KR20160149256A - 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체 - Google Patents

시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체 Download PDF

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KR20160149256A
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마이클 레이몬드 콜린스
사만다 엘리자베스 그레슬리
로베르트 루이스 호프만
친화 후앙
로버트 스티븐 카니아
페이-페이 궁
마리아 엔젤리카 린턴
락쉬미 소리라잔 나라시만
폴 프란시스 리차드슨
다니엘 타일러 리치터
그라함 스미스
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화이자 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 신규한 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체는 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00219

(상기 식에서, A, L, D, R1-R15, w, x, y 및 z은 본원에서 정의된 바와 같음).

Description

시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체{CYCLOALKYL-LINKED DIHETEROCYCLE DERIVATIVES}
발명의 분야
본 발명은 포유동물에서 비정상적 세포 성장, 예컨대 암의 치료에 유용한 신규한 시클로알킬-결합된 디헤테로사이클 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료에서의 상기 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
종양 세포는 생존 및 증식을 지속시키기 위하여 ATP 및 거대분자를 생성하는 영양소를 필요로 한다. (Ward P.S., et al., "Metabolic Reprogramming: a Cancer Hallmark even Warburg did not Anticipate", Cancer Cell. 21(3) (2012), pp. 297-308). 글루코스 및 글루타민은 종양 세포가 의존하는 영양소의 2종의 주요 공급원이다. 종양 세포는 이른바 바르부르크(Warburg) 효과인, 호기성 조건 하에서조차 글루코스를 대사시켜 락트산 및 ATP를 생성하는 당분해 경로를 사용하는 것을 선호한다. 글루코스 이외에, 다수의 종양 세포는 생존을 위하여 글루타민 ("Gln")에 중독된다. (DeBerardinis R.J., et al., "Q's Next: The Diverse Functions of Glutamine in Metabolism, Cell Biology and Cancer", Oncogene. 29(3) (2010), pp. 313-24; Shanware N.P., et al., "Glutamine: Pleiotropic Roles in Tumor Growth and Stress Resistance", J Mol Med (Berl). 89(3) (2011), pp. 229-36). 이러한 아미노산은 대사되어 ATP 생성을 위한 트리카르복실산 사이클의 중간체뿐 아니라, 세포 증식을 지속시키기 위한 지질 및 뉴클레오티드와 같은 빌딩 블록을 생성할 수 있다. 암 세포에서의 Gln 대사는 조절되어 복수의 종양발생 경로와 교차-대화된다 (Gao P, et al., "c-Myc Suppression of miR-23a/b Enhances Mitochondrial Glutaminase Expression and Glutamine Metabolism", Nature. 458(7239) (2009), pp. 762-5; Duran RV, et al., "Glutaminolysis Activates Rag-mTORC1 Signaling", Mol Cell. 47(3) (2012), pp. 349-58; Thangavelu K, et al., "Structural Basis for the Allosteric Inhibitory mechanism of Human Kidney-Type Glutaminase (KGA) and its Regulation by Raf-Mek-Erk Signaling in Cancer Cell Metabolism", J. Proc Natl Acad Sci USA. 109(20) (2012), pp. 7705-10; Son J, et al., "Glutamine supports pancreatic cancer growth through a KRAS-regulated metabolic pathway", 496(7443) Nature. (2013), pp. 101-5). (GLS1)은 글루타민 대사에서의 제1의 단계를 촉매화시켜 글루타메이트 및 암모니아를 생성하게 되는 필수 효소이다. 글루타메이트는 또한 산화환원 항상성에서 중요한 역할을 하는 글루타티온 합성에 대한 중요한 기질이다. GLS1은 다수의 종양 유형에 걸쳐 과발현되며, myc는 miR-23a 및 miR-23b의 전사 억제를 통해 GLS1 단백질 수준을 상향-조절한다. 선택적 소 분자 억제제를 사용한 GLS1의 억제는 각종 유형의 암을 치료하는데 중요할 수 있다. (Wise D.R., et al., "Glutamine Addiction: a New Therapeutic Target in Cancer", Trends Biochem Sci . 35(8) 2010, pp.427-33; Shukla K, et al., "Design, Synthesis, and Pharmacological Evaluation of Bis-2-(5-phenylacetamido-1,2,4-thiadiazol-2-yl)ethyl 술피드 3 (BPTES) Analogs as Glutaminase Inhibitors", J Med Chem . 55(23) (2012), pp. 10551-63).
그래서, GLS1을 억제하는 화합물에 대한 수요가 존재한다.
발명의 개요
하기 기재된 각각의 실시양태는 조합된 실시양태와 부합되는 본원에 기재된 임의의 기타 실시양태와 조합될 수 있다. 어구 "또는 그의 제약상 허용되는 염"은 본원에 기재된 모든 화합물의 기재에 포함되지만, 본원의 임의의 실시양태의 한 측면에서, 화합물은 유리 염기의 형태로 존재한다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
A 및 D는 독립적으로 1 또는 2개의 R7 기에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이며;
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
각각의 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
y는 0 또는 1이되, 단, x 및 y 중 하나 이상은 0이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 A 및 D가 독립적으로 티아디아졸릴, R7 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 피리다지닐, 및 R7에 의하여 임의로 치환된 1,2,4-트리아지닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A 및 D 중 하나 이상이
Figure pct00002
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 y가 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 D가
Figure pct00003
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가 1 또는 2개의 R7 기에 의하여 임의로 치환된 피리다지닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00004
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 0이며, y가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1이며, y는 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00005
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00006
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00007
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00008
이며, x는 0이며, y는 0인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00009
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00010
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 II>
Figure pct00011
(상기 식에서,
A 및 D는 독립적으로
Figure pct00012
이되, 단 A 및 D 중 하나 이상은
Figure pct00013
이며,
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
y는 0 또는 1이되, 단, x 및 y 중 하나 이상은 0이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 y가 0인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 D가
Figure pct00014
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00015
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00016
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 0이며, y는 0 또는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1이며, y는 0인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00017
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00018
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12)에 의하여 임의로 치환된 기인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00019
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00020
이며, x는 0이며, y는 0인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00021
인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00022
인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 III>
Figure pct00023
(상기 식에서,
A 및 D는 독립적으로
Figure pct00024
이되, 단 A 및 D 중 하나 이상이
Figure pct00025
이며;
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 D가
Figure pct00026
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00027
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00028
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 0인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00029
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00030
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00031
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00032
이며, x는 0이며, y는 0인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00033
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00034
인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 IV>
Figure pct00035
(상기 식에서,
A는
Figure pct00036
이며;
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00037
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 A가
Figure pct00038
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 0인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00039
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00040
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00041
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00042
이며, x는 0이며, y는 0인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00043
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00044
인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IV의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 IVa>
Figure pct00045
(상기 식에서,
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 x가 0인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00046
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00047
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2가 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00048
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00049
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00050
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00051
인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
<화학식 IVb>
Figure pct00052
(상기 식에서,
L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
w는 0, 1, 2 또는 3이며;
x는 0 또는 1이며;
z는 0, 1, 2 또는 3임).
본원에 기재된 실시양태는 x는 0인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 x가 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00053
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
Figure pct00054
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 C1-C4 알킬이며, R10b는 C1-C4 알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 C1-C4 알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2이 각각 독립적으로 C1-C4 알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 수소인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1 및 R2 중 하나 이상이 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 5-6 원 헤테로아릴인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00055
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C4 알킬이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환되며, R10b는 C1-C6 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -(CH2)-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 C1-C2 알콕시에 의하여 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b는 -CH2CH2-O-CH3인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 1 또는 2개의 R15 기에 의하여 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R2는 시클로프로필인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00056
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피라졸릴인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00057
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 L이
Figure pct00058
인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는
R1이 -C(O)R10a이며, R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R2는 -C(O)R10b이며, R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
R1은 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R1이 -C(O)R10a이며, R2는 -C(O)R10b인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), [C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z는 1인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
본원에 기재된 실시양태는 R10a가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐이며, R10b는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 -CH2-피리디닐인 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
몇몇 실시양태에서, 화합물은 하기로부터 선택된다:
(rac)-2-페닐-N-{6-[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸)메틸]피리다진-3-일}아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(rac)-2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
N-[5-({(1S,3R)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
2-페닐-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(페닐아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(rac)-2-페닐-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(페닐아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
2-페닐-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(페닐아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드;
(+)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드;
(-)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드;
(+)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드;
(-)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드;
(+)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(-)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(트랜스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디피리다진-6,3-디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(3-{6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}시클로펜틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(rac)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드;
(+)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드;
(-)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2,2-디메틸프로판아미드;
(rac)-2-(피리딘-3-일)-N-(5-{[(시스)-3-(5-{[2-(피리딘-3-일)프로파노일]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
(+)-2-(피리딘-3-일)-N-(5-{[(시스)-3-(5-{[2-(피리딘-3-일)프로파노일]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
(-)-2-(피리딘-3-일)-N-(5-{[(시스)-3-(5-{[2-(피리딘-3-일)프로파노일]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
(rac)-5-{[(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-{[(1R,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
5-{[(1S,3R)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-아민;
(rac)-N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-페닐아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-페닐아세트아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-페닐아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리미딘-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피라진-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤즈아미드;
(rac)-N-[(시스)-5-({3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드;
(+)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드;
(-)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드;
(+)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드;
(-)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(6-메틸피리딘-3-일)아세트아미드;
(rac)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-5-일)아세트아미드;
N,N'-{[-1,2,2-트리메틸시클로펜탄-1,3-디일]di-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일}디아세트아미드;
N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
N-[5-({시스-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
N-[5-({트랜스-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(+)-N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드;
(-)-N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-페닐아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(rac)-N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-{[6-(아세틸아미노)피리다진-3-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-{[6-(아세틸아미노)피리다진-3-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(rac)-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(+)-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(-)-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
N-{6-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]피리다진-3-일}프로판아미드;
(+)-2-(피리딘-2-일)-N-[6-({(시스)-3-[5-(피리딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]아세트아미드;
(-)-2-(피리딘-2-일)-N-[6-({(시스)-3-[5-(피리딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]아세트아미드;
(rac)-2-메틸-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
(+)-2-메틸-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
(-)-2-메틸-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
(+)-2-페닐-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드;
(-)-2-페닐-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드;
(rac)-2-(피리딘-2-일)-N-[5-({(시스)-3-[5-(피리미딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-[5-({(시스)-3-[5-(피리미딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-[5-({3-[5-(트랜스)(피리딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-[5-({(시스)-3-[5-(피리딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(피라진-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(rac)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
N-(5-{[(시스)-3-{5-[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
3-메톡시-N-{5-[(시스)-3-{[6-(프로파노일아미노)피리다진-3-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
(+)-N-(6-{[(시스)-3-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
(-)-N-(6-{[(시스)-3-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)프로판아미드;
N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)디아세트아미드;
(rac)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스(2-메틸프로판아미드);
(S)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스(2-메틸프로판아미드);
(rac)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드];
(R)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드];
(S)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드];
N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
N-[6-({시스-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)피리다진-3-일]-2-페닐아세트아미드;
N-[6-({(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(1-(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(-)-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(1-(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-메틸-N-{5-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
N-{5-[시스-3-({5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)시클로부틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
N-{5-[트랜스-3-({5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)시클로부틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
N-[5-(시스-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(5-메틸피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-{[시스-3-(5-{[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
2-(5-메틸피리딘-2-일)-N-(5-{[트랜스-3-(5-{[(5-메틸피리딘-2-일)아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
N-[6-({(시스)-3-[5-(시클로프로필아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
2-(5-메틸피리딘-2-일)-N-{5-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-(5-메틸피리딘-2-일)-N-{5-[시스-3-({5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)시클로부틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
N-[6-({트랜스-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
N-[5-(시스-3-{[6-(아세틸아미노)피리다진-3-일]메틸}시클로부틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
N-[6-({트랜스-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드;
(+)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피리딘-2-카르복스아미드;
(-)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피리딘-2-카르복스아미드;
2-페닐-N-{6-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]피리다진-3-일}아세트아미드;
N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
2-메틸-N-{5-[(1S,3R)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
(+)-3-메톡시-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
(-)-3-메톡시-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(트랜스-3-{6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스-3-{6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-메틸-N-{6-[시스-3-({5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}메틸)시클로부틸]피리다진-3-일}프로판아미드;
(+)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(-)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-N-{5-[(시스)-3-({6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드;
(rac)-2-(피리딘-2-일)-N-(6-{[(시스)-3-(5-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드;
(+)-2-(피리딘-2-일)-N-(6-{[(시스)-3-(5-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드;
(-)-2-(피리딘-2-일)-N-(6-{[(시스)-3-(5-{[(2R)-테트라히드로푸란-2-일아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드;
N-[6-({시스-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로부틸}메틸)피리다진-3-일]-2-페닐아세트아미드;
2-(피리딘-2-일)-N-[5-({(시스)-3-[5-(피리딘-2-일아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드;
(S)-N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)디프로판아미드;
2-메틸-N-[5-(6-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}스피로[3.3]헵트-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]프로판아미드;
2-메틸-N-{5-[6-(5-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세틸]아미노}-1,3,4-티아디아졸-2-일)스피로[3.3]헵트-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}프로판아미드;
(rac)-1-메틸-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-피라졸-3-카르복스아미드;
N,N'-[시클로펜탄-1,3-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일]비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
N,N'-[시클로헥산-1,3-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일]비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
N,N'-(시클로헥산-1,4-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드];
N,N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디-1,3,4-티아디아졸-5,2-디일)디아세트아미드;
(rac)-2-(1H-피라졸-1-일)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드;
(rac)-3-(1H-피라졸-1-일)-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)프로판아미드;
(rac)-2-플루오로-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
(rac)-2-플루오로-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤즈아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1,3-티아졸-4-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)아세트아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-플루오로벤즈아미드;
(rac)-N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)아세트아미드; 및
(rac)-1-메틸-N-(5-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태는 암의 치료를 위한 항암제 또는 방사선 요법과 함께 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태는 암의 치료를 위한 항암제와 함께 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 임의의 실시양태 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조성물의 비정상적 세포 성장을 치료하기에 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
실시양태는 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물의 임의의 실시양태의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비정상적 세포 성장을 치료하기에 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
실시양태는 비정상적 세포 성장이 암인 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
실시양태는 기저 세포 암, 수모세포종 암, 간암, 횡문근육종, 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 급성 또는 만성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계의 신생물, 원발성 중추 신경계 림프종, 척수로 종양, 뇌간 신경아교종 및 뇌하수체 선종 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
실시양태는 폐암, 두경부암, 결장암, 유방암 및 난소암 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
하기 약어를 본원에 사용할 수 있다: Ac (아세틸); AcOH (아세트산); Ac2O (아세트산 무수물); aq. (수성); ca. (약 또는 대략); DCM (디클로로메탄); DEA (디에틸아민); DIPEA (N,N-디이소프로필에틸아민); DMA (디메틸아세트아미드); DMF (디메틸포름아미드); DMSO (디메틸술폭시드); Et (에틸); Et3N (트리에틸아민); EtOH (에탄올); EtOAc (에틸 아세테이트); Et2O (디에틸 에테르); Hal (할로겐); HATU (2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HBTU (o-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트); HPLC (고-성능 액체 크로마토그래피); hr (시간 또는 시간들, 적절하게); IPA (이소프로필 알콜); LCMS (액체 크로마토그래피-질량 분석법); L-셀렉트리드(Selectride) (리튬 트리-sec-부틸보로하이드리드); Me (메틸); MeOH (메탄올); MeCN (아세토니트릴); min (분 또는 분들, 적절하게); N (노르말); N/D (측정하지 않음), NMR (핵 자기 공명); Pd/C (탄소상 팔라듐); Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)); Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)); Ph (페닐); Rt (체류 시간); sec (초 또는 초들, 적절하게); SFC (초임계 유체 크로마토그래피); Si-티올 (실리카 1-프로판티올); T3P (프로필포스폰산 무수물); TBME (tert-부틸 메틸 에테르); t-BuOH (2-메틸-2-프로판올, tert-부탄올 또는 tert-부틸 알콜); THF (테트라히드로푸란); TLC (박층 크로마토그래피); TMSCl (트리메틸실릴 클로라이드); 트리스 (트리스(히드록시메틸)아미노메탄 또는 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올); U (단위); 및 v/v (부피/부피).
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로겐"은 불소, 클로린, 브로민 또는 아이오딘 원자 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다. 추가로, 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I을 지칭한다. 용어 불소, 플루오로 및 F는 예를 들면 본원에서 등가인 것으로 이해한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 특정한 실시양태에서, 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는, 1 내지 6개, 1 내지 4개 또는 1 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C6 알킬"은 용어 "C1-C2 알킬", "C1-C3 알킬" 및 "C1-C4 알킬"의 정의 내에 포함된다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, (R)-2-메틸부틸, (S)-2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,3-디메틸프로필, 2,3-디메틸부틸, 헥실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자에 단일 결합된 알킬 라디칼을 지칭한다. 분자로의 알콕시 라디칼의 결합 지점은 산소 원자를 통하여서이다. 알콕시 라디칼은 알킬-O-로서 나타낼 수 있다. 용어 "C1-C6 알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-C2 알콕시" 및 "C1-C4 알콕시"는 직쇄형 또는 분지형 모이어티를 갖는, 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1 내지 4개의 탄소 원자를 각각 함유하는 알콕시 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 헥실옥시 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시클로알킬"은 특정한 실시양태에서 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭, 융합된 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 카르보시클릭 고리 기를 지칭한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 시클로알킬 기 고리는 1 또는 2개의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 또한 단일 원자에 의하여 연결된 다중-고리계를 포함한 스피로시클릭 시클로알킬 기를 포함한다. 용어 "C3-C10 시클로알킬", "C3-C7 시클로알킬", "C3-C4 시클로알킬", "C3-C6 시클로알킬", "C4-C10 시클로알킬" 및 "C5-C7 시클로알킬"은 3 내지 10개, 3 내지 7개, 3 내지 4개, 3 내지 6개, 4 내지 10개 및 5 내지 7개의 탄소 원자를 각각 함유한다. 시클로알킬 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 비시클로[2.2.1]헵타닐, 비시클로[3.2.1]옥타닐, 비시클로[5.2.0]노나닐, 아다만타닐, 스피로[3.3]헵타닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로시클로알킬"은 특정한 실시양태에서 총 3 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 1 내지 4개의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 황 원자는 1 또는 2개의 산소 원자로 임의로 산화될 수 있으며, 나머지 고리 원자는 탄소이되, 단, 상기 고리는 2개의 이웃하는 산소 원자 또는 2개의 이웃하는 황 원자를 함유하지 않을 수 있는, 비-방향족, 모노시클릭, 융합된 또는 가교된 비시클릭 또는 트리시클릭 또는 스피로시클릭 고리 기를 지칭한다. 헤테로시클로알킬 고리는 또한 임의의 이용 가능한 탄소 원자에서 옥소 (=O) 기에 의하여 치환될 수 있다. 고리는 또한 1개 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 게다가, 상기 기는 가능할 경우 본원에 개시된 실시양태의 화합물의 나머지에 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통하여 결합될 수 있다. 용어 "3-10 원 헤테로시클로알킬", "4-10 원 헤테로시클로알킬", "3-7 원 헤테로시클로알킬", "3-6 원 헤테로시클로알킬" 및 "4-6 원 헤테로시클로알킬"은 3 내지 10개, 4 내지 10개, 3 내지 7개, 3 내지 6개 및 4 내지 6개의 탄소 원자를 각각 함유한다. 포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00059
적절한 부분 불포화 헤테로시클로알킬 기의 예는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다:
Figure pct00061
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 특정한 실시양태에서 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 탄화수소로부터 유도된 기를 지칭한다. 용어 "C6-C10 아릴"은 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유한다. 상기 기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 "아릴"은 또한 방향족 고리가 1개 이상의 고리에 융합된, 융합된 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 기의 예는 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한, 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범주내에서 방향족 고리가 1개 이상의 비-방향족 고리, 예컨대 인다닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸에 융합되며, 여기서 결합의 라디칼 또는 지점이 방향족 고리 상에 있는 기가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 그의 고리에서 총 5 내지 12개의 원자를 가지며, 2 내지 9개의 탄소 원자를 함유하며, 질소, 산소 및 황으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하되, 단 상기 기의 고리는 2개의 이웃하는 산소 원자 또는 2개의 이웃하는 황 원자를 함유하지 않는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭한다. 용어 "5-원 헤테로아릴", "6-원 헤테로아릴", "5-10 원 헤테로아릴", "5-12 원 헤테로아릴", "5-6 원 헤테로아릴", "4-6 원 헤테로아릴" 및 "3-5 원 헤테로아릴"은 5, 6, 5 내지 10개, 5 내지 12개, 5 내지 6개, 4 내지 6개의 고리 원자 및 3 내지 5개의 고리 원소를 각각 함유한다. 헤테로아릴 기는 벤조-융합된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 푸라자닐, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라자닐, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 프테리디닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 헤테로원자 고리가 1개 이상의 방향족 고리에 융합된 헤테로시클릭 기를 지칭하는 벤조-융합된 불포화 질소 헤테로사이클은 본원에 사용된 바와 같은 용어 "5-12 원 헤테로아릴"의 범주에 포함된다. 그의 예는 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 의미로 나타내지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료하는"은 상기 용어가 적용되는 질병 또는 병태 또는, 상기 질병 또는 병태의 하나 이상의 징후의 진행을 역전, 완화, 억제시키거나 또는 그를 예방하는 것을 의미한다. 다른 의미로 나타내지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 "치료하는"이 바로 위에서 정의된 바와 같은 치료의 행위를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유효"량은 단일 용량으로서 또는 복수 용량 요법에 따라 질환 증상의 경중도의 감소, 질환 무증상 기간의 빈도수 및 기간에서의 증가 또는 질병 원인으로 인한 장애 또는 곤란의 예방을 초래하기에 충분한 양인 물질, 약제, 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 대상체의 크기, 대상체의 징후의 경중도 및, 선택된 특정한 조성물 또는 투여 경로와 같은 요인에 기초하여 상기 양을 결정할 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간 포유동물 (예, 토끼, 래트, 마우스, 원숭이 또는 기타 하위 영장류)일 수 있다.
본원에 개시된 실시양태는 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에 존재하는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의하여 대체된다는 사실을 제외하고, 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb에 언급된 것과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본원에 개시된 실시양태의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 각각을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 전술한 동위원소 및/또는 상기 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염은 본 발명의 실시양태의 범주내에 포함된다. 본원에 개시된 실시양태의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분배 검정에 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C 동위원소는 그의 제조 용이성 및 검출 가능성에 대하여 특히 바람직하다. 추가로, 중수소, 즉 2H와 같은 더 중질의 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정한 치료적 잇점, 예를 들면 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으며, 그리하여 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 본원에 개시된 실시양태의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 입수가 용이한 동위원소-표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약 대신에 사용하여 하기 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 실시하여 생성될 수 있다.
일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염은 그의 산 부가 및 염기 부가 염을 포함한다.
몇몇 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다. 적절한 산 부가 염은 비독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 적절한 산 부가 염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염의 비제한적인 예는 아세테이트, 산 시트레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메탄술포네이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/디수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, p-톨루엔술포네이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 시노포에이트 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
추가의 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 염기 부가 염에 관한 것이다. 적절한 염기 부가 염은 비독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 적절한 염기 염의 비제한적인 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염을 포함한다.
사실상 염기성인 본원에 기재된 화합물은 각종 무기 및 유기 산을 사용하여 각종 염을 형성할 수 있다. 본원에 기재된 상기 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 생성할 수 있는 산은 비독성 산 부가 염, 예를 들면 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 [즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성하는 것이다. 염기성 모이어티, 예컨대 아미노 기를 포함하는 본원에 기재된 화합물은 상기 언급된 산 이외에 각종 아미노산과의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
사실상 산성인 본원에 기재된 화합물의 화합물의 제약상 허용되는 염기 염을 생성하는 시약으로서 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과의 비독성 염기 염을 형성하는 것이다. 상기 비-독성 염기 염은 상기 약리학상 허용되는 양이온, 예컨대 알칼리 금속 양이온 (예, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온 (예, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염, 예컨대 N-메틸글루카민-(메글루민) 및, 저급 알칸올암모늄 및 제약상 허용되는 유기 아민의 기타 염기 염으로부터 유도된 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체 (예, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 모든 광학 이성질체 (예, R 및 S 거울상이성질체)뿐 아니라, 라세미, 부분입체이성질체 및 상기 이성질체의 기타 혼합물을 포함한다. 모든 입체이성질체가 본원의 청구범위의 범주내에 포함되기는 하나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정한 입체이성질체가 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 에놀 및 이민 형태 및 케토 및 에나민 형태를 비롯한 수개의 호변이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 모든 상기 호변이성질체 형태는 본 발명의 실시양태의 범주내에 포함된다. 호변이성질체는 용액 중에 호변이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태로, 일반적으로 하나의 호변이성질체가 우세하다. 1개의 호변이성질체가 기재될 수 있기는 하나, 본 발명의 실시양태는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 실시양태는 또한 본원에 기재된 화합물의 본원에 기재된 화합물의 회전장애이성질체를 포함한다. 회전장애이성질체는 회전이 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 지칭한다.
산 및 염기의 헤미염은 또한 예를 들면 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염을 형성할 수 있다.
적절한 염의 보고의 경우, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)를 참조한다. 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염의 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들면 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 기재하는데 사용된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 비용매화된 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 일부 실시양태는 본원에 기재된 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 본원에 기재된 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유할 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 저 에너지 장벽에 의하여 상호전환 가능한 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는 예를 들면 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 본원에 기재된 화합물에서의 양성자 호변이성질현상 또는, 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 이른바 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 이성질현상의 1종 초과의 형태로 존재할 수 있다.
1종 초과의 이성질현상을 나타내는 화합물 및 그의 1종 이상의 혼합물을 포함한, 본원에 기재된 화합물의 모든 입체이성질체, 기하 이성질체 및 호변이성질체 형태는 본 발명의 실시양태의 범주내에 포함된다. 또한, 반대이온이 광학 활성, 예를 들면 d-락테이트 또는 l-리신 또는 라세미, 예를 들면 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌인 산 부가 또는 염기 염이 포함된다.
시스/트랜스 이성질체는 예를 들면 관련 기술분야에서 널리 공지된 통상의 기법, 예를 들면 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의하여 분리될 수 있다.
개개의 거울상이성질체의 제조/단리에 대한 통상의 기법은 적절한 광학적 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들면 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 SFC를 사용한 라세메이트 (또는 염의 라세메이트 또는 유도체)의 분해를 포함한다.
대안으로, 라세메이트 (또는 라세미 전구체)는 적절한 광학 활성 화합물, 예를 들면 알콜, 또는 본원에 기재된 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우 염기 또는 산, 에컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의하여 분리될 수 있으며, 부분입체이성질체 중 하나 또는 둘다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법에 의하여 해당 순수한 거울상이성질체(들)로 전환된다.
다른 의미로 나타내지 않는다면, 본원에 사용된 바와 같은 "비정상적 세포 성장"은 정상의 조절 기전과는 무관한 (예, 접촉 억제의 손실) 세포 성장을 지칭한다. 이는 (1) 변이된 티로신 키나제의 발현 또는 수용체 티로신 키나제의 과발현에 의하여 증식되는 종양 세포 (종양); (2) 이상 티로신 키나제 활성화가 발생하는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (3) 수용체 티로신 키나제에 의하여 증식되는 임의의 종양; (4) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화에 의하여 증식되는 임의의 종양; (5) 이상 세린/트레오닌 키나제 활성화가 발생하는 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포; (6) 이상 신호, 대사, 후생 및 전사 대사에 의하여 증식되는 임의의 종양; 및 (7) 이상 신호, 대사, 후생 및 전사 기전의 기타 증식성 질환의 양성 및 악성 세포의 비정상 성장을 포함한다.
추가의 실시양태는 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다. 추가의 실시양태는 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
기타 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 암이다.
몇몇 실시양태에서, 암은 폐암, 중피종, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 간 암종, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 혈액암, 급성 또는 만성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수로 종양, 교모세포종, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종 또는 상기 암 중 2종 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시양태는 포유동물에서 암 고형 종양의 치료 방법에 관한 것이다. 몇몇 실시양태는 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
기타 실시양태에서, 암 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 또는 방광이다.
추가의 실시양태는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 방사선, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬 및 항-안드로겐을 비롯한 군으로부터 선택된 항암제와 조합하여 비정상적 세포 성장을 치료하기에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
더 많은 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 비정상적 세포 성장을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법의 한 실시양태에서, 비정상적 세포 성장은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 급성 또는 만성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수로 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 암이다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 상기 암 고형 종양을 치료하는데 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 한 바람직한 실시양태에서, 고형 종양은 유방, 폐, 결장, 뇌, 전립선, 위, 췌장, 난소, 피부 (흑색종), 내분비, 자궁, 고환 또는 방광 암이다.
상기 방법의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재협착을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 양성 증식성 질환이다.
일부 실시양태는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 항암제와 조합된 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 비정상적 세포 성장을 치료하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 한 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 부위의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 난관 암종, 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 질 암종, 외문 암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계 암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 급성 또는 만성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 요관 암, 신장 세포 암종, 신우 암종, 중추 신경계 (CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척수로 종양, 뇌간 신경아교종, 뇌하수체 선종 또는 상기 암 중 하나 이상의 조합을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 암이다. 상기 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 상기 비정상적 세포 성장은 건선, 양성 전립선 비대 또는 재협착을 비롯한 (이에 제한되지 않음) 양성 증식성 질환이다.
추가의 실시양태는 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬 및 항-안드로겐을 비롯한 군으로부터 선택된 또 다른 항암제와 조합된, 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 양의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 비정상적 세포 성장의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태는 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물질, 삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 또 다른 항암제를 포함하는, 비정상적 세포 성장의 치료를 위한 제약 조성물을 고려한다.
더 많은 실시양태는 상기 제시된 항암제 1종 이상과 조합된, 상기 질병을 치료하는데 효과적인 양의 상기 정의된 바와 같은 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 전구약물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서의 혈관신생과 관련된 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 질병은 암 종양, 예컨대 흑색종; 안구 질병, 예컨대 노년기 황반 변성, 추정된 눈 히스토플라스마 증후군 및, 증식성 당뇨 망막병증으로부터의 망막 혈관신생; 류마티스 관절염; 골 손실 질병, 예컨대 골다공증, 파제트병, 악성종양의 체액 고칼슘혈증, 뼈로 전이되는 종양으로부터의 고칼슘혈증 및 글루코코르티코이드 치료에 의하여 유발된 골다공증; 심장동맥 재협착; 아데노바이러스, 한타바이러스, 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 예르시니아균(Yersinia spp .), 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis) 및 A군 연쇄상 구균으로부터 선택된 미생물 병원균과 관련된 것을 비롯한 특정 미생물 감염을 포함한다.
몇몇 실시양태는 상기 비정상적 세포 성장을 치료하는데 함께 효과적인 양의 항혈관신생제, 신호 전달 억제제 (예, 세포 내에서 전달되는 세포 성장, 분화 및 생존의 기본적인 과정을 지배하는 조절 분자에 의한 수단을 억제함) 및 항증식성제로부터 선택된 1종 이상의 물질과 조합된 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 포유동물에서 비정상적 세포 성장의 치료 방법 (및 이를 위한 제약 조성물)에 관한 것이다.
항혈관신생제, 예컨대 MMP-2 (기질-금속단백분해효소 2) 억제제, MMP-9 (기질-금속단백분해효소 9) 억제제 및 COX-II (시클로옥시게나제 II) 억제제는 본원에 기재된 방법 및 제약 조성물에서 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있다. 유용한 COX-II 억제제의 예는 셀레브렉스(CELEBREX)™ (셀레콕시브), 벡스트라(Bextra) (발데콕시브), 파라콕시브, 비옥스(Vioxx) (로페콕시브) 및 아르콕시아(Arcoxia) (에토리콕시브)를 포함한다. 유용한 기질 금속단백분해효소 억제제의 예는 WO 96/33172 (1996년 10월 24일 공개), WO 96/27583 (1996년 3월 7일 공개), 유럽 특허 출원 번호 97304971.1 (1997년 7월 8일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99308617.2 (1999년 10월 29일 출원), WO 98/07697 (1998년 2월 26일 공개), WO 98/03516 (1998년 1월 29일 공개), WO 98/34918 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/34915 (1998년 8월 13일 공개), WO 98/33768 (1998년 8월 6일 공개), WO 98/30566 (1998년 7월 16일 공개), 유럽 특허 공개 606,046 (1994년 7월 13일 공개), 유럽 특허 공개 931,788 (1999년 7월 28일 공개), WO 90/05719 (1990년 5월 31일 공개), WO 99/52910 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/52889 (1999년 10월 21일 공개), WO 99/29667 (1999년 6월 17일 공개), PCT 국제 출원 번호 PCT/IB98/01113 (1998년 7월 21일 출원), 유럽 특허 출원 번호 99302232.1 (1999년 3월 25일 출원), 영국 특허 출원 번호 9912961.1 (1999년 6월 3일 출원), 미국 가출원 번호 60/148,464 (1999년 8월 12일 출원), 미국 특허 5,863,949 (1999년 1월 26일 발행), 미국 특허 5,861,510 (1999년 1월 19일 발행) 및 유럽 특허 공개 780,386 (1997년 6월 25일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 바람직한 MMP-2 및 MMP-9 억제제는 MMP-1을 억제하는 활성이 적거나 또는 전혀 없는 것이다. 기타 기질-금속단백분해효소 (즉 MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12 및 MMP-13)에 비하여 MMP-2 및/또는 MMP-9를 선택적으로 억제하는 것이 더욱 바람직하다.
본원에 기재된 화합물과의 조합에 유용한 MMP 억제제의 몇몇 구체적인 예는 AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 및 하기 화합물이다:
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로펜틸)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(2-클로로-4-플루오로-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
4-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-시클로부틸)-아미노]-프로피온산;
4-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-4-카르복실산 히드록시아미드;
3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-피란-3-카르복실산 히드록시아미드;
(2R,3R) 1-[4-(4-플루오로-2-메틸-벤질옥시)-벤젠술포닐]-3-히드록시-3-메틸-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(1-히드록시카르바모일-1-메틸-에틸)-아미노]-프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐]-(4-히드록시카르바모일-테트라히드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산;
3-엑소-3-[4-(4-클로로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드;
3-엔도-3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-8-옥사-비시클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
3-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠술포닐아미노]-테트라히드로-푸란-3-카르복실산 히드록시아미드; 및
상기 화합물의 제약상 허용되는 염 및 용매화물.
VEGF 억제제, 예를 들면 수텐트 및 악시티닙은 또한 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다. VEGF 억제제는 예를 들면 WO 99/24440 (1999년 5월 20일 공개), PCT 국제 출원 PCT/IB99/00797 (1999년 5월 3일 출원), WO 95/21613 (1995년 8월 17일 공개), WO 99/61422 (1999년 12월 2일 공개), 미국 특허 5,834,504 (1998년 11월 10일 발행), WO 98/50356 (1998년 11월 12일 공개), 미국 특허 5,883,113 (1999년 3월 16일 발행), 미국 특허 5,886,020 (1999년 3월 23일 발행), 미국 특허 5,792,783 (1998년 8월 11일 발행), 미국 특허 번호 6,653,308 (2003년 11월 25일 발행), WO 99/10349 (1999년 3월 4일 공개), WO 97/32856 (1997년 9월 12일 공개), WO 97/22596 (1997년 6월 26일 공개), WO 98/54093 (1998년 12월 3일 공개), WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/16755 (1999년 4월 8일 공개) 및 WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개)에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 몇몇 특이성 VEGF 억제제의 기타 예는 IM862 (시트란 인코포레이티드(Cytran Inc.), 미국 워싱턴주 커클랜드 소재); 아바스틴(Avastin), 항-VEGF 모노클로날 항체, 진테크, 인코포레이티드(Genentech, Inc.), 미국 캘리포니아주 사우스 샌 프란시스코 소재); 및 리보자임(Ribozyme) (미국 콜로라도주 볼더 소재) 및 치론(Chiron) (미국 캘리포니아주 에머리빌 소재)으로부터의 합성 리보자임인 안지오자임이다.
ErbB2 수용체 억제제, 예컨대 GW-282974 (글락소 웰컴 피엘씨(Glaxo Wellcome plc)) 및 모노클로날 항체 AR-209 (아로넥스 파마슈티칼즈 인코포레이티드(Aronex Pharmaceuticals Inc.), 미국 텍사스주 더 우들랜드 소재) 및 2B-1 (치론)는 본원에 기재된 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 erbB2 억제제는 헤르셉틴(Herceptin), 2C4 및 페르투주맙을 포함한다. 상기 erbB2 억제제는 WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 99/35146 (1999년 7월 15일 공개), WO 99/35132 (1999년 7월 15일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개), WO 97/13760 (1997년 4월 17일 공개), WO 95/19970 (1995년 7월 27일 공개), 미국 특허 5,587,458 (1996년 12월 24일 발행) 및 미국 특허 5,877,305 (1999년 3월 2일 발행)에 기재된 것을 포함하며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 본원에 기재된 실시양태에서 유용한 ErbB2 수용체 억제제는 또한 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/117,341 및 1999년 1월 27일자로 출원된 미국 가출원 번호 60/117,346에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함된다. 기타 erbb2 수용체 억제제는 TAK-165 (다케다(Takeda)) 및 GW-572016 (글락소-웰컴)을 포함한다.
각종 기타 화합물, 예컨대 스티렌 유도체는 또한 티로신 키나제 억제 성질을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 몇몇 티로신 키나제 억제제는 erbB2 수용체 억제제로서 확인되었다. 보다 최근, 5개의 유럽 특허 공개, 이른바 EP 0 566 226 A1 (1993년 10월 20일 공개), EP 0 602 851 A1 (1994년 6월 22일 공개), EP 0 635 507 A1 (1995년 1월 25일 공개), EP 0 635 498 A1 (1995년 1월 25일 공개) 및 EP 0 520 722 A1 (1992년 12월 30일 공개)에는 그의 티로신 키나제 억제 성질로부터 발생하는 항암 성질을 갖는 것으로 특정한 비시클릭 유도체, 특히 퀴나졸린 유도체가 언급되어 있다. 또한, 국제 특허 출원 WO 92/20642 (1992년 11월 26일 공개)에는 비정상 세포 증식을 억제하는데 유용한 티로신 키나제 억제제로서 특정한 비스-모노 및 비시클릭 아릴 및 헤테로아릴 화합물이 언급되어 있다. 국제 특허 출원 WO96/16960 (1996년 6월 6일 공개), WO 96/09294 (1996년 3월 6일 공개), WO 97/30034 (1997년 8월 21일 공개), WO 98/02434 (1998년 1월 22일 공개), WO 98/02437 (1998년 1월 22일 공개) 및 WO 98/02438 (1998년 1월 22일 공개)에는 또한 동일한 목적에 유용한 티로신 키나제 억제제로서 치환된 비시클릭 헤테로방향족 유도체가 언급되어 있다. 항암 화합물을 언급하는 기타 특허 출원은 국제 특허 출원 WO00/44728 (2000년 8월 3일 공개), EP 1029853A1 (2000년 8월 23일 공개) 및 WO01/98277 (2001년 12월 12일 공개)이며, 이들 모두 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 투여될 수 있다. 상기 EGFR 억제제는 게피니팁, 에를로티닙, 이코티닙, 아파티닙 및 다코미티닙을 포함한다. EGFR의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 세툭시맙은 또한 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다.
PI3K 억제제, 예컨대 PI3K 베타 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
라파미신 (mTOR) 억제제의 포유동물 표적은 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 상기 mTOR 억제제는 라파미신 유사체 및 ATP 경쟁적 억제제를 포함한다.
c-Met 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 상기 c-Met 억제제는 크리조티닙 및 ARQ-197을 포함한다. c-Met의 모노클로날 항체 억제제, 예컨대 METMab은 또한 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
CDK 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 상기 CDK 억제제는 팔보시클립을 포함한다.
MEK 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 상기 MEK 억제제는 PD-325901을 포함한다.
PARP 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
JAK 억제제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
단백질 예정사 1 (PD-1)의 길항제는 본 발명의 화합물과 조합되어 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 기타 항증식제는 하기 미국 특허 출원에 개시 및 청구된 화합물: 09/221946 (1998년 12월 28일 출원); 09/454058 (1999년 12월 2일 출원); 09/501163 (2000년 2월 9일 출원); 09/539930 (2000년 3월 31일 출원); 09/202796 (1997년 5월 22일 출원); 09/384339 (1999년 8월 26일 출원); 및 09/383755 (1999년 8월 26일 출원); 및 하기 미국 특허 가출원에서 개시 및 청구된 화합물: 60/168207 (1999년 11월 30일 출원); 60/170119 (1999년 12월 10일 출원); 60/177718 (2000년 1월 21일 출원); 60/168217 (1999년 11월 30일 출원) 및 60/200834 (2000년 5월 1일 출원)을 비롯한 효소 파르네실 단백질 트랜스퍼라제의 억제제 및 수용체 티로신 키나제 PDGFr의 억제제를 포함한다. 상기 특허 출원 및 특허 가출원 각각은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 또한 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있는 약제, 예컨대 CTLA4 (세포독성 림프구 항원 4) 항체 및 CTLA4를 차단할 수 있는 기타 약제; 및 항증식제, 예컨대 기타 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제, 예를 들면 상기 "배경" 부문에 언급된 문헌에 기재된 파르네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 비롯한 (이에 제한되지 않음) 비정상적 세포 성장 또는 암을 치료하는데 유용한 기타 약제와 함께 사용될 수 있다. 본 실시양태에 사용될 수 있는 특이성 CTLA4 항체는 미국 가출원 60/113,647 (1998년 12월 23일 출원)에 기재된 것을 포함하며, 이 출원은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 기재된 화합물은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 1종 이상의 기타 항종양 물질, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들면 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들면 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아 또는 예를 들면 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들면 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들면 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들면 항에스트로겐, 놀바덱스(Nolvadex) (타목시펜) 또는, 예를 들면 항-안드로겐, 예컨대 카소덱스(Casodex) (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 하나 이상의 각종 항암제 또는 지지 치료제(supportive care agent)와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 기재된 화합물은 세포독성제, 예를 들면 캄프토테신, 이리노테칸 HCl (캄프토사르(Camptosar)), 에도테카린, SU-11248, 에피루비신 (엘렌스(Ellence)), 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)), 팍리탁셀, 리툭시맙 (리툭산(Rituxan)), 베바시부맙 (아바스틴), 이마티닙 메실레이트 (글리벡(Gleevac)), 에르비툭스(Erbitux), 게피티닙 (이레사(Iressa)) 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 것과 함께 사용될 수 있다. 몇몇 실시양태는 또한 호르몬 요법, 예를 들면 엑세메스탄 (아로마신(Aromasin)), 루프론(Lupron), 아나스트로졸 (아리미덱스(Arimidex)), 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스), 트렐스타르(Trelstar) 및 그의 조합과 함께 본원에 기재된 화합물의 용도를 고려한다. 추가로, 몇몇 실시양태는 본원에 기재된 화합물을 단독으로 또는, 1종 이상의 지지 치료 제품, 예를 들면 필그라스팀(Filgrastim) (뉴포겐(Neupogen)), 온단세트론 (조프란(Zofran)), 프라그민(Fragmin), 프로크릿(Procrit), 알록시(Aloxi), 에멘드(Emend) 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 제품과 조합하여 제공한다. 상기 합동 치료는 치료의 개개의 성분의 동시, 순차 또는 별도의 투여에 의하여 달성될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 항종양제, 알킬화제, 항대사물질, 항생제, 식물-유래 항종양제, 캄프토테신 유도체, 티로신 키나제 억제제, 항체, 인터페론, 및/또는 생물학적 반응 조절제과 함께 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 하기는 본원에 기재된 화합물과 함께 사용될 수 있는 2차 약제의 예의 비제한적인 리스트이다.
알킬화제는 니트로겐 머스타드 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 미토브로니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸라미드, AMD-473, 알트레타민, AP-5280, 아파지쿠온, 브로스탈리신, 벤다무스틴, 카르무스틴, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 마포스파미드 및 미토락톨을 포함하나 이에 제한되지 않으며; 백금-배위결합된 알킬화 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴 또는 사트르플라틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항대사물질은 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실 (5-FU) 단독으로 또는, 류코보린, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈, 5-아자시티딘, 카페시타빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 데시타빈, 에플로르니틴, 에티닐시티딘, 시토신 아라비노시드, 히드록시우레아, TS-1, 멜팔란, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 디소듐 프레메트렉세드, 펜토스타틴, 펠리트렉솔, 랄티트렉세드, 트리아핀, 트리메트렉세이트, 비다라빈, 빈크리스틴, 비노렐빈; 또는 예를 들면 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산과 조합한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
항생제는 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, 블레오마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 엘사미트루신, 에피루비신, 갈라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 펩플로마이신, 피라루비신, 레베카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, 발루비신 또는 지노스타틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
호르몬 요법제, 예를 들면 엑세메스탄 (아로마신), 루프론, 아나스트로졸 (아리미덱스), 독세르칼시페롤, 파드로졸, 포르메스탄, 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜 시트레이트 (놀바덱스) 및 풀베스트란트, 트렐스타르, 토레미펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 레트로졸 (페마라(Femara)) 또는 항-안드로겐, 예컨대 비칼루타미드, 플루타미드, 미페프리스톤, 닐루타미드, 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드) 및 그의 조합.
식물 유래 항종양 물질은 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 빈블라스틴, 도세탁셀 (탁소테레) 및 팍클리탁셀로부터 선택된 것을 포함한다.
세포독성 토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 아모나피드, 벨로테칸, 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 디플로모테칸, 이리노테칸 HCl (캄프토사르), 에도테카린, 에피루비신 (엘렌스), 에토포시드, 엑사테칸, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 피라루비신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드 및 토포테칸 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함한다.
면역학제는 인터페론 및 다양한 기타 면역 증강제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론, 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 또는 인터페론 감마-n1을 포함한다. 기타 약제는 PF3512676, 필그라스팀, 렌티난, 시조필란, 테라시스(TheraCys), 우베니멕스, WF-10, 알데스류킨, 알렘투주맙, BAM-002, 다카르바진, 다클리주맙, 데니류킨, 겜투주맙, 오조가미신, 이브리투모맙, 이미퀴모드, 레노그라스팀, 렌티난, 흑색종 백신 (코릭사(Corixa)), 몰그라모스팀, 온코박스(OncoVAX)-CL, 사르그라모스팀, 타소네르민, 테클류킨, 티말라신, 토시투모맙, 비룰리진(Virulizin), Z-100, 에프라투주맙, 미투모맙, 오레고보맙, 펨투모맙, 프로벤지(Provenge)를 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 하는 약제이다. 상기 약제는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스를 포함한다.
기타 항암제는 알리트레티노인, 암플리겐, 아트라센탄 벡사로텐, 보르테조밉, 보센탄(Bosentan), 칼시트리올, 엑시술린드, 피나스테리드, 포테무스틴, 이반드론산, 밀테포신, 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 데카르바진, 히드록시카르바미드, 페가스파르가제, 펜토스타틴, 타자로텐, TLK-286, 벨카데(Velcade), 타르세바(Tarceva) 또는 트레티노인을 포함한다.
기타 항-혈관신생 화합물은 아시트레틴, 펜레티니드, 탈리도미드, 졸레드론산, 안지오스타틴, 아플리딘, 실렝티드, 콤브레스타틴 A-4, 엔도스타틴, 할로푸기논, 레비마스타트, 레모밥, 레블리미드(Revlimid), 스쿠알라민, 우크라인 및 비탁신(Vitaxin)을 포함한다.
백금-배위결합된 화합물은 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
캄프토테신 유도체는 캄프토테신, 10-히드록시캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 이리노테칸, SN-38, 에도테카린 및 토포테칸을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
티로신 키나제 억제제는 예를 들면 이레사 및 SU5416을 포함한다.
항체는 예를 들면 헤르셉틴, 에르비툭스, 아바스틴 및 리툭시맙을 포함한다.
인터페론은 예를 들면 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론, 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a 및 인터페론 감마-n1을 포함한다.
생물학적 반응 조절제는 살아있는 유기체의 방어 기전 또는 생물학적 반응, 예컨대 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화를 변형시켜 이들이 항종양 활성을 갖도록 하는 약제이다. 상기 약제는 예를 들면 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스를 포함한다.
기타 항종양제는 예를 들면 미톡산트론, l-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴 및 트레티노인을 포함한다. 추가로, PI3K 억제제 및 RAS-표적화된 암 치료는 본원에 기재된 화합물과 조합될 수 있다.
일부 실시양태는 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 회합하여 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가의 실시양태는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
전술한 치료적 용도의 경우, 투여되는 투여량은 물론 사용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 나타난 질병에 의존할 것이다. 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV, 화학식 IVa 또는 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 투여량은 1 ㎎ 내지 1 그램, 바람직하게는 1 ㎎ 내지 250 ㎎, 더욱 바람직하게는 10 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위내일 수 있다.
본 실시양태는 또한 지연 방출 조성물을 포함한다.
본원에 기재된 화합물 (이하, "활성 화합물(들)")의 투여는 화합물을 작용 부위에 전달하는 임의의 방법에 의하여 수행될 수 있다. 이러한 방법은 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다.
활성 화합물은 단독 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 1종 이상의 기타 항종양 물질, 예를 들면 유사분열 억제제, 예를 들면 빈블라스틴; 알킬화제, 예를 들면 시스-플라틴, 카르보플라틴 및 시클로포스파미드; 항대사물질, 예를 들면 5-플루오로우라실, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아 또는 예를 들면 유럽 특허 출원 번호 239362에 개시된 바람직한 항대사물질 중 하나, 예컨대 N-(5-[N-(3,4-디히드로-2-메틸-4-옥소퀴나졸린-6-일메틸)-N-메틸아미노]-2-테노일)-L-글루탐산; 성장 인자 억제제; 세포 주기 억제제; 삽입 항생제, 예를 들면 아드리아마이신 및 블레오마이신; 효소, 예를 들면 인터페론; 및 항-호르몬, 예를 들면 항-에스트로겐, 예컨대 놀바덱스® (타목시펜) 또는, 예를 들면 항-안드로겐 예컨대 카소덱스® (4'-시아노-3-(4-플루오로페닐술포닐)-2-히드록시-2-메틸-3'-(트리플루오로메틸)프로피온아닐리드)로부터 선택된 것을 포함할 수 있다. 상기 합동 치료는 치료의 개개의 성분의 동시, 순차 또는 별도의 투여에 의하여 달성될 수 있다.
제약 조성물은 예를 들면 정제, 캡슐, 환제, 분말, 지연 방출 제제, 액제, 현탁액으로서 경구 투여, 멸균 액제, 현탁액 또는 에멀젼으로서 비경구 주사, 연고 또는 크림으로서 국소 주사 또는 좌제로서 직장 투여에 적절할 수 있다. 제약 조성물은 정확한 투여량의 단일 투여에 적절한 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 담체 또는 부형제 및, 활성 성분으로서 본원에 기재된 화합물을 포함할 것이다. 게다가, 기타 의약 또는 제약 약제, 담체, 아주반트 등을 포함할 수 있다.
예시의 비경구 투여 형태는 멸균 수용액, 예를 들면 수성 프로필렌 글리콜 또는 덱스트로스 용액 중의 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 투여 형태는 필요할 경우 적절하게 완충될 수 있다.
적절한 제약 담체는 불활성 희석제 또는 충전제, 물 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 제약 조성물은 필요할 경우 추가의 성분, 예컨대 풍미제, 결합제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 그래서, 경구 투여의 경우, 다양한 부형제, 예컨대 시트르산을 함유하는 정제는 각종 붕해제, 예컨대 전분, 알긴산 및 특정한 착체 실리케이트와 함께 및 결합제, 예컨대 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 함께 사용될 수 있다. 추가로, 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크는 종종 정제화에 유용하다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있다. 바람직한 물질은 락토스 및 유당 및 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수계 현탁액 또는 엘릭시르가 경구 투여에 요구될 경우, 그 내부의 활성 화합물은 다양한 감미제 또는 풍미제, 착색제 또는 염료 및 필요할 경우 유화제 또는 현탁제를 희석제, 예컨대 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 그의 조합과 함께 조합될 수 있다.
하기 제공된 실시예 및 제조예는 본원에 기재된 화합물 및 화합물의 제조 방법을 추가로 입증 및 예시한다. 본원에 기재된 실시양태의 범주는 하기 실시예 및 제조예에 의하여 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 하기 실시예에서, 단일 키랄 중심을 갖는 분자는 다른 의미로 나타내지 않는다면 라세미 혼합물로서 존재한다. 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 이들 분자는 다른 의미로 나타내지 않는다면 부분입체이성질체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 단일 거울상이성질체/부분입체이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의하여 얻을 수 있다.
제시된 실시예에서, 염 형태는 크로마토그래피 정제에 기초한 HPLC 중에 이동상 첨가제의 결과로서 종종 단리되었다. 이러한 경우에서, 염, 예컨대 포르메이트, 트리플루오로아세테이트 및 아세테이트는 추가의 처리 없이 단리 및 테스트하였다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 표준 방법론에 의하여 (예컨대 이온 교환 칼럼을 사용하거나 또는 온화한 수성 염기를 사용한 단순 염기성 추출을 수행하여) 유리 염기 형태를 실현할 수 있는 것으로 인식할 것이다.
일반적으로, 본원에 기재된 화합물은 특히 본원에 포함된 기재에 비추어 화학 분야에 공지된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 제조를 위한 특정한 방법은 실시양태의 추가의 특징으로서 제공되며, 하기 및 실험 부문에 제공된 반응식에서 예시된다.
다른 의미로 명시하지 않는다면, 하기 반응식 A-H에서의 변수는 본원에서 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
<반응식 A>
Figure pct00062
반응식 A에서 예시된 바와 같이, 시판 공급원으로부터 또는 표준 문헌 조건 (예를 들면 J. Am. Chem . Soc ., 2000, 122, 9542) 및 (Helv . Chim . Acta., 1983, 66, 2501 참조) 하에서 선택적 에스테르 가수분해 또는 대칭 무수물의 탈대칭화로부터 얻을 수 있는 모노-에스테르 모노-산 A-1을 환원제, 예컨대 보란·디메틸술피드를 사용하여 카르복실산 모이어티의 선택적 환원을 실시하여 A-2를 얻는다. A-2에서의 알콜을 할로겐화시켜 염기, 예컨대 이미다졸 또는 테트라브로민화탄소의 존재하에서 시약, 예컨대 아이오딘/트리페닐포스핀을 사용하여 알킬 할라이드, 예컨대 아이오다이드 또는 브로마이드를 형성하여 A-3을 얻을 수 있다. 커플링 파트너 A-5는 표준 커플링제, 예컨대 HATU 또는 HBTU의 존재하에서 염기, 예컨대 후니그(Hunig) 염기 또는 트리에틸아민의 존재하에서 산을 사용하여 시판 중인 2-아미노-6-할로겐화 헤테로사이클 A-4의 아실화로부터 얻는다. A-5 및 A-3 사이의 반응은 팔라듐-매개된 과정, 예컨대 네기시(Negishi) 반응을 통하여 실시된다. 예를 들면 할로겐화 화합물 A-3은 활성화제, 예컨대 1,2-디브로모에탄 및 TMSCl의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 아연 더스트와 같은 종을 사용한 처리에 의하여 유기금속 종, 예컨대 유기아연산염으로서 활성화시킬 수 있거나 또는, 금속화 공정을 위하여 디에틸 아연을 사용하여 활성화되지 않을 수 있다. 얻은 아연산염은 적절한 리간드, 예컨대 트리(o-톨릴포스핀)의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3을 사용하는 네기시 반응을 통하여 할로겐화 헤테로사이클 A-5와 커플링시켜 A-6을 얻을 수 있다. A-6에서의 에스테르는 무기 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨에 의하여 용매, 예컨대 메탄올 및 물 중에서 가수분해시켜 카르복실산 A-7을 얻는다. 활성화제 및 탈수제 모두로서 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드를 사용한 A-7의 축합은 아미노티아디아졸 A-8을 제공한다. 산 염화물을 사용한 반응에 의하여 또는 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 A-8의 아실화는 A-9를 얻는다. 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시하여 단일 거울상이성질체 A-9를 얻을 수 있다.
<반응식 B>
Figure pct00063
반응식 B에서 예시된 바와 같이, 디-산 B-1은 시판 공급처로부터 얻을 수 있거나 또는 문헌에서 설정되거나 또는 본원에서 보고된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 활성화제 및 탈수제 모두로서 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드를 사용한 B-1의 축합은 비스-아미노티아디아졸 B-2를 제공한다. 산 염화물을 사용한 반응에 의하여 또는 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 반응에 의한 B-2의 아실화는 대칭 치환된 비스-아미노티디아졸, B-3을 얻는다. 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시하여 B-3의 단일 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
<반응식 C>
Figure pct00064
반응식 C에서 예시된 바와 같이, 모노-에스테르 모노-산 (반응식 A에서 A-1)은 관련 기술분야에 공지된 표준 조건, 예컨대 활성화제/탈수제, 예컨대 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드를 사용한 축합 하에 모노-티아디아졸로 전환시켜 C-1을 제공한다. C-1의 아실화는 표준 조건, 예컨대 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물을 사용한 축합 하에서 실시하여 C-2를 얻는다. C-2의 에스테르 가수분해는 용매, 예컨대 메탄올 중의 염기, 예컨대 NaOH 또는 LiOH를 사용한 염기성 조건 하에서 실시하여 C-3을 얻는다. 적절한 커플링제 (예컨대 T3P, HBTU 또는 HATU) 또는 염기 (예컨대 피리딘, TEA 또는 DIPEA)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 히드라진을 사용한 C-3의 축합은 C-4를 얻는다. 적절한 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, THF 또는 메틸렌 클로라이드 중의 이소티오시아네이트와 C-4의 반응은 C-5를 얻었다. 이소티오시아네이트는 시판 중이거나 또는, 문헌에서 잘 설정된 조건 하에서 산 염화물과 소듐 이소티오시아네이트의 직접 반응에 의하여 생성될 수 있다. C-5는 적절한 산, 예컨대 황산의 존재하에서 산성 조건 하에서 탈수에 의하여 고리화하여 C-8을 얻는다. 대안으로, C-3은 적절한 커플링제 (예컨대 HBTU 또는 HATU) 및 염기 (예컨대 TEA 또는 DIPEA)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 티오세미카르바지드로 축합시켜 C-6을 얻는다. C-6은 적절한 산, 예컨대 황산의 존재하에서 산성 조건 하에서 탈수에 의하여 고리화되어 C-7을 얻는다. 산 염화물과의 반응에 의하여 또는 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 C-7의 아실화는 C-8을 얻는다. 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시되어 단일 거울상이성질체 C-8을 얻을 수 있다.
<반응식 D>
Figure pct00065
반응식 D에서 예시한 바와 같이, 모노-에스테르 모노-산 (반응식 A에서 A-1)은 관련 기술분야에 공지된 표준 조건, 예컨대 활성화제/탈수제, 예컨대 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드와의 축합 하에서 모노-티아디아졸로 전환시켜 D-1을 제공한다. 산 염화물과의 반응에 의하여 또는 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 D-1의 아실화는 D-2를 제공한다. D-2의 에스테르 가수분해는 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 NaOH 또는 LiOH를 사용한 염기성 조건 하에서 실시하여 D-3을 얻는다. D-3은 적절한 커플링제 (예컨대 T3P, HBTU 또는 HATU) 및 염기 (예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기)의 존재하에서 적절한 용매, 예컨대 DMF 중에서 티오세미카르바지드로 축합시켜 D-4를 얻는다. D-4는 산성 조건 하에서 적절한 산, 예컨대 황산의 존재하에서 탈수에 의하여 고리화시켜 D-5를 얻는다. D-5의 아실화는 아실화제, 예컨대 용매, 예컨대 아세트산 중의 아세트산 무수물을 사용한 표준 조건 하에서 실시하여 D-6을 얻는다. 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시하여 단일 거울상이성질체 D-6을 얻을 수 있다.
<반응식 E>
Figure pct00066
반응식 E에서 예시된 바와 같이, 시클릭 케토-산 E-1은 시판 공급처로부터 얻을 수 있거나 또는 문헌에서 설정되거나 또는 본원에서 보고된 방법에 의하여 생성될 수 있다. 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에서 용매, 예컨대 THF 중에서 호너-휘티그-에몬스(Horner-Wittig-Emmons) 반응으로 케톤 작용기와 오르가노포스포란의 반응은 불포화 에스테르, E-2를 생성한다. 용매, 예컨대 메탄올 또는 디클로로메탄 중의 불균질 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 산화백금의 존재하에서 수소 가압 하에서 올레핀의 환원은 부분입체이성질체의 혼합물로서 E-3을 얻으며, 여기서 덜 힌더드된 면으로부터의 환원이 바람직할 것이다. 활성화제 및 탈수제 모두로서 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드를 사용한 E-3의 축합은 비스-아미노티아디아졸 E-4를 제공한다. 산 염화물과의 반응에 의하여 또는, 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 E-4의 아실화는 대칭 치환된 비스-아미노티디아졸, E-5를 생성한다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 플래쉬 크로마토그래피, 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시되어 단일 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 E-5를 얻을 수 있다.
<반응식 F>
Figure pct00067
반응식 F에서 예시된 바와 같이, 모노-에스테르 모노-산 A-1을 활성화제 및 탈수제 모두로서 옥시염화인의 존재하에서 알킬 또는 아릴-치환된 티오세미카르바지드, F-2로 축합시켜 알킬 또는 아릴-치환된 아미노티아디아졸 F-3을 제공한다. 알킬-치환된 티오세미카르바지드 F-2는 시판 공급처로부터 또는 시판 알킬 또는 아릴 이소티오시아니드, F-1 상의 히드라진의 작용에 의하여 또는 문헌 (Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 1991, 60 (1-2), 15-19)에서 잘 설정된 대안의 방법을 사용하여 얻는다. 용매, 예컨대 메탄올 및 물 중의 무기 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용한 에스테르 F-3의 가수분해는 카르복실산, F-4를 생성한다. 활성화제 및 탈수제 모두로서 옥시염화인의 존재하에서 티오세미카르바지드를 사용한 F-4의 축합은 비스-아미노티아디아졸 E-5를 제공한다. 산 염화물과의 반응에 의하여 또는, 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 F-5의 아실화는 대칭 치환된 비스-아미노티디아졸, F-6을 얻는다. 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시하여 F-6의 단일 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
<반응식 G>
Figure pct00068
반응식 G에서 예시된 바와 같이, 디-산 B-1은 시판 공급처로부터 얻을 수 있거나 또는 문헌에서 설정되거나 또는 본원에서 보고된 방법에 의하여 생성될 수 있다. B-1은 적절한 할로겐 공급원, 예컨대 디아이오도히단토인의 존재 하에서 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄 중에서 광화학 조건 하에서 실시될 수 있는, 통상적으로 헌즈다이커(Hunsdiecker) 반응으로 지칭되는 탈카르복실화-할로겐화 유형의 시퀀스를 통하여 디할라이드 G-1로 전환될 수 있다. 커플링 파트너 A-5는 표준 커플링제, 예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU의 존재하에서 염기, 예컨대 피리딘, 후니그 염기 또는 TEA의 존재하에서 산을 사용하여 시판 2-아미노-6-할로겐화 헤테로사이클, A-4의 아실화로부터 얻는다. A-5 및 B-1 사이의 반응은 팔라듐-매개된 공정, 예컨대 네기시 반응을 통하여 실시된다. 예를 들면 디-할로겐화 화합물 B-1은 활성화제, 예컨대 1,2-디브로모에탄 및 TMS-Cl의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 아연 더스트와 같은 종을 사용한 처리에 의하여 유기금속 종, 예컨대 유기아연산염으로서 활성화시킬 수 있거나 또는, 금속화 공정을 위하여 디에틸 아연을 사용하여 활성화되지 않을 수 있다. 얻은 아연산염은 적절한 리간드, 예컨대 트리(o-톨릴포스핀)의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 중에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd2(dba)3을 사용한 네기시 반응을 통하여 할로겐화 헤테로사이클 A-5와 커플링되어 G-2를 얻을 수 있다. 필요할 경우, G-2의 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시하여 G-2의 단일 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
<반응식 H>
Figure pct00069
반응식 H에서 예시된 바와 같이, 커플링 파트너 A-5는 표준 커플링제, 예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU의 존재하에서 염기, 예컨대 피리딘, 후니그 염기 또는 TEA의 존재하에서 산을 사용하여 시판 2-아미노-6-할로겐화 헤테로사이클, A-4의 아실화로부터 얻는다. 비닐 보로네이트 H-1은 해당 할로겐화 α,β-불포화 시클릭 케톤의 보릴화를 비롯한 설정된 문헌 절차로부터 얻을 수 있다 (US 2012/0077814). A-5 및 H-1 사이의 반응은 팔라듐-매개된 공정, 예컨대 스즈키(Suzuki) 반응을 통하여 실시되어 H-2를 얻는다. 예를 들면 A-5 및 H-1은 고온에서 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(dppf)Cl2의 존재하에서 적절한 염기 (예컨대 K3PO4 또는 CsF)의 존재하에서 유기 용매 (예를 들면 THF, DME 또는 톨루엔) 및 물을 포함하는 혼합 용매계 중에서 반응시킬 수 있다. 수소 가압 하에서 불균질 촉매, 예컨대 탄소상 팔라듐 또는 산화백금의 존재하에서 용매, 예컨대 메탄올 또는 디클로로메탄 중에서 H-2의 엔도시클릭 올레핀의 환원은 H-3을 얻는다. H-3은 강염기, 예컨대 NaH의 존재하에서 적절한 용매 (예를 들면 THF) 중에서 포스포네이트 시약, 예컨대 디에틸(시아노메틸)포스포네이트를 사용한 처리를 비롯한 호너-휘티그-에몬스 타입 올레핀화를 통하여 H-4로 생성될 수 있다. H-4의 엑소시클릭 올레핀의 환원으로 H-5를 생성하는 것은 수소화물계 시약의 사용에 의하여 달성될 수 있다. 예를 들면 L-셀렉트리드는 용매, 예컨대 THF 중에서 감온에서 환원제로서 사용되어 부분입체이성질체의 혼합물로서 H-5를 제공할 수 있다. 산, 예컨대 TFA의 존재하에서 고온에서 티오세미카르바지드를 사용한 H-5의 축합은 아미노티아디아졸 H-6을 제공한다. 염기, 예컨대 피리딘, TEA 또는 후니그 염기의 존재하에서 용매, 예컨대 DMF 또는 DMA 중에서 산 염화물과의 반응에 의하여 또는 적절한 아미드 커플링제 (예컨대 T3P, HATU 또는 HBTU) 및 적절한 카르복실산을 사용한 H-6의 아실화는 H-7을 얻는다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 분리는 관련 기술분야에 공지된 표준 방법, 예컨대 키랄 SFC 또는 HPLC 하에서 실시되어 H-7의 단일 거울상이성질체를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 상기 기재된 제조 방법의 몇몇 단계의 경우, 반응되는 것을 원치 않는 잠재적인 반응성 작용기를 보호하고, 그 결과로 상기 보호기를 분열시키는 것이 필요할 수 있다. 그러한 경우에서, 임의의 적합한 보호 라디칼이 사용될 수 있다. 특히, 보호 및 탈보호의 방법, 예컨대 T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) 또는 P. J. Kocienski (Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 1994)에 기재된 것을 사용할 수 있다.
선행하는 방법에 사용된 신규한 출발 물질의 상기 반응 및 제조 모두는 통상적인 것이며, 그의 성능 또는 제조뿐 아니라, 원하는 생성물을 단리시키기 위한 절차에 대한 적절한 시약 및 반응 조건은 문헌의 선례 및 그에 대한 실시예 및 제조예를 참조하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있을 것이다.
실시예 1 (반응식 A): 2-페닐-N-(6-{[( 시스 )-3-{5-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00070
단계 1: 메틸 -( 시스 )-3-( 히드록시메틸 ) 시클로펜탄카르복실레이트의 제조
Figure pct00071
THF (42 ㎖) 중의 (시스)-3-(메톡시카르보닐)시클로펜탄카르복실산 (2.7 g, 15.7 mmol)의 용액에 보란 디메틸술피드 복합체 (2.5 ㎖, 26 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온시키고, 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 반응을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 다시 -20℃로 냉각시키고, 1 M KH2PO4로 켄칭시켰다. 생성된 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 20 분 동안 교반하고, Et2O (3×100 ㎖)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기물을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물 (2.3 g, 55%)을 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H), 3.59 (dd, J = 6.5, 2.1 Hz, 2 H), 2.81 (quin, J = 8.2 Hz, 1 H), 2.13 - 2.26 (m, 1 H), 2.02 - 2.13 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 2 H), 1.72 - 1.84 (m, 1 H), 1.44 - 1.58 (m, 2 H). C8H14O3에 대한 m/z (APCI+) 159.2 (M+H)+.
단계 2: 메틸 -( 시스 )-3-( 아이오도메틸 ) 시클로펜탄카르복실레이트의 제조
Figure pct00072
CH2Cl2 (14 ㎖) 중의 PPh3 (1.0 g, 3.74 mmol) 및 이미다졸 (255 ㎎, 3.74 mmol)의 혼합물에 I2 (954 ㎎, 3.74 mmol)를 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 생성된 오렌지색 현탁액을 CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 메틸-(시스)-3-(히드록시메틸)시클로펜탄카르복실레이트 (538 ㎎, 3.4 mmol)의 용액으로 서서히 처리한 후, 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 aq. Na2S2O3로 세정하고, CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 미정제 표제 화합물을 얻었다. 미정제 잔류물을 헵탄으로 희석하고, 고체를 여과하여 트리페닐포스핀 옥시드를 제거하였다. 여과액을 증발시켜 맑은 오일을 얻은 후, 헵탄 중의 0%-15% CH2Cl2의 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 메틸-(시스)-3-(아이오도메틸)시클로펜탄카르복실레이트 (718 ㎎, 79%)를 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.69 (s, 3 H), 3.23 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 2.81 - 2.92 (m, 1 H), 2.16 - 2.33 (m, 2 H), 1.86 - 2.02 (m, 3 H), 1.51 - 1.55 (m, 1 H), 1.38 - 1.49 (m, 1 H).
단계 3: N-(6- 아이오도피리다진 -3-일)-2- 페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00073
DMF (6.7 ㎖) 중의 5-아이오도피리다진-3-아민 (1.3 g, 5.7 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.14 ㎖, 6.83 mmol)에 이어서 페닐아세틸 클로라이드 (0.9 ㎖, 6.83 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온시켰다. 생성된 용액을 물로 희석하고, 여과하고, 물로 헹구어 표제 화합물 (1.18 g, 61%)을 황갈색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.84 (s, 2 H), 7.34 - 7.44 (m, 5 H), 7.82 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 8.25 (d, J = 9.32 Hz, 1 H). C12H10IN3O에 대한 m/z (APCI+) 340.1 (M+H)+.
단계 4: ( 시스 )-3-({6-[( 페닐아세틸 )아미노] 피리다진 -3-일} 메틸 ) 시클로펜탄카르복실레이트의 제조
Figure pct00074
건조 탈기된 DMF (0.5 ㎖) 중의 Zn 더스트 (226 ㎎, 3.45 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (11 ㎕, 0.12 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 그 후, Zn의 활성화를 나타내는 기체 발생이 용액으로부터 관찰될 때까지 혼합물을 히트건으로 약 30 초 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, TMSCl (16 ㎕, 0.13 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. DMF (1 ㎖) 중의 메틸-(시스)-3-(아이오도메틸)시클로펜탄카르복실레이트 (308 ㎎, 1.15 mmol)의 용액을 Zn 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. Zn이 참강된 후, 반응 혼합물을 주사기 필터를 통하여 DMF (2.3 ㎖) 중의 N-(6-아이오도피리다진-3-일)-2-페닐아세트아미드 (195 ㎎, 0.58 mmol), Pd2(dba)3 (105 ㎎, 0.12 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (70 ㎎, 0.23 mmol)의 혼합물에 여과하였다. 반응 혼합물을 N2로 플러쉬하고, 40℃에서 50 분 동안 교반하였다. 그 후, Si-티올을 따뜻한 반응 혼합물에 첨가하여 Pd 잔류물을 제거하였다. 40℃에서 20 분 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 여과하여 Si-티올을 제거하였다. 여과액을 물로 2회에 이어서 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 플래쉬 크로마토그래피를 헵탄 중의 0%-55% EtOAc의 구배로 정제하여 (시스)-3-({6-[(페닐아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜탄카르복실레이트 (69 ㎎, 34% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.63 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 5 H), 3.92 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.99 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 2.31 - 2.44 (m, 1 H), 2.02 - 2.12 (m, 1 H), 1.86 - 1.99 (m, 2 H), 1.73 - 1.85 (m, 1 H), 1.49 - 1.60 (m, 1 H), 1.37 - 1.49 (m, 1 H). C20H23N3O3에 대한 m/z (APCI+) 354.3 (M+H)+.
단계 5: ( 시스 )-3-({6-[( 페닐아세틸 )아미노] 피리다진 -3-일} 메틸 ) 시클로펜탄카르복실산의 제조
Figure pct00075
MeOH (5 ㎖), 물 (1.5 ㎖) 및 THF (3 ㎖)의 혼합물 중의 (시스)-3-({6-[(페닐아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜탄카르복실레이트 (205 ㎎, 0.58 mmol)의 용액에 LiOH (111 ㎎, 4.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, Et2O로 세정하였다. 그 후, 수성층을 1 N HCl로 pH 2로 산성화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 (96 ㎎, 49%)을 백색 고체로서 얻었다. C19H21N3O3에 대한 m/z (APCI+) 340.3 (M+H)+.
단계 6: N-[6-({( 시스 )-3-[(2- 카르바모티오일히드라지닐 )카르보닐] 시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00076
DMF (1.4 ㎖) 중의 (시스)-3-({6-[(페닐아세틸)아미노]피리다진-3-일}메틸)시클로펜탄카르복실산 (96 ㎎, 0.28 mmol) 및 HATU (170 ㎎, 0.42 mmol)의 혼합물에 Et3N (79 ㎕, 0.57 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 분 후, 생성된 혼합물을 티오세미카르바지드 (39 ㎎, 0.42 mmol)로 처리하고, 40 분 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 DMF를 제거하였다. 미정제 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 직접 사용하였다. C20H24N6O2S에 대한 m/z (APCI+) 413.3 (M+H)+.
단계 7: N-[6-{[( 시스 )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 시클로펜틸 ] 메틸}피리다진-3-일)-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00077
N-[6-({(시스)-3-[(2-카르바모티오일히드라지닐)카르보닐]시클로펜틸}메틸)피리다진-3-일]-2-페닐아세트아미드 (120 ㎎, 0.29 mmol)를 니트 황산 (0.58 ㎖)으로 0℃에서 처리하였다. 0℃에서 30 분 후, 반응 혼합물을 빙냉 aq. NaHCO3의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 CH2Cl2로 4회 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. CH2Cl2 중의 0%-10% MeOH의 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-[6-{[(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)-2-페닐아세트아미드 (44 ㎎, 38% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. C20H22N6OS에 대한 m/z (APCI+) 395.3 (M+H)+.
단계 8: 2 -페닐-N-(6-{[( 시스 )-3-{5-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노]-1,3,4- 티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00078
DMF (2.2 ㎖) 중의 N-[6-{[(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)-2-페닐아세트아미드 (44 ㎎, 0.11 mmol) 및 HATU (54 ㎎, 0.13 mmol)의 혼합물에 Et3N (63 ㎕, 0.45 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 2-피리딜 아세트산 히드로클로라이드 (22 ㎎, 0.12 mmol)로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 미정제물을 MeCN:물 (5:95 내지 95:5)로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-페닐-N-(6-{[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}피리다진-3-일)아세트아미드 (18 ㎎, 30%)를 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.22 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 4.78 Hz, 1 H), 8.19 (d, J = 9.06 Hz, 1 H), 7.76 (td, J = 7.68, 1.76 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 9.32 Hz, 1 H), 7.19 - 7.43 (m, 7 H), 3.99 (s, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 1 H), 2.94 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.03 - 2.28 (m, 3 H), 1.74 - 1.91 (m, 2 H), 1.42 - 1.60 (m, 2 H). C27H27N7O2S에 대한 m/z (APCI+) 514.1 (M+H)+.
실시예 2A (반응식 B): 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00079
단계 1: 5 -((( 1R,3S )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 시클로펜틸 ) 메틸 )-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 제조
Figure pct00080
(1S,3R)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄 카르복실산 (11.4 g, 66.2 mmol) 및 분쇄된 티오세미카르바지드 (13.9 g, 152 mmol)를 함유하는 플라스크에 슬러리가 형성될 때까지 POCl3을 서서히 적가한 후, POCl3의 나머지 (60.8 ㎖ 총, 652 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 30 분 동안 80℃에서 교반하며, 초기 가열시 강한 발열이 관찰되었다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각되도록 한 후, 저온의 3 M NaOH (1.32 ℓ)에 적가하였다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 헹구고, 밤새 진공 하에서 건조시켰다. EtOH로 분쇄시킨 후, 여과하여 5-(((1R,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (12.25 g, 66%)을 황갈색 고체로서 얻었다. (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.97 (s, 4 H), 3.27 - 3.34 (m, 1H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H) ppm. C10H14N6S2에 대한 m/z (ESI+) 283.17 (M+H)+.
단계 2: 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00081
피리딘 (60 ㎖, 730 mmol)을 5-(((1R,3S)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (12.25 g, 43.4 mmol) 및 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 (18.8 g, 108 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, T3P (72.3 ㎖, DMF 중의 50%, 121 mmol)를 첨가하였다. 첨가시, 비등이 수반된 약간의 발열이 관찰되었다. 반응을 15 분 동안 교반한 후, LCMS에 의하여 체크하였다. 모노-아실화된 생성물이 여전히 관찰되었으며, 추가의 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 (5 g, 28.7 mmol), T3P (10 ㎖, DMF 중의 50%, 16.7 mmol) 및 피리딘 (20 ㎖, 243 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 교반하였다. 반응을 농축시켜 과잉의 피리딘을 제거한 후, 잔류물을 교반하면서 물에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물은 pH ~7.5가 되었으며, 고체를 여과하고, 물로 헹구었다. 고체를 아세톤으로 분쇄시키고, 여과하여 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (14.6 g, 65%)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.77 Hz, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.61 (m, 2 H). C24H24N8O2S2에 대한 m/z (ESI+) 521.1 (M+H)+.
실시예 2B: 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[( 1R,3S )-3-{5-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 디히드로클로라이드의 제조
Figure pct00082
2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (10 g, 19.2 mmol)를 MeOH (100 ㎖) 중에서 실온에서 교반한 후, HCl (3.47 ㎖, 42.3 mmol)을 적가 방식으로 첨가하였다. 용액을 65℃로 1 시간 동안 가열하였다. 슬러리를 실온으로 냉각되도록 하고, 무색 고체를 여과하고, MeOH로 헹구고, 건조시켜 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (11.25 g, 98%)를 비스-HCl 염으로서 얻고, 이는 CHN 분석에 의하여 일수화물인 것으로 밝혀졌다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.00 (br s, 2 H), 8.70 - 8.80 (m, 2 H), 8.21 - 8.30 (m, 2 H), 7.68 - 7.81 (m, 4 H), 4.28 (s, 4 H), 3.43 - 3.52 (m, 1 H), 3.11 - 3.43 (m, 2 H), 2.28 - 2.49 (m, 2 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.41 - 1.61 (m, 2 H). C24H24N8O2S2에 대한 m/z (ESI+) 521.1 (M+H)+.
최종 화합물의 절대 입체화학은 하기 기재된 바와 동일한 화학 시퀀스를 통하여 라세미 (시스)-디-산을 처리하여 결정하였다.
단계 1: 5 -((( 시스 )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 시클로펜틸 ) 메틸 )-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 제조
Figure pct00083
시스-3-(카르복시메틸)시클로펜탄 카르복실산 (12.0 g, 63.89 mmol) 및 티오세미카르바지드 (11.64 g, 127.77 mmol)를 합하고, POCl3 (80 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하여 황색 용액을 얻은 후, 이를 실온으로 냉각시켰다. 미정제물을 따뜻한 물로 켄칭시키고, pH 7로 NaOH 50%로 염기화하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 잘 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜 5-(((시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (17.0 g, 86%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 4 H), 3.27 - 3.34 (m, 1 H), 2.85 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.13 - 2.38 (m, 2 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 1.72 - 1.89 (m, 2 H), 1.32 - 1.52 (m, 2 H) ppm. C10H14N6S2에 대한 m/z (ESI+) 283.17 (M+H)+.
단계 2: 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조 (실시예 2)
Figure pct00084
5-(((시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (273 ㎎, 0.97 mmol) 및 2-피리딘 아세트산 염산 염 (369 ㎎, 2.13 mmol)을 HATU (882 ㎎, 2.32 mmol)와 함께 DMF (3 ㎖) 중에서 슬러리로 만들었다. DIPEA (0.74 ㎖, 4.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 황색 용액을 실온에서 질소 하에서 밤새 교반하였다. 반응 완료가 확인되면, 물 (20 ㎖)을 첨가하고, 반응을 CH2Cl2:MeOH (20 ㎖, 90:10)로 3회 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염수로 세정하고, 스트리핑 처리하여 오일을 얻었다. 이를 CH2Cl2:MeOH (97:3으로부터 90:10)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 우선 정제하여 140 ㎎의 오일상 고체를 얻었다. 그 후, 이를 0.1% NH3과 함께 MeCN:물 (5:95로부터 95:5)로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 라세미 실시예 3 (47 ㎎, 9%)을 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2에 대한 m/z (ESI+) 521.1 (M+H)+.
19 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 둘다를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 120 bar에서 유지된 CO2 중의 30% MeOH (0.1% DEA와 함께)로 용출시키는 키랄셀(Chiralcel) OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×100 ㎜ 칼럼, 3 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 4 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1)=1.60 분 및 Rt(피크 2)=1.98 분을 산출하였다.
실시예 4 (피크 1): 2 ㎎, 99% ee (-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2에 대한 m/z (ESI+) 521.1 (M+H)+.
실시예 2 (피크 2): 2 ㎎, ~ 98% ee (+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.68 (s, 2 H), 8.45 - 8.52 (m, 2 H), 7.77 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.50 (dt, J = 10.3, 7.7 Hz, 1 H), 3.07 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.5, 7.1 Hz, 1 H), 2.12 (dtd, J = 15.9, 8.9, 7.7, 3.8 Hz, 1 H), 1.76 - 1.96 (m, 2 H), 1.40 - 1.63 (m, 2 H). C24H24N8O2S2에 대한 m/z (ESI+) 521.1 (M+H)+.
실시예 4의 결정은 에테르의 증기 확산에 의하여 80/20 디클로로메탄/메탄올 용액으로 성장하였으며, 단일 결정 X선 회절 실험으로 처리하여 시클로펜탄 고리 연결부의 절대 입체화학을 얻었다. 실시예 4는 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1S,3R)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드인 것으로 밝혀졌으며, 그리하여 실시예 2를 2-(피리딘-2-일)-N-(5-{[(1R,3S)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드로 할당할 수 있었다. 게다가, 5-(((시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 키랄 SFC 분리 및 실시예 4 및 실시예 2로의 차후의 유도체화는 거울상이성질체 순수한 유사체의 제조를 위한 중간체의 입체화학의 할당을 가능케 하였다.
실시예 5 (반응식 B): N-[5-({( 1R,3S )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]아세트아미드의 제조
Figure pct00085
DMA (2 ㎖) 중에 현탁된 5-(((시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (200 ㎎, 0.708 mmol)에 디메틸아미노피리딘 (173 ㎎, 1.416 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (151 ㎕, 2.124 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 16 시간 동안 교반하여 현탁액을 얻고, 이를 물 (7 ㎖)로 희석하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 잘 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜 194 ㎎의 황갈색 고체를 얻었다. 고온의 DMSO (2 ㎖) 중에 용해시킨 후, 화합물을 0.1% aq. 포름산 중의 5-100% MeCN으로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 라세미 실시예 6 (38 ㎎, 15% 수율)을 무색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 367.12 (M+H)+.
11 ㎎을 SFC에 의하여 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 140 bar에서 유지되는 CO2 중의 30% MeOH (0.1% DEA와 함께)로 용출되는 키랄팩(Chiralpak) AS-H 칼럼 (4.6 ㎜×250 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 3 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 3.00 분 및 Rt(피크 2) = 4.62 분을 산출하였다.
실시예 5 (피크 1): 3.89 ㎎, > 98% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 367.12 (M+H)+.
실시예 7 (피크 2): 3.72 ㎎, > 98% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.38 (s, 2 H), 3.57 (m, 1 H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.42 (dq, J = 9.8, 7.6 Hz, 1 H), 2.29 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1 H), 2.16 (d, J = 1.2 Hz, 6 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H), 1.78 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.62 (m, 2 H). C14H18N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 367.12 (M+H)+.
실시예 8 (반응식 B): 2-페닐-N-(5-{[( 1R,3S )-3-{5-[( 페닐아세틸 )아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로펜틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00086
DMA (2 ㎖) 중에 현탁된 5-(((시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (200 ㎎, 0.708 mmol)에 디메틸아미노피리딘 (87 ㎎, 0.708 mmol)에 이어서 페닐아세틸 클로라이드 (281 ㎕, 2.124 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 64 시간 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 물 (3 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하여 황갈색 고체를 얻고, 이를 여과하고, 물로 세정하고, 건조시켰다. 이러한 고체를 DMSO (2 ㎖) 중에 용해시키고, 물 (4 ㎖)을 첨가하여 생성물을 재침전시키고, 이를 여과하고, 물로 잘 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜 라세미 실시예 9 (225 ㎎, 55% 수율)를 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 519.24 (M+H)+.
190 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 140 bar에서 유지되는 CO2 중의 40% MeOH (0.1% DEA와 함께)로 용출시키는 키랄팩 AS-H 칼럼 (4.6 ㎜×250 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 3 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 8.51 분 및 Rt(피크 2) = 10.20 분을 산출하였다.
실시예 8 (피크 1): 60.83 ㎎, > 99% ee (+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 519.24 (M+H)+.
실시예 10 (피크 2): 61.32 ㎎, ~ 99% ee (-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (s, 2 H), 6.72 - 7.88 (m, 10 H), 3.78 (d, J = 1.5 Hz, 4 H), 3.49 (dd, J = 10.0, 7.5 Hz, 1 H), 3.05 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.34 - 2.47 (m, 1 H), 2.26 (dt, J = 13.0, 6.9 Hz, 1 H), 2.03 - 2.17 (m, 1 H), 1.76 - 1.93 (m, 2 H), 1.41 - 1.60 (m, 2 H). C26H26N6O2S2에 대한 m/z (ESI+) 519.24 (M+H)+.
실시예 11 (반응식 C): N-{5-[3-{[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00087
단계 1: 메틸 [( 시스 )-3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 시클로펜틸 ]아세테이트의 제조
Figure pct00088
(시스)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실산 (10 g, 53.7 mmol) 및 티오세미카르바지드 (5.45 g, 59.0 mmol)를 POCl3 (50 ㎖) 중에 현탁시키고, 40 분 동안 환류 가열하고, 그 동안 현탁액은 맑은 황색 용액이 되었다. 혼합물이 냉각되도록 하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 POCl3 잔류물을 제거하였다. 생성된 호박색 오일을 포화 NaHCO3 용액 (350 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭시킨 후, EtOAc (2×300 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체 (10.3 g)를 얻었다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중의 0-10% 메탄올로 용출시킴)에 의하여 정제하여 메틸 [(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]아세테이트 (6.3 g, 49% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.00 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.25 - 3.33 (m, 1 H), 2.40 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 1 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 1.68 - 1.80 (m, 1 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H). C10H15N3O2S에 대한 m/z (APCI+) 242.1 (M+H)+.
단계 2: 메틸 {( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}아세테이트의 제조
Figure pct00089
CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 메틸 [(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]아세테이트 (1.8 g, 7.46 mmol)의 용액에 질소 하에서 실온에서 Et3N (2.08 ㎖, 14.9 mmol)에 이어서 아세틸 클로라이드 (0.58 ㎖, 8.20 mmol)를 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 4 시간 동안 교반한 후, 물로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 {(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세테이트 (2.15 g, 100%)를 크림색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 3.47 - 3.63 (m, 1 H), 2.40 - 2.58 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 1.90 - 2.14 (m, 3 H), 1.48 - 1.63 (m, 2 H). C12H17N3O3S에 대한 m/z (APCI+) 284.1 (M+H)+.
단계 3: {( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸 }아세트산의 제조
Figure pct00090
MeOH (30 ㎖) 중의 메틸 {(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세테이트 (2.11 g, 7.447 mmol)의 용액에 3 M 수산화리튬 수용액 (5.0 ㎖, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 45℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 농축시켜 MeOH를 제거한 후, 1 M AcOH를 사용하여 pH ~4로 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3×30 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세정하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 {(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산 (1.7 g, 85%)을 크림색 고체로서 얻었다. C11H15N3O3S에 대한 m/z (APCI+) 270.5 (M+H)+.
단계 4: N-{5-[( 시스 )-3-(2- 히드라지닐 -2- 옥소에틸 ) 시클로펜틸 ]-1,3,4- 티아디아졸-2-일}아세트아미드의 제조
Figure pct00091
건조 DMF (10 ㎖) 중의 {(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산 (450 ㎎, 1.67 mmol)의 용액에 HBTU (711 ㎎, 1.84 mmol) 및 Et3N (0.35 ㎖, 2.51 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 히드라진 (0.09 ㎖, 2.51 mmol)을 첨가하고, 용액을 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 크림색 고체를 얻고, 이를 CH2Cl2 (40 ㎖) 중에서 슬러리로 만들고, 진공 하에서 여과하였다. 고체를 더 많은 CH2Cl2로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 N-{5-[(시스)-3-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (447 ㎎ 94%)를 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.93 (br s, 1 H), 4.17 (br s, 2 H), 3.40 - 3.53 (m, 1 H), 2.20 - 2.38 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03 - 2.14 (m, 3 H), 1.74 - 1.90 (m, 2 H), 1.31 - 1.50 (m, 2 H). C11H17N5O2S에 대한 m/z (APCI+) 284.1 (M+H)+.
단계 5: N-{[2-({( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}아세틸)히드라지닐]카르보노티오일}벤즈아미드의 제조
Figure pct00092
(2 ㎖) 중의 N-{5-[(시스)-3-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (50 ㎎, 0.18 mmol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트 (0.028 ㎖, 0.211 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 여과하였다. 고체를 EtOAc에 이어서 CH2Cl2로 세정하여 N-{[2-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세틸)히드라지닐]카르보노티오일}벤즈아미드 (58 ㎎, 74%)를 크림색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.60 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 12.37 (s, 1 H), 11.67 (s, 1 H), 10.83 (d, J = 4.40 Hz, 1 H), 7.95 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 7.64 (m, J = 7.30 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 1.00 Hz, 2 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 2.28 - 2.45 (m, 4 H), 2.06 - 2.21 (m, 4 H), 1.88 (m, J = 7.30 Hz, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). C20H24N6O3S2에 대한 m/z (APCI+) 447.1 (M+H)+.
단계 6: N-[5-({( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드의 제조 (실시예 11)
Figure pct00093
N-{[2-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세틸)히드라지닐] 카르보노티오일}벤즈아미드 (58 ㎎, 0.13 mmol)를 빙냉 황산 (3 ㎖) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 빙냉수 (10 ㎖)에 서서히 첨가하여 오일상 현탁액을 얻었다. EtOAc (10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 교반하여 크림색 고체를 얻었다. 혼합물을 진공 하에서 여과하고, 고체를 물에 이어서 헵탄으로 세정하여 N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]벤즈아미드 (25 ㎎, 45%, 실시예 11)를 크림색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 429.1 (M+H)+.
16 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 140 bar에서 유지된 CO2 중의 30% MeOH로 용출시키는 키랄팩 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×250 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 3 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 4.63 분 및 Rt(피크 2) = 5.57 분을 산출하였다.
실시예 12 (피크 1): 5.15 ㎎, > 99% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 429.1 (M+H)+.
실시예 13 (피크 2): 5.65 ㎎, ~ 99% ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.89 (br s, 1 H), 12.35 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.46 Hz, 2 H), 7.62 - 7.71 (m, 1 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 3.45 - 3.61 (m, 1 H), 3.12 (d, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.27 - 2.40 (m, 1 H), 2.07 - 2.24 (m, 4 H), 1.81 - 2.02 (m, 2 H), 1.48 - 1.69 (m, 2 H). C19H20N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 429.1 (M+H)+.
실시예 14 (반응식 C): N-[5-({( 1R,3S )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00094
단계 1: N-{[2-({( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}아세틸)히드라지닐]카르보노티오일}-2-페닐아세트아미드의 제조
Figure pct00095
EtOAc (2 ㎖) 중의 실시예 5, 단계 4의 생성물, N-{5-[(시스)-3-(2-히드라지닐-2-옥소에틸)시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (100 ㎎, 0.353 mmol)의 용액에 페닐아세틸 이소티오시아네이트 (75 ㎎, 0.424 mmol)를 첨가하고, 현탁액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에서 여과하였다. 고체를 EtOAc로 세정하여 N-{[2-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세틸)히드라지닐]카르보노티오일}-2-페닐아세트아미드 (147 ㎎, 91%)의 50% 순수한 샘플을 갈색 고체로서 얻었다. C20H24N6O3S2에 대한 m/z (APCI+) 460.9 (M+H)+, 483 (M+Na)+.
단계 2 : N-[5-({( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드의 제조 (실시예 14)
Figure pct00096
N-{[2-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세틸)히드라지닐]카르보노티오일}-2-페닐아세트아미드의 50% 순수한 샘플 (147 ㎎, 0.16 mmol)을 빙냉 황산 (3 ㎖) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 빙냉수 (10 ㎖)에 첨가하여 갈색 고체를 얻고, 이를 진공 하에서 여과하고, 물에 이어서 헵탄으로 세정하였다. 갈색 고체를 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 라세미 N-[5-({(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-페닐아세트아미드 (33 ㎎, 44%, 실시예 15)를 크림색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 443.0 (M+H)+.
20 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 120 bar에서 유지되는 CO2 중의 40% MeOH로 용출시키는 키랄팩 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×250 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 3 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 4.54 분 및 Rt(피크 2) = 7.67 분을 산출하였다.
실시예 16 (피크 1): 6.89 ㎎, > 99% ee (-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 443.0 (M+H)+.
실시예 14) (피크 2): 6.98 ㎎, > 99% ee (+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.46 (br s, 2 H), 7.16 - 7.42 (m, 5 H), 3.79 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.36 - 2.47 (m, 1 H), 2.28 (d, J = 12.35 Hz, 1 H), 2.16 (s, 4 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 1.41 - 1.64 (m, 2 H). C20H22N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 443.0 (M+H)+.
실시예 17 (반응식 C): N-[5-({( 시스 )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00097
단계 1 : N-(5-{( 시스 )-3-[2-(2- 카르바모티오일히드라지닐 )-2- 옥소에틸 ] 시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00098
건조 DMF (10 ㎖) 중의 {(시스)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산 (700 ㎎, 2.60 mmol)의 용액에 HBTU (1.51 g, 3.90 mmol) 및 Et3N (0.73 ㎖, 5.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 1 시간 동안 교반한 후, 티오세미카르바지드 (359 ㎎, 3.90 mmol)를 첨가한 후, 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 농축시켜 황색 슬러리를 얻고, 이에 CH2Cl2 (40 ㎖)를 첨가하여 크림색 고체로서 얻었다. 고체를 진공 하에서 여과하고, CH2Cl2로 세정하고, 건조시켜 N-(5-{(시스)-3-[2-(2-카르바모티오일히드라지닐)-2-옥소에틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (671 ㎎, 75%)를 백색 분말로서 얻었다. C12H18N6O2S2에 대한 m/z (APCI+) 343.05 (M+H)+.
단계 2 : N-(5-{( 시스 )-3-[(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 ] 시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00099
N-(5-{(시스)-3-[2-(2-카르바모티오일히드라지닐)-2-옥소에틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (671 ㎎, 1.96 mmol)를 빙냉 황산 (3 ㎖) 중에서 3 시간 동안 교반하였다. 맑은 용액을 NaHCO3의 빙냉 수용액에 서서히 첨가하여 pH ~ 8로 조절하였다 (주의: 격렬한 기체 발생). 생성된 고체를 진공 하에서 여과하고, 물로 잘 세정하여 N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (449 ㎎, 71%)를 크림색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.96 (s, 2 H), 3.47 - 3.53 (m, 1 H), 2.88 (d, J = 7.30 Hz, 2 H), 2.23 - 2.39 (m, 2 H), 2.06 - 2.16 (m, 4 H), 1.79 - 1.94 (m, 2 H), 1.42 - 1.58 (m, 2 H). C12H16N6OS2에 대한 m/z (APCI+) 325.05 (M+H)+.
단계 3: N-[5-({( 1R,3S )-3-[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조 (실시예 17)
Figure pct00100
건조 DMF (2 ㎖) 중의 N-(5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-1,3,4-티아디아졸-2-일)아세트아미드 (95 ㎎, 0.29 mmol)의 용액에 HBTU (136 ㎎, 0.352 mmol) 및 Et3N (0.1 ㎖, 0.732 mmol) 및 2-피리딜 아세트산 히드로클로라이드 (61 ㎎, 0.352 mmol)를 첨가하였다. 생성된 맑은 갈색 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반하였다. 정제용 HPLC에 의한 정제로 라세미 N-[5-({(1R,3S)-3-[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (52 ㎎, 40%, 실시예 18)를 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2에 대한 m/z (APCI+) 444.1 (M+H)+.
40 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 120 bar에서 유지되는 CO2 중의 30% MeOH로 용출시키는 키랄팩 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×250 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 3 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 3.47 분 및 Rt(피크 2) = 4.72 분을 산출하였다.
실시예 17 (피크 1): 16.78 ㎎, > 99% ee (-). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2에 대한 m/z (APCI+) 444.1 (M+H)+.
실시예 19 (피크 2): 16.86 ㎎, ~ 99% ee (+). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.50 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 7.03, 5.32 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.43 - 3.58 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 1.00 Hz, 2 H), 2.37 - 2.48 (m, 1 H), 2.25 - 2.35 (m, 1 H), 2.05 - 2.21 (m, 4 H), 1.80 - 1.96 (m, 2 H), 1.44 - 1.62 (m, 2 H). C19H21N7O2S2에 대한 m/z (APCI+) 444.1 (M+H)+.
실시예 20 (반응식 D): N-{5-[(1R,3S)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00101
단계 1: 메틸 2-(( 시스 )-3-(5-(2-피리미딘-4-일) 아세트아미노 )-1,3,4- 티아디아졸-2-일)시클로펜틸)아세테이트의 제조
Figure pct00102
CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 메틸-[(시스)-3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸]아세테이트 (241 ㎎, 1.0 mmol) 및 HATU (480 ㎎, 1.2 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.28 ㎖, 2.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 2-(피리미딘-4-일) 아세트산 (152 ㎎, 1.1 mmol)으로 처리하고, 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 오렌지색 용액을 물 및 CH2Cl2로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고체를 얻었다. CH2Cl2 중의 0%-30% MeOH의 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (185 ㎎, 51% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.16 (s, 1 H), 8.69 (d, J = 5.29 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 5.04 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 2.34 - 2.48 (m, 4 H), 2.11 - 2.26 (m, 1 H), 1.79 - 2.05 (m, 2 H), 1.38 - 1.58 (m, 2 H). C16H19N5O3S에 대한 m/z (APCI+) 362.2 (M+H)+.
단계 2: 2 -(( 시스 )-3-(5-(2-피리미딘-4-일) 아세트아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)시클로펜틸)아세트산의 제조
Figure pct00103
메틸-2-((시스)-3-(5-(2-피리미딘-4-일)아세트아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-시클로펜틸)아세테이트 (1.27 g, 3.52 mmol)를 MeOH (20 ㎖) 및 물 (10 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 그 후, LiOH (674 ㎎, 28.2 mmol)를 메틸 에스테르에 실온에서 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 MeOH를 제거하고, 생성된 혼합물을 물로 희석하였다. 그 후, 미정제물을 EtOAc로 세정하고, 1 N HCl를 사용하여 pH ~3으로 수성층을 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 2-((시스)-3-(5-(2-피리미딘-4-일)아세트아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)아세트산 (238 ㎎, 19.5%)을 황색 고체로서 얻었다. C15H17N5O3S에 대한 m/z (APCI+) 348.2 (M+H)+.
단계 3: N-(5-(( 시스 )-3-(2-(2- 카르바모티오일히드라지닐 )-2- 옥소에틸 ) 시클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00104
DMF (3 ㎖) 중의 2-((시스)-3-(5-(2-피리미딘-4-일)아세트아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로펜틸)아세트산 (238 ㎎, 0.69 mmol) 및 HATU (412 ㎎, 1.03 mmol)의 혼합물에 Et3N (0.19 ㎖, 1.37 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 30 분 후, 생성된 혼합물을 티오세미카르바지드 (96 ㎎, 1.03 mmol)로 처리하고, 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 증발시켜 DMF를 첨가하였다. 미정제물을 CH2Cl2로 희석하고, 생성된 고체를 여과하였다. 표제 화합물을 탈수 단계 (단계 4)에 사용되는 플라스크에 즉시 옮겼다. C16H20N8O2S2에 대한 m/z (APCI+) 421.05 (M+H)+.
단계 4: N-(5-(( 시스 )-3-((5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)- 메틸 ) 시클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00105
N-(5-((시스)-3-(2-(2-카르바모티오일히드라지닐)-2-옥소에틸)시클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드를 니트 황산으로 0℃에서 처리하였다. 0℃에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 빙냉 NaHCO3 수용액에 적가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 N-(5-((시스)-3-((5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)시클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드 (118 ㎎, 38%)를 백색 고체로서 얻었다. C16H18N8OS2에 대한 m/z (APCI+) 403.2 (M+H)+.
단계 5 : N-{5-[( 시스 )-3-{[5-( 아세틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 메틸 }시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드의 제조 (실시예 20)
Figure pct00106
N-(5-((시스)-3-((5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)시클로펜틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드 (118 ㎎, 0.293 mmol)를 AcOH (1 ㎖) 중에 용해시키고, Ac2O (56 ㎕, 0.586 mmol)로 실온에서 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 MeCN:물 (5:95로부터 95:5)로 용출시키는 역상 크로마토그래피에 의하여 정제하여 라세미 N-{5-[(시스)-3-{[5-(아세틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]메틸}시클로펜틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}-2-(피리미딘-4-일)아세트아미드 (26 ㎎, 20%)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
26 ㎎을 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하여 거울상이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 키랄 분리는 120 bar에서 유지되는 CO2 중의 20% MeOH로 용출시키는 키랄팩 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×100 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 4 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1) = 1.68 분 및 Rt(피크 2) = 1.95 분을 산출하였다.
실시예 21 (피크 1): 7.56 ㎎, > 99% ee (-). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2 H). C18H20N8O2S2에 대한 m/z (APCI+) 445.2 (M+H)+.
실시예 20 (피크 2): 7.96 ㎎, ~ 92% ee (+). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.76 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 3.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.50 (dq, J = 10.4, 8.1 Hz, 1 H), 3.06 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 2.21 - 2.34 (m, 1 H), 2.07 - 2.20 (m, 4 H), 1.77 - 1.95 (m, 2 H), 1.43 - 1.60 (m, 2H). C18H20N8O2S2에 대한 m/z (APCI+) 445.2 (M+H)+.
실시예 22 및 실시예 23 (반응식 E): 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (실시예 22) 및 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(트랜스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (실시예 23)의 제조
Figure pct00107
단계 1: 5 -{[3-(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 시클로부틸 ] 메틸 }-1,3,4- 티아디아졸-2-아민의 제조
Figure pct00108
3-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)시클로부탄카르복실산 (시스 대 트랜스 이성질체 4:1의 혼합물로서 WO2005019221에서와 같이 제조함) (2.3 g, 10.74 mmol) 및 티오세미카르바지드 (2.17 g, 23.60 mmol)를 POCl3 (10 ㎖) 중에 현탁시키고, 1 시간 동안 환류 가열하고, 그 동안 현탁액은 맑은 황색 용액이 되었다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 진공 하에서 증발시키고, 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 POCl3 잔류물을 제거하였다. 생성된 호박색 오일을 포화 NaHCO3 용액 (100 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 헵탄으로 잘 세정하여 5-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (1.34 g, 46%)을 4:1의 시스 대 트랜스 이성질체의 혼합물로서 황갈색 분말로서 얻었다. C9H12N6S2에 대한 m/z (APCI+) 269.05 (M+H)+.
단계 2: 2 -(피리딘-2-일)-N-{5-[( 시스 -3-{5-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (실시예 22) 및 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드의 제조 (실시예 23)
Figure pct00109
건조 DMF (2 ㎖) 중의 5-{[3-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)시클로부틸]메틸}-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (200 ㎎, 7.45 mmol)의 용액에 HBTU (865 ㎎, 2.24 mmol), Et3N (0.42 ㎖, 2.98 mmol) 및 2-피리딜 아세트산 히드로클로라이드 (284 ㎎, 1.64 mmol)를 첨가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 시스- 및 트랜스-2-(피리딘-2-일)-N-{5-[3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드의 혼합물 (113 ㎎, 30%)을 갈색 고체로서 얻었다.
시스 및 트랜스 이성질체를 SFC에 의하여 분리하여 부분입체이성질체 모두를 얻었다. SFC에 의한 분석 분리는 120 bar에서 유지되는 CO2 중의 40% MeOH로 용출시키는 키랄팩 OJ-H 칼럼 (4.6 ㎜×150 ㎜ 칼럼, 5 미크론 입자 크기)을 사용하여 수행하였다. 4 ㎖/분의 유량은 Rt(피크 1, 시스 ) = 1.34 분 및 Rt(피크 2, 트랜스) = 1.72 분을 산출하였다.
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(시스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (실시예 22) >99% de (61.5 ㎎, 54%), 크림색 분말. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.28 Hz, 2 H), 7.77 (t, J = 7.52 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.24 - 7.32 (m, 2 H), 4.00 (s, 4 H), 3.74 (s, 1 H), 3.12 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.69 (br s, 1 H), 2.52 - 2.61 (m, 2 H), 2.06 (d, J = 10.88 Hz, 2 H). C23H22N8O2S2에 대한 m/z (APCI+) 507.1 (M+H)+
2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(트랜스)-3-{5-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}시클로부틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (실시예 23) 98% de (12.3 ㎎, 11%), 크림색 분말. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.66 (br s, 2 H), 8.49 (d, J = 4.03 Hz, 2 H), 7.76 (t, J = 7.03 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 2 H), 3.87 - 4.08 (m, 5 H), 3.23 (d, J = 7.58 Hz, 2 H), 2.73 - 2.88 (m, 1 H), 2.37 - 2.45 (m, 2 H), 2.21 - 2.34 (m, 2 H). C23H22N8O2S2에 대한 m/z (APCI+) 507.1 (M+H)+
실시예 24 (반응식 F): N-[5-({( 시스 )-3-[5-( 에틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00110
단계 1: 메틸 {3-[( 시스 )-5-( 에틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}아세테이트의 제조
Figure pct00111
3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-시클로펜탄카르복실산 (500 ㎎, 2.68 mmol) 및 4-에틸-3-티오세미카르바지드 (320 ㎎, 2.68 mmol)를 POCl3 (8 ㎖) 중에 현탁시키고, 40 분 동안 환류 가열한 후, 현탁액은 맑은 황색 용액이 되었다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 POCl3 잔류물을 제거하였다. 생성된 호박색 오일을 포화 NaHCO3 용액 (100 ㎖)으로 조심스럽게 켄칭시킨 후, EtOAc (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 증발시켜 메틸 {3-[(시스)-5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세테이트 (325 ㎎, 45%)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.68 (s, 3 H) 3.29 - 3.47 (m, 3 H) 2.33 - 2.48 (m, 4 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 1.81 - 2.07 (m, 2 H) 1.40 - 1.56 (m, 2 H) 1.32 (t, J = 7.21 Hz, 3 H). C12H19N3O2S에 대한 m/z (APCI+) 270.1 (M+H)+.
단계 2: {( 시스 )-3-[5-( 에틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸 }아세트산의 제조
Figure pct00112
MeOH (10 ㎖) 중의 메틸 {3-[(시스)-5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세테이트 (325 ㎎, 1.21 mmol)의 용액에 3 M LiOH 용액 (0.81 ㎖, 2.41 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시켜 MeOH를 제거한 후, 1 M AcOH로 pH ~4로 산성화하였다. 생성된 용액을 EtOAc (3×10 ㎖)에 이어서 CH2Cl2:MeOH (95:5, 10 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 {(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산 (289 ㎎, 94%)을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.33 - 3.51 (m, 3 H), 2.40 - 2.61 (m, 3 H), 2.15 - 2.29 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.93 (dd, J = 8.74, 4.83 Hz, 1 H), 1.47 - 1.63 (m, 2 H), 1.41 (t, 3 H). C11H17N3O2S에 대한 m/z (APCI+) 256.1 (M+H)+.
단계 3: 5 -{( 시스 )-3-[(5-아미노-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 메틸 ] 시클로펜틸 }-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민의 제조
Figure pct00113
{(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}아세트산 (289 ㎎, 1.13 mmol) 및 티오세미카르바지드 (104 ㎎, 1.13 mmol)를 POCl3 (10 ㎖) 중에 현탁시키고, 1 시간 동안 환류 가열하고, 그 후 현탁액은 맑은 황색 용액이 되었다. 혼합물이 냉각되도록 하고, 진공 하에서 증발시킨 후, 톨루엔과 함께 3회 공비시켜 POCl3 잔류물을 제거하였다. 생성된 호박색 오일을 빙냉수 (100 ㎖)에 서서히 첨가하고, 0.88 N 암모니아로 염기화하였다. 생성된 오일을 EtOAc (3×40 ㎖)에 이어서 CH2Cl2:MeOH (95:5, 3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (175 ㎎, 50%)을 크림색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.51 (t, J = 5.07 Hz, 1 H), 6.97 (s, 2 H), 3.34 (m, J = 9.80 Hz, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 2 H), 2.81 - 2.93 (m, 2 H), 2.15 - 2.47 (m, 2 H), 2.03 (m, J = 11.90, 7.20 Hz, 1 H), 1.70 - 1.90 (m, 2 H), 1.34 - 1.52 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 1.00 Hz, 3 H). C12H18N6S2에 대한 m/z (APCI+) 311.10 (M+H)+.
단계 4: N-[5-({( 시스 )-3-[5-( 에틸아미노 )-1,3,4- 티아디아졸 -2-일] 시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00114
건조 DMF (2 ㎖) 중의 5-{(시스)-3-[(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸]시클로펜틸}-N-에틸-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (88 ㎎, 0.28 mmol)의 용액에 HBTU (164 ㎎, 0.424 mmol), Et3N (0.08 ㎖, 0.566 mmol) 및 2-피리딜 아세트산 히드로클로라이드 (54 ㎎, 0.311 mmol)를 첨가하였다. 생성된 맑은 황색 용액을 2 시간 동안 50℃에서 교반한 후, 정제용 HPLC에 의하여 정제하여 고체를 얻고, 이를 헵탄 중에서 슬러리로 만들고, 여과하고, 건조시켜 N-[5-({(시스)-3-[5-(에틸아미노)-1,3,4-티아디아졸-2-일]시클로펜틸}메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (36 ㎎, 30%)를 담황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.65 (br s, 1 H), 8.47 - 8.52 (m, 1 H), 7.77 (td, J = 7.70, 1.83 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 5.20 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.70 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 6.60, 5.01 Hz, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.29 (m, 1 H), 3.18 - 3.27 (m, 2 H), 3.05 (d, J = 7.34 Hz, 2 H), 2.31 - 2.45 (m, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 1 H), 1.98 - 2.11 (m, 1 H), 1.71 - 1.93 (m, 2 H), 1.39 - 1.53 (m, 2 H), 1.14 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). C19H23N7OS2에 대한 m/z (APCI+) 430.10 (M+H)+.
실시예 25 (반응식 G): N,N '- (스피로[3.3] 헵탄-2,6- 디일디피리다진 -6,3- 디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드]의 제조
Figure pct00115
단계 1: 2 ,6- 디아이오도스피로[3.3]헵탄의 제조
Figure pct00116
1,2-디클로로에탄 (136 ㎖) 중의 스피로[3.3]헵탄-2,6-디카르복실산 (2.5 g, 11.0 mmol), 디아이오도히단토인 (11.4 g, 29.9 mmol)의 용액을 질소하에서 500W 할로겐 램프로 30 시간 동안 조사하였다. 반응을 포화 Na2SO3 (100 ㎖)에 붓고, CH2Cl2 (2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 포화 Na2SO3 (100 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 0%-25% EtOAc로 용출시키는 실리카 겔 상의 칼럼 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2,6-디아이오도스피로[3.3]헵탄 (1.7 g, 36%)을 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.32 (quin, J = 8 Hz, 2 H), 2.81 - 2.88 (m, 4 H), 2.59 - 2.70 (m, 4 H).
단계 2: N,N '- (스피로[3.3] 헵탄-2,6- 디일디피리다진 -6,3- 디일 ) 비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드]의 제조
Figure pct00117
무수 탈기된 THF (0.58 ㎖) 중의 Zn 더스트 (386 ㎎, 5.75 mmol)의 현탁액에 1,2-디브로모에탄 (26 ㎕, 0.21 mmol)을 질소 하에서 첨가하였다. 그 후, Zn의 활성화를 나타내는 기체 발생이 용액으로부터 관찰될 때까지 혼합물을 약 30 초 동안 히트 건으로 가열하였다. 이러한 공정을 2회 반복한 후, 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 후, TMSCl (22 ㎕, 0.17 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분 동안 교반하였다. THF (1.4 ㎖) 중의 2,6-디아이오도스피로[3.3]헵탄 (500 ㎎, 1.44 mmol)의 용액을 Zn 용액에 첨가한 후, 생성된 혼합물을 40℃에서 6 시간 동안 교반하였다. Zn이 침강되도록 한 후, 반응 혼합물을 주사기 필터를 통하여 THF (5.2 ㎖) 중의 N-(6-아이오도피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-아세트아미드 (489 ㎎, 1.44 mmol), Pd2(dba)3 (266 ㎎, 0.29 mmol) 및 트리(o-톨릴)포스핀 (175 ㎎, 0.58 mmol)의 혼합물에 여과하였다. 반응 혼합물을 질소로 플러쉬 처리하고, 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NH4Cl 수용액 (10% NH4OH 함유)을 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 LCMS는 약 10% 생성물 형성을 나타냈다. 물질을 역상 HPLC에 의하여 정제하여 N'-(스피로[3.3]헵탄-2,6-디일디피리다진-6,3-디일)비스[2-(피리딘-2-일)아세트아미드] (6.8 ㎎, 1%)를 무색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.52 (d, J = 4 Hz, 2 H), 8.37 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.61 (d, J = 12 Hz, 2 H), 7.47 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.34 - 7.36 (m, 2 H), 4.04 (s, 4 H), 3.74 (quin, J = 8 Hz, 2 H), 2.45 - 2.72 (m, 2 H), 2.48 - 2.54 (m, 2 H), 2.39 - 2.44 (m, 2 H), 2.33 - 2.39 (m, 2 H). C29H28N8O2에 대한 m/z (APCI+) 521.1 (M+H)+.
실시예 26 (반응식 H): 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(3-{6-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노]피리다진-3-일}시클로펜틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드의 제조
Figure pct00118
단계 1: N-[6-(3- 옥소시클로펜트 -1-엔-1-일) 피리다진 -3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00119
N-(6-브로모피리다진-3-일)-2-(피리딘-2-일)-아세트아미드 (5 g, 17.1 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로펜트-2-엔-1-온 (10.7 g, 51.2 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.39 g, 1.71 mmol) 및 CsF 13.0 g, 85.4 mmol)가 들어 있는 100 ㎖ 가압 플라스크에 THF (142 ㎖) 및 물 (22.9 ㎖)을 질소 하에서 첨가하였다. 교반 및 질소 버블링과 함께 실온에서 5 분 후, 반응 용기를 뒤에 블라스트 쉴드(blast shield)가 있는 예열된 100℃ 샌드 배쓰에 넣었다. 18 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시키고, 750 ㎖ CH2Cl2로 희석하고, 15 분 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트(Celite)®의 플러그를 통하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0-5% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-[6-(3-옥소시클로펜트-1-엔-1-일)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (3.75 g, 75%)를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.69 - 8.72 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 2 H), 7.35 - 7.39 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 2.62 - 2.65 (m, 2 H). C16H14N4O2에 대한 m/z (APCI+) 295.1 (M+H)+.
단계 2: N-[6-(3- 옥소시클로펜틸 ) 피리다진 -3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00120
N-[6-(3-옥소시클로펜트-1-엔-1-일)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (1.5 g, 5.1 mmol)를 500 ㎖ 스테인레스 스틸 파르(Parr) 봄베에 넣고, MeOH (255 ㎖)에 이어서 Pd/C (E101, 10%, 젖음, 150 ㎎)를 첨가하였다. 반응을 7 시간 동안 4 bar H2 가압 하에서 교반하였다. LCMS는 약 50% 전환율을 나타냈다. Pd/C (150 ㎎)의 추가의 부분을 첨가하고, 반응을 추가의 18 시간 동안 50℃에서 6 bar H2 가압 하에서 교반하였다. LCMS는 약 10% 과-환원과 함께 원하는 생성물로의 완전한 전환을 나타냈다. 반응을 셀라이트®의 플러그를 통하여 여과하고, 농축시켯다. 잔류물을 EtOAc 중의 0%-5% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-[6-(3-옥소시클로펜틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (877 ㎎, 58%)를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 8.68 - 8.70 (m, 1 H), 8.44 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 7.27 - 7.39 (m, 3 H), 4.06 (s, 2 H), 3.66 - 3.71 (m, 1 H), 2.66 - 2.76 (m, 2 H), 2.46 - 2.53 (m, 2 H), 2.18 - 2.40 (m, 2 H). C16H16N4O2에 대한 m/z (APCI+) 297.1 (M+H)+.
단계 3: N-{6-[(3E)-3-( 시아노메틸리덴 ) 시클로펜틸 ] 피리다진 -3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00121
THF (4.2 ㎖) 중의 NaH (65.8 ㎎, 60% 현탁액, 1.65 mmol)의 현탁액에 디에틸(시아노메틸)포스포네이트 (292 ㎎, 1.65 mmol)를 적가 방식으로 0℃에서 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 용액을 THF (5 ㎖)로 희석한 후, N-[6-(3-옥소시클로펜틸)피리다진-3-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (250 ㎎, 0.84 mmol)를 한번에 첨가하였다. 3 시간 후, 반응은 LCMS 및 TLC에 의하여 완전하게 완료되었다. 반응을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0%-5% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-{6-[(3E)-3-(시아노메틸리덴)시클로펜틸]피리다진-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (245 ㎎, 91%)를 고체로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (br s, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.22 - 8.24 (m, 1 H), 7.74 - 7.76 (m, 1 H), 7.63 - 7.76 (m, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 5.23 - 5.25 (m, 1 H), 4.00 (s, 2 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 2.65 - 2.91 (m, 4 H), 2.23 - 2.27 (m, 1 H), 1.92 - 2.01 (m, 1 H). C18H17N5O에 대한 m/z (APCI+) 320.1 (M+H)+.
단계 4: N-{6-[3-( 시아노메틸 ) 시클로펜틸 ] 피리다진 -3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드의 제조
Figure pct00122
THF (6.26 ㎖) 중의 N-{6-[(3E)-3-(시아노메틸리덴)시클로펜틸]피리다진-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (100 ㎎, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 -78℃에서 L-셀렉트리드 (1.56 ㎖, THF 중의 1 M, 1.56 mmol)를 첨가하고, 반응을 -78℃에서 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭시키고, 실온으로 가온되도록 하였다. 반응을 CH2Cl2로 추출하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0%-5% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 N-{6-[3-(시아노메틸)시클로펜틸]피리다진-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (85 ㎎, 91%)를 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 - 8.63 (m, 1 H), 8.29 - 8.32 (m, 1 H), 7.55 - 7.65 (m, 1 H), 7.13 - 7.24 (m, 3 H), 3.98 (s, 2 H), 3.32 - 3.45 (m, 2 H), 2.20 - 2.41 (m, 4 H), 1.64 - 2.01 (m, 5 H). C18H19N5O에 대한 m/z (APCI+) 322.1 (M+H)+.
단계 5: 2 -(피리딘-2-일)-N-{5-[(3-{6-[(피리딘-2- 일아세틸 )아미노] 피리다진-3-일}시클로펜틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드의 제조
Figure pct00123
N-{6-[3-(시아노메틸)시클로펜틸]피리다진-3-일}-2-(피리딘-2-일)아세트아미드 (80 ㎎, 0.25 mmol) 및 티오세미카르바지드 (25 ㎎, 0.27 mmol)을 함유하는 바이알에 트리플루오로아세트산 (250 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 예열된 70℃ 샌드 배쓰에 넣고, 이때 균질하게 되었다. 2 시간 후, 반응은 약 80% 완료되었다. 반응을 추가의 2 시간 동안 70℃에서 교반하고, 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켰다. 잔류물을 포화 aq. NaHCO3으로 켄칭시키고, CH2Cl2로 추출하여 미정제 물질을 얻고, 이를 EtOAc 중의 0%-25% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 27 ㎎의 중간체 아미노티아디아졸 및 10 ㎎의 회수된 출발 물질을 얻었다. 아미노티아디아졸을 DMF (70 ㎕) 중에서 취하고, 2-피리딜아세트산 히드로클로라이드 (23 ㎎, 0.13 mmol) 및 피리딘 (32.3 ㎕, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 이러한 혼합물에 T3P (86.3 ㎕, DMF 중의 50%, 0.15 mmol)를 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반되도록 하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소비를 나타냈다. 피리딘을 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 포화 aq. NaHCO3으로 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 중의 0%-5% EtOH로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하여 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(3-{6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}시클로펜틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (60 ㎎)를 시스 및 트랜스 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로서 얻었다. 임의의 4종의 이성질체를 분리하기 위한 조건은 확인되지 않기는 하였으나, 화합물은 다양한 정제 방법에 의하여 평가하였다. 추가의 정제는 역상 HPLC에 의하여 실시하여 2-(피리딘-2-일)-N-{5-[(3-{6-[(피리딘-2-일아세틸)아미노]피리다진-3-일}시클로펜틸)메틸]-1,3,4-티아디아졸-2-일}아세트아미드 (3 ㎎, 2%)를 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.63 (br s, 1 H), 11.24 (d, J = 4 Hz, 1 H), 8.49 (t, J = 8 Hz, 2 H), 8.18 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.76 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 3.99 (s, 4 H), 3.46 - 3.50 (m, 1 H), 3.29 - 3.39 (m, 1 H), 3.05 - 3.10 (m, 2 H), 1.75 - 2.24 (m, 4 H), 1.51 - 1.59 (m, 1 H), 1.40 - 1.46 (m, 1 H). C28H26N8O2S에 대한 m/z (APCI+) 515.1 (M+H)+.
제조예 1. ( 시스 )-3-( 메톡시카르보닐 )시클로펜탄 카르복실산의 제조
Figure pct00124
MeOH (35 ㎖) 중의 시스-1,3-시클로펜탄디카르복실산 무수물 (3.0 g, 21 mmol)의 현탁액에 소듐 메톡시드 (1.2 g, 21 mmol)를 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 생성된 맑은 용액을 증발시키고, 1 M NaOH로 염기화하고, EtOAc로 2회 세정하였다. 그 후, 1 N HCl을 사용하여 수성층을 pH ~2로 산성화시키고, CH2Cl2 (3×25 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 (시스)-3-(메톡시카르보닐) 시클로펜탄카르복실산 (2.7 g, 75%)을 맑은 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.70 (s, 3 H), 2.76 - 2.94 (m, 2 H), 2.28 (dt, J = 13.3, 8.0 Hz, 1 H), 2.15 (dt, J = 13.3, 9.1 Hz, 1 H), 1.89 - 2.07 (m, 4 H). C8H12O4에 대한 m/z (APCI+) 173.2 (M+H)+.
제조예 2. 메틸 3- 브로모프로피올레이트의 제조
Figure pct00125
아세톤 (2 ℓ) 중에 용해된 메틸 프로피올레이트 (60 g, 713.6 mmol)에 N-브로모숙신이미드 (147.22 g, 827.13 mmol)에 이어서 질산은 (12.12 g, 71.37 mmol)을 첨가하였다. 반응 온도를 21-32℃로부터 증가시켜 약간의 발열이 관찰되었으며, 그 후 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 생성된 회색 현탁액을 진공하에서 건조 증발시키고, 펜탄 (100 ㎖)을 첨가하고, 셀라이트®를 통하여 여과하고, 더 많은 펜탄으로 세정하였다. 이러한 절차를 2회 더 실시한 후, 합한 여과액을 진공 하에서 증발시켜 약 10%의 출발 물질을 함유하는 113 g의 메틸 3-브로모프로피올레이트 (98% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3 H).
제조예 3. 메틸 3- 브로모비시클로[2.2.1]헵타 -2,5- 디엔 -2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00126
메틸 3-브로모프로피올레이트 (113 g, 698 mmol) 및 새로이 크래킹된 시클로펜타디엔 (92 g, 1.39 mol)을 톨루엔 (570 ㎖) 중에 용해시키고, 90℃로 질소 하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔을 진공하에서 증발시켜 암갈색 오일을 얻었다. 이를 아세토니트릴과 함께 3회 공비시켜 과잉의 디시클로펜타디엔을 얻고, 표제 화합물 (119 g, 74% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.85 (ddd, J = 5.2, 3.1, 1.0 Hz, 1 H), 4.00 (dqd, J = 2.8, 1.7, 0.8 Hz, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.69 (ddtd, J = 3.2, 2.4, 1.5, 0.7 Hz, 1 H), 2.32 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H), 2.13 (dt, J = 6.7, 1.7 Hz, 1 H).
제조예 4. 메틸 3,3- 디메톡시비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00127
메틸 3-브로모비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔-2-카르복실레이트 (119.0 g, 519.5 mmol)를 MeOH (1 ℓ) 중에 용해시키고, 소듐 메톡시드 (MeOH 중의 30% 용액 289 ㎖)를 첨가하고, 반응을 45 분 동안 환류 가열한 후, 포화 aq. NaHCO3 (500 ㎖)에 이어서 물 (500 ㎖) 및 TBME (1 ℓ)를 첨가하였다. TBME 층을 분리하고, 수성층을 TBME (1 ℓ)로 1회 더 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 메틸 3,3-디메톡시비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (75.0 g, 68%)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.60 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 0.5 H), 6.25 (dd, J = 5.6, 3.0 Hz, 0.5 H), 6.13 - 6.18 (m, 0.5 H), 6.07 (dd, J = 5.6, 3.1 Hz, 0.5 H), 3.67 (d, J = 18.5 Hz, 3 H), 3.40 (s, 1.5 H), 3.31 (s, 1.5 H), 3.24 (s, 1.5 H), 3.17 (s, 1.5 H), 3.06 (d, J = 3.4 Hz, 0.5 H), 2.92 - 3.04 (m, 2 H), 2.50 (d, J = 2.7 Hz, 0.5 H), 2.18 (ddt, J = 9.0, 1.6, 0.9 Hz, 0.5 H), 1.67 - 1.73 (m, 0.5 H), 1.63 (dq, J = 9.1, 2.2 Hz, 1 H).
제조예 5. 메틸 3- 옥소비시클로[2.2.1]헵트 -5-엔-2- 카르복실레이트의 제조
Figure pct00128
메틸 3,3-디메톡시비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (75.0 g, 353.37 mmol)를 THF (400 ㎖) 중에 용해시키고, 2 M HCl (400 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, TBME (1,000 ㎖)로 희석하고, 층이 분리되었다. 수성층을 TBME (1,000 ㎖)로 1회 더 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 증발시켜 메틸 3-옥소비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (55.0 g, 93%)를 황색 오일로서 부분입체이성질체의 혼합물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.77 (dd, J = 5.4, 2.7 Hz, 1 H), 6.03 - 6.09 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 13.0 Hz, 3 H), 3.34 (dq, J = 2.8, 1.4 Hz, 1 H), 3.18 - 3.23 (m, 1 H), 3.16 (dt, J = 3.1, 0.7 Hz, 1 H), 2.14 (dddd, J = 9.6, 2.4, 1.4, 0.6 Hz, 1 H), 1.92 (dtd, J = 9.1, 1.5, 0.8 Hz, 1 H).
제조예 6. ( 시스 )-4-(2- 메톡시 -2- 옥소에틸 ) 시클로펜트 -2- 엔카르복실산의 제조
Figure pct00129
메틸 3-옥소비시클로[2.2.1]헵트-5-엔-2-카르복실레이트 (55.21 g, 332.24 mmol)를 디옥산 (600 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 30 분에 걸친 NaOH (2 M, 149.51 ㎖, 299.02 mmol)의 적가 후, 반응을 추가의 30 분 동안 교반한 후, HCl (3 M, 100 ㎖)로 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc (2×500 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 감압 하에서 제거하고, 니트 CH2Cl2에 이어서 CH2Cl2 중의 10%, 그 후 15% 및 20% EtOAc로 용출시키는 건조 플래쉬에 의하여 정제한 갈색 오일을 얻었다. 적절한 분획을 증발시켜 (시스)-4-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로펜트-2-엔카르복실산 (40.4 g, 66%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.85 (dt, J = 5.7, 2.3 Hz, 1 H), 5.79 (dt, J = 5.6, 2.2 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.60 (ddq, J = 9.0, 6.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.09 - 3.23 (m, 1 H), 2.36 - 2.55 (m, 3 H), 1.79 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H).
제조예 7. ( 시스 )-3-(2- 메톡시 -2 옥소에틸 )시클로펜탄 카르복실산의 제조
Figure pct00130
(시스)-메틸 3-옥소비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트 (40.4 g, 219.3 mmol)를 EtOAc (400 ㎖) 중에 용해시키고, 10 중량% Pd/C (2 g, 기질에 대하여 5% w/w)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 50 psi 수소의 대기 하에서 교반하였다. 그 후, 셀라이트®의 패드를 통한 여과에 의하여 촉매를 제거하고, 여과액을 증발시켜 담황색 오일 (41 g)을 얻었다. 1H NMR은 미량의 불순물을 나타냈으며; 헵탄을 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 증발시켜 (시스)-3-(2-메톡시-2 옥소에틸)시클로펜탄 카르복실산 (31 g, 76% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.67 (s, 3 H), 2.85 (ddd, J = 8.8, 7.5, 1.5 Hz, 1 H), 2.37 - 2.43 (m, 2 H), 2.15 - 2.37 (m, 2 H), 1.84 - 2.01 (m, 3 H), 1.49 (dt, J = 12.6, 9.4 Hz, 1 H), 1.29 - 1.42 (m, 1 H).
제조예 8. ( 시스 )-3-( 카르복시메틸 )시클로펜탄 카르복실산의 제조
Figure pct00131
(시스)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로펜탄카르복실산 (10.6 g, 56.93 mmol)을 2 M NaOH (56.9 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음 냉각하면서 진한 HCl을 사용하여 pH ~4로 산성화시키고, 실온에서 밤새 교반하여 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 잘 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜 (시스)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄카르복실산 (6.70 g, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
대안의 제조예 8. ( 시스 )-3-( 카르복시메틸 )시클로펜탄 카르복실산의 제조
Figure pct00132
(시스)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)시클로펜탄 카르복실산 (10.6 g, 56.93 mmol)을 2 M NaOH (56.9 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 얼음 냉각하면서 진한 HCl을 사용하여 약 pH 4로 산성화시키고, 실온에서 밤새 교반하여 결정화시켰다. 생성된 고체를 여과하고, 물로 잘 세정하고, 60℃에서 진공 하에서 건조시켜 (시스)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄카르복실산 (6.70 g, 68%)을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
제조예 9. 비시클로[3.2.1]옥트 -2-엔의 제조
Figure pct00133
CHCl3 (129 ㎖) 중의 노르보르넨 (120 g, 1.27 mol) 및 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드 (900 ㎎, 3.95 mmol)의 교반된 용액에 50% aq. NaOH (130 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 물 (130 ㎖)을 첨가하고, 반응을 여과하였다. 침전물을 CH2Cl2 (약 500 ㎖)로 세정하고, 합한 유기층을 염수 (2×300 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 증류에 의하여 정제하여 3,4-디클로로비시클로[3.2.1]옥트-2-엔 (123 g, 54%)을 황색 오일로서 얻었다.
액체 NH3 (약 500 ㎖)의 잘 교반된 용매에 Na (24 g, 1.04 mol)을 일부분씩 40 분의 기간에 걸쳐 약 -65℃에서 첨가하였다. 약 20 분 동안 교반한 후, t-BuOH (20 ㎖) 및 THF (20 ㎖) 중의 3,4-디클로로비시클로[3.2.1]옥트-2-엔 (20 g, 0.11 mol)의 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 중에 다량의 침전물이 형성되었다. 반응 혼합물을 약 -65℃에서 추가의 약 3 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르, I2에 의하여 검출됨)는 반응이 완료된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 약 35℃로 가온시키고, 고체 NH4Cl (30 g)을 서서히 첨가하고, 반응을 20 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 5 ℓ 비이커에 붓고, 물 (300 ㎖)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 EtOH로 조심스럽게 세정하여 잔류 나트륨을 켄칭시켰다. 혼합물을 CH2Cl2 (2×500 ㎖)로 추출하고, 유기층을 물 (200 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에서 약 25℃에서 농축시켜 비시클로[3.2.1]옥트-2-엔 (8 g, ~ 80% 순수함, bpt ~ 138 C, 66%)을 담황색 오일로서 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (올레핀의 합성 및 4-비닐시클로헥스-1-엔으로부터 사용된 대안의 경로에 대한 참조의 경우 Tetrahedron Lett., 2004, 45, 9447 및 Tetrahedron Lett ., 1976, 16, 1257을 참조한다).
제조예 10. ( 1S,3R )-3-( 카르복시메틸 )시클로펜탄 카르복실산의 제조
Figure pct00134
MeCN (250 ㎖), EtOAc (250 ㎖) 및 물 (350 ㎖) 중의 비시클로[3.2.1]옥트-2-엔 (25 g, 231 mmol) 및 RuCl3·H2O (1.04 g, 4.62 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 NaIO4 (295 g, 231 mmol)를 실온에서 일부분씩 약 60 분의 기간 동안 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 16 시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르)는 반응이 완료된 것을 나타냈다. 반응 혼합물을 여과하고, 케이크를 EtOAc (약 700 ㎖) 및 물 (300 ㎖)로 세정하였다. 유기층을 염수 (500 ㎖)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 셀라이트®를 통하여 여과하고, 진공 하에서 농축시켜 껌상의 잔류물 (30 g)을 얻었다. 잔류물을 물 (약 200 ㎖) 중에 용해시키고, 2 M aq. NaOH를 사용하여 pH ~10으로 염기화하였다. 수용액을 EtOAc (400 ㎖)로 세정하고, pH ~4로 산성화한 후, EtOAc (2×500 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 고 진공 하에서 농축시켜 라세미 (시스)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄 카르복실산 (26 g, >90% 순도, 65%)을 담갈색 고체로서 얻고, 이를 키랄 SFC 분리로 처리하였다.
라세미 디산의 105 g 배취를 4 ㎖/분의 유량으로 120 bar에서 10% MeOH로 용출시키는 키랄셀 AD-3 3 ㎛ 칼럼 (4.6×100 ㎜)을 사용하여 SFC에 의한 키랄 분리로 처리하였다.
(1R,3S)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄카르복실산 (49.2 g)을 백색 고체로서 피크 1 (Rt = 1.45 min, >99% ee)로서 얻었다. [α]22 D = -7.1° (c = 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
(1S,3R)-3-(카르복시메틸)시클로펜탄 카르복실산 (49 g)은 백색 고체로서 피크 2 (Rt = 2.33 min, > 99% ee)로서 얻었다. [α]22 D = +7.1 ° (c = 1.0, MeOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.00 (s, 2 H), 2.61 - 2.78 (m, 1 H), 2.21 - 2.28 (m, 2 H), 2.10 - 2.21 (m, 1 H), 2.02 (dt, J = 12.4, 7.4 Hz, 1 H), 1.70 - 1.84 (m, 3 H), 1.14 - 1.38 (m, 2 H).
하기 실시예는 관련 기술분야의 통상의 기술자가 이해하는 예시된 절차에 대한 중요치 않은 변화 또는 치환으로 이루어졌다.
<표 1>
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
* 화합물은 단일 거울상이성질체이지만; 절대 입체화학은 알려져 있지 않음 (입체화학은 공지의 절대 입체화학의 화합물의 생물학적 활성을 기준으로 나타냄).
** 화합물은 2종의 시스 거울상이성질체를 함유하는 라세메이트임.
<표 2>
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
** 화합물은 2종의 시스 거울상이성질체를 함유하는 라세메이트임
*** 화합물은 시판 디산으로부터 얻은 부분입체이성질체의 라세미 또는 혼합물임.
암 세포 용해물 총 L- 글루타메이트 검정
암 세포주 (BT20, HCT116, SKOV3, HCC70, SUM149, MDA-MB-231 등)를 96 웰 평판에 플레이팅하고, 단층이 약 80% 전면생장률일 때 총 L-글루타메이트 검정에 사용하였다. 배지를 교환하고, 세포를 테스트 화합물과 함께 인큐베이션하기 직전에 L-글루타민을 함유하는 새로운 배지를 96 웰 평판에 첨가하였다. 2배 또는 3배 연속 희석을 사용하여 테스트 화합물을 100% DMSO 중에 희석하였다. 테스트 화합물의 작은 부피의 희석물을 96 웰 평판에 첨가하여 최종 DMSO 농도가 세포 배양 배지 중에서 0.5% v/v가 되게 하였다. 세포를 37℃, 5% CO2 및 95% 공기에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 2 시간 인큐베이션 후, 세포를 물로 2회 세정하였다. 최종 물 세정 후, 100 ㎕의 50 mM 트리스-HCl pH 7.4 및 0.01% 트윈(Tween)-20을 각각의 웰에 첨가하고, 평판을 -80℃에서 냉각시켰다. 96 웰 평판을 총 3회 냉동 및 해동시킨 후, 5 분 동안 4℃에서 배쓰 초음파기 내에서 초음파 처리하였다. 초음파 처리후, 96 웰 평판을 5 분 동안 1,000 rpm에서 원심분리하고, 10 ㎕의 상청액을 384 웰 검정 평판에 옮겼다.
세포 용해 상청액 중의 총 L-글루타메이트 (L-글루탐산)를 글루타메이트 옥시다제, 호스래디쉬 퍼옥시다제 및 앰플렉스 레드(Amplex Red) 시약 (10-아세틸-3,7-디히드록시 페녹사진, 인비트로겐(Invitrogen) # A22177)을 사용하여 검출하였다. 이러한 검정에서, L-글루타메이트를 글루타메이트 옥시다제에 의하여 산화시켜 알파-케토글루타레이트 (2-옥소펜탄 디오산), NH3 및 H2O2를 생성하였다. H2O2 (과산화수소)는 호스래디쉬 퍼옥시다제 (HRP)에 의하여 사용되어 앰플렉스 레드 시약을 형광 분자인 레소루핀으로 산화시켰다. 레소루핀이 파장 530-560 ㎚의 광으로 여기시 약 585 ㎚에서 발광하였다. 10 ㎕의 용해물 중의 총 L-글루타메이트의 검출의 경우, 15 ㎕의 효소 혼합물을 384 웰 검정 평판의 각각의 웰에 첨가하였다. 효소 혼합물은 50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 0.01% 트윈-20, 50 μM 앰플렉스 레드 시약 (최종 농도), 0.04 U/㎖ L-글루타메이트 옥시다제 (최종 농도) 및 0.125 U/㎖ HRP (최종 농도)로 이루어졌다. 384 웰 검정 평판을 실온에서 5 분 동안 인큐베이션한 후, 각각의 웰의 형광 강도는 형광계, 예컨대 LJL 애널리스트(Analyst) 또는 테칸 인피니트(Tecan Infinite) 평판 판독기에 기초하여 평판에서의 530-560 ㎚ 여기 파장을 사용하여 585 ㎚에서 측정하였다. L-글루타메이트 표준의 희석을 사용하여 본 검정에 대하여 표준 곡선을 작성하였다. IC50은 상대적 형광 단위 대 억제제 농도의 로그를 플롯팅하고, 데이타를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 핏팅하여 계산하였다.
참조: Chapman J. and Zhou M. (1999) Microplate-based fluorometric methods for the enzymatic determination of l-glutamate: application in measuring l-glutamate in food samples. Analytica Chim Acta 402:47-52.
테스트한 화합물에 대한 검정 결과를 하기 표 3에 제시한다.
<표 3>
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00212

    상기 식에서,
    A 및 D는 독립적으로 1 또는 2개의 R7 기에 의하여 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로아릴이며;
    L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
    R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
    R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
    각각의 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C2 알킬, 히드록시, C1-C2 알콕시 또는 -N(R11)(R12)이며, 여기서 C1-C2 알킬 및 C1-C2 알콕시는 각각 독립적으로 할로겐 또는 히드록시에 의하여 임의로 치환되며;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
    각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
    w는 0, 1, 2 또는 3이며;
    x는 0 또는 1이며;
    y는 0 또는 1이되, 단, x 및 y 중 하나 이상은 0이며;
    z는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서, A 및 D가 독립적으로 티아디아졸릴, R7 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환된 피리다지닐, 및 R7에 의하여 임의로 치환된 1,2,4-트리아지닐인 화합물 또는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A 및 D 중 하나 이상이
    Figure pct00213
    인 화합물 또는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, y가 0인 화합물 또는 염.
  5. 하기 화학식 IVb의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IVb>
    Figure pct00214

    상기 식에서,
    L은 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된 -(C4-C10 시클로알킬)-이고;
    R1은 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10a 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
    R2는 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴은 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되며;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 C3-C6 시클로알킬이며;
    R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C1-C4 알킬, C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환되며;
    각각의 R11, R12, R13, R14 및 R15는 독립적으로 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬 또는 3-6 원 헤테로시클로알킬이며, 여기서 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 3-6 원 헤테로시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시 및 메톡시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1, 2 또는 3개에 의하여 임의로 치환되며;
    w는 0, 1, 2 또는 3이며;
    x는 0 또는 1이며;
    z는 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제1항 또는 제5항에 있어서, x가 1인 화합물 또는 염.
  7. 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
    Figure pct00215
    인 화합물 또는 염.
  8. 제7항에 있어서, L이 할로겐, 시아노, C1-C4 알킬, 히드록시 및 C1-C4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1 내지 3개에 의하여 임의로 치환된
    Figure pct00216
    인 화합물 또는 염.
  9. 제8항에 있어서, L이
    Figure pct00217
    인 화합물 또는 염.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 -C(O)R10a이며, R2가 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이며, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴이 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
    R2가 -C(O)R10b이며, R1이 수소, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, -C(O)R10b 또는 5-6 원 헤테로아릴이고, 여기서 C3-C6 시클로알킬 및 5-6 원 헤테로아릴이 독립적으로 R15 기 1 또는 2개에 의하여 임의로 치환되거나; 또는
    R1이 -C(O)R10a이며, R2가 -C(O)R10b인 화합물 또는 염.
  11. 제10항에 있어서, R1이 -C(O)R10a이며, R2가 -C(O)R10b인 화합물 또는 염.
  12. 제11항에 있어서, R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, R10b가 -[C(R13)(R14)]z-(C4-C10 시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(4-6 원 헤테로시클로알킬), -[C(R13)(R14)]z-(C6-C10 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-10 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C4-C10 시클로알킬, 4-6 원 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 및 5-10 원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐, 시아노, C1-C6 알킬, 히드록시, C1-C6 알콕시, -(CH2)w-N(R11)(R12), -(CH2)w-C(O)N(R11)(R12), -C(O)OR11, -N(R11)C(O)R12, -S(O)2R11 또는 -S(O)N(R11)(R12) 기에 의하여 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  13. 제12항에 있어서, R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b가 -[C(R13)(R14)]z-(C6 아릴) 또는 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 C6 아릴 및 5-6 원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1 또는 2개의 할로겐 또는 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  14. 제13항에 있어서, R10a가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, R10b가 -[C(R13)(R14)]z-(5-6 원 헤테로아릴)이며, 여기서 R10a 및 R10b에서의 5-6 원 헤테로아릴이 각각 독립적으로 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  15. 제14항에 있어서, 각각의 R13 및 R14가 수소이며, 각각의 z가 1인 화합물 또는 염.
  16. 제15항에 있어서, R10a가 -CH2-피리디닐이며, R10b가 -CH2-피리디닐이며, 여기서 각각의 피리디닐이 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기에 의하여 임의로 치환된 것인 화합물 또는 염.
  17. Figure pct00218
    의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  19. 암의 치료를 위한 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 항암제 또는 방사선 요법의 조합물.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 비정상적 세포 성장의 치료에 효과적인 양을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 비정상적 세포 성장의 치료 방법.
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