ES2575710T9 - Derivados de pirrolopirimidina y purina - Google Patents
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Description
Derivados de pirrolopirimidina y purina
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de pirrolopirimidina y purina que son útiles en ellralamienlo del
5 crecimiento celular anómalo, tal como el cáncer, en mamíferos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los compuestos y las composiciones para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en mamíferos.
Antecedentes
El cáncer de pulmón es la principal causa de fallecimiento por cáncer en todo el mundo, con una estimación de 1,2
10 millones de nuevos casos diagnosticados cada año. En el adenocarcinoma de pulmón, que es la forma más común de cáncer de pulmón, los pacientes que portan mutaciones en el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) constituyen entre el 10 y 30 % de la población total. Es este segmento de pacientes para los que los inhibidores del EGFR tales como erlotinib o gefitinib pueden ser más eficaces (Paez y col. Scienoo 2004; Lynch y col. NEJM 2004; Pao y col., PNAS 2004). Las mutaciones más comunes asociadas con una buena respuesta a
15 estos inhibidores son las deleciones en el exón 19 (por ejemplo, E740-A750) y las mutaciones puntuales en el bucle de activación (exón 21, en particular, L858R). Las mutaciones somáticas adicionales identificadas hasta la fecha, pero en menor medida, incluyen las mutaciones puntuales: G719S, G719C, G719A, L861 Y pequeñas inserciones en el exón 20 (Shigematsu y col., JNCI 2005; Fukuoka y col., JCa 2003; Kris y col., JAMA 2003 Y Shepherd y col., NEJM 2004)
20 Aunque estos agentes pueden ser tratamientos eficaces para la subpoblación con mutaciones en el EGFR, la mayoria de los pacientes que responden inicialmente desarrollan resistencia. El principal mecanismo de resistencia, observado en aproximadamente el 50 % de los pacientes, se debe a una segunda mutación (T790M) que se produce en el reslo de Ireonina guardián (Kosaka y col., CCR 2006; Balak y col., CCR 2006 y Engelman y col., Science 2007)
25 El documento US 2010/144705 A1 describe inhibidores del EGFR para el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban la T790M del EGFR.
Sumario de la invención
Cada una de las realizaciones descritas a continuación se puede combinar con cualquier otra realización descrita en el presente documento que no sea incompatible con la realización con la que se combina_ Además, cada una de las
30 realizaciones descritas en el presente documento prevé dentro de su ámbito sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Por consiguiente, la expresión "o una de sus sales farmacéuticamente aceptables" está implicita en la descripción de todos los compuestos descritos en et presente documento
Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (1)
HN~
X
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ES 2 575 710 T9
en la que
XesNoCR7; y está ausente, o es O, S o NR8; a, T, v y W son cada uno, independientemente, e o N, siempre que al menos dos de a, T, vI W sean N y al menos uno de a, T, Vy W sea e, y siempre que cuando a y T sean N, al menos uno de R' y R esté ausente, y además siempre que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 esté ausente; R' y R4 cada uno, independientemente, está ausente, o es hidr9g'eno, ciano, dinUOfomelilo, trifluorometilo, alquilo el-Ce, alquenilo C2·Cs. alquinilo C:!·Ce, alcoxi el-Ca, _N(R9)(R10), cicloalquilo C3+CS o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembrOS, pudiendo estar el alquilo e l-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C,·Ce o
N\R"I\R' 1;
R y R cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrógeno. alquilo e l-Ce, alquinilo Cz-C6 , alcoxi C l-C61 clcloalqUllo ~-C7 y heteroclcloalqUllo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo C l-Cs y alcoxl C l-Cs de R2 y R están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13, y además en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 están cada uno, independientemente, opciooalmente sustituidos con uno o más grupos R14; o
Rl y R2 o R2
y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C S-C 7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el ani llo cicloalquilo CS-C7 y el anillo heterocicloal~uilo de 5 a 7 miembros están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R 3; el anillo A es cicloalquilo C3-C lO, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C S-C lO o heteroarilo de 5 a 12 miembros;
RS Rsa
y cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trinuorometilo, alquilo Cl-~, alcoxi el-C3, cicloalquilo C 3""CS o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C l-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trinuorometilo, alcoxi C l-C3 o cicloalquilo C3-C S;
Re es
Z está ausente cuando el punto de unión de Re en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NR '7_ cuando el punto de unión de Re del anillo A es un átomo de carbono;
7
Res hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C l-Ce, alquenilo C Z-C6, alquinilo Cz-Ce o heteroarilo de 4 a 6 miembros,
pudiendo estar el alquilo Cl -Cs opcionalmente sustituido coo hidroxi o alcoxi C l-C3, y además pudiendo estar el
heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C l-C3;
R8 es hidrógeno o alquilo C l-C3;
R9 y R 10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C l-C e; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que
están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y RlC son cada uno alquilo
C l-C 3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 14;
ll YRl2
Rson cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C l-C3;
Rl3
cada es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Cl-Ce, _N(R9)(Rl0),_CON(R9)(RlO) o
13
heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de Ropcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;
l4
cada Res, independientemente, halógeno, alquilo C 1-C3, hidroxi, alcoxi C l-Ce, -NH2,-NHCH3 o N(CH3)2;
R lS
y R 16 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C l-Ce, estando el alquilo C l-Ce de unode R1S y R16 opcionalmente sustituido con _N(R 9)(R10); R17 es hidrógeno o alquilo Cl-~; y mesO,102, 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que X es CR7 .
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que YesO.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
6
en el que Y es NR.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en
7
el que X es CRe Y es O.
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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R 1 es hidrógeno, halógellO o ciano
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R7 es hidrógeno
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es flúor.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es cloro
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es ciano
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
7
el que Res heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C,-C3.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que m es O.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que m es 1
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, enelqueQ, TyVsonN
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que Q, V Y W son N.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en elqueQyTsonN.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en laqueTyVsonN
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es hidrógeno o alquilo C,-C3, pudiendo estar el alquilo C,-C3 opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es hidrógeno
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es metilo o etilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R' es metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es alcoxi C,-C3.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es -CH2F o -C(CH3):<OH.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 eslá ausente.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en
2
el que Res alquilo C,-C4 o cicloalquilo (4-C4
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en
2
el que Res metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
2
en el que Res etilo.
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Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R2 es alquilo C1-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, _N(R9)(RlO) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y además en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo
e,-e3.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R2 es alquilo Cl -G~ opcionalmente sustituido con -N(CH312 o morfolino, y además en el que el morfolino está opcionalmente sustituido con metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C,-C3 y hidroxi.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 se pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C,-C3 e hidroxi
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R3 es hidrógeno, alquilo Cl-C3 o cicloalquilo C3-Cr, y además en el que el alquilo Cl-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi c,-Ceo _N(R9)(RlO)
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R3 está ausente.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R3 es metilo.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es hidrógeno
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R4 es alquilo Cl -C3
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R4 es metilo
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que RS y RSa cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, triftuorometilo, alquilo Cl-(4, alcoxi Cl-(4 o cidoalquilo C3-CS, en el que el alquilo C,-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, triftuorometilo o cicloalquilo C3-CS
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R'3 es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi Cl-Ce, _N(R9)(R10), _CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R'3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R ' 4.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que RS y Rsa cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo Cl-C3, alcoxi Cl-C3 o cicloalquilo C3-CS, en el que el alquilo C,-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, diftuorometilo,
13
trifluorometilo o cicloal~ilo C3-CS; y en el que Res, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-Ce, N(R9UR10), -CON(R9)(R ) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R'4
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), que tiene la fórmula (la)·
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HN~
en la que
G es eH oN; y
pes 1 02
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales fannacéuticamenle aceptables, enelqueGesCH
Algunas realizaciooes se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en la que Ges N
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmaceuticamenle aceptables, 10 enelquepes1
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en elquepes2.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que G es eH y p es 1
15 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G es N y P es 2
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RSy Rs.. cada uno, independientemente, está ausente o es metilo
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 20 en el que RS y Rsa cada uno, independientemente, está ausente o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi C j -C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y Rs.. cada uno, independientemente, está ausente o es difluorometilo, alcoxi C l-C3 o cicloalquilo C3-CS
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéutica mente
RS
25 aceptables, en el que y Rs.. cada uno, independientemente, está ausente o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C,-C3, alcoxi Cj-C3 o cicloalquilo C3-CS
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y Rs.. cada uno, independientemente, está ausente o es trifluorometilo, alquilo Cj-e 3, -(CH2)trifluorometilo o ciclopropilo.
30 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que RS es -CH20H, -CH(CH3)OH o -C(CH3):<OH .
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que m es 1, que tiene la fórmu la (lb):
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o
H (ID) H
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmacéuticamente
y R5a
aceptables, en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente o es dinuorometilo, lriftuorometilo, alquilo C l,C3, ~(CHú..trifluoromelilo o ciclopropilo.
5 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y R5a
en el que RS cada UIlO, independientemente, está ausente o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi e j-e ) o heleroarilo de 4 a 6 miembros.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que RSy R5a cada uno, independientemente, está ausente o es hidroxi, dinuoromelilo, trifluorometilo, alquilo Cj
10 C), aleoxi Cj -C), ciclopropilo, -(CH2)-OCH) o -(CH2)-trinuorometilo
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmaeeutieamente aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH(CH) OH o -C(CH)hOH
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmacéutieamente aceptables, en el que R5 y RSa están ausentes.
15 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lb), o una de sus sales farmaeeuticamente aceptables, en el que RSa está ausente.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaeeuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que m es 0, que tiene la fórmula (le):
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HN~
X
H 4" (lo) ti
en la que
R5
y R5a cada uno, independientemente, está ausente o es trifluorometilo, alquilo Cl-C3 o cicloalquilo e J.-e s Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, 5 en el que R5 es metilo Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en
a
el que RSes metilo
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que RS y R5<I están ausentes.
10 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R-5<I está ausente.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmaeéuticamente aceptables, en el que R17 es hidrógeno.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, 15 en el que RH es metilo.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaeéutieamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que m es 0, que tiene la fórmula (Id):
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HN~
(I~)
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (Id), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es flúor.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Id), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, 5 en el que R6 es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que m es 0, que tiene la fórmula (le):
HN~
X
y
NH
o
(le)
10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (le), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables. en el que R5 es f1ÚOf
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), que tiene la fórmula (If)"
ES 2 575 710 T9
HN~
X
(It)
en la que
16 16
J es CH2, NRu O, siempre que cuando J sea NRu 0, m no sea O; y
18
Res hidrógeno o alquilo Cl-CJ.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (If), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R6 es
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (lg):
en la que
g esO, 102; hesO, 102; ies102; y
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j es 0, 1 02.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (19), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es flúor, hidroxi, alquilo C,-C3 o alcoxi e,-e3, en el que el alquilo C,-~está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C l-C3
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (19), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que Re es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (Ih):
HN~
10
en la que
cada J es, independientemente, eH o N, siempre que al menos un J sea CH, y que, además, no más de un J sea
N;
nesO, 1 02;
15 pesO, 102; y ces1 , 2, 304
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (Ih), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RSy RSa cada uno, independientemente, está ausente o es flúor, hidroxi, alquilo C" C3 o alcoxi C,-C3, en el que el alquilo C,-~está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C 1-C3
20 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (Ii):
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en la que
el anillo B es cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 miembros o un heterocidoalquil0 monocíclico de 3 a 6 miembros; y xesO, 1, 203; y 5 yesOa1
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (Ii), en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente o es Mor, hidroxi, alquilo C l-C3 o alcoxi C1,C3. en el que el alquilo C l-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C3
10 Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (11)"
HN~
X
A
en la que
XesNoCR7;
y está ausente, o es O, S o NR8;
15 a y V son cada uno, independientemente, e o N, siempre que al menos uno de a y V sea N y, además, siempre que cuando a sea N, al menos uno de R' y R2esté ausente; R' y R4 cada uno, independientemente, está ausente, o es hidr1?geno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C,-Cs, alquenilo C2-Cs, alquinilo C2-Ce, alcoxi C,-Cs, -N(RII)(R'o), cicloalquilo C3-CS o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembrOS, pudiendo estar el alquilo C,-Ca opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi c ,-Ce o
20 N\R"I\R' 1;
R y R cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrógeno, alquilo C ,-Cs, alquinilo Cz-Cs, alcoxi C,-Cs,
5
10
15
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cicloalquilo G~-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo el-Ce y alcoxi e1-cade R2 y R3 están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13, y además en el que el cicloalqu ilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 están cada uno, independientemente, opciooalmente sustituidos con uno o más grupos R14; o R1 Y R2o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo eS-e7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo eS-e7 y el anillo heterocicloal~uilo de 5 a 7 miembros están cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R 3; el anillo A es cicloalquilo C3-C1Q, heterocicloalqu ilo de 3 a 10 miembros, arilo CS-C10 o heleroarilo de 5 a 12 miembros;
RS R53
y cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trinuorometilo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-C3, cicloalquilo C3"""CS o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo CrC3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo C3-CS; R es
Z está ausente cuando el punto de unión de Re en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NR17_ cuando el punto de unión de Re del anillo A es un átomo de carbono;
7
Res hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo crCe, alquenilo C:z-Ce, alquinilo C:z-Ce o heleroarilo de 4 a 6 miembros,
pudiendo estar el alquilo C,-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C,-C3 y, además, pudiendo estar el
heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo CI-C3;
Re es hidrógeno o alquilo CI-C3;
R9 y RIO y RIO
son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-Ce: o R9 junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R'o son cada uno alquilo C,-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14; R'l Y R'2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C,-C3; cada Rl3 es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C,-Ce, _N(R9)( RIO), _CON(R9)( RIO) o heterocicloalqu ilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de Rl3 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R'4; cada R'4 es, independientemente, halógeno, alquilo C,-C3, hidroxi, alcoxi Cl-Ce, -NH2, -NHCH3 o N(CH3}¡; R's y Rl6 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-Ce, estando el alquilo Cl-Ce de uno de R's y R'6 opcionalmente sustituido con _N(R9)(RIO); R17 es hidrógeno o alquilo CI-C3; y mesO, 1 02, 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que X es CR7.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en laqueYesO
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en la que Y es NR6
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente
7
aceptables, en el que X es CRe Ves O.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógeno o ciano.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es núor
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
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en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es cloro.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R7 es ciano.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es heleroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que m es O.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que m es 1
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en elqueQyVsonN.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, enel que Qes N
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que Ves N
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es hidrógeno o alquilo C,~~, en el que el alquilo C,-C3 pueden estar opcionalmente sustituidos con halógeno o hidroxi
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R' es hidrógeno
Más real izaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R' es metilo o etilo.
Más real izaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es alcoxi C,-C3
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es -CH2F o -C(CH3l20H
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 está ausente
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es alquilo C" C40 cicloalquilo C3,C4.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es metilo.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es etilo.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C, -Cs opcionalmente sustituido con hidroxi, _N(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y además en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo
C l,C3
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es alquilo C,-C3 opcionalmente sustituido con -N (CH3l2 o morfolino, y además en el que el morfolino está opcionalmente sustituido con metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C l-C3 e hidroxi.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R2 es tetrahidrofurano o tetrahidropirano.
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Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamenle aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo e,-e3 e hidroxi
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en 5 el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R3 es hidrógeno, alquilo e ,-e3 o cicloalquilo e 3-Gr, y además en el que el alquilo e,-e3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi e,-Cee o _N(R9 )(R'o).
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en 10 el que R3 está ausente
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en
3
el que Res metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
4
en el que Res hidrógeno
15 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
4
el que Res alquilo C,-C3
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en
4
el que Res metilo.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente
20 aceptables, en el que R5 y Rsa cada uno, independientemente, está ausente o es halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo c,-e 3, alcoxi C,-C3, ciclopropilo (4-Cs, en el que el alquilo C,-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, Irifluorometilo o ciclopropilo C3-CS
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R'3 es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-Ce, _N(R9)(R'O), _CON(R9)(R10) o
25 heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R'3 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R'4
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y RSa cada uno, independientemente, está ausente o es halógeno, ciano, lrifluorometilo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-w, ciclopropil0 C3-CS, en el que el alquilo C,-C3 está opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo,
30 trifluorometil0 o ciclopro¡filo C3-CS; y en el que R'3 es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi c ,-Ce, N(R9UR'O), -CON(R9)(R' ) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R está opciooalmenle sustituido con uno o más grupos R'4
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéulicamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), que tiene la fórmula (lIa):
HN~
X
en la que
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G es eH oN; y
pes 1 02
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que G es eH
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en la que G es N.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en elquepes1 .
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en elquepes2
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que G es eH y p es 1
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que G es N y P es 2.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que RSy R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es metilo.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que RS y RSa cada uno, independientemente, está ausente o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi e l-e 3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que RS y R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es dinuorometilo, triftuorometilo, alquilo e l-e3 o cicloalquilo e3-eS.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que RSy R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo e l-e3, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo C3-CS.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que RS y RSa cada uno, independientemente, está ausente o es trinuorometilo, alquilo e l-e3, -(CH2}-trifluorometilo o cicloalquilo.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es triftuorometilo, alquilo e l-C3, ciclopropilo, -(CH2}trifluorometilo o -(CH2)-OCH3.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH(CH3)OH o -C(CH3):<OH.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (11 ), en la que m es 1, que tiene la fórmula (1Ib):
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HN~
X
~N
o
H
(lIb)
H
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables,
y R5a
en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo e1-e3, (CH¡)-trifluorometilo o ciclopropilo.
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R~ y R~a cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluoromelilo, trifluorometil0, alquilo e,-e3, alcoxi el-e3. ciclopropilo, -(CHú-OCH3 o -(CH2}-trifluorometilo
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi Cj-C3, o
10 heteroarilode 4 a 6 miembros.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH(CH3)OH o -C(CH3)20H.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 y R5<I están ausentes.
15 Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RSestá ausente
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que m es O, que tiene la fórmula (lIc)·
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en la que
R5
y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es trifluorometilo, alquilo C1-C3 o cicloalquilo CJ-Cs.
Algunas realizaciones se refieren , un compuesto de fórmula (lIe), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 es metilo
5 Algunas realizaciones se refieren , un compuesto de fórmula (lIe), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que RSa es metilo
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIe), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R5 y R:>a están ausentes
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIe), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en 10 el que R5 está ausente.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIc), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R17 es hidrógeno.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (tic), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R17 es metilo
15 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que m es O, que tiene la fórmula (lid)·
HN~
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lid), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es flúor
20 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lid), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R6 es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que m es O, que tiene la fórmula (lIe):
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HN~
X
o (lIe)
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIe), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R5 es flúor.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), que tiene la fórmula (lit):
HN~
en la que
J es CH2, NR16 u O, siempre que cuando J sea NR 18 u O, m no sea O; y
R18 es hidrógeno o alquilo ej-el_
10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIf), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R6 es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (lIg):
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HN~
en la que
gesO, 1 02;
hesO, 102;
5 ies102; y
j es 0, 1 02.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIg), o una de sus sales farmacéulicamenle
5a
aceptables, en el que R5 y Rcada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo C,-C3 o alcoxi e,-e3, estando el alquilo Cl-G~ opcionalmente sustituido con hidroxi o alooxi e,-e3.
10 Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (119), o una de sus sales fannacéuticamenle aceptables, en el que R6 es
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fónnula (lIh)"
RS
R"
(11 h)
en la que
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cada J es, independientemente, eH o N, siempre que al menos un J sea eH y que, además, no más de un J sea
N;
nesO, 102;
pesO, 1 02; Y
5 ces1,2, 304
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (11th), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
y R5a
en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo Cl~C3 o alcoxi Cj-C3, estando el alquilo Cl-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e1-e 3.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las 10 realizaciones de los compuestos de fórmula (11), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (lIi):
HN~
X
en la que
el anillo B es cicloalquil0 monociclico de 3 a 6 miembros o heterocidoalquilo monociclico de 3 a 6 miembros; y xesO, 1, 203; y yesOo1 .
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1Ii), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en
el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alcoxi Cl-C3, estando
el alquilo Cl -C3 opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi Cl-C3
Algunas rea lizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (111 ):
HN~
N~
1I .4
R'
h
N-N
/
R2
en la que
XesNoCR7;
8
y está ausente, o es 0, S o NR;
Rl
X
Y R4 cada uno, independientemente, es hidrógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Cl-C6, 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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alquenil0 Cz-Cs, alquinil0 C2-Cs, alcoxi el-Cs, _N(R9)(R10), cicloalquilo C3-CS o heterocicloalquilo de 4 a 6
miembrOS; pudiendo estar el alquilo e l-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi e l-Ce o N\R")(R' ); R es alquilo el-Cs, alquinilo C2-Cs, alcoxi el-Cs, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo el-Ce y alcoxi el-Ce de R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13, y además en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos con unan más grupos R14; o R' y R2 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo CS-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo CS-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13; el anillo A es -cicloalquilo C3,Cl0, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo CS,Cl0 o heteroarilo de 5 a 12 miembros;
R5 5a
y Rcada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, triftuorometilo, alquilo Cl-(4, alcoxi Cl-C3, cicloalquilo C3"""CS o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo Cl-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, lrifluorometilo, alcoxi Cl-C3 o cicloalquil0 C3-CS;
Ra
es
Z está ausente cuando el punto de unión de Ra en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NR17• cuando el
punto de unión de Ra del anillo A es un átomo de carbono;
R7 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Cl-Ce, alquenilo Cz--Ca, alquinilo Cz-Ce o heteroarilo de 4 a 6 miembros,
pudiendo estar el alquilo Cl·Ce opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi Cl,C3 y, además, pudiendo estar el
heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Cl-C3;
R8 es hidrógeno o alquilo Cl-C3;
R9 'f R10 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl,Ce; o R9 y R10 junto con el nitrógeno al que
10
están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y Rson cada uno alquilo
Cl-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;
R1l Y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl,C3;
R13
cada es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alooxi Cl-Ca, _N(R9)(RlO), _CON(R9)(RlO) o
13
heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de Ropcionalmente
sustituido con uno o más grupos R14;
cada R14 es, independientemente, halógeno, alquilo Cl-C3, hidroxi, alcoxi Cl-Ca, ,NH2, ·NHCH3 o N(CH3n;
R1S y R16 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-Ca, estando el alquilo Cl-Ca de uno de R15 y
16 10
Ropcionalmente sustituido con .N(R9)(R);
17
Res hidrógeno o alquilo Cl'Ce; y
mesO, 1 02,0
una de sus sales farmacéuticamente aceptables
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente
7
aceptables, en el que X es CR.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Y es O.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que Y es NR8.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
7
en el que Xes CRe YesO.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógellO o ciano
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
ES 2 575 710 T9
el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es flúor.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es cloro.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R 7 es ciano.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que R7 es heleroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, enel que m es O.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que m es 1.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es hidrógeno o alquilo C,~C3, pudiendo estar el alquilo C,-C3 opcionalmente sustituido con halógeno o hidroxi.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R' es hidrógeno.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es metilo o etilo
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es metilo
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R' es alcoxi Cr C3.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R' es -CH2F o -C(CH3)20H.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 está ausente
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R2 es alqu ilo C,-C4 o cicloalquilo C3-C4
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es metilo
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R2 es etilo
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo Cl-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi, _N(R9)(RlO) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, y además en el que el heterocicioalquilo de 3 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con alquilo
C I -C3
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es alquilo C,-(4 opcionalmente sustituido con -N(CH3)2 o moriolino, y además en el que el moriolino está opcionalmente sustituido con metilo
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
R2
el que es heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C,-C3 y hidroxi
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente
2
aceptables, en el que Res telrahidrofurano o telrahidropirano
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente
2
aceptables, en el que Res pirrolidina opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo C,-(4 e hidroxi
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R2 es pirrolidina opcionalmente sustituida con metilo
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Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmaceuticamenle aceptables, en el que R4 es hidrógeno
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R4 es alquilo Cl'~
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmaceulicamente aceptables, en el que R4 es metilo.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (111), o una de sus sales farmacéuticamente
y RSa
aceptables, en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, triftuorometilo, alquilo e l-e3, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo C3-CS, estando el alquilo C,-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, 10 difluorometilo, triftuorometilo o cidoalquilo C3-C5
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (11i), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R13 es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-Cs, _N(R9)(R'o), _CON(R9)(R10) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R 14.
15 Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (111 ), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo CI-C3, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo ~-C5, estando el alquilo C,·~ opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo,
Rl3
trifluorometilo o cicloalquilo C3"""Cs: y, en el que es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-Ca, _N(R91(R1 0), _CON(R9)(R10) o heterocidoalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicioalquilo de 3 a 7 miembros
20 de R' opcionalmente sustituido con uno o más grupos R '4.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéutica mente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (11i), que tiene la fórmula (lila):
HN~
X
R'
h
N-N
R/
en la que 25 GesCHoN; y pes102.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en el que G es CH.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,
30 en la que Ges N.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que p es 1 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que p es 2
35 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en la que G es CH y P es 1. Otras rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables,
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en el que G es N yp es 2.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R5 y R5<I cada uno, independientemente, está ausente o es metilo.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y R5a
5 en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heteroarilo de 4 a 6 miembros
Otras rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables,
y R5a
en el que RS cada uno, independientemente, está ausente o es difluorometilo, triftuorometilo, alquilo Cj-C3 o cicloa lqu ilo C3-CS.
10 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que RS y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluoromet ilo, alquilo C,-C3, alcoxi Cl-C3 o cicloalquilo CJ-Cs.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y RSa cada uno, independientemente, está ausente, o es trifluorometilo, alquilo Cl-e3, -(CH2)15 trifluorometilo o ciciopropilo.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y Rsa cada uno, independientemente, está ausente, o es trifluorometilo, alqu ilo Cl-C3, ciciopropilo, (CH2)-trifluorometilo o -(CHú -OCH3
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lila), o una de sus sales farmacéulicamente 20 aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH(CH3)OH o -C(CH3hOH.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1 11 ), en el que m es 1, que tiene la fórmula (1IIb)·
R' R' ~R5 J¡ R"
N-N L......N »
R,/
o
H (1IIb)
H
Mas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIlb), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables,
25 en el que RS y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Cl-C~, (CH¡)-trifluorometilo o ciciopropilo.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIb), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables,
en el que RS y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi C,-C3 o
heteroarilo de 4 a 6 miembros
30 Mas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lIlb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que RS y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo Cl-C3, alcoxi C,-C3, ciciopropilo, -(CH¡}-OCH3 o -{CH¡}-Irifluorometilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIb), o una de sus sa les farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH{CH3)OH o -C{CH3)¡OH.
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Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIb), o una de sus sales farmaceuticamenle aceptables, en el que RSy Rs.. están ausentes
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIb), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que R5a está ausente
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111), en el que m es 0, que tiene la fórmula (lile):
HN~
)l#
HN N R' imagen3
R'
en la que
X
Y
H #
(l Ile)
H
R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es trifiuorometilo, alquilo Cl~C3 o dcloalquilo C3-C5
10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R5 es metilo.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5a es metilo
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 15 en el que R5 y R5<I están ausentes.
Otras rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
Sa
en el que Restá ausente.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R17 es hidrógeno
20 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R17 es metilo.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111), en el que m es O, que tiene la fórmula (1IId):
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HN~
X
N~
1I #
Y
(11 Id)
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (1IId), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 es flúor.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IId), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, 5 en el que R6 es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111 ), en el que m es O, que tiene la fórmula (lile)"
HN~
-N,H
H
O
(lile)
Mas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lile), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 es filiO( .
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111), que tiene la fórmula (11If)"
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HN~
en la que
J es CH2. NR,a u O, siempre que cuando J sea NR'8 u O, m no sea O; y
R16
es hidrógeno o alquilo C,-~
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1I1t), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que R6 es
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (1IIg):
HN~
X
1I #
HN~N
R' R'
/¡
,/ N-N
R
(1<19)
10
en la que
g esO, 102;
hesO, 102;
ies102;y
15 jesO,102
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIg), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
5a
en el que R5 y Rcada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo C1-C3 o alc:oxi C 1-C3. en el que el alquilo Cl-G~ esté opcionalmente sustituido con hidroxi o alc:oxi C l-C3.
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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1119), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R6 es
o R15
I
R"
Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéutica mente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (111), en el que Y está ausente y m es 0, que tiene forma de la (1IIh):
HN~
N-N
/
R2
(11th)
en la que
cada J es, independientemente, eH o N, siempre que al menos un J sea eH y que, además, no más de un J sea N;
10 nesO, 102; pesO,1 02; y e es 1, 2, 30 4.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIh), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo Cl -C3 o alcoxi
15 Cl-Cl , estando el alquilo Cl-~opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi Cl -Cl
otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéutica mente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1 11), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (1IIi):
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HN~
X
N~
1I #
HN~N
R' R'
N-N
/
R'
en la que
R"
(1111 )
el anillo B es cicloalquilo monociclico de 3 a 6 miembros o un heterocicloalquilo monociclico de 3 a 6 miembros; y xesO,1, 203; e yesOo1
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1IIi), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que RS y R5a cada uno, independientemente, esta ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo e j,e3o alcoxi Cl,C3. estando el alquilo Cl-~opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e 1-e )
Algunas realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fónnula (IV)"
N~
~ X
N
1I #
(IV)
10
en la que"
XesNoCR7;
y está ausente, o es 0 , S o NRs;
R1está ausente, o es hidrógeno o alquilo el-e3:
R2
15 está ausente, o es hidrógeno, alquilo Cl-Ce, alquinilo Cz-Ce, alcoxi Cl-Ce, cicloalquilo C3-C7 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo Cl-Ce y alcoxi Cl-Ce de R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13 , y además en el que el cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R14; siempre que al menos uno de Rl o R2esté ausente;
20 R3 está ausente, o es hidrógeno, alquilo Cl -Ce, alcoxi Cl-Ce o cicloalquilo C3-C7, en el que el alquilo el-Ce y el
13
alcoxi el -Cede R3 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R;
R4
es hidrógeno, ciallO o alquilo Cl-C3; el anillo A es cicloalquilo C3-ClO, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo eS-elO o heteroarilo de 5 a 12 miembros;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
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R~ Y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trinuorometilo, alquilo el-el, alcoxi C ,·C3, cicloalquilo C3"""CS o heleroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo el -e3opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alooxi el-e3o cicloalquil0 e3-es ,
R6
es
Z está ausente cuando el punto de unión de Re en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NR 17_ cuando el punto de unión de Re del anillo A es un álomo de carbono;
R7
es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo e l-Ce, alquenilo Cz--Ce, alquinilo Cz-Ce o heleroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo el-Cee opcionalmente sustituido COfl hidroxi o alcoxi el-e3, y además pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3; R8 es hidrógeno o alquilo Cl-C3;
10 10
R9 y Rson cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-Ce; o R9 y Rjunto con el nitrógeno al que
estén unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R'O son cada uno alquilo
CI-e 3, en el que el anillo de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;
Rll YRl2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-C3;
R13
cada es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alooxi Cl-Ca, _N(R9)(R10), _CON(R9)(RlO) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente
l4
sustituido con uno o más grupos R;
cada Rl4 es, independientemente, halógeno, alquilo CI-C3, hidroxi, alcoxi Cl-Ca, -NH2, -NHCH3 o N(CH3n;
l5 16 l5
R~ Rson cada uno, independientemente!) hidrógeno o alquilo C1-Ca, en el que el alquilo CrCade uno de Ry R' está opcionalmente sustituido con -N(R )(R'O); R17 es hidrógeno o alquilo Cl-C3; y mesO, 102, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente
7
aceptables, en el que X es CR.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que Yes O.
Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en la que Y es NRa.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que X es CR7 e Y es O
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno, halógeno o ciano
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es hidrógeno
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es flúor.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R7 es halógeno, y además en el que el halógeno es cloro
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es ciano
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo CI-C3
5
10
15
20
25
30
35
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Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que m es O
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamenle aceptables, enel que m es 1
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmaceulicamente aceptables, en el que R5 y R,s" cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, trinuorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o cicloalquilo C3'CS, estando el alquilo C l-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicloalquilo C3-Cs.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R'3 es, independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-Ce, _N(R9)(R'o), -CON(R9)(R'o) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R'~.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5 y RS" cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, trifluorometilo, alquilo C,-C3, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo (4-Cs, estando el alquilo C,-(4 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo o cicioalquilo C3-CS; y, en el que R'3 es,. independientemente, halógeno, hidroxi, alcoxi C,-CS_N(R9)(R'o), -CON(R9)(R'o) o heteroclcloalqUllo de 3 a 7 miembros, en el que el heterocicloalqUllo de 3 a 7 de R' 1 está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R'~.
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmaceuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), que tiene la fórmula (IVa):
HN~
X
1I #
en la que G es CH oN; y pes102.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmaceuticamente
aceptables, en el que G es CH.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
en la que Ges N.
Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables,
enelquepes1 .
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que p es 2.
Otras rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en laque G es CH y pes 1.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que G es N y P es 2. RS RSa
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (lVa), en el que y cada uno,
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independientemente, está ausente o es metilo.
Otras rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
y R5a
en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o heleroarilo de 4 a 6 miembros
R5
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que y R~ cada uno, independientemente, está ausente, o es difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C l-C3 o cicloalquil0 C3-Cs.
R5
Algunas realizaciooes se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que y R5<I cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo e l-e3, alcoxi C1-C3 o cicloa lquilo C3-CS.
R5 R5a
10 Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que y cada uno, independientemente, está ausente, o es trifluorometilo, alquilo Cl-C3, -(CH2) -trifluorometilo o cidopropilo.
R5 R5a
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que y cada uno, independientemente, está ausente, o es trifluorometilo, alquilo Cl-C3, ciclopropilo, -(CH2)-trifluorometilo o -(CH2}OCH3
15 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVa), en el que R5 es -CH20H, -CH(CH3)OH o C(CH3l20H
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal fannacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que m es 1, que tiene la fónnula (JVb):
(IVh)
20 Más realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables,
5a
en el que R5 y Rcada uno, independientemente, está ausente, o es alquilo Cl-C3, difluorometilo, trifluorometilo, (CH2)-trifluorometilo o ciclopropilo.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (la), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, trifluorometilo, alcoxi C1-C3 o 25 heteroarilo de 4 a 6 miembros
Algunas rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una de sus sales fannacéuticamerJte
R5
aceptables, en el que y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluorometilo, Irifluorometilo, alquilo C,-C3, alcoxi Cl-C3, ciclopropilo, -(CH2)-OCH3 o -(CH2)-trifluorometilo
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una de sus sales farmacéulicamente 30 aceptables, en el que R5 es -CH20H, -CH(CH3)OH o -C(CH3120H.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fónnula (IVb), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 y R5<I están ausentes.
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVb), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que R5<I está ausente.
35 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéutica mente aceptable de cualquiera de las
ES 2 575 710 T9
realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que m es O, que tiene la fórmula (IVe):
HN~
(IVe) H
en la que R5 '1 R5óo cada uno, independientemente, esta ausente, o es trifluorometilo, alquilo el-e;, o dcloalquilo el-eS
5 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVe), o una de sus sales farmacéuticamenle aceptables, en el que R5 es metilo Más rea lizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (1Ve), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables,
en el que R5a es metilo Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVe), o una de sus sales farmacéulicamente 10 aceptables, en el que R5 y Rs.. están ausentes
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVe), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R-5<I está ausente. Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en el que R17 es hidrógeno.
15 otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVc), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R17 es metilo. Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéutica mente aceptable de cualquiera de las
realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que m es O, que tiene la fórmula (IVd)·
ES 2 575 710 T9
(IVd)
Realizaciones adicionales se refieren a un compuesto de fórmula (IVd), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R5 es flúor.
otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVd), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, 5 en el que R6 es
o
R' 6
~17
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que m es O, que tiene la fórmula (1Ve)"
HN~
X
H
NH
o
(IVe)
10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVe), o una de sus sales farmacéulicamenle aceptables, en el que R5 es flúor
ES 2 575 710 T9
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), que tiene la fórmula (IVf)"
H~
X
N~
1I ~
(M)
en la que
J es CH2, NR16 u 0 , siempre que cuando J sea NR10 u O, m no sea O; y
R18 es hidrógeno o alquilo Cl-~.
Otras realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVf), o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, en el que R6 es
10 otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (IVg):
ES 2 575 710 T9
HN~
X
N~
1I #
(IVg)
en la que
gesO, 1 02;
hesO, 1 02;
5 ies102; y
jesO, 102
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVg), o una de sus sales farmacéulicamenle
y R5a
aceptables, en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo e l-e S o alcoxi e 1-e3. en el que el alquilo el-e3 está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e 1-e 3.
10 Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVg), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, en el que Re es
Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéulicamente aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (IVh):
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HN~
X
N~
1I /.?
HN~N
imagen3
R" imagen3
(IVh)
en la que
cada J es, independientemente, eH o N, siempre que al menos un J sea CH, y que, además, no más de un J sea N;
5 nesO, 1 02; pesO, 1 02; Y e es 1, 2, 304.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVh), o una de sus sales farmacéuticamenle
yR5a
aceptables, en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo el -e3 o alcoxi 10 e1-el. estando el alquilo Cl-~opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e1-e3_
Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (IVi):
HN~
X
N~
1I ~
en la que
15 el anillo B es cicloalquilo monociclico de 3 a 6 miembros o un heterocidoalquilo monociclico de 3 a 6 miembros; y xesO, 1, 203;e yesOo1 .
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVi), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo Cl~C3 o alcoxiimagen25
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5
1O
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
e,-e3, estando el alquilo Cl-G~ opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e,-e3.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
N-[3-( {5-f1uoro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-dlpiri mid in-4-il}oxi )fen il] prop-2-enamida; N-( 3-{[2-( {1 -[2 -( d im eti lamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimid in-4-il]ox.i}fenil)prop-2-enamida; 1-{( 3S,4S}-3-m etil-4-[( {2-\( -meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il}oxi )metil)pirrolidin-1 -il}prop-2
en-1-ona;
1-{( 3R,4 R)-3-m etil-4 -[({2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]pirrol ¡din-1-il}prop
2-en-1-ona; N-[ cis-3-( {Socia n0-2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; N-[trans-3-({2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-i l)amino]-7 H-pi rrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}a mino }ciclobutil] prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-9H-pu rin-6-il)oxi]fenil}prop-2-en amida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-5-(pirid in-3-il)-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)feniljprop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({5-cloro-2-[ (-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-m etoxipirrolidin1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4R)-3-[((5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a minoj-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metilj-4-{( 1 S)-1h idroxietil]pirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona; N-[(3R)-1-{5-cloro-2 -[(-m etil-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-dJpiri mid in-4-il}piperidi n-3-i Ijprop-2-enamida; N-[ trans-3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-i l)aminoj-5-(pirid in-2-il)-7 H-pirrolo{2,3-d]pirimid in-4-il}oxi)ciclobutilj prop-2enamida; N-m eti I-N-{ trans-3-( {2-{( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino]-S-(piridin-3-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirimidin-4il}oxi}ciclobutil]prop-2-enamida; N-[ trans-3-( {5-ciano-2-{( 1-m etil-1 H-pi razol-4-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-djpirimid in-4-il}oxi)ciclobutiljprop-2-enam ida; 1-{trans-3-etil-4-[( {2 -[(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pir im idin-4-il}oxi)m etil)pirrolidin-1-il}prop-2-en1-ona; 1-{3-[( {2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)metiljazetid in-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(2R)-2-{((2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)m etiljmoríolin-4-il)prop-2 -en-1-ona; 1-{(25)-2-[({2-[( 1-meti 1-1 H-piraz01-4-il )aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)m etiljmoríolin-4-il}prop-2 -en-1-ona; 1-[(35,45)-3-]( (2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi)m etil]-4-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il]prop-2-en-1-ona; 4-{[(3R)-1-aCfiloilpirrolidin-3-iljoxi}-2-[ (1 -metil-1 H-piraz01-4-il)a minoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-5-ca rbonitrilo; N-[3-( {5-cloro-2-[( 1-m etil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] piri mid in-4-il}oxi )fenil]prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 1-etil-1 H-pirazol-3-il)a mino )-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fen il)prop-2-enamida; 1-[(3R,4R)-3-[({2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-i l}oxi)metilj-4-(trifluorom etil)pirrol idin1-il]prop-2-en-1-ona; N-[3-( {2 -[( 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)a minoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fen iljprop-2 -enamida; N-{3-[(2-{[1-(2 -hidroxi-2-metilpropi 1)-1 H-pirazol-4-il]am ino}-7 H-pi rrolo[2,3-d]pirimid in-4-il)oxi]fen il}prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)a mino]-7 H-pirroloI2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil)prop-2-enamida; N-(3-{[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi}fenil)prop-2-enamida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)feniljprop-2 -enamida; 1-[4-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-i l)amino]-7H-pirrolo]2 ,3-d]pirim idin-4-i l}oxi)-2 ,3-di hid ro-1 H-indol-1-il] prop-2-en-1ona; N-[3-({2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirroloI2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )fen il)prop-2-enamida; N-{3-[(2-{[ 1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-iljamino}-7 H-pirrolo[2 ,3-d]piri mid in-4-il)oxijfenil}prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[1-meti 1-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-7 H-pirrolo[2, 3-d]pirimid in-4-il)oxi)fen il}prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[ 1-( -m etilpiperid in-4-il)-1 H-p irazol-4-i l]amino}-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enam ida; N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enam ida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)fenil]prop-2 -enamida; N-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirro10[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-[( 1-acriloil-2 ,3-di hidro-1 H-indol-4-il )oxi]-2-]( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)a mi no]-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-5-ca rbonitrilo; 1-[4-({2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]prop-2-en-1ona; N-{3-[(2-{[ 1-(tetrahid rofuran-3-i 1)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2 -enamida; N-[3-({2-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-{[ trans-1-acriloil-4-ciclopmpilpirrolid in-3-il)m etoxi}-2-1 (-metil-1 H-pirazol-4-il)am ino]-7H-pirrolo[2 ,3-d) pirimid in-Scarbonitrilo; 4-{[ trans-1-acriloil-4-(2,2 ,2 -trifluoroetil)pirrolidin-3-il]m etoxi}-2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonilrilo; N-{3-I( {2-[(1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2, 3-d]pirimid in-4-il}oxi)melil]fenil}prop-2 -enamida; 4-{[ 1-( elenilsulfonil )-2, 3-dih idro-1 H-indol-4-il]oxi}-N-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo{2, 3-d)pirimid in-2-amina; N-{3-[(2-{[3-(metoxim etil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)oxi]fen il}prop-2 -enamida; N-I3-({2 -I( 3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 3-etil-1-meti 1-1 H-pirazol-5-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)fenil)prop-2 -enamida; N-[3-({2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-i l}oxi)fenil]prop-2 -enamida; N-[3-f1uoro-5-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-d)pirimid in-4-il}oxi )fenil] prop-2-enamida;
ES 2 575 710 T9
N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-9H-pu rin-6-il)oxi)fenil}prop-2-en amida; N-( 3-{[2-( {1 -[2 -( d im eti lamino)etil]-1 H-pirazol-3-il}amino)-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; N-{3-[(2-{[1-(2 -hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]am ino}-9H-purin-6-il )oxi]fenil}prop-2-enamida; N-(3-{[2-({1-[2-(dim eti lamino )etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-9H-pu rin-6-I]oxi}fen il)prop-2-ena mida; N-[3-( {2-[e 1-meti 1-1 H -pirazol-4-il)amino]-9H-pu rin-6-il}oxi )fenil] prop-2-enamida; N-[(cis)3-( {2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino ]-9H-purin-6-il}oxi)cidobutil]prop-2-enamida; N-[( trans)3-( {2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-4-jl}amino]-9H-puri n-6-il}oxi)ciclobulil]prop-2-enamida; N-[3-({5-ciano-2-[( 1-m eli 1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi )fenil]prop-2-enamida; N-(3-{[2-({1-[2-(d im eli lamino)-2-oxoelil]-1 H-pirazol-4-i Ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4-il]oxi}fen il)prop-2enamida; N-[2-fluoro-3-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-d]pirimid in-4-H}oxi )fen il]prop-2-ena mida; N-[3-({5-( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il }-2-[(1-melil-1 H-pi razol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-d] pirimid in-4-il}oxi )fenil]prop-2enamida; N-[3-( {5-ciano-2-[( 1-m eli 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi )ciclobutil]-N-melilprop-2enamida; N-[trans-3-({5-cloro-2-[{1 ,3-dim elil-1 H-pirazol-4-il jamino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4-il}oxi )ciclobulil]-N-metilprop2-enamida; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil-1 H-pir azol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-H}oxi )ciclobulil]prop-2-enamida; 1-{(3R}-3-[{{5-cloro-2-[{ -meli 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pi rrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)m elil]pirrolid in-1-il}prop-2-en1-ona; 1-[( 3R}-3-( {5-clom-2 -[ (1 -melil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)pirrolid in-1 -il]prop-2-en-1ona; 1-[( 1 R,5S,6s }-6-({5-clom-2-[( -metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-i l}oxi}-3-azabiciclo[3. 1 .O]hex3-il]prop-2-en-1-ona; 1-{(3R, 4Rj-3-{( {5-cloro-2-[(2-elil-2H-1 ,2,3-lriazol-4-iI)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-dJpirimidin-4-il}oxi)m elil]-4metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4Rj-3-[{{2 -[( 3-elil-1-meli1-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-fluoro-7H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4-il}oxi)melil]-4metoxipirrolidin-1-i l}prop-2-en-1-ona; N-[ cis-3-( {5-cloro-2-( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi }-3-m etilciclobulil] prop-2enamida; 1-{(3R, 4Rj-3-{( {5-cloro-2-[(3-m etoxi-1-melil-1 H-pi raz~-4-iI )am ino]-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim id in-4-il}oxi)m elil]-4metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-[(3aR,6aS}-5-{5-cloro-2-[( 1-meti 1-1 H -pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-i I}hexahid ropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H}-iI]prop-2-en-1-ona; 1-[(3R, 4R}-3-( {[5-cloro-2-( {1-[( 3Rj-lelrahidrofuran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo{2,3-d1pirimid in-4il]oxi}metil)-4-m eloxi pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4Rj-3-[({5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-h id roxipirrolid in- 1-il}prop-2-en-1-ona; 1-[(3R, 4R}-3-[({5-cloro-2-[(-melil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )melil]-4(meloximelil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-( trans-3-{[5-cloro-2-( {1 -{3-( dimetilamino)-2 -hidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4illoxi}ciclobulil}-N-metilprop-2-enamida; 1-(2-{5-cloro-2-[(-meti 1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il}-6-oxa-2, 9-diazaspiro[4.5]dec-9-il)prop2-en-1-ona; N-[( 1 S, 3Rj-3-( {5-cloro-2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)ciclopentil]prop-2enamida; 4-{[(3Rj-1-acriloilpirrolidin-3-il]amino}-2-[(-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-5-carbonitri lo; 1-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo{2,3-d]pirimid in-4-il}amino)azelidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[(3-cia no-1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)ciclobulil]-Nmetilprop-2-enamida; N-[ trans-3-( {2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-iljamino]-5-(pi ridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-il}oxi)ciclobutil]-N metilprop-2-enamida; 1-[(3S,4R}-3-({5-cloro-2-[(1-melil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}amino)-4-(1H-1 ,2,3-lriazol-1il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[(trans)-3-( (5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirimidin-4-il}a mino }4-fluoropirrolidin-1il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3aS,6aS}-5-{5-cloro-2-[( 1-meti 1-1 H -pirazol-4-i l)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-i 1}-3a hidroxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il]prop-2 --en-1-ona; 1-[(3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2 ,3-d1pirimid in-4-il}amino}-4(difluorometil)pirrolidin-1 -i1]prop-2-en-1-ona; N-m eli I-N-{ trans-3-((5-(-melil-1 H-pirazol-3-il)-2-[{ 1-metil-1 H-pirazol-4-il) a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4il}oxi)ciclobulil]prop-2-enamida; 1-[(3R,4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pi rrolo[2 ,3-d1pirimid in-4-il}amino)-4(Irifluoromelil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[5-{5-clom-2-[(-m eli 1-1 H-pirazol-4-il lamino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-il}-3a-m eloxi hexa hidropirrolo{3, 4-c ]pirrol2(1 H)--il]prop-2-en-1-ona
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N-m el; I-N-{ trans-3-({2-/(1-metil-1 H-pirazol-4-il}amino]-S-(piridin-2 -;1 )-7H-pirrolo[2 ,3-d]piri midin-4il}oxi)cidobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({S-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-f1uoro-pirrolid in- 1-il}prop-2-en-1-ona;
5 1-{( 35,45)-3-[({5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino ]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )metil]-4-fluoro-p irrolid in-1il}prop-2-en-1-ona; N-(trans-3-{[S-cloro-2-(1H-pirazol-4-ilam ino)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxi}ciclobutil)-N-melilprop-2-enamida; {4-[(4-{[(3R,4R)-1-acriloil-4-metoxipirrolid in-3-il]metoxi}-5-cloro-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-2-il)am ino]-1 H-pirazol-1il}acetonilrilo;
1 O N-[(3Rr1-{5-cloro-2 ~[(-m etil + 1 H-pirazol-4-il )amino] -7 H-pirrolo[2 ,3~pirimidin-4-il}piperidi n-3-il]-N-m etil-prop-2enamida; N-m etiI-N-{ trans-3-((5-( -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-1(1-melil-1 H-pirazol-4-il) a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4il}oxi}ciclobutil]prop-2-enamida; 1-[(3Rr3-({5-clom-2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirim idin-4-il}amillO )pirrolid in-1-il]prop-2-en
15 1-ona; 1-[( 3Sr3-( {5-clom-2-1( 1-metil-1 H-pirazol-4-il}amino ]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirim idin-4-il}amillO )pirrolid in-1-il]prop-2-en-1ona; N-[ trans-3-( (5-cloro-2-[( 1 ,3-dim etil -1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}amino }ciclobutil]-Nmetilprop-2-enamida;
20 1-[(3aR,5aSr5-{5-cloro-2-[(3-metoxi· 1-meti l· 1H-pirazol-4-il)amillO]~7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirim idin-4il}hexahid ropirrolo[3 . 4-c] pirrol-2( 1 H)-il]prop-2-en-1-ona; 1-[( 3R,4Rr 3-{[ (5-cloro-2-{[ 1-(2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)a mino}-7 H-pirrolo]2,3-d)pirimid in-4-il)oxi]metil}-4metoxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr3-{I(5-cloro-2-{[ 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-4-il)oxi]metil}-4
25 metoxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr3-( {[5-cloro-2-( (1 -{(3S)-letra hidrofu ran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo[2.3-d)pirimid in--4-i I)oxi}meti 1)-4-m etoxi pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr 3-( {[5-cloro-2-( {1-{( 3R)-letrahidrofu ra n-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino )-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;
30 N-(3-{[2-({3-[2-(d im etilamino )etoxi]-1-m etil-1 H-pirazol-5-i I}a mino )-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il]oxi}-2
fluorofenil)prop-2-enam ida; 1-[3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il}a mino]~7H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4-il}oxi)azetidin-1 ~il]prop-2-en-1 -ona; N-(2-fluoro-3-{[2-( {1 -[ (3Sr 1-m elilpirrolid in-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino )-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pi rimidin-4-il]oxi}fenil)prop2-enamida;
35 N-(3-fluoro-5-{[2-( {1-[( 3Rr1-m etilpirrolid in-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino )-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimidin-4-il]oxi}fenil)prop2-enamida; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil· 1 H-pir azol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi)ciclobulil]-N-m elilprop-2enamida; N-[ cis-3-( {2 -[ (1-melil-1 H-pirazol-4-il}a mino]-5-(piridin-3-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi }ciciobutil)prop-2
40 enamida; 1-[(3R,4Rr3-[( {5-cloro-2-[( -melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]. 7 H-pirrolo[2,3-d)pirimidin--4--il}ox¡)metil]~4(trifluorometi I)pirrolidin-1-il]prop-2-en~1-ona; 1-{( 3R,4R)-3-[( {5-cloro-2-{(~melil-1 H-pirazol-3-il}a mino]. 7 H-pirrolo{2,3-d)pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-m etoxipirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona;
45 1-(2-{5-clom-2-[(~meti1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]piri midin-4-il}-6-oxa-2, 9-diazaspiro[4 .5]dec-9-il)prop2-en-1-ona; N-[ trans-3-( (5-cloro-2-[( 1-m elil· 1 H-pir azol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi)-1-melilciclobulil]prop-2· enamida; N-[ cis-3-( (5-cloro-2.(( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il )amino] -7 H -pirrolo[2 ,3-d) piri mid in-4-il}oxi r1-m elilciclobulil] prop-2
50 enamida; {4-[ (4-{I(3R, 4R)-1-acriloil-4-meloxipirrolid in-3-i l]meloxi}-5-clom-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-2-il}a m ino]-3-melil-1 Hpirazol-1-il}acetonilri lo; N-{trans-3-[( 5-cloro-2-{{ 1-( cianom elil) -1 H-pirazol-4-iI]a mino }-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il )oxi)ciciobulil}-Nmetilprop-2-enamida; y
55 1-{( 3R,4R)-3-m eloxi-4-[({2-[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il )amino)-5-(piridin-2 -i 1)-7 H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-4i I}oxi)meti l)pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,
o una de sus sales farmacéulicamente aceplables
En realizaciones adicionales, el compuesto se selecciona entre:
1-{( 3R,4R)-3-{({5-cloro-2-[ (-melil-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo(2,3-d)pirim idin-4-il}oxi )metil)-4-m eloxipirrolid in
50 1-il}prop-2-en-1 -ona; N-[3--( (5-( 1 -m eti 1·1H--pirazol-4-il)-2-[( 1-m etil ~1 H-pirazol--4--il)am ino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirimid in-4-il}oxi )fenil]prop-2enamida; N-[trans-3-({2-[e 1 ,3-dimelil-1 H-pirazol-4-il}a mino]-5-(pi rid in-2-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirim idin-4-il}oxi}ciclobutil]-Nmetilprop-2-enamida;
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1-[( 3S, 4R}-3-( {5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-dlpirimidin-4-il}amino }-4-( 1 H-1 ,2,3-triazol-1il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[( 3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirimidin-4-il}amino}-4(Irifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-m eti I-N-{ trans-3-( {2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il}amino]-5-(piridin-2 -il)-7 H -pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({S-cloro-2-[ (1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}o xi)m elil]-4-f1uoro-pirrol¡din1-il}prop-2-en-1-ona; y 1-{(3R,4R)-3-m eloxi-4-[( {2 -[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il )amino)-5-(piridin-2 -i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]piri mid in-4il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,
o una de sus sales farmacéutica mente aceptables
Algunas rea lizaciones se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Más rea lizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero que comprende administrar al mamífero una cantidad de una composición de cualqu iera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celu lar anómalo
Otras rea lizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar al mamifero una cantidad de un compuesto de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
Realizaciones adicionales se refieren al procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo, siendo el crecimiento celular anómalo cáncer.
Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cancer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de células basales, cáncer de meduloblasloma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cancer de pulmón, cancer de huesos, cáncer pancreático, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cancer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cue110 uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral y adenoma de la pituitaria,
o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores
Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cáncer de pulmón, en el que el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcitico
Descripción detal1ada de la invención
En el presente documento, se pueden usar las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); APCI (ionización química a presión atómica); Boc (lorc-butoxicarbonilo); Boc:P (di-lorc-butil-dicarbonato); paladaciclo BrettPhos (cloro[2(diciclohexilfosfin}-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri isopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil[paladio (11»; DCC (1,3 diciclohexilcarbodiimida); OCM (diclorometano); Desoxo-Fluor® (bis(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro); OIAD (azodicarboxilato de diisopropilo); OlEA (diisopropiletilamina); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMAP (4dimetilaminopiridina); DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); OPPA (difenil-fosforazidato); eq (equivalentes); Et (etilo); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); Et20 (éter dietilico); FBS (suero bovino fetal); HATU (hexanurorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il}-1,1,3,3tetrametiluronio); HMDS (bis(trimetilsilil)amina, que también se conoce como hexametildisilazano o hexametildisiloxano); HOAc (ácido acético); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); iPr (isopropilo); iPrMgCI (cloruro de isopropilmagnesio); iPrOH (alcohol isopropilico); KHMDS (bis{trimetilsilil}amida de potasio); LAH (hidruro de litio y aluminio); EMCL (espectrometría de masas para cromatografia liquida); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); Me (metilo); MeOH (metanol); MeeN (acetonitrilo); N (normal); N/A (no disponible); NaHMOS (bis(trimetilsilil)amida de sodio); NID (no determinado); NIS (N-yodosuccinimida); NMM (N-metilmorfolina); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd2(dba)3 (Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O»; GP (grupo protector); Ph (fenilo); Phl(OAc12 (diacetato de yodobenceno); kPa (kilopascales); Fr (factor de retenciÓn); RPMI (Roswell Par1< Memorial Institute); TA (temperatura ambiente); sat (saturada); SCX (intercambio catiónico fuerte); SEM (2(trimetilsilil)etoximetilo); SEM-CI (cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo); CFS (cromatografía de fluidos supercríticos); TBAF (nuoruro de tetrabutilamonio); TBDPS (terc-butildifenilsililo); TBS (terc-butildimetilsililo); t-BuXPhos paladaciclo (cloro[2-( di-lorc-butilfosfino )-2',4', 6'-tri isopropil-1 ,1 '-bifenil][2-(2-a m inoetil)fen il)[paladio (11); TF A (trifluoroacetato); THF
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(Ietrahidrofurano); CCF (cromatografía en capa fina); tolueno (metilbenceno); lasilo (p-toluenosulfon ilo); y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxantellO)_
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o nuoro, doro, bromo o yodo. Además, ellérmino "halógeno" se refiere a F, el, Br o L En el presente documento, se entiende que los términos flúor, fluoro y F, por ejemplo, son equivalentes
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalenles saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de uno a seis, o de uno a tres átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El término "alquilo C,-Ce· se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El térmillO "alquilo C,-Ce" incluye en su definición los términos ·alquilo C,-C3" y ·alquilo C,-C4•. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2metilbutilo, (S)--2-metilbutilo, 3--metilbutilo, 2,3--dimetilpropilo, 2,3--dimetilbutilo, hexilo y similares
El término ·alquenilo· , como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalenles saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los radicales alquenilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término ·alquenilo Cz-Ce· se refiere a un radical alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El doble enlace puede o no puede ser el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, butenilo, pentenilo, 3-hexenilo y similares.
El térm ino "alquinilo·, como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas rea lizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los radicales alquinilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término ·alquinilo Cz-Ce", se refiere a un radical alquinilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El triple enlace puede o no puede ser el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, butinilo, pentinilo, 3-hexinilo, y similares.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo que está unido a un solo átomo de oxigeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxigeno. Un radical alcoxi puede representarse como alquil-O-. El término ·alcoxi C,-Ce· se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos, bicíclicos condensados o con puente o triciclicos que contienen, en ciertas realizaciones, de tres a diez átomos de carbono Como se usa en el presente documento, un anillo de grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces. El término ·cicloalquilo" también incluye grupos espirocicloalquilo, incluyendo sistemas de múltiples anillos unidos por un solo átomo. Los términos "cicloalquilo C3-C,O·, ·cicloalquilo Cs-Cr", "cicloalquilo C3-C4", ·cicloalquilo C3-CS· y ·cicloalquilo Cs-Cr" contienen de tres a diez, de tres a siete, de tres a cuatro, de tres a cinco y de cinco a siete átomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1)octanilo, biciclo[S.2.0)nonanilo, adamantilo y similares.
El término "heterocicloalquilo· , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillos monocíclicos, bicíclicos condensados o con puente, o tricíclicos o espirocíclicos, no aromáticos, que contiene, en ciertas realizaciones, un total de tres a diez átomos por anillo, en el que de uno a cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el átomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado con uno o dos átomos de oxígellO, siendo el resto de átomos del anillo carbono, con la condición de que dichos sistemas de anillos pueden no contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo también puede estar sustituido por un grupo oxo (=0) en cualquier átomo de carbono disponible. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Además, dichos grupos pueden estar unidos al resto de los compuestos de rea lizaciones desveladas en el presente documento a través de un álomo de carbono o un heleroálomo, si es posible. Los términos "helerocicloalquilo de 3 a 10 miembros·, "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" y ·heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros· contienen de tres a diez, de tres a siete y de tres a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo saturados incluyen, pero sin limitación:
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H H
Jj, 6. ~ [j d [J Ó
adraRo ,"nmo niñolna oletano l/etano azetidino teflahldroftJrano 1911ran1l0) (tinmllo) (azir'ldinilo) (oretanílo) Uietanllo) ¡.uetfllinIlOJ (Ietmhldroluranllo)
H
ó O O O
tetrattidropi,-ano tetrahiOrotiopirano letrnltidrotioleno pfrroUdlnll
(retrahldroplranllo) Itell;JhldrQUopirnnllo)
(tetrahidrotiolenilo) IplrroUdínllo)
ó () () (~) ()
O S O S pipendina 1,4-dioxano , ,4--0x¡Uiano morfotina 1.4·ditiano
(piperidiníloj (1 ,4--dlounUoJ (1,4--0xatianilo) (morfoljnilo) 11 .4-dftianilol
fj H
() () o o 6
S~ 1,4-3z,uI,1"0 ollepnno liepano azepano
piperalina
(1 .4 ...lIlallanllo) (oxapanilo) (tiepimilo) (azepanllol(piperazinilOI
c) c) c) ()
1,4-dioxepano 1.4-0ntiepano H 1.•_áitlBpaoo (1,4-dloKepanllo) ¡1,4_oxatíepanllo) 1,4-0xiazep8no C1,4-drtiepanllol 11.'·oxaazepanl1ol
(') l') 0L
~ ~
bicidop.2.1Ioctano1,4_tie.llepano 1.4_dialep"no bTciclo[2.2.1IhBpfano (1,·U ieilzepanilo) {1,4-.dlazepanilo)
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo parcialmente insalurados adecuados incluyen, pero sin limitación:
5
10
15
20
25
30
35
40
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o o Oo
-3j 4-dihidro-2 H-pírnn o 5,6-dl hidr0-2 H-pi rono 2H-pirano IJA-dihfdro-2H-pir.ln Uo) (5,6-dillidro-2H-pironílo) (2H-pifilnitol
6
1.2, J,4-letrahl dropirldina 1.2. 5,6.tetrahidropiridi na ( t ,2.3.4 -tetra hidropiridill Uo I I1.2.5, 6-tetrah Idropiridinilo)
El término "arito", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo aromático que contiene, en ciertas realizaciones, de cinco a diez átomos de carbono. El término "arilo Cs-C1o" contiene de cinco a diez álomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, fenilo y naflilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos aromáticos policiclicos condensados en los que un anillo aromático está coodensado a uno o más ani llos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 1-naftilo, 2-naftilo, 1antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del ámbito del término "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en el que el radical o punto de unión está en el ani llo aromático.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o biclclico aromático que tiene un total de 5 a 12 átomos en su anillo y que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes. Las expresiones "heteroarilo de 5 a 12 miembros" y "heteroarilo de 4 a 6 miembros" contienen de cinco a doce y de cuatro a seis átomos por anillo, respectivamente. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizin ilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, furo[3,2-b]piridinilo, benzotiazolilo, benzofurazanilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirido[3,4djpirimidinilo, pteridinilo.
También se incluye en el ámbito de la expresión "heteroarilo de 5 a 12 miembros", como se usa en el presente documento, heterociclos de nitrógeno insaturados benzo-condensados, que se refieren a un grupo heterocíclico en el que hay un anillo heteroaromático condensado a uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
El término "trata r", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastomo o la afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dicha afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se acaba de definir "tratar".
Como se usa en el presente documento, una cantidad "eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia, agente, compuesto o composición que es una cantidad suficiente para reducir la gravedad de síntomas de la enfermedad, aumentar la frecuencia y duración períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención de la deficiencia o discapacidad debido a la enfermedad -ya sea como una sola dosis o de acuerdo con una pauta de múltiples dosis, solo o en combinación con otros agentes o sustancias. Un experto habitual en la materia sería capaz de determinar dichas cantidades basándose en factores tales como el tamaño del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto y la composición en particular o vía de administración seleccionada. El sujeto puede ser un mamífero humano o no humano (por ejemplo, conejo, rata, ratón, mono u otro primate de orden inferior)
Las realizaciones desveladas en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza Los ejemplos de isótopos que
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se pueden incorporar en los compuestos de las realizaciones desveladas en el presente documento incluy.en isóto~s de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, lH, 3H, j e, 14C, 15N, 1$0 , 170, 31p, 32p, 35S, 16F y 36a, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente
documento y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del ámbito de las presentes realizaciones. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de las rea lizaciones desveladas en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmerJte preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, al aumento de la semivida in vivo o a menores requisitos de dosis y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de las realizaciones desveladas en el presente documento se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los siguientes esquemas y/o en los ejemplos y las preparaciones, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente.
Algunas rea lizaciones se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base de los mismos.
Algunas realizaciones también se refieren a las sales de adición de ácido farmacéuticamenle aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácido adecuadas, es decir, sales que contienen aniones farmacolágicamerJte aceptables, incluyen, pero sin limitación, sales de acetato, citrato ácido, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bitartrato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexaftuorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidratolbromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfatoffosfato de hidrógenolfosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, p-toluenosulfonato, tosilato, triftuoroacetato y xinofoato.
Realizaciones adicionales se refieren a sales de adición de base de los compueslos descrilos en el presente documento. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de bases adecuadas se incluyen las de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, tromelamina y sales de cinc
Los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamerJte aceptables de dichos compuestos básicos descritos en el presente documenlo son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidralo, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamalo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1, 1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en el presente documento que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente
Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéutica mente aceptables de aquellos compuestos de los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina hidrosolubles tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables
Los compueslos de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen todos los eslereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros. Aunque se incluyen lodos los estereoisómeros dentro del ámbilo de las presentes reivindicaciones, un experto en la materia reconocerá que se pueden preferir estereoisómeros particulares
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del ámbito de las presentes realizaciones. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general, predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, las presentes realizaciones incluyen todos los
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lautómeros de los presentes compuestos.
Las presentes realizaciones también incluyen alropisómeros de los compuestos descritos en el presente documento. Los alropisómeros se refieren a compuestos que se pueden separar en isómeros rolacionalmente restringidos.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfalo y hemicalcio
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los procedimientos de preparación de sales farmacéutica mente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento son conocidos para un experto en la materia.
El término "salvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Por consiguiente, algunas realizaciones se refieren a los hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros cisltrans (o Z1E) geométricos. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, se puede producir isomeria tautomérica (tautomería). Eslo puede adoptar la forma de tautomeria de protones en los compuestos descritos en el presente documento que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería
Se incluyen dentro del ámbito de las presentes realizaciones todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomeria, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-Iaclato o I-lisina, o racémioo, por ejemplo, di-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cisltrans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografia y cristalización fraccionada
Las técnicas convencionales para la preparaciórl/el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una salo un derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC)
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que un compuesto descrito en el presente documento contiene un resto ácido o básico, una base o un ácido tal como 1-feniletilamina o écido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y convertirse uno o ambos diastereoisómeros en elllos enantiómerols purols correspondiente/s por medios bien conocidos para un experto
~Crecimiento celular anómalo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifera portirosina quinasas receptoras; (4) cualquier tumor que prolifera por la activación de serinaftreonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de serinaftreonina quinasa aberrante
otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero. Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
En otras realizaciones, el crecimiento celular anómalo es cáncer
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer intestino
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delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso cenlral (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores
Realizaciones adicionales se refieren a procedimientos de tratamiento de tumores sólidos de cáncer en un mamífero. Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de tumores sólidos de cáncer en un mamifero que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho de tumor sólido canceroso
En otras realizaciones, el tumor sólido canceroso es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular o de vejiga
otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero que comprende administrar a dicho mamifero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidOfes del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos
Más realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular allÓmalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica
o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una rea lización, el procedimiento comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso. En una realización preferida, el tumor sólido es de cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y vejiga
En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéutica mente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas yantiandrógenos
Realizaciones adicionales se refieren a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéutica mente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer reclal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene,
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cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis
otras realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéutica mente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo en combinación con otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos Algunas realizaciones contemplan una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo, composición que incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimelabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas yantiandrógenos
Otras realizaciones más se refieren a un procedimiento de tratamiento de un trastomo asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha definido anteriormente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastomo en combinación con uno o más agentes antitumorales mencionados anteriormente. Dichos trastomos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastomos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, sindrome de presunta histoplasmosis ocular y neovascularización retinal por retinopatia diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, 80rrelia burgdolferi, Yersinia sp., Borde/ella perlussis y estreptococos del grupo A
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de (y a una composición farmacéutica de) tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales (por ejemplo, que inhiben los medios mediante los cuales las moléculas reguladoras rigen los procesos fundamentales de crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia comunicada dentro de la célula), y agentes antiproliferativos, cantidades que, en conjunto, son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo
Los agentes antiangiogénicos, tales como los inhibidOfes de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa 11) se pueden usar en combinación con un compuesto descrito en el presente documento en los procedimientos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREXTM (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, ViolO( (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Los ejemplos de inhibidores de las metaloproteinasas de matriz útiles se describen en el documento WO 96f33172 (publicado el 24 de octubre de1996), el documento WO 96/27583 50 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea n.o 97304971 .1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n.o 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), el documento WO 98103516 (publicado el 29 de enerode 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98133768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento WO 98f30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicado el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931 .788 (publicado el 28 de julio de 1999), el documento WO 90105719 (publicado el 34 de mayo de 1990), el documento WO 99f52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99f29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT n.o PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n.o 99302232.1 (presentada el25 de marzo de 1999), solicitud de patente británica n.o 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de EE.UU. n.o 60f148 .464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos n.o 5.863.949 (emitida el 6 de enero de 1999), patente de Estados Unidos n.o
5.861 .510 (emitida el19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el25 dejunio de 1997)
Los inhibidores de MMP-2 y de MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1 Más preferentemente, son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto al resto de metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP
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11, MMP-12 Y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos descritos en el presente documento son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los siguientes compuestos:
ácido 3-[[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfoniIH1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-f1uoro-fenoxi}-bencenosulfonilamino)-B-oxa-biciclo[3.2.1]oclano-3-carboxílico; hidroxam ida de ácido (2R,3R)-1-[ 4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi}-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-m etil piperidin-2carboxílico; hidroxamida de ácido 4-[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfonilH1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino[-tetrahidro-piran-4-carboxílieo; hidroxamida de ácido 3-[4-( 4-cloro-fenoxi)-bencenosu Ifonilamino]-tetra hidro-piran-3-carboxílico; hidroxamida de ácido (2R,3R)-1-[4-(4-nuoro-2-metil-benciloxi}-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2carboxílico; ácido 3-[[4-( 4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfoni 1[-( 1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil}-amino ]-propión ieo; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; h idroxa mida de ácido 3-exo-3-{4-( 4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3 .2.1]octano-3-ca rbox ílieo; hidroxamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3carboxílico; y hidroxamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, sutent y axitinib, también se pueden combinar con un compuesto descrito en el presente documento. Los inhibidOfes de VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99124440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99f61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98f50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de Estados Unidos n.o 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.792.783 (expedida el11 de agosto 1998), la patente de Estados Unidos n.o US
6.653.308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), el documento WO 99110349 (publicado el 4 de marzo de 1999), el documento WO 97f32856 (publicado el12 de septiembre de 1997), el documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), el documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99f16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF especificos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE.UU.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, Califomia; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, Califomia).
Los inhibidOfes del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo WeUcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con una compuesto descrito en el presente documento. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen herceptina, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en el documento WO 98f02434 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99f35146 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 99/35132 (publicado el15 de julio de 1999), el documento WO 98f02437 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 97f 13760 (publicado el 17 de abril de 1997), el documento WO 95f19970 (publicado el27 de julio de 1995), la patente de Estados Unidos n.o 5.587.458 (emitida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de Estados Unidos n.o 5.877.305 (emitida el 2 de marzo de 1999). Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en las realizaciones descritas en el presente documento también se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f117346, presentada el 27 de enero de 1999. Otros inhibidores del receptor ErbB2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
También se ha demostrado que otros diversos compuestos, tales como los derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa, y algunos de los inhibidores de tirosina quinasa han sido identificados como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, en concreto, EP O 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP O 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP O 635507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP O635 498 A1 (publicada el25 de enero de 1995) y EP 0520722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados biciclicos, en particular, a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades contra el cáncer como resultado de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monociclicos y bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anómala. Las solicitudes de patente mundial W096/16960 (publicada el6 de junio de 1996), WO 96f09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97f30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98f02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98f02437 (publicado el22 de enero de 1998) y WO 98102438 (publicado el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos
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bicíclicos sustituidos como inhibidores de ¡irosina quinasa que son útiles para el mismo fin. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerosos son la solicitud de patente mundial WOOOf44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), el documento EP 1029853A1 (publicado el 23 de agoslo de 2000) y el documento W001/98277 (publicado el12 de diciembre de 2001 l.
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de EGFR induyen gefinilib, erlotinib, icotinib, afatinib y dacomitinib. Los inhibidores de anticuerpos monoclonales de EGFR, tales como cetuximab, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención
Los inhibidores de c-Met se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de c-Met induyen crizotinib y ARQ-197. Los inhibidores de anticuerpo monoclonal de c-Met, tales como MetMAb, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento incluyen inhibidores de la enzima famesi1 proleina transferasa e inhibidores del receptor de tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos· 09f221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09f501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el31 de marzo de 2000); 091202796 (presentada el22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el10 de diciembre de 1999); 60f177718 (presentada el21 de enero de 2000); 60f168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000)
Un compuesto descrito en el presente documento también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteína transferasa, por ejemplo, los inhibidores de farnesil proteína transferasa descritos en las referencias citadas en el apartado de "Antecedentes" anterior. Los anticuerpos de CTLA4 especificos que se pueden usar en las presentes realizaciones incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f113 647 (presentada el 23 de diciembre de 1998).
Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como una terapia única o puede implicar una o más otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-ftuorouracilo, capecitabina, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimelabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.o 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6--ilmetil}-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos ta les como Casodex (4'--cia no-3--(4-fluorofen ils u Ifonil}-2 -h idroxi-2 -metil-3'(trifluorometil)propiona n ilida)
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con uno o más de una variedad de agentes anticancerosos o agentes para el cuidado de apoyo. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, Hel de irinotecán (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Elience), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (lressa), y combinaciones de los mismos. Algunas realizaciones también contemplan el uso de los compuestos descritos en el presente documento junto con la terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de los mismos. Además, algunas realizaciones proporcionan un compuesto descrito en el presente documento solo o en combinación con uno o más productos de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de los mismos Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimelabolitos, antibi6ticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. A este respecto, a continuación, se presenta una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento
Los agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina,
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AP-5280, apaziquone, brostalicina, bendamuslina, carmuslina, eslramustina, folemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y milolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino que induyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino
Los antimetabolilos incluyen, pero sin limitación, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5ftuorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcilabina, fludarabina, 5-azacilidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflomitina, etinilcilidina, arabinósido de cilosina, hidroxiurea, TS-1, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n.o 239362 tal como ácido N-(5--[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-Lglutámico.
Los antibióticos incluyen, pero sin limitación: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunOfrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemOfubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina.
Los agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, fOfmestano, anti-estrégenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o antiandrógenos tales como bicalutamida, f1utamida, mifepristona, nilutam ida, CasodeX® (4 '-ciano-3--( 4-fluorofeni Isu Ifonil)-2-hidroxi-2-m etil-3'-(trifluorometil)propiooanil ida) y combinaciones de los mismos.
Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, las seleccionadas entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paditaxel.
Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxica incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en adarubicina, amonafida, belotecán, camptotecina, 1()"'hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecán, HCI de irinotecán (Camptosar), edotecarina, epirubicina (ElIence), etop6sido, exatecán, gimatecán, lurtotecano, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposida y topotecán, y combinaciones de los mismos.
Los agente inmunológicos incluyen interferones y otros numerosos agentes potenciadores del sistema inmune. Los interferones incluyen interfer6n alfa, inlerfer6n alfa-2a, interfer6n alfa-2b, interfer6n beta, interfer6n gamma-la o intel1erón gamma-ni Otros agentes incluyen PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-l0, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el mela noma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciaci6n de células de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antitumoraL Dichos agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex
otros agentes contra el cáncer incluyen alitretinoína, ampligen, bexaroteno de atrasentán, bortezomib, bosentán, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoína
otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledr6nico, angiostatina, aplidina, cilengtide, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraína y Vitaxin.
Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino.
Los derivados de la camptotecina incluyen, pero sin limitación, camptotecina, 1()"'hidroxicamptotecina, 9aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edolecarina y topotecán.
Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, por ejemplo, Iressa y SU5416
Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, Herceptin, Erbitux, Avastin y Rituximab.
Los inlerferones incluyen, por ejemplo, inlerferón alfa, inlerfer6n alfa-2a, inlerfer6n alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a e interferón gamma-n1 .
Los modificadores de respuesta biológica incluyen agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células
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de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antilumoral. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, crestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex
Otros agentes anlilumorales incluyen, por ejemplo, mitoxanlrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina y tretinoína. Además, los inhibidores de PI3K y los tratamientos contra el cáncer dirigidos a RAS se pueden combinar con los compuestos descritos en el presente documento
Algunas realizaciones también se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, fórmula 11, fórmula 111 o fórmula IV, o una salo un solvato farmacéulicamente aceptables del mismo, como se define en el presente documento anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica mente aceptables
otras realizaciones se refieren a una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula 1, fórmula JI , fórmula JlI o fórmula IV, o una salo un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se define anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, como es evidente, la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula 1, fórmula JI , fórmula 111 o fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferentemente de 1 mg a 250 mg, más preferentemente de 10 mg a 100 mg
Las presentes rea lizaciones también engloban composiciones de liberación sostenida
La administración de los compuestos descritos en el presente documento (de aquí en adelante "compuesto/s activos") se puede efectuar mediante cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vias oral, intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal.
El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede implicar una o más otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.o 239362 tal como écido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Nmetilamin]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como CasodeX® (4'-ciano3-(4-fluorofenilsulfonil}-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral en forma de comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema, o para la administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosis exactas. La composición farmacéutica incluirá un vehiculo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto descrito en el presente documento como un principio activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco suelen ser útiles para formar comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos, para ello, incluyen laclosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de allo peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuación ilustran y dan ejemplos de los compuestos descritos en el presente documento, así como de los procedimientos de preparación de dichos compuestos. El
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ámbito de las realizaciones descritas en el presente documento no se limita, en modo alguno, a los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contra rio, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastere6meros. Los enanti6meros
5 individualesfdiaslereómeros pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia
En los ejemplos mostrados, en ocasiones, se aislaron formas de sal como consecuencia de los aditivos de la fase móvil durante la purificación cromatográfica basada en la HPLC. En estos casos, se aislaron sales tales como formialo, trifluorooacelato y acetato, y se ensayaron sin mayor procesamiento. Se reconocerá que un experto en la materia será capaz de producir la forma de base libre mediante metodologfa convencional (tal como el uso de
10 columnas de intercambio iónico o realizando extracciones básicas sencillas usando una base acuosa suave)
En general, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en las técnicas químicas, particularmente, a la luz de la descripción contenida en el presente documento Ciertos procedimientos de fabricación de los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan como características adicionales de las realizaciones, y se ilustran en los esquemas de reacción proporcionados a
15 continuación y en el apartado experimental
A menos que se indique lo contrario, las variables de los Esquemas A-J tienen los mismos significados definidos en el presente documento.
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Esquema A:imagen26
Como se ilustra en el Esquema A, el núcleo A-1 , que se protege adecuadamente en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como usando un grupo protector SEM, se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una 5 base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeeN, THF o OMF), proporcionando A-2. A continuación, se trata A-2 en condiciones de aminación de Buchwald conocidas en la literatura con un amillO-heterociclo, proporcionando A-3. La reducción de nitro en condiciones convencionales conocidas en la técnica produce anilina A-4, que se acila con cloruro de acriloílo o se somete a la formación de amida usando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como HATU) y un ácido
10 carboxílico apropiado, dando A-5. La posterior desprotecci6n en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona A-6. Como altemativa, la especie de anilina A-4 primero se desprotege globalmente en A-7 y, a continuación, se acila como se detalla anteriormente, proporcionando A-6.
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Esquema B:imagen3 imagen3
PG,
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tNR" BOC
8.2imagen27
imagen3
1
1
•imagen3 imagen3
Como se ilustra en el Esquema B, el núcleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMOS, KHDMS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeeN, THF o DMF), propOfciooando el producto intermedio protegido 8-1. La posterior aminación de Buchwald en condiciones conocidas en la literatura con un amino-helerociclo ofrece 8 -2, que se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en 8 -3. La acilación propOfciona 8-4
Como alternativa, la desprotección selectiva de 8 -2 ofrece el producto intermedio adecuadamente protegido 8 -5, que se acila en 8 -6. La posterior eliminación del grupo protector produce 8-4.
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El Esquema B ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en la materia entenderá que esta metodologia se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida
Esquema c:imagen28 imagen3
imagen3
1
H" Ximagen3
R=
imagen3
C·3 imagen3
5 Como se ilustra en el Esquema e, el núcleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcóxido o fenóxido funcionalizado (usando derivados de alcohol o fenol precursores en presencia de una base adecuada {NaH o K2C03, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como DMF), proporcionando C-1 intermedio. La aminación de Buchwald con un amino-heterociclo adecuado produce C-2, a lo que le sigue la desprotección en condiciones convencionales conocidas en la técnica, proporcionando e-3.
10 El Esquema e ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina prima ria. El experto en la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida
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Esquema D:imagen3 imagen29 imagen3
¡
R1 =heteroarilo de 4 a 6 miembrosimagen3
R=imagen3
Como se ilustra en el Esquema D, el núcleo adecuadamente protegido D-1 se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina {usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, KzCOs o DI PEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal 5 como iPrOH, MeCN, THF o DMF), proporcionando 0-2_Una reacción de acoplamiento heleroaromático (tal como una reacción de Suzuki con el boronato heterocíclico o ácido borónico necesario) en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona el producto acoplado 0-3, que luego se trata en condiciones de aminaci6n de Buchwald conocidas en la literatura con un amillO-heterociclo, proporcionando 0-4_ La reducción de nitro en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona anilina O-S, que se acila con cloruro de acriloílo,
10 dando 0-6. La posterior desprotección en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona 0-7.
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Esquema E:
I E-2
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I
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1
21
=ausente o _N HR17
¡-CtJimagen30 imagen31
Los eledrófilos de la presente invención se pueden sintetizar como se describe en el Esquema E_La amida E-2 se prepara a través de la metodologla de acilación, tal como acilación con cloruros de acilo en presencia de una base adecuada (Ial como una base de Hunig o lrielilamina). Como alternativa, la amida E-2 se prepara a traves de 5 acoplamiento de amida con un ácido carboxílico adecuado en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como HATU o DCC en presencia de una base adecuada lal como trietilamina. La sulfonamida E-J se sintetiza mediante la reacción de la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroelanosulfon ilo en presencia de una base adecuada, proporcionando la sulfonamida insaturada E-3 directamente (ver, por ejemplo, Org Lett., 10 (1 4), 2951 2954, 2008). La reacción de la amina o anilina E-1 con bromuro de cianógeno en presencia de una base proporciona 10 la cianamida E-4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 32 (8), 1754, 1989). El acoplamiento de la amina o anilina E-1 con ácido cianoacético usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales (por ejemplo, HATU en presencia de base de Hunig) proporciona la cianoacetamida E-5 (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1126-1129, 2006). La haloamida E-6 se puede sintetizar mediante la reacción de la amina
o anilina E-1 con cloruro de cloroacetilo o cloruro de fluoroacelilo (véase, por ejemplo, Journal of Medicinal
15 Chemistry, 47(22), 5451 -5466; 2004). Como altemativa, el acoplamiento de la amina o anilina E-1 con un ácido carboxilico adecuado proporciona la haloamida E-6 (véase Bioorganic & Medicinal Chemistry Lefters, 19(22), 64246428, 2009). La preparación del alquino E-7 se realiza mediante el acoplamiento de amida de la amina o anilina E-1 con un derivado de ácido propargílico en condiciones convencionales conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Tett. Letts, 48(36), 6397-6400, 2007). La lactama E-9 se sintetiza a través de cierre de anillo por metátesis (véase,
20 por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lefters, 20(6), 1924-1927, 2010) o, como alternativa, a través de la condensación con 2,5-dihidro-2,5-dimetoxifurano (véase, por ejemplo, Journal of too Brazilian Chemical Society, 18(4), 855-859, 2007).
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Esquema F:
imagen3
•
F-1imagen3 imagen3
•imagen3
HET=
R(. .x /R~ 90't' R=
/ T-V, R'" R'imagen3
Como se ilustra en el Esquema F, el núcleo F-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMOS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF),
5 proporcionando el producto intermedio protegido F-2. La posterior aminaciÓfl de Buchwald usando un paladaciclo preformado (véase Biseoe, M. R., Y001., J. Am. Chem. Soc., 130:6686 (2008» con un amino-helerociclo proporciona el producto intermedio acoplado F-3, que se desprolege en condiciones convencionales conocidas en la técnica en F-4_La acilaciÓfl proporciona F-S
El Esquema F ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en
10 la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida.
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Esquema G:
imagen3
Nt-;x N H '" ~
1I /.
HN)lN:ly
HN"'N
I
~ET HET
k ' NR"BOCimagen3
G·l G-2imagen32
HET =
R1..... l ,.. R'
QQW
\ I
T-V R' / . " R'
Como se ilustra en el Esquema G, el núcleo G-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como DMSO, 1,4-dioxano, iPrOH, THF o
5 DMF), proporcionando el producto intermedio protegido 0 -2. La posterior desprolección en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona la amina G-3. La acilación proporciona G-4
El Esquema G ilustra una metodologia general para producir acrilamidas derivadas de amina prima ria. El experto en la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamidaimagen3
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Esquema H:imagen3 imagen3 imagen3 imagen3 imagen3
D ::;: ausente o alquilo C1-C~
R=imagen3
Como se ilustra en el Esquema H, el núcleo F-1 se trata con un alcóxidofenóxido o amina bis-protegido (es decir, un grupo hidroxi colgante se protege con un grupo protector adecuado tal como TBS o TBOPS) (usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido H-2. La posterior aminación de Buchwald usando un paladaciclo preformado (véase Biscoe, M. R., Y col., J. Am. Chem. Soc, 130:6686 (2008)) con un am ino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado H-3, que se desprotege bien global o secuencialmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en H-4_ La acilación proporciollÓ H -5
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Esquema 1:
PGL1--PGy-,
"N ~
N,:C I ---e.~ ~ '" R CI)lN~ CI e 11 .< e
I/---N I
1-1
0-1
R7
=. heteroarilo de 4 a 6 miembros
R= T (eH' )m
·1=VRS• R'5..d
-
Como se ilustra en el E6quema 1, el núcleo 0-1 adecuadamente protegido se somete a condiciones de acoplamiento de arilo de Suzuki o Negishi conocidas en la técnica con un ácido boránico apropiado (o éster) o zincato, respectivamente, proporcionando 1-1. 1-1 se trata con un alc6xido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, 5 fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {terc-penlóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido 1-2. La posterior aminaci6n de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la técnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado 1-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en 1-4. La acilaci6n
10 proporciona el producto 1-5.
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Esquema J:
R1
= heteroarilo de 4 a 6 miembros
HET R=
Como se ilustra en el Esquema J, el núcleo adecuadamente protegido 0 -1 se trata con un alcóxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente 5 adecuado (Ial como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido J-1. Las posteriores condiciones de acoplamiento de aril0 de Suzuki o Negishi conocidas en la técnica con un ácido borónico apropiado (o éster) o zincalo, respectivamente, proporcionan J-2. La aminación de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la técnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado J-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en J-4 La acilación
10 proporciona el producto J-5.imagen3
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Ejemplos Ejemplo 1 (Esquema Al: Preparación de N-[3-({5-fluoro-2-U1-metil-1H-pirazol-3-illaminoJ-7H-pirr010[2.3
d1pirimidin-4-illoxilfenillprop-2-ena mida
H
Etapa 1" Preparación de 2 4-dicloro-5-fluoro-7-«2-ltrimetilsirnetoxilmelill-7H-pirrolor2 3-dlpirimidina
H C CHJ
3 ,1
H C-Si
1 ~ o~
Nimagen3
F
CI
Se disolvió 2,4-dicloro-5-f1uoro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (véase Seela, y coL, Helvetica Chimica Acta, 91(6):10831105 (2008)) (654 mg, 3,2 mmol) en DMF (6,5 mi). Tras enfriar hasta O oC , se añadió NaH (254 mg, 6,35 mmol 60 % en aceite mineral). Tras la adición completa, se calentó la mezcla hasta la TA y se dejó agitar durante 30 mino Se 10 añadió una solución de (2-(clorometoxi)elil)trimelilsilano (529 mg, 3,2 mmol) en DMF (2 mi) gota a gota a la mezcla y
se continuó la agitación durante 3 horas_Se inactivó la reacción vertiendo la mezcla sobre agua con hielo (75 ml)_ A continuación, se extrajo la capa acuosa resultante con EhO (tres x 50 mi). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con agua (dos veces), salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgS04_ Tras concentrar, se purificó el sólido marrón por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 1 % al 10 % en heptano,
15 proporcionando el compuesto del título (0,45 g, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido blanco, de bajo punto de fusión_ RMN de l H (400 MHz, cloroformo-d) c5 ppm · 0.03 (s, 9H). 0.87-0.97 (m, 2H), 3,48-3.58 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,14 (d, J := 2,78 Hz, 1H), APCI (MH+), miz (APCI+) para H16CI2FN30Si =336,2 (M+H)+
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Etapa 2: Preparación de 2-doro-5-fluoro-4-( 3-nitrofenoxi)-7-{!2 -(trimelilsilil letoxilm etil}-7 H-pirrolo!2 3-d! pirim idinaimagen3
A un vial que contenía 2,4-dicloro-5-f1uoro-7-«2-(trimetilsilil)eloxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (389,5 mg, 1,2 mmol) se añadieron m-nilrofenol (161 mg, 1 0,2 mmol), DMF (5 mi) y K2C03 (320 mg, 2,3 mmol). La mezcla de 5 reacx:ión se calentó hasta 60 oC durante 1 h. La reacción se diluyó con EIOAc (120 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarTápida eluyendo con heptanos al 100 %. Se retiró el disolvente, proporcionando el compuesto del título (505 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 8,34 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,31 Hz,
10 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,54-3,66 (m, 2H), 0,84-0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H), miz (APCI+) para C16H2(lCIFN404Si =439,1 (M+Hf
Etapa 3: Prepa ración de 5-fluoro-N-I 1-m etil-1 H-pirazol-3-ill-4-í3-nitrofenoxi 1-7 -((2-ítrimetilsililletoxi Imetill-7Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 2-amina
H e eH,
3 , ,
H3C-S~
0,imagen3
15 A una solución de 2-cloro--5-ftuoro-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (483 mg, 1,1 mmol), en 1,4-dioxano (12 mi), se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (128 m9, 1,32 mmol), CS2CO, (717 mg, 2,2mmol), Xantphos (66mg, 0,11 mmol) y Pd2(dba)J (101 mg, 0,11 mmol). El vial de reacción se lavó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó hasta 140 OC en un reactor de microondas durante 45 mino Tras retirar el disolvente de reacción, el residuo se dividió en EtOAc (120 mi) yagua (20 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó
20 con agua (20 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de EtOAc del O% al 50 % en heptano proporcionó el compuesto del título (523 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite espeso. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 9,62 (s, 1H), 8,28-8,32
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(m, 1H), 8,26 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,45 (sa, 1H) 7,32 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3,55-3,66 (m, 2H), 0,94 (1, J =8,18 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H), miz (APCI+) para Cn H26FN704Si = 500,1 (M+Hf
Etaoa 4 Preparación de 4 l3-aminofenoxil 5-nuoro N-n melil 1H pirazol 3-iIl 7 ((2 ítrimetilsililleloxilmetill 7Hpirrolo[2 3 d1pirimidin-2 amina
H e eH,
:l , I
He-Si
, ~
o~imagen33
Se cargó un vial de reacción con 5-f1uoro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il}-4-(3-nitrofenoxi)-7-«2-(trimetilsil)etoxi)metil)-7Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-2-amina (520 mg, 1,04 mmol), polvo de cinc (340 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (279 mg, 5,2 mmol), agua (4 mi) y EtOAc (20 mi). Se tapó la mezcla de reacciÓfl y se agitó a TA durante 20 horas. Se diluyó la 10 reacción con EtOAc (100 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi). Se retiró el material insoluble por filtración a través de Celite. El filtrado se separó, y se lavó la capa orgánica con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (394 mg, rendimiento del 81 'Yo) en forma de una espuma. RMN de'H (400 MHz, DMSO-do) ~ ppm 9,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (t, J o: 7,93 Hz, 1H), 6,49-6,59 (m, 2H), 6,46 (dd, Jo: 7,93; 1,38 Hz, 1H), 6,30-6,43 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,75
15 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). mfz (APCI+) para C22H2SFNr02Si =470,1 (M+Hf.
Etapa 5: Preparación de N-{3-!(5-fluoro-2-!( 1-metil-1 H-oirazol-3-illaminoJ-7 -{!2 -(trimetilsilil }etoxiJ metill-7 H-pirrolo!2 3d1pirimidin-4-illoxilfenil}proP-2-enamidaimagen34
eH,
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A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-S-f1uoro-N-( 1-rnetil-1 H-pirazol-3-il)-7-((2-(lri metilsilil )etoxi)melil}-7 H-pirrolo[2 ,3dlpirimidin-2-amina, pirimidin-2-amina (197 mg. 0,42 mmol) en DCM (20 mI), se añadió cloruro de acriloílo (34 ~I. 0,42 mmol) y se agit61a reacción a TA durante 45 min_ Se añadió más cloruro de acriloílo (34 !JI. 0,42 mmol) y, tras otras 2 horas, se añadió una carga final de cloruro de acriloílo (34 !JI, 0,42 mmol). Tras 30 min, la reacción se había 5 completado, y se repartió entre DCM (30 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EIOAc del O% al 80 % en heplano proporcionó el compuesto del título (123 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido. RMN de 'H (400 MHz, metanol-d4) li ppm 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,76Hz, 1H), 7,01 (dd , J = 8,18; 2,14 Hz, 1H), 6,89 (d, J =
10 2,27 Hz, 1H), 6,30-6,48 (m, 3H), 5,76 (dd, J =: 9,44; 2,14 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (t, J =: 8,06 Hz, 2H), 0,90 (t, J: 8,06 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H). miz (APCI+) para C25H30FN703Si = 524,2 (M+Hf
Etapa 6: Preparación de N-r3-({5-ftuoro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-3-illaminol-7 H-oirrolor2 3-d1pirimid in-4-il}oxi}fen illprop2 enam ida
HN
Fimagen3 imagen3
15 A una solución de N-{3-[(5-ftuoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-{[2-(trimetilsi1i1}etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3dlpirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (120 mg, 0,23 mmol) en DCM (1D mi), se añadió TFA (0,7 mi, 6,7 mmol). La solución de reacción se agitó a TA durante 4 horas. La reacción se evaporó a sequedad, y se añadieron EtOH (5 mi), agua (1 mi) y K2C03 (158 mg, 1 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y se concentró a sequedad, se suspendió en EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y después se
20 suspendió en EtOAc (20 mi), y se calentó hasta 70 oC con agitación durante 30 mino Luego se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. Un sólido amarillo claro precipitó durante este tiempo, y se recogió pOf filtración, se lavó con EtOAc (5 mi) y se secó, propOfcionando el compuesto del título (50,2 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) li ppm 11,25 (sa,1H), 10,27 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,60 (m,1H), 7,41 (t, J :8,06 HZ,1H), 7,28 (d, J: 1,26 HZ,1H),
25 7,02 (dd, J =: 7,93; 1,89 HZ,1H), 6,99 (s, 1H), 6,38-6,48 (m,1H), 6,05 (sa,1H), 5,77 (dd, J: 10,07; 1,51 HZ,1H), 3,65 (s, 4H). miz (APCI+) para C,9H,6FN702 = 394,1 (M+H(.imagen3
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Ejemplo 2 (Esquema SI: Precaraclón de N-{3-H2-({1-[2"(dlmetllammoletllJ-1H-Dlrazol-4-lllammol-7H
pirrolol2 30o'! pirim¡din-4-ilJoxilfen iIlprop-2-enamida
HN
Etapa 1: Preparación de 2 4-dicloro-7 -U2-(jrimetilsililleloxilmelill-7H-nirrolo!2 3-d1pirimidinaimagen3
5
En un matraz de 1000 mi, se diluyó LiHMDS (140 mi, 140 mmol) en THF seco (100 mi) y se enfrió hasta -78 oC Se suspendió la 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25,0 g, 133 mmol) en THF (200 mi) usando un calentamiento suave y sooicación. Se añadió esta suspensión gola a gola a la solución de base durante 30 min oSe usaron 50 mi más de THF para disolver cualquier residuo y también se añadió esta suspensión gota a gota. Una vez completada 10 la adición, se dejó la mezcla en agitación a -78 oC durante 30 mino Se añadió SEM-CI (25 mi, 140 mmol) gota a gota a la mezcla y se continuó agitando a -78 oC durante 30 mino A continuación, se dejó calentar el baño de hielo lentamente hasta la TA durante la noche. Se inactivó la reacciÓf'l mediante la adición de agua fría (150 mi). Se añadió EtOAc (200 mi) y se separaron las capas. Luego, se extrajo la capa acuosa resultante coo EtOAc (dos x 200 mi). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgS04, se
15 filtraron y se concentraron. El aceite naranja se purificó mediante cromatografía de "lecho corto" por gravedad eluyendo con eluyente de heptanos al 80 %fDCM al 20 %, proporcionando el compuesto del título (33,4 g, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite naranja que solidificó al dejarto en reposo. RMN de l H (400 MHz, cloroformo-O) ti ppm -0,03 (s, 9H), 0,85-0,99 (m, 2H), .3,50-3,59 (m, 2H), 5,61 {s, 2H), 6,67 (d, J = 3,53 Hz, 5H), 7,38 (d , J =3,78 Hz, 1H). miz (APCI+) para C12H17ChN30SI = 318,00f320,05 (M+H) para los IsótOpoS de e l
20
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Etapa 2: Preparación de {3-!(2-cloro-7 -{[2 -(trimelilsil il)eloxilmetill-7 H-p irrolo!2 3-dJpirim idin-4-j1}oxilfen iIlcarbamato tere bulílicoimagen3
A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi)metil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidina (1,470 mg, 4,62 mmol) en
5 acetonitrilo (10 mI), se añadieron (3-hidroxifenil)carbamato terc-butilico (966 mg, 4,62 mmol) y K2C03 (1_280 mg, 9,24 mmol), y se calentó la mezcla a 80 oC con agitación durante la noche. Después, se enfrió la reacción a TA, se añadió EtOAc (20 mI), se lavó con agua (50 mi), se extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 20 mi), se secó con MgS04. se filtró y se concentró a un aceite ligero. Tras reposar, el aceite ligero solidificó, proporcionando el compuesto del títu lo (2.052 mg, rend imiento del 90 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN de l H
10 (400 MHz, DMSQ-do) li ppm 9,38-9,83 (m, 1H), 7,73 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (dt, J :o 5,98; 2,68 Hz, 1H), 6,58 (d, J :o 3,78 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,91-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H) . EMCL (ESI , pos): miz (ESI+) para C23H3,CIN40 4 Si =491 ,20 (M+H(.
Etapa 3· Preparación de (3:<I2-UH2 ídimelilaminolelilJ 1H-pirazol-4 il}aminoH U2 rtrimelilsilil}eloxilmetil}-7H
pirrolo[2 3-d1pirim idin-4-ilJoxi}fen il }carbamato ferc-butíliooimagen3
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A una solución de {3-[(2-doro-7-{[2-(trimelilsilil}etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxilfenil}carbamato terebutilico (300 mg. 0,61 mmol) en 1,4-dioxano (4 mi) en un vial de microondas, se añadió 1-[2-(dimetilamino)etil]-1Hpirazol-4-amina (94,1 mg, 0,61 mmol) seguido de CS2C03 (298 mg, 0,915 mmol), Pd2(dbah (8,2 mg, 0,009 mmol) y Xantphos (5,4 mg, 0,009 mmol), y se calentó la mezcla en el microondas a 140 oC durante 45 min . La reacción se enfrió hasta la TA y se añadió salmuera (20 mi), y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 10 mi). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04. se filtrarib y se separaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro que se tomó en el siguiente etapa sin purificación. mIz (ESI+) para C30H44 Ns0 4Si =609,25 (M+H)'.
Etapa 4· Preparación de r4-l3-aminofenoxi}-2-({1.r2-(dimetilaminoletill. 1H-pirazol-4-illaminol-7H-pirrolor2 3d1pirimidin 7 illmetanolimagen3
10
A una solución de (3-{[2 -( {1-[2 -(d imetilamino )etil]41 H-pirazol4-il}amino)-7 -1:[2-(trimetilsil il )etoxi] metil}-7 H-pirrolo[2 ,3d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)carbamato ferc-butilico en DCM (5 mi), se añadió TFA (3 mi) y se agitó a TA durante 4 h. Esto se concentró, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite oscuro que se tomó en la siguiente etapa sin purificación. miz (ESI+) para C20H24Na02 =409, 1 (M+Hf
15 Etapa 5: Preparación de 4-(3-aminofenoxirN-{1-{2-(dimetilamino)etill-1H-pirazol-4-iIl-7H-pirrolo/2 3-d1pirimidin-2amlnaimagen3
A una solución de [4-( 3-a minofenoxi )-2 -( {1-[2 -(di metila mino)etil)-1 H-pirazol-4-i I}amino )-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-7 il)metanol en MeOH (10 mi) yagua (2 mi), se añadió K2C03 hasta que el pH de la mezcla de reacción era de 20 aproximadamente 12 Entonces, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas Se añadió
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agua y se extrajo con EtOAc (tres x 20 mi), se secó con MgS04, se filtró y evaporó hasta obtenerse un aceite oscuro, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro que se lomó en la siguiente etapa sin purificación. miz (ESI+) para C,gH:nNsO =379,15 (M+H)"
Etapa 6" Preparación de N (3-{[2~({1 [2 (dimelilaminolelilJ-1H-nirazol-4 iIlaminol 7H-oirrolof2 3 d1pirimidin 4IIJoxilfenillproo-2 enamidaimagen35
A una solución de 4-{3-aminofenoxi)-N-{1-[2-(dimelilamino)etil]. 1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-2-amina en THF (5 mi) que se enfrió hasta 10 oC, se añadió cloruro de prop-2-enoílo (47,8 mg. 0,528 mmol) y se agitó a 10 oC durante 3 horas. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío y el residuo se purificó por HPLC (Phenominex Gemini 10 C18, 21,2 x 100 mm, oolumna de 5 iJm usando agua/acetonitrilo con acetato de amonio 10 mM, con un caudal de 40 mlfmin con gradiente del 55 % al 67 % de acetonitrilo en 6 min) que después se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (28,5 mg, rendimiento del 11 %) en fonna de un sólido de color castaño. RMN de lH (600 MHz, DMSO-do) li ppm 11,06.11,23 (m, 1H), 9,96--10,08 (m, 1H), 8,56--8,64 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,18-6,30 (m, 2H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,89-4,04 (m, 2H),
15 2,57-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 6H). miz (ES1+) para w 2H24Ns0 2= 433,2 (M+H)'.
Ejemplos 3 Y 4 (Esquema Bl: Preparación de 1..f(3S 4Sl-3-rnetil-4-[({2-U1-rnetil-1H-pirazol-4-illaminol-7Hpirrolol2 3-d1pirimidin-4-iIloxilmetillpirrolidin-1-iIlprop-2-en-1-ona V 1-i{3R 4Rl-3-rnetil-4-[({2-H1-metil-1 Hpirazol-4-iIlaminol-7H-pirrolol2 3-d!pirimidin-4-illoxilmetillpirrolidin-1 -iIlprop-2-en-1-onaimagen3
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Etapa 1 : Preparación de trans-3-{!(2 -cloro-7 -U2-{lrimetilsililleloxilmet il}·? H-pirrolo!2 3-d! pirimidin-4-illoxilmetil}-4metilpirrolidin 1..carboxilato tere bulílicoimagen3
A una solución agitada de trans-3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (0,58 g, 2,7 mmol) in DMF
5 (15 mi), se añadió NaH (60 % en aceite, 162 mg, 4,05 mmol) a O oC. Tras agitar a TA durante 30 min, se añadió 2,4dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina (0,85 g, 2,7 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h_ La CCF (éter de petróleolEtOAc = 5:1 ) mostró que la reacción se habia completado. Se inacliv6 la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se extrajo con EIOAc (dos x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, proporcionando
10 el compuesto del título (0,34 1 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite marrón
Etapa 2" Preparación de trans-3 metiI4 -{f(2 H1 metil-1H-pirazol 4 illaminol 7 U2 (trimetilsililletoxiJmetill 7H
pirrolo[2 3-d1pirimidin4-illoxilmetil}pirrolidin-1--carboxilato terc-butílicoimagen3
A u na mezcla de trans-3-{I(2 -cloro-7 -{[2-{trimetilsi1il)etoxi]met il}-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin4-il )oxi]meti 1}-4
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metilpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (1,34 g, 2,7 mmol), 1-melil-1H-pirazol-4-amina (0,397 g, 4,05 mmol), CS2C03 (2,7 g, 8,4 mmol) y Xantphos (138 mg. 0,27 mmol) in 1,4-dioxano (30 mi), se añadió Pd2(dbah (247 mg. 0,27 mmol) La reacción se irradió a 140 oC en tres tubos de microondas durante 1 h_La CCF (éter de petr61eofEtOAc = 5:1) mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla y se diluyó con agua (20 mi), después se
5 extrajo con EtOAc (dos x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida Biotage (éter de pelróleofEIOAc = 1:1, Rf: 0,3), proporcionando el compuesto del título (0,9 g, rendimiento del 59 %) en forma de un aceite marrón. miz (APel+) para C27H"3N70"Si =558,3 (M+Ht
Etapa 3: Preparación de N (1 metil 1H pirazol-4-il>±Utrans-4 metilpirrolidin 3-iIlmetoxil 7-H2 (trimetilsirlletoxilmetill 10 7H pirrolo[2 3 d1pirimidin 2 amina
He pH,
3 'S'
H c-I
3 ~
o___!:?~ IN"""", N ~
H,C-N::l )l .-<
~ N
t¿'
N
H
A una solución de trans-3·m etil-4-{[ (2-[( 1-m etil· 1 H-pirazol-4-i I)amino]-7 -{[2 -(trimetilsilil }etoxi] meti 1}-7H-pirrolo[2 ,3d]pirimidin-4-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico (0,9 g, 1,61 mmol) en DCM (20 mi), se añadió TFA (1,0 mi) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF (éter
15 de petróleofEtOAc = 1:1) mostró que la reacción no se habia completado, por lo que se añadió TFA (1,0 mi) gota a gota a la mezcla a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La CCF (éter de petróleofEtOAc = 1 :1) mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla, proporcionando la sal de TFA del compuesto del título (0,9 g, rendimiento del 100 %) en forma de un jarabe marrón. mIz (APCI+) para C22H3SN¡{)2Si =458,1 (M+H)·.
Etapa 4: Preparación de Htrans 3-metil-4-{f(2 [(1 metil-1H pirazol-4 i!laminol 7={[2 ltrimetilsirlletoxillmetill 7H 20 pirrolo[2 3 d1pirimidin-4 illoxiJmetillpirrolidin 1.ilJproo-2-en.1 onaimagen3
A una solución de la sal de TFA de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{[trans-4-metilpirrolidin-3-il]metoxi}-7-{[2imagen36
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(trimetilsilil}etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-2-am¡na (0,9 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se añadieron DIPEA (1,25 g. 9,7 mmol) y cloruro de acriloílo (144,9 mg. 0,61 mmol1) a TA. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h_ La CCF (CH2CI2fMeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (10 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró, proporcionando el compuesto del titulo (0,82 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido marrón
Etapa 5: Preparación de 1-{trans-3-[({7 -(hidroximelilr2-f(melil-l H-pirazolA-illaminol-7H-pirrolo!2 3-dJpirimidin-4illoxilmelilJ 4-melilpirrolidin 1 illproo-2 en 1 onaimagen3
10 A una mezcla de 1-{trans-3-metil-4-{[(2-[(1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7 -{[2-(trimetilsilil }etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3dlpirimidin-4-il)oxilmetil}pirrolidin-1-illprop-2-en-1-ooa (0,82 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se añadió BF3'Et20 (2 mi) gota a gota a O°C_ Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 h_La CCF (éter de pelróleofEtOAc = 1 :1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHC03 (1 O mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0 y se concentró, proporcionando el compuesto
15 del título en bruto (0,66 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido amarillo_ miz (APCI+) para C2oH25Nr03 = 433,9 (M+Hf.
Etapa 6· Preparación de 1-H3S 4S}-3-melil-4-{U2-[<1-metil-1 H-nirazol-4-illaminol-7H-pirrolof2 3-dlpirimidin-4
il}oxilmetillpirrolid in-1-il} proP-2 -en-1-ona y 1-{f3R 4R).-3-metil-4-1U2-[< 1-metil-1 H-pirazol-4-illa minol-7 H-pirrolo[2 3
d1pirimidin-4-illoxilmetillpirrolidin-1-iI}proo-2-en-1-ona
imagen3
o
Se agitó una mezcla de 1-{trans-3-[({7-(hidroximetil}-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4il}oxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona (0,66 9,1,61 mmol) y KOH (1 g, 16,1 mmol) en THF (10 mi) yagua (1 mi) a TA durante una noche. La EMCL mostró que la reacción casi se había completado. Se concentró la mezcla y se añadió DCM (20 mi) Se lavó la mezcla con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se
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concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa quiral, dando una mezcla limpia de isómeros como sales de ácido fórmico (200 mg, rendimiento del 32,6 %) en forma de un sólido amarillo. La separación de los isómeros de la HPLC preparativa quiral secundaria produjo isómeros individuales trans
Isómero 1 : 1-{(JS,4S)-3-metil-4-[( {2-[(1 -metil-1 H-pi razo 1-4-i Ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4
5 iI}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,564,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,2&-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H). miz (APel+) para C'9H23N70 2 =404,0 (M+Na)' Isómero 2: 1-{(3R,4R')-3-metil-4-[( {2-[(1 -metil-1 H-pi razo 1-4-i I)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4
10 iI}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) c5 ppm 11 ,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,564,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,2&-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H). mIz (APCI+) para C'9H23N70 2 =404,0 (M+Na)'
15 Ejemplo 5 (Esquema SI: Preparación de N-[cis-3-lf5-ciano-2-U1-metil-1H-pirazol-4-illamino]-7H-pirro10[2,3d1pirimidin-4-iIloxilcic lobutillprop-2-enamida
HNimagen37
Elapa 1 Preparación de 2 4-dicloro-5 yodo-7-U2 (trimetilsirlletoxilmetill 7H-pirrolo[2 3 d1pirimidinaimagen3
20 A un vial de reacción, se añadieron 2,4-dicloro-7-{[2-(lrimetilsilil)etoxi)melil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (2,55 g, 8,0 mmol), NIS (2,2 g, 9,6 mmol, 1,2 eq mol) y DMF (14 mi), como se preparó en el Ejemplo 2, etapa 1. Se agiló la solución resu ltante y se calentó hasta 80 oC (temperatura del bloque) durante 6 h. Se retiraron las sustancias volátiles, proporcionando un residuo. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y EtOAc (200 mi), y se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na¡S04 y
25 se evaporó, dando un residuo oscuro (3,9 g). Se añadió agua (30 mi), y la suspensión resultante se agitó a TA duranle 16 h. El sólido de color rosa claro se recogió por fillración, se lavó con agua (30 mi) y se secó, dando el compuesto del titulo (3,33 g, rendimiento del 94 %) en fonna de un sólido de color rosa claro. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) c5 ppm 8,22 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 0,86-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). miz (APCI+) para C12H,6CI¡IN30Si =443,9 (M+Hf.imagen3
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Etapa 2: Preparación de 2 4-dicloro-7-{[2-(trimetilsililletoxiJmetil}-7H-Pirrolo[2 3-d1pirimidin-5-carbonilrilo
pH,
H C-Si
• I~
CH, 0---" N
N'"'
1", I
CI~N CI
A una solución de liCI (seco, 5,3 g, 126 mmol) en THF (150 mI), se añadió iPrMgCI (63 mi de 2 M en THF, 126 mmol). Tras agitar durante 15 min, se enfrió la mezcla hasta -78 oC y se añadió 2,4-dicloro-5-yodo-7-{[25 (trimetilsilil}etoxi]melil}7H-pirrolo[2,3-d)pirimidina (31 g, 4,5 mmol) gota a gola como una solución en THF (50 mi). Tras agitar durante 20 min, se añadió gota a gola una soluciÓf'l de cianuro de losilo (19,8 g, 100 mmol) en THF (50 mi). Se agitó la mezcla a -78 oC durante 30 mino Se ¡nactivó la reacción con HOAc (20 mi) y tras agitar a -78 oC durante 15 min, se añadieron agua (200 mi) y EIOAc (200 mi). Se separó la capa orgánica, y se extrajo ad icionalmente la capa acuosa con EtOAc (dos x 150 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 10 salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en bruto. Tras sedimentar como un concentrado en EtOAc durante la noche, se formaron cristales que se recogieron, proporcionando 3,8 gramos de pureza del 90 %. El filtrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (12 g). El rendimiento combinado fue de 15,8 gramos (rendimiento del 66 %) en forma de un sólido blanco RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 0,00 (s, 9H), 0,91-1,01 (m, 2H), 3,53-3,66 (m, 2H),
15 5,65 (s , 2H), 7,94 (s, 1 H)
Etapa 3: Preparación de (3-[/2 -cloro-5-cia no-7 -H2-/lri metilsil"l)eloxilmelil-7 H-oirrolof2 3-d1pirimidin-4illoxilciclobuti Ilcarbamato terc-butil ico
H C CH,
3 ,1
H c-SI
~
~0---..
N
A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)eloxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbooitrilo (481 mg, 1,4 mmol)
20 en THF (12 mi), se añadió una mezcla cis:frans 1:1 de (3-hidroxiciclobutil}carbamato ferc-bulí1ico (véase Radchenko y col., Joumal of Organic Chemisfry, 75(17):5941-5952 (2010» (288 mg, 1,54 mmol) y KHMDS (419 mg, 2,1 mmol) Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se inaclivó la reacción con salmuera (5 mi), después se repartió entre EtOAc (120 mi) yagua (30 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 mi),
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se secó sobre Na2S0" y se evaporó, dando una goma de color amarillo claro. La goma se purificó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del O % al 40 % en heptanos. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título (508 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido. RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 8,64 (s, 1H), 7,27-7,52 (m, 1 H), 5,63 (s, 2H), 5,04-5,60 (m, 1H), 3,73-4,32 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 2H), 2,88 (m, J =: 9,35; 6,91; 6,91; 3,02 Hz, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H) 2,132,28 (m, 1H), 1,46 (d, J :o 4,18 Hz, 9H), 0,92 (t, J := 8,06 Hz, 2H), 0,00 (d, J =: 1,51 Hz, 9H). miz (APCI+) para C22H32C1NsO"Si =440,0 (M_tSu+H)'.
Etapa 4: Preparación de {3-[(5-ciano-2-[(1 -meli l-1H-pirazol-4-i1laminol~7-{r2-(trimetilsirl}etoxilmetil}-7H-pirrolor2 3d1pirimidin-4 illoxilciclobutillcarbamato terc butílico
H e CH.
3 ,f
HC-Si
J ~ O~
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N
N1", '" I
HN/":::N
A
N-N
H,e Iimagen3
10
A un vial de reacción para microondas, se añadió {3-[(2.-cloro-5-ciano-7-{[2-(trimetilsilil}etoxi]metil}-7H-pirrol0[2,3dlpirimidin-4-il)oxilciclobutil}carbamato terc-butilico «508 mg, 1 0,0 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (1 10 mg, 1,1 mmol), 1,4-dioxano (10 mi), C5;2C03 (670 mg, 2,1 mmol, 2 eq mol), Xantphos (62 mg, 0,1 mmol) y Pd2(dbah (94 mg, 0,1 mmol). Se lavó abundantemente el vial de reacción con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó hasta 15 140 oC en un reactor de microondas Biotage durante 1 hora y 45 mino Se diluyó la reacción con EtOAc (120 mi) y agua (20 mi). Se separ61a capa orgánica, se lav6 con agua (20 mi), salmuera (10 mi), y se secó sobre Na2S04. Tras concentrar el extracto a sequedad, se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del O % al 60 % en heplano, proporcionando el compuesto del título (480 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. mezcla de cis:trans de 1 :1. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) i5
20 ppm 9,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,20-7,46 (m, 1H), 5,53 (sa, 2H), 4,11-5,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,54 Hz, 9H), 0,84 (1, J =8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H). miz (APCI+) para C26H38Ns0 4Si =555,1 (M+Hf.imagen3
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Etapa 5: Preparación de 4-[(3-aminociclobutilloxiJ-2j i 1-m etil-1 H-pirazol-4-illamino 1-7-{[2-(lrimeti [sil"! )etoxilmelil}-l Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 5 carbooilril0
NH2
A una solución de {3-[(S-cia no-2-[( 1-m elil-1H-pirazol-4-i I)a mino]-7 -{[2 -(Irimetilsi [il }eloxi] melil}-7 H-pirrolo[2 ,3
5 d1pirimidin-4-il)oxi)ciclobutil}carbamato terc-butílico (cis:trans (1:1 l, 470 mg, 0,85 mmol) en DCM (20 mi), se añadió Hel (0,85 mi de 4 M en 1, 4-dioxano, 3,4 mmol). Tras 20 horas, se retiraron las sustancias volátiles y se repartió la mezcla de reacción entre DCM (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03(20 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 99 %) como una mezcla isomérica de cis:transde 1:1. RMN de'H (400 MHz, DMSO-dó) 6 ppm 9,41 (d, J == 12,59 Hz, lH), 8,10 (s , lH), 7,96
10 (sa, lH), 7,55 (s, lH), 5,53 (sa, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61-3,73 (m, lH), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,04 (sa, lH), 2,71 -2,85 (m, 1H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,76-1,92 (m, 1 H), 0,76-0,91 (m, 1H), -0,12 (sa, 9H). mIz (APCI+) para C2,H30Ne0 2Si =455,1 (M+Ht
Etapa 6: Preparación de N-{3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H:pirazol-4-illaminol-7 -{12-(jrimetilsililletoxilmetill-7H-pirrolor2 3d1pirimi d in-4-illoxilciclobutillproo-2-enam ida
H3C, fH,
H3C-S~
O~
~
~N
N'" "
HNAN
A
N-N
I
H,C
HN'(.O
CH2
15
ES 2 575 710 T9
A una solución de 4-[(3-a minociclobutil)oxi)-2 -{(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino )-7 -{[2-(lrimeti Isilil)etoxi] melil}-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonitrilo (cis:trans 1:1) «380 mg. 0,84 mmol) en DCM (10 mi), se añadió cloruro de acriloílo (68 !JI, 0,84 mmol) y DIPEA (146 !JI. 0,84 mmol). Se agitó la solución de reacción a TA durante 10 min_ La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi). Se separó la 5 capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al100 % en heptano, proporcionando el compuesto del título (317 mg, rendimiento del 75 %) como una mezcla isomérica de cis:trans de 1 :1. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 9,43 (s, 1H), 8,42-8,63 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,43-7,62 (m, 1H), 6,00-6,31 (m, 2H), 5,61 (ddd, J = 9,69; 7,05; 2,64 Hz, 3H), 4,07-5,26 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,79 Hz, 3H), 3,56 (t, J = 7,93 Hz, 2H ), 2,84-2,99 (m, 1H), 2,51
10 2,58 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 1H), 0,84 (1, J = 8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H)_miz (APCI+) para C24H32Ns0 3Si = 509,1 (M+Hf
Etaoa 7: Preparación de N-reis-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1 H-oirazol-4-illaminol-7H-pirrolof2 3-dlpirimidin-4illoxilciclobutillproo-2 enamida
HN
NO-imagen3
1" I
HN~N o
la
N-N
/
H,Cimagen3
15 A una solución de una mezcla Isomenca 1:1 de eis:trans N-{3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}prop-2-enamida en DCM (10 mi), se añadió TFA (1,9 mi). La solución se agitó a TA durante 5 horas y se eliminaron los disolventes. Se añadieron EtOH (20 mi), agua (5 mi) y K2C03 (424 mg), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min _Se retiraron las sustancias volátiles, dando un sólido de color amarillo pálido_ Se añadió agua (20 mi) y el sólido que precipitó se recogió por filtración, se
20 lavó con agua (5 mi) y se secó, proporciooando (185,6 mg, rendimiento del 80 %) de N-[3-«5-ciano-2-[(1-metil-1Hpirazol-4-il)amino]7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida en forma de un sólido amarillo pálido (mezcla de eis:trans 1:1). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) i5 8,66-9,47 (m, 1H), 8,58 (sa, 1H), 7,84-8,08 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 5,99--6,34 (m, 2H), 5,40-5,71 (m, 2H), 4,06--5,20 (m, 2H) 3,713,90 (m, 3H), 2,90 (sa, 1H), 2,12 (sa, 1 H). miz (APCI+) para C18H1eNe02 = 379,1 (M+H(. Se sometió la mezcla de
25 eisltrans (148 mg, 0,39 mmol) a una purificación adicional usando cromatografía de fluidos supercríticos para separar los isómeros: de esta separación, se extrajeron 64 mg del pico 1 y 60 mg del pico 2. El análisis de RMN de lH de ambos picos reveló que el pico 1 correspondía al isómero eis: RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m, 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J =7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H).
30 miz (APCI+) para C1eH1eNe02 =379,1 (M+Hf.
ES 2 575 710 T9
Ejemplo 6 (Esquema SI: Preparación de N-rtrans-3-H2-[(1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-7H-pirrolol2,3
dlpirimidin-4-iIlaminolciclobutillprop-2-enamida
HNimagen38
Etapa 1-Preparación de ((trans)-3-H2-cloro-7 -H2-ttrimetilsirl)etoxilmetill-7H-pirrolor2 3:dlpirimidinAillamino\ciclobutillcarbamalo terc-butilicoimagen3
A una mezcla de 2,4-dicloro-7-«2-(lrimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (342 mg, 1,07 mmol), preparada
como en el Ejemplo 2, etapa 1, y «trans)-3-aminociclobulil)carbamato terc-bulilico (200 mg, 1,07 mmol) en iPrOH
(4 mi), se añadió DIPEA (0.5 mi). Se añadió una varilla de agitación al recipiente de reacción, se tapó y se calentó en
10 un bloque de reacción a 70 oC durante 2 horas. Se retiró el disolvente y el producto se purificó por cromatografia ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 12 % al 100 % en heptanos, proporcionando el compuesto del título (260 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color rosa.
ES 2 575 710 T9
Etapa 2: Preparación de (((fans }-3-((2-H1-metil-1 H-pi razol-4-iIlamino}-7 -((2-ítrimetilsil illeloxi)metil)-7 H-pirrolo!2 3d1pirimidin 4 jllaminolciclobulil}carbamato tere butílicoimagen3
N""
1", I
fu~'
"N-N
H,Cimagen3
Se cargó un tubo de microondas dolado de una varilla de agitación con «trans)-3-«2-cloro-7-«2
5 (trimetilsilil}etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato terc-butílico (260 mg, 0,55 mmol), 1,4-dioxano (3 mi), CS2C03 (452 mg, 1,4 mmol), Pd2(dbah (16 mg, 0,03 mmol), Xantphos (34 mg, 0,056 mmol) y 1metil-1H-pirazol-4-amina (60 mg, 0,58 mmol). Se lavó abundantemente el tubo con gas nitrógeno y se ca lentó hasta 140 oC en un reactor de microondas Biotage durante 40 mino El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 30 % al 100 % en heptanos, proporcionando el compuesto del titulo
10 (115 mg, rendimiento del 39 %) en forma de una espuma naranja.
EtaDa 3: PreDa ración de rt-{((rans).. 3-am inociclobutil)..ti-( 1-m etil-1 H-Dirazol-4-il)..7 -((2 -tri metilsil"l)etoxilmetill-7 Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 2 4-diaminaimagen39
ES 2 575 7 10 T9
A « trans)-3-((2-( (1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino}-7 -( (2-(trimeti Isilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-4il)amino)ciclobutil)carbamato terc-butilico (115 mg, 0,218 mmol) en DCM (5 mi), se añadió Hel 4 N en 1,4-dioxano (0,3 mi, 1, 2 mmol). Se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se ¡nactivó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 mi). Se añadió DCM (10 mi) y se secó el extracto de DCM sobre MgS04. se filtró y se concentró, propOfcionando el compuesto del título (87 mg, rendimiento del 93 %) en forma de una espuma de color castaño
Etapa 4: Preparación de N-ftrans-3-[(2-[(1-melil-1H-pjrazol-4-illaminol-7=f!2-(lrimetilsi1i1}eloxilmeli1l-7H-pirrolor2 3d1pirimidin 4 jllaminolciclobutillproo-2 enamida
H C CH,
3 , I
H,C-S~
0 ___imagen40
(IVh)
en la que
cada J es, independientemente, eH o N, siempre que al menos un J sea CH, y que, además, no más de un J sea N;
5 nesO, 1 02; pesO, 1 02; Y e es 1, 2, 304.
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVh), o una de sus sales farmacéuticamenle
yR5a
aceptables, en el que R5 cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo el -e3 o alcoxi 10 e1-el. estando el alquilo Cl-~opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e1-e3_
Otras realizaciones se refieren a un compuesto o una sal farmacéuticamenle aceptable de cualquiera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (IV), en el que Y está ausente y m es O, que tiene la fórmula (IVi):
HN~
X
N~
1I ~
en la que
15 el anillo B es cicloalquilo monociclico de 3 a 6 miembros o un heterocidoalquilo monociclico de 3 a 6 miembros; y xesO, 1, 203;e yesOo1 .
Algunas realizaciones se refieren a un compuesto de fórmula (IVi), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, en el que R5 y R5a cada uno, independientemente, está ausente, o es flúor, hidroxi, alquilo Cl~C3 o alcoxi
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5
1O
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
e,-e3, estando el alquilo Cl-G~ opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi e,-e3.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre:
N-[3-( {5-f1uoro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-dlpiri mid in-4-il}oxi )fen il] prop-2-enamida; N-( 3-{[2-( {1 -[2 -( d im eti lamino)etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimid in-4-il]ox.i}fenil)prop-2-enamida; 1-{( 3S,4S}-3-m etil-4-[( {2-\( -meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin-4-il}oxi )metil)pirrolidin-1 -il}prop-2
en-1-ona;
1-{( 3R,4 R)-3-m etil-4 -[({2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]pirrol ¡din-1-il}prop
2-en-1-ona; N-[ cis-3-( {Socia n0-2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; N-[trans-3-({2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-i l)amino]-7 H-pi rrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}a mino }ciclobutil] prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-9H-pu rin-6-il)oxi]fenil}prop-2-en amida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-5-(pirid in-3-il)-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)feniljprop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({5-cloro-2-[ (-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-m etoxipirrolidin1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4R)-3-[((5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a minoj-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metilj-4-{( 1 S)-1h idroxietil]pirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona; N-[(3R)-1-{5-cloro-2 -[(-m etil-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-dJpiri mid in-4-il}piperidi n-3-i Ijprop-2-enamida; N-[ trans-3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-i l)aminoj-5-(pirid in-2-il)-7 H-pirrolo{2,3-d]pirimid in-4-il}oxi)ciclobutilj prop-2enamida; N-m eti I-N-{ trans-3-( {2-{( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino]-S-(piridin-3-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirimidin-4il}oxi}ciclobutil]prop-2-enamida; N-[ trans-3-( {5-ciano-2-{( 1-m etil-1 H-pi razol-4-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-djpirimid in-4-il}oxi)ciclobutiljprop-2-enam ida; 1-{trans-3-etil-4-[( {2 -[(1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pir im idin-4-il}oxi)m etil)pirrolidin-1-il}prop-2-en1-ona; 1-{3-[( {2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)metiljazetid in-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(2R)-2-{((2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)m etiljmoríolin-4-il)prop-2 -en-1-ona; 1-{(25)-2-[({2-[( 1-meti 1-1 H-piraz01-4-il )aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)m etiljmoríolin-4-il}prop-2 -en-1-ona; 1-[(35,45)-3-]( (2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi)m etil]-4-(trifluorometil)pirrolidin- 1-il]prop-2-en-1-ona; 4-{[(3R)-1-aCfiloilpirrolidin-3-iljoxi}-2-[ (1 -metil-1 H-piraz01-4-il)a minoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-5-ca rbonitrilo; N-[3-( {5-cloro-2-[( 1-m etil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] piri mid in-4-il}oxi )fenil]prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 1-etil-1 H-pirazol-3-il)a mino )-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fen il)prop-2-enamida; 1-[(3R,4R)-3-[({2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-i l}oxi)metilj-4-(trifluorom etil)pirrol idin1-il]prop-2-en-1-ona; N-[3-( {2 -[( 1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)a minoj-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fen iljprop-2 -enamida; N-{3-[(2-{[1-(2 -hidroxi-2-metilpropi 1)-1 H-pirazol-4-il]am ino}-7 H-pi rrolo[2,3-d]pirimid in-4-il)oxi]fen il}prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)a mino]-7 H-pirroloI2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil)prop-2-enamida; N-(3-{[2-(1H-pirazol-3-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi}fenil)prop-2-enamida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)feniljprop-2 -enamida; 1-[4-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-i l)amino]-7H-pirrolo]2 ,3-d]pirim idin-4-i l}oxi)-2 ,3-di hid ro-1 H-indol-1-il] prop-2-en-1ona; N-[3-({2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirroloI2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )fen il)prop-2-enamida; N-{3-[(2-{[ 1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-iljamino}-7 H-pirrolo[2 ,3-d]piri mid in-4-il)oxijfenil}prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[1-meti 1-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-7 H-pirrolo[2, 3-d]pirimid in-4-il)oxi)fen il}prop-2-ena mida; N-{3-[(2-{[ 1-( -m etilpiperid in-4-il)-1 H-p irazol-4-i l]amino}-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enam ida; N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipirrolidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enam ida; N-[3-( {2 -[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)aminoj-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il}oxi)fenil]prop-2 -enamida; N-[3-({5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirro10[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-[( 1-acriloil-2 ,3-di hidro-1 H-indol-4-il )oxi]-2-]( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)a mi no]-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-5-ca rbonitrilo; 1-[4-({2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)-2,3-dihidro-1 H-indol-1-il]prop-2-en-1ona; N-{3-[(2-{[ 1-(tetrahid rofuran-3-i 1)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2 -enamida; N-[3-({2-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; 4-{[ trans-1-acriloil-4-ciclopmpilpirrolid in-3-il)m etoxi}-2-1 (-metil-1 H-pirazol-4-il)am ino]-7H-pirrolo[2 ,3-d) pirimid in-Scarbonitrilo; 4-{[ trans-1-acriloil-4-(2,2 ,2 -trifluoroetil)pirrolidin-3-il]m etoxi}-2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-carbonilrilo; N-{3-I( {2-[(1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2, 3-d]pirimid in-4-il}oxi)melil]fenil}prop-2 -enamida; 4-{[ 1-( elenilsulfonil )-2, 3-dih idro-1 H-indol-4-il]oxi}-N-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-7 H-pirrolo{2, 3-d)pirimid in-2-amina; N-{3-[(2-{[3-(metoxim etil)-1-metil-1 H-pirazol-5-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)oxi]fen il}prop-2 -enamida; N-I3-({2 -I( 3-ciclopropil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida; N-[3-({2 -[( 3-etil-1-meti 1-1 H-pirazol-5-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)fenil)prop-2 -enamida; N-[3-({2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-i l}oxi)fenil]prop-2 -enamida; N-[3-f1uoro-5-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-d)pirimid in-4-il}oxi )fenil] prop-2-enamida;
ES 2 575 710 T9
N-{3-[(2-{[1-( 1-meti Ipiperidin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]a mino}-9H-pu rin-6-il)oxi)fenil}prop-2-en amida; N-( 3-{[2-( {1 -[2 -( d im eti lamino)etil]-1 H-pirazol-3-il}amino)-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida; N-{3-[(2-{[1-(2 -hidroxi-2-metilpropil)-1 H-pirazol-4-il]am ino}-9H-purin-6-il )oxi]fenil}prop-2-enamida; N-(3-{[2-({1-[2-(dim eti lamino )etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-9H-pu rin-6-I]oxi}fen il)prop-2-ena mida; N-[3-( {2-[e 1-meti 1-1 H -pirazol-4-il)amino]-9H-pu rin-6-il}oxi )fenil] prop-2-enamida; N-[(cis)3-( {2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino ]-9H-purin-6-il}oxi)cidobutil]prop-2-enamida; N-[( trans)3-( {2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-4-jl}amino]-9H-puri n-6-il}oxi)ciclobulil]prop-2-enamida; N-[3-({5-ciano-2-[( 1-m eli 1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi )fenil]prop-2-enamida; N-(3-{[2-({1-[2-(d im eli lamino)-2-oxoelil]-1 H-pirazol-4-i Ilamino)-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4-il]oxi}fen il)prop-2enamida; N-[2-fluoro-3-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-d]pirimid in-4-H}oxi )fen il]prop-2-ena mida; N-[3-({5-( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il }-2-[(1-melil-1 H-pi razol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-d] pirimid in-4-il}oxi )fenil]prop-2enamida; N-[3-( {5-ciano-2-[( 1-m eli 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi )ciclobutil]-N-melilprop-2enamida; N-[trans-3-({5-cloro-2-[{1 ,3-dim elil-1 H-pirazol-4-il jamino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4-il}oxi )ciclobulil]-N-metilprop2-enamida; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil-1 H-pir azol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-H}oxi )ciclobulil]prop-2-enamida; 1-{(3R}-3-[{{5-cloro-2-[{ -meli 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7H-pi rrolo[2 ,3-d] pirim idin-4-il}oxi)m elil]pirrolid in-1-il}prop-2-en1-ona; 1-[( 3R}-3-( {5-clom-2 -[ (1 -melil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)pirrolid in-1 -il]prop-2-en-1ona; 1-[( 1 R,5S,6s }-6-({5-clom-2-[( -metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-i l}oxi}-3-azabiciclo[3. 1 .O]hex3-il]prop-2-en-1-ona; 1-{(3R, 4Rj-3-{( {5-cloro-2-[(2-elil-2H-1 ,2,3-lriazol-4-iI)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-dJpirimidin-4-il}oxi)m elil]-4metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4Rj-3-[{{2 -[( 3-elil-1-meli1-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-fluoro-7H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4-il}oxi)melil]-4metoxipirrolidin-1-i l}prop-2-en-1-ona; N-[ cis-3-( {5-cloro-2-( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] piri mid in-4-il}oxi }-3-m etilciclobulil] prop-2enamida; 1-{(3R, 4Rj-3-{( {5-cloro-2-[(3-m etoxi-1-melil-1 H-pi raz~-4-iI )am ino]-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirim id in-4-il}oxi)m elil]-4metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona; 1-[(3aR,6aS}-5-{5-cloro-2-[( 1-meti 1-1 H -pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-i I}hexahid ropirrolo[3,4c]pirrol-2(1 H}-iI]prop-2-en-1-ona; 1-[(3R, 4R}-3-( {[5-cloro-2-( {1-[( 3Rj-lelrahidrofuran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo{2,3-d1pirimid in-4il]oxi}metil)-4-m eloxi pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-{(3R,4Rj-3-[({5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-h id roxipirrolid in- 1-il}prop-2-en-1-ona; 1-[(3R, 4R}-3-[({5-cloro-2-[(-melil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )melil]-4(meloximelil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-( trans-3-{[5-cloro-2-( {1 -{3-( dimetilamino)-2 -hidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4illoxi}ciclobulil}-N-metilprop-2-enamida; 1-(2-{5-cloro-2-[(-meti 1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il}-6-oxa-2, 9-diazaspiro[4.5]dec-9-il)prop2-en-1-ona; N-[( 1 S, 3Rj-3-( {5-cloro-2-[(1-m etil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7 H-pirrolo{2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)ciclopentil]prop-2enamida; 4-{[(3Rj-1-acriloilpirrolidin-3-il]amino}-2-[(-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-5-carbonitri lo; 1-[3-({5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo{2,3-d]pirimid in-4-il}amino)azelidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[(3-cia no-1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)ciclobulil]-Nmetilprop-2-enamida; N-[ trans-3-( {2 -[( 1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-iljamino]-5-(pi ridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-il}oxi)ciclobutil]-N metilprop-2-enamida; 1-[(3S,4R}-3-({5-cloro-2-[(1-melil-1 H-pirazol-4-iljamino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}amino)-4-(1H-1 ,2,3-lriazol-1il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[(trans)-3-( (5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirimidin-4-il}a mino }4-fluoropirrolidin-1il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3aS,6aS}-5-{5-cloro-2-[( 1-meti 1-1 H -pirazol-4-i l)amino]-7 H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-i 1}-3a hidroxihexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1 H)-il]prop-2 --en-1-ona; 1-[(3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2 ,3-d1pirimid in-4-il}amino}-4(difluorometil)pirrolidin-1 -i1]prop-2-en-1-ona; N-m eli I-N-{ trans-3-((5-(-melil-1 H-pirazol-3-il)-2-[{ 1-metil-1 H-pirazol-4-il) a mino]-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-4il}oxi)ciclobulil]prop-2-enamida; 1-[(3R,4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pi rrolo[2 ,3-d1pirimid in-4-il}amino)-4(Irifluoromelil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[5-{5-clom-2-[(-m eli 1-1 H-pirazol-4-il lamino]-7H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-4-il}-3a-m eloxi hexa hidropirrolo{3, 4-c ]pirrol2(1 H)--il]prop-2-en-1-ona
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N-m el; I-N-{ trans-3-({2-/(1-metil-1 H-pirazol-4-il}amino]-S-(piridin-2 -;1 )-7H-pirrolo[2 ,3-d]piri midin-4il}oxi)cidobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({S-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-f1uoro-pirrolid in- 1-il}prop-2-en-1-ona;
5 1-{( 35,45)-3-[({5-cloro-2-{(-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino ]-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi )metil]-4-fluoro-p irrolid in-1il}prop-2-en-1-ona; N-(trans-3-{[S-cloro-2-(1H-pirazol-4-ilam ino)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxi}ciclobutil)-N-melilprop-2-enamida; {4-[(4-{[(3R,4R)-1-acriloil-4-metoxipirrolid in-3-il]metoxi}-5-cloro-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-2-il)am ino]-1 H-pirazol-1il}acetonilrilo;
1 O N-[(3Rr1-{5-cloro-2 ~[(-m etil + 1 H-pirazol-4-il )amino] -7 H-pirrolo[2 ,3~pirimidin-4-il}piperidi n-3-il]-N-m etil-prop-2enamida; N-m etiI-N-{ trans-3-((5-( -metil-1 H-pirazol-4-il)-2-1(1-melil-1 H-pirazol-4-il) a mino]-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4il}oxi}ciclobutil]prop-2-enamida; 1-[(3Rr3-({5-clom-2 -[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirim idin-4-il}amillO )pirrolid in-1-il]prop-2-en
15 1-ona; 1-[( 3Sr3-( {5-clom-2-1( 1-metil-1 H-pirazol-4-il}amino ]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirim idin-4-il}amillO )pirrolid in-1-il]prop-2-en-1ona; N-[ trans-3-( (5-cloro-2-[( 1 ,3-dim etil -1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}amino }ciclobutil]-Nmetilprop-2-enamida;
20 1-[(3aR,5aSr5-{5-cloro-2-[(3-metoxi· 1-meti l· 1H-pirazol-4-il)amillO]~7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirim idin-4il}hexahid ropirrolo[3 . 4-c] pirrol-2( 1 H)-il]prop-2-en-1-ona; 1-[( 3R,4Rr 3-{[ (5-cloro-2-{[ 1-(2-hidroxipropil)-1 H-pirazol-4-il)a mino}-7 H-pirrolo]2,3-d)pirimid in-4-il)oxi]metil}-4metoxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr3-{I(5-cloro-2-{[ 1-(2-hidroxietil)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7 H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-4-il)oxi]metil}-4
25 metoxipirrolidin-1-il)prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr3-( {[5-cloro-2-( (1 -{(3S)-letra hidrofu ran-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo[2.3-d)pirimid in--4-i I)oxi}meti 1)-4-m etoxi pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; 1-[(3R,4Rr 3-( {[5-cloro-2-( {1-{( 3R)-letrahidrofu ra n-3-il]-1 H-pirazol-4-il}a mino )-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4il]oxi}metil)-4-metoxipirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;
30 N-(3-{[2-({3-[2-(d im etilamino )etoxi]-1-m etil-1 H-pirazol-5-i I}a mino )-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il]oxi}-2
fluorofenil)prop-2-enam ida; 1-[3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il}a mino]~7H-pirrolo{2,3-d)pirimid in-4-il}oxi)azetidin-1 ~il]prop-2-en-1 -ona; N-(2-fluoro-3-{[2-( {1 -[ (3Sr 1-m elilpirrolid in-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino )-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pi rimidin-4-il]oxi}fenil)prop2-enamida;
35 N-(3-fluoro-5-{[2-( {1-[( 3Rr1-m etilpirrolid in-3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino )-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimidin-4-il]oxi}fenil)prop2-enamida; N-[ trans-3-( {5-cloro-2-[( 1-m elil· 1 H-pir azol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi)ciclobulil]-N-m elilprop-2enamida; N-[ cis-3-( {2 -[ (1-melil-1 H-pirazol-4-il}a mino]-5-(piridin-3-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi }ciciobutil)prop-2
40 enamida; 1-[(3R,4Rr3-[( {5-cloro-2-[( -melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]. 7 H-pirrolo[2,3-d)pirimidin--4--il}ox¡)metil]~4(trifluorometi I)pirrolidin-1-il]prop-2-en~1-ona; 1-{( 3R,4R)-3-[( {5-cloro-2-{(~melil-1 H-pirazol-3-il}a mino]. 7 H-pirrolo{2,3-d)pirim idin-4-il}oxi)metil]-4-m etoxipirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona;
45 1-(2-{5-clom-2-[(~meti1-1 H-pirazol-4-il )amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]piri midin-4-il}-6-oxa-2, 9-diazaspiro[4 .5]dec-9-il)prop2-en-1-ona; N-[ trans-3-( (5-cloro-2-[( 1-m elil· 1 H-pir azol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-4-il}oxi)-1-melilciclobulil]prop-2· enamida; N-[ cis-3-( (5-cloro-2.(( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il )amino] -7 H -pirrolo[2 ,3-d) piri mid in-4-il}oxi r1-m elilciclobulil] prop-2
50 enamida; {4-[ (4-{I(3R, 4R)-1-acriloil-4-meloxipirrolid in-3-i l]meloxi}-5-clom-7 H-pirrolo[2,3-d)pirimid in-2-il}a m ino]-3-melil-1 Hpirazol-1-il}acetonilri lo; N-{trans-3-[( 5-cloro-2-{{ 1-( cianom elil) -1 H-pirazol-4-iI]a mino }-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin-4-il )oxi)ciciobulil}-Nmetilprop-2-enamida; y
55 1-{( 3R,4R)-3-m eloxi-4-[({2-[ (1 -metil-1 H-pirazol-4-il )amino)-5-(piridin-2 -i 1)-7 H-pirrolo[2,3-o]pirimidin-4i I}oxi)meti l)pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,
o una de sus sales farmacéulicamente aceplables
En realizaciones adicionales, el compuesto se selecciona entre:
1-{( 3R,4R)-3-{({5-cloro-2-[ (-melil-1 H-pirazol-4-il}a mino)-7 H-pirrolo(2,3-d)pirim idin-4-il}oxi )metil)-4-m eloxipirrolid in
50 1-il}prop-2-en-1 -ona; N-[3--( (5-( 1 -m eti 1·1H--pirazol-4-il)-2-[( 1-m etil ~1 H-pirazol--4--il)am ino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] pirimid in-4-il}oxi )fenil]prop-2enamida; N-[trans-3-({2-[e 1 ,3-dimelil-1 H-pirazol-4-il}a mino]-5-(pi rid in-2-il )-7 H-pirrolo[2 ,3-d) pirim idin-4-il}oxi}ciclobutil]-Nmetilprop-2-enamida;
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1-[( 3S, 4R}-3-( {5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 H-pirrolo{2,3-dlpirimidin-4-il}amino }-4-( 1 H-1 ,2,3-triazol-1il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[( 3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo{2,3-d]pirimidin-4-il}amino}-4(Irifluorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona; N-m eti I-N-{ trans-3-( {2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il}amino]-5-(piridin-2 -il)-7 H -pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{({S-cloro-2-[ (1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}o xi)m elil]-4-f1uoro-pirrol¡din1-il}prop-2-en-1-ona; y 1-{(3R,4R)-3-m eloxi-4-[( {2 -[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il )amino)-5-(piridin-2 -i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]piri mid in-4il}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona,
o una de sus sales farmacéutica mente aceptables
Algunas rea lizaciones se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Más rea lizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero que comprende administrar al mamífero una cantidad de una composición de cualqu iera de las realizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celu lar anómalo
Otras rea lizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar al mamifero una cantidad de un compuesto de cualquiera de las rea lizaciones de los compuestos de fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), o una de sus sales farmacéutica mente aceptables, que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
Realizaciones adicionales se refieren al procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo, siendo el crecimiento celular anómalo cáncer.
Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cancer, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de células basales, cáncer de meduloblasloma, cáncer de hígado, rabdomiosarcoma, cancer de pulmón, cancer de huesos, cáncer pancreático, cancer de piel, cancer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cancer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cue110 uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejido blando, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tronco cerebral y adenoma de la pituitaria,
o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores
Otras realizaciones se refieren al procedimiento de tratamiento del cáncer de pulmón, en el que el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón no microcitico
Descripción detal1ada de la invención
En el presente documento, se pueden usar las siguientes abreviaturas: Ac (acetilo); APCI (ionización química a presión atómica); Boc (lorc-butoxicarbonilo); Boc:P (di-lorc-butil-dicarbonato); paladaciclo BrettPhos (cloro[2(diciclohexilfosfin}-3,6-dimetoxi-2',4',6'-tri isopropil-1, 1 '-bifenil][2-(2-aminoetil)fenil[paladio (11»; DCC (1,3 diciclohexilcarbodiimida); OCM (diclorometano); Desoxo-Fluor® (bis(2-metoxietil)aminosulfurtrifluoruro); OIAD (azodicarboxilato de diisopropilo); OlEA (diisopropiletilamina); DIPEA (N,N-diisopropiletilamina); DMAP (4dimetilaminopiridina); DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); OPPA (difenil-fosforazidato); eq (equivalentes); Et (etilo); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); Et20 (éter dietilico); FBS (suero bovino fetal); HATU (hexanurorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il}-1,1,3,3tetrametiluronio); HMDS (bis(trimetilsilil)amina, que también se conoce como hexametildisilazano o hexametildisiloxano); HOAc (ácido acético); HPLC (cromatografía líquida de alta resolución); iPr (isopropilo); iPrMgCI (cloruro de isopropilmagnesio); iPrOH (alcohol isopropilico); KHMDS (bis{trimetilsilil}amida de potasio); LAH (hidruro de litio y aluminio); EMCL (espectrometría de masas para cromatografia liquida); LiHMDS (bis(trimetilsilil)amida de litio); Me (metilo); MeOH (metanol); MeeN (acetonitrilo); N (normal); N/A (no disponible); NaHMOS (bis(trimetilsilil)amida de sodio); NID (no determinado); NIS (N-yodosuccinimida); NMM (N-metilmorfolina); RMN (resonancia magnética nuclear); Pd2(dba)3 (Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (O»; GP (grupo protector); Ph (fenilo); Phl(OAc12 (diacetato de yodobenceno); kPa (kilopascales); Fr (factor de retenciÓn); RPMI (Roswell Par1< Memorial Institute); TA (temperatura ambiente); sat (saturada); SCX (intercambio catiónico fuerte); SEM (2(trimetilsilil)etoximetilo); SEM-CI (cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo); CFS (cromatografía de fluidos supercríticos); TBAF (nuoruro de tetrabutilamonio); TBDPS (terc-butildifenilsililo); TBS (terc-butildimetilsililo); t-BuXPhos paladaciclo (cloro[2-( di-lorc-butilfosfino )-2',4', 6'-tri isopropil-1 ,1 '-bifenil][2-(2-a m inoetil)fen il)[paladio (11); TF A (trifluoroacetato); THF
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(Ietrahidrofurano); CCF (cromatografía en capa fina); tolueno (metilbenceno); lasilo (p-toluenosulfon ilo); y Xantphos (4,5-bis(difenilfosfin)-9,9-dimetilxantellO)_
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o nuoro, doro, bromo o yodo. Además, ellérmino "halógeno" se refiere a F, el, Br o L En el presente documento, se entiende que los términos flúor, fluoro y F, por ejemplo, son equivalentes
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalenles saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de uno a seis, o de uno a tres átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El término "alquilo C,-Ce· se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. El térmillO "alquilo C,-Ce" incluye en su definición los términos ·alquilo C,-C3" y ·alquilo C,-C4•. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2metilbutilo, (S)--2-metilbutilo, 3--metilbutilo, 2,3--dimetilpropilo, 2,3--dimetilbutilo, hexilo y similares
El término ·alquenilo· , como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalenles saturados que contienen, en ciertas realizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Los radicales alquenilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término ·alquenilo Cz-Ce· se refiere a un radical alquenilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El doble enlace puede o no puede ser el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, butenilo, pentenilo, 3-hexenilo y similares.
El térm ino "alquinilo·, como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalentes saturados que contienen, en ciertas rea lizaciones, de dos a seis átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Los radicales alquinilo incluyen restos tanto lineales como ramificados. El término ·alquinilo Cz-Ce", se refiere a un radical alquinilo que contiene de dos a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. El triple enlace puede o no puede ser el punto de unión a otro grupo. Los grupos alquinilo incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 2-metil-2-propinilo, butinilo, pentinilo, 3-hexinilo, y similares.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo que está unido a un solo átomo de oxigeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxigeno. Un radical alcoxi puede representarse como alquil-O-. El término ·alcoxi C,-Ce· se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a anillos monocíclicos, bicíclicos condensados o con puente o triciclicos que contienen, en ciertas realizaciones, de tres a diez átomos de carbono Como se usa en el presente documento, un anillo de grupo cicloalquilo puede contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces. El término ·cicloalquilo" también incluye grupos espirocicloalquilo, incluyendo sistemas de múltiples anillos unidos por un solo átomo. Los términos "cicloalquilo C3-C,O·, ·cicloalquilo Cs-Cr", "cicloalquilo C3-C4", ·cicloalquilo C3-CS· y ·cicloalquilo Cs-Cr" contienen de tres a diez, de tres a siete, de tres a cuatro, de tres a cinco y de cinco a siete átomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1)octanilo, biciclo[S.2.0)nonanilo, adamantilo y similares.
El término "heterocicloalquilo· , como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillos monocíclicos, bicíclicos condensados o con puente, o tricíclicos o espirocíclicos, no aromáticos, que contiene, en ciertas realizaciones, un total de tres a diez átomos por anillo, en el que de uno a cuatro átomos del anillo son heteroátomos seleccionados, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el átomo de azufre puede estar opcionalmente oxidado con uno o dos átomos de oxígellO, siendo el resto de átomos del anillo carbono, con la condición de que dichos sistemas de anillos pueden no contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo también puede estar sustituido por un grupo oxo (=0) en cualquier átomo de carbono disponible. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Además, dichos grupos pueden estar unidos al resto de los compuestos de rea lizaciones desveladas en el presente documento a través de un álomo de carbono o un heleroálomo, si es posible. Los términos "helerocicloalquilo de 3 a 10 miembros·, "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" y ·heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros· contienen de tres a diez, de tres a siete y de tres a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo saturados incluyen, pero sin limitación:
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H H
Jj, 6. ~ [j d [J Ó
adraRo ,"nmo niñolna oletano l/etano azetidino teflahldroftJrano 1911ran1l0) (tinmllo) (azir'ldinilo) (oretanílo) Uietanllo) ¡.uetfllinIlOJ (Ietmhldroluranllo)
H
ó O O O
tetrattidropi,-ano tetrahiOrotiopirano letrnltidrotioleno pfrroUdlnll
(retrahldroplranllo) Itell;JhldrQUopirnnllo)
(tetrahidrotiolenilo) IplrroUdínllo)
ó () () (~) ()
O S O S pipendina 1,4-dioxano , ,4--0x¡Uiano morfotina 1.4·ditiano
(piperidiníloj (1 ,4--dlounUoJ (1,4--0xatianilo) (morfoljnilo) 11 .4-dftianilol
fj H
() () o o 6
S~ 1,4-3z,uI,1"0 ollepnno liepano azepano
piperalina
(1 .4 ...lIlallanllo) (oxapanilo) (tiepimilo) (azepanllol(piperazinilOI
c) c) c) ()
1,4-dioxepano 1.4-0ntiepano H 1.•_áitlBpaoo (1,4-dloKepanllo) ¡1,4_oxatíepanllo) 1,4-0xiazep8no C1,4-drtiepanllol 11.'·oxaazepanl1ol
(') l') 0L
~ ~
bicidop.2.1Ioctano1,4_tie.llepano 1.4_dialep"no bTciclo[2.2.1IhBpfano (1,·U ieilzepanilo) {1,4-.dlazepanilo)
Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo parcialmente insalurados adecuados incluyen, pero sin limitación:
5
10
15
20
25
30
35
40
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o o Oo
-3j 4-dihidro-2 H-pírnn o 5,6-dl hidr0-2 H-pi rono 2H-pirano IJA-dihfdro-2H-pir.ln Uo) (5,6-dillidro-2H-pironílo) (2H-pifilnitol
6
1.2, J,4-letrahl dropirldina 1.2. 5,6.tetrahidropiridi na ( t ,2.3.4 -tetra hidropiridill Uo I I1.2.5, 6-tetrah Idropiridinilo)
El término "arito", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo derivado de un hidrocarburo aromático que contiene, en ciertas realizaciones, de cinco a diez átomos de carbono. El término "arilo Cs-C1o" contiene de cinco a diez álomos de carbono. Los ejemplos de dichos grupos incluyen, pero sin limitación, fenilo y naflilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos aromáticos policiclicos condensados en los que un anillo aromático está coodensado a uno o más ani llos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 1-naftilo, 2-naftilo, 1antracilo y 2-antracilo. También se incluye dentro del ámbito del término "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo en el que un anillo aromático está condensado a uno o más anillos no aromáticos, tales como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en el que el radical o punto de unión está en el ani llo aromático.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o biclclico aromático que tiene un total de 5 a 12 átomos en su anillo y que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado, independientemente, entre nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomos de oxígeno adyacentes ni dos átomos de azufre adyacentes. Las expresiones "heteroarilo de 5 a 12 miembros" y "heteroarilo de 4 a 6 miembros" contienen de cinco a doce y de cuatro a seis átomos por anillo, respectivamente. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizin ilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, furo[3,2-b]piridinilo, benzotiazolilo, benzofurazanilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirido[3,4djpirimidinilo, pteridinilo.
También se incluye en el ámbito de la expresión "heteroarilo de 5 a 12 miembros", como se usa en el presente documento, heterociclos de nitrógeno insaturados benzo-condensados, que se refieren a un grupo heterocíclico en el que hay un anillo heteroaromático condensado a uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares.
El término "trata r", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, significa invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastomo o la afección al que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o dicha afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como se acaba de definir "tratar".
Como se usa en el presente documento, una cantidad "eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia, agente, compuesto o composición que es una cantidad suficiente para reducir la gravedad de síntomas de la enfermedad, aumentar la frecuencia y duración períodos sin síntomas de la enfermedad o una prevención de la deficiencia o discapacidad debido a la enfermedad -ya sea como una sola dosis o de acuerdo con una pauta de múltiples dosis, solo o en combinación con otros agentes o sustancias. Un experto habitual en la materia sería capaz de determinar dichas cantidades basándose en factores tales como el tamaño del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto y la composición en particular o vía de administración seleccionada. El sujeto puede ser un mamífero humano o no humano (por ejemplo, conejo, rata, ratón, mono u otro primate de orden inferior)
Las realizaciones desveladas en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los indicados en la fórmula (1), fórmula (11), fórmula (111) o fórmula (IV), pero por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza Los ejemplos de isótopos que
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se pueden incorporar en los compuestos de las realizaciones desveladas en el presente documento incluy.en isóto~s de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, lH, 3H, j e, 14C, 15N, 1$0 , 170, 31p, 32p, 35S, 16F y 36a, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente
documento y las sales farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del ámbito de las presentes realizaciones. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de las rea lizaciones desveladas en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan los isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de sustratos y/o fármacos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmerJte preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas debidas a una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, al aumento de la semivida in vivo o a menores requisitos de dosis y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de las realizaciones desveladas en el presente documento se pueden preparar generalmente llevando a cabo los procedimientos desvelados en los siguientes esquemas y/o en los ejemplos y las preparaciones, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible con un reactivo no marcado isotópicamente.
Algunas rea lizaciones se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen las sales de adición de ácido y de adición de base de los mismos.
Algunas realizaciones también se refieren a las sales de adición de ácido farmacéuticamenle aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácido adecuadas, es decir, sales que contienen aniones farmacolágicamerJte aceptables, incluyen, pero sin limitación, sales de acetato, citrato ácido, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bitartrato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexaftuorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidratolbromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfatoffosfato de hidrógenolfosfato de dihidrógeno, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, p-toluenosulfonato, tosilato, triftuoroacetato y xinofoato.
Realizaciones adicionales se refieren a sales de adición de base de los compueslos descrilos en el presente documento. Las sales de adición de base adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de bases adecuadas se incluyen las de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, tromelamina y sales de cinc
Los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamerJte aceptables de dichos compuestos básicos descritos en el presente documenlo son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales de clorhidrato, bromhidralo, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamalo, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1, 1'-metilenbis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en el presente documento que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente
Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéutica mente aceptables de aquellos compuestos de los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza ácida son las que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, pero sin limitación, las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina hidrosolubles tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables
Los compueslos de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen todos los eslereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de dichos isómeros. Aunque se incluyen lodos los estereoisómeros dentro del ámbilo de las presentes reivindicaciones, un experto en la materia reconocerá que se pueden preferir estereoisómeros particulares
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en varias formas tautoméricas, incluyendo la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina e isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas se incluyen dentro del ámbito de las presentes realizaciones. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, por lo general, predomina un tautómero. Aunque se puede describir un tautómero, las presentes realizaciones incluyen todos los
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lautómeros de los presentes compuestos.
Las presentes realizaciones también incluyen alropisómeros de los compuestos descritos en el presente documento. Los alropisómeros se refieren a compuestos que se pueden separar en isómeros rolacionalmente restringidos.
También se pueden formar hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfalo y hemicalcio
Para una revisión de las sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los procedimientos de preparación de sales farmacéutica mente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento son conocidos para un experto en la materia.
El término "salvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Por consiguiente, algunas realizaciones se refieren a los hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros cisltrans (o Z1E) geométricos. Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles mediante una barrera de baja energía, se puede producir isomeria tautomérica (tautomería). Eslo puede adoptar la forma de tautomeria de protones en los compuestos descritos en el presente documento que contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima, o la denominada tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería
Se incluyen dentro del ámbito de las presentes realizaciones todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo los compuestos que muestran más de un tipo de isomeria, y las mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o de base en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, d-Iaclato o I-lisina, o racémioo, por ejemplo, di-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cisltrans pueden separarse por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, cromatografia y cristalización fraccionada
Las técnicas convencionales para la preparaciórl/el aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o la resolución del racemato (o el racemato de una salo un derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión quiral (HPLC)
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol o, en el caso en el que un compuesto descrito en el presente documento contiene un resto ácido o básico, una base o un ácido tal como 1-feniletilamina o écido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada, y convertirse uno o ambos diastereoisómeros en elllos enantiómerols purols correspondiente/s por medios bien conocidos para un experto
~Crecimiento celular anómalo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición de contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan mediante la expresión de una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de una tirosina quinasa receptora; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la tirosina quinasa; (3) cualquier tumor que prolifera portirosina quinasas receptoras; (4) cualquier tumor que prolifera por la activación de serinaftreonina quinasa aberrante; y (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación de serinaftreonina quinasa aberrante
otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero. Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz para tratar el crecimiento celular anómalo.
En otras realizaciones, el crecimiento celular anómalo es cáncer
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer intestino
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delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso cenlral (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores
Realizaciones adicionales se refieren a procedimientos de tratamiento de tumores sólidos de cáncer en un mamífero. Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de tumores sólidos de cáncer en un mamifero que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho de tumor sólido canceroso
En otras realizaciones, el tumor sólido canceroso es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular o de vejiga
otras realizaciones se refieren a procedimientos de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamifero que comprende administrar a dicho mamifero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidOfes del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos
Más realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular allÓmalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer de intestino delgado, cáncer de sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica
o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una rea lización, el procedimiento comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que sea eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso. En una realización preferida, el tumor sólido es de cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, uterino, testicular y vejiga
En otra realización de dicho procedimiento, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéutica mente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas yantiandrógenos
Realizaciones adicionales se refieren a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéutica mente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de huesos, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer reclal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene,
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cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de vejiga, cáncer del riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, soriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis
otras realizaciones se refieren a un procedimiento de tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéutica mente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo en combinación con otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos Algunas realizaciones contemplan una composición farmacéutica para tratar el crecimiento celular anómalo, composición que incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, antimelabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas yantiandrógenos
Otras realizaciones más se refieren a un procedimiento de tratamiento de un trastomo asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, como se ha definido anteriormente, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de dicho trastomo en combinación con uno o más agentes antitumorales mencionados anteriormente. Dichos trastomos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastomos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, sindrome de presunta histoplasmosis ocular y neovascularización retinal por retinopatia diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos de huesos y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, 80rrelia burgdolferi, Yersinia sp., Borde/ella perlussis y estreptococos del grupo A
Algunas realizaciones se refieren a un procedimiento de (y a una composición farmacéutica de) tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, un solvato o un hidrato farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes antiangiogénicos, inhibidores de la transducción de señales (por ejemplo, que inhiben los medios mediante los cuales las moléculas reguladoras rigen los procesos fundamentales de crecimiento celular, la diferenciación y la supervivencia comunicada dentro de la célula), y agentes antiproliferativos, cantidades que, en conjunto, son eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo
Los agentes antiangiogénicos, tales como los inhibidOfes de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa 11) se pueden usar en combinación con un compuesto descrito en el presente documento en los procedimientos y las composiciones farmacéuticas descritos en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREXTM (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, ViolO( (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Los ejemplos de inhibidores de las metaloproteinasas de matriz útiles se describen en el documento WO 96f33172 (publicado el 24 de octubre de1996), el documento WO 96/27583 50 (publicado el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea n.o 97304971 .1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea n.o 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), el documento WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), el documento WO 98103516 (publicado el 29 de enerode 1998), el documento WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), el documento WO 98133768 (publicado el 6 de agosto de 1998), el documento WO 98f30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de patente europea 606.046 (publicado el 13 de julio de 1994), publicación de patente europea 931 .788 (publicado el 28 de julio de 1999), el documento WO 90105719 (publicado el 34 de mayo de 1990), el documento WO 99f52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), el documento WO 99f29667 (publicado el 17 de junio de 1999), la solicitud internacional PCT n.o PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea n.o 99302232.1 (presentada el25 de marzo de 1999), solicitud de patente británica n.o 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de EE.UU. n.o 60f148 .464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos n.o 5.863.949 (emitida el 6 de enero de 1999), patente de Estados Unidos n.o
5.861 .510 (emitida el19 de enero de 1999) y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el25 dejunio de 1997)
Los inhibidores de MMP-2 y de MMP-9 preferidos son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1 Más preferentemente, son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto al resto de metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP
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11, MMP-12 Y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos descritos en el presente documento son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los siguientes compuestos:
ácido 3-[[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfoniIH1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxamida de ácido 3-exo-3-[4-(4-f1uoro-fenoxi}-bencenosulfonilamino)-B-oxa-biciclo[3.2.1]oclano-3-carboxílico; hidroxam ida de ácido (2R,3R)-1-[ 4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi}-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-m etil piperidin-2carboxílico; hidroxamida de ácido 4-[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino)-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-f1uoro-fenoxi)-bencenosulfonilH1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico; hidroxamida de ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino[-tetrahidro-piran-4-carboxílieo; hidroxamida de ácido 3-[4-( 4-cloro-fenoxi)-bencenosu Ifonilamino]-tetra hidro-piran-3-carboxílico; hidroxamida de ácido (2R,3R)-1-[4-(4-nuoro-2-metil-benciloxi}-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2carboxílico; ácido 3-[[4-( 4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfoni 1[-( 1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil}-amino ]-propión ieo; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; h idroxa mida de ácido 3-exo-3-{4-( 4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3 .2.1]octano-3-ca rbox ílieo; hidroxamida de ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3carboxílico; y hidroxamida de ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, sutent y axitinib, también se pueden combinar con un compuesto descrito en el presente documento. Los inhibidOfes de VEGF se describen, por ejemplo, en el documento WO 99124440 (publicado el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), el documento WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), el documento WO 99f61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), el documento WO 98f50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), la patente de Estados Unidos n.o 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), la patente de Estados Unidos n.o 5.792.783 (expedida el11 de agosto 1998), la patente de Estados Unidos n.o US
6.653.308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), el documento WO 99110349 (publicado el 4 de marzo de 1999), el documento WO 97f32856 (publicado el12 de septiembre de 1997), el documento WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), el documento WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), el documento WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99f16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y el documento WO 98/02437 (publicado el22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF especificos son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE.UU.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de South San Francisco, Califomia; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, Califomia).
Los inhibidOfes del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo WeUcome pic) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE.UU.) y 2B-1 (Chiron), se pueden administrar en combinación con una compuesto descrito en el presente documento. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen herceptina, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en el documento WO 98f02434 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 99f35146 (publicado el 15 de julio de 1999), el documento WO 99/35132 (publicado el15 de julio de 1999), el documento WO 98f02437 (publicado el 22 de enero de 1998), el documento WO 97f 13760 (publicado el 17 de abril de 1997), el documento WO 95f19970 (publicado el27 de julio de 1995), la patente de Estados Unidos n.o 5.587.458 (emitida el 24 de diciembre de 1996) y la patente de Estados Unidos n.o 5.877.305 (emitida el 2 de marzo de 1999). Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en las realizaciones descritas en el presente documento también se describen en la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f117.341 , presentada el 27 de enero de 1999, y la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f117346, presentada el 27 de enero de 1999. Otros inhibidores del receptor ErbB2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GW-572016 (Glaxo-Wellcome).
También se ha demostrado que otros diversos compuestos, tales como los derivados de estireno, poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa, y algunos de los inhibidores de tirosina quinasa han sido identificados como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patentes europeas, en concreto, EP O 566 226 A1 (publicada el 20 de octubre de 1993), EP O 602 851 A1 (publicada el 22 de junio de 1994), EP O 635507 A1 (publicada el 25 de enero de 1995), EP O635 498 A1 (publicada el25 de enero de 1995) y EP 0520722 A1 (publicada el 30 de diciembre de 1992), se refieren a ciertos derivados biciclicos, en particular, a derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades contra el cáncer como resultado de sus propiedades inhibidoras de tirosina quinasa. También, la solicitud de patente mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a ciertos compuestos de arilo y heteroarilo bis-monociclicos y bicíclicos como inhibidores de tirosina quinasa que son útiles en la inhibición de la proliferación celular anómala. Las solicitudes de patente mundial W096/16960 (publicada el6 de junio de 1996), WO 96f09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97f30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), WO 98f02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 98f02437 (publicado el22 de enero de 1998) y WO 98102438 (publicado el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos
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bicíclicos sustituidos como inhibidores de ¡irosina quinasa que son útiles para el mismo fin. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos anticancerosos son la solicitud de patente mundial WOOOf44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), el documento EP 1029853A1 (publicado el 23 de agoslo de 2000) y el documento W001/98277 (publicado el12 de diciembre de 2001 l.
Los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de EGFR induyen gefinilib, erlotinib, icotinib, afatinib y dacomitinib. Los inhibidores de anticuerpos monoclonales de EGFR, tales como cetuximab, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención
Los inhibidores de c-Met se pueden administrar en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de c-Met induyen crizotinib y ARQ-197. Los inhibidores de anticuerpo monoclonal de c-Met, tales como MetMAb, también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención.
Otros agentes antiproliferativos que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento incluyen inhibidores de la enzima famesi1 proleina transferasa e inhibidores del receptor de tirosina quinasa PDGFr, incluyendo los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos· 09f221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09f501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el31 de marzo de 2000); 091202796 (presentada el22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el10 de diciembre de 1999); 60f177718 (presentada el21 de enero de 2000); 60f168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000)
Un compuesto descrito en el presente documento también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular allÓmalo o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4), y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de farnesil proteína transferasa, por ejemplo, los inhibidores de farnesil proteína transferasa descritos en las referencias citadas en el apartado de "Antecedentes" anterior. Los anticuerpos de CTLA4 especificos que se pueden usar en las presentes realizaciones incluyen los descritos en la solicitud provisional de Estados Unidos n.o 60f113 647 (presentada el 23 de diciembre de 1998).
Un compuesto descrito en el presente documento se puede aplicar como una terapia única o puede implicar una o más otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas, por ejemplo, entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5-ftuorouracilo, capecitabina, citosina arabinósido e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimelabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.o 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6--ilmetil}-N-metilamino]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos ta les como Casodex (4'--cia no-3--(4-fluorofen ils u Ifonil}-2 -h idroxi-2 -metil-3'(trifluorometil)propiona n ilida)
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con uno o más de una variedad de agentes anticancerosos o agentes para el cuidado de apoyo. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, Hel de irinotecán (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirubicina (Elience), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan), bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (lressa), y combinaciones de los mismos. Algunas realizaciones también contemplan el uso de los compuestos descritos en el presente documento junto con la terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar y combinaciones de los mismos. Además, algunas realizaciones proporcionan un compuesto descrito en el presente documento solo o en combinación con uno o más productos de apoyo, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetron (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend o combinaciones de los mismos Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento.
Los compuestos descritos en el presente documento se pueden usar con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimelabolitos, antibi6ticos, agentes antitumorales derivados de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. A este respecto, a continuación, se presenta una lista no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento
Los agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina,
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AP-5280, apaziquone, brostalicina, bendamuslina, carmuslina, eslramustina, folemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y milolactol; compuestos alquilantes coordinados con platino que induyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino
Los antimetabolilos incluyen, pero sin limitación, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5ftuorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcilabina, fludarabina, 5-azacilidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflomitina, etinilcilidina, arabinósido de cilosina, hidroxiurea, TS-1, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la solicitud de patente europea n.o 239362 tal como ácido N-(5--[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-Lglutámico.
Los antibióticos incluyen, pero sin limitación: aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunOfrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, galarubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemOfubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina.
Los agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, fOfmestano, anti-estrégenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara), o antiandrógenos tales como bicalutamida, f1utamida, mifepristona, nilutam ida, CasodeX® (4 '-ciano-3--( 4-fluorofeni Isu Ifonil)-2-hidroxi-2-m etil-3'-(trifluorometil)propiooanil ida) y combinaciones de los mismos.
Las sustancias antitumorales de origen vegetal incluyen, por ejemplo, las seleccionadas entre inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paditaxel.
Los agentes inhibidores de la topoisomerasa citotóxica incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en adarubicina, amonafida, belotecán, camptotecina, 1()"'hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecán, HCI de irinotecán (Camptosar), edotecarina, epirubicina (ElIence), etop6sido, exatecán, gimatecán, lurtotecano, mitoxantrona, pirarubicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, tafluposida y topotecán, y combinaciones de los mismos.
Los agente inmunológicos incluyen interferones y otros numerosos agentes potenciadores del sistema inmune. Los interferones incluyen interfer6n alfa, inlerfer6n alfa-2a, interfer6n alfa-2b, interfer6n beta, interfer6n gamma-la o intel1erón gamma-ni Otros agentes incluyen PF3512676, filgrastim, lentinan, sizofilan, TheraCys, ubenimex, WF-l0, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab, ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinan, vacuna contra el mela noma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizin, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge
Los modificadores de respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciaci6n de células de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antitumoraL Dichos agentes incluyen crestina, lentinan, sizofiran, picibanil o ubenimex
otros agentes contra el cáncer incluyen alitretinoína, ampligen, bexaroteno de atrasentán, bortezomib, bosentán, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoína
otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledr6nico, angiostatina, aplidina, cilengtide, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraína y Vitaxin.
Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino.
Los derivados de la camptotecina incluyen, pero sin limitación, camptotecina, 1()"'hidroxicamptotecina, 9aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edolecarina y topotecán.
Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, por ejemplo, Iressa y SU5416
Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, Herceptin, Erbitux, Avastin y Rituximab.
Los inlerferones incluyen, por ejemplo, inlerferón alfa, inlerfer6n alfa-2a, inlerfer6n alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a e interferón gamma-n1 .
Los modificadores de respuesta biológica incluyen agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células
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de tejido para dirigirlas a que tengan actividad antilumoral. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, crestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex
Otros agentes anlilumorales incluyen, por ejemplo, mitoxanlrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina y tretinoína. Además, los inhibidores de PI3K y los tratamientos contra el cáncer dirigidos a RAS se pueden combinar con los compuestos descritos en el presente documento
Algunas realizaciones también se refieren a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula 1, fórmula 11, fórmula 111 o fórmula IV, o una salo un solvato farmacéulicamente aceptables del mismo, como se define en el presente documento anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéutica mente aceptables
otras realizaciones se refieren a una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula 1, fórmula JI , fórmula JlI o fórmula IV, o una salo un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, como se define anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, como es evidente, la dosis administrada variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula 1, fórmula JI , fórmula 111 o fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferentemente de 1 mg a 250 mg, más preferentemente de 10 mg a 100 mg
Las presentes rea lizaciones también engloban composiciones de liberación sostenida
La administración de los compuestos descritos en el presente documento (de aquí en adelante "compuesto/s activos") se puede efectuar mediante cualquier procedimiento que permita la liberación de los compuestos en el sitio de acción. Estos procedimientos incluyen las vias oral, intraduodenal, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), tópica y rectal.
El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede implicar una o más otras sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas entre, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo, 5fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos desvelados en la solicitud de patente europea n.o 239362 tal como écido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-Nmetilamin]-2-tenoil}-L-glutámico; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y antihormonas, por ejemplo, antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como CasodeX® (4'-ciano3-(4-fluorofenilsulfonil}-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento
La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para la administración oral en forma de comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral en forma de una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica en forma de una pomada o crema, o para la administración rectal en forma de un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración única de dosis exactas. La composición farmacéutica incluirá un vehiculo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto descrito en el presente documento como un principio activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc
Las formas de administración parenteral ilustrativas incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o de dextrosa. Dichas formas de dosificación pueden estar adecuadamente tamponadas, si se desea
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Así pues, para la administración oral, se pueden emplear comprimidos que contengan diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y acacia. Además, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco suelen ser útiles para formar comprimidos. También se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferidos, para ello, incluyen laclosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de allo peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para la administración oral, el compuesto activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos y las preparaciones proporcionados a continuación ilustran y dan ejemplos de los compuestos descritos en el presente documento, así como de los procedimientos de preparación de dichos compuestos. El
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ámbito de las realizaciones descritas en el presente documento no se limita, en modo alguno, a los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique lo contra rio, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica de diastere6meros. Los enanti6meros
5 individualesfdiaslereómeros pueden obtenerse mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia
En los ejemplos mostrados, en ocasiones, se aislaron formas de sal como consecuencia de los aditivos de la fase móvil durante la purificación cromatográfica basada en la HPLC. En estos casos, se aislaron sales tales como formialo, trifluorooacelato y acetato, y se ensayaron sin mayor procesamiento. Se reconocerá que un experto en la materia será capaz de producir la forma de base libre mediante metodologfa convencional (tal como el uso de
10 columnas de intercambio iónico o realizando extracciones básicas sencillas usando una base acuosa suave)
En general, los compuestos descritos en el presente documento se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en las técnicas químicas, particularmente, a la luz de la descripción contenida en el presente documento Ciertos procedimientos de fabricación de los compuestos descritos en el presente documento se proporcionan como características adicionales de las realizaciones, y se ilustran en los esquemas de reacción proporcionados a
15 continuación y en el apartado experimental
A menos que se indique lo contrario, las variables de los Esquemas A-J tienen los mismos significados definidos en el presente documento.
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Esquema A:
Como se ilustra en el Esquema A, el núcleo A-1 , que se protege adecuadamente en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como usando un grupo protector SEM, se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una 5 base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeeN, THF o OMF), proporcionando A-2. A continuación, se trata A-2 en condiciones de aminación de Buchwald conocidas en la literatura con un amillO-heterociclo, proporcionando A-3. La reducción de nitro en condiciones convencionales conocidas en la técnica produce anilina A-4, que se acila con cloruro de acriloílo o se somete a la formación de amida usando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como HATU) y un ácido
10 carboxílico apropiado, dando A-5. La posterior desprotecci6n en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona A-6. Como altemativa, la especie de anilina A-4 primero se desprotege globalmente en A-7 y, a continuación, se acila como se detalla anteriormente, proporcionando A-6.
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Esquema B:
PG,
)l~--O
HN 'N~Y ~t=T
tNR" BOC
8.2
1
•
Como se ilustra en el Esquema B, el núcleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMOS, KHDMS, K2C03 o DIPEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como iPrOH, MeeN, THF o DMF), propOfciooando el producto intermedio protegido 8-1. La posterior aminación de Buchwald en condiciones conocidas en la literatura con un amino-helerociclo ofrece 8 -2, que se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en 8 -3. La acilación propOfciona 8-4
Como alternativa, la desprotección selectiva de 8 -2 ofrece el producto intermedio adecuadamente protegido 8 -5, que se acila en 8 -6. La posterior eliminación del grupo protector produce 8-4.
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El Esquema B ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en la materia entenderá que esta metodologia se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida
Esquema c:
H" X
R=
5 Como se ilustra en el Esquema e, el núcleo A-1 adecuadamente protegido se trata con un alcóxido o fenóxido funcionalizado (usando derivados de alcohol o fenol precursores en presencia de una base adecuada {NaH o K2C03, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal como DMF), proporcionando C-1 intermedio. La aminación de Buchwald con un amino-heterociclo adecuado produce C-2, a lo que le sigue la desprotección en condiciones convencionales conocidas en la técnica, proporcionando e-3.
10 El Esquema e ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina prima ria. El experto en la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida
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Esquema D:
¡
R1 =heteroarilo de 4 a 6 miembros
R=
Como se ilustra en el Esquema D, el núcleo adecuadamente protegido D-1 se somete a desplazamiento de cloro selectivo con un alcóxido, fenóxido o amina {usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una base adecuada {NaH, NaHMDS, KHMDS, KzCOs o DI PEA, respectivamente}) en un disolvente adecuado (tal 5 como iPrOH, MeCN, THF o DMF), proporcionando 0-2_Una reacción de acoplamiento heleroaromático (tal como una reacción de Suzuki con el boronato heterocíclico o ácido borónico necesario) en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona el producto acoplado 0-3, que luego se trata en condiciones de aminaci6n de Buchwald conocidas en la literatura con un amillO-heterociclo, proporcionando 0-4_ La reducción de nitro en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona anilina O-S, que se acila con cloruro de acriloílo,
10 dando 0-6. La posterior desprotección en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona 0-7.
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Esquema E:
I E-2
R
~~R16
I
R,
E-8
E-·OJ¡
¡-CNH;,
el
1
21
=ausente o _N HR17
¡-CtJ
Los eledrófilos de la presente invención se pueden sintetizar como se describe en el Esquema E_La amida E-2 se prepara a través de la metodologla de acilación, tal como acilación con cloruros de acilo en presencia de una base adecuada (Ial como una base de Hunig o lrielilamina). Como alternativa, la amida E-2 se prepara a traves de 5 acoplamiento de amida con un ácido carboxílico adecuado en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como HATU o DCC en presencia de una base adecuada lal como trietilamina. La sulfonamida E-J se sintetiza mediante la reacción de la amina o anilina E-1 con cloruro de cloroelanosulfon ilo en presencia de una base adecuada, proporcionando la sulfonamida insaturada E-3 directamente (ver, por ejemplo, Org Lett., 10 (1 4), 2951 2954, 2008). La reacción de la amina o anilina E-1 con bromuro de cianógeno en presencia de una base proporciona 10 la cianamida E-4 (véase, por ejemplo, J. Med. Chem., 32 (8), 1754, 1989). El acoplamiento de la amina o anilina E-1 con ácido cianoacético usando condiciones de acoplamiento de amida convencionales (por ejemplo, HATU en presencia de base de Hunig) proporciona la cianoacetamida E-5 (véase, por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 16(5), 1126-1129, 2006). La haloamida E-6 se puede sintetizar mediante la reacción de la amina
o anilina E-1 con cloruro de cloroacetilo o cloruro de fluoroacelilo (véase, por ejemplo, Journal of Medicinal
15 Chemistry, 47(22), 5451 -5466; 2004). Como altemativa, el acoplamiento de la amina o anilina E-1 con un ácido carboxilico adecuado proporciona la haloamida E-6 (véase Bioorganic & Medicinal Chemistry Lefters, 19(22), 64246428, 2009). La preparación del alquino E-7 se realiza mediante el acoplamiento de amida de la amina o anilina E-1 con un derivado de ácido propargílico en condiciones convencionales conocidas en la técnica (véase, por ejemplo, Tett. Letts, 48(36), 6397-6400, 2007). La lactama E-9 se sintetiza a través de cierre de anillo por metátesis (véase,
20 por ejemplo, Bioorganic & Medicinal Chemistry Lefters, 20(6), 1924-1927, 2010) o, como alternativa, a través de la condensación con 2,5-dihidro-2,5-dimetoxifurano (véase, por ejemplo, Journal of too Brazilian Chemical Society, 18(4), 855-859, 2007).
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Esquema F:
F-1
•
HET=
R(. .x /R~ 90't' R=
/ T-V, R'" R'
Como se ilustra en el Esquema F, el núcleo F-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMOS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF),
5 proporcionando el producto intermedio protegido F-2. La posterior aminaciÓfl de Buchwald usando un paladaciclo preformado (véase Biseoe, M. R., Y001., J. Am. Chem. Soc., 130:6686 (2008» con un amino-helerociclo proporciona el producto intermedio acoplado F-3, que se desprolege en condiciones convencionales conocidas en la técnica en F-4_La acilaciÓfl proporciona F-S
El Esquema F ilustra una metodología general para producir acrilamidas derivadas de amina primaria. El experto en
10 la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida.
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Esquema G:
1I /.
HN)lN:ly
HN"'N
I
~ET HET
k ' NR"BOC
G·l G-2
HET =
R1..... l ,.. R'
QQW
\ I
T-V R' / . " R'
Como se ilustra en el Esquema G, el núcleo G-1 se trata con un alcóxido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como DMSO, 1,4-dioxano, iPrOH, THF o
5 DMF), proporcionando el producto intermedio protegido 0 -2. La posterior desprolección en condiciones convencionales conocidas en la técnica proporciona la amina G-3. La acilación proporciona G-4
El Esquema G ilustra una metodologia general para producir acrilamidas derivadas de amina prima ria. El experto en la materia entenderá que esta metodología se puede utilizar para producir análogos de derivados de amina secundaria, en los que un átomo de nitrógeno del anillo A sirva como el punto de unión de la acrilamida
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Esquema H:
D ::;: ausente o alquilo C1-C~
R=
Como se ilustra en el Esquema H, el núcleo F-1 se trata con un alcóxidofenóxido o amina bis-protegido (es decir, un grupo hidroxi colgante se protege con un grupo protector adecuado tal como TBS o TBOPS) (usando derivados de alcohol, fenal o amina precursores en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido H-2. La posterior aminación de Buchwald usando un paladaciclo preformado (véase Biscoe, M. R., Y col., J. Am. Chem. Soc, 130:6686 (2008)) con un am ino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado H-3, que se desprotege bien global o secuencialmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en H-4_ La acilación proporciollÓ H -5
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Esquema 1:
PGL1--PGy-,
"N ~
N,:C I ---e.~ ~ '" R CI)lN~ CI e 11 .< e
I/---N I
1-1
0-1
R7
=. heteroarilo de 4 a 6 miembros
R= T (eH' )m
·1=VRS• R'5..d
-
Como se ilustra en el E6quema 1, el núcleo 0-1 adecuadamente protegido se somete a condiciones de acoplamiento de arilo de Suzuki o Negishi conocidas en la técnica con un ácido boránico apropiado (o éster) o zincato, respectivamente, proporcionando 1-1. 1-1 se trata con un alc6xido, fenóxido o amina (usando derivados de alcohol, 5 fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {terc-penlóxido de potasio, NaH, NaHMOS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente adecuado (tal como 1 ,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido 1-2. La posterior aminaci6n de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la técnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado 1-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en 1-4. La acilaci6n
10 proporciona el producto 1-5.
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Esquema J:
R1
= heteroarilo de 4 a 6 miembros
HET R=
Como se ilustra en el Esquema J, el núcleo adecuadamente protegido 0 -1 se trata con un alcóxido, fenoxido o amina (usando derivados de alcohol, fenol o amina precursores, respectivamente, en presencia de una base adecuada {terc-pentóxido de potasio, NaH, NaHMDS, KHMDS, carbonato de potasio o DIPEA}) en un disolvente 5 adecuado (Ial como 1,4-dioxano, iPrOH, THF o DMF), proporcionando el producto intermedio protegido J-1. Las posteriores condiciones de acoplamiento de aril0 de Suzuki o Negishi conocidas en la técnica con un ácido borónico apropiado (o éster) o zincalo, respectivamente, proporcionan J-2. La aminación de Buchwald en condiciones convencionales conocidas en la técnica con un amino-heterociclo proporciona el producto intermedio acoplado J-3, que luego se desprotege globalmente en condiciones convencionales conocidas en la técnica en J-4 La acilación
10 proporciona el producto J-5.
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Ejemplos Ejemplo 1 (Esquema Al: Preparación de N-[3-({5-fluoro-2-U1-metil-1H-pirazol-3-illaminoJ-7H-pirr010[2.3
d1pirimidin-4-illoxilfenillprop-2-ena mida
H
Etapa 1" Preparación de 2 4-dicloro-5-fluoro-7-«2-ltrimetilsirnetoxilmelill-7H-pirrolor2 3-dlpirimidina
H C CHJ
3 ,1
H C-Si
1 ~ o~
N
F
CI
Se disolvió 2,4-dicloro-5-f1uoro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (véase Seela, y coL, Helvetica Chimica Acta, 91(6):10831105 (2008)) (654 mg, 3,2 mmol) en DMF (6,5 mi). Tras enfriar hasta O oC , se añadió NaH (254 mg, 6,35 mmol 60 % en aceite mineral). Tras la adición completa, se calentó la mezcla hasta la TA y se dejó agitar durante 30 mino Se 10 añadió una solución de (2-(clorometoxi)elil)trimelilsilano (529 mg, 3,2 mmol) en DMF (2 mi) gota a gota a la mezcla y
se continuó la agitación durante 3 horas_Se inactivó la reacción vertiendo la mezcla sobre agua con hielo (75 ml)_ A continuación, se extrajo la capa acuosa resultante con EhO (tres x 50 mi). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con agua (dos veces), salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgS04_ Tras concentrar, se purificó el sólido marrón por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 1 % al 10 % en heptano,
15 proporcionando el compuesto del título (0,45 g, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido blanco, de bajo punto de fusión_ RMN de l H (400 MHz, cloroformo-d) c5 ppm · 0.03 (s, 9H). 0.87-0.97 (m, 2H), 3,48-3.58 (m, 2H), 5,57 (s, 2H), 7,14 (d, J := 2,78 Hz, 1H), APCI (MH+), miz (APCI+) para H16CI2FN30Si =336,2 (M+H)+
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Etapa 2: Preparación de 2-doro-5-fluoro-4-( 3-nitrofenoxi)-7-{!2 -(trimelilsilil letoxilm etil}-7 H-pirrolo!2 3-d! pirim idina
A un vial que contenía 2,4-dicloro-5-f1uoro-7-«2-(trimetilsilil)eloxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (389,5 mg, 1,2 mmol) se añadieron m-nilrofenol (161 mg, 1 0,2 mmol), DMF (5 mi) y K2C03 (320 mg, 2,3 mmol). La mezcla de 5 reacx:ión se calentó hasta 60 oC durante 1 h. La reacción se diluyó con EIOAc (120 mi) y agua (30 mi). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un aceite. El aceite se purificó por cromatografía ultrarTápida eluyendo con heptanos al 100 %. Se retiró el disolvente, proporcionando el compuesto del título (505 mg, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 8,34 (t, J = 2,27 Hz, 1H), 8,22-8,28 (m, 1H), 7,90-7,96 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,31 Hz,
10 1H), 7,78-7,84 (m, 1H), 5,59 (s, 2H), 3,54-3,66 (m, 2H), 0,84-0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H), miz (APCI+) para C16H2(lCIFN404Si =439,1 (M+Hf
Etapa 3: Prepa ración de 5-fluoro-N-I 1-m etil-1 H-pirazol-3-ill-4-í3-nitrofenoxi 1-7 -((2-ítrimetilsililletoxi Imetill-7Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 2-amina
H e eH,
3 , ,
H3C-S~
0,
15 A una solución de 2-cloro--5-ftuoro-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (483 mg, 1,1 mmol), en 1,4-dioxano (12 mi), se añadió 1-metil-1H-pirazol-3-amina (128 m9, 1,32 mmol), CS2CO, (717 mg, 2,2mmol), Xantphos (66mg, 0,11 mmol) y Pd2(dba)J (101 mg, 0,11 mmol). El vial de reacción se lavó con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó hasta 140 OC en un reactor de microondas durante 45 mino Tras retirar el disolvente de reacción, el residuo se dividió en EtOAc (120 mi) yagua (20 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó
20 con agua (20 mi) y salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida con un gradiente de EtOAc del O% al 50 % en heptano proporcionó el compuesto del título (523 mg, rendimiento del 95 %) en forma de un aceite espeso. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 9,62 (s, 1H), 8,28-8,32
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(m, 1H), 8,26 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,81-7,88 (m, 1H), 7,45 (sa, 1H) 7,32 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 5,52 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3,55-3,66 (m, 2H), 0,94 (1, J =8,18 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H), miz (APCI+) para Cn H26FN704Si = 500,1 (M+Hf
Etaoa 4 Preparación de 4 l3-aminofenoxil 5-nuoro N-n melil 1H pirazol 3-iIl 7 ((2 ítrimetilsililleloxilmetill 7Hpirrolo[2 3 d1pirimidin-2 amina
H e eH,
:l , I
He-Si
, ~
o~
Se cargó un vial de reacción con 5-f1uoro-N-(1-metil-1H-pirazol-3-il}-4-(3-nitrofenoxi)-7-«2-(trimetilsil)etoxi)metil)-7Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-2-amina (520 mg, 1,04 mmol), polvo de cinc (340 mg, 5,2 mmol), cloruro de amonio (279 mg, 5,2 mmol), agua (4 mi) y EtOAc (20 mi). Se tapó la mezcla de reacciÓfl y se agitó a TA durante 20 horas. Se diluyó la 10 reacción con EtOAc (100 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi). Se retiró el material insoluble por filtración a través de Celite. El filtrado se separó, y se lavó la capa orgánica con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el compuesto del título (394 mg, rendimiento del 81 'Yo) en forma de una espuma. RMN de'H (400 MHz, DMSO-do) ~ ppm 9,52 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,26 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,14 (t, J o: 7,93 Hz, 1H), 6,49-6,59 (m, 2H), 6,46 (dd, Jo: 7,93; 1,38 Hz, 1H), 6,30-6,43 (m, 1H), 5,50 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 3,75
15 (s, 3H), 3,56-3,67 (m, 2H), 0,89-0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). mfz (APCI+) para C22H2SFNr02Si =470,1 (M+Hf.
Etapa 5: Preparación de N-{3-!(5-fluoro-2-!( 1-metil-1 H-oirazol-3-illaminoJ-7 -{!2 -(trimetilsilil }etoxiJ metill-7 H-pirrolo!2 3d1pirimidin-4-illoxilfenil}proP-2-enamida
eH,
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A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-S-f1uoro-N-( 1-rnetil-1 H-pirazol-3-il)-7-((2-(lri metilsilil )etoxi)melil}-7 H-pirrolo[2 ,3dlpirimidin-2-amina, pirimidin-2-amina (197 mg. 0,42 mmol) en DCM (20 mI), se añadió cloruro de acriloílo (34 ~I. 0,42 mmol) y se agit61a reacción a TA durante 45 min_ Se añadió más cloruro de acriloílo (34 !JI. 0,42 mmol) y, tras otras 2 horas, se añadió una carga final de cloruro de acriloílo (34 !JI, 0,42 mmol). Tras 30 min, la reacción se había 5 completado, y se repartió entre DCM (30 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (10 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EIOAc del O% al 80 % en heplano proporcionó el compuesto del título (123 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido. RMN de 'H (400 MHz, metanol-d4) li ppm 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,81 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,18 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,76Hz, 1H), 7,01 (dd , J = 8,18; 2,14 Hz, 1H), 6,89 (d, J =
10 2,27 Hz, 1H), 6,30-6,48 (m, 3H), 5,76 (dd, J =: 9,44; 2,14 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,58 (t, J =: 8,06 Hz, 2H), 0,90 (t, J: 8,06 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H). miz (APCI+) para C25H30FN703Si = 524,2 (M+Hf
Etapa 6: Preparación de N-r3-({5-ftuoro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-3-illaminol-7 H-oirrolor2 3-d1pirimid in-4-il}oxi}fen illprop2 enam ida
HN
F
15 A una solución de N-{3-[(5-ftuoro-2-[(1-metil-1H-pirazol-3-il)amino]-7-{[2-(trimetilsi1i1}etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3dlpirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (120 mg, 0,23 mmol) en DCM (1D mi), se añadió TFA (0,7 mi, 6,7 mmol). La solución de reacción se agitó a TA durante 4 horas. La reacción se evaporó a sequedad, y se añadieron EtOH (5 mi), agua (1 mi) y K2C03 (158 mg, 1 0,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y se concentró a sequedad, se suspendió en EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró a sequedad y después se
20 suspendió en EtOAc (20 mi), y se calentó hasta 70 oC con agitación durante 30 mino Luego se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente con agitación durante la noche. Un sólido amarillo claro precipitó durante este tiempo, y se recogió pOf filtración, se lavó con EtOAc (5 mi) y se secó, propOfcionando el compuesto del título (50,2 mg, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) li ppm 11,25 (sa,1H), 10,27 (s, 1H), 9,25 (s,1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,60 (m,1H), 7,41 (t, J :8,06 HZ,1H), 7,28 (d, J: 1,26 HZ,1H),
25 7,02 (dd, J =: 7,93; 1,89 HZ,1H), 6,99 (s, 1H), 6,38-6,48 (m,1H), 6,05 (sa,1H), 5,77 (dd, J: 10,07; 1,51 HZ,1H), 3,65 (s, 4H). miz (APCI+) para C,9H,6FN702 = 394,1 (M+H(.
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Ejemplo 2 (Esquema SI: Precaraclón de N-{3-H2-({1-[2"(dlmetllammoletllJ-1H-Dlrazol-4-lllammol-7H
pirrolol2 30o'! pirim¡din-4-ilJoxilfen iIlprop-2-enamida
HN
Etapa 1: Preparación de 2 4-dicloro-7 -U2-(jrimetilsililleloxilmelill-7H-nirrolo!2 3-d1pirimidina
5
En un matraz de 1000 mi, se diluyó LiHMDS (140 mi, 140 mmol) en THF seco (100 mi) y se enfrió hasta -78 oC Se suspendió la 2,4-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (25,0 g, 133 mmol) en THF (200 mi) usando un calentamiento suave y sooicación. Se añadió esta suspensión gola a gola a la solución de base durante 30 min oSe usaron 50 mi más de THF para disolver cualquier residuo y también se añadió esta suspensión gota a gota. Una vez completada 10 la adición, se dejó la mezcla en agitación a -78 oC durante 30 mino Se añadió SEM-CI (25 mi, 140 mmol) gota a gota a la mezcla y se continuó agitando a -78 oC durante 30 mino A continuación, se dejó calentar el baño de hielo lentamente hasta la TA durante la noche. Se inactivó la reacciÓf'l mediante la adición de agua fría (150 mi). Se añadió EtOAc (200 mi) y se separaron las capas. Luego, se extrajo la capa acuosa resultante coo EtOAc (dos x 200 mi). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con salmuera (dos veces) y se secaron sobre MgS04, se
15 filtraron y se concentraron. El aceite naranja se purificó mediante cromatografía de "lecho corto" por gravedad eluyendo con eluyente de heptanos al 80 %fDCM al 20 %, proporcionando el compuesto del título (33,4 g, rendimiento del 79 %) en forma de un aceite naranja que solidificó al dejarto en reposo. RMN de l H (400 MHz, cloroformo-O) ti ppm -0,03 (s, 9H), 0,85-0,99 (m, 2H), .3,50-3,59 (m, 2H), 5,61 {s, 2H), 6,67 (d, J = 3,53 Hz, 5H), 7,38 (d , J =3,78 Hz, 1H). miz (APCI+) para C12H17ChN30SI = 318,00f320,05 (M+H) para los IsótOpoS de e l
20
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Etapa 2: Preparación de {3-!(2-cloro-7 -{[2 -(trimelilsil il)eloxilmetill-7 H-p irrolo!2 3-dJpirim idin-4-j1}oxilfen iIlcarbamato tere bulílico
A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi)metil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidina (1,470 mg, 4,62 mmol) en
5 acetonitrilo (10 mI), se añadieron (3-hidroxifenil)carbamato terc-butilico (966 mg, 4,62 mmol) y K2C03 (1_280 mg, 9,24 mmol), y se calentó la mezcla a 80 oC con agitación durante la noche. Después, se enfrió la reacción a TA, se añadió EtOAc (20 mI), se lavó con agua (50 mi), se extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 20 mi), se secó con MgS04. se filtró y se concentró a un aceite ligero. Tras reposar, el aceite ligero solidificó, proporcionando el compuesto del títu lo (2.052 mg, rend imiento del 90 %) en forma de un sólido de color castaño. RMN de l H
10 (400 MHz, DMSQ-do) li ppm 9,38-9,83 (m, 1H), 7,73 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 6,97 (dt, J :o 5,98; 2,68 Hz, 1H), 6,58 (d, J :o 3,78 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,54-3,67 (m, 2H), 1,54 (s, 9H), 0,91-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H) . EMCL (ESI , pos): miz (ESI+) para C23H3,CIN40 4 Si =491 ,20 (M+H(.
Etapa 3· Preparación de (3:<I2-UH2 ídimelilaminolelilJ 1H-pirazol-4 il}aminoH U2 rtrimelilsilil}eloxilmetil}-7H
pirrolo[2 3-d1pirim idin-4-ilJoxi}fen il }carbamato ferc-butílioo
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A una solución de {3-[(2-doro-7-{[2-(trimelilsilil}etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxilfenil}carbamato terebutilico (300 mg. 0,61 mmol) en 1,4-dioxano (4 mi) en un vial de microondas, se añadió 1-[2-(dimetilamino)etil]-1Hpirazol-4-amina (94,1 mg, 0,61 mmol) seguido de CS2C03 (298 mg, 0,915 mmol), Pd2(dbah (8,2 mg, 0,009 mmol) y Xantphos (5,4 mg, 0,009 mmol), y se calentó la mezcla en el microondas a 140 oC durante 45 min . La reacción se enfrió hasta la TA y se añadió salmuera (20 mi), y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 10 mi). Se secaron los extractos combinados sobre MgS04. se filtrarib y se separaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro que se tomó en el siguiente etapa sin purificación. mIz (ESI+) para C30H44 Ns0 4Si =609,25 (M+H)'.
Etapa 4· Preparación de r4-l3-aminofenoxi}-2-({1.r2-(dimetilaminoletill. 1H-pirazol-4-illaminol-7H-pirrolor2 3d1pirimidin 7 illmetanol
10
A una solución de (3-{[2 -( {1-[2 -(d imetilamino )etil]41 H-pirazol4-il}amino)-7 -1:[2-(trimetilsil il )etoxi] metil}-7 H-pirrolo[2 ,3d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)carbamato ferc-butilico en DCM (5 mi), se añadió TFA (3 mi) y se agitó a TA durante 4 h. Esto se concentró, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un aceite oscuro que se tomó en la siguiente etapa sin purificación. miz (ESI+) para C20H24Na02 =409, 1 (M+Hf
15 Etapa 5: Preparación de 4-(3-aminofenoxirN-{1-{2-(dimetilamino)etill-1H-pirazol-4-iIl-7H-pirrolo/2 3-d1pirimidin-2amlna
A una solución de [4-( 3-a minofenoxi )-2 -( {1-[2 -(di metila mino)etil)-1 H-pirazol-4-i I}amino )-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-7 il)metanol en MeOH (10 mi) yagua (2 mi), se añadió K2C03 hasta que el pH de la mezcla de reacción era de 20 aproximadamente 12 Entonces, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas Se añadió
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agua y se extrajo con EtOAc (tres x 20 mi), se secó con MgS04, se filtró y evaporó hasta obtenerse un aceite oscuro, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite oscuro que se lomó en la siguiente etapa sin purificación. miz (ESI+) para C,gH:nNsO =379,15 (M+H)"
Etapa 6" Preparación de N (3-{[2~({1 [2 (dimelilaminolelilJ-1H-nirazol-4 iIlaminol 7H-oirrolof2 3 d1pirimidin 4IIJoxilfenillproo-2 enamida
A una solución de 4-{3-aminofenoxi)-N-{1-[2-(dimelilamino)etil]. 1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-2-amina en THF (5 mi) que se enfrió hasta 10 oC, se añadió cloruro de prop-2-enoílo (47,8 mg. 0,528 mmol) y se agitó a 10 oC durante 3 horas. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío y el residuo se purificó por HPLC (Phenominex Gemini 10 C18, 21,2 x 100 mm, oolumna de 5 iJm usando agua/acetonitrilo con acetato de amonio 10 mM, con un caudal de 40 mlfmin con gradiente del 55 % al 67 % de acetonitrilo en 6 min) que después se liofilizó, proporcionando el compuesto del título (28,5 mg, rendimiento del 11 %) en fonna de un sólido de color castaño. RMN de lH (600 MHz, DMSO-do) li ppm 11,06.11,23 (m, 1H), 9,96--10,08 (m, 1H), 8,56--8,64 (m, 1H), 7,56-7,66 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,94-7,02 (m, 2H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,18-6,30 (m, 2H), 5,68-5,80 (m, 1H), 3,89-4,04 (m, 2H),
15 2,57-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 6H). miz (ES1+) para w 2H24Ns0 2= 433,2 (M+H)'.
Ejemplos 3 Y 4 (Esquema Bl: Preparación de 1..f(3S 4Sl-3-rnetil-4-[({2-U1-rnetil-1H-pirazol-4-illaminol-7Hpirrolol2 3-d1pirimidin-4-iIloxilmetillpirrolidin-1-iIlprop-2-en-1-ona V 1-i{3R 4Rl-3-rnetil-4-[({2-H1-metil-1 Hpirazol-4-iIlaminol-7H-pirrolol2 3-d!pirimidin-4-illoxilmetillpirrolidin-1 -iIlprop-2-en-1-ona
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Etapa 1 : Preparación de trans-3-{!(2 -cloro-7 -U2-{lrimetilsililleloxilmet il}·? H-pirrolo!2 3-d! pirimidin-4-illoxilmetil}-4metilpirrolidin 1..carboxilato tere bulílico
A una solución agitada de trans-3-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (0,58 g, 2,7 mmol) in DMF
5 (15 mi), se añadió NaH (60 % en aceite, 162 mg, 4,05 mmol) a O oC. Tras agitar a TA durante 30 min, se añadió 2,4dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina (0,85 g, 2,7 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h_ La CCF (éter de petróleolEtOAc = 5:1 ) mostró que la reacción se habia completado. Se inacliv6 la mezcla de reacción con agua (10 mi) y se extrajo con EIOAc (dos x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, proporcionando
10 el compuesto del título (0,34 1 g, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite marrón
Etapa 2" Preparación de trans-3 metiI4 -{f(2 H1 metil-1H-pirazol 4 illaminol 7 U2 (trimetilsililletoxiJmetill 7H
pirrolo[2 3-d1pirimidin4-illoxilmetil}pirrolidin-1--carboxilato terc-butílico
A u na mezcla de trans-3-{I(2 -cloro-7 -{[2-{trimetilsi1il)etoxi]met il}-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirim idin4-il )oxi]meti 1}-4
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metilpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (1,34 g, 2,7 mmol), 1-melil-1H-pirazol-4-amina (0,397 g, 4,05 mmol), CS2C03 (2,7 g, 8,4 mmol) y Xantphos (138 mg. 0,27 mmol) in 1,4-dioxano (30 mi), se añadió Pd2(dbah (247 mg. 0,27 mmol) La reacción se irradió a 140 oC en tres tubos de microondas durante 1 h_La CCF (éter de petr61eofEtOAc = 5:1) mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla y se diluyó con agua (20 mi), después se
5 extrajo con EtOAc (dos x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (cuatro x 20 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida Biotage (éter de pelróleofEIOAc = 1:1, Rf: 0,3), proporcionando el compuesto del título (0,9 g, rendimiento del 59 %) en forma de un aceite marrón. miz (APel+) para C27H"3N70"Si =558,3 (M+Ht
Etapa 3: Preparación de N (1 metil 1H pirazol-4-il>±Utrans-4 metilpirrolidin 3-iIlmetoxil 7-H2 (trimetilsirlletoxilmetill 10 7H pirrolo[2 3 d1pirimidin 2 amina
He pH,
3 'S'
H c-I
3 ~
o___!:?~ IN"""", N ~
H,C-N::l )l .-<
~ N
t¿'
N
H
A una solución de trans-3·m etil-4-{[ (2-[( 1-m etil· 1 H-pirazol-4-i I)amino]-7 -{[2 -(trimetilsilil }etoxi] meti 1}-7H-pirrolo[2 ,3d]pirimidin-4-il)oxi]metil}pirrolidin-1-carboxilato terc-butilico (0,9 g, 1,61 mmol) en DCM (20 mi), se añadió TFA (1,0 mi) gota a gota a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 12 h. La CCF (éter
15 de petróleofEtOAc = 1:1) mostró que la reacción no se habia completado, por lo que se añadió TFA (1,0 mi) gota a gota a la mezcla a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La CCF (éter de petróleofEtOAc = 1 :1) mostró que la reacción se había completado. Se concentró la mezcla, proporcionando la sal de TFA del compuesto del título (0,9 g, rendimiento del 100 %) en forma de un jarabe marrón. mIz (APCI+) para C22H3SN¡{)2Si =458,1 (M+H)·.
Etapa 4: Preparación de Htrans 3-metil-4-{f(2 [(1 metil-1H pirazol-4 i!laminol 7={[2 ltrimetilsirlletoxillmetill 7H 20 pirrolo[2 3 d1pirimidin-4 illoxiJmetillpirrolidin 1.ilJproo-2-en.1 ona
A una solución de la sal de TFA de N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-{[trans-4-metilpirrolidin-3-il]metoxi}-7-{[2
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(trimetilsilil}etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-2-am¡na (0,9 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se añadieron DIPEA (1,25 g. 9,7 mmol) y cloruro de acriloílo (144,9 mg. 0,61 mmol1) a TA. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h_ La CCF (CH2CI2fMeOH = 10:1) mostró que la reacción se había completado. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (10 mi), se lavó con agua (10 mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró, proporcionando el compuesto del titulo (0,82 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido marrón
Etapa 5: Preparación de 1-{trans-3-[({7 -(hidroximelilr2-f(melil-l H-pirazolA-illaminol-7H-pirrolo!2 3-dJpirimidin-4illoxilmelilJ 4-melilpirrolidin 1 illproo-2 en 1 ona
10 A una mezcla de 1-{trans-3-metil-4-{[(2-[(1 -metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7 -{[2-(trimetilsilil }etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3dlpirimidin-4-il)oxilmetil}pirrolidin-1-illprop-2-en-1-ooa (0,82 g, 1 0,61 mmol) en DCM seco (20 mi), se añadió BF3'Et20 (2 mi) gota a gota a O°C_ Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 h_La CCF (éter de pelróleofEtOAc = 1 :1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se lavó con solución saturada de NaHC03 (1 O mi), salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S0 y se concentró, proporcionando el compuesto
15 del título en bruto (0,66 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido amarillo_ miz (APCI+) para C2oH25Nr03 = 433,9 (M+Hf.
Etapa 6· Preparación de 1-H3S 4S}-3-melil-4-{U2-[<1-metil-1 H-nirazol-4-illaminol-7H-pirrolof2 3-dlpirimidin-4
il}oxilmetillpirrolid in-1-il} proP-2 -en-1-ona y 1-{f3R 4R).-3-metil-4-1U2-[< 1-metil-1 H-pirazol-4-illa minol-7 H-pirrolo[2 3
d1pirimidin-4-illoxilmetillpirrolidin-1-iI}proo-2-en-1-ona
Se agitó una mezcla de 1-{trans-3-[({7-(hidroximetil}-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)aminol-7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4il}oxi)metil]-4-metilpirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona (0,66 9,1,61 mmol) y KOH (1 g, 16,1 mmol) en THF (10 mi) yagua (1 mi) a TA durante una noche. La EMCL mostró que la reacción casi se había completado. Se concentró la mezcla y se añadió DCM (20 mi) Se lavó la mezcla con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se
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concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa quiral, dando una mezcla limpia de isómeros como sales de ácido fórmico (200 mg, rendimiento del 32,6 %) en forma de un sólido amarillo. La separación de los isómeros de la HPLC preparativa quiral secundaria produjo isómeros individuales trans
Isómero 1 : 1-{(JS,4S)-3-metil-4-[( {2-[(1 -metil-1 H-pi razo 1-4-i Ilamino]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4
5 iI}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,564,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,2&-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H). miz (APel+) para C'9H23N70 2 =404,0 (M+Na)' Isómero 2: 1-{(3R,4R')-3-metil-4-[( {2-[(1 -metil-1 H-pi razo 1-4-i I)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4
10 iI}oxi)metil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona: RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) c5 ppm 11 ,32 (sa, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,564,44 (m, 2H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,2&-3,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d, 3H). mIz (APCI+) para C'9H23N70 2 =404,0 (M+Na)'
15 Ejemplo 5 (Esquema SI: Preparación de N-[cis-3-lf5-ciano-2-U1-metil-1H-pirazol-4-illamino]-7H-pirro10[2,3d1pirimidin-4-iIloxilcic lobutillprop-2-enamida
HN
Elapa 1 Preparación de 2 4-dicloro-5 yodo-7-U2 (trimetilsirlletoxilmetill 7H-pirrolo[2 3 d1pirimidina
20 A un vial de reacción, se añadieron 2,4-dicloro-7-{[2-(lrimetilsilil)etoxi)melil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (2,55 g, 8,0 mmol), NIS (2,2 g, 9,6 mmol, 1,2 eq mol) y DMF (14 mi), como se preparó en el Ejemplo 2, etapa 1. Se agiló la solución resu ltante y se calentó hasta 80 oC (temperatura del bloque) durante 6 h. Se retiraron las sustancias volátiles, proporcionando un residuo. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi) y EtOAc (200 mi), y se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na¡S04 y
25 se evaporó, dando un residuo oscuro (3,9 g). Se añadió agua (30 mi), y la suspensión resultante se agitó a TA duranle 16 h. El sólido de color rosa claro se recogió por fillración, se lavó con agua (30 mi) y se secó, dando el compuesto del titulo (3,33 g, rendimiento del 94 %) en fonna de un sólido de color rosa claro. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) c5 ppm 8,22 (s, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,56-3,64 (m, 2H), 0,86-0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). miz (APCI+) para C12H,6CI¡IN30Si =443,9 (M+Hf.
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Etapa 2: Preparación de 2 4-dicloro-7-{[2-(trimetilsililletoxiJmetil}-7H-Pirrolo[2 3-d1pirimidin-5-carbonilrilo
pH,
H C-Si
• I~
CH, 0---" N
N'"'
1", I
CI~N CI
A una solución de liCI (seco, 5,3 g, 126 mmol) en THF (150 mI), se añadió iPrMgCI (63 mi de 2 M en THF, 126 mmol). Tras agitar durante 15 min, se enfrió la mezcla hasta -78 oC y se añadió 2,4-dicloro-5-yodo-7-{[25 (trimetilsilil}etoxi]melil}7H-pirrolo[2,3-d)pirimidina (31 g, 4,5 mmol) gota a gola como una solución en THF (50 mi). Tras agitar durante 20 min, se añadió gota a gola una soluciÓf'l de cianuro de losilo (19,8 g, 100 mmol) en THF (50 mi). Se agitó la mezcla a -78 oC durante 30 mino Se ¡nactivó la reacción con HOAc (20 mi) y tras agitar a -78 oC durante 15 min, se añadieron agua (200 mi) y EIOAc (200 mi). Se separó la capa orgánica, y se extrajo ad icionalmente la capa acuosa con EtOAc (dos x 150 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con 10 salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron al vacío, proporcionando el producto en bruto. Tras sedimentar como un concentrado en EtOAc durante la noche, se formaron cristales que se recogieron, proporcionando 3,8 gramos de pureza del 90 %. El filtrado se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (12 g). El rendimiento combinado fue de 15,8 gramos (rendimiento del 66 %) en forma de un sólido blanco RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) 0,00 (s, 9H), 0,91-1,01 (m, 2H), 3,53-3,66 (m, 2H),
15 5,65 (s , 2H), 7,94 (s, 1 H)
Etapa 3: Preparación de (3-[/2 -cloro-5-cia no-7 -H2-/lri metilsil"l)eloxilmelil-7 H-oirrolof2 3-d1pirimidin-4illoxilciclobuti Ilcarbamato terc-butil ico
H C CH,
3 ,1
H c-SI
~
~0---..
N
A una solución de 2,4-dicloro-7-{[2-(trimetilsilil)eloxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbooitrilo (481 mg, 1,4 mmol)
20 en THF (12 mi), se añadió una mezcla cis:frans 1:1 de (3-hidroxiciclobutil}carbamato ferc-bulí1ico (véase Radchenko y col., Joumal of Organic Chemisfry, 75(17):5941-5952 (2010» (288 mg, 1,54 mmol) y KHMDS (419 mg, 2,1 mmol) Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 1 h. Se inaclivó la reacción con salmuera (5 mi), después se repartió entre EtOAc (120 mi) yagua (30 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 mi),
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se secó sobre Na2S0" y se evaporó, dando una goma de color amarillo claro. La goma se purificó usando cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del O % al 40 % en heptanos. Las fracciones del producto se combinaron y se evaporaron, proporcionando el compuesto del título (508 mg, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido. RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 8,64 (s, 1H), 7,27-7,52 (m, 1 H), 5,63 (s, 2H), 5,04-5,60 (m, 1H), 3,73-4,32 (m, 1H), 3,53-3,69 (m, 2H), 2,88 (m, J =: 9,35; 6,91; 6,91; 3,02 Hz, 1H), 2,50-2,56 (m, 2H) 2,132,28 (m, 1H), 1,46 (d, J :o 4,18 Hz, 9H), 0,92 (t, J := 8,06 Hz, 2H), 0,00 (d, J =: 1,51 Hz, 9H). miz (APCI+) para C22H32C1NsO"Si =440,0 (M_tSu+H)'.
Etapa 4: Preparación de {3-[(5-ciano-2-[(1 -meli l-1H-pirazol-4-i1laminol~7-{r2-(trimetilsirl}etoxilmetil}-7H-pirrolor2 3d1pirimidin-4 illoxilciclobutillcarbamato terc butílico
H e CH.
3 ,f
HC-Si
J ~ O~
N1", '" I
HN/":::N
A
N-N
H,e I
10
A un vial de reacción para microondas, se añadió {3-[(2.-cloro-5-ciano-7-{[2-(trimetilsilil}etoxi]metil}-7H-pirrol0[2,3dlpirimidin-4-il)oxilciclobutil}carbamato terc-butilico «508 mg, 1 0,0 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (1 10 mg, 1,1 mmol), 1,4-dioxano (10 mi), C5;2C03 (670 mg, 2,1 mmol, 2 eq mol), Xantphos (62 mg, 0,1 mmol) y Pd2(dbah (94 mg, 0,1 mmol). Se lavó abundantemente el vial de reacción con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó hasta 15 140 oC en un reactor de microondas Biotage durante 1 hora y 45 mino Se diluyó la reacción con EtOAc (120 mi) y agua (20 mi). Se separ61a capa orgánica, se lav6 con agua (20 mi), salmuera (10 mi), y se secó sobre Na2S04. Tras concentrar el extracto a sequedad, se purificó el producto mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del O % al 60 % en heplano, proporcionando el compuesto del título (480 mg, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. mezcla de cis:trans de 1 :1. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) i5
20 ppm 9,42 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,49-7,60 (m, 1H), 7,20-7,46 (m, 1H), 5,53 (sa, 2H), 4,11-5,13 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,56 (t, J = 7,55 Hz, 2H), 2,83 (d, J = 6,80 Hz, 1H), 2,39-2,48 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,54 Hz, 9H), 0,84 (1, J =8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H). miz (APCI+) para C26H38Ns0 4Si =555,1 (M+Hf.
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Etapa 5: Preparación de 4-[(3-aminociclobutilloxiJ-2j i 1-m etil-1 H-pirazol-4-illamino 1-7-{[2-(lrimeti [sil"! )etoxilmelil}-l Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 5 carbooilril0
NH2
A una solución de {3-[(S-cia no-2-[( 1-m elil-1H-pirazol-4-i I)a mino]-7 -{[2 -(Irimetilsi [il }eloxi] melil}-7 H-pirrolo[2 ,3
5 d1pirimidin-4-il)oxi)ciclobutil}carbamato terc-butílico (cis:trans (1:1 l, 470 mg, 0,85 mmol) en DCM (20 mi), se añadió Hel (0,85 mi de 4 M en 1, 4-dioxano, 3,4 mmol). Tras 20 horas, se retiraron las sustancias volátiles y se repartió la mezcla de reacción entre DCM (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03(20 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 99 %) como una mezcla isomérica de cis:transde 1:1. RMN de'H (400 MHz, DMSO-dó) 6 ppm 9,41 (d, J == 12,59 Hz, lH), 8,10 (s , lH), 7,96
10 (sa, lH), 7,55 (s, lH), 5,53 (sa, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,61-3,73 (m, lH), 3,52-3,60 (m, 4H), 3,04 (sa, lH), 2,71 -2,85 (m, 1H), 2,15-2,40 (m, 2H), 1,76-1,92 (m, 1 H), 0,76-0,91 (m, 1H), -0,12 (sa, 9H). mIz (APCI+) para C2,H30Ne0 2Si =455,1 (M+Ht
Etapa 6: Preparación de N-{3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H:pirazol-4-illaminol-7 -{12-(jrimetilsililletoxilmetill-7H-pirrolor2 3d1pirimi d in-4-illoxilciclobutillproo-2-enam ida
H3C, fH,
H3C-S~
O~
~
~N
N'" "
HNAN
A
N-N
I
H,C
HN'(.O
CH2
15
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A una solución de 4-[(3-a minociclobutil)oxi)-2 -{(1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino )-7 -{[2-(lrimeti Isilil)etoxi] melil}-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-5-carbonitrilo (cis:trans 1:1) «380 mg. 0,84 mmol) en DCM (10 mi), se añadió cloruro de acriloílo (68 !JI, 0,84 mmol) y DIPEA (146 !JI. 0,84 mmol). Se agitó la solución de reacción a TA durante 10 min_ La mezcla de reacción se repartió entre DCM (50 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi). Se separó la 5 capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 0 % al100 % en heptano, proporcionando el compuesto del título (317 mg, rendimiento del 75 %) como una mezcla isomérica de cis:trans de 1 :1. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 9,43 (s, 1H), 8,42-8,63 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (sa, 1H), 7,43-7,62 (m, 1H), 6,00-6,31 (m, 2H), 5,61 (ddd, J = 9,69; 7,05; 2,64 Hz, 3H), 4,07-5,26 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,79 Hz, 3H), 3,56 (t, J = 7,93 Hz, 2H ), 2,84-2,99 (m, 1H), 2,51
10 2,58 (m, 2H), 2,08-2,20 (m, 1H), 0,84 (1, J = 8,06 Hz, 2H), -0,12 (sa, 9H)_miz (APCI+) para C24H32Ns0 3Si = 509,1 (M+Hf
Etaoa 7: Preparación de N-reis-3-({5-ciano-2-[(1-metil-1 H-oirazol-4-illaminol-7H-pirrolof2 3-dlpirimidin-4illoxilciclobutillproo-2 enamida
HN
NO-
1" I
HN~N o
la
N-N
/
H,C
15 A una solución de una mezcla Isomenca 1:1 de eis:trans N-{3-[(5-ciano-2-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}prop-2-enamida en DCM (10 mi), se añadió TFA (1,9 mi). La solución se agitó a TA durante 5 horas y se eliminaron los disolventes. Se añadieron EtOH (20 mi), agua (5 mi) y K2C03 (424 mg), y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min _Se retiraron las sustancias volátiles, dando un sólido de color amarillo pálido_ Se añadió agua (20 mi) y el sólido que precipitó se recogió por filtración, se
20 lavó con agua (5 mi) y se secó, proporciooando (185,6 mg, rendimiento del 80 %) de N-[3-«5-ciano-2-[(1-metil-1Hpirazol-4-il)amino]7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida en forma de un sólido amarillo pálido (mezcla de eis:trans 1:1). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) i5 8,66-9,47 (m, 1H), 8,58 (sa, 1H), 7,84-8,08 (m, 1H), 7,74 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 11,58 Hz, 1H), 5,99--6,34 (m, 2H), 5,40-5,71 (m, 2H), 4,06--5,20 (m, 2H) 3,713,90 (m, 3H), 2,90 (sa, 1H), 2,12 (sa, 1 H). miz (APCI+) para C18H1eNe02 = 379,1 (M+H(. Se sometió la mezcla de
25 eisltrans (148 mg, 0,39 mmol) a una purificación adicional usando cromatografía de fluidos supercríticos para separar los isómeros: de esta separación, se extrajeron 64 mg del pico 1 y 60 mg del pico 2. El análisis de RMN de lH de ambos picos reveló que el pico 1 correspondía al isómero eis: RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m, 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J =7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21 (m, 2H).
30 miz (APCI+) para C1eH1eNe02 =379,1 (M+Hf.
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Ejemplo 6 (Esquema SI: Preparación de N-rtrans-3-H2-[(1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-7H-pirrolol2,3
dlpirimidin-4-iIlaminolciclobutillprop-2-enamida
HN
Etapa 1-Preparación de ((trans)-3-H2-cloro-7 -H2-ttrimetilsirl)etoxilmetill-7H-pirrolor2 3:dlpirimidinAillamino\ciclobutillcarbamalo terc-butilico
A una mezcla de 2,4-dicloro-7-«2-(lrimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (342 mg, 1,07 mmol), preparada
como en el Ejemplo 2, etapa 1, y «trans)-3-aminociclobulil)carbamato terc-bulilico (200 mg, 1,07 mmol) en iPrOH
(4 mi), se añadió DIPEA (0.5 mi). Se añadió una varilla de agitación al recipiente de reacción, se tapó y se calentó en
10 un bloque de reacción a 70 oC durante 2 horas. Se retiró el disolvente y el producto se purificó por cromatografia ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc del 12 % al 100 % en heptanos, proporcionando el compuesto del título (260 mg, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido de color rosa.
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Etapa 2: Preparación de (((fans }-3-((2-H1-metil-1 H-pi razol-4-iIlamino}-7 -((2-ítrimetilsil illeloxi)metil)-7 H-pirrolo!2 3d1pirimidin 4 jllaminolciclobulil}carbamato tere butílico
N""
1", I
fu~'
"N-N
H,C
Se cargó un tubo de microondas dolado de una varilla de agitación con «trans)-3-«2-cloro-7-«2
5 (trimetilsilil}etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il)amino)ciclobutil)carbamato terc-butílico (260 mg, 0,55 mmol), 1,4-dioxano (3 mi), CS2C03 (452 mg, 1,4 mmol), Pd2(dbah (16 mg, 0,03 mmol), Xantphos (34 mg, 0,056 mmol) y 1metil-1H-pirazol-4-amina (60 mg, 0,58 mmol). Se lavó abundantemente el tubo con gas nitrógeno y se ca lentó hasta 140 oC en un reactor de microondas Biotage durante 40 mino El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del 30 % al 100 % en heptanos, proporcionando el compuesto del titulo
10 (115 mg, rendimiento del 39 %) en forma de una espuma naranja.
EtaDa 3: PreDa ración de rt-{((rans).. 3-am inociclobutil)..ti-( 1-m etil-1 H-Dirazol-4-il)..7 -((2 -tri metilsil"l)etoxilmetill-7 Hpirrolo[2 3 d1pirimidin 2 4-diamina
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A « trans)-3-((2-( (1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino}-7 -( (2-(trimeti Isilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-4il)amino)ciclobutil)carbamato terc-butilico (115 mg, 0,218 mmol) en DCM (5 mi), se añadió Hel 4 N en 1,4-dioxano (0,3 mi, 1, 2 mmol). Se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se ¡nactivó con solución acuosa saturada de NaHC03 (2 mi). Se añadió DCM (10 mi) y se secó el extracto de DCM sobre MgS04. se filtró y se concentró, propOfcionando el compuesto del título (87 mg, rendimiento del 93 %) en forma de una espuma de color castaño
Etapa 4: Preparación de N-ftrans-3-[(2-[(1-melil-1H-pjrazol-4-illaminol-7=f!2-(lrimetilsi1i1}eloxilmeli1l-7H-pirrolor2 3d1pirimidin 4 jllaminolciclobutillproo-2 enamida
H C CH,
3 , I
H,C-S~
0 ___
- l"CI1,
- 1O 15
- Se disolvió /11-« trans)-3-aminociciobutil )-ti-(1-rnetil-1 H-pirazol-4-il}-7 -((2-(trimetilsil il)etoxi)metil)-7 H-pirrolo[2 ,3d1pirimidin-2,4-diamina (87 mg, 0,2 mmol) en DCM (5 mi). Se añadió DIPEA (53 ¡JI, 0,3 mmol) y se enfrió la reacción hasta O oC. Se añadió cloruro de acriloílo (16 ¡JI, 0,2 mmol) a través de una jeringa de 10 1--1 1, Y se dejó la reacción en agitación a O oC durante 1 h. Se concentró la reacción y se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente del 1 % al 20 % de EtOH en DCM. Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se secaron, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (confirmado como el producto por EMCL). Este sólido de color castaño se llevó directamente a la etapa final
- Etapa 5 Preparación illaminolciclobutillprop 2 enamida
- de N [tfans 3-U2 [(1 metil 1H-nirazol 4 i!laminoJ 7H pirrolof2 3-dlpirimidin 4
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Se disolvió N-{ trans-3-[(2 -[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)am ino]-7 -{[2-(trimeti Isilil)etoxi)metil}-7H-pirrolo{2,3-d)pirim idin-4il)amino]ciclobutil}prop-2-enamida (18 mmol) en DCM (5 mi), y se añadió TFA (0,5 ml)_ Tras agitar durante 3 horas, se retiraron los disolventes y se cromatografió eluyendo con un gradiente del 2 % al 20 % de EtOH en DCM, proporcionando N-[ trans-3-( {7 -(h id roximetil}-2-[ (1-m etil-1 H-pirazol-4-i l)amino]-7 H-pirrolo{2,3-d)pirimidin-4
5 il}amino)ciclobutil]prop-2-enamida. A este producto intermedio de N-hidroximetilo, se añadieron EtOH (5 mi) y K2C03 (100 mg) disuelto en agua (2,5 mi). Se dejó la reacción en agitación durante 6 horas y se retiraron los disolventes Se añadió agua (3 mi) y se extrajo el producto en 2-metil-THF (cuatro x 3 mi). Tras secar el extracto orgánico sobre MgS04, filtrar y concentrar, se precipitó el residuo blanco cuidadosamente en DCMfMeOHfheptano (1:1:1), proporcionando el compuesto del título (16 mg, rendimiento del 26 %). RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 10,8
10 (sa, 1H), 8,52 (d , J o: 6,80 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 (sa, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,18-6,29 (m, 1H), 6,12 (d, J := 1,76 Hz, 1H), 5,60 (dd, J := 10,07; 2,01 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 6,29 Hz, 1H), 4 ,40 (d, J o: 6,55 Hz, 1 H), 2,37 (sa, 3H), 2,18 (s, 2H). miz (APCI+) para C17H20NaO =353,1 (M+H(.
Ejemplo 7 (Esquema el: Preparación de N-fJ-U2-r{1-(1-metilpirrolidin-3-iIl-1 H-pirazo l-4-ilJaminol-9H-purin-6iIloxilfenillprop-2-enamida
Etapa 1· Preparación de 2 6-diclCH"o-9-f[2-(trimetilsil"lletoxilmetil-9H-purina
Se enfrió una solución de 2,6-dicJoropurina (4,0 g, 21 mmol) en DMF (100 mi) hasta OoC Se añadió NaH (0 ,69 g,
42,3 mmol, dispersión al 60 % en aceite mineral), y se agitó la mezcla a TA durante 30 mino Se volvió a enfriar la 20 reacción hasta OoC, y se añadió SEM-CI (5,29 g, 31,7 mmol). La reacción se agitó a TA durante 1 h, momento en el
que la EMCL mostró el consumo completo del material de partida. Se añadió agua lentamente, y se extrajo la
mezcla con EtOAc (tres veces). Se lavaron los compuestos orgánicos combinados con agua (tres veces) y salmuera,
se secaron sobre Mg2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró, y el material en bruto se purificó por cromatografía
ultrarrápida en una columna Biotage 40M; eluida con EtOAc del O% al 20 %fheptano, proporcionando el compuesto 25 del título (3,82 g, rendimiento del 57 %) en forma de un aceite amarillo pálido. RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5
ppm 8,26 (s, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,61-3,67 (m, 2H), 0,92-1,00 (m, 2H), -0,01 (s,9H).
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Etapa 2: Preparación de N-{3-!(2-cloro-9-{[2-(tri metilsil"lletoxiJ melil}-9H"pu rin-6-il)oxiJfen illprop-2-enamida
A una solución de 2,6-dicloro-9-{[2-(trimetilsilil)eloxi]metil}-9H-purina (1,78 g, 5,58 mmol) y N-(3-hidroxifenil)prop-2enamida (1,00 g, 6,13 mmol) en DMF (28 mi), se añadió K;2C03 (2,34 g, 16,7 mmol). Se calentó la reacción hasta 5 60 oC durante 30 min, momento en el que la EMCL mostró el consumo del material de partida. Se enfrió la mezcla hasta la TA, y se repartió entre agua y EtOAc. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con EtOAc dos veces más. Se lavaron los compuestos Ofgánicos combinados con agua (tres veces) y salmuera, se secaron sobre Mg2S04, y se filtraron. El filtrado se concentró, y el material bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida en una columna Biotage 40M; se eluyó el producto con EtOAc del O % al 40 %fhep,tano, proporcionando el compuesto del
10 títu lo (2,10 g, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido blanco. RMN de H (400 MHz, DMSO-de) i5 ppm 10,35 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,74 (t, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 7,96; 2,27; 0,88 Hz, 1H), 6,39-6,50 (m, 1H), 6,22-6,32 (m, 1 H), 5,75-5,81 (m, 1H), 5,62 (s, 2H), 3,57-3,66 (m, 2H), 0,84-0,91 (m, 2H), 0,05 (s , 9H). miz (APCI+) para C2QH24 CINs03Si =446,00 (M+H(
Etapa 3: Preparación de 1-í1-metilpirrolidin-3-iIl1H-pirazol-4-amina
15
Se vació un matraz de reacción que contenía una suspensión de LAH (499 mg, 13,2 mmol) en THF (22 mi) y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadió una solución de 3-(4-amino-1H-pirazol-1-il)pirrolidina-1 carboxilato terc-butilico (830 mg, 3,3 mmol) en THF (11 mi) gota a gota, a través de un embudo de adición, y se agitó la mezcla de reacción a TA bajo nitrógeno durante la noche. Se inactivó la reacción secuencialmente con agua 20 (1 mi), NaOH 1 N (1 mi) yagua (3 mi), proporcionando una suspensión. Se separó el precipitado por filtración y se lavó con acetato de etilo. Se diluyeron los filtrados combinados con una pequeña cantidad de agua y se transfirieron a un embudo de decantación. Se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se combinaron los compuestos orgánicos y se concentraron, proporcionando el material en bruto (137 mg). Para recuperar el producto de la capa acuosa, se liofilizaron los extractos acuosos, dando un residuo sólido. Este se 25 suspendió en EtOAc y se filtró Se evaporó el filtrado, dando material en bruto adicional (287 mg) El producto en
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bruto combinado se purificó por cromatografía ultrarrápida Biolage (columna 25S, eluyendo con NH3 7 N/MeOH en DCM (1 %-4 %», dando el compuesto del título (279 mg, rendimiento del 51 %)_miz (APCI+) para C SH 14N 4 = 167,2 (M+Hf RMN de l H (400 MHz. DMSO-d6l i5 ppm 1,89-2,00 (m, 1H), 2,20-2,31 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,42 (Id, J = 8,40; 6,19 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 9,60; 4,80 Hz, 1H), 2,64-2,77 (m, 2H), 3,79 (sa, 2H), 4,67 (m, J = 9,44; 7,23; 4,67; 4,67 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (s, 1H)
ElaDa 4: Preparación de N-{3-!(2-{[1-( 1-m etilpirrolid in-3-i1l-1 H-pirazol-4-ilJa mino}-9-U2-ltrimetilsilil)etoxiJmeti 1l-9Hpu rin-6-illoxilfenillprop-2 -enamida
A una mezcla de N-{3-[(2-doro-9-{[2-(trimelilsilil)etoxi)metil}-9H-purin-S-il)oxi)fenil}prop-2-enamida (210 mg,
10 0,471 mmol) y 1-(1-metilpirrolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (93,gmg, 0,565mmol) en 1,4-dioxano (7,85 mi), se añadieron Pd2(dbah (43,0 mg, 10 % molar), Xantphos (27,2 mg, 10 % molar) y carbonato de cesio (460 mg, 1,41 mmol). Se cerró herméticamente el vial de reacción, luego se vació y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se sometió la mezcla a irradiación de microondas a 140 oC durante 1 hora a la absorción noonal. Tras enfriar hasta la T A, se diluyó la reacción con EtOAc y se filtró a través de un conjunto de filtros de fibra de vidrio. Se
15 concentró el filtrado y se secó, proporcionando el compuesto del título, que se empleó sin purificación adicional, asumiendo un rendimiento cuantitativo. miz (APCI+) para C2sH37Ng0 3Si =576,20 (M+H(
Etapa 5· Preparación de N-{3-[(2-H1-l1 -metilipirrolidin-3-ill-1 H-pirazol-4-ilJaminol-9H-purin-6-il}oxilfenillprop-2enamida
HN~
Q o;;
I eH,
CH,
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A una m ezcla de N-{3-[(2-{[1-( 1-metilpirrol idin-3-il)-1 H-pirazol-4-i l)amino}-9-{[2-(trimeti Isilil )etoxi]melil}-9 H-purin-6il)oxi]fenil}prop-2-enamida (271 mg. 0,471 mmol) en DCM (5,89 mi), se añadió TFA (1,81 mi, 23,6 mmol)_ Se agitó la solución resultante a TA durante una noche, después se concentró y se secó al vacío. Se recogió el residuo resultante en agua y se neutralizó con NaHC03, obteniéndose una suspensión ligeramente pegajosa. Se separó el 5 sólido pOI" filtración, se lavó con agua, se secó y se recogió, dando el producto en bruto, que se purificó por CFS, proporcionando el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido liofilizado. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 12,80 (sa, 1H), 10,37 (sa, 1H), 9,20 (sa, 1H), 8,01-8,11 (m, 1H), 7,61-7,78 (m, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,37 (d , J == 6,32 Hz, 1H), 7,03 (d, J == 7,33 Hz, 2H), 6,36-6,59 (m, 1H), 6,20-6,34 (m, 1H), 5,77 (dd, J == 10,23; 1,89 Hz, 1H), 4,57 (sa, 1H), 3,99-4,27 (m, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 3,00 (sa, 2H), 2,79 (m, J == 15,66 Hz, 1H),
10 2,00 (sa, 1 H), 1,23 (s, 1 H). miz (APCI+) pa ra C:!2H23N902 == 446,05 (M+Hf
Ejemplo 8 (Esquema O): Preparación de N-[3-H2-[(1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-5-(piridin-3-iIl-7H-pirrolo[2,3d1pirimidin-4-iIloxilfenillprop-2-enamida
Elapa 1: Preparación de 2-cloro-5-yod0-4-(3-nilrofenoxi).. 7 -U2(lrimelilsililleloxilmelill-7H-pirrolo[2 3-d1pirimidina
15
A un vial de reacción, se añadió 2,4-dicloro-5-yodo-7-{(2-(lrimelilsilil)etoxijmetil}-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina (3,50 g, 7,9mmol), preparada en el Ejemplo 5, etapa 1, 3-nitrofenol (1,1 g, 7,9mmol), DMF (26m!) y K2C03 (2,18 g, 16 mmol, 2 eq mol). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó hasta 60 oC (temperatura del bloque) durante 1 h Se retiraron las sustancias volátiles y se añadió agua (30 mi). Se añadió acetato de etilo (120 mi) y se separó la 20 capa orgánica, se lavó con agua (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf =0,6 (principal) y 0,4 (menor) en acetato de etilo al 20 %-heptano al80 %). Se purificó el producto sobre sílice, proporcionando un aceite de color amarillo claro, que solidificó en un sólido (3,65 g, rendimiento del 85 %) de color amarillo claro. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,28-8,31 (m, 1 H), 8,26 (d, J ==
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8,06 Hz, 1H), 8,02 (s, 1 H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,83-7,89 (m, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,53-3,67 (m, 2H), 0,84-0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H) miz (APCI+) para C1sH20CIIN404Si =547,O(M+H)·
Elapa 2: Preparación de 2-cloro-4-í3-nilrofenoxil-S-ípiridin-3-iI}-7 -{!2(lrimelilsilil>etoxilJmeti[l-?H-pirrolo!2 3d1pirimidina
-
CI~N
N"
5 b
Se añadieron a un vial 2-cloro-5-yod0-4-(3-nitrofenoxi)-7-{[2-(trimelilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (333,7 mg, 0,61 mmol), ácido piridin-3-ilborórlico (79 mg, 0,64 mmol, 0,05 eq mol), 1,4-dioxano (4 mi). agua (1 mi), Na2C03 (78 mg, 0,73 mmol, 1,2 eq mol) y Pd(PPh3l2CI2 (21 mg, 0,05 eq mol). Se tapó el vial de reacción, se agitó a TA durante 1 h Y luego se calentó hasta 60 oC (temperatura del bloque) durante 2 días (nola: se conlroló el progreso 10 de la reacción por EMCL tras un par de horas y se añadió más ácido piridin-3-ilborónico segun fue necesario). Se diluyó la reacción con acetato de etilo (100 mi) yagua (20 mi), y se separó la capa orgánica, se lavó con agua (20 mi) y salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf =0,3 en acetato de etilo al 50 %-heptano al 50 %). Se purificó el producto en bruto sobre gel de sílice, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (266 mg, rendimiento del 88 %) de color amarillo claro (266 mg,
15 rendimiento del 88 %). RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d~) i5 ppm 9,01 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,38 (t, J :o 2,14 Hz, 1H), 8,23 (dd, J :o 8,06; 2,01 Hz, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,86-7,93 (m, 1H), 7,77-7,85 (m, 1H), 7,50 (dd, J :o 7,93; 4,66 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,58-3,74 (m, 2H), 0,83-1,02 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). miz (APCI+) para C23H24CINs0 4Si =498,0 (M+Hf.
Eta pa 3: Preparación de N-( 1-meti1-1 H-nirazol-4-ill-4=!3-nitrofenoxi}-5-fpirid in-3-ill-7 -U2-Ctrimetilsirlletoxillmetill-7H20 pirrolo[2 3-dlpirimidin 2-amina
A un vial de reacción apto para microondas, se añadieron 2-clor0-4-(3-nitrofenoxi}-5-(piridin-3-il)-7-{[2
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(trimetilsilil)etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidina (130 mg, 0,26 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (28 mg, 0,29 mmol, 1,1 eq mol), 1,4-dioxano (5 mi), CS2C03 (aprox. 170 mg), Xantphos (16 mg) y Pd2(dbah (24 mg)_Se lavó abundantemente el vial de reacción con nitrógeno, se tapó, se agitó y se calentó hasta 140 oC usando microondas a nivel de absorción alla durante 45 mino Se diluyó la reacción con EIOAc (120 mi) yagua (20 mi). Se separ6 1a capa 5 orgánica, se lavó con agua (20 mi) y con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando el producto en bruto (CCF: Rf = 0,2 en acetato de etilo al 100 %)_ El producto en bruto se purificó sobre sil ice, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma verde (290 mg, rendimiento del 100 %). RMN de lH (400 MHz, metanol-d4) li ppm 8,99 (s, 1H), 8,48 (d, J = 3,78 Hz, 1H), 8,18-8,32 (m, 3H), 7,71-7,81 (m, 2H), 7,48-7,55 (m, 2H), 5,70 (s, 2H), 3,77-3,87 (m, 2H), 3,70-3,77 (m, 3H), 0,94-1,06 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). miz (APCI+) para
10 Cz7H30Na04Si = 559,1 (M+Hf
Eta pa 4: Prepa ración de 4-(3-am inofenoxi ¡-N-I 1-m e(il-1 H-pirazol-4-ill-5-1 piridin-3-il)-7 -U2-Hrimetilsililletoxilmetill-7 Hpirrolo[23-d1pirimidin-2-amina
eH,
H e
3 '- I
H e-SI
, ~
O---"\.
HN N o
OQ
He' NH2
~
A una solución de N-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-(3-nilrofellOxi}-5-( piridin-3-il)-7 -{[2-(lrimetilsilil)etoxi] melil}-7 H
15 pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-amina (290 mg, aprox. 0,52 mmol) en EtOAc (20 mi), se añadieron agua (5 mi), cloruro de amonio (139 mg, 2,6 mmol, 5 eq mol) y polvo de cinc (170 mg, 2,6 mmol, 5 eq mol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celile. Se diluyó el filtrado con EtOAc (100 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (15 mi). Se retiró el material insoluble por filtración a través de Celite. Se separó la capa orgánica del filtrado, se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un residuo
20 (195 mg) que después se disolvió en metanol y se trató con una resina SCX (2 g), y se lavó con metanol. El producto se eluyó con amoníaco metanólico (3,5 N). Se retiraron las sustancias volátiles, proporcionando el compuesto del título en forma de una goma de color verde claro (227 mg, rendimiento del 83 %). RMN de lH (400 MHz, metanol-d4) i5 ppm 8,94 (d , J = 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 5,04; 1,51 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, J =7,93 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,58 (1, J = 2,01 Hz, 1H), 6,51 (dd, J =
25 8,06; 1,51 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,70 (sa, 2H), 3,60-3,68 (m, 3H), 0,92 (1, J = 8,06 Hz, 2H), -0,06 (s, 9H). mIz (APCI+) para Cz7HnNa02Si =529,1 (M+Hf
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Elaoa 5 Preparación de N-{3-[(2-fi 1-metil-1 H-oirazol-4-iIlamino1-5-(piridin-3-ill· 7 ·H2-ítrimetilsilil)etoxiJmetill-7Hpirrolo[2 3 d1pirimidin-4 illoxilfenillproo-2 enamida
CH
H C I '
3 '
HC-S'
I J ~
O~
I
(\
o;;
CH,
A una solución de 4-(3-aminofenoxi)-N-( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(piridin-3-il)-7 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H
5 pirrolo[2,3-d)pirimidin-2-amina (227 mg, 0,43 mmol) en DCM (10 mi), se añadió clOfuro de acriloílo (35 ~I, 0,43 mmol, 1 eq mol) y se agitó a TA durante 1 h. Se añadió solución acuosa saturada de NaHCO:¡. (20 mi), y se retiraron las sustancias volátiles, proporcionando un sólido de color amarillo claro. Se añadió agua (30 mi), y se recogió el precipitado resultante por filtración, se lavó con agua y se secó, proporcionando el compuesto dellítulo en bruto en forma de un sólido amarillo claro (CCF, Rf = 0,3 en acetato de elílo al 100 %)_El material en bruto se purificó sobre
10 silice, proporcionando el compuesto del titulo (123 mg, rendimiento del 49 %) en forma de una goma incolora. RMN de lH (400 MHz, metanol-d4) O ppm 8,93 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 5,05; 1,52 Hz, 1H), 8,19 (dt, J = 8,08; 1,77 Hz, 1H), 7,65 (t, J =: 1,89 Hz, 1H), 7,61 (sa, OH), 7,42 (dd, J =: 8,08; 4,29 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,17-7,37 (m, 1H), 7,00 (dd, J =: 7,96; 1,14 Hz, 1H), 6,30-6,48 (m, 2H), 5,72-5,81 (m, 1H), 5,56 (sa, 2H), 3,65 (t, J =: 7,96 Hz, 5H), 0,92 (1, J =: 7,96 Hz, 2H), -0,07 (s, 9H). miz (APCI+) para C30H34Ns0 3Si =583,1 (M+H(.
15 Etapa 6 Preparación de N-13-<f2-1(1-metil-1H-pirazol-4-il)aminoJ-5-(piridin-3-i1l-7H-pirrolol2 3-d1pirimidin-4illoxilfenillproo-2 enamida
HN
N"'
Al
HN N O
H e' NH
, o~
CH,
A una solución de N-{3-{(2-{( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il}am ino]-5-(pirid in-3-il}-7 -{[2-(lri melilsil il )eloxi]melil}-7 H-pirrolo[2 ,3dlpirimidin-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida (123 mg, 0,21 mmol) en DCM (10 mi), se añadió TFA (0,6 mi ) Se agitó la
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solución de reacción a TA durante 3 horas. Se retiraron las sustancias volátiles, proporcionando un residuo. Se añadieron al residuo etanol (20 mi), agua (2 mi) y K2C03 (142 mg), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1 h. Se retiraron las sustancias volátiles y se añadió agua (10 mi). Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua (10 mi) y se secó, proporcionando el productodellítulo (92,8 mg, rendimiento del 100 %) en forma de
5 un sólido blanco. RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11,80 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1 H), 8,99-9,14 (m, 1 H), 8,95 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J =: 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,12 (d, J =: 7,55 Hz, 1H), 7,64 (sa, 2H), 7,47 (s, 2H), 7,39 (dd, J =: 7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,21 (sa, 1H), 7,04 (sa, 1H), 6,34-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1H), 3,58 (sa, 3H). miz (APCI+) para C2.¡H20Na02 = 453,0 (M+H(
Ejemplo 9 {Esquema Fl: Preparación de trinuoroacetato de 1-{{3R4R)-3-rS-cloro-2-{1-metil-1H-pirazol-410 ilaminol-7H-pirrolor2 3-d1pirimidin-4-iloximetiIJ-4-metoxi-pirrolidin-1-iI propenona
Etapa 1: Preparación de metiléster de ácido {3S 48)..1 bencil-4-meloxi pirrolidin-3-carboxilico
A una solución de metiléster de ácido (E)-3-metoxi-acrílico (50 g, 430,6 mmol) in 2-Me-THF (600 mi) y TFA (6,7 mi) a
15 OoC, se añadió N-(metoximetil)-N-(trimelilsililmetil)-bencilamina (204 g, 2 eq) gota a gota. Tras la adición, se dejó que la reacción se calentara a TA y se agitó durante 2 horas. Se transfirió la reacción a un embudo de decantación y se lavó con NaHC03 sal. y NaCI sal., se secó luego sobre Na2S04 y se retiró el disolvente, dejando el producto racémico en bruto en forma de un aceite de color amarillo que se purificó en Si02 (ElOAc al 10 %-35 %Jheptano), dando el producto (rans racémico en forma de un aceite amarillo (82,7 g). La separaciórJ de enantiómeros por CFS
20 quiral (Chiralpak AD-H, columna de 4,6 x 250 mm, MeOH al 4 % pldietilamina al 0,1 %, 14.000 kPa, 3,0 ml/min) dio el producto de isómero individual deseado que se verificó comparándolo con un patrón conocido (34 g, rendimiento del 31 ,7 %). Rotación específica [0]027 = +23,8" (C=1 ,3, MeOH). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 2,55-2,63 (m, 2H), 2,69 (dd, J = 9,95; 6,42 Hz, 1H), 2,82-2,88 (m, 1 H), 2,90-2,96 (m, 1 H), 3,23 (s, 3Hl, 3,51-3,63 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 4,07-4,12 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 5H). miz (APCI+) para (C14H19N03) = 250,0 (M+H) .
25
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Etapa 2: Preparación de 1-1erc-butilésler-3-metiléster de ácido (3S 4R)-4-metoxi-pirro1idin-1 3-dicarboxílico
Se purgó con nitrógeno una solución de metilésler de ácido (3S,4R)-1-bencil-4-metoxi-pirrolidin-3-carboxílico (35 9, 140,4 mmol) en etanol (500 mi), y después se añadió Pd(OH)2 (2 g, 0,1 eq) y la mezcla de agitó durante la noche 5 bajo una atmósfera de gas hidrógeno a aproximadamente 103,421 kPa (a través de un globo de hidrógeno) Después, se filtró la reacción a través de Celite y se añadió di-Ierc-butildicarbonato (30,9 9, 1 eq) al filtrado resultante lentamente con agilaciÓfl. Tras una h, se concentró la reacción y se purificó el material en bruto a través de una columna corta de silice eluyendo con EtOAc al 10 %fheptano para 2 volúmenes, y luego EtOAc/heptano 1:1 hasta que el producto se eluyó completamente. Se combinaron las fracciones del producto y se concentraron, dando
10 el compuesto del título en forma de un aceite claro (35,81 g, rendimiento del 98 %). RMN de lH (400 MHz, oMSOdo) 6 ppm 1,39 (s, 9H), 3,17 (sa, 1H), 3,23-3,28 (m, 4H), 3,35-3,53 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,06 (d, J : 4,78 Hz, 1H) miz (APCI+) para producto menos Boc (C7H13N03) = 160,1 (M+Hf. Rotación específica: [ajo= -12,5 grados (C:0,87, MeOH)
Etapa 3: Preparación de terc-butilésler de ácido <3R 4R)..3-hidroximetil-4-meloxi-pirrolidin-1-carboxílico
15
Se añadió borohidruro de litio (12,7 g, 4 eq) en porciones a una solución de 1-terc-butilésler-3--meliléster de ácido (3S,4R)-4-meloxi-pirrolidin-1,3-dicarboxilico (35,81 g, 138,1 mmol) en THF (600 mi), después se calentó la reacción hasta 60 oC durante 4 horas. Se inactivó la reacción con agua a OoC y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con NaCI sal. y se secó sobre Na2S04. Se retiró el disolvente y el residuo se purificó a través de un lecho
20 corlo de Si0 2 (EtOAcJheptano 3:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite claro (29,35 g, rendimiento del 92 %). RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 1,46 (s, 9H), 2,37-2,47 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 11,08; 5,29 Hz, 1H), 3,33 (d, J;;; 4,03 Hz, 4H), 3,50--3,66 (m, 4H), 3,77-3,83 (m, 1H). miz (APCI+) para el producto menos Boc (CsH13NÜ:2) = 132,2 (M+Hf. Rotación específica: [a]o= +9,3 grados (C=0,86, MeOH).
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Etapa 4: Preparación de ferc-butiléster de ácido (3R4R)-3-!5-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilaminol-7H-Pirrol0[23d1pirimidin 4 iloximeli1J-4 metoxi pirrolidin-1 carboxílico
5
10
15
20
25
30
Procedimiento A: (usando calentamiento COfl microondas)
A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (940 mg, 4,1 mmol) y terc-butiléster de ácido (3R,4R)-3hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxílico (940 mg, 4,1 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 mi) en un vial de microondas, se añadió terc-penlóxido de potasio (25 % p/p en lolueno, 1,6 mi, 3,5 mmol). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 15 mino La EMCL mostró una formación cuantitativa de terc-butiléster de ácido (3R, 4R)-3-(2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-iloximetil)-4-metoxi-pirrolidin-carboxilico. A esta solución de reacción resultante, se añadió 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (474 mg, 4,9 mmol) y paladaciclo de t-BuXPhos (110 mg, 0,04 eq mol). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó hasta 100 oC usando microondas a nivel de absorción normal durante 45 mino Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y el filtrado se evaporó, proporcionando un residuo de color oscuro. El material en bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc del O% al 100 % en heptano, proporcionando el compuesto del título (0,78 1 g, rendimiento del 76 %). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d,) 6 ppm 11,50 I,a, 1H), 9,06 (', 1H), 7,851', 1H), 7,52 1', 1H), 7,05 Id, J = 2,27 Hz, 1H), 4,304,53 (m, 2H), 3,86-3,96 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,24-3,31 (m, 3H), 2,71 (sa, 1H), 1,39 (sa, 9H). miz (APCI+) para el producto menos Boc; C1sH20CIN¡{)2 =378,1 (M+H)+ con patrón de isótopos de CI.
Proced imiento B: usando calentamiento térm ico
A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidina (9,28 g, 41,7 mmol) y terc-butiléster de ácido (3R,4R)-3hidroximetil-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxilico (9,65 g, 41 0,7 mmol) en 1,4-dioxallO (100 mi) en un matraz de fondo redondo, se añadió terc-pentóxido de potasio (25 % p/p en tolueno, 80 mi, 167 mmol). La solución de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 mino La EMCL mostró una formación cuantitativa de tercbutiléster de ácido (3R,4R)-3-(2,5-dicloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-iloximetil}4-metoxi-pirrolidin-1-carboxilico. A la solución de reacción resultante, se añadió 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (4,86 g, 50,1 mmol) y paladaciclo de t-BuXPhos (1,1 g, 1 0,67 mmol, 0,04 eq mol). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó hasta 90 oC en un baño de aceite durante 1 h. Después, se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se evaporó el filtrado para eliminar las sustancias volátiles, dando una goma oscura que luego se disolvió en acetato de etilo (300 mi) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptano, dando el compuesto del titulo (12,4 g, rendimiento del 62 %). RMN de lH (400 MHz, DMSO-do) l) ppm 11,51 (sa, 1 H), 9,07 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 4,31-4,54 (m, 2H), 3,92 (sa, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,44-3,55 (m, 1H), 3,30 (d, J o: 18,34 Hz, 3H), 2,72 (sa, 1H), 1,39 (sa, 9H). miz (APCI+) para C21H2SCIN¡()4 = 378,2 (M+H)+ con patrÓfl de isótopos deCI
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Etapa 5: Preparación de trifluomacetato de [S-clor0-4-((3R 4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmetoxil-7H-pirrolo[2 3d1pirimidin 2 il] (1 metil 1H-pirazol-4 ¡Iramina
A una solución de terc-butilésler de acido {3R,4R)-3-[s..-cloro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrol0[2,3
5 dlpirimidin-4-iloximetil]-4-metoxi-pirrolidin-1-carboxílico (12,40 g, 26 mmol) en DCM (60 mi) a O oC, se añadió TFA (10,1 mi, 208 mmol) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2,5 h. Se retiraron las sustancias volátiles y se añadió al residuo éter etí lico (150 mI). Se agitó la suspensión resultante durante 2 horas y después se filtró, proporcionando un sólido de color rosa claro. Este se lavó con éter etílico (30 mi) y se secó, proporcionando el compuesto del título (15,69 g, cuant) en forma de una sal TFA. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6)
10 i5 ppm 11 ,56 (sa, lH), 9,09 (s, 3H), 7,85 (s, lH), 7,54 (s, lH), 7,09 (d, J = 2,32 Hz, lH), 4,48 (d, J = 6,48 Hz, 2H), 4,11 (sa, lH), 3,81 (s, 3H), 3,46-3,60 (m, lH), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,15 (de, J = 12,01 , 6,02 Hz, lH) 2,88 (m, J = 6,42; 6,42 Hz, lH) miz (APCI+) para la molécula precursora C16H20CIN¡{)2 = 378,2 (M+Hf con patrón de isótopos de CI
Etapa 6: Preparación de trinuoroacetato de 1 H3R 48) 3 l5-cloro 2 (1-metil lH pirazol-4 ilamino) 7H=piffOlor2 3 15 d1pirimi d in-4-iloximetilJ-4-metoxi-pirrolid in-1-illpropenona
Se agitó una mezcla de [5-cloro-4-«3R,4R)-4-metoxi-pirrolidin-3-ilmeloxi)-7H-pirrolol2,3--d]pirimidin-2-il]-(1 -metil-l Hpirazol-4-il)-amina (15,0 9 (2 sal TFA)), 24,7 mmol), acetato de etilo (200 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mi) a O oC durante 10 min Se añadió cloruro de acriloílo (2,3 mi, 29 mmol, 1,1 eq mol) gota a gota y se agitó la 20 mezcla resultante a temperatura ambiente durante 30 mino Se añadió acetato de etilo (150 mi) y se separó la capa orgánica. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (150 mi) y se secaron las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04 y se evaporaron, dando un sólido que se purificó por CFS (ZymorSPHER HAP 5 j.I, 21,2 x 150 mm de columna eluyendo con EtOH al 35 % en C02 a 12.000 kPa, caudal de 64 ml/min), dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (8,3 g, rendimiento del 78 %). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 11,51 (s, lH),
25 9,07 (s, lH), 7,86 (s, lH), 7,52 (s, lH), 7,05 (s, lH) ,6,59 (ddd, J = 16,75; 10,27, 1,34 Hz, lH), 6,14 (dd, J = 16,75; 2,32 Hz, lH), 5,68 (dt, J = 10,27; 2,32 Hz, lH), 4,44 (d, J = 6,24 Hz, 2H), 3,82-4,09 (m, 2H ), 3,80 (s, 3H), 3,57-3,76 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, lH), 3,31 (d, J = 4,65 Hz, 3H), 2,67-2,92 (m, lH) miz (APCI+) para la molécula precursora C1\IH:aCINIO~ =: 431 ,9 (M+Ht con patrón de isótopos de CI
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Ejemplo 10 (Esquema H): Preparación de 1-H3R.4R)-3-[({5-cloro-2-ll1-metil-1 H-pirazol-4-iIlaminoJ-7 Hpi"oIo[2 3-dlpirim¡din-4-iIloxilmetiIJ-4-[{1 Sl-1-h idroxietillpirrol¡din-1-inprop-2-en-1-ona
Etapa 1: Preparación de eliléster de ácido (3 4-trans}-1-bencil-4-[( S)·lterc-butil-difen il-silaniloxi}-etiIJ-pirrolidin-35 carboxílico
I A CH
Q
H C---. O CH, ,'" / ~~H~
3 . CH
O-{ )"aS'h'
[)H U '
d-
A una solución de elíléster de ácido (E)-(S}-4-(lerc-bul il-difenil-silaniloxi)-penl-2-enoico (véase, Org. Lett, 7 (11), 2266,27,79 g, 73,1 mmol) en 2-melil-Ielrahidrofurano (400 mi), se añadió ácido trifluoroacético (1,14 mi, 0,2 eq), y se enfrió la solución hasta O oC. A esta solución, se añadió N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil)bencilamina (37,4 mi, 2
10 eq) gota a gota. Tras completar la adición, se dejó calentar la reacción a TA y se agitó durante 2 horas. Se transfirió la reacción a un embudo de decantación y se lavó con NaHC03 sat. y NaCl sat., se secó sobre Na2S04, y se retiró el disolvente dejando el producto en forma de un aceite amarillo que se purificó en un lecho corto de Si02 (EtOH al 1 %/EtOAc al 5 o/oIheptano), dando el compuesto del título en forma de un aceite claro (35,9 g), que se tomó directamente para la siguiente reacción.
15
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Etapa 2: Preparación de 1-lerc-butiléster-3-eliléster de ácido (34-trans}-4-[1-((S}-terc-butil-difenil-silaniloxi)-etilJpirrolidin-1 3 dicarboxilico
A una solución de etiléster de ácido trans-1-bencil-4-1( S}-1-(terc-bulil-difenil-silaniloxi)-elil)-pirrolidin-3-carboxílico
5 (35,9 g, 69,6 mmol) en EIOH (200 mi) purgado con nitrógeno, se añadió Pd(OH12, y después se dispuso la mezcla en el agitador Parr a 50 oC bajo 344,738 kPa de H2 durante la noche. A continuación, se filtró la reacción a través de un lecho de Celite y se concentró. El aceite resultante se purificó en Si0 2 (EIOAc al 10 %Jheptano) y el compuesto del titulo se aisló en forma de un aceite claro (14,45 g, rendimienlodel39 % )_RMN de l H (400 MHz, cloroformo-d) 6 ppm 0,98-1,08 (m, 12H), 1,19-1,25 (m, 3H), 1,47 (d, J = 6,80 Hz, 9H), 2,44-2,69 (m, 1H), 2,93-3,94 (m, 6H), 4,05
10 4,17 (m, 2H), 7,33-7,48 (m, 6H), 7,60-7,72 (m, 4H). miz (APCI+) para el producto menos Boc (C2sH3SN03Si) =426,1 (M+Hf
Etapa 3: Preparación de terc-butilésler de ácido (3 4-transl-3-[(Sl-1-fterc-butil-d ifen il-silan iloxi}.etill-4-hidroximetilpirrolidin-1 carboxilico
15 A una solución de l-terc-butilésler-3-eliléster de ácido trans-4-{1-« S}-terc-bulil-difenil-silaniloxi)-elil]-pirrolidin-1 ,3dicarboxilico (14,45 g, 27,5 mmol) en THF (200 mi), se añadió liBH (3,15 g, 5 eq) en porciones. La reacción se calent6 hasta 60 oc durante 2 horas, después se enfrió hasta O oC y se inactivó mediante la ad ición gota a gota de agua. Se extrajo la reacción con EtOAc y se lavaron los compuestos orgánicos con NaCI sal., se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El aceite resultante se purificó sobre Si02 (EtOAc/heptano 1:1) y el compuesto del título
20 se aisló en fOfma de un aceite claro (11,6 g, rendimiento del87 %). RMN de l H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 1,021,10 (m, 12H), 1,46 (d, J =4,04 Hz, 9H), 2,20-2,32 (m, 1 H), 2,34-2,47 (m, lH), 2,96-3,30 (m, 2H), 3,38-3,60 (m, 4H), 3,88 (de, J;;; 6,19; 6,02 Hz, 1 H), 3,95 (00, J ;;; 6,27; 2,91 Hz, 1 H), 7,36-7,49 (m, 6H), 7,66-7,72 (m, 4H). miz (APCI+) para producto menos Boc (C23H~N02Si) =384,1 (M+Hf.
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Etapa 4: Preparación de ((3 4-trans}-terc-butil-3-(( Sl-1-Werc-bulildilfenilsilil}oxiletil)...4-(((S-cloro-2-((1-metil-1 Hpirazol-4 inamino) 7H pirrolo[2 3 d1pirimidin-4 illoxilmetillpirrolidin 1-carboxilalol
A una solución de ferc-buliléster de ácido trans-3-{(S)-1-(terc-bulil-difen il-silaniloxi}-etil]-4-hidroximetil-pirrolidin-1
5 carboxilico (413 mg, 0,85 mmol) y 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (950 mg, 1 eq) en 1,4-dioxano, se añadió t-pentóxido de potasio (4 eq de una solución 1,7 M en tolueno) y se agitó la reacción durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadieron 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina (152 mg, 1,2 eq) y paladaciclo de t-BuXPHOS (48 mg, 0,015 eq) y se calentó la reacción en un microondas durante 1 hora a 140 °C_Se diluyó la reacción con EtOAc y se lavó con agua, NaCI sat. y se secó sobre Na2S04. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío y el residuo se
10 purificó en Si02 (EtOH al 5 %fEtOAc), proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido amarillo (575 mg, rendimiento del 55 %)_miz (APCI-+) para el producto menos Boc (C33H39CIN¡()~Si) :: 731 ,1; 733,1 (M-+Hf
Etapa 5· preparación de 3 {((5-cloro-2 ((1 me!il-1H pirazol 4-jllaminol 7H pirrolol2 3 d1pirjmidin-4 iIloxi)me!ill (($) 1hidroxietillpirrolidin-1-carboxilato (3 4-transl-terc-butilico
15 Se trató 3-((5)-1 -(( terc-butildifenilsili l)oxi)etil)-4-( ((S-doro-2-(( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpiri midin4-il)oxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato) (3,4-trans}-terc-butíli co (575 mg, 0,784 mmol) con TBAF (1 M en THF 2,36 mi, 3 eq) a 50 oC hasta que se completó la retirada de TBDPS, después se concentró, y el residuo se purificó en SiOl (EtOH al S o/oIEtOAc), proporcionando el compuesto del titulo que se usó tal cual en la siguiente etapa
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Etapa 6: Preparación de 1-[(3 4-trans}-3-!5-cloro-2-í1-metil-1H-pirazol-4-ilaminol-7H-pirrolo[2 3-d1pirimidin-4iloximetilJ-4 ((5) 1 hidroxi etil}-pirrolidin 1 i1J oropenona
HN
N '" el H3e
/ N-N ~o
H3e \ GH,
La adición de TFAlDCM 1: 1 a 3-«(5-cloro-2-«1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi)metil)-4
5 «S)-1-hidroxietil)pirrolidin-1-carboxilato (3,4-trans)-terc-butílico para eliminar el grupo Boc produjo (5)-1-«3,4-trans)4-«(5-CIOfO-2-«1-m elil-1H-pirazol-4-il)amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpirim id in-4-iI )oxi )metil )pirrol id in-3-il )etanol en bruto. Se reliraron las sustancias volátiles al vacío y después se disolvió el residuo en DMF y base de Hunig (0,54 mi, 4 eq ) seguido de la adición de cloruro de acriloílo (64 ~I , 1,0 eq). La reacción se filtró y se purificó por CFS quiral (columna Chiralcel OD-H 4,6 x 100 mm 5~, EtOH al 20 %, 12.000 kPa, 5,0 ml/min), proporcionando los dos diastereómeros
10 individuales en forma de sólidos blancos. Pico 1· 48 mg, (13,8 %) RMN de lH (400 MHz, DMSO-17 mm) c5 ppm 1,09 (d , J o: 6,10 Hz, 3H), 2,05-2,23 (m, 1H), 2,57-2,75 (m, 1H), 3,17 (dd, J o: 12,46; 7,88 Hz, 1H), 3,30-3,39 (m, 1H), 3,703,90 (m, 7H), 4,30-4,39 (m, 1H), 4,94 (dd, J o: 8,14; 4,83 Hz, 1H), 5,66 (dd, J o: 10,30; 2,16 Hz, 1H), 6,11 (dd, J o: 16,66; 2,16 Hz, 1 H), 6,48-6,62 (m, 1 H), 7,01 (d, Jo: 2,29 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,87 (sa, 1 H), 9,05 (s, 1 H), 11,46 (sa, 1H). miz (APCI+) para (~H24CIN703) 446,1 (M+Hf Pico 2: 42 mg, (12 %) RMN de lH (600 MHz, DMSQ-17 mm) c5
15 ppm 1,10 (dd, J o: 6,36; 3,56 Hz, 3H), 2,07-2,24 (m, 1 H), 2,54-2,73 (m, 1H), 3,28-3,45 (m, 2H), 3,69-4,07 (m, 7H), 4,34-4,41 (m, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 5,62-5,70 (m, 1H), 6,11 (ddd, Jo: 16,78; 2,29; 2,03 Hz, 1H), 6,49-6,63 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 9,04 (s, 1H), 11,47 (sa, 1H). miz (APC1+) para (C20H24CIN7Ü3) = 446,1 (M+Hf
Ejemplo 11 (Esquema G): Preparación de N-[{3R)-1-f5-cloro-2-U1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-7H-pirrol0[2,320 d1pirimidin-4-illpiperidin-3-illprop-2-enamida
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Etapa 1: Preparación de (1 H-pirazol-1-ilcarbonoimidoj1)carbamato terc-butílico
A una solución de (BochO (61 g, 0,28 mol) en THF (1 1). se añadió DMAP (17 g, 0,14 mol) y Et3N (42 g, 0,42 mol).
Tras agitar durante 30 min, se añadió clorhidrato de 1H-pirazol-1-carboximidamida (20 9, 0,14 mol) y la mezcla se
agitó a 20 oC durante 20 horas. Después, se concentró la reacción al vacío y se disolvió el residuo en EtOAc
(500 mi). Se lavó la solución con NH4CI ac. (250 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacio
El residuo se recristalizó en EtOAc (200 mi), proporcionando el compuesto del título (22 g, rendimiento del 74,8 %)
en forma de un sólido blanco que se usó tal cual en la siguiente etapa.
Etapa 2: Preparación de [(Zl-1H-pirazol-1-ilmetilidenlbiscarbamato di-tere-butílico
Se añadió una solución en THF (50 mi) de (1H-pirazol-1-ilcarbonoimidoil)carbamato terc-butílico (17 g, 0,08 mol) a una suspensión en THF (50 mi) de NaH al 60 % (6,4 g, 0,16 mol) durante 1 h mientras se mantenía la temperatura en el intervalo de -5 oC -O oC. A continuación, se añadió BOC20 (34,6 g, 0,16 mol) en THF (60 mi), y se agitó la mezcla a 80 oC durante 20 horas. Se añadió ácido acético (10 mi) y se agitó durante 20 mino Tras la eliminación de
15 las sustancias volátiles, se disolvió el residuo en EtOAc (200 mi) y se lavó la solución con NaHC03 ac. (100 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro, se filtró y se concentró al vacío, propOfcionando el compuesto del titulo (17,5 g, rendimiento del 70 %) en forma de un aceite amarillo. El material en bruto se usó en la siguiente etapa
Etapa 3· Preparación de HEl [(1 metil-1H pirazol 4-illamino]melililidenlbicarbamato di tere butilico
20 Se añadió 1-metil-1H-pirazol-4-amina (11 ,7 g, 0,12 mol) en porciones a una solución de [(Z)-1H-pirazol-1ilmelililidenjbiscarbamato di-terc-bulílico (17,5 g, 0,056 mol) en MeCN (100 mi). Se agitó la mezcla durante 20 horas y después se filtró, propOfciooando el compuesto del titulo (17,5 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido en bruto que se usó tal cual en la siguiente etapa.
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Etapa 4: Preparación de 1-í1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidina
A una solución de {(E)-[(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)metilliliden}biscarbamato di-ferc-butílico (17,5 g, 50 mmol) en DCM (50 mi), se añadió TFA (50 mi) a O oC. Se dejó calentar la reacción a TA y se agitó durante 20 h. Se coocenlró la mezcla de reacción a sequedad, proporcionando el compuesto del titulo en bruto (17,5 g, cuan!) en forma de un aceite amarillo. RMN de'H (400 MHz, melanol-d4) i5 ppm 7,81-7,82 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,89 (s,3H).
Etapa 5: Preparación de 2-cian0-4 4-dietoxibulanoalo etílico
Se calentó una mezcla de 2-cianoacetato etílico (1.000 g, 8,84 mol), 2-bromo-1,1-dietoxietano (400 g, 2,03 mol), KI 10 (33,4 g, 0,201 mol) y K2C03(280 g, 2,03 mol) a reflujo durante 12 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con CH2C12
(1.000 mi) y se separó el precipitado resultante por filtración, y se lavó el filtrado con salmuera y se secó sobre Na2S04 anhidro. Se retiró el disolvente al vacío y se destiló el residuo, dando el compuesto del título (136 9, rendimiento del 29,2 %) en forma de un aceite de color amarillo claro que se usó tal cual en la siguiente etapa
Etapa 6 · Preparación de 2 ((1 metil 1H-Qirazol4 illamino) 7H pirrolo[2 3 d1pirimidin 4-01
15
A una solución de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)guanidina en bruto (17,5 g, en bruto) y 2-ciano-4,4-dietoxibutanoato etílico (13,08 g, 0,06 mol) en EtOH (50 mi), se añadió CH30Na/CH30H (150 mi, 0,06 mol) a 20 oC, y se agitó la mezcla de reacción a 100 oC durante 20 h. Se ajustó el pH a 2 mediante HCI (6 M) Y se agitó durante 30 mino A continuación, se ajustó el pH a 7-8 mediante NaOH acuoso (1 M). Se filtró la mezcla de reacción y se secó la torta 20 del filtro al vacío, proporcionando un primer lote de producto puro. Se concentró el filtrado al vacio y el residuo se purificó por cromatograf ía en columna eluida con CH2CI2:MeOH = 13:1, proporcionando el compuesto del título (los lotes combinados produjeron 5 g, rendimiento del 43,5 % en dos etapas). RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm
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11,21 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,67-6,68 (m, 1H), 6,22-6,24 (m, 1H), 3,79 (s, 3H)
Etapa 7: Preparación de 4-cloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-jll-7H-pirrolo[2 3-d1pirimidin-2-amina
HN
5 Se agitó una solución de 2-«1-metil-1H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-ol (5 g, 0,02 mol) en POCI3 (50 mi) a 120 oC durante 4 h_ Tras la eliminación del POCI3 por evaporación rotatoria, se añadió agua (37 mi). Se ajustó el pH a 10 con NaOH ac. (2 mol/I, 30 mi) y después se extrajo con EtOAclTHF (2:1, tres x 200 mi). Se concentraron las capas orgánicas combinadas a sequedad, proporcionando el compuesto del título (2,8 g, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido marrón, que se usó tal cual en la siguiente etapa.
10 Etapa 8 · Preparación de 4 5-dicloro-N-{1 metil-1H piraz~-4 il) 7H pirrolol2 3 d1pirimidin 2 amina
N-N H,e ,
A una solución de 4-cloro-N-{1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina (2 g, 8 mmol) en DMF (35 mi), se añadió N-clorosuccinimida (1 ,28 g, 9,6 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a 50 oC durante la noche. Se añadió agua (50 mi) y se extrajo la solución con EtOAc (tres x 25 mi), y se secaron las capas orgánicas combinadas
15 sobre Na2S04, y se concentró a sequedad. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el compuesto del título (0,5 g, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido gris. RMN de lH (400 MHz, DMSO-do) ti ppm 11,99 (sa, 1H), 9,62 (sa, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,35 (s, 3H) miz para CloHeCI2Ne =283,0 (M+Hf·
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- Etapa
- 9: Preparación de (1-{5-cloro-2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-illaminol-7H-pirrolo[2 3-d1pirim idin-4-illpiperidin-3
- jllcarbamalo tere butilico
- HN
Se calentó una solución de 4,S-dicloro-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-2-amina (85 mg,
5 0,30 mmol), piperidin-3-ilcarbamato (R}-terc-butílico (90 mg, 0,45 mmol) y DIEA (751-'1, 0,45 mmol) en DMSQ (0,60 mi) a 120 oC en un microondas durante 10 min_Se vertió la solución de reacción en agua y se filtró. Se extrajo el filtrado con EtOAc y se secó la capa orgánica sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. Se combinaron y se purificaron los sólidos mediante cromatografía ullrarrápida, eluyendo con un gradiente del 1 % al 5 % de (NH40H al 10 % en MeOH) en DCM, dando el compuesto del título (59 mg, rendimiento del 44 %). RMN de l H (400 MHz,
10 DMSO-d6) ti ppm 11,38 (sa, 1H), 8,74 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,69 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 3,96-4,11 (m, 2H), 3,78 (5, 3H), 3,51 (sa, 1H), 2,85 (1, J = 11,25 Hz, 1 H), 2,75 (1, J = 11,13 Hz, 1 H), 1,85-1,94 (m, 1H), 1,75-1,84 (m, 1H), 1,70 (1, J = 12,10 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,31 (5a, 1H). miz (APCI+) para C20H27CINe0 2 =447,2 (M+H)+.
Etapa 10: Preparación de N-f(3Rl-1-{5-doro-2-H 1-metil-1 H-pirazol-4-iIlaminoJ -7H-pirrolo!2 3-d1pirimidin-4-il}piperidin15 3-illprop-2-enamida
1", I
HN~N
A
N-N
H3CI
Se añadió una solución de HC! 4 M en 1 ,4-dioxano (0,31 mi, 1,3 mmo!) a una solución de (1-{5-cloro-2-[(1-meti!-1H
pirazo!-4-i!)amino]-7H-pirro!o[2,3-dlpirimidin-4-i!}piperidin-3-il)carbamato terc-bulilico (56 mg, 0,12 mmo!) en metano!
(1,3 mi ). Tras 24 h, se concentró la mezcla a sequedad peor evaporación rotatoria. El residuo resultante se suspendió 20 en EtOAc (2,5 mi) y solución acuosa saturada de bicarcarbonato de sodio (1 0,3 mi). Se añadió cloruro de acriloilo
(13 ~! , 0,16 mmo!) y se agitó !a mezcla durante 1 h. Se separó!a capa orqánica, se secó sobre MgS04y se evaporó,
dando el compuesto del título (39 mg, rendimiento del 69 %). RMN de H (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 11,40 (sa,
1H), 8,76 (s, 1H), 8,14 (d, J = 7,82 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H),
6,07-6,16 (m, 1H), 5,60 (dd, J = 10,03; 2,45 Hz, 1H), 4,13 (d,J := 12,23 Hz, 1H), 4,03 (d, J =12,72 Hz, lH), 3,85-3,98 25 (m, 1 H), 3,77 (s, 3H), 2,96 (1, J = 11,25 Hz, 1 H), 2,80 (1, J = 11,13 Hz, 1H), 1,89-2,00 (m, 1 H), 1,79-1,88 (m, 1 H),
1,67-1,79 (m, lH), 1,40-1,57 (m, 1 H). m/z (APC!+) para C16H21C!NaO =401,2 (M+Hf
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Ejemplo 12 (Esquema 1) : Preparación de N-ltrans-3-({2-[(1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-5..(piridinin-2-iIl-7Hpirrolo[2 3-dlpirimidin-4-iIloxilciclobutillprop-2-enamida
HN N '<::
)l -<
HN N q
A
N-N
\
CH, CH,
Etapa 1: Preparación de 2 4-dicloro-5-(piridin-2-iI1-7-H2-rtrimetilsirlletoxilmetiI1-7H-pirrolor23-d1pirimidina
5
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (1,0 g, 2,25 mmol), como la preparada en el Ejemplo 5, etapa 1, en THF (11 mi), se añadió (trifenilfosfin)paladio (O) (131 mg, 0,113 mmol) y bromuro de piridin-2-il-cinc (11) (9 mi, 4,5 mmol, solución 0,5 M en THF), que después se calentó hasta 65 oC y se agitó durante 3 horas. Se añadió EtOAc (10 mi) y se lavó la mezcla resultante con agua (20 mi). Se
10 extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 10 mi), y luego se lavaron las capas orgánicas combinadas con solución acuosa de Na2S03 1 M (20 mi), solución acuosa saturada de NaHC03 (20 mi), salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S0", se filtró y se concentró al vacío. A continuación, se purificó el residuo por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 %-50 %fheptano), dando el compuesto del titulo en forma de un aceite claro (378 mg, rendimiento del 43 %) RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 8,59-8,71 (m, 1H) 8,21 (s, 1H) 7,89 (td, J = 7,77; 1,89 Hz, 1H) 7,70 (d, J =
15 7,83 Hz, 1H) 7,39 (ddd, J =7,52; 4,86; 1,01 Hz, 1H) 5,67 (s, 2H) 3,50-3,67 (m, 2H) 0,79--0,95 (m, 2H) -0,17-0,00 (m, 9H). miz (APCI+) para Cn H20N40CI2Si =395,OOf397,00 (M+Hf.
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Etapa 2: Preparación de ltrans-3-U2-cloro-5-ípiridin-2 -jI)..?-{[2-(trimeti Isililleloxilmetil}-7 H-pirrolo!2 3-d1pirim idin-4ilJoxildclobutillcarbamato tere bulilico
A una solución de 2,4-dicloro-5-(piridin-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil}etoxi]melil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidina (318 mg,
5 0,804 mmol) en tetrahidrofurano (8 mi), se añadió (trans-3-hidroxiciclobutil)carbamato ferc-bulílico y hexamelildisilizano de potasio (642 mg, 3,2 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (10 mi) y se lavó con agua (20 mi). Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (tres x 10 mi) y se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre MgS04, se filtraron y se separaron, dando el compuesto del título (485 mg, rendimiento del 110 % )_ El material en bruto se usó para el siguiente etapa_miz
10 (APCI+) para CnH3:)Ns0 4 CISi =546,2 (M+Hf.
Etapa 3: Preparación de {lrans 3 [(2 [(1 metil 1H-pirazol-4-illaminol 5--lpiridin-2 in 7-U2 ttrimetilsilil)etoxilmetill.7H
pirrolo[2 3-d1pirim idin4-illoxiJcidobutil}carbamato tere-bu! ilieo
o~lCH,
A u na solución de (trans-3-{[2-cloro-5-(piridin-2 -i 1}-7 -{[2-(trimeti Isilil)etoxi]metil}-7 H-pirrolo{2,3-d]pirim idin-4
15 il]oxi}ciclobutil)carbamato terc--butilico (439 mg, 0,804 mmol) en 1,4-dioxano (8 mi) en un vial apto para microondas, se añadieron 1-metil-1H-pirazol-4-amina (78,1 mg, 0,804 mmol) seguida de carbonato de cesio (524 mg, 1,61 mmol), lris(dibencilidenacetona)dipaladio (O) (73,3 mg, 0,08 mmol) y 9,9-dimetil-4,5-bis(difen ilfosfin)xanteno (46,3 mg, 0,08 mmol), y se calentó la mezcla resultante en el microondas a 140 oC durante 45 minutos_ Se enfrió la reacción a TA, se filtró a través de un lecho corto de celite y se separó en un aceite oscuro que se purificó mediante
20 cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 20 %-100 o/oIheptano, a continuación, metanol al 10 % en EtOAc),
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pro~rcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (365 mg, rendimiento del 75 %). RMN de H (400 MHz, DMSO-do) ~ ppm 9,03-9,14 (m, 1H), 8,44-8,55 (m, 1H), 8,OD-8,09(m, 1H), 7,81-7,92 (m, 1H), 7,747,80 (m, 1H), 7,57-7,64 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,21-7,32 (m, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 5,45-5,53 (m, 2H), 5,355,42 (m, 1H), 4,02-4,15 (m, 1H), 3,74(5, 3H), 3,45-3,56 (m, 2H), 2,28-2,39 (m, 4H), 1,31 (s, 9H), 0,74-0,81 (m, 2H),
5 0,20 (s, 9H). miz (APCI+) para C3(lH42NS04Si =607,2 (M+H)+
ElaDa 4: Preparación de {4-!ltrans-3--am inociclobulil loxiJ-2 -[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il la minoJ-S-(piridi n-2-i 11-7Hpirrolo[2 3-d1pirimidin-7 -illmelanol
t
N
N_
N ""
b
)l",
HN N O •
A ,
N-N
f?
H,.C I NH,
A un a solución de (trans-3-[(2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)amino )-5-( piridin-2-il )-7 -{[2-(lri metilsilil )eloxi)metil)-7H
10 pirrolo[2,3-alpirimidin-4-il)oxi]cicJobutil}carbamato tero-buti lico (359 mg, 0,592 mmol) in DCM (3 mi), se añadió ácido trifluoroacético (2 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h_ Se concentró la reacción hasta obtenerse un aceite oscuro, dando el compuesto del título que se usó como tal para la siguiente etapa _ miz (ESI+) para C20H22Ne02 =407,0 (M+H(
Etapa 5: Preparación de N-[trans-3-({2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-illamino)-5--lpiridin-2-iIl-7H-pirrolo[2 3-d)pirimidin-415 il}oxi)ciclobutillproP-2-enamida
A una solución de {4-[(trans-3-a minociclobutil)oxi)-2-[( 1-m etil-1 H-pira zol-4-il lamino )-5-(pirid in-2-il)-7 H-pirrolo[2 ,3d)pirimidin-7-il}melanol en acetato de etilo (5 mi), se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y luego se añadió cloruro de acriloílo (53,6 mg,
20 0,592 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se retiraron las sustancias volátiles, dando N(trans-3-{[7 -eh idroximeti 1}-2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino)-5--(pirid in-2-il)-7 H-pirrolo[2 ,3-d)p irimid in-4il)oxi}ciclobutil)prop-2-enamida_A continuación, se añadió etanol (10 mi) al residuo, seguido de carbonato de potasio hasta que el pH de la mezcla de reacción fue de aproximadamente 12_ A continuación, se agitó la mezcla de
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reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se separó el sólido y se concentraron las sustancias volátiles al vacio y se purificaron mediante el procedimiento de CFS preparativa usando una columna Zymor, Inc Pyr/diol, 150 x 21 ,2 mm, de 5 IJm usando el etanol/C02 con caudal de 50,0 ml/min usando gradiente de rampa de etanol del 20 %-40 % a 4 %/min, mantenido el elanol al 40 % durante 0,5 min, que después se liofilizó,
5 proporcionando el compuesto del título (18,8 mg, rendimiento del 7,4 %) en forma de un sólido blanco. RMN de lH (700 MHz, DMSO) 6 ppm 11,41-11,96 (m, 1H), 8,88-9,01 (m, 1H), 8,57-8,63 (m, 1H), 8,52-8,55 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 1 H), 7,80-7,85 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, 1H), 6,21-6,32 (m, 1H), 6,09-6,15 (m, 1H), 5,61-5,67 (m, 1H), 5,52-5,60 (m, 1H), 4,42-4,52 (m, 1H), 3,78-3,86 (m, 3H), 2,52-2,56 (m, 4H). miz (ESI+) para C12H22Ne02 =431 ,1 (M+H)'.
10 Ejemplo 13 (Esquema Jl: Preparación de N-metil-N-[trans-3-U2-U1-metil-1H-pirazol-4-iIlaminoJ-S-fpiridin-3-iIl7H-pirrolo[2,3-d1pirimidin-4-illoxilciclo but iIJprop-2-enamida
HN
N """
N
J-/
HN N
~
N-N,
CH~
Etapa 1· Preparación de {trans-3-[(2-cloro-5-yodo-7 -U2-Hrimetilsililletoxilmetill-7H-pirrolo[2 3-dlpirimidin-4il}oxilciclobutil}melilcarbamato terc-butílico
15
A una solución de 2,4-dicloro-5-yodo-7-{I2-(lrimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3.ajpirimidina (416 mg, 0,94 mmol), tal como se preparó en el Ejemplo 5, etapa 1, en THF (10 mi), se añadió (trans-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato terebutílico (175 mg, 0,94 mmol) y hexametildisilazano de potasio (560 mg, 2,8 mmol, 3,0 eq mol), y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Después, se inactivó la reacciórl con salmuera (3 mi) y se agitó durante 10 20 min, y se diluyó con acetato de etilo (60 mi) yagua (10 mi). Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó, dando un aceite que se purificó por cromatografia ultrarrápida
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(eluyendo con un gradiente de diacelalo de yodobenceno O EtOAc al 100 % en heptano), dando el compuesto del tílulo (452 mg, rendimiento del 80 %) en forma de un aceite incoloro. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 7,80 (s, 1 H), 5,48 (s, 2H), 5,38 (l . J = 6,54 Hz, 1H), 4,86 (sa, 1 H), 3,44-3,59 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2:61-2.74 (m, 2H). 2,272,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 0,71-0,97 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). miz (APCI+) para C22H34CNN40 4 SI =509,0 (M+H) .
5 Ela Da 2: Preparación de {trans-3-U2-cloro-5-lpiridin-3-il}-7·{[2-ítrimeli Isililleloxilmetill·7 H-oirrolof2 3-dlpirim idin-4ilJoxi}ciclobutillmetilcarbamato ferc-bulílico
N ""
11 '"
CI....-"--N
Se agitó una mezcla de {trans-3-[(2-cloro-5-iodo-7 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4 il)oxi]ciclobutil}metilcarbamato ferc-butilico (450 mg, 0,7 mmol), ácido piridin-3-ilborónico (95 mg, 0,8 mmol), 1,410 dioxano (10 mi), agua (3 mi), carbonato de sodio (94 mg, 0,9 mmol), PdCi2(dppf) (54 mg, 0,07 mmol) y se calentó hasta 70 oC durante 1 h_ Se diluyó la reacción con acetato de etilo (60 mi) yagua (15 ml)_ Se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un residuo que se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al O %-100 % en heptano), dando el compuesto del título (304 mg, rendimiento del 73 %). RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 8,90 (d , J = 1,83 Hz, 1H), 8,53 (dd, J
15 = 4,71 ; 1,41 Hz, lH), 8,12 (di, J = 8,01; 1,86 Hz, lH), 7,98 (s, lH), 7,48 (dd, J = 7,82; 4,89 Hz, 1 H), 5,58 (s, 2H), 5,40 (1, J =: 6,60 Hz, 1 H), 4,67 (sa, lH), 3,52-3,65 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,59-2,71 (m, 2H), 2,21 -2,37 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,82-0,93 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). miz (APCI+) para CnH:lSCINs0 4Si =560,2 (M+H(.
Eta pa 3: Preparación de metil{frans-3-[(2-[( 1-m elil-l H-pirazol-4-illa minoJ-5-(piridin-3-il}-7 -{[2-(lri melilsirlletoxiJ melill7H-pirTOlo[2 3-d1pirimidin-4-illoxilciclobutillcarbamalo ferc-butílico
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A un vial de reacción apio para microondas, se añadieron (trans-3-{12-cloro-5-(piridin-3-il}-7-{[2(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-alpirimidin-4-iI]oxi}ciclobutil)metilcarbamato terc-butilico (300 mg. 0,54 mmol), 1-metil-1H-pirazol-4-amina (57 mg, 0,59 mmol), 1,4-dioxano (5 mi), CS2C03 (349 mg, 1,1 mmol), Xanlphos (32 mg, 0,1 eq mol) y Pd2(dba)3 (50 mg, 0,1 eq mol). Se lavó el vial de reacción abundantemente con nitrógeno, se tapó, se 5 agitó y se calentó hasta 140 oC usando microondas durante 45 mino Después, se enfrió la reacción y se diluyó con acetato de etilo (40 mi) yagua (8 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un residuo que se purificó PO( cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptano), dando el compuesto del título (255 mg, rendimiento del 77 %). RMN de lH (400 MHz, OMSO-d6) O ppm 9,17 (s, 1H), 8,89 (d, J = 1,71 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,77; 1,59 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 7,98; 1,88 Hz, 1H), 7,93 (sa,
10 1H), 7,49-7,59 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,76; 4,83 Hz, 1H), 5,54 (sa, 2H), 5,42 (sa, 1H), 4,66 (sa, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,53-3,68 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,56-2,72 (m, 2H), 2,22-2,41 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,78-0,94 (m, 2H), -0,10 (s, 9H) miz (APCI+) para G~lH44N804Si =621 ,3 (M+H(
Etapa 4: Preparación de 4 Wrans 3 (metilaminolciclobuti1Joxil N-{1 metil 1H pirazol-4 il}-5 lpiridin 3-il> 7H pirrolol2 3
d1pirimid in-2-amina
HN
N N ~
"'"
~ /.
HN N O <
A
N-N,
~
;NH
CH~
H,C
15
A una solución de metil{trans-3-[(2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-il)-7 -{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)oxi]ciclobutil}carbamato terc-butílico (250 mg, 0,4 mmol) en OCM (10 mi), se añadió TFA (0,33 mi). Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 20 h. Se retiraron las sustancias volátiles al vacio, dando un residuo, que se disolvió en metanol (8 mi). Se añadieron agua (4 mi) y K2C03 sólido (223 mg), y
20 se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se retiraron las sustancias volátiles al vacío, dando el compuesto del título que se usó como material en bruto en la siguiente etapa.
Etapa 5: Preparación de N-m etil-N-!trans-3-U2-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il>aminoJ-S-oiridin-3-ill-7H-pirrolo!2 3d1pirimi d in-4-illoxilciclobutillproo-2 -ena m ida
HN
25 Se repa rtió 4-{[ trans-3-( metilam¡no)ciclobutil]oxi}-N-( 1-m etil-1 H-pirazol-4-iJ}-5-(piridin-3-i1)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirim idin-2amina en bruto (0,4 mmol) entre agua (8 mi) y acetato de etilo (15 mi). Se añadió cloruro de acrilollo (36 !JI, 0,44 mmol), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, proporcionando un residuo que se purifiCÓ por CFS (columna ZymorSpher Oiol Monol, 150 x
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21 ,2 mm, 5 IJm a 35 oC, eluyendo con un gradiente de EIOH al 20 %-50 % a 5 %Jmin en C02 a 14.000 kPa con un caudal de 60 ml/min), dando el compuesto del título (7,4 mg, rendimiento del4 %). RMN de 'H (700 MHz, DMSQ-17 mm) i5 ppm 11,64 (sa, 1H), 8,87-9,00 (m, 2H), 8,43 (d, J = 3,96 Hz. 1H), 8,12 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (sa, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,59-6,80 (m, 1H), 5,95-6,15 (m, 1H), 5,65 (sa, 2H), 5,47 (sa, 1H), 3,74-3,88 (m, 3H), 3,07 (sa, 1H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 2,72 (sa, 2H), 2,29-2,46 (m, 2H). miz (APCI+) para C23Hz4NaOz 445,2 (M+H(
Procedimientos experimentales para productos intermedios clave
Preparación 1. Preparación de 1-ltetrahidrofuran-3-iIl-1H-pirazol-4-amina
A una solución de 4-nilropirazol (1 9, 8,8 mmol), 3-hidroxi-tetrahidrofurano (779 mg, 8,8 mmol) y trifenilfosfina (2,81 g, 10,56 mmol) en THF (30 mi) a O oC, se añadió azodicarboxilatode diisopropilo (2,27 g, 1 mmol) gota a gota, y se dejó que la reacción se calentara hasta la temperatura ambiente durante la noche. Se concentró la reacción y se purificó sobre Si0 2 (EtOAc al 30 %/heptano), dando 4-nitro-1-(tetrahidrofurano-3-il}-1H-pirazol en forma de un aceite claro. Se disolvió el aceite en EtOH (30 mi) y se hidrogenó a través de un cubo H con Pd/C al 10 % a 206,843 kPa de H2 durante 3 horas. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo sobre Si02 (EtOH al 1 %10 %/EtOAc), dando el compuesto del título (1 ,O g, rendimiento del 42 %) en forma de un aceite naranja. RMN de 'H (400 MHz, DMSO-do) i5 ppm 2,10-2,21 (m, 1H), 2,22-2,35 (m, 1H), 3,72-3,85 (m, 4H), 3,85-3,96 (m, 2H), 4,76-4,85 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H). miz (APCI+) para C7H" N30 154,1 (M+H(
Preparación 2. Preparación de 2-metil-1-{4-nilro-1 H-pirazol-1-iIlpropan-2-ol
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 mi con l-cloro-2-metilpropan-2-ol (2,0 g, 18 mmol). Se añadió DCM (60 mi), seguido de EllSiCI (3,4 mi, 20 mmol) y luego NMM (3 mi, 27 mmol) y se agitó la reacción a TA durante 36 horas. Se añadieron agua (50 mi) y DCM (50 mi), y se extrajo la capa acuosa con DCM (dos x 30 mi). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua y se secaron sobre MgS04. Tras la filtración, se retiraron los disolventes al vacío, manteniendo la temperatura del baño a 22 oC. Se dispuso el producto intermedio bajo un vacío de 1,33 kPa durante 15 min, proporcionando (aprox. 18 mmol, rendimiento del 100 %) de « 1-cloro-2-metilpropan-2il)oxi)trietilsilano en forma de un aceite amarillo pálido. Este material se usó tal cual en la siguiente etapa
Se disolvió 4-nitro-1H-pirazol (2,1 g, 18,4 mmol) en DMF (30 mi, 0,61 M). Se enfrió esta solución a O oC en atmósfera de N2 y se añadió NaH (810 mg, 20 mmol) en porciones. Se retiró el baño de hielo y se dejó agitar la solución durante 30 min a TA. Se añadió « 1-cloro-2-metilpropan-2-il)oxi)trietilsilano (aprox. 18 mmol) gota a gota como una solución en DMF (10 mi) durante 15 min y se controló la reacción por CCF. A TA durante una noche, no se observó reacción mediante CCF ni mediante EMCL Se calentó la reacción hasta 110 oC durante 1 hora y después hasta 126 oC durante 1 h. La EMCL mostró la foonación de un producto de Rf superior, que se cree que es el producto basado en un fragmento observado a M+H = 186. Se enfrió la reacción hasta la TA y se vertió sobre hielo (20 g) Y salmuera (20 mi). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (cuatro veces). Se lavó el extracto orgánico combinado con salmuera (una vez). Tras secar sobre MgS04, se concentró el material, proporcionando un aceite ámbar. La RMN en bruto de la mezcla indicó que el producto principal era 2-metil-l -(4-nitro-1H-pirazol-l -il)propan-2-01, y no el sililéter Se purificó el producto por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 12 %-60 % en heptano, proporcionando el compuesto del título (2,0 g, rendimiento del 60 % en 2 etapas) en fOfma de un aceite incoloro. RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 1,24 (s, 6H), 4,13 (s, 2H), 8,10 (s, lH), 8,26 (s, lH); miz (APCI+) para C7H" N30 3 = 186 (M+Hf
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Preparación 3. Preparación de 1-14-amino-1H-pirazol -1-iIl-2-metilpropan-2-ol
Se disolvió 2-metil-1 -(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol (2,0 g, 10,8 mmol) en MeOH (50 mI), y se añadió Pd/C al 10 % (240 mg). Se ajustó un globo de hidrógeno sobre la reacción, y se dejó la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se comprobó la reacciÓfl mediante el procedimiento APel polar, y la EMCL mostró un avance del 70 %, quedando un 30 % del material de partida. Se añadieron otros 200 mg de PdfC al10 % y se volvió a cargar el globo con hidrógeno nuevo. Tras 4 h, la reacción se completó. Se filtró la reacción a través de Celite, lavando con MeOH (tres x 50 mi), y se concentró el filtrado combinado a sequedad. Se realizó la purificación por cromatografía ultrarrápida eluyendo con un gradiente de MeOH al 3 %-20 % en DCM. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (1,4 g, rendimiento del 84 %) en forma de un sólido púrpura. RMN de 1H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 1,14 (s, 6H), 3,92 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (s, 1H); miz (APCI+) para C7H13N30 =156,0 (M+H(
Preparación 4. Preparación de ftransl-3-fhidroximetill-4-f2 22-trifluoroetillpirrolidin-1-carboxilato tercbutílico
Etapa 1: Preparación de <28-5 5 5-trifluoropent-2-enoato etílico
F
F~O'-../CH3
F H O
A una suspensión agitada de NaH (60 % en aceite, 2,15 g, 53,5 mmol) en THF seco (50 mi), se añadió acetato de etil(dietoxifosforilo) gota a gota (11 g, 49 mmol) a OoC en atmósfera de N2. Se agitó la mezcla resultante a OoC durante 10 min y después se enfrió hasta -70 OC. Se añadió una solución de 3,3,3-trifluoropropanal (5,0 g, 44,5 mmol) en THF seco (50 mi) a la mezcla a -70 OC. Tras la adición, se dejÓ la mezcla agitada calentándose hasta -20 oC durante 2 h. Se inactivóla mezcla de reacción mediante la adición de NH4 CI acuoso al 5 % (100 mi) a OoC y se extrajo con EtOAc (100 mi). Se lavó la capa Ofgánica con salmuera (300 mi), se secó sobre NaZS04 y se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo: EtOAc = 100:1), dando el compuesto del título (3,0 g, 37 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: Preoaración de frans-1-bencil-4-/2 2 2-trifluoroetillpirrolidin-3-carboxilato etílico
A una solución agitada de (2E}-5,5,5-trifluoropent-2-enoato etílico (3,0 g, 16,5 mmol) y TFA (0,38 g, 3,3 mmol) en DCM (40 mi), se añadió {bencil[(trimetilsilil)metil]amino}metanol gota a gota (7,8 g, 33 mmol) a OoC durante un período de 30 mino Tras la adición, se sometió la mezcla a reflujo durante la noche. La CCF (éter de petróleo: EtOAc 10:1) indicó que el (2E}-5,5,5-trifluoropent-2-enoato etilico se habia consumido. Se lavó la mezda de reacción con NaHC03 sal. (40 mi) y salmuera (40 mi), se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por
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cromatografía de columna (gel de sílice, éter de petróleo: EIOAc = 100:1 a 10:1), dando el compuesto del título (5,1 g. rendimiento del 98 %) en forma de un aceite amarillo
Etapa 3: Preparación de trans-1-(2-terc-butoxi-2-oxoelil}-4-í2 2 2-lrifluoroetillpirrolidin-3-carboxilato etílico
5 Se agitó una mezcla de trans-1-bencilA-{2.2.2-trifluoroeUI)pirrolidin-3-carboxilato etilico (5,1 g, 16,5 mmol), Pd(OH);! (1,5 g) Y Bo~O (5,4 9, 24,8 mmol) en EtOH (100 mi) a 50 oC bajo atmósfera de H2 (344,738 kPa) durante la noche La CCF (éter de petróleo: EIOAc 5:1) indicó que la reacción se había completado. Se filtró la mezcla y la torta se lavó con EtOH (100 mi). Se combinó el filtrado y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de silice, éter de petróleo: EtOAc =50:1 a 10:1), dando el compuesto del titulo (3,9 g, rendimiento del
10 73 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4: Preparación de ftransl-3-hidroximetill-4-2 2 2-trifluoroetillpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico
Se sometió a reflujo una mezcla de trans-1-(2-terc-butoxi-2-oxoetil}-4-(2,2 ,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-carboxilato etílico (3,9 g, 12 mmol) y LiBH4 (1,26 g, 60 mmol) en THF seco (75 mi) durante la noche. La CCF (éter de petróleo:EtOAc 15 5:1) indicó que la reacción de había completado. Se in activó la mezcla de reacción mediante la adición de agua (75 mi) y se extrajo con EtOAc (75 mi). Se lavó la capa orgánica con salmuera (75 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacio. Se purificó el residuo por cromatografia en columna (gel de silice, éter de pelróleo:EtOAc =20:1 a 3:1), dando el compuesto del titulo (1,7 g, rendimiento del 50 %) en forma de un aceite amarillo. RMN de lH (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 4,75-4,73 (m, 1H), 3,55-3,44 (m, 2H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,66-2,59 20 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 1H), 1,38 (s, 9H). miz (APCI+) para C12H20F3N03 =
227,9 (M-tSu+H)'.
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Preparación 5. Preparación de (transl-3-ciclopropil-4-lhidroximetillpirrolidin-1-carboxilato ferc-butílico
Etapa 1: Preparación de (2E}3-ciclopropilacrilato etílico
5 A una suspensión agitada de NaH (60 % en aceite, 2,1 9, 51 ,5 mmol) en THF seco (50 mi), se anadió acetato de etil(dietoxifosforilo) gola a gola (10,6 g, 47,1 mmol) a O oC en atmósfera de N2. Se agitó la mezcla resultante a O oC durante 0,5 horas y se añadió gota a gota una solución de ciclopropanocarbaldehido (3,0 g, 42,9 mmol) en THF seco (50 mi). Tras la adición, se agitó la mezcla a TA durante 16 h. A continuación, se inactivó la mezcla de reacción mediante la adición de NH4CI al 5 % (100 mi) a O oC y se extrajo con EIOAc (100 mi ). Se lavó la capa orgánica con
10 salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó pOI" cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo:EtOAc = 30:1), ando el compuesto del título (5,3 g, rendimiento del 88,3 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 2: Preparación de trans-1-bencil-4-ciclooropilpirrolidin-3-carboxilato etílico
o
15 A una solución agitada de (2E}-3-ciclopropilacrilato etílico (5,3 g, 37,9 mmol) y TFA (0,43 g, 3,79 mmol) en DCM (100 mi), se añadió gota a gota {bencil[(trimetilsilil)melil]amino}metanol {13,5 g, 56,8 mmol) a OoC. Tras la adición, se sometió la mezcla a reflujo durante la noche. La CCF (éter de petróleo:EtOAc 10:1) indicó el consumo de la mayor parte del (2E)-3-ciclopropilaCfilato etílico. Se inactivó la mezcla de reacción con una NaHC03 sal. (100 mi) y salmuera (100 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
20 columna (gel de sílice, éter de petróleo:EtOAc = 50:1 a 30:1), dando el compuesto del titulo (5,8 g, rendimiento del 54 %) en fOl"ma de un aceite amarillo.
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Etapa 3: Preparación de 3-etiIUransl-4-ciclopropilpirrolidin-1 3-dicarboxilato 1-terc-butílico
H,C---O~"t:>
ta
Se agitó una mezcla de trans-1-bencil-4-ciclopropilpirrolidin-3-carboxilato etílico (4,5 g, 15,9 mmol), Pd(OH}2 (1,2 g) Y BOC20 (5,2 9, 23,9 mmol) en EtOH (100 mi) a 50 OC en atmósfera de H2 (344,738 kPa) durante la noche. La CCF (éter de petróleo:EtOAc 5:1) indicó que la reacción se había completado. Se fi ltró la mezcla y se lavó la torta con EtOH (100 mi). Se combinó el filtrado y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de pelróleo:EtOAc ::::: 100:1 a 50:1 ), dando el compuesto del título (3,7 9, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite incoloro.
Etapa 4 ' Preparación de ltransl-3-ciclopropil-4-lhidroximetil>pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico
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Se sometió a reflujo una mezcla de 3-etil(trans)-4-ciclopropilpirrolidin-1,3-dicarboxilato 1-terc-butílico (9,2 g, 13 mmol) y LiBH4 (1 ,37 g, 65 mmol) en THF seco (75 mi) durante la noche. La CCF (éter de petróleo:EtOAc 5:1) indicó que la reacción se había completado. Se inaclivó la mezcla de reacción mediante la adición de agua (75 mi) y se extrajo con EtOAc (75 mi). Se lavó la capa orgánica con salmuera (75 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró
15 al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, éter de petróleo:ElOAc = 20:1 a 3:1), dando el compuesto del título (2,4 g, 76 %) en forma de un aceite amarillo. RMN de lH (400 MHz, CDCI3): es ppm 3,80-3,78 (d, 1H), 3,64-3,49 (m, 3H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,21 (s, 1H), 1,94-1,81 (d, 1H), 1,44-1,42 (d, 9H), 1,14-1,23 (m, 1H), 0,67-0,62 (m, 1 H), 0,50-0,48 (d, 2H), 0,14-0,08 (m, 2H). mIZ (APCI+) para C13H23N03 = 186,0 (M-tBu+Hf.
Preparación 6. Preparación de terc-butiléster de ácido l3-hidroxi-3-metil-ciclobutill-carbámico
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Etapa 1: Preparación de terc-butilésler de ácido í1-oxa-espiro[2 3Jhex-S-ill-carbámico
Se enfrió una solución de ferc-bulilester de ácido (3-metilen-ciclobutil}-carbámico (4,27 g, 23,3 mmol) en
diclorometano (95 mi) hasta O oC en un baño de agua con hielo. Se añadió acido 3-cloroperbenzoico (grado técnico
5 al 77 %. 5,84 g, 26 mmol) en pequeñas porciones. Tras agitar a O oC durante 1,5 horas, se transfirió la mezcla a un
embudo de decantación y se lavó secuencialmente con Na~03 acuoso al 10 % (50 mi), solución acuosa saturada
de NaHC03 (30 mi) y solución acuosa saturada de NaCI (30 mi). Se secó la capa orgánica sobre sulfato de
magnesio, se filtró, se concentró y se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo
al 30-100 % en heptano), proporcionando el compuesto del titulo (2/84 g, 61 %) en forma de un sólido blanco. La 10 RMN mostró una mezcla -1:1 de isómeros N,O-cisltrans. RMN de H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 1,46 (d, J =
1,26 Hz, 9H), 2,35-2,45 (m, 2H), 2,67-2,83 (m, 4H), 3,97-4,36 (m, 1H), 4,77 (sa, 1H)
Etapa 2: Preparación de terc-butiléster de ácido f3-hidroxi-3-metil-ciclobutil}-carbámico
Se disolvió ferc-butiléster de ácido (1-oxa-espiro[2,3]hex-5-il)-carbámico (mezcla cisltrans -1:1 , 3,93 g, 19,7 mmol)
15 en THF anhidro (100 mi) y se enfrió hasta OoC en un baño de agua con hielo. A esto se añadió una solución 1 M de trietilborohidruro de litio en THF (25 mi) mediante un embudo de adición, durante 10 min, y luego se agitó la mezcla a OoC durante 3,5 horas. Cuando todavia estaba enfriada a OoC, se añadieron 30 mi de agua desionizada gota a gota durante 5 minutos para inactivar la reacción. Tras calentar hasta la TA, se añadió carbonato de potasio sólido para saturar la fase acuosa, lo que permitió la separación de las capas. Se extrajo la capa acuosa adicionalmente
20 con acetato de etilo (2 x 30 mi ). Se secaron las capas orgánicas combinadas (THF y EtOAc) sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 40--80 % en heptanos), proporcionando el compuesto del título (3,16 g, 80 %) en forma de un sólido blanco La RMN mostró una proporción de 55:45 de isómeros N,O-cisltrans. RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm {1 ,37 (s) y 1,41 (s), 3 H conjuntamente] 1 ,44 (s, 9H), 1,66 (sa, 1 H), 1,89-2,03 (m, 2H), 2,42-2,54 (m, 2H).
25 Preparación 7. Preparación de l-f4-amino-1H-pirazol-1-iIl-3..(dimetil aminolpropan-2-ol
Etapa 1: Preparación de 1-ídimetilamino }-3-í4-nitro-1H-oirazol-1-illpropan-2-ol
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A una solución de 3-(dimetilamino)propan-1,2-diol (934 mg, 7,84 mmol) en CH2CI2 (8 mi), se añadieron BU2SnO (42 mg. 0,16 mmol), cloruro de lasilo (1,49 g, 7,84 mmol) y E1JN (1,10 mi, 7,92 mmol)_Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 2 h_Se ¡nactivó la mezcla con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (dos x 3D mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron, proporcionando 3-dimetilamino-2-hidroxipropil-45 metilbencenosulfonato; [miz (APCI+) = 274,10 (M+H)J_ Se disolvió el residuo en THF (10 mi), luego se añadieron DBU (2,56 mi, 16,6 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (602 mg, 5,32 mmol) y se agitó la mezcla resultante a TA durante 30 mino Después, se ¡nactivó la mezcla con agua (30 mi) y se extrajo con EtOAc (dos x 30 mi). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgS04 y se concentraron, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (526 mg, rendimiento del 46 %) que se usó sin purificación. miz (APCI+) para CSH14N40l = 215,10
10 (M+Hf
Etapa 2: Preparación de 1-í4-amino-1H-pirazol-1-ill-3-ídimetilaminolpropan-2-ol
Se añadió Pd(OH)2 (25 mg) a una solución de 1-(dimetilamino}-3-(4-nitro-1H-pirazol-1-il)propan-2-01 (526 mg, 2,46 mmol) en EtOH (3 mi) y se agitó la mezcla a TA bajo un globo de H2 durante 5 h. Se filtró la mezcla a través de 15 Celite. Se concentró el filtrado, dando el compuesto del titulo en bruto en forma de un aceite naranja (452 mg, 100 %) que se usó en bruto en etapas posteriores. miz (APCI+) para CSH16N40 =185,10 (M+H)·.
Preparación 8. Preparación de tere-butil-3-lhidroximetill-4-lmetoximetillpirrolidin-1-carboxilato
HO,
Etapa 1: Preparación de f2E}4-Utere-butilfdimetillsililloxilbut-2-enoato etilico
20
Se añadieron OlEA (2,75 mi, 16,6 mmol) y UCI (5,54 g, 129 mmol) a una solución de terebutildimetilsililoxiacetaldehído (3,22 g, 18,5 mmol) y dietilmetilfosfonoacetato (4,66 g, 22,2 mmol) en CHlCN (40 mi), y se agitó la mezcla a TA durante 24 h. Se inactiv61a mezcla con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (50 mi). Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografia ullrarrápida
25 eluyendo con EtOAc al 25 %fheptano, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,27 g, rendimiento del 72 %). RMN de l H (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 6,91 (dt, J = 15,42; 3,49 Hz, 1H), 6,01 (dt, J = 15,61; 2,27 Hz, 1H), 4,25 (dd, J =3,27; 2,27 Hz, 2H), 4,12 (e, J =7,22 Hz, 2H), 1,21 (1, J: 7,18 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00 (s , 6H).
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Etapa 2: Preparación de trans-etil-1-bencil-4-({[terc-butj1(dimetillsililJoxilmetil lpirrol idin-3-ca rboxilalo
A una solución de {2E}4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}but-2-enoato etílico (3,27 9, 13,4 mmol) y N-bencil-1-meloxi-N«trimetilsilil)metil)metanamina (4,14 g, 17,5 mmol) en CH2CI2 (30 mi), se añadió TFA (0,280 mi, 3,64 mmol) a O oC. 5 Se agitó la reacción a TA durante una noche. Se ¡nactivó la mezcla con agua (50 mi) y se extrajo con EtOAc (dos x 50 mi). Se secaron las capas organicas combinadas sobre MgS04 y se coocentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 20 %/heplano, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,61 g, rendimiento del 53 %)_RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) c5 ppm 7,08-7,41 (m, 5H), 4,10 (c, J = 7,13 Hz, 2H), 3,42-3,73 (m, 4H), 2,37-2,90 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 0,00
10 (d,J=1,26Hz, 6H).
Etapa 3· Preparación de trans-1-terc-butil 3-etil-4-Wterc-butil(dimetillsirlJoxilmetillpirrolidin-1 3-dicarboxilato
A una solución de trans-etil-1-bencil-4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-3--carboxilato (mezcla trans) (3,25 g, 8,61 mmol) en EtOH (40 mi), se añadieron Pd(OH)2 (300 mg) y Boc;P (1,90 9, 8,61 mmol). Se agitó la mezcla bajo
15 H2 (344,738 kPa , 50 oC) durante una noche. Se filtró la mezcla a través de Celite y se concentró el filtrado. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5 %-10 %fheptano, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (3,08 9, rendimiento del 92 %)_RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) c5 ppm 4,134,25 (m, 2H), 3,65 (m, 5H), 3,14-3,29 (m, 1H), 2,84-3,00 (m, 1H), 2,47-2,70 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,27 (td, J = 7,11; 2,64 Hz, 3H), 0,85-0,92 (m, 9H), 0,05 (s, 6H).
20
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Etapa 4: Preparación de frans-Ierc-butil-3-({[terc-bulj1(d ¡meti Ilsili1Joxilmeti1)-4-íhidroximelj1)p irrolid in-1-carboxilato
Se añadió liBH~ (911 mg, 39,7 mmol) a una solución de trans-1 -terc-butil-3-etil-4-({[terc
bulil(dimetil)silil]oxi}metil)pirrolidin-1,3-dicarboxilato (3,08 g, 7,95 mmol) en THF (25 mi). Se calentó la mezcla a
5 reflujo durante 3 h_ Se enfrió la mezcla de reacción hasta la TA, luego se inactivó con agua (15 mi) y se agitó a TA
durante 1 h. Se diluyó la mezcla con agua (60 mi) y se extrajo con acetato de etilo (dos x 80 mi ). Se lavaron las
capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío, dando un aceite
incoloro. Se purificó el producto en bruto mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 30 %fheptano,
dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,34 g, rendimiento del 86 %)_RMN de l H (400 MHz, 10 cloroformo-d) i5 ppm 3,73 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,90-3,09 (m, 2H), 2,04-2,32 (m, 2H),
1,46 (s, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (d, J o: 1,01 HZ,6H)
Etapa 5: Preparación de trans-terc-butil-3-fUterc-butilldimetillsirnoxi}metilH-lmetoximetillpirrolidin-1-carboxilato
Se añadieron yoduro de lelrabutilamonio (0,110 g, 0,28 mmol), NaOH acuoso al 50 % (20 mi) y dimelilsulfato
15 (0,325 mi, 3,41 mmol) a una solución de trans-terc-butil-3--({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-4-{hidroximetil)pirrolidin-1carboxilato (0,982 g, 2,84 mmol) en CH:2CI2 (20 ml)_Se agitó la reacción a TA durante una noche_La CCF mostró que quedaba parte del material de partida, por lo que se añadió más dimetilsulfato (0,150 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 3 h_ Se añadió NH30H acuoso (30 mi) a la mezcla de reacción y se agitó a TA durante 1 h_Se diluyó la mezcla con agua (20 mi) y se extrajo con CH2CI2 (dos x 30 ml)_ Se secó la capa orgánica
20 sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 10 %fheptano, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (451 mg, rendimiento del 44 %)_ RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 3,60-3,70 (m, 1H), 3,55 (sa, 2H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,34 (m, 4H), 3,05-3,23
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(m, 2H), 2,22-2,40 (m, 1H), 2,07-2,21 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H). Etapa 6: Preparación de trans-terc-butil-3-(hidroximelil-4-(metoximelillpirrolidin-1-carboxilato
Se añadió TBAF (1,0 M en THF, 2,45 mi, 2,45 mmol) a una soluciÓfl de trans-terc-butil-3-({[terc
5 butil(dimetil)silil]oxi}metil}4-(metoximetil)pirrolidin-1-carboxilato (290 mg, 0,81 mmol) en THF (5 mi). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se ¡nactivó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre MgS04 y se coocenlr6. El producto en bruto se usó sin purificación en etapas posteriores.
Preparación alternativa de 4 5-dicloro-N-{1-metil-1H-pirazol-4-iIl-7H-pirrolor2 J-d1pirimidin-2-amina
Etapa 1" Preparación de 5-doro N-(1 metil 1H pirazol 4 ilH (1 feniletoxil 7H pirrolo[2 3 d1pirimidin 2 amina
N~
,... CI
N I
X
HN~
A H,C
N-N H,C I
A una solución de 2,4,5-tricloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 13,4 mmol) en 1,4-dioxano (45 mi), se añadió tpentóxido de potasio (31,2 mi, 1,7 M en tolueno) seguido de 1-feniletanol (1,62 mi, 13,4 mmol)_ Se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 0,5 h_Al mismo recipiente de reacción, se añadieron 1-metil-1 H-pirazol15 4-amina (1 ,96 g, 20,2 mmol) y paladaciclo BrettPhos (214 mg, 0,020 mmol), y se burbujeó gas de nitrógeno a través
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de la mezcla de reacción durante 5 mino Luego se cerró herméticamente la mezcla de reacción y se calentó hasta 80 oC durante 2 h. Se separó un precipitado de color negro por filtración y se lavó con EtOAc. Se combinaron los filtrados combinados y se diluyeron con agua (75 mi), se extrajeron en EtOAc (2 x 75 mi), se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó mediante
5 cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 30 %+ 100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo (1,769,34 %) en faona de una espuma verde. mn: (APCI+) para ClsH17CIN(\O =369,11370,2 (M+Hf
Etapa 2: Preparación de 4 5-dicloro-N-{1 -metil~1H-piraz~-4-iI)-7H-pirrolo!2 3-d1pirimid in-2-amina
?'" el
N I
HN~
A el N-N
H,e I
Se suspendió 5-cloro-N-(1-melil-1 H-pirazol-4-il)-4-( 1-feniletoxi)-7H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-2-amina (1 ,65 g,
10 4,47 mmol) en POCI3 (9 mi) y se calentó la reacción hasta 70 oC durante 40 min, luego se siguió calentando hasta 100 oC durante 0,5 h. Se enfrió la mezcla de reacción, se concentró al vacío y se diluyó con agua (50 mi). Se añadió NH40H hasta ajustar el pH -8 Y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 75 mi), y se concentró bajo presión reducida Al concentrar, se formó un precipitado que se separó por filtración, y se concentró el filtrado y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 30 %-100 % en heptanos,
15 proporcionando el compuesto del título (282 mg, rendimiento del 22 %). RMN de lH (400 MHz, DMSQ-d6) i5 ppm 11 ,96 (sa, 1H), 9,58 (sa, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H). miz (APCI+) para CloHeClzNe = 283,15 (M+H)'
Preparación 9. Preparación de J-r2-ldimetilaminoletoxiJ-1-metil-1H-pirazol-5-amina
Etapa 1· Preparación de 3--hidroxi 1 metil-1 H pirazol 5--carboxilato etílico
A una solución de but-2-inedioato dietílico (100 g, 0,588 mol) en una mezcla de EtOH (600 mi) yagua (600 mi), se
añadió una solución de clorhidrato de 1, 1-dimetilhidrazina (68 g, 0,705 mol) y NaOH (28,2 g, 0,705 mol) en agua
(150 mi) gota a gota a OoC durante un periodo de 20 mino Se agitó la mezcla a OoC durante 30 min y a 20 oC
25 durante 60 mino A la mezcla de reacción, se añadió EtOAc (800 mi) y se agitó. Se separó la mezcla y se concentró la capa acuosa. Se disolvió el residuo en HCI 1 N (1 1) Y se agitó a TA durante 90 mino Se añadió CH2CI2 (500 mi) y se agitó la mezcla, se separó y se concentró la capa acuosa. El residuo se purificó por cromatografía (éter de petróleofEtOAc 10:1-3:1), dando el compuesto del título (17 g, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido blanco.
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Etapa 2: Preparación de 3-í2-(dimetilamino)etoxil-1-metil-1H-Pirazol-5-carboxilato etílico
A una solución agitada de 3-hidroxi-1-metil-1H-pirazol-5-carboxilato etílico (10 g, 58,8 mmol), 2-(dimetilamino)etanol (5,76 g, 64,7 mmol) y PPh3 (21 ,6 g, 82,3 mmol) en THF anhidro (200 mi), se añadió DIAD (16,6 g, 82,3 mmol) gota a gota a O oC. Tras la adición, se agitó la mezcla de reacción a TA durante una noche. Se concentró la mezda de reacción al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (CH2CI2fMeOH 30:1 ), dando el compuesto del tílulo (5,6 g, rendimiento del 40 %) en forma de un aceite marrón.
Etapa 3: Preparación de ácido 3-í2-(dimetilamino)etoxil-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico
10 Se disolvió KOH (2,09 g, 37,4 mmol) en EtOH (30 mi) y, a esta solución, se añadió 3-(2-(dimetilamino)etoxi)-1-metil1H-pirazol-5-carboxilato etílico (4,5 g, 18,7mmol) y se agitó la mezcla a TA durante una noche. A la mezcla de reacción, se añadió HCI concentrado (3, 1 mi) con agitación, y se filtró la suspensión resultante y se lavó la torta con EtOH (dos x 20 mi). Se concentró el filtrado, dando el compuesto del título (3,3 g, rendimiento del 83 %) en forma de una goma marrón
15 Etapa 4· Preparación de bencilr3-r2-rdimetilamino}etoxi} 1-metil-1H-pirazol-5-illcarbamato
A una solución agitada de ácido 3-(2-(dimetilamino)etoxi}-1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico (3,3 g, 15,5 mmol) y
trietilamina (2,35 g, 23,2 mmol) en tolueno seco (50 mi), se añadió DPPA (4,69 g, 17 mmol) bajo N2 y se sometió la
mezcla a reflujo durante 1 h. Tras la adición de alcohol bencilico (3,35 g, 31 mmol), se sometió la mezcla a reflujo
20 durante una noche. Se concentró la mezcla al vacío, dando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH2CI2fMeOH 30:1), dando el compuesto del título (1,42 g, rendimiento del 29 %) en forma de un aceite incoloro.
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Etapa 5: Preparación de 3-!2-ldimetilamino)etoxiJ-1-melil-1H-Pirazol-5-amina
O~NH~
,r-/ \\ 1 •
H,C-N N-N
\ .
CH CHJ
,
Se hidrogenó una mezcla de (3-(2-(dimetilamino)etoxi}-1-metil-1H-pirazol-5-il)carbamato bencílico (1,42 g, 4,46 mmol) y PdlC al 10 % (0,2 g) en MeOH (40 mi) con un globo de H2 completamente inflado a TA durante una noche. Se filtró la mezcla y se concentró el fillrado al vacío, dando el compuesto del tílulo (O,65 g, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido pálido. RMN de 1H (400 MHz, CDCb) i5 ppm 5,04 (s, 1H), 4,19-4,16 (1, 2H), 3,51 (s, 3H), 3,45 (sa, 2H), 2,67-2,64 (1, 2H ), 2,32 (s, 6H). miz para CeH16N 40 = 185,14 (M+H(.
Preparación 10. Preparación de ltrans-3-aminociclobutillmetilcarbamato terc-butílico
Etapa 1: Preparación de ácido 3-metilidenciclobutanocarboxilico
H2C
A una solución de 3-metilidenciclobutancarbonitrilo (110 g, 1,18 mol) en etanol (500 mi) yagua (500 mi), se añadió
hidróxido de potasio (264 g, 4,7 mol ), y se sometió la mezcla resultante a reflujo durante una noche. Se retiró el
etanol bajo presión reducida, y luego se enfrió la solución hasta una temperatura inferior a 10 oC y se acidificó con
15 HCI concentrado hasta pH 1. Se extrajo la mezcla con EtOAc (dos x 500 mi) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron al vado, proporcionando el compuesto del titulo (132 g, rendimiento del 100 %) en foona de un aceite amarillo
Etapa 2· Preparación de (3 metilidenciclobutillcarbamato tere butilico
A una solución de ácido 3-metilidenciclobutanocarboxílioo (132 g, 1,17 mol) y Et3N (178 g, 1,76 mol) en alcohol terebutilico (1 1), se añadió gota a gota DPPA (574 9, 1,41 mol) y se someti6 1a mezcla resultante a reflujo durante una noche. Después, se inactivó la mezcla con agua (100 mi). Tras retirar el alcohol tere-butílico, se trató el residuo con NH4CI sal. (500 mi), y se recogió el precipitado sólido resultante, se lavó con NH4CI sato y NaHC03 sal., dando el compuesto del titulo (165 g, rendimiento del 77 %) en foona de un sólido blanco.
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Etapa 3: Preparación de (3-oxociclobutillcarbamalo terc-butílico
A una solución de (3-metilidenciclobutil)carbamato terc-butilico (165 9, 0,91 mol) en CH2CI2 (1000 mi) y MeOH (1000 mi), se burbujeó 03 a -78 oC hasta que la solución se volvió de color azul. La CCF (éter de petróleo: EtOAc =
10:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Luego se burbujeó gas nitrógeno a través de la reacción para retirar el exceso de 0 3, y después se ¡nactivó la mezcla con Me2S (200 mi) y se agitó durante una hora. Se concentró la solución, dando un residuo, que se lavó con NaHC03 sal. yagua, proporcionando el compuesto del título (118 g, rendimiento del 70 %) en foona de un sólido blanco
Etapa 4 " Preparación de ícis-3-hidroxiciclobutil}carbamato terc-butílico
A una solución de (3-oxociclobulil)carbamato ferc-bulilico (100 g, 54 mmol) en THF (2000 mi) a -72 oC, se añadió gota a gota una solución de trisec-butilhidridoborato de litio (648 mi, 1 M) en THF durante 1,5 h. Se dejó calentar la solución resultante hasta la TA y se agitó durante otra 1 h. La CCF (éter de petróleo: EtOAc = 2:1) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Se inactivó la reacción con NH4CI acuoso. Se añadieron agua
15 (1000 mi) y EtOAc (2000 mi) a la mezcla. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgS04 y se concentró, dando el material en bruto, que se pu rificó mediante cromatografía en columna con éter de petróleo: EtOAc de 10:1 a 1 :2, proporcionando el compuesto dellílulo (62 9, rendimiento del 61 %) en fonna de un sólido blanco
Etapa 5: Preparación de {cis-3-11-metil-1-(trimetilsil"lletoxilcidobutil}carbamato terc-butílico
20 A una solución de (cis-3-hidroxicidobutil)carbamato terc-butílico (62 g, 0,33 mol) en piridina (1 1), se añadió TBSCI (159 g, 1,056 mol). Tras la adición, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La CCF (éter de petróleo: EtOAc = 2:1 ) mostró que el material de partida se había consumido por completo. Luego se concentró la reacción y se diluyó con EtOAc (1 1), Y se separó la capa orgánica y se lavó con agua (tres x 300 mi) y salmuera (200 mi), se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró a sequedad, dando el compuesto del título en bruto (108 g),
25 que se usó para la siguiente etapa directamente sin pLKificación adicional
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Etapa 6: Preparación de melilfcis-3-11-metil-1-ílrimelilsililleloxilciclobutillcarbamato terc-butílico
A una solución de {cis-3-[1-melil-1-(trimetilsilil)etoxi]dclobutil}carbamalo terc-bulilico en bruto (108 g) en THF (11), se añadió NaH (60 % en aceite, 39,6 g, 0,99 mol) en porciones, y se agitó la mezcla resultante a TA durante 30 min
5 Luego se enfrió la mezcla hasta O oC y se añadió yodometano (140,58 g, 0,99 mol) gola a gola. Tras la adición, se agitó la mezcla de O oC hasta la TA durante una noche. Se inactivó la mezcla con NH4CI sat, y se añadió agua (200 mi) y se extrajo con EtOAc. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre Na2S04, luego se evaporó, dando el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sil ice, dando el compuesto del título (68,9 g, rendimiento del 87 'Yo) en forma de un aceite.
10 Etapa 7: Preparación de fcis-3-hidroxiciclobutillmetilcarbamato terc-butilico
A una solución de metil{cis-3-11-metil-1-(trimetilsilil)etoxi]cidobLItil}carbamato terc-butílico (68,9 g, 0,217 30 mol) en
piridina (800 mi), se añadió TBAF (62 g, 0,24 mol) en porciones. Tras la adición, se agitó la mezcla a TA durante 2 h.
Se evaporó la mezcla a sequedad, y se disolvió el residuo en 1000 mi de acetato de etilo, y se lavó con NH4CI conc.
15 (tres x 200 mi). Se sec6la capa orgánica sobre Na2S04, se filtró y se concentró, dando el producto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna con EtOAcléter de petróleo de 1f20 a 1f5 , proporcionando el compuesto del titulo (26,3 g, rendimiento del 60 'Yo) en forma de un sólido blanco
Etapa 8: Preparación de metanosulfonato de cis-3-[{terc-buloxicarbonill(metillaminolciclobulilo
20 Se añadió trietilamina (4,14 mi, 29,79 mmol) a la solución de (cis-3-hidroxiciclobutil)metilcarbamato terc-butí1ico (2,0 g, 9,93 mmol) en CH2CI2 (30 mi), y se enfrió la mezcla resultante hasta -30 oC agitando vigorosamente. Se añadió cloruro de mesilo (1 ,36 g, 11,91 mmol) gota a gola durante un periodo de 10 minutos. Luego se dejó calentar la mezcla hasta la TA y se agitó durante una hora hasta que el análisis de CCF (MeOH/CH2CI2 = 1/15) mostró que la reacción se había completado. Después se lavó la mezcla de reacción con agua (dos x 10 mi), NH4CI ac. (10 mi) y
25 salmuera (10 mi), se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró, dando el compuesto del título (2,5 g, rendimiento del 91 %) en forma de un sólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa
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Etapa 9: Preparación de ltrans-3--azidociclobutillmelilcarbamato terc-butílico
Se disolvió metanosulfonato de cis-3-!(terc-butoxicarbonil)(melil)amino]ciclobutilo (2,5 g, 8,94 mmol) en DMF (25 mi) y se añadió NaN3 (2,84 g, 43,69 mmol). Luego se calentó la mezcla resultante hasta 70 oC y se agitó durante una
5 noche. Tras enfriar, se añadió agua (150 mi) y se extrajo la mezcla con EtOAc (tres x 50 mi). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua (tres x 20 mi) y salmuera (20 mi), se secaron sobre Na2S04 anhidro, luego se concentraron al vacío, dando el compuesto del título (1,8 g, rendimiento del 89 %) en forma de un líquido amarillo, que se usó sin mayor purificación
Etapa 10· Preparación de (trans 3-aminociclobulillmelilcarbamalo tere butílico
HJe eH,
\ 0--1
N-( ¡-eH, OH)e
,," Ó
H,N
10
A la mezcla de (trans-3-azidociclobutil)metilcarbamato terc-bulílico (1,8 g, 7,95 mmol) y Pd/C (200 mg) en MeOH (5 mi) bajo atmósfera de hidrógeno (globo de hidrógeno), se añadió NH~(g)lMeOH (saturado, 50 mi) con jeringa. Se agitó la mezcla resultante a TA durante tres horas, hasta que el análisis de CCF (EtOAc:éter de petróleo = 1:2) mostró que la reacción se había completado. Se separó el Pd/C por filtración, y se concentró la solución resultante y
15 se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título en bruto (1,6 g), que se usó para las siguientes etapas sin mayor purificación.
Preparación 11. Preparación de t4-amino-J-metil-1H-pirazol-1-iIlacetonitrilo
Etapa 1: Preparación de (3-melil-4-nitro-1 H-pirazol-1-illacetonitrilo
02N eH,
~ N;~
N/
124
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Se agitó una mezcla de 3-metil-4-nilro-1H-pirazol (7 g, 0,055 mol), bromoacelonitrilo (13,2 g, 0,11 mol) y K2C03 (23
g. 0,165 mol) en DMF (120 mi) a 80 oC durante 2 h_ La CCF (éter de petróleo: EtOAc =2:1) mostró que la reacción se había completado. Se filtró la mezcla, se concentró y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (éter de petróleo: EIOAc =4:1 l, dando el compuesto del título (3,5 g, rendimiento del 38 %) en forma de un aceite de color amarillo claro
Etapa 2: Preparación de (4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-itlacetonilrilo
Se agitó una mezcla de (3-melil-4-nilro-1H-pirazol-1-il)acelooitrilo (2,6 g, 15,7 mmol), NH4CI (3,4 g, 62,7 mmol) y Fe en polvo (3,5 g, 62,7 mmol) en MeOH (60 mi) yagua (12 mi) a 80 oC durante 2 días. Se filtró la mezcla, se concentró 10 y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (MeOH:CH2CI2, 20:1), dando el compuesto del título (440 mg, rendimiento del 15 %) en forma de un aceite marrón
Preparación 12: Preparación de 13 4-transl-3-f1uoro-4-lhidroximetillpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico
Etapa 1: Preparación de 11 Z}-3-etoxi-3-oxoproP-1-en-1-il-benzoato
15
A una suspensión de ácido benzoico (24,4 g, 200 mmol), hexafluorofosfato de plata (V) (253 mg, 1 mmol), clorotrifenilfosfina de oro (1) (495 mg, 1 mmol) en tolueno (125 mi), se añadió prop-2-inoato de etilo (5,1 mi, 50 mmol). Se agitó la mezcla de reacción y se calentó hasta 60 oC durante 16 h. Se retiraron las sustancias volátiles, dando un residuo que se disolvió en acetato de etilo (200 mi), retirándose algún material insoluble minoritario por
20 filtración. Se lavó el filtrado con solución acuosa saturada de NaHC03 (generándose gas-PRECAUCIÓN) hasta que dejó de generarse gas, y se evaporó, dando un aceite de color marrón claro. El aceite se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo (10,96 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro, que se solidificó, proporcionando cristales en forma de aguja. RMN de 1H (400 M_Hz, cloroformo-d) ~ ppm ~24-8,32 (m, 2H) 7,85 (d,_J =: 7,09 Hz, 1H), 7,63-7¡F
25 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 2H), 5,44 (d, J -7,21 Hz, 1 H), 4,29 (c, J -7,21 Hz, 2H), 1,38 (1, J -7,15 Hz, 3H). RMN de C (101 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 164,15 (s, 1 C), 162,55 (s, 1 C), 144,54 (s, 1 C), 134,31 (s, 1 C), 130,66 (s, 2 C), 128,74 (s, 2 C), 127,90 (s, 1 C), 103,38 (s, 1 C), 60,30 (s, 1 C), 14,28 (s, 1 C).
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Etapa 2: Preparación de (3 4-cisl-4-íbenzoiloxi}-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato etílico
Se enfrió una solución de (1Z}-3-eloxi-3-oxoprop-1-en-1-il-benzoalo (6,6 9, 30 mmol) en 2-MeTHF (80 mi) hasta O oC en un baño de agua con hielo, y se añadió TFA (6051-11, 6 mmol). Se añadió una solución de N-bencil-1-metoxi-N5 [(trimetilsilil)metil]metanamina (11,5 mi, 45 mmol) en 2-MeTHF (20 mi) gota a gota y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluyó la reacción coo acetato de etilo (100 mi) y solución acuosa saturada de NaHC03 (30 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un aceite de color amarillo claro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%100 % en heptanos), dando el compuesto del título (10,48 g, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite incoloro
10 RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 7,95-8,03 (m, 2H), 7,53-7,61 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,28-7,38 (m, 5H), 7,21-7,27 (m, 1H), 5,72 (ddd, J o: 7,58; 5,87; 3,91 Hz, 1H), 3,97-4,17 (m, 2H), 3,73 (d, J =: 3,30 Hz, 2H), 3,323,47 (m, 2H), 3,01-3,17 (m, 2H), 2,62 (dd, J o: 10,88; 3,91 Hz, 1H), 1,09 (t, J o: 7,15 Hz, 3H). miz (APCI+) para Cl 1H23N04 =354,2 (M+H(
Etapa 3 · Preparación de 3--etil (3 4-cisl-4-(benzoiloxil-4-(benzoiloxilpirrolidin-1 3-dicarboxilato 1-ferc-bulílico
15
Se desgasificó una solución de (3,4-cis)-4-(benzoiloxi)-1-bencilpirrolidin-3-carboxilato etilico (7,78 g, 22 mmol) en acetato de etilo (200 mi) con nitrógeno y dicarbonato di-terc-buli lico (5,3 9, 24 mmol), luego se añadió Pd(OHh (20% en peso sobre carbono, 1 g). Se agitó la mezcla de reacción resultante bajo atmósfera de nitrógeno (globo) durante 20 h. Se retiró el cata lizador por filtración, y se evaporó el filtrado, dando un aceite incoloro. Se purificó este aceite 20 mediante cromatografia ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%-100 % en heptanos), dando el compuesto del titulo en forma de un aceite incoloro, que solidificó formándose un sólido blanco (6,85 g, rendimiento del 86 %). Se confirmó la configuración cis del compuesto del título mediante cristalografía de rayos X de moléculas pequeñas. RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 7,98 (d, J =: 7,34 Hz, 2H), 7,53--7,62 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 2H), 5,76 (sa, 1H), 4,00-4,23 (m, 2H), 3,57-3,99 (m, 4H), 3,35 (sa, 1H), 1,47 (d, J = 10,15 Hz, 9H), 1,13 (t, J =
25 7,09 Hz, 3H). miz (APCI+) para ClgH25NOe =264,2 (M+H)
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Etapa 4: Preparación de (3 4-cisl-3-hidroxi-4-íhidroximetillpirrolidin-1-carboxilato terc-butílico
- Se enfrió una solución de 3-etil(3,4-cis}-4-(benzoiloxi)pirrolid in-1 ,3-dicarboxilato 1-lerc-bulilico (3,5 g, 9,6 mmol) en
- THF (60 mi) en un baño de agua con hielo bajo atmósfera de nitrógeno, y se añadió dimetilsu lfuro de borano (3,7 mi,
- S
- 39 mmol). Se agitó la solución de reacción resultante y se calentó hasta 50 oC (temperatura del baño de aceite)
- durante 20 h_ Luego se enfrió la reacción en un baño de agua con hielo y se ¡nactivó cu idadosamente con metanol
- (primero con un par de golas, 20 mi en total) bajo atmósfera de nitrógeno. Se reliraron las sustancias volátiles,
- dando un residuo incoloro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrépida (eluyendo con un gradiente de EtOAc
- al 0%100 % en heptanos), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,88 g, rendimiento del
- 10
- 90 %) que solid ificó en reposo, formándose un sólido blanco_ RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 4,48 (d, J =
- 2,57 Hz, 1H), 3,90 (sa, 2H), 3,40-3,56 (m, 3H), 3,30-3,40 (m , 1H), 3,14-3,27 (m, 1H), 2,73-2,99 (m, 1H), 2,34 (sa,
- 1H), 1,46 (s , 9H)_miz (APCI+) para Cl0H1 QN04 = 118,2 (M+H(
- Etapa 5: Preparación de <3 4-cis)-3-[(acetiloxilmetill-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato terc-bulílico
15 Se enfrió una solución de (3,4-cis)-3-hidroxi-4-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (1,4 g, 6,4 mmol) en THF (30 mi) en un baño de agua con hielo, y se añadió 2,6-dimetilpiridina (1 ,50 mi, 13 mmol). Se añadió cloruro de acetilo (0,47 mi, 6,4 mmol) lentamente durante unos cuantos minutos. Se enturbió la mezcla de reacción y se agitó en el baño frío y se dejÓ calentar hasta la temperatura ambiente durante 1 h_ Se añadieron más 2,6--dimetilpiridina (1,5 mi, 13 mmol) y luego cloruro de acetilo (0,47 mi, 6,4 mmol) mientras se enfriaba en un baño de agua con hielo
20 Se siguió agitando a temperatura ambiente durante otras 2 h. Se enfrió la reacción en un baño de agua y se inactivó con agua (2 mi) y salmuera (5 mi) y se diluyó con acetato de etilo (30 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un aceite incoloro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0%-100 % en heptanos), dando el compuesto del título (1,64 g, rendimiento del 98 %) en forma de un aceite incoloro_ RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) i5 ppm 4,48 (c, J :o 11 ,33 Hz, 1H), 4,24 (d, J =
25 11,37 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 11,13 Hz, 1H), 3,41-3,65 (m, 3H), 3,15 (1, J = 10,76 Hz, 1 H), 2,53 (s, 1H), 2,41 (sa, 1 H), 2,11 (s, 4H), 1,46 (s, 9H). miz (APCI-+-) para C12H21N05 = 160,1 (M+Ht.
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Etapa 6: Preparación de (3 4-trans}-3-[(aceliloxilmelilJ-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato terc-butílico
A una solución de (3,4-cis)-3-[(acetiloxi)metil]-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (1,20 g, 4,6 mmol) en
CH2Cb (30 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno a O oC, se añadió Deoxo-Fluor® (1,29 mi, 6,9 mmol). Se agitó la
5 mezcla a O oC durante 1 h. Se añadió más Deoxo-Fluor® (0,7 mi) y se siguió agitando durante olros 15 mino Se
inactivó cuidadosamente la reacción con solución acuosa saturada de NaHC03 (5 mi). Se separó la capa orgánica,
se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida
(eluyendo con un gradiente de EtOAc al 0 %-100 % en heptanos), dando un aceite incoloro (718 mg). La RMN y
EMCL mostraron una mezda del compuesto del título y del producto de 3-{(acetiloxi)metil].2,5-dihidro-1H-pirrol.110 carboxilato terc·butílico en una proporción de aproximadamente 6:4. Este material se usó en bruto en la siguiente
etapa.
Etapa 7: Preparación de (3 4 trans}-3 fluoro-4 (hidroximetillpirrolidin-1 carboxilato terc·butílico
A una solución en bruto de (3,4-trans)-3-[(acetiloxi)metil[-4-fluoropirrolidin-1-carboxilato terc-butílico (en bruto, aprox.
15 4,5 mol) en THF (10 mi), se añadieron agua (5 mi) y LiOH sólido (269 mg, 11,2 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó la reacción COfl éter etíl ico (20 mi). Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na2S04 y se evaporó, dando un aceite incoloro. La EMCL y NMR indicaron una mezcla del compuesto del título y de 3-(hidroximetil}-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato terc-butílico en una proporción de aproximadamente 6:4. Esto se usó como tal en las siguientes etapas
20
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Preparación 13: Preparación de Itrans-3-hidroxi-1-metilciclobutillcarbamato bencilico y lcis-3-hidroxi-1metilciclobutillcarbamalo bencílico
Etapa 1: Preparación de 1-melil-3-metilidenciclobutancarbonitrilo
5
A una solución de 3-metilenciclobulanocarbonitrilo (4,96 g, 53,3 mmol) en THF (30 mi), se añadió diisopropilamida
de litio (solución 2,0 M en hexanofTHF, 30 mi, 60 mmol) lentamente a -78 oC. Se agitó la mezcla a -78 oC durante 45
min, y luego se añadió yodometano (4,05 mi, 63,9 mmol). Se agitó la solución resultante a -78 oC durante 40 min, y
luego se dejó calentar hasta la TA. Se ¡nactivó la reacción con NH4CI (sal. 50 mi) y se separ61a capa orgánica. Se
10 extrajo la capa acuosa con EtOAc (50 mi) y se lavaron los compuestos orgánicos combinados con agua (50 mi) y salmuera (50 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron, dando el compuesto del titulo en forma de un aceite marrón que se usó sin purificación
Etapa 2: Preparación de ácido 1-metil-3-metilidenciclobutancarboxílico
o
15 A una solución de KOH (12,0 g, 213 mmol) en agua (10 mi) y EtOH (10 mi), se añadió 1-metil-3metilidencidobutancarbonitrilo (53,3 mmol, en bruto), y la solución resultante se calentó a reflujo durante 2,5 h. Se enfrió la mezcla hasta la TA y se eliminó el disolvente al vacio. Se diluyó el residuo con agua (30 mi) y se lavó con EtOAc (30 mi). Se acidificó la capa acuosa con Hel concentrado hasta pH-1 en baño de hielo, y luego se extrajo con EtOAc (dos x 30 mi). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre M~S04 y se concentraron , dando el
20 compuesto ácido dellítulo en forma de un liquido de color marrón pálido. RMN de H (400 MHz, clorofonno-d) 6 ppm 4,90 (quin, J = 2,41 Hz, 2H), 3,16-3,34 (m, 2H), 2,54 (cd, J = 2,10; 16,57 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H).
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Etapa 3: Preparación de (1-metil-melilidenciclobutillcarbamato bencilico
A una solución agitada de ácido 1-metil-3-metilidenciclobutanocarboxilico (2,BO g, 20,6 mmol) en tolueno (30 mi), se añadió EbN (4,30 mi, 30,9 mmol), seguido de azida difenilfosfónica (6,10 mi, 28,3 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 45 min, luego se añadió alcohol bencilico (7,60 mi, 73,4 mmol), y se calentó la mezcla hasta 80 oC durante una noche. Después se enfrió la mezcla hasta la TA, se diluyó con EtOAc (30 mi), se lavó con NH4CI sat (tres x 40 mi) y salmuera (40 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró, dando el compuesto del título en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido. miz (APCI+) para C14Hl1N02=232,20 (M+H) .
Etapa 4 " Preparación de l1-melil-3-oxociclobutillcarbamato bencilico
10
Se disolvió (1-metil-3-metilidenciclobutil}carbamato bencílico en bruto (20,6 mmol) en THF (10 mi), luego se añadieron agua (0,100 mi), 2,6-dimelilpiridina (0,400 mi, 3,4 mmol), OS04 (2,5 % en peso en 2-metil-2-propanol, 0,340 mi, 0,027 mmol) y Phl(OAc12 (1,0 g, 3,07 mmol), y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 3 h_Se inactivó la reacción con tiosulfato de sodio sal. (20 mi) y se extrajo con EtOAc (dos x 30 mi). Se lavaron los productos
15 orgánicos combinados oon sulfato de cobre acuoso sal. (tres x 50 mi), se secaron sobre MgS04 y se concentraron El residuo se purificó mediante cromatografía ulirarrápida (eluyendo con EtOAc al10 %-20 %Jheptanos), dando el compuesto del título (558 mg, rendimiento del 12 %) en forma de un aceite incoloro_ RMN de lH (400 MHz, cloroformo-d) ó ppm 7,31-7,47 (m, 5H), 5,12 (s, 3H), 3,36-3,64 (m, 2H), 2,96-3,12 (m, 2H), 1,63 (s, 3H)); miz (APCI+) para CI3H1sN03 =234,20 (M+H(
20
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Etapa 5: Preparación de ltrans-3-hidroxi-1-melilciclobulilkarbamalo bencilico y (cis-3-hidroxi-1metilciclobulillcarbamato bencilico
Se añadió NaBH4 (46 mg, 1,22 mmol) a una solución de (1-metil-3-oxociclobulil)carbamato bencilico (571 mg,
5 2,45 mmol) en EtOH (5 mi) a O oC. Se agitó la mezcla a TA durante 2 h Y luego se inactivó con agua (0,5 mi). Se evaporó el disolvente bajo presión reducida, y se diluyó el residuo con agua (60 mi) y se extrajo con EtOAc (dos x 60 mi). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre MgSO ... y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ullrarrápida (eluyendo con EtOAc al 20 %-30 %fheptanos), dando una mezcla de cisltrans de los compuestos del título en forma de un aceite incoloro (543 mg, rendimiento del 94 %) que se separó mediante
10 CFS quiral (columna Chiralpak AD-H de 4,6 x 2S0 mm, MeOH al 20 %, 14.000 kPa, 3,0 ml/min), dando (trans-3hidroxi-l-metilciclobutil)carbamato bencítico en forma de aceite incoloro (202 mg, rendimiento del 35 %), RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) o ppm 7,29-7,43 (m, 5H), 5,08 (sa, 2H), 4,75-4,87 (m, 1H), 4,45 (t, J = 6,55 Hz, lH), 2,562,79 (m, 2H), 1,88-2,09 (m, 2H), 1,50 (s, 3H); miz (APCI+) para C13H17N03 = 236,00 (M+Hf, Y (cis-3-hidroxi-l metilciclobutil)carbamato bencílico (confirmado mediante rayos X de moléculas pequeñas) en forma de un sólido
15 blanco (271 mg, 47 %), RMN de 'H (400 MHz, cloroformo-d) li ppm 7,30-7,47 (m, SH), 5,10 (5, 2H), 4,93 (5a, lH),4,12 (quin, J= 6,74 Hz, lH), 2,48-2,60 (m, 2H), 2,44 (sa, lH), 1,37-1,37 (m, 2H), 1,28-1,41 (m, 3H)
Preparación 14: Preparación 3-amino-4-ldifluorometillpirrotidin-1-carboxilato de 13R 4Sl-terc-butílico
Etapa 1: Preparación de 1-etoxi-2 2-difluoroetanol
A una solución de 2,2-diftuoroacelato etílico (200 g, 1,S9 mol) en metiléter terc-butílico (1 .200 mi), se añadió LiAIH4 (33 g, 0,78 mol) en pordones a -78 oC bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la adición, se siguió agitando la mezcla de reacción durante 6 h a -78 OC. Se añadió EtOH (75 mi, 98 %) gota a gota para inactivar la
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reacción a -78 oC, y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la TA. Se vertió la mezcla en agua con hielo, y se añadió lentamente H2S04 (100 mi) concentrado con agitación. Se extrajo la mezcla con metiléter terc-butílico (dos x 1 1) Y se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, proporcionando material en bruto que se sometió a destilación bajo presión reducida. Se recogió la fracción a 4555 °Cl_O ,1 MPa, proporcionando el compuesto del título (75 g, rendimiento del 37 %) en forma de un liquido incoloro
Etapa 2: Preparación de 1 1-difluoro-3-nitrooropan-2-o1
Se agitó una mezcla de 1-etoxi-2,2-difluoroetanol (60 9, 0,47 mol), CH;¡N02 (32,9 g, 0,56 mol) y Na2C03 (3 g) a 60 oC durante 3 h, luego a TA durante una noche. Se diluyó la mezcla con agua (40 mi), se extrajo con metiléter terc10 butilico (200 mi) y se secó la capa orgánica sobre Na2S04 y se concentró a baja temperatura, dando el compuesto del título, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3· Preparación de t8-3 3 difluoro-1 nitroproo-1-eno
Se sometió a reflujo una mezcla de 1, 1-difluoro-3-nitropropan-2-ol (20 g, 0,14 mol) y P2Üs (25 g) durante 2 h Y luego 15 se destiló la mezcla a presión atmosférica, dando el compuesto del título (5 g, rendimiento del 29 %) en forma de aceite verde
Etapa 4: Preparación de trans-1 bencil 3 (difluorometil}-4-nitropirrolidina
A una solución de N-bencil-1-metoxi-N-«trimetilsilil)metil)metanamina (56,6 g, 0,24 mol) en CH2CI2 seco (160 mi), se
20 añadieron (E)-3,3-difluoro-1 -nitroprop-1~eno (25 g, 0,2 mmol) y unas cuantas gotas de TFA a OoC. Se agitó la mezcla resultante a TA durante una noche. Se concenlróla mezcla y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de columna (éter de petróleo:EtOAc=100:1 a 25:1), dando el compuesto del titulo (25 g, rendimiento del 49 %) en forma de un aceite amarillo
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Etapa 5: Preparación de 3-amino-4-ídifluorometillpirrolidin-1-carboxilato trans-terc-butílico
)"",8}-o
O X-CH,
H.C CH,
Se dispuso una mezcla de trans-1-bencil-3-(difluorometil)-4-nilropirrolidina (25 g, 0,097 mol) y Pd(OH);¡/C (4 g) en MeOH (200 mi) bajo atmósfera de hidrógeno (344,738 kPa) a TA durante una noche. Se filtró la mezcla,
S proporcionando trans-4-(difluorometil)pirrolidin-3-amina en solución. Se añadió Boc:zC) a OoC y se agitó la mezcla resultante a O oC durante 4 h, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía de columna (EIOAc al100 %), dando el compuesto del título (14 g, rendimiento del 61 %) en forma de un aceite amarillo
Etapa 6: Preparación de 3-(((benciloxilcarbonillamino)..4-ídifluorometillpirrolidin-1-carboxilato (3R 4S)..terc-butílico y 3-(((benciloxilcarbonilla mi no)..4-(diftuorometiIlpirrolidin-1-ca rboxilato ( 3S 4R)..terc-but ilico
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H--.lf..° OJ.--O
--\-CH, H,C CH"
A una solución de 3-amino-4-(diftuorometil)pirrolidin-1-carboxilato trans-terc-butílico (14 g, 0,059 mol) en CH2CI2 (200 mi), se añadió cloroformiato de bencilo (10,9 g, 0,07 mol) gota a gota a OoC. Se agitó la mezcla resultante a OoC durante 3 h, luego se concentró y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de columna (éter de petróleo:EtOAc=100:1 a 25:1), dando una mezcla racémica (20 g, rendimiento del 92 %), que se separó mediante
15 CFS quiral, dando los compuestos del título.
Etapa 7: Preparación de 3-amin0-4-ídifluorometillpirrolidin-1-carboxilato (3R 4Sl-terc-butílico y 3-amino-4(diftuoromelillpirrolidin 1-carboxilalo (3S 4RHerc bulílico
F
F~ NH,
''t~
N
OJ-O
--\-CH, H,C CH
"
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Se dispusieron en matraces separados (3R,4S}-tero-butil-3-«(benciloxi)carbooil)amino}-4-(difluorometil)pirrolidin-1
carboxilato y (3S,4R)-terc-butil-3-«(benciloxi)carbonil)amino}-4-(difluorometil)pirrolidin-1-carboxilato (6 g, 0,016 mol)
Se añadió a cada uno PdfC (1 g) en MeOH (50 mi), y se agitaron las mezclas bajo H2(344,738 kPa) a TA durante 4
h. Se fiUraron las reacciones y se concentró el filtrado, dando el compuesto del títulos (3,2 g, rendimiento del 84,2 %) en forma de aceites. RMN de 'H (400 MHz, DMSO) 6 ppm 6,0-6,1 (1, 1H), 3,46-3,49 (s, 3H), 3~23-3.25 (s, 1~). 2,902,93 (s, 1H), 2,51-2,52 (s, 1H), 1,79 (s, 2H), 1,40 (s, 9H). miz para ClOH18F2N~2 = 137 [M-100] + 181 [M-56]
Preparación 15: Preparación de J-amino-4-ltrifluorometillpirrolidin-1-carboxilato (JR.4S1-terc-butilico y Jamino-4-ltrifluorometillpirrolidin-1-carboxilato fJS 4Rl-terc-butílico
Etapa 1: Preparación de trans-etil-1 bencil 4-Hrifluorometillpirrolidin 3 carboxilato
A una solución de (E}-etil-4,4,4-trifluorobut-2-enoato (100 g, 0,6 mol) en DCM (1,8 1), se añadió gota a gola TFA
(20,52 g, 0,18 mol) a OoC, y luego se añadió N-bencil-1-metoxi-N-{(trimelilsilil)metil)metanamina (170,64 g, 0,72 mol)
y se agilóla mezcla resultante a TA durante una noche. Se lavó la mezcla de reacción con NaHC03 acuoso sal. (dos
15 x 500 mi), se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de sílice eluida con éter de petróleofEtOAc = 100:1, dando el compuesto del título (142 g, rendimiento de179 %) en forma de un aceite amarillo.
Etapa 2 Preoaración de trans-1-terc-bulil-3-elil-4-(trifluoromelillpirrolidin-1 3-dicarboxilato
o
F-;tF/l
F
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Se agitó una mezcla de trans-etil-1-bencil-4-(l rifluorometil)pirrolidin-3-carboxilato (53 g, 0,176 mol), BOC20 (42,3 g, 0,194 mol) y Pd/C (11 g, 10 %) en EtOH (1000 mi) bajo hidrógellO a 344,738 kPa a 25 oC durante 8 h Y se dejó reposar durante una noche. Se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho corto de Celite y se concentró el filtrado al vacío, dando el compuesto deltílulo (61 g, >100 %) en forma de aceite incoloro. Se usó como tal para las siguientes etapas
Etapa 3: Preparación de ácido trans-1-lterc-butoxicarbonill-4-(lrifluorometillpirrolidin-3-carboxílico
o
"
Se agitó una mezcla de trans-1-terc-butil-3-etil 4-(triftuorometil)pirrolidin-1,3-dicarboxilalo (61,2 9, 0,19 mol), liOH (39,9 g, 0,95 mol) en un disolvente mixto de agua (300 mi), THF (300 mi) y MeOH (150 mi) a TA durante una noche.
10 Se concentró la mezcla de reacción al vacío, luego se acidificó con HCI1 N a pH = 1, Y se extrajo con EtOAc (tres x 300 mi). Se secaron los compuestos orgánicos combinados sobre Na2S04 y se concentraron, dando el compuesto del titulo (47 g. rendimiento del 87 %) en foona de un sólido amarillo
Etapa 4: Preparación de 3-(((benciloxilcarbonillamino}.-4-(trifluoromelillpirrolidin-1-carboxilalo (3R 4S}-terc-butílico y 3-(((benciloxilcarbon illa mino }-4-flrifluoro meti Ilpirrolidin-1-ca rboxilalo (3S 4R}-terc-bul ilico
15
Se agitó una mezcla de ácido trans-1-(terc-butoxicarbonil}-4-(trifluorometiJ)pirrolidin-3-carboxilico (50 g, 0,177 mol), DPPA (53,4 g, 0,195 mol) y EhN (21,4 g, 0,212 mol) en xileno (750 mi) a 130 oC bajo N2 durante 1 h. Luego se añadió alcohol bencilico (21,06 g, 0,195 mol) gota a gota y se agitó la solución resultante a 130 oC durante 3 h. Se vertió la mezcla de reacción en NaOH 1 N (500 mi) y se extrajo con acetato de etilo (tres x 500 mi). Se lavaron los
20 compuestos orgánicos combinados con agua (300 mi), solución cítrica al 10 % (300 mi) y salmuera (300 mi), se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacio. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de sílice eluida con PE:EA = 20:1, dando el material en bruto, que se purificó además mediante HPLC preparativa y luego mediante CFS quiral, dando los compuestos del título (14,3 g, rendimiento del 34 %) en forma de aceites marrones
25
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Etapa 5: Preparación de 3-amin0-4-(trifluorometillpirrolidin-1-carboxilato (3R 4Sl-terc-butílico y 3-amino-4ítrifluoromeli1lpirrolidin 1-carboxilato (35 4R}-terc butílico
,~
H C
'Fa
3 ~a
H,C CH _1
En matraces separados, se dispusieron 3-«(benciloxi)carbonil)amino)-4-(trifluorometil)pirrolidin-1-carboxilato
5 {3R,4S)-terc-butílico y 3-((( benciloxi)ca rboni Ilamino )-4-(trinuorometil)pirrolid in-1-carboxilalo (35,4 R}-terc-buti lico (29,7 g, 0,08 mol) y PdlC (9 g, 10 %) en acetato de etilo (500 mi). Se agitaron las reacciones a 25 oC bajo 206,843 kPa de H2 durante una noche. Se filtraron las mezclas de reacción a través de un lecho corto de Celite y se concentraron los filtrados al vacío, dando los compuestos dellitulo (16 g, rendimiento del 79 %) en forma de sólidos amarillo pálido_ RMN de 'H (400 MHz, CDCI3) c5 ppm 3,73--3,80 (m, 3H), 3,4745 (a, 1H), 3,09 (a, 1H), 2,64-2,65 (a,
10 1H), 1,47 (s, 9H); miz para C1OH17F3N20 2 =254 [M-56r.
Preparación 16: Preparación de lcisl-3a-metoxihexahidropirrolo[3 4-clpirrol-211H!-carboxilato terc-butílico
Etapa 1: Preparación de Icisl-5-bencil-3a-metotetrahidropirrolo[3 4-c1pirrol-1 3(2H 3atf)-diona
15 A una solución a OoC de 3-metoxi-1H-pirrol-2,5-diona ({véase M. Couturier, J. L. Tucker, B. M. Andresen, P. Dube, J. T_Negri, Org_ Lett. 2001, 3, 465-467}, 950 mg, 7,47 mmol) yTFA (0,070 mi, 0,897 mmol) en DCM (70 mi), se añadió lentamente una solución de N-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)metil]metanamina (3,06 mi, 12,0 mmol) en DCM (30 mi) a una velocidad para mantener la temperatura de reacción intema < 2 oc. Se calentó la solución de color amarillo brillante resultante lentamente hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 B h_ Despues se enfrió la mezcla
20 de reacción hasta OoC y se añadió una solución de N-bencil-1-metoxi-N-[(trimetilsilil)melil]metanamina (0,956 mi, 3,74 mmol) en DCM (1 mi) gota a gota, y se calentó hasta la TA y se agitó durante 3 h_ Se diluyó la mezcla de reacción con solución saturada de bicarbonato de sodio (25 mi), se separaron las capas y se secó la soluciÓn orgánica (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida, dando un aceite de color amarillo espeso. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografia de columna eluyendo con EtOAc al 5 %-50 %/heptano y de
25 nuevo con EtOAc al 0%-25 %1Heptano, proporcionando el compuesto del título (1,19 g, rendimiento del 61 %,
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pureza del 70 %) en forma de un aceite transparente que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación. Etapa 2: Preparación de (cisl-2-bencil-3a-metoxioctahidropirrolo[3 4-clpirrol
H
H C~O
3
A una solución agitada de (cis)-5-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aH}-diona (400 mg,
5 1,54 mmol) en éter dietllico (7 mi), bajo nitrógeno, se añadió LAH (7,92 mi, 1,0 M en éter dietílico), formándose una suspensión blanca que se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. Luego se enfrió la reacción hasta O oC y se ¡nactivó mediante la adición de agua (0,3 mi), NaOH al15 % (0,3 mi) yagua (0,9 mi), segün lo descrito por Fieser, L. F.; Fieser, M_~Reagents tor Organic Synthesis" Vol. 1, Wiley, Nueva York 1967, pág. 581-595. Se filtró la mezcla y se lavó con EtOAc (100 mi). Se concentró el filtrado con toluellO, dando el compuesto del título en bruto en forma de un
10 aceite transparente que se utilizó en la siguiente etapa sin mayor purificación, asumiendo un rendimiento cuantitativo. miz (APCI+) para C'4H20N20 =233,20 (M+Ht
Etapa 3· Preparación de (cisl 5-bencil 3a metoxihexahidropirrolo[3 4 clpirrol 2(1Hl carboxilato tere butilico
A una solución de (cis)-2-bencil-3a-metoxioctahidropirrolo[3,4-c)pirrol (357 mg, 3,53 mmol) en acetonitrilo (9 mi ), se
15 anadi6 bicarbonato di-terc-butilico en porciones (0,770 mmol) y se agitó la mezcla resultante durante 18 h a TA. Todavía se observaba material de partida, por lo que se añadieron 200 mg de dicarbonato di-terc-buti lico_ Tras 4 h, se anadieron bicarbonato di-terc-butilico (300 mg), DMAP (43,1 mg, 0,353 mmol) y trietilamina (0,492 mi, 3,53 mmol) y se agitó durante 20 h. Se retiraron las sustancias volátiles a presión reducida y el material en bruto se purificó mediante cromatografia de columna con gel de silice, eluyendo con EtOAc al 2 %-30 %/heplano (visua lizado
20 mediante CCF con tinción de KMnO,,), proporcionando el compuesto del titulo (187 mg, rendimiento del 16 % para 2 etapas, incluyendo la reducción de LAH ). RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d8) ti ppm 7,17-7,39 (m, 5H), 3,50-3,69 (m, 4H), 3,33 (s, 1H), 3,15 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 11 ,37; 4,29 Hz, 1 H), 2,53-2,72 (m, 4H), 2,36 (dd, J = 8,97; 3,66 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9H); miz (APCI+) para C'9H2SN203 =333,20 (M+Ht
Etapa 4 Preparación de lcisl-3a-metoxihexahidropirrolo[3 4-c)pirrol-2l1Hl-carboxilato terc-butílico
A una solución de (cis)-5-bencil-3a-metoxihexahidropirrolo[3,4-c)pirrol-2(1H)-carboxilato terc-butílico (185 mg,
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0,556 mmol) en EtOH (5,5 mi) purgada con nitrógeno, se añadió Pd(OH )2fC (78 mg) y se agitó bajo H2 (globo) durante 18 h_ Se filtró la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (128 mg, rendimiento del 95%). RMN de 1H (400 MHz. cloroformG-d) i5 ppm 3,83-4,02 (m, 1H), 3,38-3,80 (m, SH), 3,34 (s, 3H), 3,14-3,33 (m, 2H), 2,78-3,05 (m, 2H), 1,47 (s, J = 2,57 Hz, 9H); miz (APCI+) para C12H 22N20 3 = 243,20 (M+H(
Preparación 17: Preparación de lcisl-3a-Hterc-butoxicarbonilloxillhexahidropirrolol3.4-clpirrol
211Hlcarboxilato terc-butílico
Etapa 1: Preparación de fcisl-5-bencil-3a-hidroxitetrahidropirrolo[3 4-clpirrol-1 3(2H 3atD-diana
OH O
10
A una solución enfriada a -78 oC de (cis)-S-bencil-3a-metoxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aH}-diona (403 mg, 1,55 mmol) en DCM (5,15 mi), se añadió BBr3 (0,293 mi, 3,10 mmol). Tras 1 h, se calentó la mezcla de reacción hasta a oc y se agitó durante 1 h más y finalmente se calentó hasta la TA y se agitó durante 24 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta OoC, se inactivó con MeOH hasta que cesó la evolución de gas. Se concentró la mezcla y
15 se volvió a disolver el residuo en MeOH (4 mi). Se añadió PdfC (40 mg) y se agitó bajo nitrógeno para retirar el borano (org letters, 2001, pág. 465-467) durante 72 h. Se filtró la mezcla y se concentró, proporcionando el compuesto del título en bruto que se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. miz (APCI+) para C13H14N20 3 =247,10 (M+H)'.
Etapa 2: Preparación de (cisl-2-bencilhexahidropirrolo[3 4-c]pirrol-3a(1H}-01
OH
20
A una solución agitada de (cis)-S-bencil-3a-hidroxitetrahidropirrolo[3,4-c]pirrol-1 ,3(2H,3aH}-diona (450 mg, 1,83 mmol) en THF (9 mi) bajo nitrógeno, se añadió LAH (9,42 mi, 1,0 M en éter dietílico), formándose una suspensión de color blanco. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 21 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta OoC y se inaclivó mediante la adición de agua (0,3 mi), NaOH al 15 % (0,3 mi) yagua (0,9 mi), 25 segun lo descrito por Fieser, L. F., Fieser, M. "Reagents ter Organic Synthesis" Vol. 1, Wiley, Nueva York 1967, pág.
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581-595. Se filtró la mezcla y se lavó el precipitado con EIOAc (60 mi). Se combinaron los filtrados y se concentraron con lolueno, dando el compuesto del título en bruto en forma de un aceite transparente que se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. miz (APCI+) para C13H1SN20 =219,2 (M+H)+
Etapa 3" Preparación de las) 5-bencil 38 [(tere butoxicarbonil)oxilhexahidropirrolof3 4 clpirrol 2(1 H}-carboxilato tere butilico
A una solución de (cis)-2-bencilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-3a(1H)-ol (188 mg, 0,861 mmol) en acetonitril0 (2,15 mi),
se añadió dicarbonato di-terc-butílico en porciones (207 mg, 0,947 mmol), y se agitó la mezcla a TA durante 18 h. Se
añadieron dicarbonato di-terc-butilico (100 mg), DMAP (10,5 mg, 0,0860 mmol) y trietilamina (0,120 mi, 0,861 mmol)
10 y se agitó la mezcla a TA durante 5 h_ Se diluyó la mezcla de reacción con agua (50 mi), se extrajo con EtOAc (tres x 60 mi), se secó sobre MgS04, se fi ltró y se concentró, proporcionando el compuesto del título en bruto que se empleó sin mayor purificación_miz (APCI+) para C23H34NPS=419,20 (M+H)·
Etapa 4: Preparación de fcis1-3a-lfterc-butoxicarbonil}oxilhexahidropirrolol3 4-clpirrol-2f 1 tfl-carboxilato terc-butílico
15 A una solución de (cis)-5-bencil-3a-{(terc-butoxicarbonil)oxi]hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H}-carboxilato tercbutilico (274 mg, 0,861 mmol) en EtOH (8,61 mi) purgada con nitrógeno, se añadió Pd(OHhfC (27 mg) y se agitó la mezcla resultante bajo un globo de H2 durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción y luego se concentró a presión reducida, obteniéndose el compuesto del titulo en bruto que se empleó en la siguiente etapa sin mayor purificación. miz (APCI+) para C,eH2eN20 =429,20 (M+H(
20 Los siguientes ejemplos se realizaron sin cambios o sustituciones fundamentales en los procedimientos ilustrativos que el experto en la materia entenderia
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Tabla 1
- Ejem plo n.o (Es quema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11 ,25 (sa, 1H), 10,27 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,53-7,60 (m. 1H), 7,41 (1, J =
- 1 (Esquema A)
- 394,1 8 ,06 Hz , 1H ), 7 ,28 (d , J = 1,26 Hz, 1H), 7,02 (dd , J = 7,93; 1,89 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,38-6,48 (m, 1H), 6,05 (sa , 1 H), 5,77 (dd , J = 10,07; 1,51 Hz, 1H), 3,65 (s, 4H).
- N-[3-( {5-ftuoro-2-[( 1-m etil· 1H-pirazol-3-il)a mino].7H
- pirrolo[2,3-dlpirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- RMN de l H (600 MHz, DMSO-dol i5 ppm 11 ,0611 ,23 (m, 1H), 9,96-10,08 (m, 1H), 8,56-8,64 (m, 1H), 7,56-7 ,66 (m , 2H), 7,39
- 2 (Esquema B)
- 433,2 7,47 (m, 2H), 7,30-7,36 (m , 1H), 6,94-7 ,02 (m , 2H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,18
- 6,30 (m, 2H), 5,68-5,80 (m , 1H), 3,89-4,04 (m , 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,18 (s, 6H).
- N-(3-{[2-((1-[2-(dimelil a mino )etil]-1 H-pirazol-4-il}amino)
- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida
- RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) li ppm 11 ,32 (sa, 1H ), 8,91 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,53 (s,1H), 6 ,93-6,92 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 1H),
- 3· (Esquema B)
- 404,0 6,28-6,11 (m , 2H), 5,695,65 (m, 1H), 4,56-4,44 (m, 2H ), 3,91 -3,77 (m , 2H), 3,87 (s, 3H), 3,28-3,18 (m, 2H ), 2,40-2 ,10 (m, 2H), 1,121,11 (d , 3H)
- 1-{(3S,4S}-3-meti 1-4-{( {2-[( 1-metil-1 H-p irazol-4-il )amino]
- 7 H-pi rrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}oxi)metil]pirrol idin-1
- il}prop-2-en-1-ona
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(Continuación)
- Ejem plo n.o (Esquema]
- Estructura y nombre del compuesto EMBR miz RMN de l H
- H 'l
- 4· (Es quema B)
- .... N_ N H,C ~ O CH, 404,0 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 11 ,32 (5a, 1H), 8,91 (5, 1H), 7,89(5, 1H), 7,53 (5, 1 H), 6,93-6 ,92 (5 , 1 H), 6,61 -6,55 (m, 1H), 6,28-6,11 (m, 2H), 5,69-5,65 (m, 1H), 4,56-4,44 (m , 2H), 3,91-3 ,77 (m, 2H), 3,87 (5, 3H), 3,283,18 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,12-1,11 (d , 3H).
- 1-{(3R, 4R)-3-m etil-4-[({2-{( 1-metil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4il}oxi)metil]pirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona
- 5 (Esquema B)
- N-N / . <>! 379,1 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 12,29 (sa, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,50 (d, J :o 7,81 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7 ,54 (s, 1H), 6,01-6,27 (m , 2H), 5,53-5,70 (m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (5ixt, J = 7,76 Hz, 1H), 3,82 (5, 3H),
- H)G
- 2,82-2,99 (m , 2H), 2,04-2 ,21 (m , 2H)
- N-[ cis-3-( {S-da n0-2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino )-7 Hpirrolo[2.3-djpirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida
- 6 (Esquema B)
- 353,1 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 10,8 (5a, 1 H), 8,52 (d, J := 6,80 Hz, 1H), 8,32 (5, 1H), 7,86 (5, 1H), 7,45 (5, 1 H), 6,87 (5, 1 H), 6,72 (5a, 1H), 6,64 (5, 1H), 6,18-6,29 (m, 1H), 6,12 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 10,07; 2,01 Hz, 1 H), 4,68 (d , J =
- 6,29 Hz, 1 H), 4,40 (d , J = 6,55 Hz, 1H), 2,37 (5a , 3H), 2,18 (5, 2H)
- N-[trans-3-({2 -[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 Hpirrolo[2,3-d)pirim idin-4-il}amino)ciclobutil)prop-2enamida
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(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de 1H
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema]
mIz
(d, J = 7,33 Hz, 2H), 6,36-6,59 C)
(m, 1H), 6,20-6,34 (m, 1H),
446 ,05
5,77 (dd, J = 10,23; 1,89 Hz, 1H), 4,57 (sa, 1H), 3,99-4,27 (m, 1H), 3,65-3,94 (m, 3H), 3,00 (sa, 2H), 2,79 (m, J = 15,66 Hz, 1H), 2,00 (sa, 1H), 1,23 (s, 1H).
N-{3-[(2-{{ 1-(1-melilpirrolid in-3-il )-1 H-pirazol-4il]amino}-9H-purin-6-il)oxi)fenil}prop-2-enamida
RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) c5 ppm 11 ,80 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1H), 8,99-9,14 (m, 1 H), 8,95 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J :o 4,78; 1,51 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 7,64 (sa, 2H),
8 (Esquema
453,0 7,47 (s, 2H), 7,39 (dd, J =
D)
7,93; 4,91 Hz, 1H), 7,21 (sa, 1H), 7,04 (sa, 1H), 6,34-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 1H), 5,70-5,82 (m, 1 H), 3,58 (sa, 3H).
N-{3-( (2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-3-i 1)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
J :o 10,27; 2,32 Hz, 1H), 4,44 F)
(d, J o: 6,24 Hz, 2H), 3,82-4,09 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,573,76 (m, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,31 (d , J = 4,65 Hz, 3H), 2,67-2,92 (m, 1H).
Irifluoroacelato de 1-{(3R,4R}-3-[({5-cloro-2-[(1-metil
1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-dlp irimidin-4
il}oxi)metil)-4-m etoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de 1H
- 10 (Esquema H)
- H ~ N '<:: CI H3C 1 ·'OH A N 446,1 RMN de l H (600 MHz. DMSQ-17 mm) i5 ppm 1,10 (dd, J o: 6,36; 3,56 Hz, 3H), 2,07-2,24 (m, 1H), 2,54-2,73 (m, 1H) , 3,28-3,45 (m, 2H), 3,69-4 ,07 (m, 7H), 4,34-4,41 (m, 1H), 4,83-4,92 (m, 1H), 5,62-5,70 (m, lH), 6,11 (ddd,
- N-N ~, O HJC \ CH~ 1-{(3R,4R)-3-{({5-cloro-2-{( 1-metil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]-4-[(1 Sr 1-hidroxietil]pirrolidin-1-il}prop-2-en-1 -ona
- J := 16,78; 2,29; 2,03 Hz, lH), 6,49-6 ,63 (m, lH), 7,01 (s, lH), 7,51 (s, 1H), 7,86 (sa , lH), 9,04 (s, 1H), 11,47 (sa, 1H)
- 11 (Esquema G)
- HN ~ A N-N HN~ 401 ,2 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) li ppm 11,40 (sa, lH), 8,76 (s, lH), 8,14 (d, J := 7,82 Hz, 1H), 7,83 (s, lH), 7,47 (s, lH), 7,05 (d, J = 2,45 Hz, lH), 6,19-6,31 (m, lH), 6,07-6,16 (m, lH), 5,60 (dd, J = 10,03; 2,45 Hz, lH), 4,13 (d , J = 12,23 Hz, lH), 4,03 (d , J = 12,72 Hz, l H), 3,85-3,98 (m, lH), 3,77 (s, 3H), 2,96 (1, J = 11,25 Hz,
- HC/ 11 "CH. J o N-[(3R)-1-{5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-piraz~-4il)ami IlO1-7Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}piperidin-3-i I]prop-2-enamida
- lH), 2,80 (1, J = 11 ,13Hz, lH), 1,89-2,00 (m, lH), 1,791,88 (m, 1H), 1,67-1,79 (m, lH), 1,40-1 ,57 (m , l H).
- 12 (Es quema 1)
- N-[trans-3-( {2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amino ]-5-(pirid in2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)ciclobutil)prop-2enamida 431 ,1 RMN de l H (700 MHz, DMSO-d6) li ppm 11 ,41 11 ,96 (m,lH), 8,88-9,01 (m, 1H), 8,57-8,63 (m, 1H), 8,528,55 (m, 1H), 8,10-8,15 (m, 1H), 7,87-7,93 (m, 1H), 7,807,85 (m, 1H), 7,47-7,55 (m, 2H), 7,18-7,24 (m, lH), 6,216,32 (m, 1H), 6,09-6,15 (m, lH), 5,61-5,67 (m, l H), 5,525,60 (m, 1H) , 4,42-4,52 (m, lH), 3,78-3,86 (m, 3H), 2,522,56 (m, 4H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de 1HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
RMN de l H (700 MHz, DMSO-d6) O ppm 11 ,64 (sa, 1H), 8,87-9,00 (m, 2H), 8,43 (d , J = 3,96 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,26 Hz, 1H), 7,87 (sa, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (sa, 13 (Esquema 445,2 1 H), 7,33 (s, 1H), 6,59-6,80
J)
(m, 1H), 5,95-6,15 (m, 1H), 5,65 (sa, 2H), 5,47 (sa, 1 H), 3,74-3,88 (m, 3H), 3,07 (sa, 1 H), 2,91-3,00 (m, 1 H), 2,72 (sa, 2H), 2,29-2,46 (m, 2H).
HN~
N:;'-/ ~N
RMN de l H (400 MHz,
Al
DMSO-d6) O ppm 12,29 (sa,
HN N/'O
379,1
B)
(m, 1H), 5,13 (quin, J = 6,92 Hz, 1H), 4,13 (sixt, J = 7,76 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H),
N-N
/
2,82-2,99 (m, 2H), 2,04-2,21
H,C HN~
(m , 2H).
1I CH, O
N-[ trans-3-( {S-ciano-2-{( 1-m etil + 1 H-pirazol-4-il}amino] 7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)ciclobutil]prop-2enamida
RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) O ppm 11 ,27 (sa, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,87 (s , 1H), 7,52 (s, 1H), 6,87-6,98 (m, 1 H), 6,51 -6,70 (m, 1 H), 6,21-6,31 (m, 1H), 6,13 (dd, J = 16,7; 2,5 Hz, 1 H) , 5,66 (ddd , J = 10,4; 4,4; 2,4 Hz,
396,1
1H), 4,50-4,63 (m, 1H), 4,354,50 (m, 1H) , 3,66-3,98 (m, 5H), 3,01-3,29 (m, 1H), 2,272,47 (m, 1H), 1,91-2,16 (m, 1H), 1,58-1,78 (m, 1H), 1,271,46 (m, 1H), 0,74-1,00 (m, 4H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Es quema)
- Estructura y nombre d el compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 16 (Es quema A )
- ·TFA Irifluoroacetalo de 1-{3-{({2-[(1-metil-1 H-pirazol-4¡Ila mino j-7 H-pirrolo[2, 3-el] piri mid in-4il}oxi)metil]azetidin-1-il}prop-2-en-1-ona 354,1 RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d61 i5 ppm 11 ,24 (sa, 1H), 8,89 (sa, 1H), 7,83 (s , 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,87 (d, J o: 2,27 Hz, 1H), 6,29 (d, J o: 6,55 Hz, 1H), 6,24-6,33 (m, 1H), 6,18 (dd, J = 3,27; 2,01 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 17,00; 2, 14 Hz, 1H), 5,62 (dd , J = 10,32; 2,27 Hz, 1H), 4,58 (d , J = 6,55 Hz, 3H), 4,32 (t, J = 8,44 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,06; 6,04 Hz, 2H), 3,98-4 ,10 (m, 2H), 3,08 (d , J = 6,04 Hz, 1H).
- 17 (Es quema B)
- 384,1 RMN de ' H (400 MHz, DMSO-de) i5 ppm 11 ,30 (sa, 1H), 8,93 (sa, 1H ), 7,88 (s, 1H), 7,52 (sa, 1H), 6,90-6,96 (m, 1H), 6,81 (dd , J = 16,62; 10,32 Hz, 1H), 6,28 (sa, 1H), 6,1 4 (dd, J = 16,74; 2,14 Hz, 1 H), 5,71 (dd, J = 10,32;
- 2,27 Hz, 2H), 4,40-4,60 (m, 4H), 4,01-4,22 (m, 1H), 3,874,00 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,20 (m , 2H).
- ·TFA Irifluoroacetalo de 1-{(2R)-2-[({2-!(1-rnetil-1 H-pirazol-4¡Ila mino j-7 H-pirro lo[2, 3-dI pirimid in-4il}oxi)metil]morfolin-4-il}prop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 1)
- RMN de l H (700 MHz,
- 18 (Esquema B)
- N~. JHN AN I O Ó \0) 384,2 DMSO-d6) ti ppm 11,29 (sa, 1 H), 8,92 (d, J = 6,82 Hz, 1H), 7,89 (5a, 1H), 7,52(d, J = 10,12 Hz, 1H), 6,90-7,02 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 10,56; 16,51 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 10,56 Hz, 1H), 6, 15 (dd, J = 1,98;
- / N H, C ~ rí Vo CH, 1-{(2S}-2.[( (2-{(1 -metil.1 H-pirazol-4..jI)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]morfolin-4-il}prop-2en-1-ona
- 16,73 Hz, 1 H), 5,72 (dd, J = 1,98; 10,56 Hz, 1H), 4,384,56 (m, 2H), 3,88-4,02 (m, 2H), 3,81 (5, 4H), 3,50 (m, 3H) 3,13-3,29 (m, 1H).
- 19 (Esquema B)
- 1.1N,'XHNJeN" O F+F () V ./N-~ LN) H,C r O CH. 1-[(35 .4 S}-3.[({2-[( 1-metil~1 H-pirazol-4-i l}amino]-7 Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]-4(Irifluorometil)pirrolid in-1-il] prop-2 -en-1-ona 458,0 {M+Na]+ RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11 ,29 (5a, 1 H), 8,90 (5, 1 H), 7,85 (5, 1H), 7,49 (5, 1H), 6,926,91 (5, 1 H), 6,64-6,57 (m, 1H), 6,24-6,13 (m, 2H), 5,72-5,67 (m, 1H), 4,574,44 (m, 2H), 4,05-3,56 (m, 4H), 3,82 (5 , 3H), 3,04-2,94 Im , 2H).
- 20 (Esquema B)
- HN~ _ N " / -N ~ I AN ¿ 379,4 RMN de l H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,28 (d, J = 5,67 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,89 Hz, 1H), 7,78-7,87 (m, 1H), 7,53 (5, 1H), 7 ,08 (5a , 1 H), 6,48-6,68 (m, 1 H), 5,98-6,23 (m, 1H), 5,54
- N-N N I h H,C O CHI 4-{1(3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il]oxi}-2-( (1-melil-1 Hpirazol-4-il}am ino]-7H-pirrolo[2,3-d1pirimid in-5carbonitrilo
- 5,83 (m, 2H), 3,84-4,06 (m, 1H), 3,81 (5 , 3H), 3,65-3,78 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 2,13-2,40 (m, 2H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 21 (Esquema A)
- N'" CI~ N~ HN AN I O NJ-. QN.Jl ~ I / NH 410 ,1 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 11 ,71 (sa, 1H), 10,26 (s, 1H), 9,26 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,57 (d , J = 8,06 Hz, 1H), 7,41 (1, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,32 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,97-7,07 (m, 1H), 6,37-6,50 (m, 1H), 6,19-6,32 (m, 1H), 6 ,04 (sa,
- H~C ~ 0 -11 CH'. N-{3-( {5-cloro-2.[(1 -metil.1 H-pirazol-3-il )amino]-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)fen il]prop-2-enamida
- 1 H), 5,70-5,83 (m, 1 H), 3,66 (s , 3H).
- 22 (Esquema A )
- 1)N~JHN~N I O ~~ ~ N V < HNeH, (O 389,9 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) 5 ppm 11,492 (s , 1H), 10,306 (s, 1H), 9,171 (s, 1H), 7,620 (s, 1H), 7,57-7,55 (d , 1H), 7,41-7,38 (1, 1H), 7,329 (s, 1H), 7,04-7,03 (m , 1H), 6,99-6,97 (d, 1H), 6,456,38 (m, 1H), 6,26-6 ,21 (m , 1H), 6,18 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 5,77-5,74 (d , 1H), 3,953,90 (m, 2H), 1,30-1,26 (1,
- CH, N-[3-( {2-[( 1-elil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H -pirrolo[2 ,3d1pirimid in-4-il}oxilfenill proP-2-enamida
- 3H)
- 23 (Esquema B)
- HN ~ N '<::: A \." 458,0 [M+Na)+ RMN de l H (400 MHz, DMSO-d8) ti ppm 11,29 (sa, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,85 (s , 1 H), 7,49 (s, 1 H), 6,92-6,91 (s, 1H), 6,64-6,57 (m, 1H), 6,24-6,13 (m , 2H), 5,72-5,67
- ,NN N H,C ~ o CH, 1-[(3R,4R}-3-[({2-{( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)a mino]-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]-4(trifluorometil)pirrolid in-1-il] prop-2 -en-1-ona
- (m, 1H), 4,57-4 ,44 (m, 2H), 4,05-3,56 (m, 4H), 3,82 (s , 3H), 3,04-2,94 (m , 2H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 11 N, '1 HNJLN"" O
- RMN de l H (600 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 11 ,38 (sa, 1H), 10,32 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1H), 7,58-7,70 (m, 1H), 7,52 (d, .J :o 8,31 Hz, 1H), 7,38 (1,
- 24 (Esquema B)
- H,C--A A N-N !lA Hé NH 390,3 J = 8,12 Hz, 1H), 7,30 (sa, 1H), 6,90-7,01 (m, 2H), 6,42 (dd, J = 17,00; 10,20 Hz, 1 H), 6,26 (dd, J = 17,00; 1,a9 Hz, 1H), 6,12 (d, J =
- , ~o CH, N-{3-({2-{(1 , 5-dim etil-1 H-pirazol-4-il}a m ¡no]-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- 3,02 Hz, 1H), 5,68-5,a5 (m, 1 H), 3,58-3,77 (m, 3H) ,2,07 (s, 3H).
- 25 (Esquema B)
- Xl> N, '1 HNJLN"" O00< NH 434,2 RMN de l H (600 MHz, DMSO-d6) li ppm 11,42 (sa, 1H), 10,37 (sa, 1H), 8,94 (sa, 1H), 7,63 (sa, 1H), 7,58 (sa, 1H), 7,40-7,48 (m, 1H), 7,36 (d, J = 16,39 Hz, 1 H) ,6,98 (dd, J = a,19; 2,05 Hz, 1H), 7,02 (sa, 1 H), 6,41 (dd, J = 17,41 , 10,24 Hz, 1H), 6,176,33 (m, 2H), 5,68-5,84 (m,
- )<¡--CH, ¡A O H,C OH fÍ -CH,
- 1H), 4,64 (sa, 1H), 3,76 (sa, 2H), 0,9a (sa, 6H).
- N-{3-[(2-{[ 1-(2-hid roxi-2-m etilpropil)-1H-pirazol-4
- il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI)oxi]fenil}prop-2
- enamida
- 26 (Esquema A )
- 1>N:I HNAN I O H,C-~~ ~ N=\ V-CH NH 3 ~O CH, N-[3-({2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida 390,2 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 11,60 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 7,65 (t, J =2,01 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,41 (t, J = 8,06 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 3,53; 2,27 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,68; 1,a9 Hz, 1H), 6,38-6,48 (m, 1H), 6,19-6,31 (m, 2H), 5,745,81 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,00 (s, 3H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 27 (Esquema A)
- ?XN ~ N "HNAN I O NO ~ H ~NH 383,8 [M+Na]+ RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,28 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,25 (s , 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,32-7,28 (s, 1H), 7,09-7,03 (m, 1 H), 7,02-6,97 (m, 1 H), 6,46-6,38 (m, 1H), 6,27-6,2
- o~ CH, N-(3-{( 2-( 1 H-pirazol-3-ila mino )-7H-pirrolo[2 ,3dlpirimid in-4-il]oxi}fenil)prop-2-enamida
- (m , 2H), 5,79-5,72 (m, 1 H).
- 28 (Esquema B)
- :yN ~ N '" Al HN N O ~6 QNH H3C -dL. o~ IJ 376,2 RMN de l H (400 MHz, DMSO-dol ~ ppm 11 ,48 (sa , 1H), 10,27 (s, 1H), 9,13 (sa , 1H), 7,61 -7,67 (m, 1H), 7,57 (d, .J :o 8,06 Hz, 1H), 7,41 (t, J:o 8 ,18 Hz, 1H), 7,30 (d, J:o 2,01 Hz, 1H), 7,05 (d , J :o 3,53 Hz, 1H), 6,99 (dd , J o: 8,06; 1,76 Hz, 1H), 6 ,36-6,48 (m, 1H), 6,22-6,31 (m, 1H), 6,10-6,21 (m , 2H), 5,65-5,85 (m , 1H), 3,66 (s, 3H).
- CH, N-[3-( {2-[( 1-m etil-1 H -pirazol-3-il}a m ¡no]-7 H-pirrolo[2,3d1pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- 29 (Esquema B)
- 1)N~ l HN A N I O NO ~ / V/H3C ('=0 402,3 RMN de l H (600 MHz, DMSO-do) ~ ppm 11 ,49 (sa, 1H), 9,16 (sa, 1H), 8,10 (d, J o: 6,80 Hz, 1H), 7,25-7,38 (m , 2H), 7,05 (sa, 1H), 6,96 (d, J :o 7,93 Hz, 1H), 6,61-6,77 (m, 1 H), 6,32 (d , J o: 16,62 Hz, 1H), 6,23 (sa, 1H), 6,06 (sa , 1 H), 5,83 (d , J o: 11 ,71 Hz, 1H), 4,18 (sa, 2H), 3,64 (s,
- CH, 1-[4-{ {2-[( 1-m elil-1 H-pirazol-3-il)amino]-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimid in-4-il}oxi)-2, 3-dih idro-1 H-indol-1-il]prop-2 -enl-ona
- 3H), 2,96 (t, J :o 7,93 Hz, 2H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemp lo n.o (Es quema)
- Estructura y nombre d el compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 30 (Es quema B)
- ~ N ~ N'"Al HN N O ItrCH, A N-N U 390,1 RMN de l H (600 MHz, DMSO-d8) ti ppm 11,41 (sa , 1H), 10,38 (s, 1H), 8,27 (sa , 1 H), 7 ,65 (s, 1 H) , 7,61 (d , J = 7,55 Hz, 1H), 7,45 (1, J = 7,93 Hz, 1H), 6,94-7 ,05 (m , 2H), 6,43 (dd , J =: 17,00 ; 10,20 Hz, 1H), 6,26 (dd , J =
- H C" NH 3 O~ CH, N-[3-((2-{( 1 , 3-dim etil-1 H-pirazol-4-il}a m ino]-7 Hpirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)fen il]prop-2-enamida
- 17,00 ; 1,89 Hz, 2H), 5,675,82 (m, 1H), 3,53 (sa , 3H), 2,06 (s, 3H).
- 31 (Esquema B)
- 1.)N~l HNAN I O 00 H,C--( ~NH CH, O 1 CH, N-{3-[(2-{[ 1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il]amino}-7 Hpirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi]fen il}prop-2-enamida 404,3 RMN de ' H (600 MHz, DMSO-ds) O ppm 11 ,3611,47 (m, 1H), 10,27-10,48 (m , 1H) , 8,90-9 ,01 (m, 1 H), 7,56-7,70 (m , 2H), 7,41 -7,49 (m , 1H), 7,12-7,34 (m, 1H), 7,02-7,07 (m ,1H), 6,95-7,01 (m , 1H), 6,37-6,47 (m, 1H), 6,30-6,36 (m , 1H), 6,20-6,28 (m , 1H), 5,73-5,81 (m, 1H), 4,01-4,35 (m,1 H), 0,97-1,SO (m , 6H).
- 32 (Es quema B)
- N:s( F HN A N I O F;J--O Jr , U NHeH, .J.. o~ 11 CH, N-{3-[(2-{{ 1-m etil-3-(trifl uorometil )-1 H-pirazol-4il]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-iI)oxi]fen il}prop-2enamida 444,1 RMN de ' H (600 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 11 ,3511 ,61 (m, 1H), 10,28-10,46 (m , 1H) , 8,06-8 ,24 (m , 1 H), 7,53-7,68 (m, 3H), 7,40-7,49 (m , 1H), 7,04-7 ,08 (m, 1H), 6,96-7,03 (m , 1H), 6,37-6,47 (m , 1H), 6,21 -6,31 (m , 2H), 5,66-5,85 (m , 1H), 3,68-3,79 (m , 3H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquem a)
mIz
N ~
N'"
RMN de ' H (400 MHz, MeDO) 6 ppm 7,61-7,69 (m,
:2
HNAN I O
1H), 7,50 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35-7,45 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 6,94 (dd, J := 8,5; 1,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 33 (Esquema
459,1
3,5 Hz, 1 H), 6,26-6,38 (m,
BI
3H), 5,71 (dd, J := 9,5;
2,4 Hz, 1 H), 3,68-3,88 (m,
1H), 2,90 (d, J = 12,1 Hz,
2H), 2,28 (s, 3H), 2,09-2,21
(m, 2H), 1,76-1 ,95 (m, 4H)
O o;;
He'
3 eH2
N-{3-[( 2-{[1-(1-metilpiperidi n-4-il}-1 H-pirazol-4-i Ila mino}
7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il)oxi]fenil}prop-2-enamida
BI
5,67-5,81 (m, 1H), 4,55-4,66 (m, 1H), 2,83 (dd, .J :o 9,57 ; 7,30 Hz, 1H), 2,59-2,74 (m, 2H), 2,15-2,35 (m, 5H), 1,96
o;;
2,11 (m, 1H)
eH,
N-{3-[(2 -{[1-( 1-metilpirrol idi n-3-il)-1H-pirazol-4-il]amillO}
7H-Dirrol~r2,3-d1pirjmidin-4-jl)ox¡lfenil}ProD-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 11 ,41 (sa, 1H), 10,33 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,57-7 ,70 (m, 2H), 7,46 (1, J =: 8,06 Hz, 1 H), 7,24 (sa,
- 35 (Es quema B)
- 376,2 1H), 7,04 (sa , 1H), 6,96-7,01 (m, 1H), 6,37-6 ,48 (m, 1H), 6,31 (sa, l H), 6,21-6 ,28 (m , 1H), 5,72-5,80 (m, 1H), 3,60 (sa,3H).
- N-[3-({2-/( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)a m ino]-7H-pirrolo[2 ,3
- d]pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- 36 (Es quema A)
- o;; 401 ,1 RMN de l H (400 MHz, DMSO-dtl) 15 ppm 12,45 (sa, 1H), 10,21 (s, 1H), 9,59 (s, OH), 8,01 (s, 1H), 7,61 (sa, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,36 (t, J := 8,06Hz,1H), 7,23 (sa, 1H), 7,00 (d, J :o 7,30 Hz, 1 H), 6,31 -6,44 (m, 1H), 6,14-6,26 (m, lH), 5,97 (sa, 1 H), 5,71 (d , J :o 10,07 Hz, 1 H), 3,59 (s,3H)
- CH, N-[3-({Socia no-2-[( 1-metil-1H-pirazol-3-il lamino]-? Hpirrolo[2,3-dlpirim idin-4-il}oxi)fen il]prop-2-enamida
- 37 (Es quema B)
- 6HN~ ,...... N ;..~N A l HN N O/n (Q 427,2 RMN de l H (700 MHz, DMSO-dtl) i5 ppm 9,20-9,51 (m, 1H), 8,11 -8,27 (m, 1H), 8,01-8,10 (m , lH), 7,31-7,62 (m, 2H) , 7,01 -7,11 (m, 1H), 6,50-6,91 (m, 2H), 6,22-6,43 (m, 1 H), 5,80-5,94 (m, 1 H),
- 4,15-4,30 (m , 2H), 3,30-3,39
- H,C ~o
- (m, 3H), 2,90-3,05 (m, 2H)
- .CH2
- 4-[(1-acriloi 1-2,3-dihid ro-1 H-indol-4-il)oxi]-2-[ (1-metil
- 1 H-pirazol-4-il)a m ¡no ]-7 H-pirrolo[2 ,3-d] piri mid in-S
- carbonitril o
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 38 (Esquema B)
- :2N'" HN~N I O A eoN-N "'NIH,c (=0 CH, 1-[4-({2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimid in-4-il}oxi}-2, 3-dihidro-1 Hindol-1-iIlprop-2-en-1-ona 402,2 RMN de l H (400 MHz, DMSOd6). 6 ppm 11,38-11,54 (m, 1H), 8,89-9,08 (m, 1 H) , 8,08-8,32 (m, 1 H), 7,29-7,50 (m, 2H), 7,167,28 (m, 1H), 7,03-7,10 (m , 1H), 6,93-7,02 (m, 1H), 6,66-6,80 (m, 1 H), 6,28-6,39 (m, 2H), 5,775,88 (m, 1H), 4,16-4,32 (m, 2H), 3,48-3,81 (m, 3H), 2,88-3,13 (m, 2H).
- 39 (Esquema B)
- HN ~ A 7 1N-N "'d NH O O~ 432,1 RMN de l H (600 MHz, DMSO-de) i5 ppm 11,43 (sa, 1H), 10,35 (sa, 1H), 8,99 (5a, 1H), 7,56-7,71 (m, 2H), 7,46 (sa, 1H), 7,30 (sa, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,99 (dd , J :o 8,12; 1,70 Hz, 1H), 6,42 (dd , J :o 17,00; 10,20 Hz, 1H), 6,32 (sa, 1H), 6,25 (dd , J :o 17,00; 1,89 Hz, 1H), 5,68-5,85 (m, 1H), 4,65 (sa, 1 H), 3,89 (sa , 2H), 3,74-3,80 (m, 1H), 3,69 (sa, 1H), 2,19-2,32 (m, 1H), 2,08 (d, J =
- CH, N-{3-[(2 -{[ 1-(tetra hidrofuran-3-il )-1 H-pirazol-4il)amino}-7H-pirrolo[2,3-d)pirim idin-4il)oxijfenil}próP-2-enamida
- 13,22 Hz, 1H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 40 (Esquema B)
- X)N:.L HNAN I O ~~ Jr N-N ~ H, C' o;; CH, N-[3-( {2 -[(2 -meti1-2H-1 ,2,3-triazol-4-iI}a minol-7Hpirrolo[2,3-d1pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida 377,3 RMN de l H (600 MHz. DMSQde) i5 ppm 11 ,61 (sa, 1H), 10,41 (sa, 1H), 9,81 (sa , 1H), 7 ,66 (sa , 2H), 7,51 (1, J :o 8,31 Hz, 1 H), 7,12 (sa , 1H), 7,03 (dd , J :o 8,69; 1,51 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 16,62 ; 10,20 Hz, 1H), 6,35 (sa, 1 H), 6,26 (dd, J = 17,00; 1,89 Hz, 1H), 5,67-5,86 (m, 1H), 3,78 (sa , 3H)
- 41'" (Esquema Bl
- O J> D 433,3 RMN de l H (600 MHz, DMSQd6 ) Ó ppm 9,27 (d , J = 6,36 Hz, 1H), 7,90 (s , 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,54 (s , 1H), 6,45-6,69 (m, 1H), 6,13 (m , 1H), 5,66 (m , 1 H), 4,564,86 (m , 1H), 4,33-4,48 (m , 1H), 3,96 (m , 1H), 3,82-3,90 (m , 1H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (dd, J = 7,63; 11 ,95 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 9,16; 11 ,95 Hz, 1H), 2 ,52-2,74
- ~o CH¡ 4-{[ trans-1-acriloil-4-ciclopropilpirrolid in-3il]metoxi}-2 -[( 1-metil-1 H-pirazol-4-¡1)amino]-7HpirroloI2,3-a1pirimid in-S-carbonilrilo
- (m , 1H). 1,43-1,75 (m , 1H), 0,690,91 (m , 1H), 0,47-0,58 (m , 1H), 0,35-0,45 (m, 1 H), 0,08-0,29 (m , 2H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l H
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
HN'
42*U (Esquema Bl
N"
1,,-I
~N ~-f-f-F
475,0
C>
F
,N-N
N
H,C
~o
CH,
4-{[ trans-1-acriloil-4-(2,2,2 -trinuoroeti l)pirrolidin-3illmeto.~i}-2-I(1.-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7Hp-irroloI2 ,3-dJpirimid in-S-carbonilrilo
RMN de l H (600 MHz, DMSOde) i5 ppm 9,00 (d, J = 11 ,27 Hz, 1H), 7,90 (s,1H), 7,80 (d, J = 5,12 Hz, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 6,456,69 (m,1H), 6,04-6,27 (m,1H), 5,58-5,80 (m,1H), 4,45-4,73 (m, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,74-3,87 (m, 4H), 3,11-3,28 (m, 1H), 2,733,01 (m, 1H), 2,56-2,66 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 3H)
RMN de l H (600 MHz, DMSQd6) c5 ppm 11 ,31 (sa, 1H), 10,20 (s, 1H), 8,92 (sa, 1H), 7,85 (sa, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,67 (d, J o: 8,31 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,36 (t, J :o 7,93 Hz, 1 H), 7,20 (d, J o:
43
390,10 7,30 Hz, 1H), 6,95 (dd, J o: 3,53;
(Es quema Bl
2,27 Hz, 1H), 6,38-6,50 (m, 1H), 6,18-6,33 (m, 2H), 5,72-5,79 (m, 1 H), 5,54 (s, 2H), 3,79 (s, 3H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
11
N~1
HNAN I O
44 (Esquema 438,1
NIA BI
/~ (Q
He \
3 I~~O
\\ O
CH,
4-{[1-( eteni Isulfonil}-2 ,3-dihid ro-1H-ind~-4-illoxi}-N-( 1· m etil-1 H-pirazol-4-il)-lH-pirrolo[2, 3-d)pirimidin-2-amina
RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 11,63 (s, 1H), 10,30 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,487,45 (m, 2H), 7,09-6,95 (m, 2H), 6,45-6,41 (m, 1H), 6,25
45 (Esquema 420,1
6,20 (m, 2H), 6,00 (s, 1 H),
Al
5,78-5,75 (m, 1H), 4,1 4 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,19 (s, 3H).
a,
eH,
N-{3-[(2-{[3-(metoximetil}-1-m etil-1 H-pirazol-5
il]amino}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimid in-4-iI)oxi]fenil}prop-2
enamida
N
~
RMN de l H (400 MHz,
N'"
DMSO-d6) ~ ppm 11,60 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,85 (s,
:2
HN~N I
1H), 7,64 (s, 1H), 7,54-7,56 (d, 1H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 6,96-6,98
46 (Esquema
H.C-~ ~ JrO
(m, 1 H), 6,39-6,46 (m, 1 H),
438,1
Al
6,22-6,27 (m, 1H), 5,68-5,78
N=\
~NH
CH~
N-{3-({2-[(3-ciclopropil-1-m eti 1-1H-pi razol-5-il)am ino]
7H-Djrrol~r2.3-d1Djrimjdin-4-il)oxilfenjI1DroD-2-enamjda
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 47 (Esquema
- :2N ';: N"" HNAN I O H.C_~ ~ Jr 404,1 RMN de 'H (400 MHz, DMSO-del i5 ppm 11 ,60 (s, 1H), 10,31 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55-7,53 (d, 1H), 7,41-7,37 (1, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 6,98-6,96 (m, 1 H), 6,45-6,38 (m, 1 H),
- A)
- N=< ~NH 6,27-6,22 (m, 2H), 5,78-5,75 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 2,37
- 2,32 (e, 2H), 1,07-1,03 (t,
- H. C O~
- 3H)
- CH~
- N.[3-({2-[(3-etil-1-metil-1 H-pirazol-5-il)amino]+7H
- pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- 48 (Esquema A)
- r 0-/ 11 398,0 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 11,44 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,72-7,58 (m, 2H), 7,417,30 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 1 H), 7,05-6,88 (m, 2H), 6,436,31 (m, 1H), 6,25-6,05 (m, 3H), 5,80-5,68 (m, 1H), 3,60 (s,3H).
- eH, N-[3-({2-{(1-metil-1 H-pirazol-3-il)a m ino]-7 H-pirrolo[2 ,3d]pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- HN ';:
- 49 (Esquema A)
- ~~ . 9' I IN F::'" NH H,C ~ O' 11 CH, N-[3-fluoro-5-({2-1( 1-melil-1 H-pirazol-3-iI)a mino]-7Hpirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida 394,0 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 11,53 (s, lH), 10,45 (s, lH), 9,23 (s, 1H), 7,60-7,57 (d, 1H), 7,347,30 (d, 2H), 7,08 (s, 1 H), 7,00-6,98 (d, lH), 6,38-6,17 (m, 4H), 5,82-5,80 (d, 1H), 3,66 (s, 3H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
H~
RMN de l H (400 MHz, DMSQdt¡) i5 ppm 12.79 (sa, 1H), 10,42 (sa, 1H), 9,23 (sa, 1H), 8,07 (sa, 1H), 7,58 (sa, 1H), 7,50 (sa, 1H), 7,36 (d, J = 12,63 Hz, 1H), 7,04 (d, J o: 7,58 Hz, 2H), 6,38-6,57
50 (Esquema (m, 1H), 6,27 (dd, J = 17,05;
A ~I
460 ,1
C)
1,64 Hz, 1H), 5,79 (dd, J o:
N
10,11 ; 1,77 Hz, 1H), 3,79 (sa,
CN
2H), 3,62 (m, J o: 11,87 Hz, 2H),
-
~ o;;
2,93 (sa, 1H), 2,65-2,82 (m, 2H), 1,81-2,14 (m, 3H), 1,18-1,31 (m, 1 H), 0,75-0,92 (m, 1 H)
H el CH2 3
N-{3-[(2 -{[ 1-( 1-metilpiperidin-4-il}-1 H-pirazol-4il]amino}-9H-purin-6-il)oxi]fenil}prop-2-enam ida
N ":
NO'
RMN de l H (700 MHz, DMSQdt¡) i5 ppm 9,11 (sa, 1 H), 7,62 (s,
HN~:seI o
1H), 7,57 Id, J = 8,14 Hz, 1H), 7,41 (t, J =8,14 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,03 (d , J o: 3,52 Hz, 1 H), 6,98 (dd, J o: 8,03; 1,65 Hz, 1 H),
51 (Esquema 6,42 (dd, J = 17,06; 10,23 Hz,
4~,1
B) 1H), 6,25 (dd, J = 16,95; 1,76 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,30 Hz, 1H), 6,11 (sa , 1H), 5,76 (dd , J o: 10,12; 1,76 Hz, 1H),
H,e-N,
O~H
3,98 (t, J o: 6,60 Hz, 2H), 2,53
2,57 (m, 2H), 2,12 (s, 6H)
eH ~
,
N-( 3-{[2-({1-[2-(d imetilamino)elil]-1 H-pirazol-3il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4il oxilfenillorop-2-enamida
H~
RMN de l H (400 MHz, DMSQdt¡) i5 ppm 12,56 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57-7,67 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,38 (s, 52 (Esquema
A ~I
435,0 1H), 7,00 (ddd, J o: 8,12; 2,20;
C)
1,01 Hz, 1H), 6,38-6,49 (m, 1H), 6,21-6,32 (m, 1 H), 5,74 (dd, J o: 10,07; 2,01 HZ,1H), 4,28 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 1,03 (s, 6H).
Ji:: ~ o))"
N-{3-[(2~[1-(2-hidrOx!,-,2-~~tiI~~opil)-1 H-pirazol-4il aminot-9Hllurin-6-iIJOxiJfeniIJproP-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 53 (Esquema C)
- H~~ N~ N HN"~ I A c7 I 434,2 RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d61 i5 ppm 12,57 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,88 (sa , 1H), 8,01 (sa , 1H), 7,58-7,67 (m, 2H), 7,27-7,57 (m, 3H), 6,94-7,08 (m, 1H), 6,37-6,52 (m, 1 H), 6,23-6,30 (m, 1 H), 5,74 (dd, J = 10,20; 1,89 Hz,
- HC_)N , \ CH~ o;; CH, N-(3-{[2-( (1-[2-( dimetila mino)elil].1 H-pirazol-4-il}amino) 9H-purin-6-1 oxi}fenil )prop-2 -enamida
- 1 H), 4,12 (1, J o: 6,80 Hz, 2H), 2,45 (s, 6H), 2,34-2,43 (m , 2H)
- 54 (Esquema A)
- HN, ~ ~~ HN N AN-N I H,C c7 "",1o;; 377,0 RMN de l H (400 MHz, DMSO-d6) ti ppm 12,57 (sa, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,79 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,64 (d, J '" 1,51 Hz, 1H), 7,61 -7,64 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 1H), 7,34 (s , 1H), 7,29 (s, 1H), 6,977,04 (m, 1H), 6,43 (dd, J o: 17,08; 10,07 Hz, 1H), 6,26 (dd, J o: 16,84; 2,01 Hz, 1H), 5,74 (dd, J '" 10,20,1 ,89 Hz, 1 H), 3,63 (s, 3H).
- CH, N-{3-( {2-[( 1-m elil·1 H-pirazol-4-il)am ino]-9H-purin-6il}oxi)fen il]prop-2-enam ida
- 55" (Esqu ema Bl
- N-[(cis)3-({2-[( 1·meti1-1 H-pirazoI4il)amino]-9H-purin-6il}oxi)ciclobuti ilprop-2-enamida 355,2 NIA
ES 2 575 7 10 T9
(Conti nuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 56" (Esquema Bl
- N5: HNAN 1 O fq A ,N-N Y H, C HN'(O CH, N-[( trans)3-( {2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4-iI)amino] -9Hpurin-6-il}oxi}ciclobulil]prop-2-enamida 355,2 NIA
- 57 (Esquema Al
- NrHN ~ N 1" 1HN ~Nó&Hé NH • O~ CI-\, N-{3-({5-ciano-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7Hpirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)fen il]prop-2-enamida 401,0 RMN de ' H (400 MHz, DMSO-d6) li (ppm ), 10,07 (s , 1H), 8,97 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H ), 7,597,64 (m, 1H), 7,46 (1, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (sa, 1H), 7,30 (s, 1 H), 6,94-7,09 (m, 1H), 6,36-6,50 (m, 1H), 6,196,31 (m, 1H), 5,61-5,78 (m, 1 H), 3,64 (s, 3H)
- N ~
- 58 (Esquema Bl
- ~N'" HN AN 1.1.OU 447,0 RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) i5 ppm 11 ,42 (sa , 1H), 10,30 (s, 1H), 8,97 (s, 1 H), 7,65 (m, J :o 12,63 Hz, 1H), 7,55 (sa, 1H), 7,17-7,48 (m, 3H), 6,92-7,10 (m, 2H), 6,42 (m, J "" 10, 11 Hz, 1H),
- H C_N~O O;; 3 \ e H CH ' 3 N-(3-{[2-( (1-[2-( dimetila mino)-2-oxoetil]-1 H-pirazol-4il}amino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI]oxi}fenil)prop-2enamida
- 6,17-6,32 (m , 2H), 5,76 (d , J :o 9,85 Hz, 1 H), 4,82 (s, 2H), 3, 00 (s, 3H), 2,83 (s, 3H)
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- S9 (Esquema A)
-
imagen3 394,0 RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d8) i5 ppm 11 ,57 (s, 1H), 10,11 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,28-7,22 (m, 3H), 7,11 (s, 1H), 6,646,60 (e, 1 H), 6,38-6,29 (m, 2H), 5,91 (s, 1 H), 5,82-5,79 (d, 1 H), 3,65 (s, 3H)
- N-{2-ftuoro-3-( {2-[( 1-m etil-1H-pirazol-3-iI)a mino]-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)fenil]prop-2-enamida
- 60 (Esquema O)
-
imagen3 456,0 RMN de 'H (400 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 11 ,45 (sa, 1H), 10,34 (sa, 1H), 8,97 (sa, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H), 7,68 (sa, 2H), 7,50 (sa, 1H), 7,25 (sa, 2H), 7 ,06 (d, J := 7,81 Hz, 1H), 6,35-6,56 (m, 1H), 6,21-6,33 (m, 1H), 5,78 (d, J := 10,32 Hz, 1 H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (sa, 3H)
- N-[3-({5-( 1-melil-1 H-pirazol-4-il)-2-[( 1-m etil-1 H-pirazol4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}oxi)fenil]prop2-enamida
- 61 (Esquema B)
- / HJC N-N 393,1 RMN de 'H (600 MHz, DMSO-d6) ~ ppm 9,17 (m), 7,76-8,00 (m), 7,44-7,61 (m), 6,75 (m), 6,09 (m), 5,69 (m), 5,47 (m), 4,96-5,24 (m), 4,63 (m), 4,41 (m), 3,81 (m), 3,80 (m), 2,64-2,87 (m), 2,54 (s), 2,37 (m), 2,26 (m)
- N-[3-({S-dano-2-[(1-metil1 H-pirazol-4-i I)a mino]-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)ciclobutil]-N-metilprop-2enamida
ES 2 575 7 10 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de lH
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
N ~
N"":y-e l
RMN de l H (400 MHz, DMSQ
HNAN I -1
de) i5 ppm 11,46 (sa, 1 H), 8,21
(sa, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,02 (s,
1H), 6,71 (sa, 1H), 6,07 (sa, 1H),
415,2/
5,68 (d, 1 H), 5,43 (sa, 1 H), 4,79
~CH~O
62 (Esquema 417,2 5,21 (m, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,06
F)
/ N-N ¡
(sa, 3H), 2,70 (sa, 2H), 2,31-2,47 (m, 2H), 2,08 (s, 3H)
H3C H,C .... N'(O
CH,
N-[trans-3-({S-cloro-2-{(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4
il}oxi)cidobutil]-N-metilprop-2-enamida
N ~ N"" CI
:y-
Al
RMN de l H (Acelona) ti ppm 8,19 (1H, s), 7,94 (1H, s), 7,71 (1 H,d, J :o 6,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,99 (1H, s), 6,06-6,41 (2H, m),
ÁN¿
388,1/
5,59 (1H, dd, J :o 2,8 y 9,6 Hz),63 (Esquema 391,1 5,40-5,56 (1H, m), 4,45-4,71
F)
N-N '
(1H, m), 3,83 (3H, s), 2,51-2,69
/ i
(4H, m)_
H. C HN'(O
CH,
N-[trans-3-({S-cloro-2-{(1-metil-1 H-pirazol-4
il)arl1!~ol-7H-:p.!r:r?lo[2 ,3-d)pirimidin-4I I}oXIJCIClobutiIJPro~2-enamlda
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
RMN de l H (400 MHz,
NX1--CI
~. Jl_
1H), 7,52 (s, 1H), 7,04 (s, 1 H), 6,58 (ddd, J :o 3,02 ; 10,32; 16,87 Hz, 1H), 6,13 (ddd, J :o 0,76; 2,39;
HN N
402 ,01
16,74 Hz, 1H), 5,58-5,82 (m, 64 (Esquema
A "'O
403,0
1 H), 4,45 (de, J =: 6,80;
N-N
F)
10,58 Hz, 2H), 3,71-3,88 (m,
/ N
4H), 3,55-3,70 (m, 2H), 3,343,53 (m, 1H), 2,63-2,90 (m,
H,C O~
1H), 2,01-2,24 (m, 1H), 1,711,97 (m, 1 H).
CH,
1-{(3R}-3-[({5-cloro-2-[( 1-meti 1-1 H-pirazol-4-il)amillO 17H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il}oxi)metil]pirrolid in-1
inDrOo-2-en-1~na
HN ~
RMN de 'H (400 MHz, DMSQ-d6) O ppm 9,06 (d, J :o 2,52 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,04 (d, J == 1,26 Hz, 1H), 6,47-6,77 (m, 1H), 6,15 (ddd, J = 16,81 ;
~ 388 ,01
65 (Esquema
5,60; 2,52 Hz, 1 H), 5,58-5,85
389,0
(m, 2H), 4,00 (m, 0,5H), 3,773,88 (m, 4,5H), 3,64-3,77 (m,
F)
(" 17
N-N N
2H), 3,45-3,59 (m, 1H), 2,132,44 (m, 2H).
H,C/
r CH,
1-[(3R}-3-( {S-cloro-2-( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)am ino]
7 H -pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il}oxi)pirro lid in-1-i l]prop-2
en-1-ona
1:1
N:l_
Q
RMN de 'H (400 MHz, DMSO-de) O ppm 9,05 (s ,
HNA N I O
1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,37-6,73 (m, 1H), 6,18 (d, J :o 2,27 Hz,
400,2/
1 H), 5,70 (d , J :o 12,84 Hz,66 (Esquema
A H'''-6~..." H
401,1
1H), 4,03-4,16 (m, 1H), 3,86
F)
N-N
/
4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 4H),
H3C N
CH,
1-[(1 R ,5S,6s}-6-( {5-doro-2-[( 1-meti l-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-iI}oxi)-3
azabiciclo[3,1 ,O]hex-3-i Ijp;op-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
N ~
N'"?eel
(s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,05 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,49 (ddd, J = 16,8; 10,2; 2,0 Hz, 1H), 6,04 (dd, J =
HN N 9
1. 1. O-CH,
16,8; 2,4 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 10,5; 2,1 Hz, 1H), 4,32-4,48 (m,
67 (Esquema 447/
2H), 4,23 (e, J = 7,3 Hz, 2H),
"!'l I? ""ó
F)
448,9
N-N
3,91-3,99 (m, 1 H), 3,82-3,91 (m, 1H), 3,59-3,79 (m, 1H), 3,47
< N
3,59 (m, 1H), 3,35-3,47 (m, 1H), 3,21 (d , J = 4,3 Hz, 3H), 2,62
CH. O~
2,85 (m, 1H), 1,34 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
CH,
1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-{(2-etil-2H.1 ,2,3-triazol
4-il}amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4
i1}o~i)metill-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
):)
RMN de l H (400 MHz, DMSO
N~L_ F
de) i5 ppm 11,02 (sa, 1 H), 8,21
HNAN I o
(s, 1 H), 7,76 (d, J = 4,03 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 2,27 Hz, 1 H),
H'1 1. l O-CH,
6,59 (dd, J = 16,62; 10,32 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 16,87 Hz, 1H),
68 (Esquema ,,~ "'Ó 5,68 (dt, J = 10,26; 2,68 Hz, 1H), 444 ,1
N-N
F)
4,34-4,53 (m, 2H), 3,94-4,00 (m, 1 H), 3,86-3,93 (m, 1H), 3,79 (dd,
" N
CH, 1
J = 10,70; 7,68 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,65 (m, 3H) , 3,29 (d , J
ó/ \\
= 4,53 Hz, 3H), 2,68-2,91
eH;
(m,2H), 1,11 (t, J =7,55 Hz, 3H) 1-{(3R,4R)-3-[({2.[(3-etil-1.metil-1 H-pirazol-4il)amino]-S-f1uoro-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4
il}oxi)metil]-4-metoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1·
ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- N"3(-e l N ~
- RMN de l H (400 MHz, DMSO
- 1", I HN-ANA " imagen69 eH,
- d/j ) O ppm 1,69-1 ,90 (m , 3H), 2,27 (dd , J o: 13,60; 6,39 Hz, 2H), 2,86 (dd, J = 13,05; 8,83 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,24
- 69 (Esquema B)
- I H.e N-N N-[cis-3-({S-cloro-2-((1-m etil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2 ,3-dlpirimidin-4-il}oxi)-3metilcidobutillorop-2-enamida 402,11 404 ,1 4,37 (m , 1H), 5,59 (dd, J = 10,09; 2,02 Hz, 1H), 6,08 (m, Jo: 16,81 ; 1,96 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 16,93; 10,09 Hz, 1H), 7,01 (d, J o: 2,08 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,82 (sa, 1H), 8,44 (d , J = 6,54 Hz, 1H), 8,85(5, 1H), 11,43 (sa, 1H).
- N '":y-el N ~ 1", I
- RMN de l H (400 MHz, DMSOd/j ) O ppm 11,43 (sa, 1H), 7,80
- 70 (Esquema F)
- HN /<> NH31 ~ Q o-eHo 1.0 ,)~ N-N , N eH, L 462 ,1 (s , 1H), 7,56 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,91 (s , 1H), 6,49 (dd , J = 16,80; 10,23 Hz, 1H), 6,04 (dd, J = 16,67; 2,27 Hz, 1H), 5,58 (dt, J = 10,29; 1,80 Hz, 1H), 4,21-4,39 (m , 2H), 3,89-3,99 (m , 1H), 3,793,87 (m , 1H), 3,64-3,74 (m , 3H), 3,62 (d , J = 5,05 Hz, 1H), 3,55
- 0'-' \\ CH, 1-{(3R,4R)-3-(({S-cloro-2-((3-m eloxi-1-melil-1 Hpirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}oxi)metil]-4-m etoxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1
- 3,60 (m , 3H), 3,45-3,54 (m , 1H), 3,29-3,44 (m , 1H), 3,20 (d, J = 4,55 Hz, 3H), 2,59-2,77 (m, 1H)
- 71 (Esquema B)
- N"Xe l N~ Al HN N r>--,Q ~~1° 413,1/ 414 ,1 RMN de l H (400 MHz, DMSOd/j ) O ppm 8,54 (s , 1H), 7,79 (s , 1H), 7,48 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,49-6,69 (m , 1H), 5,99-6,25 (m , 1H), 5,55-5,73 (m, 1H), 4,03 (d , J = 3,02 Hz, 2H), 3,83-3,91 (m , 1H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (m , 3H), 3,48-3,55 (m , 1H), 3,34-3,40 (m ,
- eH, H,C 1-[(3a R,6aS)-s..-{5-clora-.-2-[(1-meti1-1H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4iI}hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2( 1Hril)prop-2-en1-ona
- 1H ). 3,07-3,15 1m, 1H ), 2,963,03 (m, 1H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
N ~ N'" el
RMN de l H (600 MHz, DMSO
):,1
?JC
17 mm) ti ppm 11 ,39-11 ,58 (m,
HN N o
1H), 9,10 (d, J = 1,02 Hz, 1H), 7,84-8,09 (m, 1H), 7,44-7,59 (m, 1 H), 7,03 (d , J = 2,29 Hz, 1 H),
A l'r_l-eHJ
6,48-6,66 (m, 1H), 6,05-6,18 (m,
72 (Esquema 489,9/
1H), 5,59-5,75 (m, 1H), 4,88
N-N l.)
F)
487 ,9 5,00 (m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H), 3,65-4,07 (m, 9H), 3,28 (d, J o: 6,10 Hz, 3H), 2,68-2,89 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1 H), 2,11-2,24 (m,
Q O~
1 H)
eH,
1-[(3R,4R)-3-( {[5-cloro-2-( {1-[( 3R)-letrah idrofuran3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2, 3dlpirimidin-4-il]oxi}metil}-4-metoxipirrolid in-1il]prop-2-en-1-ona
HN ~
N" el
RMN de l H (600 MHz, DMSQ17 mm) 6 ppm 9,07 (s, 1H), 7,86 (sa, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,04 (d, J = 1,11 Hz, 1H), 6,56 (td, J = 17,21 , 10,37 Hz, 1 H), 6,12 (dd, J = 16,72; 2,35 Hz, 1H), 5,66 (dt, J
73 (Esquema
1.. OH
= 10,30; 2,73 Hz, 1H), 4,50 (sa,
t1 .~'Ó
418,1
H)
1 H), 4,39 (sa, 1 H), 4,28 (d, J = 4,70 Hz, 1H), 3,85-3,97 (m, 1H),
\ N
3,79 (s, 3H), 3,64-3,71 (m, 1H),
CH, A-
3,59 (dd, J = 10,64; 5,39 Hz, 1H), 3,21 -3,29 (m, 2H), 2,55
Ó/ \\
2,69 (m , 1H).
CH,
1-{(3R,4R)-3-{({S-cloro-2-[ (1-m etil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]
4-h idroxipirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de lH
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
N"" el
~I
??-l
HN N ,eH,
A 'Óo
74 (Esquema
F)
N-N
, N
eH,
o~
eH,
1-[(3R,4R}-3-{({S-cloro-2-{( 1-metil-1H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]. 4-(metoximetil)pirrOlid in-1+il]prop-2-en+ l -ona
A
N-N ,
75 (Esquema F)
)~'(O
H,C
OH
"
CH,
,N-CH,
H,e
N-(trans-3-{[S-cloro-2-( {1-13-( dimetilamino )-2hidroxipropil]-1 H-pirazol-4-il}amino )-7 Hpirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il]oxi}cidobutil)-Nmetilprop-2-enamida
444,31 446,2
489,1
RMN de l H (400 MHz, DMSQd6 ) li ppm 11,50 (sa, 1 H), 9,06 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,05 (d, J o: 1,76 Hz, 1 H), 6,42-6,74 (m, 1H), 6,12 (dt, J = 16,81 ; 1,79 Hz, 1H), 5,49-5,76 (m, 1H), 4,51 -4,60 (m, 1H), 4,47 (d, J = 5,29 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 7,55 Hz, 1 H), 3,80 (m, 4H), 3,483,60 (m, 1H), 3,35-3,43 (m, 1H), 3,28-3,34 (m, 4H), 3,17 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 2,56-2,65 (m, 1H), 2,35-2,46 (m, 1 H)
Solo picos anchos
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
HN ~
76 (Esquema 443,3/
O
2,52 Hz, lH), 6,55-6,69 (m, 1H), 445,3
B)
N -N
H3C o"),J
3,99 (m, 13H), 1,94 (s, 2H)
H,C
1-(2-{5-dom-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il lamino]-7H
pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}-6-oxa-2,9
diazaspir~14.:sidec-9-il)prop-2-en-1.ona
HN ~
RMN de l H (400 MHz, DMSQd6) iS ppm 11,43 (sa, 1 H), 8,99 (s, 1H), 8,12 (d, J :o 7,07 Hz, 1H), 7,84 (s, l H), 7,51 (s, 1H), 7,01 (d, J o: 2,53 Hz, 1H), 6,13
A )
77 (Esquema 6,28 (m, 1H), 5,99-6,11 (m, 1H), 402,2
F)
5,52-5,63 (m, lH), 5,48 (sa, 1H),
/ \NH
4,11-4,24 (m, lH), 3,80 (s, 3H), 2,57 (dt, J :o 14,02; 7,14 Hz, 1H),
H.,C N-N 0i
1,86-2,13 (m, 3H), 1,59-1,75 (m, 2H)
H,C
N -[( 1S,3R)-3-( {5-cloro-2-[( 1-m etil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4
il)oxijciclopentillorop-2-enamida
HN~
RMN de l H (400 MHz, DMSQd6) iS ppm 8,86 (s, 1 H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (5, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,56 (m, 1H), 6,1778 (Esquema 378,20 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 4,67 (m,
B)
H) C 4-{[ (3R)-1-acriloilpirrolidin-3-il)amino}-2-[ (1-metil1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pi rrolo[2,3-d]pirimidin-5carbonitrilo
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 79 (Esquema B)
- Ny"" el HN)lN" NH A 1> N-N N H,e/ o~ eH, 1-[3-( {5-cloro-2-[( 1-m etH-1 H-pirazol-4-il)amino]7 H-pirrolo[2 ,3-d)pirimidin-4-il}a mino }azelidin-1illorop-2-en-1-ona 395,2 (M+Na)+ RMN de l H (400 MHz, DMSOd6) ~ 11,22 (sa, 1H), 8,61 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,91-6,90 (d, 1H), 6,81-6,80 (d, 1H), 6,37-6,30 (p, 1H), 6,13-6,09 (dd, 1 H), 5,68-5,65 (dd, 1 H), 4,95-4,82 (m, 1 H), 4,58-4,52 (1, 1 H), 4,26-4,22 (m, 2H), 3,993,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H)
- 80 (Esquema B)
- /11 ~"" el )l~HN N Q ~ ~o 'eH, He,N-( 427,01 429,1 RMN de l H (600 MHz, DMSQ-de) i5 ppm 11,55-11,75 (m, 1H), 9,01-9,20 (m, 1H), 8,01-8,18 (m, 1H), 7,03-7, 17 (m, 1H), 6,586,81 (m, 1H), 5,97-6,18 (m, 1H), 5,58-5,75 (m, 1H), 5,36-5,50 (m, 1H), 4,77-5,20 (m, 1H), 3,864,01 (m, 3H), 2,92-3,14 (m, 3H), 2,60-2,79 (m, 2H), 2,33-2,49 (m,
- ) ~ eH, N-[trans-3-({5-cloro-2-[(3-ciano-1-metil-1 H-pirazol 4-il)a mino ]-7 H-pirrolo[2 ,3-d[ piri mid in-4il}oxi)cidobutil]-N-metilprop-2-enamida
- 2H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- HN
- 81 (Esquem a 1)
- N """ )l~HN N HlC-A N-N, ~, H,C, N--t,CH , cH, N-[trans-3-({2 -[( 1,3-dimelil-1 H-pirazol-4 -il)amino]-5-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimid in-4il}oxi)cidobutil]-N-metilprop-2-enamida 459,1 RMN de l H (400 MHz, DMSOde) i5 ppm 11 ,38-11 ,69 (m, 1 H), 8,44 (d, J := 4,04 Hz, 1 H), 7,968,14 (m , 2H), 7,72 (s, 2H), 7,40 (s, lH), 7,11 (ddd, J :o 7,39; 4,86, 0,88 Hz, lH), 6,48-6,78 (m, lH), 5,84-6,10 (m, lH), 5,49-5,66 (m , lH), 5,33-5,51 (m, lH), 4,655,25 (m , 1 H), 3,66 (s, 3H), 2,98 (sa, 3H), 2,58-2,71 (m, 2H), 2,17-2,40 (m , 2H), 2,03 (s, 3H).
- 82 (Esquema B)
- N"""YCI N~ )l .-; N~ HN N ~H ~J A (JN-N N H. C ' o~ H, C 1-[( 3S,4R}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}amino)-4(1 H-1 ,2,3-lriazol-1-il)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona 454,4 RMN de l H (400 MHz, DMSQde) ti ppm 11 ,29 (s, 1H), 8,828,81 (d, lH), 8,11 -8,08 (d, lH), 7,86 (s , 1H), 7,79 (s, 1H), 7,SO (s, lH), 6,89-6,88 (d, lH), 6,7D6,66 (m, 1H), 6,25,-6,21 (d, 1H), 5,78-5,63 (m, 2H), 5,52-4,98 (m , lH), 5,33-5,11 (m, lH), 4,324,15 (m, lH), 4,054,06 (d, lH), 3,79-3,51 (m,4H).
- 83* (Es quema B)
- N"""YCI N~ )l", HN N ~.A <.. JF H,c,N-N o~ H2C 1-[( trans)-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4il)amino]-7Hilirrolo[2,3-dlpirimidin-4+i1}amino)-4f1uoropirrolidin-1-illprop-2-en-1-ona 405,9/ 406,9 RMN de l H (400 MHz, METANOL-d4 ) ti ppm 7,83-7,92 (m, lH). 7,42-7,50 (m, 1H) , 6,69 (s, 1H), 6,49-6,65 (m, 1H), 6,216,33 (m, 1H), 5,69-5,80 (m , 1H), 5,26-5,55 (m, 1 H), 4,79-4,96 (m, 1H), 3,994,14 (m, 1H), 3,793,97 (m , 3H), 3,77 (s, 3H).
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto
(Es quema)
mIz
N~
RMN de l H (400 MHz, DMSQ
"" el
de) i5 ppm 11 ,32 (sa , 1 H), 8,5684 (Esquema (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,48 (s,
G-heterocic/o
~ OHJ ~
1H), 7,00 (d, J o: 2,53 Hz, 1H),
condensado
6,56 (dt, J = 16,74, 10,71 Hz,
protegido con
1H), 6,13 (dt, J = 16,74; 1,99 Hz,
OBoe usado
1H), 5,71 -5,84 (m, 1H), 5,57
para el
429,1 5,69 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 1H),
esquema con
la' 95"'(
3,84-4,03 (m, 3H), 3,79-3,83 (m,
desprotección
1H), 3,77 (s, 3H), 3,71-3,76 (m,
global en la
Hle eH ,
1 H), 3,59-3,70 (m, 2H), 3,48
penúltima
3,55 (m , 1H).
etapa)
1-[( 3a S,6aS}-5-{ 5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-3a
h idroxihexah idropirrolo[3, 4-c]pirrol-2( 1 H)-il]prop
2-en-1-ona
HN ~
N "" CI
RMN de lH (400 MHz, CDCb) i5
ppm 8,73-8,60 (a, 1H), 7,73 (s,
1H), 7,50 (s, 1H ), 6,60 (s, 1H),
~ • F
6,50-6,40 (m, 3H), 5,80-5,70 (m,
85 (Es quema 437,0
2H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,25
BI
3,95 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,873,50 (m, 2H), 3,00-2,57 (m, 1H). H,C I 0~
N-N N
H.e
1-[( 3R,45)-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}amino)-4
(difluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona
RMN de l H (700 MHz, DMSO) i5 ppm 11 ,38 (sa, 1 H), 8,87 (s, 1 H), 7,87 (sa, 1H), 7,68 (d, J = 1,98 Hz, 1H ), 7,52 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,67 (sa,
86 (Es quema
448,1 1H), 5,93-6,19 (m, 1H), 5,68 (sa,
1I
1H), 5,51 (sa,1H), 4,36 (sa, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,76 (sa, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,35-2,46 (m, 2HI.
N-m eti I-N-{trans-3-({5-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-2[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino] -7 H-pirrolo[2,3
dJpirimidin-4~il)oxi)ciclobutillprop-2-enamida
ES 2 575 7 10 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de lH
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
N .~
N "'" el
)l /. F
~
RMN de l H (400 MHz, CDCb) ti ppm 8,84 (s, 1H), 7,73 (s, 1H),
11N N
LY
7,50 (s, 1H), 6,56-6,54 (d, 1H), 6,47-6,41 (m, 3H), 5,84-5,74 (m,
87 (Esquema 454,1 2H), 4,96-4,88 (m, 1H), 4,27
A <.J
F
B)
4,23 (1, 1H), 4,13-4,07 (m, 1H),
JI-N N
4,00-3,77 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 1H),3,22-3,18(m,1H).
H.,e o~ H,e.
1-[( 3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}amino)-4
(trifluorometil)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona
N~
RMN de lH (700 MHz, DMSO-17
"'" el
mm) i5 ppm 8,57 (s, 1 H), 7,80 (sa, 1H), 7,75 (d, J = 7,74 Hz,
J.. /.
O-eH)
1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,56 (di, J == 16,78; 10,97 Hz, 1H), 6,14 (d, J
Y
88* (Esquema 443,9
= 16,35 Hz, 1H), 5,65-5,76 (m,
G)
1H), 3,98-4,11 (m, 2H), 3,87
0' S0y
3,95 (m, 1 H), 3,29 (d, J == 6,45 Hz, 3H), 2,82-2,93 (m, 2H),
H3e eH,
1,45 (d, J = 6,88 Hz, 2H), 1,20 (s, 3H), 1,13 (1, J = 7,10 Hz, 1 H).
1-[5-{5-clom-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-H lamino]-7H pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}-3ameloxihexa hid ropirrolo[3, 4-c]pirrol-2( 1 H)-il]prop
2-en-1-ona
1)
6,22 (m, 1H), 5,61 -5,82 (m, 1H), 5,54 (sa, 1H), 5,25 (sa, 1 H), 3,83 (s, 3H), 2,97-3,15 (m, 3H), 2,76 (sa, 2H), 2,34-2,49 (m, 2H)
N-m eti I-N-{ trans-3-({2-1(1-metil-1 H-pirazol-4
¡I)amino]-S-(piridin-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin
4-il}oxi)ciclobutil)prop-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 90 (Esquema F)
- ~ N~ N '<::: e l )l", HN N o1. l F (' '¡¡ 'r-{IN-~ lN) 419 ,9 RMN de l H (400 MHz, DMSOd6) c5 ppm 11,50 (sa, 1 H), 9,08 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,98-7,08 (m, 1H), 6,59 (ddd, J = 18,13; 16,84; 10,27 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 16,81; 2,38 Hz, 1H), 5,64-5,73 (m, 1H), 5,20-5,54 (m, 1 H) , 4,37-4,57 (m ,
- H3C ~ 0'/ \\ CH. 1-{(3R,4R)-3-{( {S-cloro-2-1 (1-m etil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]4-f1uoropirrolidin-1 -il}prop-2-en-1 -ona
- 2H), 3,82-4,17 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,56-3,77 (m, 2H), 2,833,17 (m , 1H).
- 91 (Esquema F)
- ~, ""~el N~ )l/~N ~~f N-N e> H,e' 1 419,9 RMN de l H (400 MHz. DMSQd6) c5 ppm 11,50 (sa, 1 H), 9,08 (s , 1H), 7,85 (s , 1H), 7,51 (s , 1H), 6,95-7,13 (m, 1H), 6,59 (ddd, J '"' 18,16; 16,81; 10,27 Hz, 1H), 6,15 (dd, J '"' 16,75; 2,32 Hz, 1H), 5,69 (dt, J '"' 10,24; 3,01 Hz, 1H), 5,22-5,55 (m, 1H), 4,35-4,59 (m, 2H), 3,83-4,19 (m ,
- 0"" " CH, 1-{(3S,4S}-3-{({S-cloro-2-{( 1-metil-1 H-pi razol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]4-f1uoropi rrolidin-1-il}prop-2-en-1-ona
- 2H), 3, 79 (s, 3H), 3,57-3,77 (m, 2H), 2,82-3,17 (m, 1H)
ES 2 575 7 10 T9
(Conti nuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de lH
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
N~
N '" e)
)l-<
Y
RMN de l H (400 MHz, DMSQd6) i5 ppm 8,97 (s, 1H), 7,74 (sa, 92 (Esquema 2H), 7,05 (s , 1H), 6,73 (sa, 1H),
F-pirazof N1
387,11
6,09 (sa, 1H), 5,66 (sa, 1H), 5,43
ÁN~
Boc usado par:
389 ,1
(sa,1H), 4,35 (sa, 2H), 3,04 (sa,
la etapa de
3H), 2,75 (sa, 2H), 2,65-2,70 (m,
Buchwald)
N-~ N--f'0
1H), 2,31-2,37 (m, 1H). H1C" ~
eH,
N-(trans-3-{[5-cloro-2-(1H-pirazolA4lamino)-7 H pirrolo[2 ,3-a]pirimidin-4-il]oxilciclobutil)-N metilprop-2-enamida
N~
Yel J-< ""
RMN de lH (400 MHz, DMSO) i5
HN N o
ppm 11,58 (sa,1H), 9,27(s,1H),
eH
8,03 (s, 1H), 7,71-7,70 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,63-6,56 (m, 1H),
A l"óo
-,
93 (Esquema
6,17-6,12 (m, 1H), 5,70-5,67 (m,
457,1
B)
1H), 5,47 (s, 2H), 4,47-4,45 (d,
N-~
2H), 4,05-3,94 (m, 2H), 3,853,48 (m, 3H), 3,32-3,30 (d, 3H), 2,88-2,76 (m , 1H).
\ o~
N CH,
(4-[( 4-{{(3R,4R)-1-acrioi-4-metoxipirrolid in-3il)metoxi}-S-cloro-7H-pirrolo[2 ,3-d)pirimid in-2il aminol-1 H-pirazol-1-illacetonilrilo
N, X.,CI
"")lN<
94 (Esquema
414,21
1H), 5,64 (dd, J = 68,11 ,
G)
416 ,2
10,45 Hz, 1H), 4,14 (d, J ==
12,54 Hz, 1H), 3,94-4,09 (m,
N
1H), 3,76 (s, 3H), 2,97-3,14 (m,
,N-N He'" ~eH
3H), 2,86 (s, 3H), 1,70-1,87 (m,
He ' 11 ?
1 o
4H)
N-[(3R}-1-{5-cloro-2-I(1-meti 1-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}piperidin-3
il -N-metilprop-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
95 (Esquema 448,2/
d6 ) : solo picos anchos J) 449,2
N-m etiI-N-{trans-3.-({5-( 1-metil-1H-pirazol-4-i 1)-2[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino] -7H-pirrolo[2,3d)pirimidin-4-il}oxi}ciclobutil)prop-2-enamida
!.)-CI
N.X~H
RMN de l H (400 MHz, DMSO
HN).N"'"
d6 ) i5 ppm = 11 ,23 (sa, 1 H), 8,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,696,50 (m, 1H), 6,20-6,00 (m, 2H),
96 (Esquema 387,11
~ b
5,73-5,61 (m, 1H), 4,82-4,60 (m, B) 389,1
~-~ N
1H), 4,07-3,82 (m, 1H), 3,813,72 (m, 3H), 3,71-3,51 (m, 2H),
3,50-3,36 (m, 1H), 2,39-1,98 (m, 2H)
HaG o~
H,C
1-[( 3R}-3-( {5-cloro-2-[ ( 1-metil-1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4
il amino)pjrroljdin-1~il1prop-2-en-1-ona
N~
N "" q
). «
Y
RMN de l H (400 MHz, DMSOd6) i5 ppm 8,68 (s, 1H). 8,14 (s 1 H), 7,81 (s 1 H), 7,47 (s 1 H),
?nNb
6,90 (s 1H), 6,53-6,62 (m, 1H), 97 (Esquema 387,1 6,03-6,16 (m, 2H), 5,64-5,70 (m,
B)
1H), 3,76 (s, 1H), 3,51-3,52 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 2,50 (s,1H),
H,C,N-N o~
2,32 (m, 1H).
H,C 1-[(3S)-3-({5-cloro-2-[(1 -metil-1 H-pirazol-4il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il amino)pjrroljdin-1~ilÍprop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
1.1-
RMN de l H (400 MHz, DMSQ
N, .Á."C)
d6) c5 ppm 11,16 (sa, 1H), 7,77 (s, 2H), 6,88 (s, 1 H), 6,74 (dd, J = 16,63; 10,52 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 6,11 Hz, lH), 6,07 (d, J =
HN)lN" NH
98 (Esquema 415,1
15,89 Hz, 1H), 5,66 (d, J o:
H,~ !7
B)
10,03 Hz, 1H), 4,81-5,19 (m, 1 H), 4,59 (sa, 1 H), 3,71 (s, 3H), 2,93-3, 15 (m, 3H), 2,62 (sa, 2H),
N-N '\ 0
'CH, ,N~
2,39 (sa, 2H), 2,08 (s, 3H).
¡-¡,C
~
CH,
N-[trans-3-({5-cloro-2-[(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4. il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4il}amino)ciclobulil]-N-melilprop-2-enamida
RMN de l H (400 MHz, DMSO
N~
"" el
; -< H
16,81; 10,33 Hz, 1 H), 6,12 (dd, J = 16,81, 2,38 Hz, 1 H), 5,65 (dd, J = 10,33; 2,38 Hz, 1H), 3,92
99 (Esquema 4,07 (m, 2H), 3,84 (dd, J = 443, 1
B)
"liS' SQ,(
10,70; 7,64 Hz, lH), 3,76 (s, 3H), 3,63-3,66 (m, 3H), 3,57-3,71 (m, 3H), 3,49 (dd, J = 10,70;
eH, el.',
4,95 Hz, lH), 3,34 (d, J = 1-[(3a R,6aS}-5-{5-cloro-2-[( 3-metoxi-1-m etil-1 H
4,65 Hz, 1H), 3,02-3,13 (m, 1H), pirazol-4-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4
2,90-3,01 (m, 1 H) iI}hexahid ropirrolo[3,4-el pirrol-2( 1 Hril)prop-2-en1-ona
RMN de l H (600 MHz, DMSO17 mm) c5 ppm 11,48 (sa, 1 H), 9,07 (sa, 1H), 7,90 (sa, lH), 7,52 (sa, 1 H), 7,01 (sa, 1 H), 6,56 (dd, J = 16,86; 10,23 Hz, 1H), 6,12 (d, J := 16,86 Hz, 1H), 5,67 (d, J
100·
= 10,50 Hz, lH), 4,85-5,18 (m, 475,9(Esquema F) 1 H), 4,42 (sa, 2H), 4,01 (sa, 1 H), 3,89-3,97 (m, 5H), 3,41-3,52 (m, 1 H), 3,28 (d, J = 6,91 Hz, 3H), 2,83 (sa, 1 H), 2,73 (sa, 1 H), 1,01 (d, J = 5,25 Hz, 3H)
ES 2 575 7 10 T9
(Continuación)
- Ejem plo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR miz RMN de lH
- 101 (Esquema Fhidroxilo protegido con TBS usado en la etapa de Buchwald con desprotección global en la penúltima etapa)
- YN ~ N "" el )l"HN N l H,e, O 'D ) O~ Ha eH ? 1-[(3R,4R}-3-{[(5-cloro-2-{[ 1-(2-hidroxielil}-1 Hpirazol-4-il]amino}-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4il)oxi]metil}-4-m etoxipirrolidin-1-il]prop-2 -en-1-ona 462,1 RMN de l H (400 MHz, DMSQd6) c5 ppm 11,50 (sa , 1 H), 9,06 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,53 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 6,51-6,65 (m, 1H), 6,13 (dd, J o: 16,80; 2,40 Hz, 1H), 5,67 (dt, J = 10,23; 2,46 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 5,05 Hz, 1 H), 4,43 (d , J := 6,32 Hz, 2H), 4,054,12 (m, 2H), 4,00-4,05 (m, 1H), 3,90-3,99 (m, 1 H) , 3,81 (dd , J = 10,61; 7,58 Hz, O,5H), 3,67-3,76 (m, 2,5H), 3,56-3,66 (m, 1H), 3,44-3,53 (m , 1H), 3,30 (d, J = 4,55 Hz, 3H), 2,84 (m, O,5H), 2,75 (m , O,5H)
- N ""Yel N~
- 102 (Esquema F)
- HN)lN'"O Q o H3 C, l"dO o~ eM, 489,9/ 488,9/ 487,9 RMN de l H (600 MHz, DMSO) i5 ppm 11,45-11,56 (m, 1H), 9,049,15 (m, 1H), 7,90-8,01 (m , 1H), 7,46-7,58 (m, 1H), 7,00-7,09 (m , 1H), 6, 48-6,63 (m, 1H), 6,036,17 (m, 1H), 5,62-5,74 (m, 1H), 4,90-5,00 (m, 1 H) , 4,37-4,45 (m , 2H), 3,76-4,06 (m, 9H), 3,253,31 (m, 3H), 2,67-2,90 (m, 1H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,11-2,23 (m , 1 H)
- 1-[(3R, 4R}-3-( {[S-cloro-2-( {1-{( 3S)-tetrahidrofuran3-il] -1 H-pirazol-4-il}amino)-7H-pirrolo[2 ,3dlpirimidin-4-il]oxi}metil}-4-metoxipirrolid in-1il]prop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de lHEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
N~
N """ . el
RMN de l H (600 MHz, DMSO) i5 ppm 11 ,39-11 ,58(m, 1H), 9,10
)l/.~
HN N t H,e,
489,9/103
(m, 1H), 6,05-6,18 (m, 1H), 5,59488,9/
A ÓO
NN
(Esquema F)
5,75 (m, 1H), 4,88-5,00 (m, 1H), 487 ,9 4,37-4,47 (m, 2H), 3,65-4,07 (m,
9H), 3,28 (d, J o: 6,10 Hz, 3H),
2,68-2,89(m, 1H), 2,30-2,41 (m ,
-N
o O~
1H),2,11-2,24(m,1H)
eH¿
1-[( 3R,4R)-3-( {[5-cloro-2-( {1 -[(3R)-letrahidrofuran
3-il]-1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2 , 3
dlpirimidin-4-il]oxi}metil}-4-metoxipirrolid in-1
il]prop-2-en-1-ona
N ~
N """
)l/.~
HN N o
RMN de lH (400 MHz, Metanold4) c5 ppm 8,01 (m, 1 H), 7,237,21 (m, 1H), 7,15-7,1 4 (m, 1H), 7,06-7,05 (m, 1H), 6,54-6,38 (m,
H,c~~~ ÓCF
104
481,0 3H), 5,82-5,80 (dd, 1H), 5,59 (s,
(Esquema Al
N
~ o;;
6H).
> eH,
H,e-N\ eH,
N-(3-{[2-({3-[2-(d imetila m ¡no )etoxi)-1-rnetil-1 H pirazol-5-il}amino)-7H-pirrolo[2,3-dlpirim idin-4il oxi}-2-f1uorofenií)prop-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR
RMN de l HEstructura y nombre del compuesto(Esquema)
mIz
1>-RMN de l H (400 MHz, DMSQde) i5 ppm 11,57 (sa, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 7,85 (sa, 1H), 7,52 (s, 1 H), 7,09 (d , J = 2,53 Hz, 1 H),
N, XCI
_
HN)l N'" ~
6,37 (dd, J = 17,18; 10,36 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 16,93; 105
2,02 Hz, 1H), 5,70 (dd, J =
374,0
(Esquema F) 10,36; 2,27 Hz, 1H), 5,53 (sa,
A O
1H), 4,69 (dd, J = 9,47; 7,20 Hz,
N-N N
1 H), 4,44 (dd , J = 11 ,37; 6,82 Hz, 1H), 4,30 (dd, J =9,98;
'CH, O~
3,66 Hz, 1H), 3,97 (dd, J =
11,49; 3,66 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H)
CH,
1-[3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)a mino]
7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimidin-4-il}oxi}azetidin-1·
illprop-2-en-1-ona
N '(
N ""
~
RMN de ' H (400 MHz, CDCb): ti ppm 8,62 (m, 1H), 8,31 (m, 1H), 7,60-7,41 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,03-6,99 (t, 1 H), 6,85-6,54 (m, 1 H), 6,50 (s,
HN)lr(' l/
106
463,2
1 H), 6,43-6,39 (m, 2H), 6,25(Esquema Al
n U:H
6,18 (m, 1H), 5,78-5,75 (d, 1H),
4,61 (m, 1H), 2,82-2,71 (m, 3H),
2,50-2,44 (m, 1H), 2,33-2,20
(s+m, 3-+1H), 2,12-2,03 (m, 1H)
Q o~
I CH,
CH,
N-(2-fluoro-3-{[2-( (1-[( 3S}-1-melilpirrolid in-3-il]
1 H-pirazol-4-il}amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4
il o~j)feniIlProp-2-enamida
N '(
N ""
)l/.~
RMN de l H (400 MHz, DMSO
HN N O
107
463 ,2 6,44-6,27 (m, 3H), 5,83-5,80 (m, (Esquema Al
FnNH
1 H), 4,62-4,53 (m, 2H), 2,792,76 (m, 1H), 2,79-2,76 (m, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,25-2,03 (m, 4H),
Q o~
1,76 (s , 1 H).
I CH,
CH,
N-(3-fluoro-5-{[2-( {1-[ (3R}-1-m etilpirrolid in-3-il]
1H-~.i~az~,1-4-jl}amino)-7 H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4
iloxiJfenil¡prop..2-enamida
ES 2 575 7 10 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de lH
Estructura y nombre del compuesto
(Esquema)
mIz
RMN de l H (400 MHz, DMSOd6) c5 ppm 11,48 (sa, 1 H), 8,99 (s, 1H), 7,81-7,89 (m, 1H), 7,50 (s, 1 H), 7,05 (d, J = 2,45 Hz,
108
402,11 1H), 6,73 (sa, 1H), 6,07 (sa, 1H),
(Esquema F) 404,0
5,67 (d, J = 8,56 Hz, 1 H), 5,44 (sa, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94-3,19 (m, 3H), 2,66-2,85 (m, 2H), 2,352,47 (m, 3H).
RMN de l H (400 MHz, DMSQdl$) i5 ppm 11,57 (s, 1 H), 8,88 (s,
1 H), 8,83 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 8,31-8,41 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 8,06; 1,89 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,81;
109
4,78 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 5,94
431 ,1
1::;
(Esquema J)
6,16 (m, 2H), 5,44-5,60 (m, 1H), 5,04 (t, J = 7,30 Hz, 1H), 4,02
N-N ,
(sixt, J = 8,01 Hz, 1 H), 3,75 (s,
eH,
3H), 2,81 (m, J = 9,4 1, 6,94; 6,94; 2,90 Hz, 2H), 1,89-2,06 (m,
~-{
eH,
2H)
N-[cis-3-({2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5
(piri~,in.. 3-il)-~.~-pirrolo[2.3-d]pirimidin-4
¡i}oxijciclobulillprop-2-enamida
HN ~ N""" el
RMN de l H (400 MHz, DMSQdl$) i5 ppm 11,44 (sa, 1 H), 9,07 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,51 (s,
1. l.
F
1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,48-6,73 (m,
110
469,11 1H), 6,08-6,21 (m, 1H), 5,61
('f¡
(Esquema F) 471 ,1
5,76 (m, 1H), 4,39-4,64 (m, 2H),
N-N
I N
3,73-4,14 (m, 6H), 3,59-3,72 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 12,63, 5,56 Hz, 1H), 2,89-3,12 (m, 1H).
H3 C 1
ó/ 11
CH,
1-[( 3R,4R)-3-[( {S-cloro-2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4-il}oxi)melil]4-(trifluorometil)pirrolid in-1-il]prop-2-en-1-ona
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo n.o
EMBR RMN de 1HEstructura y nombre del compuesto(Esquem a)
mIz
N "l
N "" el
RMN de l H (METANOL-d4, 400 MHz) O ppm 7,47 (sa, lH),
A-<~
HN N l H,e'o
6,90 (s, lH), 6,70-6,79 (m, lH), 6,63 (ddd , J = 16,7; 10,5; 3,3 Hz, lH), 6,29 (dd, J = 16,8; 6,7 Hz,
111 431 ,9/
lH), 5,69-5,83 (m, 1H), 4,13
(Esquema F)
~~ 'Ó
434,9
4,34 (m, lH), 4,01-4,13 (m, lH),
/N N
3,84-3,98 (m, 1 H), 3,81 (s, 3H),
H;e
1
3,58-3,78 (m, 4H), 3,43 (d, J = 2,5 Hz, 3H), 2,74-3,04 (m, lH).
0'/ \1
eH,
1-{(3R,4R)-3-[({5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-3
il)amino]-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-4-il}oxi)metil]4-metoxipirrolidin-1 -il}prop-2-en-1-ona
HN ~
N '" el RMN de lH (400 MHz, DMSOd6) O ppm 11 ,22 (sa, 1 H), 8,47 (s, lH), 7,71 (s, 1H), 7,38 (s,
112·
lH), 6,90 (s, lH), 6,53-6,82 (m,
443,1
(Esquema Bl
lH), 6,07 (d, J = 16,93 Hz, lH), 5,42-5,83 (m, lH), 3,38-3,96 (m,
Q °J--(CH.
13H), 1,86-2,13 (m, 2H)
"I,C •
1-(2-{5-doro-2-[( 1-metil-1 H-pirazoI4-il)amino] -7H
pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il}-6-oxa-2,9
diazaspiro[4,S]dec-9-il)prop-2-en-1-ona
N "l
N "" CI
y-
RMN de lH (400 MH, CLOROFORMO-d) O ppm 9,21
A"
(sa, 1H), 7,76 (s, lH), 7,50 (s, lH), 6,69 (s, 1H), 6,61 (s, lH),
113
;\N h
6,31 (dd, J = 1,26; 16,87 Hz, (Esquema FlH), 6,11 (dd, J = 10,32;GPde CBZ 402,2 16,87 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 5,65usado en lugar
N-t\ ,CH,
(dd, J = 1,13; 10,20 Hz, lH),
de Boc)
5,43-5,58 (m, 1 H), 3,85 (s, 3H),
HNC
2,99-3,15 (m, 2H), 2,35 (dd, J =
H, ~
5,29; 13,85 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H).
o CH,
N-[trans-3-({5-cloro-2 -[ ( 1-metil-1 H-pirazol-4
il)a m¡no]-7H-pirrolo[2, 3-d] pirimid in-4-il}oxi)-1
metilciclobulillprop-2-enamida
ES 2 575 710 T9
(Continuación) 5
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de 1H
- 114 (Esquema F*· GP de CBZ usado en lugar de Boe)
- N ""Yel N ": )l~HN N o ~ ~eH,\ -eH HN 402,2 RMN de l H (400 MH, CLOROFORMO-d) i5 ppm 8,738,95 (m, 1H), 7,75 (s, 1 H), 7,52 (s, 1H), 6,69 (sa, 1H), 6,63 (sa, 1H), 6,28 (dd, J o: 1,26; 16,87 Hz, 1H), 6,01-6,12 (m, 1H), 5,89 (sa, 1H), 5,63 (dd, J = 1,38; 10,20 Hz, 1H), 5,26 (1, J = 6,92 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,73
- , re~l, o N-[ cis-3-( {5-cloro-2-[( 1-melil-1 H-pirazol-4-il}am¡no ]-7 H--pirrolo[2, 3-dlpiri mid in4-il}oxi)-1metilciclobutii1prop-2-enamida
- 2,94 (m , 2H), 2,45-2,59 (m, 2H), 1,61 (s, 3H)
- 11 5 (Esquema Bl
- YN ": N "'" el )l" HN N g'c,H,C~ o N-N 471,0 RMN de l H (400 MHz, DMSO) i5 ppm 11 ,53 (5, 1H), 8,48 (5, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,586,54 (m, 1H), 6,15-6,10 (d, 1H), 5,67-5,64 (d, 1H), 5,35 (s, 2H), 4,42-4,4 1 (d, 2H), 4,01-3,48 (m,
- 5H), 3,29-3,28 (d, 3H), 2,83-2,78
- ) o~
- (m, 1H), 14 (s, 3H)
- N CH,
- {4-(( 4-{[( 3R,4R)-1-acriloi.-4-m eloxipirrolidin-3
- iI]metoxi}-5-doro-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-2
- ¡tla mi no]-3-metil-1 H-pirazol-1-il}acetonilrilo
- N ":
- ~N "'" CI )l"AN ~
- RMN de l H (400 MHz, CDCI3) i5 ppm 8,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,61
- 116 (Esquema Bl
- , N , H,C I!¡ O N N-{ trans-3-[(5-cloro-2 -{[ 1-(cianometil}-1 H-pirazol4-il)amino}-7H-pirrolo[2,3-d)pirimidin-4il)oxi]ciclobutil}-N-metilprop-2-enamida 44 9,2 (M+Na) 6,54 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 5,715,69 (m, 1H), 5,30-5,09 (m, 3H), 3,11-3,08 (d, 3H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H).
10
15
20
25
30
35
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(Continuación)
- Ejemplo n.o (Esquema)
- Estructura y nombre del compuesto EMBR mIz RMN de l H
- 117 (Esquema 1)
- HN~ /N_ N ~ ~ .1})t ~,HN N OA ~ o-el-t, ~ ~ tS N-N , N eH3 ~ O \ CH, 1.{(3R,4 R)-3-m eloxi-4-[({2.[( 1-metil·1 H-pirazol-4il)amino]-S-(pirid in-2 -il)-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)metil]pirrolid in-1-il}prop-2-en-1-ona 475,2 RMN de l H (400 MHz, DMSOd6) c5 ppm 11 ,68 (sa, 1 H), 8,99 (s, 1H), 8,44-8,62 (m, 1H), 7,948,06 (m , 1H), 7,89 (s, 1H), 7,677,79 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 (d, J = 3,91 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,34; 4,89 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 19,23; 16,72; 10,27 Hz, 1H), 6,14 (di, J = 16,84; 2,89 Hz, 1H), 5,68 (dd, J = 10,27; 2,32 Hz, 1H), 4,53 (Id, J = 10,58; 7,09 Hz, 1 H), 4,34--4,46 1m , 1H), 3,834,00 (m , 2H), 3,80 (s, 3H), 3,543,71 (m, 2H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,24 (d, J = 4,16 Hz, 3H), 2,692,89 (m , 1H).
- Los compuestos son enantiómeros individuales, sin embargo, se desconoce la estereoqulmica absoluta. *Los compuestos son isómeros individuales, sin embargo, se desconoce la geometría. *"Los compuestos son racematos que contienen dos enantiómeros transo
Ensayo ELISA de Y1068 de pEGFR
Para perfilar el efecto de los inhibidores de la T790M del EGFR en células con diferentes estados de mutación del EGFR, se determinó la inhibición de la fosforilación de EGFR en Tyr1068 en células con EGFR de tipo silvestre o diversas mutaciones de EGFR -bien una sola mutación de EGFR (L85BR, deleción de E746-A750) o mutaciones dobles de EGFR (L858R+T790M, deleción+T790M). La fosforilación de EGFR en Y1068 se midió con el kit de ELlSA de tipo sándwich para el receptor de EGF fosforilado (Try1068) PathScan® (n.o 7240, Cell Signaling Technology:®, Danvers, MA). El kit de ELlSA de tipo sándwich para el receptor de EGF fosforilado (Try1068) PathScan® es un ensayo de inmunoabsorción ligado a una enzima (ELlSA) de tipo sándwich y en fase sólida que detecta los niveles endógenos de la proteína receptor de EGF fosforilado (Tyr1068). En dicho ensayo, se evaluaron las siguientes líneas celulares: A549 (EGFR de tipo silvestre, endógeno), NCI-H1975 (EGFR con L858R+T790M, endógeno), NCI-H3255 (EGFR con L858R, endógeno), NIH3T3/EGFR tipo silvestre, NIH3T3/EGFR L858R, NIH3T3/EGFR_E746-A750_deleción, NIH3T3/EGFR L858R+T790M y NIH3T3JEGFR_E746-A750_deleción+T790M. Las células NIHf3T3 parentales, A549 y NCI-H1975 se adquirieron en la colección americana de cultivos tipo (Manassas, VA). Todas las células se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones de la ATCC: las células A549 se cultivaron en medios RPMI (Invitrogen, Carlsbad) complementados con FBS al10 % (Sigma, St Louis, MO) y con penfestrep al1 % (Invitrogen). Las células NCI-H1975 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) complementado con FBS al 10 % (Sigma) y con penfestrep al 1 % (Invitrogen). Las células NCI-H3255 se cultivaron en RPMI (Invitrogen) complementado con FBS al 1 O% (Sigma) y con penfestrep al1 % (Invitrogen). Las células NIHf3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen) complementado con suero bovino neonatal al 10 % (Invitrogen) y las células NIH3T3/EGFR mutantes se cultivaron en medios completos con 5 ¡Jgfml de puromicina (Invitrogen). Se crearon plásmidos (pLPCX) con diversas construcciones de EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y se crearon combinaciones estables de células NIHf3T3 que expresaban estas construcciones en Pfizer, La Jolla. Las células se sembraron en medios de cultivo completos (50 ¡Jlfpocillo) en el fondo de placas de microcultivo tratadas con cultivo tisular transparentes
(n.o 3595, Corning Inc, Coming, NY) y se permitió la adhesión durante una noche a 37 oC, C02 al 5 %. Las células se sembraron a las siguientes concentraciones: (A549: 40.000fpocillo, NCI-H1975: 40.000fpocillo, NCI-H3255: 25.000/pocillo, NIH3T3: 20.000fpocillo). Al día siguiente, se prepararon placas de dilución del compuesto en placas de bloque de polipropileno de 0,5 mi de fondo en V transparentes de 96 pocillos (n.o 3956, Coming, Inc). No se evaluaron todas las líneas de células para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparó como una solución madre de DMSO (10 mM). Los compuestos se analizaron por duplicado en cada placa, con una curva de dilución en serie de 11 puntos (dilución 1 :3). El tratamiento con el compuesto (50 ¡JI) se añadió de la placa de dilución de compuesto a la placa de células. La concentración más alta de compuesto fue 1 010 IJM (final), con una concentración de DMSO final del 0,3 % (n.o D-5879, Sigma). Luego se incubaron las placas durante 2 h a 37 oC, C02 al 5 %. Para el ensayo de NIH3T3ftipo silvestre, se privaron las células de suero durante 24 h antes del tratamiento con el compuesto; se trataron las células en medios e:xentos de suero segun lo descrito y luego se estimularon durante 10 min con EGF (100 ng/ml, CalbiochemlEMD Chemicals, Gibbstown, NJ) Para el ensayo de A549ftipo
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silvestre, las células se sembraron en medios llenos de suero (10 %) durante 24 h antes del tratamiento con el compuesto; se trataron las células en medios llenos de suero según lo descrito y luego se estimularon durante 10 min con EGF (40 ng/ml/medios de privación, Invitrogen). Inmediatamente antes de finalizar la incubación, se preparó lampón de lisis enfriado con hielo (1 x lampón de lisis celular (n.o 9803, Cell Signaling Technology), ortovanadalo de 5 sodio 1 mM (Na3V04. n.o 96508, Sigma), f1uoruro de fenilmetanosulfonilo 1 mM (PMSF. 52332, CalBiochemlEMD Chemicals), comprimido de cóctel de inhibidor de proteasa exento de EDTA Mini completo (1 comprimido/lO mi, n.o 11836170001, Rache, Indianapolis, EN) y comprimido de inhibidor de fosfatasa PhosSTOP (1 comprimidol10 mi, n.o 04906837001, Rache) en agua pura. Transcurridas 2 h, se retiró el medio y se lavaron las células una vez con NaN 0 4 1 mM enfriado con hielo en PBS (100 ¡JI/pocillo, Invitrogen). Luego se retiró el lavado y se añadió tampón de
10 lisis enfriado con hielo a las células (50 ¡JI/pocillo). Se agitó la placa durante 20-30 min a 4 oC para lisar las células por completo. Se añadió diluyente de muestra (50 ¡Jllpocillo) a la placa de ELlSA, y se diluyó el lisado (50 ¡JI) en el diluyente de muestra en cada pocillo de la placa de ELlSA. Se cerraron herméticamente las placas y se incubaron y durante una noche a 4 oC con agitación. Al dia siguiente, se lavaron los pocillos cuatro veces con 1 x tampón de lavado; se sujetó, con cinta adhesiva, papel sin pelusas en las placas tras el último lavado antes de la adición del
15 anticuerpo de detección Add Detection (verde, 100 ¡JI/pocillo) en cada pocillo y se incubaron durante 1 h a 37 oC. Tras la incubación, se lavaron los pocillos según lo descrito. Se añadió anticuerpo secundario ligado a HRP (rojo, 100 ¡JI/pocillo) a cada pocillo y se incubó la placa durante 10 minutos a 37 oC o 30 minutos a temperatura ambiente como máximo. Se añadió solución de detención (100 ¡Jllpocillo) a cada pocillo al finalizar la incubación y se agitaron las placas suavemente durante unos cuantos segundos. Se leyó la absorbancia a 450 nm en 30 min tras la adición
20 de la solución de detención en el procedimiento del lector de múltiples marcadores EnVision Excite de PerkinElmer para la absorbancia o del lector SpectraMax384 de Molecular Devices para la absorbancia. Los datos se analizaron usando un ajuste de cuatro parámetros en Microsoft Excel.
Los resultados del ensayo ELlSA para Y1068 de pEGFR para los compuestos ensayados se presentan en la Tabla
2. A menos que se indique lo contrario, los datos de Cisc de ELlSA de pEGFR mostrados en la Tabla 2 para 25 T790M_L858R YL858R son para las líneas celulares 3T3.
Tabla 2
- Ejemplo número
- pEGFRY1068 ELlSA3T3T790M_L858R Cisc (nM) pEGFRY1068 ELlSA3T3 L858R Cisc (nM) pEGFRY1068 ELlSAA549 CI50 InM~ EL/SA7E 3T3 Del CI50 (n M) EGFR EL/SA9E PC9 Del CI50 (nM)
- 1
- 33 585 > 10.000 NID NID
- 2
- 11 141 2.920 29 NID
- 3
- 57 733 9060 NID NID
- 4
- 77 547 > 10.000 NID NID
- 5
- 221 1.810 > 10.000 1323 982
- 6
- > 10.000 > 10.000 > 10.000 NID NID
- 7
- 396 1.120 > 10.000 1130 NID
- 8
- 17 25 1.370 8 3
- 9
- 7 103 >4.287 175 222
- 10
- 80 1805 >10.000 1.020 NID
- 11
- 525 (H1975) 8861 >10.000 NID NID
- 12
- 689 (H1975) 782 (H3255) >10000 NID 2.777
- 13
- 89 (H1975) 48 (H3255) NID NID 91
- 14
- 1.800 > 10.000 :> 10.000 NID NID
- 15
- 182 834 > 10.000 NID NID
- 16
- 308 2.510 > 10.000 NID NID
- 17
- 104 2.030 > 10.000 NID NID
- 18
- 79 1.500 :> 10.000 NID NID
- 19
- 81 875 :> 10.000 536 NID
- 20
- 1.820 :> 10.000 :> 10.000 8.405 NID
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- (Continuación)
- Ejemplo número
- pEGFRY1068 ELlSAJTJT790M_L858R Clso (nM) pEGFRY1068 ELlSA3T3 L858R Clso (nM) pEGFRY1068 ELlSAA549 Clso InM) EL/SA7E JTJ Del Clso (nM) EGFR_ELlSA9E PC9 Del Clso (nM)
- 21
- 13 202 7.850 33 NID
- 22
- 11 81 >10.000 27 NID
- 23
- 42 87 8.100 467 433
- 24
- 20 275 6.740 NID NID
- 25
- 69 1.030 >10.000 NID NID
- 26
- 21 177 6.760 135 NID
- 27
- 146 (H1975) NID >10.000 56 NID
- 28
- 12 124 8.680 65 NID
- 29
- NID NID NID 116 NID
- 30
- 9 91 2.390 25 NID
- 31
- 11 105 947 NID NID
- 32
- 9 47 1.340 98 NID
- 33
- 20 120 2.210 27 NID
- 34
- 14 170 4.030 NID NID
- 35
- 5 46 1.560 20 NID
- 36
- 20 418 >10.000 45 NID
- 37
- 41 67 >10.000 NID NID
- 38
- 8 90 5.900 NID NID
- 39
- 15 190 2.800 100 NID
- 40
- 20 99 >6.380 44 NID
- 41
- 162 1.010 2.340 NID NID
- 42
- 446 1.930 >10.000 NID NID
- 43
- 5.340 >10.000 > 10.000 NID NID
- 44
- 25 552 3.560 90 NID
- 45
- 84 700 >10.000 NID NID
- 46
- 80 495 >10.000 NID NID
- 47
- 50 752 >10.000 317 NID
- 48
- 11 124 6.520 65 NID
- 49
- 7 97 2.020 22 NID
- 50
- NID NID NID 633 NID
- 51
- 35 431 >10.000 137 NID
- 53
- 355 1.140 >10.000 663 NID
- 54
- 168 672 >10.000 192 NID
- 55
- NID NID NID >10.000 NID
- 56
- NID NID NID >10.000 NID
- 57
- 67 105 >10.000 25 44
ES 2 575 7 10 T9
- (Continuación)
- Ejemplo número
- pEGFRY1068 ELlSAJTJT790M_L858R Clso (nM) pEGFRY1068 ELlSAJTJ L858R Clso (nM} pEGFRY1068 ELlSAA549 Clso (nM) EL/SA7E JTJ Del CI50 (nM) EGFR_ELlSA9E PC9 Del Clso (nM)
- 58
- 681 >10.000 >10.000 NID NID
- 59
- 7 78 >7.890 36 NID
- 60
- 16 23 1.860 12 NID
- 61
- 189 1.700 >10.000 581 NID
- 62
- 10 218 >10.000 237 558
- 63
- 67 2.008 >10.000 1.224 NID
- 64
- 16 310 >3.330 152 NID
- 65
- 44 510 >10.000 1.169 NID
- 66
- 9 120 >10.000 309 NID
- 67
- 8 49 >10.000 172 141
- 68
- 42 208 >10.000 1.064 NID
- 69
- 19 287 >9.370 117 465
- 70
- 12 113 >10.000 269 592
- 71
- 20 143 >5.459 356 NID
- 72
- 15 332 >10.000 512 NID
- 73
- 124 6.617 >10.000 8.193 NID
- 74
- B (H1975) 231 >9.116 NID NID
- 75
- 69 3.552 >10.000 NID NID
- 76
- 26 855 >10.000 NID NID
- 77
- 301 (H1975) 5.188 >10.000 NID NID
- 78
- TSD TBO >10.000 NID 3.221
- 79
- 136 (H1975) 776 (H3255) >10.000 NID >6.755
- 80
- 25 (H1975) 273 (H3255) >10.000 NID 891
- 81
- 4 1 (H1975) 60 (H3255) 6.125 NID 240
- 82
- 638 (H1975) 973 (H3255) >10.000 NID >10.000
- 83
- 5 (H1975) 31 (H3255) 450 NID 87
- 84
- 175 (H1975) 1.101 (H3255) NID NID 5.238
- 85
- 191 61 (H3255) NID NID 154
- 86
- 266 (H1975) 477 (H3255) >10.000 NID 2.336
- 87
- 14 (H1975) 43 (H3255) 948 NID 48
- 88
- 34 (H1975) 41 (H3255) NID NID 630
- 89
- 6 (H1975) 33 (H3255) 1.650 NID 42
- 90
- 9 (H1975) 19 (H3255) 4.241 NID 100
- 92
- 86 (H1975) 311 (H3255) NID NID 1.319
- 93
- 31 (H1975) 26 (H3255) NID NID 383
- 94
- 385 (H1975) 608 (H3255) NID NID 4.430
ES 2 575 710 T9
- (Continuación)
- Ejemplo número
- pEGFRY1068 ELlSAJTJT790M_L858R Clso (nM) pEGFRY1068 ELlSAJTJ L858R Clso (nM} pEGFRY1068 ELlSAA549 Clso (nM) EL/SA7E JTJ Del CI50 (nM) EGFR_ELlSA9E PC9 Del Clso(nM)
- 95
- 1566 (H1975) 2443 (H3255) >10.000 NID 8.568
- 96
- 15 (H1975) 101 (H3255) 2.185 NID 342
- 98
- 27 139 (H3255) 4.286 NID 472
- 99
- 377 482 3.439 NID 812
- 100
- 153 (H1975) 101 (H3255) >10.000 NID 4.249
- 101
- 48 (H1975) 1.012 >10.000 NID 6.539
- 102
- 21 297 4.963 709 NID
- 103
- 15 332 >10.000 512 NID
- 104
- 25 123 >10.000 110 NID
- 105
- 37 490 >10.000 NID NID
- 106
- 8 15 >10.000 9 NID
- 107
- 3 26 2.165 12 NID
- 108
- 7 164 >10.000 81 352
- 109
- 153 271 5.541 32 29
- 110
- 3 151 3.467 156 NID
- 111
- 14 352 >10.000 886 NID
- 112
- 63 (H1975) 241 (H3255) >10.000 NID NID
- 113
- 457 (H1975) >8577 (H3255) >10.000 NID >10.000
- 114
- 39 (H 1975) 667 (H3255) >10.000 NID 1.196
- 115
- 73 (H 1975) 85 (H3255) >10.000 NID 953
- 116
- 24 (H1975) 107 (H3255) NID NID 328
- 117
- NID NID >10.000 NID 838
Ensayo de proliferación celular
Para perfilar el efecto de los inhibidores de T790M de EGFR en diversas líneas celulares tumorigénicas, las líneas celulares ensayadas en el ensayo de proliferación celular muestran diferentes estados de mutación de EGFR -bien 5 una sola mutación de EGFR (L858R, deleción E746-A750) o mutaciones dobles de EGFR (L858R+T790M, deleción+T790M). La proliferación celular se midió usando el ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiterGloOO. El ensayo implica la adición de un solo reactivo (reactivo CeIlTiter-GloOO) directamente a las células cultivadas en medio complementado con suero. El ensayo usa esta adición de una sola etapa para inducir la lisis celular y generar una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente, que es directamente proporcional al 10 número de células metabólicamente activas presentes en el cultivo. En este ensayo, se evaluaron las siguientes líneas celulares: NIH3T3/EGFR L858R, NIH3T3/EGFR E746-A750 deleción, NIH3T3/EGFR L858R+T790M, NIH3T3/EGFR_E746-A750_deleci6n+T790M, PC-9, PC9-DRH, NCI-H1975 Y NCI-H3255. Las células parentales NIH/3T3, NCI-H1975 y NCI-H3255 se adquirieron en la colección americana de cultivos tipo (Manassas, VA), y las células PC-9 se adquirieron en Japón. Todas las células se cultivaron de acuerdo con las recomendaciones. Las 15 células NIHf3T3 se cultivaron en DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con suero bovino neonatal al 10 % (Invitrogen), y las células NIH3T3/EGFR mutante se cultivaron en medios completos con 5 fJglml de puromicina (Invitrogen). PC-9, NCI-H1975 y NCI-H3255 se cultivaroo en RPMI (Invitrogen, Carlsbad, CA) complementado con FBS al 10 % (Sigma, St Louis, MO), y las células PC9-DRH se cultivaron en medios completos coo PF-002998D4 2 uM. Se crearon plásmidos (pLPCX) con diversas construcciones de EGFR mediante GenScript (Piscataway, NJ), y 20 se crearon combinaciones estables de células NIH/3T3 que expresaban estas construcciones en Pfizer La Jolla. Las células PC9-DRH se generaron en Pfizer La Jolla mediante la exposición de células a concentraciones crecientes de PF-00299804. Las células se sembraron en medios de cultivo completos (3.000-5.000 célulasfpocillo, 50 fJl/pocillo) en el fondo de placas de microcultivo tratadas con cultivo tisular transparentes de color blanco (n.o 3610, Coming
ES 2 575 710 T9
Ine, Coming, NY) 'i se permitió la adhesión durante una noche a 37 oC, C02 al 5 %. Al día siguiente, se prepararon placas de dilución del compuesto en placas de bloque de polipropileno de 0,5 mi de fondo en V transparentes de 96 pocillos (n.o 3956, Coming, Inel. No se evaluaron todas las líneas de células para cada compuesto. Cada compuesto evaluado se preparó como una solución madre de DMSO (10 mM). Los compuestos se analizaron por duplicado en 5 cada placa, con una curva de dilución en serie de 11 puntos (dilución 1 :3). El tratamiento con el compuesto (50 !JI) se añadió de la placa de dilución de compuesto a la placa de células. La concentración más alta de compuesto fue 1 o 10 IJM (final), con una concentración de DMSO final del 0,3 % (n.o 0-5879, Sigma, 8t. Louis, MO). Luego se incubaron las placas a 37 oC, C02 al 5 %. Después de tres a cinco días de tratamiento con el compuesto, se preparó reactivo CellTiter-Glo® (n.o G7573, Promega, Madison, WI) de una de las dos maneras. En caso de descongelarse 10 una parte alicuota congelada de reactivo CeIlTiter-Glo®, se descongelÓ la parte alícuota y se equilibró hasta la temperatura ambiente antes de su uso manteniéndola protegida de la luz. Como alternativa, se descongelaron nuevos botes de tampón CellTiter-Glo® y sustrato CeIlTiter-Glo®, y se equilibraron hasta la temperatura ambiente antes de su uso. Se transfirió tampón CellTiter-Glo® (100 mi) al bote de color ámbar que contenía sustrato CellTiterGlo® para reconstituir la mezcla de enzima/sustrato liofilizada, formando el reactivo CeUTiter-GIa:®. Se mezcló el 15 reactivo reconstituido invirtiendo suavemente el contenido, obteniéndose una solución homogénea, que se disolvió fácilmente en menos de un minuto. Se preparó de inmediato cualquier parte alícuota del reactivo CellTiter-Glo® reconstituido sin usar y se congeló a -20 oC, protegida de la luz. Se equilibraron las placas celulares a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos. Se añadió una cantidad de volumen equivalente de reactivo CellTiter-Glo® (1 00 ~I) a cada pocillo. Las placas se mezclaron durante dos minutos en un agitador orbital para
20 inducir la lisis celular, y luego se dejaron incubar a temperatura ambiente durante 10 minutos para estabilizar la señal luminiscente. Se registró la luminiscencia usando el lector de múltiples marcadores EnVision Excite de PerkinElmer usado para la lectura del punto final para la detección de la luminiscencia (Waltham, MA). Los datos se analizaron usando un ajuste de cuatro parámetros en Microsoft Excel.
Los resultados del ensayo de proliferación celular para los compuestos ensayados se presentan en la Tabla 3. A
25 menos que se indique lo contrario, los datos presentados en la Tabla 3 son para las líneas celulares 3T3. Como se muestra en la siguiente Tabla 3, la actividad se clasifica en 4 categorías.
A < 10 nM; B = 10-100 nM; C = 100 nM-1 uM; D :> 1 uM
Tabla 3
- Ejemplo número
- Clso de 3T3 L8S8R Clso de 3T3 del Iso de 3T3 L858R_T790rv Clso de 3T3 deLT790M
- 2
- e A A A
- 5
- o e e e
- 9
- e B e A
- 10
- o e o B
- 11
- o o e e
- 13
- C (H3255) C (PC9) e C (PC9-DRH )
- 21
- o B B A
- 22
- e A B A
- 31
- o B B B
- 32
- o B B A
- 34
- e A B A
- 35
- e A A A
- 36
- o B e B
- 40
- o B B A
- 41
- e A e A
- 42
- A B e B
- 57
- o A B B
- 62
- B B B A
- 63
- o o o e
- 64
- B A B A
ES 2 575 710 T9
(Continuación)
Ejemplo número
Clso de 3T3 L8S8R Clso de 3T3 del Iso de 3T3 L858R_T790rv
Glso de 3T3 del_T790M
65
e
e
e
B
68
e
e
e
B
70
e
e
e
B
71
e
B
e
B
72
e
e
e
B
74
e
B
e
B
75
o
e
e
B
76
o
e
e
e
77
o
o
e
e
e (pe9)
83
B (H3255)
B
B (PC9-DRH)
o (pe9)
85
B (H3255)
B
e (PC9-DRH)
o (pe9)
87
B (H3255)
e
e (PC9-DRH)
e (pe9)
89
e (H3255)
B
B
90
B (H3255)
Nlo
B
Nlo
e (pe9)
96
e (H3255)
B
B (PC9-DRH)
e (pe9)
98
B (H3255)
B
B (PC9-DRH)
o (pe9)
99
o (H3255)
e
e (PC9-DRH)
o (pe9)
101
e (H325S)
o (H197S)
e (PC9RK)
e (pe9)
102
e (H3255)
e (H1975)
e (PC9RK)
103
e
e
e
B
105
e
e
e
e
107
B
A
B
A
108
e
B
B
A
B (pe9)
e (pe9RK)
109
e (H3255)
e (H1975)
e (pe9)
110
e (H3255)
o (H1975)
Nlo
e (pe9)
111
e (H3255)
o (H1975)
Nlo
e (pe9)
114
B (H3255)
e (H1975)
e (PC9RK)
116
NID
Nlo
B
Nlo
Claims (16)
- REIVINDICACIONES1 Un compuesto de fónnula (1)"HN~X
imagen1 5 en la queXesNoCR7;y está ausente, o es O, S o NRa;a, T, v y W son cada uno, independientemente, e o N, siempre que al menos dos de a, T, VI W sean N yalmenos uno de a, T, v y W sea e, y siempre que cuando Q y T sean N, al menos uno de R1 y R esté ausente, y10 además siempre que cuando T y V sean N, al menos uno de R2 y R3 esté ausente; R' y R4 cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrweno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo910el-Cs, alquenilo GrCs, alquinilo w ·ee, alcoxi el-C6, _N(R)(R), cicloalquilo C3+CS o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembrOS, pudiendo estar el alquilo e l-Ce opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C,·Cs oN\R")\R' );15 R Y R cada uno, independientemente, está ausente, o es hidrógeno, alquilo C l-Ce, alquinilo C2""~, alcoxi C l-Ce 3cicloalquilo G~-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo Cl-~ y alcoxi C l-Ce de R2 y Restán cada uno, independientemente, opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R13, y además en el queel cicloalquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 y R3 están cada uno, independientemente,opciooalmente sustituidos con uno o más grupos R14; oRl20 y R2 o R2 y R3 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C S-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cicloalquilo CS-C7 y el anillo heterocicloal~uilo de 5 a 7 miembros están cada uno, Independientemente, opCionalmente sustitUidos con uno o más grupos R 3; el anillo A es cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo C s-C,o o heteroarilo de 5 a 12 miembros;25 RS y R Sa cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trinuorometilo, alquilo C, -~, alcoxi C ,-C3, cicloalquilo C 3"""CS o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo C l-C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C l-C3 o cicloalquilo C3-CS;R6es:imagen2 30 Z está ausente cuando el punto de unión de R6 en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NR 17_ cuando el190ES 2 575 710 T9punto de unión de R(I del anillo A es un átomo de carbono;R7es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo e l-Ce, alquenilo Cz--Ce, alquinilo Cz--Ce o heteroarilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo el-Ce opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C,-C3, y además pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C,-C3;R85 es hidrógeno o alquilo Cl-~;R9 y R10son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C" Ce; o R9 y R10 junio con el nitrógeno al que10están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y Rson cada uno alquilo e l-C3, estando el anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;11 12RY Rson cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-C3;R1310 cada es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi Cl-Ce, _N(R~(Rl0),_CON(R9)(Rl0) o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;14cada Res, independientemente, halógeno, alquilo C l-C3, hidroxi, alcoxi Cl-Ce, -NH2,-NHCH3 o N(CH3h;R15y Rle son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo C l-Ce, estando el alquilo C l-Ce de uno de R15 y 15 Rle opcionalmente sustituido con _N(R9)(R10);R17es hidrógeno o alquilo Cl-G~; y mesO, 1 02, 0 una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2 El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que X es CR7, 20 3 El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que Y es O. - 4. El compuesto o la sal de la reivindicación 1, en el que Y es NRe,5 El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que R7 es hidrógeno, halógeno, ciano o heteroarilo de 4 a 6 miembros. 6 El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que R7es hidrógeno25 7. El compuesto o la sal de la reivindicación 5, en el que el halógeno es flúor o cloro.a. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que R7es ciano.
- 9. El compuesto o la sal de la reivindicación 2, en el que R7 es heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo Cl-C3.
- 10. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que m es O. 30 11 El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que m es 1
- 12. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que Q y T son N. 13 El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en el que T y V son N 14 El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en el que Re es'o/"z
imagen3 35 15. El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en el que el anillo A es fen ilo. 16 El compuesto o la sal de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que tiene la fórmula (la)ES 2 575 710 T9HN~imagen4 en la queG es eH oN; y pes1025 17 El compuesto o la sal de la reivindicación 16, en el que G es eH - 18. El compuesto o la sal de la reivindicación 16, en el que G es N.19 El compuesto o la sal de la reivindicación 16, en el que pes 1
- 20. El compuesto o la sal de la reivindicación 16, en el que pes 2.21 Un compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en"1 O 1-{(3R, 4R)-3-[({S-cloro-2-[ ( 1-metil-1 H-pi razol-4-il}am ino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimid in-4-il}o xi )metil]-4-metox ¡pirrol ¡din1-il}prop-2-en-1-ona; N-[3-( {5-( 1-m etil-1 H-pirazol-4-ilr2-[( 1-m etil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-d]pirimid in-4-il}oxi)fenil]prop-2enamida; N-[trans-3-({2-I(1 ,3-dimetil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(pi ridin-2-i 1)-7 H-pirrolo[2 ,3-d[ pirim idin-4-i I}oxi}ciclobutil]-N15 metilprop-2-enamida; 1-[( 3S,4R}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}a mino}-4-( 1 H-1 ,2,3-triazol-1il)pirrolidin-1 -il]prop-2-en-1-ona; 1-[( 3R, 4S}-3-( {5-cloro-2-[( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimid in-4-il}am ino}-4(trifl uorometil)pirrolidin-1-il]prop-2-en-1-ona;20 N-m eti I-N-{ trans-3-( {2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il}am ino]-5-(pirid in-2-il)-7 H-pirrolo[2 ,3-dlpirimidin-4il}oxi)ciclobutil]prop-2-enamida; 1-{(3R,4R)-3-{( {5-cloro-2-[ (1-m etil-1 H-pi razol-4-il}am ino]-7 H-pirrolo]2 ,3-d] pirimid in-4-il}o xi)metil]-4-fluoropirrolidin1-il}prop-2-en-1-ona; y 1-{(3R,4R)-3-m etoxi-4-[( {2 -{( 1-metil-1 H-pirazol-4-il)amino]-5-(piridin-2 -i1)-7 H-pirrolo[2,3-d] pirim idin-425 il}oxi)metil)pirrolidin-1-il}prop-2-en-1-ooa,o una de sus sales farmaceuticamente aceptables.
- 22. Un compuesto de la reivindicación 1, que es:1-{( 3R,4R)-3-{({5-cloro-2-[( 1-m etil -1 H-pirazol-4-il)a m ino]-7 H-pirrolo[2 ,3-dJpirimid in-4-il}o xi)metil]-4-metox ipirrol idin1-il}prop-2-en-1-ona de fórmula·ES 2 575 710 T9HN
imagen3 CI N """II h HN./'-...NfuN-N/CH3o una de sus sales fannacéuticamenle aceptables23_ El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula (111)"HN~XN~1I ~HN~NR' R'~/¡N-N/R'imagen3 (111)5en la queXesNoCR7. y está ausente, o es 0 , S o NR8;4R1 Y Rcada uno, independientemente, es hidrÓ§¡enOciano, difluoromelilo, trifluorometilo, alquilo el-Ca.10 alquenilo CrCs, alquinilo C2-Cs, alcoxi el-Cs, -N(R )(Ri1'), cicloalquilo C3-CS o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, pudiendo estar el alquilo e l-Ca opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi e l-Ca o N~Rl1)(Rl ); R es alquilo el-Ce, alquinilo C2-Cs, alcoxi el-Cs, cicloalquilo C3-C7 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que el alquilo el-Ce y alcoxi e l-Ce de R2 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos R,3, y además15 en el que el cicloa lquilo C3-C7 y el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R2 están opcionalmente sustituidos con unoo más grupos R1 4; o R' y R2 se pueden combinar para formar un anillo cicloalquilo C5-C7 o un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que el anillo cidoalquilo CS-C7 y el anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros están opciooalmente sustituidos con uno o más grupos R13;20 el anillo A es cicJoalquilo C3-ClO , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, arilo CS-C 1O o heteroarilo de 5 a 12 miembros; RS y R Sa cada uno, independientemente, está ausente, o es halógeno, ciano, hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo C, -~, alcoxi C ,-C3, cicloalquilo C3"""C5 o heteroarilo de 4 a 6 miembros, estando el alquilo Cr C3 opcionalmente sustituido con hidroxi, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C,-C3 o cicloalquilo C3-CS;25 Res:ES 2 575 710 T9ooZ está ausente cuando el punto de unión de Re en el anillo A es un átomo de nitrógeno, y Z es _NRH _ cuando el punto de unión de Re del anillo A es un álomo de carbono;R7es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo e l-Cs, alquenilo Cz--Ce, alquinilo Cz--Ce o heteroarilo de 4 a 6 miembros, 5 pudiendo estar el alquilo C,-Ct! opcionalmente sustituidos con hidroxi o alcoxi C,-C3 y, además, pudiendo estar el heteroarilo de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido con alquilo C,-C3;R8 es hidrógeno o alquilo Cl-~;R9 10 10y Rson cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo e l-Ce; o R9 y Rjunto con el nitrógeno al que están unidos, pueden combinarse para formar un anillo de 4 a 7 miembros, cuando R9 y R'o son cada uno alquilo 10 e l -e 3, estando e l anillo de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos R14;Rll Y R12son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-C3;R13cada es, independientemente, halógeno, ciano, hidroxi, alooxi Cl-C6, _N(R9)(R 10), _CON(R9)(R 10) o heterocicloalqu ilo de 3 a 7 miembros, estando el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros de R13 opcionalmente sustituido con uno o más grupos R1 4;15 cada R14 es, independientemente, halógeno, alquilo Cl-C3, hidroxi, alcoxi Cl-C6, -NH2, -NHCH3 o N(CH3P;R15 y R16son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo Cl-C6, estando el alquilo Cl-Ca de uno de R15 y R16 opcionalmente sustituido con _N(R9)(R10); R17 es hidrógeno o alquilo Cl -Ca; y mesO, 1 02,020 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. - 24. El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que X es CR7.25 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que Y es o .7
- 26. El compuesto o la sal de la reivindicación 24, en el que Res hidrógeno, halógeno, ciano o heleroarilo de 4 a 6 miembros25 27. El compuesto o la sal de la reivindicación 24, en el que R7 es halógeno.
- 28. El compuesto o la sal de la reivindicación 27, en el que el halógeno es cloro.29 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que m es O30 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que m es 131 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que Rl es hidrógeno230 32. El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que Res alquilo C l-C4 o cicloalquilo C3-C4.33 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que R2 es metilo
- 34. El compuesto o la sal de la reivindicación 23, en el que R4 es hidrógeno.35 El compuesto o la sal de la reivindicación 23, que tiene la fórmula (1IIb)"ES 2 575 710 T9
imagen3 oH (lllb) H -
- 36.
- El compuesto o la sal de la reivindicación 35, en el que R5 y RSa cada uno, independientemente, está ausente, o es hidroxi, difluorometilo, Irifluorometilo, alquilo C1-C3, alcoxi e1-el. ciclopropilo, .(CH2)-OCH3 o -(CH2Hrifluorometilo
-
- 37.
- El compuesto o la sal de la reivindicación 36, en el que R5 y R5a están ausentes.
5 38 El compuesto o la sal de la reivindicación 35, en el que R5.iI está ausente39 Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes,o una de sus sales farmacéulicamente aceptables, y un vehículo o diluyente farmacéutica mente aceptable - 40. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.10 41 Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, y cualqiuera de un inhibidor de EGFR o un anticuerpo monoclonal inhibidor de EGFR.
- 42. Una combinación de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y cualqiuera de una sustancia antitumoral o un agente anticanceroso.
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