ES2759434T3 - Derivados de diheterociclo unidos a cicloalquilo - Google Patents

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Michael Raymond Collins
Samantha Elizabeth Greasley
Robert Louis Hoffman
Qinhua Huang
Robert Steven Kania
Pei-Pei Kung
Maria Angelica Linton
Lakshmi Sourirajan Narasimhan
Paul Francis Richardson
Daniel Tyler Richter
Graham Smith
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Abstract

Un compuesto de fórmula (IVa)**Fórmula** en la que L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o - N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)z-(cicloalquilo C4-C10), - [C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10), o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5- miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6- C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11 )(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12); cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3- C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi; w es 0, 1, 2 o 3; x es 1; y z es 0, 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de diheterociclo unidos a cicloalquilo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de diheterociclo unidos a cicloalquilo de fórmula (IVa) que son útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, tal como el cáncer, en mamíferos. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y a los compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en mamíferos.
Antecedentes de la invención
Las células tumorales precisan nutrientes para generar ATP y macromoléculas para mantener la supervivencia y la proliferación. (Ward P.S., y col., "Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate", Cancer Cell. 21(3) (2012), pág. 297-308.) La glucosa y la glutamina son dos fuentes principales de nutrientes de las que dependen las células tumorales. Las células tumorales prefieren utilizar rutas de la glucólisis, incluso en condiciones aeróbicas, para metabolizar la glucosa para producir ácido láctico y ATP, el denominado efecto de Warburg. Además de a la glucosa, muchas células tumorales son adictas a la glutamina ("Gln") para sobrevivir (De-Berardinis R.J., y col., "Q's Next: The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism, Cell Biology and Cancer", Oncogene. 29(3) (2010), pág. 313-24; Shanware N.P., y col., "Glutamine: Pleiotropic Roles in Tumor Growth and Stress Resistance", J Mol Med (Berl). 89(3) (2011), pág. 229-36.). Este aminoácido se puede metabolizar para generar intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico para la producción de ATP, así como componentes básicos tales como lípidos y nucleótidos para mantener la proliferación celular. El metabolismo de la Gln en las células cancerosas está regulado y tiene interferencia con múltiples rutas oncogénicas (Gao P, y col., "c-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression and Glutamine Metabolism", Nature. 458(7239) (2009), pág. 762-5; Duran RV, y col. "Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling", Mol Cell. 47(3) (2012), pág. 349-58; Thangavelu K, y col., "Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) and its Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism", J. Proc Natl Acad Sci USA. 109(20) (2012), pág.
7705-10; Son J, y col., "Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway", 496(7443) Nature. (2013), pág. 101-5.). (GLS1) es una enzima esencial que cataliza la primera etapa del metabolismo de la glutamina, que conduce a la generación de glutamato y amoníaco. El glutamato es también el sustrato crítico para la síntesis de glutatión, que desempeña un papel importante en la homeostasis redox. GLS1 se sobreexpresa en muchos tipos de tumores, y myc regula al alza el nivel de proteína GLS1 a través de la represión transcripcional de miR-23a y miR-23b. La supresión de GLS1 con inhibidores selectivos de molécula pequeña puede ser valiosa para tratar distintos tipos de cáncer (Wise D.R., y col., "Glutamine Addiction: a New Therapeutic Target in Cancer", Trends Biochem Sci. 35(8) 2010, pág. 427-33; Shukla K, y col., "Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylaceta mido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors", J Med Chem.
55(23) (2012), pág. 10551-63.).
Por tanto, existe la necesidad de compuestos que inhiban a GLS1.
Cada uno de los compuestos desvelados como "realizaciones" de fórmula (I) descrita a continuación puede combinarse con cualquier otra realización descrita en el presente documento que no sea incompatible con la realización con la que se combina. La frase "o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo" está implícita en la descripción de todos los compuestos descritos en el presente documento; sin embargo, en un aspecto de cualquiera de las realizaciones en el presente documento, el compuesto tiene la forma de una base libre.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
en la que
A y D son independientemente heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7; L es -(cicloalquil C4-C10) - opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3, R4 , R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
cada R7 es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ca-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1, 2 o 3;
x es 0 o 1;
y es 0 o 1, con la condición de que al menos uno de x e y sea 0; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y D son independientemente tiadiazolilo, piridazinilo opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos R7 y 1,2,4-triazinilo opcionalmente sustituido con R7
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de A y D es
Figure imgf000003_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D es
Figure imgf000003_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es piridazinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R7.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000003_0003
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 0 e y es 0 o 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 1 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000004_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000004_0002
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000005_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000006_0001
x es 0 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000007_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ca-Ci o ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000008_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000009_0001
en la que
A y D son independientemente
Figure imgf000009_0002
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3, R4, R5 y R6 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 ;
R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1, 2 o 3;
x es 0 o 1;
y es 0 o 1, con la condición de que al menos uno de x e y sea 0; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D es
Figure imgf000010_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000010_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000010_0003
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 0 e y es 0 o 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 1 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000011_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000011_0002
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6 ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10 ay R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000012_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que es -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ce) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2. Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000013_0001
x es 0 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10), o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ce) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ce ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000014_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que, en la que L es
Figure imgf000015_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C5 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C5, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6 ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10 ay R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000015_0002
en la que
A y D son independientemente
Figure imgf000015_0003
con la condición de que al menos uno de A y D sea
Figure imgf000016_0001
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R7 , R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1, 2 o 3;
x es 0 o 1; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que D es
Figure imgf000016_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000016_0003
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000017_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000017_0002
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000017_0003
’ o
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000018_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ca-Ci o ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000020_0001
x es 0 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000020_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C5 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000021_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en la que el cicloalquilo 4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV)
Figure imgf000022_0001
en la que
A es
Figure imgf000022_0002
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1,2 o 3;
x es 0 o 1; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000023_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A es
Figure imgf000023_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000023_0003
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000024_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C5 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000024_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12). Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2. Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, - S ^ R 11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000026_0001
x es 0 e y es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000027_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000027_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en la que el cicloalquilo 4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IV) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IVa)
Figure imgf000028_0001
en la que
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1, 2 o 3;
x es 1; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000029_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000029_0002
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2VN(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ce) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo Ce ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000030_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12). Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2. Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000031_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquMo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000032_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000033_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb)
en la que
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15;
R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6; R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10, y
el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1 C6 , -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1, 2 o 3;
x es 0 o 1; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 0.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que x es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000034_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000035_0001
opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2 es cada uno independientemente alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es hidrógeno.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que al menos uno de R1 y R2 es heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo y el heteroarilo en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10A es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es alquilo C1-C4, en el que el alquilo C1-C4, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R4)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros), en la que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4, y R10b es alquilo C1-C4 alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -(CH2)-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C2.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2CH2-O-CH3.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es C3-C6 cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R15
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10B es -[C(R13)(R14)z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos halógeno o alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R2 es ciclopropilo.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000037_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6 ) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10 ay R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-pirazolilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000038_0001
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10B.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que L es
Figure imgf000038_0002
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2V-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12).
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
Las realizaciones descritas en el presente documento se refieren a un compuesto de fórmula (IVb) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R10a es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4 y R10b es -CH2-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones de la fórmula (I), el compuesto se selecciona entre:
(racJ-2-fenil-W-{6-[(c/s)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil)metil]piridazin-3-il}acetamida; 2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1R,3s)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
(racJ-2-(piridin-2-il)-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida;
W-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
(racJ-Á/-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
W-[5-({(1S,3R)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]acetamida;
2-fenil-A/-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; (racJ-2-fenil-Ñ-(5-{[c/s)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; 2-fenil-A/-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(fenilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida; (racJ-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamida;
(+)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamida;
(-)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamida;
(+)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
('racJ-Á/-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamida; (-)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-fenilacetamida;
(+)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida; (-)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida; ('racJ-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida;
(+)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida;
(-)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida;
2-(piridin-2-il)-W-{5-[(ds-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida;
2-(piridin-2-il)-W-{5-[(trans-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclobutil)metil]-1,3,4-tiadia-zol-2-il}acetamida;
(racJ-A/-[5-({(ds)-3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida; W,W-(espiro[3.3]heptano-2,6-diildipiridazina-6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamida];
2-(piridin-2-il)-W-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciclopentil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida; (racJ-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(+)-W-(5-{[(c/s)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(-)-W-(5-{[(c/s)-3-{5-[(2,2-dimetilpropanoil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilpropanamida;
(racJ-2-(piridin-3-il)-A/-(5-{[(c/s)-3-(5-{[2-(piridin-3-il)propanoil]amino}-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]metil}-1,3,4tiadiazol-2-il)propanamida;
(+)-2-(p¡rid¡n-3-¡l)-A/-(5-{[(c/s)-3-(5-{[2-(p¡rid¡n-3-¡l)propano¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopent¡l]met¡l}-1,3,4-tiadiazol-2-il)propanamida;
(-)-2-(p¡rid¡n-3-¡l)-W-(5-{[(ds)-3-(5-{[2-(p¡rid¡n-3-¡l)propano¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)propanam¡da;
(rac)-5-{[(c/s)-3-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na;
5-{[(1R,3s)-3-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na;
5-{[(lS,3R)-3-(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-am¡na;
(rac)-A/-(5-{(ds)-3-[(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l]ddopent¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da;
('rac)-A/-{5-[(ds)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-femlacetam¡da; (+)-W-[5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-femlacetam¡da;
(-)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-femlacetam¡da;
('rac)-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡rim¡d¡n-2-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡raz¡n-2-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}benzam¡da;
(rac)-A/-[(ds)-5-({3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
(+)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(pmm¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
(-)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
(racJ-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(6-met¡lpmd¡n-3-¡l)acetam¡da;
(+)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(6-met¡lpmd¡n-3-¡l)acetam¡da;
(-)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(6-met¡lpmd¡n-3-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
(+)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}c¡dopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da; (-)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da; (+)-W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}c¡dopent¡i]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡í}-2-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
(-)-N-{5-[(c/s)-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)acetam¡da;
W-W-{[-1,2,2-tnmet¡lddopentano-1,3-d¡¡l]d¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l}d¡acetam¡da;
W-W-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da];
W-[5-({ds-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddobut¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da;
W-[5-({trans-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddobut¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da;
(+)-W-(5-{(c/s)-3-[(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l]ddopent¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2-femlacetam¡da;
(-)-W-(5-{(c/s)-3-[(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l]ddopent¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2-femlacetam¡da;
('rac)-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(et¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da;
('rac)-A/-(5-{(c/s)-3-[(5-am¡no-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l]ddopent¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da; (+)-W-{5-[(c/s)-3-{[6-(acet¡lam¡no)p¡ridaz¡n-3-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
(-)-W-{5-[(c/s)-3-{[6-(acet¡lammo)p¡ndaz¡n-3-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
('racJ-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-A/-{5-[(ds)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
(+)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-A/-{5-[(c/s)-3-({6-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1, 3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
(-)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-{5-[(c/s)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
Ñ-{6-[(c/s-3-{5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddobut¡l)met¡l]p¡ndaz¡n-3-¡l}propanam¡da;
(+)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-A/-[6-({(c/s)-3-[5-(p¡rid¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)p¡ndaz¡n-3-¡l]acetam¡da; (-)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-W-[6-({(c/s)-3-[5-(p¡rid¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)p¡ridaz¡n-3-¡l]acetam¡da; ('rac)-2-met¡l-A/-(6-{[(c/s)-3-{5-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}p¡ridaz¡n-3-¡l)propanam¡da;
(+)-2-met¡l-W-(6-{[(c/s)-3-{5-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}pmdaz¡n-3-¡l)propanam¡da; (-)-2-met¡l-A/-(6-{[(c/s)-3-{5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}p¡ridaz¡n-3-¡l)pro-panam¡da; W-(6-{[(c/s)-3-{5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}p¡ridaz¡n-3-¡l)propanam¡da;
(+)-2-feml-W-(6-{[(c/s)-3-{5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}p¡ridaz¡n-3-¡l)acetam¡da; (-)-2-feml-A/-(6-{[(c/s)-3-{5-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}p¡ridaz¡n-3-¡l)acetam¡da; ('racJ-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-Á/-[5-({(c/s)-3-[5-(p¡rim¡d¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡a-zol-2-¡l]acetam¡da;
2-(p¡rid¡n-2-¡l)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(p¡rim¡d¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2il]acetamida;
2-(p¡rid¡n-2-¡l)-N-[5-({3-[5-(trans)(pmd¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-il]acetamida;
2- (p¡rid¡n-2-¡l)-N-[5-({(c/s)-3-[5-(p¡rid¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da; (rac)-N-[5-({(c/s)-3-[5-(p¡raz¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
(rac)-N-(5-{[(c/s)-3-{5-[(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da;
N-(5-{[(c/s)-3-{5-[(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
3- metox¡-N-{5-[(c/s)-3-{[6-(propano¡lammo)p¡ndaz¡n-3-¡l]met¡l}ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
(+)-N-(6-{[(c/'s)-3-(5-{[(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)acet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopent¡l]met¡l}p¡ndaz¡n-3-¡l)propanam¡da;
(-)-N-(6-{[(c/s)-3-(5-{[(-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)acet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddopent¡l]met¡l}p¡ndaz¡n-3-¡l)propanam¡da;
N-N,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)d¡acetam¡da;
(rac)-N-N,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s(2-met¡lpropanam¡da);
(S)-N-N,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s(2-met¡lpropanam¡da);
('rac)-N-N,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)acetam¡da];
(r ) -N-N,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)acetam¡da];
(s ) -N -N ,-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)acetam¡da];
N -N '-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da];
N-[6-({c/s-3-[5-(et¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddobut¡l}met¡l)p¡ridaz¡n-3-¡l]-2-femlacetam¡da;
N-[6-({(c/s)-3-[5-(et¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡dopent¡l}met¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da;
(+)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-{5-[(1-(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clobut¡l)et¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
(-)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-{5-[(1-(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡dobut¡l)et¡l]-1,3,4-t¡ad¡-azol-2-¡l}acetam¡da;
2-met¡l-N-{5-[(c/s-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡dobut¡l)met¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da; N-{5-[c/s-3-({5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}met¡l)c¡clobut¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
N-{5-[trans-3-({5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}met¡l)c¡clobut¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
N-[5-(c/s-3-{[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]met¡l}ddobut¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(5-met¡lp¡ndm-2-¡l)acetam¡da; 2-(5-met¡lpmdm-2-¡l)-N-(5-{[c/s-3-(5-{[(5-met¡lpmdm-2-¡l)acet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddobut¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da;
2-(5-met¡lp¡r¡dm-2-¡l)-N-(5-{[trans-3-(5-{[(5-met¡lp¡r¡dm-2-¡l)acet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clobut¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da;
N-[6-({(c/s)-3-[5-(ddoprop¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]ddopent¡l}met¡l)p¡ridaz¡n-3-¡l]-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
2-(5-met¡lpmdm-2-¡l)-N-{5-[(c/s-3-{5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddobut¡l)met¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
2-(5-met¡lpmdm-2-¡l)-N-{5-[c/s-3-({5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}met¡l)ddobut¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
N-[6-({trans-3-[5-(et¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡dobut¡l}met¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da;
N-[5-(c/s-3-{[6-(acet¡lammo)p¡ndaz¡n-3-¡l]met¡l}ddobut¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da;
N-[6-({trans-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡dobut¡l}met¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da;
(+)-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)ammo]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}pmd¡n-2-carboxam¡da;
(-)-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}pmd¡n-2-carboxam¡da;
2-feml-N-{6-[(c/s-3-{5-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}ddobut¡l)met¡l]p¡ridaz¡n-3-¡l}acetam¡da;
N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}met¡l)c¡clopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
2-met¡l-N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}met¡l)c¡dopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da; (+)-3-metox¡-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]pmdaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
(-)-3-metox¡-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)ammo]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}propanam¡da;
2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-{5-[(trans-3-{6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}c¡dobut¡l)met¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da; 2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-{5-[(c/s-3-{6-[(p¡nd¡n-2-¡lacet¡l)ammo]p¡ndaz¡n-3-¡l}ddobut¡l)met¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da; 2-met¡l-N-{6-[c/s-3-({5-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}met¡l)ddobut¡l]p¡ndaz¡n-3-¡l}propanam¡da;
(+)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡r¡daz¡n-3-¡l}met¡l)c¡clopent¡l]-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
(-)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-3-¡l)-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]pmdaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
2-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-N-{5-[(c/s)-3-({6-[(pmd¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]p¡ndaz¡n-3-¡l}met¡l)ddopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da;
(rac)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-N-(6-{[(c/s)-3-(5-{[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡lacet¡l]am¡nol-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡l]met¡l}p¡r¡daz¡n-3-¡l)acetam¡da;
(+)-2-(p¡rid¡n-2-¡l)-A/-(6-{[(c/s)-3-(5-{[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡lacetil]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-il)cidopentil]metil}piridazin-3-il)acetamida;
(-)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-(6-{[(c/s)-3-(5-{[(2R)-tetrah¡drofurano-2-¡lacet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡l]met¡l}p¡r¡daz¡n-3-¡l)acetam¡da;
W-[6-({c/s-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clobut¡l}met¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-fen¡lacetam¡da;
2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-W-[5-({(c/s)-3-[5-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]acetam¡da; (S)-W-W-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)d¡propanam¡da;
2-met¡l-W-[5-(6-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}esp¡ro[3.3]hept-2-¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]propanam¡da;
2-met¡l-W-{5-[6-(5-{[(1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)acet¡l]am¡no}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)sp¡ ro[3.3]hept-2-¡l]-1,3,4-t¡a- d¡azol-2-¡l}propanam¡da;
(rac/M-met¡l-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡a-zol-2-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;
W-W-[c¡clopentano-1,3-d¡¡ldM,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l]b¡s[2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da];
W-W-[c¡clohexano-1,3-d¡¡ldM,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l]b¡s[2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da];
W-W-(c¡clohexano-1,4-d¡¡ldM,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)b¡s[2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da];
W-W-(esp¡ro[3.3]heptano-2,6-d¡¡ld¡-1,3,4-t¡ad¡azol-5,2-d¡¡l)d¡acetam¡da;
(racJ-2-(lH-p¡razoM-¡l)-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da;
(racJ-3-(1H-p¡razoM-¡l)-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)propanam¡da;
(racJ-2-fluoro-W-(5-{[(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)benzam¡da;
(racJ-A/-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(1,3-t¡azol-4-¡l)acetam¡da;
(racJ-2-fluoro-W-(5-{[(c¡s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)benzam¡da;
(racJ-A/-[5-({(c¡s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(1,3-t¡azol-4-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-[5-({(c¡s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l] c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-[5-({(c¡s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l] c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(1-met¡MH-p¡razol-3-¡l)acetam¡da;
(rac)-A/-[5-({(c¡s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l] c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-fluorobenzam¡da; (racJ-A/-[5-({(c¡s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2-(¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da; y
(rac/M-met¡l-A/-(5-{[(c/s)-3-{5-[(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l]met¡l}-1,3,4-t¡ad¡a- zol-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-carboxam¡da,
o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (IVa) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un vehículo o d¡luyente farmacéut¡camente aceptable.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, con un agente ant¡tumoral o con rad¡oterap¡a, para el tratam¡ento del cáncer.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, con un agente ant¡tumoral, para el tratam¡ento del cáncer.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el tratam¡ento del crec¡m¡ento celular anómalo en un mamífero.
La presente ¡nvenc¡ón proporc¡ona un compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, para su uso en el tratam¡ento del crec¡m¡ento celular anómalo en un mamífero.
Las real¡zac¡ones se ref¡eren a usos en los que el crec¡m¡ento celular anómalo es cáncer.
Las real¡zac¡ones se ref¡eren al uso en el tratam¡ento del cáncer, en el que el cáncer se selecc¡ona del grupo que cons¡ste en cáncer de células basales, cáncer de meduloblastoma, cáncer de hígado, rabdom¡osarcoma, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de p¡el, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o ¡ntraocular, cáncer de útero, cáncer de ovar¡o, cáncer rectal, cáncer de la reg¡ón anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carc¡noma de las trompas de Falop¡o, carc¡noma del endometr¡o, carc¡noma de cuello uter¡no, carc¡noma de la vag¡na, carc¡noma de la vulva, enfermedad de Hodgk¡n, cáncer de esófago, cáncer del ¡ntest¡no delgado, cáncer del s¡stema endocr¡no, cáncer de la glándula t¡ro¡dea, cáncer de la glándula parat¡ro¡dea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central, linfoma primario del sistema nervioso central, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico y adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
Las realizaciones se refieren al uso en el tratamiento de un cáncer de pulmón, en el que el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, cáncer de cabeza o cuello, cáncer de colon, cáncer de mama y cáncer de ovario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores.
Descripción detallada de la invención
Pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento: Ac (acetilo); AcOH (ácido acético); Ac2O (anhídrido acético); ac. (acuoso); aprox. (aproximadamente o aproximadamente); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); DIPEA (A/,W-diisopropiletilamina); DMA (dimetilacetamida); DMF (dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); Et (etilo); Et3N (trietilamina); EtOH (etanol); EtOAc (acetato de etilo); Et2O (éter dietílico); Hal (halógeno); HATU (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio); HBTU (hexafluorofosfato de o-(benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento); h (hora u horas, según sea apropiado); IPA (alcohol isopropílico); CLEM (cromatografía líquida-espectrometría de masas); L-Selectride (tri-sec-butilborohidruro de litio); Me (metilo); MeOH (metanol); MeCN (acetonitrilo); min (minuto o minutos, según sea apropiado); N (normal); N/D (no determinado) RMN (resonancia magnética nuclear); Pd/C (paladio sobre carbono); Pd2(dba)3 (tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)); Ph (fenilo); Tr (tiempo de retención); s (segundo o segundos, según sea apropiado); SFC (cromatografía de fluidos supercríticos); Si-Tiol (sílice 1-propanotiol); T3P (propilfosfónico anhídrido); TBME (ferc-butil metil éter); t-BuOH (2-metil-2-propanol, ferc-butanol o alcohol ferc-butílico); THF (tetrahidrofurano); TLC (cromatografía de capa fina); TMSCI (cloruro de trimetilsililo); Tris (tris(hidroximetil)aminometano o 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol); U (unidades); y v/v (volumen/volumen).
El término "halógeno", como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo o flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I. Los términos flúor, fluoro y F, por ejemplo, se entiende que son equivalentes en el presente documento.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo monovalente saturado que contienen, en determinadas realizaciones, de uno a seis, de uno a cuatro o de uno a tres átomos de carbono, que tienen restos lineales o ramificados. La expresión "alquilo C1-C6" se refiere a un radical alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. La expresión "alquilo C1-C6" incluye dentro de su definición las expresiones "alquilo C1-C2", "alquilo C1-C3" y "alquilo C1-C4". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, isopentilo, neopentilo, (R)-2-metilbutilo, (S)-2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,3-dimetilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, hexilo y similares.
El término "alcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo que está unido individualmente a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical alcoxi puede representarse como alquil-O-. La expresión "alcoxi C1-C6", se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a seis átomos de carbono, que tiene restos lineales o ramificados. Las expresiones "alcoxi C1-C2" y "alcoxi C1-C4", se refieren a un radical alcoxi que contiene de uno a dos átomos de carbono y de uno a cuatro átomos de carbono, respectivamente, que tiene restos lineales o ramificados. Los grupos alcoxi, incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, hexiloxi y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillo carbocíclico, bicíclico o tricíclico, condensado o unidos por puentes que contiene, en determinadas realizaciones, de tres a diez átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los anillos de un grupo cicloalquilo pueden contener opcionalmente uno o dos dobles enlaces. El término "cicloalquilo" también incluye grupos cicloalquilo espirocíclicos, que incluyen sistemas de anillo múltiples unidos por un solo átomo. Las expresiones "cicloalquilo C3-C10", "cicloalquilo C3-C7", "cicloalquilo C3-C4", "cicloalquilo C3-C6", "cicloalquilo C4-C10" y "cicloalquilo C5-C7" contienen de tres a diez, de tres a siete, de tres a cuatro, de tres a seis, de cuatro a diez y de cinco a siete átomos de carbono, respectivamente. Los grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo, biciclo[5.2.0]nonanilo, adamantanilo, espiro[3.3]heptanilo y similares.
El término "heterocicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de anillo no aromático, monocíclico, condensado o unido por puentes bicíclico o tricíclico o espirocíclico que contiene, en determinadas realizaciones, un total de tres a diez átomos en el anillo, en el cual de uno a cuatro átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que el átomo de azufre puede oxidarse opcionalmente con uno o dos átomos de oxígeno, siendo carbono los átomos en el anillo restantes, con la condición de que tales sistemas de anillo no puedan contener dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. El anillo heterocicloalquilo también puede estar sustituido con un grupo oxo (= O) en cualquier átomo de carbono disponible. Los anillos también pueden tener uno o más dobles enlaces. Además, si es posible, tales grupos pueden estar unidos al resto de los compuestos de las realizaciones divulgadas en el presente documento a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. Las expresiones "heterociloalquilo de 3-10 miembros", "heterocicloalquilo de 4-10 miembros", "heterocicloalquilo de 3-7 miembros", "heterocicloalquilo de 3-6 miembros" y "heterocicloalquilo de 4­ 6 miembros" contienen de tres a diez, de cuatro a diez, de tres a siete, de tres a seis átomos de carbono y de cuatro a seis átomos de carbono, respectivamente. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo saturado incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000044_0001
oxirano tiirano aziridina oxetano tietano azetidina tetrahidrofura!no (oxiranilo) (tiiranilo) (aziridinilo) (oxetanilo) (tietanilo) (azetidinilo) (tetrahidrofuranoilo)
Figure imgf000044_0002
tetrahidrotiofeno pirrolidina tetrahidropirano tetrahidrotiopirano (tetrahidrotiofenilo) (pirrolidinilo) (tetrahidropiranilo) (tetrahidrotiopiranilo)
Figure imgf000044_0003
piperidina 1,4-dioxano (1,4- 1,4-oxatiano (1,4- morfolina
(piperidinilo) dioxanilo) oxatianilo) (morfolinilo) 1,4-ditiano (1,4-ditianilo)
Figure imgf000044_0004
piperazina 1,4-azatiano (1,4-(piperazinilo) azatianilo) oxepano (oxepanilo) tiepano (tiepanilo) azepano (azepanilo)
Figure imgf000044_0005
1,4-dioxepano (1,4- 1,4-oxatiepano (1,4- 1,4-oxaazepano (1,4-
Figure imgf000044_0006
dioxepanilo) oxatiepanilo) oxaazepanilo)
Figure imgf000044_0007
1,4-tieazepano (1,4- 1,4-diazepano (1,4-tieazepanilo) diazepanilo) biciclo[3.2.1]octano biciclo[2.2.1]heptano
Figure imgf000045_0001
Ejemplos de grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturado adecuados incluyen, pero sin limitación:
Figure imgf000045_0002
3,4-dihidro-2H-pirano (3,4-dihidro- 5,6-dihidro-2H-pirano (5,6-dihidro-2H- 2H-pirano (2H-2H-piranilo) piranilo) piranilo)
Figure imgf000045_0003
1,2,3,4-tetrahidropiridina (1,2,3,4- 1,2,5,6-tetrahidropiridina (1,2,5,6-tetrahidropiridinilo) tetrahidropiridinilo)
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo obtenido a partir de un hidrocarburo aromático que contiene en ciertas realizaciones, de seis a diez átomos de carbono. El término "arilo C6-C10" contiene de cinco a diez átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero sin limitación, fenilo y naftilo. El término "arilo" también incluye sistemas de anillo aromático, policíclico condensado en los cuales un anillo aromático está condensado con uno o más anillos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1-antracilo y 2-antracilo. También se incluyen dentro del ámbito del término "arilo", como se usa en el presente documento, un grupo en el cual un anillo aromático está condensado con uno o más anillos no aromáticos, tales como un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo, en el que el radical o punto de unión está en el anillo aromático.
El término "heteroarilo, como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterocíclico monocíclico o bicíclico aromático que tiene un total de 5 a 12 átomos en su anillo, y que contiene de 2 a 9 átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, con la condición de que el anillo de dicho grupo no contiene dos átomos de oxígeno adyacentes o dos átomos de azufre adyacentes. Las expresiones "heteroarilo de 5 miembros", "heteroarilo de 6 miembros", "heteroarilo de 5-10 miembros", "heteroarilo de 5-12 miembros", "heteroarilo de 5-6 miembros", "heteroarilo de 4-6 miembros" y "heteroarilo de 3-5 miembros" contienen cinco, seis, de cinco a diez, de cinco a doce, contienen de cinco a seis, de cuatro a seis átomos en el anillo y de tres a cinco átomos en el anillo, respectivamente. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, furo[3,2-6]piridinilo, benzotiazolilo, benzofurazanilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pteridinilo y similares.
También se incluyen dentro del ámbito de la expresión "heteroarilo de 5-12 miembros", como se usa en el presente documento, los heterociclos de nitrógeno insaturado benzocondensados, que se refieren a un grupo heterocíclico en el que un anillo heteroatómico se fusiona a uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y similares.
El término "tratar", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica dicho término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", como se usa en el presente documento, a menos que se indique lo contrario, se refiere al acto de tratar como "tratar" se define inmediatamente antes.
Como se usa en el presente documento, una cantidad "eficaz" se refiere a una cantidad de una sustancia, agente, compuesto o composición que es de una cantidad suficiente para resultar en una disminución en la severidad de los síntomas de la enfermedad, un aumento en la frecuencia y duración de los períodos sin síntomas de la enfermedad, o un Prevención de la discapacidad o discapacidad debido a la afección de la enfermedad, ya sea como una dosis única o de acuerdo con un régimen de dosis múltiples, solo o en combinación con otros agentes o sustancias. Un experto habitual en la materia podría determinar tales cantidades basándose en factores tales como el tamaño del sujeto, la gravedad de los síntomas del sujeto y la composición particular o ruta de administración seleccionada. El sujeto puede ser un mamífero humano o no humano (por ejemplo, conejo, rata, ratón, mono u otro primate de orden inferior).
Las realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los mencionados en la fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (IVa) o fórmula (IVb), pero de hecho uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que generalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de las realizaciones divulgadas en el presente documento incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloro, tales como, pero sin limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de las presentes realizaciones. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de las realizaciones divulagadas en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y carbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir, 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semivida in v ivo o necesidad de una dosificación inferior y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de las realizaciones divulgadas en el presente documento generalmente pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo marcado no isotópicamente.
Algunas realizaciones se refieren a las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento incluyen la adición de ácido y las sales de adición de base de los mismos.
Algunas realizaciones también se refieren a las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adición de ácido adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de adición de ácido adecuadas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, incluyen, pero sin limitación, las sales acetato, citrato ácido, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, bitartrato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, etanosulfonato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metanosulfonato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, ptoluenosulfonato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Realizaciones adicionales se refieren a sales de adición de bases de los compuestos descritos en el presente documento. Las sales de adición de bases adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas. Los ejemplos no limitantes de sales de base adecuadas incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc.
Los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos descritos en el presente documento son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p - toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. Los compuestos descritos en el presente documento que incluyen un resto básico, tales como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos mencionados anteriormente.
Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales básicas farmacéuticamente aceptables de aquellos compuestos de los compuestos descritos en el presente documento que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con tales compuestos. Tales sales no tóxicas de bases incluyen, pero sin limitación, las obtenidas a partir de tales cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales de adición de amina solubles en agua o amonio tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros cis y trans ) y todos los isómeros ópticos de los compuestos descritos en el presente documento (por ejemplo, enantiómeros R y S), así como mezclas racémicas, diastereoméricas y otras mezclas de tales isómeros. Si bien todos los estereoisómeros están incluidos en el ámbito de nuestras reivindicaciones, un experto en la materia reconocerá que pueden preferirse los estereoisómeros particulares.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en varias formas tautoméricas, que incluyen la forma enol e imina, y la forma ceto y enamina y los isómeros geométricos y mezclas de los mismos. Todas estas formas tautoméricas están incluidas dentro del ámbito de las presentes realizaciones. Los tautómeros existen como mezclas de un conjunto tautomérico en solución. En forma sólida, predomina usualmente un tautómero. Incluso aunque solamente se describa un tautómero, las presentes realizaciones incluyen todos los tautómeros de los presentes compuestos.
Las presentes realizaciones también incluyen atropisómeros de los compuestos descritos en el presente documento. Los atropisómeros se refieren a compuestos que pueden separarse en isómeros rotativamente restringidos.
Las hemisales de ácidos y bases también pueden formarse, por ejemplo, sales hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión sobre las sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002). Los procedimientos para fabricar sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento son conocidos por un experto en la materia.
El término "solvato" se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto descrito en el presente documento y una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol.
Los compuestos descritos en el presente documento también pueden existir en formas no solvatadas y solvatadas. Por consiguiente, algunas realizaciones se refieren a los hidratos y solvatos de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos descritos en el presente documento que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. Cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede ocurrir isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Esto puede tomar la forma de tautomerismo de protones en los compuestos descritos en el presente documento que contienen, por ejemplo, un grupo imino, un grupo ceto u oxima o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen un resto aromático. Un solo compuesto puede exhibir más de un tipo de isomerismo. Se incluyen dentro del ámbito de las presentes realizaciones todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento, incluidos los compuestos que exhiben más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos.
También se incluyen sales de adición de ácido o bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, dlactato o I-lisina, o racémico, por ejemplo, dl-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cis/trans pueden separarse mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía ay cristalización fraccionada.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen, la síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC) o SFC.
Como alternativa, el racemato (o un precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en el que un compuesto descrito en el presente documento contiene un resto ácido o básico, una base o ácido tal como 1 -feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos diastereoisómeros se convierten en el enantiómero o enantiómeros puros correspondientes, por medios bien conocidos por un experto en la materia.
"Crecimiento celular anómalo", como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anómalo de: (1) células tumorales (tumores) que proliferan expresando una tirosina quinasa mutada o la sobreexpresión de un receptor tirosina quinasa; (2) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de la tirosina quinasa; (3) cualquiera de los tumores que proliferen por receptores tirosina quinasas; (4) cualquiera de los tumores que proliferen por la activación aberrante de serina/treonina quinasa; (5) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en que se produce la activación aberrante de una serina/treonina quinasa; (6) cualquiera de los tumores que proliferan por un mecanismo aberrante de señalización, metabólico, epigenético y transcripcional; y (7) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que hay un mecanismo de señalización aberrante, metabólico, epigenético y transcripcional.
Realizaciones adicionales se refieren al uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. Realizaciones adicionales se refieren a un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo.
En otras realizaciones, el crecimiento celular anómalo es cáncer.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer de pulmón, mesotelioma, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, carcinoma hepático, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, neoplasia maligna hematológica, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioblastoma, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de dos o más de los cánceres anteriores.
Realizaciones adicionales se refieren al uso en el tratamiento de tumores sólidos cancerosos en un mamífero. Algunas realizaciones se refieren al tratamiento de un tumor sólido canceroso en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso.
En otras realizaciones, el tumor sólido canceroso es de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, páncreas, ovario, piel (melanoma), endocrino, útero, de testículo o vejiga.
Realizaciones adicionales se refieren al uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Más realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprenden una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realizaciones adicionales se refieren a un uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo. En una realización de este procedimiento, el crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En una realización, el procedimiento comprende comprender administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento que es eficaz en el tratamiento de dicho tumor sólido canceroso. En una realización preferente, el tumor sólido es cáncer de mama, pulmón, colon, cerebro, próstata, estómago, de páncreas, de ovario, de piel (melanoma), endocrino, de útero, testicular y de vejiga.
En otra realización de dicho uso, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Algunas realizaciones se refieren al uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Realizaciones adicionales se refieren a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una realización de dicha composición, dicho crecimiento celular anómalo es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer de hueso, cáncer de páncreas, cáncer de piel, cáncer de cabeza o cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de útero, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de cuello uterino, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, enfermedad de Hodgkin, cáncer de esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroidea, cáncer de la glándula paratiroidea, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer de riñón o uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasias del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tronco encefálico, adenoma hipofisario, o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra realización de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anómalo es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostática benigna o restinosis.
Realizaciones adicionales se refieren a un uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en combinación con otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos. Algunas realizaciones contemplan una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anómalo, en la que la composición incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento del crecimiento celular anómalo y otro agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
Aún más realizaciones se refieren a un uso en el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, como se define anteriormente, o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno en combinación con uno o más agentes antitumorales enumerados anteriormente. Dichos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como la degeneración macular senil, presunto síndrome de histoplasmosis ocular y neovascularización retiniana por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como la osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral de malignidad, hipercalcemia de tumores metastásicos al hueso y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y determinadas infecciones microbianas, incluidas las asociadas con patógenos microbianos seleccionados de adenovirus, hantavirus, B o rre lia bu rgd o rfe ri, Y ers in ia spp., B o rd e te lla p e rtu ss is y S tre p to co ccu s del grupo A.
Algunas realizaciones se refieren a un uso en (y a una composición farmacéutica para) el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas de agentes antiangiogénesis, inhibidor de inhibidores de la transducción de señales (por ejemplo, que inhiben los medios por los cuales las moléculas reguladoras que gobiernan los procesos fundamentales del crecimiento, diferenciación y supervivencia celular se comunican dentro de la célula), y agentes antiproliferativos, cantidades que juntas son eficaces para tratar dicho crecimiento celular anómalo.
Los agentes antiangiogénesis, tales como los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), pueden usarse junto con un compuesto descrito en el presente documento en los procedimientos y composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento. Los ejemplos de inhibidores útiles de COX-II incluyen CELEBREX™ (celecoxib), Bextra (valdecoxib), paracoxib, Vioxx (rofecoxib) y Arcoxia (etoricoxib). Ejemplos de inhibidores útiles de la metaloproteinasas de matriz se describen en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), w O 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), solicitud de Patente Europea N.° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), solicitud de Patente Europea N.° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el miércoles 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicado el 331 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), solicitud internacional PCT N.° PCT/IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), solicitud de Patente Europea N.° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), solicitud de patente de Gran Bretaña número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), solicitud provisional de Estados Unidos N.° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y publicación de patente europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997). Los inhibidores preferentes de MMP-2 y Mm P-9 son los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Más preferentes son los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 y MMP-13).
Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en combinación con los compuestos descritos en el presente documento son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los siguientes compuestos:
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclopentil)-amino]-propiónico; hidroxamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metilpiperidin-2-carboxílico;
hidroxamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propiónico;
hidroxamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxamida del ácido (2R, 3R) 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidin-2-carboxílico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-1-metil-etil)-amino]-propiónico;
ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; e
hidroxamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico;
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
Los inhibidores de VEGF, por ejemplo, sutent y axitinib, también puede combinarse con un compuesto descrito en el presente documento. Los inhibidores del VEGF se describen en, por ejemplo, los documentos WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), solicitud internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), patente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 11 de agosto de 1998), patente de Estados Unidos N.° US 6.653.308 (expedida el 25 de noviembre de 2003), WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998). Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. de Kirkland, Washington, EE. UU.); Avastin, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. de
South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California).
Pueden administrarse en combinación con un compuesto descrito en el presente documento, inhibidores del receptor ErbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome plc), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. de The Woodlands, Texas, EE. UU.) y 2B-1 (Chiron). Dichos inhibidores de erbB2 incluyen Herceptin, 2C4 y pertuzumab. Dichos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), w O 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de 1996), y patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999). Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en las realizaciones descritas en el presente documento también se describen en la Solicitud Provisional de los Estados Unidos N.° 60/117.341, presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud Provisional de los Estados Unidos N.° 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999. Otros inhibidores del receptor erbb2 incluyen TAK-165 (Takeda) y GN-572016 Glaxo-Wellcome).
También se ha demostrado que poseen propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa otros diversos compuestos, tales como los derivados de estireno, y algunos de los inhibidores de la tirosina quinasa se han identificado como inhibidores del receptor erbB2. Más recientemente, cinco publicaciones de patente europea, a saber, los documentos EP 0566226 A1 (publicado el 20 de octubre de 1993), EP 0602851 A1 (publicado el 22 de junio de 1994), EP 0635 507 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), EP 0635498 A1 (publicado el 25 de enero de 1995), y EP 0520722 A1 (publicado el 30 de diciembre de 1992), se refieren a determinados derivados bicíclicos, en particular derivados de quinazolina, como poseedores de propiedades antineoplásicas que son el resultado de sus propiedades inhibidoras de la tirosina quinasa. Además, la solicitud de Patente Mundial WO 92/20642 (publicada el 26 de noviembre de 1992), se refiere a determinados compuestos de arilo y heteroarilo bis-mono y bicíclicos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para inhibir la proliferación celular anómala. Las solicitudes de Patente Mundial WO96/16960 (publicada el 6 de junio de 1996), WO 96/09294 (publicada el 6 de marzo de 1996), WO 97/30034 (publicada el 21 de agosto de 1997), Wo 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), y WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), también se refieren a derivados heteroaromáticos bicíclicos sustituidos como inhibidores de la tirosina quinasa que son útiles para el mismo fin. Otras solicitudes de patente que se refieren a compuestos antineoplásicos son la Solicitud de Patente Mundial WO00/44728 (publicada el 3 de agosto de 2000), el documento EP 1029853A1 (publicado el 23 de agosto de 2000), y el documento WO01/98277 (publicado el 12 de diciembre de 2001.
Los inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de EGFR incluyen gefinitib, erlotinib, icotinib, afatinib y dacomitinib. Los anticuerpos monoclonales inhibidores de EGFR, tal como cetuximab, también pueden combinarse con un compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de PI3K, tales como los inhibidores PI3K beta, pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de la diana en mamíferos de la rapamicina (mTOR) pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de mTOR incluyen análogos de rapamicina e inhibidores competitivos de a Tp .
Los inhibidores de c-Met pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de c-Met incluyen crizotinib y ARQ-197. Los anticuerpos monoclonales inhibidores de c-Met, tales como METMab, también pueden combinarse con un compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de CDK pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de CDK incluyen palbociclib.
Los inhibidores de MEK pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención. Dichos inhibidores de MEK incluyen PD-325901.
Los inhibidores de PARP pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención.
Los inhibidores de JAK pueden administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención.
Un antagonista de una proteína de muerte celular programada 1 (PD-1) puede administrarse en combinación con un compuesto de la presente invención.
Otros agentes antiproliferativos que pueden usarse con los compuestos descritos en el presente documento incluyen inhibidores de la enzima proteína farnesil transferasa e inhibidores del receptor tirosina quinasa PDGFr, incluidos los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501163 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos desvelados y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisional de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000).
Un compuesto descrito en el presente documento también se puede usar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anómalo o cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de potenciar las respuestas inmunitarias antitumorales, tales como los anticuerpos para CTLA4 (antígeno de linfocito citotóxico 4) y otros agentes capaces de bloquear a CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como otros inhibidores de la proteína farnesil transferasa, por ejemplo, los inhibidores de la proteína farnesil transferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes", citadas anteriormente. Los anticuerpos específicos para CTLA4 que pueden usarse en las presentes realizaciones incluyen los descritos en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998).
Un compuesto descrito en el presente documento puede aplicarse como una terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, oxaliplatino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, capecitabina, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferentes desvelados en la Solicitud de Patente Europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-thenoil)-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex (4-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3-(trifluorometil)propionanilida).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse solos o en combinación con uno o más de una diversidad de agentes antineoplásicos o agentes para tratamiento sintomático. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse con agentes citotóxicos, por ejemplo, uno o más seleccionados del grupo que consiste en una camptotecina, irinotecan HCI (Camptosar), edotecarina, SU-11248, epirrubicina (Ellence), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, rituximab (Rituxan) bevacizumab (Avastin), mesilato de imatinib (Gleevac), Erbitux, gefitinib (Iressa), y combinaciones de los mismos. Algunas realizaciones también contemplan el uso de los compuestos descritos en el presente documento junto con terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), citrato de tamoxifeno (Nolvadex), Trelstar, y combinaciones de los mismos. Adicionalmente, algunas realizaciones proporcionan un compuesto descrito en el presente documento solo o en combinación con uno o más productos para tratamiento sintomático, por ejemplo, un producto seleccionado del grupo que consiste en Filgrastim (Neupogen), ondansetrón (Zofran), Fragmin, Procrit, Aloxi, Emend, o combinaciones de los mismos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse con agentes antitumorales, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos, agentes antitumorales obtenidos de plantas, derivados de camptotecina, inhibidores de tirosina quinasa, anticuerpos, interferones y/o modificadores de la respuesta biológica. En este sentido, lo siguiente es un listado no limitante de ejemplos de agentes secundarios que se pueden usar con los compuestos descritos en el presente documento.
Los agentes alquilantes incluyen, pero sin limitación, N-óxido de mostaza nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, busulfán, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, carmustina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, mafosfamida y mitolactol; los compuestos alquilantes coordinados con platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, eptaplatino, lobaplatino, nedaplatino, oxaliplatino o satrplatino.
Los antimetabolitos incluyen, pero sin limitación, metotrexato, ribósido de 6-mercaptopurina, mercaptopurina, 5-fluorouracilo (5-FU) solo o en combinación con leucovorina, tegafur, UFT, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina, 5-azacitidina, capecitabina, cladribina, clofarabina, decitabina, eflomitina, etinilcitidina, arabinósido de citosina, hidroxiurea, TS-1, melfalán, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, premetrexed disódico, pentostatina, pelitrexol, raltitrexed, triapina, trimetrexato, vidarabina, vincristina, vinorelbina; o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferentes desvelados en la Solicitud de Patente Europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-thenoil)-L-glutámico. Los antibióticos incluyen, pero sin limitación: aclarrubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, bleomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirrubicina, galarrubicina, idarrubicina, mitomicina C, nemorubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, stimalamer, estreptozocina, valrubicina o zinostatina. Agentes de terapia hormonal, por ejemplo, exemestano (Aromasin), Lupron, anastrozol (Arimidex), doxercalciferol, fadrozol, formestano, antiestrógenos tales como citrato de tamoxifeno (Nolvadex) y fulvestrant, Trelstar, toremifeno, raloxifeno, lasofoxifeno, letrozol (Femara) o antiandrógenos tales como la bicalutamida, flutamida, mifepristona, nilutamida, Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida) y combinaciones de los mismos.
Las sustancias antitumorales obtenidas de plantas incluyen, por ejemplo, las seleccionadas de inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina, docetaxel (Taxotere) y paclitaxel.
Los agentes citotóxicos inhibidores de la topoisomerasa incluyen uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en aclarrubicina, amonafida, belotecán, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, diflomotecán, irinotecan HCl (Camptosar), edotecarina, epirrubicina (Ellence), etopósido, exatecán, gimatecán, lurtotecán, mitoxantrona, pirarrubicina, pixantrona, rubitecán, sobuzoxano, SN-38, taflupósido y topotecán, y combinaciones de los mismos.
Los productos inmunológicos incluyen interferones y numerosos otros agentes potenciadores inmunitarios. Los interferones incluyen interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón, alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-la o interferón gamma-n1. Otros agentes incluyen PF3512676, filgrastim, lentinán, sizofilán, TheraCys, ubenimex, WF-10, aldesleucina, alemtuzumab, BAM-002, dacarbazina, daclizumab, denileucina, gemtuzumab ozogamicina, ibritumomab, imiquimod, lenograstim, lentinán, vacuna del melanoma (Corixa), molgramostim, OncoVAX-CL, sargramostim, tasonermina, tecleucina, timalasina, tositumomab, Virulizina, Z-100, epratuzumab, mitumomab, oregovomab, pemtumomab, Provenge.
Los modificadores de la respuesta biológica son agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de los tejidos, para dirigirlas a tener actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen krestina, lentinán, sizofirán, picibanil o ubenimex.
Otros agentes antineoplásicos incluyen alitretinoína, ampligen, atrasentán bexaroteno, bortezomib. Bosentán, calcitriol, exisulind, finasterida, fotemustina, ácido ibandrónico, miltefosina, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pegaspargasa, pentostatina, tazarotne, TLK-286, Velcade, Tarceva o tretinoína.
Otros compuestos antiangiogénicos incluyen acitretina, fenretinida, talidomida, ácido zoledrónico, angiostatina, aplidina, cilengitida, combretastatina A-4, endostatina, halofuginona, rebimastat, removab, Revlimid, escualamina, ucraína y Vitaxin.
Los compuestos coordinados con platino incluyen, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, nedaplatino u oxaliplatino.
Los derivados de camptotecina incluyen, pero sin limitación, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecán, SN-38, edotecarina y topotecán.
Los inhibidores de tirosina quinasa incluyen, por ejemplo, Iressa y SU5416.
Los anticuerpos incluyen, por ejemplo, Herceptin, Erbitux, Avastin y Rituximab.
Los interferones incluyen, por ejemplo, interferón alfa, interferón alfa-2a, interferón, alfa-2b, interferón beta, interferón gamma-1a e interferón gamma-n1.
Los modificadores de la respuesta biológica incluyen agentes que modifican los mecanismos de defensa de los organismos vivos o las respuestas biológicas, tales como la supervivencia, el crecimiento o la diferenciación de células de los tejidos, para dirigirlas a tener actividad antitumoral. Dichos agentes incluyen, por ejemplo, krestina, lentinán, sizofirán, picibanil y ubenimex.
Otros agentes antitumorales incluyen, por ejemplo, mitoxantrona, I-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina y tretinoína. De forma adicional, los inhibidores de la PI3K y los tratamientos contra el cáncer dirigidos a RAS se pueden combinar con los compuestos descritos en el presente documento.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una mezcla de un compuesto de fórmula (IVa), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de fórmula (IVa), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede estar en el intervalo de 1 mg a 1 gramo, preferentemente 1 mg a 250 mg, más preferentemente 10 mg a 100 mg.
Las presentes realizaciones también abarcan composiciones de liberación sostenida.
La administración de los compuestos descritos en el presente documento (en los sucesivo en el presente documento, el "compuesto activo (o compuestos activos)") puede realizarse por cualquier procedimiento que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. Estos procedimientos incluyen vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. El compuesto activo puede aplicarse como una terapia única o puede implicar una o más sustancias antitumorales, por ejemplo, las seleccionadas de, por ejemplo, inhibidores mitóticos, por ejemplo, vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino y ciclofosfamida; antimetabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina e hidroxiurea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferentes desvelados en la Solicitud de Patente Europea N.° 239362, tal como ácido N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-thenoil)-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; enzimas, por ejemplo interferón; y antihormonas, por ejemplo antiestrógenos tales como Nolvadex® (tamoxifeno) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como Casodex® (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento.
La composición farmacéutica puede, por ejemplo, estar en una forma adecuada para administración oral, tal como un comprimido, cápsula, píldora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución, suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema, o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración individual de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto descrito en el presente documento como principio activo. Además, puede incluir otros fármacos o agentes farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc.
Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Dichas formas de dosificación se pueden tamponar de forma adecuada, si se desea.
Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas inertes, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como saborizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por tanto, para la administración oral, puede emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como el ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y determinados silicatos complejos, y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, los agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, el lauril sulfato de sodio y el talco a menudo son útiles para la formación de comprimidos. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras. Los materiales preferentes, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones o elixires acuosos para administración oral, el compuesto activo en los mismos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes, tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina, o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento y los procedimientos de preparación de tales compuestos. En los siguientes ejemplos, las moléculas con un solo centro quiral, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica. Las moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique otra cosa, existen como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales pueden obtenerse por procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
En los ejemplos mostrados, ocasionalmente se aislaron formas de sal como consecuencia de los aditivos de fase móvil durante la purificación cromatográfica basada en HPLC. En estos casos, sales como el formiato, el trifluoroacetato y el acetato se aislaron y analizaron sin procesamiento adicional. Se reconocerá que un experto en la materia podrá realizar la forma de base libre mediante una metodología convencional (tal como mediante el uso de columnas de intercambio iónico o la realización de extracciones básicas simples utilizando una base acuosa suave).
En general, los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse mediante procedimientos conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de la descripción contenida en el presente documento. Determinados procedimientos para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) descritos en el presente documento se proporcionan como características adicionales de las realizaciones y se ilustran en los esquemas de reacción proporcionados a continuación y en la sección experimental.
A menos que se indique otra cosa, las variables en los Esquemas A-H tienen los mismos significados como se definen en el presente documento.
Esquema A:
Figure imgf000055_0001
Como se ejemplifica en el Esquema A, el monoéster monoácido A-1, que puede obtenerse de fuentes comerciales, o de hidrólisis selectiva de éster o desimetría de anhídridos simétricos en condiciones de bibliografía convencional (véase por ejemplo, J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 9542 y Helv. Chim. Acta., 1983, 66, 2501), se somete a reducción selectiva del resto de ácido carboxílico usando un agente reductor tal como borano.dimetilsulfuro para proporcionar A-2. El alcohol en A-2 se puede halogenar para formar un haluro de alquilo tal como un yoduro o un bromuro usando reactivos como yodo/trifenilfosfina en presencia de una base tal como imidazol o tetrabromuro de carbono para proporcionar A-3. El precursor de acoplamiento A-5 se obtiene de la acilación de un heterociclo 2-amino-6-halogenado disponible comercialmente, A-4, usando un ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento estándar tal como HATU o HBTU en presencia de una base tal como la base de Hunig o la trietilamina. La reacción entre A-5 y A-3 tiene lugar a través de un procedimiento mediado por paladio, como una reacción de Negishi. Por ejemplo, el compuesto halogenado A-3 puede activarse como una especie organometálica tal como un organozincado mediante tratamiento con especies tales como polvo de zinc en presencia de un agente activador tal como 1,2-dibromoetano y TMSCI en un disolvente tal como d Mf , o sin activación mediante el uso de dietil zinc para el procedimiento de metalación. El zincato obtenido puede acoplarse con el heterociclo halogenado A-5 a través de una reacción de Negishi usando un catalizador de paladio tal como Pd2(dba)3 en presencia de un ligando adecuado tal como tri(o-tolilfosfina) en un disolvente tal como DMF para proporcionar A-6. El éster en A-6 es hidrolizado por una base inorgánica tal como hidróxido de litio o hidróxido de sodio en un disolvente tal como metanol y agua para proporcionar el ácido carboxílico A-7. La condensación de A-7 con tiosemicarbazida en presencia de oxicloruro de fósforo como agente activador y deshidratante proporciona el aminotiadiazol A-8. La acilación de A-8 ya sea mediante reacción con un cloruro de ácido o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona A-9. La separación de los enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar el enantiómero imdividual A-9.
Esquema B:
Figure imgf000056_0001
Como se ejemplifica en el Esquema B, el diácido B-1 puede obtenerse de fuentes comerciales, o prepararse por procedimientos, que se establecen en la bibliografía o se informan en el presente documento. La condensación de B-1 con tiosemicarbazida en presencia de oxicloruro de fósforo como agente activador y deshidratante proporciona el bis-aminotiadiazol B-2. La acilación de B-2 ya sea por reacción con un cloruro de ácido o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base, tal como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona el bisaminotidiazol sustituido simétricamente, B-3. La separación de los enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar enantiómeros individuales de B-3.
Esquema C:
Figure imgf000057_0001
Como se ejemplifica en el Esquema C, el monoéster monoácido (A-1 en el esquema A) se convierte en el monotiadiazol en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como condensación con tiosemicarbazida en presencia de un agente activador/deshidratante, tal como el oxicloruro de fósforo para proporcionar C -1. La acilación de C-1 se lleva a cabo bajo condiciones convencionales, tales como condensación con cloruro de acetilo o anhídrido acético en presencia de una base, tal como la trietilamina en un disolvente, tal como DMF para proporcionar C-2. La hidrólisis del éster de C-2 se lleva a cabo en condiciones básicas usando una base, tal como NaOH o LiOH en un disolvente, tal como el metanol para proporcionar C-3. La condensación de C-3 con hidrazina en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como T3P, HBTU o HATU) y una base (tal como piridina, TEA o DIPEA) en un disolvente adecuado, tal como DMF proporciona C-4. La reacción con C-4 con un isotiocianato en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, THF o cloruro de metileno proporciona C-5. Los isotiocianatos están disponibles en el mercado o pueden prepararse por reacción directa de un cloruro de ácido con isotiocianato sódico en condiciones que están bien establecidas en la bibliografía. C-5 se cicla por deshidratación en condiciones ácidas en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico para proporcionar C-8. Como alternativa, C-3 se condensa con tiosemicarbazida en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como HBTU o HATU) y una base (tal como TEA o DIPEA) en un disolvente adecuado, tal como DMF para proporcionar C-6. C-6 se cicla por deshidratación en condiciones ácidas en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico para proporcionar C-7. La acilación de C-7 ya sea mediante reacción con un cloruro de ácido o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona C-8. La separación de los enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar un enantiómero individual C-8.
Esquema D:
Figure imgf000058_0001
Como se ejemplifica en el Esquema D, el monoéster monoácido (A-1 en el Esquema A) se convierte en el monotiadiazol en condiciones convencionales conocidas en la técnica, tales como condensación con tiosemicarbazida en presencia de un agente activador/deshidratante, tal como el oxicloruro de fósforo para proporcionar D-1. La acilación de D-1 ya sea por reacción con un cloruro de ácido o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base como la piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona D-2. La hidrólisis del éster de D-2 se lleva a cabo en condiciones básicas usando una base, tal como NaOH o LiOH en un disolvente, tal como el metanol para proporcionar D-3. D-3 se condensa con tiosemicarbazida en presencia de un agente de acoplamiento adecuado (tal como T3P, HBTU o HATU) y una base (tal como piridina, TEA o base de Hunig) en un disolvente adecuado, tal como DMF para proporcionar D-4. D-4 se cicla por deshidratación en condiciones ácidas en presencia de un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico para proporcionar D-5. La acilación de D-5 se lleva a cabo en condiciones convencionales usando un agente de acilación, tal como anhídrido acético en un disolvente, tal como ácido acético para proporcionar D-6. La separación de los enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar un enantiómero individual D-6.
Esquema E:
Figure imgf000059_0001
Como se ejemplifica en el Esquema E, el cetoácido cíclico E-1 puede obtenerse de fuentes comerciales o prepararse mediante procedimientos, que se establecen en la bibliografía o se informan en el presente documento. La reacción de la función cetona con un organofosforano en presencia de una base, tal como el hidruro de sodio en un disolvente, tal como el THF en una reacción de Horner-Wittig-Emmons da el éster insaturado, E-2. La reducción de la olefina a presión de hidrógeno en presencia de un catalizador heterogéneo tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente tal como metanol o diclorometano da E-3 como una mezcla de diastereómeros en los que se preferirá la reducción de la cara menos impedida. La condensación de E-3 con tiosemicarbazida en presencia de oxicloruro de fósforo como agente activador y deshidratante proporciona el bis-aminotiadiazol E-4. La acilación de E-4 ya sea mediante reacción con un cloruro de ácido o utilizando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona el bis-aminotidiazol sustituido simétricamente, E-5. La separación de los diastereómeros y enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como cromatografía ultrarrápida, SFC quiral o HPLC para proporcionar un solo diastereómero o enantiómero E-5.
Esquema F:
Figure imgf000060_0001
Como se ejemplifica en el Esquema F, el monoéster monoácido A-1 se condensa con la tiosemicarbazida sustituida con alquilo o arilo, F-2, en presencia de oxicloruro de fósforo como agente activador y deshidratante para proporcionar el aminotiadiazol sustituido con arilo o alquilo sustituido con F-3. La tiosemicarbazida sustituida con alquilo F-2 se obtiene de fuentes comerciales o por la acción de hidrazina en un isotiocianuro de alquilo o arilo comercial, F-1 o mediante el uso de procedimientos alternativos que están bien establecidos en la bibliografía (Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 1991, 60 (1-2), 15-19). La hidrólisis del éster F-3 usando una base inorgánica, tal como hidróxido de litio o hidróxido sódico en un disolvente, tal como metanol y agua da el ácido carboxílico, F-4. La condensación de F-4 con tiosemicarbazida en presencia de oxicloruro de fósforo, tal como agente activador y deshidratante proporciona el bis-aminotiadiazol E-5. La acilación de F-5 ya sea mediante reacción con un cloruro de ácido o mediante el uso de un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona el bis-aminotidiazol sustituido simétricamente, F-6. La separación de los enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar enantiómeros individuales de F-6.
Esquema G:
Figure imgf000061_0001
Como se ejemplifica en el Esquema G, el diácido B-1 puede obtenerse de fuentes comerciales, o prepararse mediante procedimientos, que se establecen en la bibliografía o se informan en el presente documento. B-1 puede convertirse en el dihaluro G-1 a través de una secuencia del tipo de descarboxilación-halogenación, típicamente denominada reacción de Hunsdiecker, que puede tener lugar en condiciones fotoquímicas en presencia de una fuente de halógeno adecuada, tal como la diiodohidantoína en un disolvente, tal como 1,2-dicloroetano. El precursor de acoplamiento A-5 se obtiene de la acilación de un heterociclo 2-amino-6-halogenado disponible comercialmente, A-4, usando un ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento convencional, tal como T3P, HATU o HBTU en presencia de una base, tal como piridina, base de Hunig o TEA. La reacción entre A-5 y B-1 tiene lugar a través de un procedimiento mediado por paladio, tal como una reacción de Negishi. Por ejemplo, el compuesto dihalogenado B-1 puede activarse como una especie organometálica, tal como un organozincado mediante tratamiento con especies tales como polvo de zinc en presencia de un agente activador, tal como 1,2-dibromoetano y TMS-Cl en un disolvente, tal como DMF, o sin activación usando dietil zinc para el procedimiento de metalación. El zincato obtenido puede acoplarse con el heterociclo halogenado A-5 a través de una reacción de Negishi usando un catalizador de paladio, tal como Pd2(dba)3 en presencia de un ligando adecuado, tal como tri(o-tolilfosfina) en un disolvente, tal como DMF para proporcionar G-2. Si es necesario, la separación de los enantiómeros de G-2 puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar los enantiómeros individuales de G-2.
Esquema H:
Figure imgf000062_0001
Como se ejemplifica en el Esquema H, El precursor de acoplamiento A-5 se obtiene de la acilación de un heterociclo 2-amino-6-halogenado disponible comercialmente, A-4, usando un ácido en presencia de un reactivo de acoplamiento convencional, tal como T3P, HATU o HBTU en presencia de una base, tal como piridina, base de Hunig o TEA. El vinil boronato H-1 puede obtenerse a partir de un procedimiento de bibliografía establecido que implica la borilación de la cetona cíclica a, p-insaturada halogenada correspondiente (documento US 2012/0077814). La reacción entre A-5 y H-1 tiene lugar a través de un procedimiento mediado por paladio, tal como una reacción de Suzuki para dar H-2. Por ejemplo, A-5 y H-1 pueden hacer reaccionarse juntos a temperatura elevada en presencia de un catalizador de paladio, tal como Pd(dppf)Cl2 en presencia de una base adecuada (tal como K3PO4 o CsF) en un sistema de disolvente mixto que comprende un disolvente orgánico (por ejemplo, THF, DME o tolueno) y agua. La reducción de la olefina endocíclica de H-2 bajo presión de hidrógeno en presencia de un catalizador heterogéneo, tal como paladio sobre carbono u óxido de platino en un disolvente, tal como metanol o diclorometano da H-3. H-3 puede elaborarse a H-4 a través de una olefinación de tipo Horner-Wittig-Emmons que implica el tratamiento con un reactivo de fosfonato, tal como dietil(cianometil)fosfonato en presencia de una base fuerte, tal como NaH en un disolvente adecuado (por ejemplo, THF). La reducción de la olefina exocíclica de H-4 para dar H-5 se puede lograr mediante la utilización de un reactivo basado en hidruro. Por ejemplo, L-Selectride puede emplearse como reductor en un disolvente tal como THF a temperatura deprimida para proporcionar H-5 como una mezcla de diastereómeros. La condensación de H-5 con tiosemicarbazida en presencia de un ácido como TFA a temperatura elevada proporciona el aminotiadiazo1H-6. La acilación de H-6 ya sea mediante reacción con un cloruro de ácido o usando un agente de acoplamiento de amida adecuado (tal como T3P, HATU o HBTU) y un ácido carboxílico apropiado en presencia de una base, tal como piridina, TEA o base de Hunig en un disolvente, tal como DMF o DMA proporciona H-7. La separación de los diastereómeros y enantiómeros puede llevarse a cabo bajo procedimientos convencionales conocidos en la técnica, tales como SFC quiral o HPLC para proporcionar los enantiómeros individuales de H-7.
Para algunas de las etapas del procedimiento de preparación de los compuestos de la invención descrito anteriormente en el presente documento, puede ser necesario proteger las posibles funciones reactivas que no se desea que reaccionen, y separar en consecuencia, dichos grupos protectores. En tal caso, se puede usar cualquier radical protector compatible. En particular, pueden usarse los procedimientos de protección y desprotección, como los descritos por T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) o por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994).
Todas las reacciones anteriores y las preparaciones de nuevos materiales de partida usados en los procedimientos anteriores son reactivos convencionales y las condiciones de reacción apropiadas para su rendimiento o preparación, así como los procedimientos para aislar los productos deseados serán bien conocidos por los expertos en la materia con referencia a los antecedentes de la bibliografía y los ejemplos de compuestos de fórmula (I) y preparaciones en el presente documento. Solo los Ejemplos 1, 68-82, 90-92, 100, 101, 110, 113-122 y 126-132 son compuestos de fórmula (IVa) y parte de la presente invención.
Ejemplo 1 (Esquema A): Preparación de 2-fen¡l)-M-(6-tT(c/s)-3-f5-r(pir¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡nol-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡llmet¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l)acetam¡da
Figure imgf000063_0001
Etapa 1: Preparación de metil-(c/'s)-3-(hidroximetil)ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000063_0002
A una solución de ácido (c/s)-3-(metoxicarbonil)ciclopentanocarboxílico (2,7 g, 15,7 mmol) en THF (42 ml) se le añadió un complejo borano dimetilsulfuro (2,5 ml, 26 mmol) gota a gota a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se agitó durante 1 h a esta temperatura. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se enfrió de nuevo hasta -20 °C y se detuvo con KH2PO41 M. La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 20 min y se extrajo con Et2O (3 x 100 ml). Después, los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (2,3 g, 55 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S ppm 3,68 (s, 3 H), 3,59 (dd, J = 6,5, 2,1 Hz, 2 H), 2,81 (quint., J = 8,2 Hz, 1 H), 2,13 - 2,26 (m, 1 H), 2,02 - 2,13 (m, 1 H), 1,84 - 1,96 (m, 2 H), 1,72 - 1,84 (m, 1 H), 1,44 - 1,58 (m, 2 H). m /z (APCl+) para C8H14O3159,2 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de metil-(c/'s)-3-(vodometil)ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000063_0003
A una mezcla de PPh3 (1,0 g, 3,74 mmol) e imidazol (255 mg, 3,74 mmol) en CH2G 2 (14 ml) se le añadió en porciones I2 (954 mg, 3,74 mmol) a temperatura ambiente. La suspensión resultante de color naranja se trató lentamente con una solución de metil-(c/s)-3-(hidroximetil)ciclopentanocarboxilato (538 mg, 3,4 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, la mezcla de reacción se lavó con Na2S2O3 ac. y se extrajo con CH2Cl2. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar el compuesto del título en bruto. El residuo en bruto se diluyó con heptanos y los sólidos se filtraron para retirar óxido de trifenilfosfina. El filtrado se evaporó para dar un aceite transparente que después se purificó por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de CH2Ch al 0% - 15% en heptanos para dar metil-(c/s)-3-(yodometil)ciclopentanocarboxilato (718 mg, 79 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S ppm 3,69 (s, 3 H), 3,23 (d, J = 6,80 Hz, 2 H), 2,81 -2,92 (m, 1 H), 2,16 -2,33 (m, 2 H), 1,86 -2,02 (m, 3 H), 1,51 - 1,55 (m, 1 H), 1,38 - 1,49 (m, 1 H).
Etapa 3: Preparación de A/-(6-vodopiridazin-3-iD-2-fenilacetamida
Figure imgf000064_0001
A una solución de 5-yodopiridazin-3-amina (1,3 g, 5,7 mmol) en DMF (6,7 ml) se le añadió gota a gota diisopropiletilamina (1,14 ml, 6,83 mmol) seguido de cloruro de fenilacetilo (0,9 ml, 6,83 mmol) a 0°C. Después, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se diluyó con agua, se filtró y se aclaró con agua para dar el compuesto del título (1,18 g, 61 %) en forma de un polvo de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 5 ppm 3,84 (s, 2 H), 7,34 - 7,44 (m, 5 H), 7,82 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 9,32 Hz, 1 H). m/z (APCI+) para C -^H d^O 340,1 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de (c/s)-3-({6-f(feniliacetN)amino1piridazin-3-il}metil) ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000064_0002
A una suspensión de polvo de Zn (226 mg, 3,45 mmol) en DMF desgasificada seca (0,5 ml) se le añadió 1,2-dibromoetano (11 pl, 0,12 mmol) en atmósfera de N2. Después, la mezcla se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente 30 s hasta que se observó el desprendimiento de gas de la solución, que indicó la activación del Zn. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, seguido de la adición de TMSCI (16 pl, 0,13 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de metil-(c/'s)- 3-(yodometil)ciclopentanocarboxilato (308 mg, 1,15 mmol) en DMF (1 ml) a la solución de Zn y después la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de dejar que el Zn se asentara, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa en una mezcla de N-(6-yodopiridazin-3-il)-2-fenilacetamida (195 mg, 0,58 mmol), Pd2(dba)3 (105 mg, 0,12 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (2,3 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con N2 y se agitó a 40 °C durante 50 min. Después, se añadió Si-Tiol a la mezcla de reacción caliente para retirar los residuos de Pd. Después de 20 min a 40 °C, la mezcla se diluyó con EtOAc y se retiró por filtración para retirar el Si-Tiol. El filtrado se lavó con agua dos veces seguido de salmuera y se secó sobre Na2SO4. La purificación a través de cromatografía ultrarrápida con un gradiente de EtOAc al 0 % - 55 % en heptanos proporcionó (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciclopentanocarboxilato (69 mg, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 5 ppm 8,63 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,36 -7,45 (m, 5 H), 3,92 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,99 (d, J = 7,30 Hz, 2 H), 2,74 - 2,87 (m, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 H), 2,02 - 2,12 (m, 1 H), 1,86 - 1,99 (m, 2 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H), 1,49 - 1,60 (m, 1 H), 1,37 - 1,49 (m, 1 H). m/z (APCI+) para C20H23N3O3354,3 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de ácido (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino1piridazin-3-il}metil)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000064_0003
A una solución de (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciclopentanocarboxilato (205 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de MeOH (5 ml), agua (1,5 ml) y THF (3 ml) se le añadió LiOH (111 mg, 4,64 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla de reacción se evaporó para retirar el disolvente y se lavó con Et2O. Después, la capa ac. se acidificó con HCI 1 N a pH 2. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar el compuesto del título (96 mg, 49 %) en forma de un sólido de color blanco. m /z (APCI+) para C19H21N3O3340,3 (M+H)+.
Etapa 6 : Preparación de N-[6-({(cis)-3-[(2-carbamotioilhidrazinil)carboni n ciclopentil}metil)piridazin-3-i n -2-fenilacetamida
Figure imgf000065_0001
A una mezcla de ácido (cis)-3-({6-[(fenilacetil)amino]piridazin-3-il}metil)ciclopentanocarboxílico (96 mg, 0,28 mmol) y HATU (170 mg, 0,42 mmol) en DMF (1,4 ml) se le añadió Et3N (79 ^l, 0,57 mmol) a temperatura ambiente. Después de 10min, la mezcla resultante se trató con tiosemicarbazida (39 mg, 0,42 mmol) y se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se evaporó al vacío para retirar DMF. El compuesto en bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. m/z (APCI+) para C20H24N6O2S 413,3 (M+H)+.
Etapa 7: Preparación de A/-[6-{[(c/'s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopenti n metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamida
Figure imgf000065_0002
Se trató A/-[6-({(c/s)-3-[(2-carbamotioilhidrazinil)carbonil]ciclopentil}metil)piridazin-3-il]-2-fenilacetamida (120 mg, 0,29 mmol) con ácido sulfúrico puro (0,58 ml) a 0 °C. Después de 30 min a 0 °C, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de NaHCOaac. enfriado con hielo. La mezcla resultante se extrajo con CH2O2 cuatro veces y se secó sobre Na2SO4. La purificación a través de cromatografía ultrarrápida con un gradiente de MeOH al 0 % -10 %en CH2O 2 proporcionó N-[6-{[(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamida (44 mg, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. m/z (APCI+) para C20H22N6Os 395,3 (M+H)+.
Etapa 8 : Preparación de 2-fenil-A/-(6-{[c/'s)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)aminol-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentillmetil}piridazin-3-il)acetamida
Figure imgf000065_0003
A una mezcla de N-[6-{[(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]metil}piridazin-3-il)-2-fenilacetamida (44 mg, 0,11 mmol) y HATU (54 mg, 0,13 mmol) en DMF (2,2 ml) se le añadió Et3N (63 ^l, 0,45 mmol) a temperatura ambiente.
Después, la mezcla resultante se trató con clorhidrato del ácido 2-piridilacético (22 mg, 0,12 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con MeCN:agua (5:95 a 95:5) para dar 2-fenil-A/-(6-{[(c/s)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}piridazin-3-il)acetamida (18 mg, 30 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,63 (s a, 1 H), 11,22 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 4,78 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 9,06 Hz, 1 H), 7,76 (td, J = 7,68, 1,76 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 9,32 Hz, 1 H), 7,19 - 7,43 (m, 7 H), 3,99 (s, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 3,44 - 3,55 (m, 1 H), 2,94 (d, J = 7,30 Hz, 2 H), 2,03 - 2,28 (m, 3 H), 1,74 -1,91 (m, 2 H), 1,42 -1,60 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C27H27N7O2S 514,1 (M+H)+.
Ejemplo 2A (Esquema B): Preparación de 2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-M-(5-ir(1R.3S)-3-l5-r(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡l1met¡l}-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000066_0001
Etapa 1: Preparación de 5-(((1ft.3S)-3-(5-am¡no-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopent¡l)met¡l)-1,3.4-t¡ad¡azol-2-am¡na
Figure imgf000066_0002
A un matraz que contenía ácido (1S,3R)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (11,4 g, 66,2 mmol) y tiosemicarbazida molida (13,9 g, 152 mmol) se le añadió lentamente de una manera gota a gota POCl3 hasta que se formó una suspensión, después se añadió el restante de POCl3 (60,8 ml en total, 652 mmol). Después, la mezcla se agitó durante 30 min a 80 °C observándose una fuerte exotermia durante el calentamiento inicial. Después, la reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió gota a gota a NaOH 3 M frío (1,32 l). Los sólidos formados se retiraron por filtración, se aclararon con agua y se secaron durante una noche al vacío. La trituración con EtOH seguido de filtración proporcionó 5-(((1ft,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (12,25 g, 66 %) en forma de un sólido de color castaño. (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,97 (s, 4 H), 3,27 - 3,34 (m, 1H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,13-2,38 (m, 2 H), 1,94-2,10 (m, 1 H), 1,72-1,89(m,2H), 1,32-1,52 (m, 2 H) ppm. m/z (IEN+) para C10H14N6S2283,17 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(piridin-2-il)-M-(5-{[(1R3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000066_0003
Se añadió piridina (60 ml, 730 mmol) a una mezcla de 5-(((1R,3S)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (12,25 g, 43,4 mmol) y clorhidrato del ácido 2-piridilacético (18,8 g, 108 mmol). Después de agitar durante 5 min, se añadió T3P (72,3 ml, 50 % en DMF, 121 mmol). Tras la adición, se observó una exotermia menor, acompañada de efervescencia. La reacción se agitó durante 15 min y después se verificó mediante CLEM. Todavía se observó el producto monoacilado, y como tal se añadieron clorhidrato del ácido 2-piridilacético adicional (5 g, 28,7 mmol), T3P (10 ml, 50 % en DMF, 16,7 mmol) y piridina (20 ml, 243 mmol) y la reacción se agitó durante una noche. La reacción se concentró para retirar el exceso de piridina y después el residuo se añadió gota a gota a agua con agitación. Después de que se completara la adición, la mezcla se llevó a pH ~7,5 y los sólidos se retiraron por filtración y se aclararon con agua. Los sólidos se trituraron con acetona y se filtraron para dar 2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (14,6 g, 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 12,65 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4,77 Hz, 2 H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,28 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,50 (dt, J = 10,3, 7,7 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,5, 7,1 Hz, 1 H), 2,12 (dtd, J = 15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Hz, 1 H), 1,76 - 1,96 (m, 2 H), 1,44 - 1,61 (m, 2 H). m/z (IEN+) para C24H24N8O2S2 521,1 (M+H)+.
Ejemplo 2B: Preparación de díclorhídrato de 2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-M-(5-ir(1R.3S)-3-l5-r(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡no1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡llmet¡l}-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000067_0001
2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclo pentilmetil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (10 g, 19,2 mmol) se agitó en MeOH (100 ml) a temperatura ambiente antes de añadirse de un modo gota a gota HCl (3,47 ml, 42,3 mmol). La solución se calentó a 65 °C durante 1 h. La suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente y los sólidos incoloros se filtraron, se aclararon con MeOH y se secaron para dar 2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (11,25 g, 98 %) como la sal bis-HCl, la cual se demostró que era un monohidrato por análisis CHN. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) S ppm 13,00 (s a, 2 H), 8,70 - 8,80 (m, 2 H), 8,21 - 8,30 (m, 2 H), 7,68 - 7,81 (m, 4 H), 4,28 (s, 4 H), 3,43 -3,52 (m, 1 H), 3,11 -3,43 (m, 2 H), 2,28 -2,49 (m, 2 H), 2,12-2,17 (m, 1 H), 1,81 -1,90 (m, 2 H), 1,41 -1,61 (m, 2 H),. m/z (IEN+) para C24H24N8O2S2521,1 (M+H)+.
La estereoquímica absoluta de los compuestos finales se determinó procesando el diácido racémico (cis) a través de la secuencia química idéntica como se describe a continuación.
Etapa 1: Preparación de 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure imgf000067_0002
Se combinaron ácido c/s-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (12,0 g, 63,89 mmol) y tiosemicarbazida (11,64 g, 127,77 mmol) y se añadió POCl3 (80 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 3 h para dar una solución de color amarillo, la cual después, se enfrió hasta temperatura ambiente. El producto en bruto se inactivó en agua caliente y se basificó a pH 7 con NaOH al 50 %. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó bien con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina en forma de un sólido de color blanco (17,0 g, 86 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 7,00 (s, 4 H), 3,27 - 3,34 (m, 1 H), 2,85 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,13 - 2,38 (m, 2 H), 1,94 - 2,10 (m, 1 H), 1,72 - 1,89 (m,2H), 1,32 - 1,52 (m, 2 H) ppm. m /z (IEN+) para C10H-MN6S2283,17 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(piridin-2-il)-M-(5-{[(1ft,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo 2)
Figure imgf000067_0003
Se suspendieron 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (273 mg, 0,97 mmol) y sal clorhídrica del ácido 2-piridinacético (369 mg, 2,13 mmol) en DMF (3 ml) con HATU (882 mg, 2,32 mmol). Se añadió DIPEA (0,74 ml, 4,2 mmol) y la solución resultante de color amarillo se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante una noche. Una vez que se confirmó la finalización de la reacción, se añadió agua (20 ml) y la reacción se extrajo tres veces con CH2Cl2 :MeOH (20 ml, 90:10). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera saturada y se separaron para proporcionar un aceite. Este, primero se purificó con cromatografía ultrarrápida eluyendo con CH2Ch:MeOH (97:3 a 90:10) para dar 140 mg de un sólido oleoso. Después, este se purificó mediante cromatografía de fase inversa eluyendo con MeCN:agua con NH3 al 0,1 % (5:95 a 95:5) para dar el Ejemplo 3 racémico en forma de un sólido de color blanquecino (47 mg, 9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 12,68 (s, 2 H), 8,45 - 8,52 (m, 2 H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,28 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,50 (dt, J = 10,3, 7,7 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,5, 7,1 Hz, 1 H), 2,12 (dtd, J = 15,9, 8,9, 7,7, 3,8 Hz, 1 H), 1,76 - 1,96 (m, 2 H), 1,40 - 1,63 (m, 2 H). m/z (IEN+) para C24H24N8 O2S2 521,1 (M+H)+. 19 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación analítica quiral mediante SFC se realizó usando una columna Chiralcel OJ-H (columna de 4,6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 3 micrómetros), que eluyó con MeOH al 30 % (con DEA al 0,1 %) en CO2 manteniéndose a 12 MPa. Un caudal de 4 ml/min dio un Tr (píco 1) = 1,60 minutos y un Tr (píco 2) = 198 minutos.
Ejemplo 4 (Pico 1): 2 mg, 99 % ee (-). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 12,68 (s, 2H), 8,45 - 8,52 (m, 2 H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,28 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,50 (dt, J = 10,3, 7.7 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,5, 7,1 Hz, 1 H), 2,12 (dtd, J = 15,9, 8,9, 7,7, 3.8 Hz, 1 H), 1,76 - 1,96 (m, 2 H), 1,40 - 1,63 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C24H24N8O2S2521,1 (M+H)+.
Ejemplo 2 (Pico 2): 2 mg, ~ 98 % ee (+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,68 (s, 2 H), 8,45 - 8,52 (m, 2 H), 7,77 (td, J = 7,6, 1,9 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,28 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,50 (dt, J = 10,3, 7.7 Hz, 1 H), 3,07 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,35 -2,47 (m, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,5, 7,1 Hz, 1 H), 2,12 (dtd, J = 15,9, 8,9, 7,7, 3.8 Hz, 1 H), 1,76 - 1,96 (m, 2 H), 1,40 - 1,63 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C24H24N8O2S2521,1 (M+H)+.
Los cristales del Ejemplo 4 se cultivaron por difusión de vapor de éter en una solución de diclorometano / metanol 80/20, y se sometieron a estudios de difracción de rayos X de cristal único para obtener la estereoquímica absoluta de la unión del anillo de ciclopentano. Se mostró que el Ejemplo 4 era 2-(piridin-2-il)-A/-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida, permitiendo de este modo la asignación del Ejemplo 2 como 2-(piridin-2-il)-W-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclopentil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida. Además, la separación SFC quiral de 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina, y la derivatización posterior al Ejemplo 4 y al Ejemplo 2 permitieron la asignación de la estereoquímica de este intermedio para la preparación de análogos enantiopuros. Ejemplo 5 (Esquema B): Preparación de N-r5-(l(1R.3S)-3-r5-(acet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llc¡clopentil}met¡l)-1.3.4-tiadiazol-2-illacetamida
Figure imgf000068_0001
A 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 0,708 mmol) suspendida en DMA (2 ml) se le añadió dimetilaminopiridina (173 mg, 1,416 mmol), seguido de cloruro de acetilo (151 pl, 2,124 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h para dar una suspensión, la cual después se diluyó con agua (7 ml). El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó bien con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar 194 mg de un sólido de color beis. Después de disolverse en DMSO caliente (2 ml), el compuesto se purificó a través de cromatografía de fase inversa, eluyendo con MeCN al 5 - 100% en ácido fórmico ac. al 0,1 % para proporcionar el Ejemplo 6 racémico en forma de un sólido incoloro (38 mg, rendimiento del 15 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,38 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,42 (dc, J = 9,8, 7,6 Hz, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 1,2 Hz, 6 H), 2,09 -2,14 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 2 H), 1,43 - 1,62 (m, 2 H) m /z (IEN+) para C14H18N6O2S2367,12 (M+H)+. 11 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación quiral analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak AS-H (columna de 4,6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 30 % (con DEA al 0,1 %) en CO2 mantenido a 14 MPa. Un caudal de 3 ml/min dio un Tr (p¡co 1) = 3,00 minutos y Tr (p¡co 2) = 4,62 minutos.
Ejemplo 5 (Pico 1): 3,89 mg, > 98 % ee. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,38 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,42 (dc, J = 9,8, 7,6 Hz, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 1,2 Hz, 6 H), 2,09 -2,14 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 2 H), 1,43 - 1,62 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C14H18N6O2S2367,12 (M+H)+.
Ejemplo 7 (Pico 2): 3,72 mg, > 98 % ee. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,38 (s, 2 H), 3,57 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 2,42 (dc, J = 9,8, 7,6 Hz, 1 H), 2,29 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 1,2 Hz, 6 H), 2,09 -2,14 (m, 1 H), 1,78 - 1,95 (m, 2 H), 1,43 - 1,62 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C14H18N6O2S2367,12 (M+H)+.
Ejemplo 8 (Esquema B): Preparación de 2-fen¡l-N-(5-ir(1R.3S)-3-l5-r(fen¡lacet¡l)am¡nol-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡clopent¡llmet¡l}-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000068_0002
A 5-(((c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 0,708 mmol) suspendida en DMA (2 ml) se le añadió dimetilaminopiridina (87 mg, 0,708 mmol), seguido de fenilacetilo cloruro (281 pl, 2,124 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 64 h para dar una solución transparente. Se añadió agua (3 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min para dar un sólido de color beis, que se filtró, se lavó con agua y se secó. Este sólido se disolvió en DMSO (2 ml) y agua (4 ml) añadido para volver a precipitar el producto, que se retiró por filtración, se lavó bien agua y se secó a 60 °C al vacío para dar el Ejemplo 9 racémico (225 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido de color beis. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,66 (s, 2 H), 6,72 - 7,88 (m, 10 H), 3,78 (d, J = 1,5 Hz, 4 H), 3,49 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,34 - 2,47 (m, 1 H), 2,26 (dt, J = 13,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,03 -2,17 (m, 1 H), 1,76 - 1,93 (m, 2 H), 1,41 -1,60 (m, 2 H). m/z (IEN+) para C26H26N6O2S2519,24 (M+H)+.
190 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación quiral analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak AS-H (columna de 4,6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 40 % (con DEA al 0,1 %) en CO2 mantenido a 14 MPa. Un caudal de 3 ml/min dio un Tr (p ¡co 1) = 8,51 minutos y un Tr (p ¡co 2) = 10,20 minutos.
Ejemplo 8 (Pico 1): 60,83 mg, > 99 % ee (+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,66 (s, 2 H), 6,72 - 7,88 (m, 10 H), 3,78 (d, J = 1,5 Hz, 4 H), 3,49 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,34 -2,47 (m, 1 H), 2,26 (dt, J = 13,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,03-2,17 (m, 1 H), 1,76 - 1,93 (m, 2 H), 1,41 - 1,60 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C26H26N6O2S2 519.24 (M+H)+.
Ejemplo 10 (Pico 2): 61,32 mg, ~ 99 % ee (-). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,66 (s, 2 H), 6,72 - 7,88 (m, 10 H), 3,78 (d, J = 1,5 Hz, 4 H), 3,49 (dd, J = 10,0, 7,5 Hz, 1 H), 3,05 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,34 - 2,47 (m, 1 H), 2,26 (dt, J = 13,0, 6,9 Hz, 1 H), 2,03-2,17 (m, 1 H), 1,76 - 1,93 (m, 2 H), 1,41 - 1,60 (m, 2 H). m /z (IEN+) para C26H26N6O2S2 519.24 (M+H)+.
Ejemplo 11 (Esquema C): Preparación de N-f5-r3-fr5-(acet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azo)-2-¡l1met¡l}c¡clopent¡l1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}-2-(p¡r¡mid¡n-4-¡l)acetam¡da
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: Preparación de [(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]acetato de metilo
Figure imgf000069_0002
Se suspendieron ácido (c/s)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico (10 g, 53,7 mmol) y tiosemicarbazida (5,45 g, 59,0 mmol) en POCl3 (50 ml) y se calentó a reflujo durante 40 min, durante el cual la suspensión se volvió una solución de color amarillo transparente. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó al vacío y después se sometió a azeotropía tres veces con tolueno para retirar residuos de POCh. El aceite resultante de color ámbar se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 (350 ml) y después se extrajo en EtOAc (2 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron para proporcionar un sólido de color amarillo (10,3 g). Este se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con metanol al 0 - 10 % en EtOAc) para proporcionar [(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)c¡clopentil]acetato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (6,3 g, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,00 (s, 2 H), 3,58 (s, 3 H), 3,25 - 3,33 (m, 1 H), 2,40 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 2,39 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 2,16 -2,35 (m, 2 H), 1,97 -2,05 (m, 1 H), 1,81 - 1,91 (m, 1 H), 1,68 - 1,80 (m, 1 H), 1,28 -1,41 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C10H15N3O2S 242,1 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de {(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acetato de metilo
Figure imgf000069_0003
A una solución de [(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]acetato de metilo (1,8 g, 7,46 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) en una atmósfera nitrógeno a temperatura ambiente se le añadió Et3N (2,08 ml, 14,9 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,58 ml, 8,20 mmol). La suspensión resultante de color amarillo se agitó durante 4 h, después se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar un {(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acetato de metilo (2,15 g, 100 %) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) 5 ppm 3,70 (s, 3 H), 3,47 - 3,63 (m, 1 H), 2,40 - 2,58 (m, 4 H), 2,26 (s, 3 H), 1,90 - 2,14 (m, 3 H), 1,48 - 1,63 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C12H17N3O3S 284,1 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de ácido {íc/s)-3-[5-íacet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l1c¡clopent¡l}acét¡co
Figure imgf000069_0004
A una solución de {(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acetato de metilo (2,11 g, 7,447 mmol) en MeOH (30 ml) se le añadió una solución ac. 3 M de hidróxido de litio (5,0 ml, 14,9 mmol). La solución se agitó a 45 °C durante 4 h y después se concentró para retirar el MeOH seguido de acidificación a pH ~ 4 con AcOH 1 M. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir ácido {(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]cidopentil}acético (1,7 g, 85%) en forma de un sólido de color crema. m /z (APCl+) para C11H15N3O3S 270,5 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de M-{5-[(c/s)-3-(2-h¡draz¡n¡l-2-oxoet¡l)c¡clopentil1-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da
Figure imgf000070_0001
A una solución de ácido {(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}acét¡co (450 mg, 1,67 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadieron HBTU (711 mg, 1,84 mmol) y Et3N (0,35 ml, 2,51 mmol). La solución resultante de color amarillo transparente se agitó durante 1 h, después se añadió hidrazina (0,09 ml, 2,51 mmol) y la solución se agitó durante un adicional de 3 h. La mezcla se concentró para dar un sólido de color crema, que se suspendió en CH2O 2 (40 ml) y se filtró al vacío. El sólido se lavó con más CH2O 2 y se secó al vacío para dar N-{5-[(c/s)-3-(2-hidrazinil-2-oxoetil)ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (447 mg 94%) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8,93 (s a, 1 H), 4,17 (s a, 2 H), 3,40 - 3,53 (m, 1 H), 2,20 - 2,38 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,03 -2,14 (m, 3 H), 1,74 - 1,90 (m, 2 H), 1,31 -1,50 (m, 2 H). m /z (APCl+) para C11H17N5O2S 284,1 (M+H)+.
Etapa_________ 5_________ Preparación_________ de_________N-{[2-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-¡l1c¡clopent¡l}acet¡l)hidraz¡n¡l1carbonot¡o¡l}benzam¡da
Figure imgf000070_0002
A una solución de N-{5-[(c/s)-3-(2-hidrazinil-2-oxoetil)ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (50 mg, 0,18 mmol) en (2 ml) se le añadió benzoilisotiocianato (0,028 ml, 0,211 mmol) y la suspensión se agitó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió y se filtró al vacío. El sólido se lavó con EtOAc seguido de CH2Cl2 para dar N-{[2-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il1ciclopentil}acetil)hidrazinil]carbonotioil}benzamida (58 mg, 74%) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 12,60 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 12,37 (s, 1 H), 11,67 (s, 1 H), 10,83 (d, J = 4,40 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 7,64 (m, J = 7,30 Hz, 1 H), 7,52 (t, J = 1,00 Hz, 2 H), 3,44 - 3,58 (m, 1 H), 2,28 - 2,45 (m, 4 H), 2,06 - 2,21 (m, 4 H), 1,88 (m, J = 7,30 Hz, 2 H), 1,43 - 1,60 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C20H24N6O3S2447,1 (M+H)+.
Etapa 6 : Preparación de N-[5-({(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il1ciclopentil1metil)-1,3,4-tiadiazol-2-¡nbenzamida (Ejemplo 11)
Figure imgf000070_0003
Se agitó A/-{[2-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡adiazol-2-¡l]c¡clopent¡l}acet¡l)h¡draz¡n¡l] carbonotioil}benzamida (58 mg, 0,13 mmol) en ácido sulfúrico enfriado con hielo (3 ml) durante 3 h. La solución transparente se añadió lentamente a agua enfriada con hielo (10 ml) dando una suspensión oleosa. Se añadió EtOAc (10 ml) y la mezcla se agitó dando un sólido de color crema. La mezcla se filtró al vacío y el sólido se lavó con agua seguido de heptanos para dar N-[5-({(c/s)- 3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil} metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]benzamida (25 mg, 45%, Ejemplo 11) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,89 (s a, 1 H), 12,35 (s a, 1 H), 8 ,10 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 3,45 - 3,61 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 7,09 Hz, 2 H), 2,27 -2,40 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 4 H), 1,81 - 2,02 (m, 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C19H20N6O2S2429,1 (M+H)+. 16 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación quiral analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak OJ-H (columna de 4,6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 30 % en CO2 mantenido a 14 MPa. Un caudal de 3 ml/min dio un Tr (p ¡co 1) = 4,63 minutos y Tr (p ¡co 2) = 5,57 minutos.
Ejemplo 12 (Pico 1): 5,15 mg, > 99 % ee. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,89 (s a, 1 H), 12,35 (s a, 1 H), 8,10 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 3,45 - 3,61 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 7,09 Hz, 2 H), 2,27 -2,40 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 4 H), 1,81 - 2,02 (m, 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C19H20N6O2S2429,1 (M+H)+.
Ejemplo 13 (Pico 2): 5,65 mg, ~ 99 % ee. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,89 (s a, 1 H), 12,35 (s a, 1 H), 8,10 (d, J = 7,46 Hz, 2 H), 7,62 - 7,71 (m, 1 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 3,45 - 3,61 (m, 1 H), 3,12 (d, J = 7,09 Hz, 2 H), 2,27 -2,40 (m, 1 H), 2,07 - 2,24 (m, 4 H), 1,81 - 2,02 (m, 2 H), 1,48 - 1,69 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C19H20N6O2S2429,1 (M+H)+.
Ejemplo 14 (Esquema C): Preparación de N-r5-(l(1R.3S)-3-r5-(acet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-Mlc¡clopent¡l}met¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-ill-2-fen¡lacetam¡da
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: Preparación de A/-([2-í(íc¡s)-3-[5-íacet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡llc¡clopent¡l)acet¡l)h¡drazin¡llcarbonot¡o¡l)- 2­ fen¡lacetam¡da
Figure imgf000071_0002
A una soluc¡ón del producto del Ejemplo 5, etapa 4, W-{5-[(c/s)-3-(2-h¡draz¡n¡l-2-oxoet¡l)c¡clopent¡l]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}acetam¡da (100 mg, 0,353 mmol) en EtOAc (2 ml) se le añad¡ó ¡sot¡oc¡anato de fen¡lacet¡lo (75 mg, 0,424 mmol) y la suspens¡ón se ag¡tó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se enfr¡ó y se f¡ltró al vacío. El sól¡do se lavó con EtOAc para dar una muestra pura al 50 % de A/-{[2-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]c¡clopent¡l}acet¡l)h¡draz¡n¡l]carbonot¡o¡l}-2-fen¡lacetam¡da (147 mg, 91 %) en forma de un sól¡do de color pardo. m /z (APCI+) para C2oH24N6O3S2460,9 (M+H)+, 483 (M+Na)+.
Etapa 2: Preparac¡ón de M-[5-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡ n c¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡ n -2-fen¡lacetam¡da (Ejemplo 14)
Figure imgf000071_0003
La muestra pura al 50% de /V-{[2-({(c/s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡llc¡clopent¡l}acet¡l)h¡draz¡n¡l]carbonot¡o¡l}-2-fen¡lacetam¡da (147 mg, 0,16 mmol) se ag¡tó en ác¡do sulfúr¡co enfr¡ado con h¡elo (3 ml) durante 3 h. La soluc¡ón transparente se añad¡ó lentamente a agua enfr¡ada con h¡elo (10 ml) dando un sól¡do de color pardo, que se f¡ltró al vacío y se lavó con agua segu¡do de heptano. El sól¡do de color pardo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va para proporc¡onar A/-[5-({(c/■s)-3-[5-(acet¡lam¡no)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡llc¡clopent¡l}met¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡ll-2-fen¡lacetam¡da racém¡ca (33 mg, 44 %, Ejemplo 15 en forma de un sól¡do de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 12,46 (s a, 2 H), 7,16 - 7,42 (m, 5 H), 3,79 (s, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 12,35 Hz, 1 H), 2,16 (s, 4 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 1,41 -1,64 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C20H22 N6O2S2443,0 (M+H)+. 20 mg se somet¡eron a separac¡ón qu¡ral med¡ante SFC para proporc¡onar ambos enant¡ómeros. La separac¡ón qu¡ral analít¡ca med¡ante SFC se real¡zó usando una columna Ch¡ralpak OJ-H (columna de 4,6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 m¡crómetros), que eluyó con MeOH al 40 % en CO2 manten¡do a 12 MPa. Un caudal de 3 ml/m¡n d¡o un Tr (p ¡co 1) = 4,54 m¡nutos y Tr (p ¡co 2) = 7,67 m¡nutos.
Ejemplo 16 (P¡co 1): 6,89 mg, > 99 % ee (-). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,46 (s a, 2 H), 7,16 - 7,42 (m, 5 H), 3,79 (s, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 12,35 Hz, 1 H), 2,16 (s, 4 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 1,41 -1,64 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C20H22N6O2S2443,0 (M+H)+.
Ejemplo 14) (P¡co 2): 6,98 mg, > 99 % ee (+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,46 (s a, 2 H), 7,16 - 7,42 (m, 5 H), 3,79 (s, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,36 - 2,47 (m, 1 H), 2,28 (d, J = 12,35 Hz, 1 H), 2,16 (s, 4 H), 1,78 - 1,99 (m, 2 H), 1,41 -1,64 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C20H22N3O2S2443,0 (M+H)+.
Ejemplo 17 (Esquema C): Preparación de A-r5-(l(c/s)-3-r5-(acet¡lam¡no)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-Mlc¡clopent¡l}met¡l)-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡ll-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000072_0001
Etapa 1: Preparación de A/-(5-{(c/'s)-3-[2-(2-carbamotioilhidrazinN)-2-oxoeti n ciclopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-N)acetamida
Figure imgf000072_0002
A una solución de ácido {(c/s)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acético (700 mg, 2,60 mmol) en DMF seca (10 ml) se le añadieron HBTU (1,51 g, 3,90 mmol) y Et3N (0,73 ml, 5,20 mmol). La solución resultante de color amarillo transparente se agitó durante 1 h antes de añadirse tiosemicarbazida (359 mg, 3,90 mmol) y después, la solución se agitó durante una noche. La reacción se concentró para dar una suspensión de color amarillo a la cual se le añadió CH2Ch (40 ml) para proporcionar un sólido de color crema. El sólido se filtró al vacío y se lavó con CH2O 2 y se secó para dar N-(5-{(c/s)-3-[2-(2-carbamotioil- hidrazinil)-2-oxoetil]ciclopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (671 mg, 75 %) en forma de un polvo de color blanco. m /z (APCI+) para C12H18N6O2S2 343,05 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de N-(5-{(c/'s)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metillciclopentill-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida
Figure imgf000072_0003
Se agitó N-(5-{(c/s)-3-[2-(2-carbamotioilhidrazinil)-2-oxoetil]ciclopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (671 mg, 1,96 mmol) en ácido sulfúrico enfriado con hielo (3 ml) durante 3 h. La solución transparente se añadió lentamente a una solución acuosa enfriada con hielo de NaHCO3 para ajustar a pH ~ 8 (Precaución - desprendimiento vigoroso de gas). El sólido resultante se filtró al vacío y se lavó bien con agua para dar N-(5-{(c/s)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciclopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (449 mg, 71 %) en forma de un polvo de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 6,96 (s, 2 H), 3,47 - 3,53 (m, 1 H), 2,88 (d, J = 7,30 Hz, 2 H), 2,23 - 2,39 (m, 2 H), 2,06 -2,16 (m, 4 H), 1,79 - 1,94 (m, 2 H), 1,42 - 1,58 (m, 2 H). m /z (APCl+) para C12H16N6OS2325,05 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de N-[5-({(1ff,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-i n ciclopentil}metN)-1,3,4-tiadiazol-2-i n - 2-(piridin-2-il)acetamida (Ejemplo 17)
Figure imgf000072_0004
A una solución de N-(5-{(c/s)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciclopentil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (95 mg, 0,29 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadieron HBTU (136 mg, 0,352 mmol) y Et3N (0,1 ml, 0,732 mmol) y clorhidrato del ácido 2-piridilacético (61 mg, 0,352 mmol). La solución resultante de color pardo transparente se agitó durante 2 h a 50 °C. La purificación por HPLC preparativa proporcionó N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2-(piridin-2-il)acetamida racémica (52 mg, 40%, Ejemplo 18 en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,50 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4,03 Hz, 1 H), 7,77 (td, J = 7,70, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 7,03, 5,32 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 1,00 Hz, 2 H), 2,37 - 2,48 (m, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,80 - 1,96 (m, 2 H), 1,44 - 1,62 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C19H21N7O2S2444,1 (M+H)+.
40 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación quiral analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak OJ-H (columna de 4,6 mm x 250 mm, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 30 % en CO2 mantenido a 12 MPa. Un caudal de 3 ml/min dio un Tr (píco 1) = 3,47 minutos y Tr (píco 2) = 4,72 minutos.
Ejemplo 17 (Pico 1): 16,78 mg, > 99 % ee (-). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,50 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7,77 (td, J = 7,70, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 7,03, 5,32 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H) 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 1,00 Hz, 2 H), 2,37 - 2,48 (m, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,80 - 1,96 (m, 2 H), 1,44 - 1,62 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C19H21N7O2S2444,1 (M+H)+.
Ejemplo 19 (Pico 2): 16,86 mg, ~ 99 % ee (+). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,50 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7,77 (td, J = 7,70, 1,83 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,82 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 7,03, 5,32 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,43 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 (d, J = 1,00 Hz, 2 H), 2,37 - 2,48 (m, 1 H), 2,25 - 2,35 (m, 1 H), 2,05 - 2,21 (m, 4 H), 1,80 - 1,96 (m, 2 H), 1,44 - 1,62 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C19H21N7O2S2444,1 (M+H)+.
Ejemplo 20 (Esquema D): Preparación de M-f5-f(1R.3S>-3-ff5-(acetilamino>-1.3.4-tiadiazol-2-il1metil}ciclopentil1-1.3.4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida
Figure imgf000073_0001
Etapa 1: Preparación de 2-((c/'s)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2il)ciclopentil)acetato de metilo
Figure imgf000073_0002
A una mezcla de metil-[(c/s)-3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclopentil]acetato (241 mg, 1,0mmol) y HATU (480 mg, 1,2 mmol) en CH2O 2 (20 ml) se le añadió Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante se trató con ácido 2-(pirimidin4-il)acético (152 mg, 1 ,1 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución resultante de color naranja se diluyó con agua y CH2O 2. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar un sólido de color amarillo. La purificación por cromatografía ultrarrápida con un gradiente de MeOH al 0 % - 30 % en CH2O2 proporcionó el compuesto del título (185 mg, rendimiento del 51 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 9,16 (s, 1 H), 8,69 (d, J = 5,29 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 5,04 Hz, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,47 - 3,56 (m, 1 H), 2,34 - 2,48 (m, 4 H), 2,11 - 2,26 (m, 1 H), 1,79 - 2,05 (m, 2 H), 1,38 - 1,58 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C16H19N5O3S 362,2 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de ácido 2-((c/'s)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2il)ciclopentil)acético
Figure imgf000073_0003
Se disolvió metil-2-((c/s)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-ciclopentil)acetato (1,27 g, 3,52 mmol) en una mezcla de MeOH (20 ml) y agua (10 ml). Después, se añadió LiOH (674 mg, 28,2 mmol)al éster metílico a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó para retirar MeOH y la mezcla resultante se diluyó con agua. Después, el producto en bruto se lavó con EtOAc y la capa ac. se acidificó con HCI 1 N a pH ~ 3. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para producir ácido 2-((c/s)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2il)ciclopentil)acético en forma de un sólido de color amarillo (238 mg, 19,5 %). m /z (APCI+) para C15H17N5O3S 348,2 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de N-(5-((c/'s)-3-(2-(2-carbamotioilhidrazinil)-2-oxoetil)ciclopentil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-2-(pirimidin-4-il)acetamida
Figure imgf000074_0001
A una mezcla de ácido 2-((c/s)-3-(5-(2-pirimidin-4-il)acetamino)-1,3,4-tiadiazol-2il)cidopentil)acético (238 mg, 0,69 mmol) y HATU (412 mg, 1,03 mmol) en DMF (3 ml) se le añadió Et3N (0,19 ml, 1,37 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla resultante se trató con tiosemicarbazida (96 mg, 1,03 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se evaporó al vacío para retirar DMF. El producto en bruto se diluyó con CH2Cl2 y el sólido resultante se retiró por filtración. El compuesto del título se transfirió inmediatamente a un matraz para utilizarse en la etapa de deshidratación (etapa 4). m /z (APCI+) para C16H20N8O2S2 421,05 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de M-(5-((c/s)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)-metil)ciclopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamida
Figure imgf000074_0002
Se trató W-(5-((c/s)-3-(2-(2-carbamotioilhidrazinil)-2-oxoetil)ciclopentil)-1,3,4-tiadiazol-2il)-2-(pirimidin-4-il)acetamida con ácido sulfúrico puro a 0 °C. Después de 3 h a 0 °C, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de NaHCO3 ac. enfriada con hielo. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para dar A/-(5-((c/s)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)ciclopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamida (118 mg, 38 %) en forma de un sólido de color amarillo. m /z (APCl+) para C16H^N8OS2403,2 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de M-r5-[(c/s)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil}ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}- 2-(pirimidin-4-il)acetamida (Ejemplo 20)
Figure imgf000074_0003
Se disolvió A/-(5-((c/s)-3-((5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)ciclopentil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(pirimidin-4-il)acetamida (118 mg, 0,293 mmol) en AcOH (1 ml) y se trató con Ac2O (56 |jl, 0,586 mmol) a temperatura ambiente. Después de 30 min, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía de fase inversa eluyendo con MeCN:agua (5:95 a 95:5) para dar W-{5-[(c/s)-3-{[5-(acetilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]metil} ciclopentil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}-2-(pirimidin-4-il)acetamida racémica en forma de un sólido de color naranja (26 mg, 20 %).
26 mg se sometieron a separación quiral mediante SFC para proporcionar ambos enantiómeros. La separación quiral analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak OJ-H (columna de 4,6 mm x 100 mm, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 20 % en CO2 mantenido a 12 MPa. Un caudal de 4 ml/min dio un Tr (p ¡co 1) _ 1,68 minutos y Tr (p ¡co 2) _ 1,95 minutos.
Ejemplo 21 (Pico 1): 7,56 mg, > 99% ee (-). RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,10 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,50 (dc, J = 10,4, 8,1 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 2 H), 2,35 -2,47 (m, 1 H), 2,21 -2,34 (m, 1 H), 2,07 -2,20 (m, 4 H), 1,77 - 1,95 (m, 2 H), 1,43 - 1,60 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C18H20N8O2S2445,2 (M+H)+.
Ejemplo 20 (Pico 2): 7,96 mg, ~ 92 % ee (+). RMN 1H (600 MHz, DMSO-da) 5 ppm 9,10 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 5,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,55 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3,50 (dc, J = 10,4, 8,1 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = ,3, 2,5 Hz, 2 H), 2,35 - 2,47 (m, 1 H), 2,21 - 2,34 (m, 1 H), 2,07 - 2,20 (m, 4 H), 1,77 - 1,95 (m, 2 H), 1,43 - 1,60 (m, 2H). m /z (APCI+) para C18H20N8O2S2445,2 (M+H)+.
Ejemplo 22 y Ejemplo 23 (Esquema E): Preparación de 2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-l5-r(c¡s)-3-l5-r(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡nol-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l}c¡
Figure imgf000074_0004
- - - -¡l}acetam¡da (Ejemplo 22) y 2-(pir¡d¡n-2-il)-N-{5-r(trans)-3-{5-r(p¡r¡d¡n-2-¡lacet¡l)am¡nol-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l>c¡clobut¡l)met¡ll-1,3.4-t¡ad¡azol-2- ¡l}acetam¡da (Ejemplo 23)
Figure imgf000075_0001
Etapa 1: Preparación de 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina
Figure imgf000075_0002
Se suspendieron ácido 3-(2-terc-butoxi-2-oxoetil)ciclobutanocarboxílico (preparado como en el documento WO2005019221 como mezcla de isómeros cis a tra n s 4:1) (2,3 g, 10,74 mmol) y tiosemicarbazida (2,17 g, 23,60 mmol) en POCh (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 1 h, tiempo durante el cual, la suspensión se volvió una solución de color amarillo transparente. La mezcla se dejó enfriar, se evaporó al vacío, y se sometió a azeotropía tres veces con tolueno para retirar residuos POCh. El aceite resultante de color ámbar se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml). La suspensión resultante se retiró por filtración y se lavó bien con agua y heptanos para dar 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2- amina (1,34 g, 46 %) en forma de un polvo castaño como una mezcla 4:1 de isómeros cis a trans . m/z (APCI+) para CgHi2N6S2269,05 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de 2-(piridin-2-il)-M-{5-[(cis-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)aminol-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclobutil)metill-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo 22) y 2-(piridin-2-il)-M-{5-[(c;s-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)aminol-1,3.4-tia- diazol-2-il}ciclobutil)metill-1,3,4-tiadiazol-2-il)acetamida (Ejemplo 23)
Figure imgf000075_0003
A una solución de 5-{[3-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)ciclobutil]metil}-1,3,4-tiadiazol-2-amina (200 mg, 7,45 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadieron HBTU (865 mg, 2,24 mmol), Et3N (0,42 ml, 2,98 mmol) y clorhidrato del ácido 2-piridilacético (284 mg, 1,64 mmol). La solución resultante de color amarillo transparente se agitó durante 2 h a 50 °C, después se purificó por HPLC preparativa para dar una mezcla de cis- y trans-2-(piridin-2-il)-W-{5-[3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadi- azol-2-il}ciclobutil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (113 mg, 30 %) en forma de un sólido de color pardo.
Los isómeros cis y tra n s se separaron mediante SFC para proporcionar ambos diastereómeros. La separación analítica mediante SFC se realizó usando una columna Chiralpak OJ-H (4,6 mm x 150 mm columna, tamaño de partícula de 5 micrómetros), que eluyó con MeOH al 40 % en CO2 mantenido a 12 MPa. Un caudal de 4 ml/min dio un Tr (P¡co 1, c¡s) = 1,34 minutos y Tr(Pk;o 2 , Trans) = 1,72 minutos.
2-(piridin-2-il)-W-{5-[(cis)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclobutil)metil]-1,3,4-tia- diazol-2-il}acetamida (Ejemplo 22) >99 % de (61,5 mg, 54 %) en forma de un polvo de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,65 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4,28 Hz, 2 H), 7,77 (t, J = 7,52 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,24 - 7,32 (m, 2 H), 4,00 (s, 4 H), 3,74 (s, 1 H), 3,12 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,69 (s a, 1 H), 2,52 - 2,61 (m, 2 H), 2,06 (d, J = 10,88 Hz, 2 H). m /z (APCI+) para C23H22NaO2S2507,1 (M+H)+
2-(piridin-2-il)-W-{5-[(trans)-3-{5-[(piridin-2-ilacetil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}ciclobutil)metil]-1,3,4-thi- adiazol-2-il}acetamida (Ejemplo 23) 98 % de (12,3 mg, 11 %) en forma de un polvo de color crema. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12,66 (s a, 2 H), 8,49 (d, J = 4,03 Hz, 2 H), 7,76 (t, J = 7,03 Hz, 2 H), 7,39 (d, J = 7,70 Hz, 2 H), 7,20 - 7,34 (m, 2 H), 3,87 - 4,08 (m, 5 H), 3,23 (d, J = 7,58 Hz, 2 H), 2,73 - 2,88 (m, 1 H), 2,37 - 2,45 (m, 2 H), 2,21 - 2,34 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C23H22NaO2S2507,1 (M+H)+
Ejemplo 24 (Esquema F): Preparación de M-f5-(f(c/s)-3-f5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-¡nciclopentil)metil)-1.3.4-tiadiazol-2-ill-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000076_0001
Etapa 1: Preparación de {3-[(c/s)-5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-illciclopentil}acetato de metilo
Figure imgf000076_0002
Se suspendieron ácido 3-(2-metoxi-2-oxoetil)-ciclopentanocarboxílico (500 mg. 2.68 mmol) y 4-etil-3-tiosemicarbazida (320 mg. 2.68 mmol) en POCh (8 ml) y se calentaron a reflujo durante 40 min. tiempo después del cual la suspensión se volvió una solución de color amarillo transparente. La mezcla se dejó enfriar. se evaporó al vacío y después se sometió a azeotropía tres veces con tolueno para retirar residuos de POCh. El aceite resultante de color ámbar se inactivó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 (100 ml) y después se extrajo en EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio. y se evaporó para dar {3-[(c/s)-5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acetato de metilo. (325 mg. 45%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 5 ppm 3.68 (s. 3 H) 3.29 - 3.47 (m. 3 H) 2.33 - 2.48 (m. 4 H) 2.10 - 2.24 (m. 1 H) 1.81 - 2.07 (m. 2 H) 1.40 - 1.56 (m. 2 H) 1.32 (t. J = 7.21 Hz. 3 H). m /z (APCI+) para C12H19N3O2S 270.1 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de ácido {(c/s)-3-[5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-illciclopentil}acético
Figure imgf000076_0003
A una solución de {3-[(c/s)-5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-illciclopentil}acetato de metilo (325 mg. 1.21 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió una solución 3 M de LiOH (0.81 ml. 2.41 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. se concentró para retirar el MeOH. después se acidificó a pH ~ 4 con AcOH 1 M. La solución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml) seguido de CH2Cl2:MeOH (95:5. 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. se filtraron. se evaporaron al vacío para producir ácido {(c/s)-3-[5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acético (289 mg. 94 %) en forma de un aceite de color amarillo. r Mn 1H (400 MHz. CDCh ) 5 ppm 3.33 - 3.51 (m. 3 H). 2.40 -2.61 (m. 3 H).2.15 -2.29 (m. 1 H). 1.98 -2.11 (m. 1 H). 1.93 (dd. J = 8.74. 4.83 Hz. 1 H). 1.47 -1.63 (m. 2 H). 1.41 (t. 3 H). m /z (APCI+) para C11H17N3O2S 256.1 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de 5-{(c/s)-3-[(5-amino-1.3.4-tiadiazol-2-il)metillciclopentil}-A/-etil-1.3.4-tiadiazol-2-amina
Figure imgf000076_0004
Se suspendieron ácido {(c/s)-3-[5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}acético (289 mg. 1.13 mmol) y tiosemicarbazida (104 mg. 1.13 mmol) en POCh (10 ml) y se calentaron a reflujo durante 1 h. tiempo después del cual la suspensión se volvió una solución de color amarillo transparente. La mezcla se dejó enfriar. se evaporó al vacío y después se sometió a azeotropía tres veces con tolueno para retirar residuos de POCl3. El aceite resultante de color ámbar se añadió lentamente a agua enfriada con hielo (100 ml) y se basificó con amoniaco 0.88 N. El aceite resultante se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). después CH2Cl2 :MeOH (95:5. 3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 5-{(c/s)-3-[(5-amino-1.3.4-tiadiazol-2-il)metil]ciclopentil}-W-etil-1.3.4-tiadiazol-2-amina (175 mg. 50 %) en forma de un sólido de color crema. RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 5 ppm 7.51 (t. J = 5.07 Hz. 1 H).6.97 (s. 2 H). 3.34 (m. J = 9.80 Hz. 1 H). 3.16 - 3.29 (m. 2 H).2.81 - 2.93 (m. 2 H).2.15 - 2.47 (m. 2 H). 2.03 (m. J = 11.90. 7.20 Hz. 1 H). 1.70 - 1.90 (m. 2 H). 1.34 - 1.52 (m. 2 H). 1.14 (t. J = 1.00 Hz. 3 H). m/z (APCI+) para C12H18N6S2311.10 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación M-[5-({(c/s)-3-[5-(etilamino)-1.3.4-tiadiazol-2-illciclopentil}metil)-1.3.4-tiadiazol-2-ill-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000077_0001
A una solución de 5-{(c/s)-3-[(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]ciclopentil}-N-etil-1,3,4-tiadiazol-2-amina (88 mg, 0,28 mmol) en DMF seca (2 ml) se le añadieron HBTU (164 mg, 0,424 mmol), Et3N (0,08 ml, 0,566 mmol) y clorhidrato del ácido 2-piridilacético (54 mg, 0,311 mmol). La solución resultante de color transparente se agitó durante 2h a 50 °C, después se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido que se suspendió en heptanos, se filtraron y se secaron para dar N-[5-({(c/s)- 3-[5-(etilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il]ciclopentil}metil)-1,3,4-tiadiazol-2-M]-2-(piridin-2-il)acetamida (36 mg, 30 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) S ppm 12,65 (s a, 1 H), 8,47 - 8,52 (m, 1 H), 7,77 (td, J = 7,70, 1,83 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 5,20 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 7,70 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 6,60, 5,01 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,29 (m, 1 H), 3,18 - 3,27 (m, 2 H), 3,05 (d, J = 7,34 Hz, 2 H), 2,31 -2,45 (m, 1 H), 2,15 -2,27 (m, 1 H), 1,98 -2,11 (m, 1 H), 1,71 - 1,93 (m, 2 H), 1,39 - 1,53 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). m /z (APCI+) para C19H23N7OS2430,10 (M+H)+.
Ejemplo 25 (Esquema G): Preparación de M.M'-(esp¡ror3.31heptano-2.6-d¡¡ld¡p¡r¡dazme-6.3-d¡¡l)b¡sr2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da1
Figure imgf000077_0002
Etapa 1: Preparación de 2,6-diyodoespiro[3.3]heptanos
Figure imgf000077_0003
Una solución de ácido espiro[3.3]heptano-2,6-dicarboxílico (2,5 g, 11,0 mmol), diyodohidantoína (11,4 g, 29,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (136 ml) en una atmósfera de nitrógeno se irradió con una lámpara de halógeno de 500 W durante 30 h. La reacción se vertió en Na2SO3 saturado (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con Na2SO3 saturado (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0 % - 25 % en heptanos para proporcionar 2,6-diyodoespiro[3.3]heptanos (1,7 g, 36 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CDCh) S ppm 4,32 (quint., J = 8 Hz, 2 H), 2,81 - 2,88 (m, 4 H), 2,59 - 2,70 (m, 4 H).
Etapa 2: Preparación de M,M'-(espiro[3.31heptano-2,6-diildipiridazina-6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamida]
Figure imgf000077_0004
A una suspensión de polvo de Zn (386 mg, 5,75 mmol) en THF desgasificado seco (0,58 ml) se le añadió 1,2-dibromoetano (26 ^l, 0,21 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Después, la mezcla se calentó con una pistola de calor durante aproximadamente 30 s hasta que se observó el desprendimiento de gas de la solución, que indicó la activación del Zn. Este procedimiento se repitió dos veces, antes la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, seguido de la adición de TMSCI (22 ^l, 0,17 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió una solución de 2,6-diyodoespiro[3.3]heptanos (500 mg, 1,44 mmol) en THF (1,4 ml) a la solución de Zn y después, la mezcla resultante se agitó a 40 °C durante 6 h. Después de dejar que el Zn se asentara, la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa en una mezcla de N-(6-yodopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)-acetamida (489 mg, 1,44 mmol), Pd2(dba)3 (266 mg, 0,29 mmol) y tri(o-tolil)fosfina (175 mg, 0,58 mmol) en THF (5,2 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno y se agitó a 40 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de una solución ac. de NH4Cl (que contenía NH4OH al 10 %). La mezcla se agitó durante 1 h, se extrajo con CH2Ch, y los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. La CLEM en bruto mostró aprox. un 10 % de formación de producto. El material se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar N'-(espiro[3.3]heptano-2,6-diildipiridazina- 6,3-diil)bis[2-(piridin-2-il)acetamida] (6,8 mg, 1 %) en forma de un sólido incoloro. Rm N 1H (400 MHz, MeOD-d4) 5 ppm 8,52 (d, J = 4 Hz, 2 H), 8,37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,81 - 7,84 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,34 - 7,36 (m, 2 H), 4,04 (s, 4 H), 3,74 (quint., J = 8 Hz, 2 H), 2,45 - 2,72 (m, 2 H), 2,48 - 2,54 (m, 2 H), 2,39 - 2,44 (m, 2 H), 2,33 - 2,39 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C29H28N8O2521,1 (M+H)+.
Ejemplo 26 (Esquema H): Preparación de 2-(piridin-2-il)-M-f5-f(3-f6-f(piridin-2-ilacetil)amino1piridazin-3-M)ciclopentil)metill-1.3.4-tiadiazo)-2-iDacetamida
Figure imgf000078_0001
Etapa 1: Preparación de N-[6-(3-oxociclopent-1-en-1-il)piridazin-3-il1-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000078_0002
A un matraz de presión de 100 ml cargado con W-(6-bromopiridazin-3-il)-2-(piridin-2-il)-acetamida (5 g, 17,1 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopent-2-en-1-ona (10,7 g, 51,2 mmol), Pd(dppf)Ch (1,39 g, 1,71 mmol) y CsF 13,0 g, 85,4 mmol) se le añadieron THF (142 ml) y agua (22,9 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Después de 5 min a temperatura ambiente con agitación y burbujeo de nitrógeno, el recipiente de reacción se colocó en un baño de arena precalentado a 100 °C detrás de un protector contra explosiones. Después de 18 h, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró, se diluyó con 750 ml de CH2Cl2 y se dejó agitar durante 15 min. La suspensión se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 - 5% en EtOAc para proporcionar W-[6-(3-oxociclopent-1-en-1-il)piridazin-3-il]-2-(piridin-2-il)acetamida (3,75 g, 75 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, CDCU) 5 ppm 8,69 - 8,72 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,78 - 7,82 (m, 2 H), 7,35 - 7,39 (m, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 4,08 (s, 2 H), 3,27 - 3,29 (m, 2 H), 2,62 - 2,65 (m, 2 H). m /z (APCI+) para C1 sH14N4O2295,1 (M+H)+.
Etapa 2: Preparación de A/-[6-(3-oxociclopentil)piridazin-3-ill-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000079_0001
Se colocó A/-[6-(3-oxoc¡dopent-1-en-1-¡l)pmdazm-3-¡l]-2-(p¡nd¡n-2-il)acetam¡da (1,5 g, 5,1 mmol) en una bomba Parr de acero inoxidable de 500 ml y se añadió MeOH (255 ml) seguido de Pd/C (E101, 10%, húmedo, 150 mg). La reacción se agitó durante 7 h a una presión de H2 de 0,4 MPa. La CLEM indicó una conversión de aproximadamente el 50 %. Se añadió una porción adicional de Pd/C (150 mg) y la reacción se agitó durante un adicional de 18 h a 50 °C a una presión de H2 de 0,6 MPa. La CLEM indicó la conversión completa al producto deseado con aproximadamente una sobrereducción del 10 %. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 % - 5 % en EtOAc para proporcionar N-[6-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da (877 mg, 58 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, MeOD-d4) 8 ppm 8,68 - 8,70 (m, 1 H), 8,44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,75 - 7,79 (m, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 3,66 -3,71 (m, 1 H), 2,66 - 2,76 (m, 2 H), 2,46 - 2,53 (m, 2 H), 2,18 - 2,40 (m, 2 H). m/z (APCI+) para C16H16N4O2297,1 (M+H)+.
Etapa 3: Preparación de N-(6-[(3E)-3-(c¡anomet¡l¡deno)c¡clopent¡l1p¡r¡daz¡n-3-¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da
Figure imgf000079_0002
A una suspensión de NaH (65,8 mg, suspensión al 60 %, 1,65 mmol) en THF (4,2 ml) se le añadió de una manera gota a gota dietil(c¡anomet¡l)fosfonato (292 mg, 1,65 mmol) a 0 °C. Después de agitarse durante 10 min a temperatura ambiente, la solución se diluyó con THF (5 ml) y después se añadió en una porción W-[6-(3-oxoc¡clopent¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-2-(p¡rid¡n-2-¡l)acetam¡da (250 mg, 0,84 mmol). Después de 3 h, la reacción estaba limpia y se completó mediante CLEM y TLC. La reacción se detuvo con NH4Cl ac. saturado y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 % - 5 % en EtOAc para proporcionar W-{6-[(3E)-3-(c¡anomet¡l¡deno)c¡clopent¡l]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-2-(pirid¡n-2-¡l)acetam¡da (245 mg, 91 %) en forma de un sólido. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,30 (s a, 1 H), 8,48 - 8,50 (m, 1 H), 8,22 - 8,24 (m, 1 H), 7,74 - 7,76 (m, 1 H), 7,63 - 7,76 (m, 1 H), 7,40 - 7,42 (m, 1 H), 7,27 - 7,28 (m, 1 H), 5,23 - 5,25 (m, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 3,52 - 3,56 (m, 1 H), 2,65 -2,91 (m, 4 H), 2,23 -2,27 (m, 1 H), 1,92 -2,01 (m, 1 H). m /z (APCI+) para C18H17N5O 320,1 (M+H)+.
Etapa 4: Preparación de A/-{6-r3-íc¡anomet¡l)c¡clopent¡llp¡r¡daz¡n-3-¡l}-2-íp¡r¡d¡n-2-¡l)acetam¡da
A una solución en agitación de N-{6-[(3£)-3-(danometilideno)ddopentil]piridazm-3-il}-2-(piridm-2-il)acetamida (100 mg, 0,31 mmol) en THF (6,26 ml) a -78 °C se le añadió L-Selectride (1,56 ml, 1 M en Th F, 1,56 mmol) y la reacción se agitó a - 78 °C durante un adicional de 4 h. La reacción se detuvo con NH4Cl ac. saturado y se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se extrajo con CH2G2, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 % - 5 % en EtOAc para proporcionar N-{6-[3-(cianometil)ciclopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida (85 mg, 91 %) como una mezcla 1:1 de diastereómeros cis y trans , que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,61 - 8,63 (m, 1 H), 8,29 - 8,32 (m, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 3,32 - 3,45 (m, 2 H), 2,20 - 2,41 (m, 4 H), 1,64 - 2,01 (m, 5 H). m/z (APCI+) para C18H19N5O 322,1 (M+H)+.
Etapa 5: Preparación de 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[((piridin-2-ilacetil)amino1piridazin-3-il}ciclopentil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida
Figure imgf000080_0001
A un vial que contenía N-{6-[3-(cianometil)ciclopentil]piridazin-3-il}-2-(piridin-2-il)acetamida (80 mg, 0,25 mmol) y tiosemicarbazida (25 mg, 0,27 mmol) se le añadió ácido trifluoroacético (250 ^l). La suspensión resultante se colocó en un baño de arena precalentado a 70 °C momento en el cual se volvió homogénea. Después de 2 h, la reacción estaba completada aproximadamente al 80 %. La reacción se dejó en agitación durante un adicional de 2 h a 70 °C, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se inactivó con NaHCO3 ac. saturado y se extrajo con CH2G 2 para proporcionar el material en bruto, el cual se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 % - 25 % en EtOAc para proporcionar 27 mg del aminotiadiazol intermedio y and 10 mg de material de partida recuperado. El aminotiadiazol se recogió en DMF (70 ^l) y se añadieron el clorhidrato del ácido 2-piridilacético (23 mg, 0,13 mmol) y piridina (32,3 ^l, 0,40 mmol). A esta mezcla se le añadió T3P (86,3 ^l, 50 % en DMF, 0,15 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 2 h a temperatura ambiente. La CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La piridina se retiró al vacío, y el residuo se inactivó con NaHCO3 ac. saturado. La mezcla se extrajo con CH2G 2 y los extractos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOH al 0 % - 5 % en EtOAc para proporcionar 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciclopentil)metil]-1,3,4-tiadiazol-2- il}acetamida (60 mg) como una mezcla 1:1 de diastereómeros cis y trans. El compuesto se evaluó mediante una variedad de procedimientos de purificación, aunque no se pudieron identificar condiciones para separar ninguno de los cuatro isómeros. La purificación adicional se realizó mediante HPLC de fase inversa para proporcionar 2-(piridin-2-il)-N-{5-[(3-{6-[(piridin-2-ilacetil)amino]piridazin-3-il}ciclopentil) metil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}acetamida (3 mg, 2 %) en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,63 (s a, 1 H), 11,24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8,18 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,76 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7,57 - 7,61 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,26 - 7,29 (m, 2 H), 3,99 (s, 4 H), 3,46 - 3,50 (m, 1 H), 3,29 - 3,39 (m, 1 H), 3,05 - 3,10 (m, 2 H), 1,75 - 2,24 (m, 4 H), 1,51 -1,59 (m, 1 H), 1,40 -1,46 (m, 1 H). m/z (APCI+) para C28H26N8O2S 515,1 (M+H)+.
Preparación 1. Preparación de ácido (c/s)-3-(metoxicarbonil)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000080_0002
A una suspensión de c/s-1,3-ciclopentanodicarboxílico anhídrido (3,0 g, 21 mmol) en MeOH (35 ml) se le añadió en porciones metóxido sódico (1,2 g, 21 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h, se evaporó la solución transparente resultante, se basificó con NaOH 1 M y se lavó con EtOAc dos veces. Después, la capa ac. se acidificó con HCl 1 N a pH ~ 2 y se extrajo con CH2G2 (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para dar ácido (cis)-3-(metoxicarbonil) ciclopentanocarboxílico (2,7 g, 75 %) en forma de un aceite transparente. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,70 (s, 3 H), 2,76 - 2,94 (m, 2 H), 2,28 (dt, J = 13,3, 8,0 Hz, 1 H), 2,15 (dt, J = 13,3, 9,1 Hz, 1 H), 1,89 - 2,07 (m, 4 H). m /z (APCI+) para C8H12O4173,2 (M+H)+.
Preparación 2. Preparación de 3-bromopropiolato de metilo
Figure imgf000081_0001
Al propiolato de metilo (60 g, 713,6 mmol) disuelto en acetona (2 l) se le añadió W-bromosuccinimida (147,22 g, 827,13 mmol), seguido de nitrato de plata (12,12 g, 71,37 mmol). Se observó una ligera exotermia con el aumento de la temperatura de reacción de 21 - 32 °C antes de que la mezcla de reacción se dejara agitar a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante de color gris se evaporó a sequedad al vacío, se añadió pentano (100 ml) y se filtró a través de Celite®, lavándose con más pentano. Este procedimiento se realizó dos veces más y después los filtrados combinados se evaporaron al vacío para dar 113 g de 3-bromopropiolato de metilo (rendimiento del 98 %) que contenía aproximadamente el 10 % del material de partida. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 3,78 (s, 3 H).
Preparación 3. Preparación de 3-bromobiciclorf2.2.nhepta-2.5-dieno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0002
Se disolvieron 3-bromopropiolato de metilo e (113 g, 698 mmol) y ciclopentadieno recién partido (92 g, 1,39 mol) en tolueno (570 ml) y se calentaron a 90 °C, en una atmósfera de nitrógeno durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y el tolueno se evaporó al vacío para dar un aceite de color pardo oscuro. Este se sometió a azeotropía tres veces con acetonitrilo para retirar el exceso de diciclopentadieno, dando el compuesto del título (119 g, rendimiento del 74 %) en forma de un aceite de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 6,88 - 6,94 (m, 1 H), 6,85 (ddd, J = 5,2, 3,1, 1,0 Hz, 1 H), 4,00 (dcd, J = 2,8, 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,69 (ddtd, J = 3,2, 2,4, 1,5, 0,7 Hz, 1 H), 2,32 (dt, J = 6,7, 1,7 Hz, 1 H), 2,13 (dt, J = 6,7, 1,7 Hz, 1 H).
Preparación 4. Preparación de 3.3-dimetoxibiciclof2.2.nhept-5-eno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0003
Se disolvió 3-bromobiciclo[2.2.1]hepta-2,5-dieno-2-carboxilato de metilo (119,0 g, 519,5 mmol) en MeOH (1 l) y se añadió metóxido sódico (289 ml de una solución al 30 % en MeOH) y la reacción se calentó a reflujo durante 45 min y después se añadió NaHCO3 ac. saturado (500 ml), seguido de agua (500 ml) y TBME (1 l). La capa de TBME se separó y la capa acuosa se extrajo una vez más con TBME (1 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporó al vacío para dar 3,3-dimetoxibiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (75,0 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCU) 5 ppm 6,60 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 0,5 H), 6,25 (dd, J = 5,6, 3,0 Hz, 0,5 H), 6,13 -6,18 (m, 0,5 H), 6,07 (dd, J = 5,6, 3,1 Hz, 0,5 H), 3,67 (d, J = 18,5 Hz, 3 H), 3,40 (s, 1,5 H), 3,31 (s, 1,5 H), 3,24 (s, 1,5 H), 3,17 (s, 1,5 H), 3,06 (d, J = 3,4 Hz, 0,5 H), 2,92 - 3,04 (m, 2 H), 2,50 (d, J = 2,7 Hz, 0,5 H), 2,18 (ddt, J = 9,0, 1,6, 0,9 Hz, 0,5 H), 1,67 - 1,73 (m, 0,5 H), 1,63 (dc, J = 9,1,2,2 Hz, 1 H).
Preparación 5. Preparación de 3-oxobiciclof2.2.nhept-5-eno-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000081_0004
Se disolvió 3,3-dimetoxibiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (75,0 g, 353,37 mmol) en THF (400 ml) y se añadió HCl 2 M (400 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se diluyó con TBME (1000 ml) y las capas se separaron. La capa ac. se extrajo una vez más con TBME (1000 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se evaporaron al vacío para dar 3-oxobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (55,0 g, 93 %), como una mezcla de diastereoisómeros. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 6,77 (dd, J = 5,4, 2,7 Hz, 1 H), 6,03 -6,09 (m, 1 H), 3,72 (d, J = 13,0 Hz, 3 H), 3,34 (dc, J = 2,8, 1,4 Hz, 1 H), 3,18 - 3,23 (m, 1 H), 3,16 (dt, J = 3,1,0,7 Hz, 1 H), 2,14 (dddd, J = 9,6, 2,4, 1,4, 0,6 Hz, 1 H), 1,92 (dtd, J = 9,1, 1,5, 0,8 Hz, 1 H).
Preparación 6. Preparación de ácido (c/'s)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopent-2-enecarboxílico
Figure imgf000082_0001
Se disolvió 3-oxobiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-carboxilato de metilo (55,21 g, 332,24 mmol) en dioxano (600 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Después de la adición gota a gota de NaOH (2 M, 149,51 ml, 299,02 mmol) durante 30 min, la reacción se agitó durante un adicional de 30 min, antes de detenerse con HCl (3 M, 100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Después del secado de las capas orgánicas sobre MgSO4, el disolvente se retiró a presión reducida para dar un aceite de color pardo purificado mediante evaporación en seco, eluyendo con CH2Ch puro, seguido de EtOAc al 10 %, después al 15 % y al 20 % en CH2Ch. La evaporación de las fracciones apropiadas dio ácido (cis)-4-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopent-2-enecarboxílico (40,4 g, 66 %). Rm N 1H (400 MHz, CDCU) 5 ppm 5,85 (dt, J = 5,7, 2,3 Hz, 1 H), 5,79 (dt, J = 5,6, 2,2 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,60 (ddc, J = 9,0, 6,9, 2,4 Hz, 1 H), 3,09 - 3,23 (m, 1 H), 2,36 - 2,55 (m, 3 H), 1,79 (dt, J = 13,3, 6,5 Hz, 1 H).
Preparación 7. Preparación de ácido (c/s)-3-(2-metoxi-2 oxoetihciclopentanocarboxílico
Figure imgf000082_0002
Se disolvió 3-oxobiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de (c/s)-metilo (40,4 g, 219,3 mmol) en EtOAc (400 ml) y se añadió Pd al 10 % en peso/C (2 g, 5 % p/p con respecto al sustrato). Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, en una atmósfera de hidrógeno de 0,34 MPa. Después el catalizador se retiró a través de filtración de una capa de Celite®, y el filtrado se evaporó, proporcionando un aceite de color amarillo pálido (41 g). La RMN 1H indicó impurezas en trazas; se añadió heptano, y la suspensión se filtró y se evaporó para dar ácido (c/s)-3-(2-metoxi-2 oxoetil)ciclopentanocarboxílico (31 g, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,67 (s, 3 H), 2,85 (ddd, J = 8,8, 7,5, 1,5 Hz, 1 H), 2,37 - 2,43 (m, 2 H), 2,15 - 2,37 (m, 2 H), 1,84 -2,01 (m, 3 H), 1,49 (dt, J = 12,6, 9,4 Hz, 1 H), 1,29 - 1,42 (m, 1 H).
Preparación 8. Preparación de ácido (c/s)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000082_0003
Se disolvió ácido (c/s)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico (10,6 g, 56,93 mmol) en NaOH 2 M (56,9 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado con enfriamiento con hielo a pH ~ 4 y se agitó a temperatura ambiente durante una noche para permitir la cristalización. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó bien con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar ácido (c/s)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (6,70 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DmSO-d6) 5 ppm 12,00 (s, 2 H), 2,61 - 2,78 (m, 1 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 1 H), 2,02 (dt, J = 12,4, 7,4 Hz, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1,14 -1,38 (m, 2 H).
Preparación alternativa 8. Preparación de ácido (c/s)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000082_0004
Se disolvió ácido (c/s)-3-(2-metoxi-2-oxoetil)ciclopentanocarboxílico (10,6 g, 56,93 mmol) en NaOH 2 M (56,9 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se acidificó con HCl concentrado con enfriamiento con hielo a aprox. pH 4 y se agitó a temperatura ambiente durante una noche para permitir la cristalización. El sólido resultante se retiró por filtración, se lavó bien con agua y se secó a 60 °C al vacío para dar ácido (c/s)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (6,70 g, 68 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12,00 (s, 2 H), 2,61 - 2,78 (m, 1 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 1 H), 2,02 (dt, J = 12,4, 7,4 Hz, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1,14 -1,38 (m, 2 H).
Preparación 9. Preparación de biciclor3.2.11oct-2-eno
Figure imgf000083_0001
A una solución en agitación de norborneno (120 g, 1,27 mol) y cloruro de trietilbencil amonio (900 mg, 3,95 mmol) en CHCI3 (129 ml) se le añadió NaOH ac. al 50 % (130 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió agua (130 ml) y la reacción se filtró. El precipitado se lavó con CH2O 2 (aprox. 500 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar el producto en bruto, que se purificó por destilación para dar 3,4-diclorobiciclo[3.2.1]oct-2-eno (123 g, 54 %) en forma de un aceite de color amarillo.
A un disolvente bien agitado de NH3 líquido (aprox. 500 ml) se le añadió en porciones Na (24 g, 1,04 mol) durante un periodo de 40 min a aprox. -65 °C. Después de agitarse durante aprox. 20 min, se añadió de una manera gota a gota una solución de 3,4-diclorobiciclo[3.2.1]oct-2-eno (20 g, 0,11 mol) en f-BuOH (20 ml) y THF (20 ml). Durante la adición, se formó una gran cantidad de precipitado. La mezcla de reacción se agitó a aprox. -65 °C durante un adicional de aprox. 3 h. La TLC (éter de petróleo, detectado por I2) mostró que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se calentó a aprox. 35 °C, se añadió lentamente NH4Cl sólido (30 g) y la reacción se agitó durante 20 min.
La mezcla resultante se vertió en un vaso de precipitados de 5 l, se añadió lentamente agua (300 ml) y la mezcla se agitó durante 20 min. El matraz de reacción se lavó cuidadosamente con EtOH para extinguir el sodio residual. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (2 x 500 ml), la capa orgánica se lavó con agua (200 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío a aprox. 25 °C para dar biciclo[3.2.1]oct-2-eno (8 g, ~ 80% puro, punto de ebullición ~ 138 °C, 66 %), en forma de un aceite de color amarillo pálido, que se usó sin purificación adicional (para referencias sobre la síntesis de la olefina, y una ruta alternativa que se ha empleado a partir de 4-vinilciclohex-1-eno, véase Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9447 y Tetrahedron Lett., 1976, 16, 1257).
Preparación 10. Preparación de ácido (1S.3ff)-3-(carboximetM)ciclopentanocarboxílico
Figure imgf000083_0002
A una mezcla bien agitada de biciclo[3.2.1]oct-2-eno (25 g, 231 mmol) y RuCl3.H2O (1,04 g, 4,62 mmol) en MeCN (250 ml), EtOAc (250 ml) y agua (350 ml), se le añadió en porciones NalO4 (295 g, 231 mmol) a temperatura ambiente durante un periodo de aprox. 60 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante aprox. 16 h. La TLC (éter de petróleo) indicó que la reacción se había completado. La mezcla de reacción se filtró y la torta se lavó con EtOAc (aprox. 700 ml) y agua (300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para proporcionar un residuo gomoso (30 g). El residuo se disolvió en agua (aprox. 200 ml) y se basificó a pH ~10 con NaOH ac. 2 M. La solución acuosa se lavó con EtOAc (400 ml), se acidificó a pH ~4 y después se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a alto vacío para dar ácido (cis)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico racémico (26 g, > 90 % de pureza, 65 %) en forma de un sólido de color pardo pálido, que se sometió a separación SFC quiral.
Un lote de 105 g de diácido racémico se sometió a separación quiral mediante SFC usando una columna Chiralcel AD-33 |jm (4,6 x 100 mm) que eluyó con MeOH al 10 % a 12 MPa con un caudal de 4 ml/min.
Se obtuvo ácido (1R,3S)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (49,2 g) en forma de un sólido de color blanco como pico 1 (Tr = 1,45 min, > 99 % ee); [a]22D = -7,1 ° (c = 1,0, MeOH). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,00 (s, 2 H), 2.61 -2,78 (m, 1 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 1 H), 2,02 (dt, J = 12,4, 7,4 Hz, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1.14 -1,38 (m, 2 H).
Se obtuvo ácido (1S,3R)-3-(carboximetil)ciclopentanocarboxílico (49 g) en forma de un sólido de color blanco como pico 2 (Tr = 2,33 min, > 99 % ee); [a]22D = 7,1 ° (c = 1,0, MeOH). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,00 (s, 2 H), 2.61 -2,78 (m, 1 H), 2,21 - 2,28 (m, 2 H), 2,10 - 2,21 (m, 1 H), 2,02 (dt, J = 12,4, 7,4 Hz, 1 H), 1,70 - 1,84 (m, 3 H), 1.14 -1,38 (m, 2 H).
Los siguientes ejemplos se hicieron con cambios no críticos o sustituciones a los procedimientos ejemplificados que serían entendidos por un experto en la materia.
Tabla 1
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
continuación
Figure imgf000086_0001
continuación
Figure imgf000087_0001
continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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Tabla 2
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Ensayo de L-glutamato total de lisado de células cancerosas
Se sembraron en placas de 96 pocillos líneas celulares de cáncer (BT20, HCT116, SKOV3, HCC70, SUM149, MDA-MB-231, etc.) y se usaron para el ensayo de L-glutamato total cuando la monocapa estaba aprox. un 80 % confluente. Se cambiaron los medios a las placas de 96 pocillos y se añadieron medios recién preparados que contenían L-glutamina, justo antes de la incubación de las células con el compuesto de prueba. El compuesto de prueba se diluyó en DMSO al 100% usando una dilución en serie con factor dos o tres. Se añadieron a las placas de 96 pocillos pequeños volúmenes de las diluciones del compuesto de prueba, de modo que la concentración final de DMSO en el medio de cultivo celular era del 0,5 % v/v. Las células se incubaron a 37 °C, 5 % de CO2 y 95 % de aire durante 2 horas. Después de una incubación de 2 horas, las células se lavaron con agua 2 veces. Después del último lavado con agua, se añadieron a cada pocillo 100 j l de Tris-HCl 50 mM pH 7,4 y Tween-20 al 0,01 %, y la placa se congeló a -80 °C. La placa de 96 pocillos se congeló y descongeló un total de 3 veces y luego se trató con ultrasonido durante 5 min a 4 °C en un sonicador de baño. Después del tratamiento con ultrasonido, la placa de 96 pocillos se centrifugó durante 5 min a 1000 rpm y se transfirieron 10 j l del sobrenadante a una placa de ensayo de 384 pocillos.
El L-glutamato (ácido L-glutámico) total en el sobrenadante de la lisis celular se detectó usando glutamato oxidasa, peroxidasa de rábano picante y reactivo Rojo Amplex (10-acetil-3,7-dihidroxifenoxazina, Invitrogen n.° A22177). En este ensayo, el L-glutamato fue oxidado por la glutamato oxidasa para producir alfa-cetoglutarato (ácido 2-oxopentano dioico), NH3 y H2O2. El H2O2 (peróxido de hidrógeno) fue utilizado por la peroxidasa de rábano picante (HRP) para oxidar el reactivo Rojo Amplex a resorufina, que es una molécula fluorescente. Cuando la resorufina se excita con luz con una longitud de onda de 530-560 nm, emite luz a aproximadamente 585 nm. Para la detección del L-glutamato total en 10 j l de lisado, se añadieron 15 j l de una mezcla enzimática a cada pocillo de la placa de ensayo de 384 pocillos. La mezcla enzimática consistía en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, Tween-20 al 0,01 %, reactivo Rojo Amplex 50 jM (concentración final), L-glutamato oxidasa 0,04 U/ml (concentración final) y HRP 0,125 U/ml (concentración final). La placa de ensayo de 384 pocillos se incubó a temperatura ambiente durante 5 min y luego se midió la intensidad de fluorescencia de cada pocilio a 585 nm, utilizando una longitud de onda de excitación de 530-560 nm, en un fluorímetro basado en placas, tal como un LJL Analyst o un lector de placas Tecan Infinite. Para este ensayo se construyeron curvas patrón usando diluciones de un patrón de L-glutamato. Las CI50 se calcularon representando las unidades relativas de fluorescencia frente al log de la concentración de inhibidor, y ajustando los datos a la ecuación logística de cuatro parámetros.
Referencia: Chapman J. y Zhou M. (1999) Microplate-based fluorometric methods for the enzymatic determination of I-glutamate: application in measuring I-glutamate in food samples. Analytica Chim Acta 402:47-52.
Los resultados del ensayo para los compuestos analizados se enumeran en la Tabla 2.
Tabla 2
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Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (IVa)
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en la que
L es -(cicloalquil C4-C10)- opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4;
R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; R3 y R4 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6;
R7 y R8 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-C2, hidroxi, alcoxi C1-C2 o -N(R11)(R12), en el que el alquilo C1-C2 y el alcoxi C1-C2 están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con halógeno o hidroxi;
R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, -[C(R13)(R14)z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10), o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5­ 10 miembros), en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11 )(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 o -S(O)N(R11)(R12);
cada uno de R11, R12, R13, R14 y R15 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, en el que el alquilo C1-C4, el cicloalquilo C3-C6 y el heterocicloalquilo de 3-6 miembros están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, hidroxi y metoxi;
w es 0, 1,2 o 3;
x es 1; y
z es 0, 1, 2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en el que L es
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opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
3. El compuesto o sal de la reivindicación 2, en el que L es
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opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-C4, hidroxi y alcoxi C1-C4.
4. El compuesto o sal de la reivindicación 3, en el que L es
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5. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en las que
R1 es -C(O)R10a y R2 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10b o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R2 es -C(O)R10b y R1 es hidrógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, -C(O)R10a o heteroarilo de 5-6 miembros, en el que el cicloalquilo C3-C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros están de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos R15; o
R1 es -C(O)R10a y R2 es -C(O)R10b
6. El compuesto o sal de la reivindicación 5, en el que R1 es -C(O)R10A y R2 es -C(O)R10b.
7. El compuesto o sal de la reivindicación 6, en el que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(cicloalquilo C4-C10), -[C(R13)(R14)]z-(heterocicloalquilo de 4-6 miembros), -[C(R13)(R14)]z-(arilo C6-C10) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-10 miembros), en el que el cicloalquilo C4-C10, el heterocicloalquilo de 4-6 miembros, el arilo C6-C10 y el heteroarilo de 5-10 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno, dos o tres grupos halógeno, ciano, alquilo C1-C6, hidroxi, alcoxi C1-C6, -(CH2)w-N(R9101)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, - S ^ R 11 o -S(O)N(R11)(R12).
8. El compuesto o sal de la reivindicación 7, en el que R10A es -[C(R13)(arilo R14)]z-(C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)z-(arilo C6) o -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el arilo C6 y el heteroarilo de 5-6 miembros en R10 ay R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos halógeno o grupos alquilo C1-C4.
9. El compuesto o sal de la reivindicación 8, en el que R10a es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros) y R10b es -[C(R13)(R14)]z-(heteroarilo de 5-6 miembros), en el que el heteroarilo de 5-6 miembros en R10a y R10b están cada uno de manera independiente sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
10. El compuesto o sal de la reivindicación 9, en el que cada uno de R13 y R14 es hidrógeno y cada z es 1.
11. El compuesto o sal de la reivindicación 10, en la que R10a es -CH2-piridinilo y R10b es -CH2-piridinilo, en el que cada piridinilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C4.
12. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000137_0001
13. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000137_0002
14. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000137_0003
15. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000138_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000138_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000138_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
18. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000138_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
19. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000139_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000139_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000139_0003
22. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000139_0004
23. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000140_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
24. El compuesto de la reivindicación 1, el cual es
Figure imgf000140_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
26. Una combinación de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un agente antitumoral para su uso en el tratamiento del cáncer.
27. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-24 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero.
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