JP2000517291A - ４―アニリノキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のキナゾリン誘導体（式中：Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し：Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−５ドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ、４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシまたは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシを表し；（Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルおよび４−シアノ−２−フルオロフェニル）；およびその塩類、それらの製造方法、ならびに有効成分として式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を含有する薬剤組成物に関する。式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類は、ＶＥＧＦの作用を阻害する。これは、癌および慢性関節リウマチを含めた多数の疾病状態の処置に有用な特性である。

Description

【発明の詳細な説明】 ４−アニリノキナゾリン誘導体 本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを有効成分として含 有する薬剤組成物、脈管形成（angiogenesis）および／または脈管透過性(vascu lar permeability)増大に関連する疾病状態の処置方法、医薬としてのそれらの 使用、ならびにヒトのような温血動物において脈管形成および／または脈管透過 性の低下作用を生じるのに使用する医薬の製造におけるそれらの使用に関する。 正常な脈管形成は、胚の発達、創傷の治癒、および雌の生殖機能の幾つかの構 成要素を含めた多様なプロセスにおいて、重要な役割を果たす。望ましくない、 または病的な脈管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテ ローム、カポージ肉腫および血管腫を含めた疾病状態に関連する（Fan et al ，1995，Trends Pharmacol．Sci．16：57-66；Folkman，1995，Nature Medicin e 1：27-31）。脈管透過性の変化は、正常および病態生理学的両方のプロセスに おいて役割を果たすと考えられる（Cullinan-Bove et al，1993，Endocrinolo gy 133：829-837；Senger et al，1993，Cancer and Metastasis Reviews ，12：303-324）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦおよびｂＦ ＧＦ）、ならびに脈管内皮増殖因子（vascular endotherial growth factor,Ｖ ＥＧＦ）を含めた、インビトロ内皮細胞増殖促進活性をもつ数種のポリペプチド が確認された。ＶＥＧＦの増殖因子活性はその受容体の発現が限定されているた め、ＦＧＦ類の活性と対照的に、内皮細胞に比較的特異性である。最近の証拠は 、ＶＥＧＦが正常および病的両方の脈管形成（Jakeman et al，1993，Endocri nology 133：848-859；Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36：139-155）、および脈管透過性（Connolly et al，1989，J. Biol．Chem．264：20017-20024）の重要な刺激物質であることを示している。抗 体でＶＥＧＦを分離（sequestration）することによりＶＥＧＦ作用に拮抗する と、腫瘍の増殖を阻止することができる(Kim et al，1993，Nature 362：841- 844)。 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の形質膜を越えて生化学的シグナ ルを伝達する際に重要である。これらの膜貫通分子は、形質膜内のセグメントを 介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合した細胞外リガンド結合ドメイン からなることを特色とする。この受容体にリガンドが結合すると、受容体関連チ ロシンキナーゼ活性が刺激され、これにより受容体と他の細胞内分子の両方のチ ロシン残基がリン酸化される。これらのチロシンリン酸化の変化が、多様な細胞 応答をもたらすシグナリングカスケード（signalling cascade）を開始させる。 これまでに、アミノ酸配列相同性により定められる少なくとも１９種類の異なる ＲＴＫサブファミリーが確認されている。これらのサブファミリーのうちのひと つは、現在のところｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キ ナーゼ挿入ドメイン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも呼ばれる）、およびもう ひとつのｆｍｓ様チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４により構成される。これらの 関連ＲＴＫのうちの２つ、ＦｌｔとＫＤＲは、ＶＥＧＦに高い親和性で結合する ことが示された(De Vries et al，1992，Science 255：989-991；Terman et al，1992，Biochem．Biophys．Res．Comm．1992，187：1579-1586)。異種細胞 で発現したこれらの受容体にＶＥＧＦが結合するのと関連して、細胞タンパク質 のチロシンリン酸化状態およびカルシウム流入が変化した。 欧州特許出願公開第0326330号には、ある種のキノリン、キナゾリンおよびシ ンノリン系の植物用殺真菌薬が開示されている。これらの植物用殺真菌薬のうち ある種のものは殺虫および殺ダニ活性をもつと述べられてもいる。しかし開示さ れた化合物のいずれかをヒトのような動物に何らかの目的で使用できるという開 示や示唆はない。この欧州特許出願公開明細書には、特に、ＶＥＧＦのような増 殖因子により仲介される脈管形成および／または脈管透過性増大に関する教示は まったくない。 欧州特許出願公開第0566226号には、上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体チロシン キナーゼに対する活性をもつ化合物が記載されている。本発明化合物は欧州特許 出願公開第0566226号の広い全般的開示には包含されるが、本発明者らは意外に も、本発明化合物がＶＥＧＦに対するきわめて良好な阻害活性、すなわち欧州特 許出願公開第0566226号のどこにも開示されていない特性をもつことを見出した 。さらに、本発明の範囲外の欧州特許出願公開第0566226号の化合物を試験した が、これらはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する有意の阻害活性を示さな い。 したがって本発明は、意外にもＶＥＧＦの作用を阻害する化合物を見出したこ とに基づく。これは、脈管形成および／または脈管透過性増大に関連する疾病状 態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫 、急性および慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、お よび網膜脈管増殖を伴う眼疾患の処置に有用な特性である。本発明化合物は、Ｅ ＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し若干の活性をもつが、ＶＥＧＦ受容体チロシ ンキナーゼに対しては、より高い効力をもつ。さらに、本発明化合物は、ＥＧＦ 受容体チロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１受容体チロシンキナーゼに対してよ り、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対し、実質的に高い効力をもつ。 本発明の１態様によれば、式Ｉのキナゾリン誘導体： （式中： Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し； Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキ シ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロ エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２ −モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、 ２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ 、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロ ポキシ、４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−メチルピペラジン −１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシま たは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシを表し； （Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ− ５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフル オロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキ シフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メト キシフェニルおよび４−シアノ−２−フルオロフェニル）； およびその塩類が提供される。 Ｒ¹は、好ましくはメトキシである。 Ｒ²は、有利にはメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシ プロポキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２− ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエ トキシ、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノ プロポキシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（ピペラジン− １−イル）プロポキシを表す。Ｒ²の有利な意味はさらに、２−（４−メチルピ ペラジン−１−イル）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル） プロポキシである。 Ｒ²は、好ましくはメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキ シプロポキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、 ３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ、３−（ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリ ノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、２−（ピ ペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシ である。Ｒ²の好ましい意味はさらに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル ）エトキシおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである。 Ｒ²は、より好ましくは２−メトキシエトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３ −（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モル ホリノプロポキシまたは３−（ピペラジン−１−イル）プロポキシであり、Ｒ² のより好ましい意味はさらに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキ シおよび３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである。 Ｒ²の特に好ましい意味は、２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ 、３−モルホリノプロポキシおよび２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エ トキシである。 Ｒ²の殊に好ましい意味は、２−メトキシエトキシおよび３−モルホリノプロ ポキシである。 本発明の具体的態様において、（Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものか ら選択される：２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フル オロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニ ル、２−フルオロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル 、４−ブロモ−３−ヒドロキシフェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニ ル、４−クロロ−３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニ ルおよび３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル。 （Ｒ³）₂を保有するフェニル基は、好ましくは３−ヒドロキシ−４−メチルフ ェニルまたは４−クロロ−２−フルオロフェニル、特に４−クロロ−２−フルオ ロフェニルである。（Ｒ³）₂を保有するフェニル基の特に好ましい意味はさらに 、４−ブロモ−２−フルオロフェニルである。 好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キ ナゾリン、 ６,７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリノ）キナゾリ ン、 ４−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリノ）−６,７−ジメトキシキナゾリン 、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モル ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 他の好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ６,７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）キナゾリン 、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ） キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ ）キナゾリン、 ４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メトキ シプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−エトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ） −６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホ リノブトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４− メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 より好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キ ナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モル ホリノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メト キシエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ） キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ ）キナゾリン、 ４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メトキ シプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−エトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ） −６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホ リノブトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−（４− メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 特に好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キ ナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩；他の特に好ましい化合物は以下のものである ： ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 さらに特に好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キ ナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ ）−６−メトキシキナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 殊に好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩。 さらに殊に好ましい化合物は以下のものである： ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩；これらのうち ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 およびその塩類、特にその塩酸塩が好ましい。 疑問を避けるために、本明細書において基が“前記に定義した”と表される場 合、その基は最初に出た最も広い定義、ならびにその基についての好ましい定義 のそれぞれおよびすべてを包含することを理解すべきである。 本明細書において、“アルキル”という用語には直鎖および分枝鎖アルキル基 の両方が含まれるが、“プロピル”のような個々のアルキル基について述べたも のは直鎖形のみに特定される。同様な慣例を他の総称にも適用する。別途記載し ない限り、“アルキル”という用語は、有利には１〜６個の炭素原子、好ましく は１〜４個の炭素原子を含む鎖を意味する。 本明細書において、“アルコキシ”という用語は、前記に定義したアルキル基 が酸素原子に結合したものを意味する。 本明細書において、“アリール”という用語にはＣ_{6 〜10}芳香族基が含まれ、 これはハロゲノ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロまたはトリフルオロメ チルから選択される１またはそれ以上の置換基を所望により保有してもよい（こ こでアルキルおよびアルコキシは前記に定義したとおりである）。“アリールオ キシ”という用語は、前記に定義したアリール基が酸素原子に結合したものを意 味する。 本明細書において、“スルホニルオキシ”という用語にはアルキルスルホニル オキシおよびアリールスルホニルオキシが含まれ、ここで“アルキル”および“ アリール”は前記に定義したとおりである。 前記に定義した式Ｉにおいて、キナゾリン基の２、５および８位には水素が存 在するであろう。 本発明において、式Ｉのキナゾリンまたはその塩類は互変異性現象を示し、本 明細書中の構造式はこれらの可能な互変異性形のうちのひとつを表しうるにすぎ ないことを理解すべきである。本発明はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を 阻害するいずれの互変異性形をも包含し、構造式に用いた互変異性形のいずれか ひとつのみに限定すべきでないことを理解すべきである。 式Ｉのキナソリンおよびその塩類は溶媒和した形または溶媒和していない形、 たとえば水和した形で存在できることも理解すべきである。本発明はＶＥＧＦ受 容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和形すべてを包含すること を理解すべきである。 本発明は、前記に定義した式Ｉの化合物およびその塩類に関する。薬剤組成物 に用いる塩類は薬剤学的に許容しうる塩類であろうが、他の塩類は式Ｉの化合物 およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類の製造に有用であればよい。本発明の 薬剤学的に許容しうる塩類には、たとえばそのような塩類の形成に十分なほど塩 基性である前記に定義した式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。このような酸付 加塩には、たとえば薬剤学的に許容しうるアニオンを与える無機酸または有機酸 との、たとえばハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、これらのうち塩酸 が特に好ましい）との、または硫酸もしくはリン酸との、またはトリフルオロ酢 酸、クエン酸またはマレイン酸との塩類が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十 分に酸性である場合、薬剤学的に許容しうる塩類は、薬剤学的に許容しうるカチ オンを与える無機塩基または有機塩基により形成できる。このような無機塩基ま たは有機塩基との塩類には、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩のような アルカリ金属塩、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金 属塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメ チルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル ）アミンとの塩が含まれる。 式Ｉの化合物またはその塩類および他の本発明化合物（後記に定義する）は、 化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれの方法に よっても製造できる。そのような方法には、たとえば欧州特許出願公開第052072 2、0566226、0602851および0635498号に示される方法が含まれる。そのような方 法を本発明の他の態様として提供し、以下に記載する。必要な出発物質は、有機 化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を後記実施例 に記載するが、これらは限定ではない。必要な他の出発物質は記載した方法と類 似の方法で得ることができ、これらは有機化学の当業者に自明である。 以下の方法（ａ）〜（ｅ）および（ｉ）〜（ｖ）は、本発明の他の態様をなす 。式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびその塩類は、式ＩＩＩの化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりであり、Ｌ¹は置換可能な部分で ある）を、式ＩＶの化合物： （式中、Ｒ³は前記に定義したとおりである）と反応させ、これにより式Ｉの化 合物およびその塩類を得ることにより製造できる。好都合な置換可能な部分Ｌ¹ は、たとえばハロゲノ、アルコキシ（好ましくはＣ_{1 〜4}アルコキシ）、アリール オキシまたはスルホニルオキシ基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノ キシ、メタンスルホニルオキシ、またはトルエン−４−スルホニルオキシ基であ る。 この反応は、有利には酸または塩基の存在下で行われる。そのような酸は、た とえば塩化水素のような無水の無機酸である。そのような塩基は、たとえばピリ ジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチル アミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４． ０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、またはたとえばアルカリ金属 もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム 、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムで ある。あるいは、そのような塩基は、たとえばアルカリ金属水素化物、たとえば 水素化ナトリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属のアミド、た とえばナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドであ る。この反応は、好ましくは不活性溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールも しくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは 酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしく は四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオ キサン、芳香族炭化水素系溶媒、たとえばトルエン、または両性非プロトン溶媒 、た とえばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メ チルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で行われる。こ の反応は、好ましくはたとえば１０〜１５０℃、好ましくは２０〜８０℃の温度 で行うのが好都合である。 本発明化合物はこの方法により遊離塩基の形で得られるか、または式Ｈ−Ｌ¹ （式中、Ｌ¹は前記に定義した意味をもつ）の酸との塩の形で得られる。この塩 から遊離塩基を得たい場合、塩を常法により前記に定めた塩基で処理することが できる。 （ｂ）式ＩＩの基： （式中、Ｒ³は前記に定義したとおりである）がヒドロキシ基を保有するフェニ ル基を表す場合、式Ｉの化合物およびその塩類は、式Ｖの化合物：（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記に定義したとおりであり、Ｐはフェノール性 ヒドロキシの保護基である）の脱保護により製造できる。フェノール性ヒドロキ シの保護基の選択は有機化学者に自明であり、たとえば“Protective Groups in Organic Synthesis”，T．W．GreeneおよびR．G．Wuts，第2版，ワイリー ，1991のような標準的テキストに記載されるものである。これには、エーテル類 （たとえばメチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル）、シリルエーテ ル（たとえばｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、 エステル類（たとえばアセテートおよびベンゾエート）、およびカーボネート（ たとえばメチルおよびベンジル）が含まれる。そのようなフェノール性ヒドロキ シの保護基の除去は、前記に示したような標準的テキストに示された反応条件を 含めた、このような変換に関して知られているいずれかの方法または関連方法に より行うことができる。反応条件は、好ましくは出発化合物または生成化合物内 の他の部位で目的外の反応が起きることなくヒドロキシ誘導体が生成する条件て ある。たとえば保護基Ｐがアセテートである場合この変換は、好ましくはプロト ン溶媒または補助溶媒、たとえば水またはアルコール（たとえばメタノールまた はエタノール）の存在下に、アンモニアを含めて前記に定義した塩基ならびにそ のモノおよびジアルキル化誘導体で、キナゾリン誘導体を処理することにより行 うのが好都合である。この反応は、さらに前記に定義した溶媒または希釈剤の存 在下に、０〜５０℃、好都合には約２０℃の温度で行うことができる。 （ｃ）式Ｉの化合物およびその塩類の製造は、好都合には前記に定義した塩基 の存在下に、式ＶＩの化合物：（式中、Ｒ¹およびＲ³は前記に定義したとおりである）を、式ＶＩＩの化合物： Ｒ⁴−Ｌ¹ （VII） （式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁴はメチル、エチル、２−メトキ シエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒトロキシプロ ピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノ ブチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチ ル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロ ピル、４−（ピペラジン−１−イル）ブチル、２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは４− （４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルである）と反応させることにより達 成できる。Ｌ¹は置換可能な部分、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基 、たとえばブロモまたはメタンスルホニルオキシ基である。この反応は、好まし くは塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には 不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に 、有利にはたとえば１０〜１５０℃、好都合には約５０℃の温度で行われる。 （ｄ）式Ｉの化合物およびその塩類は、式ＶIIIの化合物：を、式ＩＸの化合物： Ｒ²−Ｈ （IX） （これらの式中、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³はすべて前記に定義したとおりである ）と反応させることにより製造できる。この反応は、塩基（前記に方法（ａ）に おいて定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記 に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば１０〜１５ ０℃、好都合には約１００℃の温度で行うのが好都合であろう。 （ｅ）Ｒ²がＲ⁵Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、特にＲ⁵Ｃ_{1 〜3}アルコキシである場合（こ こでＲ⁵はメトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホ リノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イルまたは４−メチルピペラジン−１−イ ルから選択される）、式Ｉの化合物およびその塩類は、式Ｘの化合物： （式中、Ｌ¹、Ｒ¹およびＲ³は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁶はＣ_{1 〜4}アルコ キシ、特にＣ_{1 〜3}アルコキシである）を、式ＸＩの化合物： Ｒ⁵−Ｈ （ＸＩ） （式中、Ｒ⁵は前記に定義したとおりである）と反応させることにより製造でき る。この反応は、塩基（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、 かつ有利には不活性溶媒または希釈剤（前記に方法（ａ）において定義したもの ）の存在下に、有利にはたとえば０〜１５０℃、好都合には約５０℃の温度で行 うのが好都合であろう。中間体の合成 （ｉ）式ＩＩＩの化合物およびその塩類は、本発明の他の態様をなす。Ｌ¹が ハロゲノであるそのような化合物は、たとえば式ＸＩＩの化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりである）をハロゲン化することに より製造できる。 好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、たとえば塩化チオニル、塩 化リン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。この ハロゲン化反応は、不活性溶媒または希釈剤、たとえば塩化メチレン、トリクロ ロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンもしくは トルエンのような芳香族炭化水素の存在下で行うのが好都合である。この反応は 、たとえば１０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃の温度で行うのが好都合 である。 本発明の他の態様をなす式ＸIIの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸIII の化合物： （式中、Ｒ¹およびＬ¹は前記に定義したとおりである）を、前記に定義した式Ｉ Ｘの化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、塩基（前記に方法 （ａ）において定義したもの）の存在下に、かつ有利には不活性溶媒または希釈 剤（前記に方法（ａ）において定義したもの）の存在下に、有利にはたとえば１ ０〜１５０℃、好都合には約１００℃の温度で行うのが好都合であろう。 式ＸＩＩの化合物およびその塩類は、式ＸＩＶの化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²は前記に定義したとおりであり、Ａ¹はヒドロキシ、アル コキシ（好ましくはＣ_{1 〜4}アルコキシ）またはアミノ基である）を環化し、これ により式ＸＩＩの化合物またはその塩類を形成することによっても製造できる。 環化は、Ａ¹がヒドロキシまたはアルコキシ基である式ＸＩＶの化合物を、ホル ムアミドまたは環化させるのに有効なその均等物と反応させ、これにより式ＸＩ Ｉの化合物またはその塩、たとえば塩化［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプ ロプ−２−エニリデン］ジメチルアンモニウムを得ることにより行うことができ る。この環化は、溶媒としてのホルムアミドの存在下で、または不活性溶媒もし くは希釈剤、たとえば１，４−ジオキサンの存在下で行うのが好都合である。こ の環化は、好ましくは８０〜２００℃の高温で行うのが好都合である。式ＸＩＩ の化合物は、Ａ¹がアミノ基である式ＸＩＶの化合物を、ギ酸または環化させる のに有効なその均等物により環化し、これにより式ＸＩＩの化合物またはその塩 を得ることによっても製造できる。環化させるのに有効なギ酸の均等物には、た とえばトリ−Ｃ_{1 〜4}アルコキシメタン、たとえばトリエトキシメタンおよびトリ メトキシメタンが含まれる。この環化は、触媒量の無水の酸、たとえばスルホン 酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、かつ不活性溶媒または希釈剤 、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲ ン化溶媒、ジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類、 またはトルエンのような芳香族炭化水素の存在下で行うのが好都合である。この 環化は、たとえば１０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の温度で行うのが好 都合である。 本発明の他の態様をなす式ＸＩＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶ の化合物： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＡ¹は前記に定義したとおりである）中のニトロ基を還 元して、前記に定義した式ＸＩＶの化合物を得ることにより製造できる。ニトロ 基の還元は、このような変換につき知られているいかなる方法でも好都合に行う ことができる。この還元は、たとえば上記ニトロ化合物の溶液を前記に定義した 不活性溶媒または希釈剤の存在下で、水素化反応を触媒するのに有効な金属、た とえばパラジウムまたは白金の存在下に水素化することにより行うことができる 。他の還元剤は、たとえば活性化した金属、たとえば活性化した鉄（鉄粉を塩酸 のような酸の希溶液で洗浄することにより調製）である。この還元は、たとえば 上記ニトロ化合物および活性化した金属を、溶媒または希釈剤、たとえば水とア ルコール（たとえばメタノールまたはエタノール）の混合物の存在下に、たとえ ば５０〜１５０℃、好都合には約７０℃の温度に加熱することにより行うことが できる。 本発明の他の態様をなす式ＸＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶＩ の化合物： （式中、Ｒ¹、Ｌ¹およびＡ¹は前記に定義したとおりである）を前記に定義した 式ＩＸの化合物と反応させて、式ＸＶの化合物を得ることにより製造できる。式 ＸＶＩの化合物と式ＩＸの化合物の反応は、前記方法（ｄ）に記載した条件下で 行うのが好都合である。 式ＸＶの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶIIの化合物： （式中、Ｒ¹およびＡ¹は前記に定義したとおりである）を前記に定義した式ＶＩ Ｉの化合物と反応させて、前記に定義した式ＸＶの化合物を得ることによっても 製造できる。式ＸＶIIの化合物と式ＶＩＩの化合物の反応は、前記方法（ｃ）に 記載した条件下で行うのが好都合である。 式IIIの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＶIIIの化合物： （式中、Ｒ¹は前記に定義したとおりであり、Ｌ²は置換可能な保護部分である） を前記に定義した式ＶＩＩの化合物と反応させ、これによりＬ¹がＬ²で表される 式IIIの化合物を得ることによっても製造できる。 式ＸＶIIIにおいてＬ²がフェノキシ基を表す化合物を用いるのが好都合であり 、この基は所望によりハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される最高５個、 好ましくは最高２個の置換基を保有しうる。この反応は、前記方法（ｃ）に記載 した条件下で行うのが好都合であろう。 前記に定義した式ＸＶIIIの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＩＸの化 合物：（式中、Ｒ¹、ＰおよびＬ²は前記に定義したとおりである）を脱保護することに より製造できる。脱保護は文献中に周知の方法で行うことができる。たとえばＰ がベンジル基を表す場合、脱保護は水素化分解またはトリフルオロ酢酸を用いる 処理により行うことができる。 所望により式IIIのある化合物を、Ｌ¹部分が異なる他の式IIIの化合物に変換 することができる。たとえばＬ¹がハロゲノ以外、たとえば所望により置換され たフェノキシである式IIIの化合物は、以下の方法でＬ¹がハロゲンを表す式III の化合物に変換することができる：式IIIの化合物（Ｌ¹がハロゲノ以外である） を加水分解して前記に定義した式ＸＩＩの化合物となし、次いでこうして得られ た前記に定義した式ＸＩＩの化合物にハライドを導入して、Ｌ¹がハロゲンを表 す式IIIの化合物を得る。 （ii）式Ｖの化合物およびその塩類は本発明の他の態様をなし、たとえば前記 に定義した式IIIの化合物を式ＸＸの化合物： （式中、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）と反応させることにより 製造できる。この反応は、たとえば前記方法（ａ）の記載に従って行うことがで きる。 式Ｖの化合物およびその塩類は、式ＸＸＩの化合物：（式中、Ｒ¹、Ｌ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を前記に定義 した式ＩＸの化合物と反応させることによっても製造できる。この反応は、たと えば前記方法（ｄ）の記載に従って行うことができる。 式Ｖの化合物およびその塩類は、式ＸＸIIの化合物： （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を前記に定義した式 ＶＩＩの化合物と反応させることによっても製造できる。この反応は、たとえば 前記方法（ｃ）の記載に従って行うことができる。 式ＸＸＩの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＸIIIの化合物： （式中、Ｒ¹およびＬ¹は前記に定義したとおりであり、４−および７−位のＬ¹ は同一でもよく、異なってもよい）を前記に定義した式ＸＸの化合物と反応させ ることにより製造できる。この反応は、たとえば前記（ａ）に記載した方法で行 うことができる。 式ＸＸIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＩＸの化合物と式Ｘ Ｘの化合物を前記（ａ）に記載した条件下で反応させて、式ＸＸＩＶの化合物： （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）となし、次いで式Ｘ ＸＩＶの化合物をたとえば前記（ｉ）の記載に従って脱保護することにより製造 できる。 （iii）前記に定義した式ＶＩの化合物およびその塩類は、式ＸＸＶの化合物 ： （式中、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）を、たとえば前記（ ｉ）に記載した方法で脱保護することにより製造できる。 式ＸＸＶの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＩＸの化合物と式Ｉ Ｖの化合物を前記（ａ）に記載した条件下で反応させて、式ＸＸＶの化合物また はその塩類を得ることにより製造できる。 （iv）前記に定義した式ＶIIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式 ＸＸIIIの化合物と式ＩＶの化合物を反応させることにより製造でき、この反応 はたとえば前記（ａ）に記載した方法で行うことができる。 （ｖ）前記に定義した式Ｘの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＶＩ の化合物を式ＸＸＶIの化合物： Ｌ¹−Ｒ⁶−Ｌ¹ (XXVI) （式中、Ｌ¹およびＲ⁶は前記に定義したとおりである）と反応させて、式Ｘの化 合物となすことにより製造できる。この反応は、たとえば前記（ｃ）に記載した 方法で行うことができる。 式Ｘの化合物およびその塩類は、たとえば式ＸＸＶIIの化合物： （式中、Ｌ¹、Ｒ⁶、Ｒ¹、Ｒ³およびＰは前記に定義したとおりである）をたとえ ば前記（ｂ）に記載した方法で脱保護することによっても製造できる。 式ＸＸＶIIの化合物およびその塩類は、前記に定義した式ＸＸIIの化合物と式 ＸＸＶＩの化合物を前記（ｃ）に記載した条件下で反応させることにより製造で きる。 式Ｉの化合物の薬剤学的に許容しうる塩類が必要である場合、それはたとえば その化合物をたとえば酸と常法により反応させることによって得られる。この酸 は、薬剤学的に許容しうるアニオンを含むものである。 本明細書に定義した多くの中間体、たとえば式III，Ｖ、ＸII、ＸＩＶおよび ＸＶの中間体は新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。 式ＶＩ、ＶIII、Ｘ、ＸＸI、ＸＸII、ＸＸＩＶ、ＸＸＶおよびＸＸＶIIの中間 体も本発明の他の態様として提供される。 ＶＥＧＦ受容体、たとえばＦｌｔおよび／またはＫＤＲに関連するチロシンキ ナーゼ活性を有効に阻害し、脈管形成および／または脈管透過性増大を阻害する 化合物の同定が望まれており、これは本発明の目的である。これらの特性は、た とえば以下に述べる１またはそれ以上の方法で評価できる：（ａ）インビトロ受容体チロシンキナーゼ阻害試験 このアッセイ法では、被験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する効力を測 定する。ＶＥＧＦまたは上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体細胞質ドメインをコード するＤＮＡは、全遺伝子合成(Edwards M，International Biotechnology Lab 5 (3)，19-25，1987)またはクローン化により得ることができる。次いでこれらを 適した発現系中で発現させて、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得る 。たとえば、昆虫細胞中での組換えタンパク質の発現により得られたＶＥＧＦお よびＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが 認められた。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（遺伝子バンク受託番号Ｘ５１６０２）の場 合、Shibuyaらが記載した（Oncogene，1990，5:519-524）、細胞質ドメインの大 部分（メチオニン７８３で始まり、終止コドンを含む）をコードする１．７ｋｂ のＤＮＡフラグメントがｃＤＮＡから単離され、バキュロウイルス−トランスブ レイスメント（transplacement）ベクター（たとえばｐＡｃＹＭ１（Baculoviru s Expression System:A Laboratory Gulde，L．A．King and R．D.Possee ，チャップマン・アンド・ホール，1992参照）またはｐＡｃ３６０もしくはｐＢ ｌｕｅＢａｃＨｉｓ（インビトローゲン・コーポレーションから入手できる）） 中へクローン化された。この組換え構築体を昆虫細胞（たとえばスポドプテラ・ フルギペルダ（Spodoptera frugiperda）２１（Ｓｆ２１））中へウイルスＤＮ Ａ（たとえばファーミンゲン（Pharmingen）BaculoGold）と同時トランスフェク ションして、組換えバキュロウイルスを調製した（組換えＤＮＡ分子の組立て方 法、ならびに組換えバキュロウイルスの調製および使用の詳細は、標準的テキス ト・たとえばSambrook et al.，1989，Molecular clonlng - A Laborator y Manual，第２版，コールド・スプリング・ハーバー・ラボラトリー・プ レス、およびO’Reilly et al.，1992，Baculovirus Expression Vectors:A Laboratory Manual，W．H．フリーマン・アンドCo，ニューヨークにみられる ）。アッセイに用いる他のチロシンキナーゼについては、メチオニン８０６から 始まる細胞質フラグメント（ＫＤＲ、遺伝子バンク受託番号Ｌ０４９４７）およ びメチオニン６６８から始まるフラグメント（ＥＧＦ受容体、遺伝子バンク受託 番号Ｘ００５８８）を同様にクローン化し、発現させることができる。 ｃＦｌｔチロシンキナーセ活性を発現させるために、Ｓｆ２１細胞にプラーク ピュア（plaque-pure）ｃＦｌｔ組換えウイルスを３回複数感染させ、４８時間 後に収集した。収集した細胞を氷冷リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭリ ン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ ＮａＣｌ，２．７ｍＭ ＫＣｌ）で洗 浄し、次いで氷冷ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．５，１ ５０ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ ｖ／ｖ グリセリン，１％ ｖ／ｖ トリトン（ Triton）Ｘ１００，１．５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，１ｍＭエチレングリコール−ビス （β−アミノエチルエーテル）Ｎ，Ｎ，Ｎ',Ｎ'−四酢酸（ＥＧＴＡ），１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニルメチルスルホニル）;使用直前にＰＭＳＦを、新たに 調製したメタノール中１００ｍＭ溶液から添加）に、細胞１０００万個当たり１ ｍｌのＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて懸濁した。この懸濁液を１３，０００ｒｐｍ で４℃において１０分間遠心分離し、上澄み液（酵素原液）を取り出し、アリコ ートとして−７０℃に貯蔵した。アッセイに際しては、酵素原液の新たな各バッ チを酵素希釈用液（１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７.４，０.２ｍＭ Ｎａ₃Ｖ Ｏ₄，０．１％ ｖ／ｖ トリトンＸ１００，０．２ｍＭジチオトレイトール） で希釈して測定した。典型的バッチにつき、酵素原液を酵素希釈用液で１／２０ ００に希釈し、希釈酵素５０μｌを各アッセイウェルに用いる。 チロシンを含有するランダムコポリマー、たとえばポリ（Ｇｌｕ、Ａｌａ）Ｔ ｙｒ）６：３：１（シグマＰ３８９９）から基質原液を調製し、ＰＢＳ中１ｍｇ ／ｍｌ原液として−２０℃に貯蔵し、プレートコーティング用にＰＢＳで１／５ ００に希釈した。 アッセイ前日に、アッセイプレート（ナンク（Nunc maxisorp）９６ウェルイ ムノプレート）のすべてのウェルに１００μｌの希釈基質溶液を分注し、シール し、４℃に一夜放置した。 アッセイ当日、基質溶液を捨て、アッセイプレートウェルをＰＢＳＴ（０．０ ５％ ｖ／ｖ ツイーン（Tween）２０を含有するＰＢＳ）で１回、そして５０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ７．４で１回洗浄した。 被験化合物を１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で希釈し、洗浄したア ッセイプレートのウェルに２５μｌの希釈化合物を移した。“全”対照ウェルは 化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを含有していた。８μＭアデノシン−５'−三 リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ ＭｎＣｌ₂ ２５μｌを、ＡＴＰなしの ＭｎＣｌ₂が装入された“ブランク”対照以外のすべての試験ウェルに添加した 。反応を開始するために、新たに希釈した酵素５０μｌを各ウェルに添加し、プ レートを室温で２０分間インキュベートした。次いで液体を捨て、ウェルをＰＢ ＳＴで２回洗浄した。０．５％ ｗ／ｖ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有 するＰＢＳＴで１／６０００に希釈したマウスＩｇＧ抗−ホスホチロシン抗体（ アップステート・バイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）社、製品０５ −３２１）１００μｌを各ウェルに添加し、プレートを室温で１時間インキュベ ートした後、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。０．５％ ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳＴで１／５００に希釈したセイヨウワサビペルオキシ ダーゼ（ＨＲＰ）−結合ヒツジ抗−マウスＩｇ抗体（アマシャム（Amersham）製 品ＮＸＡ ９３１）１００μｌを添加し、プレートを室温で１時間インキュベー トした後、液体を捨て、ウェルをＰＢＳＴで２回洗浄した。新たに調製した５０ ｍＭリン酸−クエン酸緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（蒸留 水１００ｍｌ当たり１個の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸緩衝剤（ＰＣＳＢ）カ プセル（シグマＰ４９２２）を用いて調製）５０ｍｌ中に１個の２，２'−アジ ノ−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）５０ｍ ｇ錠（ベーリンガー１２０４ ５２１）を用いて新たに調製したＡＢＴＳ溶液１ ００μｌを、各ウェルに添加した。次いで、プレート読取り用分光光度計を用い て４０５ｎｍで測定した“全”対照ウェルの光学濃度値が約１．０になるまで、 プレートを室温で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴＰな し）と“全”（化合物なし）対照の数値を用いて、酵素活性の５０％阻害率を与 える 被験化合物の希釈範囲を判定した。ｂ）インビトロＨＵＶＥＣ増殖のアッセイ このアッセイでは、被験化合物が増殖因子刺激によるヒト臍帯静脈内皮細胞（ ＨＵＶＥＣ）の増殖を阻害する効力を測定する。 ＨＵＶＥＣ細胞をＭＣＤＢ １３１（ギブコＢＲＬ）＋７．５％ ｖ／ｖ ウ シ胎児血清（ＦＣＳ）中に単離し、ＭＣＤＢ １３１（キブコＢＲＬ）＋２％ｖ ／ｖ ＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中におい て、９６ウェルプレート中、ウェル当たり細胞１０００個の濃度で、平面培養し た（２〜８代）。最低４時間後、それらに適切な増殖因子（たとえばＶＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、ＥＧＦ ３ｎｇ／ｍｌ、またはｂ−ＦＧＦ ０．３３ｎｇ／ｍｌ ）および化合物を添加した。次いで培養物を３７℃、７．５％ＣＯ₂で４日間イ ンキュベートした。４日目に培養物をウェル当たり１μＣｉのトリチウム化チミ ジン（アマシャム製品ＴＲＡ６１）でパルス処理し、４時間インキュベートした 。９６ウェルプレート収集装置（トムテク（Tomtek））で細胞を収集し、次いで ベータ（Beta）プレート計数器でトリチウムの取込みをアッセイした。細胞への 放射能の取込み（ｃｐｍ）を利用して、化合物による増殖因子刺激性細胞増殖の 阻害を測定した。（ｃ）インビボラット子宮水腫のアッセイ この試験では、化合物がエストロゲン刺激後最初の４〜６時間で起きるラット の短時間子宮重量増加を低下させる効力を測定する。この初期の子宮重量増加が 子宮血管系の透過性増大によることは以前から知られており、最近Cullinan-Bov eとKoos（Endocrinology，1993，133：829-837）が子宮のＶＥＧＦ ｍＲＮＡの 発現増大と密接な一時的関係のあることを証明した。本発明者らは、ラットを予 めＶＥＧＦに対する中和モノクローナル抗体で処理しておくと短時間の子宮重量 増加が有意に低下することを見出し、重量増加が実質的にＶＥＧＦにより仲介さ れることを確認した。 ２０〜２２日齢のラットの群を、溶媒中の安息香酸エストラジオール（ラット １匹当たり２．５μｇ）または溶媒のみで、１回皮下投与により処理した。後者 を、刺激していない対照として用いた。安息香酸エストラジオール投与前の種々 の時点で、被験化合物を経口投与した。安息香酸エストラジオール投与の５時間 後、ラットを安楽に屠殺し、それらの子宮を切除し、ふき取り、秤量した。被験 化合物および安息香酸エストラジオールで処理した群と安息香酸エストラジオー ルのみで処理した群との子宮重量増加を、スチューデント（Student）Ｔ試験に より比較した。ｐ＜０．０５の場合、安息香酸エストラジオールの作用の阻害は 有意であるとみなされる。 本発明の他の態様によれば、前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的 に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうる賦形剤またはキャリヤーを含む、 薬剤組成物が提供される。 この組成物は、経口投与に適した、たとえば錠剤もしくはカプセル剤としての 形態、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、脈管内、または注入）に適した、た とえば無菌の液剤、懸濁液剤もしくは乳剤としての形態、局所投与に適した、た とえば軟膏剤もしくはクリーム剤としての形態、または直腸投与に適した、たと えば坐剤としての形態であってもよい。一般に上記組成物は、慣用される賦形剤 を用いて常法により調製できる。 本発明組成物は、有利には単位用量剤形で提供される。本発明化合物は普通は 温血動物に、動物の体表面積１ｍ²当たり５〜５０００ｍｇ、すなわち約０．１ 〜１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で投与されるであろう。たとえば１〜１００ｍｇ ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの単位用量が予想され、これが普通は療 法に有効な量となる。錠剤またはカプセル剤のような単位用量剤形は、通常はた とえば１〜２５０ｍｇの有効成分を含有するであろう。 本発明の他の態様によれば、人体または動物体の療法による処置方法に使用す るための、前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩が提 供される。 本発明者らは、本発明化合物がＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害し 、したがってそれらの抗脈管形成作用および／またはそれらの脈管透過性低下効 力のため重要であることを見出した。 本発明の他の態様は、医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその薬剤 学的に許容しうる塩、好ましくは、温血動物、たとえばヒトにおいて抗脈管形成 作用および／または脈管透過性低下作用を生じるための医薬として使用するため の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩である。 したがって本発明の他の態様によれば、温血動物、たとえばヒトにおいて抗脈 管形成作用および／または脈管透過性低下作用を生じるための医薬の製造におけ る、式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩の使用が提供される。 本発明の他の態様によれば、抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作 用を、その処置を必要とする温血動物、たとえばヒトにおいて生じる方法であっ て、該動物に有効量の前記に定義した式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容し うる塩を投与することを含む方法が提供される。 前記のように、個々の疾病状態を治療または予防処置するのに必要な用量は、 処置される対象、投与経路、および処置される疾病の程度に応じて、必然的に異 なるであろう。好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの１日量が用いられる。しかしこ の１日量は、処置される対象、個々の投与経路、および処置される疾病の程度に 応じて、必然的に異なるであろう。したがって最適量は、個々の患者を処置する 医師が決定できる。 前記に定義した抗脈管形成および／または脈管透過性低下処置は、唯一の療法 として適用でき、または本発明化合物のほかに、１種類もしくはそれ以上の他の 物質および／または処置を伴うことができる。このような併用処置は、処置の各 構成要素を同時、順次、または別個に施すことにより達成できる。腫瘍医学の分 野では、癌患者それぞれを処置するために異なる形態の処置を併用するのは普通 に行われる。腫瘍医学においては、前記に定義した抗脈管形成および／または脈 管透過性低下処置のほかに施すこのような併用処置の他の構成要素（１種類また はそれ以上）は、外科処置、放射線療法または化学療法であってもよい。このよ うな化学療法は療法薬の３つの主カテゴリーを含むことができる： （ｉ）前記に定義したものと異なる機構で作用する他の抗脈管形成薬（たとえ ばリノミド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、アンギオスタチ ン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）； （ii）細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン （tamoxifen）、トレミフェン（toremifen）、ラロキシフェン（raloxifen）、 ドロロキシフェン（droloxifen）、ヨードキシフェン（iodoxyfen））、ブロゲ ストーゲン（たとえば酢酸メゲストロール(megestrol acetate））、アロマター ゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazo le）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））、抗ブロゲス トーゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミ ド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyprot erone acetate））、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト(たとえば酢酸ゴ セレリン（gosereiln acetate）、ルブロリド(luprolide))、テストステロン５ α−ジヒドロレダクターゼ阻害薬（たとえばフィナステリド(finasteride)）、 抗侵襲薬（anti-invasion agent）（たとえばマリマスタット（marimastat）の ようなメタロプロテイナーゼ阻害薬、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性 化因子受容体機能の阻害薬）、および増殖因子機能の阻害薬（このような増殖因 子には、たとえば血小板由来の増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このよ うな阻害薬には、増殖因子の抗体、増殖因子受容体の抗体、チロシンキナーゼ阻 害薬、およびセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬が含まれる）：ならびに （iii）腫瘍医学において用いられる抗増殖／抗腫瘍薬およびその組合わせ、 たとえば代謝拮抗薬（たとえばメトトレキセートのような抗葉酸薬、５−フルオ ロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシンの類似体、 シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン、た とえばドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マ イトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）：白金誘導体（たとえ ばシスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマ スタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブ スルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イフォ スファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素、チオテパ（thiotepa））；抗有糸分 裂薬（たとえばビンクリスチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール （taxol）、タキソテレ（taxotere）のようなタキソイド）：トポイソメラーゼ 阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン（epipodophyllotoxin）類、たとえば エトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（ams acrine）、トポテカン（topotecan））。 前記のように、本発明において定義した化合物は、それらの抗脈管形成作用お よび／または脈管透過性低下作用で重要である。したがってそれらの本発明化合 物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性およ び慢性腎症、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、ならびに網膜 脈管増殖を伴う眼疾患を含めた広範な疾病状態に有用である。特にこのような本 発明化合物は、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発 性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、この ような本発明化合物はＶＥＧＦ関連の原発性および再発性の充実性腫瘍、特に結 腸、胸部、前立腺、肺、外陰および皮膚の特定の腫瘍を含めて、それらの増殖お よび拡散につきＶＥＧＦに有意に依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待され る。 さらに、本発明化合物は特に、ＶＥＧＦが脈管形成の重要な関与因子であって 、ＥＧＦが脈管形成に関与する程度はＶＥＧＦより低い、前記に挙げたいずれか の疾病状態、たとえば癌に有用であろう。 本発明の式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類は、療法薬と してのそれらの使用のほか、新規な療法薬探索の一部として、ネコ、イヌ、ウサ ギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物においてＶＥＧＦ受容体チロシン キナーゼ活性の作用を評価するためのインビトロおよびインビボ試験系を開発お よび基準化する際の薬理学的道具としても有用である。 本明細書中のいずれかで“エーテル”という用語を用いる場合、それはジエチ ルエーテルを意味すると解すべきである。 本発明を、限定ではない以下の実施例中に説明する。実施例中、別途記載しな い限り、以下のとおりである： （ｉ）蒸発は真空回転蒸発により行われ、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体 をろ過により除去した後に行われた； （ii）操作は周囲温度、すなわち１８〜２５℃で、アルゴンなどの不活性ガス 雰囲気下に行われた； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体ク ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、メルク・キーゼルゲル（Merck Kieselgel） シリカ（Ａｒｔ．９３８５）またはメルク・リヒロブレプ（Merck Lichroprep） （Ａｒｔ．９３０３）逆相シリカ（Ｅ．メルクより入手、ドイツ、ダルムシュタ ット）上で行われた； （iv）収率は説明のために示すのであって、必ずしも達成可能な最大ではない ； （ｖ）融点は未補正であり、メツラー（Mettler）ＳＰ６２自動融点測定装置 、油浴装置、またはコフラー（Koffler）ホットプレート装置を用いて測定され た； （vi）式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ）法 および質量分析法により確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値をδスケー ルで測定し、ピーク多重度を以下により示す：ｓ，一重線：ｄ，二重線；ｔ，三 重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広い；ｑ，四重線； （vii）中間体は一般に完全には解明されず、純度は薄層クロマトグラフィー （ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外（ＩＲ）または ＮＭＲ分析により評価された； （viii）以下の略号を用いた：− ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸］実施例１ イソプロパノール（２０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン(６２４ｍｇ，２.２７ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２ −フルオロアニリン（３０５μｌ，２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間加熱還 流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有 機層を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理して、４− （４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾ リン（６６２ｍｇ，８４％）を白色固体として得た。 融点１４０〜１４１℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 58.49 Ｈ 4.41 Ｎ 12.08 Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂ＦＣｌ 理論値 Ｃ 58.70 Ｈ 4.31 Ｎ 12.08％ 出発物質は下記に従って製造された： ホルムアミド（３０ｍｌ）中における２−アミノ−４−フルオロ安息香酸（３ ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃に６時間加熱した。反応混合物を氷 ／水（１／１）（２５０ｍｌ）に注いだ。沈殿した固体をろ過により採集し、水 で洗浄し、乾燥させて、７−フルオロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン （２．６ｇ，８２％）を得た。 ナトリウム（４００ｍｇ，１７ｍｍｏｌ）を慎重に２−メトキシエタノール（ １０ｍｌ）に添加し、混合物を３０分間加熱還流した。得られた溶液に７−フル オロ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７５０ｍｇ，４．５７ｍｍｏｌ ）を添加し、混合物を１５時間加熱還流した。混合物を冷却させ、水（２５０ｍ ｌ）に注入した。混合物を濃塩酸でｐＨ４の酸性にした。生じた固体生成物をろ 過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥させて、７−（２−メ トキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５８０ｍｇ，５８ ％）を得た。 塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中における７−（２− メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５００ｍｇ，２ ．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３時間加熱還流した。揮発性成分を蒸発により除去し て、塩酸４−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリンをクリーム色固 体（５２０ｍｇ．８３％）として得た。実施例２ イソプロパノール（１０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキ シキナゾリン（３４２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−ヒドロ キシアニリン（１８３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液を、２時間加熱還流した。 反応混合物を放冷し、沈殿した生成物をろ過により採集し、イソプロパノールで 洗浄し、乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（２−フルオロ−５−ヒド ロキシアニリノ）キナゾリン（６６ｍｇ，１５％）を固体として得た。 融点２１９〜２２０℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 53.5 Ｈ 5.3 Ｎ 9.9 C₁₆H₁₄N₃O₃F HCl 0.5H₂O 0.5C₃H₈O 理論値 Ｃ 53.8 Ｈ 5.1 Ｎ 10.7％ 出発物質は下記に従って製造された： ４，５−ジメトキシアントラニル酸（１９．７ｇ）およびホルムアミド（１０ ｍｌ）の混合物を、１９０℃に５時間加熱撹拌した。この混合物を約８０℃にま で放冷し、水（５０ｍｌ）を添加した。混合物を周囲温度で３時間保存した。沈 殿を単離し、水で洗浄し、乾燥させて、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ キナゾリン−４−オン（３．６５ｇ）を得た。 こうして得た物質の一部（２．０６ｇ）、塩化チオニル（２０ｍｌ）およびＤ ＭＦ（１滴）の混合物を２時間、撹拌および加熱還流した。揮発性成分を蒸発に より除去して、塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを得た。 エタノール（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−メトキシカルボニルオキシー ２−フルオロニトロベンゼン（１．２ｇ，４．８ｍｍｏｌ）（欧州特許第61741A 2号に記載）および木炭上１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）を、１気圧の水 素下に１８時間撹拌した。さらに木炭上１０％パラジウム触媒（５００ｍｇ）の バッチを添加し、混合物を水素下にさらに３時間撹拌した。けいそう土でろ過す ることにより触媒を分離し、ろ液から蒸発により溶媒を除去した。残留物を、塩 化メチレン／ヘキサン（１／４）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによ り精製して、２−フルオロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（０．４２ ｇ，４７％）を油として得た。 濃アンモニア水（１５ｍｌ）を、メタノール（１０ｍｌ）中における２−フル オロ−５−メトキシカルボニルオキシアニリン（４００ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ ）の溶液に添加した。この混合物を２時間撹拌し、大部分の溶媒を蒸発により除 去した。得られた懸濁液を水で希釈し、ｐＨ７の酸性にし、酢酸エチルで抽出し た。有機抽出液を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去 して、２−フルオロ−５−ヒドロキシアニリン（２００ｍｇ，７３％）を得た。 実施例３ イソプロパノール（１０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキ シキナゾリン（５００ｍｇ，１．９１６ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質につい ての記載に従って製造）、および４−クロロ−３−ヒドロキシアニリン（３００ ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）（英国特許第1427658号に記載）の混合物を、２時間 加熱還流した。この混合物を放冷し、固体生成物をろ過により採集し、イソプロ パノールで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−３−ヒドロキシアニリ ノ）−６，７−ジメトキシ−キナゾリン（６０５ｍｇ，８６％）を得た。 融点＞２５０℃元素分析： 実測値 Ｃ 52.4 Ｈ 4.2 Ｎ 11.3 Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₃Ｃｌ 1HCl 理論値 Ｃ 52.2 Ｈ 4.1 Ｎ 11.4％実施例４ ２−ブロモエチルメチルエーテル（７１２μｌ，７．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭ Ｆ（１１０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７− ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ，６．８８ｍｍｏｌ）および炭 酸カリウム（２．８４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この混合物を ６０℃で１０時間、次いで周囲温度で２日間撹拌し、溶媒を蒸発により除去し、 祖生成物を酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するフラッシュクロマト グラフィーにより精製した。得られた固体を熱エタノールに溶解し、エタノール 性塩化水素を添加した。冷後、生じた固体をろ過により採集し、エタノールで洗 浄し、真空乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６− メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．７４ｇ，６２％）を 得た。 融点２５５〜２５７℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 52.1 Ｈ 4.6 Ｎ 10.1 Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃ＣｌＦ 1HCl 理論値 Ｃ 52.19 Ｈ 4.38 Ｎ 10.14％ 出発物質は下記に従って製造された： ジオキサン（１００ｍｌ）中における２−アミノ−４−ベンジルオキシ−５− メトキシベンズアミド（J．Med．Chem．1977，vol 20，146-149，１０ｇ．０． ０４ｍｏｌ）およびゴールド試薬（Gold's reagent）（７．４ｇ，０．０５ｍｏ ｌ）の混合物を２４時間、撹拌および加熱還流した。酢酸ナトリウム（３．０２ ｇ，０．０３７ｍｏｌ）および酢酸（１．６５ｍｌ，０．０２９ｍｏｌ）を反応 混合物に添加し、さらに３時間加熱した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留 物に水を添加し、固体をろ過により採集し、水で洗浄し、乾燥させた。酢酸から 再結晶して、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン −４−オン（８．７ｇ，８４％）を得た。 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−シヒドロキナゾリン−４−オン （２．８２ｇ，０．０１ｍｏｌ）、塩化チオニル（４０ｍｌ）およびＤＭＦ（０ ．２８ｍｌ）の混合物を１時間、撹拌および加熱還流した。揮発性成分を蒸発に より除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留して、塩酸７−ベンジルオキシ−４− クロロ−６−メトキシキナゾリン（３．４５ｇ）を得た。 イソプロパノール（４０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−クロ ロ−６−メトキシキナゾリン（１．２ｇ，３．５ｍｍｏｌ）および４−クロロ− ２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間還流し た。冷後、沈殿をろ過により採集し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄 し、減圧下で乾燥させて、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フ ルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１．１３ｇ，７１％）を得た。 融点２３９〜２４２℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.2 Ｈ 4.3 Ｎ 9.4 Ｃ₂₂Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂ＣｌＦ 1HCl 理論値 Ｃ 59.21 Ｈ 4.07 Ｎ 9.41％ ＴＦＡ（１０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ− ２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ） の溶液を、５０分間還流した。冷後、混合物を氷に注いだ。沈殿をろ過により採 集し、メタノール（１０ｍｌ）に溶解し、アンモニア水でｐＨ１１の塩基性にし た。蒸発により濃縮した後、固体生成物をろ過により採集し、水、次いでエーテ ルで洗浄し、真空乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７ −ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを黄色固体（４６０ｍｇ，７２％）とし て得た。 融点１４１〜１４３℃ 実施例５ イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシ キナゾリン（１４７ｍｇ．０．５６ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての 記載に従って製造）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（８２ｍｇ，０． ５６ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を放冷し、固体生 成物をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（ ４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジメトキシキナゾリン（１０２ ｍｇ，４９％）得た。 実施例６ ＤＭＦ（０．５ｍｌ）中の４−（３−クロロプロピル）モルホリン（J．Am．C hem．Soc．1945，67，736，１７４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍ ｌ）中における４−（３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチルアニ リノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（４７１ｍｇ，０．８８ｍｍ ｏｌ）および炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、撹拌 下で添加した。次いでこの混合物を１００℃に２．５時間加熱した。溶媒を蒸発 により除去し、残留物を塩化メチレンと水の間で分配した。生成物を塩化メチレ ンで抽出し、抽出液を合わせて相分離用ペーパーに導通した。溶媒を蒸発により 除去して、黄色の油を得た。この油をＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、フッ化テトラ −ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２ｍｌ，２ｍｍｏｌ）を添加し た。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、溶媒を蒸発により除去し、残留物を塩 化メチレンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配した。水相を塩化メチレ ンで抽出し（２０ｍｌで３回）、抽出液を合わせて相分離用ペーパーに導通し、 溶媒を蒸発により除去した。残留物をメタノール／塩化メチレン（１／９）で溶 離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−(３−ヒドロキシ− ４−メチルアニリノ)−６−メトキシ−７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾ リンを 淡黄色固体（２２５ｍｇ，２工程につき６０％）を得た。 出発物質は下記に従って製造された： ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン （５．１８ｇ，１８．４ｍｍｏｌ） （実施例４の出発物質についての記載に従 って製造）、ＤＭＦ（１ｍｌ）および塩化チオニル（７０ｍｌ）の混合物を、ア ルゴン下に２時間加熱還流した。混合物を放冷し、過剰の塩化チオニルを蒸発に より除去し、残留物をトルエンと共沸蒸留して乾固させた。得られた租製の塩酸 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリンをイソプロパノール （５０ｍｌ）に懸濁させ、３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２．６０ｇ， ２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間加熱還流し、次いで放冷した。 沈殿をろ過により採集し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させて、７−ベンジ ルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾ リン（４．７ｇ，６０％）を得た。 イミダゾール（１．４５ｇ，２１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の ７−ベンジルオキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ）−６−メト キシキナゾリン（４．１１ｇ，９．６９ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を完全に溶 解するまで周囲温度で撹拌した。塩化ｔ−ブチルジフェニルシリル（２．５ｍｌ ，９．６ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、生成物を塩化メチレンで抽出した。溶媒を 蒸発により除去すると、湿った固体が得られた。これをＤＭＦ（４０ｍｌ）とメ タノール（４０ｍｌ）の混合物に溶解した。木炭上１０％パラジウム触媒（５０ ０ｍｇ）を添加し、混合物を１気圧の水素下に３６時間撹拌した。けいそう土で ろ過することにより触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。粗生成 物 を、メタノール／塩化メチレン（１／９）で溶離するフラッシュクロマトグラフ ィーにより精製して、４−（３−ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ−４−メチ ルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．２ｇ．２工程に つき４２％）を黄色固体として得た。 実施例７ メタノール（５ｍｌ）、トリクロロメタン（５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ） 中における塩酸７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２ −フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１８０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ ）および木炭上５％パラジウム触媒（５０ｍｇ）の混合物を、１気圧の水素下に ２時間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、溶媒を蒸発に より除去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液の間で分配し、 有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。残留物 を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して、４−（４−クロロ−２−フルオロアニ リノ）−７−（３−ヒドロキシプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（４８ｍ ｇ，３３％）を得た。 融点１９９〜２０１℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 57.2 Ｈ 4.6 Ｎ 11.0 Ｃ₁₈Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃ＦＣｌ 理論値 Ｃ 57.2 Ｈ 4.5 Ｎ 11.1％ 出発物質は下記に従って製造された： ３−ベンジルオキシ−１−プロパノール（１５０μｌ，０．９ｍｍｏｌ）の溶 液を、塩化メチレン（２０ｍｌ）中のトリブチルホスフィン（３７６ｍｇ．１． ９ｍｍｏｌ）および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキ シ−６−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）（実施例４の出 発物質についての記載に従って製造）に５℃で添加した。得られた混合物に１， １’−アゾジカルボニルジビペリジン（４８０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し 、混合物を５℃で１時間撹拌し、周囲温度にまで昇温させ、一夜撹拌した。エー テル（１０ｍｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌し、沈殿した固体をろ過によ り分離した。揮発性成分をろ液から蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルと水 の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により 除去した。残留物をアセトンに溶解し、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液０．６ ｍｌ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた沈殿をろ過により採集し、乾燥させ て、塩酸７−（３−ベンジルオキシプロポキシ）−４−（４−クロロ−２−フル オロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９０ｍｇ，３１％）を得た。 実施例８ 塩酸４−（２−クロロエチル）モルホリン（４０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を、 ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ キシ−６−メトキシキナゾリン（６３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）（実施例４の出発 物質についての記載に従って製造）および炭酸カリウム（９５ｍｇ，０．６９ｍ ｍｏｌ）に添加し、混合物を１００℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、揮発 性成分を蒸発により除去し、残留物を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相 を分離し、相分離用ペーパーに導通し、溶媒を蒸発により除去した。残留物をア セトンに溶解し、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液０．２ｍｌ，０．２ｍｍｏｌ ）を添加した。沈殿をろ過により採集し、乾燥させて、塩酸４−（４−クロロ− ２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナ ゾリン（５０ｍｇ，５０％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 50.5 Ｈ 4.9 Ｎ 10.9 Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₃ＦＣｌ 2HCl 理論値 Ｃ 49.9 Ｈ 4.8 Ｎ 11.1％実施例９ ４−（３−クロロプロピル）モルホリン（J．Am．Chem．Soc．1945，67，736 ，２．２６ｇ，１３．８ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の４−（４−クロ ロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２． ２１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造） および炭酸カリウム（６．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を１１ ０℃に４時間加熱し、次いで放冷した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物 を水と塩化メチレンの間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、相分 離用ペーパーに導通し、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレン／メ タノール／アンモニア（水溶液）（１００／８／１）で溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製した。生成物をアセトンおよびイソプロパノールに溶解し 、エーテル中の塩化水素（１Ｍ溶液４．８ｍｌ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。 沈殿をろ過により採集し、アセトンおよびエーテルで洗浄して、塩酸４−（４− クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポ キシ）キナゾリン（２．１６ｇ，６５％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 54.7 Ｈ 5.6 Ｎ 10.8 Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₃ＦＣｌ 1HCl 0.5C₃H₆O 理論値 Ｃ 55.1 Ｈ 5.5 Ｎ10.9％実施例１０ 濃アンモニア水（８ｍｌ）を、トリクロロメタン（２４ｍｌ）およびメタノー ル（２４ｍｌ）の混合物中における４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（２．３８ｇ，６ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この混合物を８時間加熱還流し、揮発性成分を蒸 発により除去した。残留物を水で摩砕処理し、生じた固体をろ過により採集し、 塩化メチレン／エタノールから再結晶した。生成物を塩化メチレン／エタノール 混合物に再溶解し、エタノール中の飽和塩化水素溶液を添加した。溶媒の一部を 蒸発により除去し、混合物を冷却させた。生じた沈殿をろ過により採集し、エー テルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（３−ヒドロキシ−４−メチルアニリノ ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１．６８ｇ，８ ０％）を得た。 融点２７０℃（分解） 元素分析： 実測値 Ｃ 58.0 Ｈ 5.9 Ｎ 10.7 Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄ 1HCl 理論値 Ｃ 58.2 Ｈ 5.7 Ｎ 10.7％ 出発物質は下記に従って製造された： 無水酢酸（１．９ｍｌ，２０．３ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−ニトロフェ ノール（２．５ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）および１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ ４．５ｍｌ）の混合物に周囲温度で添加した。この混合物を４０分間撹拌し、固 体をろ過により除去し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせてブ ラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去して、２−ア セトキシ−４−ニトロトルエン（３．１ｇ，１００％）を得た。酢酸エチル（５ ０ｍｌ）中におけるこの物質（３．１ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）および木炭上１０ ％パラシウム触媒（０．１２ｇ）の混合物を、周囲温度で１気圧の水素下に２時 間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液から溶媒を蒸 発により除去して、３−アセトキシ−４−メチルアニリン（２．４５ｇ，９４％ ）を得た。 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２．１８ｇ，７ ．２５ｍｍｏｌ）（実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、３−ア セトキシ−４−メチルアニリン（１．３２ｇ，８ｍｍｏｌ）およびイソプロパノ ール（５０ｍｌ）の混合物を１時間、撹拌および加熱還流した。この混合物を周 囲温度に冷却させた。沈殿をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテ ルで洗浄して、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジルオ キシ−６−メトキシキナゾリンを得た。 メタノール（５０ｍｌ）、ＤＭＦ（１２ｍｌ）およびトリクロロメタン（５０ ｍｌ）中における４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ベンジル オキシ−６−メトキシキナゾリン（２．６８ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）および木炭 上１０％パラジウム触媒（０．２７ｇ）の混合物を、周囲温度で１．５気圧の水 素下に３０分間撹拌した。けいそう土でろ過することにより触媒を分離し、ろ液 から溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採 集し、減圧下に５０℃で乾燥させて、４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリ ノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２．１ｇ，１００％）を得た 。 炭酸カリウム（２．２ｇ，１６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中における ４−（３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ キナゾリン（１．５１ｇ，４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を１５分間撹拌 した。次いで２−ブロモエチルメチルエーテル（６６７ｍｇ，４，８ｍｍｏｌ） を滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６０℃に１７時間加 熱し、最後に放冷した。不溶性物質をろ過により除去し、フィルターパッドをＤ ＭＦで洗浄した。ろ液を酢酸エチルと水の間で分配し、有機層を分離し、ブライ ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩 化メチレン／メタノール（９５／５、続いて９３／７）で溶離するカラムクロマ トグラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテルで摩砕処理して、４− （３−アセトキシ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシ エトキシ）キナゾリン（１．３４ｇ，８４％）を白色粉末として得た。 融点１８０〜１８３℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 63.1 Ｈ 6.1 Ｎ 10.4 Ｃ₂₁Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅ 理論値 Ｃ 63.5 Ｈ 5.8 Ｎ 10.6％実施例１１ イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシ キナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記 載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（９５ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷 し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄 し、乾燥させて、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン（１２４ｍｇ，６０％）を灰白色固体として得た。 ＨＰＬＣ特性： カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（Hypersil、シャンド ン（Shandon）の商標）逆相、５μｍ 溶媒：-流量１.５ｍｌ／分 ０〜３分：- Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５）；０.０３Ｍトリエチルアミン ３〜１７分：-濃度勾配Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５から５／９５まで）： 定濃度０．０３Ｍトリエチルアミン 保持時間：-１３.０１分実施例１２ イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシ キナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記 載に従って製造）および２−フルオロ−４−メチルアニリン（６３ｍｇ，０．５ ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放冷 し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄 し、乾燥させて、塩酸４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６，７−ジ メトキシキナゾリン（８７ｍｇ，５０％）を灰白色固体として得た。 ＨＰＬＣ特性： カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（シャンドンの商標） 逆相、５μｍ 溶媒：-流量１.５ｍｌ／分 ０〜３分：- Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５）；０.０３Ｍトリエチルアミン ３〜１７分：-濃度勾配Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５から５／９５まで）： 定濃度０.０３Ｍトリエチルアミン 保持時間：-１２.３２分実施例１３ イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６，７−ジメトキシ キナゾリン（１３０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）（実施例２の出発物質についての記 載に従って製造）および３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（６２ｍｇ，０． ５ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合物を周囲温度にまで放 冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノールおよびエーテルで洗 浄し、乾燥させて、塩酸６，７−ジメトキシ−４−（３−ヒドロキシ−４−メチ ルアニリノ）−キナゾリン（９８ｍｇ，５６％）を灰白色固体として得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.4 Ｎ 11.8 Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₃ 1HCl 理論値 Ｃ 58.6 Ｈ 5.2 Ｎ 12.1％実施例１４ イソプロパノール（７ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−６−メトキシ−７− （２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例 ２の出発物質についての記載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロア ニリン（７６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混 合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノ −ルおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオ ロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（１５ １ｍｇ，８２％）を灰白色固体として得た。 融点２００〜２０４℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 47.56 Ｈ 4.01 Ｎ 9.29 Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₄ＢｒＦ 0.95HCl 理論値 Ｃ 47.32 Ｈ 3.96 Ｎ 9.20％ 出発物質は下記に従って製造された： アセトン（６０ｍｌ）中における４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチ ル（９．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（８．４６ｍ ｌ，９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２．４２ｇ，９０ｍｍｏｌ）の混合 物を、３０分間加熱還流した。混合物を放冷し、固体をろ過により除去した。ろ 液から揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をヘキサンで摩砕処理して、３− メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（１１．３ｇ，８９％ ）を白色固体として得た。 融点５７〜６０℃ ３−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸エチル（９．５ｇ，３ ７ｍｍｏｌ）を少量ずつ、濃硝酸（７５ｍｌ）に０℃で撹拌下に添加した。混合 物を周囲温度にまで昇温させ、さらに９０分間撹拌した。混合物を水で希釈し、 塩化メチレンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。 残留物をヘキサンで摩砕処理して、５−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．６ｇ，９５％）を橙色固体として得た。 融点６８〜６９℃ メタノール（１５０ｍｌ）中における５−メトキシ−４−（２−メトキシエト キシ）−２−ニトロ安息香酸エチル（１０．２４ｇ，３４ｍｍｏｌ）、シクロヘ キサン（３０ｍｌ）および木炭上１０％パラジウム触媒（２．０ｇ）の混合物を 、５時間加熱還流した。反応混合物を放冷し、塩化メチレンで希釈した。ろ過に より触媒を分離し、ろ液から揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して、２−アミノ−５−メトキシ−４−（２−メトキ シエトキシ）安息香酸エチル（８．０ｇ）を淡黄褐色固体として得た。この生成 物にホルムアミド（８０ｍｌ）を添加し、混合物を１７０℃に１８時間加熱した 。約半分の溶媒を高真空下での蒸発により除去し、残留物を一夜放置した。固体 生成物をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、６−メトキシ−７ −（２−メトキシエトキシ）−３，４−シヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ ｇ，２工程につき６２％）を灰色固体として得た。 ＤＭＦ（０．５ｍｌ）を、塩化チオニル（５０ｍｌ）中における６−メトキシ −７−（２−メトキシエトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５ ．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。この混合物を３時間、撹拌および 加熱還流し、放冷し、過剰の塩化チオニルを蒸発により除去した。残留物を塩化 メチレンに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を塩化メチレ ンで抽出し、抽出液を合わせて乾燥させた（ＭｇＳＯ₄）。粗生成物を塩化メチ レン／ヘキサンから再結晶して、４−クロロ−６−メトキシ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン（２．８ｇ，５１％）を細かい白色固体として得た。 実施例１５ イソプロパノール（７ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（２ −メトキシエトキシ）キナゾリン（１０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例１４ の出発物質についての記載に従って製造）および２−フルオロ−４−メチルアニ リン（５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。この混合 物を周囲温度にまで放冷し、沈殿した固体をろ過により採集し、イソプロパノー ルおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、塩酸４−（２−フルオロ−４−メチル アニリノ）−６−メトキシ−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（９５ｍ ｇ，６０％）を灰白色固体として得た。 ＨＰＬＣ特性： カラム：-２００×４.６ｍｍ Ｃ１８ＯＤＳハイパーシル（シャンドンの商標） 逆相、５μｍ 溶媒：-流量１.５ｍｌ／分 ０〜３分：- Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５）：０.００１Ｍトリエチルアミン ３〜１７分：-濃度勾配Ｈ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ（９５／５から５／９５まで）； 定濃度０.００１Ｍトリエチルアミン 保持時間：-１０．４６分実施例１６ イソプロパノール（２０ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（２−メトキ シエトキシ）キナゾリン（４５０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質 についての記載に従って製造）および３−ヒドロキシ−４−メチルアニリン（２ ８０ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間加熱還流した。溶媒を蒸発 により除去し、残留物をイソプロパノールで摩砕処理した。生じた固体をろ過に より採集し、イソプロパノールで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（３−ヒドロ キシ−４−メチルアニリノ）−７−（２−メトキシエトキシ）キナゾリン（４２ ８ｍｇ．７４％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 59.6 Ｈ 5.8 Ｎ 11.7 Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₃ 1HCl 理論値 Ｃ 59.7 Ｈ 5.5 Ｎ 11.6％実施例１７ 塩化メチレン（１ｍｌ）中における１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチ ルピペラジン（１１２ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化メチレン（１０ ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ −６−メトキシ−キナゾリン（２２５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）（実施例４の出発 物質についての記載に従って製造）およびトリブチルホスフィン（４２０ｍｇ， ２．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に撹拌下で添加した。次いでこの混合物に１，１'− （アゾジカルボニル）ジピペリジン（５２５ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ 添加した。得られた透明な淡黄色溶液を３．５時間撹拌し、次いで一夜放置した 。反応混合物をエーテル（８ｍｌ）で反応停止し、沈殿をろ過により除去した。 ろ液から溶媒を蒸発により除去し、残留物をアセトンに溶解し、塩酸塩が沈殿す るまで１Ｍエーテル性塩化水素で処理した。沈殿をろ過により採集し、メタノー ルに溶解し、次いで過剰のトリエチルアミンで塩基性にした。揮発性成分を蒸発 により除去し、残留物を塩化メチレン／メタノール／０．８８アンモニア水（１ ００／８／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた 精製された油をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採集し、乾燥させて、４−（ ４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチル ピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（７９ｍｇ，２５％）を白色固体 として得た。 融点１７３〜１７５℃ 元素分析： 実測値 Ｃ 59.1 Ｈ 5.8 Ｎ 15.5 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₂ＦＣｌ 理論値 Ｃ 59.3 Ｈ 5.7 Ｎ 15.7％ 出発物質は下記に従って製造された： ２−ブロモエタノール（２．３６ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、無水エタノール（１ ５０ｍｌ）中における１−メチルピペラジン（１．２６ｇ，１３ｍｍｏｌ）およ び炭酸カリウム（５．０ｇ，３６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加し、混合物を１８時 間加熱還流した。この混合物を放冷し、沈殿をろ過により除去し、溶媒の揮発性 成分を蒸発により除去した。残留物をアセトン／塩化メチレンで処理し、不溶分 をろ過により除去し、ろ液から溶媒を蒸発により除去して、１−（２−ヒドロキ シエチル）−４−メチルビベラジン（８７０ｍｇ，４８％）を淡褐色の油として 得た。 実施例１８ ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン（２．５ｇ，７．４１ｍｍｏｌ）および４−ブロモ −２−フルオロアニリン（１．５５ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５０℃ に４時間加熱した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、生じた沈殿をろ 過により採集した。この固体を塩化メチレンと水の間で分配し、水相を１Ｍ水酸 化ナトリウム水溶液でｐＨ８．５に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄 し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレ ン／メタノール（９／１）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製 した。精製した固体をメタノールおよび塩化メチレンに溶解し、２．２Ｍエーテ ル性塩化水素（３ｍｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発により除去し、残留物を エーテルに再懸濁させ、ろ過により採集し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ブロ モ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ ）キナゾリン（１．６１ｇ，２６％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 46.5 Ｈ 5.0 Ｎ 9.9 C₂₂H₂₄N₄O₃BrF 0.4H₂O 1.9HCl 理論値 Ｃ 46.5 Ｈ 4.7 Ｎ 9.9％ 出発物質は下記に従って製造された： ４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸（４．５ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）、塩 化３−モルホリノプロピル（９．５ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）（J．Am．Chem．Soc ．1945，67，736に従って製造）、炭酸カリウム（８．０ｇ，５８ｍｍｏｌ）、 ヨウ化カリウム（１．０ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（８０ｍｌ）の混 合物を、１００℃に３時間、撹拌および加熱した。固体をろ過により除去し、ろ 液を蒸発させた。残留物をエーテル（５０ｍｌ）に溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウ ム（５０ｍｌ）を添加し、混合物を９０℃に２時間加熱した。一部を蒸発させた 後、混合物を濃塩酸で酸性にし、エーテルで洗浄し、次いでダイアイオン（Diai on）（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで、水、次いで塩酸（ｐＨ２）中の メタノールの濃度勾配（０から２５％まで）により溶離して精製した。溶媒の一 部を蒸発させ、凍結乾燥して、３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ ）安息香酸（８．６５ｇ，９７％）を得た。 発煙硝酸（１．５ｍｌ，３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に、ＴＦＡ（２５ｍ ｌ）中における３−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）安息香酸（７ ．７８ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。冷却浴を取り除き、反応混合 物を周囲温度で１時間撹拌した。ＴＦＡを蒸発により除去し、残留物に氷を添加 した。沈殿をろ過により採集し、最小量の水、続いてトルエンおよびエーテルで 洗浄した。この固体を真空下に五酸化リンで乾燥させて、５−メトキシ−４−（ ３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）を得た。これ をさらに精製せずに用いた。 塩化チオニル（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．０５ｍｌ）を、５−メトキシ− ４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロ安息香酸（７．５４ｇ）に添加 した。この混合物を５０℃に１時間加熱し、過剰の塩化チオニルを蒸発およびト ルエンとの共沸（２回）により除去した。生じた固体をＴＨＦ（２００ｍｌ）に 懸濁させ、混合物にアンモニアを３０分間吹き込んだ。沈殿をろ過により分離し 、ＴＨＦで洗浄した。ろ液を蒸発により濃縮した後、生成物が結晶化し、これを ろ過により採集して、５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）−２− ニトロベンズアミド（５．２５ｇ）を淡黄色結晶として得た。これをさらに精製 せずに用いた。 濃塩酸（３０ｍｌ）を、メタノール（１５０ｍｌ）中における５−メトキシ− ４−（３−モルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミド（５．６７ｇ）の 懸濁液に添加し、この混合物を６０℃に加熱した。５−メトキシ−４−（３−モ ルホリノプロポキシ）−２−ニトロベンズアミドが溶解した時点で、鉄粉（５． ６ｇ，１００ｍｍｏｌ）を少量ずつ反応混合物に添加し、次いで９０分間加熱し た。冷却後、けいそう土でろ過することにより不溶分を除去し、揮発性成分をろ 液から蒸発により除去し、残留物をダイアイオン（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹 脂カラムで、水、次いで塩酸（ｐＨ２）により溶離して精製した。該当画分を蒸 発により濃縮すると沈殿が生じ、これをろ過により採集し、真空下に五酸化リン で乾燥させて、２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ） ベンズアミド塩酸塩（４．６７ｇ，７５％）をベージュ色結晶として得た。 ジオキサン（３５ｍｌ）中における２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−モ ルホリノプロポキシ）ベンズアミド（４．５７ｇ．１２．２５ｍｍｏｌ）および ゴールド試薬（２．６ｇ，１５．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、５時間加熱還流し た。酢酸（０．５５ｍｌ）および酢酸ナトリウム（１．０ｇ）を反応混合物に添 加し、これをさらに３時間加熱した。この混合物を周囲温度にまで冷却し、揮発 性成分を蒸発により除去した。残留物を水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、次 いでダイアイオン（三菱の商標）ＨＰ２０ＳＳ樹脂カラムで、水中のメタノール （濃度勾配０から６０％まで）により溶離して精製した。該当画分を蒸発により 濃縮すると沈殿が生じ、これをろ過により採集し、真空下に五酸化リンで乾燥さ せて、６−メトキシ−７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキ ナゾリン−４−オン（３．０４ｇ，７８％）を白色固体として得た。 ６−メトキシ−７−(３−モルホリノプロポキシ)−３，４−ジヒドロキナゾリ ン−４−オン（６３８ｍｇ，２ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（８ｍｌ）の混合 物を、３０分間加熱還流した。過剰の塩化チオニルを蒸発およびトルエンとの共 沸（２回）により除去した。残留物を塩化メチレンに懸濁させ、１０％炭酸水素 ナトリウム水溶液を混合物に添加した。有機層を分離し、乾燥させ(ＭｇＳＯ₄) 、溶媒を蒸発により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、固体をろ過によ り採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、４−クロロ−６−メトキシ−７− （３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（５９０ｍｇ，８７％）を得た。 実施例１９ イソプロパノール（５ｍｌ）中における塩酸４−クロロ−７−（３−モルホリ ノプロポキシ）キナゾリン（２３８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）および４−クロロ −２−フルオロアニリン（１４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還 流した。溶媒を蒸発により除去し、残留物を酢酸エチルの間で分配し、水層を炭 酸水素ナトリウムでｐＨ８に調整した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／ アセトニトリル／メタノール（６０／３０／１０、続いて６０／２０／２０）で 溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた半精製固体を 中性アルミナ上で塩化メチレン／メタノール（９５／５）により溶離するクロマ トグラフィーによって精製した。得られた白色固体を塩化メチレンに溶解し、４ Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加した。揮発性成分を蒸発により除去 し、残留物を塩化メチレン、続いてメタノールおよびエーテルの添加により摩砕 処理した。沈殿した固体をろ過により採集し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ク ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン （３５ｍｇ，１０％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 50.9 Ｈ 5.2 Ｎ 11.5 C₂₁H₂₂N₄O₂ClF 0.8H₂O 1.75HCl 理論値 Ｃ 50.9 Ｈ 5.2 Ｎ 11.3％ 出発物質は下記に従って製造された： 金属ナトリウム（２．２ｇ．９５ｍｍｏｌ）を、周囲温度でベンジルアルコー ル（５０ｍｌ）に慎重に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次 いで８０℃に１時間加熱した。混合物を４０℃にまで放冷し、７−フルオロ−３ ，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（３．９ｇ，２４ｍｍｏｌ）（実施例１の 出発物質についての記載に従って製造）を添加した。次いで反応混合物を１３０ ℃で４時間、撹拌および加熱し、周囲温度にまで一夜放冷した。この混合物を水 で反応停止し、生じた沈殿をエーテル（１５０ｍｌ）の添加により摩砕処理し、 ろ過により採集し、６０℃で高真空下に４時間乾燥させて、７−ベンジルオキシ − ３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３３ｇ，８９％）を得た。 ７−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（５．３ｇ，２ １ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍｌ）に懸濁させ、水素化ナトリウム（鉱油中 ６０％懸濁液１ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加した。水素の発生が止んだ後、反応物 を周囲温度にまで放冷し、次いでピバリン酸クロロメチル（４．１ｇ，２７ｍｍ ｏｌ）を１０分かけて滴加した。混合物を３０分間撹拌し、次いでクエン酸水溶 液（ｐＨ５）（２５０ｍｌ）に注入し、エーテル（３００ｍ１で３回）で抽出し た。抽出液を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発 により除去した。得られた固体をイソヘキサンで摩砕処理し、ろ過により採集し 、真空乾燥して、７−ベンジルオキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒド ロキナゾリン−４−オン（６．９ｇ，９０％）を得た。 木炭上５％パラジウム触媒（０．７ｇ，水中５０％）を、酢酸エチル（３００ ｍｌ）、メタノール（４０ｍｌ）、ＤＭＦ（４０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ ）中における７−ベンジルオキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキ ナゾリン−４−オン（６．８５ｇ，１８．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合 物を大気圧の水素下に４．５時間、激しく撹拌した。けいそう土でろ過すること により触媒を分離し、ろ液を蒸発により約６０ｍｌに濃縮し、水（３００ｍｌ） で希釈し、エーテル（３００ｍｌで３回）で抽出した。抽出液を合わせてブライ ンで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発により除去した。得ら れた粗製固体をアセトン（２００ｍｌ）および酢酸（０．２ｍｌ）に溶解し、０ ℃に冷却した。過マンガン酸カリウム（１．８ｇ）を添加し、混合物を１０分間 撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）に注入し、酢酸エチル（２５０ｍｌ） を添加した。沈殿をろ過により除去し、有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１ ００ｍｌで２回）で抽出した。抽出液を合わせて水およびブラインで洗浄し、乾 燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発により除去して、７−ヒドロキシ−３ −メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．０５ｇ，７ ８％）をクリーム色固体として得た。 ７−ヒドロキシ−３−メチルピバロイル−３，４−ジヒドロキナゾリン−４− オン（７５０ｍｇ，２．７ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍｌ）に懸濁させ、 １−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリン（４９０ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）お よびトリフェニルホスフィン（８９０ｍｇ，３．４ｍｍｏ１）を５℃で添加した 。この混合物を５℃で５分間撹拌し、アゾジカルボン酸ジエチル（５９０ｍｇ， ３．４ｍｍｏｌ）を５分かけて添加した。反応混合物を５℃で３０分間、次いで 周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物をそのまま、塩化メチレン、次いで酢酸 エチル、次いでアセトニトリル／酢酸エチル（１／５）、最後にアセトニトリル ／酢酸エチル／アンモニア水（５０／５０／０．５）で溶離するカラムクロマト グラフィーにより精製した。精製した生成物をエーテル／イソヘキサンで摩砕処 理し、ろ過により採集して、３−メチルピバロイル−７−（３−モルホリノプロ ポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７４５ｍｇ，６８％）を得 た。 飽和メタノール性アンモニア（２０ｍｌ）中における３−メチルピバロイル− ７−（３−モルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（ ６８０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で６時間、次いで周囲温度で１ ８時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテル／イソヘキサンで 摩砕処理した。生じた固体をろ過により採集して、７−（３−モルホリノプロポ キシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４５０ｍｇ，９２％）を得た 。 塩化チオニル（５ｍｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ）中における７−（３−モ ルホリノプロポキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２００ｍｇ， ０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１時間加熱還流した。この溶液をトルエンで希 釈し、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、エー テルを添加した。生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥 して、塩酸４−クロロ−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン（２３８ ｍｇ，１００％）を得た。 １−（３−ヒドロキシプロピル）モルホリンは下記に従って製造された： モルホリン（９４ｇ，１．０８ｍｏｌ）を、トルエン（７５０ｍｌ）中におけ る３−ブロモ−１−プロパノール（７５ｇ，０．５４ｍｏｌ）の溶液に滴加し、 次いで反応物を８０℃に４時間加熱した。混合物を周囲温度にまで放冷し、沈殿 した固体をろ過により除去した。ろ液から揮発性成分を除去し、得られた黄色の 油を０．４〜０．７ｍｍＨｇでの蒸留により精製して、１−（３−ヒドロキシプ ロピル）モルホリン（４０ｇ，５０％）を無色の油として得た。 沸点６８〜７０℃（約０．５ｍｍＨｇ） 実施例２０ ５Ｍイソプロパノール性塩化水素（１．５ｍｌ）を、５０℃に加熱した、イソ プロパノール（５ｍｌ）中における４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−モル ホリノプロポキシ）キナゾリン（２０２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例１８の 出発物質についての記載に従って製造）および４−シアノ−２−フルオロアニリ ン(１００ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)（米国特許第4,120,693号）の溶液に添加し た。次いで混合物を８０℃に２時間加熱し、周囲温度にまで放冷し、一夜放置し た。生じた沈殿をろ過により採集し、次いでこの固体を塩化メチレンと水の間で 分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．８ｍｌ）を添加した。有機層を分離 し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を蒸発により除去した。 残留物を、塩化メチレン／メタノール（９４／６）で溶離するフラッシュクロマ トグラフィーにより精製した。精製した固体を塩化メチレンに溶解し、２．２Ｍ エーテル性塩化水素を添加した。沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、 真空乾燥して、塩酸４−（４−シアノ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ −７−(３−モルホリノプロポキシ)キナゾリン（１２５ｍｇ，３９％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 52.7 Ｈ 5.4 Ｎ 12.9 C₂₃H₂₄N₅O₃F 0.5H₂O 1.9HCl 理論値 Ｃ 52.7 Ｈ 5.3 Ｎ 13.1％ 0.07エーテル0.15塩化メチレン実施例２１ アゾジカルボン酸ジエチル（１２３μ１，０．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、塩 化メチレン（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ） −７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（ 実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフィン（ ２２８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−１−プロパノール(７１ ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ)の混合物（０℃に冷却）に添加した。次いでこの混合物 を周囲温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。生じた沈殿をろ過により除去し 、ろ液から溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール／ 濃アンモニア水（１００／８／１）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより 精製した。精製した油をエーテル性塩化水素で処理し、次いで揮発性成分を蒸発 により除去した。残留物をエーテルで摩砕処理し、固体をろ過により採集して、 塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−メ トキシプロポキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，３２％）を黄色固体として得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 52.7 Ｈ 4.4 Ｎ 10.1 C₁₉H₁₉N₃O₃FCl 0.1H₂O 1HCl 理論値 Ｃ 53.1 Ｈ 4.7 Ｎ 9.8％実施例２２ アゾジカルボン酸ジエチル（１２３μｌ，０．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ、塩 化メチレン（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ） −７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）（ 実施例４の出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフィン（ ２２８ｍｇ．０．９６ｍｍｏｌ）および２−エトキシエクノール(７１μｌ，０ ．８ｍｍｏｌ)の混合物（０℃に冷却）に添加した。次いでこの混合物を周囲 温度にまで昇温させ、１８時間撹拌した。生じた沈殿をろ過により除去し、ろ液 から溶媒を蒸発により除去した。残留物を、塩化メチレン／メタノール（９６／ ４）で溶離するクロマトグラフィーにより精製した。得られた精製した油をアセ トンに溶解し、水（８０μｌ）、次いでエーテル性塩化水素で処理した。生じた 顆粒状固体をろ過により採集して、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ ノ）−６−メトキシ−７−（３−エトキシエトキシ）キナゾリン（９６ｍｇ，３ １％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 53.2 Ｈ 4.6 Ｎ 10.1 C₁₉H₁₉N₃O₃FCl 1HCl 理論値 Ｃ 53.28 Ｈ 4.71 Ｎ 9.81％実施例２３ 水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液１５０μｌ，０．１５ｍｍｏｌ） を、ＴＨＦ（１ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−（エトキシカルボニルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この混合物を１．５時間撹拌した。反応混合 物を塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合 わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発により濃縮した。ヘキサンを 添加し、混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過により採集して、４−（４−クロ ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メトキシ キナゾリン（３０ｍｇ，２３％）を得た。 出発物質は下記に従って製造された： ＮＭＰ（６０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．０ｇ，９ｍｍｏｌ）（実施例４ の出発物質についての記載に従って製造）、ブロム酢酸エチル（１．１１ｍｌ， １０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．８４ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）の混合物 を、９０℃に３時間加熱した。混合物を放冷し、水で希釈し、酢酸エチルて抽出 した。抽出液を合わせて水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発により濃縮 した。ヘキサンを添加し、混合物を冷却し、沈殿した固体をろ過により採集して 、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−（２−エトキシカルボニル メトキシ）−６−メトキシキナゾリン（１．７５ｇ，４８％）を得た。 実施例２４ アゾジカルボン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン （５ｍｌ）中における４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ キシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、トリフェニル ホスフィン（３１４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル ）−４−メチルピベラジン（８６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）（実施例１７の出発物 質についでの記載に従って製造）の懸濁液（０℃に冷却）に滴加した。この混合 物を周囲温度で１時間撹拌し、混合物を、塩化メチレン／メタノール（９０／１ ０、続いて８０／２０）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。 精製した生成物をエーテルで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥した。こ の固体を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添加 した。揮発性成分を蒸発により除去し、生じた油をエーテルで摩砕処理した。こ の固体をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４− ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４−メチルピペ ラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン（１００ｍｇ，４１％）を得た。元素分析： 実測値 Ｃ 43.9 Ｈ 5.1 Ｎ 11.0 C₂₂H₂₅N₅O₂BrF 1H₂O 2.7HCl 0.2エーテル 理論値 Ｃ 44.0 Ｈ 5.1 Ｎ 11.3％ 出発物質は下記に従って製造された： イソプロパノール（２００ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−ク ロロ−６−メトキシキナゾリン（８．３５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）（実施例４の 出発物質についての記載に従って製造）および４−ブロモ−２−フルオロアニリ ン（５．６５ｇ，２９．７ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流した。生じた沈 殿固体をろ過により採集し、イソプロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空 乾燥しで、塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ ）−６−メトキシキナゾリン（９．４６ｇ，７８％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 54.0 Ｈ 3.7 Ｎ 8.7 C₂₂H₁₇O₂N₃BrF 0.9HCl 理論値 Ｃ 54.2 Ｈ 3.7 Ｎ 8.6％ ＴＦＡ（９０ｍｌ）中における塩酸７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ− ２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏ ｌ）の溶液を、５０分間加熱還流した。この混合物を放冷し、氷に注いだ。生じ た沈殿をろ過により採集し、メタノール（７０ｍｌ）に溶解した。この溶液を濃 アンモニア水でｐＨ９〜１０に調整した。混合物を蒸発により最初の容量の半分 に濃縮した。生じた沈殿をろ過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真 空乾燥して、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６ −メトキシキナゾリン（５．６６ｇ，８２％）を得た。元素分析： 実測値 Ｃ 49.5 Ｈ 3.1 Ｎ 11.3 C₁₅H₁₁O₂N₃BrF 理論値 Ｃ 49.5 Ｈ 3.0 Ｎ 11.5％実施例２５ アゾジカルボン酸ジエチル（２０９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン （５ｍｌ）中における４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロ キシ−６−メトキシキナゾリン（１４６ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）（実施例２４の 出発物質についての記載に従って製造）、トリフェニルホスフイン（３１４ｍｇ ，１．２ｍｍｏｌ）および４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン（７９ｍｇ ，０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し 、塩化メチレン／メタノール（９５／５、続いて９０／１０）で溶離するカラム フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色固体を得た。この固体を塩 化メチレン／メタノールに溶解し、２Ｍエーテル性塩化水素（０．５ｍｌ）を添 加した。この混合物を蒸発により濃縮し、生じた沈殿をろ過により採集し、エー テルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ） −６−メトキシ−７−（２−モルホリノエトキシ）キナゾリン（１５５ｍｇ，７ ０％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 45.3 Ｈ 4.5 Ｎ 9.8 C₂₁H₂₂N₄O₃BrF 0.4H₂O 2.0HCl 理論値 Ｃ 45.2 Ｈ 4.5 Ｎ 10.0％実施例２６ モルホリン（７０ｍｌ）中における７−（４−クロロブトキシ）−４−（４− クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．６４ｇ，８． ８７ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃に２時間加熱した。混合物を放冷し、酢酸エ チルと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ ＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物を塩化メチレンおよびメタ ノール（９２／８）で溶離するカラムクロマトグラフイーにより精製した。精製 した固体生成物を塩化メチレンに溶解し、３Ｍエーテル性塩化水素を添加した。 揮発性成分を蒸発により除去し、残留物をエーテルで摩砕処理した。固体をろ過 により採集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥して、塩酸４−（４−クロロ−２− フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（４−モルホリノブトキシ）キナゾリ ン（３．８ｇ，７８％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 50.8 Ｈ 5.3 Ｎ 10.0 C₂₃H₂₆N₄O₃ClF 1.95HCl 0.6H₂O 理論値 Ｃ 51.0 Ｈ 5.5 Ｎ 10.2 0.08エーテル 出発物質は下記に従って製造された： ＤＭＦ（７５ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（３．６ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）（実 施例４の出発物質についての記載に従って製造）、１−ブロモ−４−クロロブタ ン（１．９５ｍｌ，１６．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４．６６ｇ，３３ ．８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃に４時間加熱した。この混合物を放冷し、塩 化メチレンと水の間で分配した。水層を２Ｍ塩酸でｐＨ７に調整した。有機層を 分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発により 除去した。残留物を塩化メチレン／酢酸エチル（１／１）で溶離するカラムクロ マトグラフィーにより精製した。精製した固体生成物をペンタンで摩砕処理し、 ろ過により採集し、真空乾燥して、７−（４−クロロブトキシ）−４−（４−ク ロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３．６４ｇ，７９％ ）を得た。 実施例２７ １−メチルピペラジン（２ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロ アニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキナゾリン（１５０ ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００℃に３時間加熱した。混合物を放 冷し、炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ１１．５）と酢酸エチルの間で分配した。有 機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発 により除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、エーテルを添加した。生じた 沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、乾燥させた。この固体を塩化メチ レンに溶解し、２．２Ｍエーテル性塩化水素（１ｍｌ）を添加した。最初の容量 の半分に濃縮した後、生じた沈殿をろ過により採集し、エーテルで洗浄し、真空 乾燥しで、塩酸４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７ −（３−（４−メチルビペラジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（１５８ ｍｇ，７５％）を得た。 元素分析： 実測値 Ｃ 48.6 Ｈ 5.6 Ｎ 11.9 C₂₃H₂₇N₅O₂FCl 0.7H₂O 2.75HCl 理論値 Ｃ 48.2 Ｈ 5.5 Ｎ 12.2％ 出発物質は下記に従って製造された： ＤＭＦ（２０ｍｌ）中における４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）− ７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（９５７ｍｇ，３ｍｍｏｌ）（実施例 ４の出発物質についての記載に従って製造）、１−ブロモ−３−クロロプロパン （２．３６ｇ，１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．１ｇ，１５ｍｍｏｌ） の混合物を、４０℃に１．５時間加熱した。この混合物を放冷し、水で希釈し、 酢酸エチル（５０ｍｌで３回）で抽出した。有機抽出液を合わせて水で洗浄し、 乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性成分を蒸発により除去した。残留物をヘキサン ／酢酸エチルで摩砕処理し、ろ過により採集し、真空乾燥して、４−（４−クロ ロ−２−フルオロアニリノ）−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキ ナソリン（６５０ｍｇ，５５％）を得た。 実施例２８ 以下に、ヒトの治療または予防に使用するための、式Ｉの化合物またはその薬 剤学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的剤形を示す： （ａ）錠剤Ｉ mg ／錠 化合物Ｘ............................................100 乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................182.75 クロスカルメロースナトリウム........................12.0 (croscarmellose sodium) トウモロコシデンプンベースト(5％ w/vペースト).......2.25 ステアリン酸マグネシウム............................3.0 （ｂ）錠剤II mg ／錠 化合物Ｘ............................................50 乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................223.75 クロスカルメロースナトリウム........................6.0 トウモロコシデンプン................................15.0 ポリビニルピロリドン(5％w/v ペースト)...............2.25 ステアリン酸マグネシウム............................3.0 （ｃ）錠剤III mg ／錠 化合物Ｘ............................................1.0 乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................93.25 クロスカルメロースナトリウム........................4.0 トウモロコシデンプンペースト(5％ w/vペースト).......0.75 ステアリン酸マグネシウム............................1.0 （ｄ）カプセル剤 mg ／カプセル 化合物Ｘ............................................10 乳糖、ヨーロッパ薬局方..............................488.5 ステアリン酸マグネシウム............................1.5 （ｅ）注射剤Ｉ (50mg ／ml) 化合物Ｘ............................................5.0％ w/v 1N水酸化ナトリウム溶液..............................15.0％ w/v 0.1N塩酸(pH7.6に調整する量) ポリエチレングリコール400...........................4.5％ w/v 注射用水、100%になる量 （ｆ）注射剤II (10mg ／ml) 化合物Ｘ............................................1.0％ w/v リン酸ナトリウムBP(英国薬局方)......................3.6％ w/v 1N水酸化ナトリウム溶液..............................15.0％ w/v 注射用水、100%になる量 （ｇ）注射剤III (50mg/ml 、pH6に緩衝化) 化合物Ｘ............................................0.1％ w/v リン酸ナトリウムBP..................................2.26％ w/v クエン酸............................................0.38％ w/v ポリエチレングリコール400...........................3.5％ w/v 注射用水、100%になる量注釈 以上の配合物は薬剤技術分野で周知の常法により得られる。錠剤（ａ）〜（ｃ ）は、常法により腸溶コーチングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコー チングを施すことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，Ｎ Ｚ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 エネカン，ローラン・フランソワ・アンド ル フランス共和国51689 ランス・セデック ス，ベペ 1050，シュマン・ドゥ・ヴリ ー，サントル・ドゥ・ルシェルシュ・ゼッ ド・イ・ラ・ポンペル，ゼネカ―ファル マ・ソシエテ・アノニム (72)発明者 ジョンストン，クレイグ イギリス国チェシャー エスケイ10 ４テ ィージー，マックレスフィールド，オルダ リー・パーク，ミアサイド（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉのキナゾリン誘導体： （式中： Ｒ¹は、水素またはメトキシを表し； Ｒ²は、メトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキ シ、２−エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシ、２．２，２−トリフルオロ エトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ −ジメチルアミノ）エトキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２ −モルホリノエトキシ、３−モルホリノプロポキシ、４−モルホリノブトキシ、 ２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポキシ、４−ピペリジノブトキシ 、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル）プロ ポキシ、４−（ピペラジン−１−イル）ブトキシ、２−（４−メチルピペラジン −１−イル）エトキシ、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシま たは４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブトキシを表し； （Ｒ³）₂を保有するフェニル基は以下のものから選択される：２−フルオロ− ５−ヒドロキシフェニル、４−ブロモ−２−フルオロフェニル、２，４−ジフル オロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−４−メチル フェニル、２−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−ブロモ−３−ヒドロキシ フェニル、４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル、４−クロロ−３−ヒドロキ シフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、３−ヒドロキシ−４−メト キシフェニルおよび４−シアノ−２−フルオロフェニル）； およびその塩類。 ２．Ｒ¹がメトキシである、請求項１記載のキナゾリン誘導体。 ３．（Ｒ³）₂を保有するフェニル基が４−クロロ−２−フルオロフェニルまた は４−ブロモ−２−フルオロフェニルである、請求項１または２記載のキナゾリ ン誘導体。 ４．Ｒ²がメトキシ、エトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポ キシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２−ヒドロ キシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ トキシ、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロポキシ、２−モルホリノエトキシ 、３−モルホリノプロポキシ、２−ピペリジノエトキシ、３−ピペリジノプロポ キシ、２−（ピペラジン−１−イル）エトキシ、３−（ピペラジン−１−イル） プロポキシ、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシまたは３−（４ −メチルピペラジン−１−イル）プロポキシである、請求項１〜３のいずれか１ 項記載のキナゾリン誘導体。 ５．Ｒ²が２−メトキシエトキシ、２−モルホリノエトキシ、３−モルホリノ プロポキシまたは２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシである、請 求項４記載のキナゾリン誘導体。 ６．Ｒ²が２−メトキシエトキシまたは３−モルホリノプロポキシである、請 求項５記載のキナゾリン誘導体。 ７．４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２− メトキシエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（３−モルホ リノプロポキシ）キナゾリン およびその塩類から選択される、請求項１記載のキナゾリン誘導体。 ８．４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２− メトキシエトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−（４− メチルピベラジン−１−イル）エトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（２−モルホ リノエトキシ）キナゾリン およびその塩類から選択される、請求項１記載のキナゾリン誘導体。 ９．薬剤学的に許容しうる塩の形である、請求項１〜８のいずれか１項記載の キナゾリン誘導体。 １０．式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩（請求項１に定義したとおり）を 製造するための、以下を含む方法： （ａ）式ＩＩＩの化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１に定義したとおりであり、Ｌ¹は置換可能な部 分である）を、式ＩＶの化合物： （式中、Ｒ³は請求項１に定義したとおりである）と反応させ、これにより式Ｉ の化合物およびその塩類を得る； （ｂ）式ＩＩの基：（式中、Ｒ³は請求項１に定義したとおりである）がヒドロキシ基を保有するフ ェニル基を表す式Ｉの化合物およびその塩類を製造するためには、式Ｖの化合物 ： （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求項１に定義したとおりであり、Ｐはフェノー ル性ヒドロキシの保護基である）を脱保護する； （ｃ）式ＶＩの化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ³は請求項１に定義したとおりである）を、式ＶＩＩの化合 物： Ｒ⁴−Ｌ¹ （VII） （式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ⁴はメチル、エチル、２−メトキ シエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、トリフルオロメチル、 ２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロ ピル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ ）プロピル、２−モルホリノエチル、３−モルホリノプロピル、４−モルホリノ ブチル、２−ピペリジノエチル、３−ピペリジノプロピル、４−ピペリジノブチ ル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、３−（ピペラジン−１−イル）プロ ピル、４−（ピペラジン−１−イル）ブチル、２−（４−メチルピペラジン−１ −イル）エチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピルまたは４− （４−メチルピペラジン−１−イル）ブチルである）と反応させる； （ｄ）式ＶIIIの化合物： を、式ＩＸの化合物： Ｒ²−Ｈ （ＩＸ） （これらの式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は請求 項１に定義したとおりである）と反応させる； （ｅ）Ｒ²がＲ⁵Ｃ_{1 〜4}アルコキシ（ここでＲ⁵はメトキシ、エトキシ、ヒドロ キシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジン−１−イ ルまたは４−メチルピペラジン−１−イルから選択される）である式Ｉの化合物 およびその塩類を製造するためには、式Ｘの化合物： （式中、Ｌ¹は前記に定義したとおりであり、Ｒ¹およびＲ³は請求項１に定義し たとおりであり、Ｒ⁶はＣ_{1 〜4}アルコキシである）を、式ＸＩの化合物： Ｒ⁵−Ｈ （ＸＩ） （式中、Ｒ⁵は前記に定義したとおりである）と反応させる； かつ、式Ｉのキナゾリン誘導体の塩が必要である場合、得られた化合物を酸また は塩基と反応させ、これにより目的とする塩を得る。 １１．有効成分としての請求項１〜９のいずれか１項記載の式Ｉのキナゾリン 誘導体またはその薬剤学的に許容しうる塩を、薬剤学的に許容しうる賦形剤また はキャリヤーと一緒に含む、薬剤組成物。 １２．抗脈管形成作用および／または脈管透過性低下作用を、その処置を必要 とする温血動物において生じる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜９の いずれか１項記載の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与する ことを含む方法。 １３．医薬として使用するための、請求項１〜９のいずれか１項記載のキナゾ リン誘導体。