JP2019214597A - シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん等の異常な細胞増加の治療において有用である新規化合物の提供。【解決手段】下式化合物に代表されるシクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体、又は薬学的に許容できる塩。【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳動物における、がん等の異常な細胞増加の治療において有用である新規シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体に関する。本発明は、該化合物を含有する医薬組成物、ならびに哺乳動物における異常な細胞増加の治療において該化合物および組成物を使用する方法にも関する。
腫瘍細胞は、ATPおよび巨大分子を生成して生存および増殖を持続するために、栄養素を必要とする(Ward P.S.ら、「Metabolic Reprogramming:a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate」、Cancer Cell.21(3)(2012)、297〜308頁)。グルコースおよびグルタミンは、腫瘍細胞が頼っている栄養素の2つの主要な供給源である。腫瘍細胞は、好気条件下であっても、グルコースを代謝して乳酸およびATPを産生する、いわゆるワールブルク効果のために、解糖経路を使用することを好む。グルコースに加えて、多くの腫瘍細胞は、生存をグルタミン(「Gln」)に依存している(DeBerardinis R.J.ら、「Q’s Next:The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism,Cell Biology and Cancer」、Oncogene.29(3)(2010)、313〜24頁;Shanware N.P.ら、「Glutamine:Pleiotropic Roles in Tumor Growth and Stress Resistance」、J Mol Med(Berl).89(3)(2011)、229〜36頁)。このアミノ酸を代謝して、ATP産生のためのトリカルボン酸回路の中間体、ならびに脂質およびヌクレオチド等のビルディングブロックを生成し、細胞増殖を持続することができる。がん細胞におけるGln代謝は調節されており、複数の発癌経路とクロストークする(Gao Pら、「c−Myc Suppression of miR−23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression and Glutamine Metabolism」、Nature.458(7239)(2009)、762〜5頁;Duran RVら、「Glutaminolysis Activates Rag−mTORC1 Signaling」、Mol Cell.47(3)(2012)、349〜58頁;Thangavelu Kら、「Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney−Type Glutaminase(KGA)and its Regulation by Raf−Mek−Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism」、J.Proc Natl Acad Sci USA.109(20)(2012)、7705〜10頁;Son Jら、「Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS−regulated metabolic pathway」、496(7443)Nature.(2013)、101〜5頁)。(GLS1)は、グルタミン代謝における第一のステップを触媒し、グルタメートおよびアンモニアの生成につながる必須酵素である。グルタメートは、酸化還元ホメオスタシスにおいて重要な役割を果たすグルタチオン合成のための重要な基質でもある。GLS1は、多くの腫瘍型にわたって過剰発現されており、mycは、miR−23aおよびmiR−23bの転写を抑えることによってGLS1タンパク質レベルを上方調節する。選択的低分子阻害剤によるGLS1の抑制は、異なる種類のがんを治療するために価値あるものとなり得る(Wise D.R.ら、「Glutamine Addiction:a New Therapeutic Target in Cancer」、Trends Biochem Sci.35(8)2010、427〜33頁;Shukla Kら、「Design,Synthesis,and Pharmacological Evaluation of Bis−2−(5−phenylacetamido−1,2,4−thiadiazol−2−yl)ethyl sulfide 3(BPTES)Analogs as Glutaminase Inhibitors」、J Med Chem.55(23)(2012)、10551〜63頁)。
故に、GLS1を阻害する化合物が必要である。
後述する実施形態のそれぞれを、本明細書において記述されている任意の他の実施形態であって、それが組み合わせられる実施形態と矛盾しない実施形態と組み合わせることができる。語句「または薬学的に許容できるその塩」は、本明細書において記述されているすべての化合物の記述に、暗黙のうちに含まれるが、本明細書における実施形態のいずれかの一態様において、化合物は遊離塩基の形態である。
本明細書において記述されている実施形態は、式(I)の化合物
AおよびDは、独立して、1または2個のR7基で置換されていてもよい5または6員ヘテロアリールであり、
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
各R7は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、ヒドロキシ、C1〜C2アルコキシまたは−N(R11)(R12)であり、ここで、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシによってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、但し、xおよびyの少なくとも一方は0であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、AおよびDが、独立して、チアジアゾリル、1または2個のR7基によって置換されていてもよいピリダジニル、およびR7によって置換されていてもよい1,2,4−トリアジニルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、AおよびDの少なくとも一方が、
本明細書において記述されている実施形態は、yが、0である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Dが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、1または2個のR7基によって置換されていてもよいピリダジニルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0であり、yが、0または1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1であり、yが、0である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、式(II)の化合物
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、ヒドロキシ、C1〜C2アルコキシまたは−N(R11)(R12)であり、ここで、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシによってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
yは、0または1であり、但し、xおよびyの少なくとも一方は0であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、yが、0である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Dが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0であり、yが、0または1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1であり、yが、0である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(II)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、式(III)の化合物
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、ヒドロキシ、C1〜C2アルコキシまたは−N(R11)(R12)であり、ここで、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシによってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Dが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(III)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、式(IV)の化合物
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、ヒドロキシ、C1〜C2アルコキシまたは−N(R11)(R12)であり、ここで、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシによってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、Aが、
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IV)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、式(IVa)の化合物
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R7およびR8は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜C2アルキル、ヒドロキシ、C1〜C2アルコキシまたは−N(R11)(R12)であり、ここで、C1〜C2アルキルおよびC1〜C2アルコキシは、ハロゲンまたはヒドロキシによってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IVa)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、式(IVb)の化合物
Lは、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい−(C4〜C10シクロアルキル)−であり、
R1は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10aまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R2は、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよく、
R3およびR4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシまたはC3〜C6シクロアルキルであり、
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、C1〜C4アルキル、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、C4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
各R11、R12、R13、R14およびR15は、独立して、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、C3〜C6シクロアルキルまたは3〜6員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキルおよび3〜6員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1、2または3個の置換基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、
wは、0、1、2または3であり、
xは、0または1であり、
zは、0、1、2または3である]または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、0である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、xが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、ハロゲン、シアノ、C1〜C4アルキル、ヒドロキシおよびC1〜C4アルコキシからなる群から選択される1から3個の置換基によって置換されていてもよい
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、C1〜C4アルキルであり、R10bが、C1〜C4アルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、C1〜C4アルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2が、それぞれ独立して、C1〜C4アルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、水素である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1およびR2の少なくとも一方が、1または2個のR15基によって置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のアリールおよびヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2−ピリジニルであり、ここで、各ピリジニルは、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C4アルキルであり、ここで、R10aおよびR10b中のC1〜C4アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよく、R10bが、C1〜C6アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−(CH2)−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、C1〜C2アルコキシによって置換されていてもよいC1〜C4アルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−CH2−ピリジニルであり、R10bが、−CH2CH2−O−CH3である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、1または2個のR15基によって置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10a中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R2が、シクロプロピルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールが、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピラゾリルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、Lが、
本明細書において記述されている実施形態は、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R2が、−C(O)R10bであり、R1が、水素、C1〜C4アルキル、C3〜C6シクロアルキル、−C(O)R10bまたは5〜6員ヘテロアリールであり、ここで、C3〜C6シクロアルキルおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のR15基によって独立して置換されていてもよいか、
R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R1が、−C(O)R10aであり、R2が、−C(O)R10bである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C4〜C10シクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(4〜6員ヘテロシクロアルキル)、−[C(R13)(R14)]z−(C6〜C10アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜10員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC4〜C10シクロアルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリールおよび5〜10員ヘテロアリールは、1、2または3個のハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、−(CH2)w−N(R11)(R12)、−(CH2)w−C(O)N(R11)(R12)、−C(O)OR11、−N(R11)C(O)R12、−S(O)2R11または−S(O)N(R11)(R12)基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(C6アリール)または−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中のC6アリールおよび5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のハロゲンまたはC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、R10bが、−[C(R13)(R14)]z−(5〜6員ヘテロアリール)であり、ここで、R10aおよびR10b中の5〜6員ヘテロアリールは、1または2個のC1〜C4アルキル基によってそれぞれ独立して置換されていてもよい、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、各R13およびR14が、水素であり、各zが、1である、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
本明細書において記述されている実施形態は、R10aが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルであり、R10bが、1または2個のC1〜C4アルキル基によって置換されていてもよい−CH2−ピリジニルである、式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩に関する。
一部の実施形態において、化合物は、
(rac)−2−フェニル−N−{6−[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル)メチル]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1S,3R)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−({(1S,3R)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−フェニル−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−フェニル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−フェニル−N−(5−{[(1S,3R)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジピリダジン−6,3−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロペンチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(+)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(−)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(rac)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(+)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(−)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(rac)−5−{[(cis)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
5−{[(1R,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
5−{[(1S,3R)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(rac)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピラジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ベンズアミド;
(rac)−N−[(cis)−5−({3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N,N’−{[−1,2,2−トリメチルシクロペンタン−1,3−ジイル]ジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル}ジアセトアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N−[5−({cis−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−({trans−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(+)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{6−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]ピリダジン−3−イル}プロパンアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[6−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[6−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]アセトアミド;
(rac)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(+)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(−)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(+)−2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({3−[5−(trans)(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[(cis)−3−{5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−{[6−(プロパノイルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(+)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(−)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジアセトアミド;
(rac)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンアミド);
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンアミド);
(rac)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
(R)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N−[6−({cis−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[6−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(1−(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(1−(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−メチル−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−{5−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−{5−[trans−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−[5−(cis−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(5−{[cis−3−(5−{[(5−メチルピリジン−2−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロブチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(5−{[trans−3−(5−{[(5−メチルピリジン−2−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロブチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[6−({(cis)−3−[5−(シクロプロピルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−{5−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[6−({trans−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[5−(cis−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−({trans−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド;
2−フェニル−N−{6−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
N−{5−[(1S,3R)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
2−メチル−N−{5−[(1S,3R)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(+)−3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(−)−3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans−3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−メチル−N−{6−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]ピリダジン−3−イル}プロパンアミド;
(+)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
N−[6−({cis−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジプロパンアミド;
2−メチル−N−[5−(6−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]プロパンアミド;
2−メチル−N−{5−[6−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(rac)−1−メチル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N,N’−[シクロペンタン−1,3−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル]ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−[シクロヘキサン−1,3−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル]ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−(シクロヘキサン−1,4−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジアセトアミド;
(rac)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(rac)−2−フルオロ−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド;
(rac)−2−フルオロ−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フルオロベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;および
(rac)−1−メチル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
から選択されるか、または薬学的に許容できるその塩である。
(rac)−2−フェニル−N−{6−[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル)メチル]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1S,3R)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−({(1S,3R)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−フェニル−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−フェニル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−フェニル−N−(5−{[(1S,3R)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジピリダジン−6,3−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロペンチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(+)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(−)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(2,2−ジメチルプロパノイル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2,2−ジメチルプロパンアミド;
(rac)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(+)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(−)−2−(ピリジン−3−イル)−N−(5−{[(cis)−3−(5−{[2−(ピリジン−3−イル)プロパノイル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(rac)−5−{[(cis)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
5−{[(1R,3S)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
5−{[(1S,3R)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン;
(rac)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピラジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ベンズアミド;
(rac)−N−[(cis)−5−({3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(+)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(6−メチルピリジン−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−5−イル)アセトアミド;
N,N’−{[−1,2,2−トリメチルシクロペンタン−1,3−ジイル]ジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル}ジアセトアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N−[5−({cis−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
N−[5−({trans−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(+)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(−)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−{6−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]ピリダジン−3−イル}プロパンアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[6−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[6−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]アセトアミド;
(rac)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(+)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(−)−2−メチル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(+)−2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリミジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({3−[5−(trans)(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピラジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(rac)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[(cis)−3−{5−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−{[6−(プロパノイルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(+)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
(−)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)プロパンアミド;
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジアセトアミド;
(rac)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンアミド);
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス(2−メチルプロパンアミド);
(rac)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
(R)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド];
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N−[6−({cis−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[6−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(1−(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(1−(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−メチル−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−{5−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−{5−[trans−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
N−[5−(cis−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(5−メチルピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(5−{[cis−3−(5−{[(5−メチルピリジン−2−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロブチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−(5−{[trans−3−(5−{[(5−メチルピリジン−2−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロブチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
N−[6−({(cis)−3−[5−(シクロプロピルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(5−メチルピリジン−2−イル)−N−{5−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
N−[6−({trans−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[5−(cis−3−{[6−(アセチルアミノ)ピリダジン−3−イル]メチル}シクロブチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[6−({trans−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
(+)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド;
(−)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}ピリジン−2−カルボキサミド;
2−フェニル−N−{6−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]ピリダジン−3−イル}アセトアミド;
N−{5−[(1S,3R)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
2−メチル−N−{5−[(1S,3R)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(+)−3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(−)−3−メトキシ−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans−3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−メチル−N−{6−[cis−3−({5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}メチル)シクロブチル]ピリダジン−3−イル}プロパンアミド;
(+)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(−)−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−N−{5−[(cis)−3−({6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド;
(rac)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(+)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
(−)−2−(ピリジン−2−イル)−N−(6−{[(cis)−3−(5−{[(2R)−テトラヒドロフラン−2−イルアセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミド;
N−[6−({cis−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロブチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−フェニルアセトアミド;
2−(ピリジン−2−イル)−N−[5−({(cis)−3−[5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミド;
(S)−N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジプロパンアミド;
2−メチル−N−[5−(6−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]プロパンアミド;
2−メチル−N−{5−[6−(5−{[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセチル]アミノ}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)スピロ[3.3]ヘプタ−2−イル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}プロパンアミド;
(rac)−1−メチル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N,N’−[シクロペンタン−1,3−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル]ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−[シクロヘキサン−1,3−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル]ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−(シクロヘキサン−1,4−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド];
N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジ−1,3,4−チアジアゾール−5,2−ジイル)ジアセトアミド;
(rac)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド;
(rac)−3−(1H−ピラゾール−1−イル)−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)プロパンアミド;
(rac)−2−フルオロ−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド;
(rac)−2−フルオロ−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)ベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1,3−チアゾール−4−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アセトアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フルオロベンズアミド;
(rac)−N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)アセトアミド;および
(rac)−1−メチル−N−(5−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
から選択されるか、または薬学的に許容できるその塩である。
実施形態は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩と、薬学的に許容できる担体または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
実施形態は、がんの治療のための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、抗腫瘍剤と、または放射線療法とともに含む医薬組成物に関する。
実施形態は、がんの治療のための、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を、抗腫瘍剤とともに含む医薬組成物に関する。
実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物の実施形態のいずれか、または薬学的に許容できるその塩の組成物を投与するステップを含む方法に関する。
実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物の実施形態のいずれかの化合物、または薬学的に許容できるその塩を投与するステップを含む方法に関する。
実施形態は、異常な細胞増加を治療する方法であって、異常な細胞増加ががんである、方法に関する。
実施形態は、がんを治療する方法であって、がんが、基底細胞がん、髄芽腫がん、肝臓がん、横紋筋肉腫、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系の新生物、原発性中枢神経系リンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマおよび下垂体腺腫、または上述のがんの1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、方法に関する。
実施形態は、肺がんを治療する方法であって、がんが、肺がん、頭頸部がん、結腸がん、乳がんおよび卵巣がん、または上述のがんの1つもしくは複数の組合せからなる群から選択される、方法に関する。
下記の略語が本明細書において使用され得る:Ac(アセチル);AcOH(酢酸);Ac2O(無水酢酸);aq.(水溶液);ca.(約またはおよそ);DCM(ジクロロメタン);DEA(ジエチルアミン);DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン);DMA(ジメチルアセトアミド);DMF(ジメチルホルムアミド);DMSO(ジメチルスルホキシド);Et(エチル);Et3N(トリエチルアミン);EtOH(エタノール);EtOAc(酢酸エチル);Et2O(ジエチルエーテル);Hal(ハロゲン);HATU(2−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HBTU(o−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート);HPLC(高速液体クロマトグラフィー);hr(適宜、単数または複数の時間);IPA(イソプロピルアルコール);LCMS(液体クロマトグラフィー質量分析);L−セレクトリド(リチウムトリ−sec−ブチルボロヒドリド);Me(メチル);MeOH(メタノール);MeCN(アセトニトリル);min(適宜、単数または複数の分);N(規定);N/D(未決定);NMR(核磁気共鳴);Pd/C(パラジウム炭素);Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0));Pd(dppf)Cl2([1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II));Ph(フェニル);Rt(保持時間);sec(適宜、単数または複数の秒);SFC(超臨界流体クロマトグラフィー);Si−チオール(シリカ1−プロパンチオール);T3P(プロピルホスホン酸無水物);TBME(tert−ブチルメチルエーテル);t−BuOH(2−メチル−2−プロパノール、tert−ブタノールまたはtert−ブチルアルコール);THF(テトラヒドロフラン);TLC(薄層クロマトグラフィー);TMSCl(塩化トリメチルシリル);トリス(トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンまたは2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール);U(単位);およびv/v(体積/体積)。
用語「ハロゲン」は、本明細書において使用される場合、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子、またはフルオロ、クロロ、ブロモもしくはヨードを指す。加えて、用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを指す。フッ素、フルオロおよびFという用語は、例えば、本明細書において、同等であると理解される。
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態において、1から6個までの、1から4個までの、または1から3個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分枝鎖状部分を有する、飽和一価炭化水素ラジカルを指す。用語「C1〜C6アルキル」は、1から6個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分枝鎖状部分を有する、アルキルラジカルを指す。用語「C1〜C6アルキル」は、その定義内に、用語「C1〜C2アルキル」、「C1〜C3アルキル」および「C1〜C4アルキル」を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、(R)−2−メチルブチル、(S)−2−メチルブチル、3−メチルブチル、2,3−ジメチルプロピル、2,3−ジメチルブチル、ヘキシル等を含むがこれらに限定されない。
用語「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、酸素原子と単結合しているアルキルラジカルを指す。アルコキシラジカルと分子との結合点は、酸素原子を介する。アルコキシラジカルは、アルキル−O−として描写され得る。用語「C1〜C6アルコキシ」は、1から6個までの炭素原子を含有し、直鎖状または分枝鎖状部分を有する、アルコキシラジカルを指す。用語「C1〜C2アルコキシ」および「C1〜C4アルコキシ」は、1から2個までの炭素原子および1から4個までの炭素原子をそれぞれ含有し、直鎖状または分枝鎖状部分を有する、アルコキシラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態において、3から10個までの炭素原子を含有する、単環式、縮合または架橋二環式または三環式炭素環式環基を指す。本明細書において使用される場合、シクロアルキル基環は、1つまたは2つの二重結合を含有していてもよい。用語「シクロアルキル」は、単一原子によって連結された多環系を含む、スピロ環式シクロアルキル基も含む。用語「C3〜C10シクロアルキル」、「C3〜C7シクロアルキル」、「C3〜C4シクロアルキル」、「C3〜C6シクロアルキル」、「C4〜C10シクロアルキル」および「C5〜C7シクロアルキル」は、3から10個まで、3から7個まで、3から4個まで、3から6個まで、4から10個まで、および5から7個までの炭素原子をそれぞれ含有する。シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル、ビシクロ[5.2.0]ノナニル、アダマンタニル、スピロ[3.3]ヘプタニル等を含むがこれらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態において、合計3から10個の環原子を含有し、ここで、1から4個の環原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子であり、硫黄原子は、1または2個の酸素原子で酸化されていてもよく、残りの環原子は炭素であり、但し、そのような環系は、2個の隣接する酸素原子または2個の隣接する硫黄原子を含有していなくてもよい、非芳香族、単環式、縮合もしくは架橋二環式または三環式、またはスピロ環式環基を指す。ヘテロシクロアルキル環は、任意の利用可能な炭素原子において、オキソ(=O)基によって置換されていてもよい。環は、1つまたは複数の二重結合を有していてもよい。さらに、そのような基は、可能ならば、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して、本明細書において開示されている実施形態の化合物の残りと結合していてよい。用語「3〜10員ヘテロシクロアルキル」、「4〜10員ヘテロシクロアルキル」、「3〜7員ヘテロシクロアルキル」、「3〜6員ヘテロシクロアルキル」および「4〜6員ヘテロシクロアルキル」は、3から10個まで、4から10個まで、3から7個まで、3から6個までの炭素原子、および4から6個までの炭素原子をそれぞれ含有する。飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
好適な部分不飽和ヘテロシクロアルキル基の例は、
用語「アリール」は、本明細書において使用される場合、ある特定の実施形態において、6から10個までの炭素原子を含有する、芳香族炭化水素から誘導される基を指す。用語「C6〜C10アリール」は、5から10個までの炭素原子を含有する。そのような基の例は、フェニルおよびナフチルを含むがこれらに限定されない。用語「アリール」は、芳香族環が1つまたは複数の環と縮合している、縮合多環式芳香族環系も含む。例は、1−ナフチル、2−ナフチル、1−アントラシルおよび2−アントラシルを含むがこれらに限定されない。用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用される場合、芳香族環が、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおけるもの等、1つまたは複数の非芳香族環と縮合しており、ここで、ラジカルまたは結合点は芳香族環上にある、基も含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書において使用される場合、その環中に合計5から12個までの原子を有し、2から9個までの炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からそれぞれ独立して選択される1から4個までのヘテロ原子を含有し、但し、前記基の環は、2個の隣接する酸素原子または2個の隣接する硫黄原子を含有しない、芳香族単環式または二環式ヘテロ環式基を指す。用語「5員ヘテロアリール」、「6員ヘテロアリール」、「5〜10員ヘテロアリール」、「5〜12員ヘテロアリール」、「5〜6員ヘテロアリール」、「4〜6員ヘテロアリール」および「3〜5員ヘテロアリール」は、5個、6個、5から10個まで、5から12個まで、5から6個まで、4から6個までの環原子、および3から5個までの環原子をそれぞれ含有する。ヘテロアリール基は、ベンゾ縮合環系を含む。ヘテロアリール基の例は、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロ[3,2−b]ピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラザニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、フタラジニル、ピリド[3,4−d]ピリミジニル、プテリジニル等を含むがこれらに限定されない。
用語「5〜12員ヘテロアリール」の範囲内には、本明細書において使用される場合、ベンゾ縮合不飽和窒素ヘテロ環も含まれ、これは、ヘテロ原子環が1つまたは複数の芳香族環と縮合している、ヘテロ環式基を指す。例は、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル等を含むがこれらに限定されない。
用語「治療すること」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、そのような用語が適用される障害もしくは状態、またはそのような障害もしくは状態の1つもしくは複数の症状を、回復させること、緩和すること、その進行を阻害すること、または予防することを意味する。用語「治療」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、すぐ上で「治療すること」が定義された通りの治療する行為を指す。
本明細書において使用される場合、「有効」量は、単回用量としてまたは複数回用量レジメンに従って、単独でまたは他の作用物質もしくは物質と組み合わせてのいずれかで、病状の重症度における減少、無病状期間の頻度および持続時間における増大、または、疾患罹患による機能障害もしくは身体障害の予防をもたらすために十分な分量である、物質、作用物質、化合物または組成物の量を指す。当業者ならば、対象のサイズ、対象の症状の重症度、および選択される特定の組成物または投与経路等の要因に基づき、そのような量を決定することができるであろう。対象は、ヒトであっても非ヒト哺乳動物(例えば、ウサギ、ラット、マウス、サルまたは他の下等霊長類)であってもよい。
本明細書において開示されている実施形態は、1個または複数の原子が、自然界において通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置きかえられているという事実を除き、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)または式(IVb)において列挙されているものと同一である、同位体標識化合物を含む。本明細書において開示されている実施形態の化合物に組み込むことができる同位体の例は、それぞれ、2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18Fおよび36Cl等であるがこれらに限定されない、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。本明細書において記述されている化合物、ならびに、前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する前記化合物の薬学的に許容できる塩は、本発明の実施形態の範囲内である。本明細書において開示されている実施形態のある特定の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14C等の放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および/または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14C同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性から特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2H等のより重い同位体による置換は、より優れた代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減を生じさせることができ、それ故、いくつかの状況において好ましい場合がある。本明細書において開示されている実施形態の同位体標識化合物は、概して、非同位体標識試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で代用することによって、スキームにおいて、ならびに/または以下の実施例および調製において開示されている手順を行うことにより、調製することができる。
一部の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩に関する。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩は、その酸付加および塩基付加塩を含む。
一部の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる酸付加塩にも関する。好適な酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。好適な酸付加塩、すなわち、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩の非限定的な例は、酢酸塩、酸性クエン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、べシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩およびキシナホ酸塩(xinofoate)を含むがこれらに限定されない。
追加の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の塩基付加塩に関する。好適な塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。好適な塩基塩の非限定的な例は、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオールアミン塩、グリシン塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オラミン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩および亜鉛塩を含む。
性質が塩基性である本明細書において記述されている化合物は、種々の無機および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。本明細書において記述されているそのような塩基性化合物の薬学的に許容できる酸付加塩を調製するために使用され得る酸は、非毒性酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1’−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]等の、薬理学的に許容できるアニオンを含有する塩を形成する酸である。アミノ基等の塩基性部分を含む本明細書において記述されている化合物は、上記で言及した酸に加えて、種々のアミノ酸と薬学的に許容できる塩を形成し得る。
性質が酸性である本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成する化学塩基である。そのような非毒性塩基塩は、アルカリ金属カチオン(例えば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(例えば、カルシウムおよびマグネシウム)等のそのような薬理学的に許容できるカチオン、N−メチルグルカミン−(メグルミン)等のアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および低級アルカノールアンモニウム、ならびに薬学的に許容できる有機アミンの他の塩基塩から誘導されるものを含むがこれらに限定されない。
本明細書において記述されている実施形態の化合物は、すべての立体異性体(例えば、シスおよびトランス異性体)および本明細書において記述されている化合物のすべての光学異性体(例えば、RおよびS鏡像異性体)、ならびにそのような異性体のラセミ、ジアステレオマーおよび他の混合物を含む。すべての立体異性体が本発明者らの特許請求の範囲内に包括されるが、当業者ならば、特定の立体異性体が好ましい場合があることを認識するであろう。
一部の実施形態において、本明細書において記述されている化合物は、エノールおよびイミン形態、およびケトおよびエナミン形態、および幾何異性体、ならびにそれらの混合物を含む、数種の互変異性形態で存在し得る。すべてのそのような互変異性形態は、本発明の実施形態の範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中の互変異性セットの混合物として存在する。固体形態では、通常、1つの互変異性体が優勢である。1つの互変異性体が記述され得るとしても、本発明の実施形態は、本発明の化合物のすべての互変異性体を含む。
本発明の実施形態は、本明細書において記述されている化合物のアトロプ異性体も含む。アトロプ異性体は、回転が制限された異性体に分離することができる化合物を指す。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成され得る。
好適な塩についての総説は、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、StahlおよびWermuth著(Wiley−VCH、2002)を参照されたい。本明細書において記述されている化合物の薬学的に許容できる塩を作製するための方法は、当業者に公知である。
用語「溶媒和物」は、本明細書において、本明細書において記述されている化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子とを含む、分子錯体、例えば、エタノールを記述するために使用される。
本明細書において記述されている化合物は、非溶媒和および溶媒和形態で存在していてもよい。したがって、一部の実施形態は、本明細書において記述されている化合物の水和物および溶媒和物に関する。
1つまたは複数の不斉炭素原子を含有する、本明細書において記述されている化合物は、2つ以上の立体異性体として存在し得る。本明細書において記述されている化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス/トランス(またはZ/E)異性体が可能である。構造異性体が低エネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性化(「互変異性」)が出現し得る。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する本明細書において記述されている化合物におけるプロトン互変異性、または、芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形態をとることができる。単一の化合物は、複数種の異性化を呈し得る。
本発明の実施形態の範囲内に、複数種の異性化を呈している化合物、およびその1つまたは複数の混合物を含む、本明細書において記述されている化合物の、すべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態が含まれる。対イオンが光学活性、例えばd−乳酸もしくはl−リジン、またはラセミ、例えばdl−酒石酸もしくはdl−アルギニンである、酸付加または塩基塩も含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者に周知である従来の技術、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶によって分離され得る。
個々の鏡像異性体の調製/単離のための従来の技術は、好適な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)もしくはSFCを使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割を含む。
代替として、ラセミ体(またはラセミ前駆体)を、好適な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、本明細書において記述されている化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、1−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸等の塩基もしくは酸と、反応させてよい。得られたジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者に周知の手段により、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。
「異常な細胞増加」は、本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、正常な調節機構とは無関係な細胞増加(例えば、接触阻害の喪失)を指す。これは、(1)突然変異チロシンキナーゼを発現することまたは受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)正常でないチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;(3)受容体チロシンキナーゼによって増殖する任意の腫瘍;(4)正常でないセリン/トレオニンキナーゼ活性化によって増殖する任意の腫瘍;(5)正常でないセリン/トレオニンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性細胞;(6)正常でないシグナル伝達、代謝性、エピジェネティックおよび転写機構によって増殖する任意の腫瘍;ならびに(7)正常でないシグナル伝達、代謝性、エピジェネティックおよび転写機構、他の増殖性疾患の良性および悪性細胞の、異常な増加を含む。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法に関する。追加の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含む方法に関する。
他の実施形態において、異常な細胞増加は、がんである。
一部の実施形態において、がんは、肺がん、中皮腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、肝癌、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、血液(hematology)悪性腫瘍、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、膠芽細胞腫、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの2つ以上の組合せからなる群から選択される。
追加の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍を治療する方法に関する。一部の実施形態は、哺乳動物におけるがん固形腫瘍の治療であって、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療するのに有効な量の本明細書において記述されている化合物を投与することを含む治療に関する。
他の実施形態において、がん固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、精巣または膀胱である。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の本明細書において記述されている化合物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、放射線、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の本明細書において記述されている化合物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
追加の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。この方法の一実施形態において、異常な細胞増加は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの1つまたは複数の組合せを含むがこれらに限定されないがんである。一実施形態において、方法は、哺乳動物に、前記がん固形腫瘍を治療するのに有効な量の本明細書において記述されている化合物を投与するステップを含むことを含む。1つの好ましい実施形態において、固形腫瘍は、乳房、肺、結腸、脳、前立腺、胃、膵臓、卵巣、皮膚(黒色腫)、内分泌、子宮、精巣および膀胱のがんである。
前記方法の別の実施形態において、前記異常な細胞増加は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄(restinosis)を含むがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
一部の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。
追加の実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における異常な細胞増加を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。前記組成物の一実施形態において、前記異常な細胞増加は、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門部のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓または尿管がん、腎細胞癌、腎盂癌、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、下垂体腺腫、または上述のがんの1つまたは複数の組合せを含むがこれらに限定されないがんである。前記医薬組成物の別の実施形態において、前記異常な細胞増加は、乾癬、良性前立腺肥大症または再狭窄を含むがこれらに限定されない良性増殖性疾患である。
さらなる実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法であって、前記哺乳動物に、異常な細胞増加を治療するのに有効な量の、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態は、異常な細胞増加を治療するための医薬組成物であって、異常な細胞増加を治療するのに有効な、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物と、分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質、抗体、細胞毒性物質、抗ホルモン物質および抗アンドロゲン物質からなる群から選択される別の抗腫瘍剤とを含む医薬組成物を企図している。
またさらなる実施形態は、ヒトを含む哺乳動物における血管新生に関連する障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記障害を治療するのに有効な量の、上記で定義した通りの本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを、上記に挙げた1つまたは複数の抗腫瘍剤と組み合わせて投与するステップを含む方法に関する。そのような障害は、黒色腫等のがん性腫瘍;加齢黄斑変性、推定眼ヒストプラスマ症候群、および増殖性糖尿病網膜症による網膜血管新生等の眼障害;関節リウマチ;骨粗しょう症、ページェット病、悪性液性高カルシウム血症、骨への転移性腫瘍による高カルシウム血症、およびグルココルチコイド治療によって誘発された骨粗しょう症等の骨量減少障害;冠動脈再狭窄;ならびに、アデノウイルス、ハンタウイルス、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、エルシニア属(Yersinia spp.)、百日咳菌(Bordetella pertussis)およびA群連鎖球菌(Streptococcus)から選択される微生物病原体に関連するものを含む、ある特定の微生物感染を含む。
一部の実施形態は、哺乳動物における異常な細胞増加を治療する方法(およびそのための医薬組成物)であって、ある量の、本明細書において記述されている化合物、または薬学的に許容できるその塩、溶媒和物もしくは水和物を、ある量の、抗血管新生剤、シグナルトランスダクション阻害剤(例えば、細胞内で伝えられる、細胞増加、分化および生存の基本的なプロセスを司る分子を調節する手段を阻害する)および抗増殖剤から選択される1つまたは複数の物質と組み合わせて含み、それらの量は、一緒になって、前記異常な細胞増加を治療するのに有効である、方法(および医薬組成物)に関する。
MMP−2(マトリックスメタロプロテアーゼ2)阻害剤、MMP−9(マトリックスメタロプロテアーゼ9)阻害剤およびCOX−II(シクロオキシゲナーゼII)阻害剤等の抗血管新生剤を、本明細書において記述されている化合物と併せて、本明細書において記述されている方法および医薬組成物において使用してよい。有用なCOX−II阻害剤の例は、CELEBREX(商標)(セレコキシブ)、ベクストラ(バルデコキシブ)、パラコキシブ、バイオックス(ロフェコキシブ)およびアルコキシア(エトリコキシブ)を含む。有用なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、WO96/33172(1996年10月24日公開)、WO96/27583(1996年3月7日公開)、欧州特許出願第97304971.1号(1997年7月8日出願)、欧州特許出願第99308617.2号(1999年10月29日出願)、WO98/07697(1998年2月26日公開)、WO98/03516(1998年1月29日公開)、WO98/34918(1998年8月13日公開)、WO98/34915(1998年8月13日公開)、WO98/33768(1998年8月6日公開)、WO98/30566(1998年7月16日公開)、欧州特許公報第606,046号(1994年7月13日公開)、欧州特許公報第931,788号(1999年7月28日公開)、WO90/05719(1990年5月331日公開)、WO99/52910(1999年10月21日公開)、WO99/52889(1999年10月21日公開)、WO99/29667(1999年6月17日公開)、PCT国際出願第PCT/IB98/01113号(1998年7月21日出願)、欧州特許出願第99302232.1号(1999年3月25日出願)、英国特許出願第9912961.1号(1999年6月3日出願)、米国仮出願第60/148,464号(1999年8月12日出願)、米国特許第5,863,949号(1999年1月26日発行)、米国特許第5,861,510号(1999年1月19日発行)および欧州特許公報第780,386号(1997年6月25日公開)において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。好ましいMMP−2およびMMP−9阻害剤は、MMP−1を阻害する活性をほとんどまたは全く有さない阻害剤である。他のマトリックスメタロプロテアーゼ(すなわち、MMP−1、MMP−3、MMP−4、MMP−5、MMP−6、MMP−7、MMP−8、MMP−10、MMP−11、MMP−12およびMMP−13)と比べてMMP−2および/またはMMP−9を選択的に阻害する阻害剤がより好ましい。
本明細書において記述されている化合物と組み合わせて有用なMMP阻害剤のいくつかの具体例は、AG−3340、RO32−3555、RS13−0830、および下記の化合物:
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R、3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R、3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R、3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R、3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−exo−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−endo−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
ならびに前記化合物の薬学的に許容できる塩および溶媒和物である。
VEGF阻害剤、例えばスーテントおよびアクシチニブを、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてもよい。VEGF阻害剤は、例えば、WO99/24440(1999年5月20日公開)、PCT国際出願第PCT/IB99/00797号(1999年5月3日出願)、WO95/21613(1995年8月17日公開)、WO99/61422(1999年12月2日公開)、米国特許第5,834,504号(1998年11月10日発行)、WO98/50356(1998年11月12日公開)、米国特許第5,883,113号(1999年3月16日発行)、米国特許第5,886,020号(1999年3月23日発行)、米国特許第5,792,783号(1998年8月11日発行)、米国特許第US6,653,308号(2003年11月25日発行)、WO99/10349(1999年3月4日公開)、WO97/32856(1997年9月12日公開)、WO97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO98/02438(1998年1月22日公開)、WO99/16755(1999年4月8日公開)およびWO98/02437(1998年1月22日公開)において記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。いくつかの具体的なVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Kirkland、Washington、USAのCytran Inc.);アバスチン、South San Francisco、CaliforniaのGenentech,Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体;およびアンギオザイム、Ribozyme(Boulder、Colorado)およびChiron(Emeryville、California)製の合成リボザイムである。
GW−282974(Glaxo Wellcome plc)等のErbB2受容体阻害剤ならびにモノクローナル抗体AR−209(The Woodlands、Texas、USAのAronex Pharmaceuticals Inc.)および2B−1(Chiron)を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなerbB2阻害剤は、ハーセプチン、2C4およびペルツズマブを含む。そのようなerbB2阻害剤は、WO98/02434(1998年1月22日公開)、WO99/35146(1999年7月15日公開)、WO99/35132(1999年7月15日公開)、WO98/02437(1998年1月22日公開)、WO97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、米国特許第5,587,458号(1996年12月24日発行)および米国特許第5,877,305号(1999年3月2日発行)において記述されているものを含み、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。本明細書において記述されている実施形態において有用なErbB2受容体阻害剤は、1999年1月27日に出願された米国仮出願第60/117,341号および1999年1月27日に出願された米国仮出願第60/117,346号においても記述されており、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。他のerbb2受容体阻害剤は、TAK−165(武田薬品工業株式会社)およびGW−572016(Glaxo−Wellcome)を含む。
スチレン誘導体等の種々の他の化合物も、チロシンキナーゼ阻害特性を保有することが示されており、チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかは、erbB2受容体阻害剤として同定されている。ごく最近では、5つの欧州特許公報、すなわちEP0566226A1(1993年10月20日公開)、EP0602851A1(1994年6月22日公開)、EP0635507A1(1995年1月25日公開)、EP0635498A1(1995年1月25日公開)およびEP0520722A1(1992年12月30日公開)が、それらのチロシンキナーゼ阻害特性から生じる抗がん特性を保有するものとして、ある特定の二環式誘導体、特にキナゾリン誘導体に言及している。また、国際特許出願第WO92/20642号(1992年11月26日公開)も、異常な細胞増殖を阻害するのに有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、ある特定のビス単環式および二環式のアリールおよびヘテロアリール化合物に言及している。国際特許出願第WO96/16960号(1996年6月6日公開)、同第WO96/09294号(1996年3月6日公開)、同第WO97/30034号(1997年8月21日公開)、同第WO98/02434号(1998年1月22日公開)、同第WO98/02437号(1998年1月22日公開)および同第WO98/02438号(1998年1月22日公開)も、同じ目的のために有用なチロシンキナーゼ阻害剤として、置換二環式ヘテロ芳香族誘導体に言及している。抗がん化合物に言及している他の特許出願は、国際特許出願第WO00/44728号(2000年8月3日公開)、EP1029853A1(2000年8月23日公開)およびWO01/98277(2001年12月12日公開)であり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤を、本発明の化合物(presentation invention)と組み合わせて投与してよい。そのようなEGFR阻害剤は、ゲフィチニブ(gefinitib)、エルロチニブ、イコチニブ、アファチニブおよびダコミチニブを含む。セツキシマブ等のEGFRのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
PI3Kベータ阻害剤等のPI3K阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。
ラパマイシン(mTOR)阻害剤の哺乳類標的を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなmTOR阻害剤は、ラパマイシン類似体およびATP競合阻害剤を含む。
c−Met阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなc−Met阻害剤は、クリゾチニブおよびARQ−197を含む。METMab等のc−Metのモノクローナル抗体阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせてもよい。
CDK阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなCDK阻害剤は、パルボシクリブを含む。
MEK阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。そのようなMEK阻害剤は、PD−325901を含む。
PARP阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。
JAK阻害剤を、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。
プログラム死1タンパク質(PD−1)のアンタゴニストを、本発明の化合物と組み合わせて投与してよい。
本明細書において記述されている化合物とともに使用され得る他の抗増殖剤は、下記の米国特許出願:09/221946(1998年12月28日出願)、09/454058(1999年12月2日出願)、09/501163(2000年2月9日出願)、09/539930(2000年3月31日出願)、09/202796(1997年5月22日出願)、09/384339(1999年8月26日出願)および09/383755(1999年8月26日出願)において開示され特許請求されている化合物;ならびに下記の米国仮特許出願:60/168207(1999年11月30日出願)、60/170119(1999年12月10日出願)、60/177718(2000年1月21日出願)、60/168217(1999年11月30日出願)および60/200834(2000年5月1日出願)において開示され特許請求されている化合物を含む、酵素ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤および受容体チロシンキナーゼPDGFrの阻害剤を含む。上述の特許出願および仮特許出願のそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記述されている化合物を、異常な細胞増加またはがんを治療するのに有用な他の作用物質であって、CTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)抗体等の抗腫瘍免疫応答を強化することができる作用物質、およびCTLA4をブロックすることができる他の作用物質;ならびに、他のファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、上記の「背景技術」の項に列挙されている参考文献において記述されているファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤等の抗増殖剤を含むがこれらに限定されない作用物質とともに使用してもよい。本発明の実施形態において使用することができる具体的なCTLA4抗体は、米国仮出願第60/113,647号(1998年12月23日出願)において記述されているものを含み、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書において記述されている化合物は、単独療法として適用してもよいし、1つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびシクロフォスファミド;代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシル、カペシタビン、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸等の欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の1つ;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン物質、例えばノルバデックス(タモキシフェン)等の抗エストロゲン物質、または、例えばカソデックス(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルフォニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを伴ってもよい。
本明細書において記述されている化合物を、単独で、または様々な抗がん剤もしくは支持療法剤の1つまたは複数と組み合わせて使用してよい。例えば、本明細書において記述されている化合物を、細胞毒性剤、例えば、カンプトテシン、イリノテカンHCl(カンプトサール)、エドテカリン、SU−11248、エピルビシン(エレンス)、ドセタキセル(タキソテール)、パクリタキセル、リツキシマブ(リツキサン)、ベバシズマブ(アバスチン)、メシル酸イマチニブ(グリベック(Gleevac))、エルビタックス、ゲフィチニブ(イレッサ)およびそれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数とともに使用してよい。一部の実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、ホルモン療法、例えば、エキセメスタン(アロマシン)、ルプロン、アナストロゾール(アリミデックス)、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス)、トレルスターおよびそれらの組合せと一緒に使用することも企図している。さらに、一部の実施形態は、本明細書において記述されている化合物を、単独で、または1つもしくは複数の支持療法製品、例えば、フィルグラスチム(ノイポジン)、オンダンセトロン(ゾフラン)、フラグミン、プロクリット、アロキシ、エメンドもしくはそれらの組合せからなる群から選択される製品と組み合わせて提供する。そのような共同治療(conjoint treatment)は、治療の個々の成分の、同時、順次または別個の投薬によって、到達することができる。
本明細書において記述されている化合物を、抗腫瘍剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗生物質、植物由来の抗腫瘍剤、カンプトテシン誘導体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗体、インターフェロンおよび/または生物学的応答修飾物質とともに使用してよい。これに関して、下記は、本明細書において記述されている化合物とともに使用され得る二次的作用物質の例の非限定的な一覧である。
アルキル化剤は、ナイトロジェンマスタードN−オキシド、シクロフォスファミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロマイド、AMD−473、アルトレタミン、AP−5280、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、KW−2170、マホスファミドおよびミトラクトールを含むがこれらに限定されず、白金配位アルキル化化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンまたはサトラプラチン(satrplatin)を含むがこれらに限定されない。
代謝拮抗物質は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル(5−FU)を、単独で、または、ロイコボリン、テガフール、UFT、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン、5−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、TS−1、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、ペメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン;もしくは、例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸等、欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の1つと組み合わせて含むがこれらに限定されない。
抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アムルビシン、アナマイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンC、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシンまたはジノスタチンを含むがこれらに限定されない。
ホルモン療法剤、例えば、エキセメスタン(アロマシン)、ルプロン、アナストロゾール(アリミデックス)、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、フォルメスタン、クエン酸タモキシフェン(ノルバデックス)およびフルベストラント等の抗エストロゲン物質、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール(フェマーラ)、または、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、Casodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルフォニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)等の抗アンドロゲン物質、ならびにそれらの組合せ。
植物由来の抗腫瘍物質は、例えば、分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン、ドセタキセル(タキソテール)およびパクリタキセルから選択されるものを含む。
細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤は、アクラルビシン(aclarubicn)、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカンHCl(カンプトサール)、エドテカリン、エピルビシン(エレンス)、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルートテカン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、SN−38、タフルポシドおよびトポテカン、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される1つまたは複数の作用物質を含む。
免疫学は、インターフェロンおよび多数の他の免疫増強剤を含む。インターフェロンは、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ1aまたはインターフェロンガンマn1を含む。他の作用物質は、PF3512676、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、テラシス(TheraCys)、ウベニメクス、WF−10、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM−002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲムツズマブオゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン(Corixa)、モルグラモスチム、オンコVAX−CL、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビルリジン、Z−100、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ、プロベンジを含む。
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、増加もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質である。そのような作用物質は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールまたはウベニメクスを含む。
他の抗がん剤は、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フィナステリド、ホテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazarotne)、TLK−286、ベルケード、タルセバまたはトレチノインを含む。
他の抗血管新生化合物は、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレングチド、コンブレタスタチンA−4、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクラインおよびビタキシンを含む。
白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチンまたはオキサリプラチンを含むがこれらに限定されない。
カンプトテシン誘導体は、カンプトテシン、10−ヒドロキシカンプトテシン、9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、SN−38、エドテカリンおよびトポテカンを含むがこれらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、イレッサおよびSU5416を含む。
抗体は、例えば、ハーセプチン、エルビタックス、アバスチンおよびリツキシマブを含む。
インターフェロンは、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ1aおよびインターフェロンガンマn1を含む。
生物学的応答修飾物質は、生物の防御機構、または組織細胞の生存、増加もしくは分化等の生物学的応答を修飾して、それらが抗腫瘍活性を有するように誘導する作用物質を含む。そのような作用物質は、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールおよびウベニメクスを含む。
他の抗腫瘍剤は、例えば、ミトキサントロン、l−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチンおよびトレチノインを含む。加えて、PI3K阻害剤およびRAS標的がん治療を、本明細書において記述されている化合物と組み合わせてよい。
一部の実施形態は、以上に定義した式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と会合したかたちで含む医薬組成物にも関する。
さらなる実施形態は、以上に定義した式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容できるアジュバント、賦形剤または担体と混合することを含む医薬組成物に関する。
上述の治療的使用について、投与される投薬量は、当然ながら、用いられる化合物、投与モード、所望される治療および適応となる障害によって変動することになる。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)もしくは式(IVb)の化合物、または薬学的に許容できるその塩の1日投薬量は、1mgから1グラム、好ましくは1mgから250mg、より好ましくは10mgから100mgまでの範囲内となり得る。
本発明の実施形態は、持続放出組成物も包括する。
本明細書において記述されている化合物(以後、「活性化合物」)の投与は、作用部位への化合物の送達を可能にする任意の方法によって達成できる。これらの方法は、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入を含む)、局所および経直腸投与を含む。
活性化合物は、単独療法として適用してもよいし、1つまたは複数の他の抗腫瘍物質、例えば、分裂阻害剤、例えばビンブラスチン;アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびシクロフォスファミド;代謝拮抗物質、例えば5−フルオロウラシル、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素、または、例えば、N−(5−[N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−4−オキソキナゾリン−6−イルメチル)−N−メチルアミノ]−2−テノイル)−L−グルタミン酸等の欧州特許出願第239362号において開示されている好ましい代謝拮抗物質の1つ;成長因子阻害剤;細胞周期阻害剤;挿入抗生物質、例えばアドリアマイシンおよびブレオマイシン;酵素、例えばインターフェロン;ならびに抗ホルモン物質、例えばNolvadex(登録商標)(タモキシフェン)等の抗エストロゲン物質、または、例えばCasodex(登録商標)(4’−シアノ−3−(4−フルオロフェニルスルフォニル)−2−ヒドロキシ−2−メチル−3’−(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド)等の抗アンドロゲン物質から選択されるものを例えば伴ってもよい。そのような共同治療は、治療の個々の成分の、同時、順次または別個の投薬によって、到達することができる。
医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤として経口投与に、滅菌溶液、懸濁剤もしくは乳剤として非経口注射に、軟膏剤もしくはクリーム剤として局所投与に、または坐剤として経直腸投与に好適な形態であってよい。医薬組成物は、正確な投薬量の単回投与に好適な単位剤形であってよい。医薬組成物は、従来の医薬担体または添加剤、および活性成分として本明細書において記述されている化合物を含むことになる。加えて、医薬組成物は、他の薬用または医薬品、担体、アジュバント等を含んでいてもよい。
例示的な非経口投与形態は、滅菌水溶液、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース溶液中の活性化合物の溶液または懸濁液を含む。そのような剤形は、所望ならば、好適に緩衝化されていてよい。
好適な医薬担体は、不活性賦形剤または充填剤、水および種々の有機溶媒を含む。医薬組成物は、所望ならば、香味剤、結合剤、添加剤等の追加の成分を含有していてよい。故に、経口投与では、クエン酸等の種々の添加剤を、デンプン、アルギン酸およびある特定の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤、ならびにスクロース、ゼラチンおよびアカシア等の結合剤と一緒に含有する錠剤が用いられ得る。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルク等の平滑剤が、多くの場合、錠剤化目的のために有用である。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤においても用いられ得る。そのために、好ましい材料は、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールを含む。水性懸濁剤またはエリキシル剤が経口投与用に所望される場合、その中の活性化合物は、種々の甘味または香味剤、着色物質または色素、および所望ならば、乳化剤または懸濁化剤と、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組合せ等の賦形剤と一緒に組み合わせられてよい。
以下で提供する実施例および調製は、本明細書において記述されている化合物およびそのような化合物を調製する方法をさらに例証し例示するものである。本明細書において記述されている実施形態の範囲は、下記の実施例および調製によっていかようにも限定されない。下記の実施例において、単一のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ラセミ混合物として存在する。2つ以上のキラル中心を持つ分子は、別段の注記がない限り、ジアステレオマーのラセミ混合物として存在する。単一の鏡像異性体/ジアステレオマーは、当業者に公知の方法によって取得され得る。
示されている例において、塩形態は、HPLCベースのクロマトグラフィー精製中に、移動相添加物の結果として時折単離された。これらの事例においては、ギ酸塩、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩等の塩が単離され、さらに処理することなく試験した。当業者であれば、標準的な方法(イオン交換カラムを使用すること、または弱塩基水溶液を使用する単純な塩基性抽出を実施すること等)によって遊離塩基形態を実現できることが、認識されるであろう。
概して、本明細書において記述されている化合物は、化学技術分野において公知のプロセスによって、特に本明細書に含有される記述を考慮して調製され得る。本明細書において記述されている化合物の製造のためのある特定のプロセスを、実施形態のさらなる特色として提供し、以下で提供される反応スキームおよび実験の項において例証する。
別段の定めがない限り、スキームA〜Hにおける変数は、本明細書において定義されているのと同じ意味を有する。
スキームAにおいて例示されている通り、商業的供給源から、または標準的な文献の条件下での対称無水物の選択的エステル加水分解もしくは非対称化(例えば、J.Am.Chem.Soc.、2000、122、9542およびHelv.Chim.Acta.、1983、66、2501を参照)からのいずれかで取得され得るモノエステルモノ酸A−1を、ボランジメチルスルフィド等の還元剤を使用するカルボン酸部分の選択的還元に供すると、A−2が生じる。A−2中のアルコールを、ヨウ素/トリフェニルホスフィン等の試薬を使用し、イミダゾールまたは四臭化炭素等の塩基の存在下、ハロゲン化して、ヨウ化物または臭化物等のハロゲン化アルキルを形成すると、A−3が生じ得る。カップリングパートナーA−5は、HATUまたはHBTU等の標準的なカップリング試薬の存在下、ヒューニッヒ塩基またはトリエチルアミン等の塩基の存在下で酸を使用する、市販の2−アミノ−6−ハロゲン化ヘテロ環A−4のアシル化により、取得される。A−5とA−3との間の反応は、根岸反応等のパラジウム媒介プロセスを介して起こる。例えば、ハロゲン化化合物A−3は、1,2−ジブロモエタンおよびTMSCl等の活性化剤の存在下、DMF等の溶媒中、亜鉛末等の化学種による処理によって、または、メタル化プロセスのためのジエチル亜鉛を使用することによる活性化なしに、オルガノジンケート(organozincate)等の有機金属種として活性化され得る。取得されたジンケートを、ハロゲン化ヘテロ環A−5と、Pd2(dba)3等のパラジウム触媒を使用し、トリ(o−トリルホスフィン)等の好適な配位子の存在下、DMF等の溶媒中での根岸反応を介してカップリングすると、A−6が生じ得る。A−6中のエステルを、メタノールおよび水等の溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基によって加水分解すると、カルボン酸A−7が生じる。活性化剤および脱水剤の両方であるオキシ塩化リンの存在下、A−7のチオセミカルバジドとの縮合により、アミノチアジアゾールA−8が得られる。酸塩化物との反応を使用すること、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、A−8のアシル化により、A−9が生じる。鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、単一の鏡像異性体A−9が生じ得る。
スキームBにおいて例示されている通り、二酸B−1は、商業的供給源から入手されるか、文献において確立されているまたは本明細書において報告されている方法によって調製されるかのいずれかであってよい。活性化剤および脱水剤の両方であるオキシ塩化リンの存在下、B−1のチオセミカルバジドとの縮合により、ビス−アミノチアジアゾールB−2が得られる。酸塩化物との反応、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、B−2のアシル化により、対称的に置換されているビス−アミノチジアゾールB−3が生じる。鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、B−3の単一の鏡像異性体が生じ得る。
スキームCにおいて例示されている通り、モノエステルモノ酸(スキームAにおけるA−1)を、オキシ塩化リン等の活性化/脱水剤の存在下、チオセミカルバジドとの縮合等の当技術分野で公知の標準的な条件下でモノ−チアジアゾールに変換して、C−1を得る。C−1のアシル化を、トリエチルアミン等の塩基の存在下、DMF等の溶媒中、塩化アセチルまたは無水酢酸との縮合等の標準的な条件下で行うと、C−2が生じる。C−2のエステル加水分解を、NaOHまたはLiOH等の塩基を使用し、メタノール等の溶媒中、塩基性条件下で行うと、C−3が生じる。好適なカップリング剤(T3P、HBTUまたはHATU等)および塩基(ピリジン、TEAまたはDIPEA等)の存在下、DMF等の好適な溶媒中での、C−3のヒドラジンとの縮合により、C−4が生じる。酢酸エチル、THFまたは塩化メチレン等の好適な溶媒中での、C−4のイソチオシアネートとの反応により、C−5が生じる。イソチオシアネートは、市販されているか、文献において十分に確立されている条件下での、酸塩化物のイソチオシアン酸ナトリウムとの直接反応によって調製され得るかのいずれかである。C−5を、硫酸等の好適な酸の存在下、酸性条件下で脱水によって環化すると、C−8が生じる。代替として、C−3を、好適なカップリング剤(HBTUまたはHATU等)および塩基(TEAまたはDIPEA等)の存在下、DMF等の好適な溶媒中でチオセミカルバジドと縮合すると、C−6が生じる。C−6を、硫酸等の好適な酸の存在下、酸性条件下で脱水によって環化すると、C−7が生じる。酸塩化物との反応を使用すること、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、C−7のアシル化により、C−8が生じる。鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、単一の鏡像異性体C−8が生じ得る。
スキームDにおいて例示されている通り、モノエステルモノ酸(スキームAにおけるA−1)を、オキシ塩化リン等の活性化/脱水剤の存在下、チオセミカルバジドとの縮合等の当技術分野で公知の標準的な条件下でモノ−チアジアゾールに変換して、D−1を得る。酸塩化物との反応、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、D−1のアシル化により、D−2が生じる。D−2のエステル加水分解を、NaOHまたはLiOH等の塩基を使用し、メタノール等の溶媒中、塩基性条件下で行うと、D−3が生じる。D−3を、好適なカップリング剤(T3P、HBTUまたはHATU等)および塩基(ピリジン、TEAまたはヒューニッヒ塩基等)の存在下、DMF等の好適な溶媒中でチオセミカルバジドと縮合すると、D−4が生じる。D−4を、硫酸等の好適な酸の存在下、酸性条件下で脱水によって環化すると、D−5が生じる。D−5のアシル化を、酢酸等の溶媒中、無水酢酸等のアシル化剤を使用する標準的な条件下で行うと、D−6が生じる。鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、単一の鏡像異性体D−6が生じ得る。
スキームEにおいて例示されている通り、環状ケト酸E−1は、商業的供給源から入手されるか、文献において確立されているまたは本明細書において報告されている方法によって調製されるかのいずれかであってよい。ホーナー・ウィッティヒ・エモンス反応における、水素化ナトリウム等の塩基の存在下、THF等の溶媒中でのケトン官能基の有機ホスホランとの反応により、不飽和エステルE−2が得られる。パラジウム炭素または酸化白金等の不均一系触媒の存在下、メタノールまたはジクロロメタン等の溶媒中、水素圧力下でのオレフィンの還元により、E−3がジアステレオマーの混合物として得られ、ここでは、低ヒンダード面からの還元が好ましいであろう。活性化剤および脱水剤両方であるオキシ塩化リンの存在下、E−3のチオセミカルバジドとの縮合により、ビス−アミノチアジアゾールE−4が得られる。酸塩化物との反応を使用すること、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、E−4のアシル化により、対称的に置換されているビス−アミノチアジアゾールE−5が生じる。ジアステレオマーおよび鏡像異性体の分離を、フラッシュクロマトグラフィー、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、単一のジアステレオマーまたは鏡像異性体E−5が生じ得る。
スキームFにおいて例示されている通り、モノエステルモノ酸A−1を、活性化剤および脱水剤両方であるオキシ塩化リンの存在下、アルキルまたはアリール置換チオセミカルバジドF−2と縮合して、アルキルまたはアリール置換アミノチアジアゾールF−3が得られる。アルキル置換チオセミカルバジドF−2を、商業的供給源から、または市販のアルキルもしくはアリールイソチオシアニドF−1に対するヒドラジンの作用によって、または文献において十分に確立されている代替的な方法(Phosphorus,Sulfur,and Silicon and the Related Elements、1991、60(1〜2)、15〜19)を使用することによってのいずれかで取得する。メタノールおよび水等の溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基を使用するエステルF−3の加水分解により、カルボン酸F−4が得られる。活性化剤および脱水剤両方であるオキシ塩化リンの存在下、F−4のチオセミカルバジドとの縮合により、ビス−アミノチアジアゾールE−5が得られる。酸塩化物との反応を使用すること、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、F−5のアシル化により、対称的に置換されているビス−アミノチアジアゾールF−6が生じる。鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、F−6の単一の鏡像異性体が生じ得る。
スキームGにおいて例示されている通り、二酸B−1は、商業的供給源から入手されるか、文献において確立されているまたは本明細書において報告されている方法によって調製されるかのいずれかであってよい。B−1を、典型的にはハンスディーカー反応と称される脱炭酸−ハロゲン化型配列を介してジハロゲン化物G−1に変換してよく、これは、ジヨードヒダントイン等の好適なハロゲン源の存在下、1,2−ジクロロエタン等の溶媒中、光化学条件下で起こり得る。カップリングパートナーA−5は、T3P、HATUまたはHBTU等の標準的なカップリング試薬の存在下、ピリジン、ヒューニッヒ塩基またはTEA等の塩基の存在下で酸を使用する、市販の2−アミノ−6−ハロゲン化ヘテロ環A−4のアシル化により、取得される。A−5とB−1との間の反応は、根岸反応等のパラジウム媒介プロセスを介して起こる。例えば、ジハロゲン化化合物B−1は、1,2−ジブロモエタンおよびTMS−Cl等の活性化剤の存在下、DMF等の溶媒中、亜鉛末等の化学種による処理によって、または、メタル化プロセスのためのジエチル亜鉛を使用することによる活性化なしに、オルガノジンケート等の有機金属種として活性化され得る。取得されたジンケートを、ハロゲン化ヘテロ環A−5と、Pd2(dba)3等のパラジウム触媒を使用し、トリ(o−トリルホスフィン)等の好適な配位子の存在下、DMF等の溶媒中での根岸反応を介してカップリングすると、G−2が生じる。必要ならば、G−2の鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、G−2の単一の鏡像異性体が生じ得る。
スキームHにおいて例示されている通り、カップリングパートナーA−5は、T3P、HATUまたはHBTU等の標準的なカップリング試薬の存在下、ピリジン、ヒューニッヒ塩基またはTEA等の塩基の存在下で酸を使用する、市販の2−アミノ−6−ハロゲン化ヘテロ環A−4のアシル化により、取得される。ボロン酸ビニルH−1は、対応するハロゲン化α,β−不飽和環状ケトンのホウ素化を伴う、確立された文献の手順によって取得され得る(US2012/0077814)。A−5とH−1との間の反応は、鈴木反応等のパラジウム媒介プロセスを介して起こり、H−2が得られる。例えば、A−5およびH−1を、Pd(dppf)Cl2等のパラジウム触媒の存在下、好適な塩基(K3PO4またはCsF等)の存在下、有機溶媒(例えば、THF、DMEまたはトルエン)および水を含む混合溶媒系中、昇温で一緒に反応させてよい。パラジウム炭素または酸化白金等の不均一系触媒の存在下、メタノールまたはジクロロメタン等の溶媒中、水素圧力下でのH−2の環内オレフィンの還元により、H−3が得られる。H−3を、NaH等の強塩基の存在下、好適な溶媒(例えば、THF)中、ジエチル(シアノメチル)ホスホネート等のホスホネート試薬での処理を伴うホーナー・ウィッティヒ・エモンス型オレフィン化を介して、H−4に変化させてよい。H−5を得るためのH−4の環外オレフィンの還元は、水素化物ベースの試薬の利用を介して到達され得る。例えば、L−セレクトリドを還元剤として、THF等の溶媒中、低下した温度で用いて、H−5を、ジアステレオマーの混合物として提供し得る。TFA等の酸の存在下、昇温での、H−5のチオセミカルバジドとの縮合により、アミノチアジアゾールH−6が得られる。酸塩化物との反応を使用すること、または好適なアミドカップリング剤(T3P、HATUまたはHBTU等)および適切なカルボン酸を、ピリジン、TEAもしくはヒューニッヒ塩基等の塩基の存在下、DMFもしくはDMA等の溶媒中で使用することのいずれかによる、H−6のアシル化により、H−7が生じる。ジアステレオマーおよび鏡像異性体の分離を、キラルSFCまたはHPLC等の当技術分野において公知の標準的な方法下で行うと、H−7の単一の鏡像異性体が生じ得る。
本発明の化合物の調製のここで上述したプロセスのステップのいくつかについて、反応することが求められていない潜在的な反応性官能基を保護すること、および結果として前記保護基を開裂することが必要となり得る。そのような場合において、任意の適合する保護ラジカルを使用してよい。特に、T.W.Greene(Protective Groups in Organic Synthesis、A.Wiley−Interscience Publication、1981)によってまたはP.J.Kocienski(Protecting groups、Georg Thieme Verlag、1994)によって記述されているもの等の保護および脱保護の方法を使用してよい。
上記の反応および先の方法において使用した新規出発材料の調製はすべて、それらの性能または調製のための、従来の適切な試薬および反応条件であり、所望生成物を単離するための手順は、文献の先例ならびに本明細書の実施例および調製を参照するなら、当業者にとっては周知のものであろう。
(実施例1)
(スキームA):2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミドの調製
(スキームA):2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミドの調製
3.59 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2 H), 2.81 (五重線, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.84
- 1.96 (m, 2 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H). C8H14O3のm/z (APCI+) 159.2
(M+H)+.
ステップ2:メチル−(cis)−3−(ヨードメチル)シクロペンタンカルボキシレートの調製
3.23 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.86 -
2.02 (m, 3 H), 1.51 - 1.55 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H).
ステップ3:N−(6−ヨードピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミドの調製
7.34 - 7.44 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9.32 Hz, 1 H). C12H10IN3Oのm/z (APCI+) 340.1
(M+H)+.
ステップ4:(cis)−3−({6−[(フェニルアセチル(phenlyacetyl))アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンタンカルボキシレートの調製
9.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 5 H), 3.92 (s, 2 H),
3.68 (s, 3 H), 2.99 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 - 2.44
(m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H),
1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H). C20H23N3O3のm/z (APCI+) 354.3
(M+H)+.
ステップ5:(cis)−3−({6−[(フェニルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}メチル)シクロペンタンカルボン酸の調製
(M+H)+.
ステップ6:N−[6−({(cis)−3−[(2−カルバモチオイルヒドラジニル)カルボニル]シクロペンチル}メチル)ピリダジン−3−イル]−2−フェニルアセトアミドの調製
(M+H)+.
ステップ7:N−[6−{[(cis)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミドの調製
(M+H)+.
ステップ8:2−フェニル−N−(6−{[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}ピリダジン−3−イル)アセトアミドの調製
H), 11.22 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 4.78 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.06 Hz, 1 H),
7.76 (td, J = 7.68, 1.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 7.19 - 7.43 (m,
7 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 7.30 Hz,
2 H), 2.03 - 2.28 (m, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.42 - 1.60 (m, 2 H). C27H27N7O2Sのm/z (APCI+) 514.1
(M+H)+.
(実施例2A)
(スキームB):2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
(スキームB):2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
2.13 - 2.38 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 - 1.52
(m, 2 H) ppm. C10H14N6S2のm/z (ESI+) 283.17
(M+H)+.
ステップ2:2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
H), 8.49 (d, J = 4.77 Hz, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d,
J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50
(dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H),
2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H),
1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H). C24H24N8O2S2のm/z (ESI+) 521.1
(M+H)+.
(実施例2B)
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩の調製
2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド二塩酸塩の調製
H), 8.70 - 8.80 (m, 2 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 7.68 - 7.81 (m, 4 H), 4.28 (s,
4 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.11 - 3.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.49 (m, 2 H), 2.12 -
2.17 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.41 - 1.61 (m, 2 H),. C24H24N8O2S2のm/z (ESI+) 521.1
(M+H)+.
最終化合物の絶対立体化学は、後述するものと同一の化学的配列を介し、ラセミ(シス)二酸を処理することによって決定した。
ステップ1:5−(((cis)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンの調製
3.27 - 3.34 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 1.94 -
2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H) ppm. C10H14N6S2のm/z (ESI+) 283.17
(M+H)+.
ステップ2:2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミド(実施例2)の調製
8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2
H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3,
7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J =
13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96
(m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2のm/z (ESI+) 521.1
(M+H)+.
19mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルセルOJ−Hカラム(4.6mm×100mmカラム、3ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、120バールに保持したCO2中、30%MeOH(0.1%DEAを加えたもの)で溶離した。4mL/分の流速により、Rt(Peak1)=1.60分およびRt(Peak2)=1.98分が得られた。
実施例4(ピーク1):2mg、99%ee(−)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2H),
8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2
H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3,
7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J =
13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96
(m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2のm/z (ESI+) 521.1
(M+H)+.
実施例2(ピーク2):2mg、約98%ee(+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2 H),
8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2
H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3,
7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J =
13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96
(m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2のm/z (ESI+) 521.1
(M+H)+.
実施例4の結晶を、80/20 ジクロロメタン/メタノール溶液中へのエーテルの蒸気拡散によって成長させ、単結晶X線回折研究に供して、シクロペンタン環連結部の絶対立体化学を取得した。実施例4は、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1S,3R)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドであることが示され、故に、実施例2を、2−(ピリジン−2−イル)−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドとして特定することができた。加えて、5−(((cis)−3−(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)シクロペンチル)メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンのキラルSFC分離、ならびにその後の実施例4および実施例2への誘導体化は、エナンチオピュアな類似体の調製のための、この中間体の立体化学の割り当てを可能にした。
(実施例5)
(スキームB):N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドの調製
(スキームB):N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]アセトアミドの調製
3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29
(dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H),
1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2のm/z (ESI+) 367.12
(M+H)+.
11mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックAS−Hカラム(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、140バールに保持したCO2中、30%MeOH(0.1%DEAを加えたもの)で溶離した。3mL/分の流速により、Rt(Peak1)=3.00分およびRt(Peak2)=4.62分が得られた。
実施例5(ピーク1):3.89mg、98%超ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H),
3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29
(dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H),
1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2のm/z (ESI+) 367.12
(M+H)+.
実施例7(ピーク2):3.72mg、98%超ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H),
3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29
(dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H),
1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2のm/z (ESI+) 367.12
(M+H)+.
(実施例8)
(スキームB):2−フェニル−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
(スキームB):2−フェニル−N−(5−{[(1R,3S)−3−{5−[(フェニルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロペンチル]メチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1
H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9
Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2のm/z (ESI+) 519.24
(M+H)+.
190mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックAS−Hカラム(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、140バールに保持したCO2中、40%MeOH(0.1%DEAを加えたもの)で溶離した。3mL/分の流速により、Rt(Peak1)=8.51分およびRt(Peak2)=10.20分が得られた。
実施例8(ピーク1):60.83mg、99%超ee(+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H),
6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1
H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9
Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2のm/z (ESI+) 519.24
(M+H)+.
実施例10(ピーク2):61.32mg、約99%ee(−)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H),
6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1
H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9
Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2のm/z (ESI+) 519.24
(M+H)+.
(実施例11)
(スキームC):N−{5−[3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
(スキームC):N−{5−[3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
3.58 (s, 3 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 2.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 2.39 (d, J =
1.1 Hz, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H),
1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H). C10H15N3O2Sのm/z (APCI+) 242.1
(M+H)+.
ステップ2:メチル{(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}アセテートの調製
3.47 - 3.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.58 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.90 - 2.14 (m, 3
H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H). C12H17N3O3Sのm/z (APCI+) 284.1
(M+H)+.
ステップ3:{(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}酢酸の調製
(M+H)+.
ステップ4:N−{5−[(cis)−3−(2−ヒドラジニル−2−オキソエチル)シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミドの調製
H), 4.17 (br s, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 2.20 - 2.38 (m, 2 H), 2.16 (s, 3
H), 2.03 - 2.14 (m, 3 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 1.31 - 1.50 (m, 2 H). C11H17N5O2Sのm/z (APCI+) 284.1
(M+H)+.
ステップ5:N−{[2−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}アセチル)ヒドラジニル]カルボノチオイル}ベンズアミドの調製
4.40 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H), 10.83 (d, J = 4.40 Hz, 1 H),
7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.64 (m, J = 7.30 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 1.00 Hz, 2
H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 4 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H), 1.88 (m,
J = 7.30 Hz, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). C20H24N6O3S2のm/z (APCI+) 447.1
(M+H)+.
ステップ6:N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]ベンズアミド(実施例11)の調製
H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 -
7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40
(m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2のm/z (APCI+) 429.1
(M+H)+.
16mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックOJ−Hカラム(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、140バールに保持したCO2中、30%MeOHで溶離した。3mL/分の流速により、Rt(Peak1)=4.63分およびRt(Peak2)=5.57分が得られた。
実施例12(ピーク1):5.15mg、99%超ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1
H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 -
7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40
(m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2のm/z (APCI+) 429.1
(M+H)+.
実施例13(ピーク2):5.65mg、約99%ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1
H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 -
7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40
(m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2のm/z (APCI+) 429.1
(M+H)+.
(実施例14)
(スキームC):N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミドの調製
(スキームC):N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミドの調製
(M+H)+, 483 (M+Na)+.
ステップ2:N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−フェニルアセトアミド(実施例14)の調製
H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J =
7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4
H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2のm/z (APCI+) 443.0
(M+H)+.
20mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックOJ−Hカラム(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、120バールに保持したCO2中、40%MeOHで溶離した。3mL/分の流速により、Rt(Peak1)=4.54分およびRt(Peak2)=7.67分が得られた。
実施例16(ピーク1):6.89mg、99%超ee(−)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2
H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J =
7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4
H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2のm/z (APCI+) 443.0
(M+H)+.
実施例14(ピーク2):6.98mg、99%超ee(+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2
H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J =
7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4
H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2のm/z (APCI+) 443.0
(M+H)+.
(実施例17)
(スキームC):N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(スキームC):N−[5−({(cis)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(M+H)+.
ステップ2:N−(5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)アセトアミドの調製
3.47 - 3.53 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.23 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 -
2.16 (m, 4 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H). C12H16N6OS2のm/z (APCI+) 325.05
(M+H)+.
ステップ3:N−[5−({(1R,3S)−3−[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(実施例17)の調製
H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =
7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m,
1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H),
2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2のm/z (APCI+) 444.1
(M+H)+.
40mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックOJ−Hカラム(4.6mm×250mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、120バールに保持したCO2中、30%MeOHで溶離した。3mL/分の流速により、Rt(Peak1)=3.47分およびRt(Peak2)=4.72分が得られた。
実施例17(ピーク1):16.78mg、99%超ee(−)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2
H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =
7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m,
1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H),
2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2のm/z (APCI+) 444.1
(M+H)+.
実施例19(ピーク2):16.86mg、約99%ee(+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2
H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =
7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.43 - 3.58
(m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1
H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2のm/z (APCI+) 444.1
(M+H)+.
(実施例20)
(スキームD):N−{5−[(1R,3S)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
(スキームD):N−{5−[(1R,3S)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
8.69 (d, J = 5.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 5.04 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.62 (s,
3 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.79 -
2.05 (m, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 2 H). C16H19N5O3Sのm/z (APCI+) 362.2
(M+H)+.
ステップ2:2−((cis)−3−(5−(2−ピリミジン−4−イル)アセトアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2イル)シクロペンチル)酢酸の調製
(M+H)+.
ステップ3:N−(5−((cis)−3−(2−(2−カルバモチオイルヒドラジニル)−2−オキソエチル)シクロペンチル)−1,3,4−チアジアゾール−2イル)−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
(M+H)+.
ステップ4:N−(5−((cis)−3−((5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−メチル)シクロペンチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミドの調製
(M+H)+.
ステップ5:N−{5−[(cis)−3−{[5−(アセチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]メチル}シクロペンチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}−2−(ピリミジン−4−イル)アセトアミド(実施例20)の調製
26mgをSFCによるキラル分離に供すると、両方の鏡像異性体が生じた。SFCによる分析的キラル分離は、キラルパックOJ−Hカラム(4.6mm×100mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、120バールに保持したCO2中、20%MeOHで溶離した。4mL/分の流速により、Rt(Peak1)=1.68分およびRt(Peak2)=1.95分が得られた。
実施例21(ピーク1):7.56mg、99%超ee(−)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J =
2.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03
(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5
Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H),
1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). C18H20N8O2S2のm/z (APCI+) 445.2
(M+H)+.
実施例20(ピーク2):7.96mg、約92%ee(+)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J =
2.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03
(d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5
Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H),
1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2H). C18H20N8O2S2のm/z (APCI+) 445.2
(M+H)+.
(実施例22および実施例23)
(スキームE):2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例22)および2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例23)の調製
(スキームE):2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例22)および2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例23)の調製
(M+H)+.
ステップ2:2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例22)および2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例23)の調製
シスおよびトランス異性体をSFCによって分離すると、両方のジアステレオマーが生じた。SFCによる分析的分離は、キラルパックOJ−Hカラム(4.6mm×150mmカラム、5ミクロン粒径)を使用して実施し、これを、120バールに保持したCO2中、40%MeOHで溶離した。4mL/分の流速により、Rt(Peak1、Cis)=1.34分およびRt(Peak2、Trans)=1.72分が得られた。
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(cis)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例22)99%超de(61.5mg、54%)をクリーム色の粉末として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 2
H), 8.49 (d, J = 4.28 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.52 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70
Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 7.34
Hz, 2 H), 2.69 (br s, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 10.88 Hz, 2 H).
C23H22N8O2S2のm/z (APCI+) 507.1
(M+H)+
H), 8.49 (d, J = 4.28 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.52 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70
Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 7.34
Hz, 2 H), 2.69 (br s, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 10.88 Hz, 2 H).
C23H22N8O2S2のm/z (APCI+) 507.1
(M+H)+
2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(trans)−3−{5−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}シクロブチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミド(実施例23)98%de(12.3mg、11%)をクリーム色の粉末として。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (br s, 2
H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70
Hz, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 3.87 - 4.08 (m, 5 H), 3.23 (d, J = 7.58 Hz, 2
H), 2.73 - 2.88 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H). C23H22N8O2S2のm/z (APCI+) 507.1
(M+H)+
H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70
Hz, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 3.87 - 4.08 (m, 5 H), 3.23 (d, J = 7.58 Hz, 2
H), 2.73 - 2.88 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H). C23H22N8O2S2のm/z (APCI+) 507.1
(M+H)+
(実施例24)
(スキームF):N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
(スキームF):N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
3.29 - 3.47 (m, 3 H) 2.33 - 2.48 (m, 4 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.81 - 2.07 (m,
2 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.32 (t, J = 7.21 Hz, 3 H). C12H19N3O2Sのm/z (APCI+) 270.1
(M+H)+.
ステップ2:{(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}酢酸の調製
3 H), 2.40 - 2.61 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.93
(dd, J = 8.74, 4.83 Hz, 1 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.41 (t, 3 H). C11H17N3O2Sのm/z (APCI+) 256.1
(M+H)+.
ステップ3:5−{(cis)−3−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)メチル]シクロペンチル}−N−エチル−1,3,4−チアジアゾール−2−アミンの調製
5.07 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 3.34 (m, J = 9.80 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H),
2.81 - 2.93 (m, 2 H), 2.15 - 2.47 (m, 2 H), 2.03 (m, J = 11.90, 7.20 Hz, 1 H),
1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 1.00 Hz, 3 H). C12H18N6S2のm/z (APCI+) 311.10
(M+H)+.
ステップ4:N−[5−({(cis)−3−[5−(エチルアミノ)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]シクロペンチル}メチル)−1,3,4−チアジアゾール−2−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 5.20
Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.60, 5.01 Hz, 1 H), 4.00
(s, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.31
- 2.45 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.71 - 1.93 (m, 2
H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). C19H23N7OS2のm/z (APCI+) 430.10
(M+H)+.
(実施例25)
(スキームG):N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジピリダジン−6,3−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド]の調製
(スキームG):N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジピリダジン−6,3−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド]の調製
2.81 - 2.88 (m, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 4 H).
ステップ2:N,N’−(スピロ[3.3]ヘプタン−2,6−ジイルジピリダジン−6,3−ジイル)ビス[2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド]の調製
Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 12 Hz, 2
H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 3.74 (五重線, J = 8 Hz, 2 H),
2.45 - 2.72 (m, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.33 - 2.39
(m, 2 H). C29H28N8O2のm/z (APCI+) 521.1
(M+H)+.
(実施例26)
(スキームH):2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロペンチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミドの調製
(スキームH):2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロペンチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミドの調製
1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 6.76
(s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H). C16H14N4O2のm/z (APCI+) 295.1
(M+H)+.
ステップ2:N−[6−(3−オキソシクロペンチル)ピリダジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
1 H), 8.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 4.06
(s, 2 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H),
2.18 - 2.40 (m, 2 H). C16H16N4O2のm/z (APCI+) 297.1
(M+H)+.
ステップ3:N−{6−[(3E)−3−(シアノメチリデン)シクロペンチル]ピリダジン−3−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.22 - 8.24 (m, 1 H), 7.74 - 7.76 (m, 1 H), 7.63 -
7.76 (m, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 5.23 - 5.25 (m, 1
H), 4.00 (s, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 2.65 - 2.91 (m, 4 H), 2.23 - 2.27 (m,
1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H). C18H17N5Oのm/z (APCI+) 320.1
(M+H)+.
ステップ4:N−{6−[3−(シアノメチル)シクロペンチル]ピリダジン−3−イル}−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドの調製
1 H), 8.29 - 8.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 3.98
(s, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 2.20 - 2.41 (m, 4 H), 1.64 - 2.01 (m, 5 H). C18H19N5Oのm/z (APCI+) 322.1
(M+H)+.
ステップ5:2−(ピリジン−2−イル)−N−{5−[(3−{6−[(ピリジン−2−イルアセチル)アミノ]ピリダジン−3−イル}シクロペンチル)メチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−イル}アセトアミドの調製
H), 11.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H),
7.76 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H),
7.26 - 7.29 (m, 2 H), 3.99 (s, 4 H), 3.46 - 3.50 (m, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1
H), 3.05 - 3.10 (m, 2 H), 1.75 - 2.24 (m, 4 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.40 -
1.46 (m, 1 H). C28H26N8O2Sのm/z (APCI+) 515.1
(M+H)+.
調製1. (cis)−3−(メトキシカルボニル)シクロペンタンカルボン酸の調製
2.76 - 2.94 (m, 2 H), 2.28 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1 H), 2.15 (dt, J = 13.3, 9.1
Hz, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H). C8H12O4のm/z (APCI+) 173.2
(M+H)+.
調製2. 3−ブロモプロピオル酸メチルの調製
調製3. メチル3−ブロモビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエン−2−カルボキシレートの調製
1 H), 6.85 (ddd, J = 5.2, 3.1, 1.0 Hz, 1 H), 4.00 (dqd, J = 2.8, 1.7, 0.8 Hz, 1
H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 (ddtd, J = 3.2, 2.4, 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 2.32 (dt, J =
6.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.13 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H).
調製4. メチル3,3−ジメトキシビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレートの調製
5.7, 2.8 Hz, 0.5 H), 6.25 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 0.5 H), 6.13 - 6.18 (m, 0.5 H),
6.07 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 0.5 H), 3.67 (d, J = 18.5 Hz, 3 H), 3.40 (s, 1.5 H),
3.31 (s, 1.5 H), 3.24 (s, 1.5 H), 3.17 (s, 1.5 H), 3.06 (d, J = 3.4 Hz, 0.5 H),
2.92 - 3.04 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 2.7 Hz, 0.5 H), 2.18 (ddt, J = 9.0, 1.6, 0.9
Hz, 0.5 H), 1.67 - 1.73 (m, 0.5 H), 1.63 (dq, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H).
調製5. メチル3−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタ−5−エン−2−カルボキシレートの調製
5.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.03 - 6.09 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 3 H), 3.34 (dq,
J = 2.8, 1.4 Hz, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.16 (dt, J = 3.1, 0.7 Hz, 1 H),
2.14 (dddd, J = 9.6, 2.4, 1.4, 0.6 Hz, 1 H), 1.92 (dtd, J = 9.1, 1.5, 0.8 Hz, 1
H).
調製6. (cis)−4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)シクロペンタ−2−エンカルボン酸の調製
2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.60 (ddq, J =
9.0, 6.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 2.36 - 2.55 (m, 3 H), 1.79 (dt, J
= 13.3, 6.5 Hz, 1 H).
調製7. (cis)−3−(2−メトキシ−2オキソエチル)シクロペンタンカルボン酸の調製
2.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.37 - 2.43 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 2
H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 1.49 (dt, J = 12.6, 9.4 Hz, 1 H), 1.29 - 1.42 (m, 1
H).
調製8. (cis)−3−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボン酸の調製
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
代替調製8. (cis)−3−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボン酸の調製
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
調製9. ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エンの調製
液体NH3のよく攪拌した溶媒(約500mL)に、Na(24g、1.04mol)を、約−65℃にて40分間の時間をかけて小分けにして添加した。約20分間にわたって攪拌した後、t−BuOH(20mL)およびTHF(20mL)中の3,4−ジクロロビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(20g、0.11mol)の溶液を、滴下様式で添加した。添加中に、大量の沈殿物が形成された。反応混合物を約−65℃でさらに約3時間にわたって攪拌した。TLC(石油エーテル、I2によって検出)は、反応が完了したことを示した。反応混合物を約35℃に加温し、固体NH4Cl(30g)をゆっくりと添加し、反応物を20分間にわたって攪拌した。得られた混合物を5Lのビーカーに注ぎ入れ、水(300mL)をゆっくりと添加し、混合物を20分間にわたって攪拌した。反応フラスコをEtOHで慎重に洗浄して、残留ナトリウムをクエンチした。混合物をCH2Cl2(2×500mL)で抽出し、有機層を水(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、約25℃にて真空で濃縮して、ビシクロ[3.2.1]オクタ−2−エン(8g、純度約80%、bpt約138℃、66%)を淡黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した(オレフィンの合成、および4−ビニルシクロヘキサ−1−エンからの用いられた代替経路に関する参考文献については、Tetrahedron Lett.、2004、45、9447およびTetrahedron Lett.、1976、16、1257を参照されたい)。
調製10. (1S,3R)−3−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボン酸の調製
105gバッチのラセミ二酸を、120バールにて、4mL/分の流速を用い、10%MeOHで溶離するキラルセルAD−3 3μmカラム(4.6×100mm)を使用する、SFCによるキラル分離に供した。
(1R,3S)−3−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボン酸(49.2g)が、ピーク1(Rt=1.45分、99%超ee)である白色固体として取得された;[α]22 D=−7.1°(c=1.0、MeOH)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H),
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
(1S,3R)−3−(カルボキシメチル)シクロペンタンカルボン酸(49g)が、ピーク2(Rt=2.33分、99%超ee)である白色固体として取得された;[α]22 D=+7.1°(c=1.0、MeOH)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H),
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J =
12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
下記の例は、例示されている手順に、当業者に理解されるであろう重大でない変更または置換を加えて為されたものである。
がん細胞溶解物全L−グルタメートアッセイ
がん細胞株(BT20、HCT116、SKOV3、HCC70、SUM149、MDA−MB−231等)を96ウェルプレート中で平板培養し、単層が約80%集密になった時点で、全L−グルタメートアッセイに使用した。培地を取り換え、L−グルタミンを含有する新たな培地を96ウェルプレートに添加した直後に、細胞を試験化合物とともにインキュベーションした。2倍または3倍連続希釈を使用して、試験化合物を100%DMSO中で希釈した。少量の試験化合物の希釈物を96ウェルプレートに添加したため、最終DMSO濃度は細胞培養培地中0.5%v/vであった。細胞を、37℃、5%CO2および95%空気で2時間にわたってインキュベートした。2時間のインキュベーションの後、細胞を水で2回洗浄した。最後の水洗後、100μLの50mMトリス−HCl pH7.4および0.01%ツイン−20を各ウェルに添加し、プレートを−80℃で凍結した。96ウェルプレートを凍結し、合計3回解凍し、次いで、超音波処理浴内、4℃で5分間にわたって超音波処理した。超音波処理後、96ウェルプレートを1000rpmで5分間にわたって遠心分離し、10μLの上清を、384ウェルアッセイプレートに移した。
がん細胞株(BT20、HCT116、SKOV3、HCC70、SUM149、MDA−MB−231等)を96ウェルプレート中で平板培養し、単層が約80%集密になった時点で、全L−グルタメートアッセイに使用した。培地を取り換え、L−グルタミンを含有する新たな培地を96ウェルプレートに添加した直後に、細胞を試験化合物とともにインキュベーションした。2倍または3倍連続希釈を使用して、試験化合物を100%DMSO中で希釈した。少量の試験化合物の希釈物を96ウェルプレートに添加したため、最終DMSO濃度は細胞培養培地中0.5%v/vであった。細胞を、37℃、5%CO2および95%空気で2時間にわたってインキュベートした。2時間のインキュベーションの後、細胞を水で2回洗浄した。最後の水洗後、100μLの50mMトリス−HCl pH7.4および0.01%ツイン−20を各ウェルに添加し、プレートを−80℃で凍結した。96ウェルプレートを凍結し、合計3回解凍し、次いで、超音波処理浴内、4℃で5分間にわたって超音波処理した。超音波処理後、96ウェルプレートを1000rpmで5分間にわたって遠心分離し、10μLの上清を、384ウェルアッセイプレートに移した。
細胞溶解上清中の全L−グルタメート(L−グルタミン酸)を、グルタミン酸オキシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼおよびアンプレックスレッド試薬(10−アセチル−3,7−ジヒドロキシフェノキサジン、Invitrogen A22177番)を使用して検出した。このアッセイにおいて、L−グルタメートはグルタミン酸オキシダーゼによって酸化されて、アルファ−ケトグルタル酸(2−オキソペンタン二酸)、NH3およびH2O2が生成した。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)は、H2O2(過酸化水素)を用いて、アンプレックスレッド試薬を、蛍光分子であるレゾルフィンに酸化した。波長530〜560nmの光でレゾルフィンを励起すると、およそ585nmで光を放射する。10μLの溶解物中の全L−グルタメートの検出のために、15μLの酵素混合物を、384ウェルアッセイプレートの各ウェルに添加した。酵素混合物は、50mMトリス−HCl pH7.4、0.01%ツイン−20、50μMアンプレックスレッド試薬(最終濃度)、0.04U/mLのL−グルタミン酸オキシダーゼ(最終濃度)および0.125U/mLのHRP(最終濃度)からなるものであった。384ウェルアッセイプレートを室温で5分間にわたってインキュベートし、次いで、各ウェルの蛍光強度を、LJLアナリストまたはTecanインフィニットプレートリーダー等のプレートベース蛍光光度計で530〜560nmの励起波長を使用して、585nmで測定した。L−グルタメート標準の希釈物を使用して、このアッセイについての標準曲線を作成した。IC50は、相対蛍光単位を阻害剤濃度の対数に対してプロットし、データを4パラメーターロジスティック方程式に当てはめることによって算出した。
参考文献:Chapman J.およびZhou M. (1999)「l−グルタメートの酵素的決定のためのマイクロプレートベースの蛍光測定法:食品試料中のl−グルタメートを測定することへの応用(Microplate-based fluorometric methods for the enzymatic
determination of l-glutamate: application in measuring l-glutamate in food
samples)」. Analytica Chim Acta 402:47-52.
determination of l-glutamate: application in measuring l-glutamate in food
samples)」. Analytica Chim Acta 402:47-52.
試験した化合物についてのアッセイ結果を、表2に収載する。
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