CN106232598A - 环烷基‑连接的二杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A、L、D、R1‑R15、w、x、y和z如本文定义。新颖的环烷基‑连接的二杂环衍生物，其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。

Description

环烷基-连接的二杂环衍生物
发明领域
本发明涉及新颖的环烷基-连接的二杂环衍生物，其可用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长，诸如癌症。本发明还涉及含有所述化合物的药物组合物和使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。
发明背景
肿瘤细胞需要营养物以产生ATP和大分子以维持存活和增殖。(Ward P.S., 等人,“Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate”,Cancer Cell. 21(3) (2012), pp. 297-308.) 葡萄糖和谷氨酰胺是肿瘤细胞依赖的营养物的两种主要来源。肿瘤细胞优先使用糖酵解途径，甚至在有氧条件下，以代谢葡萄糖以产生乳酸和ATP，所谓的Warburg氏效应。除了葡萄糖以外，许多肿瘤细胞的存活依赖于谷氨酰胺(“Gln”)(DeBerardinis R.J., 等人, “Q's Next: The Diverse Functions ofGlutamine in Metabolism, Cell Biology and Cancer”, Oncogene. 29(3) (2010),pp. 313-24; Shanware N.P., 等人, “Glutamine: Pleiotropic Roles in TumorGrowth and Stress Resistance”, J Mol Med (Berl). 89(3) (2011), pp. 229-36.)。该氨基酸可以被代谢以产生三羧酸循环的中间体用于产生ATP，以及构建块诸如脂质和核苷酸以维持细胞增殖。肿瘤细胞中的Gln代谢受调节，并与多个致癌途径交叉对话(Gao P,等人, “c-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial GlutaminaseExpression and Glutamine Metabolism”, Nature. 458(7239) (2009), pp. 762-5;Durán RV, 等人. “Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling” , Mol Cell.47(3) (2012), pp. 349-58; Thangavelu K, 等人, “Structural Basis for theAllosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) andits Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism”, J. Proc Natl Acad Sci USA. 109(20) (2012), pp. 7705-10; Son J, 等人, “Glutaminesupports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolicpathway”, 496(7443) Nature. (2013), pp. 101-5.)。(GLS1)是催化谷氨酰胺代谢的第一步、导致产生谷氨酸和氨的必需酶。谷氨酸也是谷胱甘肽合成的关键底物，其在氧化还原平衡中发挥重要作用。GLS1在许多肿瘤类型高表达，并且myc通过miR-23a和miR-23的转录抑制上调GLS1蛋白水平。用选择性小分子抑制剂抑制GLS1可能对于治疗不同类型的癌症是有价值的(Wise D.R.,等人, “Glutamine Addiction: a New Therapeutic Target inCancer”, Trends Biochem Sci. 35(8) 2010, pp.427-33; Shukla K,等人., “Design,Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl sulfide 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors”, J Med Chem. 55(23) (2012), pp. 10551-63.)。因此，需要抑制GLS1的化合物。
发明概述
下述各实施方案可与本文描述的任何其它实施方案组合，所述任何其它实施方案和与其组合的实施方案无不一致。短语"或其药学上可接受的盐"隐含于本文描述的所有化合物的描述中；然而，在本文的任何实施方案的一个方面，所述化合物呈游离碱的形式。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，
其中
A和D独立地是任选地被1或2个R7基团取代的5或6-元杂芳基；
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
各R7各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或-N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；
y为0或1，条件是x和y中的至少一个为0；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A和D独立地是噻二唑基、任选地被1或2个R7基团取代的哒嗪基和任选地被R7取代的1,2,4-三嗪基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A和D中的至少一个是
。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中y为0。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中D是
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是任选地被1或2个R7基团取代的哒嗪基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0且y为0或1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
x为0且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，
其中
A和D独立地是
条件是A和D中的至少一个是
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或–N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；
y为0或1，条件是x和y中的至少一个为0；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中y为0。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中D是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0且y为0或1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
x为0且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中 L是
。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，
其中
A和D独立地是
条件是A和D中的至少一个是
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或–N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中D是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中其中 L是
x为0且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中 L是
。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，
其中
A是
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R7、R8和R9各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或–N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中A是
。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
x为0且y为0。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，
其中
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R7和R8各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或–N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基;
w为0、1、2或3；
x为0或1；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVa)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，
其中
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为0。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中x为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是C1-C4烷基且R10b是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2各自独立地是C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是氢。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1和R2中的至少一个是任选地被1或2个R15基团取代的5-6元杂芳基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的芳基和杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，且R10b是C1-C4烷基，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代，且R10b是任选地被C1-C6烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–(CH2)-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被C1-C2烷氧基取代的C1-C4烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2CH2-O-CH3。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是任选地被1或2个R15基团取代的C3-C6 环烷基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代的–CH2-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R2是环丙基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡唑基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中L是
。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
本文描述的实施方案涉及式(IVb)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R10a是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基且R10b是任选地被1或2个C1-C4烷基取代的–CH2-吡啶基。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
(外消旋)-2-苯基-N-{6-[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基)甲基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
N-[5-({(1S,3R)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
2-苯基-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(苯基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-2-苯基-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(苯基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
2-苯基-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(苯基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺；
(+)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺；
(-)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺；
(+)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺；
(-)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺；
(+)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(-)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(反-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基联哒嗪-6,3-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环戊基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(外消旋)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(+)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(-)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(2,2-二甲基丙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,2-二甲基丙酰胺；
(外消旋)-2-(吡啶-3-基)-N-(5-{[(顺)-3-(5-{[2-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
(+)-2-(吡啶-3-基)-N-(5-{[(顺)-3-(5-{[2-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
(-)-2-(吡啶-3-基)-N-(5-{[(顺)-3-(5-{[2-(吡啶-3-基)丙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
(外消旋)-5-{[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-{[(1R,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺；
5-{[(1S,3R)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺；
(外消旋)-N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-苯基乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-苯基乙酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-苯基乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(嘧啶-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡嗪-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺；
(外消旋)-N-[(顺)-5-({3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
(+)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
(-)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
(+)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
(-)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-5-基)乙酰胺；
N,N'-{[-1,2,2-三甲基环戊烷-1,3-二基]二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基}二乙酰胺；
N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
N-[5-({顺-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
N-[5-({反-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
(+)-N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；
(-)-N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
(外消旋)-N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-{[6-(乙酰基氨基)哒嗪-3-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-{[6-(乙酰基氨基)哒嗪-3-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(+)-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(-)-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
N-{6-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
(+)-2-(吡啶-2-基)-N-[6-({(顺)-3-[5-(吡啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)哒嗪-3-基]乙酰胺；
(-)-2-(吡啶-2-基)-N-[6-({(顺)-3-[5-(吡啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)哒嗪-3-基]乙酰胺；
(外消旋)-2-甲基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
(+)-2-甲基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
(-)-2-甲基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
(+)-2-苯基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺；
(-)-2-苯基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺；
(外消旋)-2-(吡啶-2-基)-N-[5-({(顺)-3-[5-(嘧啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-[5-({(顺)-3-[5-(嘧啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-[5-({3-[5-(反)(吡啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-[5-({(顺)-3-[5-(吡啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(吡嗪-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-(5-{[(顺)-3-{5-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
3-甲氧基-N-{5-[(顺)-3-{[6-(丙酰基氨基)哒嗪-3-基]甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
(+)-N-(6-{[(顺)-3-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
(-)-N-(6-{[(顺)-3-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)丙酰胺；
N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)二乙酰胺；
(外消旋)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双(2-甲基丙酰胺)；
(S)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双(2-甲基丙酰胺)；
(外消旋)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺]；
(R)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺]；
(S)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺]；
N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
N-[6-({顺-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)哒嗪-3-基]-2-苯基乙酰胺；
N-[6-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(1-(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(-)-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(1-(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-甲基-N-{5-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
N-{5-[顺-3-({5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
N-{5-[反-3-({5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
N-[5-(顺-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(5-甲基吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-{[顺-3-(5-{[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-{[反-3-(5-{[(5-甲基吡啶-2-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
N-[6-({(顺)-3-[5-(环丙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-{5-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-(5-甲基吡啶-2-基)-N-{5-[顺-3-({5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)环丁基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
N-[6-({反-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-[5-(顺-3-{[6-(乙酰基氨基)哒嗪-3-基]甲基}环丁基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-[6-({反-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；
(+)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-甲酰胺；
(-)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}吡啶-2-甲酰胺；
2-苯基-N-{6-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]哒嗪-3-基}乙酰胺；
N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
2-甲基-N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
(+)-3-甲氧基-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
(-)-3-甲氧基-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(反-3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺-3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-甲基-N-{6-[顺-3-({5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}甲基)环丁基]哒嗪-3-基}丙酰胺；
(+)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(-)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-N-{5-[(顺)-3-({6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺；
(外消旋)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-{[(顺)-3-(5-{[(2R)-四氢呋喃-2-基乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺；
(+)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-{[(顺)-3-(5-{[(2R)-四氢呋喃-2-基乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺；
(-)-2-(吡啶-2-基)-N-(6-{[(顺)-3-(5-{[(2R)-四氢呋喃-2-基乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺；
N-[6-({顺-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环丁基}甲基)哒嗪-3-基]-2-苯基乙酰胺；
2-(吡啶-2-基)-N-[5-({(顺)-3-[5-(吡啶-2-基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺；
(S)-N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)二丙酰胺；
2-甲基-N-[5-(6-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}螺[3.3]庚-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]丙酰胺；
2-甲基-N-{5-[6-(5-{[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰基]氨基}-1,3,4-噻二唑-2-基)螺[3.3]庚-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-基}丙酰胺；
(外消旋)-1-甲基-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N,N'-[环戊烷-1,3-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基]双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
N,N'-[环己烷-1,3-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基]双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
N,N'-(环己烷-1,4-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺]；
N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基二-1,3,4-噻二唑-5,2-二基)二乙酰胺；
(外消旋)-2-(1H-吡唑-1-基)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺；
(外消旋)-3-(1H-吡唑-1-基)-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)丙酰胺；
(外消旋)-2-氟-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙酰胺；
(外消旋)-2-氟-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(1,3-噻唑-4-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-氟苯甲酰胺；
(外消旋)-N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酰胺；和
(外消旋)-1-甲基-N-(5-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺,
或其药学上可接受的盐。
实施方案涉及药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物的任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。
实施方案涉及药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物的任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐与抗癌剂或放射疗法，其用于治疗癌症。
实施方案涉及药物组合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物的任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂，其用于治疗癌症。
实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐的任一个实施方案的组合物。
实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物的任一个实施方案的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案涉及治疗异常细胞生长的方法，其中所述异常细胞生长为癌症。
实施方案涉及治疗癌症的方法，其中所述癌症选自：基底细胞癌症、神经管胚细胞瘤癌症、肝癌、横纹肌肉瘤、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统赘瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤和垂体腺瘤，或一种或多种前述癌症的组合。
实施方案涉及治疗肺癌的方法，其中所述癌症选自：肺癌、头颈癌、结肠癌、乳腺癌和卵巢癌，或一种或多种前述癌症的组合。
发明详述
本文可使用以下缩写：Ac (乙酰基)；AcOH (乙酸)；Ac2O (乙酸酐)；aq. (水性)；ca.(约或近似)；DCM (二氯甲烷)；DEA (二乙胺)；DIPEA (N,N-二异丙基乙胺)；DMA (二甲基乙酰胺)；DMF (二甲基甲酰胺)；DMSO (二甲基亚砜)；Et (乙基)；Et3N (三乙胺)；EtOH (乙醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；Et2O (乙醚)；Hal (卤素)；HATU (2-(7-a氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐)；HBTU (o-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲阳离子六氟磷酸盐)；HPLC (高效液相色谱)；hr (一小时或几小时，视情况而定)；IPA(异丙醇)；LCMS (液相色谱-质谱)；L-Selectride (三仲丁基硼氢化锂)；Me (甲基)；MeOH(甲醇)；MeCN (乙腈)；min (一分钟或几分钟，视情况而定)；N (正常)；N/D (未测定)；NMR(核磁共振)；Pd/C (碳载钯)；Pd2(dba)3 (三(二亚苄基丙酮)二钯(0))；Pd(dppf)Cl2 ([1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))；Ph (苯基)；Rt (保留时间)； sec (一秒或几秒，视情况而定)；SFC (超临界流体色谱)；Si-Thiol(二氧化硅1-丙硫醇)；T3P (丙基膦酸酐)；TBME (叔丁基甲醚)；t-BuOH (2-甲基-2-丙醇、叔丁醇或叔丁基醇)；THF (四氢呋喃)；TLC(薄层色谱)；TMSCl (三甲基甲硅烷基氯)；三 (三(羟基甲基)氨基甲烷或2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇)；U (单位)；和v/v (体积/体积)。
如本文所使用，术语"卤素"是指氟、氯、溴或碘原子，或氟、氯、溴或碘。此外，术语"卤素"是指F、Cl、Br或I。例如，术语氟(fluorine)、氟(fluoro)和F在本文中被理解为等效的。
如本文所使用，术语"烷基"是指饱和单价烃基，在某些实施方案中，其含有1至6个、1至4个或1至3个碳原子，其具有直链或支链部分。术语"C1-C6烷基"是指含有1至6个碳原子、具有直链或支链部分的烷基。术语"C1-C6烷基"在其定义内包括术语"C1-C2烷基"、"C1-C3烷基"和"C1-C4烷基"。烷基的实例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、异戊基、新戊基、(R)-2-甲基丁基、(S)-2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,3-二甲基丙基、2,3-二甲基丁基、己基等。
如本文所使用，术语"烷氧基"是指单键键合至氧原子的烷基。烷氧基与分子的连接点经由氧原子。烷氧基可描述为烷基-O-。术语"C1-C6烷氧基"是指含有1至6个碳原子、具有直链或支链部分的烷氧基。术语"C1-C2烷氧基"和"C1-C4烷氧基"是指分别含有1至2个碳原子和1至4个碳原子、具有直链或支链部分的烷氧基。烷氧基包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、己氧基等。
如本文所使用，术语"环烷基"是指单环、稠合或桥接的双环或三环碳环基团，在某些实施方案中，其含有3至10个碳原子。如本文所使用，环烷基环可任选地含有1或2个双键。术语"环烷基"还包括螺环烷基，包括通过单个原子连接的多环系统。术语"C3-C10环烷基"、"C3-C7环烷基"、"C3-C4环烷基"、"C3-C6环烷基"、"C4-C10环烷基"和"C5-C7环烷基"分别含有3至10个、3至7个、3至4个、3至6个、4至10个和5至7个碳原子。环烷基包括、但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[5.2.0]壬基、金刚烷基、螺[3.3]庚基等。
如本文所使用，术语"杂环烷基"是指非芳族、单环、稠合或桥接的双环或三环，或螺环基团，在某些实施方案中，其含有总共3至10个环原子，其中1至4个环原子是独立地选自氮、氧和硫的杂原子，且其中硫原子可任选地被1或2个氧原子氧化，其余环原子为碳，条件是此类环系统可不含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子。杂环烷基环也可在任何可用碳原子处被氧代(=O)基团取代。该环还可具有一个或多个双键。此外，此类基团可经由碳原子或杂原子(如果可能)键合至本文公开的实施方案的化合物的其余部分。术语"3至10元杂环烷基"、"4至10元杂环烷基"、"3至7元杂环烷基"、"3至6元杂环烷基"、和"4至6元杂环烷基"分别含有3至10个、4至10个、3至7个、3至6个和4至6个碳原子。饱和杂环烷基的实例包括、但不限于：
合适的部分不饱和杂环烷基的实例包括、但不限于：
如本文所使用，术语"芳基"是指衍生自芳族烃的基团，在某些实施方案中，其含有6至10个碳原子。术语"C6-C10芳基"含有5至10个碳原子。此类基团的实例包括、但不限于苯基和萘基。术语"芳基"还包括其中芳族环与一个或多个环稠合的稠合多环芳族环系统。实例包括、但不限于1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。术语"芳基"如其在本文所使用，其范围内还包括其中芳族环与一个或多个非芳族环稠合的基团，诸如二氢茚基、啡啶基或四氢萘基钟，其中连接基团或连接点位于芳族环上。
如本文所使用，术语"杂芳基"是指芳族单环或双环杂环基，其环中具有总共5至12个原子且含有2至9个碳原子和1至4个各自独立地选自氮、氧和硫的杂原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻氧原子或两个相邻硫原子。术语"5元杂芳基"、"6元杂芳基"、"5至10元杂芳基"、"5至12元杂芳基"、"5至6元杂芳基"、"4至6元杂芳基"和"3至5元杂芳基"分别含有5、6、5至10个、5至12个环原子，含有5至6个、4至6个环原子和3至5个环原子。杂芳基包括苯并稠合环系统。杂芳基的实例包括、但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、呋呫基、噻二唑基、噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、苯并噻唑基、苯并呋呫基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、噌啉基、酞嗪基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、喋啶基等。
如本文所使用，术语"5至12元杂芳基"的范围内还包括苯并稠合的不饱和氮杂环，其是指其中杂原子环与一个或多个芳族环稠合的杂环基。实例包括、但不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
除非另外指明，如本文所使用，术语"治疗"意指逆转、减轻、抑制此类术语所应用的病症或病况或此类病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防所述病症或病况或此类病症或病况的一种或多种症状。除非另外指明，如本文所使用，术语"治疗(treatment)"是指治疗行动(act of treating)，因为"治疗(treating)"在上文刚刚定义。
如本文所使用，"有效"量是指物质、药剂、化合物或组合物单独或与其它药剂或物质组合的量，该量为足以降低疾病症状的严重度、增加无疾病症状期的频率和持续时间，或预防由于疾病罹患导致的损害或残疾的量，其作为单次剂量或根据多次剂量方案。本领域普通技术人员将能够基于因素诸如受试者大小、受试者症状的严重度和所选特定组合物或施用途径来确定此类量。受试者可以是人或非人哺乳动物(例如兔、大鼠、小鼠、猴或其它低等灵长类动物)。
本文公开的实施方案包括同位素标记的化合物，其等同于式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)中所述的那些，但其中一个或多个原子被置换为原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子。可并入本文公开的实施方案的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别诸如、但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有前述同位素和/或其它原子的其它同位素的本文描述的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本实施方案的范围内。本文公开的实施方案的某些同位素标记的化合物，例如并入放射性同位素(诸如3H和14C)的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其容易制备和可检测性而特别优选。此外，用较重同位素诸如氘(即2H)的取代可得到由于代谢稳定性更大而导致的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少，且因此在一些情况下可以是优选的。本文公开的实施方案的同位素标记的化合物一般可通过实施以下方案和/或实施例和制备例中公开的程序、通过用容易获得的同位素标记的试剂取代未同位素标记的试剂来制备。
一些实施方案涉及本文描述的化合物的药学上可接受的盐。本文描述的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱加成盐。
一些实施方案还涉及本文描述的化合物的药学上可接受的酸加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。合适的酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的非限制性实例包括、但不限于乙酸盐、酸式柠檬酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、蔗糖盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。
其它实施方案涉及本文描述的化合物的碱加成盐。合适的碱加成盐由形成无毒盐的碱形成。合适的碱盐的非限制性实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。
本质上为碱性的本文描述的化合物能够与各种无机和有机酸形成多种盐。可用于制备本文描述的此类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸为形成无毒酸加成盐的那些，所述无毒酸加成盐例如含有药理学上可接受的阴离子的盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]盐。包括碱性部分(诸如氨基)的本文描述的化合物可与除上述酸之外的各种氨基酸形成药学上可接受的盐。
可作为试剂用于制备本文描述的化合物的本质上为酸性的那些化合物的药学上可接受的碱盐的化学碱是与此类化合物形成无毒碱盐的那些。此类无毒碱盐包括、但不限于衍生自此类药理学上可接受的阳离子(诸如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁))、铵或水溶性胺加成盐(诸如N-甲基葡糖胺(葡甲胺))和低碳烷醇铵的那些，和药学上可接受的有机胺的其它碱盐。
本文描述的实施方案的化合物包括本文描述的化合物的所有立体异构体(例如顺和反异构体)和所有光学异构体(例如R和S型对映异构体)，以及此类异构体的外消旋混合物、非对映异构性混合物和其它混合物。虽然本申请权利要求的范围内包括所有立体异构体，但本领域技术人员将认识到特定立体异构体可以是优选的。
在一些实施方案中，本文描述的化合物可以几种互变异构形式存在，包括烯醇和亚胺形式，和酮和烯胺形式，和其几何异构体和混合物。所有此类互变异构形式均包括于本实施方案的范围内。互变异构体作为溶液中互变异构体集合的混合物存在。在固体形式中，通常一种互变异构体为主导。即使可描述一种互变异构体，但本实施方案包括本化合物的所有互变异构体。
本实施方案还包括本文描述的化合物的阻转异构体。阻转异构体是指可分离成旋转受限的异构体的化合物。
还可形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)。制备本文描述的化合物的药学上可接受的盐的方法是本领域技术人员已知的。
术语"溶剂化物"在本文中用于描述包含本文描述的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子络合物。
本文描述的化合物也可以非溶剂化和溶剂化形式存在。因此，一些实施方案涉及本文描述的化合物的水合物和溶剂化物。
含有一个或多个不对称碳原子的本文描述的化合物可以作为两种或更多种立体异构体存在。当本文描述的化合物含有烯基或亚烯基时，几何顺/反(或Z/E)异构体是可能的。当结构异构体可经由低能量屏障互相转化时，可发生互变异构("tautomerism")。这在含有例如亚胺基、酮基或肟基的本文描述的化合物中可采取质子互变异构形式，或在含有芳族部分的化合物中可采取所谓的价互变异构形式。单一化合物可展现超过一种异构类型。
本实施方案的范围内包括本文描述的化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括展现超过一种异构类型的化合物，和其一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子具有光学活性，例如d-乳酸盐或l-赖氨酸；或具有外消旋性，例如dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。
顺/反异构体可通过本领域技术人员众所周知的常规分步技术(例如色谱和结晶)来分离。
用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括从合适光学纯前体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)或SFC拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。
或者，外消旋物(或外消旋前体)可与合适的光活性化合物(例如醇，或在本文描述的化合物含有酸性或碱性部分的情况下为碱或酸，诸如1-苯乙胺或酒石酸)反应。所得非对映异构体混合物可通过色谱和/或分步结晶来分离，且通过技术人员众所周知的方式使非对映异构体中的一种或两种转化为相应纯对映异构体。
除非另外指明，如本文所使用，"异常细胞生长"是指不依赖于正常调节机制的细胞生长(例如接触抑制丧失)。这包括以下的异常生长：(1)通过表达突变酪氨酸激酶或过表达受体酪氨酸激酶而增殖的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)发生异常酪氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(3)通过受体酪氨酸激酶增殖的任何肿瘤；(4)通过异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化而增殖的任何肿瘤；(5)发生异常丝氨酸/苏氨酸激酶活化的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞；(6)通过异常信号传导、代谢、表观遗传和转录机制而增值的任何肿瘤；和(7)发生异常信号传导、代谢、表观遗传和转录机制的其它增殖性疾病的良性和恶性细胞。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法。其它实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物。
在其它实施方案中，所述异常细胞生长为癌症。
在一些实施方案中，所述癌症选自：肺癌、间皮瘤、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、肝癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、前列腺癌、血液恶性肿瘤、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤，或前述癌症中的两种或更多种的组合。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物中的癌症实体瘤的方法。一些实施方案涉及治疗哺乳动物中的癌症实体瘤，其包括向该哺乳动物施用有效治疗所述癌症实体瘤的量的本文描述的化合物。
在其它实施方案中，所述癌症实体瘤为乳房、肺、结肠、大脑、前列腺、胃、胰脏、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌、子宫、睾丸或膀胱实体瘤。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物与抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒剂、抗激素和抗雄激素。
更多实施方案涉及用于治疗哺乳动物中的异常细胞生长的药物组合物，其包含有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物和药学上可接受的载体。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的方法，其包括向该哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药。在该方法的一个实施方案中，所述异常细胞生长为癌症，包括、但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤，或前述癌症中的一种或多种的组合。在一个实施方案中，所述方法包括向哺乳动物施用有效治疗所述癌症实体瘤的量的本文描述的化合物。在一个优选实施方案中，实体瘤为乳房、肺、结肠、大脑、前列腺、胃、胰脏、卵巢、皮肤(黑色素瘤)、内分泌、子宫、睾丸和膀胱癌症。
在所述方法的另一个实施方案中，所述异常细胞生长为良性增殖性疾病，包括、但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
一些实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与抗肿瘤剂的组合，所述抗肿瘤剂选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒剂、抗激素和抗雄激素。
其它实施方案涉及用于治疗哺乳动物(包括人)中的异常细胞生长的药物组合物，其包含有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药和药学上可接受的载体。在所述组合物的一个实施方案中，所述异常细胞生长为癌症，包括、但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、副甲状腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阳茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾脏或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)赘瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊轴肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤，或前述癌症中的一种或多种的组合。在所述药物组合物的另一个实施方案中，所述异常细胞生长为良性增殖性疾病，包括、但不限于牛皮癣、良性前列腺肥大或再狭窄。
其它实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长的量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与另一抗肿瘤剂的组合，所述另一抗肿瘤剂选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒剂、抗激素和抗雄激素。一些实施方案考虑用于治疗异常细胞生长的药物组合物，其中该组合物包含有效治疗异常细胞生长的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物，和另一抗肿瘤剂，所述另一抗肿瘤剂选自：有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入型抗生素、生长因子抑制剂、辐射、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗体、细胞毒剂、抗激素和抗雄激素。
然而更多实施方案涉及治疗哺乳动物(包括人)中的与血管生成相关的病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效治疗所述病症的量的如上定义的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与一种或多种上列抗肿瘤剂的组合。此类病症包括癌性肿瘤，诸如黑色素瘤；眼病症，诸如年龄相关的黄斑变性、假定眼组织浆菌病综合征，和增殖性糖尿病性视网膜病变导致的视网膜新血管生成；类风湿性关节炎；骨质流失病症，诸如骨质疏松症、佩吉特氏病、体液型恶性血钙过多、肿瘤转移至骨导致的高钙血症，和糖皮质激素治疗诱发的骨质疏松症；冠状动脉再狭窄；和某些微生物感染，包括与微生物病原体相关的感染，所述微生物病原体选自腺病毒、汉坦病毒(hantaviruses)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)、耶尔森氏菌属(Yersinia spp.)、百日咳博特氏杆菌(Bordetella pertussis)，和群组A链球菌。
一些实施方案涉及治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法(和药物组合物)，其包含一定量的本文描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或水合物与一定量的一种或多种选自以下的物质的组合：抗血管生成剂、信号转导抑制剂(例如抑制在细胞内通信的管控细胞生长、分化和存活的基本过程的调节性分子的方式)和抗增殖剂，所述量在一起有效治疗所述异常细胞生长。
抗血管生成剂，诸如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶II)抑制剂，可与本文描述的化合物结合用于本文描述的方法和药物组合物中。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREXTM (塞来昔布(celecoxib))、Bextra(伐地考昔(valdecoxib))、帕雷考昔(paracoxib)、Vioxx(罗非考昔(rofecoxib))和Arcoxia(依他昔布(etoricoxib))。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、欧洲专利申请号97304971.1(1997年7月8日申请)、欧洲专利申请号99308617.2(1999年10月29日申请)、WO98/07697(1998年2月26日公开)、WO 98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO98/30566(1998年7月16日公开)、欧洲专利公开号606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开号931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(1999年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(1999年6月17日公开)、PCT国际申请号PCT/IB98/01113(1998年7月21日申请)、欧洲专利申请号99302232.1(1999年3月25日申请)、英国专利申请号9912961.1(1999年6月3日申请)、美国临时申请号60/148,464(1999年8月12日申请)、美国专利5,863,949(1999年1月26日授予)、美国专利5,861,510(1999年1月19日授予)和欧洲专利公开号780,386(1997年6月25日公开)，其中所有均以其整体通过引用并入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂为具有很少或无抑制MMP-1的活性的那些。更优选的是相对于其它基质金属蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或MMP-9的那些。
可与本文描述的化合物组合使用的MMP抑制剂的一些特定实例为AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830和以下化合物：
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环戊基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；
(2R, 3R) 1-[4-(2-氯-4-氟-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；
4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-环丁基)-氨基]-丙酸；
4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-4-甲酸羟基酰胺；
3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-吡喃-3-甲酸羟基酰胺；
(2R, 3R) 1-[4-(4-氟-2-甲基-苄基氧基)-苯磺酰基]-3-羟基-3-甲基-哌啶-2-甲酸羟基酰胺；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羟基氨基甲酰基-1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；
3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(4-羟基氨基甲酰基-四氢-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；
3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；
3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-8-氧杂-双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸羟基酰胺；和
3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基氨基]-四氢-呋喃-3-甲酸羟基酰胺；
和所述化合物的药学上可接受的盐和溶剂化物。
VEGF抑制剂，例如舒癌特(sutent)和阿西替尼(axitinib)，也可与本文描述的化合物组合。VEGF抑制剂描述于例如WO 99/24440(1999年5月20日公开)、PCT国际申请PCT/IB99/00797(1999年5月3日申请)、WO 95/21613 21613(1995年8月17日公开)、WO 99/61422(1999年12月2日公开)、美国专利5,834,504(1998年11月10授予)、WO 98/50356(1998年11月12日公开)、美国专利5,883,113(1999年3月16日授予)、美国专利5,886,020(1999年3月23日授予)、美国专利5,792,783(1998年8月11日授予)、美国专利号US 6,653,308(2003年11月25日授予)、WO 99/10349(1999年3月4日公开)、WO 97/32856(1997年9月12日公开)、WO97/22596(1997年6月26日公开)、WO 98/54093(1998年12月3日公开)、WO 98/02438(1998年1月22日公开)、WO 99/16755(1999年4月8日公开)和WO 98/02437(1998年1月22日公开)，其中所有均以其整体通过引用并入本文。一些特定VEGF抑制剂的其它实例为IM862 (CytranInc., Kirkland, Washington, USA)；阿瓦斯汀(Avastin)( Genentech, Inc., SouthSan Francisco, California的一种抗VEGF单克隆抗体)；和angiozyme(来自Ribozyme(Boulder, Colorado)和Chiron (Emeryville, California)的一种合成核糖核酸酶)。
ErbB2受体抑制剂，诸如GW-282974 (Glaxo Wellcome plc)，和单克隆抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA)和2B-1 (Chiron)可与本文描述的化合物组合施用。此类erbB2抑制剂包括赫赛汀(Herceptin)、2C4和帕妥珠单抗(pertuzumab)。此类erbB2抑制剂包括以下文献中所述的那些：WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 99/35146(1999年7月15日公开)、WO 99/35132(1999年7月15日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)、WO 97/13760(1997年4月17日公开)、WO 95/19970(1995年7月27日公开)、美国专利5,587,458(1996年12月24日授予)和美国专利5,877,305(1999年3月2日授予)，以上各文献以其整体通过引用并入本文。可用于本文描述的实施方案中的ErbB2受体抑制剂还描述于美国临时申请号60/117,341(1999年1月27日申请)和美国临时申请号60/117,346(1999年1月27日申请)中，其两者均以其整体通过引用并入本文。其它erbb2受体抑制剂包括TAK-165(Takeda)和GW-572016(Glaxo-Wellcome)。
各种其它化合物，诸如苯乙烯衍生物，也已显示具有酪氨酸激酶抑制特性，且一些酪氨酸激酶抑制剂已被鉴定为erbB2受体抑制剂。最近，5个欧洲专利公开，即EP 0 566 226A1(1993年10月20日公开)、EP 0 602 851 A1(1994年6月22日公开)、EP 0 635 507 A1(1995年1月25日公开)、EP 0 635 498 A1(1995年1月25日公开)和EP 0 520 722 A1(1992年12月30日公开)，涉及某些双环衍生物，具体而言，喹唑啉衍生物，其具有由其酪氨酸激酶抑制特性所导致的抗癌特性。此外，世界专利申请WO 92/20642(1992年11月26日公开)涉及某些双-单环和双环芳基和杂芳基化合物，其为可用于抑制异常细胞增殖的酪氨酸激酶抑制剂。世界专利申请WO96/16960(1996年6月6日公开)、WO 96/09294(1996年3月6日公开)、WO 97/30034(1997年8月21日公开)、WO 98/02434(1998年1月22日公开)、WO 98/02437(1998年1月22日公开)和WO 98/02438(1998年1月22日公开)也涉及被取代的双环杂芳族衍生物，其为可用于相同目的的酪氨酸激酶抑制剂。涉及抗癌化合物的其它专利申请为世界专利申请WO00/44728(2000年8月3日公开)、EP 1029853A1(2000年8月23日公开)和WO01/98277(2001年12月12日公开)，其中所有均以其整体通过引用并入本文。
表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂可与本发明化合物组合施用。此类EGFR抑制剂包括吉非替尼(gefinitib)、埃罗替尼(erlotinib)、埃克替尼(icotinib)、阿法替尼(afatinib)和达可替尼(dacomitinib)。EGFR的单克隆抗体抑制剂，诸如西妥昔单抗(cetuximab)也可与本发明化合物组合。
PI3K的抑制剂，诸如PI3Kβ抑制剂，可以与本发明的化合物组合施用。
雷帕霉素的哺乳动物目标(mTOR)抑制剂可以与本发明的化合物组合施用。此类mTOR抑制剂包括雷帕霉素类似物和ATP竞争性抑制剂。
c-Met抑制剂可与本发明化合物组合施用。此类c-Met抑制剂包括克卓替尼(crizotinib)和ARQ-197。c-Met的单克隆抗体抑制剂，诸如METMab，也可与本发明化合物组合。
CDK抑制剂可以与本发明的化合物组合施用。此类CDK抑制剂包括帕布昔利布。
MEK抑制剂可以与本发明的化合物组合施用。此类MEK抑制剂包括PD-325901。
PARP抑制剂可以与本发明的化合物组合施用。
JAK抑制剂可以与本发明的化合物组合施用。
程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂可与本发明化合物组合施用。
可与本文描述的化合物使用的其它抗增殖药剂包括酶法呢基蛋白转移酶的抑制剂和受体酪氨酸激酶PDGFr的抑制剂，包括以下美国专利申请中公开和请求保护的化合物：09/221946(1998年12月28日申请)；09/454058(1999年12月2日申请)；09/501163(2000年2月9日申请)；09/539930(2000年3月31日申请)；09/202796(1997年5月22日申请)；09/384339(1999年8月26日申请)；和09/383755(1999年8月26日申请)；和以下美国临时专利申请中公开和请求保护的化合物：60/168207(1999年11月30日申请)；60/170119(1999年12月10日申请)；60/177718(2000年1月21日申请)；60/168217(1999年11月30日申请)和60/200834(2000年5月1日申请)。前述专利申请和临时专利申请各自以其整体通过引用并入本文。
本文描述的化合物也可与可用于治疗异常细胞生长或癌症的其它药剂使用，所述药剂包括、但不限于能够增强抗肿瘤免疫反应的药剂，诸如CTLA4(细胞毒性淋巴细胞抗原4)抗体，和能够阻断CTLA4的其它药剂；和抗增殖药剂，诸如其它法呢基蛋白转移酶抑制剂，例如上文"背景"部分中引用的参考文献中所述的法呢基蛋白转移酶抑制剂。可用于本实施方案中的特定CTLA4抗体包括美国临时申请60/113,647(1998年12月23日申请)中所述的那些，所述申请以其整体通过引用并入本文。
本文描述的化合物可作为单独疗法施用或可涉及一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自例如以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷基化剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟脲，或例如欧洲专利申请号239362中公开的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入型抗生素，例如阿霉素(adriamycin)和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素，诸如Nolvadex(他莫昔芬(tamoxifen))；或例如抗雄激素，诸如Casodex(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。
本文描述的化合物可单独或与多种抗癌剂或支持性护理剂中的一种或多种组合使用。例如，本文描述的化合物可与细胞毒性剂一起使用，所述细胞毒性剂例如选自以下的一种或多种：喜树碱、盐酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、SU-11248、表柔比星(Ellence)、多西他赛(Taxotere)、紫杉醇、利妥昔单抗(Rituxan)、贝伐单抗(Avastin)、甲磺酸伊马替尼(Gleevac)、爱必妥(Erbitux)、吉非替尼(易瑞沙(Iressa))，及其组合。一些实施方案还涵盖将本文描述的化合物与激素疗法一起使用，所述激素疗法例如，依西美坦(Aromasin)、Lupron、阿那曲唑(Arimidex)、他莫昔芬柠檬酸盐(Nolvadex)、Trelstar，及其组合。此外，一些实施方案提供本文描述的化合物单独或与一种或多种支持性护理产品组合，例如选自以下的产品：非格司亭(Neupogen)、昂丹司琼(ondansetron)(Zofran)、法安明(Fragmin)、普罗克瑞(Procrit)、Aloxi、Emend，或其组合。此类联合治疗可以通过同时、依次或分别给予个别治疗组分的方式实现。
本文描述的化合物可与以下一起使用：抗肿瘤剂、烷基化剂、抗代谢物、抗生素、源自植物的抗肿瘤剂、喜树碱衍生物、酪氨酸激酶抑制剂、抗体、干扰素和/或生物反应调节剂。在这方面，以下为可与本文描述的化合物一起使用的第二药剂实例的非限制性列表。
烷基化剂包括、但不限于氮芥N-氧化物、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、二溴甘露醇、卡波醌、噻替派、雷莫司汀(ranimustine)、尼莫司汀(nimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、apaziquone、brostallicin、苯达莫司汀(bendamustine)、卡莫司汀(carmustine)、雌氮芥、福莫司汀、葡磷酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、马磷酰胺和二溴卫矛醇(mitolactol)；铂配位烷基化化合物，包括、但不限于顺铂、卡铂、依铂(eptaplatin)、洛铂(lobaplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂或satrplatin。
抗代谢物包括、但不限于甲氨喋呤、6-巯基嘌呤核苷、巯基嘌呤、单独或与亚叶酸组合的5-氟尿嘧啶(5-FU)、喃氟啶、UFT、脱氧氟尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐、依诺他滨、S-1、吉西他滨、氟达拉滨、5-阿扎胞苷、卡培他滨、克拉屈滨、氯法拉滨、地西他滨、依氟鸟氨酸、乙炔基胞嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖苷、羟脲、TS-1、美法仑、奈拉滨、诺拉曲特、十八烷基磷酸盐(ocfosfate)、培美曲塞二钠(disodium premetrexed)、喷司他汀、培利曲索(pelitrexol)、雷替曲塞、特瑞平、曲美沙特、阿糖腺苷、长春新碱、长春瑞宾；或例如欧洲专利申请号239362中公开的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸。
抗生素包括、但不限于：阿克拉霉素、放线菌素D、氨柔比星、安纳霉素(annamycin)、博莱霉素、道诺霉素、阿霉素、依沙芦星(elsamitrucin)、表柔比星、加柔比星(galarubicin)、伊达比星、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新抑癌蛋白、培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素、stimalamer、链脲菌素、戊柔比星或净司他丁。
激素治疗剂，例如依西美坦(exemestane)(Aromasin)、Lupron、阿那曲唑(Arimidex)、度骨化醇(doxercalciferol)、法屈唑(fadrozole)、福美司坦(formestane)；抗雌激素，诸如他莫昔芬柠檬酸盐(Nolvadex)和氟维司群(fulvestrant)、Trelstar、托瑞米芬(toremifene)、雷诺昔酚(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、来曲唑(letrozole)(Femara)，或抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米非司酮(mifepristone)、尼鲁胺(nilutamide)、Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)及其组合。
源自植物的抗肿瘤物质包括例如选自有丝分裂抑制剂的那些，例如长春碱、多西他赛(Taxotere)和紫杉醇。
细胞毒性拓扑异构酶抑制剂包括一种或多种选自以下的药剂：aclarubicn、amonafide、贝洛替康(belotecan)、喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、diflomotecan、盐酸伊立替康(Camptosar)、edotecarin、表柔比星(Ellence)、依托泊苷、exatecan、吉马替康(gimatecan)、lurtotecan、米托蒽醌(mitoxantrone)、pirarubicin、pixantrone、rubitecan、sobuzoxane、SN-38、tafluposide和topotecan及其组合。
免疫药物包括干扰素和许多其它免疫增强剂。干扰素包括干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a或干扰素γ-n1。其它药剂包括PF3512676、非格司亭(filgrastim)、香菇多糖(lentinan)、sizofilan、TheraCys、乌苯美司(ubenimex)、WF-10、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、BAM-002、达卡巴嗪(dacarbazine)、达利珠单抗(daclizumab)、地尼白介素(denileukin)、吉妥单抗奥唑米星(gemtuzumabozogamicin)、ibritumomab、咪喹莫特(imiquimod)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖、黑色素瘤疫苗(Corixa)、莫拉司亭(molgramostim)、OncoVAX-CL、沙格司亭(sargramostim)、tasonermin、tecleukin、thymalasin、托西莫单抗(tositumomab)、Virulizin、Z-100、依帕珠单抗(epratuzumab)、米妥莫单抗(mitumomab)、奥戈伏单抗(oregovomab)、pemtumomab、Provenge。
生物反应调节剂是调节活生物体的防御机制或生物反应(诸如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。此类药剂包括云芝多糖、香菇多糖、西索菲兰、picibanil和乌苯美司。
其它抗癌剂包括阿利维A酸(alitretinoin)、安普利近(ampligen)、阿曲生坦贝沙罗汀(atrasentan bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、波生坦(Bosentan)、骨化三醇(calcitriol)、依昔舒林(exisulind)、非那雄胺(finasteride)、福莫司汀(fotemustine)、伊班膦酸(ibandronic acid)、米替福新(miltefosine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、l-天冬酰胺酶、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁(pentostatin)、tazarotne、TLK-286、Velcade、Tarceva或tretinoin。
其它抗血管生成化合物包括阿曲汀(acitretin)、非瑞替尼(fenretinide)、沙立度胺(thalidomide)、唑来膦酸(zoledronic acid)、血管生长抑素、aplidine、cilengtide、康普瑞汀A-4(combretastatin A-4)、内皮生长抑素、卤夫酮(halofuginone)、rebimastat、removab、雷利米得(Revlimid)、角鲨胺(squalamine)、ukrain和Vitaxin。
铂配位化合物包括、但不限于顺铂、卡铂、奈达铂或奥沙利铂。
喜树碱衍生物包括、但不限于喜树碱、10-羟基喜树碱、9-氨基喜树碱、伊立替康、SN-38、edotecarin和拓朴替康。
酪氨酸激酶抑制剂包括，例如易瑞沙(Iressa)和SU5416。
抗体包括，例如赫赛汀、爱必妥、阿瓦斯汀和利妥昔单抗。
干扰素包括，例如干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a和干扰素γ-n1。
生物反应调节剂包括调节活生物体的防御机制或生物反应(诸如组织细胞的存活、生长或分化)以引导其具有抗肿瘤活性的药剂。此类药剂包括，例如云芝多糖、香菇多糖、西索菲兰、picibanil和乌苯美司。
其它抗肿瘤剂包括，例如米托蒽醌、l-天冬酰胺酶、丙卡巴肼、达卡巴嗪、羟基脲、喷司他汀和维甲酸。此外，PI3K抑制剂和靶向RAS的癌症治疗可与本文描述的化合物组合。
一些实施方案还涉及药物组合物，其包含如上文定义的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的结合。
其它实施方案涉及药物组合物，其包含如上文定义的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。
对于上述治疗用途，施用的剂量当然将随采用的化合物、施用模式、期望治疗和所示病症而变化。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(IVa)或式(IVb)化合物或其药学上可接受的盐的日剂量可在1毫克至1克的范围内，优选在1mg至250mg范围内，更优选在10mg至100mg范围内。
本实施方案还包括持续释放组合物。
本文描述的化合物(下文中称"活性化合物")的施用可通过能够将化合物递送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括经口途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠施用。
活性化合物可作为单独疗法施用或可涉及一种或多种其它抗肿瘤物质，例如选自例如以下的那些：有丝分裂抑制剂，例如长春碱；烷基化剂，例如顺铂、奥沙利铂、卡铂和环磷酰胺；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶、卡培他滨、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟脲，或例如欧洲专利申请号239362中公开的优选抗代谢物之一，诸如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入型抗生素，例如阿霉素和博莱霉素；酶，例如干扰素；和抗激素，例如抗雌激素，诸如Nolvadex®(他莫昔芬)；或例如抗雄激素，诸如Casodex®(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。此类联合治疗可以通过同时、依次或分别给予个别治疗组分的方式实现。
药物组合物可呈例如适于经口施用的形式(作为片剂、胶囊、丸剂、散剂、持续释放制剂、溶液或悬浮液)；适于肠胃外注射的形式(作为无菌溶液、悬浮液或乳液)；适于局部施用的形式(作为软膏或乳膏)，或适于直肠施用的形式(作为栓剂)。药物组合物可呈适于单次施用精确剂量的单位剂型。药物组合物将包括常规药物载体或赋形剂和本文中描述为活性成分的化合物。此外，其可包括其它医学或药剂、载体、佐剂等。
示例性性肠胃外施用形式包括活性化合物于无菌水溶液(例如丙二醇或右旋糖水溶液)中的溶液或悬浮液。如果必要，此类剂型可合适地进行缓冲。
合适的药物载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果必要，药物组合物可含有其它成分，诸如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于经口施用，含有各种赋形剂(诸如柠檬酸)的片剂可与各种崩解剂(诸如淀粉、海藻酸和某些复杂硅酸盐)以及黏合剂(诸如蔗糖、明胶和阿拉伯胶)一起使用。另外，润滑剂(诸如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石)经常可用于制锭的目的。类似类型的固体组合物也可以在软性和硬性填充的明胶胶囊中使用。其优选材料包括乳糖或奶糖和高分子量聚乙二醇。当期望水性悬浮液或酏剂用于经口施用时，可将其中的活性化合物与各种甜味剂或调味剂、着色物或染料和必要时的乳化剂或悬浮剂以及与稀释剂(诸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其组合)合并在一起。
下面提供的实施例和制备例进一步举例说明且例举本文描述的化合物和制备此类化合物的方法。本文描述的实施方案的范围无论如何不受以下实施例和制备例限制。在以下实施例中，除非另外说明，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另外说明，具有两个或更多个个手性中心的那些分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
在所示实施例中，在基于HPLC的色谱纯化期间，偶尔由于流动相添加剂而分离出盐形式。在这些情况下，分离出盐，诸如甲酸盐、三氟乙酸盐和乙酸盐，且进行测试，而无需进一步处理。应认识到，本领域普通技术人员能够通过标准方法(诸如使用离子交换柱，或使用温和水性碱进行简单的碱性萃取)获得游离碱。
一般而言，本文描述的化合物可通过化学技术领域中已知的方法制备，尤其鉴于本文所含的描述制备。用于制备本文描述的化合物的某些方法作为实施方案的其它特征提供且举例说明于如下提供的反应方案中和实验部分中。
除非另外说明，方案A至H中的变量具有如本文所定义的相同含义。
方案A：
如方案A中所例举，单酯单酸A-1(其可以获得自商业来源，或获得自在标准文献条件下的选择性酯水解或对称酸酐的去对称化(参见例如，J. Am. Chem. Soc., 2000, 122,9542 and Helv. Chim. Acta., 1983, 66, 2501)进行使用还原剂诸如硼烷.二甲硫醚对羧酸部分的选择性还原，以得到A-2。A-2中的醇可在碱诸如咪唑或四溴化碳存在的情况下使用试剂诸如碘/三苯基膦卤化，以形成烷基卤化物诸如碘化物或溴化物，以得到A-3。偶联伴侣A-5从如下获得：在标准偶联试剂诸如HATU或HBTU存在的情况下在碱诸如Hunig氏碱或三乙胺存在的情况下使用酸酰化市售2-氨基-6-卤化杂环A-4。A-5和A-3之间的反应通过钯介导的过程诸如Negishi反应发生。例如，卤化的化合物A-3可通过如下活化为有机金属物质诸如有机锌酸盐：在溶剂诸如DMF中存在活化剂诸如1,2-二溴乙烷和TMSCl的情况下用物质诸如锌粉处理，或未通过使用用于金属化过程的二乙基锌的活化。获得的锌酸盐可以在溶剂诸如DMF中存在合适配体诸如三(邻甲苯基膦)的情况下使用钯催化剂诸如Pd2(dba)3通过Negishi反应与卤化杂环A-5偶联，以得到A-6。A-6中的酯通过溶剂诸如甲醇和水中的无机碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠水解，以得到羧酸A-7。在作为活化剂和脱水剂的磷酰氯存在的情况下A-7与氨基硫脲的缩合提供氨基噻二唑A-8。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对A-8的酰化得到A-9。对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到单一对映异构体A-9。
方案B：
如方案B中所例举，二酸B-1可以获得自商业来源，或通过文献中建立或本文报道的方法来制备。在作为活化剂和脱水剂的磷酰氯存在的情况下B-1与氨基硫脲的缩合提供双-氨基噻二唑B-2。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对B-2的酰化得到对称取代的双-氨基噻二唑B-3。对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到B-3的单一对映异构体。
方案C：
如方案C中所例举，单酯单酸(方案A中的A-1)在本领域已知的标准条件(诸如在活化/脱水剂诸如磷酰氯存在的情况下与氨基硫脲缩合)下被转化为单-噻二唑，以提供C-1。C-1的酰化在标准条件(诸如在溶剂诸如DMF中存在碱诸如三乙胺的情况下与乙酰氯或乙酸酐缩合)下实施，以得到C-2。C-2的酯水解在碱性条件下使用溶剂诸如甲醇中的碱诸如NaOH或LiOH实施，以得到C-3。C-3在合适溶剂诸如DMF中存在合适的偶联剂(诸如T3P、HBTU或HATU)和碱(诸如吡啶、TEA或DIPEA)的情况下与肼的缩合得到C-4。C-4在合适的溶剂诸如乙酸乙酯、THF或二氯甲烷中与异硫氰酸酯的反应得到C-5。异硫氰酸酯类是市售的，或可通过在文献中充分建立的条件下使酰氯与异硫氰酸钠直接反应来制备。C-5在酸性条件下在合适酸诸如硫酸存在的情况下通过脱水环化，以得到C-8。或者，C-3在合适溶剂诸如DMF中存在合适的偶联剂(诸如HBTU或HATU)和碱(诸如TEA或DIPEA)的情况下与氨基硫脲缩合，以得到C-6。C-6在酸性条件下在合适酸诸如硫酸存在的情况下通过脱水环化，以得到C-7。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对C-7的酰化得到C-8。对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到单一对映异构体C-8。
方案D：
如方案D中所例举，单酯单酸(方案A中的A-1)在本领域已知的标准条件(诸如在活化/脱水剂诸如磷酰氯存在的情况下与氨基硫脲缩合)下被转化为单-噻二唑，以提供D-1。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对D-1的酰化得到D-2。D-2的酯水解在碱性条件下使用溶剂诸如甲醇中的碱诸如NaOH或LiOH实施，以得到D-3。D-3在合适溶剂诸如DMF中存在合适的偶联剂(诸如T3P、HBTU或HATU)和碱(诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱)的情况下与氨基硫脲缩合，以得到D-4。D-4在酸性条件下在合适酸诸如硫酸存在的情况下通过脱水环化，以得到D-5。D-5的酰化在标准条件下使用溶剂诸如乙酸中的酰化剂诸如乙酸酐实施，以得到D-6。对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到单一对映异构体D-6。
方案E：
如方案E中所例举，环酮-酸E-1可以获得自商业来源，或通过文献中建立或本文报道的方法来制备。在Horner-Wittig-Emmons反应中在溶剂诸如THF中存在碱诸如氢化钠的情况下酮官能团与有机正膦的反应得到不饱和酯E-2。烯烃在氢气压力下在溶剂诸如甲醇或二氯甲烷中存在非均相催化剂诸如碳载钯或氧化铂的情况下的还原得到作为非对映异构体的混合物的E-3，其中来自较少受阻面的还原将是优选的。在作为活化剂和脱水剂的磷酰氯存在的情况下E-3与氨基硫脲的缩合提供双-氨基噻二唑E-4。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对E-4的酰化得到对称取代的双-氨基噻二唑E-5。非对映异构体和对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如快速色谱、手性SFC或HPLC下实施，以得到单一非对映异构体或对映异构体E-5。
方案F：
如方案F中所例举，单酯单酸A-1在作为活化剂和脱水剂的磷酰氯存在的情况下与烷基或芳基取代的氨基硫脲F-2缩合，以提供烷基或芳基取代的氨基噻二唑F-3。烷基取代的氨基硫脲F-2获得自商业来源或通过肼对商业烷基或芳基异硫氰化物F-1的作用或通过使用文献(Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 1991, 60 (1-2), 15-19)中良好确立的替代方法来获得。使用溶剂诸如甲醇和水中的无机碱诸如氢氧化锂或氢氧化钠对酯F-3的水解得到羧酸F-4。在作为活化剂和脱水剂的磷酰氯存在的情况下F-4与氨基硫脲的缩合提供双-氨基噻二唑E-5。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对F-5的酰化得到对称取代的双-氨基噻二唑F-6。对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到F-6的单一对映异构体。
方案G：
如方案G中所例举，二酸B-1可以获得自商业来源，或通过文献中建立或本文报道的方法来制备。B-1可以通过通常被称为Hunsdiecker反应的脱羧-卤化型序列转化为二卤化物G-1，这可以在光化学条件下在溶剂诸如1,2-二氯乙烷中存在合适的卤素源诸如二碘乙内酰脲的情况下发生。偶联伴侣A-5从如下获得：在标准偶联试剂诸如T3P、HATU或HBTU存在的情况下在碱诸如吡啶、Hunig氏碱或TEA存在的情况下使用酸酰化市售2-氨基-6-卤化杂环A-4。A-5和B-1之间的反应通过钯介导的过程诸如Negishi反应发生。例如，二-卤化的化合物B-1可通过如下活化为有机金属物质诸如有机锌酸盐：在溶剂诸如DMF中存在活化剂诸如1,2-二溴乙烷和TMS-Cl的情况下用物质诸如锌粉处理，或未通过使用用于金属化过程的二乙基锌的活化。获得的锌酸盐可以在溶剂诸如DMF中存在合适配体诸如三(邻甲苯基膦)的情况下使用钯催化剂诸如Pd2(dba)3通过Negishi反应与卤化杂环A-5偶联，以得到G-2。如果必要的话，G-2的对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到G-2的单一对映异构体。
方案H：
如方案H中所例举，偶联伴侣A-5从如下获得：在标准偶联试剂诸如T3P、HATU或HBTU存在的情况下在碱诸如吡啶、Hunig氏碱或TEA存在的情况下使用酸酰化市售2-氨基-6-卤化杂环A-4。硼酸乙烯酯H-1可以获得自涉及相应卤化α,β-不饱和环酮的硼基化的建立的文献程序(US 2012/0077814)。A-5和H-1之间的反应通过钯介导的过程诸如Suzuki反应发生，以得到H-2。例如，A-5和H-1可以在高温下在有机溶剂(例如，THF、DME或甲苯)和水构成的混合溶剂系统中存在钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2且存在合适的碱(诸如K3PO4或CsF)的情况下一起反应。H-2的环内烯烃在氢气压力下在溶剂诸如甲醇或二氯甲烷中存在非均相催化剂诸如碳载钯或氧化铂的情况下的还原得到H-3。H-3可以通过Horner-Wittig-Emmons型烯化作用精细转化为H-4，所述Horner-Wittig-Emmons型烯化作用涉及在合适的溶剂(例如，THF)中存在强碱诸如NaH的情况下用膦酸酯试剂诸如(氰基甲基)膦酸二乙酯进行处理。H-4的环外烯烃的还原以得到H-5，可以通过利用基于氢化物的试剂来实现。例如，三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride)可以在溶剂诸如THF中在低温作为还原剂使用，以提供作为非对映异构体的混合物的H-5。在酸诸如TFA存在的情况下在高温H-5与氨基硫脲的缩合提供氨基噻二唑H-6。通过与酰氯反应或通过在溶剂诸如DMF或DMA中存在碱诸如吡啶、TEA或Hunig氏碱的情况下使用合适的酰胺偶联剂(诸如T3P、HATU或HBTU)和适当的羧酸对H-6的酰化得到H-7。非对映异构体和对映异构体的分离可以在本领域已知的标准方法诸如手性SFC或HPLC下实施，以得到H-7的单一对映异构体。
对于本文上述制备本发明化合物的方法的一些步骤，有必要保护不希望反应的潜在反应性官能团，并因此裂解所述保护基。在此类情况下，可以使用任何相容的保护基。具体而言，可以使用保护和去保护方法，诸如T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)或P. J. Kocienski(Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)描述的那些。
前述方法中使用的新颖起始物质的所有上述反应和制备是用于其表现或制备的常规和适当的试剂和反应条件，并且用于分离期望产物的程序将是本领域技术人员通过参考文献先例以及其实施例和制备例所众所周知的。
实施例1 (方案A)：2-苯基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3, 4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺的制备
步骤1：(顺)-3-(羟基甲基)环戊烷甲酸甲酯的制备
在-78℃向(顺)-3-(甲氧基羰基)环戊烷甲酸(2.7 g, 15.7 mmol)于THF (42 mL)中的溶液中逐滴加入硼烷二甲硫醚复络合物(2.5 mL, 26 mmol)。将反应混合物温热至0℃并在该温度下搅拌1小时。将反应物在室温搅拌3小时，冷却回-20℃并用1 M KH2PO4淬灭。将所得反应混合物温热至室温，搅拌20分钟，并用Et2O (3 x 100 mL)萃取。然后，将合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为澄清油状物的标题化合物(2.3 g, 55%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 3.59 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2 H),2.81 (quin, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.13 – 2.26 (m, 1 H), 2.02 – 2.13 (m, 1 H),1.84 – 1.96 (m, 2 H), 1.72 – 1.84 (m, 1 H), 1.44 – 1.58 (m, 2 H)。C8H14O3的m/z(APCI+)159.2 (M+H)+。
步骤2：(顺)-3-(碘甲基)环戊烷甲酸甲酯的制备
在室温向PPh3 (1.0 g, 3.74 mmol)和咪唑 (255 mg, 3.74 mmol)于CH 2 Cl 2 (14 mL)中的混合物中分批加入I2 (954 mg, 3.74 mmol)。将所得橙色悬浮液用(顺)-3-(羟基甲基)环戊烷甲酸甲酯 (538 mg, 3.4 mmol)于CH2Cl2 (4 mL)中的溶液缓慢处理，然后在室温搅拌14小时。然后，将反应混合物用Na2S2O3水溶液洗涤并用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用经Na2SO4干燥并蒸发，以得到粗制标题化合物。将粗制残余物用庚烷类稀释并固体过滤以除去三苯基膦氧化物。将滤液蒸发以得到澄清油状物，然后将其通过用0 % – 15 % CH 2 Cl 2 /庚烷类的梯度的快速色谱纯化，以得到作为澄清油状物的(顺)-3-(碘甲基)环戊烷甲酸甲酯(718 mg, 79%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 6.80Hz, 2 H), 2.81 – 2.92 (m, 1 H), 2.16 – 2.33 (m, 2 H), 1.86 – 2.02 (m, 3 H),1.51 – 1.55 (m, 1 H), 1.38 – 1.49 (m, 1 H)。
步骤3：N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺的制备
在0℃向5-碘哒嗪-3-胺(1.3 g, 5.7 mmol)于DMF (6.7 mL)中的溶液中逐滴加入二异丙基乙胺(1.14 mL, 6.83 mmol)，随后加入苯基乙酰氯(0.9 mL, 6.83 mmol)。然后，将反应混合物缓慢温热至室温过夜。将所得溶液用水稀释，滤出并用水冲洗，以得到作为褐色粉末的标题化合物(1.18 g, 61%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.84 (s, 2 H), 7.34– 7.44 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9.32 Hz, 1 H)。C12H10IN3O的m/z (APCI+)340.1 (M+H)+。
步骤4：(顺)-3-({6-[(苯基(phenly)乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基) 环戊烷甲酸 酯的制备
在N2下向Zn粉(226 mg, 3.45 mmol)于干燥脱气的DMF (0.5 mL)中的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷 (11 μL, 0.12 mmol)。然后，将混合物用热枪加热约30秒，直到从溶液中观察到气体放出，表明Zn的活化。使混合物冷却至室温，随后加入TMSCl (16 μL, 0.13 mmol)并使其在室温搅拌30分钟。将(顺)-3-(碘甲基)环戊烷甲酸甲酯(308 mg, 1.15 mmol)于DMF(1 mL)中的溶液加入Zn溶液，然后将所得混合物在室温搅拌1小时。使Zn沉降之后，将反应混合物通过注射过滤器过滤至N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺(195 mg, 0.58 mmol)、Pd2(dba)3 (105 mg, 0.12 mmol)和三(邻甲苯基)膦(70 mg, 0.23 mmol)于DMF (2.3 mL)中的混合物中。将反应混合物用N2吹扫，并在40℃搅拌50分钟。然后，将Si-Thiol加入温热反应混合物以除去Pd残余物。在40℃ 20分钟之后，将混合物用EtOAc稀释并滤出以除去Si-Thiol。将滤液用水洗涤两次，随后用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。经由用0 % – 55 % EtOAc/庚烷类的梯度的快速色谱纯化得到作为白色固体的(顺)-3-({6-[(苯基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊烷甲酸酯 (69 mg, 34% 得率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63(d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.36 – 7.45 (m, 5 H), 3.92(s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.99 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.74 – 2.87 (m, 1 H),2.31 – 2.44 (m, 1 H), 2.02 – 2.12 (m, 1 H), 1.86 – 1.99 (m, 2 H), 1.73 – 1.85(m, 1 H), 1.49 – 1.60 (m, 1 H), 1.37 – 1.49 (m, 1 H)。C20H23N3O3的m/z (APCI+)354.3 (M+H)+。
步骤5：(顺)-3-({6-[(苯基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊烷甲酸的制备
在室温向(顺)-3-({6-[(苯基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊烷甲酸酯(205 mg,0.58 mmol)于MeOH (5 mL)、水(1.5 mL)和THF (3 mL)的混合物中的溶液中加入LiOH (111mg, 4.64 mmol)。1小时之后，将反应混合物蒸发以除去溶剂，并用Et2O洗涤。然后，将水层用1 N HCl酸化至pH 2。将所得固体滤出，用水洗涤并在真空下干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(96 mg, 49%)。C19H21N3O3的m/z (APCI+) 340.3 (M+H)+。
步骤6：N-[6-({(顺)-3-[(2-硫代氨基甲酰基肼基)羰基]环戊基}甲基)哒嗪-3- 基]-2-苯基乙酰胺的制备
在室温向(顺)-3-({6-[(苯基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}甲基)环戊烷甲酸(96 mg,0.28 mmol)和HATU (170 mg, 0.42 mmol)于DMF (1.4 mL)中的混合物中加入Et3N (79 μL, 0.57 mmol)。10分钟之后，在室温将所得混合物用氨基硫脲(39 mg, 0.42 mmol)处理，并搅拌40分钟。然后，在真空下蒸发反应混合物以除去DMF。粗制化合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。C20H24N6O2S的m/z (APCI+)413.3 (M+H)+。
步骤7：N-[6-{[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)- 2-苯基乙酰胺的制备
在0℃将N-[6-({(顺)-3-[(2-硫代氨基甲酰基肼基)羰基]环戊基}甲基)哒嗪-3-基]-2-苯基乙酰胺(120 mg, 0.29 mmol)用纯硫酸(0.58 mL)处理。在0℃30分钟之后，将反应混合物逐滴加入冰冷NaHCO3水溶液。将所得混合物用CH2Cl2萃取四次，并经Na2SO4干燥。经由用0 % - 10 % MeOH/CH2Cl2的梯度的快速色谱纯化得到作为黄色固体的N-[6-{[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺(44 mg, 38 %得率)。C20H22N6OS的m/z (APCI+) 395.3 (M+H)+。
步骤8：2-苯基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2- 基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺的制备
在室温向N-[6-{[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]甲基}哒嗪-3-基)-2-苯基乙酰胺(44 mg, 0.11 mmol)和HATU (54 mg, 0.13 mmol)于DMF (2.2 mL)中的混合物中加入Et3N (63 μL, 0.45 mmol)。然后，将所得混合物用2-吡啶基乙酸盐酸盐(22 mg,0.12 mmol)处理，并将其在室温搅拌2小时。将粗品通过反相色谱纯化，用MeCN:水(5:95至95:5)洗脱，以得到作为白色固体的2-苯基-N-(6-{[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}哒嗪-3-基)乙酰胺(18 mg, 30%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 4.78 Hz,1 H), 8.19 (d, J = 9.06 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.68, 1.76 Hz, 1 H), 7.56 (d,J = 9.32 Hz, 1 H), 7.19 – 7.43 (m, 7 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.44 –3.55 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.03 – 2.28 (m, 3 H), 1.74 – 1.91(m, 2 H), 1.42 – 1.60 (m, 2 H)。C27H27N7O2S的m/z (APCI+)514.1 (M+H)+。
实施例2A (方案B)：2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基) 氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
步骤1：5-(((1R,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑- 2-胺的制备
向含有(1S,3R)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(11.4 g, 66.2 mmol)和经研磨氨基硫脲(13.9 g, 152 mmol)的烧瓶中以逐滴方式缓慢加入POCl3，直到形成浆料，然后加入POCl3的剩余物(总共60.8 mL, 652 mmol)。然后在80℃将混合物搅拌30分钟，其中在初始加热后观察到强放热。然后将反应物冷却至室温，然后逐滴加入冷3 M NaOH (1.32 L)。将形成的固体滤出，用水冲洗并在真空下干燥过夜。用EtOH研磨，随后过滤，得到作为褐色固体的5-(((1R,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(12.25 g,66%)。(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 6.97 (s, 4 H), 3.27 – 3.34 (m, 1H), 2.85 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.13 – 2.38 (m, 2 H), 1.94 – 2.10 (m, 1 H), 1.72 – 1.89 (m, 2H), 1.32 – 1.52 (m, 2 H) ppm。C10H14N6S2的m/z (ESI+)283.17 (M+H)+。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3, 4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
将吡啶(60 mL, 730 mmol)加入5-(((1R,3S)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(12.25 g, 43.4 mmol)和2-吡啶基乙酸盐酸盐(18.8 g,108 mmol)的混合物。搅拌5分钟之后，加入T3P (72.3 mL, 50%，在DMF中, 121 mmol)。加入后，观察到轻微放热，伴随气泡。将反应物搅拌15分钟，然后通过LCMS检查。仍然观察到单酰化产物，因此再加入2-吡啶基乙酸盐酸盐(5 g, 28.7 mmol)、T3P (10 mL, 50%，在DMF中,16.7 mmol)和吡啶(20 mL, 243 mmol)并将反应物搅拌过夜。将反应物浓缩以除去过量吡啶，然后在搅拌下将残余物逐滴加入水。在加入完成之后，将混合物调至pH ~7.5并滤出固体，并用水冲洗。将固体用丙酮研磨并过滤，以得到作为黄色固体的2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(14.6 g, 65 %)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.65 (br s,2 H), 8.49 (d, J = 4.77 Hz, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50(dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m, 1 H),2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.76 – 1.96 (m, 2 H), 1.44 – 1.61 (m, 2 H)。C24H24N8O2S2的m/z (ESI+)521.1 (M+H)+。
实施例2B：2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1, 3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐的制备
在室温将2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(10 g, 19.2 mmol)于MeOH (100mL)中搅拌，然后以逐滴方式加入HCl (3.47 mL, 42.3 mmol)。将溶液加热至65℃，持续1小时。使浆料冷却至室温，并将无色固体过滤，用MeOH冲洗并干燥，以得到作为双-HCl盐的2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(11.25 g, 98%)，其通过CHN分析显示为一水合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.00 (br s, 2 H), 8.70 – 8.80 (m, 2 H),8.21 – 8.30 (m, 2 H), 7.68 – 7.81 (m, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 3.43 – 3.52 (m, 1H), 3.11 – 3.43 (m, 2 H), 2.28 – 2.49 (m, 2 H), 2.12 – 2.17 (m, 1 H), 1.81 –1.90 (m, 2 H), 1.41 – 1.61 (m, 2 H)。C24H24N8O2S2的m/z (ESI+)521.1 (M+H)+。
最终化合物的绝对立体化学通过经由与下述相同的化学序列处理外消旋(顺)-二-酸而确定。
步骤1：5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑- 2-胺的制备
合并顺-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(12.0 g, 63.89 mmol)和氨基硫脲(11.64 g,127.77 mmol)，并加入POCl3 (80 mL)。将反应混合物在100℃加热3小时以得到黄色溶液，然后将其冷却至室温。将粗品在温水中淬灭，并用NaOH 50%碱化至pH 7。将所得固体滤出，用水充分洗涤并在60℃在真空下干燥，以得到作为白色固体的5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(17.0 g, 86%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 7.00 (s, 4 H), 3.27 – 3.34 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 – 2.38 (m, 2 H), 1.94 – 2.10 (m, 1 H), 1.72 – 1.89 (m, 2 H), 1.32 –1.52 (m, 2 H) ppm。C10H14N6S2的m/z (ESI+)283.17 (M+H)+。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3, 4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(实施例2)的制备
将5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(273mg, 0.97 mmol)和2-吡啶乙酸盐酸盐(369 mg, 2.13 mmol)在DMF (3 mL)中与HATU (882mg, 2.32 mmol)浆化。加入DIPEA (0.74 mL, 4.2 mmol)，并将所得黄色溶液在室温在氮气下搅拌过夜。一旦证实反应完成，加入水(20mL)，并将反应物用CH2Cl2:MeOH (20 mL, 90:10)萃取三次。将合并的有机物用饱和盐水洗涤并汽提以得到油状物。这首先用快速色谱纯化，用CH2Cl2:MeOH (97:3至90:10)洗脱，以得到140mg油状固体。其然后通过反相色谱纯化，用含有0.1% NH3的MeCN:水(5:95至95:5)洗脱，以得到作为灰白色固体的外消旋实施例3(47 mg, 9%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.68 (s, 2 H), 8.45 – 8.52 (m, 2H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J= 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H),3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz,1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 – 1.96 (m, 2 H), 1.40– 1.63 (m, 2 H)。C24H24N8O2S2的m/z (ESI+)521.1 (M+H)+。
19 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralcel OJ-H柱(4.6 mm x 100 mm柱, 3微米粒径)进行，该柱用30% MeOH (含有0.1% DEA)在保持在120巴的CO2中洗脱。4 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 1.60分钟和Rt(峰2) =1.98分钟。
实施例4 (峰1): 2 mg, 99% ee (-)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.68(s, 2H), 8.45 – 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J =7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt,J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m, 1 H), 2.29(dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H),1.76 – 1.96 (m, 2 H), 1.40 – 1.63 (m, 2 H)。C24H24N8O2S2的m/z (ESI+)521.1 (M+H)+。
实施例2 (峰2): 2 mg, ~ 98% ee (+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm12.68 (s, 2 H), 8.45 – 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H),3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m,1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8Hz, 1 H), 1.76 – 1.96 (m, 2 H), 1.40 – 1.63 (m, 2 H)。C24H24N8O2S2的m/z (ESI+)521.1 (M+H)+。
实施例4的晶体通过醚蒸气扩散至80/20二氯甲烷/甲醇溶液中而生长，并且经受单晶X射线衍射研究，以获得环戊烷环接合的绝对立体化学。实施例4显示为2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺，因此使得能够将实施例2指定为2-(吡啶-2-基)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺。此外，5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺的手性SFC分离和随后衍生化为实施例4和实施例2使得能够指定该中间体用于制备对映纯类似物的立体化学。
实施例5 (方案B)：N-[5-({(1R, 3S)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]乙酰胺的制备
向悬浮于DMA (2 mL)中的5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(200 mg, 0.708 mmol)中加入二甲基氨基吡啶 (173 mg, 1.416mmol)，随后加入乙酰氯 (151 µL, 2.124 mmol)。将反应物在室温搅拌16小时以得到悬浮液，然后将其用水(7 mL)稀释。将所得固体滤出，用水充分洗涤，并在60℃在真空下干燥，以得到194 mg浅黄褐色固体。溶解于热DMSO (2 mL)中之后，将化合物经由反相色谱纯化，用5– 100% MeCN/0.1％甲酸水溶液洗脱，以提供作为无色固体的外消旋实施例6(38 mg, 15%得率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d,J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 – 2.14 (m, 1 H), 1.78 – 1.95 (m, 2H), 1.43 – 1.62 (m, 2 H)。C14H18N6O2S2的m/z (ESI+)367.12 (M+H)+。
11 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak AS-H柱(4.6 mm x 250 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用30% MeOH (含有0.1% DEA)在保持在140巴的CO2中洗脱。3 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 3.00分钟和Rt(峰2) =4.62分钟。
实施例5 (峰1): 3.89 mg, > 98% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.38(s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 –2.14 (m, 1 H), 1.78 – 1.95 (m, 2 H), 1.43 – 1.62 (m, 2 H)。C14H18N6O2S2的m/z(ESI+)367.12 (M+H)+。
实施例7 (峰2): 3.72 mg, > 98% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.38(s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 –2.14 (m, 1 H), 1.78 – 1.95 (m, 2 H), 1.43 – 1.62 (m, 2 H)。C14H18N6O2S2的m/z(ESI+)367.12 (M+H)+。
实施例8 (方案B)：2-苯基-N-(5-{[(1R, 3S)-3-{5-[(苯基乙酰基)氨基]-1,3,4- 噻二唑-2-基}环戊基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺的制备
向悬浮于DMA (2 mL)中的5-(((顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(200 mg, 0.708 mmol)中加入二甲基氨基吡啶 (87 mg, 0.708mmol)，随后加入苯基乙酰氯(281 µL, 2.124 mmol)。将反应物在室温搅拌64小时以得到澄清溶液。加入水(3 mL)，并将混合物搅拌30分钟以得到浅黄褐色固体，将其过滤，用水洗涤并干燥。将该固体溶解于DMSO (2 mL)并加入水(4 mL)以再沉淀产物，将其滤出，用水充分洗涤，并在60℃在真空下干燥，以得到作为浅黄褐色固体的外消旋实施例9 (225 mg, 55%得率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 – 7.88 (m, 10 H),3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3Hz, 2 H), 2.34 – 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 – 2.17(m, 1 H), 1.76 – 1.93 (m, 2 H), 1.41 – 1.60 (m, 2 H)。C26H26N6O2S2的m/z (ESI+)519.24 (M+H)+。
190 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak AS-H柱(4.6 mm x 250 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用40% MeOH (含有0.1% DEA)在保持在140巴的CO2中洗脱。3 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 8.51分钟和Rt(峰2)= 10.20分钟。
实施例8 (峰1): 60.83 mg, > 99% ee (+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm12.66 (s, 2 H), 6.72 – 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J= 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 – 2.47 (m, 1 H), 2.26(dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 – 2.17 (m, 1 H), 1.76 – 1.93 (m, 2 H), 1.41– 1.60 (m, 2 H)。C26H26N6O2S2的m/z (ESI+)519.24 (M+H)+。
实施例10 (峰2): 61.32 mg, ~ 99% ee (-)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm12.66 (s, 2 H), 6.72 – 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J= 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 – 2.47 (m, 1 H), 2.26(dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 – 2.17 (m, 1 H), 1.76 – 1.93 (m, 2 H), 1.41– 1.60 (m, 2 H)。C26H26N6O2S2的m/z (ESI+)519.24 (M+H)+。
实施例11 (方案C)：N-{5-[3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊 基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
步骤1：[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]乙酸甲酯的制备
将(顺)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(10 g, 53.7 mmol)和氨基硫脲(5.45g, 59.0 mmol)悬浮于POCl3 (50 mL)中，并加热至回流40分钟，在此期间悬浮液变成澄清黄色溶液。使混合物冷却，在真空中蒸发，然后用甲苯共沸三次以除去POCl3残余物。将所得琥珀色油状物用饱和NaHCO3溶液(350 mL)小心地淬灭，然后萃取至EtOAc (2 x 300 mL)中。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥，并蒸发，以得到黄色固体(10.3 g)。这通过快速色谱(0 – 10%甲醇/EtOAc洗脱)纯化，以得到作为灰白色固体的[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]乙酸甲酯(6.3 g, 49%得率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.00(s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.25 – 3.33 (m, 1 H), 2.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H),2.39 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 2.16 – 2.35 (m, 2 H), 1.97 – 2.05 (m, 1 H), 1.81 –1.91 (m, 1 H), 1.68 – 1.80 (m, 1 H), 1.28 – 1.41 (m, 2 H)。C10H15N3O2S的m/z(APCI+)242.1 (M+H)+。
步骤2：{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯的制备
在氮气下在室温向[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]乙酸甲酯(1.8 g,7.46 mmol)于CH 2 Cl 2 (20 mL)中的溶液中加入Et3N (2.08 mL, 14.9 mmol)，随后加入乙酰氯(0.58 mL, 8.20 mmol)。将所得黄色悬浮液搅拌4小时，然后用水洗涤。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以得到作为奶油色固体的{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯(2.15 g, 100%)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ ppm3.70 (s, 3 H), 3.47 – 3.63 (m, 1 H), 2.40 – 2.58 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H),1.90 – 2.14 (m, 3 H), 1.48 – 1.63 (m, 2 H)。C12H17N3O3S的m/z (APCI+)284.1 (M+H)+。
步骤3：{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸的制备
向{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯 (2.11 g,7.447 mmol)于MeOH (30 mL)中的溶液中加入3 M 氢氧化锂水溶液(5.0 mL, 14.9 mmol)。将溶液在45℃搅拌4小时，然后浓缩以除去MeOH，随后用1 M AcOH酸化至pH ~ 4。将所得溶液用EtOAc (3 x 30 mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤。将有机物经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，以得到作为奶油色固体的{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸(1.7 g, 85%)。C11H15N3O3S的m/z (APCI+)270.5 (M+H)+。
步骤4：N-{5-[(顺)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰 胺的制备
向{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸(450 mg, 1.67mmol)于干燥DMF (10 mL)中的溶液中加入HBTU (711 mg, 1.84 mmol)和Et3N (0.35 mL,2.51 mmol)。将所得澄清黄色溶液搅拌1小时，然后加入肼(0.09 mL, 2.51 mmol)，并将溶液再搅拌3小时。将混合物浓缩以得到奶油色固体，将其在CH 2 Cl 2 (40 mL)中浆化并在真空下过滤。将固体用更多CH 2 Cl 2 洗涤，并在真空下干燥，以得到作为白色粉末的N-{5-[(顺)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(447 mg 94%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 2 H), 3.40 – 3.53 (m, 1 H),2.20 – 2.38 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03 – 2.14 (m, 3 H), 1.74 – 1.90 (m, 2H), 1.31 – 1.50 (m, 2 H)。C11H17N5O2S的m/z (APCI+)284.1 (M+H)+。
步骤5：N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基) 肼基]硫代甲酰基}苯甲酰胺的制备
向N-{5-[(顺)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(50 mg,0.18 mmol)于(2 mL)中的溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.028 mL, 0.211 mmol)，并将悬浮液在40℃搅拌3小时。将混合物冷却并在真空下过滤。将固体用EtOAc洗涤，随后用CH 2 Cl 2 洗涤，以得到作为奶油色固体的N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基)肼基]硫代甲酰基}苯甲酰胺(58 mg, 74%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.60 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H),10.83 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.64 (m, J = 7.30Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 1.00 Hz, 2 H), 3.44 – 3.58 (m, 1 H), 2.28 – 2.45 (m, 4H), 2.06 – 2.21 (m, 4 H), 1.88 (m, J = 7.30 Hz, 2 H), 1.43 – 1.60 (m, 2 H)。C20H24N6O3S2的m/z (APCI+)447.1 (M+H)+。
步骤6：N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1, 3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺(实施例11)的制备
将N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基)肼基]硫代甲酰基}苯甲酰胺(58 mg, 0.13 mmol)在冰冷硫酸(3 mL)中搅拌3小时。将澄清溶液缓慢地加入冰冷水(10 mL)，得到油状悬浮液。加入EtOAc (10 mL)，并搅拌混合物，得到奶油色固体。将混合物在真空下过滤，并将固体用水洗涤，随后用庚烷类洗涤，以得到作为奶油色固体的N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]苯甲酰胺(25 mg, 45%, 实施例11)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.89(br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 – 7.71 (m, 1H), 7.50 – 7.60 (m, 2 H), 3.45 – 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H),2.27 – 2.40 (m, 1 H), 2.07 – 2.24 (m, 4 H), 1.81 – 2.02 (m, 2 H), 1.48 – 1.69(m, 2 H)。C19H20N6O2S2的m/z (APCI+)429.1 (M+H)+。
16 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak OJ-H柱(4.6 mm x 250 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用30% MeOH在保持在140巴的CO2中洗脱。3 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 4.63分钟和Rt(峰2) = 5.57分钟。
实施例12 (峰1): 5.15 mg, > 99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 – 7.71(m, 1 H), 7.50 – 7.60 (m, 2 H), 3.45 – 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 2.27 – 2.40 (m, 1 H), 2.07 – 2.24 (m, 4 H), 1.81 – 2.02 (m, 2 H), 1.48 –1.69 (m, 2 H)。C19H20N6O2S2的m/z (APCI+)429.1 (M+H)+。
实施例13 (峰2): 5.65 mg, ~ 99% ee。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 – 7.71(m, 1 H), 7.50 – 7.60 (m, 2 H), 3.45 – 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2H), 2.27 – 2.40 (m, 1 H), 2.07 – 2.24 (m, 4 H), 1.81 – 2.02 (m, 2 H), 1.48 –1.69 (m, 2 H)。C19H20N6O2S2的m/z (APCI+)429.1 (M+H)+。
实施例14 (方案C)：N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺的制备
步骤1：N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基)肼 基]硫代甲酰基}-2-苯基乙酰胺的制备
向实施例5、步骤4的产物N-{5-[(顺)-3-(2-肼基-2-氧代乙基)环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(100 mg, 0.353 mmol)于EtOAc (2 mL)中的溶液中加入异硫氰酸苯基乙酰酯(75 mg, 0.424 mmol)，并将悬浮液在40℃搅拌3小时。将混合物冷却并在真空下过滤。将固体用EtOAc洗涤，以得到作为棕色固体的N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基)肼基]硫代甲酰基}-2-苯基乙酰胺的50％纯样品(147 mg, 91%)。C20H24N6O3S2的m/z (APCI+)460.9 (M+H)+, 483 (M+Na)+。
步骤2 ：N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)- 1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺(实施例14)的制备
将N-{[2-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酰基)肼基]硫代甲酰基}-2-苯基乙酰胺的50％纯样品(147 mg, 0.16 mmol)在冰冷硫酸(3 mL)中搅拌3小时。将澄清溶液缓慢地加入冰冷水(10 mL)，得到棕色固体，将其在真空下过滤，并用水洗涤，随后用庚烷洗涤。将棕色固体通过制备型HPLC纯化，以得到作为奶油色固体的外消旋N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-苯基乙酰胺(33 mg, 44%, 实施例15)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.46(br s, 2 H), 7.16 – 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 – 3.58 (m, 1 H), 3.06(d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 – 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H),2.16 (s, 4 H), 1.78 – 1.99 (m, 2 H), 1.41 – 1.64 (m, 2 H)。C20H22N6O2S2的m/z(APCI+)443.0 (M+H)+。
20 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak OJ-H柱(4.6 mm x 250 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用40% MeOH在保持在120巴的CO2中洗脱。3 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 4.54分钟和Rt(峰2) = 7.67分钟。
实施例16 (峰1): 6.89 mg, > 99% ee (-)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.46 (br s, 2 H), 7.16 – 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 – 3.58 (m, 1 H),3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 – 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 – 1.99 (m, 2 H), 1.41 – 1.64 (m, 2 H)。C20H22N6O2S2的m/z(APCI+)443.0 (M+H)+。
实施例14) (峰2): 6.98 mg, > 99% ee (+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.46 (br s, 2 H), 7.16 – 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 – 3.58 (m, 1 H),3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 – 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 – 1.99 (m, 2 H), 1.41 – 1.64 (m, 2 H)。C20H22N6O2S2的m/z(APCI+)443.0 (M+H)+。
实施例17 (方案C)：N-[5-({(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊 基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
步骤1 ：N-(5-{(顺)-3-[2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)-2-氧代乙基]环戊基}-1,3,4-噻 二唑-2-基)乙酰胺的制备
向{(顺)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸(700 mg, 2.60mmol)于干燥DMF (10 mL)中的溶液中加入HBTU (1.51 g, 3.90 mmol)和Et3N (0.73 mL,5.20 mmol)。将所得澄清黄色溶液搅拌1小时，然后加入氨基硫脲(359 mg, 3.90 mmol)，然后将溶液搅拌过夜。将反应物浓缩，以得到黄色浆料，向其中加入CH 2 Cl 2 (40 mL)，以得到奶油色固体。将固体在真空下过滤，并用CH 2 Cl 2 洗涤，并干燥，以得到作为白色粉末的N-(5-{(顺)-3-[2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)-2-氧代乙基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(671 mg, 75%)。C12H18N6O2S2的m/z (APCI+)343.05 (M+H)+。
步骤2 ：N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻 二唑-2-基)乙酰胺的制备
将N-(5-{(顺)-3-[2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)-2-氧代乙基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(671 mg, 1.96 mmol)在冰冷硫酸(3 mL)中搅拌3小时。将澄清溶液缓慢地加入NaHCO3的冰冷水溶液以调节至pH ~ 8(注意 – 剧烈气体放出)。将所得固体在真空下过滤并用水充分洗涤，以得到作为奶油色粉末的N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(449 mg, 71%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.96 (s, 2 H), 3.47 – 3.53 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 7.30 Hz, 2 H),2.23 – 2.39 (m, 2 H), 2.06 – 2.16 (m, 4 H), 1.79 – 1.94 (m, 2 H), 1.42 – 1.58(m, 2 H)。C12H16N6OS2的m/z (APCI+)325.05 (M+H)+。
步骤3：N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(实施例17)的制备
向N-(5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺(95 mg, 0.29 mmol)于干燥DMF (2 mL)中的溶液中加入HBTU (136 mg, 0.352mmol)和Et3N (0.1 mL, 0.732 mmol)以及2-吡啶基乙酸盐酸盐(61 mg, 0.352 mmol)。将所得澄清棕色溶液在50℃搅拌2小时。通过制备型HPLC纯化，得到作为黄色粉末的外消旋N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(52 mg, 40%, 实施例18)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2H) 3.43 – 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 – 2.48 (m, 1 H),2.25 – 2.35 (m, 1 H), 2.05 – 2.21 (m, 4 H), 1.80 – 1.96 (m, 2 H), 1.44 – 1.62(m, 2 H)。C19H21N7O2S2的m/z (APCI+)444.1 (M+H)+。
40 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak OJ-H柱(4.6 mm x 250 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用30% MeOH在保持在120巴的CO2中洗脱。3 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 3.47分钟和Rt(峰2) = 4.72分钟。
实施例17 (峰1): 16.78 mg, > 99% ee (-)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2H) 3.43 – 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 – 2.48 (m, 1 H),2.25 – 2.35 (m, 1 H), 2.05 – 2.21 (m, 4 H), 1.80 – 1.96 (m, 2 H), 1.44 – 1.62(m, 2 H)。C19H21N7O2S2的m/z (APCI+)444.1 (M+H)+。
实施例19 (峰2): 16.86 mg, ~ 99% ee (+)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2H), 3.43 – 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 – 2.48 (m, 1 H),2.25 – 2.35 (m, 1 H), 2.05 – 2.21 (m, 4 H), 1.80 – 1.96 (m, 2 H), 1.44 – 1.62(m, 2 H)。C19H21N7O2S2的m/z (APCI+)444.1 (M+H)+。
实施例20 (方案D)：N-{5-[(1R,3S)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基] 甲基}环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
步骤1：2-((顺)-3-(5-(2-嘧啶-4-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2基)环戊基)乙酸甲 酯的制备
在室温向[(顺)-3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环戊基]乙酸甲酯(241 mg, 1.0mmol)和HATU (480 mg, 1.2 mmol)于CH 2 Cl 2 (20 mL)中的混合物中加入Et3N (0.28 mL,2.0 mmol)。然后，将所得混合物用2-(嘧啶-4-基)乙酸(152 mg, 1.1 mmol)处理，并将其在室温搅拌2小时。将所得橙色溶液用水和CH 2 Cl 2 稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发，以得到黄色固体。经由用0 % – 30 % MeOH/CH 2 Cl 2 的梯度的快速色谱纯化，得到作为黄色固体的标题化合物(185 mg, 51 %得率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm9.16 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 5.04 Hz, 1 H), 4.22(s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 – 3.56 (m, 1 H), 2.34 – 2.48 (m, 4 H), 2.11 –2.26 (m, 1 H), 1.79 – 2.05 (m, 2 H), 1.38 – 1.58 (m, 2 H)。C16H19N5O3S的m/z(APCI+)362.2 (M+H)+。
步骤2：2-((顺)-3-(5-(2-嘧啶-4-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2基)环戊基)乙 酸的制备
将2-((顺)-3-(5-(2-嘧啶-4-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-环戊基)乙酸甲酯(1.27 g, 3.52 mmol)溶解于MeOH (20 mL)和水 (10 mL)的混合物中。然后，在室温将LiOH(674 mg, 28.2 mmol)加入甲基酯，并搅拌2小时。将反应混合物蒸发以除去MeOH，并将所得混合物用水稀释。然后，将粗品用EtOAc洗涤并将水层用1 N HCl酸化至pH ~ 3。将所得固体滤出，用水洗涤并在真空下干燥，以得到作为黄色固体的2-((顺)-3-(5-(2-嘧啶-4-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2基)环戊基)乙酸(238 mg, 19.5%)。C15H17N5O3S的m/z (APCI+)348.2 (M+H)+。
步骤3：N-(5-((顺)-3-(2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)-2-氧代乙基)环戊基)-1,3, 4-噻二唑-2基)-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
在室温向2-((顺)-3-(5-(2-嘧啶-4-基)乙酰氨基)-1,3,4-噻二唑-2基)环戊基)乙酸(238 mg, 0.69 mmol)和HATU (412 mg, 1.03 mmol)于DMF (3 mL)中的混合物中加入Et3N(0.19 mL, 1.37 mmol)。30分钟之后，在室温将所得混合物用氨基硫脲(96 mg, 1.03mmol)处理，并搅拌3小时。然后，在真空下蒸发反应混合物以除去DMF。将粗品用CH 2 Cl 2 稀释，并滤出所得固体。将标题化合物立即转移至用于脱水步骤(步骤4)中的烧瓶。C16H20N8O2S2的m/z (APCI+)421.05 (M+H)+。
步骤4：N-(5-((顺)-3-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-甲基)环戊基)-1,3,4-噻 二唑-2-基)-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺的制备
在0℃将N-(5-((顺)-3-(2-(2-硫代氨基甲酰基肼基)-2-氧代乙基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2基)-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺用纯硫酸处理。在0℃3小时之后，将反应混合物逐滴加入冰冷NaHCO3水溶液。将所得固体滤出，用水洗涤并在真空下干燥，以得到作为黄色固体的N- (5-((顺)-3-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(118 mg, 38%)。C16H18N8OS2的m/z (APCI+)403.2 (M+H)+。
步骤5 ：N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基}环戊基]- 1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(实施例20)的制备
将N-(5-((顺)-3-((5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)环戊基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(118 mg, 0.293 mmol)溶解于AcOH (1 mL)中，并在室温用Ac2O(56 μL, 0.586 mmol)处理。30分钟之后，将反应混合物通过反相色谱纯化，用MeCN:水 (5:95至95:5)洗脱，以得到作为橙色固体的外消旋N-{5-[(顺)-3-{[5-(乙酰基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]甲基} 环戊基]-1,3,4-噻二唑-2-基}-2-(嘧啶-4-基)乙酰胺(26 mg, 20%)。
26 mg经受通过SFC的手性分离，以得到两种对映异构体。通过SFC的分析型手性分离使用Chiralpak OJ-H柱(4.6 mm x 100 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用20% MeOH在保持在120巴的CO2中洗脱。4 mL/min的流速得到Rt(峰1) = 1.68分钟和Rt(峰2) = 1.95分钟。
实施例21 (峰1): 7.56 mg, > 99% ee (-)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06(dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m, 1 H), 2.21 – 2.34 (m, 1 H), 2.07– 2.20 (m, 4 H), 1.77 – 1.95 (m, 2 H), 1.43 – 1.60 (m, 2 H)。C18H20N8O2S2的m/z(APCI+)445.2 (M+H)+。
实施例20 (峰2): 7.96 mg, ~ 92% ee (+)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06(dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 – 2.47 (m, 1 H), 2.21 – 2.34 (m, 1 H), 2.07– 2.20 (m, 4 H), 1.77 – 1.95 (m, 2 H), 1.43 – 1.60 (m, 2H)。C18H20N8O2S2的m/z(APCI+)445.2 (M+H)+。
实施例22和实施例23 (方案E)：2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基 乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(实施例 22)和2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(反)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基} 环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(实施例23)的制备
步骤1：5-{[3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺的制 备
将3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)环丁烷甲酸(如WO2005019221中制备为顺式：反式异构体4:1的混合物)(2.3 g, 10.74 mmol)和氨基硫脲(2.17 g, 23.60 mmol)悬浮于POCl3(10 mL)中，并加热至回流1小时，在此期间，悬浮液变成澄清黄色溶液。使混合物冷却，在真空中蒸发，用甲苯共沸三次以除去POCl3残余物。将所得琥珀色油状物用饱和NaHCO3溶液(100 mL)小心地淬灭。将所得悬浮液滤出并用水和庚烷类充分洗涤，以得到作为褐色粉末且作为顺式:反式异构体的4:1混合物的5-{[3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺(1.34 g, 46%)。C9H12N6S2的m/z (APCI+)269.05 (M+H)+。
步骤2：2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(实施例22)和2-(吡啶-2-基)-N-{5- [(顺-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑- 2-基} 环丁基)甲基]-1,3,4-噻二 唑-2-基}乙酰胺(实施例23)的制备
向5-{[3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)环丁基]甲基}-1,3,4-噻二唑-2-胺(200 mg,7.45 mmol)于干燥DMF (2 mL)中的溶液中加入HBTU (865 mg, 2.24 mmol)、Et3N ( 0.42mL, 2.98 mmol)和2-吡啶基乙酸盐酸盐(284 mg, 1.64 mmol)。将所得澄清黄色溶液在50℃搅拌2小时，然后通过制备型HPLC纯化，以得到作为棕色固体的顺-和反-2-(吡啶-2-基)-N-{5-[3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(113 mg, 30%)。
顺式和反式异构体通过SFC来分离，以得到两种非对映异构体。通过SFC的分析型分离使用Chiralpak OJ-H柱(4.6 mm x 150 mm柱, 5微米粒径)进行，该柱用40% MeOH在保持在120巴的CO2中洗脱。4 mL/min的流速得到Rt(峰1, 顺) = 1.34分钟和Rt(峰2, 反) = 1.72分钟。
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(顺)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(实施例22) >99% de (61.5 mg, 54%)，作为奶油色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.65 (br s, 2 H), 8.49 (d, J =4.28 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.52 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.24 –7.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.69(br s, 1 H), 2.52 – 2.61 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 10.88 Hz, 2 H)。C23H22N8O2S2的m/ z (APCI+)507.1 (M+H)+
2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(反)-3-{5-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}环丁基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(实施例23) 98% de (12.3 mg, 11%)，作为奶油色粉末。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.66 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.20 – 7.34(m, 2 H), 3.87 – 4.08 (m, 5 H), 3.23 (d, J = 7.58 Hz, 2 H), 2.73 – 2.88 (m, 1H), 2.37 – 2.45 (m, 2 H), 2.21 – 2.34 (m, 2 H)。C23H22N8O2S2的m/z (APCI+)507.1(M+H)+
实施例24 (方案F)：N-[5-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲 基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
步骤1：{3-[(顺)-5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯的制备
将3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-环戊烷甲酸(500 mg, 2.68 mmol)和4-乙基-3-氨基硫脲(320 mg, 2.68 mmol)悬浮于POCl3 (8 mL)中，并加热至回流40分钟，在此期间悬浮液变成澄清黄色溶液。使混合物冷却，在真空中蒸发，然后用甲苯共沸三次以除去POCl3残余物。将所得琥珀色油状物用饱和NaHCO3溶液(100 mL)小心地淬灭，然后萃取至EtOAc (3 x 50mL)中。将合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，并蒸发，以得到作为浅黄色固体的{3-[(顺)-5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯(325 mg, 45%)。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 3.29 – 3.47 (m, 3 H) 2.33 – 2.48 (m, 4 H) 2.10 –2.24 (m, 1 H) 1.81 – 2.07 (m, 2 H) 1.40 – 1.56 (m, 2 H) 1.32 (t, J = 7.21 Hz,3 H)。C12H19N3O2S的m/z (APCI+)270.1 (M+H)+。
步骤2：{(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸的制备
向{3-[(顺)-5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸甲酯(325 mg, 1.21mmol)于MeOH (10 mL)中的溶液中加入3 M LiOH溶液(0.81 mL, 2.41 mmol))。将溶液在室温搅拌过夜，浓缩以除去MeOH，然后用1 M AcOH酸化至pH ~ 4。将所得溶液用EtOAc (3 x10 mL)萃取，随后用CH 2 Cl 2 :MeOH (95:5, 10 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，以得到作为黄色油状物的{(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸(289 mg, 94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 – 3.51 (m, 3H), 2.40 – 2.61 (m, 3 H), 2.15 – 2.29 (m, 1 H), 1.98 – 2.11 (m, 1 H), 1.93(dd, J = 8.74, 4.83 Hz, 1 H), 1.47 – 1.63 (m, 2 H), 1.41 (t, 3 H)。C11H17N3O2S的m/z (APCI+)256.1 (M+H)+。
步骤3：5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-N-乙基-1,3,4- 噻二唑-2-胺的制备
将{(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}乙酸(289 mg, 1.13 mmol)和氨基硫脲(104 mg, 1.13 mmol)悬浮于POCl3 (10 mL)中，并加热至回流1小时，此时之后悬浮液变成澄清黄色溶液。使混合物冷却，在真空中蒸发，然后用甲苯共沸三次以除去POCl3残余物。将所得琥珀色油状物缓慢地加入冰冷水(100 mL)并用0.88 N氨碱化。将所得油状物用EtOAc (3 x 40 mL)萃取，然后用CH 2 Cl 2 :MeOH (95:5, 3 x 30 mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并浓缩，以得到作为奶油色固体的5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-N-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(175 mg, 50%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.51 (t, J = 5.07 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 3.34 (m, J = 9.80Hz, 1 H), 3.16 – 3.29 (m, 2 H), 2.81 – 2.93 (m, 2 H), 2.15 – 2.47 (m, 2 H),2.03 (m, J = 11.90, 7.20 Hz, 1 H), 1.70 – 1.90 (m, 2 H), 1.34 – 1.52 (m, 2H), 1.14 (t, J = 1.00 Hz, 3 H)。C12H18N6S2的m/z (APCI+)311.10 (M+H)+。
步骤4：N-[5-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3, 4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
向5-{(顺)-3-[(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基]环戊基}-N-乙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(88 mg, 0.28 mmol)于干燥DMF (2 mL)中的溶液中加入HBTU (164 mg, 0.424mmol)、Et3N ( 0.08 mL, 0.566 mmol)和2-吡啶基乙酸盐酸盐(54 mg, 0.311 mmol)。将所得澄清黄色溶液在50℃搅拌2小时，然后通过制备型HPLC纯化，以得到固体，将所述固体在庚烷类中浆化，过滤并干燥，以得到作为浅黄色固体的N-[5-({(顺)-3-[5-(乙基氨基)-1,3,4-噻二唑-2-基]环戊基}甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(36 mg,30%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.65 (br s, 1 H), 8.47 – 8.52 (m, 1 H),7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 5.20 Hz, 1 H), 7.39 (d, J =7.70 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.60, 5.01 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.29 (m, 1H), 3.18 – 3.27 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.31 – 2.45 (m, 1 H),2.15 – 2.27 (m, 1 H), 1.98 – 2.11 (m, 1 H), 1.71 – 1.93 (m, 2 H), 1.39 – 1.53(m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H)。C19H23N7OS2的m/z (APCI+)430.10 (M+H)+。
实施例25 (方案G)：N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基联哒嗪-6,3-二基)双[2-(吡 啶-2-基)乙酰胺]的制备
步骤1：2,6-二碘螺[3.3]庚烷类的制备
在氮气下将螺[3.3]庚烷-2,6-二甲酸(2.5 g, 11.0 mmol)、二碘乙内酰脲(11.4 g,29.9 mmol)于1,2-二氯乙烷(136 mL)中的溶液用500W卤素灯照射30小时。将反应物倒入饱和Na2SO3 (100 mL)，并用CH2Cl2 (2 x 100 mL)萃取。将有机萃取物用饱和Na2SO3 (100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱纯化，用0 % – 25 % EtOAc/庚烷类洗脱，以提供作为无色固体的2,6-二碘螺[3.3]庚烷类(1.7 g, 36%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 4.32 (quin, J = 8 Hz, 2 H), 2.81 – 2.88 (m, 4 H), 2.59 –2.70 (m, 4 H)。
步骤2：N,N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基联哒嗪-6,3-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰 胺]的制备
在氮气下向Zn粉(386 mg, 5.75 mmol)于干燥脱气的THF (0.58 mL)中的悬浮液中加入1,2-二溴乙烷 (26 μL, 0.21 mmol)。然后，将混合物用热枪加热约30秒，直到从溶液中观察到气体放出，表明Zn的活化。将该过程重复两次，然后使混合物冷却至室温，随后加入TMSCl (22 μL, 0.17 mmol)并使其在室温搅拌5分钟。将2,6-二碘螺[3.3]庚烷类(500 mg,1.44 mmol)于THF (1.4 mL)中的溶液加入Zn溶液，然后将所得混合物在40℃搅拌6小时。使Zn沉降之后，将反应混合物通过注射过滤器过滤至N-(6-碘哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)-乙酰胺(489 mg, 1.44 mmol)、Pd2(dba)3 (266 mg, 0.29 mmol)和三(邻甲苯基)膦(175 mg,0.58 mmol)于THF (5.2 mL)中的混合物中。将反应混合物用氮气吹扫，并在40℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，并通过加入NH4Cl水溶液(含有10% NH4OH)淬灭。将混合物搅拌1小时，用CH2Cl2萃取，并将有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗LCMS显示约10％产物形成。该物质通过反相HPLC纯化，以得到作为无色固体的N'-(螺[3.3]庚烷-2,6-二基联哒嗪-6,3-二基)双[2-(吡啶-2-基)乙酰胺] (6.8 mg, 1%)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δppm 8.52 (d, J = 4 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.81 – 7.84 (m, 2 H),7.61 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34 – 7.36 (m, 2 H), 4.04(s, 4 H), 3.74 (quin, J = 8 Hz, 2 H), 2.45 – 2.72 (m, 2 H), 2.48 – 2.54 (m, 2H), 2.39 – 2.44 (m, 2 H), 2.33 – 2.39 (m, 2 H)。C29H28N8O2的m/z (APCI+)521.1 (M+H)+。
实施例26 (方案H)：2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒 嗪-3-基}环戊基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺的制备
步骤1：N-[6-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
在氮气下向装入N-(6-溴哒嗪-3-基)-2-(吡啶-2-基)-乙酰胺(5 g, 17.1 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)环戊-2-烯-1-酮(10.7 g, 51.2mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.39 g, 1.71 mmol)和CsF 13.0 g, 85.4 mmol)的100 mL压力烧瓶中加入THF (142 mL)和水 (22.9 mL)。在室温在搅拌和氮气鼓泡下5分钟之后，将反应容器置于防爆屏后面的预热的100℃沙浴中。18小时之后，将混合物冷却至室温，浓缩，用750 mLCH2Cl2稀释，并使其搅拌15分钟。
将悬浮液通过Celite®塞过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0 – 5%EtOH/EtOAc洗脱，以提供作为固体的N-[6-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(3.75 g, 75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 – 8.72 (m, 1 H),8.56 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 – 7.82 (m, 2 H), 7.35 – 7.39 (m, 2 H), 6.76 (s,1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.27 – 3.29 (m, 2 H), 2.62 – 2.65 (m, 2 H)。C16H14N4O2的m/z(APCI+)295.1 (M+H)+。
步骤2：N-[6-(3-氧代环戊基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
将N-[6-(3-氧代环戊-1-烯-1-基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(1.5 g, 5.1mmol)置于500 mL不锈钢Parr防爆瓶，并加入MeOH (255 mL)，随后加入Pd/C (E101, 10%,湿, 150 mg)。将反应物在4巴H2压力下搅拌7小时。LCMS表明约50％转化。加入另一部分Pd/C (150 mg)，并将反应物在50℃在6巴H2压力下再搅拌18小时。LCMS表明完全转化为期望产物，约10％过度还原。将反应物通过Celite®塞过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0 – 5% EtOH/EtOAc洗脱，以提供作为固体的N-[6-(3-氧代环戊基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(877 mg, 58%)。1H NMR (400 MHz, MeOD-d 4 ) δ ppm 8.68 – 8.70 (m, 1 H),8.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 – 7.79 (m, 1 H), 7.27 – 7.39 (m, 3 H), 4.06 (s,2 H), 3.66 – 3.71 (m, 1 H), 2.66 – 2.76 (m, 2 H), 2.46 – 2.53 (m, 2 H), 2.18– 2.40 (m, 2 H)。C16H16N4O2的m/z (APCI+)297.1 (M+H)+。
步骤3：N-{6-[(3E)-3-(氰基亚甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺 的制备
在0℃向NaH (65.8 mg, 60%悬浮液, 1.65 mmol)于THF (4.2 mL)中的悬浮液中以逐滴方式加入(氰基甲基)二乙基膦酸酯(292 mg, 1.65 mmol)。在室温搅拌10分钟之后，将溶液用THF (5 mL)稀释，然后以一份加入N-[6-(3-氧代环戊基)哒嗪-3-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(250 mg, 0.84 mmol)。3小时之后，反应通过LCMS和TLC为干净和完全的。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0 % – 5 % EtOH/EtOAc洗脱，以提供作为固体的N-{6-[(3E)-3-(氰基亚甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(245 mg, 91%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.30 (br s, 1 H), 8.48 – 8.50 (m, 1 H), 8.22 – 8.24 (m,1 H), 7.74 – 7.76 (m, 1 H), 7.63 – 7.76 (m, 1 H), 7.40 – 7.42 (m, 1 H), 7.27– 7.28 (m, 1 H), 5.23 – 5.25 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.52 – 3.56 (m, 1 H),2.65 – 2.91 (m, 4 H), 2.23 – 2.27 (m, 1 H), 1.92 – 2.01 (m, 1 H)。C18H17N5O的m/z(APCI+)320.1 (M+H)+。
步骤4：N-{6-[3-(氰基甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺的制备
在-78℃向N-{6-[(3E)-3-(氰基亚甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(100 mg, 0.31 mmol)于THF (6.26 mL)中的搅拌溶液中加入三仲丁基硼氢化锂(L-Selectride) (1.56 mL,1 M，在THF中, 1.56 mmol)，并将反应物在-78℃再搅拌4小时。将反应物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并使其温热至室温。将反应物用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0 % – 5 % EtOH/EtOAc洗脱，以提供作为顺式和反式非对映异构体的1:1混合物的N-{6-[3-(氰基甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(85 mg, 91%)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 – 8.63 (m, 1 H), 8.29 – 8.32 (m, 1 H), 7.55 – 7.65 (m,1 H), 7.13 – 7.24 (m, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 3.32 – 3.45 (m, 2 H), 2.20 – 2.41(m, 4 H), 1.64 – 2.01 (m, 5 H)。C18H19N5O的m/z (APCI+)322.1 (M+H)+。
步骤5：2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环戊 基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺的制备
向含有N-{6-[3-(氰基甲基)环戊基]哒嗪-3-基}-2-(吡啶-2-基)乙酰胺(80 mg, 0.25mmol)和氨基硫脲(25 mg, 0.27 mmol)的小瓶中加入三氟乙酸 (250 μL)。将所得悬浮液置于预热的70℃沙浴中，此时其变得均匀。2小时之后，反应约80％完成。使反应物在70℃搅拌再搅拌2小时，冷却至室温，并浓缩。将残余物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用CH2Cl2萃取，以提供粗物质，所述粗物质通过硅胶色谱纯化，用0 % – 25 % EtOH/EtOAc洗脱，以提供27 mg中间体氨基噻二唑和10 mg回收的起始物质。将氨基噻二唑溶解于DMF (70 μL)中，并加入2-吡啶基乙酸盐酸盐(23 mg, 0.13 mmol)和吡啶 (32.3 μL, 0.40 mmol)。向该混合物中加入T3P (86.3 μL, 50%，在DMF中, 0.15 mmol)，并使反应物在室温搅拌2小时。LCMS表明起始物质完全消耗。在真空中除去吡啶，并将残余物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取，并将残余物经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用0 % – 5 %EtOH/EtOAc洗脱，以提供作为顺式和反式非对映异构体的1:1混合物的2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环戊基)甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(60 mg)。该化合物通过各种纯化方法来评估，尽管无法鉴定条件以分离任何四种异构体。进一步纯化通过反相HPLC实施，以得到作为固体的2-(吡啶-2-基)-N-{5-[(3-{6-[(吡啶-2-基乙酰基)氨基]哒嗪-3-基}环戊基) 甲基]-1,3,4-噻二唑-2-基}乙酰胺(3 mg,2%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.24 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.57 – 7.61 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 – 7.29 (m, 2 H), 3.99(s, 4 H), 3.46 – 3.50 (m, 1 H), 3.29 – 3.39 (m, 1 H), 3.05 – 3.10 (m, 2 H),1.75 – 2.24 (m, 4 H), 1.51 – 1.59 (m, 1 H), 1.40 – 1.46 (m, 1 H)。C28H26N8O2S的m/z (APCI+)515.1 (M+H)+。
制备例1. (顺)-3-(甲氧基羰基)环戊烷甲酸的制备
在室温向顺-1,3-环戊烷二甲酸酐(3.0 g, 21 mmol)于MeOH (35 mL)中的悬浮液中分批加入甲醇钠(1.2 g, 21 mmol)。1小时之后，将所得澄清溶液蒸发，用1 M NaOH碱化，并用EtOAc洗涤两次。然后，将水层用1 N HCl酸化至pH ~ 2，并用CH2Cl2 (3 x 25 mL)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥并蒸发，以得到作为澄清油状物的(顺)-3-(甲氧基羰基) 环戊烷甲酸(2.7 g, 75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 2.76 – 2.94 (m,2 H), 2.28 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1 H), 2.15 (dt, J = 13.3, 9.1 Hz, 1 H),1.89 – 2.07 (m, 4 H)。C8H12O4的m/z (APCI+)173.2 (M+H)+。
制备例2. 3-溴丙炔酸甲酯的制备
向溶解于丙酮(2L)中的丙炔酸甲酯(60 g, 713.6 mmol)中加入N-溴代琥珀酰亚胺(147.22 g, 827.13 mmol)，随后加入硝酸银(12.12 g, 71.37 mmol)。观察到轻微放热，反应温度从21℃增加至32℃，然后使反应混合物在室温搅拌过夜。将所得灰色悬浮液在真空中蒸发至干，加入戊烷(100 mL)，并通过Celite®过滤，通过用更多戊烷洗涤。将该程序再实施两次，然后将合并的滤液在真空中蒸发，以得到113 g含有约10％的起始物质的3-溴丙炔酸甲酯(98%得率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3 H)。
制备例3. 3-溴双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯的制备
将3-溴丙炔酸甲酯(113 g, 698 mmol)和新鲜裂解的环戊二烯(92 g, 1.39 mol)溶解于甲苯(570 mL)中，并在氮气下加热至90℃，持续2小时。将反应物冷却至室温，并将甲苯在真空中蒸发，以得到暗棕色油状物。将其与乙腈共沸三次以除去过量二环戊二烯，得到作为棕色油状物的标题化合物(119 g, 74%得率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 –6.94 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 5.2, 3.1, 1.0 Hz, 1 H), 4.00 (dqd, J = 2.8,1.7, 0.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 (ddtd, J = 3.2, 2.4, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 2.32 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.13 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H)。
制备例4. 3,3-二甲氧基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯的制备
将3-溴双环[2.2.1]庚-2,5-二烯-2-甲酸甲酯(119.0 g, 519.5 mmol)溶解于MeOH (1L)中，并加入甲醇钠(289 mL MeOH中的30%溶液)，并将反应混合物在回流下加热45分钟，然后加入饱和NaHCO3水溶液(500 mL)，随后加入水 (500 mL)和TBME (1 L)。分离TBME层，并将水层用TBME (1 L)再萃取一次。将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中蒸发，以得到作为黄色油状物的3,3-二甲氧基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(75.0 g, 68%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 0.5 H), 6.25 (dd, J =5.6, 3.0 Hz, 0.5 H), 6.13 – 6.18 (m, 0.5 H), 6.07 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 0.5H), 3.67 (d, J = 18.5 Hz, 3 H), 3.40 (s, 1.5 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.24 (s,1.5 H), 3.17 (s, 1.5 H), 3.06 (d, J = 3.4 Hz, 0.5 H), 2.92 – 3.04 (m, 2 H),2.50 (d, J = 2.7 Hz, 0.5 H), 2.18 (ddt, J = 9.0, 1.6, 0.9 Hz, 0.5 H), 1.67 –1.73 (m, 0.5 H), 1.63 (dq, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H)。
制备例5. 3-氧代双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯的制备
将3,3-二甲氧基双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯 (75.0 g, 353.37 mmol)溶解于THF (400 mL)中，并加入2 M HCl (400 mL)。将混合物在室温搅拌1小时，然后用TBME(1000 mL)稀释并分离各层。将水层用TBME (1000 mL)再萃取一次，并将合并的有机萃取物经MgSO4干燥并在真空中蒸发，以得到作为非对映异构体的混合物的作为黄色油状物的3-氧代双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(55.0 g, 93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm6.77 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.03 – 6.09 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz,3 H), 3.34 (dq, J = 2.8, 1.4 Hz, 1 H), 3.18 – 3.23 (m, 1 H), 3.16 (dt, J =3.1, 0.7 Hz, 1 H), 2.14 (dddd, J = 9.6, 2.4, 1.4, 0.6 Hz, 1 H), 1.92 (dtd, J= 9.1, 1.5, 0.8 Hz, 1 H)。
制备例6. (顺)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环戊-2-烯甲酸的制备
将3-氧代双环[2.2.1]庚-5-烯-2-甲酸甲酯(55.21 g, 332.24 mmol)溶解于二氧杂环己烷(600 mL)中并冷却至0℃。经30分钟逐滴加入NaOH (2 M, 149.51 mL, 299.02 mmol)之后，将反应物再搅拌30分钟，然后用HCl (3 M, 100 mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc (2x 500 mL)萃取。经MgSO4干燥有机层之后，在减压下除去溶剂，以得到棕色油状物，其通过干闪纯化，用纯CH2Cl2洗脱，随后用10％/CH2Cl2洗脱，然后用15％/CH2Cl2和20％/CH2Cl2洗脱。适当级分的蒸发得到(顺)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环戊-2-烯甲酸(40.4 g, 66%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (dt, J = 5.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J =5.6, 2.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.60 (ddq, J = 9.0, 6.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.09– 3.23 (m, 1 H), 2.36 – 2.55 (m, 3 H), 1.79 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H)。
制备例7. (顺)-3-(2-甲氧基-2 氧代乙基)环戊烷甲酸的制备
将(顺)-3-氧代双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸甲酯(40.4 g, 219.3 mmol)溶解于EtOAc(400 mL)中，并加入10% wt. Pd/C (2 g, 5% w/w，相对于底物)。然后在50psi的氢气气氛下将混合物在室温搅拌2小时。然后经由过滤通过Celite®垫除去催化剂，并蒸发滤液，得到浅黄色油状物(41 g)。1H NMR表明痕量杂质；加入庚烷，并将悬浮液过滤并蒸发，以得到(顺)-3-(2-甲氧基-2 氧代乙基)环戊烷甲酸(31 g, 76%得率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm 3.67 (s, 3 H), 2.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.37 – 2.43 (m, 2H), 2.15 – 2.37 (m, 2 H), 1.84 – 2.01 (m, 3 H), 1.49 (dt, J = 12.6, 9.4 Hz, 1H), 1.29 – 1.42 (m, 1 H)。
制备例8. (顺)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸的制备
将(顺)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(10.6 g, 56.93 mmol)溶解于2 MNaOH (56.9 mL)中，并在室温搅拌2小时。将反应物在冰冷却下用浓HCl酸化至pH ~ 4并在室温搅拌过夜，以允许结晶。将所得固体滤出，用水充分洗涤，并在60℃在真空下干燥，以得到作为白色固体的(顺)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(6.70 g, 68%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 – 2.78 (m, 1 H), 2.21 – 2.28 (m, 2 H),2.10 – 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 – 1.84 (m, 3 H),1.14 – 1.38 (m, 2 H)。
替代制备例8. (顺)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸的制备
将(顺)-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)环戊烷甲酸(10.6 g, 56.93 mmol)溶解于2 MNaOH (56.9 mL)中，并在室温搅拌2小时。将反应物在冰冷却下用浓HCl酸化至约pH 4并在室温搅拌过夜，以允许结晶。将所得固体滤出，用水充分洗涤，并在60℃在真空下干燥，以得到作为白色固体的(顺)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(6.70 g, 68%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 – 2.78 (m, 1 H), 2.21 – 2.28 (m, 2 H),2.10 – 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 – 1.84 (m, 3 H),1.14 – 1.38 (m, 2 H)。
制备例9. 双环[3.2.1]辛-2-烯的制备
向降冰片烯(120 g, 1.27 mol)和三乙基苄基氯化铵(900 mg, 3.95 mmol)于CHCl3(129 mL)中的搅拌溶液中加入50％ NaOH水溶液(130 mL)。将所得溶液在室温搅拌3天。加入水(130 mL)，并过滤反应物。将沉淀物用CH2Cl2 (约500 mL)洗涤，并将合并的有机层用盐水(2 x 300 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩，以得到粗产物，其通过蒸馏纯化，以得到作为黄色油状物的3,4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯 (123 g, 54%)。
经40分钟的时段在约-65℃向液体NH3 (约500 mL)的充分搅拌溶剂中分批加入Na(24 g, 1.04 mol)。搅拌约20分钟之后，以逐滴方式加入3,4-二氯双环[3.2.1]辛-2-烯(20g, 0.11 mol)于t-BuOH (20 mL)和THF (20 mL)中的溶液。在加入期间，形成大量沉淀物。将反应混合物在约-65℃再搅拌约3小时。TLC(石油醚，通过I2检测)显示反应完全。将反应混合物温热至约35℃，缓慢地加入固体NH4Cl (30 g)，并将反应物搅拌20分钟。将所得混合物倒入5 L烧杯中，缓慢地加入水(300 mL)，并将混合物搅拌20分钟。将反应烧瓶小心地用EtOH洗涤以淬灭残余钠。将混合物用CH2Cl2 (2 x 500 mL)萃取，将有机层用水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中在约25℃浓缩，以得到作为浅黄色油状物的双环[3.2.1]辛-2-烯(8 g, ~ 80%纯, bpt ~ 138 C, 66%)，其不经进一步纯化即使用(对于关于烯烃的合成的参考文献和已经从4-乙烯基环己-1-烯利用的替代途径，参见Tetrahedron Lett.,2004, 45, 9447和Tetrahedron Lett., 1976, 16, 1257)。
制备例10. (1S,3R)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸的制备
经约60分钟的时段在室温向双环[3.2.1]辛-2-烯(25 g, 231 mmol)和RuCl3.H2O(1.04 g, 4.62 mmol)于MeCN (250 mL)、EtOAc (250 mL)和水 (350 mL)中的充分搅拌混合物中分批加入NaIO4 (295 g, 231 mmol)。将所得混合物在室温搅拌约16小时。TLC(石油醚)表明反应完全。将反应混合物过滤，并将滤饼用EtOAc(约700 mL)和水(300 mL)洗涤。将有机层用盐水(500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，通过Celite®过滤并在真空中浓缩，以得到胶状残余物(30 g)。将残余物溶解于水(约200 mL)中并用2M NaOH水溶液碱化至pH ~10。将水溶液用EtOAc (400 mL)洗涤，酸化至pH ~4，然后用EtOAc (2 x 500 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并在高真空下浓缩，以得到作为浅棕色固体的外消旋(顺)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(26 g, > 90%纯度, 65%)，将其进行手性SFC分离。
105 g外消旋二酸的批料进行通过SFC的手性分离，其使用Chiralcel AD-3 3 μm柱(4.6 x 100 mm)，用10 % MeOH在120巴下以4 mL/min的流速洗脱。
(1R,3S)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(49.2 g)获得为作为白色固体的峰1 (Rt =1.45 min, > 99% ee); [α]22 D = -7.1 ° (c = 1.0, MeOH)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 – 2.78 (m, 1 H), 2.21 – 2.28 (m, 2 H), 2.10 – 2.21(m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 – 1.84 (m, 3 H), 1.14 – 1.38(m, 2 H)。
(1S,3R)-3-(羧基甲基)环戊烷甲酸(49 g)获得为作为白色固体的峰2 (Rt =2.33 min, > 99% ee); [α]22 D = +7.1 ° (c = 1.0, MeOH)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 – 2.78 (m, 1 H), 2.21 – 2.28 (m, 2 H), 2.10 – 2.21(m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 – 1.84 (m, 3 H), 1.14 – 1.38(m, 2 H)。
进行以下实施例，对于本领域技术人员理解的例举程序具有非关键变化或置换。
* 化合物是单一对映异构体；然而，绝对立体化学是未知的。(基于已知绝对立体化学的化合物的生物活性描绘立体化学)。
** 化合物是含有两种顺式对映异构体的外消旋体。
** 化合物是含有两种顺式对映异构体的外消旋体。
*** 化合物是外消旋的，或从商购二酸获得的非对映异构体的混合物。
癌细胞裂解物总L-谷氨酸测定
将癌细胞系(BT20、HCT116、SKOV3、HCC70、SUM149、MDA-MB-231等)铺板于96孔板中，并且当单层为约80％汇合时用于总L-谷氨酸测定。更换培养基，并将含有L-谷氨酰胺的新鲜培养基加入96孔板，然后立即将细胞与测试化合物孵育。使用两倍或三倍连续稀释将测试化合物稀释于100% DMSO中。将小体积的测试化合物的稀释物加入96孔板，所以最终DMSO浓度在细胞培养基中为0.5% v/v。将细胞在37℃、5% CO2和95%下孵育2小时。2小时孵育之后，将细胞用水洗涤2次。最后用水洗涤之后，将100 µL 50 mM Tris-HCl pH 7.4和0.01%Tween-20加入各孔，并将板冷冻于-80℃。将96孔板冷冻和解冻总共3次，然后在4℃在浴超声仪中超声处理5分钟。超声处理后，将96孔板以1000rpm离心5分钟并将10 µL上清液转移至384孔测定板。
使用谷氨酸氧化酶、辣根过氧化物酶和Amplex Red试剂(10-乙酰基-3,7-二羟基吩嗪，Invitrogen # A22177)检测细胞裂解上清液中的总L-谷氨酸(L-谷氨酸)。在该测定中，L-谷氨酸由谷氨酸氧化酶氧化以产生α-酮戊二酸(2-氧代戊烷二酸)、NH3和H2O2。辣根过氧化物酶(HRP)使用H2O2(过氧化氢)将Amplex Red试剂氧化为作为荧光分子的试卤灵(resorufin)。当用波长530-560 nm的光激发试卤灵时，其在约585 nm发光。为了检测10 µL裂解物中的总L-谷氨酸，将15 µL酶混合物加入384孔测定板的各孔。酶混合物由50 mMTris-HCl pH 7.4、0.01% Tween-20, 50 µM Amplex Red试剂(最终浓度)、0.04U/mL L-谷氨酸氧化酶(最终浓度)和0.125U/mL HRP(最终浓度)组成。将384孔测定板在室温孵育5分钟，然后在基于板的荧光计诸如LJL Analyst或Tecan Infinite读板器中使用530-560 nm激发波长在585 nm测量各孔的荧光强度。使用L-谷氨酸标准品的稀释物构建标准曲线用于该测定。通过相对于抑制剂浓度的log绘制相对荧光单位并将数据拟合至四参数逻辑方程来计算IC50。
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测试的化合物的测定结果列于表2中。
。

Claims (20)

1.式(I)化合物
其中
A和D独立地是任选地被1或2个R7基团取代的5或6-元杂芳基；
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3、R4、R5和R6各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
各R7各自独立地是氢、卤素、氰基、C1-C2烷基、羟基、C1-C2烷氧基或-N(R11)(R12)，其中C1-C2烷基和C1-C2烷氧基各自独立地任选地被卤素或羟基取代；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；
y为0或1，条件是x和y中的至少一个为0；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物或盐，其中 A和D独立地是噻二唑基，任选地被1或2个R7基团取代的哒嗪基，和任选地被R7取代的1,2,4-三嗪基。
3.权利要求1或2的化合物或盐，其中 A和D中的至少一个是
。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或盐，其中 y为0。
5.式(IVb)化合物
其中
L是任选地被1至3个选自以下的取代基取代的–(C4-C10 环烷基)–：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基；
R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10a或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6 环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C3-C6 环烷基；
R10a和R10b各自独立地是氢、C1-C4烷基、–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C1-C4烷基、C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团；
各R11、R12、R13、R14和R15独立地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C3-C6 环烷基或3-6元杂环烷基，其中C1-C4烷基、C3-C6 环烷基和3-6元杂环烷基各自独立地任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、羟基和甲氧基；
w为0、1、2或3；
x为0或1；且
z为0、1、2或3；
或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1或5的化合物或盐，其中 x为1。
7.权利要求1、5或6中任一项的化合物或盐，其中 L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
8.权利要求7的化合物或盐，其中 L是
其任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、羟基和C1-C4烷氧基。
9.权利要求8的化合物或盐，其中 L是
。
10.权利要求7-9中任一项的化合物或盐，其中
R1是–C(O)R10a且R2是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R2是–C(O)R10b且R1是氢、C1-C4烷基、C3-C6 环烷基、–C(O)R10b或5-6元杂芳基，其中C3-C6环烷基和5-6元杂芳基独立地任选地被1或2个R15基团取代；或
R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
11.权利要求10的化合物或盐，其中 R1是–C(O)R10a且R2是–C(O)R10b。
12.权利要求11的化合物或盐，其中 R10a是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z–(C4-C10 环烷基)、–[C(R13)(R14)]z–(4-6元杂环烷基)、–[C(R13)(R14)]z-(C6-C10芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-10元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C4-C10 环烷基、4-6元杂环烷基、C6-C10芳基和5-10元杂芳基各自独立地任选地被1、2或3个以下基团取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、羟基、C1-C6烷氧基、–(CH2)w–N(R11)(R12)、–(CH2)w–C(O)N(R11)(R12)、–C(O)OR11、–N(R11)C(O)R12、–S(O)2R11或–S(O)N(R11)(R12)基团。
13.权利要求12的化合物或盐，其中 R10a是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基)或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(C6芳基) 或–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的C6芳基和5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个卤素或C1-C4烷基取代。
14.权利要求13的化合物或盐，其中 R10a是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)且R10b是–[C(R13)(R14)]z-(5-6元杂芳基)，其中R10a和R10b中的5-6元杂芳基各自独立地任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
15.权利要求14的化合物或盐，其中各R13和R14为氢且各z为1。
16.权利要求15的化合物或盐，其中 R10a是–CH2-吡啶基且R10b是–CH2-吡啶基, 其中各吡啶基任选地被1或2个C1-C4烷基取代。
17.化合物，其为
或其药学上可接受的盐。
18.药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或稀释剂。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐与抗肿瘤剂或放射疗法的组合，其用于治疗癌症。
20.治疗哺乳动物中的异常细胞生长的方法，其包括向所述哺乳动物施用有效治疗异常细胞生长量的权利要求1-17中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
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