JP2000515114A - キナゾリン誘導体 - Google Patents

キナゾリン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（I）のキナゾリン誘導体およびその塩[ここで：Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2-または-NR9-を表す（ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、アルキルまたはアルコキシアルキルを表す）；R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、またはアルキルアミノを表す；R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；mは、１〜５の整数である；R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す；R4は、必要に応じて置換された、ピリドン基、フェニル基または芳香族ヘテロ環基であるか、またはそれを含有する基を表す]；それらの調製プロセス、ならびに活性成分としての式（I）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物に関する。式（I）の化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、癌および関節リウマチを含む多くの疾患状態の処置における価値ある特性として、VEGFの効果を阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】 キナゾリン誘導体 本発明は、キナゾリン誘導体、それらを調製するためのプロセス、活性成分と してそれらを含有する薬学的組成物、脈管形成および/または増加した血管透過 性に関連した疾患状態の処置方法、およびヒトのような温血動物における抗脈管 形成および/または増加した血管透過性を低減する効果の産出における使用のた めの医薬の製造におけるそれらの使用に関する。 通常の脈管形成は、胚発生、創傷の治癒および女性の生殖機能のいくつかの要 素を含める多様なプロセスにおいて、重要な役割を担う。所望されないまたは病 理学的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癖、癌、関節リウマチ、アテローム、 Kaposi肉腫および血管腫（Fanら，1995，Trends Pharmacol.Sci.16:57-66；Folk man，1995，Nature Medicine 1:27-31）を含める疾患状態に関連する。血管透過 性の交替は、通常のおよび病理学的な生理学的プロセスの両方において役割を担 うと考えられる（Cullinan-Boveら，1993，Endocrinology 133 829-837；Senger ら，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12:303-324）。インビトロで内皮 細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドは、酸性および塩基性の繊維 芽細胞成長因子（aFGFおよびbFGF）および血管内皮成長因子（VEGF）を含めて同 定されている。その受容体の限定された発現によって、VEGFの成長因子活性は、 FGFのものに比べて、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証拠は、VEG Fは、通常のおよび病理学的な脈管形成（Jakemanら,1993,Endocrinology，133:8 48-859；Kolchら，1995，Breast Cancer Reseach and Treatment，36:139-155） および血管透過性（Connollyら，1989，J.Biol.Chem.264:20017-20024）の両方 の重要な剌激物であることを示す。抗体を用いるVEGFの除去によるVEGF活性の拮 抗作用は、腫瘍成長の阻害をもたらし得る（Kimら，1993，Nature 362 841-844 ）。 チロシンキナーゼ受容体（RTK）は、細胞の形質膜を横切る生化学的なシグナ ルの伝達において重要である。これらの膜通過分子は、特徴的に、形質膜中のセ グメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結された細胞外リガンド 結合ドメイン（extracellular ligand-binding domain）からなる。リガンドの 受容体に対する結合は、受容体および他の細胞内分子の両方のチロシン残基のリ ン酸化を導く、受容体関連（receptor-associated）チロシンキナーゼ活性の刺 激をもたらす。チロシンのリン酸化におけるこれらの変化は、多様な細胞応答を 導くシグナリングカスケード（signalling cascade）を開始させる。今日までに 、アミノ酸配列のホモロジーにより定義した、少なくとも１９の異なるRTKサブ ファミリーが同定されている。これらのサブファミリーの１つは、現在、fms様 チロシンキナーゼ受容体（FltまたはFlt1）、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体 （KDR）（Flk-1ともいわれる）、および別のfms様チロシンキナーゼ受容体（Flt 4）により包含される。これらに関連したRTKの２つ（FltおよびKDR）は、高いア フィニティーでVEGFを結合させることが示されている（De Vriesら，1992，Scie nce 255:989-991；Termanら，1992，Biochem.Biophys.Res.Comm.1992，187:1579 -1586）。非相同細胞において発現したVEGFのこれらの受容体に対する結合は、 細胞のタンパク質およびカルシウム流動の、チロシンのリン酸化状態における変 化に関連する。 上皮細胞成長因子（EGF）受容体チロシンキナーゼに対する良好な活性を有す る化合物は、欧州特許第0566226号に開示されている。本発明は、脈管形成およ び/または増加した血管透過性に関連した疾患状態（例えば、癌、糖尿病、乾癬 、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動 脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増殖による急性炎症および眼球疾患）の処 置における価値ある特性として、VEGFの効果を著しく阻害する化合物の発見に基 づいている。本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼに対するよりも、V EGF受容体チロシンキナーゼに対してより高い効力を有する。さらに、本発明の 化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼまたはFGF R1受容体チロシンキナーゼに 対するよりも、VEGF受容体チロシンキナーゼに対して実質的により高い効力を有 する。従って、試験された本発明の化合物は、VEGF受容体チロシンキナーゼに対 する活性を有し、その結果、VEGF受容体チロシンキナーゼを阻害するのに十分な 量で使用され得る。その一方、本発明の化合物は、EGF受容体チロシンキナーゼ ま たはFGF R1受容体チロシンキナーゼに対する有意な活性を示さない。 本発明の１つの局面によれば、以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩が 提供される： ［ここで： Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2- または-NR9-を表す（ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、 水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）； R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、C1 〜3 アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルキルチオ、またはNR10R11を表す（こ こで、R10およびR11は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素 またはC1 〜3アルキルを表す）； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す； mは、１〜５の整数である； R3は、ヒドロキシ、ハロゲ人C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルカノ イルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す； R4は、以下の８つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、ピリドン基、フェニル基またはO、NおよびSから選択さ れる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し 、このピリドン基、フェニル基またはヘテロ環基は、ハロゲノ、アミノ、C1 〜4 ア ルキル、C1 〜4アルコキシ、C1 〜4ヒドロキシアルキル、C1 〜4アミノアルキル、C1 〜4 アルキルアミノ、C1 〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONR12 R13および-NR14COR15から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、R12 、R13、R14およびR15は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、 水素、C1 〜4アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す））； ２）C1 〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ３）C2 〜5アルケニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ４）C2 〜5アルキニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ５）C1 〜5アルキルY2X1（ここで、Y2は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16 CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-または-NR20-を表し（ここで、R16、R17 、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ； ６）C2 〜5アルケニルY3X1（ここで、Y3は、-０-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-N R21CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-を表し（ここで、R21、R22 、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜 3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ； ７）C2 〜5アルキニルY4X1（ここで、Y4は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26 CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-または-NR30-を表し（ここで、R26、R2 7 、R28、R29およびR30は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ；および ８）C1 〜3アルキルY5C1 〜3アルキルX1（ここで、Y5は、-O-、-S-、-SO-、-SO2- 、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-または-NR35-を表し（ここで、R3 1 、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたは C1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りであ る）；Zは、-NH-、-O-、-S-または-CH2-を表し；ただし、R4が、上記１）、２） および５）の群のうちの１つから選択され、かつX1が、非置換のフェニル、また はハロゲノ、C1 〜4アルキルおよびC1 〜4アルコキシから選択される１〜２つの置 換基によって置換されたフェニルである場合、mは３〜５の整数であり、および/ またはZは、-O-、-S-または-CH2-である］。 有利には、Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-または-NR9-を表す（ ここで、R5、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2 アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Y1は-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-または-NH-を表（こに こで、R5およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アル コキシエチルを表す）。 より好ましくは、Y1は-O-、-S-、-CH2-または-NH-を表し、特に-O-を表す。 本発明の別の実施態様においては、Y1は-O-、-NR5CO-または-NR8SO2-を表す（ ここで、R5およびR8は、それぞれ独立して、水素またはC1 〜2アルキルを表す） 。 本発明のさらなる実施態様においては、Y1は-NHCO-である。 本発明の１つの実施態様においては、R1は水素、ヒドロキシ、C1 〜3アルキル 、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルキルチオまたはNR10R11を表す（ここで、R10およ びR11は、上記に定義した通りである）。しかし、簡便には、R1は水素、ヒドロ キシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ またはアミノを表す。 R1は、有利には、水素、ヒドロキシ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシまたは アミノを表す。 R1は、好ましくは、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエト キシであり、より好ましくは、水素、ヒドロキシ、メチルまたはメトキシであり 、特に水素、メチルまたはメトキシであるが、特に、メトキシである。 本発明の別の実施態様においては、R1は水素、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、 トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。 R2は、有利には、水素、ハロゲノ、アミノまたはニトロである。 R2は、好ましくは、水素、クロロまたはニトロであるが、特に、水素である。 本発明の１つの実施態様においては、R3はヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アル キル、C1 〜3アルコキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを 表す。 有利には、本発明の別の実施態様においては、１つのR3置換基は、メタヒドロ キシであり、もう１つのまたはそれ以上のR3置換基は、それぞれ、ハロゲノおよ びメチルから選択される。 本発明の別の実施態様においては、(R3)mを有するフェニル基が、以下の式IIa ： （ここで、 Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す； Rcは、水素またはヒドロキシを表す； Rdは、水素、フルオロまたはクロロ、特に水素またはフルオロを表す）である。 本発明のさらなる実施態様においては、(R3)mを有するフェニル基は、好まし くは、式IIaであり、ここで： Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロ、特に水素、メ チルまたはクロロを表す； Rcは、水素またはヒドロキシを表す；そして Rdは、水素を表す； ただし、Ra、RbおよびRcは、それぞれ水素を表さない。 好ましくは、(R3)mを有するフェニル基は、３-ヒドロキシ-４-メチルフェニル 基、２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェニル基、２-フルオロ-４-ブロモ フェニル基、２-フルオロ-４-クロロ-５-ヒドロキシフェニル基または４-クロロ -２-フルオロフェニル基である。 本発明の特定の局面においては、(R3)mを有するフェニル基は、３-ヒドロキシ -４-メチルフェニル基であり、特に２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェ ニル基である。 本発明のさらなる実施態様においては、(R3)mを有するフェニル基は、４-ク ロロ-２-フルオロフェニル基である。 有利には、Y2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR16CO-、-NR19SO2-または-NR20-を 表す（ここで、R16、R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキル またはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Y2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR20-を表す（ここで、R20は 水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Y2は-S-、-O-または-NR20-を表し（ここで、R20は水素また はC1 〜2アルキルを表す）、しかし、最も好ましくは、-O-または-NR20-を表す（ ここで、R20は、上記に定義した通りである）。 有利には、Y3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR21CO-、-NR24SO2-または-NR25-を 表す（ここで、R21、R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキル またはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 有利には、Y3は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR25-を表す（ここで、R25は水 素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Y3は-O-または-NR25-を表す（ここで、R25は水素、C1 〜2ア ルキルを表す）。 有利には、Y4は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR26CO-、-NR29SO2-または-NR30-を 表す（ここで、R26、R29およびR30は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキル またはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Y4は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR30-を表す（ここで、R30は 水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 より好ましくは、Y4は-O-または-NR30-を表す（ここで、R30は水素またはC1 〜 2 アルキルを表す）。 有利には、Y5は-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR35-を表す（ここで、R35は水 素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Y5は-O-、-S-または-NR35-を表す（ここで、R35は水素、C1 〜2ア ルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 mは、好ましくは、２または３である。 Zは、例えば、-NH-または-O-であり得、しかし、Zは、好ましくは、-NH-を表 す。 X1は、好ましくは、ピリドン基またはO、NおよびSから選択される１〜３個の ヘテロ原子を有する５員または６員の芳香族ヘテロ環式基を表す。これらのピリ ドン基またはヘテロ環式基は、上記に定義したように置換され得る。 X1が、５員または６員の芳香族ヘテロ環式基である場合、それは、好ましくは 、O、NおよびSから選択される１または２個のヘテロ原子を有し、より好ましく は、１つはNであり、そして上記に定義したように置換され得る。 X1は、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリ アゾリルまたはピリダジニル基であり、これらの基は、上記に定義したように置 換され得、より好ましくは、ピリドン、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリルま たはトリアゾリル基であり、特にピリドン、ピリジル、イミダゾリルまたはトリ アゾリル基であり、これらの基は、上記に定義したように置換され得る。 R4が、C1 〜5アルキルX1、C2 〜5アルケニルX1、C2 〜5アルキニルX1またはC1 〜3 アルキルY5C1 〜3アルキルX1であり、そしてX1が、窒素を含有する６員の芳香族 ヘテロ環式基である場合、この基は、有利には、X1の炭素原子を介してアルキル 部分、アルケニル部分またはアルキニル部分に結合し、この基は、窒素原子が炭 素原子に対してパラ位置であるように、アルキル部分、アルケニル部分またはア ルキニル部分と結合する。C1 〜5アルキル部分は、所望ならば、-(CH2)n-であり 得る。 R4-Y1が、X1-(CH2)n-Y1-であり、nが、O〜５の整数であり、Y1が、-O-、-NH- 、-S-または-CH2-であり、そしてX1が、窒素を含有する６員の環芳香族ヘテロ環 式基である場合、この基は、有利には、X1の炭素原子を介して-(CH2)n-Y1-に結 合し、この基は、窒素原子が炭素原子に対してパラ位置であるように、-(CH2)n- Y1-と結合する。 目的の別の実施例においては、X1はピリミジンであり、これは、上記に定義し たように置換され得る。 本発明の１つの実施態様においては、X1はピリドン、フェニルまたはO、Nおよ びSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員または６員の環芳香族ヘ テロ環式基であり、この基は、上記に定義した通りであるような置換基から選択 される、好ましくは、２つまでの置換基、より好ましくは、１つまでの置換基を 有し得る。 X1の定義においては、簡便には、置換基はハロゲノ、C1 〜4アルキル、C1 〜4ア ルコキシおよびシアノから選択され、より簡便には、置換基はクロロ、フルオロ 、メチルおよびエチルから選択される。 簡便には、R4は以下の８つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ２）C1 〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ３）C3 〜5アルケニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ４）C3 〜5アルキニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ５）C1 〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである） ； ６）C3 〜5アルケニルY3X1（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した通りである ）； ７）C3 〜5アルキニルY4X1（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した通りである ）； および ８）C2 〜3アルキルY5C1 〜2アルキルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した 通りである）。 有利には、R4は以下の８つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ２）C1 〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ３）１-X1プロプ-１-エン-３-イル、１-X1ブト-２-エン-４-イル、１-X1ブト-１ -エン-３-イル、１-X1ペント-２-エン-４-イルまたは２-X1ペント-３-エン-５- イル（ここで、X1は、上記に定義した通りであり、ただし、R4が、１-X1プロプ- １-エン-３-イルの場合、X1は、炭素原子を介してアルケニル基と結合する）； ４）１-X1プロプ-１-イン-３-イル、１-X1ブト-２-イン-４-イル、１-X1ブト-１ -イン-３-イル、１-X1ペント-２-イン-４-イルまたは２-X1ペント-３-イン-５- イル（ここで、X1は、上記に定義した通りであり、ただし、R4が、１-X1プロプ- １-イン-３-イルの場合、X1は、炭素原子を介してアルキニル基と結合する）； ５）C1 〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである） ； ６）１-(X1Y3)プロプ-１-エン-３-イル、１-(X1Y3)ブト-２-エン-４-イル、１-( X1Y3)ブト-１-エン-３-イル、１-（X1Y3）ペント-２-エン-４-イルまたは２-(X1 Y3)ペ ント-３-エン-５-イル（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した通りである）； ７）１-(X1Y4)プロプ-１-イン-３-イル、１-(X1Y4)ブト-２-イン-４-イル、１-( X1Y4)ブト-１-イン-３-イル、１-(X1Y4)ペント-２-イン-４-イルまたは２-(X1Y4 )ペント-３-イン-５-イル（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した通りである ）； および ８）C2 〜3アルキルY5C1 〜2アルキルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した 通りである）。 好ましくは、R4は以下の８つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ２）C1 〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ３）１-X1ブト-２-エン-４-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りである） ； ４）１-X1ブト-２-イン-４-イル（ここで、X1は、上記に定義した通りである） ； ５）C1 〜5アルキルY2X1（ここで、Y2およびX1は、上記に定義した通りである） ； ６）１-(X1Y3)ブト-２-エン-４-イル（ここで、Y3およびX1は、上記に定義した 通りである）； ７）１-(X1Y4)ブト-２-イン-４-イル（ここで、Y4およびX1は、上記に定義した 通りである）；および ８）エチルY5メチルX1（ここで、Y5およびX1は、上記に定義した通りである）。 より好ましくは、式(I)の化合物は、以下の式(Ia)の化合物である： （ここで、R1、R2、R3、m、X1、Y1およびZは、上記に定義した通りであり、nは ０〜５の整数であり、そしてY6は直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR36CO- 、-CONR37-、-SO2NR38-、-NR39SO2-または-NR40-を表す（ここで、R36、R37、R3 8 、R39およびR40は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3アル コキシC2 〜3アルキルを表す））。 有利には、Y6は直接結合、-O-、-S-、-SO-、-SO2-または-NR40-を表す（ここ で、R40は水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキシエチルを表す）。 好ましくは、Y6は直接結合、-O-、-S-または-NH-である。 より好ましくは、Y6は直接結合である。 nは、有利には、０〜３、好ましくは、１〜３の整数である。 従って、例えば、本発明の特定の実施態様においては、式Iの化合物は、式Ia の化合物およびその塩であって、ここで： ［Y1は-O-、-NH-、-S-または-CH2-を表す； nは０〜５の整数である； X1はフェニル基またはO、NおよびSから選択される１〜３個のヘテロ原子を有す る５員または６員の環芳香族ヘテロ環式基を表し、このフェニル基またはヘテロ 環式基は、ハロゲノ、C1 〜4アルキル、C1 〜4アルコキシ、C1 〜4ヒドロキシアル キル、C1 〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONR41R42-および-N R43COR44-から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、R41、R42、R43 およびR44は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素またはC1 〜4 アルキルを表す）； R1は、水素、ヒドロキシ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルキルチ オ、またはNR45R46を表す（ここで、R45およびR46は、同じであるかまたは異な り得、それぞれ独立して、水素またはC1 〜3アルキルを表す）； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す； mは、１〜５の整数である； R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルカ ノイル オキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノまたはニトロを表す； Zは、-NH-または-O-を表す；および Y6は、直接結合である； ただし、X1が、非置換のフェニル、またはハロゲノ、C1 〜4アルキルおよびC1 〜4 アルコキシから選択される１〜２つの置換基によって置換されたフェニルである 場合、mは３〜５の整数であるか、あるいはZは-O-である］。 本発明の好ましい化合物は、以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）で ある： ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-チエニルメトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(２-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-[(N-メチル-N-(４- ピリジル)]アミノエトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-［２-(２-オキソ-１,２- ジヒドロ-１-ピリジル)エトキシ]キナゾリン ７-(４シアノベンジルオキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニ リノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(２-メチルイミダゾ ール-１-イル)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メチル-４-ピリジ ル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(２-オキソ-１,２- ジヒドロ-１-ピリジル)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(１-メチルイミダゾ ール-２-イルチオ)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４-ピリジルオキ シ)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジルチオ) エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(３-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリハキナゾ リン ７-ベンジルオキシ-４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)キナゾ リン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メ チルチアゾール-４-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((３-チエニル)メトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-メチル-N-(ピリ ダジン-４-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-メチル-N-(６-メ チルピリミジン-４-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(３,５-ジメチル-[１,２,４]-ト リアゾール-４-イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(２,４-ジメチルイミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(２,５-ジメチルイミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(３-ヒドロキシアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１-イル)エトキシ)-６-メ トキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリハ-６-メトキシ-７-(２-(１,２,４-トリアゾ ール-４-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-ブロモ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-([１,２,４]-トリアゾール-１-イ ル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン。 本発明の以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）は、特に好ましい： ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(１-メチルイミダゾー ル-２-イルメトキシ)キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-メチルチアゾール -４-イルメトキシ)キナゾリン ７-(２-アセタミドチアゾール-４-イルメトキシ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メチル アニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリジルプロポキ シ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリ ジルプロポキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリ ジルメトキシ)キナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メ トキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-[２-(４-オキソ-１,４- ジヒドロ-１-ピリジル)エトキシ]キナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェノキシ)-６- メトキシキナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メ チルチアゾール-４-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(４-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１-イル)エトキシ )-６-メトキシキナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メ トキシイミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-アセタミドチアゾール-４-イル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロ キシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メ トキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４-ピリジル)プロ ポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４- ピリジル)プロポキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４- ピリジル)エトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-チエ ニルメトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジル)エト キシ)キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メチルベンズイ ミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-クロロ-６-メチル-４-ピリジル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロ キシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)-６-メトキシ-７-((４ ピリジル)メトキ シ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((４-ピリジル)メトキ シ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(２-メチルイミダゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((４-ピ リジル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-クロロ-４-ピリジル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メ チルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イルチオ)エトキシ)キナゾリン ７-(３,４-ジフルオロベンジルオキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メ チルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メ チルイミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-((１-メチルイミダゾ ール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(２-(１,２,４-トリア ゾール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((３-チ エニル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４- ピリジル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１,２,４-トリアゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-((４-ピリジル)カルボ キサミド)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-(４-ピリジル)ア ミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-((２-シアノ-４-ピリジル)メトキシ)- ６-メトキシキナゾリン これらのなかでは、以下の化合物およびその塩（特にその塩酸塩）が特に好まし い： ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-[２-(４-オキソ-１,４- ジヒドロ-１-ピリジル)エトキシ]キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１-イル)エトキシ )-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４-ピリジル)プロ ポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジル)エト キシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((４-ピリジル)メトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(２-メチルイミダゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イルチオ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１,２,４-トリアゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-(４-ピリジル)ア ミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-((２-シアノ-４-ピリジル)メトキシ)- ６-メトキシキナゾリン。 目的の別の化合物は、４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ- ７-(４-ピリミジニルメトキシ)キナゾリンおよびその塩、特にその塩酸塩である 。 疑義を避けるために、本明細書中で基が、「上記に定義した」により認定され る場合、この基は、第１に生じ、かつ、その基について最も広範囲な定義、なら びに、それぞれのおよびすべての好ましい定義を含むことが理解される。 本明細書において、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖のアルキル基の両 方を含むが、「プロピル」のような個々のアルキル基に対する参照は、直鎖形の みを特定する。アナログの変換は、他の一般的な用語に対して適用される。他に 記載しない限り、用語「アルキル」は、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４ 個の炭素原子を有する鎖を有利に参照する。本明細書中で使用する用語「アルコ キシ」は、他に記載しない限り、「アルキル」-O-基を含み、この「アルキル」 は、上記に定義した通りである。本明細書中で使用する用語「アリール」は、他 に記載しない限り、C6 〜10アリール基を参照して含み、これは、所望ならば、ハ ロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノ（こ こで、アルキルおよびアルコキシは、上記に定義した通りである）から選択され る１つ以上の置換基を有する。本明細書中で使用する用語「アリールオキシ」は 、他に記載しない限り、「アリール」-O-基を含み、この「アリール」は、上記 に定義した通りである。本明細書中で使用する用語「スルホニルオキシ」は、ア ルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ基を参照し、この「ア ルキル」および「アリール」は、上記に定義した通りである。本明細書中で使用 する用語「アルカノイル」は、他に記載しない限り、アルキルC=O基を含み、こ の「アルキル」は、上記に定義した通りである（例えば、エタノイルは、CH3C=O を参照する）。本明細書において、他に記載しない限り、用語「アルケニル」は 、直鎖および分岐鎖のアルケニル基の両方を含むが、２-ブテニルのような個々 のアルケニル基に対する参照は、直鎖形のみを特定する。他に記載しない限り、 用語「アルケニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは４〜５個の炭素原子、 を有する鎖を有利に参照する。本明細書において、他に記載しない限り、用語「 アルキニル」は、直鎖および分岐鎖のアルキニル基の両方を含むが、２-ブチニ ルのような個々のアルキニル基に対する参照は、直鎖形のみを特定する。他に記 載しない限り、用語「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子、好ましくは４〜５ 個 の炭素原子、を有する鎖を有利に参照する。 式Iにおいて、上記に定義したように、水素は、キナゾリン基の２および８の 位置に存在する。 本発明の範囲内で、式Iのキナゾリンまたはその塩は、互変異性の現象を示し 得、そして本明細書の範囲内の図式は、可能な互変異性形態の１つのみを表し得 ることが理解される。本発明は、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する任 意の互変異性形態を含み、そして図式の範囲内で利用される（utilise）任意の 互変異性形態の１つのみに限定されないことが理解される。 式Iの特定のキナゾリンおよびその塩は、溶媒和形態ならびに溶媒和ではない 形態（例えば、水和形態）で存在し得ることもまた理解される。本発明は、VEGF 受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する全てのこのような溶媒和形態を含むこと が理解される。 疑義を避けるために、Y1が、例えば、式-NR5CO-の基である場合、これはキナ ゾリン環に結合したR5基、およびR4に結合したカルボニル（CO）基を有する窒素 原子であり、ここでY1が、例えば、式-CONR6-の基である場合、これはキナゾリ ン環に結合したカルボニル基およびR4に結合した、R6基を有する窒素原子である ことが理解される。同様の変換がY1連結基（例えば、-NR8SO2-および-SO2NR7-） の他の２つの原子に適用できる。Y1が、-NR9-である場合、これはキナゾリン環 およびR4に連結したR9基を有する窒素原子である。類似の変換は、他の基に適用 される。Y1が、-NR9-を表し、そしてR9が、C1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルであ る場合、これはY1の窒素原子に連結したC2 〜3アルキル部分であり、そして類似 の変換が、他の基に適用されることがさらに理解される。 疑義を避けるために、式Iの化合物において、R4が、例えば、式C1 〜5アルキル Y5C1 〜5アルキルX1の基である場合、これはY1に結合する末端C1 〜5アルキル部分 であり、同様にR4が、例えば、式C2 〜5アルケニルX1の基である場合、これはY1 に結合する末端C2 〜5アルケニル部分であり、そして類似の変換が、他の基に適 用されることが理解される。R4が、基１-X1プロプ-１-エン-３-イルである場合 、これは基X1に結合した第１の炭素であり、そしてこれは、Y1に連結した第３の 炭素であり、同様にR4が、基２-X1ペント-３-エン-５-イルである場合、これは 基X1に結合した 第２の炭素であり、そしてY1に連結した第５の炭素であり、そして類似の変換が 、他の基に適用されることがことが理解されるべきである。 疑義を避けるために、X1が、C1 〜4アミノアルキル置換基を有する場合、これ はX1に結合したC1 〜4アルキル部分であり、ここでX1が、C1 〜4アルキルアミノ置 換基を有する場合、これはX1に結合したアミノ部分であり、そして類似の変換が 、他の基に適用されることがことが理解される。 本発明は、上記に定義したような式Iの化合物ならびにその塩に関する。薬学 的組成物における使用のための塩は、薬学的に受容可能な塩であるが、他の塩は 式Iの化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩の生成に有用であり得る。本 発明の薬学的に受容可能な塩には、例えば、このような塩を形成するのに十分に 塩基性である、上記に定義したような式Iの化合物の酸付加塩が挙げられる。こ のような酸付加塩としては、例えば、無機酸（例えば、ハロゲン化水素、特に塩 酸または臭化水素酸、特に好ましくは塩酸）との塩または硫酸もしくはリン酸と の塩ならびに薬学的に受容可能なアニオンを生じる有機酸（例えば、トリフルオ ロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸）との塩が挙げられる。さらに、式Iの化合 物が十分に酸性である場合、薬学的に受容可能な塩は、無機物質または薬学的に 受容可能なカチオンを生じる有機塩基によって形成され得る。このような塩とし ては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、ア ルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、アンモニウ ム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペ リジン、モルホリンまたはトリス-(２-ヒドロキシエチル)アミンとの塩が挙げら れる。 式Iの化合物、またはその塩、および本発明の他の化合物（以下に定義した） は、化学的関連化合物の調製に適切である公知の任意のプロセスにより調製され 得る。このようなプロセスとしては、例えば、欧州特許出願番号第0520722号、 同第0566226号、同第0602851号および同第0635498号に例示されているものが挙 げられる。このようなプロセスは、本発明のさらなる特徴として提供され、そし て以下に記載される。必要な出発物質は、有機化学の標準手順により得られ得る 。このような出発物質の調製は、添付の限定されない実施例の中で記載する。あ る いは、必要な出発物質は、例示したものと類似の、有機化学の通常の技術の範囲 内である手順により得られ得る。 従って、以下のプロセス（a）〜（g）および（i）〜（v）は、本発明のさらな る特徴を構成する。式Iの化合物の合成 （a）式Iの化合物およびその塩は、以下の式IIIの化合物： （ここで、R1、R2、R4およびY1は、上記に定義した通りであり、およびL1は、置 換可能な基である）と、式IVの化合物： （ここで、Z、R3およびmは、上記に定義した通りである）との反応により調製さ れ得、これにより式Iの化合物およびその塩が得られる。簡便な置換可能な基L1 は、例えば、ハロゲノ、アルコキシ（好ましくはC1 〜4アルコキシ）、アリール オキシまたはスルホニルオキシ基であり、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、 フ ェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-４-スルホニルオキシ基であ る。 この反応は、酸かまたは塩基かのいずれかの存在下で有利にもたらされる。こ のような酸は、例えば、無水無機酸（例えば、塩酸）である。このような塩基は 、例えば、有機アミン塩基（例えば、ピリジン、２，６-ルチジン、コリジン、 ４-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホ リンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-７-エン）、あるいは例えば、アル カリ金属またはアルカリ土類金属のカーボネートまたは水酸化物（例えば、炭酸 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、または水酸化 カリウム）である。あるいは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属の水素 化物（例えば、水素化ナトリウム）、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金 属のアミド（例えば、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリ ル）アミド）である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（ 例えば、アルカノールまたはエステル（例えば、メタノール、エタノール、イソ プロパノールまたは酢酸エチル）、ハロゲン化溶媒（例えば、塩化メチレン、ト リクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、テトラヒドロフランま たは１，４-ジオキサン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン）、または２極性の 非プロトン性溶媒（例えば、N，N-ジメチルホルムアミド、N，N-ジメチルアセト アミド、N-メチルピロリドン-２-オンまたはジメチルスルホキシド）の存在下で もたらされる。この反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ま しくは20〜80℃の範囲でもたらされる。 本発明の化合物は、このプロセスから遊離塩基の形態で得られ得るか、あるい は式H-L1（ここで、L1は、上記に定義した通りである）の酸との塩の形態で得ら れ得る。塩から遊離塩基の形態を得ることが所望される場合、塩は、従来の手順 を使用して上記に定義したような塩基で処理され得る。 （b）以下の式IIbの基： （ここで、R3およびmは、上記に定義した通りである）が、１つ以上のヒドロキ シ基を有するフェニル基を表す場合、式Iの化合物およびその塩は、以下の式Vの 化合物： （ここで、Y1、m，R1、R2、R3、R4およびZは、上記に定義した通りであり、Pは 、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキシ基 の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、m-p1は、保護されたヒドロキシで はないR3置換基の数と等しくなる）の脱保護により調製され得る。フェノール性 ヒドロキシ保護基Ｐの選択は、標準の有機化学者の知識の範囲内にあり、例えば 、標準のテキスト（例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」T.W ．GreeneおよびR.G.M.Wuls、第２版、Wiley（1991）に含まれるものである。こ れには、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル） 、シリルエーテル（例えば、t-ブチルジフェニルシリルおよびt-ブチルジメチル シリル）、エステル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）およびカーボネ ート（例えば、メチルおよびベンジル）が含まれている。このようなフェノール 性ヒ ドロキシ保護基の除去は、標準テキストに示されたこれらの反応条件（例えば、 上記に示されたもの）を含めて、このような変換のための任意の公知の手順によ り、または関連手順によりもたらされ得る。反応条件は、ヒドロキシ誘導体が、 出発化合物または生成化合物の範囲内の他の部位において所望でない反応が生じ ずに、生成されるようなものが好ましい。例えば、保護基Pがアセテートである 場合、変換は、好ましくはプロトン性溶媒または共溶媒（例えば、水またはアル コール（例えば、メタノールおよびエタノール））の存在下で、上記に定義した ような塩基（これには、アンモニア、およびモノおよびジアルキル化誘導体）に よるキナゾリン誘導体の処理により簡便にもたらされ得る。このような反応は、 上記に定義したようなさらなる不活性溶媒または希釈剤の存在下で、そして０〜 50℃の範囲の温度で、簡便には20℃または20℃付近でもたらされ得る。 （c）上記置換基Y1が、-O-、-S-または-NR9-であるこれらの式Iの化合物および その塩の生成は、以下の式VIの化合物： （ここで、m、Y1、R1、R2、R3およびZは、上記に定義した通りである）と、以下 の式VIIの化合物： Ｒ4-Ｌ1 （VII） （ここで、R4およびL1は、上記に定義した通りである）との、簡便には上記に定 義したような塩基の存在下での反応により得られ得る。L1は、置換可能な基、例 えば、ハロゲノまたはスルホニルオキシ基（例えば、ブロモまたはメタンスルホ ニルオキシ基）である。この反応は、好ましくは塩基（上記プロセス（a）に定 義した）および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（a）に 定義した）の存在下で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には5 0℃または50℃付近でもたらされる。 （d）式Iの化合物およびその塩は、以下の式VIIIの化合物：（ここで、L1、R1、R2、R3、Z、mおよびY1は、すべて上記に定義した通りである ）と、以下の式IXの化合物： Ｒ4-Ｙ1-Ｈ （IX） （ここで、R4およびY1は、上記に定義した通りである）との反応により調製され 得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（a）に定義した）および有利 には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（a）に定義した）の存在下 で、有利には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、簡便には100℃または100℃付 近でもたらされ得る。 （e）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R4が、C1 〜5アルキルX2、 ［ここで、X2は、以下の３つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ２）Y7X1（ここで、Y7は、-O-、-S-、-SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-または-NR49- （ここで、R47、R48およびR49は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまた はC1 〜3ア ルコキシC2 〜3アルキルを表す）およびX1は、上記に定義した通りである）；お よび ３）Y8C1 〜5アルキルY5X1（ここで、Y8は、-O-、-S-、-SO2-、-NR50CO-、-NR51S O2-または-NR52-（ここで、R50、R51およびR52は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3 アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、ならびに、Y5およ びX1は、上記に定義した通りである）；］である、化合物は、以下の式Xの化合 物：（ここで、L1、Y1、R1、R2、R3、Zおよびmは、上記に定義した通りであり、そし てR53は、C1 〜5アルキルを表す）と、以下の式XIの化合物： Ｘ2-Ｈ （XI） （ここで、X2は、上記に定義した通りである）との反応により調製されて、式I の化合物を与え得る。この反応は、簡便には塩基（上記プロセス（a）に定義し た）および有利には不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセス（a）に定義 した）の存在下で、そして例えば、０〜150℃の範囲の温度で、簡便には約50℃ でもたらされ得る。 （f）置換基R1がNR10R11により表され、ここで、R10およびR11の１つまたは両 方がC1 〜3アルキルである式Iの化合物およびその塩の生成は、置換基R1がアミノ 基で る式Iの化合物と、アルキル化剤との反応により、好ましくは上記に定義したよ うな塩基の存在下で、もたらされ得る。このようなアルキル化剤は、上記に定義 したような置換可能な部分（例えば、C1 〜3アルキルハライド（例えば、C1 〜3ア ルキルクロライド、ブロマイドまたはヨーダイド））を有するC1 〜3アルキル部 分である。この反応は、好ましくは不活性溶媒または不活性希釈剤（上記プロセ ス（a）に定義した）の存在下で、そして例えば、10〜100℃の範囲の温度で、簡 便には室温付近でもたらされる。 （g）置換基Ｒ1、R2またはR3の１つ以上がアミノ基である式Iの化合物および その塩の生成は、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置（単数 または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数）であ る、式Iの対応する化合物の還元によりもたらされ得る。還元は、簡便には以下 のプロセス（i）に記載するようにもたらされ得る。キナゾリン環および/または フェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数）がニ トロ基（単数または複数）である式Iの化合物の生成は、上記および以下のプロ セス（a〜e）および（i〜v）に記載するプロセスにより、キナゾリン環および/ またはフェニル環の対応する位置（単数または複数）の置換基（単数または複数 ）が、ニトロ基（単数または複数）である式（I〜XXVII）の化合物から選択され るキナゾリン化合物を使用して、もたらされ得る。中間生成物の合成 （i）式IIIの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成する。この ようなL1がハロゲノである化合物は、例えば、式XIIの化合物： （ここで、R1、R2、R3およびY1は、上記に定義した通りである）をハロゲン化す ることにより調製され得る。 簡便なハロゲン化剤には、無機酸ハライド（例えば、塩化チオニル、塩化リン （III）、オキシ塩化リン（V）および塩化リン（V））が挙げられる。ハロゲン 化反応は、簡便には不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（ 例えば、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、または芳香族炭 化水素溶媒（例えば、ベンゼンまたはトルエン））の存在下でもたらされる。こ の反応は、簡便には例えば、10〜150℃の範囲の温度で、好ましくは40〜100℃の 範囲でもたらされる。 本発明のさらなる特徴を構成する式XIIの化合物およびその塩は、例えば、式X IIIの化合物：（ここで、R1、R2およびL1は、上記に定義した通りである）と、上記に定義した 式IXの化合物とを反応させることにより調製され得る。この反応は、簡便には塩 基（上記プロセス（a）に定義した）および有利には不活性溶媒または不活性希 釈剤（上記プロセス（a）に定義した）の存在下で、有利には例えば、10〜150℃ の範囲の温度で、簡便には100℃または100℃付近でもたらされ得る。 式XIIの化合物およびその塩はまた、式XIVの化合物： （ここで、R1、R2、R4およびY1は、上記に定義した通りであり、そしてA1は、ヒ ドロキシ、アルコキシ（好ましくは、C1 〜4アルコキシ）またはアミノ基である ）を環化する（cyclising）ことにより調製され得、これにより式XIIの化合物ま たはその塩を形成する。この環化は、A1がヒドロキシまたはアルコキシ基である 式XIVの化合物と、環化（cyclisation）をもたらすために有効なホルムアミドま たはその等価物とを反応させることによりもたらされ得、これにより式XIIの化 合物またはその塩（例えば、[３-（ジメチルアミノ）-２-アザプロプ-２-エニリ デン]ジメチルアンモニウムクロライド）が得られる。この環化は、簡便には溶 媒としてのホルムアミドの存在下または不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば 、エーテル（例えば、１，４-ジオキサン（dioxan）））の存在下でもたらされ 得る。この環化は、簡便には高温、好ましくは80〜200℃の範囲でもたらされ得 る。式XIIの化合物はまた、A1がアミノ基である式XIVの化合物と、環化をもたら すために有効なギ酸またはその等価物とを反応させることによりもたらされ得、 これにより式XIIの化合物またはその塩が得られる。環化をもたらすために有効 なギ酸の等価物としては、例えば、トリ-C1 〜4アルコキシメタン（例えば、トリ エトキシメタンおよびトリメトキシメタン）が挙げられる。この環化は、簡便に は触媒量の無水酸（例えば、スルホン酸（例えば、p-トルエンスルホン酸））の 存在下または不活性溶媒または不活性希釈剤（例えば、ハロゲン化溶媒（例えば 、塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素）、エーテル（例えば、ジ エチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）、芳香族溶媒（例えば、トルエン） の存在下でもたらされる。この環化は、簡便には例えば、10〜100℃の範囲の温 度で、好ましくは20〜50℃の範囲の温度でもたらされる。 本発明のさらなる特徴を構成する式XIVの化合物およびその塩は、例えば、式X Vの化合物： （ここで、R1、R2、R4、Y1およびA1は、上記に定義した通りである）のニトロ基 の還元により調製され得、上記に定義した式XIVの化合物を得る。このニトロ基 の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任意の手順によりもたらされ 得る。 このニトロ基の還元は、簡便にはこのような変換について公知の任意の手順に よりもたらされ得る。この還元は、例えば、ニトロ化合物の溶液の水素化により 、上記に定義したような不活性溶媒または不活性希釈剤の存在下、金属触媒（例 えば、パラジウムまたは白金）の存在下で行われ得る。さらなる還元剤は、例え ば、活性化金属（例えば、活性化鉄（例えば、塩酸のような酸の希釈溶液で鉄粉 末を洗浄することにより生成される）である。従って、例えば、還元は、ニトロ 化合物と活性化金属との混合物を、溶媒または希釈剤（例えば、水と アルコール（例えば、メタノールまたはエタノール）との混合物）の存在下で、 例えば、50〜150℃の範囲の温度、簡便には70℃または70℃付近に加熱すること によりもたらされ得る。 本発明のさらなる特徴を構成する式XVの化合物およびその塩は、例えば、式XV Iの化合物： （ここで、R1、R2、L1およびA1は、上記に定義した通りである）と、上記に定義 した式IXの化合物とを反応させることにより調製され式XVの化合物を得る。この 式XVIおよび式IXの化合物の反応は、簡便には上記プロセス（d）に記載するよう な条件下でもたらされる。 式XVの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIの化合物： （ここで、R1、R2、Y1およびA1は、上記に定義した通りであるが、ただし、Y1は -CH2-ではない）と、上記に定義した式VIIの化合物とを反応させることにより調 製され得、上記に定義した式XVの化合物を得る。この式XVIIおよび式VIIの化合 物の反応は、簡便には上記プロセス（c）に記載するような条件下でもたらされ る。 式IIIの化合物およびその塩はまた、例えば、式XVIIIの化合物： （ここで、R1、R2およびY1は、上記に定義した通りであるが、ただし、Y1は-CH2 -ではなく、そしてL2は、置換可能な保護基を表す）と、上記に定義した式VIIの 化合物とを反応させることにより調製され得、これにより、L1がL2により表され る式IIIの化合物を得る。 式XVIIIの化合物では、L2がフェノキシ基（所望であるならば、ハロゲノ、ニ トロおよびシアノから選択される５つまでの置換基、好ましくは２つまでの置換 基を有する）を表すものが簡便に使用される。この反応は、簡便には上記プロセ ス（c）に記載するような条件下でもたらされ得る。 上記に定義した式XVIIIの化合物およびその塩は、例えば、式XIXの化合物： （ここで、R1、R2、P、Y1およびL2は、上記に定義した通りである）を脱保護す ることにより調製され得る。脱保護は、文献で周知の技術によりもたらされ得、 例えば、Pがベンジル基を表す場合、脱保護は、水素化分解すなわちトリフルオ ロ酢酸による処理によりもたらされ得る。 式IIIの１つの化合物は、所望であるならば、L1部分が異なる別の式IIIの化合 物へと変換され得る。従って、例えば、L1がハロゲノ以外（例えば、必要に応じ て置換されたフェノキシ）の式IIIの化合物は、式IIIの化合物（L1がハロゲノ以 外である）の加水分解により、L1がハロゲノである式IIIの化合物へと変換され 得、上記に定義したような式XIIの化合物を得、続いて式XIIの化合物にハライド が導入され、従って上記に定義したように得られ、L1がハロゲンを表す式IIIの 化合物を得る。 （ii）式Vの化合物およびその塩は、本発明のさらなる特徴を構成し、そして 例えば、上記に定義したような式IIIの化合物と、式XXの化合物： （ここで、R3、m、p1、PおよびZは、上記に定義した通りである）との反応によ り調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス（a）に記載するようにも たらされ得る。 式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIの化合物： （ここで、R1、R2、L1、Z、R3、m、p1およびPは、上記に定義した通りである） と、上記に定義した式IXの化合物とを反応させることにより調製され得る。この 反応は、例えば、上記プロセス（d）に記載するようにもたらされ得る。 式Vの化合物およびその塩はまた、式XXIIの化合物： （ここで、R1、R2、R3、Y1、Z、P、p1およびmは、上記に定義した通りであるが 、ただし、Y1は-CH2-ではない）と、上記に定義した式VIIの化合物とを反応させ ることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記プロセス（c）に記載す るようにもたらされ得る。 式XXIの化合物およびその塩はまた、式XXIIIの化合物： （ここで、R1、R2、およびL1は、上記に定義した通りであり、４-位および７-位 のL1は、同一かまたは異なり得る）と、上記に定義した式XXの化合物とを反応さ せることにより調製され得る。この反応は、例えば、上記（a）に記載されるよ うなプロセスによりもたらされ得る。 式XXIIの化合物およびその塩は、上記（a）に記載するような条件下で、上記 に定義したような式XIXの化合物と式XXの化合物とを反応させることにより製造 され得、式XXIVの化合物：（ここで、R1、R2、R3、P、Z、Y1、p1およびmは、上記に定義した通りであるが 、ただし、Y1は、-CH2-ではない）を与え、次いで例えば、上記（i）に記載する ように式XXIVの化合物を脱保護する。 （iii）上記に定義したような式VIの化合物およびその塩は、式XXVの化合物： （ここで、R1、R2、R3、P、Z、Y1およびmは、上記に定義した通りである）を脱 保護することにより、例えば、上記（i）に記載するプロセスにより製造され得 る。 式XXVの化合物およびその塩は、上記（a）に記載する条件下で、上記で定義し たような式XIXの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより製造され得、 式XXVの化合物またはその塩を得る。 （iv）上記に定義したような式VIIIの化合物およびその塩は、上記に定義した ような式XXIIIの化合物と式IVの化合物とを反応させることにより製造され得、 この反応は、上記（a）に記載するプロセスによりもたらされ得る。 （V）上記に定義したような式Xの化合物およびその塩は、例えば、上記に定義 したような式VIの化合物と式XXVIの化合物： L1-R53-L1 （XXVI） （ここで、L1およびR53は、上記に定義した通りである）とを反応させることに より製造され得、式Xの化合物を得る。この反応は、例えば、上記（c）に記載す るプロセスによりもたらされ得る。 式Xの化合物およびその塩はまた、例えば、式XXVIIの化合物： （ここで、L1、R53、Y1、R1、R2、R3、P、mおよびp1は、上記に定義した通りで ある）を脱保護することにより、例えば、上記（b）に記載するプロセスにより 製造され得る。 式XXVIIの化合物およびその塩は、例えば、上記（c）に記載する条件下で、上 記に定義したような式XXIIの化合物と式XXVIの化合物とを反応させることにより 製造され得る。 式Iの化合物の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、これは、従来の手 順を使用して、例えば、上記化合物と、例えば、酸との反応により得られ得る。 上記に定義した多くの中間生成物は、新規であり（例えば、式III、V、XII、X IVおよびXVの中間生成物）、そしてこれらは、本発明のさらなる特徴として提供 される。 式VIII、X、XXI、XXII、XXIV、XXVおよびXXVIIの中間生成物はまた、本発明の さらなる特徴として提供される。 VEGF受容体（例えば、Fltおよび/またはKDR）に関連するチロシンキナーゼ活 性を潜在的に阻害し、かつ脈管形成および/または増加した血管透過性を阻害す る化合物の同定は、所望されており、そして本発明の目的である。これらの特性 は、例えば、以下に記載する１つ以上の手順を使用して評価され得る。（a）インビトロ受容体のチロシンキナーゼ阻害試験 このアッセイは、試験化合物のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定す る。VEGF受容体または表皮成長因子（EGF）受容体の細胞質ドメインをコードす るDNAは、全遺伝子合成（Edwards M、International Biotechnology Lab 5(3)、 19〜25、1987）またはクローニングにより得られ得る。次いで、これらは、適切 な発現系において発現され得、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチドが得 られ得る。例えば、昆虫細胞（insect cell）において組換えタンパク質の発現 により得られたVEGF受容体およびEGF受容体の細胞質ドメインが、固有のチロシ ンキナーゼ活性を示すことが見出された。VEGF受容体Flt（Genbank取得番号X516 02）の場合、大部分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメントであ り、メチオニン783から始まり、かつ終止コドンを含み、Shibuyaら（Oncogene， 1990，5:519-524）に記載されているDNAフラグメントを、cDNAから単離し、そし てバキュロウイルストランスプレースメントベクター（baculovirus transplace ment vector）（例えば、pAcYM1（Baculovirus Expression System:A Laborator y Guide，L．A．KingおよびR．D．Possee，Chapman and Hall，1992を参照のこ と）またはpAc360またはpBlueBacHis（Invltrogen Corporationから入手可能） ）にクローニングした。この組換え構築物を、ウイルスDNA（例えば、Pharminge n BaculoGold）と共に昆虫細胞（例えば、Spodoptera frugiperda 21（Sf21）） に共トランスフェクトし、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えDNA分子 のアセンブリ方法の詳細および組換えバキュロウイルスの調製および使用は、標 準のテキスト（例えば、Sambrookら、1989、Molecular cloning-A Laboratory M anual）第２版、Cold Spring Harbour Laboratory Press、およびO'Reillyら、1 992、Baculovirus Expression Vectors‐A Laboratory Manual、W．H．Freeman and Co、New York）に見出され得る。他のチロシンキナーゼについてアッセイに おける使用のために、メチオニン806から開始する細胞質フラグメント（KDR、Ge nbank取得番号L04947）およびメチオニン688から開始する細胞質フラグメント（ EGF受容体、Genbank取得番号X00588）は、同様の方法でクローニングおよび発現 され得る。 cFltのチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞をプラークピュア（pl aquepure）cFlt組換えウイルスによって感染多重度３で感染させ、そして48時間 後に収集した。収集した細胞を、氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）（10m Mリン酸ナトリウム（pH7.4）、138mM NaCl、2.7mM KCl）で洗浄し、次いで氷冷 したHNTG/PMSF（20mM Hepes（pH7.5）、150mM NaCl、10％（v/v）グリセロール 、１％（v/v）Triton X100、1.5mM MgCl2、1mM エチレングリコールービス（β アミノエチルエーテル）N，N，N'，N'-四酢酸（EGTA）、1mM PMSF（フェニルメ チルスルホニルフルオライド）；PMSFは、新しく調製したメタノール中の100mM 溶液から、使用する直前に添加した）に、1000万個の細胞当たり1mlのHNTG/PMSF を使用して再懸濁した。懸濁液を４℃にて13,000rpmで１０分間遠心分離し、上 清（酵素ストック）を取り出し、そして-70℃でアリコート中にストックした。 新しいストック酵素の各バッチを、酵素希釈剤（100mM Hepes（pH7.4）、0.2mM Na3VO4、0.1％（v/v） Triton X100、0.2mM ジチオトレイトールによる希釈液 を用 いて、アッセイにおいて力価を測定した。代表的なバッチについて、ストック酵 素は、ストック酵素１に対し2000の酵素希釈剤で希釈し、希釈した酵素の50μｌ を各アッセイウェルについて使用する。 基質溶液のストックを、チロシンを含有するランダム共重合体（例えば、ポリ （Glu、Ala、Tyr）６：３：１（Sigma P3899）から調製し、1mg/mlのストックと してPBS中に-20℃で保存し、そしてプレートをコーティングするために、ストッ ク１に対し500のPBSで希釈した。 アッセイの前日に、100μｌの希釈した基質溶液を、密閉されたアッセイプレ ートの全てのウェル（Nunc maxisorp 96ウェル免疫プレート）に分配し、そして 終夜４℃で放置した。 アッセイの当日に、基質溶液を除去し、そしてアッセイプレートウェルをPBST （0.05％（v/v）Tween 20を含有するPBS）で１回、そして50mM Hepes（pH7.4） で１回洗浄した。 試験化合物を10％ジメチルスルホキシド（DMSO）で希釈し、そして25μｌの希 釈した化合物を洗浄したアッセイプレート中のウェルに移した。「全」コントロ ールウェルは、化合物の代わりに10％DMSOを含んだ。８μＭのアデノシン-５'- 三リン酸（ATP）を含有する25μｌの40mM MnCl2を、ATPを含まないMnCl2を含ん だ「ブランク」コントロールウェルを除いて、全ての試験ウェルに添加した。反 応を開始するために、50μｌの新しく希釈した酵素を各ウエルに添加し、そして プレートを室温で20分間インキュベートした。次いで、液体を分離し、そしてウ ェルをPBSTで２回洗浄した。抗体１に対し6000の0.5％（w/v）ウシ血清アルブミ ン（BSA）を含有するPBSTで希釈した、マウスIgG抗ホスホチロシン抗体（Upstat eBiotechnology Inc.製品05-321）100μｌを、各ウェルに添加し、そしてプレー トを、液体を分離してウェルをPBSTで２回洗浄する前に、１時間室温でインキュ ベートした。抗体１に対し500の0.5％（w/v）BSAを含有するPBSTで希釈した、西 洋ワサビペルオキシダーゼ（HRP）-結合ヒツジ抗マウスIg抗体（Amersham製品NX A931）100μｌを添加し、そしてプレートを、液体を分離してウェルをPBSTで２ 回洗浄する前に、１時間室温でインキュベートした。新しく調製した50mMリン酸 -クエン酸緩衝液（pH5.0）＋0.03％過ホウ酸ナトリウム（蒸留水100mlあたり過 ホ ウ酸ナトリウム（PCSB）カプセル（Sigma P4922）を有するリン酸クエン酸緩衝 液1mlによって製造された）50ml中の50mgのABTS錠剤（Boehringer 1204 521）１ つを使用して新しく調製した、２，２'-アジノ-ビス（３-エチルベンズチアゾリ ン-６-スルホン酸）（ABTS）溶液100μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プ レートを、プレートリーデイング分光光度計（plate reading spectrophotomete ｒ）を使用して405nmで測定した、「全」コントロールウェルの光学密度の値が およそ1.0になるまで、20〜60分間室温でインキュベートした。「ブランク」（A TPを含まない）および「全」（化合物を含まない）コントロールの値は、酵素活 性の50％阻害を与える試験化合物の希釈範囲を決定するために使用した。（b）インビトロのHUVEC増殖アッセイ このアッセイは、試験化合物のヒト請帯静脈内皮細胞（HUVEC）の成長因子で 刺激した増殖を阻害する能力を決定する。、 HUVEC細胞をMCDB 131（Gibco BRL）＋7.5％（v/v）ウシ胎児血清（FCS）中に 単離し、そしてMCDB 131＋２％（v/v）FCS＋３μｇ/mlヘパリン＋１μｇ/mlヒド ロコルチゾン中で、96ウェルプレート中に1000細胞/ウェルの濃度でプレートア ウト（plate out）（通過（passage）２〜８で）した。最低４時間後に適切な成 長因子（すなわち、VEGF３ng/ml、EGF３ng/ml、またはb-FGF 0.3ng/ml）および 化合物を投与した。次いで、この培養物を４日間37℃にて7.5％のＣＯ2でインキ ュベートした。４日目に、培養物を１μCi/ウェルのトリチウム化チミジン（Ame rsham製品TRA 61）でパルス（pulse）し、そして４時間インキュベートした。こ の細胞を、96ウェルプレートハーベスター（96-well plate harvester）（Tomte k）を使用して収集し、次いでトリチウムの導入をベータプレートカウンター（B etaplate counter）でアッセイした。この放射活性の細胞への導入（cpmで表さ れる）を、成長因子で刺激した細胞増殖の化合物による阻害を測定するために使 用した。（c）インビボのラット子宮水腫（uterlne oedema）アッセイ この試験は、エストロゲン刺激後の最初の４〜６時間に発生するラットの子宮 の重量の急激な増加を低減する、化合物の能力を測定する。この早期の子宮重量 の増加は、子宮の脈管構造の透過性の増加に起因する水腫によるものとして長い 間知られてきた。最近、Cullinan-BoveおよびKoos（Endocrinology，1993，133 ：829-837）は、子宮におけるVEGF mRNAの発現の増加との近接した時間の関係を 示した。本発明者らは、重量の増加は実質的にVEGFにより媒介されることを確認 して、VEGFに対するモノクローナル抗体を無力化することによって、子宮の重量 の急激な増加を有意に低減するラットの前処理を見出した。 20〜22日齢のラットの群を、溶剤中のエストラジオールベンゾエート（2.5μ ｇ/ラット）の単一の皮下的用量で、または溶剤のみで処理した。後者は、刺激 されなかったコントロールとして供した。試験化合物を、エストラジオールベン ゾエートの投与前に、経口的に種々の時間にて投与した。エストラジオールベン ゾエートの投与の５時間後、ラットを安楽死させ、そしてそれらの子宮を切除し 、ブロット（blot）し、そして重量を測定した。試験化合物およびエストラジオ ールベンゾエートで処理した試験群の子宮の重量の増加と、エストラジオールベ ンゾエートのみで処理した試験群の子宮の重量の増加とを、Student T試験を使 用して比較した。エストラジオールベンゾエートの効果の阻害は、p＜0.05の場 合に有意と考えた。 本発明のさらなる局面によれば、式Iの化合物を含む薬学的組成物、あるいは 薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアに関連する、上記に定義されるような その薬学的に受容可能な塩が提供される。 組成物は、経口投与（例えば、錠剤またはカプセル）、無菌溶液、懸濁液また は乳剤としての非経口的注射（これには、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、 脈管内注射または輸液が含まれる）、軟膏またはクリームとしての局所的投与あ るいは座薬としての直腸投与に適切な形態であり得る。一般に、上記組成物は、 従来の方法で従来の賦形剤を使用して調製され得る。 本発明の組成物は、有利には単位用量形態で存在する。化合物は、通常、動物 の身体領域（m2）あたり5〜5000mgの範囲内の単位用量（すなわち、およそ0.1〜 100mg/kg）で、温血動物に投与される。単位用量の範囲は、例えば、1〜100mg/k gであり、好ましくは1〜50mg/kgであると考えられ、そしてこれは通常治療的有 効用量で提供される。単位用量形態（例えば、錠剤またはカプセル）は、通常、 例えば、１〜250mgの活性成分を含む。 本発明のさらなる局面によれば、療法によるヒトまたは動物の身体の処置方法 における使用のための、上記に定義した式Iの化合物またはその薬学的に受容可 能な塩が提供される。 ここで、本発明者らは、本発明の化合物が、VEGF受容体チロシンキナーゼ活性 を阻害し、従って抗脈管形成効果および/またはその血管透過性の低減をもたら す能力のために興味深いものであることを見出している。 従って、本発明のこの局面によれば、ヒトのような温血動物における抗脈管形 成および/または血管透過性の低減効果の産出における使用のための医薬の製造 における、式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の使用が提供される。 本発明のさらなる特徴によれば、上記に定義した式Iの化合物またはその薬学 的に受容可能な塩の有効量を投与することを含むような処置が必要な温血動物（ 例えば、ヒト）の抗脈管形成および/またはその温血動物において血管透過性の 低減効果を産出するための方法が提供される。 先に記載したように、特定の疾患状態の療法的または予防法的処置のために必 要とされる用量の大きさは、処置された宿主、特定の投与経路および処置される 病気の重篤性に依存して必然的に変化する。好ましくは、毎日の用量は、１〜50 mg/kgの範囲が用いられる。しかし、毎日の用量は、処置された宿主、投与経路 および処置される病気の重篤性に依存して必然的に変化する。従って、最適用量 は、任意の特定の患者を処置する開業医により決定され得る。 上記に定義した抗脈管形成および/または血管透過性の低減処置は、単独の療 法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１つ以上の他の物質 および/または処置を含み得る。このような共同の処置は、同時の、継続的なま たは分離した、処置の個々の要素の投与として達成され得る。医療腫瘍学の分野 において、癌を有する各々の患者を処置するために、異なる形態の処置の組合せ の使用は、通常の実施である。医療腫瘍学において、上記に定義した抗脈管形成 および/または血管透過性の低減処置に加えて、このような共同の処置の他の要 素（単数または複数）は、外科的療法、放射線療法または化学療法であり得る。 このような化学療法は、治療用薬剤の３つの主要な分類を包含し得る。 （i）上記に定義したものと異なる機構により作用する他の抗脈管形成剤（例え ば、リノミド（linomide）、インテグリンαvβ3作用のインヒビター、アンギオ スタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）； （ii）細胞増殖抑制剤（例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ト レミフェン、ラロキシフェン、ドロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxyfene ））、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼインヒビ ター（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole） 、ボラゾール（vorazole）、エグゼメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲ ン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シ プロテロン）、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン 、ルプロリド（luprolide））、テストステロン５α-ジヒドロリダクターゼのイ ンヒビター（例えば、フィナステリド）、抗侵襲剤（例えば、マリマスタット（ marimastat）のようなメタロプロテイナーゼインヒビターおよびウロキナーゼプ ラスミノーゲンアクチベーターレセプター作用のインヒビター）および成長因子 作用のインヒビター（このような成長因子は、例えば、EGF、FGF、血小板誘導成 長因子および肝細胞成長因子を含み、このようなインヒビターは、成長因子抗体 、成長因子受容体抗体、チロシンキナーゼインヒビターおよびセリン/トレオニ ンキナーゼインヒビターを含む）；および （iii）医療腫瘍学において使用されるような抗増殖細胞/抗新生細胞薬物および その組合せ（例えば、抗代謝剤（例えば、メトトレキサートのような抗葉酸剤、 ５‐フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシンの アナログ、シトシンアラビノシド（arabinoside）；抗腫瘍抗生物質（例えば、 ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなア ントラサイクリン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン；白 金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、 ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル（chlorambucil）、 ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホ スファミド、ニトロソ尿素（nitrosourea）、チオテパ）；抗有糸分裂剤（例え ば、ビンクリシチン（vincrisitine）のようなビンカ（vinca）アルカロイドお よびタキソール（taxol）のようなタキソイド（taxoid）、タキソテル（taxoter e）；トポイソメラーゼ（topoisomerase）インヒビター（例えば、エトポシドお よびテニポシド、アムサクリン、トポテカン（topotecan）のようなエピポドフ ィロトキシン（epipodophyllotoxin））。 先に記載したように、本発明で定義した化合物は、その抗脈管形成および/ま たは増加した血管透過性を低減する効果のために興味深いものである。本発明の このような化合物は、癌、糖尿病、乾癬、関節リウマチ、Kaposi肉腫、血管腫、 急性および慢性腎障害、アテローム、動脈性再狭窄、自己免疫疾患、網膜血管増 殖による急性炎症および眼球疾患を含む、広範囲の疾患状態に有効であると予想 される。特に、本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、胸部、前立腺、肺 および皮膚の最初のおよび再発の固体腫瘍の増殖を有利に遅滞させると予想され ている。より詳細には、本発明のこのような化合物は、VEGFに関連した最初のお よび再発のこれらの固体腫瘍、特に、その増殖および拡張のためにVEGFに有意に 依存するこれらの腫瘍（例えば、結腸、胸部、前立腺、肺、陰門および皮膚の特 定の腫瘍を含む）の増殖を阻害すると予想されている。 治療用医薬におけるそれらの使用に加えて、式Iの化合物およびその薬学的に 受容可能な塩もまた、新しい治療薬剤の研究の部分として、実験動物（例えば、 ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウス）におけるVEGF受容体チロシン キナーゼ活性のインヒビターの効果の評価の試験系の開発および標準化において 、薬理学的ツール（tool）として有効である。 本明細書中のいずれかの場所で使用する用語「エーテル」は、ジエチルエーテ ルを示すことは、理解されるべきである。 ここで、本発明は、他に記載しない限り、以下の限定されない実施例において 例示される： ［（i）エバポレーションは、ロータリーエバポレーションにより真空中で行 い、後処理手順は、残留固体（例えば、乾燥剤）の除去後にろ過により行った； （ii）操作は、不活性ガス（例えば、アルゴン）の雰囲気下で18〜25℃の範囲 の室温で行った； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ（flash）手順による）および 媒体加圧（medium pressure）液体カラムクロマトグラフィー（MPLC）を、E．Me rck，Darmstadt，Germanyから入手したMerck Kieselgelシリカ（Art．9385）ま たはMerck Lichroprep RP-18（Art．9303）逆相シリカで行った； （iv）収率は、例示のみのために与え、必ずしも最大の獲得可能なものではな い； （v）融点は校正しておらず、そしてMettler SP62自動融点測定装置、油浴装 置またはKofflerホットプレート装置を使用して決定した； （vi）式Iの最終生成物の構造は、核（一般には、プロトン）磁気共鳴（NMR） およびマススペクトル技術；プロトン磁気共鳴の化学シフトの値は、δスケール で測定し、そしてピークの多重度を以下のように示した；s，シングル；d，ダブ レット；t，トリプレット；m，マルチプレット；br，ブロード；q，クォーテッ ト； （vii）中間生成物は、一般に完全には特徴付けせず、そして純度は、薄層ク ロマトグラフィー（TLC）、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）、赤外（IR） またはNMR分析により評価した； （viii）以下の略号を使用した： DMF N，N-ジメチルホルムアミド DMSO ジメチルスルホキシド NMP １-メチル-２-ピロリジノン THF テトラヒドロフラン TFA トリフルオロ酢酸。］実施例１ メタノール（6ml）および塩化メチレン（3ml）の混合物中の4-(3-アセトキシ- 4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリン(93mg，0.2m mol)の溶液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml，0.6mmol)を室温で添加し た。この混合物を室温で10分間撹拌し、溶媒を部分的にエバポレートした。残渣 に水を添加し、そしてこの溶液を0.1M塩酸でpH６に酸性化した。沈殿物をろ過で 除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリ ノ)-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(67mg， 87%)を得た。 m.p．249-251℃ MS-ESI：389[MH]- 元素分析： 実測値 Ｃ 61.4 Ｈ 5.3 Ｎ 12.8 C22H20N4O3 1.8H2O，0.2HCl 計算値 Ｃ 61.7 Ｈ 5.6 Ｎ 13.1% この出発物質を以下のように調製した： 2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(10g，0.04mol)、(J.Med .Chem．1977、第20巻、146-149ページ)、およびジオキサン(100ml)中のGold's試 薬(7.4g，0.05mol)の混合物を撹拌し、そして還流下24時間加熱した。この反応 混合物に、酢酸ナトリウム(3.02g，0.037mol)および酢酸を添加し、そしてさら に３時間加熱した。この混合物をエバポレートし、水を残渣に加え、固体をろ過 で除去し、水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥した。酢酸からの再結晶を行い、7-ベン ジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g，84%)を得た。 7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.82g，0.01m ol)、塩化チオニル(40ml)およびDMF(0.28ml)の混合物を撹拌し、そして還流下1 時間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣をトルエンに吸収させ、そし て乾燥状態までエバポレートして、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナ ゾリンハイドロクロライド(3.45g)を得た。 7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(2.18g ，6.47mmol)、3-アセトキシ-4-メチルアニリン(1.32g，8mmol)およびイソプロパ ノール(50ml)の混合物を撹拌し、そして還流下1時間加熱した。この混合物を室 温まで冷却した。沈殿をろ過で除去し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄 して、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナ ゾリンハイドロクロライド(2.69g，89%)を得た。 4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ベンジルオキシ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(2.68g，5.75mmol)、メタノール(50ml)中の木炭担持10%パ ラジウム触媒(0.27g)、DMF(12ml)およびトリクロロメタン(50ml)の混合物を、室 温で水素雰囲気下(1.5気圧)で30分間撹拌した。この触媒をろ過で除去し、そし てろ液をエバポレートした。残渣の固体をエーテル中で粉末化(trituration)し 、ろ過して除去し、そして真空下で50℃で乾燥し、4-(3-アセトキシ-4-メチルア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(2.1g，100%) を得た。 DMF(16ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリンハイドロクロライド(375mg，1mmol)の溶液に、炭酸カリウム(415mg， 3mmol)および4-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(J.0rg.Chem．1958、第2 3巻、575ページ、278mg，1.1mmol)を室温で添加した。この反応混合物を60℃で ２時間加熱した。この混合物をエバポレートし、残渣を酢酸エチルと水との間で 分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そ してエバポレートした。この残渣を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出さ せるカラムフラツシュクロマトグラフィー(column flash chromatography)で精 製し、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ )キナゾリン(93mg，22%)を得た。 m.p．201-202℃ MS-ESI：453[MNa]-、431[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 65.4 Ｈ 5.5 Ｎ 12.7 C24H22N4O4 0.6H2O 計算値 Ｃ 65.3 Ｈ 5.3 Ｎ 12.7% 出発物質として使用した3-アセトキシ-4-メチルアニリンを以下のように調製 した： 2-メチル-5-ニトロフェノール(2.5g，16.3mmol)および1M水酸化ナトリウム水 溶液(24.5ml)の混合物に、無水酢酸(1.9ml，20.3mmol)を室温で添加した。この 混合物を40分間撹拌し、固体をろ過で除去し、そしてろ液を酢酸エチルで抽出し た。有機層を合わせて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し 、そしてエバポレートして2-アセトキシ-4-ニトロトルエン(3.1g，100%)を得た 。この物質(3.1g，15.9mmol)および酢酸エチル(50ml)中の木炭担持10%パラジウ ム触媒(0.12g)の混合物を、水素雰囲気下で室温で２時間撹拌した。この触媒を ろ過で除去し、そしてろ液をエバポレートし、3-アセトキシ-4-メチルアニリン( 2.45g，94%)を得た。実施例２ 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(750mg)を、3-(ブロモメチル)ピリジンヒドロブロミド(Can.J.Chem．1978 ，56巻、3068ページ)(378mg)と反応させ、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)- 6-メトキシ-7-(3-ピリジルメトキシ)キナゾリン(293mg，34%)を得た。 m.p．113-115℃ MS-ESI：453[MNa]+、431[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 64.4 Ｈ 5.7 Ｎ 11.7 C24H22N4O4 0.85H2O 計算値 Ｃ 64.7 Ｈ 5.4 Ｎ 12.6% 実施例３ 実施例２で合成した化合物を、実施例１に記載されたものと類似の手順を用い て、アセトキシ保護基の塩基性開裂にさらにかけて、4-(3-ヒドロキシ-4-メチル アニリノ)-6-メトキシ-7-(3-ピリジルメトキシ)キナゾリン(215mg，83%)を得た 。 m.p．258-259℃ MS-ESI：411[MNa]+、389[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 5.5 Ｎ 12.6 C22H20N4O3 0.07HCl 計算値 Ｃ 59.4 Ｈ 5.9 Ｎ 12.6%実施例４ 4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピリジルメトキシ)キ ナゾリン(170mg，0.39mmol)を、実施例１に記載されたものと類似の手順を用い て、アセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリ ノ)-6-メトキシ-7-(2-ピリジルメトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(58mg， 38%)を得た。 m.p．236-238℃ MS-ESI：389[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 55.8 Ｈ 5.5 Ｎ 11.8 C22H20N4O3 3H2O 0.75HCl 計算値 Ｃ 56.2 Ｈ 5.7 Ｎ 11.9% この出発物質を以下のように調製した： 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(376mg)を、2-(クロロメチル)ピリジンハイドロクロライド(328mg)と反応 させ、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピリジルメトキシ )キナゾリン(170mg，40%)を得た。 実施例５ 4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピリミジン-4-イルメト キシ)キナゾリン(496mg，1.15mmol)は、実施例１に記載されたものと類似の手順 を用いて、アセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-(3-ヒドロキシ-4-メチル アニリノ)-6-メトキシ-7-(ピリミジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(278mg，62%) を得た。 m.p．290-291℃ MS-ESI：390[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 58.8 Ｈ 5.4 Ｎ 16.3 C21H19N5O3 2.2H2O 計算値 Ｃ 58.8 Ｈ 5.5 Ｎ 16.3% この出発物質を以下のように調製した： 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(560mg)を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で4-(クロロメチル)ピリミジン( 375mg)と反応させ、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-ピリ ミジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(496mg，74%)を得た。 4-(クロロメチル)ピリミジンを以下のように合成した： 四塩化炭素中の4-メチルピリミジン(2g，21.2mmol)、N-クロロコハク酸イミド (4.26g，31.9mmol)および過酸化ジベンゾイル(500mg)の混合物を、80℃で２時間 加熱した。冷却した後、この混合物をろ過し、そしてろ液をエバポレートした。 生じたオイルを、溶出液として塩化メチレンを用いたフラッシュクロマトグラフ ィーで精製し、橙色のオイルとして4-(クロロメチル)ピリミジン(1g，37%)を得 た。実施例６ DMF(15ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリンハイドロクロライド(400mg，1.06mmol)(実施例１の出発物質に関して 記載したように調製した)、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾールハイドロクロ ライド(354mg，2.12mmol）および炭酸カリウム(585mg)の溶液を、60℃で15時間 加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配し た。有機層をブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そしてエバポレートした。 残渣をメタノール(20ml)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム(1ml)を添加し た。１時間撹拌した後、この反応混合物を水(20ml)で希釈し、そして２Ｍ塩酸(3 ml)を添加した。生じた固体をろ過で除去し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥 して、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルイミダゾー ル-2-イルメトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(150mg，29%)を得た。 m.p．257-260℃ MS-ESI：392[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.7 Ｈ 5.5 Ｎ 14.2 C21H21N5O3 1.65H2O 1.9HCI 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 5.4 Ｎ 14.3%実施例７ DMF(15ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリンハイドロクロライド(400mg，1.06mmol)(実施例１の出発物質に関して 記載したように調製した)、4-クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロラ イド(390mg，2.12mmol)、炭酸カリウム(438mg)およびヨウ化カリウム(40mg)の溶 液を、60℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチル と水との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして エバポレートした。残渣をメタノール(10ml)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリ ウム(2ml)を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水(20ml)で希釈し 、そして２Ｍ塩酸(3ml)を添加した。生じた固体をろ過で除去し、水で洗浄し、 そして真空下で乾燥して、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-( 2-メチルチアゾール-4-イルメトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(300mg，59 %)を得た。 m.p．243-245℃ MS-ESI：409[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 5.0 Ｎ 11.6 Ｓ 6.8 C21H20N4O3S 1H2O ｌ1.7HCl 計算値 Ｃ 51.6 Ｈ 4.9 Ｎ 11.5 Ｓ 6.6%実施例８ 塩化メチレン/メタノール(1/1)(20ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ )-6-メトキシ-7-(3-チエニルメトキシ)キナゾリン(200mg，0.45mmol)の溶液に、 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.67ml，1.35mmol)を添加した。この混合物を室温 で35分間撹拌し、溶媒をエバポレートし、残渣に水を加え、そしてその溶液を酢 酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで(MgSO4で)乾燥し 、そしてエバポレートして白色固体を得た。次いで、この固体をメタノール(10m l)中の塩酸飽和溶液に溶解し、そして10分間撹拌した。固体生成物をろ過し、そ して真空下で乾燥して、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3- チエニルメトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(127mg，66%)を得た。 m.p．246-248℃ MS-ESI：394[MH]+ 元素分析： 実測値Ｃ 58.3 Ｈ 4.8 Ｎ 9.4 Ｓ 7.3 Cl 7.5 C21H19N4O3S 0.2H2O 0.95HCl 計算値Ｃ 58.4 Ｈ 4.8 Ｎ 9.7 Ｓ 7.4 Cl 7.8% この出発物質を以下のように調製した： 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(400mg)を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で3-(クロロメチル)チオフェン( Journal of the Chemlcal Soclety 1958，4202)(168mg)と反応させ、4-(3-アセ トキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-チエニルメトキシ)キナゾリン(210 mg，46%)を得た。 m.p．201-203℃ MS-ESI：436[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 63.0 Ｈ 5.2 Ｎ 9.1 Ｓ 7.3 C23H21N3O4S 0.3H2O 計算値 Ｃ 62.7 Ｈ 5.0 Ｎ 9.5 Ｓ 7.3%実施例９ 7-(2-アセトアミドチアゾール-4-イルメトキシ)-4-(3-アセトキシ-4-メチルア ニリノ)-6-メトキシキナゾリン(220mg，0.44mmol)を、実施例８に記載されたも のと類似の手順を用いてアセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、7-(2-アセト アミドチアゾール-4-イルメトキシ)-4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メ トキシキナゾリンハイドロクロライド(41mg，19%)を得た。 m.p．202-204℃ MS-ESI：452[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.1 Ｈ 4.7 Ｎ 12.5 Ｓ 5.8 Cl 12.2 C22H21N5O4S 2H2O 2HCl 計算値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.9 Ｎ 12.5 Ｓ 5.7 Cl 12.7% この出発物質を以下のように調製した： 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(400mg)を、ヨウ化カリウム触媒の存在下で2-アセトアミド-4-クロロメチ ルチアゾール(252mg)と反応させ、7-(2-アセトアミドチアゾール-4-イルメトキ シ)-4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(220mg，42%)を 得た。 MS-ESI：494[MH]+ 実施例10 4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(342mg，0.76mmol)を、実施例８に記載された ものと類似の手順を用いてアセトキシ保護基の塩基性開裂にかけて、4-(3-ヒド ロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメトキシ)-6 -メトキシキナゾリンハイドロクロライド(209mg，62%)を得た。 m.p．252-254℃ MS-ESI：407[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.4 Ｎ 12.6 Cl 8.0 C23H21N3O4S 0.3H2O 計算値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.3 Ｎ 12.5 Cl 7.9% この出発物質を以下のように調製した： 実施例１の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(3-ア セトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(400mg)を、ヨウ化カリウム(16mg)の存在下で4-クロロメチル-3,5-ジメチ ルイソキサゾール(177mg)と反応させ、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-( 3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イルメトキシ)-6-メトキシキナゾリン(342mg，7 2%)を得た。 実施例11 DMF(15ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリンハイドロクロライド(400mg，1.06mmol)(実施例１の出発物質に関して 記載したように調製した)、4-(3-クロロプロピル)ピリジルハイドロクロライド4 10mg，2.1mmol)、炭酸カリウム(438mg)およびヨウ化カリウム(40mg)の溶液を、6 0℃で15時間加熱した。室温に冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水と の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そしてエバポ レートした。残渣をメタノール(20ml)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム (2ml)を添加した。１時間撹拌した後、この反応混合物を水(20ml)で希釈し、そ して濃塩酸(1ml)を添加した。生じた固体をろ過で除去し、そして溶出液として 一定勾配のメタノール/水(0%〜80%)を用いた分離用C18 HPLCによって精製した。 メタノールをエバポレートした後、濃塩酸(0.3ml)を添加し、そしてこの溶液を 乾燥するまでエバポレートした。アセトンで粉末化(trituration)した後、固体 をろ過で除去し、そして真空下で乾燥し、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)- 6-メトキシ-7-(4-ピリジルプロボキシ)キナゾリンハイドロクロライド(305mg，5 9%）を得た。 m.p．278-282℃MS-ESI：417[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 57.3 Ｈ 5.4 Ｎ 11.0 C24H24N4O3 0.7H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 57.6 Ｈ 5.5 Ｎ 11.2% この出発物質を以下のように調製した： 塩化チオニル(1.6ml)を、０℃に冷却したトリクロロメタン(20ml)中の4-ピリ ジンプロパノール(2g，14.5mmol)の溶液に添加した。室温で１時間、次いで60℃ で１時間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、そして残渣をエーテルで粉末化(t riturate)し、白色固体として4-(3-クロロプロピル)ピリジルハイドロクロライ ドを得た。 実施例12 DMF(15ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ )-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(410mg，1.00mmol)、 4-(3-クロロプロピル)ピリジルハイドロクロライド(480mg，2.5mmol)、炭酸カリ ウム(480mg)およびヨウ化カリウム(40mg)の溶液を、60℃で15時間加熱した。室 温まで冷却した後、この反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層 をブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そしてエバポレートした。残渣をメタ ノール(10ml)で希釈し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム(2ml)を添加した。１時間 撹拌した後、この反応混合物を水(20ml)で希釈し、そして濃塩酸(0.5ml)を添加 した。生じた固体をろ過で除去し、そして溶出液として一定勾配のメタノール/ 水(0%〜80%)を用いた分離用C8 HPLCによって精製した。メタノールをエバポレー トした後、濃塩酸(0.3ml)を添加し、そしてこの溶液を乾燥するまでエバポレー トした。アセトンで粉末化した後、固体をろ過で除去し、そして真空下で乾燥し 、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(4-ピリジル プロボキシ)キナゾリンハイドロクロライド(243mg，48%)を得た。 m.p．246-248℃ MS-ESI：435[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 55.3 Ｈ 5.3 Ｎ 10.2 Cl 13.0 C24H23N4O3F 0.9H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 55.3 Ｈ 5.2 Ｎ 10.7 Cl 13.3% この出発物質を以下のように調製した： 酸化白金(IV)(300mg)を含むエタノール(60ml)中の(4-フルオロ-2-メチル-5-ニ トロフェニル)メチルカルボネート(3g，13mmol)の溶液(EP 0307777 A2の記載と 同様に調製した）を、水素下で0.3気圧で１時間撹拌した。ろ過および溶媒のエ バポレートをした後、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリ ンを固体(2.6g，100%)として単離した。 イソプロパノール(20ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(800mg，2.4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載した ように調製した)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニ リン(570mg，2.89mmol)の溶液を、２時間還流した。室温に冷却した後、固体を ろ過し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ -4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキ ナゾリンハイドロクロライド(1.0g，87%)を得た。 MS-ESI：464[MH]+ DMF(10ml)、メタノール(10ml)および木炭担持10%パラジウム(100mg)を含有ト リクロロメタン(10ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボ ニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(700g ，1.45mmol)の溶液を、水素雰囲気下で１時間撹拌した。ろ過および溶媒のエバ ポレートをした後、残渣をエーテルで粉末化し、ろ過をし、そして真空下で乾燥 し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロ キシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(570mg，98%)を得た。 MS-ESI：374[MH]+ 実施例13 エーテル含有塩化水素(ethereal hydrogen chlorlde)(2ml)とイソプロパノー ル(5ml)との混合物中の4-クロロ-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリ ン(35mg，0.1mmol)および2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(15mg，0. 1mmol)の撹拌溶液を、還流下で４時間加熱した。沈殿した生成物をろ過によって 集め、アセトンで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ -4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリンハイドロク ロライド(23mg，47%)を得た。 m.p．257-260℃ MS-ESI：407[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.6 Ｎ 10.9 C22H19N4O3F 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 53.1 Ｈ 4.6 Ｎ 11.3% この出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム(パラフィン油中の80％懸濁液で400mg，13.3mmol)を、乾燥N -メチルピロリドン(20ml)中のフェノール(1.26g，13.3mmol)の溶液に添加し、そ してこの混合物を10分間撹拌した。次いで、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メト キシキナゾリンハイドロクロライド(1.69g，4.7mmol)(実施例１の出発物質に関 して記載したように調製した)を添加し、そしてこの反応混合物を110℃で２時間 加熱した。この混合物を冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで 抽出した(3×100ml)。次いで、合わせた抽出物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液、 水およびブラインで洗浄した。真空下で溶媒を除去し、黄色固体として7-ベンジ ルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.6g，95%)を得た。 MS-ESI：359[MH]+ TFA(3ml)中の7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(160mg， 0.44mmol)を、30分間還流下で加熱した。溶媒をエバポレートして除去し、そし て残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈殿した生成物をろ過すること により回収し、水で洗浄し、そして乾燥して7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノ キシキナゾリン(105mg，88%)を得た。 MS-ESI：269[MH]+ DMF(5ml)中の7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(95mg，0.35m mol)、4-クロロメチルピリジンハイドロクロライド(120mg，0.74mmol)および炭 酸カリウム(200mg，1.4mmol)の混合物を、80℃で２時間加熱した。この反応混合 物を冷却し、水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(3×50ml) 。次いで、合わせた抽出物を水で洗浄し、そして(MgSO4で)乾燥した。溶媒をエ バポレートして除去し、そして残渣を酢酸エチル/ヘキサン混合液で粉末化して 、6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリン(44mg，35%)を 白色固体として得た。 MS-ESI：360[MH]+ ２Ｍ塩酸(15ml)中の6-メトキシ-4-フェノキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾ リン(200mg，0.56mmol)の溶液を、還流下で90分間加熱した。この反応混合物を 冷却し、そしてアンモニア水でpH6〜7に中和した。沈殿生成物をメタノール/塩 化メチレン(1:9)で抽出し、抽出液を(MgSO４で)乾燥した。溶媒をエバポレート して除去し、6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4- オン(90mg，57%)を灰色固体として得た。 MS-ESI：284[MH]+ オキシ三塩化リン(0.1ml)を、トルエン(5ml)中の6-メトキシ-7-(4-ピリジルメ トキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(81mg，0.29mmol)およびN,N-ジメチル アニリン(0.1ml)の混合物に添加し、そしてこの混合物を還流下で１時間加熱し た。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を塩化メチレンとアンモ ニア水との間に分配した。有機抽出物を分離し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒 をエバポレートして除去した。残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、溶出 液を酢酸エチルからメタノール/塩化メチレン(1/9)へと極性を高めた混合物に進 めて溶出し、4-クロロ-6-メトキシ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリン(40mg，4 1%)を得た。 MS-ESI：302[MH]+ この出発物質のアニリンを以下の記載のように調製した： クロロギ酸メチル(6.8ml，88mmol)を、０℃で6%水酸化ナトリウム水溶液中の4 -フルオロ-2-メチルフェノール(10g，79mmol)の溶液に30分にわたって添加した 。この混合物を２時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100ml)で抽出した。この酢酸 エチル抽出物を水(100ml)で洗浄し、そして(MgSO4で)乾燥し、溶媒をエバポレー トして除去し、オイルとして4-フルオロ-2-メチルフェニルメチルカルボネート( 114g，78%)を得た。 濃硝酸(6ml)および濃硫酸(6ml)の混合物を、濃硫酸(6ml)中の4-フルオロ-2-メ チルフェニルメチルカルボネート(11.34g，62mmol)の溶液に、反応混合物の温度 を50℃未満に保持するように穏やかに添加した。この混合物を２時間撹拌し、次 いで氷/水を添加し、そして沈殿生成物をろ過により回収した。粗生成物をシリ カクロマトグラフィーで精製し、溶出液をメタノール/ヘキサンからメタノール/ 塩化メチレン(1/19)へと極性を高めた混合物に進めて溶出し、4-フルオロ-2-メ チル-5-ニトロフェノール(2.5g，22%)を固体として得た。 水(40ml)中の4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェノール(2.1g，13mmol)、鉄粉 (1g，18mmol)および硫酸鉄(II)(1.5g，10mmol)の混合物を、４時間還流した。こ の反応混合物を冷却し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、そして酢酸エチ ル(100ml)で抽出した。この酢酸エチル抽出物を(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒を エバポレートして除去し、2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(0.8g，4 7%)を固体として得た。 MS-ESI：142[MH]+ 実施例14 １Ｍ水酸化ナトリウム(1.6ml)を含むメタノール(15ml)中の7-ベンジルオキシ- 4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキ ナゾリンハイドロクロライド(259mg，0.54mmol)(実施例12の出発物質に関して記 載したように調製した)の溶液を、室温で１時間撹拌した。水(15ml)の添加後、 濃塩酸(1ml)を添加し、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌した。メタノール をエバポレートした後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して 、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキ シキナゾリンハイドロクロライド(192mg，80%)を得た。 m.p．294-298℃ MS-ESI：406[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 62.3 Ｈ 4.9 Ｎ 9.3 C23H20N3O3F 0.16H2O 1HCI 計算値 Ｃ 62.1 Ｈ 4.8 Ｎ 9.5%実施例15 DMF(25ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(200mg，0.63mmol)、2-(2-クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライ ド(120mg，0.61mmol)および炭酸カリウム(260mg，1.9mmol)の混合物を、90℃で1 6時間加熱した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この 抽出物を(MgSO4で)乾燥し、溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、酢酸エ チル/メタノール混合液(100/0から90/10に変化させる)で溶出させるカラムクロ マトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2- (2-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン(20mg，7%)を灰白色の固体として得た 。 MS-ESI：441[MH]+ この出発物質を以下のように調製した： イソプロパノール(40ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(1.34g，4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載したよ うに調製した)および4-クロロ-2-フルオロアニリン(444μｌ，4mmol)の溶液を、 1、5時間還流した。冷却した後、沈殿物をろ過で回収し、イソプロパノール、次 いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ -2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(1.13g，64%) を得た。 m.p．239-242℃ MS-ESI：410[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.3 Ｎ 9.4 C23H20N3O3F 0.16H2O 1HCl 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.1 Ｎ 9.41% TFA(10ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキ シキナゾリンハイドロクロライド(892mg，2mmol)の溶液を、50分間還流した。冷 却した後、この混合物を氷上に注いだ。沈殿物をろ過で回収し、メタノール(10m l)に溶解し、そしてアンモニア水でpH11まで塩基性にした。エバポレートして濃 縮した後、この固体生成物をろ過で回収し、水、次いでエーテルで洗浄し、そし て真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メト キシキナゾリン(460mg，72%)を黄色固体として得た。 m.p．141-143℃ MS-ESI：320-322[MH]+ 塩化チオニル(0.55ml，7.55mmol)を、５℃のトリクロロメタン(20ml)中の2-(2 -ヒドロキシエトキシ)ピリジン(700mg，5.04mmol)(J.Org.Chem．1977，42，150 0)の溶液に添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、そし てさらに１時間撹拌した。揮発性物質を、エバポレートおよびトルエンとの共沸 によって除去し、2-(2-クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライド(970mg，99 %)を得た。 MS-ESI：158[MH]+ 実施例16 トリフェニルホスフィン(5.5g，21mmol)、次いで、2-[N-メチル-N-(4-ピリジ ル)]アミノエタノール(1.49g，9.8mmol)(EP0359389A1に記載のように調製した) を、塩化メチレン(60ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6 -メトキシキナゾリン(2.23g，7mmol)(実施例15の出発物質に関して記載したよう に調製した)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で添加した。次いで、ジエチルアゾジ カルボキシレート(3.65g，21mmol)を滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間 撹拌した。酢酸エチル(200ml)を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌 した。固体生成物をろ過で回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させ、そ して塩化メチレン/メタノール(75/25、次いで60/40、そして50/50)を用いて溶出 させるカラムクロマトグラフィーで最終精製し、白色固体を得た。精製された生 成物を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、そして不溶物をろ過で除去した。 エーテル含有塩化水素(３Ｍの溶液10ml)をろ液に添加し、そして揮発性物質をエ バポレートして除去した。残渣をエーテルで粉末化し、そして固体生成物をろ過 で回収し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メト キシ-7-(2-[N-メチル-N-(4-ピリジル)]アミノエトキシ)キナゾリンハイドロクロ ライド(2.75g，75%)を白色固体として得た。 m.p．222-227℃ MS-ESI：454[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.2 Ｈ 4.8 Ｎ 12.9 C23H21N5O2ClF 0.9H2O 2HCl 計算値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.6 Ｎ 12.9%実施例17 NMP(20ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(300mg，0.94mmol)(実施例15の出発物質に関して記載したように調製し た)、4-(2-クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライド(155mg，0.79mmol)およ び炭酸カリウム(260mg，1.9mmol)の混合物を、90℃で２時間加熱し、室温まで冷 却し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして酢酸エチ ルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバ ポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合物(100/0から95/ 5に変化させる)を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4- クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルオキシ)エトキシ)キ ナゾリン(20mg，7%)を得た。 m.p．200-202℃ MS-ESI：441[MH]+ この出発物質を以下のように調製した： 塩化チオニル(0.75ml，10mmol)を、５℃のトリクロロメタン(20ml)中の4-(2- ヒドロキシエトキシ)ピリジン(0.9g，6.5mmol)(J.Chem．Soc.Perkin II，1987， 1867)の溶液に添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、 そしてさらに２時間撹拌した。揮発性物質を、エバポレートおよびトルエンと共 沸して除去し、4-(2-クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライド(1.3g，100%) を得た。 MS-ESI：158[MH]+ 実施例18 DMF(30ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(300mg，0.94mmol)(実施例15の出発物質に関して記載したように調製し た）、1-(2-クロロエチル)-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン(175mg，1.11mmol)(J.Am.C hem.Soc．1951，73，3635)および炭酸カリウム(260mg，1.9mmol)の混合物を、80 ℃で３時間加熱し、室温に冷却し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物を 水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を水で洗浄し、(MgSO4で ）乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メ タノール/トリエチルアミン混合物(100/0/0から70/30/0.5に変化させる)を用い て溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニ リノ)-6-メトキシ-7-[2-(2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1-ピリジル)エトキシ]キナゾ リン(50mg，12%)を得た。 m.p．209-211℃ MS-ESI：441[MH]+ 実施例19 塩化メチレン(4ml)中の1-(3-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン( 220mg，1.44mmol)、次いで1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(720mg，2.86m mol)を、塩化メチレン(20ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリハ-7-ヒドロキ シ-6-メトキシキナゾリン(300mg，0.94mmol)(実施例15の出発物質に関して記載 したように調製した)およびトリブチルホスフィン(0.69ml，2.8mmol)の撹拌溶液 に、窒素下、５℃で添加した。この混合物を５℃で３時間撹拌し、室温に加温し 、そしてさらに18時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣 を、酢酸エチルと水との間に分配した。有機相を分離し、(MgSO4で)乾燥し、そ して溶媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール/トリ エチルアミン混合物(100/0/0から70/30/0.5に変化させる)を用いて溶出させるカ ラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキ シ-7-[3-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ピリジル)プロボキシ]キナゾリン(48mg，11 %)を得た。 m.p．〉250℃ MS-ESI：455[MH]+ この出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム(50%鉱油懸濁液946mg，19.7mmol)を、DMF(50ml)中の4-ヒド ロキシピリジン(1.88g，19.7mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を３０分 間撹拌した。2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(4.0g，17.9mmol)(J.C hem.Soc 1963，3440)を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱した。こ の反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物 を水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残 渣を、塩化メチレン/メタノール混合液(100/0から95/5に変化させる)で溶出させ るカラムクロマトグラフィーで精製し、1-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオキ シ)プロピル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(1.5g，35%)を得た。 酢酸(8ml)、THF(4ml)および水(4ml)中の1-[3-(テトラヒドロピラン-2-イルオ キシ)プロピル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(0.75g，3.16mmol)の溶液を50℃で４ 時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、1-(3-ヒドロキシプロピ ル)-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(480mg，99%)を灰白色の固体として得た。 MS-ESI：154[MH]+ 実施例20 1-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(221mg，1.6mmol)を、塩化 メチレン(20ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキ シキナゾリン(2.23g，0.7mmol)(実施例15の出発物質に関して記載したように調 製した)およびトリブチルホスフィン(0.53ml，2.1mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲 気下、５℃で添加した。1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(552mg，2.2mmol )を、10分間にわたって分割して添加し、そしてこの混合物を５℃で２時間撹拌 し、室温に加温し、そしてさらに18時間撹拌した。この混合物をエーテルで希釈 し、不溶物をろ過で除去し、そして溶媒をろ液からエバポレートして除去した。 残渣を、酢酸エチルと水との間に分配し、有機相を分離し、そして(MgSO4で)乾 燥し、エバポレートして溶媒を除去した。残渣をアセトンに溶解し、そしてエー テル含有塩化水素(3M溶液1.2ml)を添加した。この混合物を15分間静置し、そし て沈殿生成物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして乾燥して、4-(4-クロ ロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[2-(4-オキソ-1,4-ジヒドロ-1-ピリジル )エトキシ]キナゾリンハイドロクロライド(54mg，16%)を得た。 MS-ESI：441[MH]+ この出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム(50%鉱油懸濁液1.27g，26.4mmol)を、DMF(50ml)中の4-ヒド ロキシピリジン(2.5g，26mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌 した。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(5.0g，23.9mmol)(J.Am.Chem.S oc 1948，70，4187)を添加し、そしてこの混合物を80℃で３時間加熱した。この 反応混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。この抽出物を 水で洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣 を、塩化メチレン/メタノール混合液(100/0から97/3に変化させる)で溶出させる カラムクロマトグラフィーで精製し、1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ) エチル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(1.5g，28%)を得た。MS-ESI：224[MH]+ 酢酸(4ml)、THF(2ml)および水(1ml)中の1-[2-(テトラヒドロピラン-2-イルオ キシ)エチル]-1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(500mg，2.23mmol)の溶液を、45℃で４ 時間加熱した。揮発性物質をエバポレートして除去し、1-(2-ヒドロキシエチル) -1,4-ジヒドロ-4-ピリドン(221mg，71%)を灰白色の固体として得た。 実施例21 ピリジン(2ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイド ロクロライド(132mg，0.4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載したように調 製した)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルフェノール(96 mg，0.48mmol)の溶液を、還流下で3時間加熱した。この混合物を室温に冷却した 後、溶媒をエバポレートして除去し、残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。 有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバ ポレートして除去した。この残渣を、塩化メチレン/エーテル混合液(70/30)で溶 出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体を塩化メチレンお よびメタノールから再結晶し、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ- 4-メチルフェノキシ)-6-メトキシキナゾリン(120mg，64%)を得た。 MS-ESI：454[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 67.8 Ｈ 4.9 Ｎ 6.9 C23H19N2O4F 0.1H2O 計算値 Ｃ 67.7 Ｈ 4.7 Ｎ 6.9％ この出発物質を以下のように調製した： エタノール(60ml)中の(4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル)メチルカルボ ネート(8g，35mmol)(EP 0307777 A2)および酸化白金(IV)(174mg)の混合物を、水 素下で1.3気圧で1.5時間撹拌した。けい藻土でのろ過により触媒を除去し、そし て溶媒をエバポレートで除去した。残渣を、石油エーテル/酢酸エチル混合液(7/ 3)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、2-フルオロ-5-メトキシカ ルボニルオキシ-4-メチルアニリン(6.56g，94%)を結晶化したオイルとして得た 。 水(19ml)および氷(48g)中の硝酸ナトリウム(1.63g，23mmol)の溶液を、35%硫 酸(48ml)中の2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(3.93g ，20mmol)の溶液に、０℃で滴下した。この反応混合物を０℃で3０分間撹拌し、 そして硝酸銅(II)三水和物(467g，1.93mol)の水溶液(780ml)、次いで酸化銅(II) (2.65g，18mmol)を添加した。この溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブライ ンで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣 を、石油エーテル/酢酸エチル混合液(8/2)で溶出させるカラムクロマトグラフィ ーで精製し、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルフェノール(2.1 3g，53%)を黄色固体として得た。 実施例22 DMF(15ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ )-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(470mg，1mmol)、4- クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロライド(368mg，2mmol)、炭酸カ リウム(414mg，3mmol)およびヨウ化カリウム(40mg)の混合物を、60℃で24時間加 熱した。この混合物を冷却し、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を水お よびブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去 した。残渣をメタノール(15ml)に溶解し、そして１Ｍ水酸化ナトリウム(2ml)を 添加し、この混合物を30分間撹拌した。濃塩酸(0.3ml)を添加した。溶媒をエバ ポレートして除去した。残渣を、水系での一定勾配のメタノール(0〜70%)で溶出 させる逆相HPLCにより精製した。濃塩酸(0.3ml)を、合わせた純粋生成物の画分 に添加し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をアセトンで粉末化し 、ろ過により回収し、アセトンで洗浄し、そして真空下55℃で乾燥して、4-(2- フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-((2-メチルチアゾー ル-4-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(225mg，48%)を得た。 MS-ESI：427[MH]+ この出発物質を以下のように調製した： エタノール(60ml)中の(4-フルオロ-2-メチル-5-ニトロフェニル)メチルカルボ ネート(3g，13mmol)(EP 0307777 A2)および酸化白金(IV)(300mg)の混合物を、水 素下で0.3気圧で１時間撹拌した。けい藻土でのろ過により触媒を除去し、そし て溶媒をエバポレートで除去して、2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4- メチルアニリン(2.6g，100%)を固体として得た。 イソプロパノール(20ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(800mg，2.4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載した ように調製した)および2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニ リン(570mg，2.89mmol)の溶液を、還流下で2時間加熱した。この混合物を室温に 冷却し、沈殿した固体をろ過で回収し、イソプロパノールで洗浄し、そして真空 下で乾燥し、7-ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4- メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(1.0g，77%)を得た 。 MS-ESI：464[MH]+ DMF(10ml)、メタノール(10ml)およびトリクロロメタン(10ml)中の7-ベンジル オキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メト キシキナゾリンハイドロクロライド(700g，1.4mmol)および木炭担持10％パラジ ウム(100mg)の混合物を、水素下１気圧で１時間撹拌した。けい藻土でのろ過に より触媒を除去し、そして溶媒をエバポレートで除去した。残渣をエーテルで粉 末化し、ろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-(2-フルオロ-5-メトキシカ ルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイド ロクロライド(570mg，98%)を得た。 MS-ESI：374[MH]+ 実施例23 イソプロパノール(15ml)中の4-クロロ-7-(4-ピリジルメトキシ)キナゾリンハ イドロクロライド(350mg，1mmol)と2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン (155mg，1.1mmol)(実施例13の出発物質に関して記載したように調製した)との混 合物を、還流下で１時間加熱した。得られた沈殿物をろ過で回収し、そして水系 で一定勾配のメタノール(0〜75%)を用いる逆相HPLCにより精製した。濃塩酸(0.5 ml)を、合わせた純粋生成物の画分に添加し、そして溶媒をエバポレートして除 去して、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(4-ピリジルメトキ シ)キナゾリンハイドロクロライド(140mg，28%)を得た。MS-ESI：377[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.9 Ｎ 11.1 C21H17N4O2F 2.4H2O 2HCl 計算値 Ｃ 51.2 Ｈ 4.9 Ｎ 11.4% この出発物質を以下のように調製した： 水素化ナトリウム(60%鉱油懸濁液0.72g，18mmol)を、THF(30ml)中の4-ヒドロ キシメチルピリジン(4g，36mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を還流下で 15分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1g，6mmol)(J.Ch em.Soc．section B 1967，449)を添加し、THFをエバポレートして除去し、そし てこの混合物を120℃で30分間加熱した。この混合物を冷却し、水(40ml)で希釈 し、そして濃塩酸でpH8に調整した。得られた沈殿物をろ過で回収し、水、次い でエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-(4-ピリジルメトキシ)-3,4- ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.12g，71%)を得た。 7-(4-ピリジルメトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(320mg，1.26mmol) 、DMF(１滴)および塩化チオニル(10ml)の混合物を、60℃で１時間加熱した。揮 発性物質をエバポレートして除去し、残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し 、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-クロロ-7-(4-ピリジルメトキ シ)キナゾリンハイドロクロライド(435mg，98%)を得た。 MS-ESI：272[MH]+ 実施例24 塩化メチレン(5ml)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(378mg，1.5mmo l)の溶液を、塩化メチレン(8ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒド ロキシ-6-メトキシキナゾリン(160mg，0.5mmol)、トリブチルホスフィン(303mg ，l.5mmol)および2-(イミダゾール-1-イル)エタノール(67mg，0.6mmol)(J.Med.C hem．1993，25，4052-4060)の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で３時 間 撹拌した。酢酸(60mg，1mmol)を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去し た。固体残渣をシリカ上に吸着させ、そして塩化メチレン/メタノール(9/1次い で8/2)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた白色固 体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール中の５Ｍの塩 酸の溶液を添加した。溶媒をエバポレートして除去し、固体をエーテルで粉末化 し、ろ過し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリンハ イドロクロライド(180mg，74%)を得た。 MS-ESI：414[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 48.3 Ｈ 4.1 Ｎ 14.0 C20H17N5O2ClF 0.4H2O 2HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.0 Ｎ 14.2% この出発物質を以下のように調製した： イソプロパノール(40ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(1.2g，3.6mmol)(実施例１の出発物質に関して記載したよ うに調製した)および4-クロロ-2-フルオロアニリン(444μｌ，4mmol)の溶液を、 還流下で15時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿物をろ過で回収し、イソプ ロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオ キシ-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロラ イド(1.13g，71%)を得た。 m.p．239-242℃MS-ESI：410[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.3 Ｎ 9.4 C22H17N3O2ClF HCI 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.1 Ｎ 9.4% TFA(10mI)中の7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキ シキナゾリンハイドロクロライド(892mg，2mmol)の溶液を、還流下で50分間加熱 した。混合物を冷却し、次いで氷上に注いだ。沈殿物をろ過で回収し、メタノー ル(10ml)に溶解し、そしてアンモニア水でpH11に塩基性化した。この混合物をエ バポレートして濃縮した後、得られた固体生成物をろ過で回収し、水、次いでエ ーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ） -7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(460mg，72%)を黄色固体として得た。 m.p．141-143℃ MS-ESI：320[MH]+ 実施例25 DMF(10ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(448mg，1.4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載したように調製し た)および炭酸カリウム(676mg，4.9mmol)の混合物を、室温で10分間撹拌した。4 -クロロメチル-2-メチルチアゾールハイドロクロライド(310mg，1.68mmol)を添 加し、そしてこの混合物を70℃で3.5時間加熱した。この反応混合物を冷却し、 そして酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄 し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。固体残渣を、 塩化メチレン/アセトニトリル/メタノール混合物(50/45/5から50/40/10に変化さ せる)を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた精製 固体を塩化メチレン/メタノール中に溶解し、そしてイソプロパノール(1ml)中の ５Ｍ塩化水素の溶液を添加した。部分的にエバポレートすると、白色固体が沈殿 した。この固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-6-メトキシ-7-((2-メチルチアゾール-4-イル)メトキシ)キナゾリ ンハイドロクロライド(240mg，35%)を得た。 m.p．220-225℃ MS-ESI：431[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 49.3 Ｈ 4.0 Ｎ 11.3 C20H16N4O2ClFS 0.3H2O 1.5HCl 計算値 Ｃ 48.9 Ｈ 3.7 Ｎ 11.4%実施例26 実施例25に記載されたものと類似の手順を用いて、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(224mg，0.7mmol)(実施例24の出発 物質に関して記載したように調製した)と、2-クロロメチル-1-メチルイミダゾー ルハイドロクロライド(140mg，0.8mmol)とを化合させて、4-(4-クロロ-2-フルオ ロアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリ ンハイドロクロライド(150mg，44%)を得た。 MS-ESI：414[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 48.7 Ｈ 4.6 Ｎ 13.6 C20H17N5O2ClF 0.5H2O 2HCl 計算値 Ｃ 48.8 Ｈ 4.3 Ｎ 13.7% 0.25イソプロパノール実施例27 DMF(15ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ )-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(470mg，lmmol)(実施 例22の出発物質に関して記載したように調製した)、2-クロロメチル-1-メチルイ ミダゾールハイドロクロライド(335mg，2mmol)、炭酸カリウム(414mg，3mmol)お よびヨウ化カリウム(20mg)の溶液を、60℃で２時間加熱した。この混合物を室温 に冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水および ブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去し た。この粗生成物をメタノール(20ml)に溶解し、そして２Ｍ水酸化ナトリウム(1 ml)を添加し、そしてこの混合物を15分間撹拌した。濃塩酸(0.5ml)を添加し、そ して溶媒をエバポレートして除去した。この粗生成物を、メタノール/水(1/1)で 溶出させる逆相クロマトグラフィーにより精製した。この純粋生成物を含む画分 を合わせ、そこに濃塩酸(0.3ml)を添加し、そして溶媒をエバポレートして除去 して、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチ ルイミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(100mg，21%) を得た。 MS-ESI：410[MH]+ 実施例28 実施例27に記載されたものと類似の手順を用いて、4-(2-フルオロ-5-メトキシ カルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイ ドロクロライド(470mg，1mmol)(実施例22の出発物質に関して記載したように調 製した)と、2-アセトアミド-4-クロロメチルチアゾール(381mg，1.68mmol)とを 化合させて、7-((2-アセトアミドチアゾール-4-イル)メトキシ)-4-(2-フルオロ- 5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(135mg，25%)を得た。MS-ESI：470[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.5 Ｎ 13.8 C22H20N5O4FS 0.4H2O 0.95HCl 計算値 Ｃ 51.7 Ｈ 4.3 Ｎ 13.7%実施例29 イソプロパノール(5ml)中の7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライド(169mg，0.5mmol)(実施例１の出発物質に関して記載した ように調製した)および4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(97mg，0.6m mol)(EP 061741 A2)の懸濁液を、還流下で2時間加熱した。得られた沈殿物をろ 過で回収し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し て、7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メト キシキナゾリンハイドロクロライド(197mg，85%)を得た。 MS-ESI：426[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 57.1 Ｈ 4.2 Ｎ 8.9 C22H17N3O3ClF 0.15H2O 1HCl 計算値 Ｃ 56.8 Ｈ 4.0 Ｎ 9.0% 0.4イソプロパノール実施例30 塩化メチレン(15ml)中の1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.06g，4.2mm ol)を、塩化メチレン(15ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキ シ-6-メトキシキナゾリン(448mg，1.4mmol)(実施例１の出発物質に関して記載し たように調製した)、トリブチルホスフィン(848mg，4.2mmol)および4-(3-ヒドロ キシプロピル)ピリジン(322mg，2.4mmol)の溶液に滴下し、そしてこの混合物を 室温で３時間撹拌した。酢酸(126mg，2.1mmol)を添加し、そして溶媒をエバポレ ートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出させるクロ マトグラフィーで精製した。精製物をエーテルで粉末化し、得られた固体を回収 し、そして塩化メチレン(20ml)に溶解した。５Ｍ塩化水素のイソプロパノール溶 液(0.7ml)を添加し、この溶液をイソプロパノール(5ml)で希釈し、そして溶媒を 、全体積が4mlになるまでエバポレートして濃縮した。エーテルを添加し、得ら れた固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、4-(4-ク ロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-ピリジル)プロポキシ)キナゾリ ンハイドロクロライド(520mg，73%)を得た。 MS-ESI：439[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.6 Ｈ 4.8 Ｎ 10.7 C23H20N4O2ClF 0.5H2O 2HCl 計算値 Ｃ 53.1 Ｈ 4.6 Ｎ 10.6% 0.1イソプロパノール実施例31 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(1.5ml，3mmol)を、メタノール(13ml)中の4-(4- クロロ-2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(4 -ピリジル)プロポキシ)キナゾリン(1.28g，2.5mmol)の溶液に添加し、この混合 物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、この混合物を２Ｍ塩酸でpH７に調整し た。得られた沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。こ の固体を塩化メチレン(30ml)およびメタノール(5ml)に溶解し、イソプロパノー ル(2.5ml)中の５Ｍ塩化水素溶液を添加した。この溶液をイソプロパノールで希 釈し、総体積が10mlになるまで真空下で濃縮した。得られた固体をろ過で回収し 、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4 -クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリハ-6-メトキシ-7-(3-(4-ピリジル)プロ ポキシ)キナゾリンハイドロクロライド(924mg，70%)を得た。 MS-ESI：455[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 4.5 Ｎ 10.7 C23H20N4O3ClF 0.55H2O 1.9Hl 計算値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.7 Ｎ 10.5% この出発物質を以下のように調製した： 塩化メチレン(10ml)中の1.1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(2.52g，10mmo l)を、塩化メチレン(25ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4- メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(1.38 g，3.5mmol)(実施例22の出発物質に関して記載したように調製した)、トリブチ ルホスフィン(2g，10.5mmol)および4-(3-ヒドロキシプロピル)ピリジン(720mg， 5.25mmol)の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶媒を エバポレートして除去し、残渣を石油エーテルで粉末化した。この固体生成物を ろ過で回収し、そして塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出させるカラムクロ マトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキ シアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-ピリジル)プロポキシ)キナゾリン(1.2g，67%) を得た。 MS-ESI：513[MH]+ 実施例32 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml，6mmol)を、メタノール(5ml)中の4-(2-フ ルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-(イミダゾール-1 -イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(257mg，5.5mmol)の溶液に添加し、この 混合物を40℃で１時間撹拌した。水および１Ｍ塩酸(0.6ml)を添加し、そしてこ の混合物を半分の体積になるまでエバポレートして濃縮した。得られた固体を、 ろ過で回収し、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール(0. 4ml)中の７Ｍ塩化水素溶液を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、 固体残渣をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして真空下で乾燥して、4-(2 -フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エト キシ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(160mg，60%)を得た。 m.p．195-220℃ MS-ESI：410[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.3 Ｈ 5.1 Ｎ 13.7 C21H20N5O3F 0.3H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.9 Ｎ 14.1% 0.22イソプロパノール この出発物質を以下のように調製した： ジエチルアゾジカルボキシレート(160mg，1.4mmol)を、塩化メチレン(5ml)中 の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキ シ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(261mg，0.7・mol)(実施例22の出発 物質に関して記載したように調製した)、トリフェニルホスフィン(376mg，1.4mm ol)および2-(イミダゾール-1-イル)エタノール(94mg，0.84mmol)(J.Med.Chem.19 93，25，4052-4060)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した 。酢酸(42mg，0.7mmol)を添加して、溶媒をエバポレートして除去した。残渣を エーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、真空下で乾燥し、そして塩化メチレ ン/メタノール(9/1次いで8/2)で溶出させるクロマトグラフィーで精製し、4-(2- フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2-(イミダゾール -1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(250mg，76%)を得た。実施例33 THF(560μｌ，0.56mmol)中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１Ｍ溶 液を、THF(5ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオ ロアニリノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(186 mg，0.28mmol)懸濁液に添加し、この混合物を40℃で１時間撹拌した。水を添加 し、そして有機溶媒をエバポレートして除去した。得られた沈殿物をろ過で回収 し、水で洗浄し、そしてエタノールで共沸させて乾燥した。固体を塩化メチレン /メタノールに溶解し、そしてイソプロパノール(0.5ml)中の５Ｍ塩化水素溶液を 添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣をイソプロパノー ル(1ml)に溶解し、エーテルを添加した。得られた沈殿物をろ過で回収し、エー テルで洗浄し、真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロ−５−ヒドロキシア ニリノ)-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリンハイドロ クロライド(110mg，78%)を得た。 MS-ESI：430[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 45.7 Ｈ 3.9 Ｎ 12.8 C20H17N5O3CIF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 45.8 Ｈ 4.1 Ｎ 13.1% 0.09イソプロパノール0.09塩化メチレン この出発物質を以下のように調製した： DMF(10ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニ リノ)-6-メトキシキナゾリン(2.35g，7mmol)(実施例29に記載したように調製し た)、イミダゾール(1.2g，17.5mmol)、t-ブチルジフェニルシリルクロライド(2. 1g，7.7mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(20g，0.16mmol)の混合物を、 室温で２時間撹拌した。水(100ml)および酢酸エチル(30ml)を添加し、得られた 沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-ベンジルオキ シ-4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-6- メトキシキナゾリン(2g，43%)を得た。 MS-ESI：663[MH]+ DMF(20ml)、メタノール(20ml)および酢酸エチル(20ml)中の7-ベンジルオキシ- 4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-6-メト キシキナゾリン(2g，3mmol)および、木炭担持10％パラジウム触媒(400mg)の混合 物を、水素下1.7気圧で２時間撹拌した。この触媒をろ過で除去し、そして溶 媒をエバポレートして除去した。残渣を、塩化メチレン/メタノール混合物(95/5 から90/10に変化させる)を用いて溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製し た。精製物をエーテル中で粉末化し、ろ過して回収し、そして真空下で乾燥し、 4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒド ロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.65g，95%)を得た。 ジエチルアゾジカルボキシレート(174mg，1mmol)を、塩化メチレン(5ml)中の4 -(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒド ロキシ-6-メトキシキナゾリン(288mg，0.5mmol)、トリフェニルホスフィン(262m g，1mmol)および2-(イミダゾール-1-イル）エタノール(62mg，0.55mmol)(J.Med. Chem.1993，25，4052-4060)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間 撹拌した。酢酸(30mg，0.5mmol)を添加して、揮発性物質をエバポレートして除 去した。残渣をエーテルで粉末化し、固体をろ過で回収し、そして真空下で乾燥 し、4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-7- (2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(186mg，55%)を得た 。 MS-ESI：668[MH]+ 実施例34 メタノール(6ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルア ニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジル)エトキシ)キナゾリン(300mg，0.63mmol) および２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.38ml，0.76mmol)の懸濁液を、室温で２時 間撹拌した。水を添加し、そしてこの混合物を、２Ｍ塩酸を用いてpH７に調整し た。沈殿物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固体を塩化 メチレン/メタノール中に溶解し、そしてイソプロパノール(0.5ml)中の５Ｍ塩化 水素溶液を添加した。この混合物をイソプロパノールで希釈し、そして塩化メチ レンおよびメタノール溶媒をエバポレートで除去した。得られた沈殿物をろ過で 回収し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(2-フルオロ-5-ヒ ドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジル)エトキシ)キナゾリ ンハイドロクロライド(270mg，94%)を得た。 MS-ESI：421[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 55.5 Ｈ 5.3 C23H21N4O3F 0.3H2O 1HCl 計算値 Ｃ 55.6 Ｈ 5.1 0.3イソプロパノール この出発物質を以下のように調製した： ジエチルアゾジカルボキシレート(244mg，1.4mmol)を、塩化メチレン中の4-(2 -フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メ トキシキナゾリンハイドロクロライド(261mg，0.7mmol)(実施例22の出発物質に 関して記載したように調製した)、トリフェニルホスフィン(367mg，1.4mmol)お よび2-(4-ピリジル)エタノール(104mg，0.84mmol)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，2 8，103-110)の懸濁液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶 媒をエバポレートして除去した。残渣をエーテルで懸濁し、次いでエーテルをデ カントした。得られた粗製オイルを、塩化メチレン/メタノール(90/10)で溶出さ せるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニル オキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジル)エトキシ)キナゾリン (300mg，90%)を得た。 MS-ESI：501[MNa]+ 実施例35 実施例34に記載されたものと類似の手順を用いて、4-(2-フルオロ-5-メトキシ カルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-チエニルメトキシ)キナ ゾリン(220mg，0.47mmol)を、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(0.47ml)で処理し、4 -(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-チエニルメト キシ)キナゾリンハイドロクロライド(180mg，86%)を得た。 MS-ESI：412[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 55.5 Ｈ 4.5 Ｎ 9.0 C21H18N3O3FS 0.2H2O 1HCl 計算値 Ｃ 55.9 Ｈ 4.4 Ｎ 9.2% 0.09イソプロパノール この出発物質を以下のように調製した： 実施例34の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-(2-フ ルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メト キシキナゾリンハイドロクロライド(261mg，0.7mmol)(実施例22の出発物質に関 して記載したように調製した)を、3-チオフェンメタノール(96mg，0.84mmol)と 化合させ、塩化メチレン/メタノール(98/2)で溶出させるフラッシュクロマトグ ラフィーで精製した後、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチル アニリカ-6-メトキシ-7-(3-チエニルメトキシ)キナゾリン(220mg，67%)を得た。 MS-ESI：492[MNa]+ 実施例36 DMF(5ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ) -7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(187mg，0.75・mol)(実 施例22の出発物質に関して記載したように調製した)、4-ブロモメチルベンゾニ トリル(147mg，0.75mmol)および炭酸カリウム(173mg，1.25mmol)の混合物を、50 ℃で１時間加熱した。メタノール(5ml)および炭酸カリウム(138mg，1mmol)を添 加し、そしてこの混合物を65℃で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートで除去し 、残渣に水を添加して、この混合物を２Ｍ塩酸でpH７に調整した。得られた沈殿 物をろ過で回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥した。固体を塩化メチレン /メタノール(95/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製物 をエーテルで粉末化し、ろ過で回収し、そして乾燥した。固体を塩化メチレン/ イソプロパノールに溶解し、そしてイソプロパノール(0.5・l)中の塩化水素５Ｍ 溶液を添加した。この混合物をエバポレートして濃縮し、そして得られた沈殿物 をろ過で回収し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-(4-シア ノベンジルオキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキ シキナゾリンハイドロクロライド(60mg，25%)を得た。 m.p．265-270℃MS-ESI：431[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 61.2 Ｈ 4.5 Ｎ 11.7 C24H19N4O3F 0.1H2O 1HCl 計算値 Ｃ 61.5 Ｈ 4.3 Ｎ 12.0%実施例37 ジエチルアゾジカルボキシレート(315μｌ，2mmol)を、塩化メチレン(7ml)中 の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(319. 5mg，1m・ol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、トリフェ ニルホスフィン(524mg，2mmol)および2-(4-ピリジル)エタノール(160mg，1.25mm ol)(Zhur.Obshchei.Khim.1958，28，103-110)の溶液に滴下した。この混合物を 室温で１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣をエーテル で粉末化し、固体をろ過で回収し、そして塩化メチレン/アセトニトリル/メタノ ール(85/10/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製した固 体生成物を、塩化メチレン(50ml)とメタノール(50ml)との混合物に溶解し、イソ プロパノール(0.5ml)中の５Ｍ塩酸を添加した。イソプロパノール(20ml)で希釈 した後、この混合物をエバポレートして濃縮した。沈殿した固体をろ過で回収し 、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-( 2-(4-ピリジル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(125mg，25%)を得た。 m.p．189-191℃ MS-ESI：425[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 4.3 Ｎ 11.1 C22H18N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.2 Ｎ 11.1%実施例38 3-(クロロメチル)ピリジンハイドロクロライド(328mg，2mmol)を、DMF(25ml) 中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(31 9.5mg，1mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、炭酸カ リウム(442mg，3.2mmol)およびヨウ化カリウム(33mg，0.2mmol)の混合物に室温 で添加し、次いで、この反応混合物を80℃で2.5時間加熱した。この混合物を冷 却し、そして揮発性物質をエバポレートして除去した。この残渣を、酢酸エチル (19ml)とメタノール(1ml)との混合物に溶解し、そして不溶物をろ過で除去した 。溶媒をエバポレートしてろ液から除去し、そして残渣を、塩化メチレン/アセ トニトリル/メタノール(50/45/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製 した。精製物を熱塩化メチレンに溶解し、そして飽和エーテル含有塩化水素を添 加した。この混合物をエバポレートして半分の体積まで濃縮し、得られた沈殿物 をろ過で回収し、そして70℃での真空下で乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニ リノ)-6-メトキシ-7-((3-ピリジル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(10 3mg，25%)を得た。 m.p．216-221℃ MS-ESI：411[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.9 Ｈ 4.2 Ｎ 11.4 C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl 計算値 Ｃ 52.2 Ｈ 4.0 Ｎ 11.6%実施例39 実施例38に記載されたものと類似の手順を用いて、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(319.5mg，1mmol)(実施例24の出発 物質に関して記載したように調製した)を、2-(クロロメチル)ピリジンハイドロ クロライド(310mg，1.9mmol)と反応させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6- メトキシ-7-((2-ピリジル)メトキシ)キナゾリン(146mg，33%)を得た。 m.p．215-218℃ MS-ESI：411[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.7 Ｈ 3.9 Ｎ 13.1 C21H16N4O2ClF 0.5H2O 計算値 Ｃ 60.1 Ｈ 4.1 Ｎ 13.3%実施例40 ジエチルアゾジカルボキシレート(128μｌ，1.5mmol)を、塩化メチレン(4ml) 中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(25 0mg，0.78mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、トリフ ェニルホスフィン(410mg，1.5mmol)および2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)エ タノール(147mg，1.15mmol)(EP 0675112 A1)の溶液に滴下し、そしてこの混合物 を室温で30分間撹拌した。さらに、トリフェニルホスフィン(143mg，0.52mmol) およびジエチルアゾジカルボキシレート(85μｌ，1mmol)を添加し、そしてこの 混合 物を室温で１時間撹拌した。固体生成物をろ過で回収し、そして塩化メチレンで 洗浄した。固体を、塩化メチレン(25ml)とメタノール(25ml)の混合物に溶解し、 2.9Ｍエーテル含有塩化水素溶液(2ml)を添加した。この混合物をエバポレートし て濃縮し、そして得られた沈殿物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真 空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチ ルイミダゾール-2-イル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(133mg，34%) を得た。 m.p．224-229℃MS-ESI：428[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 48.8 Ｈ 4.4 Ｎ 13.4 C21H19N5O2ClF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.5 Ｎ 13.5%実施例41 DMF(20ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(319.5mg，1mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製し た)、炭酸カリウム(414mg，3mmol)、ヨウ化カリウム(16mg，0.1mmol)および4-ク ロロメチルピリミジン(257mg，2mmol)の混合物を、80℃で２時間加熱した。溶媒 をエバポレートして除去し、そして残渣を水で粉末化した。固体をろ過で回収し 、そして真空下で乾燥した。この固体を塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出 させるカラムクロマトグラフィーで精製した。精製された白色固体をメタノール (25ml)に懸濁し、そしてメタノール(20ml)中の7.5Ｍ塩化水素溶液を添加した。 得られた固体生成物をろ過で回収し、メタノール、次いでペンタンで洗浄し、そ して真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-((ピ リミジン-4-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(172mg，42%)を得た 。 m.p．237-239℃ MS-ESI：412[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 49.5 Ｈ 3.6 Ｎ 14.1 C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl 計算値 Ｃ 49.2 Ｈ 3.7 Ｎ 14.3% この出発物質を以下のように調製した： 四塩化炭素(100ml)中の4-メチルピリミジン(2g，21.2mmol)、N-クロロコハク 酸イミド(4.26g，31.9mmol)および過酸化ベンゾイル(500mg，2.1mmol)の混合物 を、80℃で２時間加熱した。この混合物を冷却した後、不溶物をろ過で除去し、 そして溶媒をエバポレートして、ろ液から除去した。残渣を、塩化メチレンで溶 出させるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-クロロメチルピリミジン(257mg ，10%)を得た。 実施例42 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(900μｌ)を、メタノール(15ml)および塩化メチ レン(12ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチル ベンズイミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリン(290mg，0.6mmol)の溶液に添 加し、この混合物を室温で25分間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そ して残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水およびブライ ンで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この 固体残渣を、塩化メチレン/メタノール(97/3および95/5)で溶出させるカラムク ロマトグラフィーで精製した。精製された白色固体をメタノール(20ml)に懸濁し 、そしてメタノール(2当量)中の7.5Ｍ塩酸溶液を添加した。この固体をろ過で回 収し、メタノール、次いでペンタンで洗浄し、そして50℃での真空下で乾燥して 、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルベンズイミダ ゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(106mg，37%)を得た。 MS-ESI：469[MNa]+ この出発物質を以下のように調製した： 1-メチルベンズイミダゾール(2.5g，19mmol)(J.Chem.Soc．1929，2820-2828) とパラホルムアルデヒド(2g)との溶液を、165℃で30分間加熱した。追加のパラ ホルムアルデヒド(1g)を添加し、そして２時間加熱し続けた。この混合物を冷却 し、そして塩化メチレン、次いで塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出させる カラムクロマトグラフィーにより精製し、2-ヒドロキシメチル-1-メチルベンズ イミダゾール(1.34g，45%)を得た。 MS-ESI：185[MNa]+ 塩化チオニル(10ml)中の2-ヒドロキシメチル-1-メチルベンズイミダゾール(1. 1g，6.7mmol)の溶液を、室温で15分間撹拌し、次いで還流下で15分間加熱した。 揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を、塩化メチレン/メタノー ル(95/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、2-クロロメチル -1-メチルベンズイミダゾール(506mg，36%)を得た。 MS-ESI：181[MH]+ DMF(12ml)中の4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリンハイドロクロライド(240mg，0.64mmol)、(実施例１の出発物質に関し て記載したように調製した）、炭酸カリウム(310mg，2.25mmol)、ヨウ化カリウ ム(10mg，0.064mmol)および2-クロロメチル-1-メチルベンズイミダゾール(153mg ，0.7mmol)の混合物を、65℃で3時間加熱した。追加の2-クロロメチル-1-メチル ベンズイミダゾール(90mg，0.41mmol)および炭酸カリウム(165mg，1.2mmol)を添 加 し、そして２時間加熱を続けた。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を 酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し 、(MgSO4で)乾燥し、そしてエバポレートして溶媒を除去した。残渣を水で粉末 化し、そして固体生成物をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾 燥し、4-(3-アセトキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルベンゾイ ミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリン(292mg，95%)を得た。 MS-ESI：506[MNa]+ 実施例43 ２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液(700μｌ，1.4mmol)を、メタノール(10ml)中の7- ((2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル)メトキシ)-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボ ニルオキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(360mg，0.7mmol)の５℃ に冷却した懸濁液に添加し、次いでこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を エバポレートして除去し、残渣を水(10ml)で希釈し、そしてこの混合物を１Ｍ塩 酸でpH７に調整した。得られた固体をろ過で回収し、水およびエーテルで洗浄し 、そして真空下で乾燥した。この固体をメタノール、(5ml)に溶解し、そしてメ タノール(3ml)中の７Ｍ塩化水素溶液を添加した。沈殿物をろ過で回収し、メタ ノールで洗浄し、そして真空下で乾燥して、7-((2-クロロ-6-メチル-4-ピリジル )メトキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリハ-6-メトキシキナゾ リンハイドロクロライド(273mg，74%)を得た。 MS-ESI：455[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 4.8 Ｎ 10.0 C23H20N4O3ClF 1.5H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 50.1 Ｈ 4.6 Ｎ 10.2% この出発物質を以下のように調製した： エタノール(100ml)および濃硫酸(10ml)中の2-クロロ-6-メチル-4-ピリジンカ ルボン酸(2g，12mmol)の溶液を、還流下で２時間加熱した。揮発性物質をエバポ レートして除去し、そして残渣を塩化メチレンに溶解した。この溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒 をエバポレートして除去した。残渣を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶出さ せるカラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル2-クロロ-6-メチル-4-ピリ ジンカルボキシレート(2g，86%)を得た。 MS-ESI：200[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 54.4 Ｈ 5.3 Ｎ 7.0 C9H10NO2Cl 計算値 Ｃ 54.1 Ｈ 5.0 Ｎ 7.0% 水素化アルミニウムリチウム(350mg，9.26mmol)を、THF(40ml)中のエチル2-ク ロロ-6-メチル-4-ピリジンカルボキシレート(1.85g，9.26mmol)の０℃に冷却し た溶液に分割して添加した。この混合物を０℃で15分間撹拌し、そして酢酸(2ml )を添加した。この混合物を酢酸エチルと水との間で分配し、水層を、５%炭酸水 素ナトリウム水溶液でpH7.5に調整した。有機層を分離し、水およびブラインで 洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。残渣を酢 酸エチル/石油エーテル(35/65)で溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精 製し、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン(1.28g，88%)を得た。 MS-ESI：157[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.1 Ｈ 5.3 Ｎ 8.7 C7H8NOCl 計算値 Ｃ 53.3 Ｈ 5.1 Ｎ 8.9% ジエチルアゾジカルボキシレート(296μｌ，1.88mmol)を、塩化メチレン(30ml )中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロ キシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(350mg，0.94mmol)(実施例22の 出発物質に関して記載したように調製した)、トリフェニルホスフィン(492mg，1 .88mmol)および2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メチルピリジン(178mg，1.12mm o l)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒をエバポレ ートして除去し、残渣を、酢酸エチル/塩化メチレン(75/25)で溶出させるカラム クロマトグラフィーにより精製した。この精製物をエーテルで粉末化し、固体を ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し、7-((2-クロロ-6-メ チル-4-ピリジル)メトキシ)-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メ チルアニリハ-6-メトキシキナゾリン(373mg，78%)を得た。 MS-ESI：513[MH]+ 実施例44 DMF(2ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシ キナゾリン(112mg，0.35mmol)、炭酸カリウム(138mg，1mmol)および4-(クロロメ チル)ピリジンハイドロクロライド(59mg，0.36mmol)の混合物を、80℃で１時間 加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間で分配した。有機 層を分離し、水およびブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバ ポレートして除去した。この残渣を、塩化メチレン/メタノール(95/5)で溶出さ せるカラムクロマトグラフィーで精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)- 6-メトキシ-7-((4-ピリジル)メトキシ)キナゾリン(115mg，80%)を得た。 m.p．197-198℃ MS-ESI：412[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.5 Ｈ 3.9 Ｎ 9.6 C21H15N3O3ClF 0.8H2O 計算値 Ｃ 59.2 Ｈ 3.9 Ｎ 9.9% この出発物質を以下のように調整した： 4-クロロ-2-フルオロ-フェノール(264mg，1.8mmol)を、ピリジン(8ml)中の7- ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(506mg，1. 5mmol)(実施例１の出発物質に関して記載したように調製した)の溶液に添加し、 そしてこの混合物を還流下で45分間加熱した。溶媒をエバポレートして除去し、 残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を0.1Ｍ塩酸、水およびブライ ンで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した。この 固体残渣を石油エーテルで粉末化し、粗生成物をろ過で回収し、そして塩化メチ レン/エーテル(9/1)で溶出させるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、クリ ーム状の固体として7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6- メトキシキナゾリン(474mg，77%)を得た。 m.p．179-180℃ MS-ESI：411[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 63.4 Ｈ 4.1 Ｎ 6.8 C22H16ClFN2O3 0.06H2O 0.05CH2Cl2 計算値 Ｃ 63.6 Ｈ 3.9 Ｎ 6.7% TFA(4.5ml)中の7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-6-メ トキシキナゾリン(451mg，1.1mmol)の溶液を、還流下で３時間加熱した。この混 合物をトルエンで希釈し、揮発性物質をエバポレートして除去した。残渣を塩化 メチレンで粉末化し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥し て、4-(4-クロロ-2-フルオロフェノキシ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン( 320mg，90%)を得た。 MS-ESI：321[MH]+ 実施例45 DMF(15ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(320mg，1mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した) 、 炭酸カリウム(414mg，3mmol)、ヨウ化カリウム(40mg)および4-(クロロメチル)ピ リジンハイドロクロライド(250mg，1.5mmol)の溶液を、60℃で２時間加熱した。 この混合物を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を 分離して、水およびブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポ レートして除去した。残渣をエタノール(20ml)で懸濁し、そして濃塩酸(0.5ml) を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をトルエンと共沸 させた。固体生成物をイソプロパノールから再結晶し、4-(4-クロロ-2-フルオロ アニリノ)-6-メトキシ-7-((4-ピリジル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライ ド(335mg，70%)を得た。 MS-ESI：411[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.0 Ｈ 3.9 Ｎ 11.2 C21H16N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 3.9 Ｎ 11.4%実施例46 ジエチルアゾジカルボキシレート(261mg，1.5mmol)を、塩化メチレン(5ml)中 の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160m g，0.5mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、トリフェ ニルホスフィン(393mg，1.5mmol)および2-(N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N-メ チルアニリハエタノール(125mg，0.7mmol)の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物 を室温で２時間撹拌した。メタノール(10滴)を添加し、そしてこの混合物を中性 酸化アルミニウム(neutral alminium oxide)のカラムに注ぎ、生成物を、塩化メ チレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/35)で溶出させることにより分離した 。精製固体生成物をエーテルで粉末化し、ろ過によって回収した。この固体を塩 化メチレン/メタノールに溶解し、そして３Ｍエーテル含有塩化水素(1ml)の溶液 を添加した。固体をろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-(N-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-N- メチルアミノ)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(170mg，61%)を得た。 m.p．208-212℃ MS-ESI：482[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.2 Ｈ 5.2 Ｎ 12.2 C25H25N5O2ClF 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 52.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.2% この出発物質を以下のように調製した： 2-(メチルアミノ)エタノール(1.35g，18mmol)および３Ｍエーテル含有塩化水 素(３滴)中の4-クロロ-2,6-ジメチルピリジン(849mg，6mmol)(J.Het.Chem．1990 ，1841)の溶液を、140℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却し、そして水 で希釈した。不溶物をろ過で除去し、水性ろ液を、酢酸エチル(100ml)中の硫酸 マグネシウム(50g)の懸濁液に注いだ。不溶物をろ過で除去し、そしてろ液を(Mg SO4で)乾燥し、溶媒をエバポレートして除去した。固体残渣をエーテルで粉末化 し、ろ過で回収し、そして50℃での真空下で乾燥して、2-(N-2,6-ジメチル-4-ピ リジル)-N-メチルアミノ)エタノール(960mg，90%)を得た。 m.p．139-144℃ MS-ESI：181[MH]+ 実施例47 ジエチルアゾジカルボキシレート(261mg，1.5mmol)を、塩化メチレン(８ml)中 の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160m g，0.5mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、トリフェ ニルホスフィン(393mg，l.5mmol)および2-(N-(4-ピリジル)アミノ)エタノール( ９7mg，0.7mmol)の懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した 。 この混合物を酢酸エチル(5ml)で希釈し、固体生成物をろ過で回収し、そして塩 化メチレン/アセトニトリル/メタノール(60/35/5)で溶出させる中性酸化アルミ ニウムのカラムクロマトグラフィーで精製した。精製固体をエーテルで粉末化し 、ろ過によって回収した。この固体を塩化メチレン/メタノール混合物に溶解し 、そして３Ｍエーテル含有塩化水素(0.5ml)を添加した。揮発性物質をエバポレ ートして除去し、固体残渣をエーテルに懸濁し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄 し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7 -(2-(N-(4-ピリジル)アミノ)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(95mg，37 %)を得た。 MS-ESI：440[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 50.0 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2 C22H19N5O2ClF 0.8H2O 2HCl 計算値 Ｃ 50.0 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2% この出発物質を以下のように調製した： 実施例46の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-クロロ ピリジン(3g，20mmol)をアミノエタノール(6.1g，0.1mol)で処理し、2-(N-(4-ピ リジル))アミノエタノール(400mg，25%)を得た。 m.p．110-111℃ MS-ESI：138[MH]+ 実施例48 実施例47の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、3-(N-メ チル-N-(4-ピリジル)アミハプロパノール(116mg，0.7mmol)を、4-(4-クロロ-2- フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160mg，0.5mmol)(実施 例24の出発物質に関して記載したように調製した)で処理し、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(N-メチル-N-(4-ピリジル)アミノ)プロポキ シ)キナゾリンハイドロクロライド(150mg，55%) m.p．243-248℃ MS-ESI：468[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.4 Ｈ 5.1 Ｎ 12.9 C24H23N5O2ClF 1.2H2O 1.95HCl 計算値 Ｃ 51.4 Ｈ 4.9 Ｎ 12.5% この出発物質を以下のように調製した： 実施例46の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、4-クロロ ピリジン(885mg，59mmol)と3-(メチルアミハプロパノール(2.1g，0.23mmol)(Tet rahedron Lett．1994，35，1545-1548)とを８時間加熱し、3-(N-メチル-N-(4-ピ リジル)アミノ)プロパノール(979mg，61%)を得た。 MS-ESI：166[MH]+ 実施例49 ジエチルアゾジカルボキシレート(261mg，1.5mmol)を、塩化メチレン(８ml)中 の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160m g，0.5mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)、トリフェ ニルホスフィン(393mg，1.5mmol)および1-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチルイミ ダゾール(88mg，0.7mmol)(Chem.Abs．1964，60，2949)の懸濁液に滴下し、そし てこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をエーテル(８ml)で希釈し、 固体生成物をろ過で回収した。固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、３Ｍ エーテル含有塩化水素(0.5ml)を添加した。得られた沈殿物をろ過で回収し、エ ーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)- 6-メトキシ-7-(2-(2-メチルイミダゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンハイドロ クロライド(180mg，72%)を得た。 MS-ESI：428[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.9 Ｈ 4.7 Ｎ 13.3 C21H19N5O2ClF 1.4H2O 2.1HCl 計算値 Ｃ 47.6 Ｈ 4.6 Ｎ 13.2%実施例50 ジエチルアゾジカルボキシレート(295μｌ，1.8mmol)を、塩化メチレン(4ml) 中の1(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾール(102mg，0.8lmmol)(EP 0060696 A1) 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(200m g，0.62mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)およびトリ フェニルホスフィン(492mg，1.8mmol)の溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温 で２時間撹拌した。溶媒をエバポレートして除去し、そして残渣を、塩化メチレ ン/アセトニトリル/メタノール(60/35/5)で溶出させるカラムクロマトグラフィ ーで精製した。精製した固体を塩化メチレン/メタノールに溶解し、５Ｍエーテ ル含有塩化水素(2ml)を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体 残渣をエーテルに懸濁し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾 燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(3-(イミダゾール-1-イル)プロポ キシ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(114mg，36%)を得た。 MS-ESI：428[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 48.2 Ｈ 4.5 Ｎ 13.2 C21H19N5O2ClF 1.2H2O 1.9HCl 計算値 Ｃ 48.6 Ｈ 4.5 Ｎ 13.5%実施例51 7-(2-ブロモエトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾ リン(98mg，0.23mmol)を、DMF(1ml)中の4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チ オール(40mg，0.34mmol)およびカリウム-t-ブトキシド(36mg，0.32mmol)の溶液 に添加し、そしてこの混合物を40℃で30分間加熱した。この反応混合物を冷却し 、塩化アンモニウムと酢酸エチルとの間に分配した。有機層を分離し、水および ブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバポレートして除去した 。残渣を、一定勾配の塩化メチレン/メタノール(95/50〜80/20)で溶出するカラ ムクロマトグラフィーで精製した。精製固体生成物をエーテルで粉末化し、ろ過 で回収した。この固体を、塩化メチレン/メタノールに溶解し、そして３Ｍエー テル含有塩化水素(0.5ml)を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、 残渣を塩化メチレンおよびエーテルから再結晶した。固体をろ過で回収し、エー テルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6- メトキシ-7-(2-(4-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イルチオ)エトキシ)キナゾ リンハイドロクロライド(90mg，79%)を得た。 MS-ESI：461[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 43.7 Ｈ 3.9 Ｎ 14.9 C20H18N6O2ClFS 1H2O 2HCl 計算値 Ｃ 43.5 Ｈ 4.0 Ｎ 15.2% この出発物質を以下のように調製した： 1,2-ジブロモエタン(725mg，4mmol)を、DMF(５ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオ ロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(320mg，1mmol)(実施例24の出 発物質に関して記載したように調製した)と、炭酸カリウム(552mg，4mmol)との 混合物(35℃に加熱した)に、30分ごとに70μｌずつ添加した。添加の終了後、こ の混合物をさらに30分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間に分配した。有機 層を分離し、水およびブラインで洗浄し、(MgSO4で)乾燥し、そして溶媒をエバ ポレートして除去した。残渣を石油エーテル/エーテルで粉末化し、固体をろ過 で回収し、そして真空下で乾燥して、7-(2-ブロモエトキシ)-4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(200mg，47%)を得た。 MS-ESI：428[MH]+ 実施例52 実施例51の出発物質に関して記載されたものと類似の手順を用いて、7-(2-ブ ロモエトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(98mg ，0.23mmol)(実施例24の出発物質に関して記載したように調製した)を、5-メル カプト-1-メチルテトラゾール(40mg，0.35mmol)で処理し、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルテトラゾール-5-イルチオ)エトキシ) -キナゾリンハイドロクロライド(50mg，44%)を得た。 MS-ESI：462[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 45.1 Ｈ 3.7 Ｎ 19.3 C19H17N7O2ClFS 0.5H2O 1HCl 計算値 Ｃ 45.0 Ｈ 3.8 Ｎ 19.3%実施例53 ジエチルアゾジカルボキシレート(295μｌ，1.8mmol)を、塩化メチレン(４ml) 中の2-メチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)イミダゾール(131mg，0.93mmol)(EP 00 60696 A1)、トリフェニルホスフィン(492mg，1.8mmol)および4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(200mg，0.62mmol)(実施 例２ 4の出発物質に関して記載したように調製した)の溶液に滴下し、そしてこの混合 物を室温で２時間撹拌した。追加の2-メチル-1-(3-ヒドロキシプロピル)イミダ ゾール(43mg，0.31mmol)、トリフェニルホスフィン(82mg，0.3lmmol)およびジエ チルアゾジカルボキシレート(50μｌ，0.31mmol)を添加し、そしてこの混合物を さらに３時間撹拌した。揮発性物質をエバポレートして除去し、そして残渣を、 塩化メチレン/メタノール(93/7)で溶出させるカラムクロマトグラフィーで精製 した。精製した固体を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル含有塩化水素(2ml) を添加した。揮発性物質をエバポレートして除去し、固体残渣をエーテルに懸濁 し、ろ過で回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥して、4-(4-クロロ- 2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(2-メチルイミダゾール-1-イル)プロポ キシ)キナゾリンハイドロクロライド(104mｇ，32%)を得た。 MS-ESI：442[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 5.0 Ｎ 12.5 C22H21N5O2ClF 1H2O 2HCl 0.23エーテル 計算値 Ｃ 50.1 Ｈ 5.0 Ｎ 12.7%実施例５４ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルアミノエトキシ) キナゾリンハイドロクロライド水和物(135mg，0.3mmol)および2-クロロピリミジ ン(66mg，0.6mmol)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2ml)溶液を還流下で１時 間加熱した。この混合物を、冷却し、そしてエーテルで粉末化した。固体生成物 を、濾過によって回収し、そして塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶出する、 カラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した油状物質をエーテルから 結晶させ、固体を濾過によって回収した。この固体を塩化メチレン／メタノール 中に溶解し、そして３Mエーテル含有の塩化水素(0.5ml)を添加した。懸濁液を、 エーテルで希釈し、固体生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そし て真空下で乾燥し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メ チル-N-(ピリミジン-2-イル)アミハエトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(52 mg，33％)を得た。 MS-ESI：455[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 49.8 Ｈ 4.4 Ｎ 15.9 C22H20N6O2ClF 1.1H2O 1.5HCl 理論値 Ｃ 49.9 Ｈ 4.5 Ｎ 15.9％ この出発物質を以下のようにして調製した： ジ-t-ブチルジカルボネート(4.52g，20mmol)のTHF溶液(10ml)を、水(10ml)お よびTHF(10ml)中の2-(メチルアミノ)エタノール(1.5g，20mmol)の溶液に添加し 、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーションによ って除去し、そして残渣を水とエタノールとの間に分配した。有機層を分離し、 0.1M塩酸とブラインとで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーショ ンによって除去し、油状物質として2-(N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ )エタノール(3g，85％)を得た。 MS-ESI：176[MH]+ 2-(N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ)エタノール(116mg，0.7mmol)の 塩化メチレン(1ml)溶液を、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6- メトキシキナゾリン(160mg，0.5mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述した ように調製した）およびトリフェニルホスフィン(393mg，1.5mmol)の塩化メチレ ン(５ml)懸濁液に添加した。次いで、ジエチルアゾジカルボキシレート(261mg， 1.5mmol)を滴下し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をシ リカカラムに注ぎ、そして一定勾配の塩化メチレン／アセトニトリル／メタノー ル(70/30/0〜70/20/10)で溶出した。部分的に精製生成物を、一定勾配の塩化メ チレン／エーテル／メタノール(60/40/0〜60/10/30)で溶出するカラムクロマト グラフィーによってさらに精製した。。純粋な油状物質をエーテルから結晶さ せ、濾過によって回収し、そしてエーテルで洗浄し、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-t-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ) キナゾリン(450mg，63％)を得た。 融点194-196℃ MS-ESI：499[MNa]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 57.2 Ｈ 5.7 Ｎ 11.5 C23H26N4O4ClF 0.3H2O 理論値 Ｃ 57.3 Ｈ 5.6 Ｎ 11.6％ TFA(4ml)を、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル- N-t-ブトキシカルボニルアミノ)エトキシ)キナゾリン(390mg，0.82mmol)の塩化 メチレン(4ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。トル エンを添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を 塩化メチレンに溶解し、そして３Mエーテル含有塩化水素(1ml)を添加した。得ら れた沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-メチルアミノ)エトキシ) キナゾリンハイドロクロライド水和物(290mg，79％)を得た。 MS-ESI：377[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 45.8 Ｈ 5.0 Ｎ 12.0 C18H18N4O2ClF 1.1H2O 2HCl 理論値 Ｃ 46.0 Ｈ 4.8 Ｎ 11.9％実施例５５ イソニコチノイルクロライド(36mg，0.2mmol)を、塩化メチレン(３ml)中の4-( 4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(メチルアミノ)エトキシ)キナ ゾリンハイドロクロライド水和物(90mg，0.1mmol)（実施例５４の出発物質に関 して記述したように調製した）の懸濁液に添加し、次いでトリエチルアミン(80m g，0.8mmol)を滴下した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで溶媒をエ バポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配し、有機 層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーシ ョンによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノールに溶解し、そして３M エーテル含有塩化水素(0.5ml)を添加した。この懸濁液をエーテルで希釈し、沈 殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-(4-クロ ロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(4-ピリジルカルボニル )アミノ)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(75mg，67％)を得た。 MS-ESI：482[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.7 Ｈ 4.6 Ｎ 12.0 C24H21N5O3ClF 1H2O 1.7HCl 理論値 Ｃ 51.5 Ｈ 4.6 Ｎ 12.3％実施例５６ 7-(4-ピリジルチオ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(100mg，0.4mmol)、塩化 チオニル(20ml)およびDMF(0.1ml)の混合物を、還流下で1.5時間加熱した。揮発 性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた 。3-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(53mg，0.04mmol)のイソプロパノール(10ml) 溶液を、この固体残渣に添加し、そして還流下で２時間加熱した。この混合物を 冷却し、そして沈澱生成物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、 そして乾燥させ、4-(3-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(4-ピリジルチオ)キナ ゾリンハイドロクロライド(103mg，73％)を得た。MS-ESI：361[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.6 Ｎ 11.8 C20H16N4OS 1H2O 2HCl 理論値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.4 Ｎ 12.4％ この出発物質を以下のようにして調製した： 2-アミノ-4-フルオロ安息香酸(3g，19.3mmol)のホルムアミド(30ml)溶液を、1 50℃で６時間加熱した。この反応混合物を氷／水(１/１)(250ml)上に注いだ。 沈澱した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、7-フルオロ -3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.6g，82％)を得た。 水素化ナトリウム(50％鉱油懸濁液3.3g、69mmol)を、4-メルカプトピリジン(8 .12g，73mmol)のＤＭＦ(100ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し た。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.5g，9mmol)を添加し、そし てこの反応物を100℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そ して酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチ レン／メタノール(97/3)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、 7-(4-ピリジルチオ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(500mg，６％)を得た。 MS-ESI:256[MH]+ 実施例５７ イソプロパノール(10ml)およびエーテル含有の塩化水素(5ml)中の4-クロロ-2- フルオロ-3-ヒドロキシアニリン(118mg，0.7mmol)(EP 061741A2)および4-クロロ -6-メトキシ-7-((4-ピリジル)メトキシ)キナゾリン(200mg，0.7mmol)（実施例１ ３の出発物質に関して記述したように調製した）の混合物を、80℃で２時間加熱 し、そしてこの混合物を冷却した。沈澱生成物を濾過によって回収し、イソプロ パノールで洗浄し、そして乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシア ニリノ)-6-メトキシ-7-((4-ピリジル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド( 110mg，31％)を得た。 MS-ESI:427[MH]+ 実施例５８ 7-((2-クロロ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4- オン(150mg，0.47mmol)、ホスホリルクロライド(0.2ml)およびN,N-ジメチルアニ リン(0.2ml)のトルエン(5ml)混合物を、還流下で１時間加熱した。揮発性物質を エバポレーションによって除去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウ ム溶液との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエ バポレーションによって除去した。イソプロパノール(10ml)中の2-フルオロ-5- ヒドロキシ-4-メチルアニリン(67mg，0.47mmol)（実施例１３の出発物質に関し て記述したように調製した）の溶液を固体残渣に添加し、そしてこの混合物を還 流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過によって 回収し、アセトンで洗浄し、そして乾燥させ、7-((2-クロロ-4-ピリジル)メトキ シ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハ イドロクロライド(70mg，30％)を得た。 融点245-250℃ MS-ESI:441[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.7 Ｈ 4.0 Ｎ 10.9 C22H18N4O3FCl 1H2O 1HCl 理論値 Ｃ 53.4 Ｈ 4.3 Ｎ 11.3％ この出発物質を以下のようにして調製した： シュウ酸クロリド(0.3ml)を、4-(2-クロロピリジン)カルボン酸(950mg，６mmo l)およびDMF(0.05ml)の塩化メチレン(20ml)混合物に添加し、そしてこの混合物 を室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そし てエタノール(10ml)を残渣に添加し、そしてこの混合物を室温で18時間撹拌した 。 水を添加し、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した(３×25ml)。この抽出物 を合わせ、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、 褐色油状物質としてエチル4-(2-クロロピリジン)カルボキシレート(700mg，63％ )を得た。 エーテル(10ml)中の4-(2-クロロピリジン)カルボキシレート(700mg，3.8mmol) の溶液を０℃で撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム(１Mエーテル溶液５ml 、５mmol)を０℃で滴下した。この混合物を室温まで加温し、エーテルおよび２M 水酸化ナトリウム溶液(２ml)に浸した(wet)。不溶性物質を濾過によって除去し 、有機相を分離しそして水相をエーテルで抽出した(３×25ml)。この抽出物を合 わせ、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、静置し て結晶化させた褐色油状物質として2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン(180m g，33％)を得た。 2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン(180mg，1.25mmol)およびチオニルクロ リド(0.2ml)のトルエン(10ml)混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエ バポレーションによって除去し、2-クロロ-4-クロロメチルピリジンハイドロク ロライド(180mg，0.9mmol)を得た。7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナ ゾリン(268mg，１mmol)（実施例１３の出発物質に関して記述したように調製し た）、炭酸カリウム(680mg，５mmol)およびDMF(10ml)の混合物を、この粗生成物 に添加し、そしてこの混合物を90℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、水 で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した(３×70ml)。この抽出物を合わせ、水( ×３)とブラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーション によって除去し、7-((2-クロロ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキ シキナゾリン(260mg，66％)を固体として得た。 MS-ESI:394[MH]- 7-((2-クロロ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(26 0mg，0.7mmol)と２M塩酸(15ml)との混合物を、85℃で２時間加熱した。この混合 物を冷却し、そして炭酸水素ナトリウム溶液でpH６-７に調整した。得られた沈 殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、7-((2-クロロ-4-ピリジル)メトキ シ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(160mg，76％)を得た。 MS-ESI:318[MH]- 実施例５９ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(950m g，３mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-ブロ モ-4-ブロモメチルピリジン(765mg，３mmol)および炭酸カリウム(2.38g，17mmol )のDMF(10ml)混合物を、80℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水に注ぎ 、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶 媒をエバポレーションによって除去し、そしてトルエンと共沸させた。残渣を酢 酸エチル／ヘキサンで粉末化し、そして固体生成物を濾過によって回収し、酢酸 エチル／ヘキサンで洗浄し、そして7-((2-ブロモ-4-ピリジル)メトキシ)-4-(4- クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(647mg，44％)を得た。 融点210-212℃MS-ESI:489[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 3.2 Ｎ 11.2 C21H15N4O2BrClF 理論値 Ｃ 51.5 Ｈ 3.1 Ｎ 11.4％ この出発物質を以下のようにして調製した： 2-ブロモ-4-メチルピリジン(12.2g)、N-ブロモスクシンイミド(30g)および2,2 '-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)(100mg)の四塩化炭素(200ml)混合物を、 還流下で2.5時間加熱した。この混合物を冷却し、そして不溶性物質を濾過によ って除去した。溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し、そして残渣を 、酢酸エチル／ヘキサン(10/1)で溶出するシリカパッドを介した濾過によって精 製し、2-ブロモ-4-ブロモメチルピリジンを得た。 MS-ESI:250[MH]- 実施例６０ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(600m g，２mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、4-クロ ロメチル-2-シアノピリジン塩酸塩(620mg，３mmol)および炭酸カリウム(1.0g， ７mmol)のDMF(8ml)混合物を、80℃で30分間加熱した。この混合物を冷却し、水 に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そ して溶媒をエバポレーションによって除去し、そしてトルエンと共沸させた。残 渣を酢酸エチル／ヘキサンで粉末化し、固体生成物を濾過によって回収し、そし て酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、塩化メチレ ン／ヘキサン(99/1)で溶出するクロマトグラフィーによってさらに精製した。精 製した生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、4-(4-クロロ-2-フルオロ アニリノ)-7-((2-シアノ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(35mg， ４％)を得た。 融点209-213℃ MS-ESI:436[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 60.3 Ｈ3.4 Ｎ 16.1 C22H15N5O2ClF 理論値 Ｃ 60.6 Ｈ 3.5 Ｎ 16.1％ この出発物質を以下のようにして調製した： テトラブチルフッ化アンモニウム(１M THF溶液９ml、９mmol)を、2-シアノ-4- ジメチル-t-ブチルシリルオキシメチルピリジン(1.4g，5.6mmol)（J.Het.Chem.1 993.30.631）のTHF(15ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌 した。水を添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残 渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、そして水層を酢酸エチ ルで抽出した。この抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、そして溶媒をエバポレー ションによって除去し、2-シアノ-4-ヒドロキシメチルピリジン(0.55g，73％)を 得た。 2-シアノ-4-ヒドロキシメチルピリジン(0.51g，3.8mmol)と塩化チオニル(0.6m l)とのトルエン(20ml)混合物を、室温で１時間撹拌した。揮発性物質をエバポレ ーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させ、4-クロロメチル-2 -シアノピリジンハイドロクロライド(620mg，86％)を得た。 実施例６１ 7-((6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル)メトキシ)-6-メトキシ-3 ,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(190mg，0.4mmol)、塩化チオニル(５ml)およびDM F(0.1ml)の混合物を、還流下で２時間加熱した。揮発性物質をエバポレーション によって除去し、そして残渣をトルエンと共沸させた。4-クロロ-2-フルオロア ニリン(１ml)のイソプロパノール溶液(15ml)を固体残渣に添加し、そしてこの混 合物を還流下で３時間加熱した。この混合物を冷却し、そして沈澱生成物を濾過 によって除去し、イソプロパノールで洗浄し、そして乾燥し、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-7-((6-クロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル)メトキ シ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(110mg，41％)を得た。 融点271-273℃（分解点） MS-ESI:461[MH]+ この出発物質を以下のようにして調製した： 2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン(1.72g，16mmol)および40％水酸化 ナトリウム水溶液(５ml)のメタノール(50ml)混合物を、還流下で24時間加熱した 。この混合物を冷却し、そして揮発性物質を濾過によって除去した。残渣を酢酸 エチルで抽出し、そして溶媒をエバポレーションによって抽出物から除去した。 残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6- メトキシピリジン(490mg，28％)を得た。 塩化チオニル(1.0ml)を、2-クロロ-4-ヒドロキシメチル-6-メトキシピリジン( 0.9g，5.2mmol)のトルエン(10ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時 間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと 共沸させ、そして真空下で乾燥させ、2-クロロ-4-クロロメチル-6-メトキシピリ ジンハイドロクロライド(0.88g，74％)を得た。 7-ヒドロキシ-6-メトキシ-4-フェノキシキナゾリン(1.1g，4.1mmmol)（実施例 １３の出発物質に関して記述したように調製した）、2-クロロ-4-クロロメチル- 6-メトキシピリジンハイドロクロライド(0.88g，3.9mmol)および炭酸カリウム(2 .0g，14mmol)のDMF(20ml)混合物を、80℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、 水で希釈し、そして沈澱した生成物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして 乾燥させ、7-((2-クロロ-6-メトキシ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシ-4-フェ ノキシキナゾリン(1.38g，79％)を得た。 MS-ESI:424[MH]+ 7-((2-クロロ-6-メトキシ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシ-4-フェノキシキ ナゾリン(400mg，0.95mmol)および２M塩酸(20ml)の混合物を、還流下で３時間加 熱した。この混合物を冷却し、そしてアンモニア水溶液でpH６-７に調整した。 得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、7-((6-ク ロロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリド-4-イル)メトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒド ロキナゾリン-4-オン(190mg，60％)を得た。実施例６２ 塩化チオニル(0.6ml)を、4-ヒドロキシメチル-2-メトキシピリジン(0.59g，4. 2mmol)のトルエン(10ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で1.5時間加熱 した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンで 共沸させ、そして真空下で乾燥させ、粗4-クロロメチル-2-メトキシピリジンハ イドロクロライド(0.50g，2.6mmol)（これは、直接使用した）を得た。次いで、 この生成物を、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキ ナゾリン(420mg，1.3mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製 した）および炭酸カリウム(1.0g，７mmol)のDMF(８ml)混合物に添加し、得られ た混合物を75℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして沈 澱した固体を濾過で回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-7-((2-メトキシ-4-ピリジル)メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(1 40mg，25％)を得た。 融点202-204℃ MS-ESI:441[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.9 Ｈ 4.1 Ｎ 12.4 C22H18N4O3ClF 理論値 Ｃ 59.9 Ｈ 4.1 Ｎ 12.7％ この出発物質を以下のように調製した： エチル2-ヒドロキシ-ピリジン-4-カルボキシレート(1.0g，６mmol)(Chem.Abs. 1957,8740c)、ヨウ化メチル(１ml)および炭酸銀(Ｉ)(1.64g)のトルエン(20ml)混 合物を、還流下で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして不溶性物質を珪 藻土を介して濾過によって除去し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。この 濾液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって 除去し、2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシレート(0.93g，86％)を黄色油状物 質として得た。 MS-ESI:182[MH]+ エチル2-メトキシ-ピリジン-4-カルボキシレート(0.93g，５mmol)のエーテル 溶液(５ml)を、５℃に冷却したエーテル(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム (0.3g，８mmol)に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を添加し、混 合物を珪藻土を介して濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。この濾液 を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(M gSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、4-ヒドロキシメチル-2- メトキシピリジン(0.64g，89％)を黄色油状物質として得た。 MS-ESI:140[MH]+ 実施例６３ 塩化チオニル(0.3ml)を、4-ヒドロキシルメチル-2-メチルピリジン(240mg，1. ９mmol)のトルエン(10ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌 し た。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ 、そして真空下で乾燥させ、粗4-クロロメチル-2-メチルピリジンハイドロクロ ライド（これは直接使用した）を得た。次いで、この生成物を、4-(4-クロロ-2- フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(510mg，1.6mmol)（実 施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭酸カリウム(1.4 g，10mmol)のDMF(８ml)混合物に90時間かけて添加した。この混合物を水で希釈 し、そして沈澱固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして乾燥させ、4-(4 -クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-((2-メチル-4-ピリジル)メトキシ) キナゾリン(290mg，43％)を得、試料を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させた 。 融点221-224℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 61.7 Ｈ 4.2 Ｎ 13.2 C22H18N4O2ClF 理論値 Ｃ 62.2 Ｈ 4.3 Ｎ 13.2％ この出発物質を以下のようにして調製した： シュウ酸クロリド(1.9g，15mmol)を、2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボ ン酸(1.7g，10mmol)の塩化メチレン(30ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を２ 時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そしてメタノー ル(20ml)を残渣に添加した。この混合物を１時間撹拌し、そして揮発性物質をエ バポレーションによって除去し、メチル2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボ キシレート(1.85g，100％)を灰白色の固体として得た。 MS-ESI:186[MH]+ メチル2-クロロ-6-メチル-ピリジン-4-カルボンキシレート(1.8g，10mmol)お よび木炭担持の10％パラジウム触媒(10％palladium-on-charcoal catalyst)(200 mg)のメタノール(100ml)混合物を、５気圧、水素下で撹拌した。この触媒を濾過 によって除去し、そして揮発性物質をエバポレーションによって濾液から除去 した。残渣を10％水酸化ナトリウム水溶液で処理し、そしてエーテルで抽出した (３×30ml)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーショ ンによって除去し、メチル2-メチル-ピリジン-4-カルボキシレート(800mg，53％ )を油状物質として得た。 メチル2-メチル-ピリジン-4-カルボキシレート(800mg，６mmol)のエーテル(５ ml)溶液を、５℃に冷却したエーテル(10ml)中の水素化リチウムアルミニウム(34 0mg，９mmol)に添加し、そしてこの混合物を２時間撹拌した。水を添加し、この 混合物を珪藻土を介して濾過し、そしてパッドを酢酸エチルで洗浄した。濾液を 酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgS O4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去し、4-ヒドロキシメチル-2-メ チルピリジン(240mg，38％)を黄色油状物質として得た。 MS-ESI:124[MH]+ 実施例６４ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(350m g，0.9mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、2-(2- クロロエチルチオ)-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド(203mg，0.95mmol )および炭酸カリウム(303mg，2.2mmol)のNMP(20ml)混合物を、90℃で２時間加熱 した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせ た抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによ って除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて90/10 まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(1-メチルイミダゾール-2-イルチオ)エトキ シ)キナゾリン(75mg，17％)を固体として得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.0 Ｎ 14.3 C21H19N5O2ClFS 1H2O 理論値 Ｃ 52.8 Ｈ 4.4 Ｎ 14. 7％ この出発物質を以下のようにして調製した： 2-クロロエタノール(3g，37mmol)を、2-メルカプト-1-メチルイミダゾール(3. 45g，30mmol)の２M水酸化ナトリウム水溶液(30ml)の溶液に添加し、そしてこの 混合物を100℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、そして酢酸エチルで抽 出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションに よって除去し、2-(2-ヒドロキシエチルチオ)-1-メチルイミダゾール(3.9g，82％ )を得た。 塩化チオニル(1.41ml，19mmol)を、2-(2-ヒドロキシエチルチオ)-1-メチルイ ミダゾール(1.81g，11mmol)のトリクロロメタン(20ml)溶液に、５℃でゆっくり と添加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。 揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸さ せ、2-(2-クロロエチルチオ)-1-メチルイミダゾールハイドロクロライド(1.5g， 77％)を得た。 実施例６５ 塩化チオニル(0.55ml，7.5mmol)を、1-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2ジヒドロ( dihyro)-2-ピリドン(770mg，５mmol)のトリクロロメタン(15ml)溶液に５℃で添 加した。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発 性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸し、そして真 空下で乾燥させ、粗1-(3-クロロプロピル)-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン(500mg)（ これは直接使用した）を得た。次いで、この生成物の一部(206mg，1.2mmol)を、 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(350mg ，1.0mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）および炭 酸カリウム(303mg，2.2mmol)のNMP(20ml)混合物に添加し、そしてこの反応混合 物を90℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで 抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバ ポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（10 0/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精 製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(2-オキソ-1,2-ジヒ ドロ-1-ピリジル)プロポキシ)キナゾリン(194mg，50％)を得た。 融点216-218℃ MS-ESI:455[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.4 Ｈ 4.6 Ｎ 12.1 C23H20N5O3ClF0.5H2O 理論値 Ｃ 59.6 Ｈ 4.6 Ｎ 12.1％ この出発物質を以下のようにして調製した： 水素化ナトリウム(50％鉱油懸濁液1.31g、27mmol)を、2-ヒドロキシピリジン( 2.35g，24mmol)のDMF(50ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した。2 -(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(5.0g，22.5mmol)(J.Chem.Soc.1963, 3440)を添加し、この混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で18時間撹拌し た。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出 物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除 去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3 まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、1-(3-(2-テトラヒ ドロピラニルオキシ)プロピル)-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン(1.6g，30％) MS-ESI:238[MH]+ および 2-(3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)プロピルオキシ)ピリジン(1.43g，27％) MS-ESI:238[MH]+ を得た。 酢酸(８ml)、THF(４ml)および水(２ml)中の1-(3-(2-テトラヒドロピラニルオ キシ)プロピル-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン(1.0g，4.5mmol)の溶液を、50℃で４時 間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトル エンと共沸させ、1-(3-ヒドロキシプロピル)-1,2-ジヒドロ-2-ピリドン(680mg， 99％)を灰白色の固体として得た。 実施例６６ 塩化チオニル(0.80ml，11mmol)を、2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)-1-メチル イミダゾール(1.25g，7.3mmol)のトリクロロメタン(25ml)溶液に５℃で添加した 。この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質 をエバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下 で乾燥させ、粗2-(3-クロロプロピルチオ)-1-メチルイミダゾールハイドロクロ ライド(1.0g)（これは直接使用した）を得た。この生成物の一部(226mg，1.0mmo l)を、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン( 350mg，1.0mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）お よび炭酸カリウム(303mg，2.2mmol)のNMP(20ml)混合物に添加し、そしてこの混 合物を90℃で２時間加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、そしてアセテ ートで抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒 を エバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール（100/0 から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(1-メチルイミダゾール- 2-イルチオ)プロポキシ)キナゾリン(29mg，６％)を得た。 融点199-201℃ MS-ESI:474[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 50.9 Ｈ 4.8 Ｎ 13.2 C22H21N5O2ClFS 2.5H2O 理論値 Ｃ 50.9 Ｈ 5.1 Ｎ 13.5％ この出発物質を以下のようにして調製した： 水素化ナトリウム(50％鉱油懸濁液0.95g、20mmol)を、2-メルカプト-1-メチル イミダゾール(2.26g，19mmol)のDMF(100ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を3 0分撹拌した。2-(3-ブロモプロポキシ)テトラヒドロピラン(5.0g，22.5mmol)(J. Chem.Soc.1963,3440)を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次い で室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽 出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポ レーションによって除去した。残渣を塩化メチレン／メタノール混合物（100/0 から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し 、1-メチル-2-(3-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)プロピルチオ)イミダゾール( 2.5g，5.5％)を得た。 酢酸(８ml)、THF(４ml)および水(２ml)中の1-メチル-2-(3-(2-テトラヒドロピ ラニルオキシ)プロピルチオ)イミダゾール(2.0g，7.8mmol)の溶液を、50℃で４ 時間加熱した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をト ルエンと共沸させ、2-(3-ヒドロキシプロピルチオ)-1-メチルイミダゾール(1.3g ，100％)を灰白色の固体として得た。 実施例６７ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(350m g，1.0mmol)、（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、4-( 3-クロロプロポキシ)ピリジンハイドロクロライド(206mg，1.0mmol)および炭酸 カリウム(303mg，2.2mmol)のNMP(20ml)混合物を、90℃で２時間加熱した。この 混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を 水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去し た。残渣を塩化メチレン／メタノール（100/0から増加させて95/5まで）で溶出 するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリ ノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-ピリジルオキシ)プロポキシ)キナゾリン(257mg，56％) を得た。 融点138-140℃ MS-ESI:455[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 58.4 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8 C23H20N4O3ClF 1H2O 理論値 Ｃ 58.4 Ｈ 4.7 Ｎ 11.8％ この出発物質を以下のようにして調製した： 4-クロロピリジン(７g，47mmol)、エチレングリコール(17.9g，235mmol)およ び水酸化ナトリウム(4.67g，195mmol)のDMSO(80ml)混合物を、100℃で２４時間 加熱した。ほとんどの溶媒をエバポレーションによって除去し、そして残渣を水 で 希釈した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を合わせ、乾燥させ(M gSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレ ン／メタノール混合物（100/0から増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロ マトグラフィーによって精製し、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン(3.2g，4 5％)を得た。 塩化チオニル(2.2ml，30mmol)を、4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ピリジン(3.1g ，20mmol)のトリクロロメタン(40ml)溶液に、５℃でゆっくりと添加した。この 混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバ ポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、真空下で乾燥させ、 4-(3-クロロプロポキシ)ピリジンハイドロクロライド(3.81g，91％)を固体とし て得た。 MS-ESI:172[MH]+ 実施例６８ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(350m g，1.0mmol)（実施例２４の出発物質に関して記載したように調製した）、4-(2- クロロエチルチオ)ピリジンハイドロクロライド(252mg，1.2mmol)および炭酸カ リウム（４５４ｍｇ，3.3mmol)のNMP(30ml)混合物を、90℃で２時間加熱した。 この混合物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出 物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除 去した。残渣を、酢酸エチル／メタノール混合物（100/0から増加させて75/25ま で）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジルチオ)エトキシ)キナゾリン(13mg， ３％)を得た。 融点182-186℃ MS-ESI:457[MH]+ この出発物質を以下のようにして調製した： 水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液890mg、19mmol）を、4-メルカプトピリジ ン(2.34g，21mmol)のDMF(75ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した 。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(4.0g，19mmol)(J.Am.Chem.Soc.194 8,70,4187)を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で1 8時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。 合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、そして溶媒をエバポレーシ ョンによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から 増加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4- (2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エチルチオ)ピリジン(2.8g，56％)を得 た。 酢酸(８ml)、THF(４ml)および水(２ml)中の4-(2-(テトラヒドロピラン-2-イル オキシ)エチルチオ)ピリジン(2.73g，11mmol)の溶液を、50℃で４時間加熱した 。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸 し、4-(2-(ヒドロキシエチルチオ))ピリジン(1.39g，79％)を灰白色の固体とし て得た。 塩化チオニル(0.98ml，13.5mmol)を、4-(2-(ヒドロキシエチルチオ))ピリジン (1.39g，9.0mmol)のトリクロロメタン(25ml)溶液に５℃でゆっくりと添加した。 この混合物を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質を エバポレーションによって除去し、残渣をトルエンと共沸し、そして真空下で乾 燥させ、4-(2-クロロエチルチオ)ピリジンハイドロクロライド(500mg，26％)を 固体として得た。 MS-ESI:174[MH]+ 実施例６９ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(350m g，1.0mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製した）、3-(2- クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライド(234mg，1.2mmol)および炭酸カリ ウム(456mg，3.3mmol)のNMP(20ml)混合物を、90℃で２時間加熱した。この混合 物を冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水で 洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレーションによって除去した。残渣を 、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増加させて95/5まで）で溶出す るカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ )-6-メトキシ-7-(2-(3-ピリジルオキシ)エトキシ)キナゾリン(95mg，20％)を得 た。 融点188-190℃MS-ESI:441[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 55.0 Ｈ 3.9 Ｎ 11.8 C22H18N4O3ClF 2H2O 理論値 Ｃ 55.4 Ｈ 4.6 Ｎ 11.7％ この出発物質を以下のようにして調製した： 水素化ナトリウム（50％鉱油懸濁液1.02g、42mmol）を、3-ヒドロキシピリジ ン(2.01g，21mmol)のDMF(50ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を30分撹拌した 。2-(2-ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(4.0g，19mmol)(J.Am.Chem.Soc.194 8,70,4187)を添加し、そしてこの混合物を100℃で３時間加熱し、次いで室温で1 8時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。 合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーショ ンによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール混合物（100/0から増 加させて97/3まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、3-(2 - (テトラヒドロピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ピリジン(2.28g，48％)を得た。 MS-ESI:224[MH]+ 酢酸(８ml)、THF(４ml)および水(２ml)中の3-(2-(テトラヒドロピラン-2-イル オキシ)エトキシ)ピリジン(1.54g，７mmol)の溶液を、50℃で４時間加熱した。 揮発性物質をエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエンと共沸さ せ、3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン(820mg，86％)をオフホワイトの固体と して得た。 MS-ESI:140[MH]+ 塩化チオニル(0.89ml，12mmol)を3-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン(1.13g， ８mmol)のトリクロロメタン溶液(20ml)に５℃でゆっくりと添加した。混合物を ５℃で１時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーシ ョンによって除去し、残渣をトルエンと共沸させ、そして真空下で乾燥させ、3- (2-クロロエトキシ)ピリジンハイドロクロライド(300mg，19％)を固体として得 た。 実施例７０ 2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリン(170mg，1.2mmol)（実施例１３の 出発物質に関して記述したように調製した）を、7-ベンジルオキシ-4-クロロキ ナゾリンハイドロクロライド(370mg，１mmol)の2-ペンタノール(５ml)溶液に添 加し、そしてこの混合物を120℃で２時間撹拌した。この混合物を冷却し、そし て得られた沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄し、次いでエ ーテルで洗浄し、そして真空下、70℃で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-(2-フル オロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリンハイドロクロライド(331mg，8 0％)を得た。 MS-ESI:376[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 63.7 Ｈ 4.8 Ｎ 10.0 C22H18N3O2F 1HCl 理論値 Ｃ 64.2 Ｈ 4.7 Ｎ 10.2％ この出発物質を以下のようにして調製した： ナトリウム(368mg，16mmol)をベンジルアルコール(10ml，96mmol)に添加し、 そしてこの混合物を148℃で30分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリ ン-4-オン(656mg，４mmol)(J.Chem.Soc.B節1967,449)を添加し、そしてこの混合 物を148℃に24時間維持した。この反応混合物を冷却し、溶液を水(170ml)上に注 ぎ、そして水溶性混合物を濃塩酸でpH３に調整した。沈殿物を濾過によって回収 し、水とエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-3,4 -ジヒドロキナゾリン-4-オン(890mg，89％)を白色固体として得た。 融点267-269℃ MS-ESI:252[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 71.4 Ｈ 4.9 Ｎ 10.7 C15H12N2O2 0.04H2O 理論値 Ｃ 71.2 Ｈ 4.8 Ｎ 11.1％ 7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg，3.17mmol)およびD MF(100μl)の塩化チオニル(20ml，0.27mmol)混合物を、還流下で３時間加熱した 。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣をトルエ ンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリン ハイドロクロライド(835mg，86％)を乳脂固体として得た。 融点131-132℃ MS-ESI:270[MH]+ 実施例７１ 実施例７０に記載の類似の手順を用いて、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾ リンハイドロクロライド(300mg，１mmol)（実施例７０の出発物質に関して記述 したように調製した）を4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリン(193mg，1. 2mmol)(EP 061741 A2)で処理し、7-ベンジルオキシ-4-(4-クロロ-2-フルオロ-5- ヒドロキシアニリノ)キナゾリンハイドロクロライド(407mg，94％)を得た。 融点253-257℃MS-ESI:396[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 57.8 Ｈ 3.8 Ｎ 9.7 C21H15N3O2ClF 0.3H2O 1H2O 理論値 Ｃ 57.6 Ｈ 3.8 Ｎ 9.6％実施例７２ 実施例３６に記載の類似の手順を用いて、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニ ルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロ ライド(240mg，0.6mmol)（実施例２２の出発物質に関して記述したように調製し た）を4-ブロモメチル-1,2-ジフルオロベンゼン(149mg，0.72mmol)で処理し、7- (3,4-ジフルオロベンジルオキシ)-4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリ ノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(90mg，31％)を得た。 MS-ESI:442[MH]+ 元素分析： 実測値Ｃ 58.0 Ｈ 4.3 Ｎ 8.7 C23H18N3O3F3 0.9HCl 0.08イソプロパノール理論値Ｃ 58.3 Ｈ 4.1 Ｎ 8.8実施例７３ テトラアンモニウムフルオライド(１M THF溶液563μｌ、0.62mmol)を、５℃に 冷却したTHF(5ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フル オロアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾ リン(207mg，0.31mmol)の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌 した。水を添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。固 体残渣を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M塩酸のイソプロパノ ール(0.3ml)溶液を添加した。溶媒をエバポレーションによって除去し、固体残 渣をエーテル中に再懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、真空下で 乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-((1- メチルイミダゾール-2-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(99mg，63 ％)を得た。 MS-ESI:430[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 45.8 Ｈ 4.3 Ｎ 12.9 C20H15N5O3ClF 1.4H2O 2HCl 理論値 Ｃ 45.5 Ｈ 4.2 Ｎ 13.3％ この出発物質を以下のようにして調製した： アゾジカルボン酸ジエチル(219μｌ，1.4mmol)を、０℃に冷却した塩化メチレ ン(12ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニ リノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(400mg，0.7mmol)（実施例３３の出 発物質に関して記述したように調製した）、2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミ ダゾール(82mg，0.83mmol)(J.Chem.Soc.1927,3128-3136)およびトリフェニルホ スフィン(365mg，1.4mmol)の溶液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し 、追加の2-ヒドロキシメチル-1-メチルイミダゾール(68mg，0.69mmol)、トリフ ェ ニルホスフィン(91mg，0.34mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(54μｌ，0.3 4mmol)を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒をエバポレー ションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(94/6)で溶出する カラムクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチ ルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-((1-メチルイミダゾール-2 -イル)メトキシ)キナゾリン(116mg，25％)を得た。 実施例７４ 4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキ シキナゾリンハイドロクロライド(400mg，0.98mmol)、2-クロロメチル-1-メチル イミダゾールハイドロクロライド(210mg，1.25mmol)、炭酸カリウム(580mg，4.2 mmol)およびヨウ化カリウム(17mg，0.1mmol)のDMF(20ml)混合物を、65℃で4.5時 間撹拌し、次いで室温で１７時間撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除 去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水とブ ラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって 除去した。固体残渣を、塩化メチレン／メタノール(97/3)で溶出するカラムクロ マトグラフィーによって精製し、黄色固体を得た(258mg)。この固体をメタノー ル(５ml)中に溶解し、そして１M水酸化ナトリウム水溶液(660μｌ，0.66mmol)を 添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで水を添加し、そして混合物を濃塩 酸でpH７に調整した。この水性混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有 機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレ ーションによって除去した。固体残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶 出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体生成物を メタノール中に溶解し、そしてメタノール含有塩化水素(7.5M溶液1.5ml)を添加 した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をペンタン中に 懸濁し、濾過によって回収し、ペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、4-(2-フ ル オロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-((1-メチルイミダゾール-2-イル)メト キシ)キナゾリンハイドロクロライド(105mg，44％)を得た。MS-ESI:380[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.2 Ｈ 5.0 Ｎ 15.9 C20H18N5O2F 0.9H2O 1.8HCl 理論値 Ｃ 52.1 Ｈ 4.7 Ｎ 15.2％ この出発物質を以下のようにして調製した： ナトリウム(368mg，16mmol)をベンジルアルコール(10ml，96mmol)に添加し、 そしてこの混合物を148℃で30分間加熱した。7-フルオロ-3,4-ジヒドロキナゾリ ン-4-オン(656mg，４mmol)(J.Chem.Soc.B節1967,449)を添加し、そしてこの混合 物を148℃で24時間維持した。この反応混合物を冷却し、溶液を水(170ml)上に注 ぎ、そして水溶性混合物を濃塩酸でpH３に調整した。沈殿物を濾過によって回収 し、水とエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-3,4 -ジヒドロキナゾリン-4-オン(890mg，89％)を白色固体として得た。 融点267-269℃ MS-ESI:252[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 71.4 Ｈ 4.9 Ｎ 10.7 C15H12N2O2 0.04H2O 理論値 Ｃ 71.2 Ｈ 4.8 Ｎ 11.1％ 7-ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg，3.17mmol)およびD MF(100μｌ)の塩化チオニル(20ml，0.27mmol)混合物を、還流下で３時間加熱し た。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣をトル エンと共沸し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-クロロキナゾリ ンハイドロクロライド(835mg，86％)を乳脂固体として得た。 融点131-132℃MS-ESI:270[MH]+ 2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(883mg，4.4mmol) （実施例１２の出発物質に関して記述したように調製した）を、7-ベンジルオキ シ-4-クロロキナゾリンハイドロクロライド(１g，3.7mmol)の2-ペンタノール溶 液(15ml)に120℃で添加し、次いでこの混合物を還流下で４時間加熱した。この 混合物を冷却し、そして沈殿物を濾過によって回収し、イソプロパノールで洗浄 し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-4-( 2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キナゾリンハイド ロクロライド(1.65g，97％)を乳脂固体として得た。 融点219-220℃ MS-ESI:434[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 60.1 Ｈ 4.9 Ｎ 8.5 C24H20N3O4F 1HCl 0.5H2O 理論値 Ｃ 60.2 Ｈ 4.6 Ｎ 8.8％ メタノール(75ml)、DMF(６ml)およびトリクロロメタン(30ml)の混合物中の7- ベンジルオキシ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ )キナゾリンハイドロクロライド(1.53g，3.25mml)および木炭担持の10％パラジ ウム触媒(180mg)を水素下、1.5気圧で45分間撹拌した。この触媒を珪藻土を介し て濾過によって除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去し た。残渣をエーテルで粉末化し、得られた固体を濾過によって回収し、そして真 空下で乾燥させ、4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリ ノ)-7-ヒドロキシキナゾリンハイドロクロライド(1.23g，84％)を橙色固体とし て得た。 融点205-210℃ MS-ESI:344[MH]+ 実施例７５ アゾジカルボン酸ジエチル(244mg，1.4mmol)を、4-(2-フルオロ-5-メトキシカ ルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンハイド ロクロライド(261mg，0.7mmol)（実施例２２の出発物質に関して記述したように 調製した）、トリフェニルホスフィン(367mg，1.4mmol)および2-(1,2,4-トリア ゾール-1-イル)エタノール(95mg，0.84mmol)(Ann.Pharm.Fr.1977,35,503-508)の 塩化メチレン(５ml)懸濁液に滴下した。この混合物を室温で１時間撹拌し、追加 のトリフェニルホスフィン(184mg，0.7mmol)、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル) エタノール(63mg，0.56mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(122mg，0.7mmol) を添加した。この混合物をさらに2.5時間撹拌し、そして溶媒をエバポレーショ ンによって除去した。残渣をメタノール(５ml)中に溶解し、そして２M水酸化ナ トリウム水溶液(２ml)を添加した。この混合物を20分撹拌し、そして混合物をエ ーテルと水との間に分配した。水相を２M塩酸でpH７に酸性化し、そして得られ た沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。得ら れた固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M塩化水素のイソプ ロパノール(0.5ml)溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除 去し、固体をエーテルに再懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そ して真空下で乾燥させ、4-(2-フルオロ-5-ヒドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-(2- (1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(180mg， 56％)を得た。 MS-ESI:411[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.8 Ｎ 18.5 C20H19N6O3F 0.1H2O 1.2HCl 理論値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.5 Ｎ 18.4％実施例７６ テトラブチルフッ化アンモニウム(１M THF溶液608μｌ、0.67mmol)を、５℃に 冷却したTHF(５ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フ ルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-((3-チエニル)メトキシ)キナゾリン(224mg，0.3 3mmol)の溶液に添加し、室温で１時間撹拌した後、水を添加した。THFをエバポ レーションによって除去した。沈殿物を濾過によって回収し、そしてエタノール と共沸させることで乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、 そして５M塩酸のイソプロパノール溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーシ ョンによって除去した。残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテ ルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシ アニリノ)-6-メトキシ-7-((3-チエニル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライ ド(132mg，85％)を得た。 融点277-281℃ MS-ESI:432[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 51.0 Ｈ 3.5 Ｎ 8.9 C20H15N3O3ClFS 0.1HCl 理論値 Ｃ 51.1 Ｈ 3.5 Ｎ 8.9％ この出発物質を以下のようにして調製した： アゾジカルボン酸ジエチル(274μｌ，1.7mmol)を、０℃に冷却した塩化メチレ ン(12ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニ リノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(400mg，0.7mmol)（実施例３３の出 発物質に関して記述したように調製した）、3-チオフェンメタノール(119mg，１ mmol)およびトリフェニルホスフィン(456mg，1.7mmol)の溶液に滴下した。この 混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションによって除去し、そして 残渣を塩化メチレン／エーテル(95/5)で溶出するカラムクロマトグラフィーによ って精製した。精製した生成物をエーテル／酢酸エチル(8/2)で粉末化し、そし て固体生成物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥さ せ、4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-6- メトキシ-7-((3-チエニル)メトキシ)キナゾリン(223mg，47％)を得た。 実施例７７ アゾジカルボン酸ジエチル(274mg，1.7mmol)を、０℃に冷却した塩化メチレン (12ml)中の4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t-ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリ ノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(400mg，0.7mmol)（実施例３３の出発 物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン(456mg，1.7m mol)および2-(4-ピリジル)エタノール(128mg，１mmol)(Zhur.Obshchei.Khim.195 8,28.103-110)の溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、そして溶 媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(9 7/3)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(416mg)を 得た。この固体の一部(390mg)をTHF(６ml)中に溶解し、この溶液を０℃に冷却し 、そしてテトラブチルアンモニウムフルオライド(１M THF溶液1.1ml、1.1mmol) を添加し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、有機溶媒を エバポレーションによって除去し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し た。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そして５M塩化水素のイソプ ロパノール(0.5ml)溶液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除 去し、固体をイソプロパノールに再懸濁し、そして濾過によって回収し、イソプ ロパノールとエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フ ルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(4-ピリジル)エトキシ)キナゾ リンハイドロクロライド(123mg，42％)を得た。 MS-ESI:441[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 50.4 Ｈ 4.7 Ｎ 10.0 C22H18N4O3ClF 1.1H2O 1.8HCl 理論値 Ｃ 50.5 Ｈ 4.5 Ｎ 10.4％ 0.23イソプロパノール実施例７８ 実施例７７に記載のものと類似の手順を用いて、4-(4-クロロ-5-ジフェニル-t -ブチルシリルオキシ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリ ン(300mg，0.52mmol)（実施例３３の出発物質に関して記述したように調製した ）を、4-ヒドロキシメチル-2-メチルチアゾール(100mg，0.87mmol)で処理し、4- (4-クロロ-2-フルオロ-5-ヒドロキシアニリノ)-6-メトキシ-7-((2-メチルチアゾ ール-4-イル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(132mg，52％)を得た。 MS-ESI:447[MH]+ 元素分析： 実測値Ｃ 48.2 Ｈ 3.7 Ｎ 11.2 C20H16N4O3ClFS 0.6H2O 1.2HCl 理論値Ｃ 47.9 Ｈ 3.7 Ｎ 11.2％ この出発物質を以下のようにして調製した： 水(９ml)および濃塩酸(２ml)中の4-クロロメチル-2-メチルチアゾール(1.84g ，10mmol)の溶液を、還流下で20時間加熱した。この混合物を冷却し、そして２M 水酸化ナトリウム水溶液でpH５に調整し、そして混合物を酢酸エチルで抽出した 。有機抽出物を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバ ポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(97/3)で溶 出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、4-ヒドロキシメチル-2-メチ ルチアゾール(800mg，54％)を得た。 実施例７９ アゾジカルボン酸ジエチル(197μｌ，1.2mmol)を、０℃に冷却した塩化メチレ ン(６ml)中の4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナ ゾリン(200mg，0.6mmol)（実施例２４の出発物質に関して記述したように調製し た）、3-チオフェンメタノール(107mg，0.93mmol)およびトリフェニルホスフィ ン(328mg，1.2mmol)の溶液に滴下した。この混合物を室温で２時間撹拌し、追加 のトリフェニルホスフィン(157mg，0.57mmol)、3-チオフェンメタノール(107mg ，0.93mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(98.5μｌ，0.59mmol)を添加した 。この混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒をエバポレーションによって除去した 。残渣を酢酸エチル中に溶解し、そしてこの溶液を水とブラインとで洗浄し、乾 燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩 化メチレン／アセテート(4/6)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精 製した。精製した油状物質をエーテル中に溶解し、そして５M塩化水素のイソプ ロパノール溶液(１ml)を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、エー テルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6- メトキシ-7-((3-チエニル)メトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(59mg，20％ )を得た。 MS-ESI:416[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.5 Ｈ 3.7 Ｎ 9.0 C20H15N3O2ClFS 0.95HCl 理論値 Ｃ 53.3 Ｈ 3.6 Ｎ 9.3％実施例８０ 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(250m g，0.78mmol)、（実施例２４の出発物質に関して記述したように調整した）、2- アセトアミド-4-クロロメチルチアゾール(164mg，0.86mmol)および炭酸カリウム (216mg，1.5mmol)のDMF(５ml)混合物を、40℃で７時間撹拌した。この混合物を 酢酸エチルと水との間に分配し、そして水層を２M塩酸でpH７に調整した。有機 層を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーショ ンによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶出するカラ ムクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体を、塩化メチレンとメタ ノールとの混合物中に溶解し、そして５M塩化水素のイソプロパノール(1.0ml)溶 液を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体を得、これ をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-((2- アセトアミドチアゾール-4-イル)メトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)- 6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(96mg，24％)を得た。 融点194-202℃ MS-ESI:416[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 46.9 Ｈ 3.8 Ｎ 13.2 C21H17N5O3ClFS 1.1H2O 1.1HCl 理論値 Ｃ 47.3 Ｈ 3.8 Ｎ 13.1％実施例８１ アゾジカルボン酸ジエチル(295μｌ，1.8mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(300mg，0.93mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル) エタノール(159mg，1.4mmol)、(Ann.Pharm.Fr.1977,35,503-508)およびトリフェ ニルホスフィン(492mg，１.8mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に滴下した。この 混合物を室温で２時間撹拌し、追加のトリフェニルホスフィン(246mg，0.9mmol) とアゾジカルボン酸ジエチル(147μｌ，0.9mmol)とを添加した。この混合物を室 温で１時間撹拌し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、塩化メチレン とエーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレン／ メ タノール中に懸濁し、そして塩化水素の５Mイソプロパノール(0.1ml)溶液を添加 した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化 した。得られた固体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で 乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(1,2,4-トリア ゾール-1-イル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(219mg，52％)を得た。 融点169-174℃ MS-ESI:416[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.0 Ｈ 4.3 Ｎ 16.5 C19H16N6O2ClF 1.61H2O 1HCl 理論値 Ｃ 47.0 Ｈ 4.4 Ｎ 16.4％ 0.35イソプロパノール実施例８２ アゾジカルボン酸ジエチル(295μｌ，1.8mmol)を、1-(3-ヒドロキシプロピル) -[1,2,4]-トリアゾール(119mg，0.93mmol)(EP0060696 A1)、4-(4-クロロ-2-フル オロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(200mg，0.62mmol)（実施例 ２４の出発物質に関して記述したように調製した）およびトリフェニルホスフィ ン(492mg，1.8mmol)の塩化メチレン(４ml)溶液に滴下し、そしてこの混合物を室 温で３時間撹拌した。この混合物を、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノー ル(60/32/8)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した 生成物を、ペンタンとエーテルとの混合物で粉末化し、濾過によって回収し、そ して真空下で乾燥させ、白色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール 中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素（５M溶液１ml）を添加した。揮発性 物質をエバポレーションによって除去した。固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾 過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ- 2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(3-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロポキ シ)キナゾリンハイドロクロライド(121mg，39％)を得た。 MS-ESI:429[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.8 Ｈ 4.2 Ｎ 16.6 C20H18N6O2ClF 0.2H2O 2HCl 理論値 Ｃ 47.5 Ｈ 4.1 Ｎ 16.6％実施例８３ アゾジカルボン酸ジエチル(209μｌ，1.2mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(128mg，0.4mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン(314mg， 1.2mmol)および2-(N-メチル-N-(ピリダジン-4-イル)アミノ)エタノール(80mg，0 .52mmol)の塩化メチレン(５ml)溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間 撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し 、そして得られた固体を濾過によって回収した。この固体を、塩化メチレン／メ タノール(9/1から8/2まで)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し 、白色固体を得た。この固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエ ーテル含有塩化水素（４M溶液0.5ml)を添加した。揮発性物質をエバポレーショ ンによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真 空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチ ル-N-(ピリダジン-4-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(110 mg，60％)を得た。 MS-ESI:429[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.6 Ｎ 14.7 C22H20N6O2ClF 1.5H2O 2.15HCl 理論値 Ｃ 47.2 Ｈ 4.5 Ｎ 15.0％ この出発物質を以下のようにして調製した： 4-ブロモ-3,6-ジクロロ−ピリダジン(1.11g，５mmol)(J.Chem.Soc.,Perkin Tr ans I,1974,696)および2-(メチルアミノ)エタノール(0.75g，10mmol)のイソプロ パノール(10ml)溶液を、還流下で30分間加熱した。溶媒をエバポレーションによ って除去し、残渣を塩化メチレンと水との間に分配し、そして水層を固体炭酸カ リウムでpH９に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4 )、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化 し、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、2-(N-(3,6-ジクロロピリダ ジン-4-イル)-N-メチルアミノ)エタノール(１g，90％)を得た。 MS-ESI:221[MH]+ エタノール(15ml)、メタノール(５ml)およびアンモニア水(15ml)中の2-(N-(3, 6-ジクロロピリダジン-4-イル)-N-メチルアミノ)エタノール(444mg，２mmol)と 木炭担持10％パラジウム触媒(150mg)との混合物を、水素下、３気圧で４時間撹 拌した。この触媒を濾過によって除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーショ ンによって除去した。残渣を塩化メチレン中に溶解し、不溶性物質を濾過によっ て除去し、そして溶媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣を、 塩化メチレン／メタノール（95/5から90/10まで）で溶出する中性の酸化アルミ ニウム上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した生成物を石油 エーテルで粉末化し、固体生成物を濾過によって回収し、そして真空下で乾燥さ せ、2-(N-メチル-N-(ピリダジン-4-イル)アミノ)エタノール(275mg，91％)を得 た。 MS-ESI:153[MH]+ 実施例８４ ２M水酸化ナトリウム水溶液(560μｌ，1.1mmol)を、０℃に冷却したメタノー ル(７ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7 -((4-ピリジル)カルボキシアミド)キナゾリン(250mg，0.56mmol)の溶液に添加し 、次いでこの混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水で希釈し、そして この混合物を２M塩酸でpH６に調整した。得られた固体を濾過によって回収し、 水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し 、そしてイソプロパノール含有塩化水素(５M溶液0.7ml)を添加した。揮発性物質 をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルで粉末化し、濾過によ って回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(2-フルオロ-5-ヒ ドロキシ-4-メチルアニリノ)-7-((4-ピリジル)カルボキサミド)キナゾリンハイ ドロクロライド(241mg，93％)を得た。 MS-ESI:390[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.0 Ｈ 4.3 Ｎ 14.3 C21H16N5O2F 1.2H2O 1.95HCl 理論値 Ｃ 52.3 Ｈ 4.3 Ｎ 14.5％ この出発物質を以下のようにして調製した： 塩化チオニル(50ml)およびDMF(１ml)中の7-ニトロ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4 -オン(J.Chem.Soc.1950,1104-1111)(５g，26mmol)の混合物を、還流下で1.5時間 加熱した。過剰の塩化チオニルをエバポレーションによって除去し、そして残渣 をトルエンと共沸した。この残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって回収し、そ して真空下で乾燥させ、4-クロロ-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド(6.4g ，100％)を得た。 MS-ESI:209[MH]+ 4-クロロ-7-ニトロキナゾリンハイドロクロライド(2.46g，10mmol)および2-フ ルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリン(2.2g，11mmol)（実施例 １２の出発物質に関して記述したように調整した）のイソプロパノール(25ml)溶 液を、50℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、沈澱した固体を濾過によっ て回収し、塩化メチレン／メタノール／イソプロパノールから再結晶させ、4-(2 -フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-ニトロキナゾリ ンハイドロクロライド(1.8g，45％)を黄色固体として得た。 MS-ESI:373[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ 50.0 Ｈ 3.6 Ｎ 13.8 C17H13N4O5F 1HCIl 理論値 Ｃ 50.0 Ｈ 3.5 Ｎ 13.7％ エタノール(100ml)、エタノール含有塩化水素(７M溶液1.8ml)およびメタノー ル(20ml)中の4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7 -ニトロキナゾリンハイドロクロライド(5.3g，13mmol)および木炭担持10％パラ ジウム触媒(1g)の混合物を、水素下、1.7気圧で75分撹拌した。この触媒を、珪 藻土を介した濾過によって除去し、そして濾過パッドを塩化メチレン、メタノー ル、およびエーテルで徹底的に洗浄し、溶媒を濾液からエバポレーションによっ て除去し、7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニ リノ)キナゾリンハイドロクロライド(4.8g，97％)を黄色固体として得た。 MS-ESI:343[MH]+ 7-アミノ-4-(2-フルオロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)キ ナゾリンハイドロクロライド(0.45g，1.2mmol)および塩化イソニコチノイルハイ ドロクロライド(296mg，1.66mmol)のピリジン(15ml)溶液を、室温で２時間撹拌 し、次いで40℃で１時間撹拌した。追加の塩化イソニコチノイルハイドロクロラ イド(84mg，0.46mmol)を添加し、そしてこの混合物を40℃で２時間撹拌した。揮 発性物質をエバポレーションによって除去し、この混合物を水で希釈した。この 水性混合物をpH７に調整し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブライン で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した 。残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5から92/8まで)で溶出するフラッシュ クロマトグラフィーによって精製した。精製した固体をエーテルで粉末化し、濾 過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(2-フルオ ロ-5-メトキシカルボニルオキシ-4-メチルアニリノ)-7-((4-ピリジル)カルボキ シアミド)キナゾリン(264mg，49％)を得た。 実施例８５ 4-クロロ-2-フルオロアニリン(77mg，0.53mmol)を、4-クロロ-6-メトキシ-7-( 2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリンハイ ドロクロライド(140mg，0.35mmol)のイソプロパノール(５ml)溶液に添加し、そ してこの混合物を還流下で１時間加熱した。溶媒をエバポレーションによって除 去し、そして残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間に分配し た。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバ ポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶 出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。精製した固体を塩化メ チレン／メタノールに溶解し、エーテル含有塩化水素(５M溶液１ml)を添加した 。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、 濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロ ロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン-4 -イル)アミノ)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(75mg，39％)を得た。MS-ESI:469[MH]+ この出発物質を以下のようにして調製した： 水素化ナトリウム(60％鉱油懸濁液1.44g，36mmol)を、20分間にわたって、7- ベンジルオキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.46g，30mmol)（実施例７０ の出発物質に関して記述したように調製した）のDMF(70ml)溶液に少しずつ添加 し、そしてこの混合物を1.5時間撹拌した。クロロメチルピバレート(5.65g，37. 5mmol)を滴下し、そしてこの混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を酢酸 エチル(100ml)で希釈し、そして氷／水(400ml)および２M塩酸(４ml)に注いだ。 有機層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をブライン で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した 。残渣を、エーテルと石油エーテルとの混合物で粉末化し、固体を濾過によって 回収し、そして真空下で乾燥させ、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイ ルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(10g，84％)を得た。 酢酸エチル(250ml)、DMF(50ml)、メタノール(50ml)および酢酸(0.7ml)中の7- ベンジルオキシ-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナ ゾリン-4-オン(７g，17.7mmol)および木炭担持10％パラジウム(700mg)の混合物 を、水素下、大気圧で40分撹拌した。この触媒を濾過によって回収し、そして溶 媒を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、 濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させ、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3-(( ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(4.36g，80％)を得 た。 アゾジカルボン酸ジエチル(679mg，3.9mmol)を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3- ((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(918mg，３mmol) 、トリフェニルホスフィン(１g，3.9mmol)および2-(N-メチル-N-(t-ブチルカル ボニル)アミノ)エタノール(682mg，3.9mmol)（下記のようにして調製した）の塩 化 メチレン(20ml)懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。追 加の2-(N-メチル-N-(t-ブチルカルボニル)アミノ)エタノール(105mg，0.6mmol) 、トリフェニルホスフィン(786mg，３mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(52 2mg，３mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で30分撹拌した。この混合物を エバポレーションによって半分の容量まで濃縮し、そして塩化メチレン／エーテ ル(7/3から増加させて1/1まで)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精 製し、6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(t-ブチルカルボニル)アミノ)エトキシ)-3 -((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.3g，98％)を 得た。 塩化メチレン(４ml)およびTFA(４ml)中の6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(t-ブ チルカルボニル)アミノ)エトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒド ロキナゾリン-4-オン(1.39g，３mmol)の溶液を、室温で１時間撹拌した。トルエ ンを添加し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣をエ ーテルで粉末化し、そして得られた固体を濾過によって回収した。この固体を水 に溶解し、炭酸水素ナトリウムを添加し、そしてこの水溶性混合物を塩化メチレ ンで抽出した。有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーション によって除去した。残渣をエーテルで粉末化し、そして固体を濾過によって回収 し、6-メトキシ-7-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル) -3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(800mg，73％)を得た。 MS-ESI:364[MH]+ 6-メトキシ-7-(2-(メチルアミノ)エトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3 ,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(363mg，１mmol)および4-クロロ-6-メチルピリミ ジン(257mg，２mmol)(J.Het.Che・.,1969,6,879)のN,N-ジイソプロピルエチルア ミン(２m)溶液を、還流下で30分加熱した。揮発性物質をエバポレーションによ って除去し、そして残渣をエーテルと水との間に分配した。有機層を分離し、ブ ラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除 去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶出するカラムクロマトグ ラフィーによって精製し、6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン- 4-イル)アミノ)エトキシ)-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾ リン-4-オン(365mg，80％)を得た。 MS-ESI:456[MH]+ 6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)エトキシ )-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(365mg，0.8m mol)のメタノール含有アンモニア溶液(3M溶液30ml)を、室温で16時間撹拌した。 揮発性物質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルで粉末化し、固 体を濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、6-メト キシ-7-(2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)エトキシ)-3,4-ジ ヒドロキナゾリン-4-オン(250mg，92％)を得た。MS-ESI:342[MH]+ 塩化チオニル(５ml)およびＤＭＦ(0.1ml)中の6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-( 6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン (250mg，0.73mmol)の混合物を、還流下で１時間加熱した。この混合物をトルエ ンで希釈し、そして揮発性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩 化メチレン／エーテルで粉末化し、固体を濾過によって回収し、そして真空下で 乾燥させ、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(N-メチル-N-(6-メチルピリミジン-4-イ ル) アミノ)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(260mg，90％)を得た。 2-(N-メチル-N-(t-ブチルカルボニル)アミノ)エタノールを以下のようにして 調製した： ジ-t-ブチルカルボニル(4.52g，20mmol)のTHF溶液(10ml)を、水(10ml)とTHF(1 0ml)との混合物中の2-(N-メチルアミノ)エタノール(1.5g，20mmol)の溶液に添加 した。この混合物を室温で18時間撹拌し、THFをエバポレーションによって除去 し、そして水溶性の残渣をエーテルと水との間に分配した。有機層を水とブライ ンとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そしてエバポレートし、2-(N-メチル-N-(t-ブ チルカルボニル)アミノ)エタノール(3g，85％)を得た。 MS-ESI:176[MH]+ 実施例８６ アゾジカルボン酸ジエチル(295μｌ，1.8mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(200mg，0.62mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、2-(3,5-ジメチル-[1,2,4]-トリア ゾール-4-イル)エタノール(114mg，0.81mmol)(EP 0329357 Al)およびトリフェニ ルホスフィン(492mg，1.8mmol)の塩化メチレン懸濁液(4ml)に滴下し、そしてこ の混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、エーテ ルで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレン／メタノール 中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素(4.5M溶液２ml)を添加した。揮発性物 質をエバポレーションによって除去し、残渣をエーテルに懸濁し、濾過によって 回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロ アニリノ)-7-(2-(3,5-ジメチル-[1,2,4]-トリアゾール-4-イル)エトキシ)-6-メ トキシキナゾリンハイドロクロライド(184mg，54％)を得た。 MS-ESI:443[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ48.0 Ｈ4.6 Ｎ16.1 C21H20N6O2ClF 1H2O 1.85HCl 理論値 Ｃ47.7 Ｈ4.6 Ｎ15.9％実施例８７ アゾジカルボン酸ジエチル(295μｌ，1.8mmol)を、2-(2,4-ジメチルイミダゾ ール-1-イル)エタノールと2-(2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル)エタノール(11 4mg，0.81mmol)との75/25混合物、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロ キシ-6-メトキシキナゾリン(200mg，0.62mmol)（実施例２４の出発物質に関して 記述したように調製した）およびトリフェニルホスフィン(492mg，1.8mmol)の塩 化メチレン(4ml)溶液に滴下し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。追 加のトリフェニルホスフィン(49mg，0.18mmol)、上記イミダゾールエタノール類 の混合物(26mg，0.18mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(29ml，0.18mmol)を 添加し、そしてこの混合物を１時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収 し、塩化メチレンで洗浄し、そして真空下で乾燥させた。この固体を塩化メチレ ン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水素(4.5M溶液1.5ml)を添 加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテルに 懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4- (4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-(2,4-ジメチルイミダゾール-1-イル)エト キシ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライドと4-(4-クロロ-2-フルオロアニ リノ)-7-(2-(2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリ ンハイドロクロライドとの75/25混合物を得た(159mg，48％)。 KS-ESI:442[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ49.9 Ｈ4.6 Ｎ13.3 C22H21N5O2ClF 1.1H2O 1.85HCl 理論値 Ｃ50.1 Ｈ4.8 Ｎ13.3％ この出発物質を以下のようにして調製した： 2,4-ジメチルイミダゾール(1.5g，15.6mmol)を、水素化ナトリウム(60％鉱油 懸濁液936mg，23mmol)のDMF(8ml)懸濁液に少しずつ添加し、そしてこの混合物を 室温で30分撹拌した。2-ブロモエタノール(1.66ml，23mol)を添加し、そしてこ の混合物を100℃で16時間撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、 そして残渣に濃塩酸(１ml)を添加した。得られた固体を塩化メチレンで粉末化し 、濾過によって回収し、そして真空下で乾燥させた。この固体を、塩化メチレン ／メタノール(97/3)で溶出する中性アルミナ上のカラムクロマトグラフィーによ って精製し、次いで塩化メチレン／メタノール(93/7に続いて90/10)で溶出する カラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(2,4-ジメチルイミダゾール-1-イ ル)エタノールと2-(2,5-ジメチルイミダゾール-1-イル)エタノールとの75/25混 合物(650mg，29％)を得た。 MS-ESI:140[MH]+ 実施例８８ アゾジカルボン酸ジエチル(236μｌ，1.5mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160mg，0.5mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン(393mg， 1.5mmol)および2-(3-ピリジル)エタノール(86mg，0.7mmol)(J.Heterocycl.Chem. 1992,29,1663)の塩化メチレン(6ml)懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で ４時間撹拌した。この混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン ／アセトニトリル／メタノール(60/35/5)で溶出した。精製した固体を塩化メチ レン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有の塩化水素(4.5M溶液1.5ml) を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し、固体残渣をエーテ ルに懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥させ 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(3-ピリジル)エトキシ) キナゾリンハイドロクロライド(154mg，52％)を得た。 MS-ESI:425[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ52.7 Ｈ4.3 C22H18N4O2ClF 0.8H2O 1.8HCl 理論値 Ｃ52.3 Ｈ4.3％実施例８９ アゾジカルボン酸ジエチル(236μｌ，1.5mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(160mg，0.5mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、トリフェニルホスフィン(393mg， 1.5mmol)および2-(6-メチル-2-ピリジル)エタノール(96mg，0.7mmol)(J.Chem.So c.A,1971,388)の塩化メチレン(6ml)懸濁液に滴下し、そしてこの混合物を室温で 16時間撹拌した。混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メ タノール(95/5)で溶出した。精製した固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解 し、そしてエーテル含有塩化水素(4.5M溶液1.5ml)を添加した。この混合物をエ ーテルで希釈し、そして得られた沈殿物を濾過によって回収し、エーテルで洗浄 し、そして真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7 -(2-(6-メチル-2-ピリジル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(97mg，34 ％)を得た。 MS-ESI:439[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ52.7 Ｈ4.5 Ｎ10.7 C23H20N4O2ClF 1H2O 1.8HCl 理論値 Ｃ52.9 Ｈ4.6 Ｎ10.7％実施例９０ イソプロパノール(3ml)およびイソプロパノール含有塩化水素(5M溶液0.2ml)中 の4-クロロ-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(49mg ，0.16mmol)と3-ヒドロキシアニリン(21mg，0.19mmol)との混合物を、80℃で１ 時間撹拌した。沈澱した固体を濾過によって回収し、イソプロパノールとエ ーテルとで洗浄し、そして真空下で乾燥させ、4-(3-ヒドロキシアニリノ)-7-(2- (イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(56 mg，93％)を得た。 MS-ESI:378[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ52.7 Ｈ4.9 Ｎ15.1 C20H19N5O30.6H2O 1.85HCl 理論値 Ｃ52.7 Ｈ4.9 Ｎ15.4％ この出発物質を以下のようにして調製した： アゾジカルボン酸ジエチル(435μｌ，2.5mmol)を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ- 3((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキシキナゾリン-4-オン(612mg，2mm ol)（実施例８５の出発物質に関して記述したように調製した）、2-(イミダゾー ル-1-イル)エタノール(280mg，2.5mmol)(J.Med.Chem.1993,25,4052-4060)および トリフェニルホスフィン(655mg，2.5mmol)の塩化メチレン懸濁液(10ml)に５℃で 添加した。この混合物を５℃で10分撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。この 混合物をシリカカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メタノール(95/5)で 溶出し、7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオ キシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(640mg，80％)を得た。 MS-ESI:423[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ58.3 Ｈ6.4 Ｎ13.9 C20H24N4O50.7H2O 理論値 Ｃ58.2 Ｈ6.2 Ｎ13.6％ 7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メ チル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(640mg，1.6mmol)の飽和メタノール含有 アンモニア(10ml)溶液を、室温で15時間撹拌した。揮発性物質をエバポレーショ ンによって除去し、固体をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、そして真 空下で乾燥させ、7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒ ドロキナゾリン-4-オン(412mg，90％)を得た。 MS-ESI:287[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ57.8 Ｈ5.2 Ｎ19.3 C14H14N4O3 0.3H2O 理論値 Ｃ57.7 Ｈ5.1 Ｎ19.2％ 7-(2-(イミダゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン- 4-オン(412mg，1.44mmol)、塩化チオニル(5ml)およびDMF(0.2ml)の混合物を、還 流下で１時間加熱した。この混合物をトルエンで希釈し、そして揮発性物質をエ バポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレンに懸濁し、０℃に冷却し 、そして炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって 回収し、そして真空下で乾燥させ、4-クロロ-7-(2-(イミダゾール-1-イル)エト キシ)-6-メトキシキナゾリン(258mg，59％)を得た。 MS-ESI:327[MNa]+ 実施例９１ アゾジカルボン酸ジエチル(220μｌ，1.4mmol)を、4-(4-クロロ-2-フルオロア ニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(150mg，0.47mmol)（実施例２４の 出発物質に関して記述したように調製した）、2-(1,2,4-トリアゾール-4-イル) エタノール(64mg，0.56mmol)およびトリフェニルホスフィン(369mg，1.4mmol)の 塩化メチレン(5ml)溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で30分撹拌した。追 加の2-(1,2,4-トリオゾール-4-イル）エタノール(164mg，0.14mmol)、トリフェ ニルホスフィン(37mg，0.14mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(22μｌ，0.1 4mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。沈澱した固体を濾 過によって回収し、塩化メチレンとメタノールとで洗浄し、そして真空下で乾燥 さ せた。固体を塩化メチレン／メタノール中に溶解し、そしてエーテル含有塩化水 素(2.2M溶液1.5ml)を添加した。揮発性物質をエバポレーションによって除去し 、固体残渣をエーテル中に懸濁し、濾過によって回収し、エーテルで洗浄し、そ して真空下で乾燥させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(2-(1 ,2,4-トリアゾール-4-イル)エトキシ)キナゾリンハイドロクロライド(93mg，40 ％)を得た。 MS-ESI:415[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ45.9 Ｈ3.7 Ｎ17.1 C19H16N6O2ClF 0.5H2O 2HCl 理論値 Ｃ45.9 Ｈ3.9 Ｎ16.9％ この出発物質を以下のようにして調製した： N,N-ジメチルホルムアミドアジン(１g，７mmol)(J.Chem.Soc.C,1967,1664)、 ｐ-トルエンスルホン酸(45mg)およびエタノールアミン(4.3g，70mmol)のベンゼ ン(15ml)溶液を、還流下で８時間加熱した。この混合物を冷却し、溶媒を、エバ ポレーションによって除去し、そして残渣を塩化メチレン／メタノール(90/10か ら85/15まで)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、2-(1,2,4,- トリアゾール-4-イル)エタノール(328mg，41％)を得た。 MS-ESI:113[MH]+ 実施例９２ 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(480mg，1.9mmol)を、4-(4-クロロ-2- フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(200mg，0.63mmol)、3- ベンジルオキシプロパノール(150μｌ，0.95mmol)およびトリブチルホスフィン( 459μｌ，1.86mmol)の塩化メチレン(20ml)混合物に、５℃で少しずつ添加した。 こ の反応系を５℃で１時間撹拌し、次いで室温で18時間撹拌した。この混合物をエ ーテルで希釈し、そして15分間撹拌した。不溶性物質を濾過によって除去し、そ して揮発性物質を濾液からエバポレーションによって除去した。残渣を酢酸エチ ルと水との間に分配し、そして有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒 をエバポレーションによって除去した。1Mエーテル含有塩化水素溶液を残渣に添 加し、得られた溶液をエバポレーションによって容積を減らし、そして得られた 沈澱物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、7-(3-ベンジルオキシプロポキ シ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライ ド(90mg，31％)を得た。MS-ESI:468[MH]+ 実施例９３ 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(840mg，３mmol)を、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(315mg，１mmol)、エチル 4-ヒドロキシメチル-2-ピリジンカルボキシレート(250mg，1.4mmol)(J.Het.Chem .1993,30,631-635)およびトリブチルホスフィン(800μｌ，３mmol)の塩化メチレ ン(50ml)混合物に、０℃で少しずつ添加した。この混合物を２時間かけて室温に 加温し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして濾液を水とブラインとで洗浄 し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣 を、塩化メチレン／メタノール(10:0から増加させて9:1まで)で溶出するカラム クロマログラフィーによって精製した。精製した生成物を塩化メチレン／ヘキサ ンから再結晶させ、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-エトキシカルボニ ルピリド-4-イル）メトキシ-6-メトキシキナゾリン(285mg，60％)を得た。 融点212-214℃ 元素分析： 実測値 Ｃ58.9 Ｈ4.4 Ｎ12.0 C24H20ClFN4O4 0.5H2O 理論値 Ｃ58.7 Ｈ4.4 Ｎ11.5％実施例９４ 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.68g，６mmol)を、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(640mg，2mmol)、4-ヒド ロキシメチル-2-(メチルアニリノ)ピリジン(385mg，2.8mmol)およびトリブチル ホスフィン(1.6ml，６mmol)の塩化メチレン(50ml)混合物に、０℃で少しずつ添 加した。この混合物を２時間かけて室温に加温し、不溶性物質を濾過によって除 去し、そして濾液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒を エバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(10:0 から増加させて9:1まで)で溶出するカラムクロマログラフィーによって精製した 。精製した生成物をアセトン／メタノール中に溶解し、そして1Mエーテル含有塩 化水素溶液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ 、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-(メチルアミノ)ピリド-4-イル)メト キシ-6-メトキシキナゾリンハイドロクロライド(395mg，45％)を得た。 MS-ESI:440[MH]+ この出発物質を以下のようにして調製した： 2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン(1.0g，７mmol)（実施例５８の出発物質 に関して記述したように調製した）およびメチルアミン(30mlの30％エタノール 溶液)の混合物を、Carius管で200℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、そ して混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。有 機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして揮発性物質をエバポレーションによっ て除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマログラフィーによって 精製し、4-ヒドロキシメチル-2-(メチルアミノ)ピリジン(440mg，46％)を黄色 油状物質として得た。 実施例９５ 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.68g，６mmol)を、4-(4-クロロ-2-フ ルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(640mg，２mmol)、4-ヒド ロキシメチル-2-(メチルアミノ)ピリジン(426mg，2.8mmol)およびトリブチルホ スフィン(1.6ml，６mmol)の塩化メチレン(50ml)混合物に０℃で添加した。この 混合物を２時間かけて室温に加温し、不溶性物質を濾過によって除去し、そして 濾液を水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして溶媒をエバポレーシ ョンによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(100:0から増加させ て95:5まで)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製した。精製した 生成物をアセトン／メタノール中に溶解し、そして４Mエーテル含有塩化水素溶 液を添加した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、そして乾燥させ、4-(4- クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-ジメチルアミノ)ピリド-4-イル)メトキシ-6- メトキシキナゾリンハイドロクロライド(305mg，30％)を得た。 融点290℃ MS-ESI:454[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ47.2 Ｈ4.9 Ｎ12.1 C23H21ClFN5O2 3HCl H2O 理論値 Ｃ47.6 Ｈ4.5 Ｎ12.1％ この出発物質を以下のようにして調製した： 2-クロロ-4-ヒドロキシメチルピリジン(1.0ｇ，７mmol)（実施例５８の出発物質 に関して記述したように調製した）およびジメチルアミン(30mlの30％エタノー ル溶液)の混合物をCarius管中で200℃で16時間加熱した。この混合物を冷却し、 そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間に分配した。 有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして揮発性物質をエバポレーションによ って除去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマログラフィーによっ て精製し、4-ヒドロキシメチル-2-(ジメチルアミノ)ピリジン(１g，94％)を黄色 油状物質として得た。 MS-ESI:153[MH]+ 実施例９６ 4-(3-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)ピリジン(180mg，1.3mmol)および塩化 チオニル(0.3ml)のトルエン(10ml)混合物を、室温で２時間撹拌した。揮発性物 質をエバポレーションによって除去し、粗4-(3-クロロプロプ-2-エン-1-イル)ピ リジンハイドロクロライド(180mg，0.94mmol)を得た。この生成物を、4-(4-クロ ロ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(500mg，1.6mmol) および炭酸カリウム(500mg，4.9mmol)のDMF(20ml)混合物に添加し、そして100℃ で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして酢酸エチルと水との間に分 配した。有機層を分離し、水とブラインとで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして 溶媒をエバポレーションによって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール (100/0から増加させて95/5まで）で溶出するカラムクロマトグラフィーによって 精製し、次いで、メタノール／水(30/70から増加させて50/50まで)で溶出する逆 相(C18)HPLCによって精製し、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7- (3-(ピリド-4-イル)プロプ-2-エン-1-イルオキシ)キナゾリン(15mg，４％)を得 た。 MS-ESI:437[MH]+ この出発物質を以下のようにして調製した： n-ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液25ml，40mmol)を、2-ヒドロキシエチルト リフェニルホスフォニウムブロミド(7.74g，20mmol)の撹拌されたTHF(50ml)懸濁 液に-70℃で滴下し、そしてこの混合物を-30℃に加温し、そして２時間撹拌した 。得られた赤色溶液に4-ピリジンカルボキシアルデヒド(2.16g，20mmol)を添加 し、そしてこの混合物を-30℃で１時間撹拌し、次いで-70℃に冷却した。n-ブチ ルリチウム(1.6Mヘキサン溶液12.5ml，20mmol)を添加し、そしてこの反応混合物 を-70℃で１時間撹拌した。この混合物をイソプロパノールでクエンチし、そし て室温に加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、有機層を分離し、そ して水相を酢酸エチルで抽出した(３×50ml)。合わせた抽出物をブラインで洗浄 し、そして乾燥させ(MgSO4)、そして揮発性物質をエバポレーションによって除 去した。残渣を、酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製 し、4-(3-ヒドロキシプロプ-2-エン-1-イル)ピリジンを得た。 MS-ESI:136[MH]+ 実施例９７ イソプロパノール含有塩化水素(５M溶液１ml)およびイソプロパノール(５ml) 中の、4-クロロ-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-6-メトキシキナ ゾリン(214mg，0.7mmol)および4-ブロモ-2-フルオロアニリン(160mg，0.84mmol) の懸濁液を、80℃で１時間加熱した。この混合物を冷却し、沈殿物を濾過によっ て回収し、イソプロパノールで洗浄し、次いで真空下、70℃で乾燥させ、4-(4- ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-6- メトキシキナゾリンハイドロクロライド(55mg，15％)を得た。 MS-ESI:459[MH]+ 元素分析： 実測値 Ｃ41.8 Ｈ3.4 Ｎ15.6 C19H16BrFN6O2 0.8H2O 1.9HCl 理論値 Ｃ42.0 Ｈ3.6 Ｎ15.5％ この出発物質を以下のようにして調製した： アゾジカルボン酸ジエチル(1.1ml，７mmol)を、５℃に冷却した7-ヒドロキシ- 6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1. 7g，5.55mmol)、2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル）エタノール(791mg，７mmol)(A nn.Pham.Fr.1977,35,503-508)およびトリフェニルホスフィン(1.8g，７mmol)の 溶液に滴下した。この混合物を室温に加温し、そして１時間撹拌した。この混合 物をシリカのカラム上に直接注ぎ、そして塩化メチレン／メタノール(95/5)で溶 出し、6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1 -イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.64g，74％)を得た。 MS-ESI:424[MNa]+ 元素分析： 実測値 Ｃ56.5 Ｈ6.0 Ｎ17.6 C19H23N6O5 理論値 Ｃ56.9 Ｈ5.8 Ｎ17.％ 6-メトキシ-3-((ピバロイルオキシ)メチル)-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イ ル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.6g，４mmol)の飽和メタノール 含有アンモニア(25ml)溶液を、室温で２日間撹拌した。揮発性物質をエバポレー ションによって除去し、固体残渣をエーテルで粉末化し、濾過によって回収し、 真空下で乾燥させ、6-メトキシ-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-3 ,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1.11g，98％)を得た。 MS-ESI:287[M]+ 元素分析： 実測値 Ｃ53.9 Ｈ4.6 Ｎ24.6 C13H13N5O3 理論値 Ｃ54.4 Ｈ4.6 Ｎ24.4％ 6-メトキシ-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-3,4-ジヒドロキナ ゾリン-4-オン(1.11g，3.86mmol)およびDMF(0.6ml)の塩化チオニル(15ml)溶液を 、 還流下で１時間加熱した。この混合物を冷却し、トルエンを添加し、そして揮発 性物質をエバポレーションによって除去した。残渣を塩化メチレンと水との間に 分配し、そして水相を飽和炭酸水素ナトリウムでpH8.5に調製した。有機層を分 離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして溶媒をエバポレーションに よって除去した。残渣を、塩化メチレン／メタノール(95/5)で抽出するカラムク ロマトグラフィーによって精製した。精製した固体をエーテルで粉末化し、濾過 によって回収し、水で洗浄し、次いでエーテルで洗浄し、そして真空下で乾燥さ せ、4-クロロ-6-メトキシ-7-(2-(1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)キナゾ リン(756mg，65％)を得た。 MS-ESI:306[MH]+ 実施例９８ 式Ｉの化合物、またはヒトにおける治療または予防のための薬学的に受容可能 なそれらの塩（本明細書中の以下では組成物Ｘ）を含む、代表的な薬学的投与形 態を、以下に例示する： 注意 上記製剤は、医薬分野において周知である従来の方法で得られる。錠剤（ａ） −（ｂ）は、従来の手法によって腸溶性被覆して、例えば、酢酸フタル酸セルロ ースのコーティングを提供してもよい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 409/12 409/12 413/12 413/12 417/12 417/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 エヌカン，ローレント フランシス アン ドレ フランス国 エフ―51064 ライム セデ ック，ボーテ ポスタル 401，ゾーン インダストリエール ス―エスト，ゼネカ ―ファルマ エセ．アー．内 (72)発明者 トーマス，アンドリュー ピーター イギリス国 エスケイ10 ４ティージー チェシャー，マクレスフィールド，アルダ リー パーク，メレサイド（番地なし）, ゼネカ ファーマシューティカルズ内

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の式Ｉのキナゾリン誘導体およびその塩： ［ここで： Y1は、-O-、-S-、-CH2-、-SO-、-SO2-、-NR5CO-、-CONR6-、-SO2NR7-、-NR8SO2- または-NR9-を表す（ここで、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、 水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）； R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、C1 〜3 アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルキルチオ、またはNR10R11を表す（こ こで、R10およびR11は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、水素 またはC1 〜3アルキルを表す）； R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、トリフ ルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す； mは、１〜５の整数である； R3は、ヒドロキシ、ハロゲノ、C1 〜3アルキル、C1 〜3アルコキシ、C1 〜3アルカ ノイルオキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、またはニトロを表す； R4は、以下の８つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、ピリドン基、フェニル基またはO、NおよびSから選択さ れる１〜３個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し 、このピリドン基、フェニル基またはヘテロ環基は、ハロゲノ、アミノ、C1 〜4 ア ルキル、C1 〜4アルコキシ、C1 〜4ヒドロキシアルキル、C1 〜4アミノアルキル、C1 〜4 アルキルアミノ、C1 〜4ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、-CONR12 R13および-NR14COR15から選択される５つまでの置換基を有し得る（ここで、R12 、R13、R14およびR15は、同じであるかまたは異なり得、それぞれ独立して、 水素、C1 〜4アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す））； ２）C1 〜5アルキルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ３）C2 〜5アルケニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ４）C2 〜5アルキニルX1（ここで、X1は、上記に定義した通りである）； ５）C1 〜5アルキルY2X1（ここで、Y2は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR16 CO-、-CONR17-、-SO2NR18-、-NR19SO2-または-NR20-を表し（ここで、R16、R17 、R18、R19およびR20は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ； ６）C2 〜5アルケニルY3X1（ここで、Y3は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR21 CO-、-CONR22-、-SO2NR23-、-NR24SO2-または-NR25-を表し（ここで、R21、R2 2 、R23、R24およびR25は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ； ７）C2 〜5アルキニルY4X1（ここで、Y4は、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-OCO-、-NR26 CO-、-CONR27-、-SO2NR28-、-NR29SO2-または-NR30-を表し（ここで、R26、R2 7 、R28、R29およびR30は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3 アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りである） ；および ８）C1 〜3アルキルY5C1 〜3アルキルX1（ここで、Y5は、-O-、-S-、-SO-、-SO2- 、-NR31CO-、-CONR32-、-SO2NR33-、-NR34SO2-または-NR35-を表し（ここで、R3 1 、R32、R33、R34およびR35は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキルまたは C1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、およびX1は、上記に定義した通りであ る）；Zは、-NH-、-O-、-S-または-CH2-を表す；ただし、R4が、上記１）、２） および５）の群のうちの１つから選択され、かつX1が、非置換のフェニル、また はハロゲノ、C1 〜4アルキルおよびC1 〜4アルコキシから選択される１〜２つの置 換基によって置換されたフェニルである場合、mは３〜５の整数であり、および/ またはZは、-O-、-S-または-CH2-である］。 ２．前記R1が、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシを 表す、請求項１に記載のキナゾリン誘導体。 ３．前記R2が、水素である、請求項１または２に記載のキナゾリン誘導体。 ４．前記(R3)mを有するフェニル基が、以下の式IIa： （ここで、 Raは、水素、メチル、フルオロまたはクロロを表す； Rbは、水素、メチル、メトキシ、ブロモ、フルオロまたはクロロを表す； Rcは、水素またはヒドロキシを表す；および Rdは、水素、フルオロまたはクロロを表す）である、請求項１〜３のいずれか１ 項に記載のキナゾリン誘導体。 ５．前記Zが、NHである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導 体。 ６．前記Y1が、-O-、-S-、-CH2-、-NR5CO-、-NR8SO2-または-NH-を表す（ここで 、R5およびR8は、それぞれ独立して、水素、C1 〜2アルキルまたはC1 〜2アルコキ シエチルを表す）、請求項１〜５のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。 ７．前記R4基のX1部分が、ピリドン基またはO、NおよびSから選択される１〜３ 個のヘテロ原子を有する５員もしくは６員の芳香族ヘテロ環基を表し、該ピリド ンまたはヘテロ環基は、所望であるならば、請求項１に定義したように置換され 得る、請求項１〜６のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。 ８．前記X1部分が、ピリドン基、ピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、 チエニル基、トリアゾリル基またはピリダジニル基を表し、それらは、所望であ るならば、請求項１に定義したように置換され得る、請求項７に記載のキナゾリ ン誘導体。 ９．前記R4が、X1-Y6-(CH2)n-基を表し、該Y6が、-O-、-S-または-NH-に直接結 合し、nは、１〜３の整数であり、そしてX1が、請求項１、７および８のいずれ か１項に定義した通りである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のキナゾリン 誘導体。 １０．以下から選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩： ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-[２-(４-オキソ-１,４- ジヒドロ-１-ピリジル)エトキシ]キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１-イル)エトキシ )-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４-ピリジル)プロ ポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジル)エト キシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((４-ピリジル)メトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(２-メチルイミダゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イルチオ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１,２,４-トリアゾ ール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-(４-ピリジル)ア ミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１-メチルイミダゾ ール-２-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-((２-シアノ-４-ピリジル)メトキシ)- ６-メトキシキナゾリン。 １１．以下から選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩： ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(１-メチルイミダゾー ル-２-イルメトキシ)キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-メチルチアゾール -４-イルメトキシ)キナゾリン ７-(２-アセトアミドチアゾール-４-イルメトキシ)-４-(３-ヒドロキシ-４-メチ ルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリジルプロポキ シ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリ ジルプロポキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(４-ピリ ジルメトキシ)キナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メ トキシキナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルフェノキシ)-６- メトキシキナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メ チルチアゾール-４-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(４-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メ チルイミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-アセタミドチアゾール-４-イル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロ キシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メ トキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４- ピリジル)プロポキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４- ピリジル)エトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-チエ ニルメトキシ)キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メチルベンズイ ミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-クロロ-６-メチル-４-ピリジル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロ キシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロフェノキシ)-６-メトキシ-７-((４ ピリジル)メトキ シ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((４ ピ リジル)メトキシ)キナゾリン ７-((２-クロロ-４-ピリジル)メトキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メ チルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ７-(３,４-ジフルオロベンジルオキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メ チルアニリノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((１-メ チルイミダゾール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-((１-メチルイミダゾ ール-２-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-(２-(１,２,４-トリア ゾール-１-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((３-チ エニル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４- ピリジル)エトキシ)キナゾリン ４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-７-((４-ピリジル)カルボ キサミド)キナゾリン。 １２．以下から選択される、請求項１に記載のキナゾリン誘導体およびその塩： ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-ピリジルメトキシ )キナゾリン ４-(３-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-チエニルメトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(２-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-[(N-メチル-N-(４- ピリジル)]アミノエトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-[２-(２-オキソ-１,２- ジヒドロ-１-ピリジル)エトキシ]キナゾリン ７-(４ シアノベンジルオキシ)-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニ リノ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(２-メチルイミダゾ ール-１-イル)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メチル-４-ピリジ ル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(２-オキソ-１,２- ジヒドロ-１-ピリジル)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(１-メチルイミダゾ ール-２-イルチオ)プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(３-(４-ピリジルオキシ )プロポキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(４-ピリジルチオ) エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(３-ピリジルオキシ )エトキシ)キナゾリン ７-ベンジルオキシ-４-(２-フルオロ-５-ヒドロキシ-４-メチルアニリノ)キナゾ リン ７-ベンジルオキシ-４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)キナゾ リン ４-(４-クロロ-２-フルオロ-５-ヒドロキシアニリノ)-６-メトキシ-７-((２-メ チルチアゾール-４-イル)メトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-((３-チエニル)メトキシ )キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-メチル-N-(ピリ ダジン-４-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(N-メチル-N-(６-メ チルピリミジン-４-イル)アミノ)エトキシ)キナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(３,５-ジメチル-[１,２,４]-ト リアゾール-４-イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(２,４-ジメチルイミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-(２,５-ジメチルイミダゾール-１ -イル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン ４-(３-ヒドロキシアニリノ)-７-(２-(イミダゾール-１-イル)エトキシ)-６-メ トキシキナゾリン ４-(４-クロロ-２-フルオロアニリノ)-６-メトキシ-７-(２-(１,２,４-トリアゾ ール-４-イル)エトキシ)キナゾリン ４-(４-ブロモ-２-フルオロアニリノ)-７-(２-([１,２,４]-トリアゾール-１-イ ル)エトキシ)-６-メトキシキナゾリン。 １３．薬学的に受容可能な塩の形態である、請求項１〜１２のいずれか１項に記 載のキナゾリン誘導体。 １４．請求項１で定義した式Iのキナゾリン誘導体またはその塩の調製プロセス であって、該プロセスは以下の工程： （a）以下の式IIIの化合物： （ここで、R1、R2、R4およびY1は、請求項１に定義した通りであり、そしてL1は 、置換可能な基を表す）と、式IVの化合物： （ここで、Z、R3およびmは、請求項１に定義した通りである）とを反応させ、該 反応により式Iの化合物およびその塩を得る工程； （b）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、以下の式IIｂの基： （ここで、R3およびmは、請求項１に定義した通りである）が、１つ以上のヒド ロキシ基を有するフェニル基を表す場合、該化合物およびその塩を調製するため に、以下の式Vの化合物： （ここで、Y1、m、R1、R2、R3、R4およびZは、請求項１に定義した通りであり、 Pは、フェノール性ヒドロキシ保護基を表し、そしてp1は、保護されたヒドロキ シ基の数と等しい１〜５の整数であり、その結果、m-p1は、保護されたヒドロキ シではないR3置換基の数と等しくなる）を脱保護する工程； （c）前記置換基Y1が-O-、-S-または-NR9-である式Iの化合物およびその塩を調 製するために、以下の式VIの化合物： （ここで、m、Y1、R1、R2、R3およびZは、請求項１に定義した通りである）と、 以下の式VIIの化合物： Ｒ4-Ｌ1 （VII） （ここで、R4は、請求項１に定義した通りであり、そしてL1は、上記に定義した 通りである）とを反応させる工程； （d）以下の式VIIIの化合物： （ここで、R1、R2、R3、Zおよびmは、請求項１に定義した通りであり、そしてL1 は、上記に定義した通りである）と、以下の式IXの化合物： Ｒ4-Ｙ1-Ｈ （IX） （ここで、R4およびY1は、請求項１に定義した通りである）とを反応させる工程 ； （e）式Iの化合物およびその塩であって、ここで、R4が、C1 〜5アルキルX2、[こ こで、X2は、以下の３つの群の１つから選択される： １）X1（ここで、X1は、請求項１に定義した通りである）； ２）Y7X1（ここで、Y7は、-O-、-S-、-SO2-、-NR47CO-、-NR48SO2-または-NR49- を表し（ここで、R47、R48およびR49は、それぞれ独立して、水素、C1 〜3アルキ ルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、そしてX1は、請求項１に定義 した通りである）；および ３）Y8C1 〜5アルキルY5X1（ここで、Y8は、-O-、-S-、-SO2-、-NR50CO-、-NR51S O2-または-NR52-を表し（ここで、R50、R51およびR52は、それぞれ独立して、水 素、C1 〜3アルキルまたはC1 〜3アルコキシC2 〜3アルキルを表す）、そしてY5お よびX1は、請求項１に定義した通りである）；]である、該化合物およびその塩 を調製するために、以下の式Xの化合物：（ここで、Y1、R1、R2、R3、Zおよびmは、請求項１に定義した通りであり、L1は 、上記に定義した通りであり、そしてR53は、C1 〜5アルキルを表す）と、以下の 式XIの化合物： Ｘ2-Ｈ （XI） （ここで、X2は、上記に定義した通りである）とを反応させ、式Ｉの化台物を提 供する工程； （f）置換基R1がNR10R11により表され、ここで、R10およびR11の１つまたは両方 がC1 〜3アルキルである、式Iの化合物およびその塩を調製するために、置換基R1 がアミノ基である式Iの化合物と、アルキル化剤とを反応させる工程； （g）置換基R1、R2またはR3の１つ以上がアミノ基である、式Iの化合物およびそ の塩を調製するために、キナゾリン環および/またはフェニル環の対応する位置 （単数または複数）の置換基（単数または複数）が、ニトロ基（単数または複数 ）である、式Iの対応する化合物を還元する工程；および式Iのキナゾリン誘導体 の薬学的に受容可能な塩が必要とされる場合、得られた化合物と、酸または塩基 とを反応させ、該反応により所望の薬学的に受容可能な塩を得る、工程を包含す る、プロセス。 １５．薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアと共に請求項１に定義した通り である式Iのキナゾリン誘導体またはその薬学的に受容可能な塩を活性成分とし て含む、薬学的組成物。 １６．抗脈管形成および/または血管透過性を低減する効果を、そのような処置 が必要とされる温血動物において引き起こすための方法であって、該動物に請求 項１に定義した通りである式Iの化合物またはその薬学的に受容可能な塩の有効 量を投与する工程を含む、方法。
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