TW201313723A - 吡咯并嘧啶及嘌吟衍生物 - Google Patents

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TW201313723A TW101134547A TW101134547A TW201313723A TW 201313723 A TW201313723 A TW 201313723A TW 101134547 A TW101134547 A TW 101134547A TW 101134547 A TW101134547 A TW 101134547A TW 201313723 A TW201313723 A TW 201313723A
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q、T、V、W、X、Y、Z、環A、R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17及m係如本文中所定義。此等新穎的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。其他實施例係關於含有此等化合物的醫藥組合物，及使用此等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。

Description

吡咯并嘧啶及嘌吟衍生物
本發明係關於新穎的吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物，其適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。本發明亦關於含有此等化合物的醫藥組合物及使用此等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。
肺癌為全世界癌症死亡的首要病因，每年診斷出的新病例估計有120萬。在作為肺癌之最常見形式之肺腺癌中，表皮生長因子受體(EGFR)具有突變的患者佔整個種群的10%至30%。對於此部分患者，諸如埃羅替尼(erlotinib)或吉非替尼(gefitinib)之EGFR抑制劑可為最有效的(Paez等人，Science 2004；Lynch等人，NEJM 2004；Pao等人，PNAS 2004)。與針對此等抑制劑之良好反應有關的最常見突變為外顯子19內的缺失(例如E740-A750)及活化環中的點突變(外顯子21，尤其是L858R)。迄今在較小程度上已鑑別出的其他體細胞突變包括點突變：外顯子20中之G719S、G719C、G719A、L861及小插入(Shigematsu等人，JNCI 2005；Fukuoka等人，JCO 2003；Kris等人，JAMA 2003及Shepherd等人，NEJM 2004)。
雖然此等藥劑可有效治療EGFR突變子群，但最初有反應的患者大部分顯現耐藥性。在約50%患者中觀測到之耐藥性之主要機制係歸因於第二突變(T790M)，此突變發生在守門基因蘇胺酸殘基上(Kosaka等人，CCR 2006；Balak 等人，CCR 2006及Engelman等人，Science 2007)。
因此，對抑制EGFR T790M之化合物存在需要。
下述各實施例可與本文所述之和該實施例不一致的任何其他實施例組合。此外，本文所述之各實施例的範疇涵蓋本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」蘊涵於本文所述之所有化合物之說明中。
本文所述之一些實施例係關於式(I)化合物： 其中X為N或CR7；Y為不存在、O、S或NR8；Q、T、V及W各自獨立地為C或N，限制條件為Q、T、V及W中至少兩者為N且Q、T、V及W中至少一者為C，且限制條件為若Q及T為N，則R1及R2中至少一者不存在，且另一限制條件為若T及V為N，則R2及R3中至少一者不存在； R1及R4各自獨立地為不存在、氫、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中C1-C6烷基視情況可經鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；R2及R3各自獨立地為不存在、氫、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基或3-7員雜環烷基，其中R2及R3中之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況各自獨立地經一或多個R13基團取代，且另外，其中R2及R3中之C3-C7環烷基及3-7員雜環烷基視情況各自獨立地經一或多個R14基團取代；或R1與R2或R2與R3可組合形成C5-C7環烷基環或5-7員雜環烷基環，其中C5-C7環烷基環及5-7員雜環烷基環視情況各自獨立地經一或多個R13基團取代；環A為不存在、C3-C10環烷基、3-10員雜環烷基、C5-C10芳基或5-12員雜芳基；R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基或4-6員雜芳基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基取代；R6為 若環A上之R6之連接點為氮原子，則Z不存在，且若環A不存在或若環A上之R6之連接點為碳原子，則Z為-NR17-；R7為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6員雜芳基，其中C1-C6烷基視情況可經羥基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6員雜芳基視情況可經C1-C3烷基取代；R8為氫或C1-C3烷基；R9及R10各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自為C1-C3烷基，則R9及R10與其所連接之氮一起可組合形成4-7員環，其中該4-7員環視情況經一或多個R14基團取代；R11及R12各自獨立地為氫或C1-C3烷基；各R13獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；各R14獨立地為鹵素、C1-C3烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2； R15及R16各自獨立地為氫或C1-C6烷基，其中R15及R16之一者中的C1-C6烷基視情況經-N(R9)(R10)取代；R17為氫或C1-C3烷基；及m為0、1或2，限制條件為若A不存在，則m為2；或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NR8。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7且Y為O。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素、氰基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素或氰基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氟。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氯。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R7為氰基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為4-6員雜芳基，視情況經C1-C3烷基取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q、T及V為N。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q、V及W為N。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q及T為N。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中T及V為N。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基視情況可經鹵素或羥基取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或乙基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C3烷氧基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH2F或-C(CH3)2OH。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2不存在。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C4烷基或C3-C4環烷基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C6烷基，視情況經羥基、-N(R9)(R10)或3-7員雜環烷基取代，且另外，其中3-7員雜環烷基視情況經C1-C3烷基取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C3烷基，視情況經-N(CH3)2或N-嗎啉基取代，且另外，其中N-嗎啉基視情況經甲基取代。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為3-7員雜環烷基，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為四氫呋喃或四氫哌喃。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
更多實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經甲基取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為氫、C1-C3烷基或C3-C7環烷基，且另外，其中C1-C3烷基視情況經羥基、C1-C6烷氧基或-N(R9)(R10)取代。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3不存在。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
一些實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C1-C3烷基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲基。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
其他實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代；且其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
一些實施例係關於式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ia)： 其中G為CH或N；及p為1或2。
一些實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中G為CH。
一些實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
更多實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH且p為1。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N且p為2。
一些實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在或甲基。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
更多實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3 烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
一些實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於其中m為1之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ib)：
其他實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
其他實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
一些實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、環丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
更多實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(Ib)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a不存在。
一些實施例係關於其中m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ic)： 其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為甲基。
更多實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a為甲基。
更多實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a不存在。
其他實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為氫。
其他實施例係關於式(Ic)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為甲基。
一些實施例係關於其中m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Id)：
其他實施例係關於式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
其他實施例係關於式(Id)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ie)：
一些實施例係關於式(Ie)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
一些實施例係關於式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(If)： 其中J為CH2、NR18或O，限制條件為若J為NR18或O，則m不為0；及R18為氫或C1-C3烷基。
其他實施例係關於式(If)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ig)： 其中g為0、1或2；h為0、1或2；i為1或2；及j為0、1或2。
其他實施例係關於式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
一些實施例係關於式(Ig)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ih)： 其中各J獨立地為CH或N，限制條件為至少一個J為CH，且另一限制條件為至多一個J為N；n為0、1或2； p為0、1或2；及q為1、2、3或4。
更多實施例係關於式(Ih)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(Ii)： 其中環B為3-6員單環環烷基或3-6員單環雜環烷基；及x為0、1、2或3；及y為0或1。
其他實施例係關於式(Ii)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述之一些實施例係關於式(II)化合物： 其中X為N或CR7；Y為不存在、O、S或NR8；Q及V各自獨立地為C或N，限制條件為Q及V中之至少一者為N，且另一限制條件為，若Q為N，則R1及R2中之至少一者不存在；R1及R4各自獨立地為不存在、氫、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中C1-C6烷基視情況可經鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；R2及R3各自獨立地為不存在、氫、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基或3-7員雜環烷基，其中R2及R3中之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況各自獨立地經一或多個R13基團取代，且另外，其中，R2及R3中之C3-C7環 烷基及3-7員雜環烷基視情況各自獨立地經一或多個R14基團取代；或R1與R2或R2與R3可組合形成C5-C7環烷基環或5-7員雜環烷基環，其中C5-C7環烷基環及5-7員雜環烷基環視情況各自獨立地經一或多個R13基團取代；環A為不存在、C3-C10環烷基、3-10員雜環烷基、C5-C10芳基或5-12員雜芳基；R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基或4-6員雜芳基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基取代；R6為 若環A上之R6之連接點為氮原子，則Z不存在，且若環A不存在或若環A上之R6之連接點為碳原子，則Z為-NR17-； R7為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6員雜芳基，其中C1-C6烷基視情況可經羥基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6員雜芳基視情況可經C1-C3烷基取代；R8為氫或C1-C3烷基；R9及R10各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自為C1-C3烷基，則R9及R10與其所連接之氮一起可組合形成4-7員環，其中該4-7員環視情況經一或多個R14基團取代；R11及R12各自獨立地為氫或C1-C3烷基；各R13獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；各R14獨立地為鹵素、C1-C3烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；R15及R16各自獨立地為氫或C1-C6烷基，其中R15及R16之一者中的C1-C6烷基視情況經-N(R9)(R10)取代；R17為氫或C1-C3烷基；及m為0、1或2，限制條件為若A不存在，則m為2；或其醫藥學上可接受之鹽。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NR8。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7且Y為O。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素、氰基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素或氰基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氟。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氯。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氰基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為4-6員雜芳基，視情況經C1-C3烷基取代。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q及V為N。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Q為N。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中V為N。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基視情況可經鹵素或羥基取代。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或乙基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C3烷氧基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH2F或-C(CH3)2OH。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2不存在。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C4烷基或C3-C4環烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R2為乙基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C6烷基，視情況經羥基、-N(R9)(R10)或3-7員雜環烷基取代，且另外，其中3-7員雜環烷基視情況經C1-C3烷基取代。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C3烷基，視情況經-N(CH3)2或N-嗎啉基取代，且另外，其中N-嗎啉基視情況經甲基取代。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為3-7員雜環烷基，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為四氫呋喃或四氫哌喃。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經甲基取代。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為氫、C1-C3烷基或C3-C7環烷基，且另外，其中C1-C3烷基視情況經羥基、C1-C6烷氧基或-N(R9)(R10)取代。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3不存在。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
一些實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C1-C3烷基。
更多實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲基。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
其他實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代；且其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
一些實施例係關於式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIa)： 其中G為CH或N；及p為1或2。
一些實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH。
一些實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N。
更多實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
更多實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH且p為1。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N且p為2。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在或甲基。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
更多實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
更多實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、環丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
其他實施例係關於式(IIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於其中m為1之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIb)：
其他實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
一些實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、環丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
更多實施例係關於式(IIb)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R5不存在。
一些實施例係關於其中m為0之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIc)： 其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為甲基。
一些實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a為甲基。
一些實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
更多實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5不存在。
更多實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為氫。
其他實施例係關於式(IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為甲基。
一些實施例係關於其中m為0之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IId)：
其他實施例係關於式(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
其他實施例係關於式(IId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中m為0之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIe)：
一些實施例係關於式(IIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
一些實施例係關於式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIf)： 其中J為CH2、NR18或O，限制條件為若J為NR18或O，則m不為0；及R18為氫或C1-C3烷基。
一些實施例係關於式(IIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(I)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIg)： 其中g為0、1或2；h為0、1或2；i為1或2；及j為0、1或2。
一些實施例係關於式(IIg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
更多實施例係關於式(IIg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIh)： 其中各J獨立地為CH或N，限制條件為至少一個J為CH，且另一限制條件為至多一個J為N；n為0、1或2；p為0、1或2；及q為1、2、3或4。
更多實施例係關於式(IIh)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3 烷氧基取代。
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(II)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIi)： 其中環B為3-6員單環環烷基或3-6員單環雜環烷基；及x為0、1、2或3；及y為0或1。
更多實施例係關於式(IIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述之一些實施例係關於式(III)化合物： 其中X為N或CR7；Y為不存在、O、S或NR8；R1及R4各自獨立地為氫、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中C1-C6烷基視情況可經鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；R2為C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基或3-7員雜環烷基，其中R2中之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況經一或多個R13基團取代，且另外，其中R2中之C3-C7環烷基及3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；或R1與R2可組合形成C5-C7環烷基環或5-7員雜環烷基環，其中C5-C7環烷基環及5-7員雜環烷基環視情況經一或多個R13基團取代；環A為不存在、C3-C10環烷基、3-10員雜環烷基、C5-C10芳基或5-12員雜芳基； R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基或4-6員雜芳基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基取代；R6為 若環A上之R6之連接點為氮原子，則Z不存在，且若環A不存在或若環A上之R6之連接點為碳原子，則Z為-NR17-；R7為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6員雜芳基，其中C1-C6烷基視情況可經羥基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6員雜芳基視情況可經C1-C3烷基取代；R8為氫或C1-C3烷基；R9及R10各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自為C1-C3烷基，則R9及R10與其所連接之氮一起可組合 形成4-7員環，其中該4-7員環視情況經一或多個R14基團取代；R11及R12各自獨立地為氫或C1-C3烷基；各R13獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；各R14獨立地為鹵素、C1-C3烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；R15及R16各自獨立地為氫或C1-C6烷基，其中R15及R16之一者中的C1-C6烷基視情況經-N(R9)(R10)取代；R17為氫或C1-C6烷基；及m為0、1或2，限制條件為若A不存在，則m為2；或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NR8。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7且Y為O。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素、氰基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R7為氫、鹵素或氰基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氟。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氟。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氰基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為4-6員雜芳基，視情況經C1-C3烷基取代。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫或C1-C3烷基，其中C1-C3烷基視情況可經鹵素或羥基取代。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基或乙基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為C1-C3烷氧基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CH2F或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2不存在。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C4烷基或C3-C4環烷基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為甲基。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為乙基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C6烷基，視情況經羥基、-N(R9)(R10)或3-7員雜環烷基取代，且另外，其中3-7員雜環烷基視情況經C1-C3烷基取代。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-C3烷基，視情況經-N(CH3)2或N-嗎啉基取代，且另外，其中N-嗎啉基視情況經甲基取代。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為3-7員雜環烷基，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為四氫呋喃或四氫哌喃。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經一或多個選自由鹵素、C1-C3烷基及羥基組成之群之取代基取代。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為吡咯啶，視情況經甲基取代。
更多實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為C1-C3烷基。
一些實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為甲基。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
其他實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環 烷基取代；且其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
一些實施例係關於式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIa)： 其中G為CH或N；及p為1或2。
更多實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH。
更多實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N。
一些實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
一些實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH且p為1。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N且p為2。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在或甲基。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
其他實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基。
更多實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
更多實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、環丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
一些實施例係關於式(IIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於其中m為1之式(III)化合物之任一實施 例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIb)：
更多實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
其他實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
更多實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、環丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
一些實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
更多實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(IIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a不存在。
一些實施例係關於其中m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIc)： 其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為甲基。
更多實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a為甲基。
更多實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a不存在。
其他實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為氫。
其他實施例係關於式(IIIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為甲基。
一些實施例係關於其中m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIId)：
其他實施例係關於式(IIId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
其他實施例係關於式(IIId)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIe)：
更多實施例係關於式(IIIe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
一些實施例係關於式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIf)： 其中 J為CH2、NR18或O，限制條件為若J為NR18或O，則m不為0；及R18為氫或C1-C3烷基。
更多實施例係關於式(IIIf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIg)： 其中g為0、1或2；h為0、1或2；i為1或2；及j為0、1或2。
更多實施例係關於式(IIIg)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
一些實施例係關於式(IIIg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIh)： 其中各J獨立地為CH或N，限制條件為至少一個J為CH，且另一限制條件為至多一個J為N；n為0、1或2；p為0、1或2；及 q為1、2、3或4。
一些實施例係關於式(IIIh)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(III)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIIi)： 其中環B為3-6員單環環烷基或3-6員單環雜環烷基；及x為0、1、2或3；及y為0或1。
一些實施例係關於式(IIIi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
本文所述之一些實施例係關於式(IV)化合物： 其中：X為N或CR7；Y為不存在、O、S或NR8；R1為不存在、氫或C1-C3烷基；R2為不存在、氫、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基或3-7員雜環烷基，其中R2中之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況經一或多個R13基團取代，且另外，其中，R2中之C3-C7環烷基及3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；限制條件為R1或R2中之至少一者不存在；R3為不存在、氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C7環烷基，其中R3中之C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況經一或多個R13基團取代；R4為氫、氰基或C1-C3烷基；環A為不存在、C3-C10環烷基、3-10員雜環烷基、C5-C10芳基或5-12員雜芳基；R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、羥基、二 氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基或4-6員雜芳基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基取代；R6為 若環A上之R6之連接點為氮原子，則Z不存在，且若環A不存在或若環A上之R6之連接點為碳原子，則Z為-NR17-；R7為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6員雜芳基，其中C1-C6烷基視情況可經羥基或C1-C3烷氧基取代，且另外，其中4-6員雜芳基視情況可經C1-C3烷基取代；R8為氫或C1-C3烷基；R9及R10各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各自為C1-C3烷基，則R9及R10與其所連接之氮一起可組合形成4-7員環，其中該4-7員環視情況經一或多個R14基團取 代；R11及R12各自獨立為氫或C1-C3-烷基；各R13獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；各R14獨立地為鹵素、C1-C3烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；R15及R16各自獨立地為氫或C1-C6烷基，其中R15及R16之一者中的C1-C6烷基視情況經-N(R9)(R10)取代；R17為氫或C1-C3烷基；及m為0、1或2，限制條件為若A不存在，則m為2；或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7。
更多實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
更多實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為NR8。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR7且Y為O。
一些實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素、氰基或4-6員雜芳基。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫、鹵素或氰基。
更多實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氟。
一些實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為鹵素，且另外，其中鹵素為氯。
更多實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氰基。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為4-6員雜芳基，視情況經C1-C3烷基取代。
一些實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
其他實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之 鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基，其中C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基或C3-C5環烷基取代；且其中R13獨立地為鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代。
一些實施例係關於式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVa)： 其中G為CH或N；及p為1或2。
一些實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH。
更多實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為N。
更多實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為1。
其他實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中p為2。
其他實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G為CH且p為1。
其他實施例係關於式(IVa)化合物，其中G為N且p為2。
一些實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自獨立地為不存在或甲基。
其他實施例係關於式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
一些實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基。
其他實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
其他實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基、環丙基、-(CH2)-三氟甲基或-(CH2)-OCH3。
其他實施例係關於式(IVa)化合物，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
一些實施例係關於其中m為1之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVb)：
更多實施例係關於式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、C1-C3烷基、二氟甲基、三氟甲基、-(CH2)-三氟甲基或環丙基。
其他實施例係關於式(Ia)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、鹵素、三氟甲基、C1-C3烷氧基或4-6員雜芳基。
一些實施例係關於式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、環丙基、-(CH2)-OCH3或-(CH2)-三氟甲基。
其他實施例係關於式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為-CH2OH、-CH(CH3)OH或-C(CH3)2OH。
其他實施例係關於式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a不存在。
一些實施例係關於其中m為0之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVc)： 其中R5及R5a各自獨立地為不存在、三氟甲基、C1-C3烷基或C3-C5環烷基。
一些實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為甲基。
更多實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5a為甲基。
其他實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a不存在。
其他實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受 之鹽，其中R5a不存在。
一些實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為氫。
其他實施例係關於式(IVc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R17為甲基。
一些實施例係關於其中m為0之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVd)：
其他實施例係關於式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
其他實施例係關於式(IVd)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
一些實施例係關於其中m為0之式(IV)化合物之任一實施 例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVe)：
一些實施例係關於式(IVe)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氟。
一些實施例係關於式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVf)： 其中J為CH2、NR18或O，限制條件為若J為NR18或O，則m不 為0；及R18為氫或C1-C3烷基。
其他實施例係關於式(IVf)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVg)： 其中g為0、1或2；h為0、1或2；i為1或2；及j為0、1或2。
一些實施例係關於式(IVg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1- C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
一些實施例係關於式(IVg)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVh)： 其中各J獨立地為CH或N，限制條件為至少一個J為CH，且另一限制條件為至多一個J為N；n為0、1或2；p為0、1或2；及q為1、2、3或4。
一些實施例係關於式(IVh)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
其他實施例係關於其中Y不存在且m為0之式(IV)化合物之任一實施例之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IVi)： 其中環B為3-6員單環環烷基或3-6員單環雜環烷基；及x為0、1、2或3；及y為0或1。
一些實施例係關於式(IVi)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5及R5a各自獨立地為不存在、氟、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基，其中C1-C3烷基視情況經羥基或C1-C3烷氧基取代。
在一些實施例中，化合物係選自：N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；N-[順-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-[(1S)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{反-3-乙基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]氮雜環丁烷-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(2R)-2-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]嗎啉-4-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(2S)-2-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]嗎啉-4-基}丙-2-烯-1-酮；1-[(3S,4S)-3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；4-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；N-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-乙基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；1-[(3R,4R)-3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-[3-({2-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-(3-{[2-(1H-吡唑-3-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；1-[4-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-[3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺； N-{3-[(2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；4-[(1-丙烯醯基-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；1-[4-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-{3-[(2-{[1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；4-{[反-1-丙烯醯基-4-環丙基吡咯啶-3-基]甲氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；4-{[反-1-丙烯醯基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-基]甲氧基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；N-{3-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]苯基}丙-2-烯醯胺；4-{[1-(乙烯基磺醯基)-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基]氧基}-N- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺；N-{3-[(2-{[3-(甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-氟-5-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-3-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-{3-[(2-{[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺；N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-9H-嘌呤-6-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[(順)3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-9H-嘌呤-6-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-[(反)3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-9H-嘌呤-6- 基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)-2-側氧基乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-[2-氟-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-[(3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(1R,5S,6s)-6-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基]丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-[({2-[(3-乙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；N-[順-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-3-甲基環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-[(3aR,6aS)-5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-羥基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(甲氧基乙基)吡 咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-(反-3-{[5-氯-2-({1-[3-(二甲基丙基)-2-羥基丙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)-N-甲基丙-2-烯醯胺；1-(2-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)丙-2-烯-1-酮；N-[(1S,3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環戊基]丙-2-烯醯胺；4-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]胺基}-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；1-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-[反-3-({5-氯-2-[(3-氰基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(反)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-氟吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1- 酮；1-[(3aS,6aS)-5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3a-羥基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-甲基-N-[反-3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[5-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-{(3S,4S)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-基} 丙-2-烯-1-酮；N-(反-3-{[5-氯-2-(1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)-N-甲基丙-2-烯醯胺；{4-[(4-{[(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基]甲氧基}-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-1H-吡唑-1-基}乙腈；N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；N-甲基-N-[反-3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-[(3R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-[反-3-({5-氯-2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；1-[(3aR,6aS)-5-{5-氯-2-[(3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4R)-3-{[(5-氯-2-{[1-(2-羥基丙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲氧基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮； 1-[(3R,4R)-3-{[(5-氯-2-{[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲氧基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3S)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4R)-3-({[5-氯-2-({1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}甲基)-4-甲氧基吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-(3-{[2-({3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)丙-2-烯醯胺；1-[3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)氮雜環丁烷-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-(2-氟-3-{[2-({1-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-(3-氟-5-{[2-({1-[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；N-[順-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯 胺；1-[(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；1-(2-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-6-氧雜-2,9-二氮雜螺[4.5]癸-9-基)丙-2-烯-1-酮；N-[反-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基環丁基]丙-2-烯醯胺；N-[順-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)-1-甲基環丁基]丙-2-烯醯胺；{4-[(4-{[(3R,4R)-1-丙烯醯基-4-甲氧基吡咯啶-3-基]甲氧基}-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基]-3-甲基-1H-吡唑-1-基}乙腈；N-{反-3-[(5-氯-2-{[1-(氰基甲基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}-N-甲基丙-2-烯醯胺；及1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，化合物係選自：1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；及1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基] 吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
一些實施例係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物之任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
更多實施例係關於一種治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽之組合物。
其他實施例係關於一種治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物之任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
其他實施例係關於治療異常細胞生長之方法，其中異常細胞生長為癌症。
其他實施例係關於治療癌症之方法，其中癌症係選自由以下組成之群：基底細胞癌、神經管胚細胞瘤癌症、肝癌、橫紋肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿 管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹膠質瘤及垂體腺瘤或一或多種上述癌症之組合。
其他實施例係關於治療肺癌之方法，其中肺癌為非小細胞肺癌。
本文中可使用以下縮寫：Ac(乙醯基)；APCI(原子壓力化學電離)；Boc(第三丁氧基羰基)；Boc2O(二碳酸二-第三丁酯)；BrettPhos鈀環(氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II))；DCC(1,3-二環己基碳化二亞胺)；DCM(二氯甲烷)；Deoxo-Fluor®(雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫)；DIAD(偶氮二甲酸二異丙酯)；DIEA(二異丙基乙胺)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMAP(4-二甲基胺基吡啶)；DMEM(杜貝科氏改良伊格爾氏培養基)；DMF(二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；DPPA(疊氮化磷酸二苯酯)；eq(當量)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；Et2O(乙醚)；FBS(胎牛血清)；HATU(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基)；HMDS(雙(三甲基矽烷基)胺，其亦稱為六甲基二矽氮烷或六甲基二矽氧烷)；HOAc(乙酸)；HPLC(高效液體層析)；iPr(異丙基)；iPrMgCl(氯化異丙基鎂)；iPrOH(異丙醇)；KHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺化鉀)；LAH(氫化鋰鋁)；LCMS(液體層析-質譜法)；LiHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺 化鋰)；Me(甲基)；MeOH(甲醇)；MeCN(乙腈)；N(標準)；N/A(未獲得)；NaHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺化鈉)；N/D(未測定)；NIS(N-碘基丁二醯亞胺)；NMM(N-甲基嗎啉)；NMR(核磁共振)；Pd2(dba)3(參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))；PG(保護基)；Ph(苯基)；PhI(OAc)2(二乙酸碘苯)；psi(磅/平方吋)；Rf(滯留係數)；RPMI(羅斯威爾派克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute))；rt(室溫)；sat.(飽和)；SCX(強陽離子交換)；SEM(2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基)；SEM-Cl(2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物)；SFC(超臨界流體層析)；TBAF(氟化四丁銨)；TBDPS(第三丁基二苯基矽烷基)；TBS(第三丁基二甲基矽烷基)；t-BuXPhos鈀環(氯[2-二-第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)；TFA(三氟乙酸鹽)；THF(四氫呋喃)；TLC(薄層分析法)；甲苯(甲基苯)；甲苯磺醯基(對-甲苯磺醯基)；及Xantphos(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)。
如本文所用，術語「鹵素」係指氟、氯、溴或碘原子，或氟、氯、溴或碘基。另外，術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。術語氟、氟基及F例如在本文中視為等效的。
如本文所用，術語「烷基」係指具有直鏈或分支鏈部分的飽和一價烴基，在某些實施例中，其含有1至6個或1至3個碳原子。術語「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烷基。術語「C1-C6烷基」在其定義內包括術語「C1-C3烷基」及「C1-C4烷基」。烷基實 例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基及其類似基團。
如本文所用，術語「烯基」係指具有至少1個碳碳雙鍵的飽和一價烴基，在某些實施例中，其含有2至6個碳原子。烯基包括直鏈部分與分支鏈部分。術語「C2-C6烯基」係指含有2至6個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烯基。雙鍵可為或可不為連至另一個基團之連接點。烯基包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-己烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「炔基」係指具有至少1個碳碳參鍵的飽和一價烴基，在某些實施例中，其含有2至6個碳原子。炔基包括直鏈部分與分支鏈部分。術語「C2-C6炔基」係指含有2至6個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的炔基。參鍵可為或可不為連至另一個基團之連接點。炔基包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-甲基-2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-己炔基及其類似基團。
如本文所用，術語「烷氧基」係指單鍵鍵結至氧原子的烷基。烷氧基連至分子之連接點係經由氧原子。烷氧基可以烷基-O-表示。術語「C1-C6烷氧基」係指含有1至6個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分的烷氧基。烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、 己氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「環烷基」係指單環、稠合或橋接之二環或三環碳環，在某些具體實例中，其含有3個至10個碳原子。如本文所用，環烷基環視情況可含有1個或2個雙鍵。術語「環烷基」亦包括螺環烷基，包括經單個原子連接的多環系統。術語「C3-C10環烷基」、「C3-C7環烷基」、「C3-C4環烷基」、「C3-C5環烷基」及「C5-C7環烷基」分別含有3至10個、3至7個、3至4個、3至5個及5至7個碳原子。環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、二環[2.2.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[5.2.0]壬基、金剛烷基及其類似基團。
如本文所用，術語「雜環烷基」係指非芳族、單環、稠合或橋接之二環或三環或螺環基團，在某些具體實例中，其含有總共3至10個環原子，其中1至4個環原子為獨立選自氮、氧及硫之雜原子，且硫原子視情況可用1或2個氧原子氧化，剩餘環原子為碳，其限制條件為此等環系統可不含有兩個鄰接氧原子或兩個鄰接硫原子。雜環烷基環亦可在任一可利用之碳原子上經側氧基(=O)取代。該等環亦可具有一或多個雙鍵。此外，若可行，則此等基團可經由碳原子或雜原子鍵結至本文所揭示之其餘實施例化合物上。術語「3-10員雜環烷基」、「3-7員雜環烷基」及「4-6員雜環烷基」分別含有3至10個、3至7個及3至6個碳原子。飽和雜環烷基實例包括(但不限於)：
適當的部分不飽和雜環烷基實例包括(但不限於)：
如本文所用，術語「芳基」係指衍生自芳族烴的基團，在某些具體實例中，芳族烴含有5至10個碳原子。術語「C5-C10芳基」含有5至10個碳原子。此等基團之實例包括(但不限於)苯基及萘基。術語「芳基」亦包括稠合之多環芳族環系統，其中芳族環稠合至一或多個環。實例包括(但不限於)1-萘基、2-萘基、1-蒽基及2-蒽基。如本文所用，術語「芳基」之範疇內亦包括芳族環稠合至一或多個非芳族環的基團，諸如茚滿基、啡啶基或四氫萘基，其中連接基團或連接點位於芳族環上。
如本文所用，術語「雜芳基」係指芳族單環或二環雜環基團，其環中具有總共5至12個原子，含有2至9個碳原子及1至4個各自獨立選自氮、氧及硫的雜原子，其限制條件為該基團之環不能含有兩個鄰接氧原子或兩個鄰接硫原子。術語「5-12員雜芳基」及「4-6員雜芳基」分別含有5至12個環原子及4至6個環原子。雜芳基包括苯并稠環系統。雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三 唑基、噁二唑基、呋呫基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋呫基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基、啉基、酞嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、喋啶基及其類似基團。
如本文所用，術語「5-12員雜芳基」之範疇內亦包括苯并稠合之不飽和氮雜環，其係指其中雜原子環稠合至一或多個芳族環的雜環基團。實例包括(但不限於)吲哚啉基、異吲哚啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
除非另有說明，否則如本文所用，術語「治療」意謂逆轉、減輕、抑制進展或預防該術語所適用之病症或病狀，或該病症或病狀之一或多種症狀。除非另有說明，否則如本文中所用，術語「治療」係指治療行動，如上文剛剛對「治療」所定義。
如本文所用，「有效」量係指物質、藥劑、化合物或組合物單獨或與其他藥劑或物質組合，以單次劑量或多次劑量方案給予之量，此量足以降低疾病症候群之嚴重度、增加無疾病症候群時期之頻率及持續時間，或預防因罹患疾病所致之功能障礙或失能。一般技術者能夠根據諸如個體體型、個體症狀嚴重度及所選特定組合物或投藥路徑之因素確定此等量。個體可為人類或非人類哺乳動物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其他低等靈長目動物)。
本文所揭示之實施例包括經同位素標記之化合物，其與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所述之彼等物相同，但其中一或多個原子已經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子置換。可併入本文所揭示實施例之化合物中之同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，諸如分別為(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所述化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽屬於本發明實施例之範疇內。本文所揭示之實施例之某些同位素標記化合物，例如合併諸如3H及14C之放射性同位素的彼等物，適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化同位素(亦即3H)及碳14同位素(亦即14C)因其易於製備及可偵測性而尤其較佳。此外，用諸如氘(亦即2H)之較重同位素置換由於更大的代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少所需劑量，且因此在一些情況下可為較佳。本文所揭示實施例之同位素標記化合物通常可藉由執行下文流程及實例及製備中所揭示之程序，藉由用容易獲得之同位素標記試劑取代非同位素標記試劑來製備。
一些實施例係關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
一些實施例亦關於本文所述化合物之醫藥學上可接受之 酸加成鹽。適當酸加成鹽係由形成無毒鹽之酸形成。適當酸加成鹽(亦即，含有藥理學可接受之陰離子)之非限制實例包括(但不限於)乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽(xinofoate salt)。
其他實施例係關於本文所述化合物之鹼加成鹽。適當的鹼加成鹽係由形成無毒鹽之鹼形成。適當鹼式鹽之非限制實例包括鋁、精胺酸、本乍生、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、賴胺酸、鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
呈鹼性的本文所述化合物能夠與不同的無機酸及有機酸形成多種鹽。可用於製備本文所述之此等鹼性化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒酸加成鹽的酸， 例如含有藥理學可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸)]鹽。包括鹼性部分(諸如胺基)的本文所述化合物可與除上述酸之外的不同胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。
可作為試劑用於製備本文所述化合物之呈酸性之彼等化合物之醫藥學上可接受之鹼式鹽的化學鹼為可與此等化合物形成無毒鹼式鹽的鹼。該等無毒鹼式鹽包括(但不限於)衍生自諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂)之此等藥理學上可接受之陽離子的鹼式鹽；銨或水溶性胺加成鹽，諸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，及低碳烷醇銨及醫藥學上可接受之有機胺的其他鹼式鹽。
本文所述之實施例之化合物包括本文所述化合物之所有立體異構體(例如順式及反式異構體)及所有光學異構體(例如R及S對映異構體)，以及此等異構體之外消旋混合物、非對映異構體混合物及其他混合物。雖然本發明申請專利範圍之範疇內涵蓋所有立體異構體，但熟習此項技術者將認識到特定立體異構體可為較佳。
在一些實施例中，本文所述化合物可以多種互變異構形式存在，包括烯醇與亞胺形式，及酮與烯胺形式，及其凡何異構體及混合物。所有此等互變異構形式均包括於本發明實施例之範疇內。互變異構體以一組互變異構體於溶液中之混合物形式存在。在固體形式中，通常以一種互變異構體占主導。即使描述一種互變異構體，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構體。
本發明實施例亦包括本文所述化合物之滯轉異構體。滯轉異構體係指可分離為旋轉受限異構體之化合物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如，半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合鹽之回顧，參見Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use,Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。製備本文所述化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法已為熟習此項技術者所知。
術語「溶劑合物」在本書中用於描述一種分子錯合物，其包含本文所述化合物及一或多個醫藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。
本文所述化合物亦可以未溶劑化及溶劑化形式存在。因此，一些實施例係關於本文所述化合物之水合物及溶劑合物。
含有一或多個不對稱碳原子的本文所述化合物可以兩種或兩種以上立體異構體形式存在。在本文所述化合物含有烯基或伸烯基的情況下，順式/反式(Z/E)凡何異構體為可行的。在結構異構體可經由低能障互相轉化的情況下，可 發生互變異構(『互變異構』)。含有例如亞胺基、酮基或肟基的本文所述化合物可採取質子互變異構的形式，或含有芳族部分的化合物可採取價互變異構的形式。單一化合物可展現一種以上類型的異構。
本發明實施例之範疇內包括本文所述化合物之所有立體異構體、凡何異構體及互變異構體形式，包括展現一種以上類型之異構的化合物，及其一或多者之混合物。亦包括其中平衡離子為光學活性之酸加成鹽或鹼式鹽，例如d-乳酸鹽或l-離胺酸鹽；或外消旋物，例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸鹽。
順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析法及分步結晶法)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體的習知技術包括自適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析法(HPLC)對外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)進行解析。
或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適合的光學活性化合物(例如醇，或在本文所述化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構體混合物可藉由層析法及/或分步結晶法來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法使非對映異構體中之一者或兩者轉化為相應純對映異構體。
除非另有說明，否則如本文所用之「異常細胞生長」係指獨立於正常調節機制之細胞生長(例如喪失接觸抑制)。 此包括以下異常生長：(1)藉由表現突變酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶而增殖之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其他增生性疾病的良性及惡性細胞，其中發生異常酪胺酸激酶活化；(3)因受體酪胺酸激酶而增殖之任何腫瘤；(4)因異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化而增殖之任何腫瘤；及(5)其他增生性疾病的良性及惡性細胞，其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，包含向哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物。
在其他實施例中，異常細胞生長為癌症。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或兩種或兩種以上上述癌症之組合。
其他實施例係關於治療哺乳動物之癌性實體腫瘤的方 法。一些實施例係關於治療哺乳動物之癌性實體腫瘤，包含向哺乳動物投與有效治療該癌性實體腫瘤之量的本文所述化合物。
在其他實施例中，癌性實體腫瘤為乳房、肺、結腸、腦、前列腺、胃、胰臟、卵巢、皮膚(黑素瘤)、內分泌腺、子宮、睪丸或膀胱實體腫瘤。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物與抗腫瘤藥劑之組合，抗腫瘤藥劑選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素類、抗激素及抗雄激素。
更多實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物及醫藥學上可接受之載劑。
其他實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在此方法之一個實施例中，異常細胞生長為癌症，包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇 金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或一或多種上述癌症之組合。在一個實施例中，方法包含向哺乳動物投與有效治療該癌性實體腫瘤之量的本文所述化合物。在一個較佳實施例中，實體腫瘤為乳房、肺、結腸、腦、前列腺、胃、胰臟、卵巢、皮膚(黑素瘤)、內分泌腺、子宮、睪丸及膀胱癌實體腫瘤。
在該方法之另一個實施例中，該異常細胞生長為良性增生性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與抗腫瘤藥劑之組合，抗腫瘤藥劑選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
其他實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的醫藥組合物，包含有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合 物或前藥及醫藥學上可接受之載劑。在該組合物之一個實施例中，該異常細胞生長為癌症，包括(但不限於)肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌症、胃癌、結腸癌、乳腺癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤或一或多種上述癌症之組合。在該醫藥組合物之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與另一種抗腫瘤藥劑之組合，抗腫瘤藥劑選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、輻射、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。一些實施例涵蓋治療異常細胞生長的醫藥組合物，其中該組合物包括有效治療異常細胞生長的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物 或水合物，及選自由以下組成之群的另一種抗腫瘤藥劑：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒素、抗激素及抗雄激素。
仍有更多實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之與血管生成有關之病症的方法，包含向該哺乳動物投與有效治療該病症之量的如上文定義之本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，與一或多種上列抗腫瘤藥劑之組合。此等病症包括癌性腫瘤，諸如黑素瘤；眼病，諸如年齡相關性黃斑變性、推測眼部組織漿菌症候群及增生性糖尿病性視網膜病所引起之視網膜新血管生成；類風濕性關節炎；骨質流失病症，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)、惡性病體液性高鈣血症、腫瘤轉移至骨所引起之高鈣血症及、由糖皮質激素治療誘發之骨質疏鬆症；冠狀再狹窄；及某些微生物感染，包括與微生物病原體相關之感染，該等微生物病原體選自腺病毒、漢坦病毒(hantavirus)、伯氏疏螺旋體菌(Borrelia burgdorferi)、耶氏桿菌屬(Yersinia spp.)、百日咳博德氏桿菌(Bordetella pertussis)及A族鏈球菌(group A Streptococcus)。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法(及醫藥組合物)，包含聯合起來有效治療該異常細胞生長之量的本文所述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合 物或水合物與一或多種選自以下之物質的組合：抗血管生成藥劑、信號轉導抑制劑(例如，抑制調節分子藉以控制細胞生長、分化及生存之基本過程的細胞內通信方式)及抗增生藥劑。
在本文所述之方法及醫藥組合物中，抗血管生成藥劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑，可配合本文所述化合物使用。有效COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(塞內昔布(celecoxib))、Bextra(伐地昔布(valdecoxib))、帕拉昔布(paracoxib)、Vioxx(羅非昔布(rofecoxib))及Arcoxia(依託昔布(etoricoxib))。有效基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利申請案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利申請案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998 年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、英國專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)及歐洲專利申請案780,386(1997年6月25日公開)中，該等案均以全文引用之方式併入本文中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為具有很小或不具有抑制MMP-1之活性之彼等抑制劑。更佳為相對於其它基質金屬蛋白酶(亦即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2及/或MMP-9的彼等抑制劑。
與本文所述化合物組合使用之MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及以下化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥醯胺；(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基)-胺基]-丙酸； 4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥醯胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-3-甲酸羥醯胺；(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥醯胺；3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥醯胺；及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥醯胺；及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
VEGF抑制劑，例如舒癌特(sutent)及阿西替尼(axitinib)，亦可與本文所述化合物組合。VEGF抑制劑描述於以下文獻中：例如WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5,834,504(1998年11月10日頒予)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5,883,113 (1999年3月16日頒予)、美國專利5,886,020(1999年3月23日頒予)、美國專利5,792,783(1998年8月11日頒予)、美國專利第US 6,653,308號(2003年11月25日頒予)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)及WO 98/02437(1998年1月22日公開)，所有該等文獻均以全文引用的方式併入本文中。一些特定VEGF抑制劑之其他實例為：IM862(Cytran Inc.of Kirkland,Washington,USA)；癌思停(Avastin)，一種抗VEGF單株抗體(Genentech,Inc.of South San Francisco,California)；及安吉酶(angiozyme)，一種得自Ribozyme(Boulder,Colorado)及Chiron(Emeryville,California)之合成核糖核酸酶。
ErbB2受體抑制劑，諸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及單株抗體AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.of The Woodlands,Texas,USA)及2B-1(Chiron)，可與本文所述化合物組合投與。此等erbB2抑制劑包括賀癌平(Herceptin)、2C4及帕妥珠單抗(pertuzumab)。該等erbB2抑制劑包括以下文獻中所述者：WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5,587,458(1996 年12月24日頒予)及美國專利5,877,305(1999年3月2日頒予)，該等文獻各以全文引用之方式併入本文中。適用於本文所述之實施例中的ErbB2受體抑制劑亦描述於美國臨時申請案第60/117,341號(1999年1月27日申請)及美國臨時申請案第60/117,346號(1999年1月27日申請)中，兩者均以全文引用的方式併入本文中。其他erbb2受體抑制劑包括TAK-165(Takeda)及GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
各種其他化合物，諸如苯乙烯衍生物，亦顯示具有酪胺酸激酶抑制特性，且已鑑別出一些酪胺酸激酶抑制劑為erbB2受體抑制劑。近年來，五個歐洲專利公開案，亦即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)及EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)，提及某些二環衍生物，特定而言，喹唑啉衍生物，其具有因其酪胺酸激酶抑制特性所產生的抗癌特性。又，世界專利申請案WO 92/20642(1992年11月26日公開)提及某些雙-單及雙環芳基及雜芳基化合物為適用於抑制異常細胞增殖的酪胺酸激酶抑制劑。世界專利申請案WO 96/16960(1996年6月6日公開)、WO 96/09294(1996年3月6日公開)、WO 97/30034(1997年8月21日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)及WO 98/02438(1998年1月22日公開)亦提及經取代之雙環雜芳族衍生物為可用於相同目的的酪胺酸激酶抑制劑。提及抗癌化合物之其他專利 申請案為世界專利申請案WO 00/44728(2000年8月3日公開)、EP 1029853A1(2000年8月23日公開)及WO 01/98277(2001年12月12日公開)，所有該等案均以引用的方式全文併入本文中。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑可與本發明之化合物組合投與。此等EGFR抑制劑包括吉非替尼(gefinitib)、埃羅替尼、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)及達康替尼(dacomitinib)。EGFR之單株抗體抑制劑，諸如西妥昔單抗(cetuximab)，亦可與本發明化合物組合。
c-Met抑制劑可與本發明化合物組合投與。此等c-Met抑制劑包括克里唑替尼(crizotinib)及ARQ-197。c-Met之單株抗體抑制劑，諸如METMab，亦可與本發明化合物組合。
可聯合本文所述化合物使用的其他抗增生藥劑包括法呢基蛋白轉移酶抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr抑制劑，包括以下美國專利申請案中所揭示且主張之化合物：09/221946(1998年12月28日申請)；09/454058(1999年12月2日申請)；09/501163(2000年2月9日申請)；09/539930(2000年3月31日申請)；09/202796(1997年5月22日申請)；09/384339(1999年8月26日申請)；及09/383755(1999年8月26日申請)；以及以下美國臨時專利申請案中所揭示且主張之化合物：60/168207(1999年11月30日申請)；60/170119(1999年12月10日申請)；60/177718(2000年1月21日申請)；60/168217(1999年11月30日申請)，及60/200834(2000年5月1日申請)。上述專利申請案及臨時專利申請案各以全文引用的方式併入本文中。
本文所述化合物亦可聯合適用於治療異常細胞生長或癌症的其他藥劑使用，包括但不限於能夠增強抗腫瘤免疫反應的藥劑，諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體，及能夠阻斷CTLA4的其他藥劑；以及抗增生藥劑，諸如其他法呢基蛋白轉移酶抑制劑，例如上文「先前技術」章節所提及之參考文獻中所述的法呢基蛋白轉移酶抑制劑。可用於本發明實施例中之特定CTLA4抗體包括美國臨時申請案60/113,647(1998年12月23日申請)中所述之抗體，該案以全文引用之方式併入本文中。
本文所述化合物可作為單一療法應用或可包括一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自以下之彼等物：例如有絲分裂抑制劑，例如長春花鹼(vinblastine)；烷基化劑，例如順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；抗代謝物，例如5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、卡培他濱(capecitabine)、阿糖胞苷(cytosine arabinoside)及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素(adriamycin)及博萊黴素(bleomycin)；酵素，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，諸如諾瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬(tamoxifen))，或例如抗雄激素，諸如可蘇多(Casodex)(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。
本文所述化合物可單獨或與多種抗癌藥劑或支援性護理藥劑中之一或多者組合使用。舉例而言，本文所述化合物可聯合細胞毒性劑使用，例如選自由以下組成之群的一或多者：喜樹鹼、伊立替康鹽酸鹽(irinotecan HCl)(開普拓(Camptosar))、艾特咔林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(艾倫斯(Ellence))、多西他賽(docetaxel)(剋癌易(Taxotere))、太平洋紫杉醇、利妥昔單抗(rituximab)(美羅華(Rituxan))、貝伐單抗(bevacizumab)(癌思停)、伊馬替尼甲磺酸鹽(imatinib mesylate)(基利克(Gleevac))、爾必得舒(Erbitux)、吉非替尼(艾瑞莎(Iressa))及其組合。一些實施例亦涵蓋本文所述化合物與激素療法一起使用，例如依西美坦(exemestane)(諾曼癌素(Aromasin))、路普隆(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(安美達(Arimidex))、他莫昔芬檸檬酸鹽(諾瓦得士)、特雷斯他(Trelstar)及其組合。此外，一些實施例提供單獨的本文所述化合物或本文所述化合物與一種或多種支援性護理產品之組合，例如選自由以下組成之群的產品：非格司亭(Filgrastim)(優保津(Neupogen))、昂丹司瓊(ondansetron)(樞複寧(Zofran))、法安明(Fragmin)、普羅克里特(Procrit)、歐立舒(Aloxi)、止敏吐(Emend)或其組合。該等聯合治療可藉由同時、依序或分別給予個別治療組分而達成。
本文所述化合物可聯合抗腫瘤藥劑、烷基化劑、抗代謝物、抗生素、植物來源之抗腫瘤藥劑、喜樹鹼衍生物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑使 用。就此而言，以下為可聯合本文所述化合物使用之第二藥劑實例之非限制性清單。
烷基化劑包括(但不限於)氮芥N-氧化物(nitrogen mustard N-oxide)、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡巴醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕齊醌(apaziquone)、布羅斯辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡氮芥(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡膦醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺、KW-2170、馬磷醯胺(mafosfamide)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位型烷基化化合物包括(但不限於)順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、樂巴鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑或沙鉑(satrplatin)。
抗代謝物包括(但不限於)胺甲蝶呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核苷(6-mercaptopurine riboside)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、5-氟尿嘧啶單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合、喃氟啶(tegafur)、UFT、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷奧克福斯(cytarabine ocfosfate)、依諾他濱(enocitabine)、S-1、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉賓(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱、克拉屈濱(cladribine)、克羅拉濱(clofarabine)、地西他濱 (decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷(ethynylcytidine)、阿糖胞苷、羥基脲、TS-1、美法侖、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、奧克福斯(ocfosfate)、佩美曲塞二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、吡利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、三艾平(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼、長春瑞濱(vinorelbine)；或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯)-L-麩胺酸。
抗生素包括(但不限於)阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、氨柔比星(amrubicin)、蒽環黴素(annamycin)、博萊黴素、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星、加柔比星(galarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新抑癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、斯替瑪拉(stimalamer)、鏈佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)或淨司他丁(zinostatin)。
激素治療劑，例如依西美坦(諾曼癌素)、路普隆、阿那曲唑(安美達)、度骨化醇(doxercalciferol)、法倔唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)；抗雌激素，諸如檸檬酸他莫昔芬(諾瓦得士)及氟維司群(fulvestrant)、特雷斯 他、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)(弗隆(Femara))；或抗雄激素；諸如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、美服培酮(mifepristone)、尼魯米特(nilutamide)、可蘇多®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)及其組合。
植物源抗腫瘤物質包括例如選自有絲分裂抑制劑之彼等物，例如長春花鹼、多西他賽(剋癌易)及太平洋紫杉醇。
細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括一或多種選自由以下組成之群之藥劑：阿柔比星(aclarubicn)、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟莫替康(diflomotecan)、鹽酸伊立替康(開普拓)、艾特咔林、表柔比星(艾倫斯)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉瑪替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、匹克生瓊(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟泊苷(tafluposide)、拓朴替康(topotecan)及其組合。
免疫藥物包括干擾素及多種其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a或干擾素γ-n1。其他藥劑包括PF3512676、非格司亭、香菇多糖(lentinan)、裂襇多糖(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地介白素(aldesleukin)、阿來組單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、 達利珠單抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索納明(tasonermin)、泰克魯金(tecleukin)、胸腺素(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維魯利嗪(Virulizin)、Z-100、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、帕尼單抗(pemtumomab)、普羅文(Provenge)。
生物反應調節劑為調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑。此等藥劑包括雲芝素(krestin)、香菇多糖、西佐糖(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)或烏苯美司。
其他抗癌劑包括阿利維A酸(alitretinoin)、安普利金(ampligen)、阿曲森坦(atrasentan)、蓓薩羅丁(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、鈣三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、菲那雄胺(finasteride)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、左天冬醯胺酶(l-asparaginase)、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培加帕酶(pegaspargase)、噴司他汀、他紮羅汀(tazarotne)、TLK-286、萬珂(Velcade)、特羅凱(Tarceva)或維甲酸(tretinoin)。
其他抗血管生成化合物包括阿維A(acitretin)、芬維A胺 (fenretinide)、薩力多胺(thalidomide)、唑來磷酸(zoledronic acid)、血管抑制素、海洋環肽(aplidine)、西侖吉肽(cilengtide)、考布他丁A-4(combretastatin A-4)、內皮抑制素、鹵夫酮(halofuginone)、瑞馬司他(rebimastat)、瑞姆瓦(removab)、雷米德(Revlimid)、角鯊胺(squalamine)、烏克潤(ukrain)及維他辛(Vitaxin)。
鉑配位化合物包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。
喜樹鹼衍生物包括(但不限於)喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、艾特咔林及拓朴替康。
酪胺酸激酶抑制劑包括例如艾瑞莎及SU5416。
抗體包括例如賀癌平、爾必得舒、癌思停及利妥昔單抗。
干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a或干擾素γ-n1。
生物反應調節劑包括調節活生物體之防禦機制或組織細胞之生物反應(諸如存活、生長或分化)以引導其具有抗腫瘤活性的藥劑。此等藥劑包括例如雲芝素、香菇多糖、西佐糖、畢西巴尼及烏苯美司。
其他抗腫瘤藥劑包括例如米托蒽醌、左天冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他汀及維甲酸。另外，PI3K抑制劑及靶向RAS之癌症療法可與本文所述化合物組合。
一些實施例亦關於一種藥物組合物，其包含如上文中所定義的式I、式II、式III或式IV化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑結合。
其他實施例係關於一種藥物組合物，其包含如上文中所定義的式I、式II、式III或式IV化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之混合。
對於上述治療用途，所投劑量當然可隨所用化合物、投藥方式、所需治療及適應症而變。式I、式II、式III或式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽之日劑量範圍可為1 mg至1 g，較佳為1 mg至250 mg，更佳為10 mg至100 mg。
本發明實施例亦包括持續釋放型組合物。
投與本文所述化合物(下文中稱「活性化合物」)可藉由能夠將化合物遞送至作用位點的任何方法來實現。該等方法包括經口路徑、十二指腸內路徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部投藥及直腸投藥。
活性化合物可以單獨療法施用或可包括一或多種其他抗腫瘤物質，例如選自以下之彼等物：例如有絲分裂抑制劑，例如長春花鹼；烷基化劑，例如順鉑、卡鉑及環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟脲嘧啶、阿糖胞苷及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物之一，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6- 基甲基)-N-甲基胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿黴素及博萊黴素；酵素，例如干擾素；及抗激素，例如抗雌激素，諸如諾瓦得士®(他莫昔芬)，或例如抗雄激素，諸如可蘇多®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)。該等聯合治療可藉由同時、依序或分別給予個別治療組分而達成。
該醫藥組合物可呈例如適於經口投藥之形式，如錠劑、膠囊劑、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液、懸浮液；適於非經腸注射之形式，如無菌溶液、懸浮液或乳液；適於局部投藥之形式，如軟膏劑或乳膏劑；或適於直腸投藥之形式，如栓劑。醫藥組合物可為適於單次投與精確劑量之單位劑型。藥物組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及作為活性成分的本文所述化合物。另外，醫藥組合物可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，該等劑型可經適當緩衝。
適當醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。必要時，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些錯合矽酸鹽)以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。另外，潤滑劑(諸如硬脂 酸鎂、十二烷基硫酸鈉及滑石)通常適用於製錠目的。相似類型之固體組合物亦可以軟質及硬質填充明膠膠囊使用。對此較佳材料包括乳糖及高分子量聚乙二醇。當經口投藥需要水性懸浮液或酏劑時，可將其中活性化合物與各種甜味劑或調味劑、著色劑或染料及(必要時)乳化劑或懸浮劑與稀釋劑(諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起合併。
下文提供之實例及製備進一步說明且例示本文所述化合物及製備此等化合物之方法。本文所述實施例之範疇決不受以下實例及製備限制。在以下實例中，除非另有說明，否則具有單一對掌性中心的分子係以外消旋混合物存在。除非另有說明，否則具有兩個或兩個以上對掌性中心的分子係以非對映異構體之外消旋混合物存在。單一對映異構體/非對映異構體可由熟習此項技術者已知之方法獲得。
在所示實例中，在基於HPLC之層析純化期間，由於移動相添加劑，偶而分離鹽形式。在此等情況下，分離鹽(諸如甲酸鹽、三氟乙酸鹽及乙酸鹽)且不進一步處理而測試。應認知，一般技術者將能夠用標準方法(諸如使用離子交換管柱，或使用弱鹼水溶液進行簡單鹼性萃取)獲得自由鹼形式。
一般而言，本文所述化合物可藉由化學技術中已知的方法製備，尤其根據本文中所含之說明加以製備。為進一步特別展示實施例，提供用於製備本文所述化合物的某些方法且說明於下文提供的反應流程及實驗章節中。
除非另有說明，否則流程A-J中之變數具有如本文中所定義的相同含義。
如流程A中所說明，在適當溶劑(諸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，使用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{分 別為NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使用母體醇、苯酚或胺衍生物)使核心A-1(在此項技術中已知之標準條件下經適當保護，諸如使用SEM保護基)經受選擇性氯置換，得到A-2。接著在文獻中已知之布查沃德胺化條件(Buchwald amination condition)下用胺基-雜環處理A-2，產生A-3。在此項技術中已知之標準條件下還原硝基，產生苯胺A-4，用丙烯醯氯醯化，或使用適當醯胺偶合劑(諸如HATU)及適當羧酸進行醯胺形成，得到A-5。隨後在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基，得到A-6。或者，首先將苯胺物質A-4全面脫除保護基而得到A-7，接著如上文所詳述進行醯化而得到A-6。
如流程B中所說明，在適當溶劑(諸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{分別為NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使 用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理經適當保護之核心A-1，得到經保護之中間物B-1。隨後在文獻中已知之條件下與胺基-雜環進行布查沃德胺化反應，得到B-2，在此項技術中已知之標準條件下全面脫除保護基而得到B-3。醯化反應得到B-4。
或者，選擇性脫除B-2之保護基，得到經適當保護之中間物B-5，經醯化而得到B-6。隨後移除保護基，產生B-4。
流程B說明可得到一級胺衍生之丙烯醯胺的一般方法。熟習此項技術者將瞭解，可利用此方法得到二級胺衍生之類似物，其中環A中之氮原子充當丙烯醯胺之連接點。
如流程C中所說明，在適當溶劑(諸如DMF)中，用官能化醇化物或苯氧化物(在適當鹼{分別為NaH或K2CO3}存在下，使用母體醇或苯酚衍生物)處理經適當保護之核心A-1，產生經保護之中間物C-1。與適當胺基-雜環進行布查沃德胺化反應，產生C-2，隨後在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基，得到C-3。
流程C說明可得到一級胺衍生之丙烯醯胺的一般方法。熟習此項技術者將瞭解，可利用此方法得到二級胺衍生之類似物，其中環A中之氮原子充當丙烯醯胺之連接點。
如流程D中所說明，在適當溶劑(諸如iPrOH、MeCN、THF或DMF)中，使用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{分別為NaH、NaHMDS、KHMDS、K2CO3或DIPEA}存在下，使用母體醇、苯酚或胺衍生物)使經適當保護之核心D-1經受選擇性氯置換，得到D-2。在此項技術中已知之標準條 件下進行雜芳族偶合反應(諸如與必需的雜環酸酯或酸進行鈴木反應)，產生偶合產物D-3，接著在文獻中已知的布查沃德胺化條件下用胺基-雜環加以處理，產生D-4。在此項技術中已知之標準條件下還原硝基，產生苯胺D-5，用丙烯醯氯醯化，得到D-6。隨後在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基，得到D-7。
本發明之親電子試劑可如流程E中所述合成。醯胺E-2係利用醯化方法製備，諸如在適當鹼(諸如惠尼氏鹼(Hunig's base)或三乙胺)存在下用醯氯加以醯化。或者，醯胺E-2係由醯胺與適當羧酸在此項技術中已知的標準條件下(諸如 HATU或DCC，在諸如三乙胺之適當鹼存在下)偶合加以製備。磺醯胺E-3係由胺或苯胺E-1與氯乙烷磺醯氯在適當鹼存在下反應而合成，直接得到不飽和磺醯胺E-3(參見例如Org Lett.,10(14),2951-2954,2008)。胺或苯胺E-1與溴化氰在鹼存在下反應，得到氰胺E-4(參見例如J.Med.Chem.,32(8),1754,1989)。使用標準醯胺偶合條件(例如HATU，在惠尼氏鹼存在下)將胺或苯胺E-1與氰基乙酸偶合，得到氰基乙醯胺E-5(參見例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,16(5),1126-1129,2006)。鹵醯胺E-6可由胺或苯胺E-1與氯乙醯氯或氟乙醯氯反應而合成(參見例如Journal of Medicinal Chemistry,47(22),5451-5466；2004)。或者，胺或苯胺E-1與適當羧酸偶合，得到鹵醯胺E-6(參見Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,19(22),6424-6428,2009)。製備炔E-7的同時，使胺或苯胺E-1與丙炔酸衍生物在此項技術中已知的標準條件下進行醯胺偶合(參見例如Tett.Letts,48(36),6397-6400,2007)。內醯胺E-9係經由閉環複分解反應而合成(參見例如Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,20(6),1924-1927,2010)，或者經由與2,5-二氫-2,5-二甲氧基呋喃縮合而合成(參見例如Journal of the Brazilian Chemical Society,18(4),855-859,2007)。
如流程F中所說明，在適當溶劑(諸如1,4-二噁烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{第三戊醇鉀、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸鉀或DIPEA}存在下，使用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理核心F-1，得到經保護之中間物F-2。隨後使用預成形之鈀環(參見Biscoe,M.R.等人，J.Am.Chem.Soc.,130：6686(2008))，與胺基-雜環進行布查沃德胺化反應(Buchwald amination)，得到偶合之中間物F-3，在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基，得到F-4。醯化反應得到F-5。
流程F說明可得到一級胺衍生之丙烯醯胺的一般方法。熟習此項技術者將瞭解，可利用此方法得到二級胺衍生之類似物，其中環A中之氮原子充當丙烯醯胺之連接點。
如流程G中所說明，在適當溶劑(諸如DMSO、1,4-二噁烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{第三戊醇鉀、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸鉀或DIPEA}存在下，使用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理核心G-1，得到經保護之中間物G-2。隨後在此項技術中已知之標準條件下脫除保護基，得到胺G-3。醯化反應得到G-4。
流程G說明可得到一級胺衍生之丙烯醯胺的一般方法。熟習此項技術者將瞭解，可利用此方法得到二級胺衍生之類似物，其中環A中之氮原子充當丙烯醯胺之連接點。
如流程H中所說明，在適當溶劑(諸如1,4-二噁烷、iPrOH、THF或DMF)中，用經雙保護(亦即，側位羥基經諸如TBS或TBDPS之適當保護基保護)之醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{第三戊醇鉀、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸鉀或DIPEA}存在下，使用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理核心F-1，得到經保護之中間物H-2。隨後使用預成形之 鈀環(參見Biscoe,M.R.等人，J.Am.Chem.Soc.,130：6686(2008))，與胺基-雜環進行布查沃德胺化反應，得到偶合之中間物H-3，在此項技術中已知之標準條件下全面或依序脫除保護基，得到H-4。醯化反應得到H-5。
如流程I中所說明，分別使用適當的酸(或酯)或鋅酸鹽，使經適當保護之核心D-1經受此項技術中已知的鈴木或根岸偶合條件，得到I-1。在適當溶劑(諸如1,4-二噁烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{第三戊醇鉀、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸鉀 或DIPEA}存在下，分別使用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理I-1，得到經保護之中間物I-2。隨後在此項技術中已知之標準條件下與胺基-雜環進行布查沃德胺化反應，得到偶合之中間物I-3，接著在此項技術中已知之標準條件下全面脫除保護基，得到I-4。醯化反應得到產物I-5。
如流程J中所說明，在適當溶劑(諸如1,4-二噁烷、iPrOH、THF或DMF)中，用醇化物、苯氧化物或胺(在適當鹼{第三戊醇鉀、NaH、NaHMDS、KHMDS、碳酸鉀或DIPEA}存在下，分別使用母體醇、苯酚或胺衍生物)處理經適當保護之核心D-1，得到經保護之中間物J-1。隨後分 別與適當的酸(或酯)或鋅酸鹽經受此項技術中已知的鈴木或根岸芳基偶合條件，得到J-2。在此項技術中已知之標準條件下，與胺基-雜環進行布查沃德胺化反應，得到偶合之中間物J-3，接著在此項技術中已知之標準條件下全面脫除保護基，得到J-4。醯化反應得到產物J-5。
實例 實例1(流程A)：製備N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2,4-二氯-5-氟-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
將2,4-二氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(參見Seela等人，Helvetica Chimica Acta,91(6)：1083-1105(2008))(654 mg， 3.2 mmol)溶解於DMF(6.5 mL)中。冷卻至0℃後，添加NaH(254 mg，6.35 mmol，60%，存於礦物油中)。全部添加之後，將混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。向混合物中逐滴添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(529 mg，3.2 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液且連續攪拌3小時。藉由將混合物傾注於冰水(75 mL)上來淬滅反應。所得水層接著用Et2O(3x50 mL)萃取。合併之有機物用水(兩次)、鹽水(兩次)洗滌且經MgSO4乾燥。濃縮之後，褐色固體用1%-10% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈白色低熔點固體狀之標題化合物(0.45 g，42%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm-0.03(s,9 H),0.87-0.97(m,2 H),3.48-3.58(m,2 H),5.57(s,2 H),7.14(d,J=2.78 Hz,1 H)。C12H16Cl2FN3OSi之APCI(MH+)。m/z(APCI+)336.2(M+H)+。
步驟2：製備2-氯-5-氟-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向含有2,4-二氯-5-氟-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(389.5 mg，1.2 mmol)的小瓶中 添加間硝基苯酚(161 mg，1.2 mmol)、DMF(5 mL)及K2CO3(320 mg，2.3 mmol)。反應混合物在60℃加熱1小時。用EtOAc(120 mL)及水(30 mL)稀釋反應物。分離出有機層，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到油狀物。油狀物用100%庚烷溶離、經由急驟層析加以純化。移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(505 mg，99%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.34(t,J=2.27 Hz,1 H)8.22-8.28(m,1 H)7.90-7.96(m,1 H)7.86(d,J=8.31 Hz,1 H)7.78-7.84(m,1 H)5.59(s,2 H)3.54-3.66(m,2 H)0.84-0.99(m,2 H)0.00(s,9 H)。C18H20ClFN4O4Si之m/z(APCI+)439.1(M+H)+。
步驟3：製備5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-硝基苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向2-氯-5-氟-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(483 mg，1.1 mmol)於1,4-二噁烷(12 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-胺(128 mg，1.32 mmol)、Cs2CO3(717 mg，2.2 mmol)、 Xantphos(66 mg，0.11 mmol)及Pd2(dba)3(101 mg，0.11 mmol)。反應瓶用氮氣沖洗，蓋好，攪拌且在微波反應器中、在140℃加熱45分鐘。移除反應溶劑之後，殘餘物於EtOAc(120 mL)及水(20 mL)中分配。分離出有機層，用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發。利用0%-50% EtOAc/庚烷之梯度、經由急驟層析進行純化，得到呈稠油狀之標題化合物(523 mg，95%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.62(s,1 H)8.28-8.32(m,1 H)8.26(d,J=8.06 Hz,1 H)7.90-7.95(m,1 H)7.81-7.88(m,1 H)7.45(br.s.,1 H)7.32(d,J=2.27 Hz,1 H)5.52(s,2 H)3.74(s,3 H)3.55-3.66(m,2 H)0.94(t,J=8.18 Hz,2 H)0.00(s,9 H)。C22H26FN7O4Si之m/z(APCI+)500.1(M+H)+。
步驟4：製備4-(3-胺基苯氧基)-5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向反應瓶中饋入5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(3-硝 基苯氧基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(520 mg，1.04 mmol)、鋅粉(340 mg，5.2 mmol)、氯化銨(279 mg，5.2 mmol)、水(4 mL)及EtOAc(20 mL)。將反應混合物蓋好且在室溫下攪拌20小時。反應物用EtOAc(100 mL)及飽和NaHCO3水溶液(15 mL)稀釋。不溶性物質藉由矽藻土過濾加以移除。分離濾液，且有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈泡沫狀之標題化合物(394 mg，81%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.52(s,1 H)7.45(s,1 H)7.26(d,J=2.27 Hz,1 H)7.14(t,J=7.93 Hz,1 H)6.49-6.59(m,2 H)6.46(dd,J=7.93,1.38 Hz,1 H)6.30-6.43(m,1 H)5.50(s,2 H)5.32(s,2 H)3.75(s,3 H)3.56-3.67(m,2 H)0.89-0.98(m,2 H)0.00(s,9 H)。C22H28FN7O2Si之m/z(APCI+)470.1(M+H)+。
步驟5：製備N-{3-[(5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
向4-(3-胺基苯氧基)-5-氟-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(197 mg，0.42 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(34 μL，0.42 mmol)且反應物在室溫下攪拌45分鐘。再添加丙烯醯氯(34 μL，0.42 mmol)且再過2小時之後，添加最後丙烯醯氯饋料(34 μL，0.42 mmol)。30分鐘後，反應完成且反應物分配於DCM(30 mL)與飽和NaHCO3水溶液(10 mL)之間。分離出有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發至乾燥。利用0%-80% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析進行純化，得到呈固體狀之標題化合物(123 mg，56%產率)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.64(s,1 H)7.57(d,J=8.81 Hz,1 H)7.41(t,J=8.18 Hz,1 H) 7.27(d,J=1.76 Hz,1 H)7.01(dd,J=8.18, 2.14 Hz,1 H)6.89(d,J=2.27 Hz,1 H)6.30-6.48(m,3 H)5.76(dd,J=9.44,2.14 Hz,1 H)5.48(s,2 H)3.71(s,3 H)3.58(t,J=8.06 Hz,2 H)0.90(t,J=8.06 Hz,2 H)-0.08(s,9 H)。C25H30FN7O3Si之m/z(APCI+)524.2(M+H)+。
步驟6：製備N-[3-({5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺
向N-{3-[(5-氟-2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺(120 mg，0.23 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(0.7 mL，6.7 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌4小時。將反應物蒸發至乾燥且添加EtOH(5 mL)、水(1 mL)及K2CO3(158 mg，1.1 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮至乾燥，懸浮於EtOAc中且過濾。濾液濃縮至乾燥且接著懸浮於EtOAc(20 mL)中且在攪拌下加熱至70℃維持30分鐘。混合物接著在攪拌冷卻至室溫隔夜。此期間有淡黃色固體沈澱且藉由過濾收集，用EtOAc(5 mL)洗滌且乾燥，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(50.2 mg，56%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.25(br.s.,1H)10.27(s,1H)9.25(s,1H)7.64(s,1H)7.53-7.60(m,1H)7.41(t,J=8.06 Hz,1H)7.28(d,J=1.26 Hz,1H)7.02(dd,J=7.93,1.89 Hz,1H)6.99(s,1H)6.38-6.48(m,1H)6.05(br.s.,1H)5.77(dd,J=10.07,1.51 Hz,1H)3.65(s,4H)。C19H16FN7O2之m/z(APCI+)394.1(M+H)+。
實例2(流程B)：製備N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
在1000 mL燒瓶中，LiHMDS(140 mL，140 mmol)於無水THF(100 mL)中稀釋且冷卻至-78℃。使用緩和升溫及音波處理將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(25.0 g，133 mmol)懸浮於THF(200 mL)中。歷經30分鐘將此懸浮液逐滴添加至鹼溶液中。再使用50 mL THF溶解任何殘餘物且亦逐滴添加此懸浮液。全部添加之後，將混合物在-78℃攪拌30分鐘。向混合物中逐滴添加SEM-Cl(25 mL，140 mmol)且在-78℃連續攪拌30分鐘。接著將冰浴緩慢升溫至室溫隔夜。藉由添加冷水(150 mL)淬滅反應。添加EtOAc(200 mL)且分離各層。所得水層接著用EtOAc(2×200 mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌(兩次)且經MgSO4乾燥， 過濾且濃縮。橙色油狀物用80%庚烷/20% DCM溶離劑溶離、經由重力「塞」層析加以純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(33.4 g，79%產率)，靜置固化。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-D)δ ppm -0.03(s,9 H),0.85-0.99(m,2 H),3.50-3.59(m,2 H),5.61(s,2 H),6.67(d,J=3.53 Hz,5 H),7.38(d,J=3.78 Hz,1 H)。C12H17Cl2N3OSi之m/z(APCI+)318.00/320.05(M+H)+(對於Cl同位素)。
步驟2：製備{3-[(2-氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
向2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1470 mg，4.62 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加(3-羥基苯基)胺基甲酸第三丁酯(966 mg，4.62 mmol)及K2CO3(1280 mg，9.24 mmol)且混合物在攪拌下、在80℃加熱隔夜。反應物接著冷卻至室溫，添加EtOAc(20 mL)，用水(50 mL)洗滌，水層用EtOAc(3×20 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且汽提而得到輕質油狀物。輕質油狀物靜置後固化，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(2052 mg，90%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.38-9.83(m,1 H)7.73(d,J=3.78 Hz,1 H)7.41-7.46(m,2 H)7.51(s,1 H)6.97(dt,J=5.98,2.68 Hz,1 H)6.58(d,J=3.78 Hz,1 H)5.64(s,2 H)3.54-3.67(m,2 H)1.54(s,9 H)0.91-0.96(m,2 H)0.00(s,9 H)。LCMS(ESI,pos)：C23H31ClN4O4Si之m/z(ESI+)491.20(M+H)+。
步驟3：製備(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯
在微波瓶中，向{3-[(2-氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.61 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液中添加1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-胺(94.1 mg，0.61 mmol)，隨後添加Cs2CO3(298 mg，0.915 mmol)、 Pd2(dba)3(8.2 mg，0.009 mmol)及Xantphos(5.4 mg，0.009 mmol)且混合物在微波中加熱至140℃維持45分鐘。反應物冷卻至室溫且添加鹽水(20 mL)且混合物用EtOAc(3×10 mL)萃取。合併之萃取物經MgSO4乾燥，過濾且汽提，得到呈深色油狀之標題化合物，其不經純化便用於下一步驟。C30H44N8O4Si之m/z(ESI+)609.25(M+H)+。
步驟4：製備[4-(3-胺基苯氧基)-2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲醇
向(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯於DCM(5 mL)中之溶液中添加TFA(3 mL)且在室溫下攪拌4小時。濃縮而得到呈深色油狀之標題化合物，其不經純化便用於下一步驟。C20H24N8O2之m/z(ESI+)409.1(M+H)+。
步驟5：製備4-(3-胺基苯氧基)-N-{1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向[4-(3-胺基苯氧基)-2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基]甲醇於MeOH(10 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加K2CO3直至反應混合物之pH值為約12。反應混合物接著在室溫下攪拌2小時。添加水且用EtOAc(3×20 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且汽提(產生深色油)，得到呈深色油狀之標題化合物，其不經純化便用於下一步驟。C19H22N8O之m/z(ESI+)379.15(M+H)+。
步驟6：製備N-(3-{[2-({1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡唑-4-基}胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}苯基)丙-2-烯醯胺
向4-(3-胺基苯氧基)-N-{1-[2-(二甲基丙基)乙基]-1H-吡 唑-4-基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺於THF(5 mL)中之溶液(冷卻至10℃)中添加丙-2-烯醯氯(47.8 mg，0.528 mmol)且在10℃攪拌3小時。真空移除揮發成分且殘餘物藉由HPLC(Phenominex Gemini C18,21.2×100 mm,5 μm管柱，使用水/乙腈+10 mM乙酸銨，流速40 mL/min，梯度55%-67%乙腈，6分鐘)純化，接著凍乾，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(28.5 mg，11%產率)。1H NMR(600 MHz,DMSO-D6)δ ppm 11.06-11.23(m,1 H)9.96-10.08(m,1 H)8.56-8.64(m,1 H)7.56-7.66(m,2 H)7.39-7.47(m,2 H)7.30-7.36(m,1 H)6.94-7.02(m,2 H)6.37-6.47(m,1 H)6.18-6.30(m,2 H)5.68-5.80(m,1 H)3.89-4.04(m,2 H)2.57-2.64(m,2 H)2.18(s,6 H)。C22H24N8O2之m/z(ESI+)433.2(M+H)+。
實例3及4(流程B)：製備1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮及1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
步驟1：製備反-3-{[(2-氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃向反-3-(羥甲基)-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.58 g，2.7 mmol)於DMF(15 mL)中之經攪拌溶液中添加NaH(60%，於油中，162 mg，4.05 mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，向混合物中添加2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.85 g，2.7 mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時。TLC(石油醚/EtOAc=5：1)顯示反應己完成。反應混合物用水(10 mL)淬滅且用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(4×20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，產生呈棕色油狀之標題化合物(1.34 g，100%產率)。
步驟2：製備反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向反-3-{[(2-氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}-4-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.34 g，2.7 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.397 g，4.05 mmol)、Cs2CO3(2.7 g，8.4 mmol)及Xantphos(138 mg，0.27 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(247 mg，0.27 mmol)。反應物在三個微波管中在140℃照射1小時。TLC(石油醚/EtOAc=5：1)顯示反應己完成。濃縮混合物且用水(20 mL)稀釋，接著用EtOAc(2×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(4×20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage急驟層析(石油醚/EtOAc=1：1，Rf：0.3)純化，產生呈棕色油狀之標題化合物(0.9 g，59%產率)。C27H43N7O4Si之m/z(APCI+)558.3(M+H)+。
步驟3：製備N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{[反-4-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
在室溫下向反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.9 g，1.61 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中逐滴添加TFA(1.0 mL)。混合物在室溫下攪拌12小時。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應不完全。因此在室溫下向混合物中逐滴添加TFA(1.0 mL)。混合物在室溫下攪拌2小時。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完成。濃縮混合物，得到呈褐色糊漿狀之呈TFA鹽形式之標題化合物(0.9 g，100%產率)。C22H35N7O2Si之m/z(APCI+)458.1(M+H)+。
步驟4：製備1-[反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮
在室溫下向N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-{[反-4-甲基吡咯啶-3-基]甲氧基}-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺TFA鹽(0.9 g，1.61 mmol)於無水DCM(20 mL)中之溶液中添加DIPEA(1.25 g，9.7 mmol)及丙烯醯氯(144.9 mg，1.61 mmol)。添加之後，反應混合物在室溫下攪拌1小時。TLC(CH2Cl2/MeOH=10：1)顯示反應完成。反應混合物用DCM(10 mL)稀釋，用水(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，產生呈褐色固體狀之標題化合物(0.82 g，100%產率)。
步驟5：製備1-{反-3-[({7-(羥甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
在0℃向1-[反-3-甲基-4-{[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]甲基}吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.82 g，1.61 mmol)於無水DCM(20 mL)中之混合物中逐滴添加BF3．Et2O(2 mL)。添加之後，反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。TLC(石油醚/EtOAc=1：1)顯示反應完成。反應混合 物用飽和NaHCO3(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，產生呈黃色固體狀之粗標題化合物(0.66 g，100%產率)。C20H25N7O3之m/z(APCI+)433.9(M+H)+。
步驟6：製備1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮及1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
1-{反-3-[({7-(羥甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮(0.66 g，1.61 mmol)及KOH(1 g，16.1 mmol)於THF(10 mL)及水(1 mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應幾乎完成。濃縮混合物且添加DCM(20 mL)。混合物用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。殘餘物藉由對掌性製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之呈甲酸鹽形式之異構體之純淨混合物(200 mg，32.6%產率)。進行第二次對掌性製備型HPLC異構體分離，產生反式單一異構體： 異構體1：1-{(3S,4S)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ ppm 11.32(brs,1H),8.91(s,1H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.28-6.11(m,2H),5.69-5.65(m,1H),4.56-4.44(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.40-2.10(m,2H),1.12-1.11(d,3H)。C19H23N7O2之m/z(APCI+)404.0(M+Na)+。異構體2：1-{(3R,4R)-3-甲基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮：1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ ppm 11.32(brs,1H),8.91(s,1H),7.89(s,1H),7.53(s,1H),6.93-6.92(s,1H),6.61-6.55(m,1H),6.28-6.11(m,2H),5.69-5.65(m,1H),4.56-4.44(m,2H),3.91-3.77(m,2H),3.87(s,3H),3.28-3.18(m,2H),2.40-2.10(m,2H),1.12-1.11(d,3H)。C19H23N7O2之m/z(APCI+)404.0(M+Na)+。
實例5(流程B)：製備N-[順-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向反應瓶中添加2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.55 g，8.0 mmol)、NIS(2.2 g，9.6 mmol，1.2 mol eq)及DMF(14 mL)，如實例2步驟1之製備。攪拌所得溶液且加熱至80℃(加熱套溫度)維持6小時。移除揮發成分，得到殘餘物。殘餘物分配於飽和NaHCO3水溶液(30 mL)與EtOAc(200 mL)之間且分離有機層，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到深色殘餘物(3.9 g)。添加水(30 mL)及所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。藉由過濾收集淡粉紅色固體，用水(30 mL)洗滌且乾燥，得到呈淡粉紅色固體狀之標題化合物(3.33 g，94%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.22(s,1 H)5.62(s,2 H)3.56-3.64(m,2 H)0.86-0.96(m,2 H)0.00(s,9 H)。C12H16Cl2IN3OSi之m/z(APCI+)443.9(M+H)+。
步驟2：製備2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
向LiCl(無水，5.3 g，126 mmol)於THF(150 mL)中之溶液中添加iPrMgCl(2 M，63 mL，於THF中，126 mmol)。攪拌15分鐘後，將混合物冷卻至-78℃且逐滴添加2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(31 g，4.5 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。攪拌20分鐘之後，逐滴添加甲苯磺醯氰(19.8 g，100 mmol)於THF(50 mL)中之溶液。混合物在-78℃攪拌30分鐘。反應物用HOAc(20 mL)淬滅且在-78℃攪拌15分鐘之後，添加水(200 mL)及EtOAc(200 mL)。分離有機層，且水層進一步用EtOAc(2×150 mL)萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且真空濃縮，得到粗產物。以濃縮物形式於EtOAc中靜置隔夜之後，收集所形成的晶體，得到3.8公克，根據1H NMR，其純度為90%。濾液經急驟層析加以純化，得到標題化合物(12 g)。合併產量為15.8公克(66%產率)，呈白色固體狀。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)0.00(s,9 H),0.91-1.01(m,2 H),3.53-3.66(m,2 H),5.65(s,2 H),7.94(s,1 H)。
步驟3：製備{3-[(2-氯-5-氰基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
向2,4-二氯-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(481 mg，1.4 mmol)於THF(12 mL)中之溶液中添加(3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯之1：1順式：反式混合物(參見Radchenko等人，Journal of Organic Chemistry,75(17)：5941-5952(2010))(288 mg，1.54 mmol)及KHMDS(419 mg，2.1 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌1小時。反應物用鹽水(5 mL)淬滅，接著分配於EtOAc(120 mL)與水(30 mL)之間。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到淡黃色膠狀物。膠狀物用0%-40% EtOAc/庚烷之梯度溶離、使用急驟層析加以純化。合併產物溶離份且蒸發，得到呈固體狀之標題化合物(508 mg，73%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.64(s,1 H)7.27-7.52(m,1 H)5.63(s,2 H)5.04-5.60(m,1 H)3.73-4.32(m,1 H)3.53-3.69(m,2 H)2.88(m,J=9.35,6.91,6.91,3.02 Hz,1 H)2.50-2.56(m,2 H)2.13-2.28(m,1 H)1.46(d,J=4.78 Hz,9 H)0.92(t,J=8.06 Hz,2 H)0.00 (d,J=1.51 Hz,9 H)。C22H32ClN5O4Si之m/z(APCI+)440.0(M-tBu+H)+。
步驟4：製備{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
向微波反應瓶中添加{3-[(2-氯-5-氰基-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(508 mg，1.0 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(110 mg，1.1 mmol)、1,4-二噁烷(10 mL)、Cs2CO3(670 mg，2.1 mmol，2 mol eq)、Xantphos(62 mg，0.1 mmol)及Pd2(dba)3(94 mg，0.1 mmol)。反應瓶用氮氣沖洗，蓋好，攪拌且於Biotage微波反應器中加熱至140℃維持1小時45分鐘。反應物用EtOAc(120 mL)及水(20 mL)稀釋。分離出有機層，用水(20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，且經Na2SO4乾燥。將萃取物濃縮至乾燥之後，產物用0%-60% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得 到呈淡黃色固體狀之標題化合物(480 mg，84%產率)。1：1順式：反式混合物：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.42(s,1 H)8.11(s,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.49-7.60(m,1 H)7.20-7.46(m,1 H)5.53(br.s.,2 H)4.11-5.13(m,1 H)3.82(s,3 H)3.56(t,J=7.55 Hz,2 H)2.83(d,J=6.80 Hz,1 H)2.39-2.48(m,2 H)2.02-2.16(m,1 H)1.39(d,J=5.54 Hz,9 H)0.84(t,J=8.06 Hz,2 H)-0.12(br.s.,9 H)。C26H38N8O4Si之m/z(APCI+)555.1(M+H)+。
步驟5：製備4-[(3-胺基環丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈
向{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(順式：反式(1：1)，470 mg，0.85 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中添加HCl(0.85 mL，4 M，溶於1,4-二噁烷中，3.4 mmol)。20小時之後，移除揮發成分且將反應混合物分配於DCM(50 mL)與NaHCO3 飽和水溶液(20 mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到呈1：1順式：反式異構體混合物形式之標題化合物(380 mg，99%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.41(d,J=12.59 Hz,1 H)8.10(s,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.55(s,1 H)5.53(br.s.,2 H)3.82(s,3 H)3.61-3.73(m,1 H)3.52-3.60(m,4 H)3.04(br.s.,1 H)2.71-2.85(m,1 H)2.15-2.40(m,2 H)1.76-1.92(m,1 H)0.76-0.91(m,1 H)-0.12(br.s.,9 H)。C21H30N8O2Si之m/z(APCI+)455.1(M+H)+。
步驟6：製備N-{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}丙-2-烯醯胺
向4-[(3-胺基環丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈(順式：反式1：1)(380 mg，0.84 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(68 μL，0.84 mmol)及 DIPEA(146 μL，0.84 mmol)。反應溶液在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物分配於DCM(50 mL)與NaHCO3飽和水溶液(20 mL)之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發。產物用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈1：1順式：反式異構體混合物形式之標題化合物(317 mg，75%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.43(s,1 H)8.42-8.63(m,1 H)8.11(s,1 H)7.96(br.s.,1 H)7.43-7.62(m,1 H)6.00-6.31(m,2 H)5.61(ddd,J=9.69,7.05,2.64 Hz,3 H)4.07-5.26(m,2 H)3.81(d,J=5.79 Hz,3 H)3.56(t,J=7.93 Hz,2 H)2.84-2.99(m,1 H)2.51-2.58(m,2 H)2.08-2.20(m,1 H)0.84(t,J=8.06 Hz,2 H)-0.12(br.s.,9 H)。C24H32N8O3Si之m/z(APCI+)509.1(M+H)+。
步驟7：製備N-[順-3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
向N-{3-[(5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}丙-2-烯醯胺之1：1順式：反式異構體混合物於 DCM(10 mL)中的溶液中添加TFA(1.9 mL)。溶液在室溫下攪拌5小時且移除溶劑。添加EtOH(20 mL)、水(5 mL)及K2CO3(424 mg)且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。移除揮發成分，得到淺黃色固體。添加水(20 mL)且藉由過濾收集所沈澱之固體，用水(5 mL)洗滌且乾燥，得到(185.6 mg，80%產率)呈淺黃色國體狀之N-[3-({5-氰基-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺(順：反式混合物1：1)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.66-9.47(m,1 H)8.58(br.s.,1 H)7.84-8.08(m,1 H)7.74(d,J=6.29 Hz,1 H)7.48(d,J=11.58 Hz,1 H)5.99-6.34(m,2 H)5.40-5.71(m,2 H)4.06-5.20(m,2 H)3.71-3.90(m,3 H)2.90(br.s.,1 H)2.12(br.s.,1 H)。C18H18N8O2之m/z(APCI+)379.1(M+H)+。使用超臨界流體層析法進一步純化順式/反式混合物(148 mg，0.39 mmol)以分離異構體：利用此分離回收到64 mg峰1及60 mg峰2。對兩種峰之1H NMR分析揭示，峰1對應於順式異構體：1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.29(br.s.,1 H)9.16(s,1 H)8.50(d,J=7.81 Hz,1 H)7.90(s,1 H)7.86(s,1 H)7.54(s,1 H)6.01-6.27(m,2 H)5.53-5.70(m,1 H)5.13(quin,J=6.92 Hz,1 H)4.13(sxt,J=7.76 Hz,1 H)3.82(s,3 H)2.82-2.99(m,2 H)2.04-2.21(m,2 H)。C18H18N8O2之m/z(APCI+)379.1(M+H)+。
實例6(流程B)：製備N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]丙-2-烯 醯胺
步驟1：製備((反)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
向2,4-二氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(342 mg，1.07 mmol)(如實例2步驟1所製備)與((反)-3-胺基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg，1.07 mmol)於iPrOH(4 mL)中之混合物中添加DIPEA(0.5 mL)中。向反應容器中添加攪拌棒且蓋好且於70℃反應加熱套 中加熱2小時。移除溶劑且產物用12%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈粉紅色固體狀之標題化合物(260 mg，52%產率)。
步驟2：製備((反)-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯
向配備有攪拌棒之微波管中饋入((反)-3-((2-氯-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(260 mg，0.55 mmol)、1,4-二噁烷(3 mL)、Cs2CO3(452 mg，1.4 mmol)、Pd2(dba)3(16 mg，0.03 mmol)、Xantphos(34 mg，0.056 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-4-胺(60 mg，0.58 mmol)。微波管用氮氣沖洗且在Biotage微波反應器中、在140℃加熱40分鐘。產物用30%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈橙色泡沫狀之標題化合物(115 mg，39%產 率)。
步驟3：製備N 4 -((反)-3-胺基環丁基)-N 2 -(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
向含有((反)-3-((2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(115 mg，0.218 mmol)之DCM(5 mL)中添加4 N HCl之1,4-二噁烷溶液(0.3 mL，1.2 mmol)。反應物在室溫下攪拌3.5小時且接著用NaHCO3飽和水溶液(2 mL)淬滅。添加DCM(10 mL)且DCM萃取物經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈黃褐色泡沫狀之標題化合物(87 mg，93%產率)。
步驟4：製備N-{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}丙-2-烯醯胺
將N 4-((反)-3-胺基環丁基)-N 2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺(87 mg，0.2 mmol)溶解於DCM(5 mL)中。添加DIPEA(53 μL，0.3 mmol)且將反應物冷卻至0℃。經由10 μL注射器添加丙烯醯氯(16 μL，0.2 mmol)且反應物在0℃攪拌1小時。濃縮反應物且用1%-20% EtOH/DCM之梯度溶離、經由急驟層析加以純化。合併含有產物之溶離份且乾燥，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(根據LCMS確認為產物)。此黃褐色固體直接用於最後步驟。
步驟5：製備N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]丙-2-烯醯胺
將N-{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]環丁基}丙-2-烯醯胺(18 mmol)溶解於DCM(5 mL)且添加TFA(0.5 mL)。攪拌3小時之後，移除溶劑且藉由用2%-20% EtOH/DCM之梯度溶離進行層析，得到N-[反-3-({7-(羥甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)環丁基]丙-2-烯醯胺。向此N-羥基甲基中間物中添加EtOH(5 mL)及溶於水(2.5 mL)中之K2CO3(100 mg)。攪拌反應物6小時且移除溶劑。添加水(3 mL)且產物於2-甲基-THF中萃取(4×3 mL)。經MgSO4乾燥有機萃取物、過濾及濃縮之後，白色殘餘物自DCM/MeOH/庚烷(1：1：1)中小心沈澱，得到標題化合物(16 mg，26%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.8(br.s.,1 H),8.52(d,J=6.80 Hz,1 H),8.32(s,1 H),7.86(s,1 H),7.45(s,1 H),6.87(s,1 H),6.72(br.s.,1 H),6.64(s,1 H),6.18-6.29(m,1 H),6.12(d,J=1.76 Hz,1 H),5.60(dd,J=10.07,2.01 Hz,1 H),4.68(d,J=6.29 Hz,1 H),4.40(d,J=6.55 Hz,1 H),2.37(br.s.,3 H),2.18(s,2 H)。C17H20N8O之m/z(APCI+)353.1(M+H)+。
實例7(流程C)：製備N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2,6-二氯-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤
2,6-二氯嘌呤(4.0 g，21 mmol)於DMF(100 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加NaH(1.69 g，42.3 mmol，於礦物油中之60%分散液)，且混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應物再次冷卻至0℃，且添加SEM-Cl(5.29 g，31.7 mmol)。反應物在室溫下攪拌1小時，此時LCMS顯示起始物質完全消耗。緩慢添加水，且混合物用EtOAc萃取(三次)。合併之有機物用水(三次)及鹽水洗滌，經Mg2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液，且粗物質在Biotage 40M管柱上用0%-20% EtOAc/庚烷溶離、藉由急驟層析加以純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(3.82 g，57%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.26(s,1 H)5.64(s,2 H)3.61-3.67(m,2 H)0.92-1.00(m,2 H)-0.01(s,9 H)。
步驟2：製備N-{3-[(2-氯-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
向2,6-二氯-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤(1.78 g，5.58 mmol)及N-(3-羥基苯基)丙-2-烯醯胺(1.00 g，6.13 mmol)於DMF(28 mL)中之溶液中添加K2CO3(2.34 g，16.7 mmol)。反應物加熱至60℃維持30分鐘，此時LCMS顯示起始物質消耗。混合物冷卻至室溫且分配於水與EtOAc之間。分離各層，且水層用EtOAc萃取兩次以上。合併之有機物用水(三次)及鹽水洗滌，經Mg2SO4乾燥且過濾。濃縮濾液，且粗物質在Biotage 40M管柱上藉由急驟層析加以純化；產物用0%-40% EtOAc/庚烷溶離，產生呈白色固體狀之標題化合物(2.10 g，85%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 10.35(s,1 H)8.69(s,1 H)7.74(t,J=2.02 Hz,1 H)7.50-7.56(m,1 H)7.41-7.48(m,1 H)7.05(ddd,J=7.96,2.27,0.88 Hz,1 H)6.39-6.50(m,1 H)6.22-6.32(m,1 H)5.75-5.81(m,1 H)5.62(s,2 H)3.57-3.66(m,2 H)0.84-0.91(m,2 H)-0.05(s,9 H)。C20H24ClN5O3Si之m/z(APCI+)446.00(M+H)+。
步驟3：製備1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
將含有LAH(499 mg，13.2 mmol)於THF(22 mL)中之懸浮液的反應燒瓶抽成真空且用氮氣回填三次。經由添加漏斗逐滴添加3-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(830 mg，3.3 mmol)於THF(11 mL)之溶液，且反應混合物在室溫下、在氮氣下攪拌隔夜。用水(1 mL)、1 N NaOH(1 mL)及水(3 mL)依序淬滅反應，得到懸浮液。濾出沈澱物且用乙酸乙酯洗滌。合併之濾液用少量水稀釋且轉移至分離漏斗。分離各層，且用乙酸乙酯萃取水層。合併有機物且濃縮得到粗物質(137 mg)。為回收水層中之產物，將萃取物水溶液凍乾而得到固體殘餘物。將此殘餘物懸浮於EtOAc中且過濾。蒸發濾液，得到額外的粗物質(287 mg)。合併之粗物質經由Biotagc急驟層析(25S管柱，用7 N NH3/MeOH/DCM(1%-4%)溶離)純化，得到標題化合物(279 mg，51%產率)。C8H14N4之m/z(APCI+)167.2(M+H)+。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.89-2.00(m,1 H)2.20-2.31(m,1 H)2.26(s,3 H)2.42(td,J=8.40, 6.19 Hz,1 H)2.60(dd,J=9.60,4.80 Hz,1 H)2.64-2.77(m,2 H)3.79(br.s.,2 H)4.67(m,J=9.44,7.23,4.67,4.67 Hz,1 H)6.87(s,1 H)7.07(s,1 H)。
步驟4：製備N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
向N-{3-[(2-氯-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺(210 mg，0.471 mmol)與1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺(93.9 mg，0.565 mmol)於1,4-二噁烷(7.85 mL)中之混合物中添加Pd2(dba)3(43.0 mg，10 mol%)、Xantphos(27.2 mg，10 mol%)及碳酸銫(460 mg，1.41 mmol)。將反應瓶密封，接著抽成真空且用氮氣回填三次。混合物在140℃以正常吸收經受微波照射1小時。冷卻至室溫之後，反應物用EtOAc稀釋且經由玻璃纖維過濾器組過濾。濃縮濾液且乾燥，得到標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟(假定定量產量)。 C28H37N9O3Si之m/z(APCI+)576.20(M+H)+。
步驟5：製備N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
向N-{3-[(2-{[1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]胺基}-9-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-9H-嘌呤-6-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺(271 mg，0.471 mmol)於DCM(5.89 mL)中之混合物中添加TFA(1.81 mL，23.6 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌隔夜，接著濃縮且真空乾燥。所得殘餘物溶解於水中且用NaHCO3中和，得到稍微黏稠的懸浮液。濾出固體，用水洗滌，乾燥且收集，得到粗產物，藉由SFC純化，得到呈凍乾固體狀之標題化合物(21 mg，10%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 12.80(br.s.,1 H)10.37(br.s.,1 H)9.20(br.s.,1 H)8.01-8.11(m,1 H)7.61-7.78(m,1 H)7.48(br.s.,1 H)7.37(d,J=6.32 Hz,1 H)7.03(d,J=7.33 Hz,2 H)6.36-6.59(m,1 H)6.20-6.34(m,1 H)5.77(dd,J=10.23,1.89 Hz,1 H)4.57(br.s.,1 H)3.99-4.27(m,1 H)3.65-3.94(m,3 H)3.00(br.s.,2 H)2.79(m,J=15.66 Hz,1 H)2.00(br.s.,1 H)1.23(s, 1 H)。C22H23N9O2之m/z(APCI+)446.05(M+H)+。
實例8(流程D)：製備N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2-氯-5-碘-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向反應瓶中添加2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.50 g，7.9 mmol)(如實例5步驟1中所製備)、3-硝基苯酚(1.1 g，7.9 mmol)、DMF(26 mL)及K2CO3(2.18 g，16 mmol，2 mol eq)。攪拌反應混合物且加熱至60℃(加熱套溫度)維持1小時。移除揮發成分且添加水(30 mL)。添加乙酸乙酯(120 mL)且分離有 機層，用水(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物(TLC：Rf 0.6(主要)及0.4(次要)，20%乙酸乙酯-80%庚烷)。產物在二氧化矽上純化，得到淡黃色油狀物，固化成淡黃色固體(3.65 g，85%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.28-8.31(m,1 H)8.26(d,J=8.06 Hz,1 H)8.02(s,1 H)7.90-7.94(m,1 H)7.83-7.89(m,1 H)5.60(s,2 H)3.53-3.67(m,2 H)0.84-0.99(m,2 H)0.00(s,9 H)。C18H20ClIN4O4Si之m/z(APCI+)547.0(M+H)+。
步驟2：製備2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向小瓶中添加2-氯-5-碘-4-(3-硝基苯氧基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(333.7 mg，0.61 mmol)、吡啶-3-基酸(79 mg，0.64 mmol，1.05 mol eq)、1,4-二噁烷(4 mL)、水(1 mL)、Na2CO3(78 mg，0.73 mmol，1.2 mol eq)及Pd(PPh3)2Cl2(21 mg，0.05 mol eq)。反應瓶蓋好，在室溫下攪拌1小時且接著加熱至60℃(加熱 套溫度)維持2天(注意：兩三個小時後藉由LCMS監視反應進度，且視情況再添加吡啶-3-基酸)。反應物用乙酸乙酯(100 mL)及水(20 mL)稀釋且分離有機層，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物(TLC：Rf 0.3，50%乙酸乙酯-50%庚烷)。粗產物在矽膠上純化，得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(266 mg，88%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.01(d,J=2.01 Hz,1 H)8.54(dd,J=4.78,1.51 Hz,1 H)8.38(t,J=2.14 Hz,1 H)8.23(dd,J=8.06,2.01 Hz,2 H)8.15(s,1 H)7.86-7.93(m,1 H)7.77-7.85(m,1 H)7.50(dd,J=7.93,4.66 Hz,1 H)5.68(s,2 H)3.58-3.74(m,2 H)0.83-1.02(m,2 H)0.00(s,9 H)。C23H24ClN5O4Si之m/z(APCI+)498.0(M+H)+。
步驟3：製備N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向微波反應瓶中添加2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶(130 mg，0.26 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(28 mg，0.29 mmol，1.1 mol eq)、1,4-二噁烷(5 mL)、Cs2CO3(約170 mg)、Xantphos(16 mg)及Pd2(dba)3(24 mg)。反應瓶用氮氣沖洗，蓋好，攪拌且在高吸收度下使用微波加熱至140℃維持45分鐘。反應物用EtOAc(120 mL)及水(20 mL)稀釋。分離有機層，用水(20 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到粗產物(TLC：Rf 0.2，於100%乙酸乙酯中)。粗產物在二氧化矽上純化，得到呈綠色膠狀之標題化合物(290 mg，100%產率)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.99(s,1 H)8.48(d,J=3.78 Hz,1 H)8.18-8.32(m,3 H)7.71-7.81(m,2 H)7.48-7.55(m,2 H)5.70(s,2 H)3.77-3.87(m,2 H)3.70-3.77(m,3 H)0.94-1.06(m,2 H)0.00(s,9 H)。C27H30N8O4Si之m/z(APCI+)559.1(M+H)+。
步驟4：製備4-(3-胺基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-硝基苯氧基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(290 mg，約0.52 mmol)於EtOAc(20 mL)中之溶液中添加水(5 mL)、氯化銨(139 mg，2.6 mmol，5 mol eq)及鋅粉(170 mg，2.6 mmol，5 mol eq)。反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾。濾液用EtOAc(100 mL)及飽和NaHCO3水溶液(15 mL)稀釋。不溶性物質藉由矽藻土過濾加以移除。分離濾液之有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到殘餘物(195 mg)，接著溶於甲醇中且用SCX樹脂(2 g)處理，用甲醇洗滌。產物用氨甲醇溶液(3.5 N)溶離。移除揮發成分，得到呈淡綠色膠狀之標題化合物(227 mg，83%產率)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.94(d,J=1.51 Hz,1 H)8.39(dd,J=5.04,1.51 Hz,1 H)8.20(d,J=8.06 Hz,1 H)7.43(dd,J=7.93,4.91 Hz,1 H)7.38(s,1 H)7.18(t,J=7.93 Hz,1 H)6.67(d,J=7.30 Hz,1 H)6.58(t,J=2.01 Hz,1 H)6.51(dd,J=8.06,1.51 Hz,1 H)5.57(s,2 H)3.70(br.s.,2 H)3.60-3.68(m,3 H)0.92(t,J=8.06 Hz,2 H)-0.06(s,9 H)。C27H32N8O2Si之m/z(APCI+)529.1(M+H)+。
步驟5：製備N-{3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺
向4-(3-胺基苯氧基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(227 mg，0.43 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(35 μL，0.43 mmol，1 mol eq)且在室溫下攪拌1小時。添加NaHCO3飽和水溶液(20 mL)且移除揮發成分，得到淡黃色固體。添加水(30 mL)且藉由過濾收集所得沈澱物，用水洗滌且乾燥，得到呈淡黃色固體狀之粗標題化合物(TLC，Rf 0.3，於100%乙酸乙酯中)。粗物質在二氧化矽上純化，得到呈無色膠狀之標題化合物(123 mg，49%產率)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 8.93(d,J=1.77 Hz,1 H)8.38(dd,J=5.05,1.52 Hz,1 H)8.19(dt,J=8.08,1.77 Hz,1 H)7.65(t,J=1.89 Hz,1 H)7.61(br.s.,0 H)7.42(dd,J=8.08,4.29 Hz,2 H)7.39(s,1 H)7.17-7.37(m,1 H)7.00(dd,J=7.96,1.14 Hz,1 H)6.30-6.48(m,2H)5.72-5.81(m,1 H)5.56(br.s.,2 H)3.65(t,J=7.96 Hz,5 H)0.92(t,J=7.96 Hz,2 H)-0.07(s,9 H)。C30H34N8O3Si 之m/z(APCI+)583.1(M+H)+。
步驟6：製備N-[3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺
向N-{3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]苯基}丙-2-烯醯胺(123 mg，0.21 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(0.6 mL)。反應溶液在室溫下攪拌3小時。移除揮發成分，得到殘餘物。向殘餘物中添加乙醇(20 mL)、水(2 mL)及K2CO3(142 mg)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。移除揮發成分且添加水(10 mL)。藉由過濾收集所得固體，用水(10 mL)洗滌且乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物(92.8 mg，100%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.80(br.s.,1 H)10.32(br.s.,1 H)8.99-9.14(m,1 H)8.95(d,J=1.51 Hz,1 H)8.41(dd,J=4.78,1.51 Hz,1 H)8.12(d,J=7.55 Hz,1 H)7.64(br.s.,2 H)7.47(s,2 H)7.39(dd,J=7.93,4.91 Hz,1 H)7.21(br.s.,1 H)7.04(br.s.,1 H)6.34-6.48(m,1 H)6.19-6.31(m,1 H)5.70-5.82(m,1 H)3.58(br.s.,3 H)。C24H20N8O2之m/z(APCI+)453.0(M+H)+。
實例9(流程F)：製備1-{(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-基}丙烯酮三氟乙酸鹽
步驟1：製備(3S,4R)-1-苯甲基-4-甲氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯
在0℃向(E)-3-甲氧基-丙烯酸甲酯(50 g，430.6 mmol)於2-Me-THF(600 mL)及TFA(6.7 mL)中之溶液中逐滴添加N-(甲氧基乙基)-N-(三甲基矽烷基甲基)-苯甲基胺(204 g，2 eq)。添加之後，將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物轉移至分離漏斗且用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，接著經Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到呈黃色油狀之粗外消旋產物，在SiO2(10%-35% EtOAc/庚烷)上純化，得到呈黃色 油狀之外消旋反式產物(82.7 g)。藉由對掌性SFC(Chiralpak AD-H 4.6×250 mm管柱，4% MeOH w/0.1%二乙胺，140巴，3.0 mL/min)分離對映異構體，藉由與已知標準比較進行驗證，得到所要的單一異構體產物(34 g，31.7%產率)。比旋光度[α]D 27=+23.8°(C=1.3,MeOH)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.55-2.63(m,2 H)2.69(dd,J=9.95,6.42 Hz,1 H)2.82-2.88(m,1 H)2.90-2.96(m,1 H)3.23(s,3 H)3.51-3.63(m,2 H)3.66(s,3 H)4.07-4.12(m,1 H)7.22-7.39(m,5 H)。(C14H19NO3)之m/z(APCI+)250.0(M+H)+。
步驟2：製備(3S,4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯
(3S,4R)-1-苯甲基-4-甲氧基-吡咯啶-3-甲酸甲酯(35 g，140.4 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液用氮氣沖洗且接著添加Pd(OH)2(2 g，0.1 eq)且混合物在約15 psi氫氣氛圍(經由氫氣球)下攪拌隔夜。反應物接著經矽藻土過濾且在攪拌下向所得濾液中緩慢添加二碳酸二第三丁酯(30.9 g，1 eq)。1小時之後，濃縮反應物且粗物質用2個體積之10% EtOAc/庚烷、接著1：1 EtOAc/庚烷溶離(直至產物完全溶 離)、經由短二氧化矽管柱純化。合併產物溶離份且濃縮，得到呈透明油狀之標題化合物(35.81 g，98%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.39(s,9 H)3.17(br.s.,1 H)3.23-3.28(m,4 H)3.35-3.53(m,3 H)3.65(s,3 H)4.06(d,J=4.78 Hz,1 H)。產物脫除Boc(C7H13NO3)之m/z(APCI+)160.1(M+H)+。比旋光度：[a]D=-12.5度(C=0.87,MeOH)。
步驟3：製備(3R,4R)-3-羥基甲基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3S,4R)-4-甲氧基-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(35.81 g，138.1 mmol)於THF(600 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鋰(12.7 g，4 eq)，接著將反應物加熱至60℃維持4小時。反應物用0℃水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用飽和NaCl洗滌且經Na2SO4乾燥。移除溶劑且殘餘物經由SiO2塞(3：1 EtOAc/庚烷)純化，產生呈透明油狀之標題化合物(29.35 g，92%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.46(s,9 H)2.37-2.47(m,1 H)3.19(dd,J=11.08,5.29 Hz,1 H)3.33(d,J=4.03 Hz,4 H)3.50-3.66(m,4H)3.77-3.83(m,1 H)。產物脫除Boc(C6H13NO2)之 m/z(APCI+)132.2(M+H)+。比旋光度：[a]D=+9.3度(C=0.86,MeOH)。
步驟4：製備(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
方法A：(使用微波加熱)
在微波小瓶中，向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(904 mg，4.1 mmol)及(3R,4R)-3-羥基甲基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(940 mg，4.1 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)之溶液中添加第三戊醇鉀(25% w/w，於甲苯中，1.6 mL，3.5 mmol)。所得溶液在周圍溫度下攪拌15分鐘。LCMS顯示定量形成(3R,4R)-3-(2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向此所得反應溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(474 mg，4.9 mmol)及t-BuXPhos鈀環(110 mg，0.04 mol eq)。攪拌反應混合物且在正常吸收度下使用微波加熱至100℃維持45分鐘。反應混合物經由矽藻土過濾且蒸發濾液，得到深色殘餘物。粗物質用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到標題化合物(1.78 g，76%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.50(br.s.,1 H)9.06(s,1 H)7.85(s,1 H)7.52(s,1 H)7.05(d,J=2.27 Hz,1 H)4.30-4.53(m,2 H)3.86-3.96(m,1 H)3.80(s,3 H)3.55-3.68(m,1 H)3.43-3.53(m,1 H)3.24-3.31(m,3 H)2.71(br.s.,1 H)1.39(br.s.,9 H)。產物脫除Boc；C16H20ClN7O2之m/z(APCI+)378.1(M+H)+，具有Cl同位素分佈模式。
方法B：使用熱方式加熱
在圓底燒瓶中，向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(9.28 g，41.7 mmol)及(3R,4R)-3-羥基甲基-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(9.65 g，41.7 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加第三戊醇鉀(25% w/w，於甲苯中，80 mL，167 mmol)。所得反應溶液在周圍溫度下攪拌30分鐘。LCMS顯示定量形成(3R,4R)-3-(2,5-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基)-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯。向所得反應溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(4.86 g，50.1 mmol)基t-BuXPhos鈀環(1.1 g，1.67 mmol，0.04 mol eq)。攪拌反應混合物且在油浴中加熱至90℃維持1小時。反應混合物接著經由矽藻土過濾且蒸發濾液以移除揮發成分，得到深色膠狀物，接著溶於乙酸乙酯(300 mL)中且經由矽膠塞過濾。蒸發濾液且殘餘物用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到標題化合物(12.4 g，62%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.51(br.s.,1 H)9.07(s,1 H)7.86(s,1 H)7.52(s,1 H)7.06(d,J=2.20 Hz,1 H)4.31-4.54(m,2 H)3.92(br.s., 1 H)3.80(s,3 H)3.55-3.68(m,1 H)3.44-3.55(m,1 H)3.30(d,J=18.34 Hz,3 H)2.72(br.s.,1 H)1.39(br.s.,9 H)。C21H28ClN7O4之m/z(APCI+)378.2(M+H)+，具有Cl同位素分佈模式。
步驟5：製備[5-氯-4-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯啶-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺三氟乙酸鹽
在0℃向(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(12.40 g，26 mmol)於DCM(60 mL)中之溶液中添加TFA(10.1 mL，208 mmol)且所得溶液在周圍溫度下攪拌2.5小時。移除揮發成分且向殘餘物中添加乙醚(150 mL)。所得懸浮液攪拌2小時，接著過濾，得到淡粉紅色固體。此固體用乙醚(30 mL)洗滌且乾燥，得到呈TFA鹽形式之標題化合物(15.69 g，定量)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.56(br.s.,1 H)9.09(s,3 H)7.85(s,1 H)7.54(s,1 H)7.09(d,J=2.32 Hz,1 H)4.48(d,J=6.48 Hz,2 H)4.11(br.s.,1 H)3.81(s,3 H)3.46-3.60(m,1 H)3.35-3.45(m,2 H)3.32(s,3 H)3.15(dq,J=12.01,6.02 Hz, 1 H)2.88(m,J=6.42,6.42 Hz,1 H)。母體分子C16H20ClN7O2之m/z(APCI+)378.2(M+H)+，具有Cl同位素分佈模式。
步驟6：製備1-{(3R,4R)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-甲氧基-吡咯啶-1-基}丙烯酮三氟乙酸鹽
[5-氯-4-((3R,4R)-4-甲氧基-吡咯啶-3-基甲氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺(15.0 g(2 TFA鹽))，24.7 mmol)、乙酸乙酯(200 mL)與NaHCO3飽和水溶液(100 mL)之混合物在0℃攪拌10分鐘。逐滴添加丙烯醯氯(2.3 mL，29 mmol，1.1 mol eq)且所得混合物在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加乙酸乙酯(150 mL)且分離有機層。水層用乙酸乙酯(150 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥且蒸發，得到固體，藉由SFC(ZymorSPHER HAP 5 μ 21.2×150 mm管柱，用35% EtOH/120巴CO2溶離，流速64 mL/min)純化，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.3 g，78%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.51(s,1 H)9.07(s,1 H)7.86(s,1 H)7.52(s,1 H)7.05(s,1 H)6.59(ddd,J=16.75,10.27,1.34 Hz,1 H)6.14(dd,J=16.75,2.32 Hz,1 H)5.68(dt,J=10.27,2.32 Hz,1 H) 4.44(d,J=6.24 Hz,2 H)3.82-4.09(m,2 H)3.80(s,3 H)3.57-3.76(m,2 H)3.47-3.54(m,1 H)3.31(d,J=4.65 Hz,3 H)2.67-2.92(m,1 H)。母體分子C19H22ClN7O3之m/z(APCI+)431.9(M+H)+，具有Cl同位素分佈模式。
實例10(流程H)：製備1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-[(1S)-1-羥基乙基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮
步驟1：製備(3,4-反)-1-苯甲基-4-[(S)-1-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-吡咯啶-3-甲酸乙酯
向(E)-(S)-4-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-戊-2-烯酸乙酯(參見Org.Lett.,7(11),2266,27.79 g，73.1 mmol)於2-甲基-四氫呋喃(400 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.14 mL，0.2 eq)且將溶液冷卻至0℃。向此溶液中逐滴添加N- (甲氧基乙基)-N-(三甲基矽烷基甲基)苯甲基胺(37.4 mL，2 eq)。添加完成之後，將反應物升溫至室溫且攪拌2小時。反應物轉移至分離漏斗中且用飽和NaHCO3、飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥且移除溶劑，得到呈黃色油狀之產物，在SiO2塞(1% EtOH/5% EtOAc/庚烷)上純化，得到呈透明油狀之標題化合物(35.9 g)，其直接用於下一反應。
步驟2：製備(3,4-反)-4-[1-((S)-第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
向經氮氣沖洗之反-1-苯甲基-4-[(S)-1-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-吡咯啶-3-甲酸乙酯(35.9 g，69.6 mmol)於EtOH(200 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2且混合物接著在Parr震盪器上、在50℃、在50 psi H2下置放隔夜。反應物接著經由矽藻土墊過濾且濃縮。所得油狀物在SiO2(10% EtOAc/庚烷)上純化，且分離得到呈透明油狀之標題化合物(14.45 g，39%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 0.98-1.08(m,12 H)1.19-1.25(m,3 H)1.47(d,J=6.80 Hz,9 H)2.44-2.69(m,1 H)2.93-3.94(m,6 H)4.05-4.17(m,2 H)7.33-7.48(m,6 H)7.60-7.72(m,4 H)。 產物脫除Boc(C25H35NO3Si)之m/z(APCI+)426.1(M+H)+。
步驟3：製備(3,4-反)-3-[(S)-1-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-4-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向反-4-[1-((S)-第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(14.45 g，27.5 mmol)於THF(200 mL)中之溶液中逐份添加LiBH4(3.15 g，5 eq)。反應物加熱至60℃維持2小時，接著冷卻至0℃且藉由逐滴添加水來淬滅。反應物用EtOAc萃取且有機物用飽和NaCl洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。所得油狀物在SiO2(1：1 EtOAc/庚烷)上純化，且分離得到呈透明油狀之標題化合物(11.6 g，87%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.02-1.10(m,12 H)1.46(d,J=4.04 Hz,9 H)2.20-2.32(m,1 H)2.34-2.47(m,1 H)2.96-3.30(m,2 H)3.38-3.60(m,4 H)3.88(dq,J=6.19,6.02 Hz,1 H)3.95(qd,J=6.27,2.91 Hz,1 H)7.36-7.49(m,6 H)7.66-7.72(m,4 H)。產物脫除Boc(C23H33NO2Si)之m/z(APCI+)384.1(M+H)+。
步驟4：製備((3,4-反)-3-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)
向反-3-[(S)-1-(第三丁基-二苯基-矽烷氧基)-乙基]-4-羥基甲基-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(413 mg，0.85 mmol)及2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(950 mg，1 eq)於1,4-二噁烷中之溶液中添加第三戊醇鉀(4 eq，1.7 M於甲苯中之溶液)且反應物在周圍溫度下攪拌30分鐘。添加1-甲基-1H-吡唑-4-基胺(152 mg，1.2 eq)及t-BuXPHOS鈀環(48 mg，0.015 eq)且反應物在微波中在140℃加熱1小時。反應物用EtOAc稀釋且用水、飽和NaCl洗滌且經Na2SO4乾燥。真空移除揮發成分且殘餘物在SiO2(5% EtOH/EtOAc)上純化，得到呈黃色固體狀之標題化合物(575 mg，55%產率)。產物脫除Boc(C33H39ClN7O2Si)之m/z(APCI+)731.1,733.1(M+H)+。
步驟5：製備(3,4-反)-第三丁基3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-4-((S)-1-羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯
((3,4-反)-3-((S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)乙基)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯)(575 mg，0.784 mmol)在50℃用TBAF(1 M，溶於THF 2.36 mL中，3 eq)處理，直至TBDPS移除完成，接著濃縮，且殘餘物在SiO2(5% EtOH/EtOAc)上純化，得到標題化合物，其按原樣用於下一步驟中。
步驟6：製備1-[(3,4-反)-3-[5-氯-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氧基甲基]-4-((S)-1-羥基-乙基)-吡咯啶-1-基]-丙烯酮
將1：1 TFA/DCM添加至(3,4-反)-3-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)-4-((S)-1-羥基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯中以移除Boc基團，產生粗(S)-1-((3,4-反)-4-(((5-氯-2-((1-甲基-1H-吡唑- 4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基)甲基)吡咯啶-3-基)乙醇。真空移除揮發成分且殘餘物接著溶於DMF中且添加惠尼氏鹼(0.54 mL，4 eq)，隨後添加丙烯醯氯(64 μL，1.0 eq)。過濾反應物且藉由對掌性SFC(Chiralcel OD-H 4.6×100 mm 5 μ管柱，20% EtOH，120巴，5.0 mL/min)純化，得到呈白色固體狀之單一非對映異構體。峰1：48 mg，(13.8%)1H NMR(600 MHz,DMSO-17 mm)δ ppm 1.09(d,J=6.10 Hz,3 H)2.05-2.23(m,1 H)2.57-2.75(m,1 H)3.17(dd,J=12.46,7.88 Hz,1 H)3.30-3.39(m,1 H)3.70-3.90(m,7 H)4.30-4.39(m,1 H)4.94(dd,J=8.14,4.83 Hz,1 H)5.66(dd,J=10.30,2.16 Hz,1 H)6.11(dd,J=16.66,2.16 Hz,1 H)6.48-6.62(m,1 H)7.01(d,J=2.29 Hz,1 H)7.50(s,1 H)7.87(br.s.,1 H)9.05(s,1 H)11.46(br.s.,1 H)。(C20H24ClN7O3)之m/z(APCI+)446.1(M+H)+。峰2：42 mg，(12%)1H NMR(600 MHz,DMSO-17 mm)δ ppm 1.10(dd,J=6.36,3.56 Hz,3 H)2.07-2.24(m,1 H)2.54-2.73(m,1 H)3.28-3.45(m,2 H)3.69-4.07(m,7 H)4.34-4.41(m,1 H)4.83-4.92(m,1 H)5.62-5.70(m,1 H)6.11(ddd,J=16.78,2.29,2.03 Hz,1 H)6.49-6.63(m,1 H)7.01(s,1 H)7.51(s,1 H)7.86(br.s.,1 H)9.04(s,1 H)11.47(br.s.,1 H)。(C20H24ClN7O3)之m/z(APCI+)446.1(M+H)+。
實例11(流程G)：製備N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙- 2-烯醯胺
步驟1：製備(1H-吡唑-1-基羰醯亞胺醯基)胺基甲酸第三丁酯
向(Boc)2O(61 g，0.28 mol)於THF(1 L)中之溶液中添加DMAP(17 g，0.14 mol)及Et3N(42 g，0.42 mol)。攪拌30分鐘之後，添加1H-吡唑-1-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(20 g，0.14 mol)且混合物在20℃攪拌20小時。接著真空濃縮反應物且將殘餘物溶於EtOAc(500 mL)中。溶液用NH4Cl水溶液(250 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物自EtOAc(200 mL)中再結晶，得到呈白色固體狀之標題化合物(22 g，74.8%產率)，其按原樣用於下一步驟。
步驟2：製備[(Z)-1H-吡唑-1-基亞甲基]雙胺基甲酸二-第三丁酯
在使溫度維持於-5℃至0℃範圍內的同時，歷經1小時將 (1H-吡唑-1-基羰醯亞胺醯基)胺基甲酸第三丁酯(17 g，0.08 mol)之THF(50 mL)溶液添加至60% NaH(6.4 g，0.16 mol)之THF(50 mL)懸浮液中。接著添加含有Boc2O(34.6 g，0.16 mol)之THF(60 mL)，且混合物在80℃攪拌20小時。添加乙酸(10 mL)且攪拌20分鐘。移除揮發成分之後，將殘餘物溶於EtOAc(200 mL)中且溶液用NaHCO3水溶液(100 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(17.5 g，70%產率)。粗物質用於下一步驟。
步驟3：製備{(E)-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]亞甲基}雙胺基甲酸二-第三丁酯
將1-甲基-1H-吡唑-4-胺(11.7 g，0.12 mol)逐份添加至[(Z)-1H-吡唑-1-基亞甲基]雙胺基甲酸二-第三丁酯(17.5 g，0.056 mol)於MeCN(100 mL)中之溶液中。混合物攪拌20小時，接著過濾，得到呈粗固體狀之標題化合物(17.5 g，91%產率)，其按原樣用於下一步驟。
步驟4：製備1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍
在0℃向{(E)-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]亞甲基}雙胺 基甲酸二-第三丁酯(17.5 g，50 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液中添加TFA(50 mL)。將反應物升溫至室溫且攪拌20小時。反應混合物濃縮至乾燥，得到呈黃色油狀之粗標題化合物(17.5 g，定量)。1H NMR(400 MHz，甲醇-d4)δ ppm 7.81-7.82(d,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),3.89(s,3H)。
步驟5：製備2-氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯
2-氰基乙酸乙酯(1000 g，8.84 mol)、2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(400 g，2.03 mol)、KI(33.4 g，0.201 mol)與K2CO3(280 g，2.03 mol)之混合物加熱至回流維持12小時。反應混合物用CH2Cl2(1000 mL)稀釋，且所得沈澱物濾出，且濾液用鹽水洗滌且經無水Na2SO4乾燥。真空移除溶劑且蒸餾殘餘物，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(136 g，29.2%產率)，其按原樣用於下一步驟。
步驟6：製備2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚
在20℃向粗1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胍(17.5 g，粗)與2- 氰基-4,4-二乙氧基丁酸乙酯(13.08 g，0.06 mol)於EtOH(50 mL)中之溶液中添加CH3ONa/CH3OH(150 mL，0.06 mol)，且反應混合物在100℃攪拌20小時。用HCl(6 M)將pH值調節至2且攪拌30分鐘。接著用NaOH水溶液(1 M)將pH值調節至7-8。過濾反應混合物且真空乾燥濾餅，得到第一批純產物。真空濃縮濾液且殘餘物用CH2Cl2：MeOH=13：1溶離、藉由管柱層析加以純化，得到標題化合物(合併批料產生5 g，兩步驟產率為43.5%)。1H NMR：(400 MHz,DMSO)δ ppm 11.21(s,1H),10.28(s,1H),8.44(s,1H),7.88(s,1H),7.50(s,1H),6.67-6.68(m,1H),6.22-6.24(m,1H),3.79(s,3H)。
步驟7：製備4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酚(5 g，0.02 mol)於POCl3(50 mL)中之溶液在120℃攪拌4小時。藉由旋轉蒸發移除POCl3之後，添加水(37 mL)。用NaOH水溶液(2 mol/L，30 mL)將pH值調節至10且接著用EtOAc/THF(2：1，3×200 mL)萃取。合併之有機層濃縮至乾燥，得到呈褐色固體狀之標題化合物(2.8 g，56%產 率)，其按原樣用於下一步驟。
步驟8：製備4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向4-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(2 g，8 mmol)於DMF(35 mL)中之溶液中添加N-氯丁二醯亞胺(1.28 g，9.6 mmol)。反應混合物在50℃攪拌隔夜。添加水(50 mL)且溶液用EtOAc(3×25 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，且濃縮至乾燥。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到呈灰色固體狀之標題化合物(0.5 g，22%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.99(brs,1H),9.62(brs,1H),7.88(s,1H),7.52(s,1H),7.38(s,1H),3.35(s,3H)。C10H8Cl2N6之m/z：283.0(M+H)+。
步驟9：製備(1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(85 mg，0.30 mmol)、(R)-哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(90 mg，0.45 mmol)及DIEA(75 μL，0.45 mmol)於DMSO(0.60 mL)中之溶液在微波中加熱至120℃維持10分鐘。將反應溶液傾注至水中且過濾。濾液用EtOAc萃取且有機層經MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。合併固體且用1%-5%之(10% NH4OH之MeOH溶液)/DCM之梯度溶離、經由急驟層析加以純化，得到標題化合物(59 mg，44%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.38(br.s.,1 H),8.74(s,1 H),7.82(s,1 H),7.49(s,1 H),7.04(d,J=2.69 Hz,1 H),6.89(d,J=7.83 Hz,1 H),3.96-4.11(m,2 H),3.78(s,3 H),3.51(br.s.,1 H),2.85(t,J=11.25 Hz,1 H),2.75(t,J=11.13 Hz,1 H),1.85-1.94(m,1 H),1.75-1.84(m,1 H),1.70(t,J=12.10 Hz,1 H),1.38(s,9 H),1.31(br.s.,1 H)。C20H27ClN8O2之m/z(APCI+)447.2(M+H)+。
步驟10：製備N-[(3R)-1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基]丙-2-烯醯胺
向(1-{5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(56 mg， 0.12 mmol)於甲醇(1.3 mL)中之溶液中添加4 M HCl之1,4-二噁烷(0.31 mL，1.3 mmol)溶液。24小時之後，藉由旋轉蒸發將混合物濃縮至乾燥。所得殘餘物懸浮於EtOAc(2.5 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(1.3 mL)中。添加丙烯醯氯(13 μL，0.16 mmol)且攪拌混合物1小時。分離有機層，經MgSO4乾燥且蒸發，得到標題化合物(39 mg，69%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.40(br.s.,1 H),8.76(s,1 H),8.14(d,J=7.82 Hz,1 H),7.83(s,1 H),7.47(s,1 H),7.05(d,J=2.45 Hz,1 H),6.19-6.31(m,1 H),6.07-6.16(m,1 H),5.60(dd,J=10.03,2.45 Hz,1 H),4.13(d,J=12.23 Hz,1 H),4.03(d,J=12.72 Hz,1 H),3.85-3.98(m,1 H),3.77(s,3 H),2.96(t,J=11.25 Hz,1 H),2.80(t,J=11.13 Hz,1 H),1.89-2.00(m,1 H),1.79-1.88(m,1 H),1.67-1.79(m,1 H),1.40-1.57(m,1 H)。C18H21ClN8O之m/z(APCI+)401.2(M+H)+。
實例12(流程I)：製備N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
步驟1：製備2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶
向2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0 g，2.25 mmol)(如實例5步驟1中所製備)於THF(11 mL)中之溶液中添加肆(三苯基膦)鈀(0)(131 mg，0.113 mmol)及吡啶-2-基溴化鋅(II)(9 mL，4.5 mmol，0.5 M於THF中之溶液)，接著加熱至65℃且攪拌3小時。添加EtOAc(10 mL)且所得混合物用水(20 mL)洗滌。水層用EtOAc(3×10 mL)萃取，且合併之有機層接著用1 M Na2SO3水溶液(20 mL)、NaHCO3飽和水溶液(20 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物接著經由急驟層析(20%-50% EtOAc/庚烷)純化，得到呈透明油狀之標題化合物(378 mg，43%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.59-8.71(m,1 H)8.21(s,1 H)7.89(td,J=7.77,1.89 Hz,1 H)7.70(d,J=7.83 Hz,1 H)7.39(ddd,J=7.52,4.86,1.01 Hz,1 H)5.67(s,2 H)3.50-3.67(m,2 H)0.79-0.95(m,2 H)-0.17-0.00(m,9 H)。C17H20N4OCl2Si之m/z(APCI+)395.00/397.00(M+H)+。
步驟2：製備(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁 基)胺基甲酸第三丁酯
向2,4-二氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(318 mg，0.804 mmol)於四氫呋喃(8 mL)中之溶液中添加(反-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯及六甲基二矽氮烷鉀(642 mg，3.2 mmol)且混合物在周圍溫度下攪拌1小時。反應混合物用EtOAc(10 mL)稀釋且用水(20 mL)洗滌。水層用EtOAc(3×10 mL)萃取且合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾且汽提，得到標題化合物(485 mg，110%產率)。粗物質用於下一步驟。C17H33N5O4ClSi之m/z(APCI+)546.2(M+H)+。
步驟3：製備{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
在微波小瓶中，向(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)胺基甲酸第三丁酯(439 mg，0.804 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(78.1 mg，0.804 mmol)，隨後添加碳酸銫(524 mg，1.61 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(73.3 mg，0.08 mmol)及9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(46.3 mg，0.08 mmol)，且所得混合物在微波中加熱至140℃維持45分鐘。反應物冷卻至室溫，經由矽藻土塞過濾且汽提為深色油狀物，經由急驟層析純化(20%-100% EtOAc/庚烷，接著10%甲醇/EtOAc)，得到呈黃褐色固體狀之標題化合物(365 mg，75%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.03-9.14(m,1 H)8.44-8.55(m,1 H)8.00-8.09(m,1 H)7.81-7.92(m,1 H)7.74-7.80(m,1 H)7.57-7.64(m,1 H)7.42-7.48(m,1 H)7.21-7.32(m,1 H)7.11-7.20(m,1 H)5.45-5.53(m,2 H)5.35-5.42(m,1 H)4.02-4.15(m,1 H)3.74(s,3H)3.45-3.56(m,2 H)2.28-2.39(m,4 H)1.31(s,9 H)0.74-0.81(m,2 H)-0.20(s,9 H)。C30H42N8O4Si之m/z(APCI+)607.2(M+H)+。
步驟4：製備{4-[(反-3-胺基環丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲醇
向{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(359 mg，0.592 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)且在周圍溫度下攪拌2小時。將反應物濃縮成深色油狀物，得到標題化合物，其按原樣用於下一步驟。C20H22N8O2之m/z(ESI+)407.0(M+H)+。
步驟5：製備N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
向{4-[(反-3-胺基環丁基)氧基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基}甲醇於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉飽和水溶液(5 mL)且在周圍溫度下攪拌15分鐘且接著添加丙烯醯氯(53.6 mg，0.592 mmol)且在周圍溫度下攪拌2小時。移除揮發成分，得到N-(反-3-{[7-(羥甲基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)丙-2-烯醯胺。接著向殘餘物中添加乙醇(10 mL)，隨後添加碳酸鉀直至反應混合物之pH值為約12。反應混合物接著在周圍溫度下攪拌2小時。接著移除固體且真空濃縮揮發成分，且使用Zymor,Inc.Pyr/Diol,150×21.2 mm,5 μm管柱、使用流速50.0 mL/min之乙醇/CO2、使用4%/min之20%-40%乙醇勻變梯度(40%乙醇維持0.5分鐘)、藉由製備型SFC方法純化，接著凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物(18.8 mg，7.4%產率)。1H NMR(700 MHz,DMSO)δ ppm 11.41-11.96(m,1 H)8.88-9.01(m,1 H)8.57-8.63(m,1 H)8.52-8.55(m,1 H)8.10-8.15(m,1 H)7.87-7.93(m,1 H)7.80-7.85(m,1 H)7.47-7.55(m,2 H)7.18-7.24(m,1 H)6.21-6.32(m,1 H)6.09-6.15(m,1 H)5.61-5.67(m,1 H)5.52-5.60(m,1 H)4.42-4.52(m,1 H)3.78-3.86(m,3 H)2.52-2.56(m,4 H)。C22H22N8O2之m/z(ESI+)431.1(M+H)+。
實例13(流程J)：製備N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基} 氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
步驟1：製備{反-3-[(2-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}甲基胺基甲酸第三丁酯
向2,4-二氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(416 mg，0.94 mmol)(如實例5步驟1中所製備)於THF(10 mL)中之溶液中添加(反-3-羥基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(175 mg，0.94 mmol)及六甲基二矽氮烷鉀(560 mg，2.8 mmol，3.0 mol eq)且反應物在周圍溫度下攪拌20小時。反應物接著用鹽水(3 mL)淬滅且攪拌10分鐘，且用乙酸乙酯(60 mL)及水(10 mL)稀釋。分離 有機層，用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到油狀物，經由急驟層析(用0%乙酸碘苯-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(452 mg，80%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.80(s,1 H)5.48(s,2 H)5.38(t,J=6.54 Hz,1 H)4.86(br.s.,1 H)3.44-3.59(m,2 H)2.81(s,3 H)2.61-2.74(m,2 H)2.27-2.43(m,2 H)1.40(s,9 H)0.71-0.97(m,2 H)-0.08(s,9 H)。C22H34ClIN4O4Si之m/z(APCI+)509.0(M+H)+。
步驟2：製備(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
{反-3-[(2-氯-5-碘-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}甲基胺基甲酸第三丁酯(450 mg，0.7 mmol)、吡啶-3-基酸(95 mg，0.8 mmol)、1,4-二噁烷(10 mL)、水(3 mL)、碳酸鈉(94 mg，0.9 mmol)、PdCl2(dppf)(54 mg，0.07 mmol)之混合物在 70℃攪拌且加熱1小時。反應物用酸乙酯(60 mL)及水(15 mL)稀釋。分離有機層，用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到殘餘物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到標題化合物(304 mg，73%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.90(d,J=1.83 Hz,1 H)8.53(dd,J=4.71,1.41 Hz,1 H)8.12(dt,J=8.01,1.86 Hz,1 H)7.98(s,1 H)7.48(dd,J=7.82,4.89 Hz,1 H)5.58(s,2 H)5.40(t,J=6.60 Hz,1 H)4.67(br.s.,1 H)3.52-3.65(m,2 H)2.78(s,3 H)2.59-2.71(m,2 H)2.21-2.37(m,2 H)1.38(s,9 H)0.82-0.93(m,2 H)-0.06(s,9 H)。C27H38ClN5O4Si之m/z(APCI+)560.2(M+H)+。
步驟3：製備甲基{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
向微波反應瓶中添加(反-3-{[2-氯-5-(吡啶-3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]氧基}環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.54 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(57 mg，0.59 mmol)、1,4-二噁烷(5 mL)、Cs2CO3(349 mg，1.1 mmol)、Xantphos(32 mg，0.1 mol eq)及Pd2(dba)3(50 mg，0.1 mol eq)。反應瓶用氮氣沖洗，蓋好，攪拌且使用微波加熱至140℃維持45分鐘。接著冷卻反應物且用乙酸乙酯(40 mL)及水(8 mL)稀釋。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到殘餘物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到標題化合物(255 mg，77%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.17(s,1 H)8.89(d,J=1.71 Hz,1 H)8.47(dd,J=4.77,1.59 Hz,1 H)8.10(dt,J=7.98,1.88 Hz,1 H)7.93(br.s.,1 H)7.49-7.59(m,2 H)7.44(dd,J=7.76,4.83 Hz,1 H)5.54(br.s.,2 H)5.42(br.s.,1 H)4.66(br.s.,1 H)3.82(s,3 H)3.53-3.68(m,2 H)2.82(s,3 H)2.56-2.72(m,2 H)2.22-2.41(m,2 H)1.38(s,9 H)0.78-0.94(m,2 H)-0.10(s,9 H)。C31H44N8O4Si之m/z(APCI+)621.3(M+H)+。
步驟4：製備4-{[反-3-(甲基胺基)環丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向甲基{反-3-[(2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶- 3-基)-7-{[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(250 mg，0.4 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中添加TFA(0.33 mL)。反應溶液在周圍溫度下攪拌20小時。真空移除揮發成分，得到殘餘物，溶於甲醇(8 mL)中。添加水(4 mL)及固體K2CO3(223 mg)，且混合物在周圍溫度下攪拌2小時。接著真空移除揮發成分，得到標題化合物，其以粗物質形式用於下一步驟。
步驟5：製備N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺
粗4-{[反-3-(甲基胺基)環丁基]氧基}-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(0.4 mmol)分配於水(8 mL)與乙酸乙酯(15 mL)之間。添加丙烯醯氯(36 μL，0.44 mmol)且混合物在周圍溫度下攪拌1小時。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發蒸發，得到殘餘物殘餘物，藉由SFC(ZymorSpher Diol Monol,150×21.2 mm,5 μm管柱，在35℃，在140巴CO2中，以5%/min用0%-50% EtOH梯度溶離，流速為60 mL/min)純化，得到標題化合物 (7.4 mg，4%產率)。1H NMR(700 MHz,DMSO-17 mm)δ ppm 11.64(br.s.,1 H)8.87-9.00(m,2 H)8.43(d,J=3.96 Hz,1 H)8.12(d,J=7.26 Hz,1 H)7.87(br.s.,1 H)7.52(s,1 H)7.42(br.s.,1 H)7.33(s,1 H)6.59-6.80(m,1 H)5.95-6.15(m,1 H)5.65(br.s.,2 H)5.47(br.s.,1 H)3.74-3.88(m,3 H)3.07(br.s.,1 H)2.91-3.00(m,1 H)2.72(br.s.,2 H)2.29-2.46(m,2 H)。C23H24N8O2之m/z(APCI+)445.2(M+H)+。
針對關鍵中間物之實驗程序 製備1. 製備1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-胺
在0℃向4-硝基吡唑(1 g，8.8 mmol)、3-羥基-四氫呋喃(779 mg，8.8 mmol)及三苯基膦(2.81 g，10.56 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基偶氮二甲酸二異丙酯(2.27 g，1 mmol)且反應物升溫至室溫隔夜。濃縮反應物且在SiO2(30% EtOAc/庚烷)上純化，得到呈透明油狀之4-硝基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑。接著將油狀物溶於EtOH(30 mL)中且在30 psi H2下、經由具有10% Pd/C之H-cube氫化3小時。移除溶劑且殘餘物在SiO2(1%-10% EtOH/EtOAc)上純化，得到呈橙色油狀之標題化合物(1.0 g，42%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 2.10-2.21(m,1 H),2.22-2.35(m,1 H),3.72-3.85(m,4 H),3.85-3.96(m,2 H),4.76-4.85(m,1 H),6.93(s,1 H),7.05(s,1 H)。C7H11N3O之m/z(APCI+)154.1(M+H)+。
製備2. 製備2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向250 mL圓底燒瓶中饋入1-氯-2-甲基丙-2-醇(2.0 g，18 mmol)。依序添加DCM(60 mL)、Et3SiCl(3.4 mL，20 mmol)及NMM(3 mL，27 mmol)且反應物在室溫下攪拌36小時。添加水(50 mL)及DCM(50 mL)且水層用DCM(2×30 mL)萃取。合併之有機萃取物用水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾之後，真空移除溶劑，浴溫保持在22℃。中間物在10 mm Hg真空下置放15分鐘，得到呈淺黃色油狀之((1-氯-2-甲基丙烷-2-基)氧基)三乙基矽烷(約18 mmol，100%產率)。此物質按原樣用於下一步驟。
將4-硝基-1H-吡唑(2.1 g，18.4 mmol)溶於DMF(30 mL，0.61 M)中。此溶液在N2下冷卻至0℃，且NaH(810 mg，20 mmol)分數份添加。移除冰浴且溶液在室溫攪拌30分鐘。歷經15分鐘逐滴添加((1-氯-2-甲基丙烷-2-基)氧基)三乙基矽烷(約18 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液，且藉由TLC監視反應。在室溫下隔夜，由TLC或由LCMS未觀測到反應。反應物在110℃加熱1小時且接著在126℃再加熱1小時。LCMS顯示一種較高Rf產物形成，相信為基於M+H=186所觀測到之片段產物。反應物冷卻至室溫且傾注於冰(20 g)及鹽水(20 mL)上。水溶液用EtOAc萃取(四次)。合併之有機萃取物用鹽水洗(一次)。經MgSO4乾燥之後， 濃縮物質，得到琥珀色油狀物。混合物之粗NMR指示，主要產物為2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，而不為矽烷基醚。產物係藉由急驟層析用12%-60% EtOAc於庚烷中之梯度溶離純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.0 g，2步驟產率為60%)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.24(s,6 H),4.13(s,2 H),8.10(s,1 H),8.26(s,1 H)；C7H11N3O3之m/z(APCI+)186(M+H)+。
製備3. 製備1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇
將2-甲基-1-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(2.0 g，10.8 mmol)溶於MeOH(50 mL)中且添加10% Pd/C(240 mg)。將一個氫氣球裝設在反應物上且反應物在室溫攪拌16小時。使用極性APCI方法檢驗反應，且LCMS顯示70%完成，剩餘30%起始物質。另添加200 mg 10% Pd/C且向氣球中再裝入新鮮氫氣。4小時之後，反應完成。反應物經由矽藻土過濾，用MeOH(3×50 mL)洗，且將合併之濾液濃縮至乾燥。經由急驟層析用3%-20% MeOH於DCM中之梯度溶離完成純化。合併純溶離份且濃縮，得到呈紫色固體狀之標題化合物(1.4 g，84%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.14(s,6 H),3.92(s,2 H),7.04(s,1 H),7.19(s,1 H)；C7H13N3O之m/z(APCI+)156.0(M+H)+。
製備4：製備(反)-3-(羥甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯
在0℃、在N2氛圍下，向NaH(60%，於油中，2.15 g，53.5 mmol)於無水THF(50 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(11 g，49 mmol)。所得混合物在0℃攪拌10分鐘且接著冷卻至-70℃。在-70℃向混合物中添加3,3,3-三氟丙醛(5.0 g，44.5 mmol)在無水THF(50 mL)中之溶液。添加之後，歷經2小時將經攪拌之混合物升溫至-20℃。藉由在0℃添加5% NH4Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(100 mL)萃取。有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=100：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.0 g，37%)。
步驟2：製備反-1-苯甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
在0℃，在30分鐘期間內，向(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯(3.0 g，16.5 mmol)與TFA(0.38 g，3.3 mmol)於DCM(40 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加{苯甲基[(三甲基矽烷基)甲基]胺基}甲醇(7.8 g，33 mmol)。添加之後，將混合物回流隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=10：1)指示(2E)-5,5,5-三氟戊-2-烯酸乙酯耗盡。反應混合物用飽和NaHCO3(40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=100：1至10：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.1 g，98%產率)。
步驟3：製備反-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
反-1-苯甲基-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(5.1 g，16.5 mmol)、Pd(OH)2(1.5 g)及Boc2O(5.4 g，24.8 mmol)於EtOH(100 mL)中之混合物在50℃、在H2氛圍(50 psi)下攪拌隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)指示反應己完成。過濾混合物且濾餅用EtOH(100 mL)洗滌。合併濾液且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=50：1至10：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.9 g，73%產率)。
步驟4：製備(反)-3-(羥甲基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將反-1-(2-第三丁氧基-2-側氧基乙基)-4-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(3.9 g，12 mmol)與LiBH4(1.26 g，60 mmol)於無水THF(75 mL)中之混合物回流隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)指示反應己完成。藉由添加水(75 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(75 mL)萃取。有機層用鹽水(75 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=20：1至3：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(1.7 g，50%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-D6)：δ ppm 4.75-4.73(m,1H),3.55-3.44(m,2H),3.42-3.33(m,2H),3.05-2.97(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.17-2.11(m,1H),2.01-1.98(m,1H),1.38(s,9H)。C12H20F3NO3之m/z(APCI+)227.9(M-tBu+H)+。
製備5. 製備(反)-3-環丙基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(2E)-3-環丙基丙烯酸乙酯
在0℃、在N2氛圍下，向NaH(60%，於油中，2.1 g，51.5 mmol)於無水THF(50 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(10.6 g，47.1 mmol)。所得混合物在0℃攪拌0.5小時且逐滴添加環丙烷甲醛(3.0 g，42.9 mmol)於無水THF(50 mL)中之溶液。添加之後，反應混合物在室溫下攪拌16小時。接著藉由在0℃添加5% NH4Cl(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(100 mL)萃取。有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=30：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(5.3 g，88.3%產率)。
步驟2：製備反-1-苯甲基-4-環丙基吡咯啶-3-甲酸乙酯
在0℃向(2E)-3-環丙基丙烯酸乙酯(5.3 g，37.9 mmol)與TFA(0.43 g，3.79 mmol)於DCM(100 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加{苯甲基[(三甲基矽烷基)甲基]胺基}甲醇(13.5 g，56.8 mmol)。添加之後，將混合物回流隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=10：1)指示大部分(2E)-3-環丙基丙烯酸乙酯耗 盡。反應混合物用飽和NaHCO3(100 mL)、鹽水(100 mL)淬滅，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=50：1至30：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(5.8 g，54%產率)。
步驟3：製備(反)-4-環丙基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
反-1-苯甲基-4-環丙基吡咯啶-3-甲酸乙酯(4.5 g，15.9 mmol)、Pd(OH)2(1.2 g)及Boc2O(5.2 g，23.9 mmol)於EtOH(100 mL)中之混合物在50℃、在H2氛圍(50 psi)下攪拌隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)指示反應己完成。過濾混合物且濾餅用EtOH(100 mL)洗滌。合併濾液且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=100：1至50：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.7 g，82%產率)。
步驟4：製備(反)-3-環丙基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(反)-4-環丙基吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(9.2 g，13 mmol)與LiBH4(1.37 g，65 mmol)於無水THF(75 mL)中之混合物回流隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=5：1)指示反應己完成。藉由添加水(75 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc(75 mL)萃取。有機層用鹽水(75 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚：EtOAc=20：1至3：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(2.4 g，76%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)：δ ppm 3.80-3.78(d,1H),3.64-3.49(m,3H),3.19-3.07(m,2H),2.21(s,1H),1.94-1.81(d,1H),1.44-1.42(d,9H),1.14-1.23(m,1H),0.67-0.62(m,1H),0.50-0.48(d,2H),0.14-0.08(m,2H)。C13H23NO3之m/z(APCI+)186.0(M-tBu+H)+。
製備6. 製備(3-羥基-3-甲基-環丁基)-胺基甲酸第三丁酯
步驟1：製備(1-氧雜-螺[2.3]己-5-基)-胺基甲酸第三丁酯
(3-亞甲基-環丁基)-胺基甲酸第三丁酯(4.27 g，23.3 mmol)於二氯甲烷(95 mL)中之溶液於冰/水浴中冷卻至0℃。分數小份添加3-氯過苯甲酸(77%工業級，5.84 g，26 mmol)。在0℃攪拌1.5小時之後，將混合物轉移至分離漏斗且依序用10% Na2SO3水溶液(50 mL)、NaHCO3飽和水溶 液(30 mL)及NaCl飽和水溶液(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析(用30-100%乙酸乙酯/庚烷溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(2.84 g，61%)。NMR顯示N,O-順式/反式異構體之約1：1混合物。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 1.46(d,J=1.26 Hz,9 H)2.35-2.45(m,2 H)2.67-2.83(m,4 H)3.97-4.36(m,1 H)4.77(br.s.,1 H)。
步驟2：製備(3-羥基-3-甲基-環丁基)-胺基甲酸第三丁酯
將(1-氧雜-螺[2.3]己-5-基)-胺基甲酸第三丁酯(約1：1順式/反式混合物，3.93 g，19.7 mmol)溶於無水THF(100 mL)中且於冰/水浴中冷卻至0℃。歷經10分鐘經由滴加漏斗向其中添加三乙基硼氫化鋰於THF(25 mL)中之1.0 M溶液，接著在0℃攪拌混合物3.5小時。在仍冷卻至0℃的同時，歷經5分鐘逐滴添加30 mL去離子水以淬滅反應物。升溫至室溫之後，添加固體碳酸鉀以使水相飽和，從而使各層分離。水層用乙酸乙酯(2×30 mL)進一步萃取。合併之有機層(THF與EtOAc)經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(用40-80%/庚烷溶離)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.16 g，80%)。NMR顯示N,O-順式/反式異構體之55：45比率。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm[1.37(s)及1.41(s)，總共3 H]1.44(s,9 H)1.66(br.s.,1 H)1.89-2.03(m,2 H)2.42-2.54(m,2 H)。
製備7. 製備1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基胺基)丙-2-醇
步驟1：製備1-(二甲基丙基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇
向3-(二甲基丙基)丙烷-1,2-二醇(934 mg，7.84 mmol)於CH2Cl2(8 mL)中之溶液中添加Bu2SnO(42 mg，0.16 mmol)、甲苯磺醯氯(1.49 g，7.84 mmol)及Et3N(1.10 mL，7.92 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到4-甲基苯磺酸3-二甲基胺基-2-羥基丙酯；[m/z(APCI+)274.10(M+H)+]。將殘餘物溶於THF(10 mL)中，接著添加DBU(2.56 mL，16.6 mmol)及4-硝基-1H-吡唑(602 mg，5.32 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物接著用水(30 mL)淬滅且用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(526 mg，46%產率)，其不經純化即使用。C8H14N4O3之m/z(APCI+)215.10(M+H)+。
步驟2：製備1-(4-胺基-1H-吡唑-1-基)-3-(二甲基丙基) 丙-2-醇
向1-(二甲基丙基)-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇(526 mg，2.46 mmol)於EtOH(3 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(25 mg)且混合物在室溫下、在H2氣球下攪拌5小時。混合物經矽藻土過濾。濃縮濾液，得到呈橙色油狀之標題化合物(452 mg，100%)，其以粗物質形式用於後續步驟。C8H16N4O之m/z(APCI+)185.10(M+H)+。
製備8. 製備3-(羥甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1製備(2E)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-2-烯酸乙酯
向第三丁基二甲基矽烷氧基乙醛(3.22 g，18.5 mmol)及二乙基甲基膦醯基乙酸酯(4.66 g，22.2 mmol)於CH3CN(40 mL)中之溶液中添加DIEA(2.75 mL，16.6 mmol)及 LiCl(5.54 g，129 mmol)，且混合物在室溫下攪拌24小時。混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc(50 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物用25% EtOAc/庚烷溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.27 g，72%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 6.91(dt,J=15.42,3.49 Hz,1 H)6.01(dt,J=15.61,2.27 Hz,1 H)4.25(dd,J=3.27,2.27 Hz,2 H)4.12(q,J=7.22 Hz,2 H)1.21(t,J=7.18 Hz,3 H)0.84(s,9 H)0.00(s,6 H)。
步驟2：製備反-1-苯甲基-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
在0℃向(2E)-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-2-烯酸乙酯(3.27 g，13.4 mmol)及N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(4.14 g，17.5 mmol)於CH2Cl2(30 mL)中之溶液中添加TFA(0.280 mL，3.64 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水(50 mL)淬滅且用EtOAc(2×50 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物用20% EtOAc/庚烷溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈淺 黃色油狀之標題化合物(2.61 g，53%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.08-7.41(m,5H),4.10(q,J=7.13 Hz,2H),3.42-3.73(m,4H),2.37-2.90(m,6H),1.22(t,J=7.05 Hz,3H),0.84(s,9H),0.00(d,J=1.26 Hz,6H)。
步驟3：製備反-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
向反-1-苯甲基-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(反式混合物)(3.25 g，8.61 mmol)於EtOH(40 mL)中之溶液中添加Pd(OH)2(300 mg)及Boc2O(1.90 g，8.61 mmol)。混合物在H2(50 psi，50℃)攪拌隔夜。混合物經由矽藻土過濾且濃縮濾液。殘餘物用5%-10% EtOAc/庚烷溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物(3.08 g，92%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.13-4.25(m,2 H)3.65(m,5 H)3.14-3.29(m,1 H)2.84-3.00(m,1 H)2.47-2.70(m,1 H)1.46(s,9 H)1.27(td,J=7.11,2.64 Hz,3 H)0.85-0.92(m,9 H)0.05(s,6 H)。
步驟4：製備反-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向反-4-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(3.08 g，7.95 mmol)於THF(25 mL)中之溶液中添加LiBH4(911 mg，39.7 mmol)。混合物加熱至回流維持3小時。反應混合物冷卻至室溫，接著用水(15 mL)淬滅且在室溫下攪拌1小時。混合物用水(60 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2×80 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到無色油狀物。粗產物用30% EtOAc/庚烷溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物(2.34 g，86%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 3.73(m,1H),3.61(m,2H),3.52(m,2H),3.45(m,1H),2.90-3.09(m,2H),2.04-2.32(m,2H),1.46(s,9H),0.92(s,9H),0.10(d,J=1.01 Hz,6H)。
步驟5：製備反-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向反-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(羥甲基)。吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(0.982 g，2.84 mmol)於CH2Cl2(20 mL)中之溶液中添加碘化四丁基銨(0.110 g，0.28 mmol)、50% NaOH水溶液(20 mL)及硫酸二甲酯(0.325 mL，3.41 mmol)。反應物在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示剩餘一下起始物質，因此向反應混合物中再添加硫酸二甲酯(0.150 mL)且在室溫下攪拌3小時。向反應混合物中添加NH3OH水溶液(30 mL)且在室溫下攪拌1小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用CH2Cl2(2×30 mL)萃取。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物用10% EtOAc/庚烷溶離、經由急驟層析加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物(451 mg，44%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 3.60-3.70(m,1H),3.55(br.s.,2H),3.37-3.48(m,1H),3.34(m,4H),3.05-3.23(m,2H),2.22-2.40(m,1H),2.07-2.21(m,1H),1.43-1.49(m,9H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)。
步驟6：製備反-3-(羥甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向反-3-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-(甲氧基乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(290 mg，0.81 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中添加TBAF(1.0 M，於THF中，2.45 mL，2.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經MgSO4乾燥且濃縮。粗產物不經純化即用於後續步驟。
替代性製備4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
步驟1：製備5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
向2,4,5-三氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.00 g，13.4 mmol)於1,4-二噁烷(45 mL)中之溶液中添加第三戊醇鉀(31.2 mL，1.7 M，於甲苯中)，隨後添加1-苯基乙醇(1.62 mL，13.4 mmol)。反應溶液在周圍溫度下攪拌0.5小時。向同一反應容器中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(1.96 g，20.2 mmol)及BrettPhos鈀環(214 mg，0.020 mmol)且使氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘。接著將反應混合物密封且加熱至80℃維持2小時。濾出黑色沈澱物且用EtOAc洗滌。將所合併之濾液合併且用水(75 mL)稀釋，用EtOAc(2×75 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。粗殘餘物藉由急驟層析(用30%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到呈綠色泡沫狀之標題化合物(1.76 g，34%)。C18H17ClN6O之m/z(APCI+)369.1/370.2(M+H)+。
步驟2：製備4,5-二氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺
將5-氯-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-苯基乙氧基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1.65 g，4.47 mmol)懸浮於POCl3(9 mL)中且反應物加熱至70℃維持40分鐘，接著進一步加熱至100℃維持0.5小時。冷卻反應混合物，真空濃縮且用 水(50 mL)稀釋。添加NH4OH以將pH值調節至約8且混合物用EtOAc(3×75 mL)萃取，且在減壓下濃縮。濃縮後，即形成沈澱物，濾出，且濃縮濾液，且所得殘餘物用30%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離、藉由急驟層析加以純化，得到標題化合物(282 mg，22%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 11.96(br.s.,1 H)9.58(br.s.,1 H)7.87(s,1 H)7.52(s,1 H)7.37(s,1 H)3.81(s,3 H)。C10H8Cl2N6之m/z(APCI+)283.15(M+H)+。
製備9：製備3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
步驟1：製備3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃，在20分鐘期間內，向丁-2-炔二酸二乙酯(100 g，0.588 mol)於EtOH(600 mL)與水(600 mL)混合物中之溶液中逐滴添加1,1-二甲基阱鹽酸鹽(68 g，0.705 mol)及NaOH(28.2 g，0.705 mol)於水(150 mL)中之溶液。混合物在0℃攪拌30分鐘且在20℃攪拌60分鐘。向反應混合物中添加EtOAc(800 mL)且攪拌。分離混合物且濃縮水層。將殘餘物溶於1 N HCl(1 L)中且在室溫下攪拌90分鐘。添加CH2Cl2(500 mL)且攪拌混合物，分離且濃縮水層。殘餘物 藉由層析(石油醚/EtOAc 10：1-3：1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(17 g，17%產率)。
步驟2：製備3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃向3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(10 g，58.8 mmol)、2-(二甲基丙基)乙醇(5.76 g，64.7 mmol)及PPh3(21.6 g，82.3 mmol)於無水THF(200 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加DIAD(16.6 g，82.3 mmol)。添加之後，反應混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物且殘餘物在矽膠上藉由管柱層析(CH2Cl2/MeOH 30：1)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(5.6 g，40%產率)。
步驟3：製備3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
將KOH(2.09 g，37.4 mmol)溶於EtOH(30 mL)中且向此溶液中添加3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.5 g，18.7 mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。在攪拌下向反應混合物中添加濃HCl(3.1 mL)且過濾所得懸浮液且濾餅用EtOH(2×20 mL)洗滌。濃縮濾液，得到呈 棕色膠狀之標題化合物(3.3 g，83%產率)。
步驟4：製備(3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯
在N2下，向3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(3.3 g，15.5 mmol)及三乙胺(2.35 g，23.2 mmol)於無水甲苯(50 mL)中之經攪拌溶液中添加DPPA(4.69 g，17 mmol)且混合物回流1小時。添加苯甲醇(3.35 g，31 mmol)之後，混合物回流隔夜。真空濃縮混合物，得到粗產物，藉由管柱層析(矽膠，CH2Cl2/MeOH 30：1)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.42 g，29%產率)。
步驟5：製備3-[2-(二甲基丙基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
(3-(2-(二甲基丙基)乙氧基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(1.42 g，4.46 mmol)與10% Pd/C(0.2 g)於MeOH(40 mL)中之混合物用充滿之H2氣球在室溫下氫化隔夜。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(0.65 g，79%產率)。1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ ppm 5.04(s,1H),4.19-4.16(t,2H),3.51(s,3H),3.45(bs,2H),2.67-2.64(t,2H),2.32(s,6H)。C8H16N4O之m/z 185.14(M+H)+。
製備10. 製備(反-3-胺基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
步驟1：製備3-亞甲基環丁烷甲酸
向3-亞甲基環丁烷甲腈(110 g，1.18 mol)於乙醇(500 mL)及水(500 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(264 g，4.7 mol)且所得混合物回流隔夜。在減壓下移除乙醇，且接著將溶液冷卻至低於10℃且用濃HCl酸化至pH 1。混合物用EtOAc(2×500 mL)萃取且合併之有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物(132 g，100%產率)。
步驟2：製備(3-亞甲基環丁基)胺基甲酸第三丁酯
向3-亞甲基環丁烷甲酸(132 g，1.17 mol)及Et3N(178 g，1.76 mol)於第三丁醇(1 L)中之溶液中逐滴添加DPPA (574 g，1.41 mol)且所得混合物回流隔夜。混合物接著用水(100 mL)淬滅。移除第三丁醇之後，殘餘物用飽和NH4Cl(500 mL)處理，且收集所得固體沈澱物，用飽和NH4Cl及飽和NaHCO3洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(165 g，77%產率)。
步驟3：製備(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁酯
在-78℃使O3鼓泡通過(3-亞甲基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(165 g，0.91 mol)於CH2Cl2(1000 mL)及MeOH(1000 mL)中之溶液，直至溶液變藍。TLC(石油醚：EtOAc=10：1)顯示起始物質完全耗盡。接著使氮氣鼓泡通過反應物以移除過量的O3，且接著混合物用Me2S(200 mL)淬滅且攪拌1小時。濃縮溶液，得到殘餘物，用飽和NaHCO3及水洗滌，產生呈白色固體狀之標題化合物(118 g，70%產率)。
步驟4：製備(順-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯
在-72℃歷經1.5小時向(3-側氧基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(100 g，54 mmol)於THF(2000 mL)中之溶液中逐滴添加三-第二丁基硼氫化鋰(648 mL，1 M)於THF中之溶液。所得溶液升溫至室溫且再攪拌1小時。TLC(石油 醚：EtOAc=2：1)顯示起始物質完全耗盡。反應物用NH4Cl水溶液淬滅。向混合物中添加水(1000 mL)及EtOAc(2000 mL)。分離有機層，經MgSO4乾燥且濃縮，得到粗物質，藉由管柱層析(石油醚：EtOAc=10：1至1：2)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(62 g，61%產率)。
步驟5：製備{順-3-[1-甲基-1-(三甲基矽烷基)乙氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
向(順-3-羥基環丁基)胺基甲酸第三丁酯(62 g，0.33 mol)於吡啶(1 L)中之溶液中添加TBSCl(159 g，1.056 mol)。添加之後，混合物在周圍溫度下攪拌隔夜。TLC(石油醚：EtOAc=2：1)顯示起始物質完全耗盡。接著濃縮反應物且用EtOAc(1 L)稀釋，且分離有機層且用水(3×300 mL)及鹽水(200 mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮至乾燥，得到粗標題化合物(108 g)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。
步驟6：製備甲基{順-3-[1-甲基-1-(三甲基矽烷基)乙氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯
向粗{順-3-[1-甲基-1-(三甲基矽烷基)乙氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(108 g)於THF(1 L)中之溶液中分數份添加NaH(60%，存於油中，39.6 g，0.99 mol)且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物接著冷卻至0℃且逐滴添加碘甲烷(140.58 g，0.99 mol)。添加之後，在0℃至室溫下攪拌混合物隔夜。混合物用飽和NH4Cl淬滅，且添加水(200 mL)，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，接著蒸發，得到粗產物，經由矽膠層析加以純化，得到呈油狀之標題化合物(68.9 g，87%產率)。
步驟7：製備(順-3-羥基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
向甲基{順-3-[1-甲基-1-(三甲基矽烷基)乙氧基]環丁基}胺基甲酸第三丁酯(68.9 g，0.217 mol)於吡啶(800 mL)中之溶液中分數份添加TBAF(62 g，0.24 mol)。添加之後，混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物蒸發至乾燥，且將殘餘物溶於1000 mL乙酸乙酯中且用濃NH4Cl(3×200 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗產物，藉由管柱層析(EtOAc/石油醚1/20至1/5)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(26.3 g，60%產率)。
步驟8：製備順-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]環丁基甲烷磺酸酯
將三乙胺(4.14 mL，29.79 mmol)添加至(順-3-羥基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(2.0 g，9.93 mmol)於CH2Cl2(30 mL)中之溶液中且在強烈攪拌下將所得混合物冷卻至-30℃。歷經十分鐘逐滴添加甲磺醯氯(1.36 g，11.91 mmol)。接著將混合物升溫至室溫且攪拌1小時，直至TLC分析(MeOH/CH2Cl2=1/15)顯示反應完成。反應混合物接著用水(2×10 mL)、NH4Cl水溶液(10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5 g，91%產率)，其直接用於下一步驟。
步驟9：製備(反-3-疊氮基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
將順-3-[(第三丁氧基羰基)(甲基)胺基]環丁基甲烷磺酸酯(2.5 g，8.94 mmol)溶於DMF(25 mL)中且添加NaN3(2.84 g，43.69 mmol)。所得混合物接著加熱至70℃且攪拌隔夜。冷卻之後，添加水(150 mL)且混合物用EtOAc(3×50 mL)萃取。合併之有機相用水(3×20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2SO4乾燥，接著真空濃縮，得到呈黃色液體狀之標題化合物(1.8 g，89%產率)，其不經進一步純化即使用。
步驟10：製備(反-3-胺基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯
在氫氣氛圍(氫氣球)下經由注射器向(反-3-疊氮基環丁基)甲基胺基甲酸第三丁酯(1.8 g，7.95 mmol)與Pd/C(200 mg)於MeOH(5 mL)中之混合物中添加NH3(g)/MeOH(飽和，50 mL)。所得混合物在室溫下攪拌三小時直至TLC分析(EtOAc：石油醚=1：2)顯示反應完成。濾出Pd/C且濃縮所得溶液且真空乾燥，得到粗標題化合物(1.6 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
製備11：製備(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈
步驟1：製備(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈
3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(7 g，0.055 mol)、溴乙腈(13.2 g，0.11 mol)及K2CO3(23 g，0.165 mol)於DMF(120 mL)中之混合物在80℃攪拌2小時。TLC(石油醚：EtOAc=2：1)顯示反應完成。過濾混合物，濃縮且殘餘物藉由急驟層析 (石油醚：EtOAc=4：1)純化，得到呈淡黃色油狀之標題化合物(3.5 g，38%產率)。
步驟2：製備(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙腈
(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙腈(2.6 g，15.7 mmol)、NH4Cl(3.4 g，62.7 mmol)及Fe粉末(3.5 g，62.7 mmol)於MeOH(60 mL)及水(12 mL)中之混合物在80℃攪拌2天。過濾混合物，濃縮且殘餘物藉由急驟層析(MeOH：CH2Cl2 20：1)純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(440 mg，15%產率)。
製備12：製備(3,4-反)-3-氟-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(1Z)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基苯甲酸酯
向苯甲酸(24.4 g，200 mmol)、六氟磷酸銀(V)(253 mg，1 mmol)、氯三苯基膦金(I)(495 mg，1 mmol)於甲苯(125 mL)中之懸浮液中添加丙-2-炔酸乙酯(5.1 mL，50 mmol)。攪拌反應混合物且在60℃加熱16小時。移除揮發成分，得到殘餘物，溶於乙酸乙酯(200 mL)中，其中一些微量不溶性物質藉由過濾移除。濾液用NaHCO3飽和水溶液洗滌(當心有氣體逸出)，直至無氣體進一步逸出，且蒸發，得到淺棕色油狀物。油狀物經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(10.96 g，99%產率)，固化而得到針狀晶體。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 8.24-8.32(m,2 H)7.85(d,J=7.09 Hz,1 H)7.63-7.72(m,1 H)7.48-7.58(m,2 H)5.44(d,J=7.21 Hz,1 H)4.29(q,J=7.21 Hz,2 H)1.38(t,J=7.15 Hz,3 H)。13C NMR(101 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 164.15(s,1 C)162.55(s,1 C)144.54(s,1 C)134.31(s,1 C)130.66(s,2 C)128.74(s,2 C)127.90(s,1 C)103.38(s,1 C)60.30(s,1 C)14.28(s,1 C)。
步驟2：製備(3,4-順)-4-(苯甲醯基氧基)-1-苯甲基吡咯啶-3-甲酸乙酯
(1Z)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基苯甲酸酯(6.6 g，30 mmol)於2-MeTHF(80 mL)中之溶液於水/冰浴中冷卻至0℃且添加TFA(605 μL，6 mmol)。逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]甲胺(11.5 mL，45 mmol)於2-MeTHF(20 mL)中之溶液且所得溶液在周圍溫度下攪拌20小時。反應物用乙酸乙酯(100 mL)及飽和NaHCO3水溶液(30 mL)稀釋。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到淡黃色油狀物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(10.48 g，99%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.95-8.03(m,2 H)7.537.61(m,1 H)7.41-7.48(m,2 H)7.28-7.38(m,5 H)7.21-7.27(m,1 H)5.72(ddd,J=7.58,5.87,3.91 Hz,1 H)3.97-4.17(m,2 H)3.73(d,J=3.30 Hz,2 H)3.32-3.47(m,2 H)3.01-3.17(m,2 H)2.62(dd,J=10.88,3.91 Hz,1 H)1.09(t,J=7.15 Hz,3 H)。C21H23NO4之m/z(APCI+)354.2(M+H)+。
步驟3：製備(3,4-順)-4-(苯甲醯基氧基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
(3,4-順)-4-(苯甲醯基氧基)-1-苯甲基吡咯啶-3-甲酸乙酯(7.78 g，22 mmol)於乙酸乙酯(200 mL)中之溶液用氮氣脫氣且接著添加二碳酸二-第三丁酯(5.3 g，24 mmol)、Pd(OH)2(20 wt%，存於碳上，1 g)。所得反應混合物在氫氣氛圍下攪拌20小時。藉由過濾移除催化劑，且蒸發濾液，得到無色油狀物。此油狀物經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物，固化得到白色固體(6.85 g，86%產率)。藉由小分子X射線結晶學確認標題化合物為順式構型。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.98(d,J=7.34 Hz,2 H)7.53-7.62(m,1 H)7.38-7.50(m,2 H)5.76(br.s.,1 H)4.00-4.23(m,2 H)3.57-3.99(m,4 H)3.35(br.s.,1 H)1.47(d,J=10.15 Hz,9 H)1.13(t,J=7.09 Hz,3 H)。C19H25NO6之m/z(APCI+)264.2(M+H)+。
步驟4：製備(3,4-順)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(3,4-順)-4-(苯甲醯基氧基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(3.5 g，9.6 mmol)於THF(60 mL)中之溶液於冰/水浴中、在氮氣氛圍下冷卻且添加硼烷二甲基硫醚(3.7 mL，39 mmol)。攪拌所得反應溶液且在50℃(油浴溫度)加 熱20小時。反應物接著於水/冰浴中冷卻且在氮氣氛圍下用甲醇(最初數滴，總共20 mL)小心淬滅。移除揮發成分，得到無色殘餘物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)加以純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.88 g，90%產率)，靜置固化，得到白色固體。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.48(d,J=2.57 Hz,1 H)3.90(br.s.,2 H)3.40-3.56(m,3 H)3.30-3.40(m,1 H)3.14-3.27(m,1 H)2.73-2.99(m,1 H)2.34(br.s.,1 H)1.46(s,9 H)。C10H19NO4之m/z(APCI+)118.2(M+H)+。
步驟5：製備(3,4-順)-3-[(乙醯基氧基)甲基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
(3,4-順)-3-羥基-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，6.4 mmol)於THF(30 mL)中之溶液於冰/水浴中冷卻且添加2,6-二甲基吡啶(1.50 mL，13 mmol)。歷經幾分鐘緩慢添加乙醯氯(0.47 mL，6.4 mmol)。反應混合物變得渾濁且於冷浴中攪拌且升溫至周圍溫度維持1小時。在冰/水浴中冷卻的同時，再依序添加2,6-二甲基吡啶(1.5 mL，13 mmol)及乙醯氯(0.47 mL，6.4 mmol)。在周圍溫度下再連續攪拌2小時。反應物於水浴中冷卻且用水(2 mL)及鹽水(5 mL)淬滅且用乙酸乙酯(30 mL)稀釋。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到無色油狀物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(1.64 g，98%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.48(q,J=11.33 Hz,1 H)4.24(d,J=11.37 Hz,1 H)4.04(d,J=11.13 Hz,1 H)3.41-3.65(m,3 H)3.15(t,J=10.76 Hz,1 H)2.53(s,1 H)2.41(br.s.,1 H)2.11(s,4 H)1.46(s,9 H)。C12H21NO5之m/z(APCI+)160.1(M+H)+。
步驟6：製備(3,4-反)-3-[(乙醯基氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃、在氮氣氛圍下向(3,4-順)-3-[(乙醯基氧基)甲基]-4-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，4.6 mmol)於CH2Cl2(30 mL)中之溶液中添加Deoxo-Fluor®(1.29 mL，6.9 mmol)。混合物在0℃攪拌1小時。再添加Deoxo-Fluor®(0.7 mL)且再連續攪拌15分鐘。反應物用NaHCO3飽和水溶液(5 mL)小心淬滅。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到殘餘物，經由急驟層析(用0%-100% EtOAc/庚烷之梯度溶離)純化，得到無色油狀物(718 mg)。NMR及LCMS顯示標題化合物與3-[(乙醯基氧基)甲基]-2,5-二氫-1H-吡咯- 1-甲酸第三丁酯產物約6：4比率之混合物。此物質以粗形式用於下一步驟。
步驟7：製備(3,4-反)-3-氟-4-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向(3,4-反)-3-[(乙醯基氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(粗，約4.5 mol)於THF(10 mL)中之粗溶液中添加水(5 mL)及固體LiOH(269 mg，11.2 mmol)。反應混合物在周圍溫度攪拌2小時，接著用乙醚(20 mL)稀釋反應物。分離有機層，經Na2SO4乾燥且蒸發，得到無色油狀物。LCMS及NMR指示標題化合物與3-(羥甲基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯約6：4比率之混合物。此物質按原樣用於後續步驟。
製備13：製備(反-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯及(順-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯
步驟1：製備1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲腈
在-78℃向3-亞甲基環丁烷甲腈(4.96 g，53.3 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中緩慢添加二異丙基胺基鋰(2.0 M，於己烷/THF中之溶液，30 mL，60 mmol)。混合物在-78℃攪拌45分鐘，且接著添加碘甲烷(4.05 mL，63.9 mmol)。所得溶液在-78℃攪拌40分鐘，且接著升溫至室溫。反應物用NH4Cl(飽和，50 mL)淬滅且分離有機層。水層用EtOAc(50 mL)萃取且合併之有機物用水(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈棕色油狀之標題化合物，不經純化即使用。
步驟2：製備1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲酸
向KOH(12.0 g，213 mmol)於水(10 mL)及EtOH(10 mL)中之溶液中添加1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲腈(53.3 mmol，粗)且所得溶液加熱至回流維持2.5小時。混合物冷卻至室溫且真空移除溶劑。殘餘物用水(30 mL)稀釋且用EtOAc(30 mL)洗滌。水層於冰浴中用濃HCl酸化至約pH 1，且接著用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥且濃縮，得到呈淺棕色液體狀之標題化合物酸。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 4.90(quin,J=2.41 Hz,2H), 3.16-3.34(m,2H),2.54(qd,J=2.10,16.57 Hz,2H),1.49(s,3H)。
步驟3：製備(1-甲基-3-亞甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯
向1-甲基-3-亞甲基環丁烷甲酸(2.60 g，20.6 mmol)於甲苯(30 mL)中之經攪拌溶液中添加Et3N(4.30 mL，30.9 mmol)，隨後添加疊氮磷酸二苯酯(6.10 mL，28.3 mmol)。混合物在室溫下攪拌45分鐘，接著添加苯甲醇(7.60 mL，73.4 mmol)，且混合物在80℃加熱隔夜。混合物接著冷卻至室溫，用EtOAc(30 mL)稀釋，用飽和NH4Cl(3×40 mL)、鹽水(40 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈淺黃色油狀之粗標題化合物。C14H17NO2之m/z(APCI+)232.20(M+H)+。
步驟4：製備(1-甲基-3-側氧基環丁基)胺基甲酸苯甲酯
將粗(1-甲基-3-亞甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯(20.6 mmol)溶於THF(10 mL)中，接著添加水(0.100 mL)、2,6- 二甲基吡啶(0.400 mL，3.4 mmol)、OsO4(2.5% wt，於2-甲基-2-丙醇中，0.340 mL，0.027 mmol)及PhI(OAc)2(1.0 g，3.07 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應物用飽和硫代硫酸鈉(20 mL)淬滅且用EtOAc(2×30 mL)萃取。合併之有機物用飽和硫酸銅水溶液(3×50 mL)洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮。殘餘物經由急驟層析(用10%-20% EtOAc/庚烷溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物(558 mg，12%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.31-7.47(m,5 H)5.12(s,3 H)3.36-3.64(m,2 H)2.96-3.12(m,2 H)1.63(s,3 H))；C13H15NO3之m/z(APCI+)234.20(M+H)+。
步驟5：製備(反-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯及(順-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯
在0℃將NaBH4(46 mg，1.22 mmol)添加至(1-甲基-3-側氧基環丁基)胺基甲酸苯甲酯(571 mg，2.45 mmol)於EtOH(5 mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌2小時且接著用水(0.5 mL)淬滅。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用水(60 mL)洗滌且用EtOAc(2×60 mL)萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥經且濃縮。殘餘物經由急驟層析(用20%-30% EtOAc/庚烷溶離)純化，得到呈無色油狀之標題化合物之順式/反 式混合物(543 mg，94%產率)，經由對掌性SFC(Chiralpak AD-H 4.6×250 mm管柱，20% MeOH，140巴，3.0 mL/min)分離，得到呈無色油狀之(反-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸苯甲酯(202 mg，35%產率)，1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.29-7.43(m,5H),5.08(br.s.,2H),4.75-4.87(m,1H),4.45(t,J=6.55 Hz,1H),2.56-2.79(m,2H),1.88-2.09(m,2H),1.50(s,3H)；C13H17NO3之m/z(APCI+)236.00(M+H)+及呈白色固體狀之(順-3-羥基-1-甲基環丁基)胺基甲酸酯(依據小分子X射線確認)(271 mg，47%),1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 7.30-7.47(m,5H),5.10(s,2H),4.93(br.s.,1H),4.12(quin,J=6.74 Hz,1H),2.48-2.60(m,2H),2.44(br.s.,1H),1.37-1.37(m,2H),1.28-1.41(m,3H)。
製備14：製備(3R,4S)-3-胺基-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備1-乙氧基-2,2-二氟乙醇
在-78℃、在氮氣氛圍下，向2,2-二氟乙酸乙酯(200 g，1.59 mol)於第三丁基甲基醚(1200 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH4(33 g，0.78 mol)。添加完成後，即將反應混合物在-78℃連續攪拌6小時。在-78℃逐滴添加EtOH(75 mL，98%)以淬滅反應物，且所得混合物升溫至室溫。將混合物傾注於冰/水中，且在攪拌下小心地添加濃H2SO4(100 mL)。混合物用第三丁基甲基醚(2×1 L)萃取且合併之有機層用水洗滌，經Na2SO4乾燥，且濃縮，得到粗物質，在減壓下進行蒸餾。在45-55℃/-0.1 MPa下收集餾分，得到呈無色液體狀之標題化合物(75 g，37%產率)。
步驟2：製備1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇
1-乙氧基-2,2-二氟乙醇(60 g，0.47 mol)、CH3NO2(32.9 g，0.56 mol)與Na2CO3(3 g)之混合物在60℃攪拌3小時，接著在室溫下攪拌隔夜。混合物用水(40 mL)稀釋，用第三丁基甲基醚(200 mL)萃取，且有機層經Na2SO4乾燥且在低溫下濃縮，得到標題化合物，其直接用於下一步驟。
步驟3：製備(E)-3,3-二氟-1-硝基丙-1-烯
1,1-二氟-3-硝基丙-2-醇(20 g，0.14 mol)與P2O5(25 g)之 混合物回流2小時且接著在大氣壓力下蒸餾混合物，得到呈綠油狀之標題化合物(5 g，29%產率)。
步驟4：製備反-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-4-硝基吡咯啶
在0℃向N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(56.6 g，0.24 mol)於無水CH2Cl2(160 ml)中之溶液中添加(E)-3,3-二氟-1-硝基丙-1-烯(25 g，0.2 mmol)及幾滴TFA。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由急驟管柱層析(石油醚：EtOAc=100：1至25：1)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(25 g，49%產率)。
步驟5：製備反-3-胺基-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
反-1-苯甲基-3-(二氟甲基)-4-硝基吡咯啶(25 g，0.097 mol)與Pd(OH)2/C(4 g)於MeOH(200 mL)中之混合物在室溫下、在氮氣氛圍下置放隔夜。過濾混合物，產生反-4-(二氟甲基)吡咯啶-3-胺之溶液。在0℃添加Boc2O且所得混合物在0℃攪拌4小時，接著濃縮且藉由管柱層析(100% EtOAc)純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(14 g，61%產 率)。
步驟6：製備(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃向反-3-胺基-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(14 g，0.059 mol)於CH2Cl2(200 mL)中之溶液中逐滴添加氯甲酸苯甲酯(10.9 g，0.07 mol)。所得混合物在0℃攪拌3小時，接著濃縮且藉由急驟管柱層析(石油醚：EtOAc=100：1至25：1)純化，得到外消旋混合物(20 g，92%產率)，藉由對掌性SFC分離，得到標題化合物。
步驟7：製備(3R,4S)-3-胺基-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-胺基-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R,4S)-第三丁基-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸酯及(3S,4R)-第三丁基-3-(((苯甲基 氧基)羰基)胺基)-4-(二氟甲基)吡咯啶-1-甲酸酯(6 g，0.016 mol)置於各別燒瓶中。向每一者中添加含於MeOH(50 mL)中之Pd/C(1 g)且混合物在H2(50 PSI)下、在室溫下攪拌4小時。過濾反應物且濃縮濾液，得到呈油狀之標題化合物(3.2 g，84.2%產率)。1H NMR(400 MHz,DMSO)δ ppm 6.0-6.1(t,1H),3.46-3.49(s,3H),3.23-3.25(s,1H),2.90-2.93(s,1H),2.51-2.52(s,1H),1.79(s,2H),1.40(s,9H)。C10H18F2N2O2之m/z 137[M-100]++181[M-56]+。
製備15：製備(3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備反-1-苯甲基-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯
在0℃向(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸乙酯(100 g，0.6 mol)於DCM(1.8 L)中之溶液中逐滴添加TFA(20.52 g，0.18 mol)且接著添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-((三甲基矽烷基)甲基)甲 胺(170.64 g，0.72 mol)且所得混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用NaHCO3飽和水溶液(2×500 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮，且殘餘物用石油醚/EtOAc=100：1溶離、藉由二氧化矽管柱層析加以純化，得到呈黃色油狀之標題化合物(142 g，79%產率)。
步驟2：製備反-4-(三氟甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯
反-1-苯甲基-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲酸乙酯(53 g，0.176 mol)、Boc2O(42.3 g，0.194 mol)及Pd/C(11 g，10%)於EtOH(1000 mL)中之混合物在50 psi氫氣下、在25℃下攪拌8小時且靜置隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之標題化合物(61 g，>100%)。按原樣用於下一步驟。
步驟3：製備反-1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲酸
反-4-(三氟甲基)吡咯啶-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-乙酯(61.2 g，0.19 mol)、LiOH(39.9 g，0.95 mol)於水(300 mL)、THF(300 mL)及MeOH(150 mL)之混合溶劑中的混合物在室溫下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物，接著用1 N HCl酸化至pH=1，且用EtOAc(3×300 mL)萃取。合併之有機物經Na2SO4乾燥且濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物(47 g，87%產率)。
步驟4：製備(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
反-1-(第三丁氧基羰基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-3-甲酸(50 g，0.177 mol)、DPPA(53.4 g，0.195 mol)與Et3N(21.4 g，0.212 mol)於二甲苯(750 mL)中之混合物在130℃、在N2下攪拌1小時。接著逐滴添加苯甲醇(21.06 g，0.195 mol)且所得溶液在130℃攪拌3小時。將反應混合物傾注於1 N NaOH(500 mL)中且用乙酸乙酯(3×500 mL)萃取。合併之有機物用水(300 mL)、10%檸檬酸溶液(300 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物用PE：EA=20：1溶離、藉由二氧化矽管柱層析加以純化，藉由 製備型HPLC、接著藉由對掌性SFC進一步純化，得到呈棕色油狀之標題化合物(14.3 g，34%產率)。
步驟5：製備(3R,4S)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-胺基-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3R,4S)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(3S,4R)-3-(((苯甲基氧基)羰基)胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(29.7 g，0.08 mol)及含有Pd/C(9 g，10%)之乙酸乙酯(500 mL)置於各別燒瓶中。反應物在25℃、在30 psi之H2下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且真空濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(16 g，79%產率)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 3.73~3.80(m,3H),3.47(br,1H),3.09(br,1H),2.64~2.65(br,1H),1.47(s,9H)；C10H17F3N2O2之m/z：254[M-56]+。
製備16：製備(順)-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(順)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
向3-甲氧基-1H-吡咯-2,5-二酮({參見M.Couturier,J.L.Tucker,B.M.Andresen,P.Dube,J.T.Negri,Org.Lett.,2001,3,465-467}，950 mg，7.47 mmol)及TFA(0.070 mL，0.897 mmol)於DCM(70 mL)中之0℃溶液中，以可維持內部反應溫度<2℃之速率緩慢添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]甲胺(3.06 mL，12.0 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液。所得亮黃色溶液緩慢升溫至周圍溫度且攪拌18小時。反應混合物接著冷卻至0℃且逐滴添加N-苯甲基-1-甲氧基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]甲胺(0.956 mL，3.74 mmol)於DCM(1 mL)中之溶液且升溫至室溫且攪拌3小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉(25 mL)稀釋，分離各層且將機溶液乾燥(硫酸鎂)，過濾且在減壓下濃縮，得到黏稠的黃色油狀物。粗殘餘物用5%-50% EtOAc/庚烷溶離且再次用0%-25% EtOAc/庚烷溶離、藉由管柱層析加以純化，得到呈透明油狀之標題化合物(1.19 g，61%產率，70%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：製備(順)-2-苯甲基-3a-甲氧基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯
在氮氣下，向(順)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(400 mg，1.54 mmol)於乙醚(7 mL)中之經攪拌溶液中添加LAH(7.92 mL，1.0 M，於乙醚中)形成白色懸浮液，在周圍溫度下攪拌21小時。反應物接著冷卻至0℃且藉由添加水(0.3 mL)、15% NaOH(0.3 mL)及水(0.9 mL)來淬滅，如Fieser,L.F.；Fieser,M.Reagents for Organic Synthesis第1卷，Wiley,New York 1967，第581-595頁所述。過濾混合物且用EtOAc(100 mL)洗滌。濾液與甲苯一起濃縮，得到呈透明油狀之標題化合物，不經進一步純化即用於下一步驟(假定產量定量)。C14H20N2O之m/z(APCI+)233.20(M+H)+。
步驟3：製備(順)-5-苯甲基-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(順)-2-苯甲基-3a-甲氧基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(357 mg，3.53 mmol)於乙腈(9 mL)中之溶液中分數份添加二碳酸二-第三丁酯(0.770 mmol)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。仍然觀測到起始物質，因此添加200 mg二碳酸二- 第三丁酯。4小時之後，添加二碳酸二-第三丁酯(300 mg)、DMAP(43.1 mg，0.353 mmol)及三乙胺(0.492 mL，3.53 mmol)且攪拌20小時。在減壓下移除揮發成分且粗物質藉由矽膠管柱層析(用2%-30% EtOAc/庚烷溶離)純化(藉由TLC及KMnO4染色來目測)，得到標題化合物(187 mg，包括LAH還原之2步驟產率為16%)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.17-7.39(m,5 H)3.50-3.69(m,4 H)3.33(s,1 H)3.15(s,3 H)3.08(dd,J=11.37,4.29 Hz,1 H)2.53-2.72(m,4 H)2.36(dd,J=8.97,3.66 Hz,1 H)1.40(s,9 H)；C19H28N2O3之m/z(APCI+)333.20(M+H)+。
步驟4：製備(順)-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(順)-5-苯甲基-3a-甲氧基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(185 mg，0.556 mmol)於EtOH(5.5 mL)中之溶液(經氮氣沖洗)中添加Pd(OH)2/C(78 mg)且在H2(氣球)下攪拌18小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮，得到標題化合物(128 mg，95%產率)。1H NMR(400 MHz，三氯甲烷-d)δ ppm 3.83-4.02(m,1 H)3.38-3.80(m,5 H)3.34(s,3 H)3.14-3.33(m,2 H)2.78-3.05(m,2 H)1.47(s,J=2.57 Hz,9 H)；C12H22N2O3之m/z(APCI+)243.20 (M+H)+。
製備17：製備(順)-3a-[(第三丁氧基羰基)氧基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(順)-5-苯甲基-3a-羥基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮
向(順)-5-苯甲基-3a-甲氧基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(403 mg，1.55 mmol)於DCM(5.15 mL)中之-78℃冷卻溶液中添加BBr3(0.293 mL，3.10 mmol)。1小時之後，將反應混合物升溫至0℃且再攪拌1小時且最後升溫至室溫且攪拌24小時。反應混合物冷卻至0℃，用MeOH淬滅直至氣體逸出減少。濃縮混合物且將殘餘物再溶解於MeOH(4 mL)中。添加Pd/C(40 mg)且在氮氣下攪拌72小時以移除硼烷(org letters,2001，第465-467頁)。過濾混合物且濃縮，得到粗標題化合物，不經進一步純化即用於下一步驟。C13H14N2O3之m/z(APCI+)247.10(M+H)+。
步驟2：製備(順)-2-苯甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯- 3a(1H)-醇
在氮氣下，向(順)-5-苯甲基-3a-羥基四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-1,3(2H,3aH)-二酮(450 mg，1.83 mmol)於THF(9 mL)中之經攪拌溶液中添加LAH(9.42 mL，1.0 M，於乙醚中)，形成白色懸浮液。所得混合物在周圍溫度下攪拌21小時。反應混合物冷卻至0℃且藉由添加水(0.3 mL)、15% NaOH(0.3 mL)及水(0.9 mL)來淬滅，如Fieser,L.F.；Fieser,M.Reagents for Organic Synthesis第1卷，Wiley,New York 1967，第581-595頁所述。過濾混合物且沈澱物用EtOAc(60 mL)洗滌。合併濾液且與甲苯一起濃縮，得到呈透明油狀之標題化合物，不經進一步純化即用於下一步驟。C13H18N2O之m/z(APCI+)219.2(M+H)+。
步驟3：製備(順)-5-苯甲基-3a-[(第三丁氧基羰基)氧基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(順)-2-苯甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-3a(1H)-醇(188 mg，0.861 mmol)於乙腈(2.15 mL)中之溶液中逐份添加二 碳酸二-第三丁酯(207 mg，0.947 mmol)且混合物在室溫下攪拌18小時。添加二碳酸二-第三丁酯(100 mg)、DMAP(10.5 mg，0.0860 mmol)及三乙胺(0.120 mL，0.861 mmol)且混合物在室溫下攪拌5小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋，用EtOAc(3×60 mL)萃取，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到粗標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。C23H34N2O5之m/z(APCI+)419.20(M+H)+。
步驟4：製備(順)-3a-[(第三丁氧基羰基)氧基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯
向(順)-5-苯甲基-3a-[(第三丁氧基羰基)氧基]六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-甲酸第三丁酯(274 mg，0.861 mmol)於EtOH(8.61 mL)中之溶液(經氮氣沖洗)中添加Pd(OH)2/C(27 mg)且所得混合物在H2氣球下攪拌18小時。過濾反應混合物且接著在減壓下濃縮，獲得粗標題化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。C16H28N2O5之m/z(APCI+)429.20(M+H)+。
熟習此項技術者將瞭解，可在非關鍵性改變或替換所例示程序的情況下列出以下實例。
pEGFR Y1068 ELISA分析
為了概述EGFR T790M抑制劑對具有不同EGFR突變狀況之細胞的作用，在具有野生型EGFR或不同EGFR突變(EGFR單突變型(L858R，E746-A750缺失)或EGFR雙突變型(L858R+T790M，缺失+T790M))的細胞中測定EGFR在Tyr1068處的磷酸化作用的抑制。藉由PathScan®磷酸化EGF受體(Try1068)夾心ELISA套組(#7240,Cell Signaling Technology®,Danvers,MA)量測EGFR在Y1068處的磷酸化。PathScan®磷酸化EGF受體(Tyr1068)夾心ELISA套組為固相夾心式酶聯免疫吸附分析(ELISA)，其偵測磷酸化EGF受體(Tyr1068)蛋白之內源性含量。此分析中評估以下細胞株：A549(EGFR野生型，內源)，NCI-H1975(EGFR L858R+T790M，內源)，NCI-H3255(EGFR L858R，內源)，NIH3T3/EGFR_野生型，NIH3T3/EGFR_L858R，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失，NIH3T3/EGFR L858R+T790M，及NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失+T790M。NIH/3T3親代細胞、A549及NCI-H1975細胞購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection,Manassas,VA)。所有細胞均根據ATCC建議進行培養。A549細胞在補充有10% FBS(Sigma,St Louis,MO)及1% Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI培養基(Invitrogen,Carlsbad)中培養。NCI-H1975細胞在補充有10% FBS(Sigma)及1% Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI(Invitrogen)中培養。NCI-H3255細胞在補充有10% FBS(Sigma)及1% Penn/Strep(Invitrogen)的RPMI(Invitrogen) 中培養。NIH/3T3細胞在補充有10%新生小牛血清(Invitrogen)之DMEM(Invitrogen)中培養，且NIH3T3/EGFR突變型細胞在具有5 μg/mL嘌呤黴素(Invitrogen)的完全培養基中培養。利用GenScript(Piscataway,NJ)製備具有不同EGFR構築體的質體(pLPCX)，且在Pfizer La Jolla製備表現此等構築體之NIH/3T3細胞之穩定池。將含有細胞的完全培養基塗鋪(50微升/孔)於經組織培養物處理之透明微量滴定盤(#3595,Corning Inc,Corning,NY)之底部且允許在37℃、5% CO2黏附隔夜。以如下濃度接種細胞：(A549：40,000/孔，NCI-H1975：40,000/孔，NCI-H3255：25,000/孔，NIH3T3：20,000/孔)。次日，在96孔透明V形底0.5 mL聚丙烯阻斷盤(#3956,Corning,Inc)中製備化合物稀釋盤。未在所有細胞株中評估各化合物。將所評估的各化合物製備成DMSO儲備溶液(10 mM)。對各盤上的化合物以11點連續稀釋曲線(1：3稀釋)進行雙重複測試。自化合物稀釋盤向細胞盤中添加化合物處理液(50 μL)。化合物最高濃度為1或10 μM(最終濃度)，DMSO(#D-5879,Sigma)最終濃度為0.3%。接著在37℃、5% CO2將盤培育2小時。對於NIH3T3/野生型分析，在化合物處理之前使細胞經歷血清饑餓24小時；如上所述在無血清培養基中處理細胞且接著用EGF(100 ng/mL，Calbiochem/EMD Chemicals,Gibbstown,NJ)刺激10分鐘。對於A549/野生型分析，在化合物處理之前在完全血清(10%)培養基中塗鋪細胞24小時；如上所述在完全血清培養基中處理細胞且接著用EGF (40 ng/mL/饑餓培養基，Invitrogen)刺激10分鐘。在培育即將結束之前製備冰冷的溶胞緩衝液(1x細胞溶解緩衝液(#9803,Cell Signaling Technology)、1 mM原釩酸鈉(Na3VO4,#96508,Sigma)、1 mM苯基甲烷磺醯氟(PMSF,52332,CalBiochem/EMD Chemicals)、完全小型無EDTA蛋白酶抑制劑混合錠劑(1個錠劑/10 mL，#11836170001,Roche,Indianapolis,IN)及PhosSTOP磷酸酶抑制劑混合錠劑(1個錠劑/10 mL，#04906837001,Roche)，於純水中)。2小時結束時，輕拍除去培養基且用冰冷的含1 mM Na3VO4之PBS(100微升/孔，Invitrogen)洗滌細胞一次。接著輕拍除去洗滌液且向細胞中添加冰冷的溶胞緩衝液(50微升/孔)。在4℃將盤震盪20至30分鐘以完全溶解細胞。向ELISA盤中添加樣品稀釋劑(50微升/孔)，且在ELISA盤之各孔之樣品稀釋劑中稀釋溶胞產物(50微升)。將盤密封且在4℃震盪培育隔夜。次日，用1x洗滌緩衝液洗滌孔四次；在最後洗滌之後用無絨紙包裹盤，隨後在向各孔中添加Add偵測抗體(綠色，100微升/孔)且在37℃培育1小時。培育之後，如上所述對孔進行洗滌。向各孔中添加連接HRP的二級抗體(紅色，100微升/孔)且在37℃培育30分鐘。培育之後，如上所述對孔進行洗滌。向各孔中添加TMB受質(100微升/孔)，且將盤在37℃培育10分鐘或最高限度在室溫下培育30分鐘。在培育結束時，向各孔中添加終止溶液(100微升/孔)且將盤輕緩震盪幾秒。添加終止溶液之後30分鐘內，在偵測吸光度之PerkinElmer EnVision Excite Multilabel讀取器方法上或在偵測吸光度之Molecular Devices SpectraMax384讀取器上讀取450 nm下之吸光度。在Microsoft Excel中使用四參數擬合對資料進行分析。
所測試化合物的pEGFR Y1068 ELISA分析結果列於表2中。除非另有說明，否則表2中所示之關於T790M_L858R及L858R之pEGFR ELISA IC50資料係針對3T3細胞株。
細胞增殖分析
為了概述EGFR T790M抑制劑對不同致瘤細胞株的作用，在細胞增殖分析中測試細胞株，該等細胞株展現不同 的EGFR突變狀況：EGFR單突變型(L858R，E746-A750缺失)或EGFR雙突變型(L858R+T790M，缺失+T790M)。使用CellTiter-Glo®發光細胞存活率分析來量測細胞增殖。該分析包括將單一試劑(CellTiter-Glo®試劑)直接添加至在補充有血清之培養基中所培養的細胞中。該分析使用此一步添加誘導細胞溶解且產生與ATP存在量成正比的發光信號，ATP存在量與存在於培養物中的代謝活性細胞數目成正比。此分析中評估以下細胞株：NIH3T3/EGFR_L858R，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失，NIH3T3/EGFR L858R+T790M，NIH3T3/EGFR_E746-A750_缺失+T790M，PC-9，PC9-DRH，NCI-H1975，及NCI-H3255。NIH/3T3親代細胞、NCI-H1975及NCI-H3255購自美國菌種保存中心(Manassas,VA)，且PC-9細胞獲自日本。所有細胞均根據建議進行培養。NIH/3T3細胞在補充有10%新生小牛血清(Invitrogen)之DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養，且NIH3T3/EGFR突變型細胞在具有5 μg/mL嘌呤黴素(Invitrogen)的完全培養基中培養。PC-9、NCI-H1975及NCI-H3255在補充有10% FBS(Sigma,St Louis,MO)的RPMI(Invitrogen,Carlsbad,CA)中培養，且PC9-DRH細胞在具有2 uM PF-00299804的完全培養基中培養。利用GenScript(Piscataway,NJ)製備具有不同EGFR構築體的質體(pLPCX)，且在Pfizer La Jolla製備表現此等構築體之NIH/3T3細胞之穩定池。在Pfizer La Jolla，藉由將細胞暴露於遞增濃度之PF-00299804來產生PC9-DRH細胞。將含 有細胞的完全培養基塗鋪(3000-5000個細胞/孔，50微升/孔)於經組織培養物處理之透明白底微量滴定盤(#3610,Corning Inc,Corning,NY)之底部且允許在37℃、5% CO2黏附隔夜。次日，在96孔透明V形底0.5 mL聚丙烯阻斷盤(#3956,Corning,Inc)中製備化合物稀釋盤。未在所有細胞株中評估各化合物。將所評估的各化合物製備成DMSO儲備溶液(10 mM)。對各盤上的化合物以11點連續稀釋曲線(1：3稀釋)進行雙重複測試。自化合物稀釋盤向細胞盤中添加化合物處理液(50 μL)。化合物最高濃度為1或10 μM(最終濃度)，DMSO(#D-5879,Sigma,St Louis,MO)最終濃度為0.3%。接著在37℃、5% CO2培育盤。化合物處理3天至五天之後，在兩路中之一路孔中製備CellTiter-Glo®試劑(#G7573,Promega,Madison,WI)。若將CellTiter-Glo®試劑之冷凍等分試樣解凍，則在使用之前，在避光的同時將此等分試樣解凍且平衡至室溫。或者，在使用之前，將幾瓶新鮮的CellTiter-Glo®緩衝液及CellTiter-Glo®受質解凍且平衡至室溫。將CellTiter-Glo®緩衝液(100 mL)轉移至含有CellTiter-Glo®受質的琥珀色瓶中，以復原凍乾的酶/受質混合物，從而形成CellTiter-Glo®試劑。藉由輕緩翻轉內含物而獲得均勻溶液來將所復原的試劑混合，且容易在1分鐘內混合成溶液。隨即將任何未用的復原CellTiter-Glo®試劑等分且在-20℃避光冷凍。細胞盤在室溫下平衡約30分鐘。向各孔中添加等體積量的CellTiter-Glo®試劑(100 μL)。在迴轉式震盪器上將盤混合兩分鐘以誘導細胞 溶解，且接著在室溫下培育10分鐘以使發光信號穩定。使用PerkinElmer EnVision Excite Multilabel讀取器(Waltham,MA)記錄發光，該讀取器用於讀取發光偵測之終點。在Microsoft Excel中使用四參數擬合對資料進行分析。
所測試化合物之細胞增殖分析結果列於表3中。除非另外指明，否則表3中報導之資料係針對3T3細胞株。如下表3中所示，活性分成4類：A<10 nM；B=10-100 nM；C=100 nM-1 uM；D>1 uM

Claims (23)

  1. 一種式(I)化合物， 其中X為N或CR7；Y為不存在、O、S或NR8；Q、T、V及W各獨立地為C或N，限制條件為Q、T、V及W中至少兩者為N且Q、T、V及W中至少一者為C，且限制條件為若Q及T為N，則R1及R2中至少一者不存在，且另一限制條件為若T及V為N，則R2及R3中至少一者不存在；R1及R4各獨立地為不存在、氫、氰基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、C3-C5環烷基或4-6員雜環烷基，其中該C1-C6烷基視情況可經鹵素、羥基、C1-C6烷氧基或N(R11)(R12)取代；R2及R3各獨立地為不存在、氫、C1-C6烷基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基或3-7員雜環烷基，其中 R2及R3中之該C1-C6烷基及C1-C6烷氧基視情況各獨立地經一或多個R13基團取代，且另外其中R2及R3中之該C3-C7環烷基及該3-7員雜環烷基視情況各獨立地經一或多個R14基團取代；或R1與R2，或R2與R3，可組合形成C5-C7環烷基環或5-7員雜環烷基環，其中該C5-C7環烷基環及該5-7員雜環烷基環視情況各獨立地經一或多個R13基團取代；環A為不存在、C3-C10環烷基、3-10員雜環烷基、C5-C10芳基或5-12員雜芳基；R5及R5a各獨立地為不存在、鹵素、氰基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5環烷基或4-6員雜芳基，其中該C1-C3烷基視情況經羥基、二氟甲基、三氟甲基、C1-C3烷氧基或C3-C5環烷基取代；R6為 若環A上R6之連接點為氮原子，則Z不存在，且若環A不存在或若環A上R6之連接點為碳原子，則Z為-NR17-；R7為氫、鹵素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或4-6員雜芳基，其中該C1-C6烷基視情況可經羥基或C1-C3烷氧基取代，且另外其中該4-6員雜芳基視情況可經C1-C3烷基取代；R8為氫或C1-C3烷基；R9及R10各獨立地為氫或C1-C6烷基；或者，若R9及R10各為C1-C3烷基，則R9及R10與其所連接之氮一起可組合形成4-7員環，其中該4-7員環視情況經一或多個R14基團取代；R11及R12各獨立地為氫或C1-C3烷基；各R13獨立地為鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、-N(R9)(R10)、-CON(R9)(R10)或3-7員雜環烷基，其中R13中之該3-7員雜環烷基視情況經一或多個R14基團取代；各R14獨立地為鹵素、C1-C3烷基、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NHCH3或N(CH3)2；R15及R16各獨立地為氫或C1-C6烷基，其中R15及R16之一者中的該C1-C6烷基視情況經-N(R9)(R10)取代；R17為氫或C1-C3烷基；及m為0、1或2，限制條件為若A不存在，則m為2；或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中X為CR7。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中Y為O。
  4. 如請求項1之化合物或鹽，其中Y為NR8。
  5. 如請求項2之化合物或鹽，其中R7為氫、鹵素、氰基或4-6員雜芳基。
  6. 如請求項2之化合物或鹽，其中R7為氫。
  7. 如請求項5之化合物或鹽，其中該鹵素為氟或氯。
  8. 如請求項2之化合物或鹽，其中R7為氰基。
  9. 如請求項2之化合物或鹽，其中R7為4-6員雜芳基，視情況經C1-C3烷基取代。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中m為0。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中m為1。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中Q及T為N。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中T及V為N。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中R6為
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其中環A為苯基。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物或鹽，其具有式(Ia)： 其中G為CH或N；及p為1或2。
  17. 如請求項16之化合物或鹽，其中G為CH。
  18. 如請求項16之化合物或鹽，其中G為N。
  19. 如請求項16之化合物或鹽，其中p為1。
  20. 如請求項16之化合物或鹽，其中p為2。
  21. 一種化合物，其選自由以下組成之群：1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-甲氧基吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；N-[3-({5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)苯基]丙-2-烯醯胺；N-[反-3-({2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]-N-甲基丙-2-烯醯胺；1-[(3S,4R)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；1-[(3R,4S)-3-({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}胺基)-4-(三氟甲基)吡咯啶-1-基]丙-2-烯-1-酮；N-甲基-N-[反-3-({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5- (吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)環丁基]丙-2-烯醯胺；1-{(3R,4R)-3-[({5-氯-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]-4-氟吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮；及1-{(3R,4R)-3-甲氧基-4-[({2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]-5-(吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}氧基)甲基]吡咯啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  23. 一種如請求項1至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療異常細胞生長之藥劑。
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