，3H); 5.40(s, 2H); 7.25(s，1H); 7.30(d, 1H); 7.50(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.55(m} 2H); 7.74(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8.35(br s, 1H); 8.42(d, 1H); 9.56(s, 1H) MS-ESI : 489[MH] + 元素分析 實測値 C 52.0 Η 3.2 N 11.2 C2iHi5N4°2BrC1F 計算値 c 51.5 H 3.1 N 11.4% 起始物質係如下製備： 2-溴-4-甲基p比读（12.2克）、N-漠玻珀酿亞胺〔30克）及2,2_- 偶氮雙（2-甲基丙腈）（100毫克）於四氯化碳（200毫升）中之混 合物在回流加熱2.5小時。混合物冷卻，不溶物以過遽移除 。溶劑以蒸發由濾液移除，殘餘物經矽石墊過濾純化，以 醋酸乙酯/己烷（10/1)溶離，獲得2·溴-4-溴甲基吡啶。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.65(s，2H); 7.50(d，1H); 7‘42(s， 1H); 7.70(s, 1H); 8.35(d, 1H) MS-ESI ： 250[MH] + 實例6 0 4，(4-氣-2-氟苯胺基羥基_6_甲氧基喹唑啉（6〇〇毫克，2 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）' 4_氣甲基_2_氰基 吡哫鹽酸鹽（620毫克，3毫莫耳）及碳酸鉀（1〇克，7毫莫耳） 於DMF(S毫升）中之混合物在8(rc加熱3〇分鐘。混合物冷卻 ，倒入水中，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物乾燥（MgS〇4) ，溶劑以蒸發移除，與甲苯共沸。殘餘物以醋酸乙酯/己烷 媒製’固體產物以過遽收集’以管柱層析純化，以醋酸乙 醋备離’並再層析’以二氣甲烷/甲酵（99⑴溶離。純化之 -121 - 本紙張尺度適用中國國 ----------製------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（119) 產物由醋酸乙酯/己烷中再結晶，獲得4-(4-氣_2_氟苯胺基）-7-((2-氰基冬吡啶基）甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉（35毫克，4%)。 熔點 209-213Ό Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.98(s，3H); 5.44(s，2H); 7.26(s，1H); 7.34(dd, 1H); 7.53(dd, 1H); 7.58(d, 1H); 7.80(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.27(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.80(d, 1H); 9.60(s, 1H) MS-ESI ： 436[MH] + 元素分析 實測値 C 60.3 Η 3:4 N 16.1 C22H15N502C1F 計算値 C 60.6 H 3.5 N 16.1% 起始物質係如下製備： 氟化四丁基銨（9毫升於THF中之1M溶液，9毫莫耳）加入2-氰基-4-二甲基-第三丁基砂院1氧基甲基p比<(1,4克，5.6毫莫 耳）(J. Het‘ Chem. 1993, 30, 63 1)於 THF(15 毫升）中之溶液内 ，混合物在周圍溫度攪拌2小時。水加入，揮發物以蒸發移 除。殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分離，水層 以醋酸乙酯萃取《合併之萃取物乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發 移除，獲得2-氰基-4·羥基甲基吡啶（0.55克，73%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4‘65(s，2H); 5.70(t，1H); 7,70(d，1H); 7.95(s, 1H); 8.75(d, 1H) 2-氰基-4-羥基曱基吡啶（0.51克，3.8毫莫耳）及亞硫醯氣 (0.6毫升）於甲苯（20毫升）中之混合物在室溫攪拌1小時。揮 發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，獲得4-氣甲基-2-氰 基吡啶鹽酸鹽（620毫克，86%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.75(s, 2H); 7.75(dd，1H); 8.05(s， -122- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} --------------‘玎------m (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 ------- B7 五、發明説明（120) ' 1H); 8.34(d, 1H) 實例6 1 7 氣氧基_1，2-二氫吡啶-4-基）甲氧基）-6-甲氧基-3，仁二氫喹唑啉，19〇毫克，〇4毫莫耳）、亞硫酿氯(5毫 升）及DMF(0.1毫升）之昆合物在回流加熱2小時。揮發物以 蒸發移除’殘餘物與甲笨共彿。4_氣_2_氣苯胺毫升）於異 丙醇（15毫升）中之溶液加入固體殘餘物中，混合物在回流 加熱3小時。混合物冷卻，沉澱之產物以過濾收集.，以異丙 醇洗’乾燥’獲得4'(4·氣-2-氟苯胺基）-7-((6-氣-2-氧基· 1,2-二氫吡啶-4-基）-甲氧基>6_甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（11〇毫 克，41%)。 熔點271-273°C (分解） Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.08(s，3H); 5.35(s, 2H); 6.70(s，1H); 7.00(s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.40(d, 1H); 7.60(m, 2H); 8.30(s, 1H); 8.75(s, 1H) MS-ESI : 461 [MH]+ 起始物質係如下製備： 2,6-二氣-4-羥基甲基吡啶（1.72克，16毫莫耳）及40%氫氧 化鈉水溶液（5毫升）於甲醇（50毫升）中之混合物在回流加熱 24小時。混合物冷卻’揮發物以蒸發移除。殘餘物以醋酸 乙酯萃取，溶劑以蒸發由萃取物移除。殘餘物由醋酸乙酯/ 己規中再結晶’獲得2-氣-4·-輕基甲基_6·甲氧基p比喊（490毫 克，28%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.80(s，3H); 4.45(d，2H); 5.45(t，1H); -123- 本紙张尺度適用中國國家標车（CNS M4規格（210X297公釐） ---------裝 訂 球 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製 A7 ______B7___ 五、發明説明（121) 6.70(s, 1H); 6.98(s, 1H) 亞硫醯氣（1.0毫升）加入2-氣-4-羥基甲基-6-甲氧基吡啶 (0.9克，5.2毫莫耳）於甲苯（1〇毫升）中之溶液内，混合物在 周圍溫度攪拌1小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共 沸，在眞空下乾燥，獲得2-氣-4-氣曱基-6-曱氧基吡啶鹽酸 鹽（0.88克，74%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.85(s，3H); 4.70(s，2H); 6.90(s，1H); 7.15(s, 1H) … 7-羥基-6-甲氧基-4-苯氧基喹唑啉（1.1克，4.1毫莫耳）(如 實例13中起始物質所述製備）、2-氣-4-氣甲基-6-甲氧基吡 啶鹽酸鹽（0.88克，3.9毫莫耳）及碳酸鉀（2.0克，14毫莫耳） 於DMF(20毫升）中之混合物在80°C加熱1小時。混合物冷卻 ，以水稀釋，沉澱之產物以過濾收集，以水洗，乾燥，獲 得7-((2-氣-6-甲氧基-4-吡啶基）甲氧基）-6-甲氧基-4-苯氧基 喳哇啉（1.38克，79%)。 Ή NMR光譜：（CDC13)3.95(s，3H); 4.04(s，3H); 5.20(s，2H); 6.70(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.18(m, 3H); 7.30(t, 1H); 7.40(t, 2H); 7.58(s, 1H); 8.52(s, 1H) MS，ESI : 424[MH] + 7-((2-氣-6-甲氧基-4-吡啶基）甲氧基）-6-甲氧基-4-苯氧基 喳唑啉（4〇〇毫克，0.95毫莫耳）及2M鹽酸（20毫升）之混合物 在回流加熱3小時。混合物冷卻，以氨水溶液調節至pH 6-7 β生成之沉澱物以過濾收集，以水洗，乾燥，獲得粗7-((6-氣-2-氧基-1,2-二氫吡啶-4-基）曱氧基）-6-曱氧基-3,4-二氫喹 -124- 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（2丨0Χ297公釐）
--------ά------.訂------Φ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（122) 嗅琳-4-齦|(190毫克，60%)。 實例6 2 亞硫醯氯（0.6毫升）加入4-羥基甲基-2-甲氧基吡啶（0.59克 ’ 4.2毫莫耳）於甲苯（1 〇毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫 度攪拌1，5小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與曱苯共沸， 在眞空下乾燥，獲得粗4-氣甲基-2-曱氧基吡啶鹽酸鹽（〇,50 克，2,6毫莫耳），其直接使用，然後產物加入4_(4-氣_2_氟 苯胺基）-7-#i基-6-甲氧基4吐啦（420毫克，,.:1:3毫.莫耳）(如 實例24中起始物質所述製備）及碳酸鉀（1.〇克，7毫莫耳）於 DMF(8毫升）中之混合物内，生成之混合物在75χ加熱2小 時。混合物冷卻，以水稀釋，沉澱之固體以過濾收集，以 水洗’乾燥’獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-((2-甲氧基吡 咬基）甲氧基）-6-甲氧基奎也琳（140毫克，25%).。 熔點 202-204°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.85(s，3H); 3.98(s，3H); 5.35(s, 2H); 6.88(s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.54(dd, 1H); 7.58(t? 1H); 7.84(s, 1H); 8.11(d, 1H); 8.35(s, 1H); 9.58(br s, 1H) MS-ESI ： 441[MH]+ 元素分析 實測値 C 59.9 Η 4.1 N 12.4 C22H18N4°3C1F 計算値 C 59_9 Η 4.1 N 12.7% 起始物質係如下製備： 2-輕基比淀-4-竣酸乙醋（l.o克，6毫莫耳）(Chem. Abs. 1957, 8740c)、甲基碘（1毫升）及碳酸銀（1)(1.64克）於甲苯（20 -125- (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠） 經濟部中夹標準局員工消费合作社印策 A7 B7 五、發明説明（123) 毫升）中之混合物在回流加熱2小時。混合物冷卻，不溶物 經矽藻土過濾移除，墊以醋酸乙酯洗。濾液以水洗，乾燥 (MgS04)，溶劑以蒸發移除，獲得2-甲氧基-吡啶_4-羧酸乙 酯（0.93克，86%)，呈黃色油》 Ή NMR光譜：（CDCl3)l‘30(t，3H); 3.90(s，3H); 4.30(q, 2H); 7.24(s, 1H); 7.35(d, 1H); 8.20(d, 1H) MS-ESI ： 182[MH] + 2-甲氧基-欣淀-4-致酸乙酯（0.93克，5毫莫耳）於醚（5毫升） 中之溶液加入氩化銘组（0.3克，8毫莫耳）於酸（1〇毫升）中冷 卻至5 °C，混合物揽拌2小時。水加入，混合物經妙蓬土過 濾，熱以醋酸乙酯洗。濾液以醋酸乙酯萃取，合併之萃取 物以鹽水洗，乾燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除，獲得4·羥 基甲基-2-甲氧基吡啶（0.64克，89%)，呈黃色油。 Ή NMR光譜··（CDC13)3.86(s，3H); 4.62(s，2H); 6.65(s, 1H); 6.76(d, 1H); 8.05(d, 1H) MS-ESI ： 140[MH] + 實例6 3 亞硫si氣（0.3毫升）加入4-趟基甲基·2-甲基峨淀（240毫升 ，1.9毫莫耳）於甲苯（10毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫 度攪拌2小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共彿，在 眞空下乾燥，獲得粗4-氣曱基-2-曱基吡啶鹽酸鹽，其直接 使用。然後產物加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-幾基-6-甲氧基 +咬淋（510毫克，1.6毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製 備）及碳酸鉀（1.4克，10毫莫耳）於DMF(8毫升）中之混合物 -126- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ---------裝------訂------線 {請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝 A7 __B7 五、發明説明（似） 内’歷90小時。混合物以水稀釋，沉澱之固體以過濾收集 ，以水洗，乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）·6_甲氧基-7· ((2-甲基-4·吡啶基）甲氧基奎唑啉（29〇毫克，43%)，樣品由 醋酸乙酯/己烷中再結晶。
熔點 221-224°C Ή NMR光譜：（CDC13)2.50(s，3H); 4.〇〇(s, 3H); 5.20(s，2H); 6.98(s，1H); 7,15(d，1H); 7.2(m，4H); 8.45(m，2H); 8.60(s，1H) 元素分析 實測値C 61.7 .Η .4.2 N 13,2 C22H18N402C1F 計算値 C 62.2 H 4.3 N 13.2% 起始物質係如下製備： 草醯氣（1.9毫升’ 15毫莫耳）加入2-氣-6-甲基-吡啶-4-幾酸 (1.7克’ 10毫莫耳）於二氣曱烷（30毫升）中，混合物攪拌2小 時。揮發物以蒸發移除，甲醇（20毫升）加入殘餘物中β混 合物攪拌1小時，揮發物以蒸發移除，獲得2-氣-6-甲基咐咬 -4-羧酸甲酯（1.85克，100%)，呈灰白色固體。 Ή NMR光譜：（CDC13)2.55(s，3H); 3.90(s，3H); 7.55(s，1H); 7.60(s, 1H); MS-ESI ： 186[MH]+ 2-氯-6-甲基峨症-4-叛酸甲醋（1.8克，l〇毫莫耳）及纪/ 碳催化劑（200毫克）於甲醇（100毫升）中之混合物在氫5氣麼 下撥拌β催化劑以過濾移除，揮發物以蒸發由遽液移除。 殘餘物以10%氫氧化鈉水溶液處理，以醚（3 X 30毫升）萃取 。合併之萃取物乾燥（MgS〇4) ’溶劑以蒸發移除，獲得2_甲 基-吡啶-4-羧酸甲酯（800毫克，53%)，呈油狀。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準（^JS ) Μ規格（210公釐） '-- HI' —^1« ί ^^^1 l_^i ^ΓΙί n Id -rJ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) 經濟部中央榇準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（125) 2-甲基·吡啶_4-羧酸甲酯（800毫克’ 6毫莫耳）於醚（5毫升） 中之溶液加入氫化鋁鋰（340毫克’ 9毫莫耳）於醚（1〇毫升）中 冷卻至fC，混合物攪拌2小時。水加入，混合物經矽藻土 過濾，墊以醋酸乙酯洗。濾液以醋酸G酯萃取，合併之萃 取物以鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除，獲得4-羥 基甲基-2-甲基吡啶（240毫克，38%)，呈黃色油。 Ή NMR光譜：（CDC13)2.48(s，3H); 5.44(s，2H); 7.00(d，1H); 7.10(s, 1H); 8.40(d, 1H) MS-ESI ： 124[MH] + 實例6 4 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（350毫克， 0.9毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、2-(2-氣乙硫基） -：!-甲基咪唑鹽酸鹽（203毫克，0.95毫莫耳）及碳酸鉀（303毫 克，2.2毫莫耳）於NMP(20毫升）中之混合物在90°C加熱2小 時。混合物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃 取物以水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管 柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（100/0增加至90/10)溶離， 獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基 硫基）乙氧基）喳唑啉（75毫克，17%)，呈固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.46(s，3H); 3.93(s，3H); 4,39-4.44 (m, 4H); 7.13(dd, 2H); 7.23(s, 1H); 7.31(dd} 1H); 7.49-7.60 (m, 2H); 7.79(s, 1H); 8.37(s, 1H); 9.51(s, 1H) MS-ESI ： 460[MH]+ 元素分析 實測値 C 52.8 Η 4.0 N 14.3 -128· Z紙張尺度適元中國國家標隼（CNS } A4規格（21〇χ 297公瘦) —n 111 n n I I . .11!! 訂 —I n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（126) C21H19N502C1FS 1H20 計算値 C 52‘8 Η 4.4 N 14 7% 起始物質係如下製備： 2-氣乙醇（3克’ j7毫莫耳）加入2-致基-1-甲基咪咕（ye克 ’ 30當莫耳）於2Μ氣乳化鋼水落液（3 〇毫升）中之溶液内，混 合物在100C加熱2小時。混合物冷卻，以醋酸乙自旨萃取。 合併之萃取物乾燥（MgSCg ’溶劑以蒸發移除，獲得2_(2_ 經基乙硫基）-1-甲基咪唑（3.9克，82%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.04(t，2H); 3_30(s，3H); 3.54(t，2H); 5.00(s, 1H); 6.87(s, 1H); 7.20(s, 1H) 亞硫酿乳（1.41毫升’ 19¾莫耳）緩慢加入2-(2 -幾基乙硫基） -1-甲基咪唑（1.81克，11毫莫耳）於三氣甲烷（2〇毫升）中在5 C之溶液内。混合物在5°C揽拌1小時’然後在周圍溫度攪 拌3小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共彿，獲得2_ (2-氣乙硫基）-1-甲基咪吐鹽酸鹽（1.5克，77%) 〇 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.58(t，2H)，3,78(s，3H); 3.80(t, 2H); 7.78(d, 1H); 7.83(d, 1H) 實例6 5 亞硫醯氣（0.55毫升’ 7.5毫莫耳）加入1_(3_羥基丙基）_12_ 二氫-2-吡啶酮（770毫克，5毫莫耳）於三氣甲烷（15毫升）中 在5°C之溶液内。混合物在5°C攪拌1小時，然後在周圍溫度 擾拌2，〗、時。揮發物以蒸發移除’殘餘物與甲苯共滞，在眞 空下乾燥’獲得粗1-(3_氣丙基）-1,2-二氫_2_吡啶酮（5〇0毫克) ’其直接使用。然後一部份產物（206毫克，1.2毫莫耳）加入 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉（35〇毫克，1〇 -129- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----I—r---—I ---m I H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局®ζ工消費合作社印製 A7 ____ B7五、發明説明（127) 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）及碳酸鉀（303毫克 ，2.2毫莫耳）於NMP(20毫升）中之混合物内，反應混合物在 90°C加熱2小時。混合物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取 。合併之萃取物以水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。 殘餘物以管柱層析純化，以二氣曱烷/甲醇混合物（100/0增 加至95/5)溶離，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(2·氧基-1，2-二氫-1-吡啶基）丙氧基）哇唑啉（194毫克，50%)。 熔點 216-218°C 屯 NMR光譜：（DMSOd6)2.18(m，2H); 3.90(s，3H); 4.06(t，2H); 4.15(1, 2H); 6.18(t3 1H); 6.38(d, 1H); 7.15(s, 1H); 7.30-7.42 (m, 2H); 7.50-7.64(m, 3H); 7.79(s, 1H); 8.34(s, 1H); 9.50(s, 1H) MS-ESI ： 455[MH] + 元素分析 實測値 C 59.4 Η 4·6 N 12.1 C23H20N4O3ClF 0.5H2O 計算値 C 59.6 Η 4.6 N 12.1% 起始物質係如下製備： 氫化鈉（1.31克於礦油中之50%懸浮液，27毫莫耳）加入2-羥基吡啶（2.35克，24毫莫耳）於DMF(50毫升）中之溶液内， 混合物攪拌30分鐘。2-(3-溴丙氧基）四氫哌喃（5.0克，22.5 毫莫耳）(J. Chem. Soc. 1963, 3440)加入，混合物在l〇〇°C加 熱3小時，然後在周圍溫度攪拌18小時。反應混合物以水稀 釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以水洗，乾燥（MgS04) ，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/ 曱醇混合物（100/0增加至97/3)溶離，獲得卜(3-(2-四氫哌喃 基氧基）丙氧基）-1,2-二氫-2-吡啶酮（1.6克，30%)。 -130- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2丨297公釐i ~ —u I I n n n j I m I n In n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 狐谈4 A7 B7 五、發明説明（128) Ή NMR光譜·（DMSOd6)1.39-1.75(m，6H); 1.85(m，2H); 3.24-3.42(m, 3H); 3.58-3.74(m, 2H); 3.90(t, 2H); 4.52(s, 1H); 6.18(t, 1H); 6.35(d, 1H); 7.38(dd, 1H); 7.60(dd, 1H) MS-ESI : 238[MH]+ 及2-(3-(2-四氫哌喃基氧基）丙氧基）吡啶（1.43克，27%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.38-1.70(m，6H); 1.90(m，2H); 3.30(m, 3H); 3.34-3.50(m, 2H); 3.62-3.80(m, 2H); 4.30(t, 2H); 4.52(s, 1H); 6.78(d, 1H); 6.92(dd, 1H); 7.64(m, 1H); 8.15(dd, 1H) MS-ESI : 238[MH] + 1-(3-(2-四氫喊确基氧基）丙基）-1，2-二氫-2-吡啶酮（1.0克 ，4.5毫莫耳）於醋酸（8毫升）' THF(4毫升）及水（2毫升）中之 溶液在50°C加熱4小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯 共沸，獲得1-(3_經基丙基）-1,2-二氫-2-»比病:酮（680毫克， 99%)，呈灰白色固體。 Ή NMR光 1晋：（DMSOd6)1.74(m，2H); 3.38(m, 2H); 3.90(t, 2H); 4.58(s, 1H); 6.18(dd, 1H); 6.38(d, 1H); 7.38(m, 1H); 7.60(dd, 1H) 實例6 6 亞硫醯氯（0.80毫升，11毫莫耳）加入2·(3_羥基丙硫基）m· 甲基咪唑（1.25克，7.3毫莫耳）於三氣甲烷（25毫升）中在5。(： 之溶液内。混合物在5 C授拌1小時，然後在周固溫度擾拌2 小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，在眞空下 乾燥，獲得粗2-(3-氣丙硫基）甲基咪唑鹽酸鹽（1〇克）， -131 - 尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（2iOX297:Fj----- ---------—^------ΐτ-----# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（129) 其直接使用。部份產物（226毫克，1.0毫莫耳）加入4-(4_氣. 2 -氣苯胺基）-7-¾基-6-甲氧基p奎峻》林（350毫克，1.〇毫莫耳）（ 如實例24中起始物質所述製備）及碳酸鉀（303毫克，2.2毫莫 耳）於NMP(20毫升）中之混合物内，混合物在90°C加熱2小時 。混合物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取 物以水洗’乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱 層析純化，以二氣甲坡/甲醇（1 00/0增加至95/5)溶離，獲得 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-0-甲基咪唑-2-基-硫基) 丙氧基>奎唑啉（29毫克，6%)。
熔點 199-201°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.22(m, 2H); 3.44(s, 3H); 3.94(s， 3H); 4.10(m, 4H); 7.10(d, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.79(s, 1H); 8.34(s, 1H); 9.50(s, 1H) MS-ESI ： 474[MH]+ 元素分析 實測値C 50.9 Η 4.8 N 13.2 C22H21N502C1FS 2.5H20 計算値 C 50.9 H 5.1 N 13.5% 起始物質係如下製備： 氫化鈉（0.95克於礦油中之50%懸浮液，20毫莫耳）加入2-魏基-1-曱基咪唑（2.26克，19毫莫耳）於DMF(100毫升）中之 溶液内，混合物揽拌30分鐘。2-(3-溴丙氧基）四氫略喃（5.〇 克，22.5毫莫耳）(J. Chem‘ Soc. 1963, 3440)加入，混合物在 100 C加熱3小時，然後在周圍溫度授拌18小時。反應混合 物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以水洗，乾 燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以 -132- 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----------¾衣------1T-----線 I; {請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 五、發明説明（13〇) 二氣曱烷/甲醇混合物（100/0増加至97/3)溶離，獲得1-甲基_ 2-(3-(2·四氫哌喃基氧基）丙硫基）咪唑（2.5克，55%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.38-1.72(m，6H); l‘80(m，2H); 3.0 (t, 2H); 3.36-343(m, 2H); 3.58(s, 3H); 3.62-3.78(m, 2H); 4.50(s, 1H); 6.90(s, 1H); 7.21(s, 1H) 卜甲基-2-(3-(2 -四氫哌喃基氧基）丙硫基）咪唑（2.0克， 7.8毫莫耳）於醋酸（8毫升）、丁1^(4毫升）及水（2毫升）中 之溶液在5 0°C加熱4小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與 甲苯共沸’獲得2-(3_羥基丙硫基）_1_甲基咪唑（1.3克， 100%)，呈灰白色固體。 Ή NMR光譜：（DMS0d6)h68(m, 2H); 2.98(t，2H); 3.42(t, 2H); 3.57(s, 2H); 4.10(s, 1H); 6.90(d; 1H); 7.20(d, 1H) 實例6 7 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基〇奎也琳（350毫克， 1 _〇毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）' 4-(3-氣丙氧基） 吡啶鹽酸鹽（206毫克，1.0毫莫耳）及碳酸鉀（303毫克，2.2 毫莫耳）於NMP(20毫升）中之混合物在90°C加熱2小時。混 合物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以 水洗，乾燥（MgS04) ’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析 純化，以二氣甲烷/甲醇混合物（100/0増加至95/5)溶離，獲 得4-(4-氣-2-氟-苯胺基）-6 -甲氧基-7-(3-(4-，比咬氧基）丙氧基） 喹唑啉（257毫克，56%)。 熔點 138-140X Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.25(m，2H); 3.92(s，3H); 4.24(t， -133- —裝 訂 線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印31 A7 _____B7 五、發明説明（131) 2H); 4.30(t, 2H); 6.98(dd, 2H); 7.20(s, 1H); 7.31(dd, 1H); 7.55(dd, 2H); 7.79(S> 1H); 8.32-8.38(m, 3H); 9.50(s, 1H) MS-ESI : 455[MH]十 元素分析 實測値C58.4 H4.7 NU.8 C23H2〇N4°3 C1F 1H2〇 計算値 C 58.4 H 4.7 N 11.8% 起始物質係如下製備： 4-氣吡啶（7克，47毫莫耳）、乙二醇（17.9克，235毫莫耳） 及氫氧化鈉（4.67克，195毫莫耳）於DMS0(8毫升）中之混合 物在100°C加熱24小時。大部份溶劑以蒸發移除，殘餘物以 冰水稀釋，.水混合物以醋酸乙酯萃取，萃取物合併，乾燥 (MgS04) ’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二 氣甲烷/甲醇混合物（100/0增加至97/3)溶離，獲得4-(3-羥基 丙氧基）吡啶（3.2克，45%)。 亞硫醯氣（2_2毫升，3〇毫莫耳）緩慢加入4-(3-羥基丙氧基） 吡啶（3.1克，20毫莫耳）於三氣甲烷（40毫升）中在5。(：之溶液 内。混合物在5°C攪拌1小時，然後在周圍溫度攪拌2小時， 揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，在眞空下乾燥， 獲得4-(3-羥基丙氧基）吡啶鹽酸鹽（3,81克，91%)，呈固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2_22(m，2H); 3.80(t, 2H); 4.42(t, 2H); 7.55(d, 2H); 8.72(d, 2H) MS-ESI ： 172[MH]+ 實例6 8 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基·6,甲氧基4唑啉（350毫克， 1.0毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、4-(2-氣乙硫基） -134- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐：） I. - i I I I I I I —. -- I 訂 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 411274 A7 ______B7 五、發明説明（132) 竹匕咬鹽酸鹽（252毫克，1.2毫莫耳）及碳酸鉀（454毫克，3.3 毫莫耳）於NMP(30毫升）中之混合物在90χ加熱2小時。混合 物冷卻’以水稀釋’以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以水 洗’乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純 化’以醋酸乙酯/甲醇混合物（100/0增加至75/25)溶離，獲 得4-(4-氣-2-氟-苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-此淀硫基）乙氧基） +唑琳（13毫克，3%)。
熔點：1 82-186°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.58(t，2H); 3.90(s, 3H); 4.40(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.32(d, 1H); 7.40(d, 2H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.80(s, 1H); 8.32(s, 1H); 8.38(d, 2H); 9.57(s, 1H) MS-ESI : 457[MH] + 起始物質係如下製備： 氫化鈉（890毫克於礦油中之5〇%懸浮液，19毫莫耳）加入 4-绞基吡啶（2.34克，21毫莫耳）於DMF(75毫升）中之溶液内 ’混合物攪拌30分鐘。2-(2-溴乙氧基）四氫哌喃（4.0克，19 毫莫耳）(J. Am. Chem. Soc· 1948, 70, 4187)加入，混合物在 100°C加熱3小時，然後在周圍溫度攪拌18小時。反應混合 物以水稀釋’以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以水洗，乾 燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以 二氣甲烷/甲醇混合物（100/0增加至97/3)溶離，獲得4-(2-(四 氫哌喃-2-基氧基）乙硫基）吡啶（2.8克，56%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.35-1.64(m，6H); 3.35-3.42(m，1H); 3.58-3.82(m, 3H); 4.60(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 8.33(dd, 2H) -135- 本紙張尺度it财關家料（CNS ) A4規格（21GX2i»7公董_) " ---------婊------ir------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局—工消費合作社印裝 五、發明説明（133) 4-(2-(四氫哌喃基氧基）乙硫基）吡啶（2.73克，11毫莫洱） 於醋酸（8毫升）、THF(4毫升）及水（2毫升）中之溶液在5(TC加 熱4小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，獲得4-(2-羥基乙硫基）吡啶（1.39克，79%)，呈灰白色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.10(t，2H); 3.60(q，2H); 5.00(t，1H); 7.22(d, 2H); 8.30(d, 2H) 亞硫醯氣（0.98毫升，13.5毫莫耳）緩慢加入4-(2-羥基乙硫 基）吡啶（1.39克，9.0毫莫耳）於三氣甲烷（25毫升）中在5X之 溶液内。混合物在5°C攪拌1小時，然後在周圍溫度攪拌2小 時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，在眞空下乾 燥，獲得4-(2-氣乙硫基）吡啶鹽酸鹽（500毫克，26%)，呈固 體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.65(t，2H); 3.90(t，2H); 7.90(d，2H); B.60(d, 2H) MS-ESI ： 174[MH] + 實例6 9 4-(4-氣-2-氯苯胺基）-7-經基-6-.甲氧基峻峻v林（350毫克， 1.0毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）、3-(2-氣乙氧基) 吡啶鹽酸鹽（234毫克，1.2毫莫耳）及碳酸鉀（456毫克，3.3 毫莫耳）及NMP(20毫升）中之混合物在9(TC加熱2小時。混合 物冷卻，以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以水 洗’乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純 化’以二氣甲烷/甲醇混合物（100/0增加至95/5)溶離，獲得 4-(4-氣-2-氟-苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(3-1«比唉氧基）乙氧基 >奎 -136- ! I I - ί --' 1- - I —I---- 1 ϋ、1τ (請先閱讀背面之注項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公ft ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（134) 唑啉（95毫克，20%)。
熔點 188-190°C ONMR光譜：（DMSOd6)3.90(s，3H); 4.45(m，4H); 7.24(s, 1H); 7.18(dd, 1H); 7.42-7.60(m, 3H); 7.80(s, 1H); 8.20(d, 1H); 8.35(s, 2H); 9.50(Sj 1H) MS-ESI ： 441[MH]+ 元素分析 實測値C 55,0 Η 3.9 N 11.8 C22H18N4°3C1f 2H2° 計算値 C 55.4 H 4.6 N 11.7% 起始物質係如下製備： 氫化鈉（1.02克於礦油中之5〇%懸浮液，ο毫莫耳）加入3_ 羥基吡啶（2.01克，21毫莫耳）於DMF(50毫升）中之溶液内， 混合物攪拌30分鐘。2-(2-溴乙氧基）四氫哌喃（40克，19毫 莫耳）(J. Am‘ Chem. Soc.1948, 70, 4187)加入’混合物在 1〇〇 °C加熱3小時，然後在周圍溫度攪掉18小時。反應混合物以 水稀釋，以醋酸乙酯萃取a合併之萃取物以水洗，乾燥 (MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二 氣甲烷/甲醇混合物（100/0增加至97/3)溶離，獲得3-(2-(四氳 喊喃·2_基氧基）乙氧基）P比唉（2.28克，48%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.38-1.65(m, 6H); 3.4〇(m，1H); 3.65-3.79(m, 2H); 3.85-3,95(m, 1H); 4.20(t, 2H); 4.62(s, 1H); 7.30(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 8.15(d, 1H); 8.2S(d, 1H) MS-ESI ： 224[MH] + 3-(2-(四氫略喃-2-基氧基）乙氧基）吡啶（154克，7毫莫耳) 於醋酸（8毫升）、THF(4毫升）及水（2毫升）中之溶液在50°C加 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210X297公釐） --------1¾衣------1T-----.^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（135) 一 熱4小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，獲得3_ (2-起基乙氧基）吡啶（820毫克，86%)，呈灰白色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.70(t，2H); 4.05(t，2H); 4.85(s，1H); 7.25(dd, 1H); 7.37(dd, 1H); 8.10(d, 1H); 8.24(d, 1H) ’ MS-ESI ： 140[MH] + 亞硫醯氣（0.89毫升，12毫莫耳）緩慢加入3·(2-羥基乙氧基） 吡啶（1‘13克’ 8毫莫耳）於三氣曱烷（20毫升）中在5*C之溶液 内。混合物在5eC攪拌1小時，然後在周圍溫度攪拌2小時。 揮發物以蒸發移除，殘餘物與甲苯共沸，在眞空下乾燥， 獲得3-(2-氣乙氧基）p比淀鹽酸鹽（3〇〇毫克，19%)，呈固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(t，2H); 4.42(t，2H); 7.82(dd， 1H); 8.05(dd, 1H); 8.42(d, 1H); 8.62(s, 1H) 實例7 0 2-氟_5-海基-4_甲基苯胺（170毫克，1.2毫莫耳）(如實例13 中起始物質所述製備）加入7-苯甲氧基-4-氣喹唑啉鹽酸鹽 (307毫克，1毫莫耳）於2-戍醇（5毫升）中之溶液内，混合物 在120eC攪拌2小時。混合物冷卻，生成之沉澱物以過濾收 集，以異丙醇及然後以醚洗，在眞空下於7〇°c乾燥，獲得 7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）喳唑啉鹽酸鹽 (331毫，80%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s，3H); 5.36(s，2H); 6.88(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.3-7.65(m, 7H); 8.68(d, 1H); 8.82(s, 1H)； 9.68(s, 1H); 11.4(s, 1H) MS-ESI : 376[MH] + -138- 本紙張尺度適茁中國國家標準(CNS ) A4規格（210X297公釐) n n I n n D . . I ~I I I I n ，务 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（136) 實測値 C 63.7 Η 4.8 N 10.0 計算値 C 64.2 Η 4.7 Ν 10.2% 元素分析
^22^18^3^2^ 1HCI n^i ml m ^^^1 n^i HI ^ (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 起始物質係如下製備： 鈉（368毫克，16毫莫耳）加入苯甲醇（10毫升，96毫莫耳） 中’混合物在148 C加熱3〇分鐘。7-氟-3,4-二氫，奎峻琳-4-_ (656毫克，4毫莫耳）(j. chem. Soc. section B 1967, 449)加入 ’混合物在148°C維持24小時。反應混合物冷卻，溶液倒入 水（170笔升）上’水混合物以濃鹽酸調節至pH3。沉殿物以 過遽收集’以水、醚洗，在眞空下乾燥，獲得7_苯甲氧基_ 3,4-二氫唛唑淋-4-酮（89〇毫克，89%)，呈白色固體。
熔點 267-269°C Ή NMR光譜：（DMS0d6; CF3COOD)5.32(s，2H); 7,25(d，1H); 7.32-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); B.99(s, 1H) MS-ESI ： 252[MH]+ 元素分析 實測値C 71.4 Η 4.9 Ν 10.7 c15HI2N2°2 〇·〇4Η20 計算値 C 71.2 Η 4.8 Ν 11.1% 線 經濟部中央標準局貝工消費合作社印衮 7-苯甲氧基-3,4-二氫喳唑〇林·4-酮（800毫克，3.17毫莫耳） 及DMF(100微升）於亞硫醯氣（2〇毫升，0.27毫莫耳）中之混 合物在回流加熱3小時。過量亞硫醯氣以蒸發移除，殘餘物 與甲苯共沸，在眞空下乾燥，獲得7_苯甲氧基_4_氯喳唑淋 鹽酸鹽（835毫克，86%)，呈乳霜狀固體=
熔點 131-132°C Ή NMR光譜：（DMS0d6; CF3COOD)5.32(s，2H); 7.29(d，1H); 7.34-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 9.03(s, 1H) 139- 本紙張尺度適用中囷國家橾準（CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 411274 A7 _____B7 五、發明説明（137) MS-ESI ： 270[MH] + 實例7 1 使用相似於實例70中所述之程序，7-苯甲氧基_4•氣峻也 啉鹽酸鹽（307毫克，！毫莫异）(如實例7〇中起始物質所述製 備）以4_氣-2-氟_5_趟基苯胺（1们毫克，η毫莫耳）(Ep 06UW A2)處理，獲得7-苯甲氧基-4_(4_氣_2_氣_5_羥基苯胺 基）哇唑啉鹽酸鹽（407毫克，94%)。
熔點 253-257°C Ή NMR光譜：（DMSOd0)5.37(s，2H); 7.l6(d，1Η); 7 32·7 5 (m, 4H), 7.54(s, 1H); 7.56(d, 2H); 7.59(dd, 1H); 8 73(d 1H)-8.86(s, 1H); I0.63(br s, 1H); 11.6(br s, 1H) MS-ESI ·· 396[MH]+ 元素分析 實測値C57.8 H18 N9_7 C2iH15N3O2ClF0.3H2O 1HC1 計算値 C57.6 H3.8 N9.6% 實例7 2 使用相似於實例3 6中所述之程序，4_(2_氟_5_甲氧基羧基 氧基-4-甲基苯胺基）-7-起基-6-甲氧基b奎嗤琳鹽酸鹽（224毫 克’ 0.6毫莫耳）(如實例22中起始物質所述製備）以4-溴甲基· 1，2·二氟苯（149毫克，0.72毫莫耳）處理，獲得7-(3,4-二氟苯 甲氧基）-4-(2-氟-5-輕基-4-甲基苯胺基）·6_甲氧基峻峻ο林鹽 酸鹽（90毫克，31%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.17(s，3H); 4.0(s, 3H); 5.33(s, 2H); 6.88(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.41(m, 1H); 7.55(m, 1H); 7.62(m, 1H); 8.17(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.68(s, 1H); -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） ---------.^-------ir------〆 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 經濟部中央標準局貝工消f合作社印製 五、發明説明（伽） U.15(s, 1H) MS-ESI ： 442[MH]+ 儿素分析 實測値C 58.0 Η 4.3 Ν 8.7 C23H18N303F30.9HC10.08 異丙酮計算値 C58.3 Η4.1 Ν8.8%實例7 3 氟化四丁基銨（563微升於THF中之1M溶液，0.62毫莫耳） 加入4-(4-氯-5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基·2_氟苯胺基）_6_ 甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基）甲氧基）喹唑琳（2〇7毫克，〇 31 毫莫耳）於THF(5毫升）中在5°C冷卻之溶液内，混合物在周 圍溫度攪拌H、時。水加入，揮發物以蒸發移除。固體殘餘 物溶於二氣甲故/甲醇中’氣化氫於異丙醇中之5M溶液（〇 3 毫升）加入。溶劑以蒸發移除，固體殘餘物再懸浮於醚中， 以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4•氣·2_氟_5_ 起基苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基咪座_2_基）甲氧基奎咬ο林 鹽酸鹽（99毫克，63%)。ΉΝΜΚ光譜：（DMSOd6)3.93(s，3H); 4.01(s, 3H); 5.67(s，2H); 7.16(d, 1H); 7.52(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.70(s, 1H); 7.78(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.8(s5 1H); 10.58(s, 1H); 11.35(br s, 1H) MS-ESI : 430[MH] + 元素分析 實測値C 45.8 Η 4.3 Ν 12.9 C2H17N503C1F1.4H20 2HC1 計算値 C45.5 Η4.2 Ν13.3% 起始物質係如下製備： 偶氮二羧酸二乙酯（219微升’ 1·4毫莫耳）逐滴加入4-(4-氣 -5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基·2_氟苯胺基）_7_羥基-6_甲氧 -141 - {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —裝. 訂_ 線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 411274 —" _丨— A7 B7 經濟部中央標率局負工消費合作杜印裝 五、發明説明（139) 基喳唑啉（400毫克，0.7毫莫耳）(如實例33中起始物質所述 製備）、2-羥基甲基-1-曱基咪唑（82毫克，〇 83毫莫耳从】 Cheru. Soc. 1927, 3 128-3136)及三苯膦（365 毫克，i 4毫莫耳） 於二氣甲烷（12毫升）中在〇°C冷卻之溶液内。混合物在周圍 溫度攪拌1小時，2-羥基甲基甲基咪唑（68毫克，〇 69毫 莫耳）、三苯膦（91毫克，0.M毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯 (54微升，0,34毫莫耳）再加入。混合物在周圍溫度攪拌 時，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氯甲 烷/甲醇（9W6)溶離，獲得4-(4-氣_5_二苯基_第三丁基矽烷基 乳基-2-氟本胺基）-6 -曱氧基-7-(( 1·曱基味吐_2_基）甲氧基）峻 唑啉（116毫克，25%)。 iH NMR光譜：（CDC13)1.16(s, 9H); 3.75(s，3H); 3.93(s，3H); 5.28(s, 2H); 6.84(s, 1H); 6.91(s, 1H); 7.02(s, 1H); 7.17(d, 1H), 7.32-7.48(m, 8H); 7.78(2d, 4H); 8.08(s, 1H); 8.18(d, 1H) 實例7 4 4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基_4·曱基苯胺基）_7_羥基喹唑啉 鹽酸鹽（400毫克，0.98毫莫耳）、2-氣基甲基-i_甲基咪唑鹽 酸鹽（210毫克’ 1·25毫莫耳）、碳酸鉀（580毫克，4.2毫莫耳） 及破化钟（17毫克，0.1毫莫耳）於DMF(20毫升）中之混合物 在65°C攪拌4.5小時’然後在周圍溫度攪拌17小時。溶劑以 蒸發移除，殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機廣分離 ，以水及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。固體殘 餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（97/3)溶離，獲得 黃色固體（258毫克此固體物溶於曱醇（5毫升）中，iM氫 -142- ---------1¾衣—— (請先閲讀背面之注項再填寫本頁} 訂. 線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨Οχ2ί»7公釐） 411274 A7 B7 經濟部t央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（140) 氧化納水溶液（660微升，0.66毫莫耳）加入。混合物攪拌15 刀鐘’然後水加入，混合物以濃鹽酸調節至pH7。水混合 物以醋酸乙酯萃取，合併之有機萃取物以水、鹽水洗，乾 燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以急驟層析純化，以 二氯曱燒/甲醇（95/5)溶離。純化之固體產物溶於甲醇中， 甲醇化氣化氫（1.5毫升之7.5M溶液）加入。揮發物以蒸發移 除，固體殘餘物懸浮於戊烷中，以過濾收集，以戊烷洗， 在眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-((1-甲基咪也-2-基）曱氧基）喹唑啉鹽酸鹽（1〇5毫克，44。/〇)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s’ 3H); 3.92(s，3H); 5.71(s，2H); 6.90(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.52(d, 1H); 7.64(d, 1H); 7.71 (s, 1H); 7.78(s, 1H); 8.77(d, 1H); 8,82(s, 1H); 9.7(br s, 1H); 11.45(br s, 1H) MS-ESI : 380[MH]+元素分析 實測値C 52.2 Η 5.0 N 15.1C2〇H18N502F 0.9H2O 1.8HC1 計算値 C 52.1 H 4.7 N 1 5.2。/〇 起始物質係如下製備： 鈉（368毫克，16毫莫耳）加入苯甲醇（1〇毫升，96毫莫耳) 中’混合物在148°C加熱30分鐘，7-氟_3,4-二氫峻唑啉-4-網 (656¾:克’ 4¾:莫耳）（J. Chem，Soc. section B 1967, 449)加入 ’混合物在148°C維持24小時。反應混合物冷卻，溶液倒入 水（170毫升）上，水混合物以濃鹽酸調節至pH3。沉澱物以 過;慮收集，以水洗，然後以酸洗，在眞空下乾澡，獲得7_ 冬甲氧基-3,4 氫n奎峻林酮（890毫克，89%)，呈白色固-143- ----------¾衣------1T-----.^. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐> 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 411274 A7 B7 五、發明説明（141) 體。
熔點 267-269°C Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3CO〇D)5.32(s，2H); 7.25(d，1H); 7.32-7.52(m，6H); 8.12(d，1H); 8.99(s，1H) MS-ESI ： 252[MH] + 元素分析 實測値C 71.4 . Η 4.9 N 10.7 C15H12N202 Ο.04%0 計算値 C 71.2 H 4.8 N 11.1% 7·苯甲氧基二氫啥吐琳(8〇0毫克，3.17毫莫耳） 及DMF(100微升）於亞硫酷氣（20毫升，0.27毫莫耳）中之;'昆 合物在回流加熱3小時。過量亞硫醯氣以蒸發移除，殘餘物 與甲苯共沸，在眞空下乾燥，獲得7-苯甲氧基-4_氣4唑啉 鹽酸鹽（835毫克，86%) ’呈乳霜狀固體。
熔點 131-132°C ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6; CF3C〇〇D)5.32(s，2H); 7‘29(d, 1H); 7.34-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 9.03(s, 1H) MS-ESI ： 270[MH] + 2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺（883毫克，4.镑莫耳） (如實例12中起始物質所述製備）加入7_苯甲氧基_4•氣v奎嗅 淋鹽酸鹽（1克’ 3.7毫莫耳）於2-戊醇（15毫升）中在12〇。(：之溶 液内’然後混合物在回流加熱4小時◊混合物冷卻，沉澱物 以過遽收集’以異丙醇及然後以醜洗’在眞空下乾燥，獲 得7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-曱氧基複基氧基_4-甲基‘胺基）嗓 峻琳鹽酸鹽（1.65克，97%) ’呈乳霜狀固體。
熔點 2l9-220aC -144 - 本纸浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） — .. --------1¾.------ΐτ-----.^ (諳先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 411274 A7 ___B7_____ 五、發明説明（142) Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.22(s，3H); 3.86(s，3H); 5‘37(s，2H); 7.30-7.60(m, 9H); 8.60(d, 1H); 8.80(s, 1H); 11.2(s, 1H) MS-ESI : 434[MH]+ 元素分析 實測値 C60.1 Η 4.9 Ν 8.5 C24H2〇N3〇4F 1HC1 0.5Η2Ο 計算値 C 60.2 Η 4.6 Ν 8.8% 7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-甲氧基羰氧基-4-甲基苯胺基）喳唑 啉鹽酸鹽（1.53克，3.25毫莫耳）及10%鈀/碳催化劑（180毫克） 於甲醇（75毫升）' DMF(6毫升）及三氣甲烷（30毫升）之混合 物中在氫1.5氣壓下攪拌45分鐘。催化劑經矽藻土過濾移除 ，溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物以醚银製，生成之固體 物以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-甲氧基羰基 氧基-4-甲基苯胺基）-7-羥基喹唑啉鹽鲮鹽（1.23克，84%)， 呈橙色固體。
熔點 205-210°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.22(s，3H); 3,85(s，3H); 7.24(d, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.42(d, 1H); 7.45(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.81(s, 1H); 11.40(s, 1H); 11.76(s, 1H) MS-ESI : 344[MH] + 實例7 5 偶氮二羧酸二乙酯（244毫克，1.4毫莫耳）逐滴加入4-(2-氟 -5-甲氧基羰基氧基-4-曱基-苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基嗤唑啉 鹽酸鹽（261毫克，〇_7毫莫耳）(如實例22中起始物質所述製 備）、三苯膦（367毫克，1.4毫莫耳）及2-(1,2,4-三唑-1-基）乙 醇（95 毫克，0.84毫莫耳）(Aim. Pharm. Fr, 1977, 35, 503-508) -145- 本紙張纽適用t國國家標^ ( CNS ) A4胁{ 210x297公赛) ' ---------1^------iT-----^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（143) 於二氣甲烷（5毫升）中之懸浮液内。混合物在周園溫度攪掉 1小時，三苯膦（I84毫克，ο.7毫莫耳）、2-(1，2,4-三唑、基） 乙醇（63毫克，0.56毫莫耳）及偶氮二致酸二乙酯（I22毫克， 〇. 7毫莫耳）再加入。混合物再攪拌2.5小時，溶劑以蒸發移 除。殘餘物溶於甲醇（5毫升）中，2M氫氧化鈉水溶液（2毫升） 加入。混合物搜拌20分鐘，混合物分配於酸及水之間。水 層以2M鹽酸酸化至pH7，生成之沉澱物以過濾收集，以水 洗，在眞空下乾燥。生成之固體物溶於二氣曱烷/甲醇中， 親i化氮於異丙醇中之溶液（0.5毫升）加入。揮發物以藤發 移除，固體物懸浮於越·中，以過濾、收集，以酸洗，在眞空 下乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基_4_甲基苯胺基）-7-(2_(i，2,4-三 唑-1-基）乙氧基）-哇唑啉鹽酸鹽（180毫克，56%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.16(s，3H); 3.97(s，3H); 4.59(t，2H); 4.74(t, 2H); 6.9(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.37(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.62(s, 1H); 8.79(s, 1H); 9.7(br s, 1H); 11.4(s, 1H) . MS-ESI : 411[MH] + 元素分析 實測値 C 53.2 Η 4.8 N 18.4
CuHiWsOsF 01H2〇 1.2HC1 計算値 C 52.7 H 4.5 N 18.4% 實例7 6 氟化四丁基銨（608微升於THF中之1M溶液，0.67毫莫耳） 加入4-(4-氣-5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基-2·氟苯胺基）-6-甲氧基7-((3-嘍吩基）甲氧基）喳唑啉（224毫克，0.33毫莫耳） 於THF(5毫升）中在5°C冷卻之溶液内。在周園溫度攪拌1小 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇化）八4規格（210乂297公楚） ---------ά------^------^ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 411274 Α7 Β7 ----- 五、發明説明（144丨 時’水加入。，以蒸發移除。沉殿物以過遽收集，與乙 醇共沸乾燥。固體物溶於二氣甲烷/甲醇申，⑽酸於異 丙醇中之溶液加入。揮發物以蒸發移除。殘餘物懸浮於鍵 中，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4•氣- 氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-噻吩基）_甲氧基）喹唑啉 鹽酸鹽（132毫克，85%)。
熔點 277-28 1°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(s，3H); 5.34(S，2H); 7.15(d， 1H), 7.26(d, 1H), 7.49(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.61(m, 1H); 7.75(s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.8(s, 1H); 10.59(s, 1H); 11.38(brs 1H) 5 MS-ESI 432[MH] + 元素分析 實測値C 51.0 Η 3.5 N 8.9 C2〇H15N303C1FS 0.1H2O 1HC1 計算値 c 51‘1 Η 3.5 N 8.9% 起始物質係如下製備： 偶氮二叛酸二乙酯（274微升，1,7毫莫耳）逐滴加入4_(4_氯 -5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基·2_氟苯胺基）_7_羥基_6_甲氧 基喳岭啉（4〇〇毫克，〇_7毫莫耳）(如實例33中起始物質所述 製備）、3-噻吩甲醇（119毫克，1毫莫耳）及三苯膦（456毫克 ’ 1.7毫莫耳）於二氣甲烷（12毫升）中在〇。(：冷卻之溶液内。 混合物在周圍溫度攪拌2小時，溶劑以蒸發移除，殘餘物以 管柱層析純化，以二氣甲烷/醚（95/5)溶離。純化之產物以 石油醚/醋酸乙醋（8/2)碾製，固體產物以過濾收集，以醚洗 ’在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-5-二苯基-第三丁基矽烷基_ -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印装 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411274 A7 _ 旧_____ 五、發明説明（14S) 氧基-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-¾吩基）甲氧基）P奎吐琳 (223 毫克，47%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.09(s, 9H); 3.85(s, 3H); 5,23(s，2H); 7.04(d, 1H); 7.21(d, 1H); 7.25(s, 1H); 7.4-.75(m, 6H); 7.58(m, 2H); 7.62-7.75(m, 6H); 8.1(s, 1H); 9；22(br s, 1H) 實例7 7 偶氮二羧酸二乙酯（274微升，1.7毫莫耳）逐滴加入4_(4_氣 -5-二苯基-第三丁基矽烷基氧基·2-氟苯胺基）_7•羥基_6_曱氧 基喳唑啉（400毫克，0.7毫莫耳）(如實例33中起始物質所述 製備）、三苯膦（456毫克，1，7毫莫耳）及2-(4-吡啶基）乙醇 (128¾ 克，1 毫莫耳）(Zhur. Ob shchei. Khim. 1958，28，103-1 U)) 於一亂甲燒（12¾升）中在〇eC冷卻之容液内。混合物在.周圍 溫度攪拌2小時’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化 ’以二氣甲烷/甲醇（97/3)溶離’獲得白色固體（416毫克）。 —部分固體物（390毫克）溶於THF(6毫升）中，溶液冷卻至〇 ’氟化四丁基銨（I」毫升於thf中之1M溶液，ΐ·ι毫莫耳） 加入’混合物在周圍溫度攪拌2小時。水加入，有機溶劑以 蒸發移除，生成之沉澱物以過濾收集。固體物溶於二氣曱 垸/曱醇中，氯化氫於異丙醇中5M溶液（0.5毫升）加入。揮 發物以蒸發移除，固體物懸浮於異丙醇中，以過遽收集， 以異丙醇洗，在眞空下乾燥’獲得4-(4-氣_2_氟·5_羥基苯胺 基）-6-甲氧基-7-(2-(4-ρ比症基）乙氧基）c奎吐琳鹽酸鹽（丨23毫 克，42%)。 Ή NMR光譜：（DMS〇d6; CD3COOD)3.49(t，2H); 3,99(s，3H); -148- 本紙張尺度適用巾U gj雜準（⑽）Α4·_ ( 2l_Qx 297公董) ' ----------t------ΐτ------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央棣準局貝工消費合作杜印製 411274 A7 _____B7 _ 五、發明説明（146) 4.6(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.51(d; 1H); 8.05(br s, 2H); 8.19(s, 1H); 8.84(s, 1H); 8.86(br s, 2H) MS-ESI : 441[MH]+ 元素分析 實測値C 50.4 Η 4.7 N 10.0 C22H18N403C1F UH20 1.8HC1 計算値 C 50.5 Η 4.5 N 10.4% 〇, 23異丙醇 實例7 8 使用相似於實例77中所述之程序，4-(4_氣_5_二苯基_第三 丁基矽烷基氧基-2-氟苯胺基）_7_羥基_6-甲氧基喹唑啉（300 毫克’ 0.52毫莫耳）(如實例33中起始物質所述製備）以4-羥 基-甲基-2-甲基。塞唑（1〇〇毫克，〇.87毫莫耳）處理，獲得4-(4-氯-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-曱氧基-7-((2-甲基嘍唑-4-基）甲 氧基）喳唑啦鹽酸鹽（132毫克，52%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.68(s，3H); 4.00(s，3H); 5,35(s，2H); 7.17(d, 1H); 7.52(d, 1H); 7.56(s, 1H); 7.72(s, 1H); 8.29(s, 1H); 8.83(s, 1H); 10.63(br s, 1H); 11.58(s, 1H) MS-ESI : 447[MH] + 元素分析 實測値 C 48.2 Η 3.7 N 11.2 C20H16N4O3ClFS 0.6H2O 1.2HC1 計算値 C 47.9 H 3.7 N 11.2% 起始物質係如下製備： 4-氯甲基-2-甲基p塞唑（1.84克，10毫莫耳）於水（9毫升）及 濃鹽酸（2毫升）中之溶液在回流加熱20小時。混合物冷卻， 以2M氫氧化鈉水溶液調節至pH5，混合物以醋酸乙酯萃取 。有機萃取物以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )A4規格{ 210X 297公釐） ---------i-------IT------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7 五、發明説明（147) 除殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（97/3)溶離 ’獲得4-羥基甲基_2_甲基嘍唑（8〇〇毫克，54〇/。）。 屯 NMR光譜（CDCl3)2.72(s，3H); 2 92(br s，1H); 4 73(s，2H); 7〇3(s, 1H) 實例7 9 偶氮一叛酸二乙酯（197微升，1.2毫莫耳）逐滴加入4_(4·氯 -2-氟苯胺基）_7_經基-6-甲氧基峻林（2〇〇毫克，〇·6毫莫耳 )(如實例24中起始物質所述製備）、3_嘧吩甲醇（1〇7毫克， 0.93毫莫耳）及三苯膦（328毫克，i 2毫莫耳）於二氣甲烷（6毫 升）中在0°C冷卻之溶液内。混合物在周園溫度檀拌2小時， 三苯膦（157毫克，0.57毫莫耳）、3-嘍吩曱醇（1〇7毫克，0.93 毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（98,5微升，0.59毫莫耳）.再加 入。混合物在周圍溫度攪拌2小時，溶劑以蒸發移除。殘餘 物溶於醋酸乙酯中，溶液以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶 劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/醋酸 乙酯（4/6)溶離。生成之油溶於醚中，氣化氫於異丙醇中之 5M溶液（1毫升）加入。生成之沉澱.物以過滤收集，以醚洗， 在眞空下乾燥，獲得4-(4·氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-嘍吩基）曱氧基）喹唑啉鹽酸鹽（59毫克，20%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(s，3H); 5.34(s，2H); 7.25(d， 1H); 7.43(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.58-7.63(m, 2H); 7.7(dd, 1H); 7.72(dd, 1H); 8.17(s, 1H); 8.78(s, 1H) MS-ESI : 416[MH] + 元素分析 實測値 C 53.5 Η 3.7 N 9.0 -150- 本紙張U適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -* 經濟部中央標率局貝工消費合作社印聚 411274 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（148) C2〇H15N302C1FS 0.95HC1 計算値 C 53.3 Η 3.6 Ν 9.3% tj'l 8 Ο 4，(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-曱氧基喳唑啉（250毫克， 毫莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）' 2-乙醯胺基_ 4-氣甲基塞唑（164毫克，0,86毫莫耳）及碳酸鉀（216毫克， 1.5毫莫耳）於DMF(5毫升）中之混合物在40°C攪拌7小時。混 合物分配於醋酸乙酯及水之間，水層以2M鹽酸調節至pH7 。有機層以水 '鹽水洗，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除 。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/曱醇（95/5)溶離。 純化之固體物溶於二氣甲烷及甲醇之混合物中，氣化氫於 異丙醇中之5M溶液（1.0毫升）加入。揮發物以蒸發移除，獲 得固體物，其以醚碟製，以過濾收集，在眞空下乾燒，獲 得7-((2-乙醯胺基嘧唑-4-基）甲氧基）-4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（96毫克，24%)。
熔點 194-202X NMR光譜：（DMSOd6)2.14(s，3H); 4.0(s，3H); 5_31(s，2H); 7.34(s, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.52(s, 1H); 7.60(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.30(s5 1H); 8.81(s, 1H) MS-ESI : 474[MH] + 元素分析 實測値C 46.9 Η 3.8 Ν 13.2 C21Hi7N503aFSl_lH20 1.1HCl 計算値 C 47.3 Η3.8 Ν13.1% 實例8 1 偶氮二羧酸二乙酯（295微升’ 1.8毫莫耳）逐滴加入4-(4-氣 -2 -敦苯胺基）-7-經基-6-甲氧基峻峻琳（3〇〇毫克，0.93毫莫 -151 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐) 一 ' 裝 訂 ! ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 411274 A7 B7 五、發明説明（149) 耳）(如實例24中起始物質所述製備）、2·(ι，2,4-三唑，卜基）乙 醇（159毫克 ’ 1.4毫莫耳）(Arm.Pharm.Fr. 1977, 35, 503-508) 及三苯膦（492毫克，1_8毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）中之溶 液内。混合物在周圍溫度攪拌2小時，三苯膦（246毫克， 0-9毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（147微升，’〇.9毫莫耳）再加 入。ί昆合物在周圍溫度授拌1小時，生成之沉澱物以過遽收 集’以二氣甲烷及醚洗。在眞空下乾燥。固體物懸浮於二 氣甲烷/曱醇中，氣化氫於異丙醇中之5Μ溶液（1.〇毫升）加 入。揮發物以蒸發移除，殘餘物以醚碾製。生成之固體物 以過濾收集’以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯 肢基）-6 -甲氧基-7-(2-(1,2,4-三峡-1-基）乙氧基）-n奎峻淋鹽酸 鹽（219毫克，52%)。 熔點 169-174Ό Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(s，3H); 4.60(t，2H); 4.74(t，2H); 7.43(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.59(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.06(s, 1H); B.41(S} 1H); 8.68(s, 1H); 8.83(s, 1H) MS-ESI ： 415[MH]+ 元素分析 實測値C 47.0 Η 4.3 N 16.5 1.6 1HC1 計再値 C 47.0 Η 4.4 N 16.4% 0.3 5異丙醇 實例8 2 偶氮二羧酸二乙酯（295微升，l·8毫莫耳）逐滴加入1-(3-羥 基丙基）-[1,2,4]-三峰（119毫克，0.93 毫莫耳）(Ep 0060696 A1) 、4-(4 -氣-2-氟笨胺基）-7-經基-6-甲氧基-峻吃d林（200毫克， -152- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' ~ ---------.裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（15〇) 0.62¾莫耳）(如實例24中起始物質所述製備）及三苯膦（492 毫克，1.8¾莫耳）於二氣甲烷毫升）中之溶液内，混合物 在周圍溫度攪拌3小時。混合物以管柱層析純化，以二氯甲 烷/乙腈/甲醇（60/32/8)溶離。純化之產物以戊烷及醚之混合 物碾製，以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得白色固體。固 體物溶於二氣甲烷/甲醇中，醚化氣化氫（1毫升之51^溶液） 加入。揮發物以蒸發移除。固體殘餘物懸浮於醚中，以過 濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4_氣_2_氟苯胺基） -6-甲氧基- 7-(3-(1,2,4-二嗅-1-基）丙氧基丨峻竣^林鹽酸鹽（I〗！ 毫克，39%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2_44(t, 2H); 4,0(s，3H); 4.3(t, 2H), 4.5(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.62(t 1H)· 7.7〇(dd，1H); 8.08(s，1H); 8.41(s，1H); 8_87(Si 1H); 9.i〇(s，1H) MS-ESI : 429[MH] + 元素分析 實測値C 47.8 Η 4.2 N Ιό ό C20H18N6O2ClF0.2H2O2HCl 計算値 C47.5 Η4.1 Ν16.6% 實例8 3 偶氮二羧酸二乙酯（209毫克，1.2毫莫耳）逐滴加入4_(4_氣 -2-氟苯胺基）-7-¾基-6-甲氧基奎吃〇林（128毫克，〇4毫莫耳 )(如實例24中起始物質所述製備）、三苯膦（314毫克，i 2毫 莫耳）及2·(Ν·曱基-N-(嗒畊冬基）胺基）乙醇（8〇毫克，〇 52毫 莫耳）於二氣曱烷（5毫升）中之懸浮液内，混合物在周圍溫 度搜拌2小時。溶劑以蒸發移除，殘餘物以酸银製，生成之 固體物以過濾收集。固體物以管柱層析純化，以二氣甲燒/ -153- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） —--------^-裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 丨^ 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 A7 -----E!_____ 五、發明説明（151) 甲醇（9/1然後8/2)溶離，獲得白色固體。固體物溶於二氯甲 说/甲醇中’醜化氣化氫（0.5毫升之4M溶液）加入。揮發物 以热發移除’殘餘物以醚碾製，以過濾收集，在眞空下乾 燥，獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基）·6_曱氧基_7_(2_(义曱基_：^-(嗒 11井-4-基）胺基）乙氧基）4嗅琳鹽酸鹽（11〇毫克，6〇0/〇)。 Ή NMII光譜：（DMSOd6)3.11(s，3H); 3.89(s, 3H); 3.94(t, 2H); 4.37(t, 2H); 6.85(dd, 1H); 7.21(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.55(dds 1H); 7.59(t, 1H); 7.8(Sj 1H); 8.36(s, 1H); 8.59(d, 1H); 8.90(d, 1H); 9.57(s, 1H) 元素分析 實測値C 47,2 Η 4.6 N 14.7 C22H2〇N6〇2C1F 1.5H2〇 2.15HC1 計算値 C 47.2 H 4.5 N 15.0% 起始物質係如下製備： 4-溴-3,6-二氣-嗒哨（l.ll 克，5毫莫耳）(J. Chem. Soc. Perkin Trans I，1974, 696)及 2-(甲胺基）乙醇（0.75克，10 毫莫 耳）於異丙醇（10毫升）中之溶液在回流加熱3 〇分鐘。溶劑以 蒸發移除，殘餘物分配於二氣甲烷及水之間，水層以固體 竣酸if調節至pH9。有機層分離，以鹽水洗，乾燥（MgSO斗) ，溶劑以蒸發移除。殘餘物以醚碾製，以過濾收集，在眞 空下乾燥，獲得2-(N-(3,6-二氣嗒〃井·4_基）-N-甲胺基）乙醇（1 克，90%)。 Ή NMR光譜：（CDCl3)2.1(br s} 1H); 3.09(s，3H); 3‘71(t，2H); 3.93(t, 2H); 6.8(s, 1H) MS-ESI 221[MH]+ 2·(Ν-(3,6-二氣嗒畊-4-基）-N-曱胺基）乙醇（料4毫克，2毫 -154- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（2丨2们公釐} ----------裝------訂------線 (諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央椋準局負工消費合作社印裝 411374 A7 ________B7_五、發明説明（152) 莫耳）及〗Ο0/。鈀/碳催化劑（150毫克）於乙醇（15毫升）' 甲醇（5 毫升）及氨水（15毫升）中之混合物在氫3氣壓下攪拌4小時。 催化劑以過濾移除’溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物溶於 二氯甲烷中’不溶物以過濾移除’溶劑以蒸發由濾液移除 。殘餘物以管柱層析純化，在中性氧化鋁上以二氯甲烷/曱 醇（95/5然後90/10)溶離。純化之產物以石油酸银製，固體 產物以過濾收集’在眞空下乾燥，獲得2-(Ν-甲基-Ν-(嗒畊-4-基）胺基）乙醇（275毫克，91%)。Ή NMR光譜：（CDC13)3.06(s，3H); 3.57(t，2H); 3.89(t, 2H); 6.52(dd, 1H); 8.48(d, 1H); 8.54(d, 1H) MS-ESI : 153[MH]+ 實例8 4 2M氫氧化鈉水溶液（560微升，1.1毫莫耳）加入4-(2-氟-5-甲氧基羰基氧基-4-甲基-苯胺基）-7-((4-吡啶基）羧醯胺基）喳 吐，林（250毫克’ 0.56毫莫耳）於甲醇（7毫升）中在〇°C冷卻之 溶液内，然後混合物在周園溫度授掉1小時。混合物以水稀 釋，混合物以2M鹽酸調節至pH6 +。生成之固趙物以過;慮收 集，以水洗，在眞空下乾燥。固體物溶於二氣甲烷/甲醇中 ’異丙醇化氯化氫（0.7毫升之5M溶液）加入。揮發物以蒸發 移除，固體殘餘物以醚碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞 空下乾燥，獲得4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-((4-吡啶 基）羧醯胺基）4唑啉鹽酸鹽（241毫克，93%)。 MS-ESI ： 390[MH]+ Ή NMR光譜：（DMSOd6; CFCOOD)2.2(s，3H); 6.94(d，1H); n n I I 111 I I — I n 訂 I 11 备 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -155- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0><297公釐）
B7_ 五、發明説明（153) 7.13(d, 1H); 8.18(d, 1H); 8.53(d? 2H); 8.68(s, 1H); 8.77(d, 1H); 8.94(s, 1H); 9.20(d, 2H) 元素分析 實測値 C 52.0 Η 4.3 N 14,3 C21H16N502F 1.2H20 1.95HC1 計算値 C 52.3 Η 4.3 N 14.5% 起始物質係如下製備： 7-硝基-3,4-二氫峻吐 〇林-4-酮（J. Chem. Soc. 1950，1104-1111)(5克’ 26毫莫耳）於亞硫醯氣（50毫升）及DMF(1毫升) 中之混合物在回流加熱1.5小時。過量亞硫醯氣以蒸發移除 ’殘餘物與甲苯共沸。殘餘物懸浮於醚中，以過濾收集， 在眞$下乾燥，獲得4-氣·7-硝基4，林鹽酸鹽（6.4克， 100%) 〇 ΉΝΜΙΙ光譜：（DMSOd6)8.26(dd，1H); 8.36(d，1H); 8.40(s， 1H); 8.42(dd, 1H) MS-ESI ： 209[MH]+ 4-氣-7-硝基喳唑啉鹽酸鹽（2.46克，10毫莫耳）及2-氟-5-甲 氧基羰基氧基-4-甲基-苯胺（2.2克，11毫莫耳）(如實例12中 起始物質所述製備）於異丙醇（25毫升）中之溶液在50eC加熱1 小時。混合物冷卻，沉澱之固體物以過濾收集，由二氯甲 烷/甲醇/異丙醇中再結晶，獲得4-氣-(2-氟-5-甲氧基羰基氧 基-4-甲基苯胺基）-7-硝基α奎吨淋鹽酸鹽（1,8克，45%)，呈黃 色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.21(s，3H); 3.86(s, 3H); 7.40(d, 1H); 7.46(d, 1H); 8.49(dd, 1H); 8.63(s, 1H); 8.84(s, 1H); 8.89(d, 1H) -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} ----------裝------訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裂 A7 B7____五、發明説明（154) MS-ESI : 373 [MH]+ 元素分析 實測値C 50.0 Η 3.6 Ν 13.8 C17H13N405F 1HC1 計算値 c 50.0 Η 3.5 Ν 13.7% 4-(2-氟-5·甲氧基羰基氧基-4-甲基苯胺基）-7-硝基嗤唑啉 鹽酸鹽（5.3克，13毫莫耳）及10%鈀/碳催化劑（1克）於乙醇 (100毫升）、乙醇化氣化氫（1.8毫升之7Μ溶液）及甲醇（20毫 升）中之混合物在氫1.7氣壓下攪拌75分鐘。催化劑經矽藻 土過濾移除，過濾墊以二氣曱烷、甲醇及醚洗，溶劑以蒸 發由濾液移除，獲得7-胺基-4-(2-氟-5-甲氧基-羰基氧基-4-甲基苯胺基）喳唑啉鹽酸鹽（4.8克，97%)，呈黃色固體。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.22(s，3H); 3.87(s，3H); 6.77(s，1H); 7.08(dd, 1H); 7.15(m, 2H); 7.41(m, 2H); 8.35(d, 1H); 8.63(s, 1H); 11.03(s, 1H) MS-ESI ： 343[MH] + 7-胺基-4-(2-氟-5-甲氧基-羰基氧基-4-甲基苯胺基）喹唑啉 鹽酸鹽（0.45克，1_2毫莫耳）及異菸鹼醯基氣鹽酸鹽（296毫 克’ 1.66毫莫耳）於吡啶（15毫升）中之溶液在周固溫度攪拌2 小時，然後在40 C檀拌1小時。異於驗縫基氣鹽酸鹽（84毫 克’ 0,46毫莫耳）再加入，混合物在4〇«c攪拌2小時。揮發 物以蒸發移除，混合物以水稀釋。水混合物調節至pH，， 以醋酸乙酯萃取。合併之萃取物以鹽水洗，乾燥（MgS〇4), 溶劑以蒸發移除。殘餘物以急驟層析純化，以二氣甲烷/甲 醇（95/5然後92/8)溶離。純化之固體物以醚碾製，以過濾收 集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(2_氟_5_甲氧基羰基氧 __ -157- 本纸張尺度適财關家標準（CNS ) 獻_797公慶 ---- I !n^— I ! * I ^ n I 夯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α7 Β7 411274 五、發明説明（155) 基-4-甲基-苯胺基）-7-((4-吡啶基）羧醯胺基）喹唑啉（264毫克 ，49%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.19(s，3H); 3.86(s，3H); 7.31(d，1H); 7.45(d, 1H); 7.92(d, 2H); 7.98(d, 1H); 8.31(s; 1H); 8.43(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.83(d? 2H); 9.78(br s, 1H); 10.89 (br s, 1H) 實例8 5 4-氣-2-氟苯胺（77毫克，0.53毫莫耳）加入4-氣-6-甲氧基_ 7-〇(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶_4_基)胺基）乙氧基）喹唑啉鹽酸 鹽（140毫克，0.35毫莫耳）異丙醇（5毫升）中之溶液内’混合 物在回流加熱1小時。溶劑以蒸發移除，殘餘物分配於醋酸 乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機層分離，以鹽水洗 ，乾燥（MgS04)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以急驟層析純化 ，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離。純化之固體物溶於二氣甲 烷/甲醇中，醚化氣化氫（1毫升之5M溶液）加入。揮發物以 蒸發移除，殘餘物以醚碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞 空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲 基-N-(6-曱基嘧啶-4-基）胺基）乙氧基）喳唑啉鹽酸鹽（75毫克 ，39%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2.46及2.47(2s，3H); 3.35 及3.42(2s，3H); 3.97及3.98(2s，3H); 4.2(br s，1H); 4.3(br s， 1H); 4‘5(br s 2H); 7.05及7.3(2s，1H); 7.4及7.5(m，2H); 7.62 (t，1H); 7.7(d，1H); 8.25(br s，1H); 8,8及8.9(2s，2H) MS-ESI ： 469[MH] + 起始物質係如下製備： -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2l〇X297公釐） ----------裝------訂------抓 (請先閱讀背面之注意事項#填寫本頁) 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裂 ----- ----- 411274 A7 —---B7 五、發明説明（t56) 氣化納（1.4 4克於礦油中之6 〇 〇/齡'τ- ,、 ^ T < 60/〇蟋吁視，36毫莫耳）分成數 份㈣分鐘内加入7-苯甲氧基_3,4_二氯咬吐淋_4领㈣克 3〇毫莫耳）(如實例7G中起始物質所述製備）於dmf(7〇毫升） 中之浴液内’，昆合物攪掉j 5小時。三甲基乙酸氣甲酷（5·65 克37.5冗莫耳）逐滴加入，混合物在周園溫度揽掉2小時 。混合物以醋酸乙醋（100毫升）稀釋，倒入冰/水（4〇〇毫升） 及2Μι酸（4¾升）上。有機層分離，水層以醋酸乙酯萃取， 合併之萃取物以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除。 殘餘物以醚及石油醚之混合物碾製，固體物以過濾收集， 在眞2下乾燥，獲得7-苯甲氧基·6_甲氧基_3·((三甲基乙醯 乳基）甲基）-3,4-二氫•峻琳_4_酮（10克，84%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)l,l l(s，9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s，2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s, 1H) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 ---------裝 訂 辣 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁〕 7-苯甲氧基-6-甲氧基-3-((三曱基乙醯氧基）甲基）-3,4-二 氫喹吐啉-4-酮（7克’ 17.7毫莫耳）及1〇%鈀/碳催化劑（700毫 克）於醋酸乙酯（250毫升）、DMF(50毫升）、甲醇（50毫升）及 醋酸（0.7毫升）中之混合物在氫氣壓下攪拌40分鐘。催化劑 以過濾移除，溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物以醚環製， 以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得7-羥基-6-甲氧基-3-((三 甲基乙醯氧基）甲基）-3,4-二氫喳唑#-4-酮（4.36克，80%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)l.l(s，9H); 3.89(s，3H); 5.89(s，2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H) 偶氮二羧酸二乙酯（679毫克，3.9毫莫耳）逐滴加入7-羥基 -159- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS )八4規格（210·〆297公釐） 411274 A7 經濟部中夬橾率局負Η消費合作社印裝 ________B7 _五、發明説明（157) -6-甲氧基-3-((三甲基乙醯-氧基）曱基）_3,4_二氫喹唑啉_4_酮 (918毫克，3毫莫耳）、三苯膦〇克，3.9毫莫耳）及2_(1^甲基 -N-(第三丁基羰基）胺基）乙醇（682毫克，3.9毫莫耳从如下述 製備）於二氣甲烷（20毫升）中之懸浮液内，混合物在周圍溫 度授拌1小時。2-(N-甲基-N-(第三丁基羰基）-胺基）乙醇（105 毫克，0.6毫莫耳）、三苯膦（786毫克，3毫莫耳）及偶氮二羧 酸二乙醋（522毫克’ 3毫莫耳）再加入，混合物在周圍溫度 授拌3 0分鐘。混合物以蒸發濃縮至一半體積，以管柱層析 純化，以二氣甲烷/醚（7/3増加至m)溶離，獲得6_甲氧基· 7-(2-(N-甲基-N-(第三丁基羰基）胺基）乙氧基((三甲基乙 醯氧基）甲基）-3,4-二氫P奎唑淋·4-酮（1.3克，98%)。 Ή NMR光譜：（CDC13)1‘2(s，9H); 1.45(s, 9H); 3‘05(br s，3H); 3.72(br s, 2H); 3.98(s? 3H); 4.25(br s, 2H); 5.95(s, 2H); 7.1(br s3 1H); 7.6(s, 1H); 8.2(s, 1H) 6-曱氧基-7-(2-(N-甲基-N-(第三丁基羰基）胺基）乙氧基y 3-((三甲基乙醯氧基）甲基）_3,4_二氫11|：唑1)林_4_酮（139克，3 毫莫耳）於二氣甲烷（4毫升）及TFA(4毫升）中之溶液在周圍溫 度攪拌1小時。甲苯加入，揮發物以蒸發移除。殘餘物以醚 穠製’生成之固體物以過濾收集。固體物溶於水中，碳酸 氫鈉加入，水混合物以二氣甲烷萃取^有機萃取物乾燥 (MgS〇4)，溶劑以蒸發移除Q殘餘物以醚碾製，固體物以過 遽收集，獲得6-甲氧基-7-(2-(曱胺基）乙氧基）-3-((三甲基乙 酿氧基）甲基）·3,4·二氫喹唑啉_4-酮（800毫克，73%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)1.13(s, 9H); 2,72(s，3H); --—— — — — — . ---- - - {诗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) __ -160- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 A7 ____—___B7五、發明説明（158) 3.45(br s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.5(t, 2H); 5.94(s, 2H); 7.31(s, 1H); 7.6(s, 1H); 8.47(s, 1H) MS-ESI ： 364[MH]+ 6-甲氧基-7-(2-(甲胺基）乙氧基）_3_((三甲基乙醯氧基）甲基） _3,4_二氫喹唑啉-4-酮（363毫克，1毫莫耳）及4_氣_6_曱基嘧 唉（257¾ 克 ’ 2宅莫耳）(JT. Het. Chem·，1969，6，879)於 Ν，Ν· 一異丙基乙胺（2¾升）中之溶液在回流加熱3〇分鐘。揮發物 以蒸發移除，殘餘物分配於醋酸乙酯及水之間。有機層分 離，以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，溶劑以蒸發移除β殘餘物以 管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離，獲得6-曱氧 基_7-(2_(Ν-甲基-Ν-(6_甲基喃咬基）胺基）乙氧基）-3_((三 甲基乙酿氧基）甲基)_3,4·二氫峻吐P林_4_酮（365毫克，80%)。 Ή NMR光譜：（CDC13)1.19(s，9H); 2.36(s，3H); 3.18(s，3H); 3.95(s, 3H); 4.09(t, 2H); 4.34(t, 2H); 5.9(s, 2H); 6.3(s, 1H); 7.14(s, 1H); 7.63(s, 1H); 8.17(s, 1H); 8.5(s, 1H) MS-ESI : 456[MH]+ 6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧啶基）胺基）乙氧基 )-3-((三甲基乙醯氧基）甲基）-3,4-二氫峻吐琳-4-酮（3 65毫克 ，0.8毫莫耳）於甲醇化之氨（30毫升之3M溶液）中之溶液在 周園溫度攪;摔16小時。揮發物以蒸發移除，殘餘物以酿環 製，固體物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6 -甲基喃淀-4-基）胺基）乙氧基）_ 3,4-二氫喳唑啉-4-酮（250毫克，92%)。 1HNMR光譜：（DMSOd6;CF3COOD)244(s，3H);3.32及3.39 -161- 本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) Λ4規格（210X297公釐) ~ ---------—裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印裝 411274 A7 _B7 五、發明説明（159) (2s，3H); 3.86及3,87(2s，3H); 4,12(t，1H); 4.25(t，1H); 4.42 〇,211);7.02及7.23(25，111);7.24(1,111);7.50(5，11^);8.55及 8.8(2tn,lH);8.78K8.80(2s，lH) MS-ESI ： 342[MH] + 6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6 -曱基嘧咬-4-基）胺基）乙氧基 )-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（250毫克，〇_73毫莫耳）於亞硫醯氣（5 毫升）及DMF(0.1宅升）中之混合物在回流加熱1小時。混合 物以甲苯稀釋，揮發物以蒸發移除，殘餘物以二氣曱烷/酸 碾製，固體物以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得4-氣甲 氧基_7_(2-(N-甲基-N-(6 -甲基p密淀_4_基）胺基）乙氧基）_咬嗅 啉鹽酸鹽（260毫克，90%)。 2-(；N -甲基-N-(第三丁基羰基）胺基）乙醇係如下製備： 二碳酸二第三丁酯（4.52克，20毫莫耳）於THF(10毫升）中 之溶液加入2-(N-甲胺基）乙醇（1.5克，2〇毫莫耳）於水（1()毫 升）及THF(10毫升）之混合物中之溶液内。混合物在周固溫 度攪拌1 8小時，THF以蒸發移除，含水殘餘物分配於醚及 水之間。有機層以水、鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發，獲得 2-(N-曱基-N-(第三丁基羰基）胺基）乙醇（3克，85%)。 屯 NMR 光譜（CDC13)1.46(s，9H); 2.92(s，3H); 3.39(t, 2H); 3.75(t, 2H) MS-ES : 176[MH]十 實例8 6 偶SI—獲故一乙S旨（295微升，1.8毫莫耳）逐滴加入4-(4-氣_ 2-氟笨胺基）-7-經基-6-甲基！I奎嗤琳（2〇〇毫克，〇·62毫莫耳）( -162- 本纸蒗尺度適用中國國家標準（CNS > A4g ( 2ΙΟΧ297公楚） ---- ----------參-------Ϊ1Τ------球 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印策 五、發明説明（16〇) 如實例24中起始物質所述製備）、2-(3,5-二甲基屮’2,4]•三 唑-4-基）乙醇（n4毫克，〇81毫莫耳）(Ep〇329357^)及三 苯膦（492毫克，1 8毫莫耳）於二氣甲烷（4毫升）中之懸浮^ ，混合物在周圍溫度攪拌丨小時。沉澱之固體物以過濾收集 ，以醚洗，在眞空下乾燥。固體物溶於二氣甲烷/甲醇中， 醚化氣化氫（2毫升之4.5M溶液）加入。揮發物以蒸發移除’ 殘餘物懸浮液醚中，以過濾收集’以醚洗，在眞空下乾躁 ，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(3,5-二甲基_[ι，2,4]·三唑、 4-基）乙乳基）-6-甲氧基啥吐淋鹽酸鹽（184毫克，54%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3C00D)2.78(s，6H); 4.03(S> 3H); 4.57(t, 2H); 4.75(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.64(t, 1H)· 7.66(d, 1H); 8.31(s, 1H); 8.87(s, 1H) MS-ESI ： 443[MH]+ 元素分析 實測値C 48.0 Η 4.6 N 16.1 C2iH2〇N6〇2C1F 1H20 1.85HC1 計算値 C 47.7 H 4.6 N 15.9% 實例8 7 偶氮二羧酸二乙酯（295微升，l.8毫莫耳）逐滴加入2-(2,4-二甲基味峻-1-基）乙醇及2-(2,5-二甲基味吃-1-基）乙醇之 75/25混合物（114毫克，0.81毫莫耳）4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喳唑啉（200毫克，0·62毫莫耳）(如實例24中起 始物質所述製備）及三苯膦（492毫克，1,8毫莫耳）於二氣甲 烷（4毫升）中之溶液内，混合物在周園溫度攪拌4小時。三 苯膦（49毫克，0.18毫莫耳），咪唑基乙醇（26毫克，0.18毫 莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（29微升，0.18毫莫耳）之混合物 -163 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格ί 210X297公釐） rlt先閱讀背面之注意事項再填拜本耳j .裝- -訂. 411274 A7 B7 _____ 五、發明説明（161 ) C請先聞讀背面之注意事項存填寫本買) 再加入，混合物攪拌1小時。沉澱之固體物以過濾收集，以 二氣甲烷洗，在眞空下乾燥。固體物溶於二氯甲燒‘/甲醇中 ，酸化氯化氫（1.5毫升之4.5Μ溶液）加入。揮發物以蒸發移 除，固體殘餘物懸浮於醚中，以過濾收集’以醚洗’在眞 空下乾燥，獲得4-(4-氯_2_氟苯胺基）-7-(2-(2,4-二甲基咪唑-卜基）乙氧基）_6_甲氧基喳唑啉鹽酸鹽及4-(4-氯-2-氟苯胺基 )-7-(2-(2,5-二甲基咪唑基）乙氧基）-6-甲氧基喹唑啉鹽酸 鹽之75/25混合物（159毫克，48%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)2,23及2.43(2s，3H); 2.73 及2.76(2s, 3H); 4.02(s，3H); 4.6(br s，2H); 4.6及4.75(m，2H); 7.3-7.5(m, 3H); 7.61(t, 1H); 7.68(d, 1H); 8.24(s, 1H); 8.88(s, 1H) MS-ESI ： 442[MH]+ 元素分析 實測値C 49.9 Η 4.6 N 13.3 C22H21N502C1F UH20 1,85HC1 計算値 C 50.1 H 4.8 N 13.3% 起始物質係如下製備： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2,4-二甲基咪唑（1.5克，15·6毫莫耳）分成數份加入氫化鈉 (936毫克於礦油中之60%懸浮液，23毫莫耳）於DMF(8毫升） 中之懸浮液内，混合物在周圍溫度攪拌30分鐘。2•溪_乙醇 (1.66毫升’ 23毫莫耳）加入，混合物在i00°C攪拌16小時。 溶劑以蒸發移除’濃鹽酸（1毫升）加入殘餘物中，生成之固 體物以二氣甲烷碾製，以過濾收集’在眞空下乾燥。固體 物以管柱層析純化，在中性氧化鋁上二氣甲烷/甲醇（97/3) 溶離，然後管柱層析以二氣甲烷/甲醇（93/7然後9〇/1〇)溶離 _ -164 - 本紙張尺度逋21QX297公董)----- 411274 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印$1 五、發明説明（162) ，獲得2-(2,4-二甲基咪唑-卜基）乙醇及2_(2,5，二甲基_咪唑_ 卜基）乙醇之75/乃混合物（650毫克，29%)。 MS-HSI ： 140[MH]+ 實例8 8 偶氮二羧酸二乙酯（236微升，1·5毫莫耳）逐滴加入4_(4-氣 -2-氟苯胺基）-7-殘基-6-甲氧基峻峻，林（160毫克’ 〇 5毫莫耳） (如實例2 4中起始物質所述製備）及三苯膦（3 9 3毫克，1 5毫 莫耳）及2-(3-吡啶基）乙醇（86毫克，〇.7毫莫耳）(J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663)於二氣甲烷（6毫升）中之 懸浮液内，混合物在周固溫度攪拌4小時◊混合物直接倒入 矽石管柱上’以二氣甲烷/乙腈/曱醇（60/35/5)溶離。純化之 固體物溶於二氣甲烷/甲醇中，醚化氡化氫（h5毫升之4.5M 溶液）加入。揮發物以蒸發移除，固體殘餘物懸浮於醚中， 以過濾收集，以醚洗’在眞空下乾燥，獲得4-(4-氣-2-氟苯 胺基）-6-甲氧基-7-(2-(3-吡啶基）-乙氧基）喹唑啉鹽酸鹽（154 毫克，52%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)3.45(t，2H); 4.01〇, 3H); 4.56(t, 2H); 7.44(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.61(t, 1H); 7.67(d, 1H); 8.13(t, 1H); 8.19(s, 1H); 8.71(d, 1H); 8.88(s, 1H); 8.9 (d, 1H); 9.01(s, 1H) MS-ESI : 425[MH] + 元素分析 實測値C 52.7 Η 4.3 C22H18N402aF 0·8Η2Ο 1.8HC1 計算値 C 52.3 Η 4.3% 實例8 9 -165- 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4規格< 210Χ297公釐） HI - - n I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 411274 A7 B7 五 、發明説明（163) 〜--- 經濟部中央標準局負工消費合作社印裝 偶氮二羧酸二乙酯（236微升，1,5毫莫耳）逐滴加入4-(4-氯 2-氟％-胺基）-7-幾基甲氧基p奎吐》林（160毫克，0.5毫莫耳） (如實例24中起始物質所述製備）及三苯膦（393毫克，1.5毫 莫耳）及2-(6-曱基-2-吡啶基）乙醇（96毫克，0.7毫莫耳）(J. Chem· Soc. A，1971，388)於二氯甲烷（6毫升）中之懸浮液内 ’混合物在周園溫度攪拌16小時。混合物直接倒入矽石管 柱上’以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離。純化之固體物溶於二 氣甲烷/甲醇中，醚化氯化氫（1,5毫升之4.5M溶液）加入。混 合物以醚稀釋，生成之沉澱物以過濾收集，以醚洗，在眞 空下乾燥，獲得4-(4_氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(6-甲基 -2-吡啶基）乙氧基）_喳唑啉鹽酸鹽（97毫克，34%)。 Ή NMR光譜：（DMS0d6; CE3COOD)2.78(s，3H); 3.64(t，2H); 3.98(s, 3H); 4.67(t, 2H); 7.46(s, 1H); 7.48(br s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.85(d, 1H); 7.94(d, 1H); 8.19(s, 1H); 8.48(t, 1H); 8.88(s, 1H) MS-ESI ： 439[MH]+ 元素分析 實測値C52.7 H4.5 C23H20N4O2ClF 1H20 1.8HC1 計算値 C 52.9 H 4.6 N l〇.7% 實例9 0 4-氣-7-(2-(咪峰-1-基）乙氧基）_6.-甲氧基B奎峻淋（49毫克， 0.16毫莫耳）及3-羥基苯胺（21毫克，0.19毫莫耳）於異兩醇（3 毫升）及異丙醇化氣化氫（0.2毫升之5M溶液）中之混合物在 8(TC攪拌1小時。沉澱之固體物以過濾收集，以異丙醇及陡 洗’在眞空下乾燥，獲得4-(3-經基苯胺基）-7-(2-(咪唑基) -166 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21 〇 X 297公釐） ----------A------訂------Μ Γ請先閑讀背面之注意事ίΤ再填本頁) 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝 A7 _____B7____ 五、發明説明（1〇4) 乙氧基）-6-甲氧基喳唑啉鹽酸鹽（56毫克，93%)。 Ή NMR光譜：（DMS〇d6; CF3COOD)4.01(s，3H); 4.64(t, 2H); 4.78(t, 2H); 6.71(d, 1H); 7.1(m, 2H); 7.28(t, 1H); 7.41(s, 1H); 7.74(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.87(s, 1H); 9.22(s, 1H) MS-ESI ： 37S[MH]+ 元素分析 實測値 C 52.7 Η 4.9 Ν 15.1 C20H19N5〇3 0.6Η2Ο 1.85HC1 計算値 C 52.7 Η 4.9 Ν 15.4% 起始物質係如下製備： 偶氮二羧酸二乙酯（435毫克，2.5毫莫耳）逐滴加入7-羥 基-6-甲氧基-3-((三甲基乙醯-氧基）甲基）-3,4-二氫喳唑啉-4-酮（612毫克，2毫莫耳）(如實例85中起始物質所述製備）、2-(咪唑卜基）乙醇（280毫克，2.5毫莫耳）(J. Med. Chem. 1993, 25,4052-4060)及三苯膦（655毫克，2.5毫莫耳）於二氣甲烷 (10毫升）中之懸浮液内，在5°C。混合物在5°C攪拌10分鐘 ，然後在周圍溫度攪拌1小時。混合物直接倒入矽石管柱上 ，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離，獲得7-(2-(咪唑-1-基）乙氧 基）-6 -曱氧基-3-((三甲基乙酿氧基_)甲基）-3,4-二星4峻，林-4-酮（640 毫克，80%)。 Ή NMR光譜：（CDC13)1.19(s，9H); 3.98(s，3H); 4.34(m，2H); 4.45(m, 2H); 5.94(s, 2H); 7.02(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.67(s, 1H); 8.17(s, 1H) MS-ESI ： 423[MNa] + 元素分析 實測値 C 58.3 Η 6.4 Ν 13.9 C20H24N4O5 0.7Η2Ο 計算値 C 58.2 Η 6.2 Ν 13.6% -167- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝' 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2Ι0Χ297公釐） A7 411274 五、發明説明（165) 7-(2-(咪唑-丨_基）乙氧基）·6_甲氧基_3_((三曱基乙醯氧基） 甲基）-3,4·二氫嗤唑啉_4_酮（640毫克，h6毫莫耳）於飽和曱 醇化氨（10毫升）中之溶液在周圍溫度搜拌丨5小時q揮發物 以蒸發移除，固體物以鲢碾製’以過濾收集，在眞空下乾 燥，獲得7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）·6_甲氧基_3,4_二氫喳唑啉 -4-酮（412毫克，90%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3,89(s，3H); 4_4-4.5(m，4H); 6.9(s, 1H); 7.16(s5 1H); 7.28(Sj 1H); 7.47(s, 1H); 7.7(s, 1H); 7.99 (Sj 1H) ’ MS-ESI ： 287[MH] + 元素分析 實測値C 57,8 Η 5.2 N 19.3 C14H14N4〇3 0.3H2O 計算値 C 57.7 H 5.1 N 19.2% 7-(2-(咪吨-1-基）乙氧基）_6·甲氧基·3,二氫+峻啉_4_網 (412毫克’ 1.44毫莫耳）、亞硫醯氯（5毫升）及DMF(0.2毫升） 之混合物在回流加熱1小時。混合物以甲苯稀釋，揮發物以 蒸發移除。殘餘物懸浮於二氯甲燒中，冷卻至0*C，碳駿氣 鈉水溶液加入。生成之沉澱物以過濾收集，在眞空下乾澡 ’獲得4-氣-7-(2-(咪咬-1-基）乙氧基）-6-甲氧基峻也琳（258 毫克，59%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.01(s，3H); 4.47(m，2H); 4.53(m， 2H); 6.89(s，1H); 7.27(s，1H); 7.41(s, 1H); 7.49(s，1H); 7.7〇 (s, 1H); 8.88(s, 1H) MS-ESI ： 327[MNa]+ 實例9 1 168- --------¾------1T------^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 本紙ifc尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 411274 五、發明説明（1明） ---- -- ---- ----—. 1--訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 偶氮二羧酸二乙酯（22〇微升，1.4毫莫耳）逐滴加入4_(4_氣 -2-氟苯胺基）-7-致基-6-甲氧基P奎唆琳（15〇毫克，〇.47毫莫 耳）(如實例24中起始物質所述製備）、2_(1，2,4_三唑_4_基）乙 醇（64毫克，0.56毫莫耳）及三苯膦（369毫克，14毫莫耳）於 二氣甲烷（5毫升）中之溶液内，混合物在周圍溫度攪拌3〇分 在里。2-(1,2,4-二嗤-4-基）乙醇（16毫克，〇·ΐ4毫莫耳）、三苯 膦（37毫克，0.14毫莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（22微升， 0.14毫莫耳）加入，混合物在周園溫度攪拌丨小時。沉澱之 固體物以過濾收集’以二氯甲烷及甲醇洗，在眞空下乾燥 。固體物溶於二氣甲烷/甲醇中，醚化氣化氫〇 5毫升之 2.2M溶液）加入。揮發物以蒸發移除，固體殘餘物懸浮於醚 中，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1,2,4-三唑-4-基）乙氧基）喳唑啉 鹽酸鹽（93毫克，40%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)4.02(s，3H); 4.66(t, 2H); 4.85(t, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.69(dd, 1H); 8.11(s, 1H); 8.89(s, 1H); 9.55(s, 2H) MS-ESI : 415[MH] + 元素分析 實測値 C 45.9 Η 3.7 N 17.1 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 C19H16N602C1F0.5H20 2HC1 計算値 C45‘9 H3.9 N16.9% 起始物質係如下製備： Ν,Ν-二曱基曱醯胺吖嗪（azine)(1克，7毫莫耳）(J, Chem. Soc. C，1967, 1664)、對-甲苯磺酸（45毫克）及乙醇胺（4.3克 ，70毫莫耳）於苯（15毫升）中之溶液在回流加熱8小時。混合 -169- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411274 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（167) 物冷卻，溶劑以蒸發移除，殘餘物以管柱層析純化，以二 氣甲烷/甲醇（90/10然後85/15)溶離，獲得2_(124_三唾·心基) 乙醇（328毫克，410/〇)。 Ή NMR光譜：（CDCl3)3.97(t，2H); 4‘ll(t，2H); 4.9(br s，1H); 8.06(s, 2H) MS-ESI ： 113[MH] + 實例9 2 偶氮一幾·基）一（穴氮峨淀）(480愛克，I·9毫莫耳）分 成數份加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基β奎峻淋 (200毫克，0.63毫莫耳）、3-苯甲氧基丙醇（15〇微升，0 95毫 莫耳）及三丁基膦（459微升，1.86毫莫耳）於二氣甲燒（2〇毫 升）中在5°C之混合物内。反應混合物在5°C攪拌1小時，然 後在周圍溫度攪拌18小時。混合物以醚稀釋，攪拌丨5分鐘 。不溶物以過濾移除，揮發物以蒸發由濾液移除。殘餘物 分配於醋酸乙酯及水之間，有機層分離，乾燥（MgS04)，溶 劑以蒸發移除。醜化氯化氫之1Μ溶液加入殘餘物中，生成 之溶液以蒸發減少體積，生成之沉澱物以過濾收集，乾摄 ’獲得7-(3-苯甲氧基丙氧基）-4-(4 -氣-2 -氣苯胺基）-6 -曱氧 基喳唑啉鹽酸鹽（90毫克，31%)。 Ή NMR光譜：（CDCl3)2.12(t，2H); 3.62(t，2H); 4‘00(t, 3H); 4.28(t, 2H); 4.45(s, 2H); 7.21-7.38(m, 6H); 7.42(d, 1H); 7.6〇 (t, 1H); 7.64(dd, 1H); 8.22(s, 1H); 8.80(s, 1H) MS-ESI ： 468[MH]+ 實例9 3 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（2丨0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央椟準局貝工消費合作社印31 411274 A7 ____B7 ___ 五、發明説明（168) 1，1-(偶氮·一幾基）二（7^氮I1比淀）（84〇當克，3毫莫耳）分成 數份加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（3 15 毫克，1毫莫耳）、4-羥甲基-2-吡啶羧酸乙酯（250毫克，1.4 毫莫耳）（J· Het· Chem. 1993, 30, 63 卜 635)及三 丁基膦（800 微 升’ 3毫莫耳）於二氯甲烷（50毫升）中在之混合物内。混 合物於2小時内加熱至周圍溫度，不溶物以過濾移除，濾 液以水及鹽水洗’乾燥（Na2S04)，溶劑以蒸發移除。殘餘 物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇（10 : 〇増加至9 :丨）溶 離。純化之產物由二氣甲烷/己烷中再結晶，獲得4_(4_氣_ 2-氟苯胺基）-7-(2-乙氧基談基吡啶-4-基）甲氧基-6-甲氧基喹 唑啉（285毫克，60%)。 熔點 212-214°C Ή NMR光譜：（DMSOd6)1.30(t，3H); 3.96(s，3H); 4.35(q，2H); 5.45(s, 2H); 7.14(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.5-7.6(m, 2H); 7.85(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.75(d, 1H); 9.55(s, 1H) 元素分析 實測値C 58.9 Η 4.4 N 12.0 C24H20C1FN4°4 0 5 H20 計算値 C 58.7 H 4.4 N 11.5% 實例9 4 1，1·-(偶氮二叛基）二（六氫峨淀）（1.68克，6毫莫耳）分成數 份加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（640毫 克’ 2毫莫耳）' 4-羥甲基-2-(甲胺基）吡啶（385毫克，2.8毫 莫耳）及三丁基膦（1.6毫升，6毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升）中 在0 C之混合物内。混合物於2小時内加熱至周圍溫度，不 溶物以過濾移除，濾液以水及鹽水洗，乾燥（Na2S〇4)，溶 -171 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4胁（210X297公釐) -----1------ ί 1—'—訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 411274 A7 _______ B7 五、發明説明（169) 劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇 (10 : 0增加至9 : 1)溶離.純化之產物溶於丙醇/甲醇中，酸 化氣化氫之1M溶液加入》生成之沉澱物以過濾收集，乾燥 ，獲得4-(4-氯_2_氟苯胺基）_7_(2_(甲胺基）吡啶基）甲氧基 -6-甲氧基喹唑#鹽酸鹽（395毫克，45%) « Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.95(d，3H); 4.05(s，3H); 5.42(S> 2H); 6.90(d, 1H); 7.15(s} 1H); 7.40(d, 1H); 7.44(s, 1H); 7,58(t, 1H), 7.62(dd, 1H); 7.95(d? 1H); 8,46(s, 1H); 8,75(s 1H); 9.06(br s, 1H); 11.83(br s, 1H) MS-EST ： 440[MH] + 起始物質係如下製備： 2-氣-4-羥甲基吡啶（ι·〇克，7毫莫耳）(如實例58中起始物 質所述製備）及甲胺（3 0毫升於乙醇中之3 0%溶液）之混合物 在Carius管中於200°C加熱16小時。混合物冷卻，分配於飽 和碳酸氫鈉水溶液及酯酸乙酯之間。有機層分離，乾燥 (MgS〇4) ’揮發物以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以 醋酸乙酯溶離，獲得4-羥甲基-2-(曱胺基）峨啶（44〇毫克， 46%)，呈黃色油狀。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)2.72(d，3H); 4.35(d，2H); 5.15(t, 1H); 6.30(br d, 1H); 6.35(d, 1H); 6.38(s, 1H); 7.85(d, 1H) 實例9 5 1，Γ-(偶氮二羰基）二（六氫吡啶）(丨.68克，6毫莫耳）分成數 份加入4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-經基-6-甲氧基0奎峻啦（640毫 克，2毫莫耳）、4-羥甲基-2-(二甲胺基）吡啶（426毫克，2.8 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 11-衣 n I n 訂 -1 ,^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 411274 A7 _____B7 五、發明説明（17〇) 毫莫耳）及三丁基膦（1,6毫升，6毫莫耳）於二氣甲烷（50毫升） 中在0 C之混合物内。混合物於2小時内加熱至周固溫度， 不落物以過濾移除，濾液以水及鹽水洗，乾燥（Na2S〇j， 容劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲燒/曱 醇（100 : 0增加至95 : 5 )溶離。純化之產物溶於丙酮/甲醇 中，酸化氣化氫之1M溶液加入。生成之沉澱物以過濾收集 ’乾燥’獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(二曱胺基）吡啶-4-基）曱氧基-6-甲氧基喹哇啉鹽酸鹽（305毫克，3〇%)。
熔點290°C Ή NMR光 1晋· (DMSOd6)3.05(s，6H); 4.05(s, 3h); 5,45(s，2H); 6.95(d, 1H); 7.35(Sj 1H); 7.42(dd, 1H); 7.56(t, 2H); 7.62(dd, 1H); 8.00(d, 1H); 8.55(s, 1H); 9.80(s, 1H); 11.95(br s, 1H) MS-ESI ： 454[MH] + 元素分析 實測値C 47.2 Η 4.9 N 12.1 C23H21ClFN5〇2 3 HC1 H20 計算値 C 47.6 H 4.5 N 12.1% 起始物質係如下製備： 2-氣-4-羥甲基吡啶〇克，7毫莫耳χ如實例58中起始物 質所述製備）及二甲胺（30毫升於乙醇中之30«/〇溶液）之混合 物在Carius管中於2〇〇。(：加熱16小時《混合物冷卻，分配於 飽和碳酸氫鈉水溶液及醋酸乙酯之間。有機層分離，乾燥 (MgSCg，溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以醋 酸乙酯溶離’獲得4-羥甲基-2-(二甲胺基）吡啶（丨克，94%) ，呈黃色油β Ή NMR光譜：（DMSOd6)3,00(s，6H); 4 4〇(d，2H); 5 2〇(t，lH); -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
Hi - I—1 - I - I ^ - n n u n* n ^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 A7 B7______ 五、發明説明（171 ) 6.45(d, 1H); 6.55(s, 1H); 7.96(d, 1H) MS-ESI : 153[MH]+ 實例9 6 4-(3-羥基丙-2-烯-1-基）吡啶（180毫克，1.3毫莫耳）及亞硫 醯氯（0.3毫升）於甲苯（10毫升）中之混合物在室溫攪拌2小時 。揮發物以蒸發移除，獲得粗4-(3-氯丙-2-稀-1-基）峨咬鹽 酸鹽（180毫克，0.94毫莫耳此產物加入4-(4-氣-2-氟苯胺 基）-7-輕基-6 -曱氧基奎峰琳（500毫克，1.6毫莫耳）及複酸奸 (500毫克，4.9毫莫耳）於DMF(20毫升）中之混合物内，混合 物在100°C攪拌1小時。反應混合物冷卻，分配於醋酸乙酯 及水之間。有機層分離，以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，落 劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/甲醇 (100/0增加95/5)溶離，然後逆相（C18)HPLC，以甲醇/水 (30/70增加至50/50)溶離，獲得4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧 基-7-(3_(〇比淀-4-基）丙烯-i_基氧基奎峻琳（15毫克，4%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)4.00(s，3H); 5.05(d，2H); 6.93(d， 1H); 7.11(dt, 1H); 7.40(s, 1H); 7.40-7.43(m, 2H); 7.60(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.80(m, 2H); 8.05(s, 1H); 8.70(br s, 2H) MS-ESI ： 437[MH] + 起始物質係如下製備： 正丁基經（25毫廿於己垸中之1 6M溶液，40毫莫耳）逐滴 加入溴化2-輕乙基三苯基鳞（7.74克，20毫莫耳）於THF(50毫 升）中在-70°C之攪拌懸浮液内，混合物加熱至·3 〇乇，攪拌2 小時。4-吡啶羧醛（2‘16克’ 20毫莫耳）加入生成之紅色溶液 -174- ^尺度適用中國國家標準（（：呢）八4規格（210><297公釐） ' n II - n I - - - -- I ϋ------ ,1τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A7 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _____B7 五、發明説明（172 ) 内，混合物在-30°C攪拌1小時，然後冷卻至-70eC。正丁基 鋰（12.5毫升於己烷中之1_6M溶液，20毫莫耳）加入，反應 混合物在-70 C授掉1小時。混合物以異丙醇泮火，加熱至 周圍溫度。飽和乳化敍水落液加入，有機層分離，水層以 醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。合併之萃取物以鹽水洗，乾燥 (MgS04) ’揮發物以蒸發移除。殘餘物以管柱層析純化，以 醋酸乙酯溶離，獲得4-(3-羥基丙-2-烯-1·基）吡啶。 MS-ESI ： 136[MH] + 實例9 7 4-氣-7-(2-(1，2,4-三嗅-1-基）乙氧基）_6-甲氧基(^奎峻琳（214 毫克，0.7毫莫耳）、4-溴-2-氟苯胺（160毫克，0.84毫莫耳） 於異丙醇化氣化氫（1毫升之5M溶液）及異丙醇（5毫升）.中之 懸浮液在8 0°C加熱1小時。混合物冷卻，沉:殿物以過滤收集 ，以異丙醇及然後以醚洗，在眞空下於7〇。〇乾燥，獲得4_ (4-溴-2-氟苯胺基）-7-(2-(1,2,4-三唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基 u奎唑琳鹽酸鹽（55毫克，1 5%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6)3.99(s, 3H); 4.62(t，2H); 4.75(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.5-7.7(m, 2H); 7.81(d? 1H); 8.04(s, 1H); 8.24(s, 1H); 8.63(s, 1H); 8.84(s, 1H); 11.52(s, 1H) MS-ESI ： 459[MH]+ 元素分析 實測値C41.8 Η 3.4 N 15.6 C19H16BrFN6〇20.8H2O1.9HCl 計算値 C42.0 Η3.6 Ν15.5% 起始物質係如下製備： 偶氮二羧酸二乙酯（1.1毫升，7毫莫耳）逐滴加入7-羥基-6- -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） ,---------^------1T------.1 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（173) 甲乳基-3-((三曱基乙酿-氧基）甲基）-3,4-二氫奎吐琳-4-酮 (1.7克’5.55毫莫耳）、2-(1，2,4-三唑-1-基）乙醇（791毫克，7 毫莫耳）(Ami. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508)及三苯膦（1.8克 ，7毫莫耳）在5°C冷卻之溶液内。混合物加熱至周圍溫度， 攪拌1小時。混合物直接倒入矽石管柱上，以二氣曱烷/曱 醇（95/5)溶離，獲得6-甲氧基-3-((三甲基乙醯氡基）曱基）-7-(2-(1,2,4-三吐-1-基）乙氧基）-3,4-二氫峻峻琳-4-酮（1.64克， 74%)。 Ή NMR光譜：（DMSOd6, CF3COOD)1.12(s, 9H); 3‘87(s，3H); 4.57(t, 2H); 4.74(t, 2H); 5.92(s, 2H); 7.24(s, 1H); 7.51(s, 1H); 8.36(d, 1H); 8.41(s, 1H); 9.02(d, 1H) MS-ESI : 424[MNa] + 元素分析 實測値 C 56.5 Η 6.0 N 17.6 C19H23N505 計算値 C 56.9 H 5.8 N 17.% 6-甲氧基-3-((三甲基乙醯氧基）曱基）-7-(2-(1，2,4-三唑-1-基）乙氧基）-3,4-二氫喹唑啉-4-酮（1.6克’ 4毫莫耳）於飽和曱 醇化氨（25毫升）中之溶液在周園溫度攪拌2天。揮發物以蒸 發移除，固體殘餘物以醚碾製，以過濾收集，在眞空下乾 燥，獲得6-曱氧基-7-(2-(l，2,4-三唑-1-基）乙氧基）_3,4-二氫 喳唑啉-4-酮（1.11克，98%)。 Ή NMR光譜：（DMSO d6)3.84(s, 3H); 4.51(t，2H); 4.65(t， 2H); 7.16(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.89(s, 1H); 7.99(s, 1H); 8.55 (s, 1H) MS-EI ： 287[M] + -176- 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 笨_ 411274 A7 ______B7______ 五、發明説明（174) 元素分析 實測値 C 53.9 Η 4.6 N 24.6 ^13^13^5^3 計算値 C 54.4 Η 4.6 N 24.4 6_甲乳基_7_(2_(1，2,4-二峻-1 _基）乙氧基）_3，4- *一氧ρ套吐κ林- 4-酮（1‘11克’ 3_86毫莫耳）及DMF(0.6毫升）於亞硫醯氡（15毫 升）中之溶液在回流加熱1小時。混合物冷卻，甲苯加入， 揮發物以蒸發移除。殘餘物分配於二氣甲烷及水之間，水 層以飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH8.5。有機層分離，以鹽 水洗’乾燥（MgS〇4) ’溶劑以蒸發移除。殘餘物以管柱層析 純化，以二氣甲烷/甲醇（95/5)溶離。純化之固體物以醚碾 製’以過濾收集’以水及然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲 得4_氣-6-甲氧基·7-(2-(1，2,4·三吐-1-基）乙氡基）-4^^(756 毫克，65%) » Ή NMR光譜：（DMSO d6)3.97(s，3H); 4.65(dd，2H); 4.70(dd, 2H); 7.39(s, 1H); 7.52(s, 1H); 7.99(s, 1H); 8.57(s, 1H); 8.89 (s, 1H) MS-ESI : 306[MH]+ 實例9 8 ;I ---- I ϋ . 裝-- n -~ -IT (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局®ί工消費合作社印製 下列係例示含有式I化合物或其醫藥可接受鹽（下文稱爲 化合物X)之代表性醫藥劑型，用於人類之治療或預防用途： 錠I 化合物X.............. 毫克/錠 乳糖 Ph. Eur....................... ι〇Λ 克羅斯幾甲酸纖維素（Croscarmellose)納.,. 12.0 玉米救粉糊（5 %重量/體積糊）............ 2.25 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（175) 硬脂酸鎂 3.0 (b) mi 毫克/錠 化合物X...................................... 50 乳糖 Ph. Eur......................... 223.75 克羅斯複甲醚纖維素（Croscarmellose)納... 6.0 玉米澱粉糊...................................15.0 聚乙烯基吡啶酮（5%重量/體積糊）.........2.25 硬脂酸鎂.....................................3.0 (c) 錠III 毫克/錠 化合物X...................................... 1.0 乳糖 Ph. Eur................................... 93.25 克羅斯叛曱醚纖維素（Croscarmellose)鈉… 4.0 玉米澱粉糊（5 %重量/體積糊）..............0.75 硬脂酸鎂.....................................1.0 (d) 膠囊 毫克/膠囊 化合物X...................................... 10 乳糖Ph. Eur................................... 488.5 硬脂酸鎂.....................................1.5 (e) 注射劑I (50毫克/毫升) 化合物X................................. 5.0%重量/體積 1 N氫氧化鈉溶液.......................15.0%體積/體積 -178- 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（210 X 297公釐} --.· [ · :|: II - - - I - m n - - - (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（176 ) 0.1N鹽酸 (以調節至pH7.6) 聚乙二醇400................ .............4.5%重量/體積 注射用水至100% ⑴ 注射劑Π (10毫克/毫升） 化合物X.................... .............1.0%重量/體積 麟酸納B P................... .............3.6%重量/體積 〇 . 1 N氫氧化鈉溶液......... .............15.0%體積/體積 注射用水至100% (s) 注射劑III 0毫統升，緩衝知H6) 化合物X.................... .............0.1%重量/體積 磷酸鈉B P................... .............2:26%重量/體積 檸檬酸...................... .............0.38%體積/體積 聚乙二醇400............... .............3.5%重量/體積 注射用水至1 0 0 % ii 上述調配物可以醫藥技藝中周知之習知程序獲得。錠 (a) - (c )可以習知方式作腸包衣，例如，提供醋酸眩酸纖維 素塗層。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） I-------种衣-------玎------.沐 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 下式I之峻吐〃林衍生物
    (I) 式中 Υ1 表-0-，-S- ’ -CH2- ’-SO-，-S02-，-NR5CO-，-CONR6- ，-S〇2NR7-，-NR8S〇2-或-NR9-(其中 R5 , r6，R7，R8及 R9 各表氫，烷基’或Ch烷氧基c2_3烷基）； R1表氫’羥基，鹵素’硝基’三氟甲基，氰基，Cl_3烷 基’ Cw烷氧基’ Cu烷硫基’或NRWR11(其中R10及R11可 相同或不同，各表氫或Cw烷基）； R2表氫，羥基，鹵素，Cw烷基’ Cy烷氧基，三氟甲 基，氧基*胺基’或硝基； m為1至5之整數； R3表羥基’鹵素’ Cw烷基，Cm烷氧基，Cm烷醯氧 基，三氟甲基，氰基，胺基，或硝基； R4係選自下列八組之一： 1) X\其中X1表吡啶酮，苯基或5或6員芳族雜環基具 有1至3個_雜原子選自0，N及S，其中吡啶酮、苯基或 雜環基可攜有多達5個取代基選自由素、胺基、Cy烷 基、Cw烷氧基、cN4羥烷基、cM胺烷基、cM烷胺 基、<^_4羥烷氧基、羧基、氰基、-CONR12R13及- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） ----------裝------訂------..,^- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 經濟部中央揉隼局wc工消费合作社印製 411274 aS - BS C8 -------D8 ____ 、申請專利範圍 NR14C〇R15 (其中RI2、，RI3，及RlJ可相同或不同’各表 氫、c M垸基或C1-3烷氧基c2_3烷基））； 2) Cy烷基X*(其中上定義）； 3) C2_5烯基(其中χ4σ上定義）； 4) CM炔基χι(其中χ4口上定義）； 5) <^_5烷基 γ2χι(其中 γ2表 _〇_，_S_，_S0_，-S02-’· 0C0-，-NR16CO-，-CONR17-，-S02NR18-，-NR19S02-，或 -NR20-(其中 RI6，RI7，R18，RI9 及 R20各表氫，Cw烷基，或 Ου燒氧基c2-3fe基），χ!如上定義）； 6) c2.5烯基γ3χι(其中 Υ3表.〇_，_3_，.5〇-，_302-，-0C0- > -NR21CO- > -CONR22- > -S02NR23- ' -NR24S02-^-NR25-(其中R21，R22 ’ RU，R24及R25各表氫，Cl-3烷基，或C10烷 氧基Cw烷基），χΐ如上定義）； 7 ) C2_5炔基 Υ4χι(其中 Y4表-〇-，_s_，_s〇_，·3〇2_，_ OCO- ' -NR26CO- > -CONR27- » -S02NR28- » -NR29S02- » 4 -NR30-(其中 R26，R27，r28，r29及 r30各表氫，Ch烷基或 Cu燒乳基〇2_3燒基），）(1如上定義）；及 8) Cm烷基 Y5Cl_3烷基 χΐ(其中 Y5表 _〇·，_s_，_s〇_，_ S02-，-NR3lCO·，_C〇NR32-，-S02NR33-，-NR34S02-或-NR35- (其中R31’ R32, RM，R34及R35各表氩，Ck3烷基或Cy烷氧 基C2-3烷基），X1如上定義）； Z表-NH-，-Ο- , _S·，或-CH2-;但若R4選自上述〇、2)及 -2- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS )八4见格（210X297公釐） --------裝------訂------冰丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 411274 •戠 C8 D8 六、申請專利範圍 5)心一及X1為未經取代之苯基或經取代之苯基具有1至2 個取代基選自自素、CK4烷基及ci4烷氧基，則！!!為3至5 之整數及/或Z為-〇-，_s·，或·〇η2-; 及其鹽。 2 _根據申請專利範圍第i項之喹唑啉衍生物，其中Μ基中 X1表吡啶嗣基，或5或6員芳族雜環基具有〖至3個雜原子 選自O’N及S，其中咕咬嗣或雜環基可如申請專利範園 第1項之定義經取代（如需要）。 3.根據申請專利範圍第1或2項之喳唑啉衍生物，其中…表 氫，羥基，甲基，乙基，甲氧基或乙氧基。 4·根據申請專利範圍第i或2項之喳唑啉衍生物，並中v 氫。 ..... 5.根據申請專利範圍第丨或2項之喳唑啉衍生物，其中具 (R3)m之苯基為下式：
    經濟部中央標準局員工消費合作社印策 式中 Ra表氫’甲基，氟或氣； Rb表氫，甲基，甲氧基，溴 Re表氫，或經基； Rd表氫，氟或氯。 氟或氣 (Ua) 根據申請專利範圍第I或2項之喹唑吸 竹生物’其中Z為 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2丨0X297公釐） I ί . 裝 II 訂 __ ί— ^*·^. (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) B8 C8 D8 η 411274 申請專利範圍 ΝΗ。 7. 根據申請專利範圍第項之喳唑咻衍生物，其中丫〖表 -〇，-S- ’ -CHr，-NR5C0- ’ _NR8S〇r 或·NH (其中尺5及 R8各表氲，c!.2烷基或Cy烷氧基乙基）。 8. 根據中請專利.範園第2項之喳唑啉衍生物，其中χ|表吡 啶酮、吡啶基、咪唑基、4唑基、嗑吩基、三唑基或嗒 畊基，可如申請專利範園第丨項之定義經取代(如需要）_； 9. 根據申請專利範園第1或2項之4唑啉衍生物，其中…表 ，其中π為一直接鍵，_0_，各或_則_ 為1至3之整數，Χ>係如申請專利範圍第1、7及8項中任 一項之定義。 10-根據申請專利範圍第1項之喹唑淋衍生物，其係選自： 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基氧基）乙氧 基）4 坐„林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[2-(4-氧基-1,4-二氫-1-吡啶基）乙氧基]〇奎唑啉 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基 口奎吐ΤΓ林 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基）丙氧基）哇 岭ί林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙氧基）喳 也1»林 4-(4-氣-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-((44啶基）甲氧基 >奎唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）·6-甲氧基-7-(2-(2-甲基咪唑-1-基）乙 4 - 本紙乐尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I i I n H n ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 8888 ABCD 411274 六、申請專利範圍 氧基）p查唆琳 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(1-甲基咪唑-2-基硫 基）乙氧基奎峻p林 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(I，2,4-三唑-1-基）乙 氧基奎咬琳 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-(4-吡啶基）胺基） 乙氧基）4唑啉 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(卜甲基咪唑-2-基）乙 氧基）P奎吐淋 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-7-((2-氰基-4-吡啶基）甲氧基）-6-甲 氧基p奎吐'林_ 及其鹽" 11.根據申請專利範圍第1項之p查峻啦衍生物，其係選自： 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲氧基） ρ奎咬P林 4-(3-技基-4-甲基革胺基）-6-甲氧基-7·(2-外1:咬基甲氧基） p查也ρ林 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基咪唑-2-基 甲氧基）p奎峻11 林 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-甲基嘧唑-4-基 甲氧基）峻峻淋 7-(2-乙醯胺基嘧唑-4-基甲氧基）-4-(3-羥基-4-甲基苯胺 基）-6 -甲氧基》奎吐 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7·(4-吡啶基丙氧基） -5- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4况格（210XW7公釐） ---------^------訂------,4-.1 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 B8 C8 D8 411274 六、申請專利範圍 p奎峻p林 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁> 4-(2-氟·5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基丙 氧基）P奎峻ΙΓ林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(4-吡啶基甲 氧基奎吐琳 7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基喳 7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯氧基）-6·甲氧基喳 攻p林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-甲基噻唑-4-基）甲氧基）4唑啉 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基)-7-(4-吡啶基甲氧基>奎唑啉 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6·甲氧基-7-((1-甲基咪唑-2-基）甲氧基）喳唑啉 7-((2-乙醯胺基嘧唑-4-基）甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基 苯胺基）-6 -甲氧基p奎也淋 7-私甲乳基-4-(4-氣-2-氟-5-經基苯胺基）-6-甲氧基<»奎岭< 林 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）_6-甲氧基-7-(3-(4-吡啶基）丙 氧基）p查峻π林 經濟部中央揉準局負工消费合作社印製 4-(2 -氣- 5-¾基-4 -甲基苯胺基）-7-(2-(咪峻-1-基）乙氧基）-6 -甲氧基p奎吐琳 4-(4-氣-2-氟-5-羥基笨胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基峰咬琳 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基） -6- 本紙涑尺度適用中國國家揉率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 411274 bI C8 __ D8 六、申請專利範圍 乙氧基）〃奎处>*林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-嚙吩基甲 氧基）P奎岐(Γ林 4-(3-羥基_4·甲氧苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基苯并咪唑_ 2-基）甲氧基）p奎也淋 7-((2-氣-6-甲基-4-11比淀基）甲氧基）-4-(2-氣-5-趣基-4-甲 基苯胺基）-6 -甲氧基p奎吨琳 4-(4-氣-2-氟苯氧基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧基）喳 吃《林 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((4-吡啶基）甲氧 基）U奎冰p林 Ή(2-氣-4-吡这基）甲氧基）-4-(2-氟-5-經基-4-甲基苯胺 基）-6-甲氧基喹唑啉 7-(3,4-二氟苯甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）_6_ 甲氧基〃奎吃淋 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((1-甲基咪唑_2_ 基）甲氧基）pl：也11 林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-((1-甲基咪唑-2-基）甲 氧基）4咕琳 經濟部中央榇牟局貝工消費合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4-(2_氟-5-羥基_4-甲基苯胺基）-7-(2-(1，2,4-三唑-1-基）乙 氧基）ρ奎啼淋 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-嘧吩基）甲氧 基）P查崎I»林 4-01-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基）乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2丨OX25»7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 411274 C8D8六、申請專利範圍 氧基）4峻'林 4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-7-((4-毗啶基）叛醯胺基） tr奎吐if林 . 及其鹽。 12.根據申請專利範圍第1項之》奎峻琳街生物，其係選自： 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基_7_(3_吡啶基甲氧基） ϊγ奎峻淋 4-(3-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-π塞吩基甲氧基） p奎吐0林 4-(4 -氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-[2-(2-〃比喊基氧基）乙氧 基）峻也1·林 4-(4-氣-2-氣苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-[N-甲基-Ν-(4-π比唉 基）]胺基乙氧基）喳唑啉 4-(4 -乱-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(2 -氧基-1，2 -二氫-1· »比喊基）乙氧基]p奎唾淋 7-(4-氰基苯甲氧基）-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）-6-甲 氧基tr查峻(T林 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(2-甲基咪唑-1-基）丙 氧基）p奎吐〃林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((2-甲基-4-吡啶基）甲氧 基）P奎也P林 4-(4 -氣-2-氣本胺基）-6-甲乳基- 7-(3-(2 -氧基-1,2 -二乱-1_ 。比咬基）丙氧基）>»奎吐林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(3-(1-甲基咪唑-2-基硫 -8 - (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家梯準（CNS)A4現格（210X297公釐） BS C8 D8 411274 六、申請專利範圍 基）丙氧基）11奎峻p林 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6 -甲私基-7-(3-(4-比峻基氣基）丙氧 基）4唆P林 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(4-吡啶基硫基）乙氧 基）峻也咖 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6·甲氧基-7-(2-(3-吡啶基氧基）乙氧 基）1>奎吐H林 7-苯甲氧基-4-(2-氟-5-羥基-4-甲基苯胺基）P奎唑啉 7-苯甲氧基-4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）喳唑啉 4-(4-氣-2-氟-5-羥基苯胺基）-6·甲氧基-7-((2-甲基嘧唑基-4-基）甲氧基>奎唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-((3-嘧吩基）甲氧基）喹 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(嗒畊-4- 基）胺基）乙氧基）喳唑啉 4-(4-氣-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(2-(N-甲基-N-(6-甲基嘧 啶-4-基）胺基）乙氧基）喳唑啉 4-(氣-2-氟苯胺基）-7-(2-(3,5-二甲基-[1，2,4]-三唑-4-基） 乙氧基）·6-甲氧基4唑啉 4-(4-鼠-2-敗苯胺基）-7-(2-(2，4-二甲基咪峻-1-基）乙氧 基）-6-甲氧基p奎吨'林 4-(心氣_2_氟苯胺基）-7-(2-(2,5-二甲基咪唑-1-基）乙氧 基）-6 -甲氧基p奎吨啦 4-(3-羥基苯胺基）-7-(2-(咪唑-1-基）乙氧基）-6-甲氧基哇 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 规格（210 X 297公釐） n I - - - - I —^1 -- - I t ·- HI n n i--» . ! i _I n n » 牙-* n / (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印11 411274 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 嗅11 林 4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基_7-(2-(1，2,4_三唑基）乙 氧基）峻吐琳 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-7-(2_([ ^,4]·三唑_丨基）乙氧基）_6_ 甲氧基峻唾，林. 及其鹽。 I3-根據申清專利範圍第1或2項之峻吃琳衍生物，其係呈醫 藥可接受鹽之形式。 14. 一種製備根據申請專利範圍第丨項所定義之式〖之喳唑啉 衍生物或其鹽之方法，其包括： (a)下式III之化合物：
    (ΙΠ) (其中Ri ’ R2’ 114及丫〖如申請專利範圍第丨項之定義 為一可置換基）與下式IV化合物反應： L1 CR3), 經濟部中央梯率局員工消費合作社印11
    ZH (IV) (其中Z，R3&m如申請專利範圍第之定義），獲得式t 化合物及其鹽； (b)為製備式I之化合物及其鹽，其中下式nb之基： -10- 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS )八4規格（210X297公爱） ---------^------1T------年 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 Β8 C8 D8 411274 112T± 申請專利範圍
    經濟部中央標隼局員工消费合作社印裂 (lib) (其中R3及m如申請專利範圍第1項之定義）表攜有一或多 個羥基之苯基’由下式v化合物去保護：
    (V) (其中Yl ’ m，R1 ’ R2 ’ R3 ’ 如申請專利範圍第卜頁 之定義’ P表一酚趣基之保護基，pi為丨至5之整數，等 於經保護羥基之數，m_pi等於非經保護之羥基之R3取代 基之數）； (c)為氣備取代基Y1為’ -S -或-N R9-(其中R9如申請專利 範圍第1項之定義）之式I化合物及其鹽，由下式Vi之化合 物：
    (VI) (其中m，Y1 ’ R1 ’ R2，R3及Z如申請專利範圍第】項之定 義）’與下式VII之化合物反應： -11 本紙張尺度適用尹國國家榇準（CNS ) A4洗格（210X29"?公釐） i - n - ί - 1 ^11 i^n - -I I I HI I - - nil (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A8 B8 — C8 D8 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R4-U (VII) (其中R4如申請專利範圍第1項之定義，L1如上定義）； (d)由下式νΠΙ之化合物：
    (VIII) (其中Rl ’ R2，R3，2；及m係如申請專利範圍第丨項之定 義’ L1如上定義）與下式Ιχ之化合物反應： (IX) (其中R4及Υ1如申請專利範圍第1項之定義）； (e)為製備式I化合物及其鹽，其中R4為Cl_5烷基X2，其中 X2選自下列三组之一： UXK其中X1如申請專利範圍第卜員之定義）； 2) Υ7χΐ(其中 γ7表 _〇-，_s·，_s〇r，_nr47C〇_，_nr48s〇2_ 或-NR'(其中r47，r48，及各表氫，烷基或烷氧 基C：2_3烷基）’ X】如申請專利範圍第1項之定義）；及 3) YTu 烷基 χΐ(其中 丫*表_〇_，_s_ ’ _S〇r，^NR5〇C〇-， -NWSOr或-NR52-(其中R5〇，，及r«各表氫，Gy烷 基’或C10烷氧基(：2·3烷基），χΐ如申請專利範圍第1項之 定義）； 由下式X之化合物： -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX297公爱） ----- - II .. - n I 衣— — n -- n -I (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) 申请專利範圍 A8 B8 C8 D8
    義’L1如上定義，為c15烷基）與下式ΧΙ之化合物反應： 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 X2-H (XI) (其中X2如上定義），獲得式I化合物； (Ό為製備取代基表NRWRH且其中Ru^Rn之一或二者 為C1-3燒基之式I化合物及其鹽，由式I中R1為胺基之化合 物與烷化劑反應； (g)為製備取代基R1 ’ R2或R3之一或多個為胺基之式！化 合物及其鹽’由式I中在唛唑啉及/或苯環之對應位置之 取代基為硝基之對應化合物還原；當需要式I之喳唑啉 衍生物之醫藥可接受鹽時，使所獲得之化合物與酸或鹼 反應以獲得所欲之醫藥可接受鹽。 15. —種用以在溫血動物體内產生抗血管形成及/或血管滲 透性降低作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍 第丨項所定義之式I之喳唑啉衍生物或其醫藥可接受鹽作 為活性成份以及醫藥可接受之赋形劑或載劑。 -13- ^紙張尺度適用中國國家揉準(CNS } A4胁（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本I) 公 申請日期 1 85. 12. 17. 案 號 85115569 類 別 (以上各搁由本局填註） 本 A4 C4 年10月） |f|專利説明書 411^74 中文 發明 新型 名稱 喳唑啉衍生物，其製法及包含彼等之醫藥組合物 英文 "QUINAZOLINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL .COMPQSrnOHS ΟΒΜΤΑΤνγνγπ thFM"__ 姓 名 國 籍 1.珍傑可斯瑪索羅曼 2·羅儉法蘭寇安卓漢尼昆 3·安卓比特湯瑪斯 裝 發明 創作' 住，居所 姓 名 (名稱） 1.2.均法國 3.英國 I·法國西德斯區罕姆斯市工業蘇迪區51064號 2. 法國西德斯區罕姆斯市工業蘇迪區51〇64號 3. 英國雀雪郡麥克拉斯佛市安德里公園 1. 英商捷利康公司 2. 法商季内卡-法莫公司 訂 線 "-^^'--^^:^::::工-^骨合作^印製 三、申請人 國 籍 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 1. 英國 2. 法國 1. 英國倫敦市史丹霍普路15號 2. 法國西吉龐拓伊斯市考佛斯路I號加立安太樓 1.威廉·羅伯‘麥艾倫史賓塞 2·格拉漢多納·阿諾 本紙張尺度賴㈣ A7 B7
    第85115569號專利申請案 中文說明書修^頁(8!8午10河、 五、發明説明（參） 411274 (其中L1 ’ R1，R2 ’ R3，R4，Z，m及Y1如上定義）。反應可方 便在驗（如方法⑷中定義）存在下及有利於惰性溶劑或稀釋 劑（如方法（a)中定義）中，有利在例如1〇至ι5〇乞範圍内之溫 度，方便在或接近1〇〇χ進行。 (e)式I化合物及其鹽，其中R4為Ci_5烷基X2,其中X2選自 下列三組之一： 1) X\其中X1如上定義）； 2) Υ7Χ!(其中 γ7 表 _〇_，_S_ , _s〇2·，_nr47C〇_，nr48S〇2 或 -NR49-(其中R47 ’ R4S ’及R49各表氫，ci 3烷基或Cu烷氧基c2_3 規基），X1如上定義）；及 3 ) YSC u烷基 其中 ys表 _〇_，_s_，_s〇2_，_nr5〇c〇_， -NR5iSOr4-NR52·(其中 R5。，，及 R52各表氫，Ci3燒基， 或C丨j烷氧基CM烷基），χι如上定義） 可由下式X之化合物： (X) (其中L1，Υ1 ’ R1，R2 ’ R3，ζ及m如上定義，烷基） 與下式XI之化合物反應而製備： χ2'Η (XI) (其中X2如上定義），獲得式I化合物。反應可方便在鹼（如方 法（a)中定義）存在下及有利於惰性溶劑或稀釋劑（如方法（a) 中定義）中，在例如0至150°C範圍内之溫度，方便在約5(rc 28- 本紙帳尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T n 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 中文說明書條正頁(88 ^lU J 五、發明説明（30 [ / ϋ::-丨 化合物。式XVII及VII之化合物之反應方便在如上方法⑷中 所述之條件下進行。 式III之化合物及其鹽亦可例如由下式XVIII之化合物.
    (XVIII) (其中R1，R2及Y1如上定義’但γι不為_CHr，L2表—可置換 之保護基）與如上定義之式VII之化合物反應而製備，獲得 式III中L1以L2表示之化合物= 式XVIII之化合物方便以L2表苯氧基者使用，若需要，L2 可攜帶達5個取代基，較佳達2個取代基，選自_素、確基 及氰基。反應可方便在如上方法（c )中所述條件下進行。 如上定義之式XVIII之化合物及其鹽可例如由下式之 化合物去保護而製備： Ρ-Υ
    ---------衣-- {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 (XIX) (其中R1’ R2’ Ρ’ Υ1及L2如上定義，其條件為γ1不是{Η” )。去保護可以文獻中所周知之技術進行，例如若？表苯^ 基’去保護可以氫解或以三氟醋酸處理而進行。 若需要，式III之一化合物可轉化成式出中L1不同 一 化合物。因此，例如’式m中^不為由素（例如選擇取 33- 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）六4«^(2]0/297公釐） 四、令文:明摘要(發明之名稱：喳咕啉衍生V ，其製法及包含彼等4 411274 本發明係關於下式之咬嗤11林衍生物：(R3).
    之醫藥組合物 (I) 式中 Y·表-0 _S- ' -CH2' J -SO- » -S02- ' -NR5CO- * -CONR6- * -S02NR7-，-NRsS〇2-，或-NR9-(其中 R5，R6，R7，R**及 R9各表 氫，燒基或姨氧娱基）； 表氫，輕基’鹵素’硝基’三氟甲基’讯基，貌*基，規· 氧基，烷硫基，胺基或烷胺基； -------------V--------訂 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各欄) 英文發明摘要（發明之名稱： QUINAZOLINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM " The invention relates to quinazoline derivatives of the foniiuia:- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R-Y
    (I) [wherein: _____ Y1 represents -0-, -S-, *CHr；^SO-, -S02-, -NR5CO-, -CONR6-, *S02NR7-, -NRSS02 or -NR9- (v/herein R5, R7, Rs ：and R3 each independently representa hydrogen, alkyl or alkoxyalkyl); •2- 本纸張尺度適闬中國國家標準（CI\S)A-1規格（210x 297公釐）
    經濟部智慧財產局員工消费合作社印則rt R2表氫，裡基’鹵素’烷1基’姨*氧基’三氟甲基’氰基’ 胺基，或硝基； m為整數1至5 ; R3表經基，.鹵素’娱•基’坑氧基’娱*酿氧基’三氟甲基’ 氰基，胺基’或硝基； R4表一個或含有一選擇性經取代之祉峻酮’苯基或芳族雜 環基，及其鹽；其製法’及含式1化合物或其醫藥可接受鹽 作為活性成份之醫藥組合物。 式I化合物及其醫藥可接受鹽抑制VEGF之作用’可用於 治療許多疾病’包括癌症及類風濕性關節炎。 英文發明摘要（發明之名稱： R1 represents hydrogen, hydroxy.，halogervo, nitro, trifluorome’thyl·，cyano, alkyl， alkoxy, alkylthio, amino or alkyiamino. Rz represents hydrogen, hydroxy, haiogeno, alkyl, alkox>-, trifluoromethyl, cyano, amino ornitro; m is an integer from 1 to 5; # R3 represents hydroxy, halogcno, alky!, alkoxyh alkanoyloxv, trifluoromethyl, cyano, f , p amino or nitro; represents a group which is or which coataios an optionally substituted pyridoae, pheayl or aromatic heterocyclic group] and salts thereof; processes for their prepa^tion and pharmaceutical compositions containing a compound of formula Ϊ or a phanuaceutically acceptable salt thereof as active ingredient. The compounds of formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof ... :# I inhibit the effects of VEGFt a propert>f of value in the treatment of a number of disease states including cancer arid rheumatoid arthritis. t -2s- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 八 ' — — — III— 11111111 . A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 下式I之峻吐〃林衍生物
    (I) 式中 Υ1 表-0-，-S- ’ -CH2- ’-SO-，-S02-，-NR5CO-，-CONR6- ，-S〇2NR7-，-NR8S〇2-或-NR9-(其中 R5 , r6，R7，R8及 R9 各表氫，烷基’或Ch烷氧基c2_3烷基）； R1表氫’羥基，鹵素’硝基’三氟甲基，氰基，Cl_3烷 基’ Cw烷氧基’ Cu烷硫基’或NRWR11(其中R10及R11可 相同或不同，各表氫或Cw烷基）； R2表氫，羥基，鹵素，Cw烷基’ Cy烷氧基，三氟甲 基，氧基*胺基’或硝基； m為1至5之整數； R3表羥基’鹵素’ Cw烷基，Cm烷氧基，Cm烷醯氧 基，三氟甲基，氰基，胺基，或硝基； R4係選自下列八組之一： 1) X\其中X1表吡啶酮，苯基或5或6員芳族雜環基具 有1至3個_雜原子選自0，N及S，其中吡啶酮、苯基或 雜環基可攜有多達5個取代基選自由素、胺基、Cy烷 基、Cw烷氧基、cN4羥烷基、cM胺烷基、cM烷胺 基、<^_4羥烷氧基、羧基、氰基、-CONR12R13及- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（2I0X297公釐） ----------裝------訂------..,^- (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装
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