JP5914667B2 - ピロロピリミジンおよびプリン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明は、哺乳動物におけるがん等の異常な細胞成長の治療において有用な、新規ピロロピリミジンおよびプリン誘導体に関する。本発明は、前記化合物を含有する医薬組成物、ならびに哺乳動物における異常な細胞成長の治療において前記化合物および組成物を使用する方法にも関する。
肺がんは、世界的にがんによる死亡の主な原因であり、毎年推定１２０万の新たな症例が診断されている。肺がんの最も一般的な形態である肺線癌において、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）において変異を有する患者は、全人口の１０〜３０％の間を構成する。エルロチニブまたはゲフィチニブ等のＥＧＦＲ阻害剤が最も有効となり得るのは、この区分の患者である（Ｐａｅｚら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；Ｌｙｎｃｈら、ＮＥＪＭ ２００４；Ｐａｏら、ＰＮＡＳ ２００４）。これらの阻害剤への良好な応答に関連する最も一般的な変異は、エクソン１９内の欠失（例えばＥ７４０−Ａ７５０）および活性化ループにおける点変異（エクソン２１、特にＬ８５８Ｒ）である。程度は低いがこれまでに同定されている追加の体細胞変異は、エクソン２０内の点変異：Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ｃ、Ｇ７１９Ａ、Ｌ８６１および小挿入を包含する（Ｓｈｉｇｅｍａｔｓｕら、ＪＮＣＩ ２００５；Ｆｕｋｕｏｋａら、ＪＣＯ ２００３；Ｋｒｉｓら、ＪＡＭＡ ２００３およびＳｈｅｐｈｅｒｄら、ＮＥＪＭ ２００４）。
これらの作用物質はＥＧＦＲ変異体部分母集団の有効な治療となり得るが、最初応答する患者の大多数は耐性を生じる。患者のおよそ５０％において観察される耐性の一次機構は、ゲートキーパートレオニン残基において発生する第二の変異（Ｔ７９０Ｍ）によるものである（Ｋｏｓａｋａら、ＣＣＲ ２００６；Ｂａｌａｋら、ＣＣＲ ２００６およびＥｎｇｅｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００７）。
故に、ＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍを阻害する化合物が必要である。
後述する実施形態のそれぞれを、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない、本明細書において記述されている任意の他の実施形態と組み合わせてよい。さらに、本明細書において記述されている実施形態のそれぞれは、その範囲内に、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩を想定している。したがって、語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に内在する。
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷは、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり、但し、Ｑ、Ｔ、ＶおよびＷの少なくとも２つはＮであり、かつＱ、Ｔ、ＶおよびＷの少なくとも１つはＣであり、また、ＱおよびＴがＮである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは存在せず、さらに、ＴおよびＶがＮである場合、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２およびＲ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２およびＲ３中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＹがＯである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ｍが１である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｑ、ＴおよびＶがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｑ、ＶおよびＷがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＱおよびＴがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＴおよびＶがＮである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、さらに、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ３が存在しない、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉａ）：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＧがＮである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ｐが２である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｂ）：
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｃ）：
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（Ｉｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｄ）：
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（Ｉｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（Ｉｅ）：
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（Ｉｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（Ｉｆ）：
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（Ｉｇ）：
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（Ｉｈ）：
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、式（Ｉｉ）：
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（Ｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（Ｉｉ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＩ）の化合物：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
ＱおよびＶは、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり、但し、ＱおよびＶの少なくとも１つはＮであり、さらに、ＱがＮである場合、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２およびＲ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２およびＲ３中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２またはＲ２およびＲ３は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、それぞれ独立に、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＱおよびＶがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＱがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＶがＮである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ３が、水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、さらに、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたは−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ３が存在しない、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ３がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ４が水素である、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩａ）：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ｐが２である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｂ）：
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５が存在しない、式（ＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｃ）：
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５が存在しない、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｄ）：
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｅ）：
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｆ）：
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｇ）：
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｈ）：
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩｉ）：
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ｍが１である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１が、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシによって場合により置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルまたはエチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ１がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルコキシである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１が−ＣＨ２Ｆまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２が存在しない、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２がエチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ６アルキルであり、さらに、前記３〜７員のヘテロシクロアルキルはＣ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、−Ｎ（ＣＨ３）２またはモルホリノによって置換されていてもよいＣ１〜Ｃ３アルキルであり、さらに、前記モルホリノはメチルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよい３〜７員のヘテロシクロアルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ２がテトラヒドロフランまたはテトラヒドロピランである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ２が、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つまたは複数の置換基によって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ２が、メチルによって置換されていてもよいピロリジンである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ４が水素である、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ４がＣ１〜Ｃ３アルキルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ４がメチルである、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩａ）：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ｐが２である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｂ）：
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｃ）：
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＩＩｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｄ）：
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩＩｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｅ）：
より多くの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＩＩｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｆ）：
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＩＩｇ）：
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩｈ）：
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、式（ＩＩＩｉ）：
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＩＩ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＩＩｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されているいくつかの実施形態は、式（ＩＶ）の化合物：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１は、存在しないか、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
但し、Ｒ１またはＲ２の少なくとも１つは存在せず、
Ｒ３は、存在しないか、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＣ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、ここで、Ｒ３中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
Ｒ４は、水素、シアノまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
環Ａは、存在しないか、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａが存在しない場合、または環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｒ１５およびＲ１６の１つのＣ１〜Ｃ６アルキルは、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）によって置換されていてもよく、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｍは、０、１または２であり、但し、環Ａが存在しない場合、ｍは２である］、または
薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＸがＣＲ７である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＹがＯである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＹがＮＲ８である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＸがＣＲ７であり、かつＹがＯである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはシアノである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ７が水素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンがフッ素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ７がハロゲンであり、さらに前記ハロゲンが塩素である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ７がシアノである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって置換されていてもよい４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ｍが１である、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、かつＲ１３が、独立に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよい、式（ＩＶ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶａ）：
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
ｐは、１または２である］
を有する、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、ＧがＣＨである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ＧがＮである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、ｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、ｐが２である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＧがＣＨであり、かつｐが１である、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、ＧがＮであり、かつｐが２である、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないかまたはメチルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（ＩＶａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたは−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３である、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＶａ）の化合物に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｂ）：
より多くの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたは４〜６員のヘテロアリールである、式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５が、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨまたは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＶｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｃ）：
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである］
を有する、ｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５がメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
より多くの実施形態は、Ｒ５ａがメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
追加の実施形態は、Ｒ５ａが存在しない、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ１７が水素である、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ１７がメチルである、式（ＩＶｃ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｄ）：
追加の実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＶｄ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｅ）：
いくつかの実施形態は、Ｒ５がフッ素である、式（ＩＶｅ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、式（ＩＶｆ）：
Ｊは、ＣＨ２、ＮＲ１８またはＯであり、但し、ＪがＮＲ１８またはＯである場合、ｍは０ではなく、
Ｒ１８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルである］
を有する式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
さらなる実施形態は、Ｒ６が
さらなる実施形態は、式（ＩＶｇ）：
ｇは、０、１または２であり、
ｈは、０、１または２であり、
ｉは、１または２であり、
ｊは、０、１または２である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｇ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ６が
さらなる実施形態は、式（ＩＶｈ）：
各Ｊは、独立に、ＣＨまたはＮであり、但し、少なくとも１つのＪはＣＨであり、さらに、１つ以下のＪはＮであり、
ｎは、０、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、１、２、３または４である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルが、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｈ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
さらなる実施形態は、式（ＩＶｉ）：
環Ｂは、３〜６員の単環式シクロアルキルまたは３〜６員の単環式ヘテロシクロアルキルであり、
ｘは、０、１、２または３であり、
ｙは、０または１である］
を有する、Ｙが存在せず、かつｍが０である、式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物または薬学的に許容できる塩に関する。
いくつかの実施形態は、Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、フッ素、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって置換されていてもよい、式（ＩＶｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
いくつかの実施形態において、化合物は、
Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−３−エチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｒ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｓ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−［（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−シクロプロピルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
４−｛［１−（エテニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−６−ｌ］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｃｉｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロペンチル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（ｔｒａｎｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［２−（｛１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［２−（｛１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−クロロ−２−｛［１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛ｔｒａｎｓ−３−エチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］アゼチジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｒ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（２Ｓ）−２−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］モルホリン−４−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］オキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−［（１−アクリロイル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［４−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（２−メチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−シクロプロピルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−｛［ｔｒａｎｓ−１−アクリロイル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−イル］メトキシ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
Ｎ−｛３−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
４−｛［１−（エテニルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４−イル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−｛３−［（２−｛［３−（メトキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−フルオロ−５−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−９Ｈ−プリン−６−ｌ］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｃｉｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［（ｔｒａｎｓ）３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−９Ｈ−プリン−６−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［２−フルオロ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘクス−３−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（２−エチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛２−［（３−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（｛１−［３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロペンチル］プロパ−２−エンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１−アクリロイルピロリジン−３−イル］アミノ｝−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリル；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（３−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（ｔｒａｎｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−フルオロピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３ａＳ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−ヒドロキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［５−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−｛［５−クロロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−｛５−クロロ−２−［（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−｛［（５−クロロ−２−｛［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−（｛［５−クロロ−２−（｛１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝メチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（３−｛［２−（｛３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）プロパ−２−エンアミド；
１−［３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）アゼチジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−（２−フルオロ−３−｛［２−（｛１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−（３−フルオロ−５−｛［２−（｛１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
１−（２−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝−６−オキサ−２，９−ジアザスピロ［４．５］デカ−９−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−１−メチルシクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
｛４−［（４−｛［（３Ｒ，４Ｒ）−１−アクリロイル−４−メトキシピロリジン−３−イル］メトキシ｝−５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル｝アセトニトリル；
Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（５−クロロ−２−｛［１−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
追加の実施形態において、化合物は、
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
から選択される、または薬学的に許容できるその塩である。
いくつかの実施形態は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
より多くの実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態または薬学的に許容できるその塩のいずれかの組成物を投与するステップを含む方法に関する。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
追加の実施形態は、異常な細胞成長を治療する方法であって、前記異常な細胞成長ががんである方法に関する。
さらなる実施形態は、がんを治療する方法であって、前記がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマおよび下垂体腺腫、または前述のがんの１つもしくは複数の組合せからなる群から選択される方法に関する。
さらなる実施形態は、肺がんを治療する方法であって、前記肺がんが非小細胞肺がんである方法に関する。
下記の略語が本明細書において使用され得る：Ａｃ（アセチル）；ＡＰＣＩ（大気圧化学イオン化）；Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；Ｂｏｃ２Ｏ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート）；ブレットホスパラダサイクル（クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ））；ＤＣＣ（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド）；ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）；ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）；ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＰＰＡ（ジフェニルリン酸アジド）；ｅｑ（当量）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）；ＨＡＴＵ（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンまたはヘキサメチルジシロキサンとしても公知であるビス（トリメチルシリル）アミン）；ＨＯＡｃ（酢酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ｉＰｒ（イソプロピル）；ｉＰｒＭｇＣｌ（イソプロピルマグネシウムクロリド）；ｉＰｒＯＨ（イソプロピルアルコール）；ＫＨＭＤＳ（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ＬｉＨＭＤＳ（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；Ｎ（規定）；Ｎ／Ａ（計測不能）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；Ｎ／Ｄ（未決定）；ＮＩＳ（Ｎ−ヨードコハク酸イミド）；ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；ＰＧ（保護基）；Ｐｈ（フェニル）；ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（ヨードベンゼンジアセテート）；ｐｓｉ（重量ポンド毎平方インチ）；Ｒｆ（保持因子）；ＲＰＭＩ（ロズウェルパーク記念研究所）；ｒｔ（室温）；ｓａｔ．（飽和）；ＳＣＸ（強カチオン交換）；ＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）；ＳＥＭ−Ｃｌ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラブチルアンモニウム）；ＴＢＤＰＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）；ＴＦＡ（トリフルオロアセテート）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；トルエン（メチルベンゼン）；トシル（ｐ−トルエンスルホニル）；およびキサントホス（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）。
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを指す。加えて、用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。例えば、フッ素、フルオロおよびＦという用語は、本明細書においては同等であると理解されたい。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個、または１から３個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個までの炭素原子を含有するアルキルラジカルを指す。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、その定義内に用語「Ｃ１〜Ｃ３アルキル」および「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」を包含する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）−２−メチルブチル、（Ｓ）−２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，３−ジメチルプロピル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルケニルラジカルは、直鎖状および分枝鎖状部分の両方を包含する。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する２から６個までの炭素原子を含有する、アルケニルラジカルを指す。二重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルケニル基は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３−ヘキセニル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２から６個までの炭素原子を含有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。アルキニルラジカルは、直鎖状および分枝鎖状部分の両方を包含する。用語「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する２から６個までの炭素原子を含有する、アルキニルラジカルを指す。三重結合は、別の基との結合点であってもなくてもよい。アルキニル基は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３−ヘキシニル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子と単結合しているアルキルラジカルを指す。アルコキシラジカルと分子との結合点は、酸素原子を介する。アルコキシラジカルは、アルキル−Ｏ−として描写され得る。用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状部分を有する１から６個までの炭素原子を含有するアルコキシラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を包含するがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、３から１０個までの炭素原子を含有する、単、縮合または架橋二環式または三環式炭素環式環を指す。本明細書において使用される場合、シクロアルキル基環は、１つまたは２つの二重結合を場合により含有していてよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によって接合した多環系を包含するスピロシクロアルキル基も包含する。用語「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」、「Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル」および「Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、３から４個まで、３から５個まで、および５から７個までの炭素原子をそれぞれ含有する。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［５．２．０］ノナニル、アダマンタニル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、合計３から１０個までの環原子を含有する非芳香族、単環式、縮合または架橋二環式または三環式またはスピロ環式環基を指し、ここで、１から４個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立に選択されるヘテロ原子であり、硫黄原子は、１または２個の酸素原子で場合により酸化されていてもよく、残りの環原子は炭素であり、但し、そのような環系は、２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有していなくてよい。ヘテロシクロアルキル環は、任意の利用可能な炭素原子でオキソ（＝Ｏ）基によって置換されていてもよい。環は、１つまたは複数の二重結合を有してもよい。さらに、そのような基は、可能ならば、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して、本明細書において開示されている実施形態の化合物の残りと結合していてよい。用語「３〜１０員のヘテロシクロアルキル」、「３〜７員のヘテロシクロアルキル」および「４〜６員のヘテロシクロアルキル」は、３から１０個まで、３から７個まで、および４から６個までの炭素原子をそれぞれ含有する。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
好適な部分不飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態においては、５から１０個までの炭素原子を含有する芳香族炭化水素から誘導される基を指す。用語「Ｃ５〜Ｃ１０アリール」は、５から１０個までの炭素原子を含有する。そのような基の例は、フェニルおよびナフチルを包含するがこれらに限定されない。用語「アリール」は、芳香族環が１つまたは複数の環と縮合している縮合多環式芳香族環系も包含する。例は、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントラシルおよび２−アントラシルを包含するがこれらに限定されない。用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用される通り、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチル中のように、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環と縮合している基も包含され、ここで、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、その環中に合計５から１２個までの原子を有し、２から９個までの炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立に選択される１から４個までのヘテロ原子を含有する、芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基を指し、但し、前記基の環は、２つの隣接する酸素原子も２つの隣接する硫黄原子も含有しない。用語「５〜１２員のヘテロアリール」および「４〜６員のヘテロアリール」は、５から１２個までおよび４から６個までの環原子をそれぞれ含有する。ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系を包含する。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラザニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、プテリジニル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「５〜１２員のヘテロアリール」の範囲内には、本明細書において使用される場合、ベンゾ縮合不飽和窒素ヘテロ環も包含され、これは、ヘテロ原子環が１つまたは複数の芳香族環と縮合されているヘテロ環式基を指す。例は、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を包含するがこれらに限定されない。
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が当てはまる障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の１つもしくは複数の症状を、後退させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「治療すること」がすぐ上で定義されている通りに治療する行為を指す。
本明細書において使用される場合、「有効」量は、病状の重症度における減少、無病状期間の頻度および持続時間における増大、または疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防を、単回用量としてまたは複数回用量レジメンに従ってのいずれかで、単独でまたは他の作用物質もしくは物質と組み合わせてもたらすのに十分な分量である、物質、作用物質、化合物または組成物の量を指す。当業者であれば、対象の大きさ、対象の症状の重症度、および選択された特定の組成物または投与経路等の要因に基づいて、そのような量を決定することができるであろう。対象は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたは他の下等霊長類）であってよい。
本明細書において開示されている実施形態は、１個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）において列挙されているものと同一の同位体標識化合物を包含する。本明細書において開示されている実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌ等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を包含する。前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本明細書において記述されている化合物および前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本実施形態の範囲内である。本明細書において開示されている実施形態のある特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈ等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、故に、いくつかの状況において好ましい場合がある。本明細書において開示されている実施形態の同位体標識化合物は、概して、スキームにおいて、ならびに／または以下の実施例および調製において開示されている手順を行うことにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって調製できる。
いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基付加塩を包含する。
いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩の非限定的な例は、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩を包含するがこれらに限定されない。
追加の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を包含する。
自然界において塩基性である本明細書において記述されている化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書において記述されているそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）］等、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成するものである。アミノ基等の塩基性部分を包含する本明細書において記述されている化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と、薬学的に許容できる塩を形成することができる。
自然界において酸性である本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するために試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウムおよびマグネシウム）等の薬理学的に許容できるカチオンから誘導されるもの、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩を包含するがこれらに限定されない。
本明細書において記述されている実施形態の化合物は、本明細書において記述されている化合物のすべての立体異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）およびすべての光学異性体（例えば、ＲおよびＳ鏡像異性体）、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を包含する。すべての立体異性体が本発明人らの特許請求の範囲内に網羅されるが、当業者であれば、特定の立体異性体が好ましい場合があることを認識するであろう。
いくつかの実施形態において、本明細書において記述されている化合物は、エノールおよびイミン形態、ならびにケトおよびエナミン形態、ならびに幾何異性体およびそれらの混合物を包含する数種の互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本実施形態の範囲内に包含される。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態においては、通常、１つの互変異性体が優勢である。１つの互変異性体について記述されている場合があっても、本実施形態は、本化合物のすべての互変異性体を包含する。
本実施形態は、本明細書において記述されている化合物のアトロプ異性体も包含する。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離され得る化合物を指す。
酸および塩基のヘミ塩、例えばヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
好適な塩に関する総説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
用語「溶媒和物」は、本明細書において、本明細書において記述されている化合物と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールとを含む分子錯体を記述するために使用される。
本明細書において記述されている化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在してもよい。したがって、いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物の水和物および溶媒和物に関する。
１つまたは複数の不斉炭素原子を含有する本明細書において記述されている化合物は、２つ以上の立体異性体として存在し得る。本明細書において記述されている化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が考えられる。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化（「互変異性」）が発生し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本明細書において記述されている化合物中ではプロトン互変異性の形態を、または芳香族部分を含有する化合物中ではいわゆる原子価互変異性の形態をとり得る。単一の化合物が複数種の異性を呈し得る。
複数種の異性を呈する化合物およびその１つまたは複数の混合物を包含する、本明細書において記述されている化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が、本実施形態の範囲内に包含される。対イオンが光学活性、例えばｄ−乳酸もしくはｌ−リジン、またはラセミ、例えばｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も包含される。
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離することができる。
個々の鏡像異性体の調製／単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を包含する。
代替として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本明細書において記述されている化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段によって、対応する純粋な鏡像異性体（複数可）に変換することができる。
「異常な細胞成長」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構（例えば、接触阻害の喪失）とは無関係な細胞成長を指す。これは、（１）変異チロシンキナーゼを発現することまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）、（２）異常なチロシンキナーゼ活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞、（３）受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍、（４）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍、ならびに（５）異常なセリン／トレオニンキナーゼ活性化が発生する他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な成長を包含する。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む方法に関する。
他の実施形態において、異常な細胞成長はがんである。
いくつかの実施形態において、がんは、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの２つ以上の組合せからなる群から選択される。
追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍を治療する方法に関する。いくつかの実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、前記哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む治療に関する。
他の実施形態において、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣または膀胱である。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
より多くの実施形態は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。
追加の実施形態は、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを包含するがこれらに限定されないがんである。一実施形態において、方法は、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む。１つの好ましい実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚（黒色腫）、内分泌、子宮、精巣および膀胱がんである。
前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
いくつかの実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加の実施形態は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む、ヒトを包含する哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常な細胞成長は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部がん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸部癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟部組織肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または前述のがんの１つまたは複数の組合せを包含するがこれらに限定されないがんである。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞成長は、乾癬、良性前立腺肥大または再狭窄を包含するがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態は、異常な細胞成長を治療するための医薬組成物を企図しており、ここで、前記組成物は、異常な細胞成長を治療する上で有効な、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤とを包含する。
またさらなる実施形態は、ヒトを包含する哺乳動物における、血管新生に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害を治療する上で有効な、ある量の上記で定義された通りの本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、上記に挙げた１つまたは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。そのような障害は、黒色腫等のがん性腫瘍；加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜血管新生等の眼疾患；関節リウマチ；骨粗しょう症、ページェット病、悪性液性高カルシウム血症、骨への転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗しょう症等の骨量減少障害；冠動脈再狭窄；ならびにアデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、エルシニア属種（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｓｐｐ．）、百日咳菌（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）およびＡ群連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）から選択される微生物病原体に関連するものを包含する、ある特定の微生物感染を包含する。
いくつかの実施形態は、一緒になって前記異常な細胞成長を治療する上で有効な、ある量の本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤（例えば、細胞成長、分化および生存の基本的なプロセスを司る調節分子が細胞内で連絡する手段を阻害する）および抗増殖剤から選択される、ある量の１つまたは複数の物質と組み合わせて含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療する方法（およびそのための医薬組成物）に関する。
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤等の抗血管新生剤を、本明細書において記述されている化合物と併せて、本明細書において記述されている方法および医薬組成物に使用してよい。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例は、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（セレコキシブ）、ベクストラ（バルデコキシブ）、パラコキシブ、バイオックス（ロフェコキシブ）およびアルコキシア（エトリコキシブ）を包含する。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公報第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公報第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）および欧州特許公報第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２およびＭＭＰ−１３）と比べてＭＭＰ−２および／またはＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
本明細書において記述されている化合物と組み合わせて有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、ＲＳ１３−０８３０、および下記の化合物：
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（２−クロロ−４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
４−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル）−アミノ］−プロピオン酸；
４−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−ピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）１−［４−（４−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−ベンゼンスルホニル］−３−ヒドロキシ−３−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（１−ヒドロキシカルバモイル−１−メチル−エチル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−［［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−（４−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミノ］−プロピオン酸；
３−ｅｘｏ−３−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
３−ｅｎｄｏ−３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；および
３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］−テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド；
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
ＶＥＧＦ阻害剤、例えばスーテントおよびアクシチニブを、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてもよい。ＶＥＧＦ阻害剤は、例えば、ＷＯ９９／２４４４０（１９９９年５月２０日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９９／００７９７号（１９９９年５月３日出願）、ＷＯ９５／２１６１３（１９９５年８月１７日公開）、ＷＯ９９／６１４２２（１９９９年１２月２日公開）、米国特許第５，８３４，５０４号（１９９８年１１月１０日発行）、ＷＯ９８／５０３５６（１９９８年１１月１２日公開）、米国特許第５，８８３，１１３号（１９９９年３月１６日発行）、米国特許第５，８８６，０２０号（１９９９年３月２３日発行）、米国特許第５，７９２，７８３号（１９９８年８月１１日発行）、米国特許第ＵＳ６，６５３，３０８号（２００３年１１月２５日発行）、ＷＯ９９／１０３４９（１９９９年３月４日公開）、ＷＯ９７／３２８５６（１９９７年９月１２日公開）、ＷＯ９７／２２５９６（１９９７年６月２６日公開）、ＷＯ９８／５４０９３（１９９８年１２月３日公開）、ＷＯ９８／０２４３８（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／１６７５５（１９９９年４月８日公開）およびＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なＶＥＧＦ阻害剤の他の例は、ＩＭ８６２（Ｋｉｒｋｌａｎｄ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＵＳＡのＣｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．）；アバスチン、Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣａｌｉｆｏｒｎｉａのＧｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体；およびアンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の合成リボザイムである。
ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ ｐｌｃ）等のＥｒｂＢ２受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体ＡＲ−２０９（Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ、Ｔｅｘａｓ、ＵＳＡのＡｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）および２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ハーセプチン、２Ｃ４およびペルツズマブを包含する。そのようなｅｒｂＢ２阻害剤は、ＷＯ９８／０２４３４（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９９／３５１４６（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９９／３５１３２（１９９９年７月１５日公開）、ＷＯ９８／０２４３７（１９９８年１月２２日公開）、ＷＯ９７／１３７６０（１９９７年４月１７日公開）、ＷＯ９５／１９９７０（１９９５年７月２７日公開）、米国特許第５，５８７，４５８号（１９９６年１２月２４日発行）および米国特許第５，８７７，３０５号（１９９９年３月２日発行）において記述されているものを包含し、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書において記述されている実施形態において有用なＥｒｂＢ２受容体阻害剤は、１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４１号および１９９９年１月２７日に出願された米国仮出願第６０／１１７，３４６号においても記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のｅｒｂｂ２受容体阻害剤は、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業株式会社）およびＧＷ−５７２０１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）を包含する。
スチレン誘導体等の種々の他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、ｅｒｂＢ２受容体阻害剤として同定されている。ごく最近では、５つの欧州特許公報、すなわちＥＰ０５６６２２６Ａ１（１９９３年１０月２０日公開）、ＥＰ０６０２８５１Ａ１（１９９４年６月２２日公開）、ＥＰ０６３５５０７Ａ１（１９９５年１月２５日公開）、ＥＰ０６３５４９８Ａ１（１９９５年１月２５日公開）およびＥＰ０５２０７２２Ａ１（１９９２年１２月３０日公開）が、それらのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗がん特性を保有するものとして、ある特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願第ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）も、異常な細胞増殖を阻害する上で有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある特定のビス単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願第ＷＯ９６／１６９６０号（１９９６年６月６日公開）、同第ＷＯ９６／０９２９４号（１９９６年３月６日公開）、同第ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、同第ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）および同第ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願第ＷＯ００／４４７２８（２０００年８月３日公開）、ＥＰ１０２９８５３Ａ１（２０００年８月２３日公開）およびＷＯ０１／９８２７７（２００１年１２月１２日公開）であり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブおよびダコミチニブを包含する。セツキシマブ等のＥＧＦＲのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
ｃ−Ｍｅｔ阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなｃ−Ｍｅｔ阻害剤は、クリゾチニブおよびＡＲＱ−１９７を包含する。ＭＥＴＭａｂ等のｃ−Ｍｅｔのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
本明細書において記述されている化合物とともに使用することができる他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願：０９／２２１９４６（１９９８年１２月２８日出願）、０９／４５４０５８（１９９９年１２月２日出願）、０９／５０１１６３（２０００年２月９日出願）、０９／５３９９３０（２０００年３月３１日出願）、０９／２０２７９６（１９９７年５月２２日出願）、０９／３８４３３９（１９９９年８月２６日出願）および０９／３８３７５５（１９９９年８月２６日出願）において開示され特許請求されている化合物；ならびに下記の米国仮特許出願：６０／１６８２０７（１９９９年１１月３０日出願）、６０／１７０１１９（１９９９年１２月１０日出願）、６０／１７７７１８（２０００年１月２１日出願）、６０／１６８２１７（１９９９年１１月３０日出願）および６０／２００８３４（２０００年５月１日出願）において開示され特許請求されている化合物を包含する、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼＰＤＧＦｒの阻害剤を包含する。前述の特許出願および仮特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記述されている化合物を、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体等の抗腫瘍免疫応答を増強することができる作用物質、およびＣＴＬＡ４をブロックすることができる他の作用物質；ならびに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記の「背景技術」の項に列挙されている参考文献において記述されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等の抗増殖剤を包含するがこれらに限定されない、異常な細胞成長またはがんを治療する上で有用な他の作用物質とともに使用してもよい。本実施形態において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体は、米国仮出願第６０／１１３，６４７号（１９９８年１２月２３日出願）において記述されているものを包含し、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記述されている化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばノルバデックス（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばカソデックス（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。
本明細書において記述されている化合物を、単独で、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の１つもしくは複数と組み合わせて使用してよい。例えば、本明細書において記述されている化合物を、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、ＳＵ−１１２４８、エピルビシン（エレンス）、ドセタキセル（タキソテール）、パクリタキセル、リツキシマブ（リツキサン）、ベバシズマブ（アバスチン）、メシル酸イマチニブ（グリベック）、エルビタックス、ゲフィチニブ（イレッサ）およびそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数とともに使用してよい。いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）、トレルスターおよびそれらの組合せと一緒に使用することも企図している。さらに、いくつかの実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、単独で、または１つもしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム（ニューポジェン）、オンダンセトロン（ゾフラン）、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドもしくはそれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。そのような共同治療（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、治療の個々の成分の同時、順次または別個の投薬によって達成できる。
本明細書において記述されている化合物を、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび／または生物学的応答修飾物質とともに使用してよい。これに関して、下記は、本明細書において記述されている化合物とともに使用することができる第二の作用物質の例の非限定的な一覧である。
アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、ＡＭＤ−４７３、アルトレタミン、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、マホスファミドおよびミトラクトールを包含するがこれらに限定されず、白金配位アルキル化化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチンを包含するがこれらに限定されない。
代謝拮抗物質は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を、単独で、またはロイコボリン、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ＴＳ−１、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペメトレキセド 二ナトリウム（、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビンと組み合わせて；または例えばＮ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つを包含するが、これらに限定されない。
抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンを包含するがこれらに限定されない。
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン（アロマシン）、ルプロン、アナストロゾール（アリミデックス）、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン（ノルバデックス）およびフルベストラント等の抗エストロゲン物質、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール（フェマーラ）、またはビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質、ならびにこれらの組合せ。
植物由来の抗腫瘍物質は、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、ドセタキセル（タキソテール）およびパクリタキセルから選択されるものを包含する。
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンＨＣｌ（カンプトサール）、エドテカリン、エピルビシン（エレンス）、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を包含する。
免疫学は、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤を包含する。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１ａまたはインターフェロンガンマｎ１を包含する。他の作用物質は、ＰＦ３５１２６７６、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス（ＴｈｅｒａＣｙｓ）、ウベニメクス、ＷＦ−１０、アルデスロイキン、アレムツズマブ、ＢＡＭ−００２、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、メラノーマワクチン（Ｃｏｒｉｘａ）、モルグラモスチム、オンコＶＡＸ−ＣＬ、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン（ｔｈｙｍａｌａｓｉｎ）、トシツモマブ、ビルリジン、Ｚ−１００、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジを包含する。
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質である。そのような作用物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスを包含する。
他の抗がん剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ＴＬＫ−２８６、ベルケード、タルセバまたはトレチノインを包含する。
他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンＡ−４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンを包含する。
白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンを包含するがこれらに限定されない。
カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン、ＳＮ−３８、エドテカリンおよびトポテカンを包含するがこれらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、イレッサおよびＳＵ５４１６を包含する。
抗体は、例えば、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチンおよびリツキシマブを包含する。
インターフェロンは、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ１ａおよびインターフェロンガンマｎ１を包含する。
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質を包含する。そのような作用物質は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを包含する。
他の抗腫瘍剤は、例えば、ミトキサントロン、ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンおよびトレチノインを包含する。加えて、ＰＩ３Ｋ阻害剤およびＲＡＳ標的がん治療を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてよい。
いくつかの実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と会合させて含む、医薬組成物にも関する。
さらなる実施形態は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、以上に定義した通り、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と混合することを含む、医薬組成物に関する。
上述の治療的使用について、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物、投与モード、所望される治療および指示されている障害によって変動することになる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物、または薬学的に許容できるその塩の１日投薬量は、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇまでの範囲内となり得る。
本実施形態は、持続放出組成物も網羅する。
本明細書において記述されている化合物（以後、「活性化合物（複数可）」）の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成できる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内投与経路、非経口注射（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を包含する）、局所および直腸内投与を包含する。
活性化合物は、単独療法として適用されてもよいし、１つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、Ｎ−（５−［Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−テノイル）−Ｌ−グルタミン酸等の欧州特許出願第２３９３６２号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の１つ；成長因子阻害剤；細胞周期阻害剤；挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン；酵素、例えばインターフェロン；ならびに抗ホルモン物質、例えばＮｏｌｖａｄｅｘ（登録商標）（タモキシフェン）等の抗エストロゲン物質、または、例えばＣａｓｏｄｅｘ（登録商標）（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルフォニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）プロピオンアニリド）等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。そのような共同治療は、治療の個々の成分の同時、順次または別個の投薬によって達成できる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として直腸内投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤、および活性成分として本明細書において記述されている化合物を包含する。加えて、医薬組成物は、他の薬用剤または医薬剤、担体、アジュバント等を包含し得る。
例示的な非経口投与形態は、滅菌水性液剤、例えば、プロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の、活性化合物の液剤または懸濁剤を包含する。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を包含する。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。そのために、好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを包含する。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または染料、所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。
以下で提供する実施例および調製は、本明細書において記述されている化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本明細書において記述されている実施形態の範囲は、下記の実施例および調製によっていかようにも限定されない。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。２つ以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体／ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得することができる。
示されている実施例において、塩形態は、ＨＰＬＣベースのクロマトグラフィー精製中に、移動相添加物の結果として時折単離された。これらの事例においては、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩等の塩が単離され、さらに処理することなく試験した。当業者であれば、標準的な方法論（イオン交換カラムを使用すること、または弱塩基水溶液を使用する単純な塩基性抽出を実施すること等）によって遊離塩基形態を実現することができると認識されるであろう。
概して、本明細書において記述されている化合物は、化学技術分野において公知のプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を考慮して調製することができる。本明細書において記述されている化合物の製造のためのある特定のプロセスを、実施形態のさらなる特色として提供し、以下で提供される反応スキームおよび実験の項において例証する。
別段の規定がない限り、スキームＡ〜Ｊにおける変数は、本明細書において定義されているのと同じ意味を有する。
スキームＡにおいて例示されている通り、ＳＥＭ保護基を使用することによって等、当技術分野において公知の標準的な条件下で好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミン（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）による選択的塩素置換に供して、Ａ−２を生じさせる。次いで、Ａ−２を、文献において公知のバックワルドアミノ化条件下、アミノヘテロ環で処理して、Ａ−３を得る。当技術分野において公知の標準的な条件下でのニトロ還元により、アニリンＡ−４を得、これを塩化アクリロイルでアシル化するか、または、好適なアミドカップリング剤（ＨＡＴＵ等）および適切なカルボン酸を使用するアミド形成に供して、Ａ−５を得る。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ａ−６を生じさせる。代替として、アニリン種Ａ−４を、最初に全体的に脱保護してＡ−７とし、次いで先に詳述した通りにアシル化してＡ−６を生じさせる。
スキームＢにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＤＭＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｂ−１を生じさせる。その後の、文献において公知の条件下での、アミノヘテロ環によるバックワルドアミノ化により、Ｂ−２を生じさせ、当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＢ−３とする。アシル化により、Ｂ−４を生じさせる。
代替として、Ｂ−２の選択的脱保護により、好適に保護された中間体Ｂ−５を生じさせ、これをアシル化してＢ−６とする。その後の保護基の除去により、Ｂ−４を得る。
スキームＢは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
スキームＣにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＡ−１を、好適な溶媒（ＤＭＦ等）中、官能化アルコキシドまたはフェノキシドで（好適な塩基｛それぞれＮａＨまたはＫ２ＣＯ３｝の存在下、親アルコールまたはフェノール誘導体を使用して）処理して、中間体Ｃ−１を得る。好適なアミノヘテロ環によるバックワルドアミノ化によりＣ−２を得、続いて当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ｃ−３を生じさせる。
スキームＣは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
スキームＤにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、好適な溶媒（ｉＰｒＯＨ、ＭｅＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミン（好適な塩基｛それぞれＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ２ＣＯ３またはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）による選択的塩素置換に供して、Ｄ−２を生じさせる。当技術分野において公知の標準的な条件下でのヘテロ芳香族カップリング反応（必須の複素環式ボロネートまたはボロン酸との鈴木反応等）により、カップリングされた生成物Ｄ−３を得、次いで、これを文献において公知のバックワルドアミノ化条件下、アミノヘテロ環で処理して、Ｄ−４を得る。当技術分野において公知の標準的な条件下でのニトロ還元により、アニリンＤ−５を得、これを塩化アクリロイルでアシル化して、Ｄ−６を得る。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、Ｄ−７を生じさせる。
本発明の求電子剤は、スキームＥにおいて記述されている通りに合成することができる。アミドＥ−２は、好適な塩基（ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミン等）の存在下、塩化アシルによりアシル化すること等のアシル化方法論によって調製される。代替として、アミドＥ−２は、ＨＡＴＵまたはＤＣＣ等の当技術分野において公知の標準的な条件下、トリエチルアミン等の好適な塩基の存在下での、好適なカルボン酸とのアミドカップリングによって調製される。スルホンアミドＥ−３は、アミンまたはアニリンＥ−１を、クロロエタンスルホニルクロリドと、好適な塩基の存在下で反応させて、不飽和スルホンアミドＥ−３を直接生じさせることによって合成される（例えば、Ｏｒｇ Ｌｅｔｔ．、１０（１４）、２９５１〜２９５４、２００８を参照）。塩基の存在下での、アミンまたはアニリンＥ−１と臭化シアンとの反応により、シアナミドＥ−４を生じさせる（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、３２（８）、１７５４、１９８９を参照）。標準的なアミドカップリング条件（例えば、ヒューニッヒ塩基の存在下でのＨＡＴＵ）を使用する、アミンまたはアニリンＥ−１とシアン酢酸とのカップリングにより、シアノアセトアミドＥ−５を生じさせる（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１６（５）、１１２６〜１１２９、２００６を参照）。ハロアミドＥ−６は、アミンまたはアニリンＥ−１を、塩化クロロアセチルまたは塩化フルオロアセチルと反応させることによって合成することができる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４７（２２）、５４５１〜５４６６；２００４を参照）。代替として、アミンまたはアニリンＥ−１を、好適なカルボン酸とカップリングすることにより、ハロアミドＥ−６を生じさせる（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、１９（２２）、６４２４〜６４２８、２００９を参照）。アルキンＥ−７の調製は、当技術分野において公知の標準的な条件下での、アミンまたはアニリンＥ−１とプロパギル酸誘導体とのアミドカップリングによって遂行される（例えば、Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔｓ、４８（３６）、６３９７〜６４００、２００７を参照）。ラクタムＥ−９は、閉環メタセシスを介して（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２０（６）、１９２４〜１９２７、２０１０を参照）、または代替として、２，５−ジヒドロ−２，５−ジメトキシフランとの縮合を介して（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｂｒａｚｉｌｉａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、１８（４）、８５５〜８５９、２００７を参照）合成される。
スキームＦにおいて例示されている通り、コアＦ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｆ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、予め形成されたパラダサイクルを使用するバックワルドアミノ化（Ｂｉｓｃｏｅ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１３０：６６８６（２００８）を参照）により、カップリングされた中間体Ｆ−３を生じさせ、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で脱保護してＦ−４とする。アシル化により、Ｆ−５を生じさせる。
スキームＦは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
スキームＧにおいて例示されている通り、コアＧ−１を、好適な溶媒（ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｇ−２を生じさせる。その後の、当技術分野において公知の標準的な条件下での脱保護により、アミンＧ−３を生じさせる。アシル化により、Ｇ−４を生じさせる。
スキームＧは、第一級アミン由来のアクリルアミドを生じさせるための一般的方法論を例証するものである。この方法論を利用して第二級アミン由来の類似体を生じさせることができ、ここで、環Ａ中の窒素原子は、アクリルアミドの結合点としての役割を果たすことが、当業者には理解されるであろう。
スキームＨにおいて例示されている通り、コアＦ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、ビス保護（すなわち、ペンダントヒドロキシ基が、ＴＢＳまたはＴＢＤＰＳ等の好適な保護基で保護されている）アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｈ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、予め形成されたパラダサイクルを使用するバックワルドアミノ化（Ｂｉｓｃｏｅ，Ｍ．Ｒ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１３０：６６８６（２００８）を参照）により、カップリングされた中間体Ｈ−３を生じさせ、これを、当技術分野において公知の標準的な条件下、全体的にまたは順次にのいずれかで脱保護してＨ−４とする。アシル化により、Ｈ−５を生じさせた。
スキームＩにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、それぞれ適切なボロン酸（またはエステル）またはジンケートとの、当技術分野において公知の鈴木または根岸アリールカップリング条件に供して、Ｉ−１を生じさせる。Ｉ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、それぞれ親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｉ−２を生じさせる。その後の、アミノヘテロ環による、当技術分野において公知の標準的な条件下でのバックワルドアミノ化により、カップリングされた中間体Ｉ−３を生じさせ、次いで、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＩ−４とする。アシル化により、生成物Ｉ−５を生じさせる。
スキームＪにおいて例示されている通り、好適に保護されたコアＤ−１を、好適な溶媒（１，４−ジオキサン、ｉＰｒＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ等）中、アルコキシド、フェノキシドまたはアミンのいずれかで（好適な塩基｛カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド、ＮａＨ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、炭酸カリウムまたはＤＩＰＥＡ｝の存在下、それぞれ親アルコール、フェノールまたはアミン誘導体を使用して）処理して、保護中間体Ｊ−１を生じさせる。その後の、それぞれ適切なボロン酸（またはエステル）またはジンケートとの、当技術分野において公知の鈴木または根岸アリールカップリング条件により、Ｊ−２を生じさせる。アミノヘテロ環による、当技術分野において公知の標準的な条件下でのバックワルドアミノ化により、カップリングされた中間体Ｊ−３を生じさせ、次いで、これを当技術分野において公知の標準的な条件下で全体的に脱保護してＪ−４とする。アシル化により、生成物Ｊ−５を生じさせる。
（実施例１）
（スキームＡ）：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＡ）：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
3.48-3.58 (m, 2H), 5.57 (s, 2H), 7.14 (d, J=2.78Hz, 1H). APCI (MH+). C12H16Cl2FN3OSiのm/z (APCI+) 336.2 (M+H)+.
ステップ２：２−クロロ−５−フルオロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
(d, J=8.31Hz, 1H) 7.78-7.84 (m, 1H) 5.59 (s, 2H) 3.54-3.66 (m, 2H) 0.84-0.99
(m, 2H) 0.00 (s, 9H). C18H20ClFN4O4Siのm/z (APCI+) 439.1 (M+H)+.
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
(m, 1H) 7.81-7.88 (m, 1H) 7.45 (br. s., 1H) 7.32 (d, J=2.27Hz, 1H) 5.52 (s, 2H)
3.74 (s, 3H) 3.55-3.66 (m, 2H) 0.94 (t, J=8.18Hz, 2H) 0.00 (s, 9H). C22H26FN7O4Siのm/z (APCI+) 500.1 (M+H)+.
ステップ４：４−（３−アミノフェノキシ）−５−フルオロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
J=7.93Hz, 1H) 6.49-6.59 (m, 2H) 6.46 (dd, J=7.93, 1.38Hz, 1H) 6.30-6.43 (m, 1H)
5.50 (s, 2H) 5.32 (s, 2H) 3.75 (s, 3H) 3.56-3.67 (m, 2H) 0.89-0.98 (m, 2H) 0.00
(s, 9H). C22H28FN7O2Siのm/z (APCI+) 470.1 (M+H)+.
ステップ５：Ｎ−｛３−［（５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
1H) 7.41 (t, J=8.18Hz, 1H) 7.27 (d, J=1.76Hz, 1H) 7.01 (dd, J=8.18, 2.14Hz, 1H)
6.89 (d, J=2.27Hz, 1H) 6.30-6.48 (m, 3H) 5.76 (dd, J=9.44, 2.14Hz, 1H) 5.48 (s,
2H) 3.71 (s, 3H) 3.58 (t, J=8.06Hz, 2H) 0.90 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.08 (s, 9H). C25H30FN7O3Siのm/z (APCI+) 524.2 (M+H)+.
ステップ６：Ｎ−［３−（｛５−フルオロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
7.53-7.60 (m,1H) 7.41 (t,J=8.06Hz,1H) 7.28 (d,J=1.26Hz,1H) 7.02
(dd,J=7.93,1.89Hz,1H) 6.99 (s,1H) 6.38-6.48 (m,1H) 6.05 (br. s.,1H) 5.77
(dd,J=10.07,1.51Hz,1H) 3.65 (s,4H). C19H16FN7O2のm/z (APCI+) 394.1 (M+H)+.
（実施例２）
（スキームＢ）：Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＢ）：Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドの調製
3.50-3.59 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 6.67 (d, J=3.53Hz, 5H), 7.38 (d, J=3.78Hz,
1H). C12H17Cl2N3OSiのm/z (APCI+) 318.00 / 320.05 (M+H)+ (Cl同位体).
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝カルバメートの調製
(s, 1H) 6.97 (dt, J=5.98, 2.68Hz, 1H) 6.58 (d, J=3.78Hz, 1H) 5.64 (s, 2H)
3.54-3.67 (m, 2H) 1.54 (s, 9H) 0.91-0.96 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). LCMS (ESI, pos):
C23H31ClN4O4Siのm/z (ESI+) 491.20 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）カルバメートの調製
ステップ４：［４−（３−アミノフェノキシ）−２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メタノールの調製
ステップ５：４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
(ESI+) 379.15 (M+H)+.
ステップ６：Ｎ−（３−｛［２−（｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝フェニル）プロパ−２−エンアミドの調製
7.56-7.66 (m, 2H) 7.39-7.47 (m, 2H) 7.30-7.36 (m, 1H) 6.94-7.02 (m, 2H)
6.37-6.47 (m, 1H) 6.18-6.30 (m, 2H) 5.68-5.80 (m, 1H) 3.89-4.04 (m, 2H)
2.57-2.64 (m, 2H) 2.18 (s, 6H). C22H24N8O2のm/z (ESI+) 433.2 (M+H)+.
（実施例３および４）
（スキームＢ）：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンおよび１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
（スキームＢ）：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンおよび１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−｛［ｔｒａｎｓ−４−メチルピロリジン−３−イル］メトキシ｝−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
ステップ４：１−［ｔｒａｎｓ−３−メチル−４−｛［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］メチル｝ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オンの調製
ステップ５：１−｛ｔｒａｎｓ−３−［（｛７−（ヒドロキシメチル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メチルピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
ステップ６：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンおよび１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
異性体１：１−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ ppm 11.32 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),
6.93-6.92 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.28-6.11 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1H),
4.56-4.44 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H),
2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.11 (d, 3H). C19H23N7O2のm/z (APCI+) 404.0 (M+Na)+.
異性体２：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチル−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-D6): δ ppm 11.32 (brs, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.53 (s, 1H),
6.93-6.92 (s, 1H), 6.61-6.55 (m, 1H), 6.28-6.11 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 1H),
4.56-4.44 (m, 2H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.28-3.18 (m, 2H),
2.40-2.10 (m, 2H), 1.12-1.11 (d, 3H). C19H23N7O2のm/z (APCI+) 404.0 (M+Na)+.
（実施例５）
（スキームＢ）：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＢ）：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
0.00 (s, 9H). C12H16Cl2IN3OSiのm/z (APCI+) 443.9 (M+H)+.
ステップ２：２，４−ジクロロ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
2H), 7.94 (s, 1H).
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（２−クロロ−５−シアノ−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
3.73-4.32 (m, 1H) 3.53-3.69 (m, 2H) 2.88 (m, J=9.35, 6.91, 6.91, 3.02Hz, 1H)
2.50-2.56 (m, 2H) 2.13-2.28 (m, 1H) 1.46 (d, J=4.78Hz, 9H) 0.92 (t, J=8.06Hz,
2H) 0.00 (d, J=1.51Hz, 9H). C22H32ClN5O4Siのm/z (APCI+) 440.0 (M-tBu+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
7.20-7.46 (m, 1H) 5.53 (br. s., 2H) 4.11-5.13 (m, 1H) 3.82 (s, 3H) 3.56 (t,
J=7.55Hz, 2H) 2.83 (d, J=6.80Hz, 1H) 2.39-2.48 (m, 2H) 2.02-2.16 (m, 1H) 1.39
(d, J=5.54Hz, 9H) 0.84 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.12 (br. s., 9H). C26H38N8O4Siのm/z (APCI+) 555.1 (M+H)+.
ステップ５：４−［（３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボニトリルの調製
1H) 5.53 (br. s., 2H) 3.82 (s, 3H) 3.61-3.73 (m, 1H) 3.52-3.60 (m, 4H) 3.04
(br. s., 1H) 2.71-2.85 (m, 1H) 2.15-2.40 (m, 2H) 1.76-1.92 (m, 1H) 0.76-0.91
(m, 1H) -0.12 (br. s., 9H). C21H30N8O2Siのm/z (APCI+) 455.1 (M+H)+.
ステップ６：Ｎ−｛３−［（５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミドの調製
7.43-7.62 (m, 1H) 6.00-6.31 (m, 2H) 5.61 (ddd, J=9.69, 7.05, 2.64Hz, 3H)
4.07-5.26 (m, 2H) 3.81 (d, J=5.79Hz, 3H) 3.56 (t, J=7.93Hz, 2H) 2.84-2.99 (m,
1H) 2.51-2.58 (m, 2H) 2.08-2.20 (m, 1H) 0.84 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.12 (br. s.,
9H). C24H32N8O3Siのm/z (APCI+) 509.1 (M+H)+.
ステップ７：Ｎ−［ｃｉｓ−３−（｛５−シアノ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
J=6.29Hz, 1H) 7.48 (d, J=11.58Hz, 1H) 5.99-6.34 (m, 2H) 5.40-5.71 (m, 2H)
4.06-5.20 (m, 2H) 3.71-3.90 (m, 3H) 2.90 (br. s., 1H) 2.12 (br. s., 1H). C18H18N8O2のm/z (APCI+) 379.1 (M+H)+.シス／トランス混合物（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、超臨界流体クロマトグラフィーを使用するさらなる精製に供して、異性体を分離した：６４ｍｇのピーク１および６０ｍｇのピーク２をこの分離から回収した。両方のピークの１Ｈ ＮＭＲ分析により、ピーク１はシス異性体に相当することが明らかになった：1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.29 (br. s., 1H) 9.16 (s, 1H) 8.50 (d, J=7.81Hz, 1H) 7.90 (s,
1H) 7.86 (s, 1H) 7.54 (s, 1H) 6.01-6.27 (m, 2H) 5.53-5.70 (m, 1H) 5.13 (quin,
J=6.92Hz, 1H) 4.13 (sxt, J=7.76Hz, 1H) 3.82 (s, 3H) 2.82-2.99 (m, 2H) 2.04-2.21
(m, 2H). C18H18N8O2のm/z (APCI+) 379.1 (M+H)+.
（実施例６）
（スキームＢ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＢ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−３−（（２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロブチル）カルバメートの調製
ステップ３：Ｎ４−（（ｔｒａｎｓ）−３−アミノシクロブチル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミンの調製
ステップ４：Ｎ−｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）アミノ］シクロブチル｝プロパ−２−エンアミドの調製
ステップ５：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
(s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 6.64 (s, 1H), 6.18-6.29
(m, 1H), 6.12 (d, J=1.76Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.07, 2.01Hz, 1H), 4.68 (d,
J=6.29Hz, 1H), 4.40 (d, J=6.55Hz, 1H), 2.37 (br. s., 3H), 2.18 (s, 2H). C17H20N8Oのm/z (APCI+) 353.1 (M+H)+.
（実施例７）
（スキームＣ）：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＣ）：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
3.61-3.67 (m, 2H) 0.92-1.00 (m, 2H) -0.01 (s, 9H).
ステップ２：Ｎ−｛３−［（２−クロロ−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
1H) 7.41-7.48 (m, 1H) 7.05 (ddd, J=7.96, 2.27, 0.88Hz, 1H) 6.39-6.50 (m, 1H)
6.22-6.32 (m, 1H) 5.75-5.81 (m, 1H) 5.62 (s, 2H) 3.57-3.66 (m, 2H) 0.84-0.91
(m, 2H) -0.05 (s, 9H). C20H24ClN5O3Siのm/z (APCI+) 446.00 (M+H)+.
ステップ３：１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
(APCI+) 167.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89-2.00 (m, 1H) 2.20-2.31 (m, 1H) 2.26 (s, 3H) 2.42 (td,
J=8.40, 6.19Hz, 1H) 2.60 (dd, J=9.60, 4.80Hz, 1H) 2.64-2.77 (m, 2H) 3.79 (br.
s., 2H) 4.67 (m, J=9.44, 7.23, 4.67, 4.67Hz, 1H) 6.87 (s, 1H) 7.07 (s, 1H).
ステップ４：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
ステップ５：Ｎ−｛３−［（２−｛［１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミノ｝−９Ｈ−プリン−６−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
8.01-8.11 (m, 1H) 7.61-7.78 (m, 1H) 7.48 (br. s., 1H) 7.37 (d, J=6.32Hz, 1H)
7.03 (d, J=7.33Hz, 2H) 6.36-6.59 (m, 1H) 6.20-6.34 (m, 1H) 5.77 (dd, J=10.23,
1.89Hz, 1H) 4.57 (br. s., 1H) 3.99-4.27 (m, 1H) 3.65-3.94 (m, 3H) 3.00 (br. s.,
2H) 2.79 (m, J=15.66Hz, 1H) 2.00 (br. s., 1H) 1.23 (s, 1H). C22H23N9O2のm/z (APCI+) 446.05 (M+H)+.
（実施例８）
（スキームＤ）：Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＤ）：Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
(m, 1H) 7.83-7.89 (m, 1H) 5.60 (s, 2H) 3.53-3.67 (m, 2H) 0.84-0.99 (m, 2H) 0.00
(s, 9H). C18H20ClIN4O4Siのm/z (APCI+) 547.0(M+H)+.
ステップ２：２−クロロ−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの調製
J=2.14Hz, 1H) 8.23 (dd, J=8.06, 2.01Hz, 2H) 8.15 (s, 1H) 7.86-7.93 (m, 1H)
7.77-7.85 (m, 1H) 7.50 (dd, J=7.93, 4.66Hz, 1H) 5.68 (s, 2H) 3.58-3.74 (m, 2H)
0.83-1.02 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). C23H24ClN5O4Siのm/z (APCI+) 498.0 (M+H)+.
ステップ３：Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（３−ニトロフェノキシ）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
1H) 8.18-8.32 (m, 3H) 7.71-7.81 (m, 2H) 7.48-7.55 (m, 2H) 5.70 (s, 2H) 3.77-3.87
(m, 2H) 3.70-3.77 (m, 3H) 0.94-1.06 (m, 2H) 0.00 (s, 9H). C27H30N8O4Siのm/z (APCI+) 559.1 (M+H)+.
ステップ４：４−（３−アミノフェノキシ）−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
J=5.04, 1.51Hz, 1H) 8.20 (d, J=8.06Hz, 1H) 7.43 (dd, J=7.93, 4.91Hz, 1H) 7.38
(s, 1H) 7.18 (t, J=7.93Hz, 1H) 6.67 (d, J=7.30Hz, 1H) 6.58 (t, J=2.01Hz, 1H)
6.51 (dd, J=8.06, 1.51Hz, 1H) 5.57 (s, 2H) 3.70 (br. s., 2H) 3.60-3.68 (m, 3H)
0.92 (t, J=8.06Hz, 2H) -0.06 (s, 9H). C27H32N8O2Siのm/z (APCI+) 529.1 (M+H)+.
ステップ５：Ｎ−｛３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］フェニル｝プロパ−２−エンアミドの調製
J=5.05, 1.52Hz, 1H) 8.19 (dt, J=8.08, 1.77Hz, 1H) 7.65 (t, J=1.89Hz, 1H) 7.61
(br. s., 0H) 7.42 (dd, J=8.08, 4.29Hz, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.17-7.37 (m, 1H) 7.00
(dd, J=7.96, 1.14Hz, 1H) 6.30-6.48 (m, 2H) 5.72-5.81 (m, 1H) 5.56 (br. s., 2H)
3.65 (t, J=7.96Hz, 5H) 0.92 (t, J=7.96Hz, 2H) -0.07 (s, 9H). C30H34N8O3Siのm/z (APCI+) 583.1 (M+H)+.
ステップ６：Ｎ−［３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミドの調製
(d, J=1.51Hz, 1H) 8.41 (dd, J=4.78, 1.51Hz, 1H) 8.12 (d, J=7.55Hz, 1H) 7.64
(br. s., 2H) 7.47 (s, 2H) 7.39 (dd, J=7.93, 4.91Hz, 1H) 7.21 (br. s., 1H) 7.04
(br. s., 1H) 6.34-6.48 (m, 1H) 6.19-6.31 (m, 1H) 5.70-5.82 (m, 1H) 3.58 (br.
s., 3H). C24H20N8O2のm/z (APCI+) 453.0 (M+H)+.
（実施例９）
（スキームＦ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝プロペノントリフルオロアセテートの調製
（スキームＦ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝プロペノントリフルオロアセテートの調製
1H) 2.90-2.96 (m, 1H) 3.23 (s, 3H) 3.51-3.63 (m, 2H) 3.66 (s, 3H) 4.07-4.12 (m,
1H) 7.22-7.39 (m, 5H). (C14H19NO3)のm/z (APCI+) 250.0 (M+H)+.
ステップ２：（３Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステルの調製
3H) 3.65 (s, 3H) 4.06 (d, J=4.78Hz, 1H).生成物からBocを引いたもの(C7H13NO3)のm/z
(APCI+) 160.1 (M+H)+. 比旋光度: [a]D=
-12.5度(C=0.87, MeOH).
ステップ３：（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
3.19 (dd, J=11.08, 5.29Hz, 1H) 3.33 (d, J=4.03Hz, 4H) 3.50-3.66 (m, 4H)
3.77-3.83 (m, 1H).生成物からBocを引いたもの(C6H13NO2)のm/z
(APCI+) 132.2 (M+H)+. 比旋光度: [a]D= +9.3度 (C=0.86, MeOH).
ステップ４：（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
マイクロ波バイアル内、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０４ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９４０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中２５％ｗ／ｗ、１．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの定量的形成を示した。この得られた反応溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４７４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１１０ｍｇ、０．０４ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波を使用して、正常吸収レベルで１００℃に４５分間加熱した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて、暗色残留物を得た。粗材料を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７８ｇ、７６％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.50 (br. s., 1H) 9.06 (s, 1H) 7.85 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.05
(d, J=2.27Hz, 1H) 4.30-4.53 (m, 2H) 3.86-3.96 (m, 1H) 3.80 (s, 3H) 3.55-3.68
(m, 1H) 3.43-3.53 (m, 1H) 3.24-3.31 (m, 3H) 2.71 (br. s., 1H) 1.39 (br. s.,
9H).生成物からBocを引いたもの; C16H20ClN7O2のm/z (APCI+) 378.1 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
方法Ｂ：熱加熱を使用
丸底フラスコ内、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．２８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中２５％ｗ／ｗ、８０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの定量的形成を示した。得られた反応溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４．８６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１．１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．０４ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、油浴内、９０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて揮発物を除去して、暗色ガム状物を得、次いでこれを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２．４ｇ、６２％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (br. s., 1H) 9.07 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.06
(d, J=2.20Hz, 1H) 4.31-4.54 (m, 2H) 3.92 (br. s., 1H) 3.80 (s, 3H) 3.55-3.68
(m, 1H) 3.44-3.55 (m, 1H) 3.30 (d, J=18.34Hz, 3H) 2.72 (br. s., 1H) 1.39 (br.
s., 9H).C21H28ClN7O4のm/z (APCI+) 378.2 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
丸底フラスコ内、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９．２８ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．６５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシド（トルエン中２５％ｗ／ｗ、８０ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、（３Ｒ，４Ｒ）−３−（２，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル）−４−メトキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの定量的形成を示した。得られた反応溶液に、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（４．８６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓパラダサイクル（１．１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．０４ｍｏｌ当量）を添加した。反応混合物を撹拌し、油浴内、９０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を蒸発させて揮発物を除去して、暗色ガム状物を得、次いでこれを酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、シリカゲルプラグに通して濾過した。濾液を蒸発させ、残留物を、ヘプタン中０％〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１２．４ｇ、６２％収率）を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.51 (br. s., 1H) 9.07 (s, 1H) 7.86 (s, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.06
(d, J=2.20Hz, 1H) 4.31-4.54 (m, 2H) 3.92 (br. s., 1H) 3.80 (s, 3H) 3.55-3.68
(m, 1H) 3.44-3.55 (m, 1H) 3.30 (d, J=18.34Hz, 3H) 2.72 (br. s., 1H) 1.39 (br.
s., 9H).C21H28ClN7O4のm/z (APCI+) 378.2 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
ステップ５：［５−クロロ−４−（（３Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−３−イルメトキシ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル］−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミントリフルオロアセテートの調製
(d, J=2.32Hz, 1H) 4.48 (d, J=6.48Hz, 2H) 4.11 (br. s., 1H) 3.81 (s, 3H)
3.46-3.60 (m, 1H) 3.35-3.45 (m, 2H) 3.32 (s, 3H) 3.15 (dq, J=12.01, 6.02Hz, 1H)
2.88 (m, J=6.42, 6.42Hz, 1H).親分子C16H20ClN7O2のm/z (APCI+) 378.2 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
ステップ６：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−メトキシ−ピロリジン−１−イル｝プロペノントリフルオロアセテートの調製
1H) 6.59 (ddd, J=16.75, 10.27, 1.34Hz, 1H) 6.14 (dd, J=16.75, 2.32Hz, 1H) 5.68
(dt, J=10.27, 2.32Hz, 1H) 4.44 (d, J=6.24Hz, 2H) 3.82-4.09 (m, 2H) 3.80 (s, 3H)
3.57-3.76 (m, 2H) 3.47-3.54 (m, 1H) 3.31 (d, J=4.65Hz, 3H) 2.67-2.92 (m, 1H).親分子C19H22ClN7O3のm/z (APCI+) 431.9 (M+H)+(Cl同位体のパターンを示す).
（実施例１０）
（スキームＨ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
（スキームＨ）：１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オンの調製
ステップ２：（３，４−ｔｒａｎｓ）−４−［１−（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステルの調製
3H) 1.47 (d, J=6.80Hz, 9H) 2.44-2.69 (m, 1H) 2.93-3.94 (m, 6H) 4.05-4.17 (m,
2H) 7.33-7.48 (m, 6H) 7.60-7.72 (m, 4H).生成物からBocを引いたもの(C25H35NO3Si)のm/z (APCI+) 426.1 (M+H)+.
ステップ３：（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エチル］−４−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
J=4.04Hz, 9H) 2.20-2.32 (m, 1H) 2.34-2.47 (m, 1H) 2.96-3.30(m, 2H) 3.38-3.60
(m, 4H) 3.88 (dq, J=6.19, 6.02Hz, 1H) 3.95 (qd, J=6.27, 2.91Hz, 1H) 7.36-7.49
(m, 6H) 7.66-7.72 (m, 4H).生成物からBocを引いたもの(C23H33NO2Si)のm/z (APCI+) 384.1 (M+H)+.
ステップ４：（（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）−４−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート）の調製
ステップ５：（３，４−ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−クロロ−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ）メチル）−４−（（Ｓ）−１ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ６：１−［（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［５−クロロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシメチル］−４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−プロペノンの調製
1H NMR
(600MHz, DMSO-17mm) δ ppm 1.09 (d, J=6.10Hz, 3H)
2.05-2.23 (m, 1H) 2.57-2.75 (m, 1H) 3.17 (dd, J=12.46, 7.88Hz, 1H) 3.30-3.39
(m, 1H) 3.70-3.90 (m, 7H) 4.30-4.39 (m, 1H) 4.94 (dd, J=8.14, 4.83Hz, 1H) 5.66
(dd, J=10.30, 2.16Hz, 1H) 6.11 (dd, J=16.66, 2.16Hz, 1H) 6.48-6.62 (m, 1H) 7.01
(d, J=2.29Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 9.05 (s, 1H) 11.46 (br. s.,
1H). (C20H24ClN7O3)のm/z (APCI+) 446.1 (M+H)+. ピーク2: 42 mg, (12 %) 1H NMR (600MHz, DMSO-17mm) δ ppm 1.10 (dd, J=6.36, 3.56Hz, 3H) 2.07-2.24 (m, 1H) 2.54-2.73 (m,
1H) 3.28-3.45 (m, 2H) 3.69-4.07 (m, 7H) 4.34-4.41 (m, 1H) 4.83-4.92 (m, 1H)
5.62-5.70 (m, 1H) 6.11 (ddd, J=16.78, 2.29, 2.03Hz, 1H) 6.49-6.63 (m, 1H) 7.01
(s, 1H) 7.51 (s, 1H) 7.86 (br. s., 1H) 9.04 (s, 1H) 11.47 (br. s., 1H).
(C20H24ClN7O3)のm/z (APCI+) 446.1 (M+H)+.
（実施例１１）
（スキームＧ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＧ）：Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの調製
ステップ２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｚ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチルイリデン］ビスカルバメートの調製
ステップ３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛（Ｅ）−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］メチルイリデン｝ビスカルバメートの調製
ステップ４：１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）グアニジンの調製
7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
ステップ５：エチル２−シアノ−４，４−ジエトキシブタノエートの調製
ステップ６：２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの調製
(s, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.22-6.24 (m, 1H), 3.79 (s, 3H).
ステップ７：４−クロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
ステップ８：４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
7.38 (s, 1H), 3.35 (s, 3H). C10H8Cl2N6のm/z: 283.0 (M+ H)+.
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル）カルバメートの調製
7.04 (d, J=2.69Hz, 1H), 6.89 (d, J=7.83Hz, 1H), 3.96-4.11 (m, 2H), 3.78 (s,
3H), 3.51 (br. s., 1H), 2.85 (t, J=11.25Hz, 1H), 2.75 (t, J=11.13Hz, 1H),
1.85-1.94 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.70 (t, J=12.10Hz, 1H), 1.38 (s, 9H),
1.31 (br. s., 1H). C20H27ClN8O2のm/z (APCI+) 447.2 (M+H)+.
ステップ１０：Ｎ−［（３Ｒ）−１−｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝ピペリジン−３−イル］プロパ−２−エンアミドの調製
(s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (d, J=2.45Hz, 1H), 6.19-6.31 (m, 1H), 6.07-6.16 (m,
1H), 5.60 (dd, J=10.03, 2.45Hz, 1H), 4.13 (d, J=12.23Hz, 1H), 4.03 (d,
J=12.72Hz, 1H), 3.85-3.98 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.96 (t, J=11.25Hz, 1H), 2.80
(t, J=11.13Hz, 1H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 1H), 1.67-1.79 (m, 1H),
1.40-1.57 (m, 1H). C18H21ClN8Oのm/z (APCI+) 401.2 (M+H)+.
（実施例１２）
（スキームＩ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＩ）：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
7.70 (d, J=7.83Hz, 1H) 7.39 (ddd, J=7.52,4.86, 1.01Hz, 1H) 5.67 (s, 2H) 3.50-3.67
(m, 2H) 0.79-0.95 (m, 2H) -0.17-0.00 (m, 9H). C17H20N4OCl2Siのm/z (APCI+) 395.00/397.00 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）カルバメートの調製
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
(m, 1H) 7.74-7.80 (m, 1H) 7.57 -7.64 (m, 1H) 7.42-7.48 (m, 1H) 7.21-7.32 (m,
1H) 7.11-7.20 (m, 1H) 5.45-5.53 (m, 2H) 5.35-5.42 (m, 1H) 4.02-4.15 (m, 1H)
3.74 (s, 3H) 3.45-3.56 (m, 2H) 2.28-2.39 (m, 4H) 1.31 (s, 9H) 0.74-0.81 (m, 2H)
-0.20 (s, 9H). C30H42N8O4Siのm/z (APCI+) 607.2 (M+H)+.
ステップ４：｛４−［（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）オキシ］−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝メタノールの調製
ステップ５：Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
8.52-8.55 (m, 1H) 8.10-8.15 (m, 1H) 7.87-7.93 (m, 1H) 7.80-7.85 (m, 1H)
7.47-7.55 (m, 2H) 7.18-7.24 (m, 1H) 6.21-6.32 (m, 1H) 6.09-6.15 (m, 1H)
5.61-5.67 (m, 1H) 5.52-5.60 (m, 1H) 4.42-4.52 (m, 1H) 3.78-3.86 (m, 3H)
2.52-2.56 (m, 4H). C22H22N8O2のm/z (ESI+) 431.1 (M+H)+.
（実施例１３）
（スキームＪ）：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
（スキームＪ）：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
1H) 3.44-3.59 (m, 2H) 2.81 (s, 3H) 2.61-2.74 (m, 2H) 2.27-2.43 (m, 2H) 1.40 (s,
9H) 0.71-0.97 (m, 2H) -0.08 (s, 9H). C22H34ClIN4O4Siのm/z (APCI+) 509.0 (M+H)+.
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−｛［２−クロロ−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］オキシ｝シクロブチル）メチルカルバメートの調製
J=8.01, 1.86Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.48 (dd, J=7.82, 4.89Hz, 1H) 5.58 (s, 2H)
5.40 (t, J=6.60Hz, 1H) 4.67 (br. s., 1H) 3.52-3.65 (m, 2H) 2.78 (s, 3H)
2.59-2.71 (m, 2H) 2.21-2.37 (m, 2H) 1.38 (s, 9H) 0.82-0.93 (m, 2H) -0.06 (s,
9H). C27H38ClN5O4Siのm/z (APCI+) 560.2 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｔｒａｎｓ−３−［（２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）オキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
1H) 8.10 (dt, J=7.98, 1.88Hz, 1H) 7.93 (br. s., 1H) 7.49-7.59 (m, 2H) 7.44 (dd,
J=7.76, 4.83Hz, 1H) 5.54 (br. s., 2H) 5.42 (br. s., 1H) 4.66 (br. s., 1H) 3.82
(s, 3H) 3.53-3.68 (m, 2H) 2.82 (s, 3H) 2.56-2.72 (m, 2H) 2.22-2.41 (m, 2H) 1.38
(s, 9H) 0.78-0.94 (m, 2H) -0.10 (s, 9H). C31H44N8O4Siのm/z (APCI+) 621.3 (M+H)+.
ステップ４：４−｛［ｔｒａｎｓ−３−（メチルアミノ）シクロブチル］オキシ｝−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
ステップ５：Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミドの調製
8.12 (d, J=7.26Hz, 1H) 7.87 (br. s., 1H) 7.52 (s, 1H) 7.42 (br. s., 1H) 7.33
(s, 1H) 6.59-6.80 (m, 1H) 5.95-6.15 (m, 1H) 5.65 (br. s., 2H) 5.47 (br. s., 1H)
3.74-3.88 (m, 3H) 3.07 (br. s., 1H) 2.91-3.00 (m, 1H) 2.72 (br. s., 2H)
2.29-2.46 (m, 2H). C23H24N8O2のm/z (APCI+) 445.2 (M+H)+.
重要中間体のための実験手順
調製１． １−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
調製１． １−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
3.85-3.96 (m, 2H), 4.76-4.85 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (s, 1H). C7H11N3Oのm/z (APCI+) 154.1 (M+H)+.
調製２． ２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールの調製
４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２．１ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ、０．６１Ｍ）に溶解した。この溶液をＮ２下で０℃に冷やし、ＮａＨ（８１０ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。氷浴を除去し、溶液を室温で３０分間撹拌させた。（（１−クロロ−２−メチルプロパン−２−イル）オキシ）トリエチルシラン（およそ１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中溶液（１０ｍＬ）として１５分間かけて滴下添加し、反応をＴＬＣによってモニターした。室温で終夜、ＴＬＣによってまたはＬＣＭＳによって反応は観察されなかった。反応物を、１１０℃で１時間、次いで１２６℃でもう１時間加熱した。ＬＣＭＳは、Ｍ＋Ｈ＝１８６で観察された断片に基づいて、生成物であると考えられる、より高いＲｆ生成物形成を示した。反応物を室温に冷却し、氷（２０ｇ）およびブライン（２０ｍＬ）上に注いだ。水性物をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させた後、材料を濃縮して、琥珀色の油を生じさせた。混合物の粗ＮＭＲは、主生成物が２−メチル−１−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オールであり、シリルエーテルではなかったことを示した。生成物を、ヘプタン中１２％〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ステップにわたって２．０ｇ、６０％収率）を無色油として生じさせた。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 6H), 4.13 (s, 2H), 8.10
(s, 1H), 8.26 (s, 1H); C7H11N3O3のm/z (APCI+) 186 (M+H)+.
(s, 1H), 8.26 (s, 1H); C7H11N3O3のm/z (APCI+) 186 (M+H)+.
調製３． １−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの調製
(s, 1H), 7.19 (s, 1H); C7H13N3Oのm/z (APCI+) 156.0 (M+H)+.
調製４． ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ２： エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
ステップ３：エチルｔｒａｎｓ−１−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
3.05-2.97 (m, 2H), 2.66-2.59 (m, 1H), 2.32-2.20 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H),
2.01-1.98 (m, 1H), 1.38 (s, 9H). C12H20F3NO3のm/z (APCI+) 227.9 (M-tBu+H)+.
調製５． ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ２：エチルｔｒａｎｓ−１−ベンジル−４−シクロプロピルピロリジン−３−カルボキシレートの調製
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（ｔｒａｎｓ）−４−シクロプロピルピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−３−シクロプロピル−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
(s, 1H), 1.94-1.81 (d, 1H), 1.44-1.42 (d, 9H), 1.14-1.23 (m, 1H), 0.67-0.62 (m,
1H), 0.50-0.48 (d, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H). C13H23NO3のm/z (APCI+) 186.0 (M-tBu+H)+.
調製６． （３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
(m, 2H) 2.67-2.83 (m, 4H) 3.97-4.36 (m, 1H) 4.77 (br. s., 1H)
ステップ２：（３−ヒドロキシ−３−メチル−シクロブチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
1H) 1.89-2.03 (m, 2H) 2.42-2.54 (m, 2H)
調製７． １−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
ステップ２：１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（ジメチルアミノ）プロパン−２−オールの調製
(APCI+) 185.10 (M+H)+.
調製８． ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
6.01 (dt, J=15.61, 2.27Hz, 1H) 4.25 (dd, J=3.27, 2.27Hz, 2H) 4.12 (q, J=7.22Hz,
2H) 1.21 (t, J=7.18Hz, 3H) 0.84 (s, 9H) 0.00 (s, 6H).
ステップ２：ｔｒａｎｓ−エチル−１−ベンジル−４−（｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−３−カルボキシレートの調製
7.13Hz, 2H), 3.42-3.73 (m, 4H), 2.37-2.90 (m, 6H), 1.22 (t, J = 7.05Hz, 3H),
0.84 (s, 9H), 0.00 (d, J = 1.26Hz, 6H).
ステップ３：ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
3.14-3.29 (m, 1H) 2.84-3.00 (m, 1H) 2.47-2.70 (m, 1H) 1.46 (s, 9H) 1.27 (td,
J=7.11, 2.64Hz, 3H) 0.85-0.92 (m, 9H) 0.05 (s, 6H).
ステップ４：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
(m, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.90-3.09 (m, 2H), 2.04-2.32 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.92
(s, 9H), 0.10 (d, J = 1.01Hz, 6H).
ステップ５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
2H), 3.37-3.48 (m, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.05-3.23 (m, 2H), 2.22-2.40 (m, 1H),
2.07-2.21 (m, 1H), 1.43-1.49 (m, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).
ステップ６：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（ヒドロキシメチル）−４−（メトキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの代替的調製
ステップ２：４，５−ジクロロ−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの調製
7.37 (s, 1H) 3.81 (s, 3H). C10H8Cl2N6のm/z (APCI+) 283.15 (M+H)+.
調製９． ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
ステップ２：エチル３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの調製
ステップ３：３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸の調製
ステップ４：ベンジル（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）カルバメートの調製
ステップ５：３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの調製
2.67-2.64 (t, 2H), 2.32 (s, 6H). C8H16N4Oのm/z 185.14 (M+H)+.
調製１０． ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチルカルバメートの調製
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチリデンシクロブチル）カルバメートの調製
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（３−オキソシクロブチル）カルバメートの調製
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）カルバメートの調製
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチルメチル｛ｃｉｓ−３−［１−メチル−１−（トリメチルシリル）エトキシ］シクロブチル｝カルバメートの調製
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）メチルカルバメートの調製
ステップ８：ｃｉｓ−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］シクロブチルメタンスルホネートの調製
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アジドシクロブチル）メチルカルバメートの調製
ステップ１０：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチルカルバメートの調製
調製１１． （４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの調製
ステップ２：（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリルの調製
調製１２：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
J=7.09Hz, 1H) 7.63-7.72 (m, 1H) 7.48-7.58 (m, 2H) 5.44 (d, J=7.21Hz, 1H) 4.29
(q, J=7.21Hz, 2H) 1.38 (t, J=7.15Hz, 3H). 13C NMR (101MHz, クロロホルム-d) δ ppm 164.15 (s, 1 C) 162.55 (s, 1 C)
144.54 (s, 1 C) 134.31 (s, 1 C) 130.66 (s, 2 C) 128.74 (s, 2 C) 127.90 (s, 1 C)
103.38 (s, 1 C) 60.30 (s, 1 C) 14.28 (s, 1 C).
ステップ２：エチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）−１−ベンジルピロリジン−３−カルボキシレートの調製
1H) 7.41-7.48 (m, 2H) 7.28-7.38 (m, 5H) 7.21-7.27 (m, 1H) 5.72 (ddd, J=7.58,
5.87, 3.91Hz, 1H) 3.97-4.17 (m, 2H) 3.73 (d, J=3.30Hz, 2H) 3.32-3.47 (m, 2H)
3.01-3.17 (m, 2H) 2.62 (dd, J=10.88, 3.91Hz, 1H) 1.09 (t, J=7.15Hz, 3H).
C21H23NO4のm/z (APCI+)
354.2 (M+H)+.
ステップ３：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル（３，４−ｃｉｓ）−４−（ベンゾイルオキシ）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
(m, 1H) 7.38-7.50 (m, 2H) 5.76 (br. s., 1H) 4.00-4.23 (m, 2H) 3.57-3.99 (m, 4H)
3.35 (br. s., 1H) 1.47 (d, J=10.15Hz, 9H) 1.13 (t, J=7.09Hz, 3H). C19H25NO6のm/z (APCI+) 264.2 (M+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
s., 2H) 3.40-3.56 (m, 3H) 3.30-3.40 (m, 1H) 3.14-3.27 (m, 1H) 2.73-2.99 (m, 1H)
2.34 (br. s., 1H) 1.46 (s, 9H). C10H19NO4のm/z (APCI+) 118.2 (M+H)+.
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｃｉｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートの調製
J=11.37Hz, 1H) 4.04 (d, J=11.13Hz, 1H) 3.41-3.65 (m, 3H) 3.15 (t, J=10.76Hz,
1H) 2.53 (s, 1H) 2.41 (br. s., 1H) 2.11 (s, 4H) 1.46 (s, 9H). C12H21NO5のm/z (APCI+) 160.1 (M+H)+.
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−［（アセチルオキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル（３，４−ｔｒａｎｓ）−３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
調製１３：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートおよびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートの調製
ステップ２：１−メチル−３−メチリデンシクロブタンカルボン酸の調製
3.16-3.34 (m, 2H), 2.54 (qd, J = 2.10, 16.57Hz, 2H), 1.49 (s, 3H).
ステップ３：ベンジル（１−メチル−３−メチリデンシクロブチル）カルバメートの調製
(APCI+) 232.20 (M+H)+.
ステップ４：ベンジル（１−メチル−３−オキソシクロブチル）カルバメートの調製
3.36-3.64 (m, 2H) 2.96-3.12 (m, 2H) 1.63 (s, 3H) ); C13H15NO3のm/z (APCI+) 234.20 (M+H)+.
ステップ５：ベンジル（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートおよびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメートの調製
2H), 4.75-4.87 (m, 1H), 4.45 (t, J = 6.55Hz, 1H), 2.56-2.79 (m, 2H), 1.88-2.09
(m, 2H), 1.50 (s, 3H); C13H17NO3のm/z (APCI+) 236.00 (M+H)+として、およびベンジル（ｃｉｓ−３−ヒドロキシ−１−メチルシクロブチル）カルバメート（低分子Ｘ線によって確認した）を白色固体（２７１ｍｇ、４７％）、1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.30-7.47 (m, 5H), 5.10 (s, 2H),
4.93 (br. s., 1H), 4.12 (quin, J = 6.74Hz, 1H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.44 (br.
s., 1H), 1.37-1.37 (m, 2H), 1.28-1.41 (m, 3H)として得た。
調製１４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ２：１，１−ジフルオロ−３−ニトロプロパン−２−オールの調製
ステップ３：（Ｅ）−３，３−ジフルオロ−１−ニトロプロパ−１−エンの調製
ステップ４：ｔｒａｎｓ−１−ベンジル−３−（ジフルオロメチル）−４−ニトロピロリジンの調製
ステップ５：ｔｒａｎｓ−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ６：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ７：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
2.90-2.93 (s, 1H), 2.51-2.52 (s, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.40 (s, 9H). C10H18F2N2O2のm/z 137 [M-100]+ + 181[M-56]+.
調製１５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ２：ｔｒａｎｓ−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチル４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１，３−ジカルボキシレートの調製
ステップ３：ｔｒａｎｓ−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−カルボン酸の調製
ステップ４：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
ステップ５：（３Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−カルボキシレートの調製
1H), 1.47 (s, 9H); C10H17F3N2O2のm/z: 254 [M-56]+.
調製１６：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
ステップ２：（ｃｉｓ）−２−ベンジル−３ａ−メトキシオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの調製
(APCI+) 233.20 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
3.08 (dd, J=11.37, 4.29Hz, 1H) 2.53-2.72 (m, 4H) 2.36 (dd, J=8.97, 3.66Hz, 1H)
1.40 (s, 9H); C19H28N2O3のm/z (APCI+) 333.20 (M+H)+.
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−メトキシヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
5H) 3.34 (s, 3H) 3.14-3.33 (m, 2H) 2.78-3.05 (m, 2H) 1.47 (s, J=2.57Hz, 9H); C12H22N2O3のm/z (APCI+) 243.20 (M+H)+.
調製１７：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
ステップ２：（ｃｉｓ）−２−ベンジルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−３ａ（１Ｈ）−オールの調製
(APCI+) 219.2 (M+H)+.
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−５−ベンジル−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（ｃｉｓ）−３ａ−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オキシ］ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの調製
下記の実施例は、例示されている手順に、当業者に理解されるであろう重大でない変更または代用を加えて為されたものである。
ｐＥＧＦＲ Ｙ１０６８ ＥＬＩＳＡアッセイ
異なるＥＧＦＲ変異状態を持つ細胞におけるＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、野生型ＥＧＦＲまたは種々のＥＧＦＲ変異−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを持つ細胞において、Ｔｙｒ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を決定した。Ｙ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化は、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｒｙ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（７２４０番、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）によって測定した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）タンパク質の内因性レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：Ａ５４９（ＥＧＦＲ野生型、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ３２５５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、内因性）、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿野生型、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０ＭおよびＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ。ＮＩＨ／３Ｔ３親、Ａ５４９、およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。すべての細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養した。Ａ５４９細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで作製した。細胞を、透明な組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３５９５番、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（５０μＬ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。細胞を下記の濃度で播種した：（Ａ５４９：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ１９７５：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ３２５５：２５，０００／ウェル、ＮＩＨ３Ｔ３：２０，０００／ウェル）。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＮＩＨ３Ｔ３／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を血清飢餓させ、細胞を無血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で１０分間刺激した。Ａ５４９／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を完全血清（１０％）培地中で平板培養し、細胞を完全血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ／飢餓培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１０分間刺激した。インキュベーション終了の直前に、氷冷溶解緩衝液（１×細胞溶解緩衝液（９８０３番、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４、９６５０８番、Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ、５２３３２、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、完全ミニ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、１１８３６１７０００１番、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、０４９０６８３７００１番、Ｒｏｃｈｅ）を純水中で調製した。２時間の終わりに、培地を払い落とし、細胞をＰＢＳ中の氷冷した１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４（１００μＬ／ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。次いで、洗浄液を払い落とし、氷冷溶解緩衝液を細胞に添加した（５０μＬ／ウェル）。プレートを４℃で２０〜３０分間振とうして、細胞を完全に溶解させた。試料希釈物（５０μＬ／ウェル）をＥＬＩＳＡプレートに添加し、溶解物（５０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートの各ウェル内で試料希釈物中に希釈した。プレートを密封し、振とうしながら４℃で終夜インキュベートした。翌日、ウェルを１×洗浄緩衝液で４回洗浄し、最終洗浄後にプレートをリントフリー紙にテープで貼った後、添加検出抗体（Ａｄｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（緑色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＨＲＰ連結二次抗体（赤色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＴＭＢ基質（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１０分間または最大室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに停止溶液（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを数秒間穏やかに振とうした。４５０ｎｍにおける吸光度を、停止溶液の添加後３０分以内に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｅｘｃｉｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ）吸光度法で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓスペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）３８４吸光度リーダーで読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセル（Ｅｘｃｅｌ）において４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
異なるＥＧＦＲ変異状態を持つ細胞におけるＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、野生型ＥＧＦＲまたは種々のＥＧＦＲ変異−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを持つ細胞において、Ｔｙｒ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化の阻害を決定した。Ｙ１０６８におけるＥＧＦＲのリン酸化は、ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｒｙ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキット（７２４０番、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標）、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）によって測定した。ＰａｔｈＳｃａｎ（登録商標）リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）サンドイッチＥＬＩＳＡキットは、リン酸−ＥＧＦ受容体（Ｔｙｒ１０６８）タンパク質の内因性レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：Ａ５４９（ＥＧＦＲ野生型、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ１９７５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、内因性）、ＮＣＩ−Ｈ３２５５（ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ、内因性）、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿野生型、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０ＭおよびＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ。ＮＩＨ／３Ｔ３親、Ａ５４９、およびＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入した。すべての細胞を、ＡＴＣＣ推奨に従って培養した。Ａ５４９細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ１９７５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＣＩ−Ｈ３２５５細胞は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させた。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで作製した。細胞を、透明な組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３５９５番、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（５０μＬ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。細胞を下記の濃度で播種した：（Ａ５４９：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ１９７５：４０，０００／ウェル、ＮＣＩ−Ｈ３２５５：２５，０００／ウェル、ＮＩＨ３Ｔ３：２０，０００／ウェル）。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合物処理（５０μＬ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。ＮＩＨ３Ｔ３／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を血清飢餓させ、細胞を無血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（１００ｎｇ／ｍＬ、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ、ＮＪ）で１０分間刺激した。Ａ５４９／野生型アッセイでは、化合物処理前の２４時間、細胞を完全血清（１０％）培地中で平板培養し、細胞を完全血清培地内で記述した通りに処理し、次いで、ＥＧＦ（４０ｎｇ／ｍＬ／飢餓培地、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１０分間刺激した。インキュベーション終了の直前に、氷冷溶解緩衝液（１×細胞溶解緩衝液（９８０３番、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウム（Ｎａ３ＶＯ４、９６５０８番、Ｓｉｇｍａ）、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル（ＰＭＳＦ、５２３３２、ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ／ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、完全ミニ無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、１１８３６１７０００１番、Ｒｏｃｈｅ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）およびＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤カクテル錠（１錠／１０ｍＬ、０４９０６８３７００１番、Ｒｏｃｈｅ）を純水中で調製した。２時間の終わりに、培地を払い落とし、細胞をＰＢＳ中の氷冷した１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４（１００μＬ／ウェル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で１回洗浄した。次いで、洗浄液を払い落とし、氷冷溶解緩衝液を細胞に添加した（５０μＬ／ウェル）。プレートを４℃で２０〜３０分間振とうして、細胞を完全に溶解させた。試料希釈物（５０μＬ／ウェル）をＥＬＩＳＡプレートに添加し、溶解物（５０μＬ）をＥＬＩＳＡプレートの各ウェル内で試料希釈物中に希釈した。プレートを密封し、振とうしながら４℃で終夜インキュベートした。翌日、ウェルを１×洗浄緩衝液で４回洗浄し、最終洗浄後にプレートをリントフリー紙にテープで貼った後、添加検出抗体（Ａｄｄ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）（緑色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＨＲＰ連結二次抗体（赤色、１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを記述した通りに洗浄した。ＴＭＢ基質（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で１０分間または最大室温で３０分間インキュベートした。インキュベーションの終わりに停止溶液（１００μＬ／ウェル）を各ウェルに添加し、プレートを数秒間穏やかに振とうした。４５０ｎｍにおける吸光度を、停止溶液の添加後３０分以内に、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｅｘｃｉｔｅ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ）吸光度法で、またはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓスペクトラマックス（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ）３８４吸光度リーダーで読み取った。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセル（Ｅｘｃｅｌ）において４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
試験された化合物についてのｐＥＧＦＲ Ｙ１０６８ ＥＬＩＳＡアッセイの結果を、表２に収載する。Ｔ７９０Ｍ＿Ｌ８５８ＲおよびＬ８５８Ｒについて表２において示されているｐＥＧＦＲ ＥＬＩＳＡ ＩＣ５０データは、別段の指示がない限り、３Ｔ３細胞株のものである。
細胞増殖アッセイ
種々の腫瘍形成細胞株におけるＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、細胞増殖アッセイにおいて試験された細胞株は、異なるＥＧＦＲ変異状態−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを呈する。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存アッセイを使用して測定した。アッセイは、血清補充培地中で培養した細胞への、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接的な添加を伴うものである。アッセイは、この１ステップ添加を使用して、細胞溶解を誘発し、存在するＡＴＰの量に比例するルミネッセンスシグナルを発生させ、これは、培養物中に存在する代謝的に活性な細胞の数に直接的に比例する。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ、ＰＣ−９、ＰＣ９−ＤＲＨ、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５。ＮＩＨ／３Ｔ３親細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入し、ＰＣ−９細胞は日本から入手した。すべての細胞を推奨に従って培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。ＰＣ−９、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、２ｕＭのＰＦ−００２９９８０４を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで作製した。ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、細胞を漸増濃度のＰＦ−００２９９８０４に暴露することによってＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで発生させた。細胞を、白色透明底の組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３６１０番、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（３０００〜５０００細胞／ウェル、５０μｌ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合物処理（５０μｌ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物処理の３から５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｇ７５７３番、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を２つの手法の１つで調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の凍結アリコートを解凍する場合は、アリコートを解凍し、使用前に光から保護しながら室温に平衡化した。代替として、新たなボトルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を解凍し、使用前に室温に平衡化した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を含有する琥珀色のボトルに移して、凍結乾燥された酵素／基質混合物を再構成し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。再構成された試薬は、均一溶液を取得するために内容物を穏やかに反転させることによって混合され、１分未満で容易に溶液になった。再構成された未使用のいかなるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬も直ちにアリコートに分け、光から保護して−２０℃で凍結させた。細胞プレートを室温でおよそ３０分間平衡化した。等体積量（ｅｑｕｉｖｏｌｕｍｅ ａｍｏｕｎｔ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞溶解を誘発し、次いで室温で１０分間インキュベートさせて、ルミネッセンスシグナルを安定化した。ルミネッセンス検出のための終点読み取りに使用されるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ルミネッセンスを記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルにおいて４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
種々の腫瘍形成細胞株におけるＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ阻害剤の効果をプロファイルするために、細胞増殖アッセイにおいて試験された細胞株は、異なるＥＧＦＲ変異状態−ＥＧＦＲ単一変異体（Ｌ８５８Ｒ、Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）またはＥＧＦＲ二重変異体（Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、欠失＋Ｔ７９０Ｍ）のいずれかを呈する。細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存アッセイを使用して測定した。アッセイは、血清補充培地中で培養した細胞への、単一試薬（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬）の直接的な添加を伴うものである。アッセイは、この１ステップ添加を使用して、細胞溶解を誘発し、存在するＡＴＰの量に比例するルミネッセンスシグナルを発生させ、これは、培養物中に存在する代謝的に活性な細胞の数に直接的に比例する。下記の細胞株をこのアッセイにおいて評価した：ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｌ８５８Ｒ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ Ｌ８５８Ｒ＋Ｔ７９０Ｍ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ＿Ｅ７４６−Ａ７５０＿欠失＋Ｔ７９０Ｍ、ＰＣ−９、ＰＣ９−ＤＲＨ、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５。ＮＩＨ／３Ｔ３親細胞、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）から購入し、ＰＣ−９細胞は日本から入手した。すべての細胞を推奨に従って培養した。ＮＩＨ／３Ｔ３細胞は、１０％新生ウシ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充したＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＮＩＨ３Ｔ３／ＥＧＦＲ変異細胞は、５μｇ／ｍＬのプロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えた完全培地中で成長させた。ＰＣ−９、ＮＣＩ−Ｈ１９７５およびＮＣＩ−Ｈ３２５５は、１０％ＦＢＳ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を補充したＲＰＭＩ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で成長させ、ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、２ｕＭのＰＦ−００２９９８０４を加えた完全培地中で成長させた。種々のＥＧＦＲ構築物を持つプラスミド（ｐＬＰＣＸ）をＧｅｎＳｃｒｉｐｔ（Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）によって作製し、これらの構築物を発現しているＮＩＨ／３Ｔ３細胞の安定なプールをＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで作製した。ＰＣ９−ＤＲＨ細胞は、細胞を漸増濃度のＰＦ−００２９９８０４に暴露することによってＰｆｉｚｅｒ Ｌａ Ｊｏｌｌａで発生させた。細胞を、白色透明底の組織培養物で処理したマイクロタイタープレート（３６１０番、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ、Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ）の底面の完全培養培地（３０００〜５０００細胞／ウェル、５０μｌ／ウェル）中で平板培養し、３７℃、５％ＣＯ２で終夜接着させた。翌日、化合物希釈プレートを、９６ウェル透明Ｖ底０．５ｍＬポリプロピレンブロックプレート（３９５６番、Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃ）内で調製した。各化合物についてすべての細胞株を評価したわけではない。評価した各化合物は、ＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）として調製した。１１点連続希釈曲線（１：３希釈）を用い、化合物を各プレートについて２連で試験した。化合物処理（５０μｌ）を、化合物希釈プレートから細胞プレートへ添加した。最高化合物濃度は１または１０μＭ（最終）であり、０．３％の最終ＤＭＳＯ（Ｄ−５８７９番、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）濃度であった。次いで、プレートを、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。化合物処理の３から５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｇ７５７３番、Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を２つの手法の１つで調製した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬の凍結アリコートを解凍する場合は、アリコートを解凍し、使用前に光から保護しながら室温に平衡化した。代替として、新たなボトルのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液およびＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を解凍し、使用前に室温に平衡化した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）緩衝液（１００ｍＬ）を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）基質を含有する琥珀色のボトルに移して、凍結乾燥された酵素／基質混合物を再構成し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬を形成した。再構成された試薬は、均一溶液を取得するために内容物を穏やかに反転させることによって混合され、１分未満で容易に溶液になった。再構成された未使用のいかなるＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬も直ちにアリコートに分け、光から保護して−２０℃で凍結させた。細胞プレートを室温でおよそ３０分間平衡化した。等体積量（ｅｑｕｉｖｏｌｕｍｅ ａｍｏｕｎｔ）のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）試薬（１００μＬ）を各ウェルに添加した。プレートをオービタルシェーカー上で２分間混合して細胞溶解を誘発し、次いで室温で１０分間インキュベートさせて、ルミネッセンスシグナルを安定化した。ルミネッセンス検出のための終点読み取りに使用されるＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒエンビジョンエキサイトマルチラベルリーダー（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）を使用して、ルミネッセンスを記録した。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクセルにおいて４パラメーター当てはめを使用して、データを分析した。
試験された化合物についての細胞増殖アッセイの結果を、表３に収載する。表３において報告されているデータは、別段の指示がない限り、３Ｔ３細胞株のものである。表３において以下で示される通り、活性は４つのカテゴリーにビン分割される：
Ａ＜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００ｎＭ〜１ｕＭ；Ｄ＞１ｕＭ
Ａ＜１０ｎＭ；Ｂ＝１０〜１００ｎＭ；Ｃ＝１００ｎＭ〜１ｕＭ；Ｄ＞１ｕＭ
Claims (21)
- 式（ＩＩＩ）の化合物：
Ｘは、ＮまたはＣＲ７であり、
Ｙは、存在しないか、Ｏ、ＳまたはＮＲ８であり、
Ｒ１およびＲ４は、それぞれ独立に、水素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮ（Ｒ１１）（Ｒ１２）によって場合により置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルまたは３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ２中のＣ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ１〜Ｃ６アルコキシは、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、さらに、Ｒ２中のＣ３〜Ｃ７シクロアルキルおよび３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、または
Ｒ１およびＲ２は、組み合わさってＣ５〜Ｃ７シクロアルキル環または５〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、ここで、前記Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキル環および前記５〜７員のヘテロシクロアルキル環は、１つまたは複数のＲ１３基によって置換されていてもよく、
環Ａは、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、３〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ１０アリールまたは５〜１２員のヘテロアリールであり、
Ｒ５およびＲ５ａは、それぞれ独立に、存在しないか、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ３アルキルは、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルによって置換されていてもよく、
Ｒ６は、−Ｚ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ ２ または−Ｚ−Ｓ（Ｏ） ２ −ＣＨ＝ＣＨ ２ であり、
環Ａ上のＲ６の結合点が窒素原子である場合、Ｚは存在せず、環Ａ上のＲ６の結合点が炭素原子である場合、Ｚは−ＮＲ１７−であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルまたは４〜６員のヘテロアリールであり、ここで、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、ヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ３アルコキシによって場合により置換されていてもよく、さらに前記４〜６員のヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルによって場合により置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、または、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれＣ１〜Ｃ３アルキルである場合、Ｒ９およびＲ１０は、それらが結合した窒素と一緒になって、組み合わさって４〜７員環を形成してもよく、ここで、前記４〜７員環は、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立に、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ１３は、独立に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）、−ＣＯＮ（Ｒ９）（Ｒ１０）または３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、Ｒ１３中の３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１つまたは複数のＲ１４基によって置換されていてもよく、
各Ｒ１４は、独立に、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３またはＮ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１７は、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｍは、０、１または２である］、または
薬学的に許容できるその塩。 - ＸがＣＲ７である、請求項１に記載の化合物または塩。
- ＹがＯである、請求項１に記載の化合物または塩。
- Ｒ７が、水素、ハロゲン、シアノまたは４〜６員のヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物または塩。
- Ｒ７がハロゲンである、請求項４に記載の化合物または塩。
- ハロゲンが塩素である、請求項５に記載の化合物または塩。
- ｍが０である、請求項１に記載の化合物または塩。
- ｍが１である、請求項１に記載の化合物または塩。
- Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
- Ｒ２がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ３〜Ｃ４シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物または塩。
- Ｒ２がメチルである、請求項１に記載の化合物または塩。
- Ｒ４が水素である、請求項１に記載の化合物または塩。
- 式（ＩＩＩｂ）：
- Ｒ５およびＲ５ａが、それぞれ独立に、存在しないか、ヒドロキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、シクロプロピル、−（ＣＨ２）−ＯＣＨ３または−（ＣＨ２）−トリフルオロメチルである、請求項１３に記載の化合物または塩。
- Ｒ５およびＲ５ａが存在しない、請求項１３に記載の化合物または塩。
- Ｒ５ａが存在しない、請求項１３に記載の化合物または塩。
- 請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、哺乳動物における異常な細胞成長を治療するための医薬組成物。
- １−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−メトキシピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−［３−（｛５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）フェニル］プロパ−２−エンアミド；
Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］−Ｎ−メチルプロパ−２−エンアミド；
１−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］プロパ−２−エン−１−オン；
Ｎ−メチル−Ｎ−［ｔｒａｎｓ−３−（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）シクロブチル］プロパ−２−エンアミド；
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−［（｛５−クロロ−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］−４−フルオロピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン；および
１−｛（３Ｒ，４Ｒ）−３−メトキシ−４−［（｛２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−５−（ピリジン−２−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝プロパ−２−エン−１−オン
からなる群から選択される化合物、または薬学的に許容できるその塩。 -
-
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