TW201712008A - 嘧啶衍生物 - Google Patents

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TW201712008A
TW201712008A TW105122272A TW105122272A TW201712008A TW 201712008 A TW201712008 A TW 201712008A TW 105122272 A TW105122272 A TW 105122272A TW 105122272 A TW105122272 A TW 105122272A TW 201712008 A TW201712008 A TW 201712008A
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陳　平
恒淼 程
蓋瑞 麥可 葛里哥
梅朗 扎萊
約翰 查爾斯 凱斯
蘇薇 圖拉 瑪珠卡 歐爾
瑪森 艾倫 帕瑞希
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輝瑞大藥廠
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物 □ 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、Y、Z、R1至R11、m、n及p在本文中進行定義。該等新穎嘧啶衍生物適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。其他實施例係關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。

Description

嘧啶衍生物
本發明係關於新穎嘧啶衍生物，其適用於治療哺乳動物之異常細胞生長，諸如癌症。本發明亦係關於含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。
磷酸肌醇3激酶(「PI3K」)包含催化合成磷脂醯肌醇(「PI」)第二信使PI(3)P(「PIP」)、PI(3,4)P2(「PIP2」)及PI(3,4,5)P3(「PIP3」)之脂質激酶家族。(Fruman等人，「Phosphoinositide kinases」，Annu.Rev.Biochem. 67(1998)，第481至507頁；Knight等人，「A Pharmacological Map of the PI3-K Family Defines a Role for p110a in Insulin Signaling」，Cell 125(2006)，第733至747頁。)在適當細胞環境中，此等脂質介導不同生理過程，包括細胞生長、存活、分化及趨化性。(Katso等人，「Cellular function of phosphoinositide 3-kinases：implications for development,homeostasis,and cancer」，Annu.Rev.Cell Dev.Biol. 17(2001)，第615至675頁。)PI3K家族包含至少15種不同脂質及絲胺酸/蘇胺酸激酶，該等激酶藉由結構同源性細分，具有不同受質特異性、表現模式及調節模式。I類PI3Kα為癌症中主要的PI3激酶同功異型物，且由催化性(p110α)及接附子(p85)次單位組成。(Stirdivant等人，「Cloning and mutagenesis of the p110α subunit of human phosphoinositide 3'-hydroxykinase」，Bioorg.Med.Chem. 5 (1997)，第65至74頁。)
3-磷酸化磷脂PIP3充當具有脂質結合域(包括普列克底物蛋白(plekstrin)同源(「PH」)區)之第二信使募集激酶，諸如Akt(病毒致癌基因v-Akt之人類同源物的產物)及磷酸肌醇依賴性激酶-1(「PDK1」)。(Vivanco及Sawyers，「The Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway In Human Cancer」，Nature Reviews Cancer 2(2002)，第489至501頁。)Akt結合至PIP3誘導Akt易位至質膜，使Akt與PDK1接觸，活化Akt。腫瘤抑制因子磷酸酶PTEN使PIP3脫磷酸且因此充當Akt活化之負調節劑。PI3K、Akt及PDK1在包括細胞週期調節、增殖、存活、細胞凋亡及運動之許多細胞過程之調節中發揮重要作用，且為諸如癌症、糖尿病及免疫發炎之疾病之分子機制的重要組分。PTEN(在癌症中僅次於p53的最常突變的腫瘤抑制因子基因)之功能性缺失、編碼PI3Kα之PIK3CA基因中的致癌突變、PIK3CA基因之擴增及Akt之過度表現已在許多惡性疾病中確定(參見(例如)，Samuels等人，「High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers」，Science 304(2004)，第554頁；Broderick等人，「Mutations in PIK3CA in anaplastic oligodendrogliomas,high-grade astrocytomas,and medulloblastomas」，Cancer Research 64(2004)，第5048至5050頁)。因此，PI3k及此信號傳導路徑之上游及下游組分的失調為與人類癌症及增生性疾病相關之最常見失調中之一者。(Parsons等人，Nature，436(2005)，第792頁；Hennessey等人，Nature Rev.Drug Disc. 4(2005)第988至1004頁。)
PI3Kα因此為引人注目的用於癌症藥物開發的靶標，因為預期PI3Kα抑制劑在癌細胞中抑制增殖並激起對細胞毒性劑之抗性。
下文所描述之實施例中之每一者可與本文所描述之任何其他實 施例組合，該任何其他實施例和與其組合之實施例無不一致。此外，本文所描述之實施例中之每一者設想本文所描述化合物之醫藥上可接受之鹽在其範疇內。因此，片語「或其醫藥學上可接受之鹽」隱含於本文所描述之所有化合物的描述中。
本文所描述之實施例係關於式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CR2；R1為氫或甲基；R2為氫、氟或氯；R3為甲基或NH2；Y為N或CR4；R4為氫、氰基或氟；R5為氫、甲基或CF3；Z為NR6或O； R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫，C1-C4烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代，-CH2-(C3-C4環烷基)，-C(O)-(C1-C6烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代，-C(O)-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-[(CH2)]p-C(O)-(4至5員雜環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-C(O)-(5至6員雜芳基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-[(CH2)]p-C(O)-[N(R10)(R11)]，-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代，-C(O)O-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-S(O)2-(C1-C4烷基)，4至6員雜環烷基，其視情況經一個或兩個選自由側氧基及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，或5至6員雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由側氧基及C1-C4烷基組成之群的取代基取代；R8為氫、氰基、C1-C3烷基、CH2F、CHF2、CF3或CH2-O-C(O)-(C1-C3烷基)，其中該C1-C3烷基視情況經羥基、甲氧基或-O-P(O)(OH)2取代； R9為氟或甲基；R10為氫或甲基；R11為C1-C4烷基，其視情況經一個、兩個或三個氟原子取代，其限制條件為當p為0時，R10及R11可形成4至6員雜環烷基環；m為0、1或2；n為0、1或2；且p為0或1。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR2。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為NH2。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為 CR4。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為N且R3為甲基。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR2，R2為氫，R3為甲基，Y為CR4且R5為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CR2，R3為NH2且Y為N。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為NR6。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為C1-C4烷基，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-CH2-(C3-C4環烷基)。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為- C(O)-(C1-C6烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C3-C4環烷基)，其視情況經氟或甲基取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2OH。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2-O-P(O)(OH)2。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
實施例係關於式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為 CR2且m為0。
本文所描述之實施例係關於式(I)化合物，其具有式(II)
或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為甲基。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3為NH2。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為NR6。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為O。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為氫。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為C1-C4烷基，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-CH2-(C3-C4環烷基)。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-(C1-C6烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C3-C4環烷基)，其視情況經氟或甲基取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2OH。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2-O-P(O)(OH)2。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為2。
實施例係關於式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
本文所描述之實施例係關於式(I)化合物，其具有式(III)
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氟。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為氫。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為C1-C4烷基，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-CH2-(C3-C4環烷基)。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-(C1-C6烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為 -C(O)O-(C3-C4環烷基)，其視情況經氟或甲基取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-環丙基，其視情況經氟取代。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2OH。
實施例係關於式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2-O-P(O)(OH)2。
本文所描述之實施例係關於式(I)化合物，其具有式(IV)
或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為甲基。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-C(O)O-(C1-C4烷基)或-C(O)O-(C3-C4環烷基)，此外其中該-C(O)O- (C1-C4烷基)及該-C(O)O-(C3-C4環烷基)獨立地視情況經一個或兩個氟原子取代。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2OH。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為CH2-O-P(O)(OH)2。
實施例係關於式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
在某些實施例中，化合物係選自：[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-[(膦醯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]氧基}-3-(羥甲基)吡 咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；N~6~-[(3R)-3-甲基-1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-2',6-二胺；N~6~-甲基-N~6~-[(3S)-3-甲基-1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-2',6-二胺；(3R)-3-[{2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}(甲基)胺基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3R)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1-{(3R)-3-[{2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}(甲基)胺基]-3-甲基吡咯啶-1-基}乙酮；1-[(3R)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙酮；(3S)-3-[{2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}(甲基)胺基]-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；1-{(3S)-3-[{2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}(甲基)胺基]-3-甲基吡咯啶-1-基}乙酮；1-[(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-甲基吡咯啶-1-基]乙酮；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡 咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基](甲基)胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基](甲基)胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基](甲基)胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-乙基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇；[(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇；1-[(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]乙酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-1-(甲磺醯基)吡咯啶-3-基]甲醇；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲 基)吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-乙基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；1-[3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]乙酮；(3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}氮雜環丁-3-基)甲醇；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸丙-2-基酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基][(1S)-2,2-二氟環丙基]甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸1-甲基環丙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-N-第三丁 基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲醯胺；3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；(2R)-2-胺基-1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基丁-1-酮；(2S)-2-胺基-1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基丁-1-酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-1-(丙-2-基磺醯基)吡咯啶-3-基]甲醇；1-[3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)氮雜環丁-1-基]乙酮；[3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)氮雜環丁-3-基]甲醇；(2R)-1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-3-甲基丁-1-酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4'-(三氟甲基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；(3S)-3-{[2'-胺基-4'-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；(2S)-1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-羥基-2-苯基乙酮；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲 基)吡咯啶-1-基]-3,3-二甲基丁-1-酮；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(三氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](吡啶-2-基)甲酮；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸丙-2-基酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-1-(2,2-二氟乙基)吡咯啶-3-基]甲醇；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-2-氟-2-甲基丙-1-酮；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸丙-2-基酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-1-(環丙基甲基)吡咯啶-3-基]甲醇；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲 基)吡咯啶-1-基][(1R,2S)-2-氟環丙基]甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基][(1R,2R)-2-氟環丙基]甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)-1'-甲基-1,3'-二吡咯啶-2'-酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸丙酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](吡咯啶-1-基)甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)-1,3'-二吡咯啶-2'-酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸丙-2-基酯；3-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-1-甲基哌啶-2-酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-1-(吡啶-2-基)吡咯啶-3-基]甲醇；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1H-咪唑-2-基)甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲 基)吡咯啶-1-基](嘧啶-2-基)甲酮；3-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]哌啶-2-酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](氮雜環丁-1-基)甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1H-吡唑-4-基)甲酮；[(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](環丙基)甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸環丙酯；[(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-乙基吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；(3R)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-乙基吡咯啶-1-甲酸乙酯；[(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](環丙基)甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](3-氟氮雜環丁-3-基)甲酮；2-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基]-1-(氮雜環丁-1-基)乙酮；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；2-[(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲 基)吡咯啶-1-基]-N,N-二甲基乙醯胺；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸環丙酯；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸環丙酯；(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸環丙酯；[(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](氧雜環丁-3-基)甲酮；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(氟甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-基]乙酮；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；2-胺基-1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-甲基吡咯啶-1-基]-2-甲基丙-1-酮；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；[(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)吡咯啶-3-基]甲醇；(3S)-3-[(乙醯氧基)甲基]-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6- 基]胺基}吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丁基)甲酮；[(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸環丙酯；(3S)-3-({4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；[(3S)-3-({2'-胺基-5-氟-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](環丙基)甲酮；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；N~6~-[(3S)-3-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基]-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-2',6-二胺；3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-({2'-胺基-2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-4,5'-二嘧啶-6-基}胺基)-3-(氟甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[6-(5-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-(羥甲基)-3-{[2'-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺 基}吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[6-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[6-(5-氰基-6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-{[6-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-(羥甲基)-3-{[2'-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-1-甲酸乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-N-(2,2-二氟乙基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲醯胺；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-N-(2,2-二氟乙基)-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲醯胺；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺；(3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}哌啶-3-基)甲醇；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡咯啶-1-甲醯胺；(1-氟環丙基)[(3S)-3-(羥甲基)-3-{[2'-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-1-基]甲酮；[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇；(3S)-3-(羥甲基)-3-{[2'-甲基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥 甲基)吡咯啶-1-甲酸2-氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2,2-三氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯；[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}哌啶-3-基]甲醇；[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}哌啶-3-基]甲醇；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；1-[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基]丙-1-酮；(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-甲氧基乙酮；1-[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基]-2-甲氧基乙酮；1-[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3- (羥甲基)哌啶-1-基]乙酮；1-[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基]乙酮；(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯；[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基](環丙基)甲酮；[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基](環丙基)甲酮；[(3R)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮；以及[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例係關於醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
實施例係關於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑或放射療法的組合，該組合用於治療癌症。
實施例係關於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑之組合，該組合用於治療癌症。
實施例係關於一種治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，該方 法包含向哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物的任一實施例之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例係關於治療異常細胞生長之方法，其中該異常細胞生長為癌症。
實施例係關於治療癌症之方法，其中該癌症係選自由以下各者組成之群：基底細胞癌、神經管胚細胞瘤癌、肝癌、橫紋肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統贅瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤及垂體腺瘤或前述癌症中之一或多者的組合。
實施例係關於治療癌症之方法，其中該癌症係選自由以下各者組成之群：肺癌、頭部或頸部癌、結腸癌、乳癌及卵巢癌或前述癌症中之一或多者的組合。
可在本文中使用以下縮寫：AcOH(乙酸)；BOC(第三丁氧基羰基)；CDI(1,1'-羰基二咪唑)；DCM(二氯甲烷)；DIPEA(N,N-二異丙基乙胺)；DMF(N,N-二甲基甲醯胺)；DMSO(二甲亞碸)；dppf(1,1'-雙(二苯基磷烷基)二茂鐵)；DTT((2S,3S)-1,4-雙(硫基)丁-2,3-二醇)； EDCI(1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺)；EDTA(2-({2-[雙(羧基甲基)胺基]乙基}(羧基甲基)胺基)乙酸)；Et(乙基)；EtOH(乙醇)；EtOAc(乙酸乙酯)；h(小時(hour或hours))；HATU(2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯)；HEPES(2-[4-(2-羥乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸)；hetAr(雜芳基)；HOBt(羥基苯并三唑)；HPLC(高效液相層析法)；iPrOH(異丙醇)；KHMDS(雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀)；LCMS(液相層析法-質譜)；LiHMDS(雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH(甲醇)；min(分鐘(minute或minutes))；NaHMDS(雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉)；N(標準)；N/D(未測定)；NMP(n-甲基吡咯啶酮)；SEC(尺寸排外層析法)；SFC(超臨界流體層析法)；TBAF(四丁基氟化銨)；TCEP(參(2-羧基乙基)磷化氫)；TEA(三乙胺)；TFA(三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；TMAF(四甲基氟化銨)；TMS-Cl(氯化三甲基矽烷)；以及Tris(參(羥甲基)胺基甲烷)。
如本文所使用，術語「鹵素」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，或氟、氯、溴或碘。此外，術語「鹵素」係指F、Cl、Br或I。舉例而言，術語氟、氟基及F在本文中應理解為係等同的。
如本文所使用，術語「烷基」在某些實施例中係指含有一至六個或一至三個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之飽和單價烴基。術語「C1-C6烷基」係指含有一至六個碳原子、具有直鏈或分支鏈部分之烷基。術語「C1-C6烷基」在其定義內包括術語「C1-C3烷基」及「C1-C4烷基」。烷基之實例包括(但不限於)：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、異戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基及其類似者。除非另外規定，否則視情況取代不在烷基部分之任何可用碳上發生。
如本文所使用，術語「環烷基」在某些實施例中係指含有三至四個碳原子之單環碳環基團。環烷基包括環丙基、環丁基。
如本文所使用，術語「雜環烷基」在某些實施例中係指總共含有四至六個環原子之非芳族、單環基團，其中一至兩個環原子為獨立地選自氮、氧及硫之雜原子，其餘環原子為碳，其限制條件為此類環系統可不含有兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子。此外，此類基團可經由碳原子或雜原子(若可能)鍵結至本文所揭示實施例之化合物的其餘部分。術語「4至6員雜環烷基」及「5至6員雜環烷基」分別含有四至六個原子及五至六個原子。飽和雜環烷基之實例包括(但不限於)：
如本文所使用，術語「雜芳基」係指其環中總共具有5至6個原子且含有2至5個碳原子及一至三個雜原子之芳族單環雜環基團，其中該一至三個雜原子各自獨立地選自氮、氧及硫，其限制條件為該基團之環不含有兩個相鄰氧原子或兩個相鄰硫原子。術語「5至6員雜芳基」含有五至六個環原子。雜芳基之實例包括(但不限於)：吡咯基、 呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、呋呫基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似者。
除非另外指明，否則如本文所使用之術語「治療(treating)」意謂逆轉、緩解、抑制該術語所應用之病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀的發展，或預防該病症或病況或該病症或病況之一或多種症狀。除非另外指明，否則如本文所使用之術語「治療(treatment)」係指如上文剛定義之「治療(treating)」的行為。
如本文所使用，「有效」量係指物質、藥劑、化合物或組合物單獨或與其他藥劑或物質組合之量，此量為足以降低疾病症狀之嚴重度、增加無疾病症狀期之頻率及持續時間，或預防因疾病病痛所致之障礙或失能的量，其呈單次劑量形式或依據多次劑量療程。一般熟習此項技術者將能夠基於諸如個體大小、個體症狀之嚴重度及所選特定組合物或投藥途徑之因素來判定該等量。個體可為人類或非人類哺乳動物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其他低等靈長類動物)。
本文所揭示之實施例包括經同位素標記之化合物，該等經同位素標記之化合物等同於式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中所述之彼等化合物，但其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於自然界中通常所發現之原子質量或質量數的原子替代。可併入本文所揭示實施例之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯之同位素，分別諸如(但不限於)2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及36Cl。含有前述同位素及/或其他原子之其他同位素的本文所描述化合物及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽在本發明實施例之範疇內。本文所揭示實施例之某些經同位素標記之化合物(例如併入放射性同位素(諸如3H及14C)之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈分析中。氚化同位素(亦即，3H)及碳-14同位素(亦即，14C) 因其製備簡單及可偵測性而為尤其較佳的。另外，用諸如氘(亦即，2H)之較重同位素取代可得到由更高代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求，且因此在某些情況下可為較佳的。本文所揭示實施例之經同位素標記之化合物一般可藉由實施以下流程及/或實例及製備中所揭示之程序、用容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
一些實施例係關於本文所描述化合物之醫藥學上可接受之鹽。本文所描述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括其酸加成鹽及鹼加成鹽。
一些實施例亦係關於本文所描述化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽。適合之酸加成鹽由形成無毒性鹽之酸形成。適合之酸加成鹽(亦即，含有藥理學上可接受之陰離子的鹽)之非限制性實例包括(但不限於)：乙酸鹽、酸式檸檬酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
其他實施例係關於本文所描述化合物之鹼加成鹽。適合之鹼加成鹽由形成無毒性鹽之鹼形成。適合之鹼鹽之非限制性實例包括鋁、精胺酸、苄星、鈣、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、甘胺酸、離胺酸、 鎂、葡甲胺、乙醇胺、鉀、鈉、緩血酸胺及鋅鹽。
本質上呈鹼性之本文所描述化合物能夠與各種無機及有機酸形成多種鹽。可用以製備本文所描述之該等鹼性化合物的藥理學上可接受之酸加成鹽的酸為形成無毒性酸加成鹽之彼等酸，該等酸加成鹽例如含有醫藥學上可接受之陰離子的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽[亦即，1,1'-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。包括鹼性部分(諸如胺基)的本文所描述化合物可與除上述酸之外的各種胺基酸形成醫藥學上可接受之鹽。
可作為試劑用於製備本文所描述化合物之本質上呈酸性之彼等化合物之醫藥學上可接受之鹼鹽的化學鹼為與該等化合物形成無毒性鹼鹽的彼等鹼。此類無毒性鹼鹽包括(但不限於)自諸如鹼金屬陽離子(例如鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如鈣及鎂)之此類藥理學上可接受之陽離子衍生之彼等鹼鹽、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺))及低級烷醇銨，以及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽。
本文所描述實施例之化合物包括本文所描述化合物之所有立體異構體(例如順及反異構體)及所有光學異構體(例如R型及S型對映異構體)，以及此類異構體之外消旋、非對映異構體及其他混合物。雖然吾等之申請專利範圍之範疇內涵蓋所有立體異構體，但熟習此項技術者將認識到特定立體異構體可為較佳的。
在一些實施例中，本文所描述化合物可以若干種互變異構形式存在，包括烯醇及亞胺形式，及酮及烯胺形式，以及其幾何異構體及 混合物。所有此類互變異構形式均包括於本發明實施例之範疇內。互變異構體係以溶液中互變異構體集合之混合物形式存在。在固體形式中，通常一種互變異構體占絕大多數。儘管可能描述一種互變異構體，但本發明實施例包括本發明化合物之所有互變異構體。
本發明實施例亦包括本文所描述化合物之滯轉異構體。滯轉異構體係指可分離成旋轉受限型異構體的化合物。
亦可形成酸及鹼之半鹽，例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
關於適合之鹽之綜述，參見Stahl及Wermuth之Handbook of Pharmaceutical Salts：Propcrties,Selection,and Use(Wiley-VCH，2002)。用於製備本文所描述化合物之醫藥學上可接受之鹽的方法為熟習此項技術者所已知。
術語「溶劑合物」在本文中用於描述包含本文所描述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)之分子錯合物。
本文所描述化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。因此，一些實施例係關於本文所描述化合物之水合物及溶劑合物。
含有一或多個不對稱碳原子之本文所描述化合物可以兩種或更多種立體異構體形式存在。當本文所描述之化合物含有烯基或伸烯基時，可存在順/反(或Z/E)異構體。當結構異構體可經由低能量障壁互相轉化時，可發生互變異構(tautomeric isomerism/tautomerism)。互變異構在含有例如亞胺基、酮基或肟基之本文所描述化合物中可呈質子互變異構形式，或在含有芳族部分之化合物中可呈所謂的價互變異構形式。單一化合物可展現超過一種異構類型。
本發明實施例之範疇內包括本文所描述化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，包括展現超過一種異構類型之化合物，及其一或多者之混合物。亦包括酸加成鹽或鹼鹽，其中相對離子具有光學活性(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸)或外消旋性(例如dl-酒石酸鹽 或dl-精胺酸)。
順/反異構體可藉由熟習此項技術者所熟知之習知技術(例如層析及分步結晶)來分離。
用於製備/分離個別對映異構體之習知技術包括使用(例如)對掌性高效液相層析(HPLC)或SFC自適合之光學純前驅體對掌性合成或解析外消旋體(或者鹽或衍生物之外消旋體)。
或者，外消旋體(或外消旋前驅體)可與適合之光活性化合物(例如醇，或在本文所描述化合物含有酸性或鹼性部分的情況下為鹼或酸，諸如1-苯乙胺或酒石酸)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析及/或分步結晶來分離，且藉由熟習此項技術者所熟知之方法將非對映異構體中之一種或兩種轉化為對應的純對映異構體。
除非另外指明，否則如本文所使用，「異常細胞生長」係指不依賴於正常調節機制的細胞生長(例如接觸抑制喪失)。此包括以下各者之異常生長：(1)藉由表現突變的酪胺酸激酶或過度表現受體酪胺酸激酶增殖之腫瘤細胞(腫瘤)；(2)其他增生性疾病之良性及惡性細胞，其中發生異常酪胺酸激酶活化；(3)藉由受體酪胺酸激酶增殖之任何腫瘤；(4)藉由異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化增殖之任何腫瘤；(5)其他增生性疾病之良性及惡性細胞，其中發生異常絲胺酸/蘇胺酸激酶活化；(6)藉由異常信號傳導、代謝、表觀遺傳及轉錄機制增殖之任何腫瘤；以及(7)其他增生性疾病之良性及惡性細胞，其中有異常信號傳導、代謝、表觀遺傳及轉錄機制。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。額外實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，該方法包含向哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物。
在其他實施例中，異常細胞生長為癌症。
在一些實施例中，該癌症係選自由以下各者組成之群：肺癌、 間皮瘤、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、肝癌瘤、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、惡性血液病、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、神經膠母細胞瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或前述癌症中之兩者或大於兩者之組合。
額外實施例係關於治療哺乳動物之癌變實體腫瘤的方法。一些實施例係關於哺乳動物之癌變實體腫瘤之治療，其包含向哺乳動物投與有效治療該癌變實體腫瘤之量的本文所描述化合物。
在其他實施例中，癌變實體腫瘤為乳房、肺、結腸、大腦、前列腺、胃、胰臟、卵巢、皮膚(黑素瘤)、內分泌、子宮、睾丸或膀胱實體腫瘤。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物與抗腫瘤劑之組合，該抗腫瘤劑係選自由以下各者組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素劑及抗雄激素劑。
更多實施例係關於用於治療哺乳動物之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物及醫藥學上可接受之載劑。
額外實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的方法，其包含向哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所描述 化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在此方法之一個實施例中，異常細胞生長為癌症，該癌症包括(但不限於)：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或前述癌症中之一或多者的組合。在一個實施例中，該方法包含向哺乳動物投與有效治療該癌變實體腫瘤之量的本文所描述化合物。在一個較佳實施例中，實體腫瘤為乳癌、肺癌、結腸癌、腦癌、前列腺癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、皮膚癌(黑素瘤)、內分泌癌、子宮癌、睾丸癌及膀胱癌。
在該方法之另一實施例中，該異常細胞生長為良性增生性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與抗腫瘤劑之組合，該抗腫瘤劑係選自由以下各者組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素劑及抗雄激素劑。
額外實施例係關於用於治療哺乳動物(包括人類)之異常細胞生長的醫藥組合物，其包含有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及醫藥學上可 接受之載劑。在該組合物之一個實施例中，該異常細胞生長為癌症，該癌症包括(但不限於)：肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭部或頸部癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌瘤、子宮內膜癌瘤、子宮頸癌瘤、陰道癌瘤、外陰癌瘤、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴球性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌瘤、腎盂癌瘤、中樞神經系統(CNS)贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊軸腫瘤、腦幹神經膠瘤、垂體腺瘤或前述癌症中之一或多者的組合。在該醫藥組合物之另一個實施例中，該異常細胞生長為良性增殖性疾病，包括(但不限於)牛皮癬、良性前列腺肥大或再狹窄。
其他實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療異常細胞生長之量的本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與另一抗腫瘤劑之組合，該抗腫瘤劑係選自由以下各者組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素劑及抗雄激素劑。一些實施例涵蓋用於治療異常細胞生長之醫藥組合物，其中該組合物包括有效治療異常細胞生長之本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物及另一抗腫瘤劑，該抗腫瘤劑係選自由以下各者組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗體、細胞毒劑、抗激素劑及抗雄激素劑。
然而更多實施例係關於治療哺乳動物(包括人類)之與血管生成相 關之病症的方法，其包含向該哺乳動物投與有效治療該病症之量的如上所定義之本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與一或多種上列抗腫瘤劑之組合。此類病症包括：癌性腫瘤，諸如黑素瘤；眼部病症，諸如老年性黃斑變性、假性眼部組織漿菌病症候群及增生性糖尿病性視網膜病變所致之視網膜新血管生成；類風濕性關節炎；骨質流失病症，諸如骨質疏鬆症、佩吉特氏病(Paget's disease)、體液性惡性血鈣過多、腫瘤轉移至骨所致之血鈣過多及糖皮質激素治療所誘發之骨質疏鬆症；冠狀動脈再狹窄；及某些微生物感染，包括與選自腺病毒、漢坦病毒(hantaviruses)、伯氏疏螺旋體(Borrelia burgdorferi)、耶爾森氏菌屬(Yersinia spp.)、百日咳博特氏桿菌(Bordetella pertussis)及A鏈球菌群組之微生物病原體有關之彼等感染。
一些實施例係關於治療哺乳動物之異常細胞生長的方法(及醫藥組合物)，其包含適量的本文所描述化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物與適量的一或多種選自以下各者之物質的組合：抗血管生成劑、信號轉導抑制劑(例如抑制控管細胞生長、分化及存活之基本過程之調節性分子藉以在細胞內通信的手段)及抗增生劑，此等量合在一起對治療該異常細胞生長有效。
抗血管生成劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑，可結合本文所描述化合物用於本文所描述之方法及醫藥組合物中。有用COX-II抑制劑之實例包括CELEBREXTM(塞內昔布(celecoxib))、Bextra(伐地昔布(valdecoxib))、帕雷昔布(paracoxib)、Vioxx(羅非昔布(rofecoxib))及Arcoxia(依他昔布(etoricoxib))。有用基質金屬蛋白酶抑制劑之實例描述於以下文獻中：WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997 年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、大不列顛專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日發佈)、美國專利5,861,510(1999年1月19日發佈)以及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)，所有該等文獻皆以其全文引用之方式併入本文中。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑為具有極小或無抑制MMP-1之活性的彼等者。更佳地為相對於其他基質金屬蛋白酶(亦即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9的彼等者。
與本文所描述化合物組合使用的MMP抑制劑之一些特定實例為AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及以下化合物：3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環戊基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；(2R,3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌 啶-2-甲酸羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-環丁基)-胺基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-4-甲酸羥基醯胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-哌喃-3-甲酸羥基醯胺；(2R,3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-甲基-乙基)-胺基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基-四氫-哌喃-4-基)-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；3-內-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；及3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺醯胺基]-四氫-呋喃-3-甲酸羥基醯胺；以及該等化合物之醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。
VEGF抑制劑，例如舒癌特(sutent)及阿西替尼(axitinib)，亦可與本文所描述化合物組合。VEGF抑制劑描述於以下文獻中(例如)：WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請案PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請)、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5,834,504(1998年11月10日發佈)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5,883,113(1999年3月16日發佈)、美國專利5,886,020(1999年3月23日發佈)、美國專利5,792,783(1998年8月11日授權)、美國專利第US 6,653,308號 (2003年11月25日發佈)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO 98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)及WO 98/02437(1998年1月22日公開)，該等文獻皆以其全文引用之方式併入本文中。一些特定VEGF抑制劑之其他實例為：IM862(Cytran Inc.，Kirkland，Washington，USA)；阿瓦斯汀(Avastin)，Genentech Inc.(South San Francisco，California)之一種抗VEGF單株抗體；及安吉酶(angiozyme)，來自Ribozyme(Boulder，Colorado)及Chiron(Emeryville，California)之一種合成性核糖核酸酶。
ErbB2受體抑制劑，諸如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及單株抗體AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.，The Woodlands，Texas，USA)以及2B-1(Chiron)，可與本文所描述化合物組合投與。此類erbB2抑制劑包括赫賽汀(Herceptin)、2C4及帕妥珠單抗(pertuzumab)。此類erbB2抑制劑包括以下文獻中所描述之彼等者：WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO 95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5,587,458(1996年12月24日發佈)及美國專利5,877,305(1999年3月2日發佈)，該等文獻中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。適用於本文所描述實施例之erbB2受體抑制劑亦描述於美國臨時申請案第60/117,341號(1999年1月27日申請)及美國臨時申請案第60/117,346號(1999年1月27日申請)中，兩案皆以其全文引用之方式併入本文中。其他erbb2受體抑制劑包括TAK-165(Takeda)及GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
各種其他化合物(諸如苯乙烯衍生物)亦已顯示具有酪胺酸激酶抑 制特性，且一些酪胺酸激酶抑制劑已鑑定為erbB2受體抑制劑。最近，五個歐洲專利公開案，亦即EP 0 566 226 A1(1993年10月20日公開)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公開)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公開)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公開)及EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公開)，係關於某些雙環衍生物，特定而言係關於喹唑啉衍生物，其具有由其酪胺酸激酶抑制特性所產生的抗癌特性。此外，世界專利申請案WO 92/20642(1992年11月26日公開)係關於某些雙-單環及雙環芳基及雜芳基化合物，其為適用於抑制異常細胞增殖的酪胺酸激酶抑制劑。世界專利申請案WO96/16960(1996年6月6日公開)、WO 96/09294(1996年3月6日公開)、WO 97/30034(1997年8月21日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)及WO 98/02438(1998年1月22日公開)亦提及經取代之雙環雜芳族衍生物，其為適用於相同目的之酪胺酸激酶抑制劑。提及抗癌化合物之其他專利申請案為世界專利申請案WO00/44728(2000年8月3日公開)、EP 1029853A1(2000年8月23日公開)及WO01/98277(2001年12月12日公開)，該等申請案皆以其全文引用之方式併入本文中。
表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類EGFR抑制劑包括吉非替尼(gefinitib)、埃羅替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)、達可替尼(dacomitinib)、AZD9291、CO1868、EGF816及PF-06747775。EGFR之單株抗體抑制劑(諸如，西妥昔單抗(cetuximab))亦可與本發明化合物組合。
PI3K抑制劑(諸如，PI3K β抑制劑)可與本發明化合物組合投與。
哺乳動物的雷帕黴素靶標(mTOR)抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類mTOR抑制劑包括雷帕黴素類似物及ATP競爭性抑制劑。
c-Met抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類c-Met抑制劑包括 克卓替尼(crizotinib)及ARQ-197。c-Met之單株抗體抑制劑(諸如，METMab)亦可與本發明化合物組合。
CDK抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類CDK抑制劑包括帕博西里(palbociclib)。
MEK抑制劑可與本發明化合物組合投與。此類MEK抑制劑包括曲美替尼(trametinib)及PD-325901。
PARP抑制劑可與本發明化合物組合投與。
JAK抑制劑可與本發明化合物組合投與。
計劃性死亡1蛋白質(PD-1)之拮抗劑可與本發明化合物組合投與。
可與本文所描述化合物一起使用之其他抗增生劑包括法呢基蛋白質轉移酶之抑制劑及受體酪胺酸激酶PDGFr之抑制劑，包括以下美國專利申請案中所揭示及所主張的化合物：09/221946(1998年12月28日申請)；09/454058(1999年12月2日申請)；09/501163(2000年2月9日申請)；09/539930(2000年3月31日申請)；09/202796(1997年5月22日申請)；09/384339(1999年8月26日申請)；及09/383755(1999年8月26日申請)；及以下美國臨時專利申請案中所揭示及所主張的化合物：60/168207(1999年11月30日申請)；60/170119(1999年12月10日申請)；60/177718(2000年1月21日申請)；60/168217(1999年11月30日申請)及60/200834(2000年5月1日申請)。前述專利申請案及臨時專利申請案中之每一者以其全文引用之方式併入本文中。
本文所描述化合物亦可與適用於治療異常細胞生長或癌症之其他藥劑一起使用，該等藥劑包括(但不限於)：能夠增強抗腫瘤免疫反應之藥劑，諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)抗體及能夠阻斷CTLA4之其他藥劑；及抗增生劑，諸如其他法呢基蛋白質轉移酶抑制劑，例如上文「先前技術」章節中所引用之參考文獻中所述的法呢基 蛋白質轉移酶抑制劑。可用於本發明實施例中之特定CTLA4抗體包括美國臨時申請案60/113,647(1998年12月23日申請)中所描述之彼等物，該案以其全文引用之方式併入本文中。
本文所描述化合物可作為單獨療法應用或可涉及一或多種其他抗腫瘤物質，該等抗腫瘤物質例如選自以下各者之彼等物(例如)：有絲分裂抑制劑，例如長春鹼；烷基化劑，例如順鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)及環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物中之一者，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸)；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿德力黴素(adriamycin)及博萊黴素(bleomycin)；酶，例如干擾素；以及抗激素劑，例如諸如諾瓦得士(Nolvadex)(他莫昔芬(tamoxifen))之抗雌激素劑或例如諸如康士得(Casodex)(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)之抗雄激素劑。
本文所描述化合物可單獨或與各種抗癌劑或支援性照護劑中之一或多者組合使用。舉例而言，本文所描述化合物可與細胞毒性劑一起使用，該等細胞毒素劑例如選自由以下各者組成之群的一或多者：喜樹鹼(camptothecin)、伊立替康HCl(irinotecan HCl)(坎普土沙(Camptosar))、艾特咔林(edotecarin)、SU-11248、表柔比星(epirubicin)(艾倫斯(Ellence))、多西他賽(docetaxel)(克癌易(Taxotere))、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、利妥昔單抗(rituximab)(美羅華(Rituxan))、貝伐單抗(bevacizumab)(阿瓦斯汀)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(格列衛(Gleevac))、艾必妥(Erbitux)、吉非替尼(易瑞沙(Iressa))，及其組合。一些實施例亦涵蓋將本文所描述化合物 與激素療法一起使用，該激素療法例如依西美坦(exemestane)(阿諾新(Aromasin))、抑那通(Lupron)、阿那曲唑(anastrozole)(阿麗米克斯(Arimidex))、他莫昔芬檸檬酸鹽(諾瓦得士)、亮丙星(Trelstar)，及其組合。此外，一些實施例提供本文所描述化合物單獨或與一或多種支援性照護產品之組合，例如選自由以下各者組成之群的產品：非格司亭(Filgrastim)(雷普根(Neupogen))、昂丹司瓊(ondansetron)(樞複寧(Zofran))、法安明(Fragmin)、普羅克里特(Procrit)、阿樂喜(Aloxi)、止敏吐(Emend)或其組合。此類聯合治療可以同時、依序或分別給予治療之個別組分的方式實現。
本文所描述化合物可與以下各者一起使用：抗腫瘤劑、烷基化劑、抗代謝物、抗生素、植物源抗腫瘤劑、喜樹鹼衍生物、酪胺酸激酶抑制劑、抗體、干擾素及/或生物反應調節劑。就此而言，以下各者為可與本文所描述化合物一起使用之第二藥劑實例的非限制性清單。
烷基化劑包括(但不限於)氮芥N-氧化物、環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)、白消安(busulfan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、卡波醌(carboquone)、噻替派(thiotepa)、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕茲酮(apaziquone)、布洛利辛(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺、KW-2170、馬磷醯胺(mafosfamide)及二溴衛矛醇(mitolactol)；鉑配位烷基化化合物，包括(但不限於)順鉑、卡鉑、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑或薩特鉑(satrplatin)。
抗代謝物包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、6-巰基嘌呤核 苷、巰基嘌呤、單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合之5-氟尿嘧啶(5-FU)、喃氟啶(tegafur)、UFT、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、依諾他濱(enocitabine)、S-1、吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabin)、5-阿紮胞苷(5-azacitidine)、卡培他濱、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、地西他濱(decitabine)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙炔基胞嘧啶核苷、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羥基脲、TS-1、美法侖、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽、培美曲塞二鈉(disodium premetrexed)、噴司他汀(pentostatin)、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞(raltitrexed)、特瑞平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、阿糖腺苷(vidarabine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)；或(例如)歐洲專利申請案第239362號中所揭示之較佳抗代謝物中之一者，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸。
抗生素包括(但不限於)：阿克拉黴素(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、安納黴素(annamycin)、博萊黴素、道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、依沙黴素(elsamitrucin)、表柔比星、加柔比星(galarubicin)、艾達黴素(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔黴素(nemorubicin)、新抑癌蛋白(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、司他美(stimalamer)、鏈脲菌素(streptozocin)、伐柔比星(valrubicin)或淨司他丁(zinostatin)。
激素療法藥劑例如：依西美坦(阿諾新)、抑那通、阿那曲唑(阿麗米克斯)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)、抗雌激素劑(諸如，他莫昔芬檸檬酸鹽(諾瓦得士)及氟維司群(fulvestrant))、亮丙星、托瑞米芬(toremifene)、雷諾昔酚 (raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、來曲唑(letrozole)(弗隆(Femara))或抗雄激素劑(諸如，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼魯胺(nilutamide)、Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺))，及其組合。
植物源抗腫瘤物質包括(例如)選自有絲分裂抑制劑的彼等物，例如長春鹼、多西他賽(克癌易)及太平洋紫杉醇。
細胞毒性拓撲異構酶抑制劑包括選自由以下各者組成之群的一或多種藥劑：阿克拉黴素、胺萘非特(amonafide)、貝洛替康(belotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、二氟替康(diflomotecan)、伊立替康HCl(坎普土沙)、艾特咔林、表柔比星(艾倫斯)、依託泊苷(etoposide)、依喜替康(exatecan)、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星、匹蒽醌(pixantrone)、盧比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、塔呋泊苷(tafluposide)及拓朴替康(topotecan)，及其組合。
免疫藥物包括干擾素及許多其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a或干擾素γ-n1。其他藥劑包括PF3512676、非格司亭、蘑菇多醣(lentinan)、裂皺菌素(sizofilan)、TheraCys、烏苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、BAM-002、達卡巴嗪(dacarbazine)、達利珠單抗(daclizumab)、地尼介白素(denileukin)、吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、布突默單抗(ibritumomab)、咪喹莫特(imiquimod)、來格司亭(lenograstim)、蘑菇多醣、黑素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、他索那明(tasonermin)、特克金 (tecleukin)、西馬拉欣(thymalasin)、托西莫單抗(tositumomab)、維力金(Virulizin)、Z-100、依帕珠單抗(epratuzumab)、米妥莫單抗(mitumomab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、潘妥莫單抗(pemtumomab)、普羅旺(Provenge)。
生物反應調節劑為調節活有機體之防禦機制或生物反應(諸如，組織細胞之存活、生長或分化)以導引其具有抗腫瘤活性的藥劑。此類藥劑包括雲芝素(krestin)、蘑菇多醣、西索菲蘭(sizofiran)、畢西巴尼(picibanil)或烏苯美司。
其他抗癌劑包括亞利崔托寧(alitretinoin)、阿普林津(ampligen)、阿曲生坦貝瑟羅汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)。波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄安(finasteride)、福莫司汀、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌、1-天冬醯胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、達卡巴嗪、羥基脲、培門冬酶(pegaspargase)、噴司他汀、撻紮羅坦(tazarotne)、TLK-286、萬珂(Velcade)、特羅凱(Tarceva)或維甲酸(tretinoin)。
其他抗血管生成化合物包括阿曲汀(acitretin)、非瑞替尼(fenretinide)、沙立度胺(thalidomide)、唑來膦酸(zoledronic acid)、血管生長抑素、阿匹立定(aplidine)、希倫泰德(cilengtide)、康柏斯達汀A-4(combretastatin A-4)、內皮生長抑素、鹵夫酮(halofuginone)、瑞馬司他(rebimastat)、雷默伏(removab)、雷利米得(Revlimid)、角鯊胺(squalamine)、烏克瑞恩(ukrain)及維他欣(Vitaxin)。
鉑配位化合物包括(但不限於)順鉑、卡鉑、奈達鉑或奧沙利鉑。
喜樹鹼衍生物包括(但不限於)喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康、SN-38、艾特咔林及拓朴替康。
酪胺酸激酶抑制劑包括(例如)易瑞沙及SU5416。
抗體包括(例如)赫賽汀、艾必妥、阿瓦斯汀及利妥昔單抗。
干擾素包括(例如)干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a及干擾素γ-n1。
生物反應調節劑包括調節活有機體之防禦機制或生物反應(諸如，組織細胞之存活、生長或分化)以導引其具有抗腫瘤活性的藥劑。此類藥劑包括(例如)雲芝素、蘑菇多醣、西索菲蘭、畢西巴尼及烏苯美司。
其他抗腫瘤劑包括(例如)米托蒽醌、1-天冬醯胺酶、丙卡巴肼、達卡巴嗪、羥基脲、噴司他汀及維甲酸。此外，RAS靶向癌症治療可與本文所描述化合物組合。
一些實施例亦係關於醫藥組合物，其包含如上文定義之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑之結合。
其他實施例係關於醫藥組合物，其包含將如上文定義之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑混合。
對於上述治療用途，所投與的劑量當然將隨所採用的化合物、投藥模式、所要治療及所指示的病症變化。式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的日劑量可在1mg至1公克範圍內，較佳地在1mg至250mg範圍內，更佳地在1mg至100mg範圍內。
本發明實施例亦涵蓋持續釋放型組合物。
投與本文所描述化合物(下文中稱「活性化合物」)可藉由能夠遞送化合物至作用位點的任何方法來實現。此等方法包括經口途徑、十二指腸內途徑、非經腸注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)、局部及直腸投藥。
活性化合物可作為單獨療法應用或可涉及一或多種其他抗腫瘤物質，彼等抗腫瘤物質例如選自以下各者之彼等物(例如)：有絲分裂抑制劑，例如長春鹼)；烷基化劑，例如順鉑、卡鉑及環磷醯胺；抗代謝物，例如5-氟尿嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷及羥基脲，或例如揭示於歐洲專利申請案第239362號中之較佳抗代謝物中之一者，諸如N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲基-4-側氧基喹唑啉-6-基甲基)-N-甲胺基]-2-噻吩甲醯基)-L-麩胺酸)；生長因子抑制劑；細胞週期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿德力黴素及博萊黴素；酶，例如干擾素；及抗激素劑，例如諸如Nolvadex®(他莫昔芬)之抗雌激素劑，或例如諸如Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺醯基)-2-羥基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙醯苯胺)之抗雄激素劑。此類聯合治療可以同時、依序或分別給予治療之個別組分的方式實現。
醫藥組合物可例如呈適於經口投與之形式(如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、持續釋放型調配物、溶液或懸浮液)；適於非經腸注射之形式(如無菌溶液、懸浮液或乳液)；適於局部投與之形式(如軟膏或乳膏)；或適於直腸投與之形式(如栓劑)。醫藥組合物可呈適於單次投與精確劑量之單位劑型。醫藥組合物將包括習知醫藥載劑或賦形劑及本文中描述為活性成分的化合物。此外，其可包括其他醫學或醫藥劑、載劑、佐劑等。
例示性非經腸投藥形式包括活性化合物於無菌水溶液(例如，丙二醇或右旋糖水溶液)中之溶液或懸浮液。必要時，此類劑型可經適當緩衝。
適合之醫藥載劑包括惰性稀釋劑或填充劑、水及各種有機溶劑。若需要，醫藥組合物可含有其他成分，諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及其類似物。因此，對於經口投藥而言，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)之錠劑可與各種崩解劑(諸如澱粉、海藻酸及某些錯合矽酸鹽) 以及黏合劑(諸如蔗糖、明膠及阿拉伯膠)一起使用。此外，潤滑劑(諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石)常適用於製錠之目的。類似類型之固體組合物亦可以軟及硬填充之明膠膠囊形式使用。因此，較佳材料包括乳糖或牛奶糖及高分子量聚乙二醇。當需要將水性懸浮液或酏劑用於經口投藥時，其中活性化合物可與各種甜味劑或調味劑、著色物或染料、及(若需要)乳化劑或懸浮劑、以及與稀釋劑(諸如，水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)一起組合。
下文提供之實例及製法進一步說明且例示本文所描述化合物及製備該等化合物之方法。本文所描述實施例之範疇無論如何不受以下實例及製法限制。在以下實例中，除非另外說明，否則具有單個對掌性中心的分子以外消旋混合物形式存在。除非另外說明，否則具有兩個或更多個對掌性中心之彼等分子以非對映異構體之外消旋混合物的形式存在。單一對映異構體/非對映異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法獲得。
在所示實例中，在基於HPLC之層析純化期間，間或由於移動相添加劑而分離出鹽形式。在此等情況下，分離出鹽(諸如，甲酸鹽、三氟乙酸鹽及乙酸鹽)，且在無進一步處理之情況下加以測試。應認識到，一般技術者將能夠藉由標準方法(諸如使用離子交換管柱，或使用弱鹼水溶液進行簡單的鹼萃取)獲得游離鹼形式。
一般而言，本文所描述化合物可藉由化學技術中已知的方法製備，尤其根據本文所含之描述製備。用於製備本文所描述化合物之某些方法作為實施例之其他特徵提供且於下文提供的反應流程中及實驗章節中說明。
除非另外說明，否則流程A及B中之變數具有如本文所定義之相同含義。
流程A：
如流程A中所例示，在適合之鹼(諸如，DIPEA、NaH、K2CO3或CsF)存在下在適合之溶劑(諸如DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中，使嘧啶A-1與胺A-2進行氯置換，得到A-3。在此項技術中已知的脫甲基化條件下用含碘化鈉及TMS-Cl之乙腈處理A-3，得到A-4。或者，如流程A中所例示，使胍A-5及丙二酸酯A-6縮合，得到A-4。用氯化試劑(諸如，POCl3)處理A-4，得到A-7。在適合之鹼(NaH、NaHMDS、KHMDS、LiHMDS、K2CO3、TBAF、TMAF、DIPEA或 2,6-二甲基吡啶)存在下在適合之溶劑(諸如，DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中，使A-7與胺或醇A-8進行選擇性氯置換，得到A-9。在文獻中已知之鈴木交叉偶聯(Suzuki cross-coupling)條件下，用硼酸或硼酸酯處理A-9，得到A-10。A-10之N-Boc基可在酸性條件(諸如，HCl或TFA)下脫保護且所得胺可經受醯胺、胺基甲酸酯、脲、磺醯胺或N-烷基形成，得到式(I)。醯胺形成可在適合之鹼(諸如DIPEA、TEA)及適當羧酸存在下使用適合之醯胺偶聯劑(諸如，CDI、EDCI、HATU)實現。胺基甲酸酯形成可在適合之鹼(諸如，DIPEA或TEA)存在下使用適當氯甲酸酯實現或在雙(五氟苯基)碳酸酯、CDI、光氣或三光氣及適合之鹼(諸如，DIPEA或TEA)存在下使用適當醇實現。脲形成可藉由在適合之鹼(諸如TEA)存在下或在CDI、三光氣或光氣存在下使用適當異氰酸酯，及在適合之鹼(諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉或TEA)存在下使用適當胺實現。磺醯胺形成可在適合之鹼(諸如，DIPEA或TEA)存在下使用磺醯氯實現。此等胺官能化可在鈴木交叉偶聯步驟之前(用A-9)或之後(用A-10)進行。
流程B：
如流程B中所例示，在適合之鹼(諸如，DIPEA、NaH、NaHCO3、K2CO3或CsF)存在下在適合之溶劑(諸如，DMSO、乙腈、NMP、THF或DMF)中，使三嗪B-1與胺A-2進行氯置換，得到B-2。在適合之鹼(NaH、NaHCO3、DIPEA、CsF或2,6-二甲基吡啶)存在下在適合之溶劑(諸如，乙腈、THF、DMF、NMP、DMSO)中，使B-2與胺A-8進行選擇性氯置換，得到B-3。或者，在適合之鹼(諸如，NaH、NaHCO3、DIPEA、CsF或2,6-二甲基吡啶)存在下在適合之溶劑(諸 如，乙腈、DMSO、NMP、THF或DMF)中，使B-1與胺A-8進行氯置換，得到B-4。在適合之鹼(NaH、NaHCO3、DIPEA、CsF或2,6-二甲基吡啶)存在下在適合之溶劑(諸如，乙腈、THF、DMF、NMP、DMSO)中，使B-4與胺A-2進行選擇性氯置換，得到B-3。在文獻中已知之鈴木交叉偶聯條件下，用硼酸或硼酸酯處理B-3，得到B-5。B-5之N-Boc基可如流程A中所描述脫保護且所得胺經受如上所描述之醯胺、胺基甲酸酯、脲、磺醯胺或N-烷基形成條件，得到B-6。此等胺官能化可在鈴木交叉偶聯步驟之前(用B-3)或之後(用B-6)進行。
實例
實例1(流程A)：製備[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮
步驟1：製備(3S)-3-{[6-氯-5-氟-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使製劑1,4-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)嗎啉(2.00g，7.93mmol)、四甲基氟化銨(813mg，8.73mmol)及(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2.23g，10.3mmol)之產物在氮氣下懸浮於NMP(13.9mL)及二異丙基乙胺(2.71mL，15.9mmol)中，並在70℃下加熱黃色混合物18小時。使混合物冷卻至室溫，用水(20mL)稀釋並用EtOAc(3×15mL)萃取。用鹽水(2×25mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠(20%至50% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈泡沫狀白色固體之標題化合物(2.54g，74%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 6.91(s，1 H),4.76(t，J=5.9Hz，1 H)，3.80-3.59(m，7 H)，3.57-3.46(m，5 H)，3.42-3.27(m，2 H)，2.37-2.27(m，1 H)，2.18-2.08(m，1 H)，1.40(s，9 H)；C18H27ClFN5O4之m/z(APCI+)為432.2(M+H)+。
步驟2：製備(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使(3S)-3-{[6-氯-5-氟-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(572mg，1.32mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺(381mg，1.72mmol)及3M碳酸鉀水溶液(1.77mL)懸浮於1,4-二噁烷(13.2mL)中。將氬氣鼓泡至混合物中， 添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(96.9mg，0.132mmol)，密封反應容器並在微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。使反應混合物分配於二氯甲烷與1M氯化銨水溶液之間。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(26mL)及異丙醇(13mL)中，並在60℃水浴中在旋轉式蒸發器上移除溶劑直至蒸餾出大部分二氯甲烷(在非真空條件下)。自加熱浴移出燒瓶，並使其冷卻至室溫。使所得懸浮液冷卻至0℃，過濾並用冷的異丙醇洗滌。將沈澱物置於50℃真空烘箱中直至獲得恆重，得到呈蓬鬆灰白色固體之標題化合物(429mg，66%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.77(s，2 H)，6.74(s，2 H)，6.50(s，1 H)，4.73(t，J=5.8Hz，1 H)，3.82(d，J=11.3Hz，1 H)，3.80-3.74(m，1 H)，3.74-3.69(m，1 H)，3.69-3.64(m，4 H)，3.64-3.57(m，4 H)，3.52(d，J=11.5Hz，1 H)，3.45-3.37(m，1 H)，3.37-3.27(m，1 H)，2.44-2.34(m，1 H)，2.15(ddd，J=12.9，8.0，6.4Hz，1 H)，1.41(s,9 H)；C22H31FN8O4之m/z(APCI+)為491.2(M+H)+。
步驟3：製備[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇三鹽酸鹽
將含鹽酸之1,4-二噁烷(4.33mL，4M)添加至(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(425mg，0.866mmol)於EtOAc(4.33mL)中之懸浮液。18小時 後，將反應混合物用甲苯稀釋並藉由旋轉蒸發濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中並藉由旋轉蒸發濃縮，得到直接用於下一步驟中之呈灰白色固體之標題化合物(455mg，>99%)。
步驟4：製備[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-基](1-氟環丙基)甲酮
將[(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇三鹽酸鹽(144mg，0.216mmol)懸浮於DCM(4.32mL)中並逐滴添加二異丙基乙胺(140mg，1.08mmol)，隨後逐滴添加1-氟環丙烷羧酸(27.0mg，0.259mmol)。使反應混合物冷卻至-30℃，並添加HOBt(35mg，0.259mmol)，隨後添加EDCI(49.7mg，0.259mmol)。攪拌反應混合物10分鐘並使其升溫至室溫。3小時後，在減壓下濃縮反應混合物並藉由製備性HPLC(Waters Xbridge C18，30×250mm，5μm粒徑；管柱溫度60℃，溶劑A：具有0.1%乙酸之水，溶劑B：具有0.1%乙酸之乙腈，梯度：0% B 5分鐘，0%至20% B 5至25分鐘，95% B 25至30分鐘；流動速率8mL/min)純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(52.9mg，51%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.78(s，2 H)，6.74(s，2 H)，6.60(s，1 H)，4.78(t，J=5.8Hz，1 H)，3.87-3.75(m，4 H)，3.71-3.57(m，10 H)，2.27- 2.16(m，1 H)，1.28-1.11(m，4 H)；C21H26F2N8O3之m/z(APCI+)為477.2(M+H)+。
實例2(流程A)：製備(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯
將雙(全氟苯基)碳酸鹽(375mg，0.951mmol)添加至2,2-二氟乙-1-醇(85.1mg，1.04mmol)及三乙胺(105mg，1.04mmol)於四氫呋喃(4.32mL)中之溶液中。1.75小時後，將此溶液逐滴添加至實例1步驟3之產物([(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇三鹽酸鹽)(432.0mg，0.864mmol)及三乙胺(440mg，4.32mmol)於二氯甲烷(17.3mL)及異丙醇(1.73mL)中之懸浮液中。45小時後，過濾反應混合物並用異丙醇洗滌。將沈澱物懸浮於具有三氟乙酸(0.200mL，2.61mmol)之二氯甲烷及MeOH中。添加矽膠並藉由旋轉蒸發將混合物濃縮至乾燥。藉由矽膠層析法使用(含7M氨之MeOH)於二氯甲烷(0%至10%)中之梯度溶離來純化此物質，得到呈灰白色固體之標題化合物(223mg，52%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d 6)δ 8.77(s，2 H)，6.74(s，2 H)，6.58(s，1 H)，6.17(tt，J=54.8，2.9Hz，1 H)，4.77(t，J=5.7Hz,1 H)，4.27(td，J=15.1，3.1Hz，2 H)，3.91(d，J=11.6Hz，1 H)，3.81-3.72(m，2 H)，3.70-3.64(m，4 H)，3.64-3.60(m，5 H)，3.55-3.38(m，2 H)，2.47-2.38(m，1 H)，2.20(dt，J=13.5，7.0Hz，1 H)；C20H25F3N8O4之m/z(APCI+)為499.1(M+H)+；[α]D 21=+8.3°(c=0.3，DMSO-d6)。
實例3(流程A)：製備(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-[(膦醯氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯
在0℃下向懸浮於乙腈(3mL)中之(3S)-3-{[2'-胺基-5-氟-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸2,2-二氟乙酯(240mg，0.48mmol)之懸浮液中添加焦磷醯氯(618mg，2.41mmol)。攪拌混合物1小時。在快速攪拌的同時添加冰，且使混合物升溫至室溫。在減壓下移除溶劑並藉由製備性HPLC(Waters Xbridge C18，30×250mm，5μm粒徑；管柱溫度60℃，溶劑A：具有0.1%乙酸之水，溶劑B：具有0.1%乙酸之乙腈，梯度：0% B 5分鐘，0%至20% B 5至25分鐘，95% B 25至30分鐘；流動速率8mL/min)純化殘餘物並凍乾，得到184mg(66%)呈白色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz，80℃，CD 3OD)δ 8.69(s，2 H)，6.94-6.88(m，1 H)，6.73(s，2 H)，6.24-5.95(m，1 H)，4.24-4.11(m，4 H)，3.87-3.85(m，1 H)，3.60-3.49(m，6 H)，3.44-3.30(m，3 H)，2.19-2.08(m，1 H)；C20H26F3N8O7P之m/z(ESI+)為578.8(M+H)+。
實例4、5及6(流程A)：製備3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯(外消旋體及對映異構體)
步驟1：製備3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向含有於NMP(11mL)中之4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基)-嗎啉(550mg，2.34mmol)及製備5之產物3-胺基-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(824mg，3.58mmol)之小瓶中添加2,6-二甲基吡啶(0.88mL，7.05mmol)。在110℃下加熱混合物8天。經由反相HPLC(管柱：XBridgeC18 30×250mm，在60℃下用0%至35%的具有0.1% AcOH之H2O至具有0.1% AcOH之CH3CN溶離25分鐘)純化粗產物，得到標題化合物(268mg，27%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.28(br s，1 H)，5.98(s，1 H)，4.27-4.14(m，1 H)，3.82-3.76(m，1 H)，3.74-3.68 (m，1 H)，3.66-3.56(m，8 H)，3.25-3.16(m，1 H)，3.04-2.92(m，2 H)，2.00-1.91(m，1 H)，1.81-1.58(m，2 H)，1.52-1.43(m，1 H)，1.43-1.37(m，1 H)，1.30(s，9 H)；C19H30ClN5O4之m/z(APCI+)為428.2(M+H)+。
步驟2：製備3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
向3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(265mg，0.62mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺(178mg，0.806mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中之溶液中添加1M Na2CO3水溶液(1.9mL)，並將氮氣鼓泡通過懸浮液持續幾分鐘，之後添加PdCl2(dppf)-DCM(37mg，0.453mmol)。在微波反應器中，在120℃下加熱反應混合物30分鐘。經由無針筒濾器直接過濾混合物並濃縮。藉由矽膠層析法使用0%至10%於DCM中之MeOH之梯度純化粗物質，得到呈淡棕色固體之標題化合物(250mg，83%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 8.73(s，2 H)，6.61(br s，2 H)，6.32(s，1 H)，5.95(s，1 H)，4.30-4.14(m，1 H)，3.79(s，2 H)3.68(s，8 H)3.63-3.53(m，1 H)，3.27(d，J=13.5Hz，1 H)，2.12-2.00(m，1 H)，1.89-1.60(m，3 H)，1.55-1.43(m，1 H)， 1.31(s，9 H)；C23H34N8O4之m/z(APCI+)為487.3(M+H)+。
步驟3：製備(3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}哌啶-3-基)甲醇鹽酸鹽
在0℃下，向3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(247mg，0.507mmol)於MeOH(2.4mL)中之溶液添加含4N HCl之1,4-二噁烷(2.53mL，10.1mmol)，並在室溫下攪拌反應物2小時。用甲苯稀釋混合物並濃縮。再次經由甲苯濃縮殘餘物，得到272.5mg(>99%)呈黃色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 9.38(br s，1 H)，8.72(s，2 H)，8.63(br s，1 H)，7.43(br s，1 H)，6.48(s，1 H)，3.94(d，J=12.6Hz，1 H)，3.85(d，J=11.0Hz，1 H)，3.76-3.65(m，9 H)，3.22-3.11(m，1 H)，3.10-2.99(m，1 H)，2.94-2.80(m，1 H)，2.35-2.23(m，1 H)，1.98-1.81(m，1 H)，1.78-1.64(m，2 H)；C18H26N8O2之m/z(APCI+)為387.3(M+H)+。
步驟4：製備3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸甲酯
在0℃下，向(3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}哌啶-3-基)甲醇鹽酸鹽(66.2mg，0.134mmol)於乾燥DCM(5mL)中之經攪拌淡黃色懸浮液中添加TEA(0.11mL，0.801mmol)，隨後添加氯甲酸甲酯(13.2mg，0.140mmol)於乾燥DCM(1mL)中之溶液。在0℃至10℃下攪拌所得混合物40分鐘。將混合物用水(2mL)洗滌，用10% iPrOH/DCM(3×)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮並經由反相HPLC(管柱：XBridge C18 30×250mm，在60℃下用0%至25%的具有0.1%AcOH之H2O與具有0.1% AcOH之CH3CN溶離25分鐘)純化，得到42.7mg(72%)實例4，呈白色固體之外消旋標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 8.74(s，2 H)，6.60(s，2 H)，6.33(s，1 H)，5.95(s，1 H)，4.04(d，J=13.3Hz，1 H)，3.84-3.77(m，1 H)，3.74(s，1 H)，3.73-3.65(m，8 H)，3.56(d，J=13.4Hz，2 H)，3.52(s，3 H)，3.50-3.46(m，1 H)，3.24-3.15(m，1 H)，2.11-2.01(m，1 H)，1.82-1.72(m，1 H)，1.71-1.57(m，1 H)，1.57-1.46(m，1 H)；C20H28N8O4之m/z(APCI+)為445.3(M+H)+。藉由對掌性SFC(管柱：Whelk-O1(S,S)4.6×100mm 5μ，用含30% CO2之MeOH在120巴下溶離；流動速率4mL/min)進一步純化該外消旋物質(實例4)，得到呈白色固體之實例5(滯留時間2.56分鐘)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 8.74(s，2 H)，6.61(br s，2 H)，6.34(s，1 H)，5.96(br s，1 H)，4.48(br s，1 H)，4.04(d，J=13.5Hz，1 H)，3.85-3.77(m，1 H)，3.77-3.63(m，9 H)，3.60-3.46(m，5 H)，3.26-3.14(m，1 H)，2.05(br s，1 H)，1.83-1.72(m，1 H)，1.64(br s，1 H)，1.54(br s，1 H)；C20H28N8O4之m/z(APCI+)為445.3(M+H)+；[α]D 22=-15.6°(c=0.1，MeOH)；及呈白色固體之實例6(滯留時間3.19分鐘)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 8.74(s，2 H)，6.61(br s,2 H)，6.34(s，1 H)，5.96(br s，1 H)，4.48(t，J=5.3Hz，1 H)，4.04(d，J=13.3Hz，1 H)，3.85-3.72(m，2 H)，3.72-3.62(m，8 H)，3.61-3.46(m，5 H)，3.25-3.13(m，1 H)，2.12-2.00(m，1 H)，1.83-1.71(m，1 H)，1.71-1.58(m，1H)，1.58-1.45(m，1 H)；C20H28N8O4之m/z(APCI+)為445.3(M+H)+；[α]D 22=+13.2°(c=0.1，MeOH)。
實例7、8及9(流程A)：製備3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(外消旋體及對映異構體)
步驟1：製備3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將製備4之產物3-乙烯基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(661mg，3.10mmol)及4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(725mg，3.10mmol)在氮氣下溶解於THF(20mL)中並使其冷卻至0℃。逐份添加氫化鈉(於礦物油中之60%分散液，146mg，3.66mmol)並在氮氣下將容器裝配有回流冷凝器。使反應混合物升溫至室溫並在回流下加熱以產生橙色溶液。23小時後，使混合物冷卻至0℃，用飽和氯化銨水溶液(6mL)淬滅並使其升溫至室溫。向混合物添加鹽水(15mL)及EtOAc(15mL)並分離各層。用EtOAc(2×15mL)萃取水相，並將經合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析法(0%至25% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈白色泡沫之標題化合物(1.12g，88%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δ 6.22(dd，J=17.6，11.0Hz，1 H)，6.14(s，1 H)，5.28-5.19(m，2 H)，3.86(d，J=12.4Hz，1 H)，3.71-3.61(m，9 H)，3.42-3.35(m，2 H)，2.31-2.21(m，1 H)，1.41(s，9 H)；C19H27ClN4O4之m/z(APCI+)為311.1(M+H-BOC)+。
步驟2：製備3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-3-乙烯基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.12g，2.73mmol)溶解於水(2.5mL)、丙酮(25mL)及2,6-二甲基吡啶(0.64mL)中。添加N-甲基-嗎啉N-氧化物(479mg，4.09mmol)，隨後添加OSO4(2.5wt%於第三丁醇中，0.554mL，0.0545mmol)，並在室溫下攪拌混合物16小時。一次性添加苯基碘二乙酸酯(1.33g，4.09mmol)並攪拌混合物4.5小時，之後用飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)淬滅該反應。攪拌反應混合物10分鐘，之後添加水(20mL)並用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。用鹽水(30mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗殘餘物溶解於MeOH(25mL)中，使其冷卻至0℃並以數份添加硼氫化鈉(516mg，13.6mmol)。1小時後，添加飽和氯化銨水溶液並用EtOAc(3×25mL)萃取混合物。用鹽水(2×25mL)洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(25%至100% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈白色泡沫之標題化合物(1.06g，94%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.06(s，1 H)，4.07-3.91(m，2 H)，3.87-3.64(m，10 H)，3.54-3.40(m，2 H)，2.43-2.34(m，1 H)，2.28-2.18(m，1 H)，1.45(s，9H)；C18H27ClN4O5之m/z(APCI+)為415.1(M+H)+。
步驟3：製備3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]氧基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(385mg，0.928mmol)於飽和碳酸鈉水溶液(0.7mL)及1,4-二噁烷(3mL)中之溶液添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺(369mg，1.67mmol)及PdCl2(dppf)-DCM(75.8mg，0.928mmol)，用1,4-二噁烷(4mL)沖洗。用氮氣鼓泡反應混合物並在微波反應器中在120℃下加熱45分鐘。將混合物用鹽水稀釋，用EtOAc(3×5mL)萃取並用鹽水洗滌經合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到實例7(外消旋標題化合物)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.88(s，2 H)，6.73(s，2 H)，6.49(s，1 H)，4.82-4.77(m，1 H)，4.03-3.95(m，2 H)，3.84-3.62(m，10 H)，3.43-3.33(m，2 H)，2.44-2.35(m，1 H)，2.34-2.24(m，1 H)，1.41(s，9 H)。藉由對掌性製備性SFC(SFC/Phenomenex Lux Cellulose-1 250×21.2mm管柱，用10% MeOH，在120巴下；流動速率100mL/min)純化並分離粗產物，得到130mg(30%)呈白色固體之實例8(滯留時間1.64分鐘)：1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.88(s，2 H)，6.73(s，2 H)，6.49(s，1 H)，4.82-4.77(m，1 H)，4.03-3.95(m，2 H)，3.84-3.62(m，10 H)，3.43-3.33(m，2 H)，2.44-2.35(m，1 H)，2.34-2.24(m，1 H)，1.41(s，9 H)；C22H31N7O5 之m/z(APCI+)為474.1(M+H)+及122mg(28%)呈白色固體之實例9(滯留時間1.89分鐘)：1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.88(s，2 H)，6.73(s，2 H)，6.49(s，1 H)4.82-4.77(m，1 H)，4.03-3.95(m，2 H)，3.84-3.62(m，10 H)，3.43-3.33(m，2 H)，2.44-2.35(m，1 H)，2.34-2.24(m，1 H)，1.41(s，9 H)；C22H31N7O5之m/z(APCI+)為474.1(M+H)+。
實例10(流程A)：製備(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(3S)-3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(117mg，0.50mmol)、N-甲基吡咯啶酮(2.50mL)、二異丙基乙胺(0.261mL，1.50mmol)及(3S)-3-胺基- 3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(108mg，0.50mmol)在反應容器中組合並密封該容器。在130℃下加熱反應混合物5天。冷卻至室溫後，將反應混合物逐滴添加至冰冷的水中。過濾所得懸浮液並將沈澱物溶解於二氯甲烷及乙醇之混合物中。藉由旋轉蒸發將此混合物濃縮至乾燥，並藉由矽膠層析法使用(含20%乙醇之EtOAc)於庚烷(25%至50%)中之梯度溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(68mg，30%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.28(d，J=14.2Hz，1 H)，5.88(s，1 H)，5.07-4.79(m，1 H)，3.93-3.65(m，2 H)，3.65-3.53(m，9 H)，3.50-3.34(m，1 H)，2.17(br s，1 H)，2.13-2.02(m，1 H)，1.38(d，J=5.3Hz，9 H)；C18H28ClN5O4之m/z(APCI+)為414.1(M+H)+。
步驟2：製備(3S)-3-{[2'-胺基-2-(嗎啉-4-基)-4,5'-二嘧啶-6-基]胺基}-3-(1-羥乙基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S)-3-{[6-氯-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(20.5mg，0.0495mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)中並添加碳酸氫鈉(20.8mg，0.248mmol)。使反應混合物冷卻至0℃並添加戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(25.7mg，0.0594mmol)，且攪拌混合物2小時。添加額外部分戴斯-馬丁高碘烷(5.00mg，0.012mmol)並 攪拌該反應物另外50分鐘。添加飽和亞硫酸鈉水溶液並分離各層。用DCM(3×1mL)萃取水相，且經Na2SO4乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。用THF(0.5mL)稀釋殘餘物，使其冷卻至-78℃，並以兩份(間隔1.5小時)添加含3M甲基溴化鎂之乙醚(32μL，0.096mmol)，並攪拌混合物40分鐘。添加氯化銨飽和水溶液(0.5mL)及MeOH(0.5mL)，並用EtOAc(3×1mL)萃取混合物。經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。將殘餘物溶解於1,4-二噁烷(0.6mL)中，並添加5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-嘧啶-2-基胺(15.2mg，0.0687mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(3.21mg，0.00393mmol)及1M碳酸鈉水溶液(13.0mg，0.123mmol)。用氮氣鼓泡反應混合物並在微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並用EtOAc(3×1mL)萃取。經硫酸鎂乾燥合併之有機相，過濾並濃縮。藉由製備性HPLC(Waters Xbridge C18，30×250mm，5μm粒徑；管柱溫度60℃，溶劑A：具有0.1%乙酸之水，溶劑B：具有0.1%乙酸之乙腈，梯度：0% B 5分鐘，0%至20% B 5至25分鐘，95% B 25至30分鐘；流動速率8mL/min)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(7.1mg，30%)(非對映異構體之7：3混合物)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 8.73(br s，2 H)，6.78-6.65(m，3 H)，6.32-6.23(m，1 H)，5.16-4.86(m，1 H)，4.46-4.22(m，1 H)，3.73-3.48(m，10 H)，3.41-3.27(m，2 H)，2.24-1.97(m，2 H)，1.42-1.33(m，9 H)，1.10-1.00(m，3 H)；C23H34N8O4之m/z(APCI+)為487.3(M+H)+。
實例11(流程B)：製備(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯
步驟1：製備2,4-二氯-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(6000mg，32.54mmol)於DCM(60mL)中之白色懸浮液中添加1M NaHCO3水溶液(65.1mL，65.1mmol)。在0℃下，逐滴添加含嗎啉(2830mg，32.5mmol)之DCM(20mL)，並攪拌混合物1小時。用DCM(20mL×3)萃取反應混合物，用鹽水(50mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法用6：1之石油醚/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(4500mg，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 3.91-3.85(m,4 H),3.77-3.73(m,4 H)。
步驟2：製備(3S)-3-{[4-氯-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將2,4-二氯-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪(2500mg，10.64mmol)、NaHCO3(2680mg，31.9mmol)及(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(2760mg，12.8mmol)於MeCN(20mL)中之溶液在10℃下攪拌42小時。將反應混合物用水(20mL)稀釋並用DCM(50mL×4)萃取。濃縮經合併之有機層並藉由矽膠層析法用1：1之石油醚/EtOAc溶離來純化殘餘物，得到呈白色固體之標題化合物(2500mg，57%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.61-5.54(m，1 H)，4.15-4.05(comp，11 H)，3.58-3.46(m，4 H)，2.20-2.17(m，2 H)，1.46(s，9 H)。
步驟3：製備(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在氮氣下，向(3S)-3-{[4-氯-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(300mg，0.723mmol)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)嘧啶-2-胺(208mg，0.940mmol)以 及Na2CO3(230mg，2.17mmol)於1,4-二噁烷(6mL)及水(1mL)中之混合物添加Pd(dppf)Cl2-DCM(52.9mg，0.0723mmol)。密封混合物並在微波反應器中在120℃下攪拌45分鐘。濃縮混合物並藉由矽膠層析法用20：1之EtOAc/MeOH溶離來純化殘餘物，得到呈灰白色固體之標題化合物(207mg，61%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.00(s，2 H)，7.35-7.24(m，3 H)，5.01-4.96(m，1 H)，3.78-3.65(m，12 H)，3.60-3.42(m，2 H)，2.24-2.07(m，2 H)，1.37(s，9 H)；C21H31N9O4之m/z(ESI+)為474.1(M+H)+。
步驟4：製備[(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇鹽酸鹽
在0℃下，向(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(557mg，1.18mmol)於DCM(15mL)中之經攪拌黃色溶液添加HCl(g)/EtOAc(30mL，6N)，且在15℃下攪拌該溶液3小時。濃縮反應混合物並凍乾，得到呈黃色固體之標題化合物(550mg，>99%)。此物質不經進一步純化即用於下一步驟中。C16H23N9O2之m/z(ESI+)為374.0(M+H)+。
步驟5：製備(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸甲酯
在15℃下，向[(3S)-3-{[4-(2-胺基嘧啶-5-基)-6-(嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]胺基}吡咯啶-3-基]甲醇鹽酸鹽(60mg，0.15mmol)於DCM(3mL)中之無色溶液添加TEA(71.8mg，0.709mmol)。使混合物冷卻至0℃並添加氯甲酸甲酯(13.4mg，0.142mmol)。使混合物升溫至室溫並持續攪拌20分鐘。濃縮混合物得到淡黃色固體，藉由製備性HPLC(管柱Luna C18 150×25 5μ，用10%至30%之B與A溶離；B：乙腈，A：含0.225%甲酸之水；流動速率35mL/min)純化該淡黃色固體，得到呈白色固體之標題化合物(18mg，29%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.99(s，2 H)，7.36-7.23(m，3 H)，4.98(br s，1 H)，3.75-3.56(m，12 H)，3.53(s，3 H)，3.49-3.41(m，2 H)，2.32-2.31(m，1 H)，2.13-2.12(m，1 H)；C18H25N9O4之m/z(ESI+)為432.2(M+H)+。
製備1：製備4-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)嗎啉
步驟1：製備5-氟-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4,6-二醇
將鈉金屬(9.68g，421mmol)切成小片並以數份添加至無水EtOH (300mL)。在所有鈉都溶解後，在10℃下將嗎啉-4-羧脒硫酸鹽(30g，168mmol)及氟丙二酸二乙酯(30g，168mmol)添加至該混合物。在20℃下，攪拌所得白色懸浮液10分鐘，並接著在回流下加熱12小時。在減壓下濃縮所得紫色懸浮液，並添加水(150mL)。在10℃下用6N HCl(60mL)處理該溶液，獲得約為4之pH。藉由過濾收集所得黃色沈澱物，用水(40mL×2)洗滌，並將黃色濾餅在紅外燈下乾燥12小時，得到34g(94%)呈黃色固體之標題化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 3.65-3.57(m，4 H)3.53-3.46(m，4 H)；C8H10FN3O3之m/z(APCI-)為214.1(M-H)-。
步驟2：製備4-(4,6-二氯-5-氟嘧啶-2-基)嗎啉
將5-氟-2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4,6-二醇(34g，158mmol)於氧氯化磷(400mL)中之懸浮液在回流下加熱6小時。使所得黑色溶液冷卻至20℃並在減壓下濃縮。用4N NaOH水溶液(100mL)處理殘餘物，獲得約為8之pH。用DCM(250mL×3)萃取混合物，用鹽水(60mL)洗滌經合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到黃色固體。藉由矽膠管柱層析法用10：1之石油醚/EtOAc溶離來純化粗產物，獲得呈黃色固體之標題化合物(23g，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.71-3.60(m,8 H)。
製備2：製備(3S)-4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉：
步驟1：製備(3S)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉
在密封燒瓶中，將(S)-3-甲基嗎啉(4.86g，48.0mmol)、2-氯-4,6-二甲氧基嘧啶(6.98g，40mmol)及DIPEA(8.36mL，48.0mmol)於DMSO(40mL)中之溶液在100℃下加熱22小時，且接著使其冷卻至室溫。將反應混合物置於冰浴中，並逐滴添加水(120mL)。傾析混合物並將膠狀沈澱物溶解於EtOAc中。用鹽水洗滌EtOAc溶液，經MgSO4乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物(8.58g，90%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 5.40(s，1 H)，4.69(qd，J=6.8，3.1Hz，1 H)，4.33(dd，J=13.7，2.9Hz，1 H)，4.01-3.93(m，1 H)，3,86(s，6 H)，3.78-3.73(m，1 H)，3.73-3.66(m，1 H)，3.54(ddd，J=12.2，11.4，3.1Hz，1 H)，3.25(ddd，J=13.5，12.4，3.8Hz，1 H)，1.29(d，J=6.8Hz，3 H)；C11H17N3O3之m/z(APCI+)為240.0(M+H)+。
步驟2：製備2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4,6-二醇
將(3S)-4-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉(6.3g，26.3mmol)溶解於MeCN(88mL)中。將氬氣鼓泡至溶液中並添加碘化鈉(11.8g，79.0mmol)及TMS-Cl(10.3mL，79.0mmol)。將反應物在回流下加熱2小時，並使其冷卻至室溫。添加水(50mL)及亞硫酸氫鈉(2.74g，26.3mmol)。藉由旋轉蒸發移除MeCN並過濾所得漿料。將沈澱物懸浮於乙醇中並藉由旋轉蒸發濃縮至乾燥，得到標題化合物(3.81g， 68%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 10.61(br s，2 H)，4.80(br s，1 H)，4.40(d，J=5.9Hz，1 H)，3.98(d，J=12.7Hz，1 H)，3.85(dd，J=11.3，3.5Hz，1 H)，3.68-3.62(m，1 H)，3.56-3.50(m，1 H)，3.38(td，J=11.8，3.0Hz，1 H)，3.16-3.04(m，1 H)，1.16(d，J=6.7Hz，3 H)。
步驟3：製備(3S)-4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-3-甲基嗎啉
將2-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]嘧啶-4,6-二醇(4.06g，19.2mmol)懸浮於MeCN(38.4mL)中並添加氧氯化磷(14.3mL，154mmol)。將反應混合物在密封小瓶中加熱2小時且接著藉由旋轉蒸發濃縮。在攪拌下，逐滴添加MeCN及水(10mL)之1：1混合物，保持溫度低於40℃。添加額外水(20mL)並藉由旋轉蒸發移除MeCN。使所得漿料冷卻至0℃並藉由過濾收集固體。將所得固體溶解於二氯甲烷中，經Na2SO4乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發濃縮，得到標題化合物(4.38g，92%)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 6.56(s，1 H)，4.68(qd，J=6.8，3.1Hz，1 H)，4.33(dd，J=13.7，2.9Hz，1 H)，3.97(dd，J=11.5，3.7Hz，1 H)，3.79-3.73(m，1 H)，3.69-3.64(m，1 H)，3.51(td，J=11.9，3.0Hz，1 H)，3.30(ddd，J=13.6，12.4，3.8Hz，1 H)，1.32(d，J=6.5Hz，3 H)；C9H11Cl2N3O之m/z(APCI+)為247.9(M+H)+。
製備3：製備(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
步驟1：製備(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯半-(+)-O,O'-二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽
將3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1g，4.62mmol)及(+)-O,O'-二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸(893mg，2.31mmol)之混合物懸浮於異丙醇(5mL)中，並超聲處理混合物直至大部分溶解。在65℃下加熱所得懸浮液幾分鐘並再次用超聲處理，得到均質混合物。在65℃下加熱淡黃色溶液。在約5分鐘後，混合物變成白色懸浮液，並在65℃至70℃下攪拌18小時。使懸浮液在1小時內冷卻至室溫。過濾懸浮液，用小體積異丙醇沖洗固體，並在真空烘箱中在50℃下乾燥1小時，得到呈白色固體之標題化合物(773mg，41%)。1H NMR(400MHz，D2O)δ 8.05(d，J=7.8Hz，2 H)，7.43(d，J=8.1Hz，2 H)，5.71(s，1 H)，3.78(s，2 H)，3.64-3.52(m，4 H)，2.46(s，3 H)，2.28-2.13(m，2 H)，1.49(s，9 H)。
步驟2：製備(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(3S)-3-胺基-3-(羥甲基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯半-(+)-O,O'-二-對-甲苯甲醯基-D-酒石酸鹽(1g，2.44mmol)懸浮於水(5mL)及EtOAc(5mL)中。在冰浴中冷卻混合物並逐滴添加6N HCl(0.41mL，2.44mmol)。在0℃攪拌所得雙相混合物1小時。分離各層並用EtOAc(1×) 洗滌水層。使水層冷卻至0℃，用3M NaOH水溶液(0.814mL，2.44mmol)處理並在0℃下攪拌1小時。凍乾混合物，將所得固體懸浮於EtOH中，並在室溫下攪拌混合物4小時。過濾混合物並用EtOH沖洗固體。在減壓下濃縮濾過物，得到呈白色固體之標題化合物(514mg，97%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 4.48(br s，1 H)，3.45-3.25(m，4 H)，3.21(d，J=10.8Hz，1 H)，2.95(d，J=10.8Hz，1 H)，1.81(td，J=8.3，12.3Hz，1 H)，1.58-1.45(m，3 H)，1.41(s，9 H)。
製備4：製備3-乙烯基-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯：
在氮氣下，將1-N-Boc-吡咯啶酮(1.00g，5.40mmol)溶解於THF(20mL)中。使反應混合物冷卻至-78℃，經由注射器添加含1M乙烯基溴化鎂之THF(5.94mL，5.94mmol)，並攪拌混合物1小時。添加飽和氯化銨水溶液(5mL)並使混合物升溫至室溫。添加水(15mL)，用EtOAc(3×15mL)萃取混合物，經Na2SO4乾燥經合併之有機相，過濾並濃縮。藉由矽膠層析法(0%至40% EtOAc/庚烷)純化粗產物，得到呈白色固體之標題化合物(307mg，27%)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 5.99(dd，J=17.3，10.7Hz，1 H)，5.32(dd，J=17.3，1.7Hz，1 H)，5.08(dd，J=10.7，1.7Hz，1 H)，4.78(s，1 H)，3.46-3.31(m，2 H)，3.25-3.18(m，2 H)，1.94-1.84(m，1 H)，1.81-1.74(m，1 H)，1.41(s，9 H)；C11H19NO3之m/z(APCI+)為114.2(M+H-Boc)+。
製備5：製備3-胺基-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸第三丁酯：
使3-胺基-1-(第三丁氧基羰基)哌啶-3-甲酸(4g，16.37mmol)於無水THF(40mL)中之懸浮液在冰/MeOH浴中冷卻至-10℃，並經由加料漏斗用1M BH3˙THF溶液(50mL，50mmol)處理超過30分鐘。使混合物在24小時內緩慢升溫至室溫。在冰浴中冷卻懸浮液，並以小份用MeOH(10mL)處理。在0℃下攪拌混合物2小時，移除冰浴，並在室溫下攪拌混合物22小時。用二乙胺(34mL)處理混合物，並在50℃下加熱3小時。濃縮所得懸浮液，並將殘餘物加入幾毫升MeOH中，滴入鹽水/1N NaOH(100mL)之3：1混合物，並用含15%異丙醇之DCM(5×)萃取。有機物經MgSO4乾燥並濃縮。藉由甲苯濃縮殘餘物兩次，得到不經進一步純化即用於下一步驟中之糖漿(2.5g，66%，約80%純度)。1H NMR(400MHz，80℃，DMSO-d6)δ 4.21(br s，1 H)，3.45-3.34(m，1 H)，3.20(s，2 H)，3.18-3.07(m，2 H)，2.70-2.54(m，1 H)，1.68-1.48(m，2 H)，1.46-1.33(m，10 H)，1.32-1.22(m，1 H)。
以下實例係在對熟習此項技術者應瞭解之所例示程序進行非關鍵性改變或取代的情況下得到。
表1
用於生物化學分析之酶生成：
p110α-iSH2 p85α錯合物(全長p110α及p85α iSH2)(「PI3KA_Act」)
使用標準選殖操作步驟將編碼PI3Kα錯合物之全長p110α及p85α nSH-iSH2=niSH2(p85α胺基酸322-600)次單位之基因自現有構築體次選殖至pFASTBAC雙重載體中(Life Technologies,Carlsbad,CA)。將編碼p110α次單位之基因次選殖至多角體蛋白啟動子中，同時將編碼p85α niSH2結構域之基因次選殖至p10啟動子中。此外，使用標準QuickChange誘變方案(Agilent Technologies，CA)將人類鼻病毒3C蛋白酶(「HRV 3C」)位點引入nSH2與iSH2之間，從而用LEVLFQGP HRV 3C識別序列替換p85a之胺基酸431-438。使用Bac-to-Bac方案(Life Technologies,Carlsbad,CA)生成重組桿狀病毒。在Sf21(Life Technologies,Carlsbad,CA)細胞中以等於1之感染倍率(「MOI」)進行大規模表現48小時。在50mM Tris pH 8.0、250mM NaCl、5%甘油、0.25mM TCEP及20mM咪唑中裂解細胞。使用固定化金屬親和層析法(「IMAC」)自澄清的上清液純化p110α-niSH2 p85α錯合物。使用50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.25mM TCEP及200mM咪唑自管柱溶離蛋白質。在溶離後，在4℃下在PreScission蛋白酶(1：70莫耳比之蛋白酶與蛋白質)及TEV蛋白酶(1：40莫耳比之蛋白酶與蛋白質)存在下，用4公升50mM Tris pH 8.0、200mM NaCl、0.25mM TCEP及40mM咪唑滲析p110α-niSH2 p85α錯合物16小時。使用反向IMAC進一步純化蛋白質以移除裂解的組胺酸標記物及在初始IMAC純化期間捕捉的污染物。在反向IMAC 40mM咪唑流通物及60mM咪唑洗滌部分中回收p110α-iSH2 p85α錯合物及裂解之nSH2的混合物。將彼等溶離份抽吸在一起且裝載於在25mM Tris pH 8.0、100mM NaCl、2%甘油及2mM TCEP中平衡之Superdex 200 26/60 SEC管柱上。在SEC後，抽吸含有p110α-iSH2 p85α錯合物之層析峰值份並將其濃縮至4.3mg/mL。使用LCMS、分析性SEC及SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳)分析確認錯合物之純度及完整性。
生物化學分析
使用與Yuan J.等人，(2011)「PF-04691502,a Potent and Selective Oral Inhibitor of PI3K and mTOR Kinases with Antitumor Activity」(Mol Cancer Ther. 10,2189-2199)之步驟類似的螢光偏振形式進行全長PI3Kα(全長p110α/p85α)或經截斷之PI3Kα(p110α/iSH2 p85α)之激酶活性的生物化學分析。在96孔板中之50μL體積中進行酶反應。反應物含有人類重組PI3Kα(2nM全長p110α/p85α或0.5nM p110α/iSH2 p85)及30μM磷脂醯肌醇4,5-二磷酸(「PIP2」)(Avanti Polar Lipids,Inc.,Alabaster,AL)，並經超聲處理1分鐘，之後添加PI3Kα酶(PI3KA_Act或PI3KA_FL)、DMSO或測試化合物(12點3倍連續稀釋，3μM最高劑量，2% DMSO最終濃度)、5mM MgCl2、50mM HEPES pH 7.4、150mM NaCl、1mM DTT及0.05% 3-[(3-膽醯胺基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸酯(「CHAPS」)。藉由添加ATP(對於全長p110α/p85α，41μM，約Km位準，或對於p110α/iSH2 p85，1mM ATP)起始反應，而後進行15分鐘預培育。在室溫下培育反應物30分鐘，用EDTA pH 8(10mM最終濃度)停止。在偵測培養板中，將含有於分析緩衝液中之480nM GST-Grp1PH結構域蛋白質(University of Dundee,Dundee,UK)及12nM羧基四甲基若丹明(「TAMRA」)標記之螢光磷脂醯肌醇(3,4,5)-三磷酸(「PIP3」)(Echelon Biosciences,Inc.,Salt Lake City,UT)的15μL偵測劑/探針混合物與15μL激酶反應混合物混合。將培養板震盪30分鐘且在LJL Analyst HT板讀取器(Molecular Devices,Sunnyvale,CA)上量測螢光偏振值。根據動力學及結晶學研究顯示抑制劑為ATP競爭性的。藉由裝配螢光偏振值使用非線性回歸方法(GraphPad Prism,GraphPad Software,San Diego,CA)來計算抑制常數(Ki)，該螢光偏振值對應於初始反應速率、對應於緊密結合競爭性抑制劑之莫里森(Morrison)等式(Morrison，J.F.(1969)Kinetics of the reversible inhibition of enzyme catalyzed reactions by tight-binding inhibitors.Biochim.Biophys.Acta 185,269-286)。
所測試化合物之生物學分析結果列於表2中。

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為N或CR2；R1為氫或甲基；R2為氫、氟或氯；R3為甲基或NH2；Y為N或CR4；R4為氫、氰基或氟；R5為氫、甲基或CF3；Z為NR6或O；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫， C1-C4烷基，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代，-CH2-(C3-C4環烷基)，-C(O)-(C1-C6烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代，-C(O)-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-[(CH2)]p-C(O)-(4至5員雜環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-C(O)-(5至6員雜芳基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-[(CH2)]p-C(O)-[N(R10)(R11)]，-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代，-C(O)O-(C3-C4環烷基)，其視情況經一個或兩個選自由氟及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，-S(O)2-(C1-C4烷基)，4至6員雜環烷基，其視情況經一個或兩個選自由側氧基及C1-C4烷基組成之群的取代基取代，或5至6員雜芳基，其視情況經一個或兩個選自由側氧基及C1-C4烷基組成之群的取代基取代；R8為氫、氰基、C1-C3烷基、CH2F、CHF2、CF3或CH2-O-C(O)-(C1-C3烷基)，其中該C1-C3烷基視情況經羥基、甲氧基或-O-P(O)(OH)2取代；R9為氟或甲基；R10為氫或甲基； R11為C1-C4烷基，其視情況經一個、兩個或三個氟原子取代，其限制條件為當p為0時，R10及R11可形成4至6員雜環烷基環；m為0、1或2；n為0、1或2；且p為0或1。
  2. 如請求項1之化合物或鹽，其中X為N。
  3. 如請求項1之化合物或鹽，其中X為CR2。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中Y為N。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中Y為CR4。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中Z為NR6。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中Z為O。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中R7為視情況經一個或兩個選自由氟、NH2、羥基、甲氧基及苯基組成之群的取代基取代之-C(O)-(C1-C6烷基)，或視情況經一個或兩個氟原子取代之-C(O)-(C3-C4環烷基)。
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中R7為視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代之-C(O)O-(C1-C4烷基)，或視情況經氟或甲基取代之-C(O)O-(C3-C4環烷基)。
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物或鹽，其中R8為CH2OH或CH2-O-P(O)(OH)2。
  11. 如請求項1之化合物，其具有式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為1或2。
  12. 如請求項1之化合物，其具有式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項12之化合物或鹽，其中R2為氫。
  14. 如請求項12之化合物或鹽，其中R2為氟。
  15. 如請求項12至14中任一項之化合物或鹽，其中R1為氫。
  16. 如請求項12至14中任一項之化合物或鹽，其中R7為-C(O)O-(C1-C4烷基)，其視情況經一個、兩個或三個選自由氟、羥基及NH2組成之群的取代基取代。
  17. 如請求項12至14中任一項之化合物或鹽，其中R8為CH2OH。
  18. 如請求項12至14中任一項之化合物或鹽，其中R8為CH2-O-P(O)(OH)2。
  19. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種化合物，其為 或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  22. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑或放射療法之組合，其用於治療癌症。
  23. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗腫瘤劑之組合，其用於治療癌症。
  24. 一種如請求項1至20中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療異常細胞生長的藥劑。
  25. 如請求項24之用途，其中該異常細胞生長為癌症。
  26. 如請求項25之用途，其中該癌症係選自由以下各者組成之群：肺癌、頭部或頸部癌、結腸癌、乳癌、胃癌及卵巢癌，或前述癌症中之一或多者的組合。
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