CZ188298A3 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ188298A3
CZ188298A3 CZ981882A CZ188298A CZ188298A3 CZ 188298 A3 CZ188298 A3 CZ 188298A3 CZ 981882 A CZ981882 A CZ 981882A CZ 188298 A CZ188298 A CZ 188298A CZ 188298 A3 CZ188298 A3 CZ 188298A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
methoxy
quinazoline
chloro
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ981882A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291100B6 (cs
Inventor
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Laurent François André Hennequin
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Zeneca Limited
Zeneca-Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26140602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ188298(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Limited, Zeneca-Pharma Sa filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ188298A3 publication Critical patent/CZ188298A3/cs
Publication of CZ291100B6 publication Critical patent/CZ291100B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

CHINAZOLINOVÉ DERIVÁTY, ZPŮSOB JEJICH PŘÍPRAVY A FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKY, KTERÉ JE OBSAHUJÍ
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku, způsobu léčby onemocnění spojených s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév a jejich použití při přípravě léků, které snižují angiogenenzi a/nebo * propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a pathologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriásy, rakoviny, revmatoidní arthritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i pathologických psychologických procesech (Cullinan-Bove a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a
Metastasis Reviews, 12, 303-324) . Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické fibrioblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného > výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i pathologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:2001720024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou • · • · · · · · · » · ···· · ··· «·· ·· · · ···· · • ···· · · · » ·· ·· ·· ·· může vyústit v inhibici nádorového bujeni (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: 841-844) .
Receptory tyrosinkinás (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plasmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulárních domén ligand-vazba připojených přes úsek v plasmatické membráně k intracelulární tyrosinkinázové ' doméně. Vazba ligandu k receptorú má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorú a na jiných intracelulárních molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologií aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinásovou doménu Fit a Fit 1, označený jako Flk 1) a další
KDR (také podobné receptory fms tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorú vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Sloučeniny, které mají uspokojivou aktivitu proti epidermálnímu růstovému faktoru (EGF) receptorú tyrosinkinázy jsou uvedeny v evropském patentu číslo 056226. Předkládaný vynález je založen na objevení sloučenin, které překvapivě inhibuji účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatiodní arthritida, Kaposův sarkom, hemangíom, akutní a chronická nefropathie, etherom, restenosa tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferaci sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi účinné proti VEGF receptorú tyrosinkinázy a proti EGF receptorú tyrosinkinázy. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptorů tyrosinkinázy než proti EGF receptorů tyrosinkinázy nebo FGF Rl receptorů tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptorů tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptorů tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptorů tyrosinkinázy nebo FGF R1 receptorů tyrosinkinázy.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I:
kde
Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NRSCO-, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NR9(kde R1, Rfe, R7, R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku)
R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alyklová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina NR10Rn (kde R10 a Rn mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují atom • · vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
m je celé číslo od 1 do 5;
R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří následujících 8 fragmentů:
1) X1 (kde X1 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, kyanoskupina, skupina -CONR^R13 a skupina -NR14COR15 (kde R12, R13, R14 a R15 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 • · · ··· ··· ·· ·· ·· ·· až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
2) skupina alkyl-X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) skupina alkenyl-X1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
4) skupina alkinyl-X1 obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
5) skupina alkyl-Y2X1 (kde Y2 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-; skupina -SO2~, skupina -OCO-, skupina -NR16CO-, skupina -C0NR17-, skupina -SO2NR18-, skupina -NR19SO2- nebo skupina -NR20- (kde Rlb, R17, R18, R19 a R20 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a v alkylové často 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
6) skupina alkenyl-Y3X1 (kde Y3 je skupina -S-, skupina
-SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2nebo skupina -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý reprezentuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše; 7 * * * * * * *
7) skupina alkinyl-Y4X1 (kde Y4 je skupina -S-, skupina
-SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2nebo skupina -NR30- (kde R2b, R27, R28 R29 a R30 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
···· ·· · · · · ·· • · · · · · · · ··« · · ··· · · ·· ··· ·· ·· · · · · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
8) skupina alkyl-Y5-alkyl-X1 obsahující v obou alkylových částech po 1 až 3 atomech uhlíku (kde Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -S02-, skupina -NR31C0-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina -NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina s podmínkou, že pokud je R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak m je celé číslo 3 až 5 a/nebo Z je skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina;
a jeho soli.
Y1 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-Z skupina -NR5CO-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NR9- (kde R, R8, a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y; je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR5C0-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NH- (kde R5 a R8 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y1 je výhodněji skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo skupina -NH-, zejména skupina -0-.
···· ·· ·· ·· ·· • * · · · · · · ··· · · ··· · · ·· • · « ·· · * ·· · · · • · · · · ·· · «·· ·· ·· · · · ·
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu Y1 představuje skupinu -0-, skupinu -NR5CO- nebo skupinu -NR8SO2- (kde R' a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu Y1 je skupina -NHCO-.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R1 atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina NR10Rn (kde R10 a R11 jsou definovány výše) . Obvykle je však R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina.
R1 je s výhodou atom vodíkuy, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina.
R1 je s výhodou atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, výhodněji atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo methoxyskupina, zejména atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina, ale zvláště methoxyskupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je R1 atom vodíku, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo nitroskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupina, ale zejména atom vodíku.
···· ·· · · · · · · • · · · · · · · ··· · · ··· · · ··
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R3 hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je výhodně jeden substituent R3 metahydroxyskupina a druhá nebo ostatní jsou atom halogenu a methylová skupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu má fenylová skupina nesoucí skupinu (R3)m obecný vzorec Ha:
kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo atom chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, atom fluoru nebo atom chloru;
Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, zejména atom vodíku nebo atom fluoru).
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu má fenylová skupina nesoucí skupinu (RJ)m s výhodou obecný vzorce Ha, kde
Ra je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru;
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, atom fluoru nebo atom chloru, zejména atom vodíku, methylová skupina nebo atom chloru;
• ·«·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · • ·«· · · ··· · · ·· • · · · · · · · ··· · · • · ···· ··· ······ ·· * · · · · ·
Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, a
Rd je atom vodíku;
pod podmínkou, že Ra, Rb a Rc nejsou atom vodíku.
S výhodou je fenylová skupina nesoucí (R3)m 3-hydroxy-4methylfenylová skupina, 2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2-fluor-4-bromfenylová skupina, 2-fluor-4-chlor-5hydroxyfenylová skupina nebo 4-chlor-2-fluorfenylová skupina.
Ve zvláštním provedení podle předkládaného vynálezu je fenylová skupina nesoucí (R3)m hydroxy-4-methylfenylová skupina, ale zejména 2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenylová skupina. V dalším provedení podle předkládaného vynálezu je fenylová skupina, nesoucí (R3)m 4-chlor-2-fluorfenylová skupina.
Výhodně Y2 představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S0-, skupinu -S02~, skupinu -NR16C0-, skupinu -NR19SO2- nebo skupinu -NR20- (kde R1S, R19 a R20 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y2 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je Y2 skupina -S-, skupina -0- nebo skupina -NR20(kde R20 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), ale nejvýhodněji je skupina -0-, nebo skupina -NR20- (kde R20 je definováno výše) .
Výhodně je Y3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR21C0-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25(kde R21, R24 a R25 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
9999 99 99 99
9 999 9999
999 9 9 999 9 9 99
999 99 99 9999 9
9 9999 999
999 999 99 99 99 99
S výhodou je Y3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NR25- (kde R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je Y3 skupina -O- nebo skupina -NR25- (kde R25 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Y4 je výhodně skupina -0-, skupina -S-, skupina-SO-, skupina -SO2-, skupina -NR26CO-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30(kde R26, R29, a R30 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y4 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina — S02— nebo skupina -NR30- (kde R30 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je Y4 skupina -0- nebo skupina -NR30- (kde R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Y5 je výhodně skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina —S02- nebo skupina -NR35- (kde R35 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y5 je s výhodou skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR35(kde R35 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující
v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
m je s výhodou 2 nebo 3.
Z je například skupina -NH- nebo skupina -0-, ale Z je
s výhodou skupina -NH-.
X1 je s výhodou pyridonová skupina nebo pětičlenná nebo
šestičlenná aromatická heterocyclická skupina s 1 až 3 heteroatomy, kterými jsou atom kyslíku, atom dusíku, a atom • · · · · · * · φφφφ φ
φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ síry, přičemž pyridonová skupina nebo heterocyklická skupina může být substituována stejně, jak je definováno výše.
Pokud X1 je pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyclická skupina, obsahuje s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou atom kyslíku, atom dusíku, a atom síry, výhodný je atom dusíku a tato skupina může být substituována stejně, jak je definováno výše.
X1 je s výhodou pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina nebo pyridazinylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány tak, jak je definováno výše, výhodnější je pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina a thiazolylová skupina nebo triazolylová skupina, zejména pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, které mohou být substituované tak, jak je definováno výše.
Pokud R4 je skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, skupina alkenylX1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, skupina alkinylX1 obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku nebo skupina alkylY5alkylX1 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a X1 je šestičlenná aromatická heterocyklická skupinaobsahující atom dusíku, jmenovaná skupina je s výhodou připojena k alkylové skupině, alkenylové skupině nebo alkinylové skupině přes atom uhlíku skupiny X1, tato skupina obsahuje atom dusíku v poloze para- k atomu uhlíku připojenému k alkylové skupině, alkenylové skupině nebo alkinylové skupině. Alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být, pokud je to nutné, skupina - (CH2) n-.
Pokud R4-Y1 je skupina X1-(CH2) n-Y1- a n je celé číslo od 0 do 5, Y1 je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- nebo skupina -CH2a X1 je šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, jmenovaná skupina je výhodně připojena ke skupině -(CH2)n-Y1- přes atom uhlíku skupiny X1, tato skupina • ·· « • ·· ·· ·· • · · • · ··· obsahuje atom dusíku v poloze para- k atomu uhlíku připojenému ke skupině - (CH2) r.-Y1V jiném příkladu je X1 pyrimidinová skupina, která je substituovaná tak, jak je definováno výše.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je X1 pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy, mezi které patří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, tato skupina je s výhodou substituovaná až 2 substituenty, výhodněji až 1 substituentem, přičemž substituenty jsou skupiny definované výše.
V definici X1, jsou substituenty vybrány ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupinu, výhodněji mezi substituenty patří atom chloru, atom fluoru, methylová skupina a ethylová skupina.
R4 je jeden z následujících 8 substituentů:
1) X1 (kde X1 je definováno výše),
2) skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) skupina alkenylX1 obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
4) skupina alkinylX1 obsahující v alkinylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
5) skupina alkylY2X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 je definováno výše);
6) skupina alkenylY3X1 obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde Y3 a X1 je definováno výše);
· l·9 999
99 9 9 • 99
4 » · · » · «
9 · ·
9
9 4
7) skupina alkinylY4X1 obsahující v alkinylové části 3 až 5 atomů uhlíku(kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a
8) skupina alkylY^lkylX1 obsahující v první alkylová části 2 až 3 atomy uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku (kde Y5 a X1 jsou definovány výše).
Výhodně je R4 vybráno z následujících osmi skupin:
1) skupina X1 (kde X1 je definováno výše);
2) skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) l-Xprop-l-en-S-ylová skupina, l-X1but-2-en-4-ylová skupina, l-Xbut-l-en-S-ylová skupina, l-X1pent-2-en-4-ylová skupina nebo 2-X1pent3-en-5~ylová skupina (kde X1 je definováno výše, pod podmínkou, že pokud R4 je l-Xprop-l-en-S-ylová skupina, X1 je připojeno k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
4) l-Xlprop-l-in-3-ylová skupina, l-X^ut-ž-in-í-ylová skupina, l-X^ut-l-in-í-ylová skupina, l-X^ent-ž-in-í-ylová skupina nebo 2-Xlpent-ín-5-ylová skupina (kde X1 je definováno výše pod podmínkou, že pokud R4 je l-X^rop-l-in-S-ylová skupina, X1 je připojeno k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
5) skupina alkylY2X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 je definováno výše);
6) 1-(ΧΤΥ3) prop-l-en-3-ylová skupina, 1- (Χ4Υ3) but-2-en-4-ylová skupina, 1-(X4Y3) but-l-en-3-ylová skupina, 1-(X4Y3) pent-2-en-4ylová skupina nebo 2- (X4Y3) pent-3-en-5-ylová skupina (kde Y3 a X1 jsou definovány výše);
7) 1-(Χ’Ύ4)prop-l-in-3-ylová skupina, 1-(X4Y4)but-2-in-4-ylová skupina, 1-(X:Y4)but-l-in-3-ylová skupina, 1-(X4Y4) pent-2-in-4ylová skupina nebo 2-(X3Y4) pent-3-in-5-ylová skupina (kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a • · • ··»--• · · · · · ··· ··· ·· ·· • ···· ·· ·· ·· ·· ··· ··· ···· • ··· 9 · ·9· · · *· • ··· · · · · · · · · 9 • · · · · · 9 9 9 ··· ··· ·· ·· ·· ·9
8) skupina alkylY5alkylX1 obsahující v první alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku (kde Y5 a X1 jsou definovány výše).
S výhodou je skupina R4 jeden z následujících osmi substituentů :
1) skupina X1 (kde X1 je definováno výše);
2) skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) l-X^ut-Ž-en-í-ylová skupina (kde X1 je definováno výše);
4) l-X^ut-ž-in^-ylová skupina (kde X1 je definováno výše);
5) skupina alkylY2X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 jsou definovány výše);
6) 1-(X4Y3) but-2-en-4-ylová skupina (kde Y3 a X1 jsou definovány výše);
7) 1-(X4Y4) but-2-in-4-ylová skupina (kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a
8) skupina ethylYhnethylX1 (kde Y4 a X1 jsou definovány výše) .
Výhodněji mají sloučeniny obecného vzorce I obecný vzorce Ia:
(kde R1, číslo 0 skupina skupina až 5 a Y6 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-,
-S0-, skupina -S02-, skupina -NR36CO-, skupina -C0NR37-, -SO2NR38-, skupina -NR39SO2-, nebo skupina -NR40- ( kde • · • ···· ·Φ ·· ·· ·· ··· ··· · · · · • ··· · ···· · ··· • · · · · φ · · φφφ φ φ • φ · · φ · · · · ······ φφ ·· ·· ··
R3b, R33, R38, R39 a R40 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové částí 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylová části 2 až 3 atomy uhlíku).
Výhodně je Y6 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02- nebo skupina -NR40- (kde R40 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 áž 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y6 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NH-. Výhodněji je Y6 přímá vazba.
n je s výhodou celé číslo O až 3, s výhodou 1 až 3.
Proto například ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I sloučeninou obecného vzorce la, kde:
[Y1 je skupina -0-, skupina -NH-, skupina -S- nebo skupina -CH2-;
n je celé číslo O až 5,
X1 je fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním až třemi heteroatomy, mezi které patří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, přičemž fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů, mezi které patří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR41R42 a skupina -NR43COR44 (kde R41, R42, R43 a R44, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
• · 4 · · · * ·· ·· 4 4 ·· ··
4 4
4 444
4 4 4
4 4 4
44 alkylová skupina obsahující 1 až 3
R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina NR45R46 (kde R45 a R46, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina.
m je celé číslo 1 až 5
R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
Z je skupina -NH- nebo skupina -0-, a
Yb je přímá vazba;
pod podmínkou, že pokud X1 je nesubstituované fenylové skupina nebo fenylové skupina substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je celé číslo 3 až 5 nebo Z je skupina -0-];
a její soli.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin • · · · ·· ·· ···· • ·· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · • · ··· · · ·· • ·· · · ·· · · · • · · · · · · • · · · · · ··
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[N-methyl-N-(4pyridyl)]aminoethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-l pyridyl)ethoxy]chinazolin
7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolin
4- (4-chlor~2-fluoranilino) -6-methoxy-7- (3- (2-methylimidazol-lyl)propoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methyl-4-pyridyl)methoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-l pyridyl)propoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(l-methylimidazol-2ylthio)propoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)propoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin
7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolin
7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin • · · ·· ··
• · · · 99 99 ·· ·· • · · · • · ·· ··
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dimethyl-[1,2,4]-triazol4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin
4- (4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl) ethoxy)-6-methoxychinazolin
4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-4yl)ethoxy)chinazolin
4- (4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-([1,2,4]-triazol-l-yl)ethoxy)-6methoxychínazolín a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné:
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(l-methylimidazol-2ylmethoxy)chinazolin
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4ylmethoxy)chinazolin ···· • ·· • · · · • · 9· ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • · · · ·· ·· « · · ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
7-(2-acetamídothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolin
4-(2—fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy) chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin
7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l pyridyl)ethoxy]chinazolin
7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(4-pyrídylmethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy) -6methoxychínazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin
7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4methylanilino)-6-methoxychinazolin
7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6methoxychinazolin
4 4 4
44 ’ · 4 4 4 ··· ·· »4 ·· ··
4 4 4 ·4 4 4
4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 4 4 • ·· ·· 4 · 4 · 4
4 4 4 4 4 4
44 44 44
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hvdroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4pyridyl)propoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hvdroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4pyridyl)ethoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin
7- ( (2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hvdroxy-4 methylanilino)-6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilíno)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-lyl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin
7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin • 4 * 4 4 4 4 ·· ··· ·· 44 ···· 4· ·· • · · · »«· · · ··· • · 4 · · · · • 4 · · · • · 4 • 4 ·· • · 4 · • · · 4 • 4 · · «· 4 · 4
4 4
4 4
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylmidazol-2ylthio)ethoxy)chinazolin
7-(3,4-difluorbenzyloxy)-4-(2—fluor-5-hydroxy-4-methylanilino) 6-methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((l-methylimidazol-2yl)methoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(1,2,4-triazo1-1yl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4pyridyl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl) ethoxy)chinazolin
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino) ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2yl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6methoxychinozalin a jejich soli, zejména hydrochloridy, ze kterých jsou zejména výhodné:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin
• · · · 00 ·· ·· 00 • · · • 0 000 • · · · 0
0 0 0 ·0 • 0 00 0 0 0 0 • 0 00
000 0 0 0 0 0
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-lpyridyl)ethoxy]chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6methoxychinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy) chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy) chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy) chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-lyl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1-methylimidazo1-2ylthio)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl) ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl) amino) ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2yl)ethoxy)chinazolin
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridvl)methoxy)-6methoxychinazolin a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Jinou důležitou sloučeninou je 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(4-pyrimidinylmethoxy)chinazolin a jeho soli, zejména hydrochlorid.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je zde uvedena formulace „jak je definováno dříve, takto
4 označenáčená skupina zahrnuje první a nej širší definici i všechny výhodné definice této skupiny.
V tomto popisu termín „alkylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny jako je „propylová skupina jsou specifické pouze pro verze s přímým řetězcem. Podobné pravidlo platí pro ostatní všeobecné termíny. >Je,stliže není uvedeno jinak, termín „alkylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „alkoxylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „alkyl-O-, kde „alkylová skupina je definována výše. Termín „arylová skupina znamená, pokud není uvedeno jinak, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která může, pokud je to nutné, obsahovat jeden nebo více substituentů, mezi které patří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina a kyanoskupina, (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina jsou definovány výše). Termín „aryloxyskupina znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „aryl-O-, kde „aryl je definován výše. Termín „sulfonyloxyskupina zahrnuje alkylsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupinu, kde „alkyl a „aryl jsou definovány výše. Termín „alkanoylová skupina, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje skupiny alkylOO, kde „alkyl je definován výše, například ethanoylová skupina znamená skupinu CH3C=O. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butenyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 5 atomů uhlíku.
V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butinyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 5 atomů uhlíku.
V obecném vzorci I bude atom vodíku přítomen v poloze 2 a 8 chinazoiinové skupiny.
Je třeba poznamenat, že chinazolin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo jeho sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a proto vzorce uvedené v této specifikaci mohou představovat pouze jednu z možných tautomerních forem. Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli tautomerní formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy a neomezuje se pouze na jednu tautomerní formu, která je uvedena na obrázku.
Dále je třeba uvést, že určité chinazoliny obecného vzorce a jejich soli mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako je například hydratovaná forma. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je Y1 například skupina obecného vzorce -NR5CO-, je atom dusíku nesoucí skupinu R5 připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R4. Pokud Y1 je například skupina obecného vzorce -CONR8-, karbonylová skupina je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R6 je připojen k R4. Podobná pravidla se vztahují na jiné dva atomy Y1 připojující skupiny, jako například -NR8SO2- a -SO2NR7-. Pokud Y1 je -NR9-, atom dusíku nesoucí skupinu R9 je připojen k chinazolinovému kruhu a k R4. Analogicképravidlo platí pro ostatní skupiny. Dále je třeba poznamenat, že pokud Y1 je skupina -NR9- a R9 je alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku připojená k atomu dusíku Y1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R4 je například alkylY5alkylová skupina skupina obsahující v obou alkylových částech po 1 až 5 atomech • 999 · · ··· · · 99 • · · · ·· · · ·«· · · • · · · · · ··· ······ 9 · · · ·· ·· uhlíku, je koncová alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku připojena ke skupině Y1, podobně, pokud R4 je například skupina vzorce alkenylX1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, je alkenylové skupina obsahující 2 až 5 atomů uhlíku vázaná ke skupině Y1 a analogické pravidlo platí pro ostatní sloučeniny. Pokud R4 je l-X^rop-l-en-Č-ylová skupina, je k první atom uhlíku připojena skupina X1 a ke třetímu atomu uhlíku je připojena skupina Y1, podobně, pokud R4 je 2-X4pent-3en-5-ylová skupina, je druhý atom uhlíku připojený ke skupině X1 a pátý atom uhlíku je připojen ke skupině Y1, a podobné pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že pokud X1 nese aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku připojená k X1. Pokud skupina X1 nese alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je aminoskupina připojena ke skupině X1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity také ostatní soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu jsou soli sloučenin obecného vzorce I, které jsou definovány výše, a které jsou dostatečně bazické pro tvorbu solí, s kyselinami. Mezi takové soli kyselin patří například soli anorganických kyselin jako jsou soli s halogenovodíky (zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, ze kterých jsou výhodnější soli s kyselinou chlorovodíkovou) nebo soli s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a soli s organickými kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné anionty, jako je například kyselina trifluoroctová, kyselina citrónová nebo kyselina meleinová. Dále, pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými látkami nebo organickými bázemi za vzniku • · • · • · ·
farmaceuticky přijatelného kationtů. Mezi takové soli patří například soli alkalických kovů, jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, amoniové soli nebo například soli s methyiaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a další sloučeniny podle předkládaného vynálezu (které budou definovány později) se mohou připravit podle jakéhokoli postupu, který je známý pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Mezi takové postupy patří například ty, které jsou popsány v Evropské patentové přihlášce číslo 0520722, 0566226, 0602851 a 0635498. Tyto postupy poskytují další charakteristiky podle předkládaného vynálezu a jsou popsány níže. Potřebné výchozí látky je možno získat pomocí postupů běžných v organické chemii. Příprava těchto výchozích látek je popsána ve spojení s příklady, které nejsou pro předkládaný vynález omezující. Alternativně je možné získat výchozí látky pomocí postupů, které jsou analogické popsaným postupům, a které jsou v organické chemii známé. Následující postupy (a) až (g) a (i) až (v) jsou tedy další charakteristikou podle předkládaného vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I (a) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(III) (kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány výše a L1 je odstupující skupina), se sloučenou obecného vzorce IV:
·
ZH (IV) (kde Z, R3 a m jsou definovány výše), za získání sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Běžnou odstupující skupinou L1 je například atom halogenu, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.
Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti kyseliny nebo báze. Kyselinou je například bezvodá anorganická kyselina jako je chlorovodík. Baží je například organický amin jako je pyridin, 2,6-lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativně je takovou baží například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkoholu nebo esteru jako je methanol, ethanol, isopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, etheru jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla jako je toluen nebo dipolárního aprotického rozpouštědla jako je N,N-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se většinou provádí při teplotě například 10 až 150 °C, s výhodou 20 až 80 °C.
• ·· · ·· • ··· ···· • ♦· · 9 99 9 9 9 99
9 9 9 9 ·· 9 · · · 9
9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se po tomto postupu získá ve formě volné báze nebo alternativně ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L1, kde L1 má stejný význam, jako bylo uvedeno dříve. Pokud je potřeba získat ze soli volnou bázi, sůl se nechá reagovat s baží, která byla definována dříve a použije se běžný postup.
(b) Pokud skupina lib:
(R3)m (Hb) (kde R3 a m jsou definovány dříve) je fenylová skupina obsahující jednu nebo více hydroxylových skupin, sloučenina obecného vzorce I a její sůl se připraví odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V:
(kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z jsou definovány dříve, P je skupina chránící fenolickou hydroxylovou skupinu a p1 je celé číslo 1 až 5, které je rovno počtu chráněných hydroxylových skupin, a m-p1 je rovno počtu substituentů R3, které nejsou chráněnými hydroxylovými skupinami). Výběr skupiny P chránící fenolickou hydroxylovou skupinu se provede způsobem, který je organickým chemikům známý, například pomocí postupu popsaného v „Protective Groups in Organic Synthesis T. W. Green a R. G. M. Wuts, druhé vydání, Wiley 1991. Mezi skupiny chránící fenolickou hydroxylovou skupinu patří například ethery φφ φφ
I Φ Φ 4
I ΦΦΦ φφφφ φ
φφφ • φφφ benzylkarfenolickou (například methylether, methoxymethylether, allylether a benzylether), sílylethery (například t-butyldifenylsilylether a t-butyldimethylsilylether), estery (například, acetát a benzoát) a karbonáty (například methylkarbonát a bonát). Odstranění takových skupin chránících hydroxylovu skupinu pomocí postupů, které jsou pro provedení takové přeměny známé, a patří mezi ně postupy popsané v publikaci výše nebo podobné postupy. Reakční podmínky jsou většinou takové, aby se hydroxylový derivát připravil bez vedlejší reakce na jiném místě výchozí látky nebo produktu. Npaříklad jestliže je chránící skupinou P acetát, přeměna se provádí pomocí reakce chinazolinového derivátu s baží, která je definovaná výše, obsahující amoniak a dále obsahující monoalkylované a dialkylované deriváty, s výhodou za přítomnosti protického rozpouštědla nebo přídavného rozpouštědla jako je voda nebo alkohol, například ethanol nebo methanol. Tato reakce se provádí za přítomnosti dalšího inertního rozpouštědla nebo ředidla, které je definováno výše, a při teplotě 0 až 50 °C, většinou při teplotě blízké 20 °C.
(c) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent Y1 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR9se provádí většinou za přítomnosti báze, která je definovaná výše, pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce VI:
(kde m, Y1, R1, R2, R3 a Z jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce VII:
• 9 99 9
9 9
9 99 9
R4-L1 (VII) (kde R4 a L1 jsou definovány výše); L1 je odstupující skupina například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je atom bromu nebo methansulfonyloxyskupina.Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti báze (jak je definováno výše pro postup (a) ) a s výhodou inertního rozpouštědla nebo ředidla(jak je definováno výše pro postup (a) ) , s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 50 °C.
(d) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:
se sloučeninou obecného vzorce IX:
R4-Y1-H (IX) (kde L1, R1, R2, R3, R4, Z, m a Y1 jsou definovány výše) . Reakce se běžně provádí za přítomnosti báze (stejně jako je definováno v postupu (a) výše) a s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (stejně jako je definováno v postupu (a) výše) , s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo 100 °C.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, kde R4 je skupina alkylX2 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku [kde X2 je je jedna z následujících skupin:
1) skupina X1 (kde X1 je definováno výše);
2) skupina Y7X4 (kde Y7 je skupina -O-, skupina -S-, skupina SO2-, skupina NR47CO~, skupina -NR48SO2- nebo skupina -NR49- (kde • 9999 ·· 99 99 99
9 999 9999
999 9 9 999 9 999
999 99 99 9999 9
9 9999 999
999 999 99 99 99 99
R4 7, R4m a R4° jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definováno výše; a
3) skupina Y8alkylY5X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y8 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S02-, skupina -NR50CO-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52- (kde R50, R51 a R52 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a Y5 a X1 jsou definovány výše);] mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce X:
(kde L1, Y1, R1, R2, R3, Z a m jsou definovány výše a R53 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku) se sloučeninou obecného vzorce XI:
X2-H (XI) (kde X2 je definováno výše) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se běžně provádí za přítomnosti báze (jak je definováno výše pro postup (a) ) a s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a) ) a při teplotě 0 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 50 °C.
(f) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent R1 je skupina NR10Rn, kde jedna nebo obě skupiny R10 a Rn jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, se provádí pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde • φφφφ φφ ·· ·· φφ φ φ · φ φ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ substituent R1 je aminoskupina a alkylačního činidla, s výhodou za přítomnosti báze, která je definovaná výše. Alkylačními činidly jsou alkylová skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, které nesou odstupující skupinu, která je definovaná výše, jako jsou alkylhalogenidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku například alkylchloridy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylbromidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkyljodidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a) ) a při teplotě 10 až 100 °C, většinou při teplotě místnosti.
(g) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2, nebo R3 je aminoskupina, může být provedena pomocí redukce odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny. Redukce se obvykle provádí pomocí postupu, který je popsaný v postupu (i) níže. Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí kde substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny, může být uskutečněna pomocí postupu popsaného dříve a později v postupech (a-e) a (i-v) ze použití chinazolinové sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecných vzorců (I-XXVII) , ve kterých substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny.
Příprava meziproduktů (i) Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli, tvoří další část předkládaného vynálezu. Tyto sloučeniny, ve kterých Ll je atom halogenu mohou být například připraveny pomocí halogenace sloučeniny obecného vzorce XII:
9999 99 • · · · · · « ··· · · ··· · · • · · · · · · ···· · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
(xii) (kde R1, R2, R4, a Y1 jsou definovány výše) .
Mezi obvyklá halogenační činidla patří halogenidy anorganických kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla jako jsou například halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:
(XIII) (kde R1, R2, a L1 jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše. Reakce se provádí za přítomnosti báze (jak je uvedeno výše v popisu (a)) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je uvedeno výše v popisu (a)), s výhodou při teplotě například 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli je možné připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV:
• « · • « ·
Nř^ (XIV) (kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány výše a A1 je hydoxylová skupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli. Cyklizace se může provést pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli, jako je [3-(dimethylamino)-2-azaprop-2enyliden)dimethylamoniumchloridu. Cyklizace se většinou provádí za přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla jako je 1,4-dioxan. Cyklizace se většinou provádí za zvýšené teploty, s výhodou při 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XII je také možno připravit pomocí cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo jejím ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli. Ekvivalenty kyseliny mravenčí, které jsou účinné pro cyklizaci jsou trialkoxymethan obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizacese většinou provádí v přítomnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, jakoje kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a inertního rozpouštědla nebo ředidla jako jsou například halogenovaná rozpouštědla například methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíky jako je toluen. Cyklizace se provádí při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
• · ·
Sloučeniny obecného vzorce XIV a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu, je možno připravit například redukcí nitroskupiňy ve sloučenině obecného vzorce XV:
R'
(kde R1, R2, R4, Y1 a A1 jsou definovány výše) za vznikusloučeniny obecného vzorce XIV, který je uveden výše. Redukce nitroskupiňy se provádí pomocí postupů, které jsou pro tuto transformaci známé. Redukce se může provést například pomocí hydrogenace roztoku nitrosloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, která jsou definována výše, v přítomnosti kovového katalyzátoru jako je palladium nebo platina. Dalšími redukčními činidly jsou například aktivované kovy jako je aktivované železo (připravené například promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny jako je kyselina chlorovodíková). Redukce může být tedy například provedena pomocí zahřívánísměsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu 50 až 150 °C, většinou na teplotu okolo 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu, mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVI:
• Φ·Φ· φφφφ φφ φφ • · · φφφ φφφφ • · ·· φ · φ·φ · φφφ φ φφφ φφφφ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ _ - φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Ό
(kde R1, R2, L1 a A1 jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI a IX se většinou provádí za podmínek, které jsou popsané v postupu (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli je možné připravit také například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII:
(kde R1, R2, Y1 a A1 jsou definovány výše pod podmínkou, že Y1 není skupina -CH2-) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definována výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV, která je definována výše. Reakce sloučenin obecných vzorců XVII a VII se provádí za podmínek, které jsou popsány výše pro postup (c)).
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli je možné připravit také pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVIII:
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99 • ···· »· ·· ·· · · · · • ··· · · ··· • ······ • · 9 9 9 9
999 999 99 99
(XVIII) kde R1, R2, a Y1 jsou definovány výše, pod podmínkou, že Y1 není skupina -CH2- a L2 je odstupující skupina) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definovaná výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde L1 je L2.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se většinou použije, pokud L2 je fenoxyskupina, která může nést až 5 substituentů, s výhodou až 2 substituenty, kterými je atom halogenu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakce se provádí za podmínek, které jsou popsány pro postup (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, které jsou definovány výše, je možné připravit pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX:
(XIX) (kde R1, R2, P, Y1 a L2 jsou definovány výše) . Odstranění chránící skupiny je možno provést pomocí postupů, které jsou popsány v literatuře, například, pokud P je benzylová skupina, odstraění této skupiny se provede pomocí hydrogenolýzy nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III může být, pokud je to nutné, převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce III, která obsahuje jinou skupinu L1. Například sloučenina obecného vzorce III, ve které je L1 jiné než atom halogenu, například popřípadě • · · · • ·· substituovaná fenylová skupina, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce III (kde I? je jiné než atom halogenu) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, která je definována výše, dále pomocí zavedení atomu halogenu do sloučeniny obecného vzorce XII, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu.
(ii) Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli tvoří další část předkládaného vynálezu a mohou být připraveny pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce III, která je definovaná výše, se sloučeninou obecného vzorce XX:
(kde R3, m, p1 a Z jsou definovány výše) . Reakci je možno provést například podle postupu (a) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli je možné připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI:
(kde R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 a P jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše.
• ···
Reakci je možno provést například podle popisu pro postup (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli je možné také připravit pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XXII:
podmínkou, že Y1 není skupina -CH2-) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definovaná výše. Reakci je možno provést například pomocí postupu (c) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI a jejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII:
(XXIII) (kde R1, R2, a L1 jsou definovány výše a L1 v polohách 4- a 7může být stejné nebo různé) se sloučeninou obecného vzorce XX, která je definovaná výše. Reakcí je možno provést například pomocí postupu (a) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXII a jejich soli mohou být připraveny reakcí sloučenin obecných vzorců XIX a XX, které jsou definovány výše, za podmínek uvedených v postupu (a) výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV:
• ·
PY
(OP)pl
(XXIV) (kde R1, R2, R3, P, Z, Y1, p1 a irt jsou definovány výše, pod podmínkou, že Y1 není skupina -CH2- a potom odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXIV například tak, jak je popsáno v postupu (i) výše.
(iii) Sloučeniny obecného vzorce VI a jejich soli, keteré jsou definovány výše, mohou být připraveny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXV:
(XXV) (kde R1, R2, R3, P, Z, Y1 a m jsou definovány výše) například pomocí postupu uvedeného u popisu (i) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXV a jejich soli mohou být připraveny pomocí reakce sloučenin obecného vzorce XIX a IV, které jsou definovány výše, za podmínek, které jsou uvedeny u postupu popsaného v (a) výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV nebo její soli.
(iv) Sloučeniny obecného vzorce VIII a jejich soli, které jsou definovány výše, mohou být připraveny pomocí reakce sloučenin obecného vzorce XXIII a IV, které jsou definovány výše, reakce může být provedena tak, jak je definováno u postupu (a) výše.
• · (v) Sloučeniny obecného vzorce X, které jsou definovány výše, a jejich soli mohou být například připraveny pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce VI, která je definována výše se sloučeninou obecného vzorce XXVI:
iZ-R53-!? (XXVI) (kde L1 a R53 jsou definovány výše) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Reakce může být provedena pomocí postupu popsaného v (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce X a jejich soli mohou být například připraveny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXVII:
(kde L1, R53, Y1, R1, R2, R3, P, map1 jsou definovány výše) pomocí postupu popsaného v (b) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII a jejich solimohou být připraveny například pomocí reakce sloučenin obecných vzorců XXII a XXVI, které jsou definovány výše, za podmínek popsaných pro (c) výše.
Jestliže se požadují farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, mohou se získat například reakcí jmenované sloučeniny například s kyselinou pomocí obvyklého postupu.
Mnoho meziproduktů definovaných v souladu s předkládaným vynálezem je nových, například sloučeniny obecného vzorce III, V, XII, XIV a XV a tyto sloučeniny jsou proto další součástí předkládaného vynálezu.
• · · · • *
Meziprodukty obecného vzorce VIII, X, XXVII jsou také součásti předkládaného
XXI, XXII, XXIV, XXV a vynálezu.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují aktivitu tyrosinkinázy spojenou s VEGF receptory jako je Fit a/nebo KDR a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou propustnost cév je ádoucí a je předmětem předkládaného vynálezu. Tyto vlasnosti mohou být testovány například za použití postupů popsaných níže.
(a) In vitro test inhibice receptoru tyrosinkinázy
Tato zkouška stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) cytoplasmatických domén mohou být získány totální syntézou genu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3), 19-25,1987) nebo klonováním. Poté mohou být kultivovány ve vhodném kultivačním prostředí za získání polypeptidu s aktivitou tyrosinkinázy. Například VEGF a EGF receptory cytoplasmických domén, které byly získány pomocí kultivace rekombinantu proteinu v buňkách hmyzu, vykázaly skutečnou aktivitu tyrosinkinázy. V případě VEGF receptoru Fit (číslo v genové bance X51602) , 1, 7 kb fragment DNA kódující většinu cytoplasmatických domén, začínajících methiononem 783 a obsahujících koncový kód popsaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se izoluje z cDNA a klonuje se na bacilovirový přenosový vektor (například pAcYMl (viz The Baculovirus Epression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinant se převede na buňky jedince (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21) ) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold) a připraví se rekombinant baciloviru. (Podrobnosti metod pro přípravu rekombinantu molekul DNA a příprava a použití rekombinantu baciloviru je uvedeno například v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press a 0'Reilly a • « • · · · • · 4 • · 1 ··· kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors- A Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pro další tyrosinkinázy pro použití při testech mohou být cytóplasmatické fragmenty pocházející od methioninu 806 (KDR, číslo v genové bance L04947) a methioninu 668 (EGF receptor, číslo v genové bance X°0588) klonovány a kultivovány podobným způsobem.
Pro určení aktivity cFlt tyrosinkinázy se buňky Sf21 infikují cFtl rekombinantem viru při multiplicitě infikace 3 a sklidí se po 48 hodinách. Sklizené buňky se promyjí ledově studeným roztokem solanky, který je fufrovaný forforečnanem, (PBS) (lOmM fosforečnanu sodného pF7,4, 138mM NaCl, 2,7 mM KC1), resuspendují se v ledově studeném HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% obj./obj. glycerol, 1% obj./obj. Triton Xr00, 1,5 mM MgCl2, 1 mM ethylenglykol-bis(3-aminoethylether)~
N, N,Ν',N'-tetraoctová kyselina (EGTA) , lmM PMSF (fenylmethylsulfonylfluorid); PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného 100 mM roztoku v methanolu) za použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze se odstřeďuje 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při 4 °C, supernatant (zásoba enzymů) se vyjme a skladuje v alikvotních dílech při -70 °C. Každá nová dávka zásobního enzymu se titruje při zkoušce zředěním ředidlem enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM Na3VO4,
O, 1% obj./obj. Triton X^O, 0,2 mM dithiothreitol. Pro typickou dávku se zásobní enzym zředí 1 ku 2 000 a pro každou zkoušku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátového roztoku se připraví z náhodného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml roztoku v PBS při -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro pokrytí desky.
Jeden den před testem se do všech jamek testovací desky nanese 100 μΐ zředěného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamek), tato deska se utěsní a přes noc se skladuje při 4 °C.
·· ·· • · · · • · ··
9 · 9
9 9
99 ·· • · ·
V den testu se substrátový rztok vylije a testovací deska se jednou promyje PBST (PBS obsahující 0,05 % objemového Tween 20) a jednou 50mM roztokem Hepes s pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10% dimethylsulfoxidem (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se převede do jamek promytých testovacích desek. Kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10% dimethylsulfoxid. Do všech jamek kromě kontrolní, která obsahuje MnCl bez ATP, se přidá 25 μΐ 40mM roztoku MnCl obsahujícího 8 μιηοΐ adenosin-5'-trifosfátu (ATP). Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu do každé jamky a desky se inkubují při teplotě místnosti 20 minut. Tekutina se pak vylije a jamky se dvakrát promyjí PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321) zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahující 0,5 % hmotnost/objem hovězího albuminového séra (BSA) a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se přidá 100 μΐ křenovou peroxidasou (HRP)-spojené ovčí anti-myší Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné 1 ku 500 pomocí PBST obsahující 0,5 % w/v hmotnost/obj em BSA a a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se do každé jamky přidá 100 μΐ 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonové) kyseliny (ABTS) čerstvě připravené z jedné 50mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50mM fosfátcitrát pufru pH 5,0 + 0,03% perborátu sodného (připraveného z 1 fosfát-citrátového pufru a kapsle perborátu sodného 30 (PCSB Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se pak inkubují 20-60 minut při teplotě místnosti dokud optická hustota kontrolní jamky měřená při 405 nm nedosáhne přibližně hodnoty 1,0. Hodnoty vzorků blank (bez ATP) a total (bez sloučeniny) se použijí ke stanovení zřeďovacího poměru, při kterém testovaná sloučenina indukuje 50% inhibici aktivity enzymu.
9··9 ΦΦ Φ· ·· ·· φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφφ Φ ΦΦΦΦ Φ ΦΦΦ φφφ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ Φ φ ΦΦΦΦ ΦΦΦ φφφ ·· ΦΦ Φ · · · (b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růstovým faktorem stimulovanou proliferaci lidských endothelových žilních buněk pupeční šňůry (HUVEC).
HUVEC buňky se izolují v MCDB131 (Gibco BRIL) + 7,5% objemově plodového telecího séra (FCS) a nanesou se (v řadě 2 až 8) v MCDB131 + 2% objemově FCS + 3 μς/πιΐ heparin + 1 μg/ml hydrokortisonu při koncentraci 1000 buněk/jamku na 96 jamkovou desku. Po minimálně 4 hodinách se přidá vhodný růstový faktor (t.j. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná sloučenina. Kultury se pak inkubují 4 dny při 37 °C a 7,5% C02. Čtvrtý den se kultury očkují 1 μΟϊ/jamku tritiovaným thymidinem (Amersham produkt TRA 61) a inkubují se 4 hodiny. Buňky se zpracují pomocí aparátu Tomtek a pak testují na inkorpóraci tritia pomocí Beta-counteru. Inkorporace radioaktivity do buněk vyjádřená jako cpm se použije pro hodnocení inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace vyvolané sloučeninou.
(c) In vivo test edému krysí dělohy
Tento test stanoví schopnost sloučenin snížit akutní zvětšení hmotnosti dělohy u krys, které nastává během prvních 4-6 hodin po estrogenové stimulaci. Toto prvostní zvýšení hmotnosti dělohy se již dlouho považuje za důsledek edému způsobeného zvýšenou prostupností děložních cév a nyní Cullinan-Bove a Koos (Endocrinology, 1993,133:829-837) dokázali úzký časový vztah ke zvýšené expresi VEGF mRNA v děloze. My jsme zjistili, že preventivní podání neutralizující monoklonální protilátky u VEGF krys značně snižuje akutní zvýšení hmotnosti dělohy, což potvrzuje, že zvýšení hmotnosti je záadně ovlivněno VEGF.
Skupinám 20 až 22 dní starých krys byla v jedné podkožní dávce podán estradiol-benzoát (2,5 μg/krysa) v rozpouštědlo nebo čisté rozpouštědlo, které sloužilo jako nestimulovaný kontrolní φφ φφ φ φ φ φ φ · · · φφ· φ · φ φ φ φφ φφ
ΦΦΦΦ φ
• ΦΦ φ
φφ φφ φ φ φ • φφφφ • φ φ φ φ φ φ φ · φφ φφ pokus. Před podáním estradiol-benzoátu byly v různých časových periodách orálně podány testované sloučeniny. Pět hodin po podání estradiol-benzoátu byly krysy humánně usmrceny. Jejich dělohy byly vyjmuty, osušeny a zváženy. Za pomoci Studentova testu T bylo porovnáno zvýšení hmotnosti ve skupině, které byly podána testovaná sloučenina a estradiol-benzoát a ve skupině, které byl podán pouze estradiol-benzoát. Inhibice účinku estradiol-benzoátu byla znatelná při p < 0,05.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definovaná dříve, ve spojení s farmaceuticky přijatelný excipient nebo nosič.
Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo tobolek, pro parenterální podávání (včetně nitrožilního, podkožního, mezisvalového, cévního nebo infuzního) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro místní podávání ve fromě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků. Výše uvedené prostředky se připraví běžným způsobem za použití obvyklých excipientů.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny do jednotlivých dávkových forem. Sloučenina se bude podávat teplokrevným živočichům v dávkách 5 až 5 000 mg na čtverečný metr povrchu těla živočicha, t.j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a toto množství normálně představuje terapeuticky účinné množství. Jednotlivá dávková forma jako je tableta nebo tobolka, bude obvykle obsahovat 1 až 250 mg aktivní složky.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definována výše pro použití při léčbě lidí a zvířat.
• · · · φ φ ·· φφφφ • · · • · φ φ φ φφφ · φ φ » φ φ φ · · φφ φφ
Nyní jsme zjistili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptorů tyrosinkinázy a proto jsou zajímavé jejich antiangiogenetické účinky a/nebo jejich schopnost způsobit snížení propustnosti cév.
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léků š antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje způsob léčby s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud tuto léčbu potřebují. Způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše, jmenovaným živočichům.
Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro léčbu nebo profylaxi případných onemocnění bude nutně záviset na pacientovi, způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Denní dávka se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se bude měnit v závislosti na pacientovi, konkrétním způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Optimální dávku proto určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Antiangiogenická a/nebo propustnost cév snižující léčba definovaná výše, se může použít jako samostatná terapie nebo může zahrnovat jednu nebo více dalších látek a/nebo způsobů léčby kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Této současné léčby může být dosaženo pomocí souběžného, sousledného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžné používat kombinaci různých forem léčby pro léčbu každého pacienta s nádorem. V onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangiogenické léčby a/nebo léčby pro snížení propustnosti cév použity následující terapie: chirurgický zásah, radioterapie nebo φφ φφ φ φ φ φ φ φφ φ φφφφ φ φ • φφφφ φφ φ φ φφφ • φ φφ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ chemoterapie. Pro chemoterapii mohou být použity tři hlavní skupiny léčebných činidel:
(i) jiné antiangiogenické činidlo, které působí jiným mechanismem, než látky definované v předkládaném vynálezu, (například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, razoxin, thalidomid);
(ii) cytostatická činidla jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesterony (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogesterony, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát) , LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron5a-dihydroreduktázy (například finasterid, antiinvasní činidla (například inhibitory metaloproteináz jako marimastat a inhibitory funkce receptorů urokinás plasminogen aktivátoru) a inhibitory funkce růstového faktoru (růstový faktor zahrnuje například EGF, FGF, růstový faktor odvozený od plateletu a hepatocytový růstový faktor jako jsou inhibitory zahrnující protilátky růstového faktoru, receptory protilátek růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy); a (iii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, které se používají v léčebné onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty jako methotrexát, fluorpyrimidiny jako 5-fluoruracyl, purin a analoga adenosinu, cytosin arabinosid); protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin), alkylační činidla (například nitrogen mustard, melphalan,, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrosomočovina, thiotepa); antimitotická činidla (například vinca alkaloidy jako vincrisitin a taxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory
00
0 0
0 00
0 0
0
00
0 0000 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0
• • 00 0 0 0 0 0
0 0 0 0 · 0 0 0
0 0 0 0 0 0
00 0 0
topoizomeráz (například epipodophyllotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrine, topotecan).
Jak je uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu mají zajímavé antiangiogenické účinky a/nebo účinky snižující propustnost cév. Očekává se, že tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou využitelné při léčbě mnoha onemocnění včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní arthritidy, Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické nefropatie, ateromu, arteriální restenosy, autoimunních onemocnění, akutních zánětů a očních onemocnění s bujením sítnicových cév. Od sloučenin podle předkládaného vynálezu se zejména očekává, že s výhodou zpomalí růst primárních a opakovaných nádorů, například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Výhodněji se od těchto sloučenin očekává, že budou inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou význačně závislé na VEGF z hlediska jejich růstu a rozšíření, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také využitelné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro zhodnocení účinků inhibitorů aktivity VEGF receptorů tyrosinkinázy na laboratorních zvířatech jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, při vývoji nových léků.
Je třeba poznamenat, že kdekoliv zde použitý termín „ether označuje diethylether.
Vynález bude v další části ilustrován Příklady, které nejsou jeho omezením.
Vysvětlivky (pokud není uvedeno jinak):
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo);
9 9 · · · · 999 *
9 9 9 9 9 9
99 99 99 (ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18-25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) kolonová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Merck silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Merck Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) body tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
(vi) struktura konečných produktů vzorce (I) byla potvrzena jadernou magnetickou rezonancí (NMR) a hmotnostním spektrem; posuny ve vodíkovém NMR spektru jsou uvedeny ve stupních δ a multiplicita signálů je následující: s-singlet; d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet.
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) seznam zkratek:
DMF N,N-dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
NMP l-methyl-2-pyrrolidon
THF tetrahydrofuran
TFA trifluoroctová kyselina
Příklad 1 ·· ··· · · • · · ·· ·· ···· ·· ·· • · · · ··· ♦ · ··· • · « · · •·· ·· ··
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyrídylmethoxy)chinazolinu (93 mg, 0,2 mmol) ve směsi methanolu (6 ml) a methylenchloridu (3 ml) byl při teplotě místnosti se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml, 0,6 mmol) . Směs se 10 minut míchá pří teplotě místnosti, a pak se rozpouštědla odpaří. Ke zbytku se přidá voda a roztok se okyselí O,1M kyselinou chlorovodíkovou na pH 6. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (67 mg, 87% hmotnostních).
Teplota tání 249-25 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13(s, 3H) ; 4,01 (s, 3H) ;
5,40(s, 2H) ; 7,05(široký s, 2H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,34(s, 1H) ; 7,51(d, 2H) ; 7,92(s, 1H) ; 8,44(s, 1H) ; 8,63(d, 2H) ; 9,34(s, 1H) ; 9, 47 (široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 399 [MH]-
Elementární analýza:
nalezeno C 61,4 H 5,3 N 12,8 pro C22H20N4O3'l, 8H2O’0,2HC1 vypočteno C 61,7 H 5,6 N 13,1%
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a Goldova činidla (7,4 g,
0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá k varu 24 hodin. Pak se k reakční směsi přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 ml, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (MgSO4) . Rekrystalizace z kyseliny octové poskytne 7-benzyloxy6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9,7 g, 94% hmotnostních).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a • 4 • ···· ·· ··
4 · · · • 444 · ···· • 4 4 4 44 44
4 4 4 4 4 zahřívá k varu 1 hodinu. Směs se pak odpaří, zbytek rozpustí v toluenu a odpaří do sucha za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (3,45 g).
Směs hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (2,18 g, 6,47 mmol), 3-acetoxy-4-methylanilinu (1,32 g, 8 mmol) a isopropanolu (50 ml) se míchá a zahřívá k varu 1 hodinu. Pak na teplotu · místnosti, sraženina se isopropanolem a etherem. Získá se se nechá zchladnout odfiltruje, promyje hydrochlorid
4-(3-acetoxy4-methylanilino)-7-benzyloxy6-methoxychinazolinu (2,69 g, 89 % hmotnostních).
Směs hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy6-methoxychinazolinu (2,68 g, 5,75 mmol), 10% palladia na uhlí, (0,27 g) v methanolu (50 ml), dimethylformamidu (12 ml) a trichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku (l,5xx05 Pa) 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se trituruje etherem, zfiltruje, odpaří a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C za získání hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4- methylanifino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (2,1 g, 100% hmotnostních).
K roztoku hydrochloridu 4-(3-acetoxy4-methylanilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (375 mg, 1 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) se při teplotě místnosti přidá uhličitan draselný (41 m, 3 mmol) a 4-brommethylpyridin hydrobromid (J. Org. Chem, 1958, 23, 575, 27 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Směs se pak odpaří a zbytek roztřepe mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 4-(3-acetoxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (93 mg, 22 % hmotnostních).
Teplota tání 201-202 °C ·· ··· ♦ · · · · · · • ··· · · ··· · · ·· • ··· · · · » ··· · · • · · · · · · · · • ··· ·· ·· ·· ·· ΧΗ NMR spektrum: (DMSOds) 2,12(s, 3H) ; 2,34(s, 3H) ;
4,02 (s, 3H) ; 5,40(s, 2H) ; 7,27 (s, 1H); 7,30(d, 1H) ;
(d, 2H) ; 7,62(s, 1H) ; 7, 65 (d, 1H); 7,91 (s, 1H);
9,47 (s, 1H) ; 8,63(d, 2H) ; 9,53(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI : 453 [MNa], 431 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 65,4 H 5, 5 N 12, 7
pro C24H22N4O '4’0, 6H2O
vypočteno C 65,3 H 5, 3 N 12,7 %
3- Acetoxy-4-methylanilin použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Ke směsi 2-methyl-5-nitrofenol (2,5 g, 16,3 mmol) a 1M vodného hydroxidu sodného (24,5 ml) se při teplotě místnosti přidá acetanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol) . Směs se míchá 40 minut, pak se odfiltruje pevná látka a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří za získání 2-acetoxy4- nitrotoluenu (3,1 g, 100 % hmotnostních). Směs této látky a (3,1 g, 15,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,12 g) v ethylacetátu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří za získání 3-acetoxy-4-methylanilinu (2,45 g, 94 % hmotnostních).
Příklad 2
Stejným postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (750 mg) s hydrobromidem 3-(brommethyl)pyridinu (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) (378 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methozy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolinu (293 mg, 34 % hmotnostních).
Teplota tání 113-115 °C
• · · · · • · · Φ 9 99 9 9 9 • 9 • · · · • · · 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 2,30 (s, • · · · • · · · • 9 99 9 9 9 9 9 99 3H) ;
NMR spektrum: 54
(DMSOde) 2,09 (s, 3H);
3,94 (s, 3H); 5,32 (s, 2H) ; 7,27(d, 1H) ; 7,32 (s , 1H) ;
7,43 -7,46(m, 1H) ; 7,58 (s, 1H); 7,59-7, 63 (m , 1H) ; 7,85 (s,
1H) ; 7, 89-7,92(m, 1H) ; 8 ,45(s, 1H) ; 8,57 dd, 1H) ; 8,71
(d, 1H) ; 9,48(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI
453 [MNa]+,
431 [MH] +
Elementární analýza: nalezeno C 64,4 H 5,7 pro C24H22N4O4O, 85H2O vypočteno C 64,7 H 5,4
N 11,7
N 12,6 %
Příklad 3
Sloučenina připravená v příkladu 2 se dále podrobí bázickému štěpení acetoxy-chránící skupiny za použití analogického postupu jako v příkladu 1 za získání 4-(3-hydroxy4-methylanilino)-6~methoxy-7-(-3-pyridylmethoxy)chinazolinu (215 mg, 83 % hmotnostních).
Teplota tání 258-259 °C XH
NMR spektrum: (DMSOdg) 2 ,12 (s, 3H) ; 3,94(s, 3H)
5, 34 ( \s, 2H); 7, 05 (s, 2H) ; 7,32 (s, 1H) / 7,35(s, 1H)
7,46- 7,49(m, 1H); 7,88 (s, 1H) ; 7,93-7,95(m, 1H)
8,43( :s, 1H); 8,60(dd, 1H) ; 8,74 (d, 1H) ; 9,33(s, 1H)
9,35( :s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MNa]+, 389 [MH]
Elementární analýza:
nalezeno C 59,2 H 5,5 N 12,6 pro C22H2oN403-3H20O, 07HC1 vypočteno C 59,4H 5,9 N 12,6 %
Příklad 4
4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin (170 mg, 0,39 mmol) se podrobí bázickému štěpení • · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·6 ·· acetoxy-chránící skupiny analogickým postupem popsaným v příkladu 1 za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy6- methylanilino)-6-mothoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolinu (58 mg, 38 % hmotnostních).
Teplota tání 236-238 °C
NMR spektrum: (DMSOdg) 2,30(s, 3H) ; 3,97(s, 3H) ;
5,34(s, 2H) ; 7,02(s, 2H) ; 7,23(s, 1H) ; 7,33(s, 1H) ; 7,367,39(m, 1H) ; 7,56(d, 1H) ; 7, 84-7, 88(m, 1H) ; 7,87(s, 1H) ;
8,39(s, 1H) ; 8,91 (d, 1H) ; 9,32(s, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 389[MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 55,8 H 5,5 N 11,8 pro C22H2oN403-3H20-0, 75HC1 nalezeno C 56,2 H 5,7 N 11,9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy4-methylanilino)7- hydroxy-6-methoxychinazolinu (376 mg) s hydrochloridem 2-(chlormethyl)pyridinu (329 mg) za získání 4-(3-acetoxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolinu (170 mg, 40 % hmotnostních).
2H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12(s, 3H) ; 2,34(s, 3H) ; 4,00(s,
3H) ; 5,37(s, 2H) ; 7,29(s, 1H) ; 7,31 (s, 1H) ; 7,39-7,42(m,
1H); 7,58-7, 66 (m, 3H) ; 7, 87-7, 90 (m, 1H) ; 7,91 (s, 1H) ;
8,47(s, 1H); 9,64(d, 1H); 9,52(s, 1H)
Příklad 5
4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(pyrimidin4-ylmethoxy)chinazolin (496 mg, 1,15 mmol) se podrobí bázickému štěpení acetoxy-chránící skupiny analogickým postupem popsaným v příkladu 1 za získání 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)• · · ·
6-methoxy-7-(pyrimidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (278 mg, 62 % hmotnostních).
Teplota tání 290-291 °C 4H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,13(s, 3H) ; 4,02(s, 3H) ; 5,43(s,
2H) ; 7,05(s, 2H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,35(s, 1H) ; 7,67(d, 1H) ;
7,92(s, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ; 8,89(d, 1H) ; 9,24(s, 1H) ;
9, 36 (s, 1H) ; 9, 38 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 390 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 58,8 H 5,4 N 16,3 pro C2iHi9N5O3'2,2H2O vypočteno C 58,8 H 5,5 N 16,3 %
Výchozí látka připravena následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (560 mg) s 4-(chlormethyl)pyrimidinem (375 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného za získání 4-(3-methoxy-4-methylanilino)6-methoxy-7-(pyrimidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (496 mg, 74 % hmotnostních).
2H NMR spektrum 3H) ; 5,44(s,
3H) ; 7,93(s,
9,54(s, 1H) (DMSOd6) 2,13(s, 3H) ; 2,35(s, 3H) ; 4,03(s,
2H) ; 7,27(s, 1H) ; 7,31(d, 1H) ; 7, 62-7, 69(m, 1H) ; 8,47(s, 1H) ; 8,99(d, 1H) ; 9,24(d, 1H) ;
4-(Chlormethyl)pyrimidin se připraví následovně:
Směs 4-methylpyrimidinu (2 g, 21,2 mmol), N-chlorsukcinimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a dibenzoylperoxidu (500 mg) v tetrachlormethanu (100 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný olej zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s methylen57 ........
chloridem jako eluentem za získání 4-(chlormethyl)pyrimidinu jako oranžového oleje (1 g, 37 % hmotnostních).
Příklad 6
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připraveným stejně jako výchozí látka v příkladu 1), hydrochloridu 2-chlormethyl1-methylimidazolu (354 mg, 2,12 mmol) a uhličitanu draselného (585 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (20 ml) a přidá se 2M. hydroxid sodný (1 ml) . Směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se 2M kyselina chlorovodíková (3 ml) . Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxy-7-(l-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinazolinu (150 mg, 29 % hmotnostních).
Teplota tání 257-260 °C 1H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17(s, 3H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,03(s,
3H) ; 5,69(s, 2H) ; 7,02(dd, 1H) ; 7,16(s, 2H) ; 7,64(s, 1H) ;
7,72(s, 1H) ; 7,80(s> 1H) ; 8,42(s, 1H) ; 8,8(s, 1H) ; 9,7(s,
1H); ll,38(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 392 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 51,7 H 5,5 N 14,2 pro C2iH2iN5O3-1, 65H2O-1,9HC1 vypočteno C 51,4 H 5, 4 N 14,3 %
Příklad 7
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připravaného jako • · · · výchozí látka v příkladu i;
hydrochloridu 4-chlormethyl2-methylthiazolu (390 mg, 2,12 mmol), uhličitanu draselného (438 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (10 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml). Po lh míchání se reakční směs zředí vodou(20 ml) a přidá se 2M kyselina (3 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje, a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazolylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 59 % hmotnostních).
chlorovodíková promyje vodou
Teplota tání 243-245 °C XH NMR spektrum: (DMSOds) 2,17(s, 3H) ; 2,7(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 5,35(s, 2H) ; 7,0(dd, 1H) ; 7,12(d, 1H); 7,16(d, 1H) ; 7,58(s, 1H); 7,75(s, 1H) ; 8,3(s, 1H); 8,8(s, 1H); 9,5-9,8(široký s, 1H); 11,3(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 409 [MH] +
Elementární analýza: nalezeno C 51,9 H 5,0 pro C21H20N4O3S ’ 1H2O· 1,7HC1 vypočteno C 51,6 H 4,9
N 11,6 S 6,9
N 11,5 S 6,6 %
Příklad 8
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy) chinazolinu (200 mg, 0,45 mmol) ve směsi methylenchlorid/methanol (1/1) (20 ml) se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (0,67 ml, 1,35 mmol). Směs se 35 minut míchá při teplotě místnosti, rozpouštědla se odpaří, ke zbytku se přidá voda a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSOJ a odpaří za získání pevné bílé látky, • · · · · · • · • · · • ·· která se pak rozpustí ve směsi kyseliny chlorovodíkové a methanolu (10 ml) za vzniku nasyceného roztoku, který se míchá 10 minut. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy7-(3-thienylmethoxy)chinazolinu (127 mg, 66 % hmotnostních).
Teplota tání 246-248 °C *H NMR spektrum: (DMSOds) 2-15(s, 3H) ; 3,98(s, 3H) ; 5,32(s,2H);
6, 98 (dd, 1H) ; 7,10(s, 1H) ; 7,14(d, 1H) ; 7,25(d, 1H) ;
7,40(s, 1H) ; 7,61 (dd, 1H) ; 7,70(d, 1H) ; 8,12(s, 1H) ; 8, 74 (s, 1H) ; 9, 60 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 394 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 58,3 H 4,8 N 9, 4 pro CziH^NsOsSO, 2H2OO, 95HC1 vypočteno C 58,4 H 4,8 N9,7
S 7,3 Cl 7,5
S 7,4 Cl 7,8 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Analogickým postupem popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného s 3-chlormethylthiofenem (Journal of the Chemical Society 1958, 4202) (168 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy7-(3-thienylmethoxy)chinazolinu (210 mg, 46 % hmotnostních).
Teplota tání 201-203 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H) ; 2,32(s, 3H) ; 3,95(s, 3H); 5,27(s, 2H) ; 7,23(dd, 1H) ; 7,28(d, 1H) ; 7,32(s, 1H) ; 7,58-7, 66(m, 4H) ; 7,85(s, 1H) ; 8,46(s, 1H) ; 9,49(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 436 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 63,0 H 5,2 N 9,1 S 7,3 • ··· pro C23H2iN304S-0,3H2O vypočteno C 62,7 H 5,0 N 9,5 S 7,3 %
Příklad 9
7-(2-Acetamidothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-acetoxy-4-methylanílino)-6-methoxychinazolin (220 mg, 0,44 mmol) se podrobí bázickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny postupem analogickým popsanému v příkladu 9 za získání hydrochloridu 7-(2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (41 mg, 19 % hmotnostních).
Teplota tání 202-204 °C 1H NMR spektrum: (DMSOds) 2,16(s, 3H) ; 2,17(s, 3H) ; 4,01 (s,
3H) ; 5,31 (s, 2H) ; 6, 98 (dd, 1H) ; 7,10(d, 1H) ; 7, 17 (d, 1H) ; 7,34(s, 1H) ; 7,47(s, 1H) ; 8,22(s, 1H) ; 8,80(s, 1H) ;
9,68(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 452 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 47,1 H 4,7 N 12,5 S 5, 8 Cl 12,2
pro C22H2iN5O4S-2H2O'2HCl
vypočteno C 47,2 H 4,9 N 12,5 S 5,7 Cl 12,7 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného s 2-acetamido4-chlormethylthiazolem (252 mg) za získání 7-(2-acdmidothiazol4-ylmethoxy) -4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (220 mg, 42 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13(s, 3H) ; 2,15(s, 3H) ; 2,35(s, 3H) ; 3,97(s, 3H) ; 5,24(s, 2H) ; 7,24-7,31(m, 2H) ; 7,37(s,
0000 ·· ·· ·· ·· • *00 «··· 000 0 0 000 0 0 00
0·0 00 00 0000 0 0 0000 000 • 00 00 00 ·· ··
1Η) ; 7, 63-7, 66 (m, 2H) ; 7,87 (s, (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 494 [MH]+
1H) ; 8,48(s,
1H) ; 9,50
Příklad 10
4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-7-(3,5-dim.ethylisoxazol4-ylmethoxy)-6-methoxychinazoli (342 mg, 0,76 mmol) se podrobí bázickému štěpení acetoxy-chránící skupiny za použití postupu analogického popsanému v příkladu 8 za získání hydrochloridu
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolinu (209 mg, 62 % hmotnostních).
Teplota tání 2S2-254 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20(s, 3H) ; 2,29(s, 3H) ; 2,52(s,
3H) ; 4,03(s, 3H) ; 5,23(s, 2H) ; 7,03(dd, 1H) ; 7,15(d, 1H) ;
7,19(d, 1H) ; 7,44(s, 1H) ; 8,22(s, 1H) ; 9,82(s, 1H) ; 9,67(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 407 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno C 59,1 H 5,4 pro C22H22N4O4O, 25H2O'HC1 vypočteno C 59,1 H 5,3
N 12,6 Cl 8,0
N 12,5 Cl 7,9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného(16 mg) s 4-chlormethyl3,5-dimethylisoxazolem (177 mg) za získání 4-(3-acetoxy4-methylanilino)-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)6-methoxychinazolinu (342 mg, 72 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18(s, 3H) ; 2,33(s, 3H) ; 2,35(s,
3H) ; 2,46(s, 3H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,98(s, 2H) ; 7,00(s, 1H) ;
• 9 • · 99
9 9 9 9 • 99 99 • · · • 9 9 9 9
9 9 · · · · • 9 9 · · ·· 99
99
7,51(s, 1H) ; 8,66(s, 1H)
Příklad 11
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připraveného postupem popsaným pro výchozí látku v přikladu 1), hydrochloridu 4-(3-chlorpropyl)pyridylu (410 mg, 2,1 mmol), uhličitanu draselného (439 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSOJ a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (20 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml). Směs míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) . Vzniklá pevná látka se odfiltruje a zbytek se chromatograficky čistí preparativní C18HPLC s gagradientem methanol/voda (0 % až
100 %) . Po odpaření methanolu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok se odpaří do sucha. Po trituraci acetonem se odfiltruje pevná látka, která se pak vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolinu (305 mg, % hmotnostních).
Teplota tání 278-292 °C 4H NMR S (DMSOd6) 2,15(s, 3H) ; 2,3(m, 2H) ; 3,1 (m, 2H) ; 3,96(s,
Hmotnostní spektrum - ESI: 417 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno
C 57,3 H 5,4
N 11,0 pro C24H24N4O3-0,7H2O-l,95HCl ·· ·· vypočteno
C 57, 6 H 5,5 N 11,2 % • ···· • · · • ··· • · • » • · ·· • · · • · · · · • · · · ·· ·· • · · · • · ··
Výchozí látka se připraví následovně:
Thionylchlorid (1,6 ml) se přidá k roztoku 4-pyridinpropanolu (2 g, 14,5 mmol) v trichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak 1 hodinu při 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek trituruje etherem za získání hydrochlorid 4-(3-chlorpropyl)pyridylu jako pevné bílé látky.
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15(m, 2H) ; 3,02(t, 2H) ; 3,69(t, 2H); 7,96(d, 2H); 9,94(d, 2H)
Příklad 12
Roztok hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (410 mg, 1,00 mmol), hydrochloridu 4-(3-chlorpropyl)pyridylu (480 mg, 2,5 mmol), uhličitanu draselného (480 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (10 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml) . Směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a chromatograficky se čistí preparativní C18HPLC s gradientem methanol/voda (0 % až 80 %). Po odpaření methanolu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok se odpaří do sucha. Po trituraci acetonem se pevná látka odfiltrije a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilirjo) 6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolinu (243 mg, 49 % hmotnostních).
Teplota tání 246-248 °C XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,' 2H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,26(t, 7,41 (s, 1H) ; 7,94(d, 2H) ; 2H); 9,7(široký s, 1H); 11
Hmotnostní spektrum - ESI: 435
Elementární analýza:
Nalezeno C 55,3 H 5,3 pro C24H23N4O3FO, 9H2O-1, 95HC1 vypočteno C 55,3 H 5,2 • ·
64 • · · · · 99 9 9 9 99 9 · ·· ·· • 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 99 99 ·· ·· 9 9 9 9 • · · · • · · • · · ·
6(s, 3H) ; 2,30(m , 2H) ; 3,09(t,
2H) ; 6, 90 (d, 1H) ; 7,11 (d, 1H);
8,3 (s , 1H); 8,77( s, 1H); 9, 90(d,
46 (s, 1H)
[MH] +
N 10,2 Cl 13,0
N 10,7 Cl 13,3 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok (4-fluor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (3 g, 13 mmol) , (připraveného podle EP 0307 777 A2) , v ethanolu (60 ml) obsahujícím oxid platičitý (300 mg) byl míchán ve vodíkové atmosféře (Ο,Βχ^5 Pa) 1 hodinu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl jako pevná látka izolován 2-fluor5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilin (2,6 g, 100 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (CDC13) 2,07(s, 3H) ; 3,87(s, 3H) ; 6,52(d, 1H) ; 6,80(d, 1H)
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (800 mg, 2,4 mmol), (připraveného postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1) , a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilin (570 mg, 2,89 mmol) v isopropanolu (20 ml) byl 2 hodiny zahříván k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla odfiltrována pevná látka, promyta isopropanolem a vysušena ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 97 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2(s, 3H) ; 3,85(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 5,37(s, 2H) ; 7,3-7,55 (m, 8H) ; 8,13(s, 1H) ; 8,86(s, 1H) «ΦΦΦ «φ φφ φφ φφ
9 9 9 9 9 9 9
ΦΦΦ Φ ΦΦΦΦ φ ΦΦΦ φφφ Φφ ΦΦ «·ΦΦ Φ 9 9 9 9 9 ΦΦΦ
ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Hmotnostní spektrum - ESI: 464 [ΜΗ] +
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (700 mg,
1,45 mmol) ve směsi dimethylformamidu (10 ml), methanolu (10 ml) a trichlormethanu (10 ml) obsahující 10% palladium na uhlí (100 mg) byl míchán v atmosféře vodíku 1 hodinu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl zbytek převrstven etherem, odfiltrován a vysušen vr vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methyianilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (570 mg, 99 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H) ; 3,87(s, 3H) ; 4,01(s, 3H) ; 7,37(s, 1H) ; 7,45(d, 1H) ; 7,5(d, 1H) ; 8,20(s, 1H) ; 8,77(s, 1H) ; ll,35(s, 1H) ; ll,79(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 374 [MH]+
Příklad 13
Míchaný roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (35 mg, 0,1 mmol) a 2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilinu (15 mg, 0,1 mmol) ve směsi etherického chlorovodíku (2 ml) a isopropanolu (5 ml) byl 4 hodiny zahříván k varu. Vysrážený produkt byl oddělen filtrací, promyt acetonem a vysušen ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (23 mg, 47 % hmotnostních).
Teplota tání 257-260 °C XH NMR spektrum 2H) ; 6,90(d, 2H) ; 8,74(s, ll,46(s, 1H) (DMSOd6) 2,15(s, 3H) ; 4,08(s, 3H) ; 5,60(s,
1H) ; 7,07(d, 1H) ; 7,47(s, 1H) ; 7,93(široký d, 1H) ; 8, 89 (široký d, 2H) ; 9, 62 (široký s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 407 [MH]+
Elementární analýza:
····· 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 9 999
999 99 99 9999 9
nalezeno C 52,8 H 4, 6 N 10, 9
pro C12HIQN4O3F-1H2O-2HC1
vypočteno C 53,1 H 4, 6 N 11,3 %
Výchozí chlorchinazolin se připraví následovně:
Hydrid sodný (400 mg 90% suspenze v parafinovém oleji, 13,3 mmol) se přidá do roztoku fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) v suchém N-methylpyrrolidonu (20 ml) a směs se míchá 10 minut. Pak se přidá hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,6 g, 4,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1) a směs se míchá 2 hodiny při 110 °C. Potom se směs nechá zchladnout, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem (3χτ00 ml). Spojené extrakty se pak promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne 7-benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (1,6 g, 95 %) jako žlutou pevnou látku.
XH NMR S (DMSOd6) 3,98(s, 3H) ; 5,37(s, 2H) ; 7,25-7, 6 (m, 11H) ;
7,60(s, 1H) ; 8,54(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 359 [MH]+
7-Benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (160 mg, 0,44 mmol) v trifluoroctové kyselině (3 ml) se zahřívá k varu 30 minut. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se nechá reagovat s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší za získání 7-hydroxy6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (105 mg, 88 % hmotnostních).
*Η NMR spektrum: (DMSOds) 4,00(s, 3H) ; 7,20(s, 1H) ; 7,25-7,35 (m, 3H) ; 7,4-7,55(m, 2H) ; 7,59(s, 1H) ; 10,73(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 269 [MH]+
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (95 mg,
0,35 mmol), hydrochloridu 4-chlormethylpyridinu (120 mg,
0,74 mmol) a uhličitanu draselného (200 mg, 1,4 mmol) v ···· ··· » · · ^ z · ·· : íí ·· ··:: i
·..··..· ·· ·· dimethylformamidu (5 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3x50 ml) . Spojené extrakty se promyjí vodou a vysuší (MgSOJ . Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan za získání 6-methoxy-4-fenoxy7-(4-pyridllmethoxy)chinazolinu (44 mg, 35 %) jako bílé pevné látky.
NMR spektrum: (DMSOd6) 4,02(s, 3H) ; 5,47(s, 2H) ;
7,25-7,35(m, 3H) ; 7,45(s, 1H) ; 7,4~7,35(m, 4H) ; 7,62(s,
1H) ; 8,52(s, 1H) ; 8,63(dd, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 360 [MH] +
Roztok 6-methoxy-4-fenoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,56 mmol) v 2M kyselině chlorovodíkové (15 ml) se zahřívá 90 minut k varu. Reakční směs se nechá zchladnout a zneutralizuje na pH 6-7 vodným amoniakem. Vysrážený produkt se extrahuje směsí methanol/methylenchloríd (1:9) a extrakt se vysuší (MgSO4) . Odstranění rozpouštědla odpařením poskytne
6- methoxy-7-(4-pyrídylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (90 mg, 57 %) jako šedou pevnou látku.
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,93(s, 3H) ; 5,35(s, 2H) ; 7,19(s,
1H) ; 7,48(s, 1H) ; 7,50(m, 2H) ; 9,04(s, 1H) ; 8,62 (m, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 284 [MH]+
Oxid fosforitý (0,1 ml) se přidá do směsi 6-methoxy7- (4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (81 mg, 0,29 mmol) a N,N-dimethylanilinu (0,1 ml) v toluenu (5 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi methylenchlorid a vodná amoniak. Organický extrakt se oddělí, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází ethylacetát až methanol/methylenchlorid (1/9) za získání 4-chlor-6-methoxy7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (40 mg, 41 % hmotnostních).
: · ··:: :
·· ·· • ···· • · · • ··· • · • ··· JH NMR spektrum: (DMSOcU) 4,04(s,
1H); 7,30(d, 2H); 7,53 (s, 1H);
Hmotnostní spektrum - ESI: 302 [MH]
Výchozí anilin se připraví následovně:
Methylchlorformát (6,8 m], 88 mmol) se při 0 °C přidá během 30 minut do roztoku 4-fluor-2-methylfenolu (10 g, 79 mmol) v 6% vodném roztoku hydroxidu sodného. Směs se 2 hodiny míchá, a pak se extrahuje ethylacetátem (100 ml) . Extrakt se promyje vodou (lOOml) a vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání 4-fluor-2-methylfenylmethylkarbonátu (11,4 g, 79 %) jako oleje.
;H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14(s, 3H) ; 3,81(s, 3H) ; 7,05(m,
1H); 7,1-7,25(m, 2H)
Směs koncentrované kyseliny dusičné (6 ml) a koncentrované kyseliny sírové (6 ml) se pomalu přidá do roztoku 4-fluor2-methylfenylmethylkarbonátu (11,34 g, 62 mmol) v koncentrované kyselině sírové (6 ml) tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 50 °C. Směs se 2 hodiny míchá, pak se přidá led s vodou a vysrážený produkt se oddělí filtrací. Suroví produkt zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází methylenchlorid/hexan až methanol/methylenchlorid (1/19) za získání 4-fluor-2-methyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 22 %) jako pevné látky.
*H NMR spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 2,31 (s, 3H) ; 7,38(d, 1H) ;
7,59(d, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 171 [MH] +
Směs 4-fluor-2-methyl-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol), železného prášku (1 g,18 mmol) a síranu železnatého (1,5 g, 10 mmol) ve vodě (40 ml) se 4 hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení se směs zneutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml) . Organický extrakt se vysuší (MgSO4) a
3H) ; 5,47(s, 2H) ; 7,46(s,
8,60(d, 2H) ; 8,85(s, 1H) • 444 4 4
4
444 4 4444 4 4 44
444 44 44 4444 4 • · 4 4 · · 4 ·
69
rozpouštědlo se odpaří za získání 2-fluor-5-hydroxy-
4-methylanilinu (0,8 g, 47 %) jako pevné látky.
’Ή NMR spektrum: (DMSOdg) 1,94 (s, 3H) ; 4,67(s, 2H) ; 6,22(d,
1Η) ; 6,65(d, 1H); 8,69(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 142 [MHp
Příklad 14
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (259 mg,
0,54 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 12) v methanolu (15 ml) obsahující IM hydroxid sodný (1,6 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se přidá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se odfiltruje sraženina, která se promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (192 mg, 80 % hmotnostních).
Teplota tání 294-298 °C 1HNMR spektrum: (DMSOdg) 2,2(s, 3H) / 4,05(s, 3H) ; 5,35(s, 2H) ; 6,9(d, 1H) ; 7,12(d, 1H) ; 7,35-7,S(m, 4H) ; 7,55-7, 6 (m, 2H) ; 8,25(s, 1H) ; 8,8(s, 1H) ; 9,7(s, 1H) ; ll,35(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 406 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 62,3 H 4,9 N 9,3 pro C23H2oN3O3F-0, 16H2O'1HC1 vypočteno C 62,1 H 4,8 N 9,5 %
Příklad 15
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol), hydrochloridu 2-(2-chlorethoxy)pyridinu (120 mg, 0,61 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) » · · ft · « ·· · · • · • · « v dimethylformamidu (25 ml) se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se chromatograficky čistí na acetát/methanol (100/0 odstraní odpařením. Zbytek se silikagelu ve směsi ethylaž 90/10) za získání
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy) chinazolinu (20 mg, 7 %) jako špinavě bílé pevné látky.
XH NMR S : (DMSOd6) 3,99(s, 3H) ; 4,35(t, 2H) ; 4,42(t, 2H) ;
6,22(t, 1H) ; 6,40(d, 1H) ; 7,42(s, 1H) ; 7,55(d, 2H) ; 7,71 (d, 1H) ; 7,85(t, 1H) ; 8,55(d, 1H) ; 9,62(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,34 g, 4 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1) , a 4-chlor-2-fluoranilin (444 μΐ, 4 mmol) v isopropanolu (40 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení se sraženina oddělí filtrací, promyje isopropanolem, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (1,13 g, 64 % hmotnostních).
Teplota tání 239-242 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0(s, 3H); 5,36(s, 2H); 7,39-7,52(m, 9H) ; 9, 1 (s, 1H) ; 9, 75 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno C 59,2 H 4,3 pro C22Hi7N3ClFO2‘lHCl vypočteno C 59,2 H 4,1
N 9, 4
N 9, 41 %
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxychinazolinu (892 mg, 2 mmol) v trifluoroctové kyselině
(10 ml) se 50 minut zahřívá k varu. Po ochlazení se směs nalije na led. Sraženina se . oddělí filtrací, rozpustí v methanolu (10 ml) a pH se upraví na 11 vodným amoniakem. Po zahuštění odpařením se pevný produkt oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vusuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu jako žluté pevné látky (460 mg, 72 % hmotnostních).
Teplota tání 141-143 °C 2H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95(s, 3H) ; 7,05(s, 1H) ; 7,35(d,
1H); 7,54-7, 59(m, 2H) ; 7,78(s, 1H) ; 8,29(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 320-322 [MH]+
Do roztoku 2-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (700 mg, 5,04 mmol), (J. Org. Chem. 1977, 42, 1, 500), v trichlormethanu (20 ml) se při 5 °C přidá thionylchlorid (0,55 ml, 7,55 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při 5 °C, pak se nechá vytemperovat na teplotu místnosti, při které se míchá další 1 hodinu při. Těkavé podíly se odstraní azeotropním odpařením s toluenem za získání hydrochloridu 2-(2-chlorethoxy)pyridinu (970 mg, 99 % hmotnostních).
2H NMR spektrum: (DMSOds) 3,90(t, 2H) ; 4,20(t, 2H) ; 6,22(d,
1H) ; 6,40(d, 1H) ; 7,44(dd, 1H) ; 7,64(d, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 158 [MH]+
Příklad 16
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (2,23 g, 7 mmol), (připraví se podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 15) , v methylenchloridu (60 ml) se po dusíkovou atmosférou přidá trifenylfosf in (5,5 g, 21 mmol), a pak 2-[N-methylN-(4-pyridyl)]aminoethanol (1,49 g, 9,8 mmol) (připravený podle EP 0359389 Al). Potom se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (3,65 g, 21 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při • ·
teplotě místnosti. Pak se přidá ethylacetát (200 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje ethylacetátem, vysuší ve vakuu a nakonec se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (75/25 až 60/40 a 50/50) za získání pevné bílé látky. Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a pevný podíl se oddělí filtrací. K filtrátu se přidá etherický chlorovodík (10 ml 3M roztoku) a .těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem a pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[N-methyl-N-(4-pyridyl)] aminoethoxy)chinazolinu (2,75 g, 75 %) jako pevné bílé látky.
Teplota tání 222-227 °C lH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,29(s, 3H) ; 3,95(s, 3H) ;
4,16(t, 2H) ; 4,48(t, 2H) ; 7,05(široký s, 1H) ; 7,37(s, 2H) ; 7,42(d, 1H) ; 7,58(t, 1H) ; 7,65(dd, 1H) ; 8,18(s, 1H) ;
8,28(široký s, 2H); 8,86(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 51,2 H 4,8 N 12,9 pro C23H21N502C1F-0, 9H2O-2HC1 vypočteno C 50,9 H 4,6 N 12,9 %
Příklad 17
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (připravený podle postupu pro výchozí látku v příkladu 15), hydrochloridu 4-(2-chlorethoxy)pyridinu (155 mg, 0,79 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v N-methylpyrrolidonu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve ·· ·· • · · ► · ·· • · · · 4 • · <
·· ♦* • · · ·· • · · • ··· :
··· ··· směsi methylenchlorid/methanol (100/0 až 95/5) za získání
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolinu (20 mg, 7 % hmotnostních).
Teplota tání 200-202 °C 3H NMR spektrum: (DMSOds) 3,90(s, 3H) ; 4,50(s, 4H) ; 7,04(d, 2H) ; 7,26(s, 1H) ; 7,33(dd, 1H) ; 7,5-7, 6 (m, 2H) ; 7,80(s, 1H) ; 8,35(s, 1H) ; 8,39(d, 2H) ; 9,52(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku 4-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (0,9 g, 6,5 mmol), (J. Chem. Soc. Perkin 11, 1987, 1867), v trichlormethanu (20 ml) se při 5 °C přidá thionylchlorid (0,75 ml, 10 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při 5 °C. Po vytemperování na teplotu místnosti se míchá další 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní azeotropním odpařením s toluenem za získání hydrochloridu 4-(2-chlorethoxy)pyridinu (1,3 g, 100 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOds) 4,03(t, 2H) ; 4,62(t, 2H) ; 7,58(d,
2H) ; 8,77(d, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 158 [MH] +
Příklad 18
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 15), 1-(2-chlorethyl)-1,2-dihydro2-pyridonu (175 mg, 1,11 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se míchá dalších 18 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol/triethylamin (100/0/0 až 70/30/0,5) za • · · · · · · ·· · · «· ·· · · · · ···· • ··· · · ··· · · ·· získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo1,2-dihydro-l-pYridyl)ethoxy]chinazolinu (50 mg, 12 % hmotnostních).
Teplota tání 209-211 °C
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,94(s,
2H) ; 6,22(dd, 1H) ; 6,40(d, 1H) ; 7,42(ddd, 1H) ; 7, 5-7, 6 (m, 2H) ;
8,35(s, 1H) ; 9,53(s, 1H)
3H) ; 4,35(t, 2H) ; 4,41(t,
7,14(s, 1H) ; 7,35(dd, 1H) ; 7,70(d, 1H) ; 7,80(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+
Příklad 19
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (postup popsaný pro výchozí látku v příkladu 15) a tributylfosfinu (0,69 ml, 2,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá při 5 °C 1-(3-hydroxypropyl)-1,4-dihydro4-pyridon (220 mg, 1,44 mmol) v methylenchloridu (4 ml), a pak 1,1' - (azodikarbonyl)dipiperidin (720 mg, 2,86 mmol). Směs se 3 hodiny míchá při 5 °C a po vytemperování na teplotu místnosti dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol/triethylamin (100/0/0 až 70/30/0,5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[3-(4-oxo-l,4-dihydro1-pyridyl)propoxy]chinazolinu (48 mg, 11 % hmotnostních).
Teplota tání >230 °C 4H NMR S (DMSOds) 3,56(m, 2H) ; 4,00(s, 3H) ; 3,54(t, 2H) ; 4,39(t, 2H) ; 7,42(d, 1H) ; 7,5-7,65(m 5H) ; 8,43(s, 1H) ; 8, 65-8,75(m, 4H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 455 [MH] ·· ··.
I · · · ► · ·♦ ··· · · • 9 1 ·· ·· ···· ·· ► · · • · ··· • · · ί • · · * ·· ··
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (946 mg 50% suspenze v minerálním oleji, 19,7 mmol) se přidá k roztoku 4-hydroxypyridinu (1,88 g, 19,7 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá minut. Ke směsi se přidá 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (4,0 g, 17,9 mmol), (J. Chem. Soc. 1963. 3440) a tato se zahřívá 3 hodiny na 100 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (100/0 až 95/5) za získání 1-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl)-1,4-dihydro-4-pyridonu (1,5 g, 35 % hmotnostních).
TH NMR spektrum: (DMSOds) 1,35-1,75 (m, 6H) ; l,95(t, 2H) ;
3,35-3,5(m, 2H) ; 3,65-3,8(m, 2H) ; 4,12(t, 2H) ; 4,57(s, 1H) ; 6, 95 (s, 2H) ; 7,94 (s, 2H)
Roztok 1-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl)-1,4-dihydro4-pyridonu (0,75 g, 3,16 mmol) ve směsi octové kyseliny (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vody (4 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 1-(3-hydroxypropyl)-1,4-dihydro-4-pyridonu (480 mg, 99 %) jako špinavě bílé pevné látky.
XH NMR spektrum: (DMSOds) 1,9-1,93 (m, 2H) ; 1,97-2, 05 (m, 2H) ;
4,0-4,1 (m, 2H) ; 6,91(m, 2H) ; 9,36(m, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 154 [MH)+
Příklad 20
1-(2-Hydroxyethyl)-1,4-dihydro-4-pyridon (221 mg, 1,6 mmol) se pod dusíkovou atmosférou při 5 °C přidá k míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (230 mg, 0,7 mmol) (připraví se podle postupu posaného peo výchozí látku v příkladu 15) a tributylfosfinu (0,53 ml, 2,1 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
• φφφφ φφ φφ φφ φφ φφφ ··· φ φ φ · • · ·· · φφφφ φ φφφ • φφφ · · φ φ φφφ φ φ • · φφφφ φφφ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ
Pak se během 10 minut po částech přidá 1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (552 mg, 2,2 mmol) a směs se 2 hodiny míchá 5 °C. Po vytemperování na teplotu místnosti se míchá dalších 18 hodin. Směs se zředí etherem, nerozpustný podíl se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi ethylecetát a vodu, organická fáze se oddělí a vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (1,2 ml 3M roztoku). Směs se nechá stát 15 minut a vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoroanilino)-6-methoxy7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolinu (54 mg, % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98(s, 3H) ; 4,63(dd, 2H) ; 4,83(dd,
2H) ; 7,42(d, 1H) ; 7,50(s, 1H) ; 7,56(d, 1H) ; 7,6-7,65(m,
3H) ; 8,39(s, 1H) ; 8,77(s, 1H) ; 8,80(s, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH] +
Výchozí látka se připraví následovně:
Do roztoku 4-hydroxypyridinu (2,5 g, 26 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá hydrid sodný (1,27 g 50% suspenze v minerálním oleji 26,4 mmol) a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 23,9 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), v dimethylformamidu (5 ml) a směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (100/0 až 97/3) za získání 1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,4-dihydro4-pyridonu (1,5 g, 29 % hmotnostních).
JH NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39-1, 69(m, 6H) ; 3,39-3,44(m, 1H) ;
3, 64-3, 79(m, 2H) ; 3,86-3, 92(m, 1H) ; 4,20(t, 2H) ; 4, 64 (s,
1H) ; 6,95(d, 2H) ; 8,36(d, 2H) ·· ·♦ • · · · • · ·· • · · · ·
• 9 ·· ··
Hmotnostní spektrum - ESI: 224 [MH] +
Roztok
1-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-1,4-dihydro
4-pyridonu (500 mg, 2,23 mmol) ve směsi kyseliny octové (4 ml), tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (1 ml) se zahřívá 4 hodiny na 45 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání 1-(2-hydroxyethyl)-1,4-dihydro-4-pyridonu (221 mg, 71 %) jako špinavě bílé pevné látky.
NMR spektrum: (DMSOdg) 3,70(t, 2H) ; 4,06(t, 2H) ; 6,95(d,
2H) ; 8,37(d, 2H)
Příklad 21
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (132 mg, 0,4 mmol), (připraven podle postupu pro výchozí látku v příkladu 1), a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylfenolu (96 mg, 0,48 mmol) v pyridinu (2 ml) se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se nechá zchladnout, rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSO4) . Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/ether (70/30). Získaná pevná látka se krystaluje za použití methylenchloridu a methanolu za získání 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolinu (120 mg, 64 % hmotnostních).
JH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,15(s, 3H) ; 3,98(s, 3H) ; 5,35(s,
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 67,8 H 4,9 N 6,9
9 9 9 9
999 pro C23H19N2O4F-0, 1Η20 vypočteno C 67,7 H 4,7 N 6, 9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs (4-fiuor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (8 g, 35 mmol), (EP 0307777 A2), oxidu platičitého (174 mg) ve směsi ethanolu (100 ml) a ethylacetátu (70 ml) se 1,5 hodiny míchá v atmosféře vodíku (Ι,Οχ^5 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi petrolether/ethylacetát (7/3) za získání 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilinu (6,56 g, 94 %) jako oleje, který zkrystaloval.
’Ή NMR spektrum (CDC13) : 2,09(s, 3H) ; 3, 66 (široký s, 2H) ;
3,90(s, 3H); 6, 54(d, 1H); 6,93(d, 1H)
Roztok dusitanu sodného (1,63 g, 23 mmol) ve směsi vody (19 ml) a ledu (48 g) se po kapkách přidá při 0 °C k roztoku 2-fluor5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (3,93 g, 20 mmol) v 35% kyselině sírové (48 ml) . Reakční směs se míchá 30 minut při 0°C, a pak se přidá roztok trihydrátu dusičnanu měďnatého (467 g, 1,93 mol) vévodě (790 ml) a pak oxid měďnatý (2,65 g, 18 mmol). Roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi petrolether/ ethylacetát (8/2) za získání 2-flucr-5-methoxykarbonyloxy4-methylfenolu (2,13 g, 53 %) jako žluté pevné látky.
’Ή NMR spektrum (CDC13) : 2,13(s, 3H) ; 3,91 (s, 3H) ; 5,11 (široký s, 1H); 6,79(d, 1H); 6,93(d, 1H)
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (470 mg, 1 mmol), hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (368 mg, 2 mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Směs se nechá zchladnout a roztřepe mezi ethylacetát a
• · • · · ·· ·· • · vodu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml) a přidá se 1M hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na reverzní HPLC s gradientem (0-70 S) methanolu ve vodě. Ke spojeným frakcím čistého produktu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje acetonem, pevná látka se oddělí filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuu při 55 °C za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4~methylanilino)6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (225 mg, 48 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17(s, 3H) ; 2,69(s, 3H) ; 4,00(s,
Hmotnostní spektrum - ESI: 427 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs (4-fluor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (34,13 mmol), (EP 0307777 A2) , a oxidu platičitého (300 mg) v ethanolu (60 ml) se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře (Ο,Οχ’Ό5 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením za získání 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methyianilinu (2,6 g, 100 %) jako pevné látky.
4Η NMR spektrum: (CDC13) 2,07(s, 3H) ; 3,87(s, 3H) ; 6,52(d, 1H) ; 6,80(d, 1H)
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (800 mg, 2,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1), a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilinu (570 mg, 2,89 mmol) v isopropanolu (20 ml) se • ···· €· ·· ·· ·· ·· · · · · ···· • ··· · · ··· · · ·· • · · · ·· ·· ·«· · · • · · · · · ··· «·· ·»· «· ·* ·« ·· zahřívá 2 hodiny k varu. Směs nechá ochladnout na teplotu místnosti a pevná sraženina se oddělí filtrací, promyje isopropanolem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu
7-benzyloxy-4-(2—fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)6-methoxychinazolinu (1,0 g, 77 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2(s, 3H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 5,37(s, 2H) ; 7,3-7,55(m, 8H) ; 8,13(s, 1H) ; 8,86(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 464 [MH]+
Směs hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (700 mg, 1,4 mmol) a 10% palladia na uhlí (100 mg) ve směsi dimethylformamidu (10 ml), methanolu (10 ml) a trichlormethanu (10 ml) se 1 hodinu míchá v atmosféře vodíku (Ix^5 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se trituruje ether, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (570 mg, 98 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23(s, 3H) ; 3,87(s, 3H) ; 4,01(s,
3H) ; 7,37(s, 1H) ; 7,45(d, 1H) ; 7,5(d, 1H) ; 9,20(s, 1H) ;
8,77(s, 1H) / ll,35(s, 1H) / ll,79(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 374 [MH]+
Příklad 23
Směs hydrochloridu 4-chlor-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 1 mmol) a 2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilinu (155 mg,
1,1 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 13), v isopropanolu (15 ml) se 1 hodinu zahřívá k varu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na reverzní HPLC s gradientem (0-75%) methanol ve vodě. Ke spojeným frakcím obsahujícím produkt se přidá koncentrovaná kyselina chlrovodíková (0,5 ml) a rozpouštědlo se odstraní
odpařením za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (140 mg, 29 % hmotnostních).
TH NMR spektrum: (DMSOdJ 2,16(s, 3H) ; 5,69(s, 2H) ; 6,19(d,
1H) ; 7, 1 (d, 1H) ; 7,48(d, 1H); 7,66(dd, 1H) ; 8,06(d, 2H); 8,84(s, 1H) ; 8,96(d, 1H) ; 8,90(d, 2H) ; 9,7(široký s, 1H) ;
11,71 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 377 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 50,9 H 4,9 N 11,1 pro C21H17N4O2F'2,4H2O'2HC1 vypočteno C 51,2 H 4,9 N 11,4 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Do roztoku 4-hydroxymethylpyridinu (4 g, 36 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,72 g 60% suspenze v minerálním oleji, 18 mmol) a směs se 15 minut zahřívá k varu. Pak se přidá 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g, 6 mmol), (J. Chem. Soc. section B 1967, 449), tetrahydrofuran se odpaří a směs se 30 minut, zahřívá na 120 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se vodou (40 ml) a pH se upraví na 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání 7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,12 g, 71 % hmotnostních).
:H NMR spektrum (DMSOd6) 5,35(s, 2H) ; 7,15-7,22(m, 2H) ; 7,5(d, 2H) ; 8,05(d, 1H) ; 8,07 (s, 1H) ; 8,6(d,2H)
Směs 7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (320 mg, 1,26 mmol), dimethylformamidu (1 kapka) a thionylchloridu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením, zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání
• · · « *
• · ·« ·· hydrochloridu 4-chlor-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (435 mg, 98 % hmotnostních).
H NMR spektrum (DMSOdg) 5,7 (s, 2H) ; 7,32(s, 1H) ; 8,l-9,2(m, 3H) ; 9, 62 (s, 1H) ; 9, 0 (d, 2H)
7,35(d, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 272 [MH] +
Příklad 24
Roztok 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (378 mg, 1,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se po kapkách přidá do suspenze
4-(4-chlor~2~fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), tributylfosfinu (303 mg, 1,5 mmol) a 2-(imidazol-l-yl) ethanolu (67 mg, 0,6 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) v methylenchloridu (8 ml) . Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, a pak se přidá kyselina octová (60 mg, 1 mmol) . Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (9/1 a pak 8/2) . Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 5M kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a pevná látka se trituruje etherem a odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluorannilino)-7-(2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (180 mg, 74 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 4,01(s, 3H) ; 4,62(t, 2H) ; 4,76(t,
2H) ; 7,44(dd, 7,72(s, 1H);
9,22(s, 1H)
1H) ; 7,48(s, 1H) ; 7,59(t, 1H) ; 7,84(s, 1H) ; 8,41 (s, 1H) ;
7,66(dd, 1H) ;
8,79(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 414 [MH]
Elementární analýza:
nalezeno
C 48,3 H 4, 1
N 14,0 pro C20HnN5O2ClF-0, 4H2O'2HC1 vypočteno C 48,6 H 4,0
N 14,2 % • · • · • · • ··· · · ·· ·· · · ·· · · I
Výchozí látka se připraví následovně
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 3,6 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 1), a 4-chlor-2-fluoranilin (444 μΐ, 4 mmol) v isopropanolu (40 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá zchladnout, sraženina se oddělí filtrací, promyje isopropanolem, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxychinazolinu (1,13 g, 71 % hmotnostních).
Teplota tání 239-242 °C TH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,0(s, 3H) ; 5,36(s, 2H) ; 7, 39-7, 52 (m, 9H) ; 8, l(s, 1H) ; 8,75(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza: nalezeno C 59,2 H 4,3 pro C22Hi7N3O2ClF-HCl vypočteno C 59,2 H 4,1
N 9, 4
N 9, 4 %
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy4-(4-chlor-2-fluoranilino) 6-methoxychinazolinu (892 mg, 2 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se 50 minut zahřívá k varu. Směs se nechá zchladnout a nalije na led, sraženina se oddělí filtrací, rozpustí se v methanolu (10 ml) a pH se upraví na 11 vodným amoniakem. Směs se zahustí odpařením, vzniklý pevný produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (460 mg, 72 %) jako žluté pevné látky.
Teplota tání 141-143 °C TH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95(s, 3H) ; 7,05(s, 1H) ; 7,35(d,
1H) ; 7, 54-7,59(m, 2H) ; 7,78(s, 1H) ; 8,29(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 320 [MH]+
4· • · »··· 4· 44 44 » 4 4 4 · · · » · · · 4 4 4 4 · « • · · ·· 4 » 4 4 4 4 4
Příklad 25
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (448 mg, 1,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), a uhličitanu draselného (676 mg, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti míchá 10 minut. Pak se přidá hydrochlorid 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (310 mg, 1,68 mmol) a směs se 3,5· hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se nechá zchladnout a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyjevodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (50/45/5 a pak 50/40/10) . Vyčištěná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 5M chlorovodíku v isopropanolu (1 ml) . Částečné odpaření poskytne bílou pevnou látku, která se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (240 mg, 35 % hmotnostních).
Teplota tání 220-225 °C XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2, 68 (s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 5,36(s, 2H) ; 7,46(dd, 1H) ; 7,54(s, 1H) ; 7,61(t, 1H) ; 7,7(d, 1H) ; 7,71(s, 1H) ; 8,26 (s, 1H) ; 8,83 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 49,3 H 4,0 N 11,3 pro C2oH16N402C1FS-0, 3H2O'l, 5HC1 vypočteno C 49,9 H 3,7 N 11,4 %
Příklad 26
Podle postupu popsaného v příkladu 25 se nechá reagovat
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (224 mg, 0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), a hydrochlorid 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (140 mg, 0,8 mmol) za získání hydrochloridu 4-(4-chlor2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (130 mg, 44 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,94(s, 3H) ; 4,02(s, 3H) ; S,69(s,
2H) ; 7,44(dd, 1H) / 7,6(t, 1H) / 7,64(s, 1H) ; 7, 67 (dd, 1H)/
7,72(d, 1H) ; 7,81 (d, 1H) ; 8,46(s, 1H) ; 8,81 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 414 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 48,7 H 4,6 N 13,6 pro C2oHnN502ClFO, 5H2O'2HC1O, 25isopropanol vypočteno C 48,8 H 4,3 N 13,7 %
Příklad 27
Hydrochlorid 4-(2—fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (470 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), hydrochlorid 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (335 mg, 2 mmol), uhličitan draselný (414 mg, 3 mmol) a jodid draselný (20 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívají 2 hodiny na 60 °C. Směs se nechá zchladnout a roztřepe se ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSOJ a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se rozpustí v methanolu (20 ml) , přidá se 2M hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá 15 minut. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlrovodíková (0,5 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi ve směsi methanol/voda (1/1) . Ke spojeným frakcím obsahujícím čistý produkt se přidá koncentrované kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání hydrochloridu 4-(2-fluor• · · ·
5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol2-yl)methoxy)chinazolinu (100 mg, 21 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,01(s,
3H) ; 5,70(s, 2H) ; 6,92(d, 1H) ; 7, 12 (d, 1H) ; 7,63(s, 1H) ;
7,77(s, 1H) ; 7,83(s, 1H) ; 9,43(s, 1H) ; 8,92(s, 1H) ;
9,7 (široký s, 1H) ; 11,62(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+
Příklad 28
Podle postupu popsaného v příkladu 27 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(2 —fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-mcthylanilino) 7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (470 mg 1,14 mmol), (připravený, podle postupu popsaného v příkladu 22), a 2-acetamido4-chlormethylthiazol (381 mg, 1,68 mmol) za získání 7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino-6-methoxychinazolinu (135 mg, 25 % hmotnostních).
2H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,16(s, 3H) ; 2,19(s, 3H) ;·
4,00(s, 3H) ; 5, 33 (s, 2H) ; 6,91(d, 1H) ; 7,12(d, 1H) ; 7,33(s, 1H) ; 7,49(s, 1H) ; 8,16(s, 1H) ; 8,82(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 470 [MH]
Elementární analýza:
nalezeno C 51,5 H 4,5 N 13,8 pro CzzHzoNsC^FSO, 4H2OO, 95HC1 vypočteno C 51,7 H 4,3 N 13,7 %
Příklad 29
Suspenze hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (169 mg, 0,5 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 1), a 4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilin (97 mg, 0,6 mmol), (EP 061741 A2), v isopropanolu (5 ml) se 2 hodiny zahřívají k varu. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se isopropanolem a etherem a vysuší ve vakuu za získání • ••fc • ·· • ··· • · • · « ·· ·♦ hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)6-methoxychinazolinu (197 mg, 85 % hmotnostních).
XH NMR spektrum (DMSOdg) 4,0(s, 3H) ; 5,36(s, 2H) ; 7,15(d, 1H) ;
7,4-7,5(m, 4H) ; 7,52(s, 1H) ; 7,54(d, 2H) ; 8,23(s, 1H) ;
8,8(s, 1H) ; 10,6(s, 1H) ; ll,39(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 426 [MH.]+
Elementární analýza:
nalezeno C 57,1 H 4,2 N 8,9 pro C22HnN.3O3ClF'0,15H20'1HC10, 4isopropanol vypočteno C 56,8 H 4,0 N 9,0 %
Příklad 30
Roztok 1,1'-(azodikarbonyl)dipíperidinu (1,06 g, 4,2 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá k roztoku
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (449 mg, 1,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), tributylfosfinu (848 mg, 4,2 mmol) a
4-(3-hydroxypropyl)pyridinu (322 mg, 2,4 mmol) v methylenchloridu (15 ml) a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti.. Potom se přidá kyselina octová (126 mg, 2,1 mmol) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5) . Vyčištěný produkt se trituruje ether a vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu (20 ml). Pak se přidá 5M chlrovodík v isopropanolu (0,7 ml), roztok se zředí isopropanolem (5 ml) a zahustí odpařením na celkový objem 4 ml. Pak se přidá ether a vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (520 mg, 73 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,30(m, 2H) ; 3,09(t, 2H) ; 3,97(s,
3H); 4,27(t, 2H) ; 7,42(s, 1H) ; 7,44(d, 1H) ; 7,59(t, 1H) ;
• ·
7,67(dd, 1H) ; 7,95(d, 2H) ; 8,34(s, 1H) ; 8,9(s, 1H) ; 9,92(d, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 439 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 53,6 H 4,9 N 10,7 pro C23H20N4O2CIF’0,5H2O'2HC1.0, lisopropanol vypočteno C 53,1 H 4,6 N 10,6 %
Příklad 31
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluor-5-methoxykarbonyloxyanilino)~
6- methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (1,28 g,
2,5 mmol) v methanolu (13 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný. (1,5 ml, 3 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá voda a její pH se upraví na 7 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vsuší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu (30 ml) a methanolu (5 ml) a přidá se 5M chlorovodík v isopropanolu (2,5 ml). Roztok se zředí isopropanolem a zahustí ve vakuu na celkový objem 10 ml. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje isopropanolem a pak etherem a vysuší se ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy7- (3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (924 mg, 70 % hmotnostních) .
4H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,3(t, 2H) ; 3,12(t, 2H) ; 4,0(s, 3H) ; 4,28(t, 2H) ; 7,18(d, 1H) ; 7,4(s, 1H) ; 7,52(d, 1H) ; 7,95(d, 2H) ; 8,32(s, 1H) ; 8,82(s, 1H) ; 8,84(d, 2H) ; 10,65{s, 1H) ;
1,65 (široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 455 [MH]
Elementární analýza nalezeno C 51,9 H 4,5 N 10,7 pro C23H2oN403C1F-0,55H2O'l, 9HC1
ΦΦΦΦ φφ φφ φφ φφ • φφφ φφφφ • ΦΦ φ · φφφ φφφφ φφφ φ φ φφ φφφφ « φ φφφφ φφφ • Φφ φφ φφ φφ φφ vypočteno C 51,5 Η 4,7 Ν 10,5 %
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4- methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,38 g,
3.5 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), tributylfosfinu (2 g, 10,5 mmol) a 4-(3-hydroxypropyl)pyridinu (720 mg, 5,25 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá roztok 1,1'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (2,52 g, 10 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se trituruje petroletherem. Pevný produkt se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluor5- methoxykarbonyloxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (1,2 g, 67 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18(m, 2H) ; 2,94(t, 2H) ; 3,90(s,
3H) ; 3,97(s, 3H) ; 4,2(t, 2H) ; 7,21(s, 1H) ; 7,3(d, 2H) ;
7,72-7, 82(m, 3H) ; 8,41(s, 1H) ; 8,47(d, 2H) ; 9,67(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 513 [MH]+
Příklad 32
K roztoku 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (257 mg,
5.5 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (0,3ml, 6 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při 40 °C. Pak se přidá voda a 1M kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a směs se odpařením zahustí na poloviční objem. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 7M chlorovodíku v isopropanolu (0,4 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením, pevný zbytek se trituruje etherem, oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)• · · · *· 99 • · · · • · ·· ··· 9 9
9 9 ·· 99 «· · « ··· • · · • ♦ ··· ··· ·· ·· « · · • · · « · • · · · · • · · · ·· ··
Ί- (2- (imidazol-l-yl) ethoxy) -6-methoxychinazolinu hmotnostních).
(160 mg, 60 %
Teplota tání 195-220 °C XH NMR spektrum: (DMSOdJ 2,16(s, 3H); 4,0(s, 3H); 4,63(t, 2H); 4,76(t, 2H) ; 6, 90 (d, 1H) ; 7,1 (d, 1H) ; 7,44(s, 1H) ; 7,72(s, 1H) ; 7,83(s, 1H) ; 8,31 (s, 1H) ; 8,76(s, 1H) ; 9,20(s, 1H) ;
9,7(s, 1H) ; ll,4(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 52,3 H 5,1 N 13,7 pro C21H20N5O3F'0,3H2O’l, 9HC1O, 22isopropanol vypočteno C 52,3 H 4,9 N 14,1 %
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyioxy4- methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg,
0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (94 mg, 0,84 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), v methylenchloridu (5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (160 mg, 1,4 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina octová (42 mg, 0,7 mmol) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací, vysuší ve vakuu a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (9/1 a pak 8/2) za získání 4-(2-fluor5- methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazoll-yl) ethoxy) -6-methoxychinazolinu (250 mg, 76 % hmotnostních).
Příklad 33
1M roztok tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (560 μΐ, 0,56 mmol) se přidá do suspenze 4- (4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy···· • · ·♦ ·· ·· ·· • · · · · · · • »♦· » · ··· · ··· * 9 9 9 91 99 9999 9 • ♦ 9 119 9 9 9
.........
chinazolinu (186 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá na 40 °C. Pak se přidá voda a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší azeotropním odpařením s ethanolem. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M chlorovodík v isopropanolu (0,5 ml). Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v isopropanolu- (1 ml) a přidá se ether. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor5- hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (110 mg, 78 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOds) 4,01(s, 3H) ; 4,63(t, 2H) ; 4,75(t,·
2H) ; 7,17(d, 1H) ; 7,46(s, 1H) ; 7,51(d, 1H) ; 7,72(s, 1H) ; 7,83(s, 1H) ; 8,36(s, 1H) ; 8,79(s, 1H) ; 9,21(s, 1H) ;
10,63(široký s, 1H); ll,6(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 430 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 45,7 H 3,9 N 12,8 pro C20H17N5O3CIF'1H2O'2HC1O, 09isopropanol'0, 09methylenchlorid vypočteno C 45,8 H 4,1 N 13,1 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino) 6- methoxychinazolinu (2,35 g, 7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 29), imidazolu (1,2 g, 17,5 mmol), t-butyldifenylsilylchloridu (2,1 g, 7,7 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (20 mg, 0,16 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (100 ml) a ethylacetát (30 ml) . Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání
7- benzyloxy-4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyioxy-2-fluoranilino) -6-methoxychinazolinu (2 g, 43 % hmotnostních).
5,25 (s, 2H) ;
7,38(d, 1H) ;
1H) • ···· *« ·· *· ·* ··· ··· ···· • ··· · ···· * · ·· • ··· ·· · · ·*·· ·
·.,·· · ·· · JH NMR spectrum (DMSOdg) l,09(s, 9H) ; 3,86(s, 3H) ;
7,04(d, 1H) ; 7,23(s, 1H) ; 7,32-7,5(m, 11H) ;
7, 65-7,72 (m, 5H); 8,l(s, 1H); 9,25 (široký s,
Hmotnostní spektrum - ESI: 663 [MH]+
Směs 7-benzyloxy-4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino) -6-methoxychinazolinu (2 g, 3 mmol) a 10% palladia na uhlí (400 mg) v dimethylformamidu (20 ml), methanolu (20 ml) a ethylacetátu (20 ml) se 2 hodiny míchá v atmosféře vodíku (l^x^5 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5 a pak 90/10). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,65 g, 95 % hmotnostních).
XH NMR spectrum (DMSOds) l,09(s, 9H) ; 3,87(s, 3H) ; 7,00(s, 1H) ; 7,07(d, 1H) ; 7,4-7,5(m, 6H) ; 7,55(d, 1H) ; 7,62(s, 1H) ;
i ,7 (m, 4H) ; 8,04(s, 1H) ; 9,15(široký s, 1H) ; 10-34(široký s, 1H)
Do roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino) -7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (288 mg, 0,5 mmol), trifenylfosfinu (262 mg, 1 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (62 mg, 0,55 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), v methylenchloridu (5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (174 mg, 1 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina octová (30 mg, 0,5 mmol) a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (196 mg, 55 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 668 [MH]
9999
9 9 • 999
9
9
999 999
9 » 9 999
I 9 9 9 » 9 9 9 <9 99
9
9
9
999
9
9
9 • 9
9
Příklad 34
Suspenze 4-(2 — fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (300 mg,
0,63 mmol) a 2M vodného hydroxidu sodného (0,38 ml, 0,76 mmol) v methanolu (6 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a pH směsi se upraví 2M kyselinou chlorovodíkovou na 7. Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pak se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v isopropanolu (0,5 ml). Směs se zředí isopropanolem, a pak odpařením odstraní methylenchlorid a methanol. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje methylenchloridem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (270 mg, 94 % hmotnostních).
3H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16(s, 3H) ; 3,5(t, 2H) ; 3,99(s, 3H) ; 4,57(t, 2H) ; 6,89(d, 1H) ; 7,12(d, 1H) ; 7,44(s, 1H) ; 7,98(d, 2H) ; 8,24(s, 1H) ; 8,78(s, 1H) ; 9,81 (d, 2H) ; 9,7(široký s, 1H); ll,39(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 421 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 55,5 H 5,3 pro C23H21N4O3FO, 3H2O'1HC1O, 3isopropanol vypočteno C 55,6 H 5,1
Výchozí látka se připraví následovně:
Do suspenze hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg,
0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(4-pyridyl)ethanolu (104 mg, 0,84 mmol), (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110), v methylenchloridu se přidá diethylazodikarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti.
• ···· ·· · • ··· ·· ·· • · > · ···
I · · · ·· ·· ♦ · ·· » * · « » » »· • · · · a • · a ·· ··
Rozpouštědlo se v etheru, který chromatograficky chlorid/methanol odstraní odpařením se pak dekantuje.
a zbytek se suspenduje Získaný surový olej se čistí na silikagelu ve směsi methylen(90/10) za získání 4-(2-fluor-3-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (300 mg, 90 % hmotnostních).
4Η NMR spektrum 3H) ; 3, 92(s,
7,40(d, 2H) ; 7,79(s, (s, 1H) (DMSOds) 2,18(s, ,3H); 3,16(t, 2H) ; 3,84(s,
3H) ; 4,44(t, 2H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,29(d, 1H) ;
1H) ; 8,35(s, 1H) ; 8,49(d, 2H) ; 9,51
Hmotnostní spektrum - ESI: 501 [MNa]
Příklad 35
Postupem analogickým popsanému v příkladu 34 se nechá reagovat 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy7-(3-thienylmethoxy)chinazolin (220 mg, 0,47 mmol) 2M vodným hydroxidem sodným (0,47 ml) za získání hydrochloridu
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thionylmethoxy)chinazolinu (180 mg, 86 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOds) 2,17(s, 3H) ; 3,98(s, 3H) ; 5,34(s,
2H) ; 6,89(d, 1H) ; 7,15(d, 1H) ; 7,27 (d, 1H) ; 7,47(s, 1H) ;
7,65(dd, 1H) ; 7,75(s, 1H) ; 8,18(s, 1H) ; 8,77(s, 1H) ;
9,7(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 412 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 55,5 H 4,5 N 9,0 pro C2iHiSN3O3FSO, 2H20’1HC1'0, 09isopropanol vypočteno C 55,9 H 4,4 N 9,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 34 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(2-fluor-3-methoxykarbonyloxy4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg, ·· • · • ·
MM ··· *· • · · • · · · · • · · · ·· «·
0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v přikladu 22), s 3-thiofenmethanolem (96 mg, 0,94 mmol) se po chromatografickém vyčištění na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (98/2) získá 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin (220 mg, 67 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,18(s, 3H) ; 3,85(s, 3H) ; 3,93(s,
3H) ; 5,27(s, 2H) ; 7,23(d, 1H) ; 7,30(d, 1H) ; 7,32(s, 1H) ; 7,40(d, 1H) ; 7,59(dd, 1H) ; 7,66(s, 1H) ; 7,81(s, 1H) ; 8,35(s, 1H) ; 9,53(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 492 [MNa]+
Příklad 36
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (197 mg, 0,75 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), 4-brommethylbenzonitrilu (147 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (173 mg, 1,25 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Do směsi se přidá methanol (5 ml) a uhličitan draselný (138 mg, 1 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při 65 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda a pH směsi se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pevná látka se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, oddělí filtrací a vysuší. Pak se rozpustí ve směsi methylenchlorid/isopropanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v isopropanolu (0,5 ml). Směs se zahustí odpařením a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje methylenchloridem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu
7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxychinazolinu (60 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 265-270 °C
4444 • · 4 4 4 4 4 4 4 ······ 4· 4 · 4 4
3H) ; 4,02(s, 3H) ; 5, 47 (s,
7,38(s, 1H); 7,71 (d, 2H) ;
, 75(s, 1H) ; 9,67(s, 1H) ;
2Η NMR spektrum: (DMSOdg) 2,17(s,
2H) ; 6,89(d, 1H) ; 7,ll(d, 1H) ;
7,93(d, 2H); 8,23(s, 1H);
11,24(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 431 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 61,2 H 4,5 N 11,7 pro C24H19N4O3F-0, 1H2O'1HC1 vypočteno C 61,5H 4,3 N 12,0 %
Příklad 37
Do roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), trifenylfosfinu (524 mg, 2 mmol) a 2-(4-pyridyl)ethanolu (160 mg, 1,25 mmol), (Zhur. Obshchei. Khim. 1959, 28, 103-110), v methylenchloridu (7 ml) se po kapkách přidá diethylazodikarboxylate (315 μΐ, 2 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (85/10/5). Vyčištěný pevný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu (50 ml) a methanolu (50 ml) a přidá se 5M kyselina chlorovodíková v isopropanolu (0,5 ml). Po zředění isopropanolem (20 ml) se směs zahusti odpařením a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (125 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 189-191 °C
TH NMR spektrum: (DMSOds; CF3COOD) 3,55(t, 2H) ; 3,99 (s, 3H) ;
4,64(t, 2H) ; 7,46 (s, 1H) ; 7,48(d, 1H) ; 7,62(t, 1H) ;
7,67(dd, 1H) ; 8,16 (d, 2H) ; 8,17(s, 1H) ; 8,98(s, 1H) ;
8,94(d, 1H) ···· • ·
Hmotnostní spektrum - ESI: 425 [MH] + • 999
9 9 99 « 9 9 9
9 9 9 ♦ · 99
Elementární analýza:
nalezeno C 52,0 H 4,3 pro C22H18N402C1F-0, 5H2O-1,95HC1 vypočteno C 52,3 H 4,2
N 11,1
N 11,1 %
Příklad 38
Ke směsi chinazolinu
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxy(319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), uhličitanu draselného (442 mg, 3,2 mmol) a jodidu draselného (33 mg, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid 3-(chlormethyl)pyridinu (328 mg, 2 mmol) a reakční směs se pak 2,5 hodiny zahřívá na 80 °C. Směs se nechá zchladnout a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (19 ml) a methanolu (1 ml) a nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol Vyčištěný produkt se rozpustí v horkém methylenchloridu a přidá se etherický chlorovodík. Směs se odpařením zahustí na poloviční objem a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu při 70 °C za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolinu (103 mg 25 % hmotnostních).
silikagelu (50/45/5) .
Teplota tání 216-221 °C ΤΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 4,03(s, 3H) ; 5,48(s, 2H) ; 7,47(d,
1H) ; 7,54(s, 1H) ; 7,65(t, 1H) ; 7, 7-7,8 (m, 2H) ; 8,25(d, 1H) ; 8,35(s, 1H) ; 8,75(d, 1H) ; 8,84(s, 1H) ; 9,90(s, 1H) ;
11,65(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MH]
Elementární analýza:
• ··· ·· ·· • · · • · ··· • · · 4 ·· ·· nalezeno C 51,9 H 4,2 pro C2iH16N4O2C1F-0, 8H2O’l, 6HC1 vypočteno C 52,2 H 4,0
N 11, 4
N 11,6 %
Příklad 39
Postupem analogickým popsanému v příkladu 38 se nechá reagovat 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), s hydrochloridem 2-(chlormethyl ) pyridinu (310 mg, 1,9 mmol) za získáni 4-(4-chlor2-fluornailino-6-methoxy-7-((2-pyridyl)methoxy)chinazolinu (146 mg, 33 % hmotnostních).
Teplota tání 215-218 °C 1H NMR spektrum: 7, 32-7, 42 (m,
1H) ; 8,35(s, (DMSOdg) 3,98(s, 3H) ; 5,4(s, 2H) ; 7,3(s, 1H) ;
2H) ; 7,52-7, 62(m, 3H) ; 7,85(s, 1H) ; 7,90(t,
1H) ; 8,65(d, 1H) ; 9,6(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 59,7 H 3,9 N 13,1 pro C2iH16N4O2C1F-0,5H2O vypočteno C 60,1 H 4,1 N 13,3%
Příklad 40
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24) , trifenylfosfinu (410 mg, 1,5 mmol) a 2-(l-methylimidazol-2-yl)ethanolu (147 mg, 1,15 mmol), (EP 0675112 A 1), v methylenchloridu (4 ml) se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (128 μΐ, 1,5 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá další trifenylfosfin (143 mg, 0,52 mmol) a diethylazodikarboxylát (85 μΐ, 1 mmol) a měs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje methylenchloridem, ·· ·· ·· • · · · · ··· · · ·» • · · ·· · · · • · · · · • ···· ·· ·· · · · • ·♦· · · • · · · · • · · ·
-- * ······ ·· pak se rozpustí ve směsi methylenchloridu (25 ml) a methanolu (25 ml) a přidá se roztok 2,9M etherického chlorovodíku (2 ml). Směs se zahustí odpařením a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-flouranilino)-6-methoxy7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolinu (133 mg, 34 % hmotnostních).
Teplota tání 224-229 °C 'H NMR spektrum: (DMSOds) 3,62(t, 2H) ; 3,94(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 4,59(t, 2H) ; 7,43(d, 1H) ; 7,46(s, 1H) ; 7,6(t, 1H) ;
7,6-7,7(m, 3H) ; 8,41(s, 1H) ; 8,78(s, 1H) ; ll,75(široký s,
1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 429 [MH]
Elementární analýza:
nalezeno C 48,8 H 4,4 N 13,4 pro C21H19N5O2CIF'IH2O'2HC1 vypočteno C 48,6 H4,5 N 13,5
Příklad 41
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilin)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 g, 1 mmol), (připravený podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 24), uhličitanu draselného (414mg, 3 mmol), jodidu draselného (16 mg, 0,1 mmol) a 4-chlormethylpyrimidinu (257 mg, 2 mmol) v dimethyl formami du (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje vodou. Pevný zbytek se oddělí pomocí filtrace a suší za vakua. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Bílá pevná látka se rozpustí v methanolu (25 ml) a přidá se roztok 7,5M chlorovodíku v methanolu (20 ml) . Vzniklý bílý produkt se oddělí pomocí filtrace, promyje methanolem a potom pentanem a suší se za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2(* · · 9
100 fluoranilin) -6-methoxy-7- ( (pyrimidin-4-yl)methoxy) chinazolinu (172 mg, 42 % hmotnostních).
Teplota tání 237 až 239 °C *H NMR spektrum: (DMSOd„; CFjCOOD) 4,07(s, 3H) ; 5,53(s, 2H) ;
7,40(s, 1H) ; 7,46(dd, 1H) , 7,65(t, 1H) ; 7,69-7,72(m, 2H) ;
8,26(s, 1H) ; 8,85(s, 1H) ; 8,91 (d, 1H) ; 9,25(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 412 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 49,5 H 3,6 N 14,1 pro C2oHl5N502C1F. 0, 5H20.1,85HC1 vypočteno C 49,2 H 3,7 Ν 14,3 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-methylpyrimidinu (2 g, 21,2 mmol), N-chlorsukcinimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a benzoylperoxidu (500 mg, 2,1 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se zahřívá na 80 °C 2 hodiny. Směs se nechá ochladnout, nerozpustné zbytky se odstraní pomocí filtrace a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce methylenchloridem za získání 4-chlormethylpyrimidinu (257 mg, 10 % hmotnostních).
ý NMR spektrum: (DMSOd6) 4,81(s, 2H) ; 7,70 (d, 1H) ; 8,88(d, 1H) ; 9,21(s, 1H)
Příklad 42
2M Vodný roztok hydroxidu sodného (900 μΐ) se přidá k roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (290 mg, 0,6 mmol) v methanolu (15 ml) a methylenchloridu (12 ml) a směs se míchá 25 minut při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3 a ···· ·· ·· ·· ·« • · · · · · · ··· 9 9 9 9 9 9 9 99
101
95/5) . Vyčištěná bílá pevná látka se suspenduje v methanolu (20 ml) a přidá se roztok 7,5M kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2 ekvivalenty). Pevná látka se odfiltruje, promyje methanolem a pentanem a suší se za vakua při 50 °C za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (106 mg, 37 % hmotnostních).
4Η NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,17(s, 3H) ; 4,04(s, 3H) ;
4,15(s, 3H) ; 6,01(s, 2H) ; 7,0(dd. 1H) , 7, 11 (d, 1H) ; 7,18(d, 1H) ; 7,6-7,75(m, 3H) ; 7,89(d, 1H) ; 8,05(d, 1H) ; 8,27(s,
1H), 8,96(S, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 469 [MNa]+
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 1-methylbenzimidazolu (2,5 g, 19 mmol), (J. Chem. Soc. 1929, 2820-2829), a paraformaldehydu (2 g) se zahřívá 30 minut na 165 °C. Přidá se další paraformaldehyd (1 g) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Směs se nechá vychladnout a čistí se pomocí kolonové chromatografie za eluce methylenchloridem a dále směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 2hydroxymethyl-1-methylbenzimidazolu (1,34 g, 45 % hmotnostních) .
2H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,84(s, 3H) ; 4,73(s, 2H) ; 5,57 (široký s, 1H) ; 7,19(t, 1H) ; 7,25(t, 1H); 7,54(d, 1H); 7,60(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 185 [MNa]+
Roztok 2-hydroxymethyl-l-methylbenzimidazolu (1,1 g, 6,7 mmol) v thionylchloridu (10 ml) se míchá 15 minut při teplotě okolí a potom se 15 minut zahřívá k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 2-chlormethyl-lmethylbenzimidazolu (506 mg 36 % hmotnostních).
102 aH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,07(s, 3H) ; 5,38(s, 2H) ;
7,6-7,7(m, 2H) ; 7,9(d, 1H) ; 8,05(dd, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 181 [MH]+
Směs hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (240 mg, 0,64 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 1), uhličitanu draselného (310 mg, 2,25 mmol), jodidu draselného (10 mg, 0,064 mmol) a 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazolu (153 mg, 0,7 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se 3 hodiny zahřívá na 65 °C. Přidá se další 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazol (90 mg, 0,41 mmol) a uhličitan draselný (165 mg, 1,2 mmol) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje vodou a pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem suší za vakua za získání
4- (3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (292 mg, 95 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum ESI: 506 [MNa]+
Příklad 43
2M Vodný roztok hydroxidu draselného (700 μΐ, l,4mmol) se přidá k suspenzi 7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor5- methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (360 mg, 0,7mmol) v methanolu (10 ml) ochlazené na 5 °C a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou (10 ml) a směs se okyselí na pH 7 pomocí ÍM kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a etherem a suší za vakua. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 7M roztok chlorovodíku v methanolu (3 ml). Sraženina se odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-((2-chlor-6-methyl-4pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolinu (273 mg, 74 % hmotnostních).
• 0 • 0 0 0 0 ·· · · • · · · · · · • · ·· · 0 0 0 0 0 • e · · · · ·· · · · · 0
0 0000 000 000000 00 0» 00 00
103 1H NMR spektrum (DMSOdg; CF3COOD) 2,18(s, 3H) ; 2,50(s, 3H) ;
4,04(s, 3H) ; 5,42(s, 2H) , 6,9(d, 1H) ; 7,12(d, 1H) , 7,35(s, 1H) , 7,38(s, 1H) ; 7,42(s, 1H) ; 9,21(s, 1H) ; 8,91(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 49,8 H 4,8 N 10,0 pro C23H2oN403C1F 1,5H2O 1,9HC1 vypočteno C50,l H 4,6 N 10,2%
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok kyseliny 2-chlor-6-methyl-4-pyridinkarboxylové (2 g, 12 mmol) v ethanolu (100 ml) a koncentrované kyseliny sírové (10 ml) se zahřívá 2 hodiny k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí ethylacetát/petrolether (1/9) za získání ethyl-2-chlor-6-methyl-4-pyridinkarboxylátu (2 g, % hmotnostních).
NMR spektrum: (CDC13) 7,63(s, 1H); 7,69(s 1,41 , 1H) (t, 3H) ; 2,6(s, 3H); 4,40(kv, 2Hj ,
Hmotnostní spektrum ESI : 200 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 54,4 H 5,3 N 7,0
pro C9H1ONO2C1
vypočteno C 54,1 H 5, 0 N 7,0 Q. '0
Lithiumaluminiumhydrid (350 mg, 9,26 mmol) se po částech přidá
k ethyl-2-chlor-6-methyl-4-pyridinkarboxylátu (1,85 g, 9,26
mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 15 minut při 0 °C a přidá se kyselina octová (2 ml). Směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a pH vodné vrstvy se pomocí 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,5. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší »44 4 4
4 4 »4 4 4
104 nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí ethylacetát/petrolether (35/65) za získání 2-chlor-4hmotnostních).
hydroxymethyl-6-methylpyridinu (1,28 g,
XH NMR spektrum: (CDC13) 1, 92(t, , 1H) 1H) ; 2,53 (s,
7,06(s, 1H) ; 7,16(s
Hmotnostní spektrum ESI : 157 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 53,1 H 5,3 N 9,7
pro CMHgNOCl
vypočteno C 53, 3 H 5, 1 N 8,9 g. o
Diethylazadikarboxylát (296 μΐ, 1,88 mmo1) se
hydrochloridu 4-(2—fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 0,94 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 22), trifenylfosfinu (492 mg, l,89mmol) a 2-chlor-4hydroxymethyl-6-methylpyridinu (178 mg, 1,12 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methylenchlorid (75/25). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání 7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methyanilino)-6methoxychinazolinu (373 mg, 79 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,15(s, 3H) ; 2,5(s, 3H) ; 3,85(s, 3H) ; 3,99(s, 3H) ; 5,35(s, 2H) ; 7,25(s, 1H) ; 7,3(d, 1H) ; 7,35(s, 1H) ; 7,4(m, 2H) ; 7,85(s, 1H) ; 9,35(s, 1H) 9,59(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 513 [MH]~
Příklad 44 • 4 • 4 • · · 4 · 4 · 4 * · • ··· « 444« 4 444
44« 44 4« 4444 4
4 444« 44 4
444444 44 4« 44 4«
105
Směs 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (112 mg, 0,35 mmol), uhličitanu draselného (138 mg, 1 mmol) a hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyridinu (59 mg, 0,36 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 4-(4-chlor-2fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 80 % hmotnostních).
Teplota tání 197-199 °C 1H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,03(s, 3H) ; 5,46(s, 2H) ; 7,45(d,
1H) ; 7,49(s, 1H) ; 7,5(d, 2H) ; 7,58(t, 1H) ; 7,62(s, 1H) ;
7,72(dd, 1H) ; 9,58(s, 1H) ; 8,65(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 412 [MH]'
Elementární analýza:
nalezeno C 59,5 H 3,9 N 9, 6 pro C2iH15N3O3ClF 0,8H2O vypočteno C 59,2 H3,9 N 9, 9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
4-Chlor-2-fluorfenol (264 mg, 1,8 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (506 mg, 1,5 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 1), v pyridinu (8 ml) a směs se zahřívá 45 minut k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje petroletherem a surový produkt se odfiltruje a čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/ether (9/1) za získání 7-benzyloxy-4-(4-chlor• · · · · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9 · · ·· 9 9 9 9
999 99 9 · ··· 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 9 · ·· ·» 9 9
106
2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (474 mg, 77 % hmotnostních) ve fromě krémovité pevné látky.
Teplota tání 179-180 °C 4Η NMR spektrum: (DMSOdg) 3,99(s, 3H) ; 5,36(s, 3H) ; 7,35-7,5 (m, 4H) ; 7,55-7, 65(m, 5H) , 7,72(d, 1H) ; 8,6(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 411 [MH]“
Elementární analýza:
nalezeno C 63,4 H 4, 1 N 6, 8 pro C22H16CIFN2O3 0,06H20 0, 05CH2Cl2 vypočteno C 63,6 H 3, 9 N 6,7 %
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (451 mg, 11 mmol) v TFA (4,5 ml) se 3 hodiny zahřívá k varu. Směs se zředí toluenem a těkavé látky se odpaří.Zbytek se trituruje dichlormethanem, odfiltruje se, promyje etherem a suší za vakua za získání 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (320 mg, 90 % hmotnostních).
2H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,0(s, 3H) ; 7,27(s, 1H) ; 7,43(dd,
1H) ; 7,56(t, 1H) ; 7,57(s, 1H) ; 7,72(dd, 1H) , 8,5(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 321 [MH]“
Příklad 45
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (320 mg, 1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol), jodidu draselného (40 mg) a hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyridinu (250 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá 2 hodiny na 60 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v ethanolu (20 ml) a přidá se • · · · • ·· ·· ·· > 9 9 » · · 9 · » 9 9 1 « · 9 9
9 9 9
9 99
9 9 · • 9 9
9 9 9
107 koncentrovaná kyselina chlorovíková (0,5 ml). Těkavé látky se odpaří a pevný zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Pevný produkt se rekrystalizuje z isopropanolu za získání hydrochloridu 4- (4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl) methoxy) chinazolinu (335 mg, 70 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: 1H) ; 7,52(s, 8,55(s, 1H) , (DMSOde) 4,1 (s, 3H) ; 5,69(s, 2H) ; 7,46(dd, 1H) ; 7,62(t, 1H) ; ' 7, 69 (dd, 1H) ; 8,03(d, 2H) ; 8,83(s, 1H) ; 8,93(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 411 (MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 51,0 H 3,9 N 11,2 pro C2iH16N4O2ClF 0,5H2O l,95HCl vypočteno C 51,4 H 3,9 N 11,4 %
Příklad 46 .
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(N,(2,6dimethyl-4-pyridyl)-N-methylamino)ethanolu (125 mg, 0,7mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Přikape se 10 kapek methanolu a směs se nalije na kolonu s neutrálním oxidem hlinitým a produkt se oddělí za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/35). Pevná látka se trituruje etherem a odpaří. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se roztok 3M etherického chlorovodíku (1 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(N(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methylemino)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (170 mg, 61 % hmotnostních).
Teplota tání 208-212 °C XH NMR spektrum (DMSOd6; CF3COOD) 2,52(s, 6H) ; 3,26(s, 3H) ; 3,99(s, 3H) ; 4,12(t, 2H) ; 4,46(t, 2H) ; 6,8(široký s, 1H) ;
• ·· · ·· ·· • · • ·
« · • • • • * · • •
• ··· • • • M * * ··
• • • · • • · « ·· · • •
• • » • · • • ♦
·· • · ·· ··
108
7,1 (široký s, 1H) ; 7,38(s, 1H) , 7,46(dd, 1H) ; 7,62(t, 1H) ; 7,67(dd, 1H) ; 8,18(s, 1H); 8,99(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 482 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 52,2 H 5,2 N 12,2 pro C25H25N5O2CIF 1H2O 2HC1 vypočteno C 52,4 H 5, 1 N 12,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-chlor-2,6-dimethylpyridinu (849 mg, 6 mmol), (J. Het. Chem. 1990, 1841), v 2-(methylamino)ethanolu (1,35 g, 18 mmol) a 3M etherického chlorovodíku (3 kapky) se zahřívá 1 hodinu na 140 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a zředí se vodou. Nerozpustné zbytky se odfiltrují a vodný filtrát se nalije do suspenze síranu hořečnatého (50 g) v ethylacetátu (100 ml). Nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se .suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 2-(N(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methylamino)ethanolu (960 mg, 90 % hmotnostních).
Teplota tání 139-144 °C XH NMR spektrum: (CDC13) 2,4(s, 6H) ; 3,0(s. 3H) ; 3,51 (t, 2H) ; 3,81 (t, 2H) ; 6,26(s, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 181 [MH]+
Příklad 47
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(N-(4pyridyl)amino)ethanolu (97 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (8 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Tato směs se zředí ethylacetátem (5 ml), pevná látka se odfiltruje a čistí • 0000 00 0· 00 0· 00 0 00* 0000 • ··· · · 000 0 0 00
0 0 0 00 00 0000 0 • · 0000 000
000 000 00 00 00 0«
109 se pomocí kolonové chromatografie na oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/5). Pevná látka se trituruje etherem a odfiltruje rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a
Pevná látka se a přidá se 3M suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)-
chinazolinu (95 mg , 370 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,87(t, 2H) ; 4,00 (s, 3H) ;
4,43 (t, 2H) ; 6,97(dd , 1H) ; 7,15(dd, 1H) ; 7,43(s, 1H) ;
7,46(dd, 1H) ; 7, 66(t, 1H) ; 7,69(dd, 1H) ; 8,12 (d, 1H) ; 8,21
(s, 1H) ; 8,34(d, 1H) ; 8,89(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 440 [MH] + Elementární analýza:
nalezeno C 50,0 H 4,3 N 13,2 pro C22H19N5O2C1F O, 8H2O 2HC1 vypočteno C 50,0 H 4,3 N 13,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Za použití postupu, který je analogický postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 46 se 4-chlorpyridin (3 g, 20 mmol) reaguje s aminoethanolem (6,1 g, 0,1 mol) za získání 2-(N-(4pyridyl))aminoethanolu (400mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 110-111 °C 4H NMR spektrum: (CDC13) 3,3(m, 2H) ; 3,81(m, 2H) ; 4,94 (široký s, 1H) ; 6,44(d, 2H) ; 8,13(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 138 [MH]+
Příklad 48
Za použití postupu, který je analogický postupu v příkladu 47 se 3-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)propanol (116 mg, 0,7mmol) • ···· ·* »· ·· «· *· · · ♦ · »··» • ··· · · ··· 9 9 99
999 99 99 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 99
110 reaguje s 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinem (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 24), za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(N-methyl-N(4pyridyl)amino)propoxy)chinazolinu (150 mg, 55 % hmotnostních).
Teplota tání 243-248 °C JH NMR spektrum (DMSOd6; CD3COOD) 2,2(t, 2H) ; 3,21(t, 3H) ; 3,92(t, 2H) ; 4,0(s, 3H) ; 4,31(t, 2H) , 6,95(široký s, 1H) ;
7,2(široký s, 1H) ; 7,39(s, 1H) ; 7,46(dd, 1H) ; 7,62(t, 1H) ; 7,68(dd, 1H) ; 8,2(s, 1H) ; 8,3(širokýs, 2H) ; 8,97(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 468 [MH]1-
Elementární analýza:
nalezeno C 51,4 H 5,1 N 12,9 pro C24H23N5O2C1F 1,2H2O 1, 95HC1 vypočteno C 51,4 H 4,9 N 12,5 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Za použití postupu, který je analogický postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 46 se 4-chlorpyridin (885 mg, 59 mmol) a 3-(methylamino)propanol (2,1 g, 0,23 mmol), (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1545-1548), zahřívá 8 hodin za získání 3-(Nmethyl-N-(4-pyridyl)amino)propanolu (979 mg, 61 % hmotnostních) .
XH NMR spektrum: (CDC13; CD3COOD) l,8-l,9(m, 2H) ; 3,16(s, 3H) ;
3,6-3,75(m, 4H) ; 6,9(širokýs, 2H) ; 8,30(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 166 [MH]+
Příklad 49
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 1-(24444 • 4 44 44 44
4 444 4444
444 4 4444 4 444
444 44 44 444 4 4 ♦ 4 4444 444
444 444 44 44 44 44
111 hydroxyethyl)-2-methylimidazolu (88 mg, 0,7 mmol), (Chem. Abs. 1964, 60, 2949), v methylenchloridu (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zředí etherem (8 ml) a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (0,5 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4 -(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (180 mg, 72 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,79(s, 3H) ; 4,02(s, 3H) ;
4,59(t, 2H) ; 4,72(t, 2H) ; 7,40(s, 1H) ; 7,45(d, 1H) , 7,60(s, 1H) ; 7,62(t, 1H) ; 7,67(dd, 1H) ; 7,71 (s, 1H) ; 8,23(s, 1H) ;
8,89(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 47,9 H 4,7 N 13,3 pro C21H19N5O2CIF 1,4H2O 2,1 HCI vypočteno C 47,6 H 4,6 N 13,2 %
Příklad 50
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 1-(3-hydroxypropyl)imidazolu (102 mg, 0,81 mmol), (EP 0060696 Al), 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M etherický roztok chlorovodíku (2 ml) . Rozpouštědlo se odpaří, pevná látka se suspenduje v etheru a odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(3···♦ ·· ·· ·· ·· * * * · · · ♦ ··· · · ··· · · ·· • · · · · · · ··· · · • · · · 1 9 11
112 (imidazol-l-yl)propoxy)-6-methoxychinazolinu hmotnostních).
114 mg, 3 6 % XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,5(m, 2H) ; 3,99(s, 3H) ;
4,32(t, 2H) ; 4,45(t, 2H) ; 7,39(s, 1H) ; 7,45(dd, 1H) ; 7,61 (t, 1H) ; 7,66(dd, 1H) ; 7,71 (s, 1H) ; 7,94(s, 1H) ; 8,19(s,
1H) ; 8,77(s, 1H) ; 9,20(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno C 48,2 H 4,5 N 13,2 pro C2iH19N5O2C1F 1,2H2O 1,9HC1 vypočteno C 48,6 H4,5 N 13,5 %
Příklad 51
7-(2-Bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (99 mg, 0,23 mmol) se přikape k roztoku 4-methyl-4H-l,2,4triazol-3-thiolu (40 mg, 0,34 mmol) a t-butoxidu draselného (36 mg, 0,32 mmol) v DMF (1 ml) a směs se zahřívá 30 minut na 40 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi chlorid amonný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové za eluce gradientem směsi methylenchlo80/20) . Pevný produkt se trituruje Pevná látka se rozpustí ve směsi a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (0,5 ml) . Těkavé podíly se odpaří a zbytek se krastalizuje z methylenchloridu a etheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio)ethoxy)chinazolinu (90 mg, 79 % hmotnostních).
a rozpouštědlo chromatografie rid/methanol (95/50 až etherem a odfiltruje, dichlormethan/methanol 3H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,78(s, 3H) ; 3,81(t, 2H) ;
3,99(s, 3H) ; 4,57(t, 2H) ; 7,40(s, 1H) ; 7,46(dd, 1H) ;
• 4444 44 44 44 44 · 0 4 0 « · « * • ··· 4 4 4 4 4 · 4 44 • 44« 0 4 44 4444 4 0 0 0000 000
004 404 44 44 44 44
113
7,62(t, 1Η) ; 7,67(dd, 1H) ; 8,16(s, 1H) ; 8,89(s, 1H) ;
9,68(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 461 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 43,7 H 3,9 N 14,9 pro CzoHigNgOzClFS 1H2O 2HC1 vypočteno C 43,5 H 4,0 N 15,2%
Výchozí látka se připraví následovně:
1,2-Dibromethan (725 mg, 4 mmol) se po 70 μΐ dílech každých 30 minut přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (320 mg, 1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (552 mg, 4 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a zahřívá se na 35 °C. Směs se po ukončení přidávání míchá dalších 30 minut a potom se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší bezvodým síranem hořečnatým a orozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje směsí petrolether/ether, pevná látka se odfiltruje a suší za vakua za získání 7-(2-brommethoxyoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxychinazolinu (200 mg, 47 % hmotnostních).
ΧΗ NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89(t, 2H) ; 3,96(s, 3H) , 4,51(t, 2H) ; 7,23(s, 1H) ; 7,35(dd, 1H) ; 7,55(dd, 1H) ; 7,59(t, 1H) . 7,83(s, 1H) ; 8,36(s, 1H) , 9,57(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+
Příklad 52
Za použití analogického postupu jako je popsán v příkladu 51, se 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,23 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 51), reaguje s 5-merkapto-l-methyltetrazolem (40 mg, 0,35 mmol) za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxy-7-(2-(1-methyltetrazol-5-ylthio)ethoxy)chinazolinu (50 mg, 44 % hmotnostních).
• ΦΦΦ φφφ φφφ φφ φφ φφ
114
H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,9(t, 2H) ; 3, 97(s, 6H) ;
4,57(t, 2H) ; 7,35(s, 1H) ; 7,46(dd, 1H) ; 7, 62(t, 1H) ;
7,70(dd, 1H) ; 8,12(s, 1H) ; 8,87(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 462 [ΜΗ] +
Elementární analýza:
nalezeno C 45,1 H 3,7 N 19,3 pro C19Hi7N7O2ClFS 0,5H2O 1HC1 vypočteno C 45,0 H 3,8 N 19,3 %
Příklad 53
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 2-methyl-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (131 mg, 0,93mmol), (EP 0060696 Al) , trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) a 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg,
0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24) , v methylenchloridu (4 ml) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. přidá se další 2-methyl-l-(3-hydroxypropyl) imidazol (43 mg, 0,31 mmol), trifenylfosfin (82 mg,0,31 mmol) a diethylazodikarboxylát (50 μΐ, 0,31 mmol) a směs se míchá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (93/7) . Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (2 ml) . Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(3-(2-methylimidazol-1-yl)propoxy)chinazolinu (104 mg, 32 % hmotnostních).
3Η NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,4(t, 2H) ; 2,60(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 4,3-4,4(m, 4H) ; 7,41(s, 1H) ; 7,46(dd, 1H) ; 7,58(s, 1H) ; 7,62(t, 1H) ; 7,67(dd, 1H) ; 7,70(s, 1H) ; 8,21 (s, 1H); 8,88(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 442 [MH]
9999 ·· 99 99 «9
9 999 9999 • toto· · · ««to 9 999
999 99 9· 999 9 · • · · t 9 9 ««9
999 999 99 99 99 99
115
Elementární analýza:
nalezeno C 49,8 H 5,0 N 12,5 pro C22H21N5O2CIF 1H2O 2HC1 0,23 ether vypočteno C 50,1 H 5,0 N 12,7 %
Příklad 54
Roztok hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(methylaminoethoxy)chinazolinu (135 mg, 0,3 mmol) a 2-chlorpyrimidinu (66 mg, 0,6 mmol) v N,N-diisopropylethylaminu (2 ml) se 1 hodinu zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a trituruje se etherem. Pevný produkt se odfiltruje a čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Olej se krystalizuje z etheru a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se roztok 3M etherického chlorovodíku (0,5 ml) . Suspenze se zředí etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N(pyrimidin-2-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (52 mg, 33 % hmotnostních) .
H NMR spektrum: (DMSOds; CF3COOD) 3,36(s, 3H) ; 3,9(s, 3H)
4,22(t, 2H) ; 4,51 (t, 2H) ; 6,94(t, 1H) ; 7,36(s, 1H)
7,46(d, 1H); 7, 63(t, 1H) ; 7,66(dd, 1H) ; 8,08(s, 1H)
8,62(d, 2H) ; 8,9(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 49,8 H 4,4 N 15,9 pro C22H20N6O2ClF 1,1H2O 1,5HC1 vypočteno C 49,9 H 4,5 N 15,9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok di-t-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku 2-(methylamino)ethanolu (1,5 g, 20 mmol) ve vodě (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) a směs • ·· · ·· ·· ·« «· ·· · · · · · · · ' • ··· · · ··· · · ·· • · · · · · · · ··· · · • · · · · · · · · ·*· ··♦ ·· ·· ·» ·φ
116
Organické rozpouštědlo se se míchá 18 hodin při teplotě okolí odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ether. Organická vrstva se oddělí, promyje O,1M kyselinou chlorovodíkovou a bezvodým síranem hořečnatým a za získání 2-(N-methyl-N-thmotnostních) ve formě solankou, suší se nad rozpouštědlo se odpaří butoxykarbonylamino)ethanolu (3 g, 95 oleje.
[H NMR spektrum: (CDC13) l,46(s, 9H) ; 2,92(s, 3H) ; 3,39(t, 2H) ; 3,74(t, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 176 [MH] +
Roztok 2-(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu (116 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (1 ml) se přidá k suspenzi 4—(4— chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Přikape se diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Reakční směs se nalije na kolonu silikagelu za methylenchlorid/acetonitril/methanol Částečně vyčištěný produkt se dále chromatografíe za eluce rid/ether/methanol (60/40/0 eluce gradientem směsi (70/30/0 až 70/20/10) . čistí pomocí kolonové gradientem směsi methylenchloaž 60/10/30). Čistý olej se krystalizuje z etheru, odfiltruje a promyje etherem za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (450 mg, 63 % hmotnostních).
Teplota tání 194-196 °C XH NMR spektrum: (CDC13) l,46(s, 9H) ; 3,05 (široký s, 3H);
3,72(široký s, 2H); 4,02(s, 3H); 4,27(široký s, 2H); 7,0(s, 1H) ; 7,2-7,3(m, 3H) ; 8,54(t, 1H) , 8,69(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 499 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 57,2 H 5,7 N 11,5
99
9 9 · • 9 99
999 9 9
9 9
99 • · · 9
99
117 pro C23H26N4O4C1F 0, 3H2O vypočteno C 57,3 H 5,6 N 11,6 %
Kyselina trifluoroctová (4 mi) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (390 mg, 0,82 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se toluen a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (1 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor-2fluoranilino) -6-methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)chinazolinu (290 mg; 79 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,74(s, 3H) ; 3,53(t, 2H) ;
4,05(s, 3H) ; 4,53(t, 2H) ; 7,46(d, 1H) ; 7,47(s, 1H) ; 7,67,7(m, 2H) ; 8,24(s, 1H) ; 8,91 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 377 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno C 45,8 H 5,0 N 12,0 pro Ci8Hi8N4O2C1F 1,1 H2O 2HC1 vypočteno C 46,0 H 4,8 N 11,9
O.
o
Příklad 55
Isonikotinoylchlorid (36 mg, 0,2 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7(2-(methylamino)ethoxy)chinazolinu (90 mg, 0,1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příklad 54), v methylenchloridu (3 ml) a potom se přikape triethylamin (80 mg, 0,8 mmol) . Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku. Suspenze se zředí etherem, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za • 00·· ·· 00 • · · 000 0000 • · · 0 · 0000 0 000
000 00 00 000 0 0 • · 0000 0 0 0
000 000 00 00 00
118 získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxy-7-(2(N-methyl-N-(4-pyridylkarbonyl)amin)ethoxy)chinazolinu (75 mg, % hmotnostních).
ΤΗ NMR spektrum: (DMSOdg; CF3COOD; 95 °C) 3,1 (s, 3H) ; 3,83,9(široký s, 2H) ; 4,1 (s, 3H); 4,4-4,6(široký s, 2H) ; 7,47,45(m, 2H) ; 7,55(dd, 1H) ; 7,65(t, 1H) ; 7, 9-8, 0 (široký s,
2H) ; 8,28(s, 1H) ; 8,8(s, 1H) , 8,95(s, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 482 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 51,7 H 4,6 N 12,0 pro C24H21N5O3CIF 1H2O 1,7HC1 0,1 ether vypočteno C 51,5 H4,6 N 12,3 %
Příklad 56
Směs 7-(4-pyridylthio)-3,4-dihydrochinazolinu (100 mg, 0,4 mmol), thionylchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. K pevnému zbytku se přidá roztok 3-hydroxy-4-methylanilinu (53 mg, 0,04 mmol) v isopropanolu (10 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a suší za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7(4-pyridylthio)chinazolinu (103 mg, 73 % hmotnostních).
TH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,17(s, 3H) ; 7,05(dd, 1H) ; 7,17(d,
1H) ; 7,19(s, 1H) ; 7,64(d, 2H) ; 8,00(d, 1H) ; 8,20(s, 1H) ;
8,66(d, 2H) ; 8,92(s, 1H) ; 9,05(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 361 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 53,2 H 4, 6 N 11,8
pro CaoHigNiOS 1H2O 2HC1
vypočteno C 53,2 H 4,4 N 12,4 %
Výchozí látka se připraví následovně:
♦ 44
4
119 • · · • 4 · · 4 • · 4 ·
4 4 ··
4 4 4 4
Roztok kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové (3 g, 19,3 mmol) v formamidu (30 ml) se 6 hodin zahřívá na 150 °C. Reakční směs se nalije do směsi led/voda 1/1 (250 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 7-fluor-3,4dihydrochinazolin-4-onu (2,6 g, 82 % hmotnostních).
Hydrid sodný (3,3 g 50% suspenze v minerálním oleji, 69 mmol) se přidá k roztoku 4-merkaptopyridinu (8,12 g, 73 mmol) v dimethyl formamidu (100 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g, 9 mmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší se nad betvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí* kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3) za získání 7-(4-pyridylthio)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (500 mg, 6 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOds) 7,24 (d, 2H) ; 7,54(dd, 1H) ; 7,70(d,
1H) ; 8,10(s, 1H) ; 8,14(d, 1H) ; 8,44(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 256 [MH]“
Příklad 57
Směs 4-chlor-2-fluor-3-hydroxyanilinu (118 mg, 0,7mmol), (EP 061741 A2), a 4-chlor-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (200 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), v isopropanolu (10 ml) a etherickém roztoku chlorovodíku (5 ml) se zahřívá 2 hodiny na 80 °C a směs se nechá ochladnout. Sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (110 mg, 31 % hmotnostních).
3H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,96(s, 3H) ; 5,38(s, 2H) ; 7,14(d,
1H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,39(d, 1H) ; 7,49(d, 2H) ; 7,82(s, 1H) ;
8,32(s, 1H) ; 8,58(d, 2HO) ; 9,48(s, 1H)
120 • · 999 · · ··
9 9 »9 9 9 999 * 9 • 9 9 · 9 999 • 9 99 99 ··
Hmotnostní spektrum ESI: 427 [MH] +
Příklad 58
Směs 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-3, 4-dihydrochinazolin4-onu (150 mg, 0,47 mmol), fosforylchloridu (0,2 ml) a N, N-dimethylanilinu (0,2 ml) v toluenu (5 ml) se zahřívá 1 hodinu k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým. a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se roztok 2-fluor-5hydroxy-4-methylanilinu (67 mg, 0,47mmol),připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 13), v isopropanolu (10 ml) a směs se zahřívá k varu 2 hodiny. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší za získání hydrochloridu 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (70 mg, 30 % hmotnostních) .
Teplota tání 245-250 °C XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,30(s, 3H) ; 4,10(s, 3H) ; 5,45(s,
2H) ; 6,90(d, 1H) ; 7,10(d, 1H) ; 7,35(s, 1H) ; 7,50(d, 1H) ;
7,65(s, 1H) ; 8,25(s, 1H) ; 8,45(d, 1H) ; 8,75(s, 1H) ,
9,60(široký s, 1H), ll,30(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]~
Elementární analýza:
nalezeno C 53,7 H 4,0 N 10,9 pro C22H13N4O3FC1 1H2O 1HC1 vypočteno C 53,4 H 4,3 N 11,3 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Oxalylchlorid (0,3 ml) se přidá ke směsi kyseliny 4-(2chlorpyridin)karboxylové (950 mg, 6 mmol) a dimethylformamidu (0,05 ml) v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a ke zbytku se přidá ethanol (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti
121 ···· ·· ·· ·· ·· • · · · ···· ··· · · ··· · · ·· • · · · · · · ··· · · • · · · · · · · ··· ·· ·· ·· ·· hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, suší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpuštědlo se odpaří za získání ethyl-4-(2chlorpyridin) karboxylátu (7 00 mg, 63 % hmotnostních) ve formě hnědého oleje.
4H NMR spektrum: (DMSOd6) l,30(t, 3H) ; 4,37(kv, 2H) ; 7,80(m,
2H); 8,60(d, 1H)
Lithiumaluminiumhydrid (5 ml IM roztoku v etheru, 5 mmol) se přikape k roztoku ethyl-4-(2-chlorpyridin)karboxylátu (700 mg, 3,8 mmol) v etheru (10 ml) při 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se vlhký ether a 2M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Nerozpustné zbytky se odfiltrují, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 25 ml) . Extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (180 mg, 33 % hmotnostních) ve formě hnědého oleje, který se krystalizuje stáním.
4Η NMR spektrum: (DMSOd6) 4,55(s, 2H) ; 5,50 (široký s, 1H) , 7,32(d, 1H) ; 7,20(s, 1H) ; 8,30(d, 1H)
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (180 mg, 1,25 mmol), thionylchloridu (0,2 ml) v toluenu (10 mi) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za získání hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethylpyridinu (180 mg, 0,9 mmol). Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (268 mg, 1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), uhličitanu draselného (680 mg, 5 mmol) a dimethylformamidu (10 ml) se přidá k tomuto surovému produktu a směs se zahřívá 1 hodinu na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 70 ml) . Extrakty se spojí, promyjí vodou (třikrát) a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 7-((2chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (260 mg, 66 % hmotnostních) ve formě pevné látky.
122 ]H NMR spektrum: (DMSOdg) 4,00(s, 3H) ; 5,45(s, 2H) ; 7,30(m,
3H) ; 7,42(s, 1H) ; 7,4-7,5 (m, 3H) ; 7,60(s, 1H) ; 7,62(s, 1H) ; 8,44(d, 1H) , 8,52(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 394 [MH]”
Směs 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (260 mg, 0,7 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (15 ml) se 2 hodiny zahřívá na 85 °C. Směs sě nechá ochladnot a pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH upraví na 6 až 7. Sraženina se odfiltruje a suší za získání 7-((2-chlor-4pyridyl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (160 mg, 76 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 3,90(s, 3H) ; 5,36(s, 2H) ; 7,18(s,’
1H) ; 7,45(m, 2H) ; 7,46(s, 1H) ; 7,59(s, 1H) ; 8,42(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 318 [MH]+
Příklad 59
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (950 mg, 3 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-brom-4-brommethylpyridinu (765 mg, 3 mmol) a uhličitanu draselného (2,38 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá 2 hodiny na 80 °C, Směs se nechá ochladnout, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se.suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří a potom azeotropicky destiluje s toluenem. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan a pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethylacetát/hexan a suší za získání 7-((2-brom-4pyridyl)methoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (647 mg, 44 % hmotnostních).
Teplota tání 210-212 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98(s, 3H) ; 5,40(s, 2H) , 7,25(s,
1H) ; 7,30(d, 1H) ; 7,50(s, 1H) ; 7,50(d, 1H) ; 7,55(m, 2H) ;
123 ·«···· ·· ·· · ·
1H) ; 8,35(široký s, 1H) ; 8,42(d, 1H) ;
489 [MH]+
7,74(s, ΙΕ) ; 7,Q6(s,
9,56(s, 1Η)
Hmotnostní spektrum ESI:
Elementární analýza: nalezeno C 52,0 H 3,2 N 11,2 pro C2iH15N4O2BrClF vypočteno C 51,5 H 3,1 N 11,4 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-brom-4-methylpyridinu (12,2 g), N-bromsukcinimidu (30 g) a 2,2'-azobís(2-methylpropíonitrilu) (100 mg) v tetrachlormethanu (200 ml) se zahřívá 2,5 hodiny k varu. Směs se nechá ochladnout a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se. odpaří z filtrátu a zbytek se čistí pomocí filtrace přes lůžko ze silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan (10/1) za získání 2-brom-4-brommethylpyridinu.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,65(s, 2H) ; 7,50(d, 1H) ; 7,42(s,
1H); 7,70(s, 1H); 8,35(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 250 [MH]+
Příklad 60
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (600 mg, 2 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochlorid 4-chlormethyl-2-kyanopyridinu (620 mg, 3 mmol) a uhličitan draselný (1,0 g 7 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se 30 minut zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, nalije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří a potom azeotropicky oddestuje s toluenem. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan, pevná látka se odfiltruje a čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem adalší chromatografií za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1). Produkt se rekrystalizuje z ethylacetátu/hexanu za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7• 4 • · • 4 • ·
124
((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolinu (35 mg, 4 % hmotnostní).
Teplota tání 209-213 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,98(s, 3H) ; 5,44(s, 2H) ; 7,26(s,
Hmotnostní spektrum ESI: 436 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno C 60,3 H 3,4 N 16,1 pro C22Hi5N5O2C1F vypočteno C 60,6 H 3,5 N 16,1 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Tetrabutylamoniumfluorid (9 ml 1M roztoku v THF, 9 mmol) se přidá k roztoku 2-kyano-4-dimethyl-t-butylsilyloxymethylpyridinu (1,4 g, 5,6 mmol), (J.Het. Chem. 1993, 30, 631), v tetrahydofuranu (15 ml) a směs se míchá 2 hodiny pří teplotě místnosti. Přidá se voda a těkavá rozpouštědla se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-kyano-4-hydroxymethylpyridinu (0,55 g, 73 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,65(s, 2H) ; 5,70(t, 1H) ; 7,70(d, 1H) ; 7,95(s, 1H) , 8,75(d, 1H)
Směs 2-kyano-4-hydroxymethylpyridinu (0,51 g, 3,8 mmol) a thionylchloridu (0,6 ml)v toluenu (20 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání hydrochloridu 4chlormethyl-2-kyanopyridinu (620 mg, 86 % hmotnostních).
125 :H NMR spektrum (DMSOcU) 4,75(s, 2H) ; 7,75(dd, 1H) ; 8,05(s,
1H) , 8,34(d, 1H)
Příklad 61
Směs 7-((6-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4-yl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (190 mg, 0,4 mmol), thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se zahřívá 2 hodiny k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Přidá se roztok 4-chlor-2-fluoranilinu (1 ml) v isopropanolu (15 ml) a směs se zahřívá k varu 3 hodiny. Směs se nechá ochladnout a odfiltruje, promyje isopropanolem a hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((6-chlor-2-oxo-l,2dihydropyrid-4-yl) methoxy)-6-methoxychinazolinu (110 mg, 41 % hmotnostních), sražený produkt se suší za získání
Teplota tání 271-273 °C (za rozkladu) XH NMR spektrum: (DMSOd6) 4,08(s, 3H) ; 5,35(s, 2H) ; 6,70(s,
1H) ; 7,00(s, 1H) ; 7,30(s, 1H) ; 7,40(d, 1H) ; 7,60(m, 2H) ;
8,30(s, 1H); 8,75(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 461 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2,6-dichlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,72 g, 16 mmol) a 40% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v methanolu (50 ml) se zahřívá 24 hodin k varu. Směs se nechá ochladnout a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát a rozpouštědlo z extraktu se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za získání 2-chlor-4hydroxymethyl-6-methoxypyridinu (490 mg, 28 % hmotnostních).
3H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,80(s, 3H) ; 4,45(d, 2H) ; 5,45(t,
1H) ; 6,70(s, 1H) ; 6,98(s, 1H) • ·
• · · · · · ···♦ · ··· ·· ·· · · · · · • · · · · * ·· «· ··
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-4hydroxymethyl-6methoxypyridinu (0,9 g, 5,2 mmol) v toluenu (10 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za získání hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethyl-6-methoxypyridinu (0,88 g, 74 % hmotnostních).
’Ή NMR spektrum: (DMSOds) 3,85(s, 3H) ; 4,70(s, 2H) ; 6,90(s,
1H) ; 7,15 (s, 1H)
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (1,1 g, 4,1 mmol), připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethyl-6-methoxypyridinu (0,88 g,
3,9 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g, 14 mmol) v. dimethylformamidu (20 ml) se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a sražený produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 7-((2-chlor-6methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (1,38 g, 79 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (CDC13) 3,95(s, 3H) ; 4,04(s, 3H) ; 5,20(s, 2H) ; 6,70(s, 1H) ; 6,95(s, 1H) ; 7,19(m, 3H) ; 7,30(t, 1H) ; 7,40(t,
2H) ; 7,58 (s, 1H) ; 8,52 (s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 424 [MH]+
Směs 7-((2-chlor-6-methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (400 mg, 0,95 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se 3 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a pomocí vodného roztoku amoniaku se pH upraví na hodnotu 6 až 7. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání surového produktu 7-((6-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4yl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (190 mg, 60 % hmotnostních).
Příklad 62
Thionylchlorid (0,6 ml) se přidá k roztoku 4-hydroxymethyl-2methoxypyridinu (0,59 g, 4,2mmol) v toluenu (10 ml) a směs se • · · ♦ ··· ··· »
127 míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Těkavé látky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 4-chlormethyl-2methoxypyridinu (0,50 g, 2,6 mmol), který se použije přímo. Tento produkt se přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (420 mg, 1,3 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (1,0 g, 7 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 75 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-((2-methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolinu (140 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 202-204 °C XH NMR spektrum: (DMSOdJ 3,85(s, 3H) ; 3,98(s, 3H) ; 5,35(s,
2H) ; 6,88(s, 1H) ; 7,05(d, 1H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,35(dd, 1H) ;
7,54(dd, 1H) ; 7,58(t, 1H) ; 7,94(s, 1H) ; 8,ll(d, 1H) ;
8,35(s, 1H); 9,58(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 59,9 H 4,1 N 12,4 pro C22Hi8N4O3C1F vypočteno C 59,9 H 4,1 N 12,7 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs ethyl-2-hydroxy-pyridin-4-karboxylátu (1,0 g, 6 mmol), (Chem. Abs. 1957, 8740c), methyljodidu (1 ml) a uhličitanu stříbrného (1,64 g) v toluenu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a nerozpustné látky se odfiltrují přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání ethyl-2-methoxy-pyridin-4karboxylátu (0,93 g, 86 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
• ·· · ···
128 ·· ·· » · · 1 > · ·· • a « ·· ·· 4Η NMR spektrum: (CDC13) l,30(t, 3H) ; 3,90(s, 3H) ; 4,30(kv,
2H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,35(d, 1H) ; 8,20(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 182 [MH]+
Roztok ethyl-2-methoxy-pyridin-4-karboxylátu (0,93 g, 5 mmol) v etheru (5 ml) se přidá k lithiumalmiiniumhydridu (0,3 g, 8 mmol) v etheru (10 ml) ochlazenému na 5 °C a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda a směs se filtruje přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 4-hydroxymethyl2-methoxypyridinu (0,64 g, 89 % hmotnostních) ve formě žlutého olej e.
2H NMR spektrum: (CDC13) 3,86(s, 3H) ; 4,62(s, 2H) ; 6,65(s, 1H) ; 6,76(d, 1H) , 8,05(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 140 [MH]+
Příklad 63
Thionylchlorid (0,3 ml) se přidá k roztoku 4-hydroxymethyl-2methylpyridinu (240 mg, 1,9 mmol) v toluenu (10 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylpyridinu, který se použije přímo. Tento produkt se přidá ke směsi 4—(4— chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (510 mg, 1,6 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (1,4 g 10 mmol) v dimethyl formami du (8 ml) a směs se míchá 90 hodin. Tato směs se zředí vodou a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methyl-4pyridyl)methoxy)chinazolinu (290 mg, 43 % hmotnostních), a vzorek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan.
Teplota tání 221-224 °C « · • ·
4 4
4 4 4
4 4 • · « 4 4 4 4 4
4 ·
129
6,98(s, 1H) ; 7,15(d, 1H) ; 1H)
Elementární analýza:
nalezeno
C 61,7 H 4,2
N 13,2 pro C22H18N4O2CIF vypočteno
C 62,2 H 4,3
N 13,2
O,
O
Výchozí látka se připraví následovně:
Oxalylchlorid (l,9g, 15 mmol) se přidá ke kyselině 2-chlor-6methyl-pyridin-4-karboxylové (l,7g, 10 mmol) v methylenchloridu* (30 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Těkavé látky se odpaří a ke zbytku se přidá methanol (20 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odpaří za získání methyl-2-chlor-6-methylpyridin-4-karboxylátu (1,85 g, 100 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
NMR spektrum: (CDCI3) 2,55(s, 3H) , 3,90(s, 3H) ; 7,55(s, 1H) ; 7,60(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum ESI: 196 [MH]+
Směs methyl-2-chlor-6-methyl-pyridin-4-karboxylátu (1,8 g, 10 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (200 mg) v methanolu (100 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 5.105 Pa. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé látky z filtrátu se odpaří. Ke zbytku se 10% vodný roztok hydroxidu sodného a extrahuje se etherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání methyl-2-methyl-pyridin-4-karboxylátu (900 mg, 53 % hmotnostních) ve formě oleje.
Roztok methyl-2-methyl-pyridin-4-karboxylátu (800 mg, 6 mmol) v etheru (5 ml) se přidá k lithiumaluminiumhydridu (340 mg, 9 mmol) v etheru (10 ml) ochlazenému na 5 °C a směs se míchá 2
130 • 4444 ·· 4 • 444 • ·
44
4 4
44
4 4 4
4 4
4 4 4 hodiny. Přidá se voda, směs se filtruje přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 4-hydroxymethyl2-methylpyridinu (240 mg, 38 % hmotnostních) ve formě žlutého olej e.
ΧΗ NMR spektrum: (CDC13) 2,48(s, 3H) ·, 5,44(s, 2H) ; 7,00(d, 1H) ; 7,10(s, 1H) ; 8,40(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 124 [MH]+
Příklad 64
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu· (350 mg, 0,9 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 2-(2-chlorethylthio)-1-methylimidazolu (203 mg, 0,95 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100/0 až 90/10) za získání 4-(4chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1-methylimidazol-2-ylthio) ethoxy) chinazolinu (75 mg, 17 % hmotnostních) jako pevné látky.
’Ή NMR spektrum: (DMSOds) 3,46(s, 3H) ; 3,93(s, 3H) ; 4,394,44(m, 4H) ; 7,13(dd, 2H) ; 7,23(s, 1H) ; 7,31 (dd, 1H) ;
7,49-7, 60 (m, 2H) ; 7,79(s, 1H) ; 8,37(s, 1H) ; 9,51(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 460 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 52,8 H 4,0 N 14,3 pro C21H19N5O2CIFS 1H2O vypočteno C 52,8 H 4,4 N 14,7 %
I φφ φ··* φ
• ΦΦ φφφ ··♦ • Φ φ* » ♦ ♦ • φ··· • · · • φ · ’ φφ φφ φ φ φφφ * <
φ φ ’ φφ ··
131
Výchozí látka se připraví následovně:
2-Chlorethanol (3 g, 37 mmol) se přidá k roztoku 2-memapto-lmethylimidazolu (3,45 g, 30 mmol) v 2M vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-(2-hydroxyethylthio)-1-methylimidazolu (3,9 g, 92 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6) 3,04(t, 2H) ; 3,30(s, 3H) ; 3,54(t, 2H) ; 5,00(s, 1H) ; 6,87(s, 1H) ; 7,20(s, 1H)
Thionylchlorid (1,41 ml, 19 mmol) se pomalu přidá k roztoku 2·(2-hydroxyethylthio)-1-methylimidazolu (1,81 g, 1,1 mmol) v trichlormethanu (20 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání hydrochloridu 2-(2-chlorethylthio)-1-methylimidazolu (1,5 g, 77 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,58 (t, 2H) ; 3,78 (s, 3H) ; 3,80(t,
2H) , 7,79(d, 1H) ; 7,83(d, 1H)
Příklad 65
Thionylchlorid (0,55 ml, 7,5 mmol) se přidá k roztoku l—(3— hydroxypropyl)-1,2-dihyro-2-pyridonu (770 mg, 5 mmol) v trichlormethanu (15 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu pří 5 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání surového 1-(3-chlorpropyl)-1,2-dihydro-2-pyridonu použije přímo. Část tohoto produktu se potom přidá ke směsi 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselnému (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Směs se nechá )500 mg), který se )206 mg, 1,2 mmol)
132 • ·♦·· ·· · • ··· • · • ·
11 1 11
1111 1 ii i • · · · ·1
11 1 11 1 1 1 11 • 11 1 ι 11 ι
11 ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl)propoxy)chinazolinu (194 mg, 50 % hmotnostních).
Teplota tání 216-218 °C TH NMR spektrum 2H) ; 4,15(t,
7,30-7,42(m,
1H) ; 9,50(s, 1H) (DMSOdg) 2,18(m, 2H) ; 6,18(t, 1H) ;
2H) ; 7,50-7, 64(m,
2H) ; 3, 90(s,
6,39(d, 1H) ;
3H) ; 7,79(s,
3H) ; 4,06(t,
7,15(s, 1H);
1H) ; 8,34(s,
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno C 59,4 H 4, 6 N 12,1 pro C23H20N4O3CIF 0,5H2O vypočteno C 59,6 H 4,6 N 12,1 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,31 g 50% suspense v minerálním oleji, 27 mmol) se přidá k roztoku 2-hydroxypyridinu (2,35 g, 24mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 22,5 mmol), (J. Chem. Soc. 1963, 3440), a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C a potom se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty promyjí vodou, suší nad bezvodým rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se chromatografie na silikagelu dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání tetrahydropyranyloxy)propyl)-1,2-dihydro-2-pyridonu % hmotnostních).
se síranem hořečnatým a čistí pomocí kolonové eluce za směsi
1-(3-(2(1,6 g,
133
ΦΦΦΦ φφφ ·· φφ • · φ φ φφφφ • φ φ φ · • φ φ · φφ φφ φ φ φ φ • φ φ· • ΦΦΦ · φ φ φ • Φ φφ *Η NMR spektrum: (DMSOd6) 1,39-1,75(m, 6Η) ; l,85(m, 2H) ; 3,24-
Hmotnostní spektrum ESI: 238 [MH]
2-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyloxy)pyridinu (1,43 g, 27 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,38-1,70 (m, 6H) ; l,90 (m, 2H) ;
8,15(dd, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 238 [MH]+
Roztok 1-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl)-1,2-dihydro-2-pyridonu (1,0 g, 4,5 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 1-(3-hydroxypropyl)-1,2dihydro-2-pyridonu (680 mg, 99 % hmotnosntích) ve fromě bílé pevné látky.
3H NMR spektrum: (DMSOdg) l,74(m, 2H) ; 3,38(m, 2H) ; 3,90(t, 2H) ; 4,58(s, 1H) ; 6, 18 (dd, 1H) ; 6, 38 (d, 1H) ; 7,38(m, 1H) ; 7,60(dd, 1H)
Příklad 66
Thionylchlorid (0,80 ml, 11 mmol) se přidá k roztoku 2—(3— hydroxypropylthio)-1-methylimidazolu (1,25 g, 7,3 mmol) v trichlormethanu (25 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se oddestilují a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 2-(3-chlorpropylthio)-1-methylimidazolu (1,0 g) , který se použije přímo.
···♦ ··«
134 ·· ·· ·· ··
9 * · · « « · ··· * · ·· • 9 · · · · · ··· · 1 • · · · · · « <
·· ·♦ ·· ·«
Část tohoto produktu (226 mg, 1,0 mmol) se přidá ke směsi 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se na silikagelu za promyjí vodou, rozpouštědlo se chromatografie čistí pomocí kolonové eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(1-methylimidazol-2-ylthio)propoxy)chinazolinu (29 mg, 6 % hmotnostních).
Teplota tání 199-201 °C 4Η NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22(m, 2H) ; 3,44(s, 3H) ; 3,94(s,
3H) ; 4,10(m, 4H) ; 7,10(d, 2H) ; 7,30(dd, 1H) ; 7,50-7,60(m,
2H) ; 7,79(s, 1H) ; 8,34(s, 1H) ; 9,50(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 50,9 H 4,8 N 13,2 pro C22H21N5O2CIFS 2,5H2O vypočteno C 50,9 H 5,1 N 13,5 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (0,95 g 50% suspenze v minerálním oleji, 20 mmol) se přidá k roztoku 2-merkapto-l-methylimidazolu (2,26 g, 19 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 22,5 mmol), (J. Chem. Soc. 1963, 3440), a směs se zahřívá 3 hodiny na
100 °C a potom se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a roupouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání l-methyl-2-(3-(2• •9« · · » W w w »9· 999· ··· 9 · ··· · · ··
9 · · · · · ··· · · • 9 · · «
999 99 (2,5 <3>
l,80(m, 2H) ; 3,0(t, 3, 62-3,78(m, 2H);
135 tetrahydropyranyloxy)propylthio)imidazolu hmotnostních).
ΤΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 1,38-1,72 (m, 6H) ;
2H) ; 3,36-3,43(m, 2H) ; 3,39(s, 3H) ;
4,50(s, 1H) ; 6,90(s, 1H) ; 7,21(s, 1H)
Roztok l-methyl-2-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propylthio)imidazolu (2,0 g, 7,8 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 2-(3-hydroxypropylthio)-1-methylimidazolu (1,3 g, 100 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
3H NMR spektrum: (DMSOdg) l,68(m, 2H) ; 2,98(t, 2H) ; 3,42(t,’
2H) ; 3,57(s, 3H) ; 4,10(s, 1H) ; 6,90(d, 1H) ; 7,20(d, 1H)
Příklad 67
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 4-(3chlorpropoxy)pyridinu (206 mg, 1,0 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4pyridyloxy)propoxy)chinazolinu (257 mg, 56 % hmotnostních).
Teplota tání 138-140 °C :H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,25(m, 2H) ; 3,92(s, 3H) ; 4,24(t,
2H) ; 4,30(t, 2H) ; 6, 98 (dd, 2H) ; 7,20(s, 1H) ; 7,31(dd, 1H) ; 7,55(dd, 2H) ; 7,79(s, 1H) ; 8,32-8,38(m, 3H) ; 9,50(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+
Elementární analýza:
136 nalezeno C 58,4 H 4,7 N 11,8 pro C23H20N4O3CIF 1H2O vypočteno C 58,4 H 4,7 N 11,8 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 4-chlorpyridinu (7 g, 47 mmol), ethylenglykolu (17,9 g, 235 mmol) a hydroxidu sodného (4,67 g, 195 mmol) v dimethylsulfoxidu (80 ml) se 24 hodin zahříva na 100 °C. Většina rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí ledovou vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání. 4-(3-hydroxypropoxy)pyridinu (3,2 g, 45 % hmotnosntích).
Thionylchlorid (2,2 ml, 30 mmol) se pomalu přidá k roztoku 4(3-hydroxypropoxy)pyridinu (3,1 g, 20 mmol) v trichlormethanu (40 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(3-chlorpropoxy)pyridinu (3,81 g, 91 % hmotnostních) jako pevné látky.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22 (m, 2H) ; 3,80(t, 2H) ; 4,42(t,
2H) ; 7,55(d, 2H) ; 8,72 (d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 172 [MH]+
Příklad 68
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 4-(2-chlorethylthio)pyridinu (252 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (454 mg, 3,3 mmol) v NMP (30 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové
137 ···· • ·· ·· ·· • · · • · · · · • · · · « · · · ·· 99 ·· ·· • · · 9 • · ·· »99 9 9
9 9
99 chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (100/0 až 75/25) za získání 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy)chinazolinu (13 mg, 3 % hmotnostní).
Teplota tání 182-186 °C 4H NMR spektrum: (DMSOdg) 3,58(t, 2H) ; 3,90(s, 3H) ; 4,40(t,
2H) ; 7,20(s, 1H) ; 7,32(d, 1H) ; 7,40(d, 2H) ; 7,50-7, 60 (m,
2H) ; 7,80(s, 1H) ; 8,32(s, 1H) ; 8,38(d, 2H) ; 9,57(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 457 [MH]'
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (890 mg 50% suspenze v minerálním oleji, 19 mmol) se přidá k roztoku 4-merkaptopyridinu (2,34 g, 21 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 2(2-bromethoxy)tetrahydropyran (4,0 g, 19 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 100 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyji vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chormatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/ za získání 4-(2(tetrahydropyran2-yloxy)ethylthio)pyridinu (2,8 g, 56 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 1, 35-1,64 (m, 6H) ; 3,35-3, 42 (m, 1H) ;
3,59-3,92 (m, 3H) ; 4,60(s, 1H) ; 7,30(dd, 2H) ; 8,33(dd, 2H)
Roztok 4-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethylthio)pyridinu (2,73 g, 11 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 4-(2-hydroxyethylthio)pyridinu (1,39 g, 79 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
• · • 44*
4 · 4 • · ·
4 44
444 ·
138 ’-Η NMR spektrum: (DMSOds) 3,10(t, 2H) ; 3,60(kv, 2H) ; 5, 00 (t,
1H); 7,22(d, 2H), 8,30(d, 2H)
Thíonylchlorid (0,98 ml, 13,5 mmol) se pomalu přidá k roztoku 4-(2-hydroxyethylthio)pyridinu (l,39g, 9,0 mmol) v trichlormethanu (25 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(2-chlorethylthio)pyridinu (500 mg, 26 % hmotnostních) jako pevné látky.
4H NMR spektrum: (DMSOds) 3,65(t, 2H) ; 3,90(t, 2H) ; 7,90(d,
2H) ; 8,60(d, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 174 [MH]+
Příklad 69
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 3-(2-chlorethoxy)pyridinu (234 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (456 mg, 3,3 mmol) v NMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy)chinazolinu (95 mg, 20 % hmotnostních).
Teplota tání 188- 190 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,90(s, 3H) ; 4,45(m, 4H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,18(dd, 1H) ; 7,42-7,60(m, 3H) ; 7,80(s, 1H) ; 8,20(d, 1H) ; 8,35(s, 2H) ; 9,50(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+
Elementární analýza:
139 nalezeno
C 55,0 Η 3,9 N 11,8
• · · · ·· ·♦ • · · * • · ·· • ·· · · · • · · ·· ·· pro C22H18N4O3CIF 2H2O vypočteno C 55,4 H 4,6 N 11,7%
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,02 g 50% suspenze v minerálním oleji, 42 mmol) se přidá k roztoku 3-hydroxypyridinu (2,01 g, 21 mmol) v DMF (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se
2- (2bromethoxy) tetrahydropyran (4,0 g, 19 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C a potom se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100/0 až 97/3) za získání 3-(2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy)pyridinu (2,28g, 48 % hmotnostních) .
1H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,38-1, 65 (m, 6H) ; 3,40(m, 1H) ; 3,653,79(m, 2H) ; 3, 85-3, 95(m, 1H) ; 4,20(t, 2H) ; 4,62(s, 1H) ;
7,30(dd, 1H) ; 7,39(dd, 1H) ; 8,15(d, 1H) ; 8,28(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 224 [MH]'
Roztok 3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy)pyridinu (1,54 g, 7 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se zahřívá na 50 °C 4 hodiny. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání
3-(2-hydroxyethoxy) pyridinu (820 mg, 86 % hmotnosntích) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,70(t, 2H) ; 4,05(t, 2H) ; 4,95(s,
1H) ; 7,25(dd, 1H) ; 7,37(dd, 1H) ; 8,10(d, 1H) ; 8,24(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 140 [MH]
140
Thionylchlorid (0,89 ml, 12 mmol) se pomalu přidá k roztoku 3(2-hydroxyethoxy)pyridinu (l,13g, 8 mmol) v trichlormethanu (20 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání
hydrochloridu 3-(2-chlorethoxy)pyridinu hmotnostních) jako pevné látky. (300 mg, 19 %
4H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99(t, 2H) ; 4 , 42 (t 2H) ; 7,82(dd,
1H) , 8,05(dd, 1H) ; 8,42(d, 1H) ; 8, 62 (s, 1H)
Příklad 70
2-Fluor-5-hydroxy-4-methylanilin (170 mg, 1,2 mmol) ,
(připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 13) , se přidá
k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (307 mg,
mmol) v 2-pentanolu (5 ml) a směs se 2 hodiny míchá při 120 °C. Směs se nechá ochladnout a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a potom etherem a suší za vakua při 70 °C za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolinu (331 mg, 80 % hmotnosntích) 4H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16(s, 3H) ; 5,36(s, 2H) ; 6, 88 (d,
1H) ; 7,12(d, 1H) ; 7,3-7,65(m, 7H) ; 8,68(d, 1H) ; 8, 82 (s,
1H) ; 8, 68(s, 1H) ; 11,4(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 376 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 63,7 H 4,8 N 10,0 pro C22Hi8N3O2F 1HC1 vypočteno C 64,2 H 4,7 N 10,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Sodík (368 mg, 16 mmol) se přidá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a směs se zahřívá 30 minut na 148 °C. Přidá se 7fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. sekce B 1967, 449), a směs se udržuje 24 hodin při teplotě
141
148 °C. Reakční směs se nechá ochladnout, roztok se nalije do vody (170 ml) a vodná směs se okyselí na pH 3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, etherem a suší ve vakuu za získání 7-benzyloxy3-4-dihydrochinazolin-4-onu (890 mg, 89 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 267-269 °C 4H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H) ; 7,25(d, 1H) ;
7,32-7,52(m, 6H) ; 8,12(d, 1H) ; 8,99(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 252 (MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 71,4 H 4,9 N 10,7 pro Ci5H12N2O2 0, 04H20 vypočteno C 71,2 H 4,8 N 11,1 %
Směs 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) a dimethylformamidu (100 μΐ) v thionylchloridu (20 ml, 0,27 mmol) se 3 hodiny zahřívá k varu. Přebytečný thionylchlorid se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 7benzyloxy-4-chlorchinazolinu (835 mg, 86 % hmotnosntich) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 131-132 °C 4H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H) ; 7,29(d, 1H) ;
7,34-7,52(m, 6H) ; 8,12(d, 1H) ; 9,03(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 270 [MH]+
Příklad 71
Za použití analogického postupu jako v příkladu 70 se hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (307 mg, 1 mmol) , (připravený jako výchozí látka v příkladu 70), reaguje se 4chlor-2-fluor-5-hydroxyanilinem (193 mg, 1,2 mmol), (EP 061741
142 • ···· ·· · • ··· • · · • · ·· ·· • · · • · ··· • · · · · • 9 · · ·· 99 ··
9 9 · • · ·· ··· · · • · · ·· ··
A2), za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5hydroxyanilino)chinazolinu (407 mg, 94 % hmotnostních).
Teplota tání 253-257 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 5,37(s, 2H) ; 7,16(d, 1H) ; 7,32-7,5 (m, 4H) ; 7,54(s, 1H) ; 7,56(d, 2H) ; 7,59(dd, 1H) ; 8,73(d, 1H) ;
8,86(s, 1H) ; 10,63(široký s, 1H)., ll,6(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 396 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 57,9 H 3,8 N 9,7 pro C21H15N3O2C1F 0,3H2O 1HCI vypočteno C 57,6 H 3,8 N 9,6 %
Příklad 72
Za použití analogického postupu jako v příkladu 36, se hydrochlorid 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (224 mg, 0,6 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 22), reaguje s 4brommethyl-1,2-difluorbenzenem (149 mg, 0,72 mmol) za získání hydrochloridu 7-(3,4-difluorbenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4methylanilino)-6-methoxychinazolinu (90 mg, 31 % hmotnosntích).
XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17(s, 3H) ; 4,0(s, 3H) ; 5,33(s, 2H) ; 6,88(d, 1H); 7,ll(d, 1H) ; 7,39(s, 1H) ; 7,41 (m, 1H) ;
7,55(m, 1H) ; 7,62(m, 1H); 8,17(s, 1H) ; 8,75(s, 1H); 9,68(s, 1H) ; ll,15(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 442 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 58,0 H 4,3 N 8,7 pro C23H18N3O3F3 0,9HCl 0,08 isopropanol vypočteno C 58,3 H 4,1 N 9,8 %
143
Příklad 73
Tetrabutylamoniumfluorid (563 μΐ 1M roztoku v THF, 0,62 mmol) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2fluoranilino)- 6-methoxy-7((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (207 mg, 0,3 mmol) v THF (5 ml) ochlazeném na 5 °C a směs se porom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda a těkavé složky se odpaří. Pevný zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v isopropanolu (0,3 ml) . Rozpouštědlo se odpaří, pevný zbytek se znovu suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (99 mg, 63 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,93(s, 3H) ; 4,01(s, 3H) ; 5, 67 (s,
2H) ; 7,16(d, 1H) ; 7,52(d, 1H) ; 7,58(s, 1H) ; 7,70(s, 1H) ; 7,78(s, 1H) ; 8,31(s, 1H) ; 8,8(s, 1H) ; 10,59(s, 1H) ;
ll,35(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 430 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 45,8 H 4,3 N 12,9 pro C20Hi7N5O3ClF 1,4H2O 2HC1 vypočteno C 45,5 H4,2 N 13,3 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (219 μΐ, l,4mmol) se přikape k roztoku
4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 0.7mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33) , 2-hydroxymethyl-lmethylimidazolu (82 mg, 0,83 mmol), (J. Chem. Soc. 1927, 31283136), a trifenylfosfinu (363 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se další 2-hydroxymethyl-lmethylimidazol (68 mg, 0,69 mmol), trifenylfosfin (91 mg, 0.34 • ·
4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
44 4 44· 44 4 4
4 4 44 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 ♦ 4
• · • · • ·
144 mmol) a diethylazodikarboxylát (54 μΐ, 0,34 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6) za získání 4-(4chlor5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((1methylimidazol-2yl)methoxy)chinazolinu (116 mg, 25 % hmotnostních) .
NMR spektrum: 5,28(s, 2H) ;
7,17(d, 1H),
8,18(d, 1H) (CDC13) l,16(s, 9H) ; 3,75(s, 3H) ; 3,93(s, 3H) ; 6,94(s, 1H) ; 6,91 (s, 1H) ; 7,02(s, 1H) ;
7,32-7, 49(m, 8H) ; 7,78(2d, 4H) ; 8,08(s, 1H) ;
Příklad 74
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-3-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinu (400 mg, 0,98 mmol), hydrochloridu 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (210 mg, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (580 mg, 4,2 mmol) a jodidu draselného (17 mg, 0,1 mmol) v DMF (20 ml) se míchá 4,5 hodiny při 65 °C a potom 17 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3) za získání žluté pevné látky (258 mg). Ta se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se IM vodný roztok hydroxidu sodného (660 μΐ, 0,66 mmol). Směs se míchá 15 minut, potom se přidá voda a směs se pomoví koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 7. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevný produkt se rozpustí v methanolu a přidá se methanolický roztok chlorovodíku (1,5 ml, 7,5M roztok). Těkavé složky se odpaří, zbytek se suspenduje v pentanu, odfiltruje, promyje pentanem a suší ve • · • · • · · ·
·· •V Ul.
·· · • · · · · · ··· · ···· · ♦
145 • · · · ·· ·♦ vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4methylanilinp)-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (105 mg, 44 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOdg) 2,16(s, 3H) ; 3,92(s, 3H) ; 5,71(s,
2H) ; 6,90(d,
7,71(s, 1H);
9,7(široký s,
1H) ; 7,l(d, 1H) ; 7,52(d, 1H) ; 7,64(d, 1H) ;
7,78(s, 1H) ; 8,77(d, 1H) ; 8,82(s, 1H) ;
1H); 11,43(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 390 [MH] Elementární analýza:
nalezeno
C 52,2 H 5,0 N 15,1 pro C2oHi8N502F 0, 9H2O 1,8HC1 vypočteno C 52,1 H 4,7 N 15,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Sodík (369 mg, 16 mmol) se přidá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a směs se zahřívá 30 minut na 148 °C, přidá se 7-fluor3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Sec. sekce B 1967, 449), a směs se udržuje 24 hodin při 148 °C.
Reakční směs se nechá ochladnout a roztok se nalije do vody (170 ml) a vodná směs se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 3. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom etherem a suší za vakua za získání 7benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (890 mg, 89 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 267-269 °C 4H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H) ; 7,25(d, 1H) ;
7,32-7,52(m, 6H) ; 8,12(d, 1H) , 8,99(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 252 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 71,4 H 4,9 N 10,7 pro Ci5Hi2N2O2 0, 04H2O vypočteno C 71,2 H4,9 N 11,1 % • ·
146 •i· uť. • · · • · ·· • · • · ♦· ·· • · · · • · · • · · · · • · ··
Směs 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) a DMF (100 μΐ) v thionylchloridu (20 ml, 0,27 mmol) se 3 hodiny zahřívá k varu. Přebytečná thionylchlorid se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (935 mg, 86 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 131-132 °C
NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 5,32(s, 2H) ; 7,29(d, 1H) ;
7,34-7,52 (m, 6H) ; 8,12(d, 1H) ; 9,03(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 270 [MH]+
2-Fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilin (883 mg, 4,4 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 12), se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (1 g, 3,7 mmol) v 2-pentanolu (15 ml) při 120 °C a směs se potom 4 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinu (1,65 g, 97 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 219-220 °C XH NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H) ; 3,86(s, 3H) ; 5,37(s, 2H) ; 7,30-7, 60 (m, 9H) ; 8,60(d, 1H) ; 8,80(s, 1H) ; ll,2(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 434 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 60,1 H 4,9 N 8,5 pro C24H2oN304F 1HCI 0, 5H2O vypočteno C 60,2 H 4,6 N 8,8 %
Hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4methylanilino)chinazolinu (1,53 g, 3,25 mmol) a 10% palladiumna uhlí jako katalyzátor (180 mg) ve směsi methanol (75 ml), • · • · ·<
0 01 itt,
000 »0 ·· »0 00
0 0 0 0 «
0000 0 0 00
147 dimethylformamid (6 ml) a trichlormethan (30 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 1,5.105 Pa 45 minut. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje etherem, vyloučená pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinu (1,23 g, 84 % hmotnostních) jako oranžové pevné látky.
Teplota tání 205-210 °C :H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,22(s, 3H) ; 3,85(s, 3H) ; 7,24(d,
1H) ; 7,35(dd, 1H) ; 7,42(d, 1H) ; 7,45(d, 1H) ; 8,58(d, 1H) ;
8,81 (s, 1H) ; ll,40(s, 1H) ; ll,76(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 344 [MH] +
Příklad 75
Diethylazodíkarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) se přikape k suspenzi hydrochloridu 4-(2—fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jaké výchozí látka v příkladu 22), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(1,2,4-tríazol-lyl)ethanolu (95 mg, 0,84 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503508), v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se další trifenylfosfin (194 mg, 0,1 mmol), 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanol (63 mg, 0,56mmol) a diethylazodíkarboxylát (122 mg, 0,7 mmol). Směs se míchá další 2,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 2M vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml) . Směs se míchá 20 minut a extrahuje se mezi vodu a ether. Vodná vrstva se okyselí pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v isopropanolu (0,5 ml). Těkavé složky se odpaří a pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methyl4 4 4
44
148 • · · « · · •I4 lite • 4 4 4
444 4 • 4 4 4
4 4 » 44 • 4 4 4 4 4
anilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (180 mg, 56 % hmotnostních).
NMR spektrum:
2H) ; 4,74(t,
8,03(s, 1H) ,
9,7(široký s, (DMSOdJ 2,16(s, 3H) ; 3,97(s,
2H) ; 6,9(d, 1H) ; 7,10(d, 1H) ;
8,23(s, 1H) ; 8,62(s, 1H );
1H) ; 11,4 (s, 1H)
3H) ; 4,59(t,
7,37(s, 1H) ;
8,79(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum ESI: 411 [MH]+ Elementární analýza: nalezeno C 53,2 H 4,8 N 18,4 pro C2oH19N603F 0, 1H2O 1,2HC1 vypočteno C 52,7 H 4,5 N 18,4 %
Příklad 76
Tetrabutylamoniumfluorid (608μ1 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,67 mmol) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-5-dífenyl-tbutylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (224 mg, 0,33 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) ochlazenému na 5 °C. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá voda. Tetrahydrofuran se odpaří. Sraženina se odfiltruje a azeotropicky suší s ethanolem. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5M roztok kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Těkavé složky se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (132 mg, 85 % hmotnosntích).
Teplota tání 277-281 °C TH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99(s, 3H) ; 5,34(s, 2H) ; 7,15(d,
1H) ; 7,26(d, 1H) ; 7,49(s, 1H) ; 7,53(d, 1H) ; 7,61(m, 1H) ;
7,75(s, 1H) ; 8,22(s, 1H) ; 8,8(s, 1H) ; 10,59(s, 1H) ;
11,38(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 432 [MH]+ • · ·· ··· · • · • ·
149
Elementární analýza:
nalezeno C 51,0 H 3,5 N 9,9 pro C20H15N3O3CIFS 0,lH2O 1HC1 vypočteno C 51,1 H 3,5 N 9,9 % ·»· ttt • · · • * ··
• · · • · · · · ·· ··
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (274 μΐ, l,7mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33), 3-thiofenmethanolu (119 mg, mmol), trifenylfosfinu (456 mg, 1,7 mmol) v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí, kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ether (95/5). Produkt se trituruje směsí prtrolether/ethylacetát (8/2) a pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-5difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (223 mg, 47 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6) l,09(s, 9H) ; 3,85(s, 3H) ; 5,23(s,
2H) ; 7,04(d, 1H) ; 7,21(d, 1H) ; 7,25(s, 1H) ; 7,4-7,5(m, 6H) ; 7,58(m, 2H) ; 7,62-7,75(m, 6H) ; 8,l(s, 1H) ; 9,22(široký s,
1H)
Příklad 77
Diethylazodikarboxylát (274 μΐ, 1,7 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (400 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33), trifenylfosfinu (456 ml, 1,7 mmol), 2-(4-pyridyl)ethanolu (128 mg, 1 mmol), (Zhur. Obshchei. Khim. 1958, 28, 103-110), v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3) za získání pevné látky (416 mg).
··· ·:
• · · · ·· · · ·· ·· ·· ·· • · · « · · · • · ♦ ·· · ··· • · ·»· Itt· • · · • · ·· • · • ·
150
Část této pevné látky (390 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml), roztok se ochladí na 0 °C a přidá se tetrabutylamoniumfluorid (1,1 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,1 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda, organické rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu/methanolu a přidá se 5 M roztok chlorovodíku v isopropanolu (0,5 ml). Těkavé složky se odpaří a pevná látka se suspenduje v isopropanolu a odfiltruje, promyje isopropanolem a etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (123 mg, 42 % hmotnostních).
3H NMR spektrum: (DMSOdg; CD3COOD) 3,49(t, 2H) ; 3,99(s, 3H) ; 4,6(t, 2H) ; 7,16(d, 1H) ; 7,41(s, 1H) ; 7,51(d, 1H) ;
8,05(široký s, 2H) ; 8,19(s, 1H) ; 8,84(s, 1H); 8,96(široký s, 2H)
Hmotnostní spektrum ESI: 441 Elementární analýza: nalezeno C 50,4 H 4,7 pro C22H18N4O3C1F 1,1H2O 1,8HC1 vypočteno C 50,5 H 4,5 [MH] +
N 10,0
0,23 isopropanol N 10,4 %
Příklad 78
Za použití analogického postupu jako v příkladu 77 se 4-(4chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolin (300 mg, 0,52 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 33) reaguje s 4-hydroxymethyl-2methylthiazolem (100 mg, 0,87 mmol) za získáni hydrochloridu 4(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (132 mg, 52 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,68(s, 3H) ; 4,00(s, 3H) ; 5,35(s,
2H); 7,17(d, 1H) ; 7,52(d, 1H) ; 7,56(s, 1H) ; 7,72(s, 1H) ;
8,29(s, 1H) ; 8,83(s, 1H) ; 10, 63 (široký s, 1H) ; ll,59(s, 1H) • ··· ·· · —;—· ιιι • * · · · · ·
·..····· ··”··' ·>· ···· ·· ·· 44 44 • · · «·· 4*44 •444 4 4444 4 444
444 44 44 4444 · · 4444 444 • 44 444 ·· 44 44 44
151
Hmotnostní spektrum ESI: 447 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 49,2 H 3,7 N 11,2 pro C20H16N4O3CIFS 0,6H2O 1,2HC1 vypočteno C 47,9 H 3,7 N 11,2 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (1,84 g, 10 mmol) ve vodě (9 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se zahřívá 20 hodin k varu. Směs se nechá ochladnout a pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 5 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3) za získání 4-hydroxymethyl-2-methylthiazolu (800 mg, 54 % hmotnostních).
~H NMR spektrum (CDC13) 2,72(s, 3H) ; 2,92 (široký s, 1H) ;
4,73 (s, 2H) ; 7,03 (s, 1H)
Příklad 79
Diethylazodikarboxylát (197 μΐ, 1,2 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,6 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 3-thiofenmethanolu (107 mg, 0,93 mmol) a trifenylfosfinu (328 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (6 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se další trifenylfosfin (157 mg, 0,57 mmol), 3-thiofenmethanol (107 mg, 0,93 mmol) a diethylazodikarboxylát (98,5 μΐ, 0,59 mmol) . Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (4/6) . Vzniklý olej se rozpustí • ·»· ·· * • · · · · · ·»· »π. :: ::
• · · · · · • ··· · · ··· • · · · ·· ·· v etheru a přidá (1 ml) . Sraženina vakua za získání
152 se ÍM roztok se odfiltruje, • · ·· »4 • · · · · • · · • Φ ·· ·· ·· » · · · ► * ·· ·♦ · · · chlorovodíku v isopropanolu promyje etherem a suší za hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (59 mg, 20 nostních).
hmotNMR spektrum:
1H); 7,43(d,
1H); 7,72(dd, (DMSOde) 3,99(s, 1H) ; 7,45(s, 1H) ;
1H) ; 8,17(s, 1H) ;
3H) ; 5,34(s,
7,58-7,63(m,
8,78(s, 1H)
2H) ; 7,25(d,
2H) ; 7,7(dd,
MS - ESI: 416 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 53,5 H 3,7 N 9,0 pro C20H15N3O2CIFS 0, 95HC1 vypočteno C 53,3 H 3,6 N 9,3 %
Příklad 80
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,79 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-acetamido-4-chlormethylthiazol (164 mg, 0,96 mmol) a uhličitan draselný (216 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se míchá při 40 °C 7 hodin. Směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se okyselí na pH 7 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na slikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlromethan a methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v isopropanolu (1,0 ml). Těkavé složky se odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje etherem, odfiltruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-((2-acetamidothiazol-4yl)methoxy)4-(4-chlor-2-fluoranilin)-6-methoxychinazolinu (96 mg, 24 % hmotnostních).
Teplota tání 194-202 °C
153 • ··· • · · • ·
Μ· ttt· ·· 9 • ··· *—· lil • · · ·.
• 9 · · • · · · «· ·· • * *
9 999
9 9 9
9 9 9
99 “f·
999 9 9
9 9
99
99
9 9 9
9 99
9999 9
9 9
9 9 9 XH NMR spektrum: (DMSOds) 2,14(s, 3H); 4,0(s, 3H) ; 5,31(s, 2H); 7,34(s, 1H) ; 7,45(dd, 1H) ; 7,52(s, 1H) ; 7,60(t, 1H) ;
7,68(dd, 1H) ; 8,30(5, 1H) ; 8,81(s, 1H)
MS - ESI: 474 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 46,9 H 3,9 N 13,2 pro C21H17N5O3CIFS 1,1H2O 1,1HC1 vypočteno C 47,3 H 3,8 N 13,1 %
Příklad 81
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 4- (4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,93 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanolu (159 mg, 1,4 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503-508), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se další trifenylfosfin (246 mg, 0,9 mmol) a diethylazodikarboxylát (147 μΐ, 0,9 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se suspenduje ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5 M roztok chlorovodíku v isorpopanolu (1,0 ml). Těkavé podíly se oddestilují a zbytek se trituruje etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (219 mg, 52 % hmotnostních).
Teplota tání 169-174 °C XH NMR spektrum: (DMSOds) 3,99(s, 3H) ; 4,60(t, 2H) ; 4,74(t 2H) ; 7,43(d, 1H) ; 7,45(s, 1H) ; 7,59(t, 1H) ; 7,67(dd, 1H) ; 8,06(s, 1H) ; 8,41(s, 1H) ; 8,68(s, 1H) , 8,93(s, 1H)
MS - ESI: 415 [MH]+
Elementární analýza:
• · • ·
154 • · · ♦ · ·!· III.
·· · • ··· • · · • · ·· ·· ·· ·· • · · • 9 999
9 9 9
9 9 9
99 ·* ·· *· ··
9 9 9
9 99
9999 9
9 9
99 nalezeno C 47,0 H 4,3 N 16,5 pro CiQHigNriO2ClF 1,61H2O 1HCI 0,35 isopropanol vypočteno C 47,0 H 4,4 N 16,4 %
Příklad 82
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 1-(3-hydroxypropyl)-[1,2,4]-triazolu (119 mg, 0,93 mmol), (EP0060696A1), 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0, 62 mmol) , (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlo-. rid/acetonitril/methanol (60/32/8). Produkt se trituruje směsí pentan ether, odfiltruje a suší ve vakuu za získání pevné látky. Ta se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1 ml 5M roztoku). Těkavé složky se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(1,2,4triazol-l-yl)propoxy)chinazolinu (121 mg, 39 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,44(t, 2H) ; 4,0(s, 3H) ;
4,3(t, 2H) ; 4,5(t, 2H) ; 7,32(s, 1H) ; 7,47(dd, 1H) ; 7, 62 (t, 1H) ; 7,70(dd, 1H) ; 8,08(s, 1H) ; 8,41(s, 1H) ; 8,87(s, 1H) ;
9,10(s, 1H)
MS - ESI: 419 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 47,8 H 4,2 N 16,6 pro C2OH19NgO2ClF 0,2H2O 2HC1 vypočteno C 47,5 H 4,1 N 16,6 %
Příklad 83
Diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol) se přikape k roztoku
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 •I9 III· ·· · ·· • · · · ·· ·· • · • ··· • · · · • · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · 9 ·· ··
155 mg, 0,4 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (314 mg, 1,2 mmol) a 2-(Nmethyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanolu (80 mg, 0,52 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se trituruje etherem a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (9/1 až 8/2) za získání pevné látky. Ta se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (0,05 ml 4M roztoku). Těkavé složky se odpaří, zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino) -6-methoxy-7- (2- (N-methyl-N- (pyridazin-4-yl) amino)ethoxy)chinazolinu (110 mg, 60 % hmotnostních).
2Η NMR spektrum: (DMSOds) 3,11 (s, 3H) ; 3,89(s, 3H) ; 3,94(t,
Elementární analýza:
nalezeno
C 47,2 H 4,6 N 14,7 pro C22H2oN602C1F 1,5H2O 2,15HC1 vypočteno C 47,2 H 4,5 N 15,0 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu (1,11 g, 5 mmol), (J.Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1974, 696), a 2-(methylamino)ethanolu (0,75 g, 10 mmol) v isopropanolu (10 ml) se 30 minut zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu a pH vodné vrstvy se pomocí pevného uhličitanu draselného upraví na hodnotu 9. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 2-(N-(3,6dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanolu (1 g, 90 % hmotnostních) .
• · • ·
156 ·· · ·«* »1». ·· · • ··· • · • · '·· ·· S· ·· • · · • · ··· • · · · • · · · ·· ·· • · • · ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·· «· ·· «· ’Ή NMR spektrum: (CDC13) 2,1 (široký s, 1H) ; 3,09(s, 3H) ;
3,71(t, 2H) ; 3,93(t, 2H) ; 6,9(s, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 221 [MH]+
Směs 2-(N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-N-methylamino)ethanolu (444 mg, 2 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (150 mg) v ethanolu (15 ml), methanolu (5 ml) a vodném roztoku amoniaku (15 ml) se tři hodiny míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 3.105 Pa 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, nerozpustné podíly se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5 až 90/10). Produkt se trituruje petroletherem, pevný produkt se odfiltruje a suší za vaka za získání 2-(N-methyl-N-(pyridazin4-yl)amino)ethanolu (275 mg, 91 % hmotnostních).
Έ NMR spektrum: (CDC13) 3,06(s, 3H) ; 3.57(t, 2H) ; 3,89(t, 2H) ; 6,52(dd, 1H) ; 8,48(d, 1H) ; 8,54(d, 1H)
Hmotnostní spektrum ESI: 153 [MH]+
Příklad 94
2M Vodný roztok hydroxidu sodného (560μ1, 1,1 mmol) se přidá k roztoku 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7( (4-pyridyl)karboxamido)chinazolinu (250 mg, 0,56 mmol) v methanolu (7 ml) ochlazenému na 0 °C. SAměs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a okyselí se pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 6. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichormethan/methanol a přidá isopropanolický roztok chlorovodíku (0,7 ml 5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevná látka se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5157 • ·
9 ··· lit· ·· · • ··· • · • · • · · · · • · · · «· ·· β· ·· • · · • · ··· • · ·· hydroxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl) karboxamido)chinazolinu (241 mg, 93 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 390 [MH]’ XH NMR spektrum: (DMSOdg; CF3COOD) 2,2(s, 3H) ; 6, 94 (d, 1H) ;
7,13(d, 1H) ; 8,18(d, 1H) ; 1H) ; 8,94(s, 1H) ; 9,20(d,
Elementární analýza:
nalezeno C 52,0 H 4,3 pro C2iH16N5O2F 1,2H2O 1,95HC1 vypočteno C 52,3 H 4,3
8,53(d, 2H) ; 8,68(s, 1H) ; 8,77(d, 2H)
N 14,3
N 14,5 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111) (5 g, 26 mmol) v thionylchloridu (50 ml) a dimethylf ormamidu (1 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Přebytečný thionylchlorid se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-chlor-7nitrochinazolinu (6,4 g, 100 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: 1H) , 8,42(dd, (DMSOdg) 8,26(dd, 1H) ; 8,36(d, 1H) , 8,40(s,
1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 209 [MH]
Roztok hydrochloridu 4-chlor-7-nitrochinazolinu (2,46 g, mmol) a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (2,2g, mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 12), v isopropanolu (25 ml) se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Směs se nechá ochladnout, sraženina se odfiltruje, rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/methanol/isopropanol za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (1,8 g, 45 % hmotnostních) jako žluté pevné látky.
999 * »»»
9 «
9 ··· |||< • · 9 • 9 9 9 ·
9 99
158 lH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,21 (s,
1H) ; 7,46(d, 1H) ; 8,49(dd, 1H) ;
8,89(d, 1H)
3H) ; 3,86(s, 3H) ; 7,40(d,
8,63(s, 1H) ; 8,84(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI : 373 [M H]-
Elementární analýza:
nalezeno C 50, 0 H 3, 6 N 13, 9
pro Ci7H13N4O5F 1HCI
vypočteno C 50,0 H 3, 5 N 13, 7%
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (5,3 g, 13 mmol) a 10% palladium na uhlí jako katalyzátor (1 g) v ethanolu (100 ml), ethanolický chlorovodík (1,8 ml 7M roztoku) a methanol (20 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 1,7.105 Pa 75 minut. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a filtrační lůžko se promyje dichlormethanem, methanolem a etherem a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za získání hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluor5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinu (4,8 g, 97 % hmotnostních) jako žluté pevné látky.
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,22(s, 3H) ; 3,97(s, 3H) ; 6,77(s,
1H) ; 7,09(dd, 1H) ; 7,13(m, 2H) ; 7,41(m, 2H) ; 8,35(d, 1H) ;
8,63(s, 1H) ; ll,03(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 343 [MH]
Roztok hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4methylanilino)chinazolinu (0,45 g, 1,2 mmol) a hydrochloridu isonikotinoylchloridu (296 mg, 1,66 mmol) v pyridinu (15 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom 1 hodinu při 40 °C. Přidá se další hydrochlorid isonikotinoylchloridu (84 mg, 0,46 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Těkavé složky se odpaří, směs se zředí vodou. pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 7 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylen• · • · ·· ·· ·· ··
• · ·· • · · · ·
159 chlorid/methanol (95/5 až 92/8). Pevný produkt se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání
4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxY-4-methylanilino)-7-((4pyridyl)karboxamido)chinazolinu (264 mg, 49 % hmotnostních).
4H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,19(s, 3H) ; 3,86(s, 3H) ; 7,31(d,
1H) ; 7,45(d, 1H) ; 7,92(d, 2H) ; 7,98(d, 1H) ; 8,31(s, 1H) ;
8,43(d, 1H) ; 8,47(s, 1H) ; 8,83(d, 2H) ; 9,78(široký s, 1H) ; 10,89(široký s, 1H)
Příklad 85
4-Chlor-2-fluoranilin (77 mg, 0,53 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (140 mg, 0,35 mmol) v isopropanolu (5 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1 ml 5M roztoku. Těkavé složky se odpaří, zbytek se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(Nmethyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinozalinu (75 mg, 39 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,46 a 2,47(2s, 3H) ; 3,33 a
3,42(2s, 3H) ; 3,97 a 3,98 (2s, 3H) , 4,2(široký s, 1H) ; 4,3(široký s, 1H) ; 4,5(široký s, 2H) ; 7,05 a 7,3(2s, 1H) ; 7,4 a 7,5(m, 2H) ; 7, 62 (t, 1H) ; 7,7(d, 1H) ; 8,25(široký s,
1H) ; 8,8 a 8,9 (2s, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 469 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
• ··· • · • · :· ··
99
9 9 999 9 ·
9
99 • ζ · · •t· 999· ·· · · • ··· · • · · · • · 999 9 9 • 9 9 9
99
99
9 9 9
9 99
9999 9
9 9 9
99 minerálním oleji, 36 mmol) k roztoku 7-benzyloxy-3, 4160
Hydrid sodný (1,44 g 60% suspenze v se po částech během 20 minut přidá dihydrochinazolinu (8,46 g, 30 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 70) , v dimethylformamidu (70 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny. Přikape se chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a nalije na směs voda/led (400 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (4 ml. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje směsí ether petrolether, pevná látka se odfiltruje a suší za vakua za získání 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivalovioxy)methyl)-3,4dihydrochinazolin-4-onu (10 g, 84 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOdg) l,ll(s, 9H) ; 3,89(s, 3H) ; 5,3(s, 2H) ; 5,9(s, 2H) ; 7,27(s, 1H) ; 7,35(m, 1H) ; 7,47(t, 2H) ; 7,49(d, 2H) ; 7,51(s, 1H) ; 8,34(s, 1H)
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 17,7 mmol) a 10% palladium na uhlí jako katalyzátor (700 mg) v ethylacetátu (250 ml), dimethylformamidu (50 ml), methanolu (50 ml) a kyselině octové (0,7 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře za atmosferického tlaku 40 minut. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4dihydrochinazolin-4-onu (4,36 g, 80 % hmotnostních).
3H NMR spektrum: (DMSOdg) 1,1 (s, 9H) ; 3,89(s, 3H) ; 5,89(s,
2H) ; 7,0(s, 1H) ; 7,49(s, 1H) ; 8,5(s, 1H)
Diethylazodikarboxylát (679 mg, 3,9 mmol) se přikape k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (918 mg, 3 mmol), trifenylfosfinu (1 g, 3,9 mmol) a 2-(N-methyl-N-4-t-butylkarbonyl)amino)ethanolu (682 mg, 3,9 mmol), připraveného tak, jak je uvedeno níže, v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě
161 místnosti. Přidá se další 2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanol (105 mg, 0,6 mmol), trifenylfosfin (796 mg, 3 mmol) a diethylazodikarboxylát (522 mg, 3 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří na polovini objemu a čistí pomocí chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/ether (7/3 až 1/1) za získání 6-methoxy-7-(2(N-methyl-N- (t-butylkarbpnyl) amino) ethoxy) -3- ( (pivaloyloxy) methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,3 g, 98 % hmotnostních).
NMR spektrum: (CDC13) l,2(s, 9H) ; l,45(s, 9H) ; 3,05(široký s, 3H) ; 3,72(široký s, 2H) ; 3,98(s, 3H) ; 4,25(široký s,
2H) ; 5,95(s, 2H) ; 7,l(široký s, 1H) ; 7,6(s, 1H) ; 8,2(s, 1H)
Roztok 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)etho-. xy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,39 g, 3 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a kyselině trifluoroctové (4 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve vodě, přidá se hydrogenuhličitan sodný a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se suší hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, etherem, pevná látka se odfiltruje za získání 6-methoxy-7-(2(methylamino)ethoxy)-3-((pivalovíoxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 73 % hmotnostních).
bezvodým síranem Zbytek se trituruje XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) l,13(s, 9H) ; 2,72(s, 3H) ; 3,45(široký s, 2H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,5(t, 2H) ; 5,94(s, 2H) ; 7,31(s, 1H) ; 7,6(s, 1H) ; 8,47(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 364 [MH]+
Roztok 6-methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (363 mg, 1 mmol) a 4-chlor6-methylpyrimidinu (257 mg, 2 mmol), (J. Het. Chem., 1969, 6,
879), v N,N-diisopropylethylaminu (2 ml) se 30 minut zahřívá k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje • · ► · · • · • · · « • · « • ·
162 solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 6-methoxy7-(2- (N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino) ethoxy) -3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (365 mg, 90 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (CDC13) l,19(s, 9H) ; 2,36(s, 3H) ; 3,18(s, 3H) ; 3,95(s, 3H) ; 4,09(t, 2H) ; 4,34(t, 2H) ; 5,9(s, 2H) ; 6,3(s, 1H) ; 7,14(s, 1H) ; 7,63(s, 1H) ; 8,17(s, 1H) ; 8,5(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 456 [MH]+
Roztok 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4yl)amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin4-onu (365 mg, 0,8 mmol) v methanolickém roztoku amoniaku (30 ml 3M roztoku) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří, zbytek se trituruje etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání 6methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)3,4-dihydrochinazolin-4-onu (250 mg, 92 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,44(s, 3H) ; 3,32 a 3,39(2s, 3H) ; 3,86 a 3,87(2s, 3H) ; 4,12(t, 1H) ; 4,25(t, 1H) ; 4,42(m, 2H) ; 7,02 a 7,23(2s, 1H) ; 7,24(t, 1H) ; 7,50(s, 1H) ; 8,55 a 8,8(2m, 1H) ; 8,78 a 8,80(2s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 342 [MH]+
Směs 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino) ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (250 mg, 0,73 mmol) v thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se zahřívá k varu 1 hodinu. Směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se trituruje směsí dichlormethan/ether, pevná látka se odfitruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-chlor-6-methoxy-7-(2(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (260 mg, 90 % hmotnostních).
• ♦·
163
2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanol se připraví následovně :
Roztok di-t-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku 2-(N-methylamino)ethanolu (1,5 g, 20 mmol) ve směsi vody (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) . Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, tetrahydrofuran se odpaří a vodný zbytek se extrahuje mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 2-(Nmethyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanolu (3 g, 85 % hmotnostních) .
NMR spektrum (CDC13) l,46(s, 9H) ; 2,92(s, 3H) ; 3,39 (t, 2H) ; 3,75 (t, 2H) .
Hmotnostní spektrum -ES: 176 [MH] +
Příklad 86
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-(3, 5-dimethyl-[1,2,4]-triazol-4yl)ethanolu (114 mg, 0,81 mmol), (EP 0329357A1), a trifenylfosf inu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (2 ml 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2(3,5-dimethyl-[1,2,4]-triazol-4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (184 mg, 54 % hmotnostních).
ΤΗ NMR spektrum: (DMSOdg, CF3COOD) 2,78(s, 6H) ; 4,03(s, 3H) ;
4,57(t,2H); 4,75(t, 2H) ; 7,37(s, 1H) ; 7,46(d, 1H) ; 7, 64 (t, 1H) ; 7,66(d, 1H) ; 8,31(s, 1H) ; 8,87(s, 1H) • ·
164 φφφ φφφ φ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφ φφ φ φ φφφφ φφ φφφφφφ φφ φφ φφ φφ
Hmotnostní spektrum ESI: 443 [ΜΗ]+
Elementární analýza:
nalezeno C 48,0 H 4,6 N 16,1 pro C2iH20N6O2ClF 1H2O 1,85HC1 vypočteno C 47,7 H 4,6 N 15,9 %
Příklad 87
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku směsi 75/25 2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethanolu a 2-(2,5dimethylimidazol-l-yl)ethanolu (114 mg, 0,91 mmol), 4-(4-chlor2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg,
0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24) a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. přidá se další trifenylfosfin (49 mg, 0,18 mmol), směs imidazolylethanolu (26 mg, 0,18 mmol) a diethylazodikarboxylátu (29 μΐ, 0,18 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu/methanolu a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání směsi 75/25 hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilin)-7-(2-(2,4dimethylimidzol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu a hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluornallino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-lyl) ethoxy) -6-methoxychinazolinu (159 mg, 49 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,23 a 2,43(2s, 3H) ; 2,73 a 2,76(2s, 3H) ; 4,02(s, 3H) ; 4,6(široký s, 2H) ; 4,6 a 4,75(m, 2H); 7,3-7,5(m, 3H); 7,61 (t, 1H); 7,68(d, 1H); 8,24(s, 1H); 8,88(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 442 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 49,9 H 4,6 N 13,3 pro C22H21N5O2C1F 1,1H2O 1,85HC1 φ φφ • · · ···· »·♦ ·· «·
165 vypočteno C 50,1 H 4,8 N 13,3 %
Výchozí látka se připraví následovně:
2,4-Dimethylimidazol (1,5 g, 15,6 mmol) se po částech přidá k suspenzi hydridu sodného (936 mg 60% suspenze v minerálním oleji, 23 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 2-bromethanol (1,66 ml, 23 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá koncentrovaná kyselina czhlorovodíková (1 ml). Pevná látka se trituruje dichlormethanem, odfiltruje a suší ve vakuu. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3) a potom pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (93/7 až 90/10) za získání směsi 75/25 2-(2,4dimethylimidazol-l-yl)ethanolu a 2-(2,5-dimethylimidazol-lyl)ethanol (630 mg, 29 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 140 [MH]+
Příklad 88
Diethylazodíkarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychínazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trif enylfosf inu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(3pyridyl)ethanolu (86 mg, 0,7 mmol), (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663), v methylenchloridu (6 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se silikagelu a eluuje se směsí ril/methanol (60/35/5). methylenchlorid/methanol nalije přímo na kolonu methylenchlorid/acetonitPevná látka se rozpustí ve směsi a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etherům odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (154 mg, 52 % hmotnostních).
• ·
166
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,45(t, 2H) ; 4,01 (s, 3H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 425 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno
C 52,7 H 4,3 pro C22H18N4O2CIF 0,8H2O 1,8HC1 vypočteno C 52,3 H 4,3 %
Příklad 89
Diethylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(6-methyl2-pyridyl) ethanolu (96 mg, 0,7 mmol), (J. Chem. Soc. A, 1971. 398), v methylenchloridu (6 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 4,5M roztoku). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(6-methyl2pyridyl)ethoxy)chinazolinu (97 mg, 34 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,78(s, 3H) ; 3,64(t, 2H) ;
3,98 (s, 7, 62 (t,
3H) ; 4,67(t, 2H) ; 7,46(s, 1H) ; 7,49(široký s
1H) ; 7,68(dd, 1H) ; 7,85(d, 1H) ; 7,94(d,
1H); 8,48(t, 1H); 8,89(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 439 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno
C 52,7 H 4,5
N 10,7 pro C23H2oN402C1F 1H2O 1,8HC1
167 »444 » 44 vypočteno
Příklad 90
C 52,9 H 4,6 N 10,7 %
Směs 4-chlor-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (49 mg, 0,16 mmol) a 3-hydroxyanilinu (21 mg, 0,19 mmol) v isopropanolu (3 ml) a isoproponolickém roztoku chlorovodíku (0,2 ml 5M roztoku) se. míchá 1 hodinu při 80 °C. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxyanilino)-7-(2(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (56 mg, 93 % hmotnostních) .
ΧΗ NMR spektrum 4,78(t, 2H), 1H) ; 7,74(s, 9,22(s, 1H) (DMSOd6; CF3COOD) 4,01(s, 3H) ; 4,64(t, 2H) ;
6,71(d, 1H), 7,l(m, 2H) ; 7,28(t, 1H) ; 7,41(s, 1H) ; 7,83(s, 1H) ; 8,21 (s, 1H) ; 8,97(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 378 [MH]+ Elementární analýza:
nalezeno pro C20H19N5O3 vypočteno
C 52,7 H 4,9 0, 6H2O 1,85HC1
C 52,7 H 4,9
N 15, 1
N 15,4%
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) se při 5 °C přikape k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (612 mg, 2 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 85), 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), a trifenylfosfinu (655 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá 10 minut při 5 °C, potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5) za získání 7-(2-(imidazol-lyl) ethoxy) -6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 90 % hmotnostních).
4444 44 44 44 44 · 4 4 4 4 4 1
444 · 4444 4 444
Elementární analýza: nalezeno C 58, pro C2oH24N4O5 0, 7H2O vypočteno C 58,
168
4· 44
4 4
,191 (s, 9H) ; 3, 98 (s, 3H) ; 4,34 (m, 2H) ;
’H) ; 7,02(s, 1H) ; 7, 07 (s, 1H) ; 7, 11(s,
1 (s, 1H) ; 8,17(s, 1H )
: 423 [MNa]~
6,4 N 13,9
6, 2 N 13,6 %
Roztok 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy) methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku (10 ml) se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří, pevný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší ve vakuu za získání 7-(2(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 90 % hmotnostních).
TH NMR spektrum: (DMSOd6) 3,89(s, 3H) ; 4, 4-4,5 (m, 4H) ; 6,9(s,
1H), 7,16(s, 1H) ; 7,28(s, 1H) ; 7,47(s, 1H) ; 7,7(s, 1H) ;
7,99(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI : 287 [MH]+
Elementární analýza:
nalezeno C 57,8 H 5, 2 Ν 19, 3
pro Ci4Hi4N4O '3 0,3H2O
vypočteno C 57,7 H 5,1 Ν 19,2 %
Směs 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 1,44 mmol), thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,2 ml) se zahřívá 1 hodinu k varu. Směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu, ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu za získání 4chlor-7-(2-(imidazol-lyl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (259 mg, 59 % hmotnostních).
• ···· φφ φφ φφ φφ φφφ · φ φ φφφφ • ··♦ φφφφφ φφφφ φ φφφ φφ Φ· φφφφ φ φ φ φφφφ φφφ
169 ΤΗ NMR spektrum: (DMSOdg) 4,01 (s, 3Η) ; 4,47(m, 2H) ; 4,53(m, 2H) ; 6,99(s, 1H) / 7,27(s, 1H) ; 7,41(s, 1H) ; 7,49(s, 1H) ; 7,70(s, 1H) ; 8,88(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 327 [MNa]”
Příklad 91
Diethylazodikarboxylát (220 μΐ, 1,4 mmol) se přikape k roztoku 4(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,47 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethanolu (64 mg, 0,56 mmol) a trifenylfosfinu (369 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se další 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethanol (16 mg, 0,14 mmol), trifenylfosfín (37 mg, 0,14 mmol) a diethylazodikarboxylát (22 μΐ, 0,14 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a methanolem a suší ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 2,2M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-<1,2,4-triazol-4-yl)ethoxy)chinazolinu (93 mg, 40 % hmotnostních).
NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,02(s, 3H) ; 4,66(t, 2H) ;
4,85(t. 2H); 7,41 ( s, 1H); 7,46(dd, 1H); 7, 62(t,
7,69(dd , 1H); 8,11( s, 1H) ; 8,89(s, 1H) ; 9,55 (s, 2H)
Hmotnostní spektrum - E :si : 415 [MH] +
Elementární analýza:
nalezeno C 45, 9 H 3,7 N 17, 1
C19H16N6O2C1F 0,5H2O 2HC1
vypočteno C 45, 9 H 3,9 N 16, 9 %
Výchozí látka se připraví následovně:
170 • ···· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · ···· • ··· · · ··· fc · ·· • · · · · · · ♦ ··· · · • · · · · · ··· ··· 999 ·· ·· *· 99
Roztok N,N-dimethylformamidazinu (1 g, 7 mmol), (J. Chem. Soc. C, 1967, 1664), kyseliny p-toluensulfonové (45 mg) a ethanolaminu (4,3 g, 70 mmol) v benzenu (15 ml) se 8 hodin zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (90/10 až 85/15) za získání 2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethanolu (328 mg, 41 % hmotnostních) .
NMR spektrum: (CDC13) 3,97(t, 2H) ; 4, 11 (t, 2H) ; 4,9 (široký s, 1H) ; 8,06(s, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 113 [MH]+
Příklad 92
1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidin (480 mg, 1,9 mmol) se po částech přidá k 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol), 3-benzyloxypropanolu (150 μΐ, 0,95 mmol) a tributylfosf inu (459 μΐ, 1,86 mmol) v methylenchloridu (20ml) při 5 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem a míchá se 15 minut. Nerozpustné podíly se odfiltrují a těkavé složky z filtrátu se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá IM roztok etherického chlorovodíku, vzniklý roztok se odpaří a vzniklá sraženina se odfiltruje a suší za získání hydrochloridu 7-(3-benzyloxypropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilin) 6-methoxychinazolinu (90 mg, 31 % hmotnostních).
TH NMR spektrum (CDC13) 2,12(t, 2H) ; 3, 62 (t, 2H) ; 4,00(t, 3H) ; 4,29(t, 2H) ; 4,45(s, 2H) ; 7,21-7,38(m, 6H) ; 7,42(d, 1H) ; 7,60(t, 1H) ; 7,64(dd, 1H) ; 8,22(s, 1H) ; 8,90(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 468 [MH]
171 • 4444 «0 44 44 44
4 * · ♦ 4··· • 444 4 · 444 0 · 44
4 · 4 44 44 4404 · • · 4444 444 • 44 444 ·4 44 44 44
Příklad 93
1,1 ’- (azodikarbonyl)dipiperidin (840 mg, 3 mmol) se po částech přidá k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (315 mg, 1 mmol), ethyl-4-hydroxymethyl-2-pyridinkarboxylátu (250 mg, 1,4 mmol), (J. Het. Chem. 1993, 30, 631635) a tributylfosf inu (800 μΐ, 3 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, nerozpustné složky se odfiltrují a filtrát se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (10:0 až 9:1). Produkt se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/hexan za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethoxykarbonylpyrid4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu (295 mg, 60 % hmotnostních).
Teplota tání 212-214 °C XH NMR spektrum (DMSOd6) l,30(t, 3H) ; 3,96(s, 3H) ; 4,35(kv,
2H) ; 5,45(s, 2H) ; 7,14(s, 1H) ; 7,35(dd, 1H) ; 7,5-7,6 (m, 2H) ; 7,85(s, 1H) , 8,15(s, 1H) ; 8,35(s, 1H) ; 8,75(d, 1H) ; 9,55(s, 1H)
Elementární analýza:
nalezeno C 58,9 H 4,4 N 12,0 pro C24H20ClFN4O4 0, 5 H2O vypočteno C 58,7 H4,4 N 11,5 %
Příklad 94 l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,69 g, 6 mmol) se po částech přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxymethyl-2-(methylamino)pyridinu (385 mg, 2,1 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v dichlormethanu (50ml) při 0 °C. Směs se během dvou hodin nechá ohřát na tepolotu místnosti, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce
172 • 0000 00 00 00 00 0 000 000
000 0 0 000 0 0 00 0 000 00 00 0000 0 0 0000 00
000 000 00 00 00 00 směsí methylenchlorid/methanol (10:0 až 9:1). Produkt se rozpustí ve směsi aceton/methanol a přidá se IM etherický roztok chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(methylamino)pyrid-4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu (395 mg, 45 % hmotnostních) .
XH NMR spektrum: (DMSOdg) 2,95(d, -3H); 4,05(s, 3H) ; 5,42(s,
2H) ; 6,90(d, 1H) ; 7,15(s, 1H) ; 7,40(d, 1H) ; 7,44(s, 1H) ;
7,58(t, 1H) ; 7,62(dd, 1H) ; 7,95(d, 1H) ; 8,46(s, 1H) ; 8,75(s, 1H) ; 9,06(široký s, 1H) , ll,83(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 440 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,0 g, 7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 58), a methylaminu (30 ml) (30% solution v ethanolu) se zahřívá 16 hodin v Cariově nádobě na 200 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem za získání 4-hydroxymethyl-2-(methylamino)pyridinu (440 mg, 46 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
XH NMR spektrum (DMSOdg) 2,72(d, 3H) ; 4,35(d, 2H) ; 5,15(t, 1H) ; 6,30(široký d, 1H) ; 6,35(d, 1H) ; 6,38(s, 1H) ; 7,85(d, 1H)
Příklad 95
1,1(azodikarbonyl)dipiperidin (1,68 g, 6 mmol) se po částech přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxymethyl-2-(dimethylamino)pyridinu (426 mg, 2,8 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se v průběhu 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se promyje vodou a solankou, suší nad ·· φφ » φ φ
I ΦΦΦ
173 • ·· · • φφ ·· φφ » · φ » φ · φ φ ι φ φ · • φ φφ bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100:0 až 95:5). Produkt se rozpustí přidá se odfiltruj e ve směsi aceton/methanol a chlorovodíku. Sraženina se'
1M etherický roztok a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(dimethylamino) pyrid-4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu hmotnostních).
Teplota tání 290 °C ;305 mg,
Ή NMR spektrum ( DMSOdg) 3,05(s, 6H); 4,05 (s, 3H) ; 5, 4 5 (s, 2H)
6, 95(d, 1H); 7,35(s, 1H) ; 7,42(dd, 1H) ; 7,56 (t, 2H)
7, 62(dd, 1H) ; 8,00(d, 1H) ; 8,5 5 (s, 1H) ; 9,80 (s, 1H)
11 , 95(široký s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]
Elementární analýza:
nalezeno C 47,2 H 4,9 N 12,1 pro C23H21CIFN5O2 3HC1 H20 vypočteno C 47,6 H 4,5 N 12,1 %
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,0 g, 7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 59), a dimethylaminu (30 ml 30% roztoku v ethanolu) se 16 hodin zahřívá v Cariově nádobě na 200 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se nasyceným vodným roztokuem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethyacetátem za získání 4-hydroxymethyl-2-(dimethylamino)pyridinu (1 g, 94 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
4H NMR spektrum (DMSOdg) 3,00(s, 6H) ; 4,40(d, 2H) ; 5,20(t, 1H) ; 6,45(d, 1H) ; 6,55(s, 1H) ; 7,96(d, 1H)
174 • ···· ·· ·· ·· ·· ·· · ··· ··«· • ··· · · ··* · · ·· • · · · ·· · * ··· · ·
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 99
Hmotnostní spektrum - ESI: 153 [MH]+
Příklad 96
Směs 4-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridinu (180 mg, 1,3 mmol) a thionylchloridu (0,3 ml) v toluenu (10 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za získání surového hydrochloridu 4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)pyridinu (180 mg, 0,94 mmol)). Tento produkt se přidá ke směsi 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (500 mg, 1,6 mmol) a uhličitanu draselného (500 mg, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a. solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a potom pomocí HPLC na reverzní fázi (C18) za eluce směsí methanol/voda (30/70 až 50/50) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(3-(pyrid-4-yl)prop-2-en-l-yloxy)chinazolinu (15 mg, % hmotnostní).
/NMR spektrum (DMSOds) 4,00(s, 3H) ; 5,05(d, 2H) ; 6,93(d, 1H) ; 7,11 (dt, 1H); 7,40(s, 1H); 7,40-7,43(m, 2H); 7,60(t, 1H) ; 7,65(d, 1H) ; 7,80(m, 2H) ; 8,05(s, 1H) ; 8,70 (široký s, 2H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 437 [MH]+
Výchozí látka se připraví následovně:
n-Butyllithium (25 ml 1,6M roztoku v hexanu, 40 mmol) se při -70 °C přikape k míchané suspenzi 2-hydroxyethyltrifenylfosf oniumbromidu (7,74 g, 20 mmol) v THF (50 ml) a směs se nechá ohřát na -30 °C a míchá se 2 hodiny. Ke vzniklému roztoku se přidá 4-pyridinkarboxaldehyd (2,16 g, 20 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -30 °C a potom se ochladí na -70 °C. Přidá se n-butyllithium (12,3 ml 1,6M roztoku v hexanu, 20 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -70 °C. Směs se rozloží • ···· ·· ·· ·· 9· • · · · · · ··· • ··· · · ··· · · ·· • * · · ·· · · · · · · • · · · · · · ·
175 isopropanolem a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml) . Spojené extrakty se promyjí solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem za získání 4-(3hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridinu.
Hmotnostní spektrum - ESI: 136 [MH]
Příklad 97
Suspenze 4-chlor-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (214 mg, 0,7 mmol), 4-brom-2-fluoranilinu (160 mg, 0,84 mmol) v isopropanolickém roztoku chlorovodíku (1 ml 5M roztoku) a isopropanolu (5 ml) se zahřívá 1 hodinu na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, sraženina se odfiltruje, promyje isopropanolem a potom etherem a suší se za vakua při 70 °C za získání hydrochloridu 4-(4-brom-2-fluoroanilino)-7-(2-(1,2,4triazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (55 mg, 15 % hmotnostních) .
XH NMR spektrum (DMSOdJ 3,99(s, 3H) ; 4,62(t, 2H); 4,75(t, 2H) ; 7,37(s, 1H) ; 7,5-7,7 (m, 2H) ; 7,81(d, 1H) ; 8,04(s, 1H) ; 8,24(s, 1H) ; 8,63(s, 1H) ; 8,84(s, 1H) , ll,52(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: : 459 [M H] +
Elementární analýza
nalezeno C 41,8 H 3,4 N 15, 6
C19H16BrFN6O2 0, 9H2O 1,9 HCI
vypočteno C 42,0 H 3, 6 N 15,5
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (1,1 ml, 7 mmol) se přikape k roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivalovloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,7 g, 5,55 mmol), 2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethanolu (791 mg, 7 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503-508) a trifenylfosfinu (1,8 g, 7 mmol) ochlazenému na 5 °C. Směs se ·
• 99 9 • ··
9 I 99 99
176 nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin4-onu (1,64 g, 74 % hmotnostních).
XH NMR spektrum: 4,57 (t, 2H) ;
(DMSOdg, CF3COOD) l,12(s, 9H) ; 3,97(s, 3H) ,
4,74(t, 2H) ; 5,92(s, 2H) ; 7,24(s, 1H) ; 7,51(s,
1H); 8,36(d, 1H); 8,41 (s, 1H) ; 9,02
Hmotnostní spektrum - ESI: 424 [M Na]'
Elementární analýza
nalezeno C 56,5 H 6, 0 N 17, 6
pro Ci9H23NsO5
vypočteno C 56,9 H 5, 8 N 17%
Roztok 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(1,2,4-tríazol-lyl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,6 g, 4 mmol) v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku (25 ml) se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,11 g, 98 % hmotnostních) XH NMR spektrum 2H); 7,16(s,
8,55(s, 1H) (DMSOdg) 3,84(s, 3H) ; 4,51(t, 2H) ; 4,65(t,
1H) ; 7,44(s, 1H) ; 7,89(s, 1H) ; 7,99(s, 1H) ;
Hmotnostní spektrum - ESI: 287 Elementární analýza nalezeno C 53,9 H 4,6 pro Ci3H13N5O3 vypočteno C 54,4 H 4,6 [M]+
N 24, 6
N 24,4 %
Roztok 6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,11 g, 3,96 mmol) a dimethylformamidu (0,6 ml) v thionylchloridu (15 ml) se 1 hodinu zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout, přidá se toluen a těkavé složky se odpaří.
···· ·· ·· *· ·· • · · · · · · ··· · · · ·· · · ·· ··· · · · · · · · · • · · · · · · ··· ·· ·· ·· ··
177
Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu, pH vodné vrstvy se pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 8,5. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Pevná látka se trituruje etherem, odfiltruje, promyje vodou a potom etherem a suší ve vakuu za získání 4-chlor-6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol1-yl)ethoxy)chinazolinu (756 mg, 65 % hmotnostních).
TH NMR spektrum (DMSOd6) 3,97(s, 3H) ; 4,65(dd, 2H) ; 4,70(dd, 2H) ; 7,39(s, 1H) ; 7,52(s, 1H) ; 7,99(s, 1H) ; 8,57(s, 1H) ; 8,89(s, 1H)
Hmotnostní spektrum - ESI: 306 [MH]+
Příklad 98
Následující údaje ilustrují representativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu obecného vzorce X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:
(a) Tableta. I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktosa Ph. Eur. 182,75
Kroskarmelosa sodná 12,0
Kukuřičná škrob, pasta 2,25 (5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 3,0 (b) Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktosa Ph. Eur. 223,75
Kroskarmelosa sodná 6,0
Kukuřičná škrob, pasta 15,0 ···· ·· 99 99 99
178 ·· · · · · • ··· · · ··· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
(5% hmotn./obj. pasta)
Polyvinylpyrrolidon 2,25
Stearát hořečnatý 3, 0
Tableta III mg/tableta
Sloučenina X 1,0
Laktosa Ph. Eur. 93,25
Kroskarmelosa sodná 4,0
Kukuřičná škrob, pasta 0, 75
(5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 1,0
Kapsle mg/tableta
Sloučenina X 10
Laktosa Ph. Eur. 488,5
Stearát hořečnatý 1,5
Injekce I 50 mg/ml
Sloučenina X 5,0 % hmotn./obj.
IN roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
O,1N kyselina chlorovodíková
(k úpravě pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 % hmotn./obj.
Voda do 100 %
Injekce II 10 mg/ml
Sloučenina X 1,0 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.
O,1N roztok hydroxidu sodného 15,0 % obj./obj.
Voda do 100 %
Injekce III 1 mg/ml, pufrováno na pH 6
Sloučenina X 0,1% hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotn./obj.
Kyselina citrónová 0,38 % hmotn./obj.
Polyethylenglykol 400 3,5 % hmotn./obj.
179
Voda do 100
O, '0
Poznámka
Výše uvedené prostředky mohou být připraveny pomocí běžných postupů, které jsou ve farmacii známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžně potaženy, například obalem z acetátu ftalátu celulosy.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatiodní arthritida, Kaposův sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropathie, etherom, restenosa tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi účinné proti VEGF receptorů tyrosinkinázy a proti EGF receptorů tyrosinkinázy. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptorů tyrosinkinázy než proti EGF receptorů tyrosinkinázy nebo FGF R1 receptorů tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptorů tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptorů tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptorů tyrosinkinázy nebo FGF R1 receptorů tyrosinkinázy.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ
    1. Chinazolinový derivát obecného • · · · · · • · • ·· · • ···
    NÁROKY vzorce I ·· kde
    Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -S0-,· skupina -S02-, skupina -NR5CO-, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NR9(kde R1, R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku)
    R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom. halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alyklová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina NR^R11 (kde R10 a R11 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
    R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
    m je celé číslo od 1 do 5;
    • ·
    I · · « > · · · • ···
    181
    R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
    R4 * je vybrán ze skupiny, kterou tvoří následujících 8 fragmentů:
    1) X1 (kde X1 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, kyanoskupina, skupina -CONR12R13 a skupina -NR14COR15 (kde R12, R13, R14 a R15 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
  2. 2) skupina alkyl-X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
  3. 3) skupina alkenyl-X1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
  4. 4) skupina alkinyl-X1 obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
    • 4 4 4 4 4 4 ·· »· · · • · · 4 4 4 4 4 4 4 • · ·· · · ··· φ 4 44 • 4·4 44 · · 4 · 4 4 · • · 4444 44·
    444 444 4« ·4 ·· «·
    182
  5. 5) skupina alkyl-Y2/1 (kde Υ2 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-; skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR17-, skupina -SO2NR18-, skupina -NR19SO2- nebo skupina -NR20- (kde R16, R17, R18, R:? a R20 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a v alkylové částo 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
  6. 6) skupina alkenyl-Y3X1 (kde Y3 je skupina -S-, skupina
    -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR21CO~, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2nebo skupina -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý’ reprezentuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
  7. 7) skupina alkinyl-Y4X1 (kde Y4 je skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -0C0-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2nebo skupina -NR30- (kde R26, R27, R28 R29 a R30 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
  8. 8) skupina alkyl-Y5-alkyl-X1 obsahující v obou alkylových částech po 1 až 3 atomech uhlíku (kde Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -S0-, skupina -S02-, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR33-, skupina -NR34SO2- nebo skupina -NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 • · • · • · · · · · · • · ··· · · ·· • ·· · · ·«·· · • · · · · · · ·· ·· · · ··
    183 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
    Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina s podmínkou, že pokud je R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo 2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak m je celé číslo 3 až 5 a/nebo Z je skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina;
    a jeho soli.
    2. Chinazolinový derivát podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
    3. Chinazolinový derivát podle nároku 1 a 2, kde R2 je atom vodíku.
    4. Chinazolinový derivát podle kteréhokkoliv nároku 1 až 3, kde
    fenylová skupina nesoucí (R3)m má vzorec Ha Ra *-RC 1 Rd (Ha) kde Ra je atom chloru; vodíku, metylová skupina, atom fluoru nebo atom Rb je atom vodíku, metylová skupina, methoxyskupina, atom
    bromu, atom fluoru nebo atom chloru;
    Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;
    • · · • ··· • · · · · ·
    184
    Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru.
    5. Chinazolinový derivát podle kteréhokkoliv nároku 1 až 4, kde
    Z je skupina NH.
    6. Chinazolinový derivát podle kteréhokkoliv nároku 1 až 5, kde
    Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH-, skupina -NR5CO-, skupina NR8SO2- nebo skupina -NH- (R5 a R8 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
    7. Chinazolinový derivát podle kteréhokkoliv nároku 1 až 6, kde
    X1 ve skupině R4 reprezentuje pyridonovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a uvedené pyridonová nebo heterocyklická skupina může v případě potřeby být substituována, jak je uvedeno v nároku 1.
    Chinazolinový derivát podle nároku 7, kde X1 je pyridylová, imidazolylová, thiazolylová, triazolylová nebo pyridazinylová skupina, v případě potřeby být substituována, jak v nároku 1.
    pyridonová, thienylová, která může j e uvedeno
    9. Chinazolinový derivát podle kteréhokkoliv nároku 1 až 8, kde R4 reprezentuje skupinu Χ4-Υ6-(CH2) n-, ve které je Y6 přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NH-, a n je celé číslo 1 až 3 a X1 je definován ve kterémkoliv z nároků 1, 7 a 8.
    Chinazolinový derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    0 0 0 0 • ··
    00 00 00 0 0 0 0 ··
    0000 0 000
    0 0 0 0 0 0
    185
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-lpyridyl)ethoxy]chinazolin,
    4- (4-chlor-2-fluoranilino) -7- (2- (imidazol-l-yl) ethoxy) -6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-metlioxy-7-(2-(l-methylimidazol-2ylthio)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol- I
    -yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1-methylimidazol2-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6methoxychinazolin a jeho soli.
    11. Chinazolinový derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy) chinazolin, • · · · • ·· • ···
    186
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(l-methylimidazol-2ylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-yl methoxy)chinazolin,
    7-(2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy) chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin,
    7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)6-methoxychinazolin, • •Μ
    187
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl) propoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl) ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-yl)ethoxy)6- methoxychinazolin,
    4- (2-flu.or-5-hydroxy-4-methylanilino) -6-methoxy-7- (2- (4-pyridyl) ethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy) chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((1—methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    7- ((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluorfenyloxy)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    7-(3,4-difluorbenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((1-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((1-methylimidazol2-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin, ··♦·
    188
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl) ethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolin a jeho soli.
    12. Chinazolinový derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy) chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[N-methyl-N-(4pyridyl)]aminoethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-lpyridyl)ethoxy]chinazolin,
    7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-l-yl)propoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methyl4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-lpyridyl)propoxy)chinazolin, ·· ·· • · · 4 « · ·· ·· · · « • · « ·· 99
    189 ···· ·· · • ··· • · · • · ··· ··· ·· • · • · • · • · ·· ··· *
    ··
    4- (4-chlor-2-fluoranilino) -6-methoxy-7- (3- (l-methylimidazol-2ylthio)propoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)propoxy) chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy) chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy) chinazolin,
    7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolin,
    7-běnzyioxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-metlioxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methyl pyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dimethyl-[1,2,4]-triazol-4 -yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl) ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(1,2,4-triazol-4-yl)ethoxy)chinazolin, ··«· · ·· ·· ·♦ ·* • · · · · · · · · · • ··· · · ·#« « · «· • ··· · · · · ···· · • · · · · « · · · ··· ··· ·· ·· ·· ··
    190
    4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-([1,2,4]-triazol-l-yl)ethoxy) -6methoxychinazolin a jeho soli.
    13. Chinazolinový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
    14. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I nebo jeho soli podle nároku 1. vyznačující se tím, že zahrnuje:
    (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III (III) (kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány v nároku 1 a L1 je odstupující skupina), se sloučeninou obecného vzorce IV:
    ZH (IV) (kde Z, R3 a m jsou definovány v nároku 1) za získání sloučenin obecného vzorce I a jejich solí;
    (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, ve kterých skupina vzorce lib:
    (R3)m (lib) fcfc fcfc • fcfc * fc · fcfc • fcfcfc · · • · · • fc fcfc • fc · • ··· • · · • fc ··· ··· • fc fcfc • · · fc · ··· • · · · fc · * · • fc fcfc
    191 (kde R3 a m jsou definovány v nároku 1) představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více hydroxylovými skupinami, odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V:
    (kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z jsou definovány v nároku 1. P.
    představuje fenolickou skupinu chránící hydroxylovou skupinu a p1 je celé číslo 1 až 5, které je rovno počtu chráněných hydroxylových skupin a m-p1 je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnou hydroxylovou skupinou), (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, ve kterých substituent Y1 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR9-, reakci sloučeniny obecného vzorce VI:
    (kde m, Y1, R1, R2, R3 a Z jsou definovány v nároku 1) se sloučeninou obecného vzorce VII:
    R4-]? (VII) (kde R4 je definováno v nároku 1 a L1 je definováno zde);
    (d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII:
    ♦ ···
    999
    999 999
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 · 9
    9 9 9
    99 9 9
    192 (VIII) (kde R1, R2, R3, Z a m jsou definovány v nároku 1 definováno zde) se sloučeninou obecného vzorce IX:
    a L je r4-yx-h (IX) (kde R4 * a Y1 jsou definovány v nároku 1) ;
    (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde R4 je skupina alkyl-X2 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, [kde X2 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
    1) X1 (kde X1 je definováno v nároku 1);
    2) Y7X4 (kde Y7 představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu
    -S02—, skupinu -NR47CO-. skupinu -NR48SO2- nebo skupinu -NR49(kde R47, R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definováno v nároku 1); a
    3) Y8alkylY5X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y8 představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -S02-, skupinu -NR50CO~, skupinu -NR51SO2- nebo skupinu -NR52- (kde
    R50, R51 a R52 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a Y5 a X1 jsou definovány v nároku 1);]
    193 reakci sloučeniny obecného vzorce X:
    • ·· · (X) (kde Y1, R1, R2, R3, Z a m jsou definovány v nároku 1, L1 je definováno zde a R53 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku) se sloučeninou obecného vzorce XI:
    X2-H (XI) (kde X2 je definováno zde) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;
    (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejích solí, ve kterých substituent R1 je skupina NR1ORU, kde jedna nebo obě skupiny R10 a R11 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, reakci sloučenin obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina s alkylačním činidlem;
    (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I a jejích solí, ve kterých jeden nebo více substituentů R1, R2 nebo R3 je aminoskupina, redukci odpovídající sloučeniny ibecného vzorce I, kde substituent(y) v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitro skupiny; a jestliže se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu sloučeniny obecného vzorce I, reakci získané sloučeniny s kyselinou nebo baží za vzniku požadované farmaceuticky přijatelné soli.
    15. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku chinazolinový derivát obecného vzorce I definovaný v nároku 1 nebo jeho • · · φ ··
    194 farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    16. Způsob přípravy antiangiogenického činidla a/nebo činidla, které má za účinek snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, pokud takovou léčbu potřebují, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného- vzorce I . nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 jmenovaným živočichům
CZ19981882A 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ291100B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95402846 1995-12-18
EP96402190 1996-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ188298A3 true CZ188298A3 (cs) 1998-09-16
CZ291100B6 CZ291100B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=26140602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981882A CZ291100B6 (cs) 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5962458A (cs)
EP (1) EP0873319B1 (cs)
JP (1) JP4291413B2 (cs)
KR (1) KR100530311B1 (cs)
CN (1) CN1133625C (cs)
AT (1) ATE203524T1 (cs)
AU (1) AU712370B2 (cs)
BR (1) BR9612043A (cs)
CA (1) CA2237005C (cs)
CZ (1) CZ291100B6 (cs)
DE (1) DE69614147T2 (cs)
DK (1) DK0873319T3 (cs)
ES (1) ES2162656T3 (cs)
GB (1) GB9624482D0 (cs)
GR (1) GR3036954T3 (cs)
HU (1) HUP9901243A3 (cs)
IL (1) IL124925A0 (cs)
MX (1) MX9804247A (cs)
MY (1) MY132405A (cs)
NO (1) NO311358B1 (cs)
NZ (1) NZ324007A (cs)
PL (1) PL192309B1 (cs)
PT (1) PT873319E (cs)
RU (1) RU2194701C2 (cs)
SI (1) SI0873319T1 (cs)
SK (1) SK282443B6 (cs)
TR (1) TR199801115T2 (cs)
TW (1) TW411274B (cs)
WO (1) WO1997022596A1 (cs)

Families Citing this family (538)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
RO121900B1 (ro) 1996-04-12 2008-07-30 Warner-Lambert Company Compuşi inhibitori, ireversibili, ai tirozin kinazelor, compoziţie farmaceutică care îi conţine şi utilizarea acestora
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK0907650T3 (da) 1996-06-27 2003-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl]-heteroaryl aminer
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
IL128994A (en) 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
JP2009007364A (ja) * 1996-10-15 2009-01-15 Astrazeneca Uk Ltd キナゾリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
IL139787A0 (en) 1998-06-02 2002-02-10 Osi Pharm Inc PYRROLO [2, 3d] PYRIMIDINE COMPOSITIONS AND THEIR USE
US20040067227A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-08 Goldstein Allan L. Inhibition or reversal of skin aging by actin-sequestering peptides
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
US6399743B1 (en) 1999-05-14 2002-06-04 Dept. Of Veterans Affairs Isolation and characterization of a rat epidermal growth factor related protein
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
PT1731511E (pt) * 1999-06-21 2015-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos bicíclicos, medicamentos contendo estes compostos, a sua utilização e processos para a sua preparação
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
PL354923A1 (en) * 1999-09-21 2004-03-22 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds and pharmaceutical compositions containing them
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
MXPA02004366A (es) 1999-11-05 2002-11-07 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como inhibidores vegf.
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001045641A2 (en) * 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
KR20020084116A (ko) 2000-02-07 2002-11-04 애보트 게엠베하 운트 콤파니 카게 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AUPQ592100A0 (en) * 2000-02-29 2000-03-23 Council Of The Queensland Institute Of Medical Research, The A method of treatment and prophylaxis
AU2001235804A1 (en) 2000-03-06 2001-09-17 Astrazeneca Ab Therapy
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
ES2267748T3 (es) * 2000-04-07 2007-03-16 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
BR0113358A (pt) 2000-08-21 2003-07-01 Astrazeneca Ab Derivado de quinazolina ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo para a sua preparação, composição farmacêutica, e, uso do derivado ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU2001293233A1 (en) 2000-09-01 2002-03-13 Chiron Corporation Aza heterocyclic derivatives and their therapeutic use
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
EP1650203B1 (en) * 2000-09-11 2008-02-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE502928T1 (de) 2000-11-01 2011-04-15 Millennium Pharm Inc Stickstoffhaltige heterozyklische verbindungen und verfahren zu deren herstellung
WO2002043735A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
DZ3494A1 (fr) 2001-01-05 2002-07-11 Pfizer Anticorps anti-recepteur du facteur de croissance i analogue a l'insuline
US20070050857A1 (en) * 2001-02-28 2007-03-01 Hayward Nick K Method of treatment and prophylaxis
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2002350105A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
JP4836368B2 (ja) * 2001-08-30 2011-12-14 広栄化学工業株式会社 メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法
ES2320980T3 (es) * 2001-11-03 2009-06-01 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina como agentes antitumorales.
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
DK1450811T3 (da) * 2001-11-30 2010-02-15 Osi Pharm Inc Forbindelser specifikke af adenosin A1- og A3-receptorer og anvendelser heraf
WO2003051849A1 (fr) * 2001-12-19 2003-06-26 Ube Industries, Ltd. Procede de production de quinazoline-4-one et derive de celle-ci
DE60236458D1 (de) * 2001-12-20 2010-07-01 Osi Pharm Inc Pyrrolopyrimidin a2b selektive antagonistische verbindungen, deren synthese und verwendung
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
DE60328461D1 (de) * 2002-01-28 2009-09-03 Ube Industries Verfahren zur herstellung eines chinazolin-4-onderivats
EP1474420B1 (en) 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6936641B2 (en) * 2002-06-25 2005-08-30 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Macromer forming catalysts
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2004-03-04 Kirin Beer Kabushiki Kaisha ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
DE60318219T2 (de) 2002-08-24 2009-01-15 Astrazeneca Ab PYRIMIDINDERIVATE ALS MODULATOREN DER AKTIVITuT VON CHEMOKINREZEPTOREN
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
SI1562955T1 (sl) * 2002-11-04 2008-06-30 Astrazeneca Ab Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze
BR0316229A (pt) * 2002-11-13 2005-10-04 Chiron Corp Métodos de tratamento de câncer e métodos relacionados
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
AP2114A (en) 2003-02-26 2010-03-04 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP3168304A1 (en) 2003-08-27 2017-05-17 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
PT1667992E (pt) * 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
DE602004004811T2 (de) * 2003-09-19 2007-11-22 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate
EP1670786A1 (en) * 2003-09-25 2006-06-21 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
UA83509C2 (en) 2003-10-15 2008-07-25 Оси Фармасьютикалз, Инк. Imidazopyrazines as tyrosine kinase inhibitors
JP4890255B2 (ja) * 2003-11-07 2012-03-07 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 改良された薬物特性を有するキノリノン化合物の薬学的に受容可能な塩
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DK1689233T3 (da) 2003-11-19 2012-10-15 Array Biopharma Inc Bicykliske inhibitorer af MEK
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
SG141459A1 (en) 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CN100584840C (zh) 2004-01-05 2010-01-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代杂环化合物及其应用
GEP20084439B (en) * 2004-01-23 2008-07-25 Amgen Inc Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
JP5019884B2 (ja) * 2004-02-20 2012-09-05 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド 炎症プロセスおよび転移プロセスの調節
WO2005080377A1 (ja) * 2004-02-20 2005-09-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha TGFβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
CN102924458B (zh) * 2004-04-02 2014-11-05 Osi制药有限责任公司 6,6-双环取代的杂双环蛋白激酶抑制剂
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
CN1993349A (zh) * 2004-06-04 2007-07-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为erbb受体酪氨酸激酶的喹唑啉衍生物
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MX2007000610A (es) 2004-07-16 2007-03-07 Pfizer Prod Inc Tratamiento de combinacion para enfermedades malignas no hematologicas usando un anti-cuerpo de receptor de factor i de crecimiento de tipo anti-insulina.
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
GEP20104906B (en) 2004-08-26 2010-02-25 Pfizer Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
JP4795352B2 (ja) 2004-08-28 2011-10-19 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ケモカイン受容体モジュレーターとしてのピリミジンスルホンアミド誘導体
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
WO2006064196A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidine compounds as antitumor agents
WO2006068953A2 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
PL2301546T3 (pl) * 2005-01-27 2015-03-31 Novartis Ag Leczenie guzów z przerzutami
PT2383268E (pt) 2005-02-04 2015-12-21 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores de quinase
PT1854789E (pt) * 2005-02-23 2013-10-23 Shionogi & Co Derivado de quinazolina possuindo actividade inibidora de tirosina-cinase
MX2007010399A (es) * 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2006105488A2 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
MX2007013304A (es) 2005-04-26 2007-12-13 Pfizer Anticuerpos de p-caderina.
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1858040B (zh) * 2005-05-08 2011-04-06 中国科学院上海药物研究所 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途
DK1885187T3 (da) 2005-05-13 2013-12-09 Novartis Ag Fremgangsmåde til behandling af lægemiddelresistent cancer
JP5545925B2 (ja) 2005-05-17 2014-07-09 ノバルティス アーゲー ヘテロ環化合物の合成方法
ES2333182T3 (es) 2005-05-18 2010-02-17 Array Biopharma, Inc. Derivados de 4-(fenilamino)-6-oxo-1,6-dihidropiridazina-3-carboxamida como inhibidores de mek para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas.
WO2006127926A2 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Novartis Ag Crystalline and other forms of 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1h-quinolin-2-one lactic acid salts
ES2397418T3 (es) 2005-07-21 2013-03-06 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT2447283E (pt) 2005-09-07 2015-10-08 Pfizer Anticorpos monoclonais humanos para cinase-1 tipo recetor de activina (alk-1)
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20090239861A1 (en) * 2005-09-20 2009-09-24 Robert Hugh Bradbury Quinazoline derivatives as anticancer agents
JP5055284B2 (ja) 2005-09-20 2012-10-24 オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー インシュリン様成長因子−１受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー
EP1939198A4 (en) 2005-09-22 2012-02-15 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
EP1939200A4 (en) 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034882A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
EP1945631B8 (en) 2005-10-28 2013-01-02 AstraZeneca AB 4- (3-aminopyrazole) pyrimidine derivatives for use as tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancer
CA2629244C (en) 2005-11-11 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
ES2364901T3 (es) 2005-11-15 2011-09-16 Array Biopharma, Inc. Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina.
MY148529A (en) 2005-11-29 2013-04-30 Novartis Ag Formulations of quinolinones
ATE443053T1 (de) * 2005-12-02 2009-10-15 Astrazeneca Ab Als inhibitoren von erbb-tyrosinkinase verwendete chinazoleinderivate
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AR057960A1 (es) * 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PT1979001E (pt) 2005-12-13 2012-07-13 Medimmune Ltd Proteínas de ligação específicas para factores de crescimento insulínicos e suas aplicações
JP2009519308A (ja) 2005-12-15 2009-05-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 呼吸器疾患の処置のための置換ジフェニルエーテル、アミン、スルフィドおよびメタン
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
EA200802058A1 (ru) 2006-05-09 2009-06-30 Пфайзер Продактс Инк. Производные циклоалкиламинокислот и их фармацевтические композиции
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
SI2057156T1 (sl) * 2006-08-23 2017-06-30 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivati 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- in pirimido-pirimidina kot inhibitorji mTOR
WO2008034776A1 (en) * 2006-09-18 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring egfr mutations
US7851623B2 (en) * 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
JP4604129B2 (ja) 2006-12-19 2010-12-22 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ムスカリン受容体アンタゴニストとしてのキヌクリジノール誘導体
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
AR065784A1 (es) 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
WO2009033094A2 (en) 2007-09-07 2009-03-12 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 24p4c12 proteins
MX2010003698A (es) 2007-10-04 2010-04-21 Astrazeneca Ab Compuestos de [3,2-c]pirazol esteroides con actividad glucocorticoide.
AU2008309383B2 (en) 2007-10-11 2012-04-19 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -D] pyrimidin derivatives as protein kinase B inhibitors
PE20131210A1 (es) 2007-12-19 2013-10-31 Genentech Inc Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP2604628A3 (en) 2007-12-21 2013-08-21 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4R) - 173
EP2250173A1 (en) * 2008-01-18 2010-11-17 OSI Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
EP2242493B1 (en) * 2008-01-22 2013-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
WO2009094210A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Vandetanib derivatives
PL2245026T3 (pl) 2008-02-07 2013-01-31 Boehringer Ingelheim Int Spirocykliczne heterocykle, leki zawierające te związki, ich zastosowanie i sposób ich produkcji
AU2009219376B2 (en) 2008-02-28 2014-09-25 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
ES2444128T3 (es) 2008-05-13 2014-02-24 Astrazeneca Ab Nueva SAL-554
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
EP2297106B1 (en) 2008-05-27 2014-07-16 AstraZeneca AB Phenoxypyridinylamide derivatives and their use in the treatment of pde4 mediated disease states
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
EP2373326B1 (en) 2008-12-11 2016-03-09 Axcentua Pharmaceutucals AB Crystalline forms of genistein
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
JP2012513194A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 アストラゼネカ アクチボラグ α５β１に向けられた標的結合剤およびその使用
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2995880C (en) 2009-01-16 2021-01-05 Exelixis, Inc. Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide
EP3100745B1 (en) 2009-02-05 2018-04-18 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
WO2010092371A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
WO2010099137A2 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
WO2010129740A1 (en) * 2009-05-07 2010-11-11 Osi Pharmaceuticals, Inc. Use of osi-906 for treating adrenocortical carcinoma
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
ES2731901T3 (es) 2009-07-06 2019-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para el secado de BIBW2992, de sus sales y de formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden este ingrediente activo
AU2010273585B2 (en) 2009-07-13 2015-04-23 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CA2773662A1 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Genentech, Inc. Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer agent
WO2011033006A1 (en) 2009-09-17 2011-03-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for diagnostics use in cancer patients
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
AU2010311321B2 (en) 2009-10-30 2014-11-27 Prexton Therapeutics S.A. Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2542582C2 (ru) 2009-11-18 2015-02-20 Астразенека Аб Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
EP3279215B1 (en) 2009-11-24 2020-02-12 MedImmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
AU2010333338A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Merck Patent Gmbh Sphingosine kinase inhibitors
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
KR20120096076A (ko) 2009-12-17 2012-08-29 메르크 파텐트 게엠베하 스핑고신 키나아제 저해제
AU2011206864B2 (en) 2010-01-15 2013-12-19 Suzhou Neupharma Co., Ltd. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2786520A1 (en) 2010-01-19 2011-07-28 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
RS55487B1 (sr) 2010-02-12 2017-04-28 Pfizer Soli i polimorfi 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110217309A1 (en) 2010-03-03 2011-09-08 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
KR20130055647A (ko) 2010-07-19 2013-05-28 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
KR20130126576A (ko) 2010-07-19 2013-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
US20130177500A1 (en) 2010-07-23 2013-07-11 Trustee Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
JP2013542916A (ja) 2010-11-19 2013-11-28 大日本住友製薬株式会社 環状アミド化合物および疾患の処置におけるその使用
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
WO2012080730A1 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Astrazeneca Ab Purine derivatives
MX2013007067A (es) 2010-12-20 2013-11-01 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-il-18 y sus usos.
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MY183977A (en) 2011-02-15 2021-03-17 Immunogen Inc Cytotoxic benzodiazepine derivatives
JP5937111B2 (ja) 2011-02-17 2016-06-22 カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドＣａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｃｒｃ Ｐｔｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｆａｋ阻害剤
CA2827172C (en) 2011-02-17 2019-02-26 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Selective fak inhibitors
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US8530470B2 (en) 2011-04-13 2013-09-10 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
WO2013003697A1 (en) 2011-06-30 2013-01-03 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
RS61608B1 (sr) 2011-07-12 2021-04-29 Astrazeneca Ab N- (6 - ((2r, 3s) -3,4-dihidroksibutan-2-iloksi) -2- (4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il) -3- metilazetidin-1-sulfonamid kao modulator receptora hemokina
ES2671748T3 (es) 2011-07-21 2018-06-08 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Inhibidores heterocíclicos de proteína quinasas
EP3686193B1 (en) 2011-07-27 2022-03-02 Astrazeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
CN104053442B (zh) 2011-08-26 2017-06-23 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
WO2013033250A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Xiangping Qian Certain chemical entities, compositions, and methods
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201404234YA (en) 2012-01-28 2014-08-28 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
SG11201404654SA (en) 2012-02-09 2014-09-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
ES2606637T3 (es) 2012-02-09 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furo [3,2- b]piridina como inhibidores de TBK1 e IKK
WO2013126132A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Cyclic diaminopyrimidine derivatives
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
ES2606638T3 (es) 2012-02-21 2017-03-24 Merck Patent Gmbh Derivados de furopiridina
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
EP2831077B1 (en) 2012-03-28 2016-04-27 Merck Patent GmbH Bicyclic pyrazinone derivatives
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
AU2013244999A1 (en) 2012-04-05 2014-09-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific antibodies against human TWEAK and human IL17 and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US9676813B2 (en) 2012-04-29 2017-06-13 Neupharma, Inc. Certain steroids and methods for using the same in the treatment of cancer
CA2872334C (en) 2012-05-04 2020-06-30 Dieter Dorsch Pyrrolotriazinone derivatives
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
ES2611788T3 (es) 2012-06-26 2017-05-10 Sutro Biopharma, Inc. Proteínas de Fc modificadas que comprenden residuos de aminoácidos no naturales específicos del sitio, conjugados de las mismas, métodos para su preparación y métodos para su uso
JP6430936B2 (ja) 2012-07-24 2018-11-28 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体
EP2882746B1 (en) 2012-08-07 2016-12-07 Merck Patent GmbH Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
PL2882714T3 (pl) 2012-08-08 2020-02-28 Merck Patent Gmbh Pochodne (aza-)izochinolinonowe
CA2882158A1 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Vegfr3 inhibitors
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
BR112015004022B1 (pt) 2012-08-31 2023-04-25 Sutro Biopharma, Inc Aminoácidos modificados compreendendo um grupo azido
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
JP6348115B2 (ja) 2012-10-26 2018-06-27 ザ ユニバーシティー オブ クイーンズランド がん療法のためのエンドサイトーシス阻害剤および抗体の使用
EP2914750B1 (en) 2012-11-05 2018-04-18 GMDx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
MX2015006037A (es) 2012-11-16 2015-08-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 3-aminociclopentancarboxamida.
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CN105246888B (zh) 2013-01-31 2017-09-05 尼奥迈德研究所 咪唑并吡啶化合物及其用途
CN105189469B (zh) 2013-02-25 2018-09-25 默克专利股份公司 2-氨基-3,4-二氢喹唑啉衍生物及其作为组织蛋白酶d抑制剂的用途
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
DK2970205T3 (da) 2013-03-14 2019-07-29 Tolero Pharmaceuticals Inc JAK2- og ALK2-inhibitorer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
WO2014205511A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 University Of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SG11201601138PA (en) 2013-08-23 2016-03-30 Neupharma Inc Certain chemical entities, compositions, and methods
CN105764513A (zh) 2013-09-18 2016-07-13 堪培拉大学 干细胞调控ii
WO2015048852A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The University Of Queensland Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
GB201321146D0 (en) * 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN106536753B (zh) 2014-04-04 2020-07-21 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
EP3137460B1 (en) 2014-04-30 2019-10-23 Pfizer Inc Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
EP3185858A4 (en) 2014-08-25 2017-12-27 University of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
AU2015349613B2 (en) 2014-11-17 2022-01-13 The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
AU2016220219B2 (en) 2015-02-17 2020-05-14 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2717829C2 (ru) 2015-04-20 2020-03-26 Толеро Фармасьютикалз, Инк. Прогнозирование ответа на альвоцидиб с помощью анализа профиля митохондрий
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
WO2017024073A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CA2994023A1 (en) 2015-08-04 2017-02-02 University Of South Australia N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
US11225690B2 (en) 2015-08-26 2022-01-18 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
SG11201805341RA (en) 2015-12-23 2018-07-30 Univ Queensland Technology Nucleic acid oligomers and uses therefor
SG11201806419RA (en) 2016-01-27 2018-08-30 Sutro Biopharma Inc Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
WO2017132728A1 (en) 2016-02-01 2017-08-10 University Of Canberra Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
AU2017237394A1 (en) 2016-03-21 2018-11-01 Astrazeneca Ab Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer
EP3440079A1 (en) 2016-04-07 2019-02-13 Astrazeneca AB N,n-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as atm (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer
WO2017178845A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
JP6985388B2 (ja) 2016-07-29 2021-12-22 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びそれの使用
JP7101165B2 (ja) 2016-08-15 2022-07-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
EP3515903B1 (en) 2016-09-22 2020-10-21 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
US10287253B2 (en) 2016-12-05 2019-05-14 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
MX2019007332A (es) 2016-12-19 2019-11-18 Tolero Pharmaceuticals Inc Péptidos indicadores y métodos para caracterizar sensibilidad.
UA123032C2 (uk) 2016-12-20 2021-02-03 Астразенека Аб Амінотриазолопіридинові сполуки та їхнє застосування у лікуванні раку
AU2018214431B2 (en) 2017-02-01 2021-07-29 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo [1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
WO2018162625A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
EP4374858A2 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited Benzimidazolone derived inhibitors of bcl6
EP3630749B9 (en) 2017-05-26 2024-05-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
DK3630188T3 (da) 2017-05-31 2021-11-15 Amplio Pharma Ab Farmaceutisk sammensætning omfattende en kombination af methotrexat og novobiocin og anvendelse af sammensætningen til behandling
US11319304B2 (en) * 2017-06-28 2022-05-03 Vanderbilt University Pyridine quinoline compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
SG11202000823WA (en) 2017-08-01 2020-02-27 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
TW201920123A (zh) 2017-08-21 2019-06-01 德商馬克專利公司 作為腺苷受體拮抗劑之喹㗁啉衍生物
AU2018320673B2 (en) 2017-08-21 2023-03-30 Merck Patent Gmbh Benzimidazole derivatives as adenosine receptor antagonists
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US20200353076A1 (en) 2017-09-18 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
AU2018360766A1 (en) 2017-11-06 2020-05-21 Rapt Therapeutics, Inc. Anticancer agents
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
EP3488868B1 (en) 2017-11-23 2023-09-13 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Pharmaceutical composition for oral administration containing sulfasalazine and / or a sulfasalazine organic salt, production process and use
AU2019207517A1 (en) 2018-01-15 2020-08-27 Aucentra Therapeutics Pty Ltd 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
AU2019218893A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
MX2020010805A (es) 2018-04-13 2021-01-29 Cancer Research Tech Ltd Inhibidores de bcl6.
EP3784233B1 (en) 2018-04-27 2024-06-05 Spruce Biosciences, Inc. Methods for treating testicular and ovarian adrenal rest tumors
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
MX2021000977A (es) 2018-07-26 2021-04-12 Sumitomo Pharma Oncology Inc Metodos para tratar enfermedades asociadas con expresion anormal de receptor de activina a tipo 1 (acvr1) e inhibidores de acvr1 para uso en los mismos.
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
KR20210061329A (ko) 2018-09-18 2021-05-27 수저우 잔롱 파마 리미티드 항종양제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
ES2960883T3 (es) 2018-10-25 2024-03-07 Merck Patent Gmbh Derivados de 5-azaindazol como antagonistas de los receptores de adenosina
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CN114729354A (zh) 2018-12-25 2022-07-08 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN111747950B (zh) 2019-03-29 2024-01-23 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的嘧啶衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
WO2020210384A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as shp2 antagonists
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
MX2022003276A (es) 2019-09-20 2022-04-11 Ideaya Biosciences Inc Derivados de indol e indazol sulfonamido sustituidos en la posicion 4 como inhibidores de parg.
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
CA3162166A1 (en) 2019-12-02 2021-06-10 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
US20240101589A1 (en) 2020-10-08 2024-03-28 Strom Therapeutics Limited Inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
EP4333900A2 (en) 2021-05-03 2024-03-13 Merck Patent GmbH Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
TW202306568A (zh) 2021-05-17 2023-02-16 南韓商怡諾安有限公司 苯甲醯胺衍生物、包含其之醫藥組成物、包含其之健康功能食品組成物、包含其之組合製劑、及其用途
CN117999101A (zh) 2021-05-25 2024-05-07 默克专利股份公司 靶向EGFR的Fc抗原结合片段-药物缀合物
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023057389A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
TW202408589A (zh) 2022-06-30 2024-03-01 美商舒卓生物製藥公司 抗ror1抗體及抗體結合物、包含抗ror1抗體或抗體結合物之組合物，及製造及使用抗ror1抗體及抗體結合物之方法
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors
GB202218672D0 (en) 2022-12-12 2023-01-25 Storm Therapeutics Ltd Inhibitory compounds

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
ATE121735T1 (de) * 1991-02-20 1995-05-15 Pfizer 2,4-diaminochinazolin-derivate, um die antitumorwirkung zu erhöhen.
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
SG64322A1 (en) * 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) * 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4309613C2 (de) 1993-03-24 1996-10-17 Bfi Entsorgungstech Vorrichtung zum Verteilen fester Abfallmaterialien auf einem Transportband
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995006648A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
CA2183655C (en) * 1994-02-23 2001-03-06 Lee D. Arnold 4-polycyclic amino-substituted quinazoline derivatives
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE19503151A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
CA2216796C (en) * 1995-03-30 2003-09-02 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
DE69609602T2 (de) * 1995-04-03 2001-04-12 Novartis Ag Pyrazolderivate und verfahren zu deren herstellung
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE69613367T2 (de) * 1995-04-27 2002-04-18 Astrazeneca Ab Chinazolin derivate
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
ATE182148T1 (de) * 1995-05-12 1999-07-15 Neurogen Corp Neue deazapurinderivate; eine neue klasse von crf1-spezifischen liganden
WO1996040648A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
PT831829E (pt) * 1995-06-07 2003-12-31 Pfizer Derivados de pirimidina heterociclicos de aneis fundidos
SK398A3 (en) * 1995-07-06 1998-07-08 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
EA000072B1 (ru) * 1995-11-14 1998-06-25 Фармация Энд Апджон С.П.А. Бициклическое конденсированное пиримидиновое соединение и его применение в качестве терапевтического агента
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL192309B1 (pl) 2006-09-29
IL124925A0 (en) 1999-01-26
SK82898A3 (en) 1998-11-04
NO311358B1 (no) 2001-11-19
SK282443B6 (sk) 2002-02-05
JP4291413B2 (ja) 2009-07-08
AU712370B2 (en) 1999-11-04
HUP9901243A3 (en) 2001-11-28
TR199801115T2 (xx) 1998-08-21
PL327310A1 (en) 1998-12-07
US6071921A (en) 2000-06-06
MX9804247A (es) 1998-09-30
US6258951B1 (en) 2001-07-10
CA2237005C (en) 2006-03-14
WO1997022596A1 (en) 1997-06-26
GB9624482D0 (en) 1997-01-15
BR9612043A (pt) 1999-12-28
KR100530311B1 (ko) 2006-03-09
DE69614147T2 (de) 2002-03-21
KR20000064455A (ko) 2000-11-06
DK0873319T3 (da) 2001-10-22
NO982784D0 (no) 1998-06-17
TW411274B (en) 2000-11-11
ATE203524T1 (de) 2001-08-15
NZ324007A (en) 1999-11-29
US20020032208A1 (en) 2002-03-14
SI0873319T1 (en) 2002-02-28
EP0873319A1 (en) 1998-10-28
CN1133625C (zh) 2004-01-07
DE69614147D1 (de) 2001-08-30
NO982784L (no) 1998-08-17
JP2000515114A (ja) 2000-11-14
EP0873319B1 (en) 2001-07-25
AU1106197A (en) 1997-07-14
CN1205694A (zh) 1999-01-20
CZ291100B6 (cs) 2002-12-11
US6362336B1 (en) 2002-03-26
PT873319E (pt) 2002-01-30
MY132405A (en) 2007-10-31
RU2194701C2 (ru) 2002-12-20
HUP9901243A2 (hu) 1999-08-30
US5962458A (en) 1999-10-05
CA2237005A1 (en) 1997-06-26
ES2162656T3 (es) 2002-01-01
GR3036954T3 (en) 2002-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ188298A3 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP4464466B2 (ja) ４―アニリノキナゾリン誘導体
JP4959049B2 (ja) 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
JP4201836B2 (ja) オキシインドール誘導体
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
CZ20012889A3 (cs) Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze
CZ291386B6 (cs) Chinazolinové deriváty jako inhibitory VEGF, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
CZ20021526A3 (cs) Deriváty chinazolinu, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
KR20050019936A (ko) 퀴나졸린 유도체
JP2009007364A (ja) キナゾリン誘導体
UA64704C2 (en) Quinazoline derivatives, a method for preparing thereof (variants), a pharmaceutical composition and a method for obtaining an antiangiogenic effect and/or effect of vascular permeability

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131213