KR20050019936A - 퀴나졸린 유도체 - Google Patents

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KR20050019936A
KR20050019936A KR10-2005-7001519A KR20057001519A KR20050019936A KR 20050019936 A KR20050019936 A KR 20050019936A KR 20057001519 A KR20057001519 A KR 20057001519A KR 20050019936 A KR20050019936 A KR 20050019936A
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alkyl
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KR10-2005-7001519A
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로만쟝-쟈끄마르셀
헤네퀸로렌프랑스와앙드레
토마스앤드류피터
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신젠타 리미티드
제네카-파마 소시에떼아노님
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    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 그것의 염, 그 제조 방법, 그리고 하기 화학식 1의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 활성 성분으로서 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식 중,
Y1는 -O-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO2-, -NR5CO-, -CONR6 -, -SO2NR7-, -NR8SO2- 또는 -NR9-(여기서, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 수소, 알킬 또는 알콕시알킬을 나타냄)를 나타내고,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노 또는 알킬아미노를 나타낸다.
R2은 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
m은 1 내지 5의 정수이고,
R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
R4은 피리돈기, 페닐기 또는 방향족 헤테로시클릭기이거나 또는 임의 치환된 피리돈기, 페닐기 또는 방향족 헤테로시클릭기를 함유하는 기를 나타낸다.
화학식 1의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 VEGF의 효과를 억제하고 암 및 류마티스성 관절염을 비롯한 많은 질병을 치료하는 데 유용한 성질을 갖는다.

Description

퀴나졸린 유도체{QUINAZOLINE DERIVATIVES}
본 발명은 퀴나졸린 유도체, 그것의 제조 방법, 그것을 활성 성분으로 함유하는 약학 조성물, 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련한 질환의 치료 방법, 그리고 인간과 같은 항온 동물에서의 혈관 형성 억제 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 발휘하는 데 유용한 약제의 제조에 퀴나졸린 유도체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
통상적으로 혈관 형성은 배 형성 현상, 상처 치유 및 여성 생식 기능을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 불필요한 또는 병인성 혈관 형성 현상은 당뇨성 망막증, 건선, 암, 류마티스성 관절염, 죽종(粥腫), 카포시 육종 및 혈관종[문헌 : Fan등, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31]을 비롯한 질환과 관련이 있다. 혈관 투과성의 변형은 정상의 생리적 과정 및 병인성 생리적 과정 모두에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다[문헌 : Cullinan-Bove 등, 1993 Endocrinology 133:829-837: Senger등, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324]. 시험관내에서 내피 세포 성장 촉진 활성을 갖는 몇 개의 폴리펩티드는 산성 및 염기성 섬유아세포 성장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 포함하는 것으로 간주되어 왔다. 이들의 수용체의 발현성이 제한됨으로 인하여, VEGF 성장 인자의 활성이 FGFs 성장 인자 활성과는 대조적으로 비교적 내피 세포에 대하여 특이성을 갖는다. 최근의 자료들은 VEGF가 정상의 혈관 형성 현상 및 병인성 혈관 형성 현상[문헌 : Jakeman등, 1993, Endocrinology,133: 848-859; Kolch등, 1995, Breast Cancer Research and Treatment,36:139-155] 및 혈관 투과성[문헌 : Connolly등, 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024] 모두에 대한 중요한 자극 물질이라는 것을 보여주고 있다. 항체를 통한 VEGF의 울혈에 의해 VEGF 작용을 길항시키므로써 종양 성장을 억제할 수 있다[문헌 : Kim등, 1993, Nature 362:841-844].
수용체 티로신 키나아제(RTKs)는 세포의 플라스마 멤브레인을 거쳐 생화학적 신호를 전달하는 데 있어서 중요하다. 이러한 트랜스멤브레인 분자는 특징적으로 플라스마 멤브레인 내의 한 세그먼트를 통해 세포내 티로신 키나아제 영역과 연결되는 세포외 리간드 결합 영역으로 이루어진다. 수용체에 리간드를 결합시키므로써 수용체와 연관한 티로신 키나아제 활성을 자극하게 되므로, 상기 수용체 및 기타의 세포외 분자 모두에 대한 티로신 잔류물의 인산화 반응을 유도한다. 티로신 인산화와 같은 이러한 변화는 다양한 세포 응답을 유도하는 시그널 다단계(cascade)를 개시한다. 현재 까지, 아미노산 서열 동족체에 의해 정의되는 19 개 이상의 뚜렷한 RTK 아과가 확인되었다. 현재 이들 아과 중 하나는 fms 형 티로신 키나아제 수용체, 즉 Flt 또는 Flt 1, 키나아제 삽입 영역 함유 수용체, 즉 KDR(Flk-1로도 일컬음) 및 또 다른 fms 형 티로신 키나아제 수용체, 즉 Flt4를 포함한다. 이들 관련 RTKs, Flt 및 KDR 중 두 가지는 높은 친화도로 VEGF와 결합하는 것이 알려져 왔다[문헌 : De Vries등, 1992, Science 255: 989-991; Terman 등, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586]. 비정형 세포에서 발현하는 이들 수용체에 대한 VEGF의 결합은 세포 단백질 및 칼슘 플럭스의 티로신 인산화 상태의 변화와 관련되어 왔다.
표피 성장 인자(EGF) 수용체 티로신 키나아제에 대하여 우수한 활성을 갖는 화합물은 유럽 특허 제0566226호에 개시되어 있다. 본 발명은 VEGF의 효과를 놀랄 정도로 억제하는 화합물의 발견을 기초로 하는 것으로, 이 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증 및 망막 혈관 증식을 나타내는 안질환과 같은 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성과 관련한 질환 치료에 유용한 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제에 대해서 보다 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 더 높은 효능을 갖는다. 또한 본 발명의 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나아제에 대해서 보다 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대해 실질적으로 더 높은 효능을 갖는다. 그러므로 테스트된 본 발명의 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나아제 또는 FGF R1 수용체 티로신 키나아제에 대하여 현저한 활성을 보이지 않으면서 VEGF 수용체 티로신 키나아제에 대한 높은 활성을 가지므로 VEGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하는 데 충분한 분량으로 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 퀴나졸린 유도체 또는 그것의 염을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식 중,
Y1는 -O-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO2-, -NR5CO-, -CONR6 -, -SO2NR7-, -NR8SO2- 또는 -NR9-(여기서, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고,
R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄)이고,
R2은 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
m은 1 내지 5의 정수이고,
R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
R4은 이하 (1) 내지 (8)의 여덟 개 군, 즉
(1) X1(여기서, X1은 피리돈기, 페닐기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 때, 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR12R13 및 -NR14COR15(여기서, R12 , R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)로부터 선택된 최대 5 개의 치환체를 포함할 수 있음),
(2) C1-5알킬X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(3) C2-5알케닐X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(4) C2-5알키닐X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(5) C1-5알킬Y2X1(여기서, Y2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR16CO-, -CONR17-, -SO2NR18-. -NR19SO2- 또는 -NR20 -(여기서, R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(6) C2-5알케닐Y3X1(여기서, Y3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25 -(여기서, R21, R22, R23, R24 및 R25은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(7) C2-5알키닐Y4X1(여기서, Y4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR26CO-, -CONR27-, -SO2NR28-, -NR29SO2- 또는 -NR30 -(여기서, R26, R27, R28, R29 및 R30은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고, X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 및
(8) C1-3알킬Y5C1-3알킬X1(여기서, Y5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35 -(여기서, R31, R32, R33, R34 및 R35은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고, X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 중 하나로부터 선택되고,
Z은 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-를 나타내고,
단, R4가 전술한 (1), (2) 및 (5)의 군 중 하나로부터 선택되고, X1이 치환되지 않은 페닐이거나 또는 할로게노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환체로 치환된 페닐인 경우, m은 3 내지 5의 정수 및/또는 Z은 -O-, -S- 또는 -CH2-이다.
Y1는 -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8SO2- 또는 -NR9-(여기서, R5, R8 및 R9는 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)인 것이 유리하다.
Y1는 -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8SO2- 또는 -NH-(여기서, R5 및 R8은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)인 것이 바람직하다.
Y1는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -NH-인 것이 더욱 바람직하며, 특히 -O-인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, Y1는 -O-, -NR5CO- 또는 -NR8SO2 -(여기서, R5 및 R8은 각각 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, Y은 -NHCO-이다.
본 발명의 한 실시태양에서, R1은 수소, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 NR10R11(여기서, R10 및 R11은 앞에서 기재된 바와 같음)을 나타낸다. 그러나, 편의상 R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 아미노이다.
R1은 수소, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시 또는 아미노인 것이 유리하다.
R1은 수소, 히드록시, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시인 것이 바람직하고, 수소, 히드록시, 메틸 또는 메톡시인 것이 더욱 바람직하고, 수소, 메틸 또는 메톡시인 것이 특히 바람직하며, 메톡시인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 한 실시태양에서, R1은 수소, 히드록시, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 메틸, 에틸, 메톡시 또는 에톡시를 나타낸다.
R2은 수소, 할로게노, 아미노 또는 니트로인 것이 유리하다.
R2은 수소, 클로로 또는 니트로인 것이 바람직하며, 수소인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 실시태양에서, R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 하나의 R3치환체는 메타히드록시이고 기타 하나 이상의 치환체는 각각 할로게노 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, (R3)m를 포함하는 페닐기는 하기 화학식 IIa로 표시된다.
[화학식 IIa]
상기 식 중,
Ra은 수소, 메틸, 플루오로 또는 클로로를 나타내고,
Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로를 나타내고,
Rc는 수소 또는 히드록시를 나타내고,
Rd는 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, 특히 수소 또는 플루오로를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, (R3)m를 포함하는 페닐기로서는, Ra은 수소, 플루오로 또는 클로로를 나타내고, Rb는 수소, 메틸, 메톡시, 브로모, 플루오로 또는 클로로를 나타내며, 특히 수소, 메틸 또는 클로로를 나타내고, Rc는 수소 또는 히드록시를 나타내고, Rd는 수소를 나타내며, 단 Ra, Rb 및 Rc는 각각 수소를 나타내지 않는 화학식 IIa가 바람직하다.
(R3)m를 포함하는 페닐기는 3-히드록시-4-메틸페닐기, 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기, 2-플루오로-4-브로모페닐기, 2-플루오로-4-클로로-5-히드록시페닐기 또는 4-클로로-2-플루오로-페닐기인 것이 바람직하다.
본 발명의 특정한 일면에서는, (R3)m를 포함하는 페닐기가 3-히드록시-4-메틸페닐기이며, 특히 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페닐기이다. 본 발명의 또 다른 일면에서는, (R3)m를 포함하는 페닐기가 4-클로로-2-플루오로페닐기이다.
Y2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -NR19SO2- 또는 -NR20-(여기서, R16, R19 및 R20은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 유리하다. Y2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR20-(여기서, R20은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
Y2는 -S-, -O- 또는 -NR20-(여기서, R20은 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 더욱 바람직하며, -O- 또는 -NR20-(여기서, R20은 앞에서 기재된 바와 같음)인 것이 가장 바람직하다.
Y3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR21CO-, -NR24SO2- 또는 -NR25-(여기서, R21, R24 및 R25은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 유리하다. Y3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR25-(여기서, R25는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
Y3는 -O- 또는 -NR25-(여기서, R25는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
Y4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR26CO-, -NR29SO2- 또는 -NR30-(여기서, R26, R29 및 R30은 각각 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 유리하다.
Y4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR30-(여기서, R30는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)를 나타내는 것이 바람직하다.
Y4는 -O- 또는 -NR30-(여기서, R30는 수소 또는 C1-2알킬을 나타냄)를 나타내는 것이 더욱 바람직하다.
Y5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR35-(여기서, R35는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 유리하다.
Y5는 -O-, -S- 또는 -NR35-(여기서, R35는 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 바람직하다.
m은 2 또는 3인 것이 바람직하다.
Z은, 예를 들면 -NH- 또는 -O-를 나타내며, -NH-인 것이 바람직하다.
X1은 피리돈기 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 때, 피리돈기 또는 헤테로시클릭기는 앞에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
X1이 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기인 경우, O, N 또는 S로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하는 것이 바람직한 데, 이 중 더욱 바람직한 것은 N이며, 앞에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
X1은 특히, 피리돈, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 또는 피리다지닐기이며, 이 기들은 앞에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 데, 바람직하게는 피리돈, 피리딜, 이미다졸릴, 티아졸릴 또는 트리아졸릴이고, 더욱 바람직하게는 피리돈, 피리딜, 이미다졸릴 또는 트리아졸릴기이며, 이 기들은 앞에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.
R4가 C1-5알킬X1, C2-5알케닐X1, C2-5알키닐X1 또는 C1-3알킬Y5C1-3알킬X1 이고, X1은 질소를 함유하는 6 원 방향족 헤테로시클릭기인 경우, R4기는 X1의 탄소 원자를 통해 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에 연결되는 것이 유리하며, 질소 원자가 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 부분에 연결된 탄소 원자에 대해 파라 위치에 존재한다. C1-5알킬 부분은 필요에 따라, -(CH2)n-일 수 있다.
R4-Y1이 X1-(CH2)n-Y1으로서, n이 0 내지 5의 정수이고, Y1는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-이고, X1은 질소를 함유하는 6 원 방향족 헤테로시클릭기인 경우, 상기 기는 X1의 탄소 원자를 통해 -(CH2)n-Y1에 연결되는 것이 유리하며, 질소 원자가 -(CH2)n-Y1에 연결된 탄소 원자에 대해 파라 위치에 존재하도록 한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서, X1은 앞에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 피리미딘이다.
본 발명의 한 실시 태양에서, X1은 피리돈기, 페닐기, 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 때, 이 기는 최대 2 개의 치환체, 더욱 바람직하게는 하나의 치환체를 포함할 수 있으며, 이들 치환체는 앞에서 기재된 바와 같은 치환체의 군으로부터 선택된다.
X1의 정의에서, 치환체는 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시 및 시아노로부터 선택되는 것이 간편하며, 클로로, 플루오로, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것이 더욱 간편하다.
R4은 이하 (1) 내지 (8)의 여덟 개 군, 즉
(1) X1(여기서, X1은 앞에서 기재된 바와 같음),
(2) C1-5알킬X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(3) C3-5알케닐X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(4) C3-5알키닐X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(5) C1-5알킬Y2X1(여기서, Y2 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(6) C3-5알케닐Y3X1(여기서, Y3 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(7) C3-5알키닐Y4X1(여기서, Y4 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 및
(8) C2-3알킬Y5C1-2알킬X1(여기서, Y5 및 X1 는 앞에서 기재된 바와 같음) 중 하나로부터 선택되는 것이 간편하다.
R4는 이하 (1) 내지 (8)의 여덟 개 군, 즉
(1) X1(여기서, X1은 앞에서 기재된 바와 같음),
(2) C1-5알킬X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(3) 1-X1펜트-3-엔-5-일, 1-X1부트-2-엔-4-일, 1-X1부트-1-엔-3-일, 1-X 1펜트-2-엔-4-일 또는 2-X1프롭-1-엔-3-일(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같으나, 단 R4가 1-X1프롭-1-엔-3-일인 경우, X1은 탄소 원자를 통해 알케닐기에 연결됨),
(4) 1-X1프롭-1-인-3-일, 1-X1부트-2-인-4-일, 1-X1부트-1-인-3-일, 1-X 1펜트-2-인-4-일 또는 2-X1펜트-3-인-5-일(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같으나, 단 R4가 1-X1프롭-1-인-3-일인 경우, X1은 탄소 원자를 통해 알키닐기에 연결됨),
(5) C1-5알킬Y2X1(여기서, Y2 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(6) 1-(X1Y3)프롭-1-엔-3-일, 1-(X1Y3)부트-2-엔-4-일, 1-(X 1Y3)부트-1-엔-3-일, 1-(X1Y3)펜트-2-엔-4-일 또는 2-(X1Y3)펜트-3-엔-5-일(여기서, Y3 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(7) 1-(X1Y4)프롭-1-인-3-일, 1-(X1Y4)부트-2-인-4-일, 1-(X 1Y4)부트-1-인-3-일, 1-(X1Y4)펜트-2-인-4-일 또는 2-(X1Y4)펜트-3-인-5-일(여기서, Y4 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 및
(8) C2-3알킬Y5C1-2알킬X1(여기서, Y5 및 X1 는 앞에서 기재된 바와 같음) 중 하나로부터 선택되는 것이 유리하다.
R4는 이하 (1) 내지 (8)의 여덟 개 군, 즉
(1) X1(여기서, X1은 앞에서 기재된 바와 같음),
(2) C1-5알킬X1(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(3) 1-X1부트-2-엔-4-일(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(4) 1-X1부트-2-인-4-일(여기서, X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(5) C1-5알킬Y2X1(여기서, Y2 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(6) 1-(X1Y3)부트-2-엔-4-일(여기서, Y3 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음),
(7) 1-(X1Y4)부트-2-인-4-일(여기서, Y4 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 및
(8) 에틸Y5메틸X1(여기서, Y5 및 X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 중 하나로부터 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물인 것이 더욱 바람직하다.
[화학식 Ia]
상기 식 중, R1, R2, R3, m, X1, Y1 및 Z은 앞에서 기재된 바와 같으며, n은 0 내지 5의 정수이고, Y6은 직접적인 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR36CO-, -CONR37-, -SO2NR38-, -NR39SO2- 또는 -NR40-(여기서, R 36, R37, R38, R39 및 R40은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)을 나타낸다.
Y6은 직접적인 결합, -O-, -S-, -SO-, -SO2- 또는 -NR40-(여기서, R40 은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알콕시에틸을 나타냄)을 나타내는 것이 유리하다.
Y6은 직접적인 결합, -O-, -S- 또는 -NH-인 것이 바람직하다.
Y6은 직접적인 결합인 것이 더욱 바람직하다.
n은 0 내지 3의 정수인 것이 유리하며, 1 내지 3이 바람직하다.
그러므로, 예를 들면 본 발명의 특정한 실시 태양에서는, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 화합물[식 중, Y1는 -O-, -NH-, -S- 또는 -CH2-이고, n은 0 내지 5의 정수이고, X1은 페닐기 또는, O, N 및 S로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 때, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR41R42 및 -NR43COR44(여기서, R41, R42, R43 및 R44는 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C1-4알킬을 나타냄)로부터 선택된 최대 5 개의 치환체를 포함할 수 있으며, R1은 수소, 히드록시, C1-3알킬, C1-3알콕시. C1-3알킬티오 또는 NR45R46(여기서, R45 및 R46은 동일하거나 상이하며 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄)을 나타내고, R2는 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3 알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내고, m은 1 내지 5의 정수이고, R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로를 나타내고, Z은 -NH- 또는 -O-를 나타내고, Y6은 직접적인 결합이며, 단 X1이 치환되지 않은 페닐이거나 또는 할로게노, C1-4 알킬 및 C1-4알콕시로부터 선택된 1 개 내지 2 개의 치환체로 치환된 페닐인 경우, m은 3 내지 5의 정수이거나 또는 Z은 -O-임] 및 그것의 염이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피리딜메톡시)퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-4-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-[N-메틸-N-(4-피리딜)]아미노에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2-옥소-1,2-디히드로-1-피리딜)에톡시]퀴나졸린,
7-(4-시아노벤질옥시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸-4-피리딜)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소-1,2-디히드로-1-피리딜)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(1-메틸이미다졸-2-일티오)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜옥시)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜티오)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린,
7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴나졸린,
7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(피리다진-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(3,5-디메틸-[1,2,4]-트리아졸-4-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(3-히드록시아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-([1,2,4]-트리아졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 및 그것의 염, 특히 그것의 염산염.
본 발명의 화합물은 특히 다음과 같은 것들이 바람직하다.
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-피리딜메톡시)퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴나졸린,
7-(2-아세트아미도티아졸-4-일메톡시)-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜프로폭시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜프로폭시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린,
7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에톡시]퀴나졸린,
7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린,
7-((2-아세트아미도티아졸-4-일)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린,
4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린,
7-((2-클로로-6-메틸-4-피리딜)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메틸이미다졸-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린,
7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일티오)에톡시)퀴나졸린,
7-(3,4-디플루오로벤질옥시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일티오)메톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-((4-피리딜)카르복스아미도)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-(4-피리딜)아미노)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-((2-시아노-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
및 그것의 염, 특히 염산염.
다음과 같은 화합물이 특히 바람직하다.
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시) 퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메틸이미다졸-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일티오)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-(4-피리딜)아미노)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일)에톡시)퀴나졸린,
4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-((2-시아노-4-피리딜)메톡시)-6-퀴나졸린 및 그것의 염, 특히 염산염.
본 발명의 또 다른 화합물로는 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리미디닐메톡시)퀴나졸린 및 그것의 염, 특히 염산염이 있다.
혼동을 피하기 위해, 본 명세서에서 어떤 기가 '앞에서 기재된'이라는 용어로 한정되는 경우에는, 그 기는 첫 번째로 서술되는 가장 넓은 범위의 정의 뿐아니라 그 기들의 바람직한 정의 각각, 그리고 전부를 총괄하는 표현으로 이해하여야 한다.
본 명세서에서, "알킬"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하나, 참고로 "프로필"과 같은 특정한 알킬기는 직쇄형만을 갖는 것이다. 유사한 규칙을 다른 일반명에도 적용한다. 특별한 언급이 없는 한, 상기 용어 "알킬"이란 1 개 내지 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 개 내지 4 개를 포함하는 사슬을 말하는 것이다. 본 명세서에 사용된 "알콕시"란 용어는 특별한 언급이 없는 한, "알킬"-O-기를 포함하는 것으로, 여기서 "알킬"이란 앞에서 기재된 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 "아릴"이란 용어는 특별한 언급이 없는 한 C6-10아릴기를 참고하며, 이것은 필요에 따라, 할로게노, 알킬, 알콕시, 니트로, 트리플루오로메틸 및 시아노로부터 선택되는 하나 이상의 치환체(여기서, 알킬 및 알콕시는 앞에서 기재된 바와 같음)를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "아릴옥시"란 용어는 특별한 언급이 없는 한, "아릴"-O-기를 포함하는 것으로, 여기서 "아릴"이란 앞에서 기재된 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 "설포닐옥시"란 용어는 알킬설포닐옥시 및 아릴설포닐옥시를 언급하는 것으로서, 이 때, 용어 "알킬" 및 "아릴"은 앞에서 기재된 바와 같다. 본 명세서에서 사용된 "알카노일"이란 용어는 특별한 언급이 없는 한, 알킬 C=O기를 포함하는 것으로, 이 때, "알킬"이란 앞에서 기재된 바와 같은 데, 예를 들면, 에타노일은 CH3C=O를 일컬는 것이다. 특별한 언급이 없는 한, 본 명세서에서 "알케닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알케닐기를 포함하는 것이나, 참고로 2-부테닐과 같은 특정한 알케닐기는 직쇄형만을 갖는 것이다. 유리하게는, 특별한 언급이 없는 한, "알케닐"이란 용어는 2∼6 개, 바람직하게는 4∼5 개의 탄소 원자를 갖는 사슬을 일컫는다. 특별한 언급이 없는 한, 본 명세서의 "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함하는 것이나, 참고로 2-부티닐과 같은 특정한 알키닐기는 직쇄형만을 갖는 것이다. 유리하게는, 특별한 언급이 없는 한, "알키닐"이란 용어는 2∼6 개, 바람직하게는 4∼5 개의 탄소 원자를 갖는 사슬을 일컫는다.
전술한 화학식 I에서, 수소는 퀴나졸린기의 2 위치 및 8 위치에서 존재할 것이다.
본 발명의 범위내에서는 화학식 I의 퀴나졸린 또는 그것의 염은 호변이성(tautomerism) 현상을 보일 수 있으나 본 명세서에 제시된 화학식들은 가능한 호변 이성체 형태들 중 단 하나만을 나타낼 수 있는 것을 인식해야 한다. 본 발명은 VEGF 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 것이면 어떠한 호변 이성체 형태든 포함하므로, 본 명세서내에 화학식으로 표현된 특정한 호변 이성체 형태만으로 한정하는 것은 아니다.
또한 화학식 I의 특정한 퀴나졸린 및 그것의 염은 용매화된 형태로 존재할 수 있을 뿐 아니라 수화된 형태와 같이 비용매화 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명은 VEFG 수용체 티로신 키나아제 활성을 억제하는 이러한 모든 용매화된 형태를 포괄한다.
혼동을 피하기 위해, Y1이, 예를 들면 식 -NR5CO-의 기인 경우, R5기를 포함하는 질소 원자는 퀴나졸린 고리에 결합하고, 카보닐(CO)기는 R4에 결합하는 반면, Y1이, 예를 들면 식 -CONR6-의 기인 경우, 카보닐기는 퀴나졸린 고리에 결합되며, R6기를 포함하는 질소 원자는 R4에 결합되는 것이다. 유사한 규정을 -NR8SO 2- 및 -SO2NR7-와 같은 나머지 두 개의 원자 Y1연결기에 적용한다. Y1이 -NR9-인 경우, R9기를 포함하는 질소 원자는 퀴나졸린 고리 및 R4에 연결된다. 유사한 규정이 나머지 기에도 적용된다. 또한 Y1이-NR9-를 나타내며 R9가 C1-3알콕시C 2-3알킬인 경우, C2-3알킬 부분은 Y1의 질소 원자에 연결되며, 유사한 규정이 나머지 기에도 적용된다.
혼동을 피하기 위해, 화학식 I의 화합물에서 R4가, 예를 들면 식 C1-5알킬Y5C1-5알킬X1의 기인 경우, 말단 C1-5알킬 부분은 Y1에 결합되며, 유사하게 R4가, 예를 들면 식 C2-5알케닐X1의 기인 경우, C2-5알케닐 부분은 Y1에 결합되며, 유사한 규정이 나머지의 기에도 적용된다. R4가, 예를 들면 1-X1프롭-1-엔-3-일의 기인 경우, X1 기에 첫 번째 탄소에 결합되며 세 번째 탄소는 Y1에 연결되며, 유사하게, R4가 2-X1 펜트-3-엔-5-일의 기라면, X1기는 두 번째 탄소에 결합되고 다섯번째 탄소는 Y1에 연결되고, 유사한 규정이 나머지 기에도 적용된다.
혼동을 피하기 위해, X1이 C1-4아미노알킬 치환체를 포함하는 경우, C1-4알킬 부분은 X1에 결합되는 반면, X1이 C1-4알킬아미노 치환체를 포함하는 경우, 아미노 부분은 X1에 결합되며, 유사한 규정이 나머지 기에도 적용된다.
본 발명은 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그것의 염에 관한 것이다. 약학 조성물에 사용되는 염은 약학적으로 허용가능한 염일 것이나, 기타의 염들도 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들면 전술한 화학식 I의 화합물의 산 부가반응염을 포함할 수 있는 데, 이들은 충분히 염기성이므로 상기한 염을 형성할 수 있다. 이러한 산 부가반응 염은 예를 들면, 수소 할라이드(특히 염화수소산 또는 브롬화 수소산, 염화수소산이 특히 바람직함) 또는 황산 또는 인산을 사용하는 것과 같은 무기산과의 염 뿐 아니라 약학적 허용 음이온을 내는 유기산(예, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)과의 염을 포함한다. 또한 화학식 I의 화합물이 충분히 산성인 경우, 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 허용 양이온을 낼 수 있는 무기 물질 또는 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다. 이러한 염의 예로는 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 또는 마그네슘 염과 같은 알칼리 토금속염, 암모늄염 또는 예를 들면, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그것의 염 및 본 발명의 기타 화합물(후술됨)은 화학적으로 관련된 화합물을 제조하는 데 적용될 수 있는 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 이같은 방법은 예를 들면, 유럽 특허 출원 제0520722호, 제0566226호, 제0602851호 및 제0635498호에 기술된 방법을 포함한다. 이같은 방법들은 본 발명의 추가 특징으로 제공되며, 후술하였다. 필요한 출발물질은 유기 화학분야의 표준 제법으로 제조할 수 있다. 이같은 출발물질의 제법은 첨부된 실시예에 개시되어 있으나, 이들 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 선택적으로 필요한 출발물질은 후술한 것들과 유사한 과정에 의해 얻어질 수 있으며, 이는 유기 화학분야의 당업자의 기술 범주내에 있다.
그러므로 후술하는 방법 (a) 내지 (g) 및 (i) 내지 (v)는 본 발명의 추가의 특징을 이룬다.
화학식 I의 화합물의 합성
(a) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키므로써 화학식 I의 화합물 및 그것의 염을 제조할 수 있다.
[화학식 III]
(상기 식 중, R1, R2, R4 및 Y1는 앞에서 기재된 바와 같으며, L1은 치환가능한 기임)
[화학식 IV]
(상기 식 중, Z, R3 및 m은 앞에서 기재된 바와 같음)
간편한 치환가능한 기 L1는, 예컨대 할로게노, 알콕시(C1-4알콕시가 바람직함), 아릴옥시기 또는 설포닐옥시기이며, 구체적으로는 클로로, 브로모, 메톡시, 페녹시, 메탄설포닐옥시 또는 톨루엔-4-설포닐옥시기이다.
반응은 산 또는 염기의 존재하에 실행되는 것이 유리하다. 이러한 산의 예로는, 염화수소와 같은 무수 무기산이 있다. 이러한 염기는, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린 또는 디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔과 같은 유기 아민 염기 또는 예컨대, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 있다. 선택적으로, 상기 염기는, 예를 들면 수화나트륨과 같은 알칼리 금속 수화물, 또는 예를 들면, 아미드화 나트륨 또는 비스(트리메틸실릴)아미드화 나트륨과 같은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속 아미드가 있다. 반응은 비활성 용매 또는 희석제, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 에틸 아세테이트와 같은 알칸올 또는 에스테르, 염화 메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화된 용매, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산과 같은 에테르, 톨루엔과 같은 방향족 용매 또는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리딘-2-온 또는 디메틸설폭시드와 같은 쌍극성 반양성자성 용매의 존재하에서 실행되는 것이 바람직하다. 반응은, 예를 들면 10 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 80℃의 온도 범위에서 실행되는 것이 간편하다.
본 발명의 화합물은 상기 방법으로부터 유리 염기의 형태로 얻어질 수 있거나 또는 선택적으로 식 H-L1산(식 중, L1은 전술한 것과 동일한 의미임)과의 염 형태로 얻어질 수 있다. 염으로부터 유리 염기의 형태를 얻고자 한다면, 종래의 방법을 사용하여 염을 앞에서 기재된 염기로 처리할 수 있다.
(b) 하기 화학식 IIb의 기가 하나 이상의 히드록시기를 포함하는 페닐기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 V의 화합물을 탈보호하므로써 제조될 수 있다.
[화학식 IIb]
(상기 식 중, R3 및 m은 앞에서 기재된 바와 같음)
[화학식 V]
(상기 식 중, Y1, m, R1, R2, R3, R4 및 Z은 앞에서 기재된 바와 같으며, P는 페놀성 히드록시 보호기를 나타내며, p1은 보호된 히드록시기의 수와 동일한 1 내지 5의 정수로서, m-p1을 보호되지 않은 히드록시인 R3치환체의 수와 동일하게 만든다)페놀성 히드록시 보호기 P의 선택은 유기 화학자의 표준 지식 범위 내에서 이루어 지는 것으로, 예를 들면 에테르(예, 메틸, 메톡시메틸, 알릴 및 벤질), 실릴 에테르(예, t-부틸디페닐실릴 및 t-부틸디메틸실릴), 에스테르(예, 아세테이트 및 벤조에이트) 및 카보네이트(예, 메틸 및 벤질)을 비롯한 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene 및 R.G.M. Wuts, 2판, Wiley 1991]과 같은 표준 문헌에 포함되어 있다. 이러한 페놀성 히드록시 보호기의 제거는 전술한 것과 같이 표준 문헌에 기재된 반응 조건을 비롯한 변환에 관하여 공지된 임의의 방법에 의해 또는 관련 방법에 의해 실행될 수 있다. 반응 조건은, 출발 화합물 또는 생성 화합물 내의 다른 부위들에서 불필요한 반응 없이 기타 지점에서 히드록시 유도체를 생성되게 하는 것이 바람직하다. 예컨대, 보호기 P가 아세테이트이면, 상기 변환 반응은 퀴나졸린 유도체 및 그것의 모노- 및 디-알킬화된 유도체를 앞에서 기재한 암모니아를 비롯한 염기로 처리하므로써 실행하는 것이 간편할 수 있다. 상기 변환 반응은 바람직하게는 물 또는 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올)과 같은 양성자성 용매 또는 공용매의 존재하에 실행된다. 이러한 반응은 앞에서 기재된 부가의 비활성 용매 또는 희석제의 존재하에, 0 내지 50℃, 간편하게는 20℃ 또는 그 부근의 온도에서 실행될 수 있다.
(c) 치환체 Y1가 -O-, -S- 또는 -NR9-인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 앞에서 기재된 염기의 존재하에 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 VI]
(상기 식 중, m, Y1, R1, R2, R3 및 Z은 앞에서 기재된 바와 같음)
[화학식 VII]
R4-L1
(상기 식 중, R4 및 L1은 앞에서 기재된 바와 같음)
L1은 치환가능한 기로서, 예컨대 브로모 또는 메탄설포닐옥시기와 같은 할로게노 또는 설포닐옥시기이다. 상기 반응은 염기의 존재하에 실행되는 것(전술한 방법 (a)에서 정의함)이 바람직하며, 10 내지 150℃, 간편하게는 50℃ 또는 그 부근의 온도에서 실행하는 것이 유리하다.
(d) 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 VIII]
[화학식 IX]
R4-Y1-H
(상기 식 중, L1, R1, R2, R3, R4, Z, m 및 Y1 은 앞에서 기재된 바와 같음)
상기 반응은 염기의 존재하에 실행될 수 있으며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 비활성 용매 또는 희석제중에서 실행되는 것이 유리하며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 일정한 온도 범위, 예를 들면 10 내지 150℃, 간편하게는 100℃ 또는 그 부근의 온도에서 실행하는 것이 유리하다.
(e) R4가 C1-5알킬X2인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염[식 중, X2 은 이하 (1) 내지 (3)의 세개의 군, 즉 (1) X1(여기서, X1은 앞에서 기재된 바와 같음), (2) Y7X1(여기서, Y7은 -O-, -S-, -SO2-, -NR47CO-, -NR48SO2- 또는 -NR49-, 이 때 R47, R48 및 R49는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내며, X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 및 (3) Y8C1-3알킬X1(여기서, Y8은 -O-, -S-, -SO2-, -NR50CO-, -NR51SO2- 또는 -NR52-(여기서, R50, R51 및 R52 는 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타냄)이고, X1는 앞에서 기재된 바와 같음) 중 하나로부터 선택됨]은 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
[화학식 X]
(상기 식 중, L1, Y1, R1, R2, R3, Z 및 m은 앞에서 기재된 바와 같으며, R53은 C1-5알킬임)
[화학식 XI]
X2-H
(상기 식, 중 X2는 앞에서 기재된 바와 같음)
반응은 간편하게, 염기의 존재하에 실행될 수 있으며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 비활성 용매 또는 희석제 존재하에서 실행되는 것이 유리하며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 일정한 온도 범위, 예를 들면 0 내지 150℃, 간편하게는 약 50℃에서 실행하는 것이 유리하다.
(f)치환체 R1이 NR10R11(이 때, R10 및 R11 중 하나 또는 둘 모두는 C1-3알킬임)로 표시되는 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 치환체 R1이 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 알킬화제를, 바람직하게는 앞에서 기재된 염기의 존재하에 반응시키므로써 제조할 수 있다. 상기 알킬화제는 C1-3알킬 할라이드(예, C1-3알킬 염화물, C1-3 알킬 브롬화물 또는 C1-3알킬 요오드화물)과 같은 앞에서 기재된 치환가능한 부분을 포함하는 C1-3알킬 부분이다. 반응은 비활성 용매 또는 희석제 존재하에서 실행되는 것이 바람직하며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 일정한 온도 범위, 예를 들면 10 내지 100℃, 간편하게는 주위 온도 부근에서 실행한다.
(g) 치환기 R1, R2 또는 R3 중 하나 이상이 아미노기인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 퀴나졸린 및/또는 페닐 고리의 상응하는 위치(들)에 존재하는 치환체(들)이 니트로기(들)인 상응하는 화학식 I의 화합물을 환원시키므로써 제조될 수 있다. 그 환원 반응은 후술되는 방법(i)에서 개시된 바와 같이 실행되는 것이 간편할 수 있다. 퀴나졸린 및/또는 페닐 고리의 상응하는 위치(들)에 존재하는 치환체(들)이 니트로기(들)인 화학식 I의 화합물 및 그것의 염은 퀴나졸린 및/또는 페닐 고리의 상응하는 위치(들)에 존재하는 치환체(들)이 니트로기(들)인 화학식 (I∼XXVII)의 화합물로부터 선택되는 퀴나졸린 화합물을 사용하여 전술한 방법들 및 후술되는 방법(a∼e) 및 (i∼v)에 따라 제조될 수 있다.
중간체의 합성
(i) 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은 본 발명의 추가적인 특징을 이룬다. L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물은, 예를 들면 하기 화학식 XII의 화합물을 할로겐화시키므로써 제조될 수 있다.
[화학식 XII]
(상기 식 중, R1, R2, R4 및 Y1는 앞에서 기재된 바와 같음)
할로겐화제는 무기산 할라이드,예를 들면 티오닐 클로라이드, 인(III)염화물, 인(V)옥시염화물, 및 인(V)염화물을 포함한다.
할로겐화 반응은, 예를 들면 염화 메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화된 용매, 또는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매와 같은 비활성 용매 또는 희석제의 존재하에서 실행되는 것이 간편하다. 그 반응은 일정한 온도 범위, 예를 들면 10 내지 150℃, 바람직하게는 40 내지 100℃ 실행하는 것이 간편하다.
본 발명의 추가 특징을 이루는 화학식 XII의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XIII의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 IX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XIII]
(상기 식 중, R1, R2 및 L1는 앞에서 기재된 바와 같음)
그 반응은, 간편하게 염기의 존재하에 실행될 수 있으며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 비활성 용매 또는 희석제 존재하에서 실행되는 것이 유리하며(전술한 방법 (a)에서 정의함), 일정한 온도 범위, 예를 들면 10 내지 150℃, 간편하게는 100℃ 또는 그 부근에서 실행하는 것이 유리하다.
또한 화학식 XII의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 XIV의 화합물을 고리화시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XIV]
(상기 식 중, R1, R2, R4 및 Y1는 앞에서 기재된 바와 같으며, A1은 히드록시, 알콕시(C1-4알콕시가 바람직함) 또는 아미노기임)
상기 고리화 반응은 A1이 히드록시 또는 알콕시인 화학식 XIV의 화합물을 고리화를 일으키는 데 효과적인 포름아미드 또는 그것의 등가물과 반응시키므로써 실행될 수 있으며, 이로써 [3-(디메틸아미노)-2-아자프롭-2-에닐리덴]디메틸암모늄 클로라이드와 같은 화학식 XII의 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다. 고리화 반응은 용매로서 포름아미드의 존재하에 또는 에테르(예, 1,4-디옥산)과 같은 비활성 용매 또는 희석제의 존재하에 실행되는 것이 간편하다. 고리화 반응은 상승된 온도, 바람직하게는 80 내지 120℃의 온도에서 실행되는 것이 간편하다. 또한 화학식 XII의 화합물은 A1이 아미노기인 화학식 XIV의 화합물을 고리화를 일으키는 데 효과적인 포름산 또는 그것의 등가물로 고리화시키므로써 제조될 수 있으며 이로써 화학식 XII의 화합물 또는 그것의 염이 얻어진다. 고리화를 일으키는 데 효과적인 포름산의 등가물은, 예를 들면 트리-C1-4알콕시메탄, 구체적으로, 트리에톡시메탄 및 트리메톡시메탄을 포함한다. 고리화반응은 설폰산(예, p-톨루엔 설폰산)과 같은 무수산과, 예컨대 염화 메틸렌, 트리클로로메탄 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화된 용매, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르 또는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소 용매와 같은 비활성 용매 또는 희석제의 촉매량 존재하에 실행되는 것이 간편하다. 고리화 반응은 일정한 온도 범위, 예를 들면 10 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃에서 실행하는 것이 간편하다.
본 발명의 추가 특징을 이루는 앞에서 기재된 화학식 XIV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XV의 화합물 내의 질소기를 환원시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XV]
(상기 식 중, R1, R2, R4, Y1 및 A1은 앞에서 기재된 바와 같음)
니트로기의 환원은 이같은 변환에 대해 공지된 임의의 과정에 따라 간편하게 실행될 수 있다.
환원 반응은, 예컨대 팔라듐 또는 백금과 같은 금속 촉매의 존재하에 앞에서 기재된 비활성 용매 또는 희석제의 존재하에 니트로 화합물의 용액을 수소화시키므로써 실행될 수 있다. 추가의 환원제는, 예를 들면 활성철(예컨대, 염산과 같은 산의 희석 용액으로 철 분말을 세척하므로써 제조됨)과 같은 활성 금속이다. 그러므로 예를 들면 물 및 알코올(예, 메탄올 또는 에탄올)의 혼합물과 같은 용매 또는 희석제의 존재하에 니트로 화합물 및 활성 금속의 혼합물을 일정한 온도, 예를 들면 50 내지 150℃, 간편하게는 70℃ 또는 그 부근의 온도로 가열하므로써 환원시킬 수 있다.
본 발명의 추가 특징을 이루는 화학식 XV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XVI의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 IX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XVI]
(상기 식 중, R1, R2, L1 및 A1는 앞에서 기재된 바와 같음)
화학식 XVI의 화합물과 화학식 IX의 화합물의 반응은 앞에서 기재된 방법(d)에서와 같은 조건하에서 실행되는 것이 간편하다.
화학식 XV의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XVII의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 VII의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XVII]
(상기 식 중, R1, R2, Y1 및 A1는 앞에서 기재된 바와 같으며, 단 Y1는 -CH2-가 아님)
화학식 XVII의 화합물과 화학식 VII의 화합물의 반응은 앞에서 기재된 방법(c)에서와 같은 조건하에서 실행하는 것이 간편하다.
또한 화학식 III의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 VII의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있는 바, 이로써 L1이 L2로 표시된 화학식 III의 화합물을 얻었다.
[화학식 XVIII]
(상기 식 중, R1, R2 및 Y1는 앞에서 기재된 바와 같으며, 단 Y1는 -CH2-가 아니며, L2은 치환가능한 보호기를 나타냄)
L2가 페녹시기를 나타내며, 필요에 따라 할로게노, 니트로 및 시아노로부터 선택된 최대 5 개, 바람직하게는 최대 2 개의 치환체를 포함할 수 있는 화학식 XVIII의 화합물을 간편하게 사용할 수 있다. 반응은 앞에서 기재된 방법(C)의 조건하에서 간편하게 실행할 수 있다.
앞에서 기재된 화학식 XVIII의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XIX의 화합물을 탈보호시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XIX]
(상기 식 중, R1, R2, P, Y1 및 L2는 앞에서 기재된 바와 같으나, 단 Y1은 -CH2-가 아님 )
탈보호 반응은 문헌 공지된 방법에 의해 실행될 수 있는 데, 예를 들면 P가 벤질기를 나타내는 경우, 탈보호는 수소화에 의해 또는 트리플루오로아세트산으로 처리하므로써 실행될 수 있다.
화학식 III의 특정 화합물은, 필요에 따라 L1부분이 상이한 화학식 III의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다. 그러므로, 예를 들면 L1이 할로게노가 아닌, 예를 들면 임의로 치환된 페녹시인 화학식 III의 화합물은, L1이 할로게노가 아닌 화학식 III의 화합물을 가수분해하므로써 L1이 할로게노인 화학식 III의 화합물로 전환시켜서 앞에서 기재된 화학식 XII의 화합물을 제조하고, 이후 이와 같이 제조한 화학식 XII의 화합물에 할라이드를 도입하므로써 L1이 할로겐인 화학식 III의 화합물을 얻었다.
(ii) 화학식 V의 화합물 및 그것의 염은 본 발명의 추가 특징을 이루는 데, 예를 들면 앞에서 기재된 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 XX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XX]
(상기 식 중, R3, m, p1, P 및 Z는 앞에서 기재된 바와 같음)
반응은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(a)와 같이 실행될 수 있다.
또한 화학식 V의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 XXI의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 IX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXI]
(상기 식 중, R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 및 P는 앞에서 기재된 바와 같음)
반응은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법 (d)와 같이 실행될 수 있다.
또한 화학식 V의 화합물 및 그것의 염은 하기 화학식 XXII의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 VII의 화합물과 반응시키므로써 제조될 수 있다.
[화학식 XXII]
(상기 식 중, R1, R2, R3, Y1, Z, P, p1 및 m은 앞에서 기재된 바와 같으며, 단 Y1은 -CH2-가 아님)
반응은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(c)에서와 같이 실행될 수 있다.
화학식 XXI의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 하기 화학식 XXIII의 화합물을 앞에서 기재된 화학식 XX의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXIII]
(상기 식 중, R1, R2 및 L1은 앞에서 기재된 바와 같으며, 4 위치 및 7 위치의 L1은 동일하거나 또는 상이할 수 있음)
반응은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(a)와 같이 실행될 수 있다.
화학식 XXII의 화합물 및 그것의 염은 앞에서 기재된 방법(a)의 조건하에서 앞에서 기재된 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 XX의 화합물을 반응시켜서 하기 화학식 XXIV의 화합물을 얻고, 그후 그 화합물을, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(i)에서와 같이 탈보호시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXIV]
(상기 식 중, R1, R2, R3, P, Z, Y1, p1 및 m은 앞에서 기재된 바와 같으며, 단 Y1은 -CH2-가 아님)
(iii) 앞에서 기재된 화학식 VI의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(i)에 따라 하기 화학식 XXV의 화합물을 탈보호시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXV]
(상기 식 중, R1, R2, R3, P, Z, Y1 및 m은 앞에서 기재된 바와 같음)
화학식 XXV의 화합물 및 그것의 염은 앞에서 기재된 방법(a)의 조건하에 앞에서 기재된 화학식 XIX의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(iv) 앞에서 기재된 바와 같은 화학식 VIII의 화합물 및 그것의 염은 전술한 방법(a)에 따라 앞에서 기재된 화학식 XXIII의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 반응시키므로써 제조할 수 있다.
(v) 앞에서 기재된 화학식 X의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 앞에서 기재된 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 XXVI의 화합물과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXVI]
L1-R53-L1
(상기 식 중, L1 및 R53은 앞에서 기재된 바와 같음)
반응은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(c)와 같이 실행될 수 있다.
또한, 화학식 X의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 앞에서 기재된 방법(b)에 따라 하기 화학식 XXVII의 화합물을 탈보호시키므로써 제조할 수 있다.
[화학식 XXVII]
(상기 식 중, L1, R53, Y1, R1, R2, R3, P, m 및 p1은 앞에서 기재된 바와 같음)
화학식 XXVII의 화합물 및 그것의 염은, 예를 들면 앞에서 기재된 화학식 XXII의 화합물과 화학식 XXVI의 화합물을 앞에서 기재된 방법(c)에서와 같은 조건하에서 반응시키므로써 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이 요구되는 경우, 예를 들면 상기 화합물을, 예컨대 종래의 방법을 사용하여 산과 반응시키므로써 제조할 수 있다.
본 명세서에 기재된 많은 중간체들, 예를 들면 화학식 III, V, XII, XIV 및 XV의 화합물은 신규한 것으로서, 이들은 본 발명의 추가 특징으로 제공된다.
또한, 화학식 VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV 및 XXVII의 중간체는 본 발명의 추가 특징으로 제공된다.
본 발명의 화합물은 Flt 및/또는 KDR과 같은 VEGF수용체와 관련한 티로신 키나아제 활성을 효과적으로 억제하며 혈관 형성 및/또는 증가된 혈관 투과성을 억제하는 화합물로 확인되었으며 이는 본 발명의 목적이다. 이러한 특성들은, 예를 들면 이하에 설명된 하나 이상의 과정을 사용하여 평가될 수 있다.
(a) 시험관내 수용체 티로신 키나아제 억제 테스트
본 분석은 티로신 키나아제 활성을 억제하는 테스트 화합물의 성능을 측정하는 것이다. 전체 유전자 합성(문헌 : Edwards M. International Biotechology Lab 5(3), 19-25, 1987)에 의해 또는 클로닝에 의해 DNA 암호화 VEGF 또는 표피 성장 인자(EGF)수용체 세포질 도메인을 얻을 수 있다. 그 후, 이들을 적당한 발현 시스템에서 발현시키므로써 티로신 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예를 들면, VEGF 및 EGF 수용체 세포질 도메인은 곤충 세포의 재조합 단백질의 발현에 의해 얻어지는 것으로, 이들은 고유한 티로신 키나아제 활성을 보인다는 것이 이 밝혀졌다. VEGF 수용체 Flt(진뱅크(Genbank) 기탁 번호 X51602)인 경우, Shibuya 등(Oncogene, 1990, 5: 519-524)에 의해 기술된, 세포질 도메인의 대부분을 암호하며, 메티오닌 783으로 시작하고, 말단 코돈을 포함하는 1.7 kb DNA 단편을 cDNA로부터 분리하고 배큘로비루스 치환(transplacement) 벡터[예, pAc YM1(참고 문헌 The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee. Chapman and Hall, 1992) 또는 pAc360 또는 pBlueBacHis(인비트로겐 코오포레이션에서 시판)]내로 클로닝하였다. 바이러스성 DNA(예, 파르밍겐 배큘로골드(Pharmingen BaculoGold))를 사용하여 이 재조합 작제물로 곤충 세포(예, 소포도프테라 프루쥐페르다 21(Sf 21)(Sopodoptera frugiperda 21(Sf21))를 동시에 형질감염시켜서 재조합 배큘로비루스를 형성하였다[재조합 DNA 분자 어셈블리에 관한 방법 및 제조합 배큘로비루스의 제조 방법과 사용 방법에 관한 자세한 사항은 표준 문헌, 예를 들면 Sambrook 등, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2판 , Cold Spring Harbour Laboratory Press and O'Reilly 등, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, New York에서 찾아볼 수 있다]. 분석에 사용되는 기타의 티로신 키나아제에 대해, 메티오닌 806(KDR, 진뱅크 기탁 번호 L04947) 및 메티오닌 668(EGF 수용체, 진뱅크 기탁번호 X00588)으로 시작하는 세포질 단편 을 유사한 방법으로 클로닝하고 발현시켰다.
cFlt 티로신 키나아제 활성의 발현을 위해서, Sf21세포를 플라크-정제 cFlt 재조합 비루스로 3회 감염시키고 48 시간 후 수확하였다. 수확된 세포를 얼음 냉각된 인산염 완충된 염수 용액(PBS)(10 mM 인산 나트륨 pH 7.4, 138 mM NaCl, 2.7 mM KCl)를 사용하여 세척하고 그 후 세포 천만개 당 1 ㎖ HNTG/PMSF를 사용하여 얼음 냉각된 HNTG/PMSF(20 mM Hepes pH 7.5, 150 mM NaCl, 10% v/v 글리세롤, 1% v/v Triton X100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM 에틸렌 글리콜-비스(β아미노에틸 에테르)N,N,N',N'-테트라 아세트산(EGTA), 1 mM PMSF(플루오르화 페닐메틸설포닐); 메탄올 중에 새롭게 제조된 100 mM 용액을 사용하기 바로 전 PMSF를 첨가함) 중에 재현탁시켰다. 그 현탁액을 10 분간 13,000 rpm, 4℃에서 원심분리하고, 그 상청액(효소 모액)을 제거하고 -70℃에서 분획으로 저장하였다. 효소 희석제(100 mM Hepes pH 7.4, 0.2 mM Na3VO4, 0.1% v/v Triton X100, 0.2 mM 디티오트레이톨)로 희석하므로써 상기 분석에서 모액 효소의 새로운 배치들 각각을 적정하였다. 종래의 배치에 대해, 모액 효소를 효소 희석제로 200분의 1로 희석하고 희석된 효소 50 ㎕를 각각의 분석 웰에 대해 사용하였다.
기질 용액 모액을 티로신, 예를 들면 Poly(Glu, Ala, Tyr)6:3:1(Sigma P3899)를 함유하는 랜덤 공중합체로부터 제조하고, -20℃에서 PBS 중의 1 ㎎/㎖ 모액으로서 저장하고, 그것을 플레이트 코우팅을 위해 PBS로 500분의 1로 희석하였다.
분석하기 전 날, 희석된 기질 용액 100 ㎕를, 모든 분석 플레이트 웰(Nunc maxisorp 96 웰 면역 플레이트 ; 밀봉하여 4℃에서 하룻밤 동안 방치함)내로 분배하였다.
분석하는 날, 그 기질 용액을 배출하고 그 분석 플레이트 웰을 PBST (0.05% v/v Tween 20을 함유하는 PBS)로 1회 세척하고 50 mM Hepes pH 7.4로 1 회 세척였다.
테스트 화합물을 10% 디메틸설폭시드(DMSO)로 희석하고 그 희석된 화합물 25 ㎕를 세척된 분석 플레이트 내의 웰에 주입하였다. "전체" 대조 웰은 화합물 대신 10% DMSO를 함유하였다. 8 μM의 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP)를 함유하는 40 mM MnCl2 25 ㎕를 모든 테스트 웰에 첨가하였다. 단 "블랭크(blank)" 대조군 웰은 ATP 없이 MnCl2를 함유하였다. 반응을 개시하기 위해 새롭게 희석된 효소 50 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고 그 플레이트를 실온에서 20 분 동안 항온하였다. 그 후, 액체를 배출하고 웰들을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5% w/v 소의 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBST로 6000 분의 1로 희석한, 마우스 IgG 항 포스포티로신 항체(Upstate Biotechnology Inc. 제품 번호 05∼321) 100 ㎕를, 각각의 웰에 첨가하고 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온한 후 액체를 배출하고 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 0.5% w/v BSA을 함유하는 PBST로 500 분의 1로 희석한, 고추냉이 퍼옥시다아제(HRP) 연결된 양의 항 마우스 Ig 항체(Amersham 제품 NXA 931) 100 ㎕를 첨가하고 그 플레이트를 실온에서 1 시간 동안 항온한 후 액체를 배출하고 웰을 PBST로 2 회 세척하였다. 새로 제조한 50 mM 포스페이트-시트레이트 완충액 pH 5.0 + 0.03% 과붕산 나트륨(증류수 100 ㎖ 당 과붕산 나트륨(PCSB) 캡슐(Sigma P4922)을 갖는 하나의 포스페이트 시트레이트 완충액으로 제조됨) 50 ㎖ 중에 하나의 50 ㎎ ABTS 정제(Boehringer 1204 521)를 사용하여 새로 제조한 2,2'-아지노-비스(3-에틸벤즈티아졸린-6-설폰산)(ABTS) 용액 100 ㎕를 각각의 웰에 첨가하였다. 그 후, "전체"대조군 웰의 광학적 밀도가 플레이트 판독 분광 광도계를 사용하여 405 ㎚에서 약 1.0으로 측정될 때 까지 플레이트를 실온에서 20 내지 60 분 동안 항온하였다. "블랭크"(ATP 부재) 및 "전체"(화합물 부재)대조군 값을 사용하여 테스트 화합물의 희석 범위를 결정하였으며 이로써 효소 활성이 50%억제되는 것을 알았다.
(b) 시험관내 HUVEC 증식 분석
본 분석은 인간의 정맥 내피 세포(HUVEC)의 성장 인자 자극된 증식을 억제하는 테스트 화합물의 성능을 측정한다.
HUVEC 세포를 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5% v/v 태내 송아지의 혈청(FCS) 중에서 분리하고, 96 개의 웰 플레이트에서 웰 당 1000 개의 세포의 농도로 MCDB 131 + 2% v/v FCS + 3 ㎍/㎖ 헤파린 + 1 ㎍/㎖ 히드로코르티손 중에서 계대배양하였다(2 내지 8 회). 최소 4 시간 후, 그것을 적당한 성장 인자(즉, VEGF 3 ng/㎖, EGF 3 ng/㎖, 또는 b-FGF 0.3 ng/㎖) 및 화합물과 함께 사용하였다. 그 후 그 배양물을 7.5% CO2를 사용하여 37℃에서 4 일간 항온하였다. 4 일 째에 그 배양물을 트리튬 표지 티미딘(Amersham 제품 TRA 61) 1 μCi/웰로 펄스하고(pulse) 4 시간 동안 항온하였다. 그 세포를 96개의 웰 플레이트 수확기(Tomtek)를 사용하여 수확한 후 그베타 플레이트 카운터를 사용하여 트리튬 혼입량을 분석하였다. 세포내에 방사능(cpm으로 표현됨)을 혼입시키므로써 화합물들에 의해 성장 인자 자극된 세포 증식의 억제 정도를 측정하였다.
(c) 생체내 레트 자궁 부종 분석
본 테스트는 에스트로겐 자극 후 처음 4 내지 6 시간 내에 일어나는 레트의 급격한 자궁 중량 증가를 억제하는 화합물의 성능을 측정한다. 초기의 자궁 중량 증가는 자궁 맥관계의 투과능 증가에 의해 야기되는 부종에 기인하는 것으로 오래전부터 알려져 왔으며 최근에는 Cullinan-Bove 및 Koos(문헌 : Endocrinology, 1993, 133:829-837)이 자궁내 VEGF mRNA 발현 증가와 주기적으로 밀접한 관계가 있다는 것을 입증하였다. 본 발명자들은 레트를 VEGF에 대한 중화용 단일클론 항체로 전처리하므로써 자궁 중량의 급격한 증가가 현저히 감소되어, 이로써 중량의 증가가 실질적으로 VFGF에 의해 완화된다는 것을 확인하였다.
20 일 내지 22일 된 레트의 그룹에 일정한 용매 중의 에스트라디올 벤조에이트(2.5 ㎍/레트) 또는 용매만을 피하내로 일회 투여하여 처리하였다. 후자는 무자극 대조군으로 사용된다. 에스트라디올 벤조에이트를 투여하기 전에 테스트 화합물을 다양한 시간에서 경구 투여하였다. 에스트라디올 벤조에이트 투여한 지 다섯 시간 째에 레트를 고통 없이 죽이고 그들의 자궁을 적출하고, 블로팅한(blot) 후, 중량을 달았다. 테스트 화합물 및 에스트라디올 벤조에이트로 처리한 그룹 및 에스트라디올 벤조에이트만으로 처리한 그룹에서의 자궁 중량의 증가를 스튜던트(Student) T 테스트를 사용하여 비교하였다. 에스트라디올 벤조에이트의 효과 억제는 p < 0.05일 때 현저할 것으로 간주된다.
본 발명은 추가로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 앞에서 기재된 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
그 조성물은, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용으로 적당한 형태, 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션인 비경구 주사용으로 적당한 형태(정맥내, 피하내, 근육내, 혈관내 또는 점적 주사용으로 적당한 형태를 포함함), 연고 또는 크리임과 같은 국소 투여용으로 적당한 형태, 또는 좌약과 같은 직장내 투여용으로 적당한 형태일 수 있다. 일반적으로 상기 조성물은 종래의 방법에 따라 종래의 부형제를 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물은 단위 투여 형태로 제공되는 것이 유리하다. 화합물은 통상 항온 동물에게 투여될 것이며 동물 몸 1 m2 당 5∼5000 ㎎의 범위 내에서, 즉 약 0.1∼100 ㎎/㎏ 단위 투여 형태로 투여될 것이다. 단위 투여량, 예를 들면 1 ∼100 ㎎/㎏, 바람직하게는 1∼50 ㎎/㎏이 사용될 것이며 이는 통상의 치료 유효 투여량을 제공한다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태는 대개, 예를 들면 활성 성분 1∼250 ㎎을 함유할 것이다.
본 발명은 추가로, 앞에서 기재된 화학식 I의 화합물 및 그것의 염을 인간 또는 동물의 치료에 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명자들은 현재 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 티로신 키나아제를 억제하므로 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성을 감소시키는 성능을 갖는다는 것을 밝혔다.
그러므로 본 발명은, 인간과 같은 항온 동물에서의 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성을 감소시키는 작용을 하는 약제의 제조에 화학식 I의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 전술한 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하여 인간과 같은 치료를 요하는 항온 동물에서 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성을 감소시키는 효과를 나타내는 방법을 제공한다.
전술한 바와 같이, 특정 질환의 치료 또는 예방에 요구되는 투여량은 치료되는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 병의 경중에 따라 좌우될 것이다. 바람직하게는 매일 1∼50 ㎎/㎏을 투여한다. 그러나, 그 일일 투여량은 치료되는 숙주, 투여 경로, 치료하고자 하는 병의 경중에 따라 좌우될 것이다. 따라서, 최적 투여량은 임의의 특정한 환자를 치료하는 의사에 의해 결정된다.
앞에서 기재된 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성 감소 치료법은 단독의 치료 요법으로 또는 본 발명의 화합물 외에 다른 물질 및/또는 치료법을 하나 이상 병행하여 적용할 수 있다. 이러한 병행 치료는 개개의 치료 성분들을 동시에, 연속적으로 또는 불연속적으로 투여하므로써 달성될 수 있다. 종양의학 분야에서는 각각의 암 환자들을 치료하기 위해 상이한 치료 형태를 병합하여 사용하는 것이 통상적인 관행이다. 종양 의학 분야에서, 앞에서 기재된 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성 감소 치료법외에 이러한 기타 병행 치료(들)은 수술, 방사능 치료 또는 화학 치료이다. 화학 치료는 하기한 세 개의 주된 카테고리에 드는 치료제들을 포함할 수 있다.
(i) 앞에서 기재된 것과 상이한 메카니즘에 의해 작용하는 기타의 항혈관 형성제(예, 리노아미드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제, 안지오스타틴, 라족신, 탈리도마이드),
(ii) 항에스트로겐(예, 타목시펜, 토레미펜, 라록시펜, 드롤록시펜, 요오독시펜), 프로게스토겐(예, 메게스트롤 아세테이트), 아로마타아제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸, 엑세메스탄), 항프로게스토겐, 항안드로겐(예, 플루아미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트), LHRH 작용 물질 및 길항 물질(예, 고세렐린 아세테이트, 루프롤라이드), 테스토스테론 5α-디히드로리덕타아제의 억제제(예, 피나스테라이드), 항침입제(예, 마리마스타트와 같은 메탈로프로테인나아제 억제제 및 유로키나아제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제) 및 성장 인자 기능 억제제(상기 성장 인자는, 예를 들면 EGF, FGFs, 혈소한 유도된 성장인자, 및 헤파토사이트 성장 인자를 포함하며, 상기 억제제는 성장 인자 항체, 성장 인자 수용체 항체, 티로신 키나아제 억제제 및 세린/트레오닌 키나아제 억제제를 포함함) 및
(iii) 항 신진대사산물(예, 메토트렉세이트와 같은 항엽산제, 5-플루오로우라실과 같은 플루오로피리미딘, 퓨린 동족체, 아데노신 동족체, 시토신 아라비노사이드), 항종양 항생제(예, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신 및 이다루비신과 같은 안트라시클린류, 미토마이신-C, 닥티노마이신, 미트라마이신), 백금 유도체(예, 시스플라틴, 카보플라틴), 알킬화제(예, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로조우레아, 티오테파), 항유사분열제(예, 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드 및 탁솔, 탁소테레와 같은 탁소이드), 토포아이소머라아제 억제제(예, 에토포시드 및 테니포시드와 같은 에피포도필로톡신류, 암사카린, 토포테칸)와 같은 종양 의학 분야에서 사용되는 항증식작용/항종양성 약물 및 이들의 결합물.
전술한 바와 같이 본 발명에서 기재된 화합물은 혈관 형성 작용 억제 및/또는 혈관 투과성 감소 효과를 갖는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 이 같은 화합물은 암, 당뇨병, 건선, 류마티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재발협착증, 자가면역 질환, 급성 염증, 그리고 망막 혈관 증식을 나타내는 안질환을 비롯한 다양한 범위의 질환에 유용할 것으로 예측된다. 특히, 이 같은 본 발명의 화합물은 일차의 고형 종양 및 재발성 고형 종양(예, 결장암, 유방암, 전립선 암, 폐암 및 피부암)의 성장을 지연시키는 데 유리하다. 더욱 특히 이같은 본 발명의 화합물은 VEGF와 관련한 일차의 고형 종양 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 전개가 VEGF에 따라 현저하게 좌우되는 종양, 예를 들면 결장암, 유방암, 전립선 암, 폐암 및 피부암과 같은 특정 종양의 성장을 억제할 것으로 기대된다.
또한 치료약으로서의 용도 외에도, 화학식 I의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 새로운 치료제 연구 분야로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 레트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서의 VEGF 수용체 키나아제 활성의 억제제의 효과를 평가하는 테스트 시스템을 개발시키고 표준화시키는 데 약리적 수단으로 사용된다.
본 명세서 내에 사용된 "에테르"란 용어는 디에틸 에테르를 의미하는 것이다.
본 발명은 특별한 언급이 없는 한 이하의 실시예에 의해 설명될 것이나, 실시예는 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
(i) 진공 중의 회전 증발에 의해 증발을 실행하고 여과에 의해 건조제와 같은 잔류 고체를 제거한 후 본 작업을 실행하였다.
(ii) 주위 온도, 즉 18 내지 25℃ 및 아르곤과 같은 비활성 기체 대기하에서 수술을 하였다.
(iii) E. Merck(독일, 담스타드 소재)로부터 입수한 Merck Kieselgel 실리카(Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP-18(Art. 9303) 역상 실리카 상에서의 컬럼 크로마토그래피(플래쉬 과정을 사용) 및 중간 압력 액체 크로마토그래피(MPLC)를 실행하였다.
(iv) 단지 예시의 목적으로 수율을 수록하였으나, 이는 반드시 달성할 수 있는 최대값이어야 하는 것은 아니다.
(v) 용융점은 보정되지 않았으며 Mettler SP62 자동화 용융점 장치, 오일 배쓰 장치 또는 Koffler 고온 플레이트 장치를 사용하여 측정하였다.
(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조를 핵(일반적으로 양성자)자기 공명법 및 질량 분광 분석법에 의해 확인하였으며, 양성자 자기 공명 화학 전이 값을 δ 스캐일 상에서 측정하였으며 피크 다중도는 다음과 같이 표현하였다. s. 단일선, d. 이중선, t. 삼중선, m. 다중선, br. 넓은 선, q. 사중선
(vii) 중간체는 일반적으로 확실하게 확인되지는 않으며 순도는 박층 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선-레드(IR) 또는 NMR 분석에 의해 평가되었다.
(viii) 이하의 약어를 사용하였다.
DMF N,N-디메틸포름아미드,
DMSO 디메틸설폭시드,
NMP 1-메틸-2-피롤리돈,
THF 테트라히드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
[실시예]
실시예 1
주위 온도에서 메탄올(6 ㎖) 및 염화메틸렌(3 ㎖)의 혼합물 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(93 ㎎, 0.2 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액(0.3 ㎖, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 10 분간 교반하고, 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하고, 그 용액을 0.1 M 염산으로 pH 6으로 산성화하였다. 그 침전물을 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염(67 ㎎, 87%)을 얻었다.
m.p. 249∼251℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13(s, 3H); 4.01(s, 3H); 5.04(s, 2H); 7.05(br s, 2H); 7.24(s, 1H); 7.34(s, 1H); 7.51(d, 2H); 7.92(s, 1H); 8.44(s, 1H); 8.63(d, 2H); 9.34(s, 1H); 9.47(br s, 1H)
MS - ESI:389[MH]+
원소 분석 : C22H20N4O3 1.8H2O, 0.2HCl
실측치 C 61.4 H 5.3 N 12.8
이론치 C 61.7 H 5.6 N 13.1%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
디옥산(100 ㎖) 중의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤즈아미드(10 g, 0.04 mol), (문헌:J.Med.Chem. 1977, 20권, 146-149) 및 골드(Gold)의 시약(7.4 g, 0.05 mol)의 혼합물을 교반하고 24 시간 동안 환류로 교반하였다. 아세트산 나트륨(3.02 g, 0.037 mol) 및 아세트산(1.65 ㎖, 0.029 mol)을 반응 혼합물에 첨가하고 추가로 3 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하여, 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 염화포스포릴MgSO4)시켰다. 아세트산으로 재결정하여 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.7 g, 84%)을 얻었다.
7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.82 g, 0.01 mol), 염화티오닐(40 ㎖) 및 DMF(0.28 ㎖)의 혼합물을 교반하고, 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔 중에 용해하고, 증발 건조시켜서 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(3.45 g)을 얻었다.
7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2.18 g, 6.47 mmol), 3-아세톡시-4-메틸아닐린(1.32 g, 8 mmol) 및 이소프로판올(50 ㎖)의 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 침전물을 여과하고, 이소프로판올 및 에테르로 세척하여 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2.69 g, 89%)을 얻었다.
4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-벤질옥시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2.68 g, 5.75 mmol), 메탄올(50 ㎖) 중의 차콜 촉매 상의 10% 팔라듐(0.27 g), DMF(12 ㎖) 및 트리클로로메탄(50 ㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 수소 대기 하(1.5 atm)에서 30 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켰다. 잔류 고체를 에테르 중에서 분쇄하고 여과하고, 50℃에서 진공하에 건조시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(2.1 g, 100%)을 얻었다.
DMF(16 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(375 ㎎, 1 mmol)의 용액에 주위 온도에서 탄산칼륨(415 ㎎, 3 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소(문헌: J. Org. Chem.1958, 23, 575, 278 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시킨 후(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 플래쉬 크로마토그래피(용출액 : 염화메틸렌/메탄올(95/5))로 정제하여 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(93 ㎎, 22%)를 얻었다.
m.p. 201∼202℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13(s, 3H); 2.34(s, 3H); 4.02(s, 3H); 5.40(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.30(d, 1H); 7.51(d, 2H); 7.62(s, 1H); 7.65(d, 1H); 7.9(s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.63(d, 2H); 9.53(s, 1H)
MS - ESI:453[MNa]+, 431[MH]+
원소 분석 : C24H22N4O4 0.6H2O
실측치 C 65.4 H 5.5 N 12.7
이론치 C 65.3 H 5.3 N 12.7%
출발 물질로서 사용되는 3-아세톡시-4-메틸아닐린을 다음과 같이 제조하였다.
2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 16.3 mmol) 및 1 M 수산화나트륨 수용액(24.5 ㎖)의 혼합물에 주위 온도에서 아세트산 무수물(1.9 ㎖, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 40분 동안 교반하고 고체를 여과하고 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 2-아세톡시-4-니트로톨루엔(3.1 g, 100%)을 얻었다. 이 물질(3.1 g, 15.9 mmol) 및 차콜 촉매상의 10% 팔라듐(0.12 g)을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 중에 섞은 혼합물을 2 시간 동안 수소 대기압하, 주위 온도에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 3-아세톡시-4-메틸아닐린(2.45 g, 94%)을 얻었다.
실시예 2
실시예 1에서 출발 물질에 대하여 기술된 유사한 과정을 사용하여 1,4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(750 ㎎)을 3-(브로모메틸)피리딘 브롬화수소[문헌 : Can. J. Chem. 1978,56, 3068](378 ㎎)와 반응시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(293 ㎎, 34%)을 얻었다.
m.p. 113∼115℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.09(s, 3H); 2.30(s, 3H); 3.94(s, 3H); 5.32(s, 2H); 7.27(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.43∼7.46(m, 1H); 7.58(s, 1H); 7.59∼7.63(m, 1H); 7.85(s, 1H); 7.89∼7.92(m, 1H); 8.45(s, 1H); 8.57(dd, 1H); 8.71(d, 1H); 9.48(s, 1H)
MS - ESI:453[MNa]+, 431[MH]+
원소 분석 : C24H22N4O4 0.85H2O
실측치 C 64.4 H 5.7 N 11.7
이론치 C 64.7 H 5.4 N 12.6%
실시예 3
실시예 1에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 추가로 실시예 2에서 합성된 화합물을 아세톡시 보호기를 염기성 분열시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(215 ㎎, 83%)을 얻었다.
m.p. 258∼259℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.12(s, 3H); 3.94(s, 3H); 5.34(s, 2H); 7.05(s, 2H); 7.32(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.46∼7.49(m, 1H); 7.88(s, 1H); 7.93∼7.95(m, 1H); 8.43(s, 1H); 8.60(dd, 1H); 8.74(d, 1H); 9.33(s, 1H); 9.35(s, 1H)
MS - ESI:411[MNa]+, 389[MH]+
원소 분석 : C22H20N4O3 3H2O, 0.07HCl
실측치 C 59.2 H 5.5 N 12.6
이론치 C 59.4 H 5.9 N 12.6%
실시예 4
4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-피리딜메톡시)퀴나졸린(170 ㎎, 0.39 mmol)을 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 아세톡시 보호기를 염기성 분열시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염(58 ㎎, 38%)을 얻었다.
m.p. 236∼238℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.30(s, 3H); 3.97(s, 3H); 5.34(s, 2H); 7.02(s, 2H); 7.23(s, 1H); 7.33(s, 1H); 7.36∼7.39(m, 1H); 7.56(d, 1H); 7.84∼7.88(m, 1H); 7.87(s, 1H); 8.39(s, 1H); 8.91(d, 1H); 9.32(s, 2H)
MS - ESI:389[MH]+
원소 분석 : C22H20N4O3 3H2O, 0.75HCl
실측치 C 55.8 H 5.5 N 11.8
이론치 C 56.2 H 5.7 N 11.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에 기술된 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(376 ㎎)을 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(328 ㎎)과 반응시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-피리딜메톡시)퀴나졸린(170 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.12(s, 3H); 2.34(s, 3H); 4.00(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.29(s, 1H); 7.31(s, 1H); 7.39∼7.42(m, 1H); 7.58∼7.66(m, 3H); 7.87∼7.90(m, 1H); 7.91(s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.64(d, 1H); 9.52(s, 1H)
실시예 5
4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(피리미딘-4-일메톡시)퀴나졸린(496 ㎎, 1.15 mmol)을 실시예 1에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 아세톡시 보호기를 염기성 분열시키므로써 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(피리미딘-4-일메톡시)퀴나졸린(278 ㎎, 62%)을 얻었다.
m.p. 290∼291℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13(s, 3H); 4.02(s, 3H); 5.34(s, 2H); 7.02(s, 2H); 7.24(s, 1H); 7.35(s, 1H); 7.67(d, 1H); 7.92(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.89(d, 1H); 9.24(s, 1H); 9.36(s, 1H); 9.38(s, 1H)
MS - ESI:390[MH]+
원소 분석 : C21H19N5O3 2.2H2O
실측치 C 58.8 H 5.4 N 16.3
이론치 C 58.8 H 5.5 N 16.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에 기술된 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(560 ㎎)을 촉매 요오드화칼륨 촉매의 존재하에 4-(클로로메틸)피리미딘(375 ㎎)과 반응시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(피리미딘-4-일메톡시)퀴나졸린(496 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13(s, 3H); 2.35(s, 3H); 4.03(s, 3H); 5.44(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.31(d, 1H); 7.62∼7.68(m, 3H); 7.93(s, 1H); 8.47(s, 1H); 8.89(d,1H); 9.24(d, 1H); 9.54(s, 1H)
4-(클로로메틸)피리미딘을 다음과 같이 합성하였다.
사염화탄소(100 ㎖) 중의 4-메틸피리미딘(2 g, 21.2 mmol), N-클로로숙신이미드(4.26 g, 31.9 mmol) 및 디벤조일퍼옥사이드(500 ㎎)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 그 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 얻은 오일을 플래쉬 크로마토그래피(용출물 : 염화메틸렌)에 의해 정제하여 4-(클로로메틸)피리미딘을 오렌지색 오일로 얻었다(1 g, 37%).
실시예 6
DMF(15 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎, 1.06 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(354 ㎎, 2.12 mmol) 및 탄산칼륨(585 ㎎)의 용액을 15 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖)로 희석하고 2 M 수산화나트륨(1 ㎖)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 2 M 염산(3 ㎖)를 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸이미다졸-2-일메톡시)퀴나졸린 염산염(150 ㎎, 29%)을 얻었다.
m.p. 257∼260℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 3.95(s, 3H); 4.03(s, 3H); 5.68(s, 2H); 7.02(dd, 1H); 7.16(s, 2H); 7.64(s, 1H); 7.72(s, 1H); 7.80(s, 1H); 8.42(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.38(s, 1H)
MS - ESI:392[MH]+
원소 분석 : C21H21N5O3 1.65H2O 1.9HCl
실측치 C 51.7 H 5.5 N 14.2
이론치 C 51.4 H 5.4 N 14.3%
실시예 7
DMF(15 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎, 1.06 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염(390 ㎎, 2.12 mmol), 탄산칼륨(438 ㎎) 및 요오드화칼륨(40 ㎎)의 용액을 15 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)로 희석하고 2 M 수산화나트륨(2 ㎖)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 2 M 염산(3 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과한 후, 물로 세척하고 진공하에 건조시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)퀴나졸린 염산염(300 ㎎, 59%)을 얻었다.
m.p. 243∼245℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 2.7(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.35(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 7.12(d, 1H); 7.16(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.75(s, 1H); 8.3(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.5∼9.8(br s, 1H); 11.3(s, 1H)
MS - ESI:409[MH]+
원소 분석 : C21H20N4O3S 1H2O 1.7HCl
실측치 C 51.9 H 5.0 N 11.6 S 6.8
이론치 C 51.6 H 4.9 N 11.5 S 6.6%
실시예 8
염화메틸렌/메탄올(1/1)(20 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린(200 ㎎, 0.45 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 수용액(0.67 ㎖, 1.35 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 35 분 동안 교반하고 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 첨가하고 그 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수의 순으로 세척한 후, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜서 백색 고체를 얻었다. 그 후, 이 고체를 메탄올(10 ㎖) 중의 염산 포화 용액 중에 용해하고 10 분간 교반하였다. 그 고체 생성물을 여과하고 진공하에 건조시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린 염산염(127 ㎎, 66%)을 얻었다.
m.p. 246∼248℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H); 3.98(s, 3H); 5.32(s, 2H); 6.98(dd, 1H); 7.10(s, 1H); 7.14(d, 1H); 7.25(d, 1H); 7.40(s, 1H); 7.61(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.12(s, 1H); 8.74(s, 1H); 9.60(s, 1H)
MS - ESI:394[MH]+
원소 분석 : C21H19N3O3S 0.2H2O 0.95HCl
실측치 C 58.3 H 4.8 N 9.4 S 7.3 Cl 7.5
이론치 C 58.4 H 4.8 N 9.7 S 7.4 Cl 7.8%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에 기술된 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 요오드화칼륨 촉매의 존재 하에 1,4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎)을 3-(클로로메틸)티오펜[문헌: Journal of the Chemical Society 1958, 4202](168 ㎎)과 반응시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린(210 ㎎, 46%)을 얻었다.
m.p. 201∼203℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.11(s, 3H); 2.32(s, 3H); 5.27(s, 2H); 7.23(dd, 1H); 7.28(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.58-7.66(m, 4H); 7.85(s, 1H); 8.46(s, 1H); 9.49(s, 1H)
MS - ESI:436[MH]+
원소 분석 : C23H21N3O4S 0.3H2O
실측치 C 63.0 H 5.2 N 9.1 S 7.3
이론치 C 62.7 H 5.0 N 9.5 S 7.3%
실시예 9
7-(2-아세트아미도티아졸-4-일메톡시)-4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시)퀴나졸린(220 ㎎, 0.44 mmol)을 실시예 8에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 아세톡시 보호기를 염기성 분열시켜서 7-(2-아세트아미도티아졸-4-일메톡시)-4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(41 ㎎, 19%)을 얻었다.
m.p. 202∼204℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 2.17(s, 3H); 4.01(s, 3H); 6.98(dd, 1H); 7.10(d, 1H); 7.17(d, 1H); 7.34(s, 1H); 7.47(s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.80(s, 1H); 9.68(br s, 1H)
MS - ESI:452[MH]+
원소 분석 : C22H21N5O4S 2H2O 2HCl
실측치 C 47.1 H 4.7 N 12.5 S 5.8 Cl 12.2
이론치 C 47.2 H 4.9 N 12.5 S 5.7 Cl 12.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에 기술된 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎)을 요오드화칼륨 촉매의 존재하에 2-아세트아미도-4-클로로메틸티아졸(252 ㎎)과 반응시켜서 7-(2-아세트아미도티아졸-4-일메톡시)-4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(220 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.13(s, 3H); 2.15(s, 3H); 2.35(s, 3H); 3.97(s, 3H); 5.24(s, 2H); 7.24-7.31(m, 2H); 7.37(s, 1H); 7.63-7.66(m, 2H); 7.87(s, 1H); 8.48(s, 1H); 9.50(s, 1H)
MS - ESI:494[MH]+
실시예 10
4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-(3.5-디메틸이속사졸-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(342 ㎎, 0.76 mmol)을 실시예 8에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 아세톡시 보호기를 염기성 분열시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(209 ㎎, 62%)을 얻었다.
m.p. 252∼254℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.20(s, 3H); 2.29(s, 3H); 2.52(s, 3H); 4.03(s, 3H); 5.23(s, 2H); 7.03(dd, 1H); 7.15(d, 1H); 7.19(d, 1H); 7.44(s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.82(s, 1H); 9.67(s, 1H)
MS - ESI:407[MH]+
원소 분석 : C22H22N4O4 0.25H2O 1HCl
실측치 C 59.1 H 5.4 N 12.6 Cl 8.0
이론치 C 59.1 H 5.3 N 12.5 Cl 7.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 1에 기술된 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎)을 요오드화칼륨 촉매(16 ㎎)의 존재하에 4-클로로메틸-3,5-디메틸실록사졸(177 ㎎)과 반응시켜서 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(342 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s, 3H); 2.33(s, 3H); 2.35(s, 3H); 2.46(s, 3H); 3.98(s, 3H); 4.98(s, 2H); 7.00(s, 1H); 7.15(s, 1H); 7.22-7.25(m, 1H); 7.32(s, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.51(s, 1H); 8.66(s, 1H)
실시예 11
DMF(15 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(400 ㎎, 1.06 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 4-(3-클로로프로필)피리딜 염산염(410 ㎎, 2.1 mmol), 탄산칼륨(438 ㎎) 및 요오드화칼륨(40 ㎎)의 용액을 15 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(20 ㎖)로 희석하고 2 M 수산화나트륨(2 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 농축 염산(1 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고 용출물로서 메탄올/물 혼합 구배(0% 내지 80%)를 사용하는 예비 C18 HPLC에 의해 정제하였다. 메탄올을 증발시킨 후 농축 염산(0.3 ㎖)을 첨가하고 그 용액을 증발 건조시켰다. 아세톤으로 분쇄한 후, 고체를 여과하고, 진공하에 건조시켜서 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜프로폭시)퀴나졸린 염산염(305 ㎎, 59%)을 얻었다.
m.p. 278∼282℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H); 2.3(m, 2H); 3.1(m, 2H); 3.96(s, 3H); 4.24(t, 2H); 6.98(dd, 1H); 7.15(m, 2H); 7.44(s, 1H); 7.96(d, 2H); 8.31(s, 1H); 8.77(s, 1H); 8.81(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.34(s, 1H)
MS - ESI:417[MH]+
원소 분석 : C24H24N4O3 0.7H2O 1.95HCl
실측치 C 57.3 H 5.4 N 11.0
이론치 C 57.6 H 5.5 N 11.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화티오닐(1.6 ㎖)을 0℃로 냉각한 트리클로로메탄(20 ㎖) 중의 4-피리딘 프로판올(2 g, 14.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 60℃에서 다시 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하여 4-(3-클로로프로필)피리딜 염산염을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(m, 2H); 3.02(t, 2H); 3.69(t, 2H); 7.96(d, 2H); 8.84(d, 2H)
실시예 12
DMF(15 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(410 ㎎, 1.00 mmol), 4-(3-클로로프로필)피리딜 염산염(480 ㎎, 2.5 mmol), 탄산칼륨(480 ㎎) 및 요오드화칼륨(40 ㎎)의 용액을 15 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 그 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 메탄올(10 ㎖)로 희석하고 2 M 수산화나트륨(2 ㎖)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 그 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고 농축 염산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고 용출물로서 메탄올/물 혼합 구배(0% 내지 80%)를 사용하는 예비 C18 HPLC에 의해 정제하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 농축 염산(0.3 ㎖)을 첨가하고, 그 용액을 증발 건조시켰다. 아세톤으로 분쇄하고, 고체를 여과하고, 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜프로폭시)퀴나졸린 염산염(243 ㎎, 48%)를 얻었다.
m.p. 246∼248℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 2.30(m, 2H); 3.09(t, 2H); 3.95(s, 3H); 4.26(t, 2H); 6.90(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.94(d, 2H); 8.31(s, 1H); 8.77(s, 1H); 8.80(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.46(s, 1H)
MS - ESI:435[MH]+
원소 분석 : C24H23N4O3 0.9H2O 1.95HCl
실측치 C 55.3 H 5.3 N 10.2 Cl 13.0
이론치 C 55.3 H 5.2 N 10.7 Cl 13.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
백금(IV)산화물(300 ㎎)을 함유하는 에탄올(60 ㎖) 중의 (4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)메틸 카보네이트(3 g, 13 mmol)(유럽 0307777 A2에 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 1 시간 동안 0.3 atm에서 수소하에 교반하였다. 여과하고 용매를 증발시킨 후, 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린을 고체로서 분리하였다(2.6 g, 100%).
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.07(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.52(d, 1H); 6.80(d, 1H)
이소프로판올(20 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(800 ㎎, 2.4 mmol)(실시예 1에서의 출발 물질에 대해 기술된 것과 같이 제조함) 및 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(570 ㎎, 2.89 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각한 후, 고체를 여과하고 이소프로판올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(1.0 g, 87%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.2(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.3-7.55(m, 8H); 8.13(s, 1H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI:464[MH]+
DMF(10 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(700 ㎎, 1.45 mmol), 메탄올(10 ㎖) 및 차콜상의 10% 팔라듐(100 ㎎)을 함유하는 트리클로로메탄(10 ㎖)의 용액을 1 시간 동안 수소 대기하에서 교반하였다. 여과하고 용매를 증발한 후, 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염을 얻었다(570 ㎎, 98%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.23(s, 3H); 3.87(s, 3H); 4.01(s, 3H); 7.37(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.5(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.77(s, 1H); 11.35(s, 1H); 11.79(s, 1H)
MS - ESI:374[MH]+
실시예 13
에테르성 염화수소(2 ㎖) 및 이소프로판올(5 ㎖)의 혼합물 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(35 ㎎, 0.1mmol) 및 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(15 ㎎, 0.1 mmol)의 교반한 용액을 환류로 4 시간 동안 가열하였다. 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 아세톤으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염(23 ㎎, 47%)를 얻었다.
m.p. 257∼260℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.15(s, 3H); 4.08(s, 3H); 5.60(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.07(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.93(br d, 2H); 8.74(s, 1H); 8.89(br d, 2H); 9.62(br s, 1H); 11.46(s, 1H)
MS - ESI:407[MH]+
원소 분석 : C22H19N4O3F 1H2O 2HCl
실측치 C 52.8 H 4.6 N 10.9
이론치 C 53.1 H 4.6 N 11.3%
출발 물질인 클로로퀴나졸린을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(파라핀 오일 중 80% 현탁액 400 ㎎, 13.3 mmol)을 무수 N-메틸피롤리돈(20 ㎖) 중의 페놀(1.26 g, 13.3 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 10 분 동안 교반하였다.
그 후, 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.6 g, 4.7 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 2 시간 동안 110℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 100 ㎖)로 추출하였다. 그 후 추출물을 합하여 2 M 수산화나트륨 용액, 물 및 염수의 순으로 세척하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 7-벤질옥시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린을 황색을 띤 고체로서 얻었다(1.6 g, 95%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.25-7.6(m, 11H); 7.60(s, 1H); 8.45(s, 1H)
MS - ESI:359[MH]+
TFA(3 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(160 ㎎, 0.44 mmol)을 30 분 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 탄산 수소 나트륨 수용액으로 분쇄하였다. 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜서 7-히드록시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린을 얻었다(105 ㎎, 88%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.00(s, 3H); 7.20(s, 1H); 7.25-7.35(m, 3H); 7.4-7.55(m, 2H); 7.58(s, 1H); 10.73(s, 1H)
MS - ESI:269[MH]+
DMF(5 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(95 ㎎, 0.35 mmol), 4-클로로메틸 피리딘 염산염(120 ㎎, 0.74 mmol) 및 탄산칼륨(200 ㎎, 1.4 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 50 ㎖). 그 후, 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물로 분쇄하여 6-메톡시-4-페녹시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(44 ㎎, 35%)를 백색 고체로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.02(s, 3H); 5.47(s, 2H); 7.25-7.35(m, 3H); 7.45(s, 1H); 7.4-7.55(m, 4H); 7.62(s, 1H); 8.52(s, 1H); 8.63(dd, 2H)
MS - ESI:360[MH]+
2 M 염산(15 ㎖) 중의 6-메톡시-4-페녹시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(200 ㎎, 0.56 mmol)을 90분 동안 환류로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고 수성 암모니아로 pH 6∼7로 하였다. 침전된 생성물을 메탄올/염화메틸렌(1:9)로 추출하고 그 추출 용액을 건조시켰다(MgSO4). 용매를 증발에 의해 제거하여 6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 회색 고체로서 얻었다(90 ㎎, 57%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.93(s, 3H); 5.35(s, 2H); 7.18(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.50(m, 2H); 8.04(s, 1H); 8.62(m, 2H)
MS - ESI:284[MH]+
인 옥시트리클로라이드(0.1 ㎖)를 톨루엔(5 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(81 ㎎, 0.29 mmol) 및 N,N-디메틸아닐린(0.1 ㎖)의 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 그 잔류물을 염화메틸렌과 수성 암모니아 사이에 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을, 용출물로서 에틸 아세테이트로부터 극성이 증가된 혼합물인 메탄올/염화메틸렌(1/9)으로 전개되는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-6-메톡시-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린(40 ㎎, 41%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.04(s, 3H); 5.47(s, 2H); 7.46(s, 1H); 7.50(d, 2H); 7.53(s, 1H); 8.60(d, 2H); 8.85(s, 1H)
MS - ESI:302[MH]+
출발 물질인 아닐린은 다음과 같이 제조하였다.
메틸 클로로포르메이트(6.8 ㎖, 88 mmol)을 30 분에 걸쳐 0℃에서 6% 수산화나트륨 용액 중의 4-플루오로-2-메틸페놀(10 g, 79 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후, 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(100 ㎖)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하여 4-플루오로-2-메틸페닐 메틸 카보네이트(11.4 g, 78%)를 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.14(s, 3H); 3.81(s, 3H); 7.05(m, 1H); 7.1-7.25(m, 2H)
농축 질산(6 ㎖) 및 농축 황산(6 ㎖)의 혼합물을 농축 황산(6 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메틸 페닐 메틸 카보네이트(11.34 g, 62 mmol)의 용액에 서서히 첨가하여 반응 혼합물의 온도를 50℃ 이하로 유지하였다. 그 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 얼음/물을 첨가하고 그 침전된 생성물을 여과 수집하였다. 미정제 생성물을 증가하는 극성 혼합물을 거쳐 메탄올/염화메틸렌(1/9)으로 전개되는 실리카겔 상의 크로마토그래피(용출물 : 염화메틸렌/헥산)에 의해 정제하여 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(2.5 g, 22%)을 고체로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CD3COOD) 2.31(s, 3H); 7.38(d, 1H); 7.58(d, 1H);
MS - ESI:171[MH]+
물(40 ㎖) 중의 4-플루오로-2-메틸-5-니트로페놀(2.1 g, 13 mmol), 철 분말(1 g, 18 mmol) 및 철(II)황산염(1.5 g, 10 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각하고 2 M 수산화나트륨 수용액으로 중화하고 에틸아세테이트(100 ㎖)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하여 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(0.8 g, 47%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.94(s, 3H); 4.67(s, 2H); 6.22(d, 1H); 6.65(d, 1H); 8.68(s, 1H)
MS - ESI:142[MH]+
실시예 14
1 M 수산화나트륨(1.6 ㎖)을 함유하는 메탄올(15 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(259 ㎎, 0.54 mmol)(실시예 12의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함)의 용액을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물(15 ㎖)를 첨가한 후, 농축 염산(1 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시킨 후, 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(192 ㎎, 80%).
m.p. 294∼298℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.2(s, 3H); 4.05(s, 3H); 5.35(s, 2H); 6.9(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.35-7.5(m, 2H); 7.55-7.6(m, 2H); 8.25(s, 1H); 8.8(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.35(s, 1H)
MS - ESI:406[MH]+
원소 분석 : C23H20N3O3F 0.16H2O, 1HCl
실측치 C 62.3 H 4.9 N 9.3
이론치 C 62.1 H 4.8 N 9.5%
실시예 15
DMF(25 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.63 mmol), 2-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염(120 ㎎, 0.61 mmol) 및 탄산칼륨(260 ㎎, 1.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(100/0 로부터 90/10으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린을 회백색 고체로서 얻었다(20 ㎎, 7%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 4.35(t, 2H); 6.22(t, 1H); 6.40(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.55(d, 2H); 7.71(s, 1H); 7.85(t, 1H); 8.55(d, 1H); 9.62(s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
이소프로판올(40 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.34 g, 4 mmol)(실시예 1의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 환류하였다. 냉각후, 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올, 에테르의 순으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.13 g, 64%)을 얻었다.
m.p. 239∼242℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.0(s, 3H); 5.36(s, 2H); 7.39-7.52(m, 9H); 8.1(s, 1H); 8.75(s, 1H)
MS - ESI:410[MH]+
원소 분석 : C22H17N3ClFO2 1HCl
실측치 C 59.2 H 4.3 N 9.4
이론치 C 59.2 H 4.1 N 9.41%
TFA(10 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(892 ㎎, 2 mmol)을 50 분 동안 환류하였다. 냉각 후, 혼합물을 얼음에 부었다. 침전무을 여과 수집한 후, 메탄올(10 ㎖) 중에 용해하고, 수성 암모니아로 pH 11로 염기성화하였다. 증발에 의해 농축시킨 후, 고체 생성물을 여과 수집한 후, 물로 세척한 후 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 황색 고체로서 얻었다(460 ㎎, 72%).
m.p. 141∼143℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H); 7.05(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.54-7.59(m, 2H); 7.78(s, 1H); 8.29(s, 1H)
MS - ESI:320-322[MH]+
염화티오닐(0.55 ㎖, 7.55 mmol)를 5℃에서 트리클로로메탄(20 ㎖) 중의 2-(2-히드록시에톡시)피리딘(700 ㎎, 5.04 mmol)(문헌 : J. Org. Chem. 1977, 42, 1500) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하고 주위 온도로 가온하고 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 톨루엔과 공비시켜서 2-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염을 얻었다(970 ㎎, 99%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.90(t, 2H); 4.20(t, 2H); 6.22(d, 1H); 6.40(d, 1H); 7.44(dd, 1H); 7.64(d, 1H)
MS - ESI:158[MH]+
실시예 16
질소하에서, 트리페닐포스핀(5.5 g, 21 mmol), 2-[N-메틸-N-(4-피리딜)]아미노에탄올(1.49 g, 9.8 mmol)(유럽 0359389 A1에 기술된 바와 같이 제조함)을 염화메틸렌(60 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(2.23 g, 7 mmol)(실시예 15의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)의 교반한 용액에 첨가하였다. 그 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(3.65 g, 21 mmol)를 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(200 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공하에서 건조시키고 마지막으로 염화메틸렌/메탄올(75/25, 60/40, 50/50)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 에테르성 염화수소(3 M 용액 10 ㎖)를 여과물에 가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 진공하에 건조시켜서 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-[N-메틸-N-(4-피리딜)]아미노에톡시)퀴나졸린 염산염(2.75 g, 75%)을 백색 고체로서 얻었다.
m.p. 222∼227℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.29(s, 3H); 3.95(s, 3H); 4.16(t, 2H); 4.48(t, 2H); 7.05(br s, 1H); 7.37(s, 2H); 7.42(d, 1H); 7.58(t, 1H); 7.65(dd, 1H); 8.18(s, 2H); 8.28(br s, 2H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI:454[MH]+
원소 분석 : C23H21N5O2ClF 0.9H2O 2HCl
실측치 C 51.2 H 4.8 N 12.9
이론치 C 50.9 H 4.6 N 12.9%
실시예 17
NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(300 ㎎, 0.94 mmol)(실시예 15의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함), 4-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염(155 ㎎, 0.79 mmol) 및 탄산칼륨(260 ㎎, 1.9 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 95/5로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린을 얻었다(20 ㎎, 7%).
m.p. 200∼202℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.90(s, 3H); 4.50(s, 4H); 7.04(d, 2H); 7.26(s, 1H); 7.33(dd, 1H); 7.5-7.6(m, 2H); 7.80(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.39(d, 2H); 9.52(s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화티오닐(0.75 ㎖, 10 mmol)를 5℃에서 트리클로로메탄(20 ㎖) 중의 4-(2-히드록시에톡시)피리딘(0.9g, 6.5 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867) 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반하고 주위 온도로 가온하고 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 톨루엔과 공비시켜서 4-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염을 얻었다(1.3 g, 100%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.03(t, 2H); 4.62(t, 2H); 7.58(d, 2H); 8.77(d, 2H)
MS - ESI:158[MH]+
실시예 18
DMF(30 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(300 ㎎, 0.94 mmol)(실시예 15의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함), 1-(2-클로로에틸)-1,2-디히드로-2-피리돈(175 ㎎, 1.11 mmol)(문헌: J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) 및 탄산칼륨(260 ㎎, 1.9 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3 시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 그 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 혼합물(100/0/0 에서 70/30/0.5로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(2-옥소-1,2-디히드로-1-피리딜)에톡시]퀴나졸린을 얻었다(50 ㎎, 12%).
m.p. 209∼211℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.94(s, 3H); 4.35(t, 2H); 4.41(t, 2H); 6.22(dd, 1H); 6.40(d, 1H); 7.14(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.42(ddd, 1H); 7.5-7.6(m, 2H); 7.70(d, 1H); 7.80(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.53(s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
실시예 19
5℃에서, 질소하에 염화메틸렌(4 ㎖) 중의 1-(3-히드록시프로필)-1,4-디히드로-4-피리돈(220 ㎎, 1.44 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피레리딘(720 ㎎, 2.86 mmol)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(300 ㎎, 0.94 mmol)(실시예 15의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(0.69 ㎖, 2.8 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5℃에서 3 시간 동안 교반하고 주위 온도로 가온시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올/트리에틸아민 혼합물(100/0/0 에서 70/30/0.5로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[3-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)프로폭시]퀴나졸린을 얻었다(48 ㎎, 11%).
m.p. > 250℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.56(m, 2H); 4.00(s, 3H); 3.54(t, 2H); 4.38(t, 2H); 7.42(d, 1H); 7.5-7.65(m, 5H); 8.43(s, 1H); 8.65-8.75(m, 4H)
MS - ESI:455[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 946 ㎎, 19.7 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-히드록시피리딘(1.88 g, 19.7mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란(4.0 g, 17.9 mmol)(문헌 :J. Chem. Soc. 1963, 3440)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 95/5로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-1,4-디히드로-4-피리돈을 얻었다(1.5 g, 35%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.35-1.75(m, 6H); 1.95(t, 2H); 3.35-3.5(m, 2H); 3.65-3.8(m, 2H); 4.12(t, 2H); 4.57(s, 1H); 6.95(s, 2H); 7.94(s, 2H)
아세트산(8 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(4 ㎖) 중의 1-[3-(테트라히드로피란-2-일옥시)프로필]-1,4-디히드로-4-피리돈(0.75 g, 3.16 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 1-(3-히드록시프로필)-1,4-디히드로-4-피리돈(480 ㎎, 99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.9-1.95(m, 2H); 1.97-2.05(m, 2H); 4.0-4.1(m, 2H); 4.0-4.1(m, 2H); 6.91(m, 1H); 8.36(m, 2H)
MS - ESI:154[MH]+
실시예 20
5℃에서 질소하에, 1-(2-히드록시에틸)-1,4-디히드로-4-피리돈(221 ㎎, 1.6 mmol)을 염화메틸렌(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(230 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 15의 출발 물질에 대하여 기재된 바와 같이 제조함) 및 트리부틸포스핀(0.53 ㎖, 2.1 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 1,1'-(아조디카르보닐)디피레리딘(552 ㎎, 2.2 mmol)을 10분에 걸쳐 분획으로 첨가하고 그 혼합물을 5℃에서 2 시간 동안 교반하고 주위 온도로 가온시키고, 추가로 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 증발에 의해 용매를 여과물로부터 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤 중에 용해하고 에테르성 염화수소(3 M 용액의 1.2 ㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 15 분 간 방치하여 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 건조시켜서 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-[2-(4-옥소-1,4-디히드로-1-피리딜)에톡시]퀴나졸린 염산염을 얻었다(54 ㎎, 16%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H); 4.63(dd, 2H); 4.83(dd, 2H); 7.42(d, 1H); 7.50(s, 1H); 7.56(d, 1H); 7.6-7.65(m, 3H); 8.39(s, 1H); 8.77(s, 1H); 8.80(s, 2H)
MS - ESI:441[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 1.27 g, 26.4 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 4-히드록시피리딘(2.5 g, 26 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. DMF(5 ㎖) 중의 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로피란(5.0 g, 23.9 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1948, 70, 4187)을 첨가하고 그 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 97/3으로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1,4-디히드로-4-피리돈을 얻었다(1.5 g, 28%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.39-1.68(m, 6H); 3.39-3.44(m, 2H); 3.64-3.78(m, 2H); 3.86-3.92(m, 1H); 4.20(t, 2H); 4.64(s, 1H); 6.95(d, 2H); 8.36(d, 2H)
MS - ESI:224[MH]+
아세트산(4 ㎖), THF(2 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 1-[2-(테트라히드로피란-2-일옥시)에틸]-1,4-디히드로-4-피리돈(500 ㎎, 2.23 mmol)의 용액을 4 시간 동안 45℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 1-(2-히드록시에틸)-1,4-디히드로-4-피리돈(221 ㎎, 71%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.70(t, 2H); 4.06(t, 2H); 6.95(d, 2H); 8.37(d, 2H)
실시예 21
피리딘(2 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클롤로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(132 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 1에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함) 및 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸페놀(96 ㎎, 0.48 mmol)을 3 시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/에테르(70/30)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 고체를 염화메틸렌 및 메탄올로부터 결정화하여 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸페녹시)-6-메톡시퀴나졸린(120 ㎎, 64%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H); 3.98(s, 3H); 5.35(s, 2H); 6.75(d, 1H); 7.13(d, 1H); 7.37(d, 1H); 7.45(t, 2H); 7.48-7.56(m, 3H); 7.58(s, 1H); 8.54(s, 1H); 9.65(br s, 1H)
MS - ESI:454[MH]+
원소 분석 : C23H19N2O4F 0.1H2O
실측치 C 67.8 H 4.9 N 6.9
이론치 C 67.7 H 4.7 N 6.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
에탄올(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(70 ㎖) 중의 (4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)메틸 카보네이트(8 g, 35 mmol)(유럽 0307777 A2) 및 백금(IV)산화물(174 ㎎)의 혼합물을 1.5 시간 동안 1.3 atm의 수소 하에서 교반하였다. 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(7/3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(6.56 g, 94%)을 오일로서 얻었으며 이것을 결정화하였다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.09(s, 3H); 3.66(br s, 2H); 3.90(s, 3H); 6.54(d, 1H); 6.83(d, 1H)
0℃에서, 물(19 ㎖) 및 얼음(48 g) 중의 질화나트륨(1.63 g, 23 mmol)의 용액을 35% 황산(48 ㎖) 중의 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(3.93 g, 20 mmol)의 용액에 적가하였다. 그 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 물(780 ㎖) 중의 질화 구리(II) 삼수화물(467 g, 1.93 mol)의 용액을 첨가한 후, 구리(II) 산화물(2.65 g, 18 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 염수로 세척하고 건조시키고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸페놀을 황색 고체로서 얻었다(2.13 g, 53%).
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.13(s, 3H); 3.91(s, 3H); 5.11(br s, 1H); 6.78(d, 1H); 6.93(d, 1H)
실시예 22
DMF(15 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(470 ㎎, 1 mmol), 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염(368 ㎎, 2 mmol), 탄산칼륨(414 ㎎, 3 mmol) 및 요오드화칼륨(40 ㎎)의 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(15 ㎖) 중에 용해하고 1 M 수산화나트륨(2 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 농축 염산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 중의 메탄올 혼합 구배물(0% 내지 70%)로 용출하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 합하고 농축 염산(0.3 ㎖)을 첨가하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 아세톤으로 분쇄하고, 여과 수집한 후, 아세톤으로 세척하고 55 ℃에서 진공하에 건조시켜서 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(메틸티아졸-4-일)메톡시)퀴나졸린 염산염을 얻었다(225 ㎎, 48%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 2.69(s, 3H); 4.00(s, 3H); 4.00(s, 3H); 4.7(br s, 1H); 5.34(s, 2H); 6.91(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.74(s, 1H); 8.33(s, 1H); 8.79(s, 1H); 11.5(s, 1H)
MS - ESI:427[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
에탄올(60 ㎖) 중의 (4-플루오로-2-메틸-5-니트로페닐)메틸 카보네이트(3 g, 13 mmol)(유럽 0307777 A2) 및 백금(IV)산화물(300 ㎎)의 혼합물을 1 시간 동안 0.3 atm의 질소 하에서 교반하였다. 규조토를 통해 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증발에 의해 제거하여 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(2.6 g, 100%)을 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.07(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.52(d, 1H); 6.80(d, 1H)
이소프로판올(20 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(800 ㎎, 2.4 mmol)(실시예 1에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함) 및 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(570 ㎎, 2.89 mmol)을 2 시간 동안 환류하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 수집한 후, 이소프로판올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.0 g, 77%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.2(s, 3H); 3.85(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.3-7.55(m, 8H); 8.13(s, 1H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI:464[MH]+
DMF(10 ㎖), 메탄올(10 ㎖) 및 트리클로로메탄(10 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(700 ㎎, 1.4 mmol) 및 차콜 상의 10% 팔라듐(100 ㎎)의 혼합물을 1 시간 동안 1 atm에서 수소 하에 교반하였다. 규조토를 통해 촉매를 여과하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과 수집한 후, 진공 하에 건조시켜서 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(570 ㎎, 98%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.23(s, 3H); 3.87(s, 3H); 4.01(s, 3H); 7.37(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.5(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.77(s, 1H); 11.35(s, 1H); 11.79(s, 1H)
MS - ESI:374[MH]+
실시예 23
이소프로판올(15 ㎖) 중의 4-클로로-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염(350 ㎎, 1 mmol) 및 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(155 ㎎, 1.1 mmol)(실시예 13에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함)의 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물 중의 메탄올 구배물(0-75%)을 사용하는 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 정제 생성물을 합하여 그 분획들에 농축 염산(0.5 ㎖)을 첨가하고 증발에 의해 용매를 제거하여 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염(140 ㎎, 28%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 5.69(s, 2H); 6.19(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.66(dd, 1H); 8.06(d, 2H); 8.84(s, 2H); 8.86(d, 2H); 8.90(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.71(s, 1H)
MS - ESI:377[MH]+
원소 분석 : C21H17N4O2F 2.4H2O 2HCl
실측치 C 50.9 H 4.9 N 11.1
이론치 C 51.2 H 4.9 N 11.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 0.72 g, 18 mmol)을 THF(30 ㎖) 중의 4-히드록시메틸피리딘(4 g, 36 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 15 분 동안 환류로 가열하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1 g, 6 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. Section B 1967, 449)을 첨가하고 THF를 증발에 의해 제거하고 혼합물을 120℃ 에서 30 분 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물(40 ㎖)로 희석하고, 농축 염산으로 pH 8로 조절하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물, 에테르의 순으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜서 7-(4-피리딜메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(1.12 g, 71%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.35(s, 2H); 7.15-7.22(m, 2H); 7.5(d, 2H); 8.05(d, 1H); 8.07(s, 1H); 8.6(d, 2H)
7-(4-피리딜메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(320 ㎎, 1.26 mmol), DMF(1 방울) 및 염화티오닐(10 ㎖)의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 휘발성물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-클로로-7-(4-피리딜메톡시)퀴나졸린 염산염을 얻었다(435 ㎎, 98%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.7(s, 2H); 7.32(s, 1H); 7.35(d, 1H); 8.1-8.2(m, 3H); 8.62(s, 1H); 9.0(d, 2H)
MS - ESI:272[MH]+
실시예 24
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘의 용액을 염화메틸렌(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol), 트리부틸포스핀(303 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(이미다졸-1-일)에탄올(67 ㎎, 0.6 mmol)(문헌: J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060)의 현탁액에 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 아세트산(60 ㎎, 1 mmol)을 첨가하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 실리카상에 흡착하였으며 염화메틸렌/메탄올(9/1로부터 8/2)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 백색 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올 중의 5 M 염산 용액을 첨가하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 고체를 에테르로 분쇄하고, 여과하고 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-(2-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 74%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.01(s, 3H); 4.62(t, 2H); 4.76(t, 2H); 7.44(dd, 1H); 7.48(s, 1H); 7.59(t, 1H); 7.66(dd, 1H); 7.72(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.78(s, 1H); 9.22(s, 1H)
MS - ESI:414[MH]+
원소 분석 : C20H17N5O2ClF 0.4H2O 2HCl
실측치 C 48.3 H 4.1 N 14.0
이론치 C 48.6 H 4.0 N 14.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
이소프로판올(40 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.2 g, 3.6 mmol)(실시예 1에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함) 및 4-클로로-2-플루오로아닐린(444 ㎕, 4 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올, 물의 순으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.13 g, 71%)를 얻었다.
m.p. 239∼242℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.0(s, 3H); 5.36(s, 2H); 7.39-7.52(m, 9H); 8.1(s, 1H); 8.75(s, 1H)
MS - ESI:410[MH]+
원소 분석 : C22H17N3O2ClF HCl
실측치 C 59.2 H 4.3 N 9.4
이론치 C 59.2 H 4.1 N 9.4%
TFA(10 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(892 ㎎, 2 mmol)의 용액을 50 분 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 침전물을 여과 수집한 후, 메탄올(10 ㎖)중에 용해하고, 수성 암모니아로 pH를 11로 염기성화하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하고 얻은 고체 생성물을 여과 수집한 후, 물 및 에테르의 순으로 세척하고 진공하에 건조시켜서 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(460 ㎎, 72%)를 황색 고체로서 얻었다.
m.p. 141∼143℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.95(s, 3H); 7.05(s, 1H); 7.35(d, 1H); 7.54-7.59(m, 2H); 7.78(s,1H); 8.29(s, 1H)
MS - ESI:320[MH]+
실시예 25
DMF(10 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(448 ㎎, 1.4 mmol)(실시예 24에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(676 ㎎, 4.9 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 10 분간 교반하였다. 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 염산염(310 ㎎, 1.68 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 70℃에서 3.5 시간 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(50/45/5에 이어서 50/40/10)의 혼합물로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 정제된 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(1 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 부분적으로 증발시켜서 백색 고체의 침전물을 생성하였다. 이 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜서 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)퀴나졸린 염산염을 얻었다(240 ㎎, 35%).
m.p. 220∼225℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.68(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.36(s, 2H); 7.46(dd, 1H); 7.54(s, 1H); 7.61(t, 1H); 7.7(d, 1H); 7.71(s, 1H); 8.26(s, 1H); 8.83(s, 1H)
MS - ESI:431[MH]+
원소 분석 : C20H16N4O2ClFS 0.3H2O 1.5HCl
실측치 C 49.3 H 4.0 N 11.3
이론치 C 48.9 H 3.7 N 11.4%
실시예 26
실시예 25에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(224 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 24 에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(140 ㎎, 0.8 mmol)을 합하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(150 ㎎, 44%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.94(s, 3H); 4.02(s, 3H); 5.69(s, 2H); 7.44(dd, 1H); 7.6(t, 1H); 7.64(s, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.72(d, 1H); 7.81(d, 1H); 8.46(s, 1H); 8.81(s, 1H)
MS - ESI:414[MH]+
원소 분석 : C20H17N5O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.25 이소프로판올
실측치 C 48.7 H 4.6 N 13.6
이론치 C 48.8 H 4.3 N 13.7%
실시예 27
DMF(15 ㎖) 중의 4-(4-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(470 ㎎, 1 mmol)(실시예 22에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(335 ㎎, 2 mmol), 탄산칼륨(414 ㎎, 3 mmol) 및 요오드화칼륨(20 ㎎)의 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 메탄올(20 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수산화나트륨(1 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 농축 염산(0.5 ㎖)을 첨가하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 메탄올/물(1/1)로 용출하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 그것에 농축 염산(0.3 ㎖)을 첨가하고 용매를 증발에 의해 제거하여 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린 염산염을 얻었다(100 ㎎, 21%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 3.95(s, 3H); 4.01(s, 3H); 5.70(s, 2H); 6.92(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.63(s, 1H); 7.77(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.43(s, 1H); 8.82(s, 2H); 9.70(br s, 1H); 11.62(br s, 1H)
MS - ESI:410[MH]+
실시예 28
실시예 27에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(470 ㎎, 1.14 mmol)(실시예 22에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 2-아세트아미도-4-클로로메틸티아졸(381 ㎎, 1.68 mmol)을 합하여 7-((2-아세트아미도티아졸-4-일)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메톡시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(135 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.16(s, 3H); 2.19(s, 3H); 4.00(s, 3H); 5.33(s, 2H); 6.91(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.33(s, 1H); 7.49(s, 1H); 8.16(s, 1H); 8.82(s, 1H)
MS - ESI:470[MH]+
원소 분석 : C22H20N5O4FS 0.4H2O 0.95HCl
실측치 C 51.5 H 4.5 N 13.8
이론치 C 51.7 H 4.3 N 13.7%
실시예 29
이소프로판올(5 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(169 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 1에서의 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(97 ㎎, 0.6 mmol)(EP 061741 A2)의 현탁액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올 및 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(197 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.0(s, 3H); 5.36(s, 2H); 7.15(d, 1H); 7.4-7.5(m, 4H); 7.52(s, 1H); 7.54(d, 2H); 8.23(s, 1H); 8.8(s, 1H); 10.6(s, 1H); 10.6(s, 1H); 11.39(br s, 1H)
MS - ESI:426[MH]+
원소 분석 : C22H17N3O3ClF 0.15H2O 1HCl 0.4 이소프로판올
실측치 C 57.1 H 4.2 N 8.9
이론치 C 56.8 H 4.0 N 9.0%
실시예 30
염화메틸렌(15 ㎖) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.06 g, 4.2 mmol)을 염화메틸렌(15 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(448 ㎎, 1.4 mmol)(실시예 24에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(848 ㎎, 4.2 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)피리딘(322 ㎎, 2.4 mmol)의 용액에 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 3 시간 동안교반하였다. 아세트산(126 ㎎, 2.1 mmol)을 첨가하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이소프로판올 중의 5 M 염화수소 용액(0.7 ㎖)을 첨가하고 그 용액을 이소프로판올(5 ㎖)로 희석하고 증발에 의해 농축하여 총 부피를 4 ㎖로 만들었다. 에테르를 첨가하고 얻은 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린 염산염(520 ㎎, 73%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.30(m, 2H); 3.09(t, 2H); 3.97(s, 3H); 4.27(t, 2H); 7.42(s, 1H); 7.44(d, 1H); 7.59(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.95(d, 2H); 8.34(s, 1H); 8.8(s, 1H); 8.82(d, 2H)
MS - ESI:439[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O2ClF 0.5H2O 2HCl 0.1 이소프로판올
실측치 C 53.6 H 4.8 N 10.7
이론치 C 53.1 H 4.6 N 10.6%
실시예 31
메탄올(13 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린(1.28 g, 2.5 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 용액(1.5 ㎖, 3 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 2 M 염산을 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 이 고체를 염화메틸렌(30 ㎖) 및 메탄올(5 ㎖) 중에 용해하고 이소프로판올(2.5 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 그 용액을 이소프로판올로 희석하고 진공하에서 농축하여 총 부피를 10 ㎖로 하였다. 여과에 의해 얻은 고체를 합하고 이소프로판올, 에테르의 순으로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린 염산염(924 ㎎, 70%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.3(t, 2H); 3.12(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.28(t, 2H); 7.18(d, 1H); 7.4(s, 1H); 7.52(d, 1H); 7.95(d, 2H); 8.32(s, 1H); 8.82(s, 1H); 8.84(d, 2H); 10.65(s, 1H); 11.65(br s, 1H)
MS - ESI:455[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O3ClF 0.55H2O 1.9HCl
실측치 C 51.9 H 4.5 N 10.7
이론치 C 51.5 H 4.7 N 10.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(10 ㎖) 중의 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(2.52 g, 10 mmol)을 염화메틸렌(25 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(1.38 g, 3.5 mmol)(실시예 22에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 트리부틸포스핀(2 g, 10.5 mmol) 및 4-(3-히드록시프로필)피리딘(720 ㎎, 5.25 mmol)의 용액에 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하였다. 고체 생성물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로-5-메톡시카르보닐아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜)프로폭시)퀴나졸린(1.2 g, 67%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(m, 2H); 2.84(t, 2H); 3.90(s, 3H); 3.97(s, 3H); 4.2(t, 2H); 7.21(s, 1H); 7.3(d, 2H); 7.72-7.82(m, 3H); 8.41(s, 1H); 8.47(d, 2H); 9.67(s, 1H)
MS - ESI:513[MH]+
실시예 32
메탄올(5 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시-6-메톡시퀴나졸린(257 ㎎, 5.5 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 용액(0.3 ㎖, 6 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 물 및 1 M 염산(0.6 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 증발시켜 부피를 반으로 농축하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고, 이소프로판올(0.4 ㎖) 중의 7 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 그 고체 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(160 ㎎, 60%)를 얻었다.
m. p. 195∼220℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.63(t, 2H); 4.76(t, 2H); 6.90(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.44(s, 2H); 7.72(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.76(s, 1H); 9.20(s, 1H); 9.7(s, 1H); 11.4(brs, 1H);
MS - ESI:410[MH]+
원소 분석 : C21H20N5O3F 0.3H2O 1.9HCl 0.22 이소프로판올
실측치 C 52.3 H 5.1 N 13.7
이론치 C 52.3 H 4.9 N 14.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(261 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 22에서의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(376 ㎎, 1.4 mmol) 및 2-(이미다졸-1-일)에탄올(94 ㎎, 0.84 mmol)(문헌 : J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(160 ㎎, 1.4 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산(42 ㎎, 0.7 mmol)을 첨가하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 고체를 합하고 진공하에서 건조시켜 염화메틸렌/메탄올(9/1 내지 8/2)로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 76%)를 얻었다.
실시예 33
THF(560 ㎕, 0.56 mmol) 중의 1 M 플루오르화 테트라히드로암모늄의 용액을 THF(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-(2-이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(186 ㎎, 0.28 mmol)의 현탁액에 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 물을 첨가하고 유기 용매를 증발에 의해 제거하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 에탄올과 공비시키므로써 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 이소프로판올(1 ㎖) 중에 용해하고 에테르를 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 78%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.01(s, 3H); 4.63(t, 2H); 4.75(t, 2H); 7.17(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.51(d, 1H); 7.72(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.36(s, 1H); 8.79(s, 1H); 9.21(s, 1H); 10.63(br s, 1H); 11.6(br s, 1H)
MS - ESI:430[MH]+
원소 분석 : C20H17N5O3ClF 1H2O 2HCl 0.09 이소프로판올 0.09 염화메틸렌
실측치 C 45.7 H 3.9 N 12.8
이론치 C 45.8 H 4.1 N 13.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
DMF(10 ㎖)중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2.35 g, 7 mmol)(실시예 29에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 이미다졸(1.2 g, 17.5 mmol), t-부틸디페닐실릴클로라이드(2.1 g, 7.7 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(20 ㎎, 0.16 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물(100 ㎖) 및 에틸 아세테이트(30 ㎖)를 첨가하고, 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2 g, 43%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.09(s, 9H); 3.86(s, 3H); 5.25(s, 2H); 7.04(d, 1H); 7.23(s, 1H); 7.32-7.5(m, 11H); 7.58(d, 1H); 7.65-7.72(m, 5H); 8.1(s, 1H); 9.25(br s, 1H)
MS - ESI:663[MH]+
DMF(20 ㎖), 메탄올(20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(2 g, 3 mmol) 및 차콜 촉매상의 10% 팔라듐(400 ㎎)의 혼합물을 1.7 atm압력에서 수소하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5 내지 90/10)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(1.65 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.09(s, 9H); 3.87(s, 3H); 7.00(s, 1H); 7.07(d, 1H); 7.4-7.5(m, 6H); 7.55(d, 1H); 7.62(s, 1H); 7.7(m, 4H); 8.04(s, 1H); 9.15(br s, 1H); 10.34(br s, 1H)
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(288 ㎎, 0.5 mmol), 트리페닐포스핀(262 ㎎, 1 mmol) 및 2-(이미다졸-1-일)에탄올(62 ㎎, 0.55 mmol)(문헌 : J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(174 ㎎, 1 mmol)를 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산(30 ㎎, 0.5 mmol)을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과에 의해 고체를 합하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(186 ㎎, 55%)를 얻었다.
MS - ESI:668[MH]+
실시예 34
메탄올(6 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6 -메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린(300 ㎎, 0.63 mmol) 및 2 M 수산화나트륨 용액(0.38 ㎖, 0.76 mmol)의 현탁액을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 2 M 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 염화수소 5 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 이소프로판올로 희석하고, 염화메틸렌 및 메탄올 용매를 증발에 의해 제거하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린 염산염(270 ㎎, 94%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 3.5(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.57( t, 2H); 6.89(d, 1H); 7.12(d, 2H); 7.44(s, 1H); 7.98(d, 2H); 8.24(s, 1H); 8.78(s, 1H); 8.81(d, 2H); 9.7(br s, 1H); 11.8(br s, 1H)
MS - ESI:421[MH]+
원소 분석 : C23H21N4O3F 0.3H2O 1HCl 0.3 이소프로판올
실측치 C 55.5 H 5.3
이론치 C 55.6 H 5.1
염화메틸렌 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(261 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 22에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(367 ㎎, 1.4 mmol) 및 2- (4-피리딜)에탄올(104 ㎎, 0.84 mmol)(문헌 : Zhur. Obschchei. Khim.1958, 28, 103-110)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(244 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 그 후 에테르를 경사분리하였다. 얻은 미정제 오일을 염화메틸렌/메탄올(90/10)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시)에톡시)-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)퀴나졸린(300 ㎎, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s, 3H); 3.16(t, 2H); 3.84(s, 3H); 3.92(s, 3H); 4.4(t, 2H); 7.24(s, 1H); 7.29(d, 1H); 7.40(d, 2H); 7.79(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.49(d, 2H); 9.51(s, 1H)
MS - ESI:501[MH]+
실시예 35
실시예 34에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린(220 ㎎, 0.47 mmol)을 2 M 수산화나트륨 용액(0.47 ㎖)으로 처리하여 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 86%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 3.98(s, 3H); 5.34(s, 2H); 6.89(d, 1H); 7.15(d, 1H); 7.27(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.65(dd, 1H); 7.75(s, 1H); 8.18(s, 1H); 8.77(s, 1H); 9.7(br s, 1H)
MS - ESI:412[MH]+
원소 분석 : C21H18N3O3FS 0.2H2O 1HCl 0.9이소프로판올
실측치 C 55.5 H 4.5 N 9.0
이론치 C 55.9 H 4.4 N 9.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 34에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 유사한 과정을 사용하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(261 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 22에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)을 3-티오펜메탄올(96 ㎎, 0.84 mmol)과 합하고, 그것을 염화메틸렌/메탄올(98/2)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-(3-티에닐메톡시)퀴나졸린(220 ㎎, 67%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(s, 3H); 3.85(s, 3H); 3.93(s, 3H); 5.27(s, 2H); 7.23(d, 1H); 7.30(d, 1H); 7.32(s, 1H); 7.40(d, 1H); 7.59(dd, 1H); 7.66(s, 1H); 7.81(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.53(s, 1H)
MS - ESI:492[MNa]+
실시예 36
DMF(5 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7 -히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(187 ㎎, 0.75 mmol)(실시예 22에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 4-브로모메틸벤조니트릴(147 ㎎, 0.75 mmol) 및 탄산칼륨(173 ㎎, 1.25 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 메탄올(5 ㎖) 및 탄산칼륨(138 ㎎, 1 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물에 물을 첨가하고 2 M 염산으로 혼합물의 pH를 7로 조절하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 생성물을 에테르로 분배하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 여과 수집한 후, 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/이소프로판올 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 염화수소 5 M 용액 중에 용해하였다. 혼합물을 증발에 의해 농축하고 얻은 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-(4-시아노벤질옥시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(60 ㎎, 25%)을 얻었다.
m.p. 265∼270℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 4.02(s, 3H); 5.47(s, 2H); 6.89( d, 1H); 7.11(d, 2H); 7.38(s, 1H); 7.93(d, 2H); 8.23(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.67(s, 1H); 11.24(br s, 1H)
MS - ESI:431[MH]+
원소 분석 : C24H19N4O3F 0.1H2O 1HCl
실측치 C 61.2 H 4.5 N 11.7
이론치 C 61.6 H 4.3 N 12.0%
실시예 37
염화메틸렌(7 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(524 ㎎, 2 mmol) 및 2-(4-피리딜)에탄올(160 ㎎, 1.25 mmol)(문헌 : Zhur. Obschchei. Khim.1958, 28, 103-110)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(315 ㎕, 2 mmol)를 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(85/10/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체 생성물을 염화메틸렌 (50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖)의 혼합물 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 5 M 염산을 첨가하였다. 이소프로판올(20 ㎖)로 희석한 후 그 혼합물을 증발에 의해 농축하였다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린 염산염(125 ㎎, 25%)를 얻었다.
m.p. 189∼191℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.55(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.64(t, 2H); 7.46(s, 1H); 7.48(d, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.16(d, 2H); 8.17(s, 1H); 8.88(s, 1H); 8.94(d, 1H)
MS - ESI:425[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl
실측치 C 52.0 H 4.3 N 11.1
이론치 C 52.3 H 4.2 N 11.1%
실시예 38
주위 온도에서 DMF(25 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(442 ㎎, 3.2 mmol) 및 요오드화칼륨(33 ㎎, 0.2 mmol)의 혼합물에 3-(클로로메틸)피리딘 염산염(328 ㎎, 2 mmol)을 첨가하고 그후 그 반응 혼합물을 80℃에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(19 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖)의 혼합물 중에 용해하고 여과에 의해 불용성 물질을 제거하였다. 증발에 의해 여과액으로부터 용매를 제거하고 그 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(50/45/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 고온 염화메틸렌 중에 용해하고 포화된 에테르성 염화수소를 첨가하였다. 그 혼합물을 증발에 의해 농축하여 부피를 반으로 줄이고, 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 70℃에서 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-피리딜)메톡시)퀴나졸린 염산염(103 ㎎, 25%)를 얻었다.
m.p. 216∼221℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.03(s, 3H); 5.48(s, 2H); 7.47(d, 1H); 7.54(s, 1H); 7.65(t, 1H); 7.7-7.8(m, 2H); 8.25(d, 1H); 8.35(s, 1H); 8.75(d, 1H); 8.84(s, 1H); 8.90(s, 1H); 11.65(br s, 1H)
MS - ESI:411[MH]+
원소 분석 : C21H16N4O2ClF 0.8H2O 1.6HCl
실측치 C 51.9 H 4.2 N 11.4
이론치 C 52.2 H 4.0 N 11.6%
실시예 39
실시예 38에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)을 2-(클로로메틸)피리딘 염산염(310 ㎎, 1.9 mmol)과 반응시켜서 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((2-피리딜)메톡시)퀴나졸린(146 ㎎, 33%)을 얻었다.
m.p. 215∼218℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H); 5.4(s, 2H); 7.3(s, 1H); 7.32-7.42(m, 2H); 7.52-7.62(m, 3H); 7.85(s, 1H); 7.90(t, 1H); 8.35(s, 1H); 8.65(d, 1H); 9.6(s, 1H)
MS - ESI:411[MH]+
원소 분석 : C21H16N4O2ClF 0.5H2O
실측치 C 59.7 H 3.9 N 13.1
이론치 C 60.1 H 4.1 N 13.3%
실시예 40
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(410 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(1-메틸이미다졸-2-일)에탄올(147 ㎎, 1.15 mmol)(유럽 0675112 A2)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(128 ㎕, 1.5 mmol)를 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀(143 ㎎, 0.52 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(85 ㎕, 1 mmol)를 추가로 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체 생성물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌으로 세척하였다. 고체를 염화메틸렌(25 ㎖) 및 메탄올(25 ㎖)의 혼합물 중에 용해하고 2.9 M 에테르성 염화수소 용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 증발에 의해 농축하고 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(133 ㎎, 34%)를 얻었다.
m.p. 224∼229℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.62(t, 2H); 3.94(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.59(t, 2H); 7.43(d, 1H); 7.46(s, 1H); 7.6(t, 1H); 7.6-7.7(m, 3H); 8.41(s, 1H); 8.78(s, 1H); 11.75(br s, 1H)
MS - ESI:428[MH]+
원소 분석 : C21H19N5O2ClF 1H2O 2HCl
실측치 C 48.8 H 4.4 N 13.4
이론치 C 48.6 H 4.5 N 13.5%
실시예 41
DMF(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(319.5 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(414 ㎎, 3 mmol) 및 4-클로로메틸피리미딘(257 ㎎, 2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 그 잔류물을 물로 분쇄하였다. 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 백색 고체를 메탄올(25 ㎖) 중에 현탁시키고 메탄올(20 ㎖) 중의 염화수소 7.5 M 용액을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 메탄올 및 펜탄의 순으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((피리미딜-4-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(172 ㎎, 42%)을 얻었다.
m.p. 237∼239℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 4.07(s, 3H); 5.53(s, 2H); 7.40(s, 1H); 7.46( dd, 1H); 7.65(t, 1H); 7.68-7.72(m, 2H); 8.26(s, 1H); 8.85(s, 1H); 8.91(d, 1H); 9.25(s, 1H)
MS - ESI:412[MH]+
원소 분석 : C20H15N5O2ClF 0.5H2O 1.85HCl
실측치 C 49.5 H 3.6 N 14.1
이론치 C 49.2 H 3.7 N 14.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
사염화탄소(100 ㎖) 중의 4-메틸피리미딘(2 g, 21.2 mmol), N-클로로숙신이미드(4.26 g, 31.9 mmol) 및 벤조일퍼옥사이드(500 ㎎, 2.1 mmol)의 용액을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 불용성 물질을 증발에 의해 제거하고 여과물로부터 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로메틸피리미딘(257 ㎎, 10%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.81(s, 2H); 7.70(d, 1H); 8.88(d, 1H); 9.21(s, 1H)
실시예 42
메탄올(15 ㎖) 및 염화메틸렌(12 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸벤질이미다졸-2-일)메톡시퀴나졸린(290 ㎎, 0.6 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 용액(900 ㎕)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 25 분 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수의 순으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3 및 95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 백색 고체를 메탄올(20 ㎖) 중에 현탁시키고 메탄올(2 당량) 중의 염화수소 7.5 M 용액을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 메탄올 및 펜탄의 순으로 세척하고 50℃, 진공하에서 건조시켜 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸벤즈이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(106 ㎎, 37%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.17(s, 3H); 4.04(s, 3H); 4.15(s, 3H); 6.01(s, 2H); 7.0(dd, 1H); 7.11(dd, 1H); 7.18(d, 1H); 7.6-7.75(m, 3H); 7.89(d, 1H); 8.05(d, 1H); 8.27(s, 1H); 8.86(s, 1H)
MS - ESI:469[MNa]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
1-메틸벤즈이미다졸(2.5 g, 19 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1929, 2820-2828) 및 파라포름알데히드(2 g)의 용액을 165℃에서 30 분 동안 가열하였다. 추가로 파라포름알데히드(1 g)을 첨가하고 2 시간 더 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 염화메틸렌으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-히드록시-메틸-1-메틸벤즈이미다졸(1.34 g, 45%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.84(s, 3H); 4.73(s, 2H); 5.57(br s, 1H); 7.19(t, 1H); 7.25(t, 1H); 7.54(d, 1H); 7.60(d, 1H)
MS - ESI:185[MNa]+
염화티오닐(10 ㎖) 중의 2-히드록시메틸-1-메틸벤즈이미다졸(1.1 g, 6.7 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15 분 동안 가열한 후, 환류로 15 분 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로메틸-1-메틸벤즈이미다졸(506 ㎎, 36%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 4.07(s, 3H); 5.38(s, 2H); 7.6-7.7(m, 2H); 7.9(d, 1H); 8.05(dd, 1H)
MS - ESI:181[MH]+
DMF(12 ㎖) 중의 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(240 ㎎, 0.64 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(310 ㎎, 2.25 mmol), 요오드화칼륨(10 ㎎, 0.064 mmol) 및 2-클로로메틸-1-메틸벤즈이미다졸(153 ㎎, 0.7 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 65℃에서 가열하였다. 추가로 2-클로로메틸벤즈이미다졸(90 ㎎, 0.41 mmol) 및 탄산칼륨(165 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하고 2 시간 동안 가열을 지속하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수의 순으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(3-아세톡시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸벤조이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린(292 ㎎, 95%)을 얻었다.
MS - ESI:506[MNa]+
실시예 43
5℃로 냉각한 메탄올(10 ㎖) 중의 7-((2-클로로-6-메틸-4-피리딜)메톡시)- 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(360 ㎎, 0.7 mmol)의 현탁액에 2 M 수산화나트륨 용액(700 ㎕, 1.4 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 물(10 ㎖)로 희석하고 그 혼합물을 1 M 염산으로 pH 7로 조절하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 이 고체를 메탄올(5 ㎖) 중에 용해하고 메탄올(3 ㎖) 중의 염화수소 7 M 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-((2-클로로-6-메틸-4-피리딜)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(273 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.18(s, 3H); 2.50(s, 3H); 4.04(s, 3H); 5.42(s, 2H); 6.9(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.42(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.81(s, 1H)
MS - ESI:455[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O3ClF 1.5H2O 1.9HCl
실측치 C 49.8 H 4.8 N 10.0
이론치 C 50.1 H 4.6 N 10.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
에탄올(100 ㎖) 및 농축 황산(10 ㎖) 중의 2-클로로-6-메틸-4-피리딘카르복실산(2 g, 12 mmol)의 용액을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하였다. 그용액을 염화나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/9)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-6-메틸-4-피리딘카르복실레이트(2 g, 86%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.41(t, 3H); 2.6(s, 3H); 4.40(q, 2H); 7.63(s, 1H); 7.69(s, 1H)
MS - ESI:200[MH+]
원소 분석 : C9H10NO2Cl
실측치 C 54.4 H 5.3 N 7.0
이론치 C 54.1 H 5.0 N 7.0%
0℃로 냉각한 THF(40 ㎖) 중의 에틸-2-클로로-6-메틸-4-피리딘카르복실레이트(1.85 g, 9.26 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 수화물(350 ㎎, 9.26 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 0℃에서 15 분 동안 교반하고 아세트산(2 ㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 수성층을 5% 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7.5로 조절하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르(35/65)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-클로로-4-히드록시메틸-6-메틸피리딘(1.28 g, 88%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.92(t, 1H); 2.53(s, 3H); 4.70(d, 2H); 7.06(s, 1H); 7.16(s, 1H)
MS - ESI:157[MH]+
원소 분석 : C7H8NOCl
실측치 C 53.1 H 5.3 N 8.7
이론치 C 53.3 H 5.1 N 8.9%
염화메틸렌(30 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(350 ㎎, 0.94 mmol)(실시예 22에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.88 mmol) 및 2-클로로-4-히드록시메틸-6-메틸피리딘(178 ㎎, 1.12 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(296 ㎕, 1.88 mmol)를 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/염화메틸렌(75/25)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 그 정제된 생성물을 에테르로 분배하고 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 7-((2-클로로-6-메틸-4-피리딜)메톡시)-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(373 ㎎, 78%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.15(s, 3H); 2.5(s, 3H); 3.85(s, 3H); 3.98(s, 3H); 5.35(s, 2H); 7.25(s, 1H); 7.3(d, 1H); 7.35(s, 3H); 7.4(m, 2H); 7.85(s, 1H); 8.35(s, 1H); 9.58(s, 1H)
MS - ESI:513[MH]+
실시예 44
DMF(2 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(112 ㎎, 0.35 mmol), 탄산칼륨(138 ㎎, 1 mmol) 및 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(59 ㎎, 0.36 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린(115 ㎎, 80%)를 얻었다.
m.p. 197∼198℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.03(s, 3H); 5.46(s, 2H); 7.45(d, 1H); 7.49( s, 1H); 7.5(d, 2H); 7.58(t, 1H); 7.62(s, 1H); 7.72(dd, 1H); 8.58(s, 1H); 8.65(d, 2H)
MS - ESI:412[MH]+
원소 분석 : C21H15N3O3ClF 0.8H2O
실측치 C 59.5 H 3.9 N 9.6
이론치 C 59.2 H 3.9 N 9.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
피리딘(8 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 염산염(506 ㎎, 1.5 mmol)(실시예 1에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)의 용액에 4-클로로-2-플루오로-페놀(264 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 45 분 동안 환류로 가열하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 0.1 M 염산, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 석유 에테르로 분쇄하고 미정제 생성물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌/에테르(9/1)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린(474 ㎎, 77%)를 크림색 고체로서 얻었다.
m.p. 179∼180℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 5.36(s, 3H); 7.35-7.5(m, 5H); 7.55-7.65(m, 5H); 7.72(d, 1H); 8.6(s, 1H)
MS - ESI:411[MH+]
원소 분석 : C22H16ClFN2O3 0.06H2O 0.05CH2 Cl2
실측치 C 63.4 H 4.1 N 6.8
이론치 C 63.6 H 3.9 N 6.7%
TFA(4.5 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-6-메톡시퀴나졸린(451 ㎎, 1.1 mmol)을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌으로 분쇄하고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로페녹시)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(320 ㎎, 90%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.0(s, 3H); 7.27(s, 1H); 7.43(dd, 1H); 7.56(t, 1H); 7.57(s, 1H); 7.72(dd, 1H); 8.5(s, 1H)
MS - ESI:321[MH]+
실시예 45
DMF(15 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(320 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(414 ㎎, 3 mmol), 요오드화칼륨(40 ㎎) 및 4-(클로로메틸)피리딘 염산염(250 ㎎, 1.5 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 60℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에탄올(20 ㎖) 중에 용해하고 농축 염산(0.5 ㎖)을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 고체 생성물을 이소프로판올로부터 재결정하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린 염산염(335 ㎎, 70%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.1(s, 3H); 5.69(s, 2H); 7.46(dd, 1H); 7.52( s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.69(dd, 1H); 8.03(d, 2H); 8.55(s, 1H); 8.83(s, 1H); 8.93(d, 2H)
MS - ESI:411[MH]+
원소 분석 : C21H16N4O2ClF 0.5H2O 1.95HCl
실측치 C 51.0 H 3.9 N 11.2
이론치 C 51.4 H 3.9 N 11.4%
실시예 46
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-메틸아미노)에탄올(125 ㎎, 0.7 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올(10 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 천연 알루미늄 산화물 컬럼 상에 붓고 그 생성물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/30)로 용출하여 분리하였따. 정제된 고체 생성물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집하였다. 그 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(1 ㎖)의 용액을 첨가하였다. 그 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-메틸아미노)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(170 ㎎, 61%)을 얻었다.
m.p. 208∼212℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.52(s, 6H); 3.26(s, 3H); 3.98(s, 3H); 4.12(t, 2H); 4.46(t, 2H); 6.8(br s, 1H); 7.1(br s, 1H); 7.38(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.18(s, 2H); 8.89(s, 1H)
MS - ESI:482[MH]+
원소 분석 : C25H25N5O2ClF 1H2O 2HCl
실측치 C 52.2 H 5.2 N 12.2
이론치 C 52.4 H 5.1 N 12.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-(메틸아미노)에탄올(1.35 g, 18 mmol) 중의 4-클로로-2,6-디메틸피리딘(849 ㎎, 6 mmol)(문헌: J. Het. Chem. 1990, 1841) 및 3 M 에테르성 염화수소(3 방울)의 용액을 1 시간 동안 140℃에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 수성 여과액을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중의 황산 마그네슘의 현탁액에 부었다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과액을 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 50℃, 진공하에서 건조시켜 2-(N-(2,6-디메틸-4-피리딜)-N-메틸아미노)에탄올(960 ㎎, 90%)를 얻었다.
m.p. 139∼144℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.4(s, 6H); 3.0(s, 3H); 3.51(t, 2H); 3.81(t, 2H); 6.26(s, 2H)
MS - ESI:181[MH]+
실시예 47
염화메틸렌(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 2-(N-(4-피리딜)아미노)에탄올(97 ㎎, 0.7 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ㎖)로 희석하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/5)로 용출하는 알루미늄 산화물 컬럼상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 에테르로 분쇄하고 여과 수집하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올의 혼합물 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-(4-피리딜)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(95 ㎎, 37%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.87(t, 2H); 4.00(s, 3H); 4.43(t, 2H); 6.97(dd, 1H); 7.15(dd, 1H); 7.43(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.66(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.12(d, 1H); 8.21(s, 1H); 8.34(d, 1H); 8.89(s, 1H)
MS - ESI:440[MH]+
원소 분석 : C22H19N5O2ClF 0.8H2O 2HCl
실측치 C 50.0 H 4.3 N 13.2
이론치 C 50.0 H 4.3 N 13.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 46에서의 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여 4-클로로피리딘(3 g, 20 mmol)을 아미노에탄올(6.1 g, 0.1 mol)로 처리하여 2-(N-(4-피리딜)아미노에탄올(400 ㎎, 25%)을 얻었다.
m.p. 110∼111℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.3(m, 2H); 3.81(m, 2H); 4.94(br s, 1H); 6.44(d, 2H); 8.13(d, 2H)
MS - ESI:138[MH]+
실시예 48
실시예 47에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여, 3-(N-메틸-N-(4-피리딜)아미노)프로판올(116 ㎎, 0.7 mmol)을 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)로 처리하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-N-메틸-N-(4-피리딜)아미노)프로폭시)퀴나졸린 염산염(150 ㎎, 55%)을 얻었다.
m.p. 243∼248℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CD3COOD) 2.2(t, 2H); 3.21(t, 3H); 3.82(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.31(t, 2H); 6.95(br s, 1H); 7.2(br s, 1H); 7.39(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.2(s, 1H); 8.3(br s, 2H); 8.87(s, 1H)
MS - ESI:468[MH]+
원소 분석 : C24H23N5O2ClF 1.2H2O, 1.95HCl
실측치 C 51.4 H 5.1 N 12.9
이론치 C 51.4 H 4.9 N 12.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
실시예 46에서의 출발 물질에 대한 것과 유사한 과정을 사용하여, 4-클로로피리딘(885 ㎎, 59 mmol) 및 3-(메틸아미노)프로판(2.1 g, 0.23 mmol)(문헌 : Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1545-1548)을 8 시간 동안 가열하여 3-(N-메틸-N-(4-피리딜)아미노프로판올(979 ㎎, 61%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3;CD3COOD) 1.8-1.9(m, 2H); 3.16(s, 3H); 3.6-3.75(m, 4H); 6.8(br s, 2H); 8.30(d, 2H)
MS - ESI:166[MH]+
실시예 49
염화메틸렌(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mmol) 및 1-(2-히드록시에틸)-2-메틸이미다졸(88 ㎎, 0.7 mmol)(문헌 : Chem. Abs. 1964, 60, 2949)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에테르(8 ㎖)로 희석하고 고체 생성물을 여과 수집하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소 용액(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(2-메틸이미다졸-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 72%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.79(s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.59(t, 2H); 4.72(t, 2H); 7.40(s, 1H); 7.45(d, 1H); 7.60(s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.71(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.89(s, 1H)
MS - ESI:428[MH]+
원소 분석 : C21H19N5O2ClF 1.4H2O 2.1HCl
실측치 C 47.9 H 4.7 N 13.3
이론치 C 47.6 H 4.6 N 13.2%
실시예 50
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 1-(3-히드록시프로필)이미다졸(102 ㎎, 0.81 mmol)(EP 0060696 A1), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.8 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌/메탄올의 혼합물 중에 용해하고 5 M 에테르성 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(3-(이미다졸-1-일)프로폭시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(114 ㎎, 36%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.5(m, 2H); 3.99(s, 3H); 4.32(t, 2H); 4.45(t, 2H); 7.39(s, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.61(t, 1H); 7.66(dd, 1H); 7.71(s, 1H); 7.84(s, 1H); 8.19(s, 1H); 8.77(s, 1H); 9.20(s, 1H)
MS - ESI:428[MH]+
원소 분석 : C21H19N5O2ClF 1.2H2O 1.9HCl
실측치 C 48.2 H 4.5 N 13.2
이론치 C 48.6 H 4.5 N 13.5%
실시예 51
7-(2-브로모메톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(98 ㎎, 0.23 mmol)을 DMF(1 ㎖)중의 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(40 ㎎, 0.34 mmol) 및 칼륨-t-부톡사이드(36 ㎎, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 30 분 동안 가열하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 염화 암모늄과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 (95/5 내지 80/20)의 염화메틸렌/메탄올 혼합 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 에테르로 분쇄하고 여과 수집하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 염화메틸렌 및 에테르로부터 재결정하였다. 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일티오)에톡시)-퀴나졸린을 얻었다(90 ㎎, 79%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.78(s, 3H); 3.81(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.57(t, 2H); 7.40(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.16(s, 1H); 8.89(s, 1H); 9.68(s, 1H)
MS - ESI:461[MH]+
원소 분석 : C20H18N6O2ClFS 1H2O 2HCl
실측치 C 43.7 H 3.97 N 14.9
이론치 C 43.5 H 4.0 N 15.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
35℃에서 가열한 DMF(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(320 ㎎, 1 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(552 ㎎, 4 mmol)의 혼합물에 1,2-디브로모에탄(725 ㎎, 4 mmol)을 30분 마다 70 ㎕의 분획으로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후 혼합물을 추가로 30 분 동안 교반하고 이어서, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제하였다. 잔류물을 석유 에테르/에테르로 분쇄하고, 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.89(t, 2H); 3.96(s, 3H); 4.51(t, 2H); 7.23(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.59(t, 1H); 7.83(s, 1H); 8.36(s, 1H); 9.57(s, 1H)
MS - ESI:428[MH]+
실시예 52
실시예 51에서 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 7-(2-브로모에톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(98 ㎎, 0.23 mmol)(실시예 51에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)을 5-메르캅토-1-메틸테트라졸(9 ㎎, 0.35 mmol)로 처리하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸테트라졸-5-일티오)에톡시)퀴나졸린 염산염(50 ㎎, 44%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.8(t, 2H); 3.97(s, 6H); 4.57(t, 2H); 7.35(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.70(dd, 1H); 8.12(s, 1H); 8.87(s, 1H)
MS - ESI:462[MH]+
원소 분석 : C19H17N7O2ClFS 0.5H2O 1HCl
실측치 C 45.1 H 3.7 N 19.3
이론치 C 45.0 H 3.8 N 19.3%
실시예 53
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 2-메틸-1-(3-히드록시프로필)이미다졸(131 ㎎, 0.93 mmol)(EP 0060696 A1), 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.8 mmol) 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)를 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 추가로, 2-메틸-1-(3-히드록시프로필)이미다졸(43 ㎎. 0.31 mmol), 트리페닐포스핀(82 ㎎, 0.31 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(50 ㎕, 0.31 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(93/7)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-메틸이미다졸-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(104㎎, 32%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.4(t, 2H); 2.60(s, 3H); 4.0(s, 3H); 4.3-4.4(m, 4H); 7.41(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.58(s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 7.70(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - ESI:442[MH]+
원소 분석 : C22H21N5O2ClF 1H2O 2HCl 0.23에테르
실측치 C 49.8 H 5.0 N 12.5
이론치 C 50.1 H 5.1 N 12.7%
실시예 54
N,N-디이소프로필에틸아민(2 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-메틸아미노에톡시)퀴나졸린 염산염 수화물(135 ㎎, 0.3 mmol) 및 2-클로로피리미딘(66 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 그 고체 생성물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌/메탄올(95/5)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 오일을 에테르로부터 재결정하고 고체를 여과 수집하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고, 3 M 에테르성 염화수소 용액(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 현탁액을 에테르로 희석하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((2-(N-메틸-N-(피리미딘-2-일)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(52 ㎎, 33%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.36(s, 3H); 3.9(s, 3H); 4.22(t, 2H); 4.51(t, 2H); 6.94(t, 1H); 7.36(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.63(t, 1H); 7.66(dd, 1H); 8.08(s, 1H); 8.62(d, 2H); 8.9(s, 1H)
MS - ESI:455[MH]+
원소 분석 : C22H20N5O2ClF 1.1H2O 1.5HCl
실측치 C 49.8 H 4.4 N 15.9
이론치 C 49.9 H 4.5 N 15.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
THF(10 ㎖) 중의 디-t-부틸 디카보네이트(4.52 g, 20 mmol)의 용액을 물(10 ㎖) 및 THF(10 ㎖)중의 2-(메틸아미노)에탄올(1.5 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하고그 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 0.1 M 염산 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 2-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)에탄올(3 g, 85%)을 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.46(s, 9H); 2.92(s, 3H); 3.39(t, 2H); 3.74(t, 2H)
MS - ESI:176[MH]+
염화메틸렌(1 ㎖) 중의 2-(N-메틸-N-t-부톡카르보닐아미노)에탄올(116 ㎎, 0.7 mmol)의 용액을 염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(393 ㎎,1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 후, 디에틸 아조디카르복실레이트(261 ㎎, 1.5 mmol)를 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 상에 붓고, 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(70/30/0 내지 70/20/10)의 구배로 용출하였다. 부분적으로 정제된 생성물을 추가로 염화메틸렌/에테르/메탄올(60/40/0 내지 60/10/30)의 구배로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 정제 오일을 에테르로 재결정하고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)에톡시)퀴나졸린(450 ㎎, 63%)을 얻었다.
m.p. 194 ∼ 196℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.46(s, 9H); 3.05(br s, 3H); 3.72(br s, 2H); 4.02(s, 3H); 4.27(br s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.2-7.3(m, 3H); 8.54(t, 1H); 8.69(s, 1H)
MS - ESI:499[MNa]+
원소 분석 : C23H26N4O4ClF 0.3H2O
실측치 C 57.2 H 5.7 N 11.5
이론치 C 57.3 H 5.6 N 11.6%
TFA(4 ㎖)를 염화메틸렌(4 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-N-메틸-N-t-부톡시카르보닐아미노)에톡시)퀴나졸린(390 ㎎, 0.82 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(1 ㎖)를 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과에 의해 하하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(메틸아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염 수화물을 얻었다(290 ㎎, 79%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.74(s, 3H); 3.53(t, 2H); 4.05(s, 3H); 4.53(t, 2H); 7.46(d, 1H); 7.47(s, 1H); 7.6-7.7(m, 2H); 8.24(s, 2H); 8.91(s, 1H)
MS - ESI:377[MH]+
원소 분석 : C18H18N4O2ClF 1.1H2O 2HCl
실측치 C 45.8 H 5.0 N 12.0
이론치 C 46.0 H 4.8 N 11.9%
실시예 55
염화메틸렌(3 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(메틸아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염 수화물(90 ㎎, 0.1 mmol)(실시예 54의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)의 현탁액에 염화이소니코티노일(36 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하고 그 후, 트리에틸아민(80 ㎎, 0.8 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하고 그 후, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 물과 에테르 사이에 분배하고 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 3 M 에테르성 염화수소(0.5 ㎖)를 첨가하였다. 그 현탁액을 에테르로 희석하고 침전물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(4-피리딜카르보닐)아미노)에톡시퀴나졸린 염산염(75 ㎎, 67%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD;95℃) 3.1(s, 3H); 3.8-3.9(br s, 2H); 4.1(s, 3H); 4.4-4.6(br s, 2H); 7.4-7.45(m, 2H); 7.55(dd, 1H); 7.65(t, 1H); 7.9-8.0(br s, 2H); 8.28(s, 1H); 8.8(s, 1H); 8.95(s, 2H)
MS - ESI:482[MH]+
원소 분석 : C24H21N5O3ClF 1H2O 1.7HCl 0.1 에테르
실측치 C 51.7 H 4.6 N 12.0
이론치 C 51.5 H 4.6 N 12.3%
실시예 56
염화티오닐(20 ㎖) 중의 7-(4-피리딜티오)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(100 ㎎, 0.4 mmol) 및 DMF(0.1 ㎖)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 톨루엔과 공비시켰다. 그 고체 잔류물에 이소프로판올(10 ㎖) 중의 3-히드록시-4-메틸아닐린(53 ㎎, 0.04 mmol)의 용액을 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 4-(3-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(4-피리딜티오)퀴나졸린 염산염을 얻었다(103 ㎎, 73%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 7.05(dd, 2H); 7.17(d, 1H); 7.19(s, 1H); 7.64(d, 2H); 8.00(d, 1H); 8.20(s, 1H); 8.66(d, 2H); 8.92(s, 1H); 9.05(d, 1H)
MS - ESI:361[MH]+
원소 분석 : C20H16N4OS 1H2O 2HCl 0.1 에테르
실측치 C 53.2 H 4.6 N 11.8
이론치 C 53.2 H 4.4 N 12.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
포름아미드(30 ㎖) 중의 2-아미노-4-플루오로벤조산(3 g, 19.3 mmol)의 용액을 150℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 1/1의 얼음/물(250 ㎖)에 부었다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.6 g, 82%)을 얻었다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 3.3 g, 69 mmol)을 DMF(100 ㎖) 중의 4-메르캅토피리딘(8.12 g, 73 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.5 g, 9 mmol)을 첨가하고 반응물을 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 물로 세척하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 7-(4-피리딜티오)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(500 ㎎, 6%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 7.24(d, 2H); 7.54(dd, 1H); 7.70(d, 1H); 8.10(s, 1H); 8.14(d, 1H); 8.44(d, 2H)
MS - ESI:256[MH]+
실시예 57
이소프로판올(10 ㎖) 및 에테르성 염화수소(5 ㎖) 중의 4-클로로-2-플루오로-3-히드록시아닐린(118 ㎎, 0.7 mmol)(EP 061741 A2) 및 4-클로로-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린(200 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 13의 출발 물질에 대해 기술된 것과 같이 제조함)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 가열하고 그 혼합물을 냉각시켰. 그 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((4-피리딜)메톡시)퀴나졸린 염산염을 얻었다(110 ㎎, 31%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.96(s, 3H); 5.38(s, 2H); 7.14(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.38(d, 1H); 7.48(d, 2H); 7.82(s, 1H); 8.32(s, 1H); 8.58(d, 2H); 9.48(s, 1H)
MS - ESI:427[MH]+
실시예 58
톨루엔(5 ㎖) 중의 7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(150 ㎎, 0.47 mmol), 염화포스포릴(0.2 ㎖) 및 N,N-디메틸아닐린(0.2 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을이소프로판올(10 ㎖) 중의 2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(67 ㎎, 0.47 mmol)(실시예 13의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 고체 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 아세톤으로 세척하고 건조시켜 7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(70 ㎎, 30%)을 얻었다.
m.p. 245∼250℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.30(s, 3H); 4.10(s, 3H); 5.45(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.65(s, 1H); 8.25(s, 1H); 8.45(d, 1H); 8.75(s, 1H); 9.60(br s, 1H); 11.30(s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O3FCl 1H2O 1HCl
실측치 C 53.7 H 4.0 N 10.9
이론치 C 53.4 H 4.3 N 11.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(20 ㎖) 중의 4-(2-클로로피리딘)카르복실산(950 ㎎, 6 mmol) 및DMF(0.05 ㎖)의 혼합물에 염화 옥살릴(0.3 ㎖)를 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 에탄올(10 ㎖)를 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트(3 × 25 ㎖)로 추출하였다. 그 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하여 에틸 4-(2-클로로피리딘)카르복실레이트(700 ㎎, 63%)를 갈색 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.30(t, 3H); 4.37(q, 2H); 7.80(m, 2H); 8.60(d, 1H)
0℃에서 에테르(10 ㎖) 중의 에틸 4-(2-클로로피리딘)카르복실레이트(700 ㎎, 3,8 mmol)의 교반한 용액에 리튬 알루미늄 수화물(에테르 중의 1 M 용액 5 ㎖, 5 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 에테르 및 2 M 수산화나트륨 용액(2 ㎖)을 습윤화하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 유기층을 분리하고 수성 층을 에테르로 추출하였다(3 × 25 ㎖). 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 방치시 결정화되는 갈색 오일의 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘(180 ㎎, 33%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.55(s, 2H); 5.50(br s, 1H); 7.32(d, 1H); 7.20(s, 1H); 8.30(d, 1H)
톨루엔(10 ㎖) 중의 2-클로로-4-히드록시메틸피리딘(1.80 ㎎, 1.25 mmol),염화티오닐(0.2 ㎖)의 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 2-클로로-4-클로로메틸피리딘 염산염(180 ㎎, 0.9 mmol)을 얻었다. 이 미정제 생성물에 7-히드록시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(268 ㎎, 1 mmol)(실시예 13의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 탄산칼륨(680 ㎎, 5 mmol) 및 DMF(10 ㎖)의 혼합물을 첨가하고 그 혼합물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 × 70 ㎖). 그 추출물을 합하고 물로 3 회 세척하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 방치시 결정화되는 고체로서 7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(260 ㎎, 66%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.00(s, 3H); 5.45(s, 2H); 7.30(m, 3H); 7.42(s, 1H); 7.4-7.5(m, 3H); 7.60(s, 1H); 7.62(s, 1H); 8.44(d, 1H); 8.52(s, 1H)
MS - ESI:394[MH]+
7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-4-페족시퀴나졸린(260 ㎎, 0.7 mmol) 및 2 M 염산(15 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 85℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 탄산 수소 나트륨 용액로 pH 6-7로 조절하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 건조시켜 7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(160 ㎎, 76%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.90(s, 3H); 5.36(s, 2H); 7.18(s, 1H); 7.45(m, 2H); 7.46(s, 1H); 7.59(s, 1H); 8.42(d, 1H)
MS - ESI:318[MH]+
실시예 59
DMF(10 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(950 ㎎, 3 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-브로모-4-브로로메틸피리딘(765 ㎎, 3 mmol) 및 탄산칼륨(2.38 g, 17 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하고, 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에틸 아세테이트/헥산으로 세척하고 건조시켜 7-((2-브로모-4-피리딜)메톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린(647 ㎎, 44%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H); 5.40(s, 2H); 7.25(s, 1H); 7.30(d, 1H); 7.50(s, 1H); 7.50(d, 1H); 7.55(m, 2H); 7.74(s, 1H); 7.86(s, 1H); 8.35(br s, 1H); 8.42(d, 1H); 9.56(s, 1H)
MS - ESI:489[MH]+
원소 분석 : C21H15N4O2BrClF
실측치 C 52.0 H 3.2 N 11.2
이론치 C 51.5 H 3.1 N 11.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
사염화 탄소(200 ㎖) 중의 2-브로모-4-메틸피리딘(12.2 g), N-브로모숙신이미드(30 g) 및 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴)(100 ㎎)의 혼합물을 2.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(10/1)로 용출하는 실리카 패드를 통과시키므로써 정제하여 2-브로모-4-브로모메틸피리딘을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.65(s, 2H); 7.50(d, 1H); 7.42(s, 1H); 7.70(s, 1H); 8.35(d, 1H)
MS - ESI:250[MH]+
실시예 60
DMF(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(600 ㎎, 2 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 4-클로로메틸-2-시아노피리딘 염산염(620 ㎎, 3 mmol) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7 mmol)의 혼합물을 3 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하고 톨루엔과 함께 공비시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/헥산으로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 추가로 염화메틸렌/메탄올(99/1)로 용출하는 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-((2-시아노-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(35 ㎎, 4%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.98(s, 3H); 5.44(s, 2H); 7.26(s, 1H); 7.34(dd, 1H); 7.53(dd, 1H); 7.58(d, 1H); 7.80(d, 1H); 7.85(s, 1H); 8.27(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.80(d, 1H); 9.60(s, 1H)
MS - ESI:436[MH]+
원소 분석 : C22H15N5O2ClF
실측치 C 60.3 H 3.4 N 16.1
이론치 C 60.6 H 3.5 N 16.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
플루오르화 테트라부틸 암모늄(THF 중의 1M 용액 9 ㎖, 9 mmol)을 THF(15 ㎖) 중의 2-시아노-4-디메틸-t-부틸실릴옥시메틸피리딘(1.4 g, 5.6 mmol)(문헌: J. Het. Chem. 1993, 30,631)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 2-시아노-4-히드록시메틸피리딘(0.55 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.65(s, 2H); 5.70(t, 1H); 7.70(d, 1H); 7.95(s, 1H); 8.75(d, 1H)
톨루엔(20 ㎖) 중의 2-시아노-4-히드록시메틸피리딘(0.51 g, 3.8 mmol) 및 염화티오닐(0.6 ㎖)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하여 4-클로로메틸-2-시아노피리딘 염산염(620 ㎎, 86%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.75(s, 2H); 7.75(dd, 1H); 8.05(s, 1H); 8.34(d, 1H)
실시예 61
7-((6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리드-4-일)메톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(190 ㎎, 0.4 mmol), 염화티오닐(5 ㎖) 및 DMF(0.1 ㎖)의 혼합물을 2 시간 동안 환류로 가열하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 그 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켰다. 이소프로판올(15 ㎖) 중의 4-클로로-2-플루오로아닐린(1 ㎖)의 용액을 고체 잔류물에 첨가하고 그 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 이소프로판올로 세척하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-((6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리드-4-일)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 41%)를 얻었다.
m.p. 271∼273 ℃(분해)
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.08(s, 3H); 5.35(s, 2H); 6.70(s, 1H); 7.00(s, 1H); 7.30(s, 1H); 7.40(d, 1H); 7.60(m, 2H); 8.30(s, 1H); 8.75(s, 1H)
MS - ESI:461[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
메탄올(50 ㎖) 중의 2,6-디클로로-4-히드록시메틸피리딘(1.72 g, 16 mmol) 및 40% 수산화나트륨 수용액(5 ㎖)의 혼합물을 24 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물로부터 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여 2-클로로-4-히드록시메틸-6-메톡시피리딘을 얻었다(490 ㎎, 28%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.80(s, 3H); 4.45(d, 2H); 5.45(t, 1H); 6.70(s, 1H); 6.98(s, 1H)
톨루엔(10 ㎖) 중의 2-클로로-4-히드록시메틸-6-메톡시피리딘(0.9 g, 5.2 mmol)의 용액에 염화티오닐(1.0 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 그 잔류물을 톨루엔과 함께 공비하고 진공하에서 건조시켜 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시피리딘 염산염(0.88 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.85(s, 3H); 4.70(s, 2H); 6.90(s, 1H); 7.15(s, 1H)
DMF(20 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(1.1 g, 4.1 mmol)(실시예 13의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-클로로-4-클로로메틸-6-메톡시피리딘 염산염(0.88 g, 3.9 mmol) 및 탄산칼륨(2.0 g, 14 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 침전된 생성물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜 7-((2-클로로-6-메톡시-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(1.38 g, 79%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.95(s, 3H); 4.04(s, 3H); 5.20(s, 2H); 6.70(s, 1H); 6.95(s, 1H); 7.18(m, 3H); 7.30(t, 1H); 7.40(t, 2H); 7.58(s, 1H); 8.52(s, 1H)
MS - ESI:424[MH]+
7-((2-클로로-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시-4-페녹시퀴나졸린(400 ㎎, 0.95 mmol) 및 2 M 염산(20 ㎖)의 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 수성 암모니아 용액으로 pH 6-7로 조절하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜 미정제 7-((6-클로로-2-옥소-1,2-디히드로피리드-4-일)메톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(190 ㎎, 60%)을 얻었다.
실시예 62
톨루엔(10 ㎖) 중의 4-히드록시메틸-2-메톡시피리딘(0.59 g, 4,2 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.6 ㎖) 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반 하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 그 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 미정제 4-클로로메틸-2-메톡시피리딘 염산염(0.50 g, 4.2 mmol)을 얻었으며 이것을 즉시 사용하였다. 그 후, 이 생성물을 DMF(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(420 ㎎, 1.3 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(1.0 g, 7 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 얻은 혼합물을 75 ℃에서 2 시간 동안 가열하엿다. 그 혼합물을 냉각시키고 물로 희석하고 여과에 의해 침전된 고체를 합하고, 물로 세척하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-((2-메톡시-4-피리딜)메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(140 ㎎, 25%)를 얻었다.
m.p. 202∼204℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.85(s, 3H); 3.98(s, 3H); 5.35(s, 2H); 6.88(s, 1H); 7.05(d, 1H); 7.24(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.54(dd, 1H); 7.58(t, 1H); 7.84(s, 1H); 8.11(d, 1H); 8.35(s, 1H); 9.58(br s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O3ClF
실측치 C 59.9 H 4.1 N 12.4
이론치 C 59.9 H 4.1 N 12.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
톨루엔(20 ㎖) 중의 에틸-2-히드록시-피리딘-4-카르복실레이트(1.0 g, 6 mmol)(Chem. Abs. 1957, 8740c),요오드화메틸(1 ㎖) 및 탄산은(I)(1.64 g)의 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 규조토를 통한 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 패드를 에틸 아세테이트를 통해 세척하였다. 그 여과물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 2-메톡시-피리딘-4-카르복실레이트(0.93 g, 86%)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl6) 1.30(t, 3H); 3.90(s, 3H); 4.30(q, 2H); 7.24(s, 1H); 7.35(d, 1H); 8.20(d, 1H)
MS - ESI:182[MH]+
에테르(5 ㎖) 중의 에틸 2-메톡시-피리딘-4-카르복실레이트(0.93 g, 5 mmol)의 용액을 5℃로 냉각한 에테르(10 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 수화물(0.3 g, 8 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 그 패드를 에틸 아세테이트를 통해 세척하였다. 그 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 합하고 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 4-히드록시메틸-2-메톡시피리딘(0.64 g, 89%)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.86(s, 3H); 4.62(s, 2H); 6.65(s, 1H); 6.76(d, 1H); 8.05(d, 1H)
MS - ESI:140[MH]+
실시예 63
톨루엔(10 ㎖) 중의 4-히드록시메틸-2-메틸피리딘(240 ㎎, 1.9 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.3 ㎖)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 미정제 4-클로로메틸-2-메틸피리딘 염산염을 얻었으며 이것을 즉시 사용하였다. 그 후 이 생성물을 DMF(8 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(510 ㎎, 1.6 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(1.4 g, 10 mmol)의 혼합물에 90 시간 동안 첨가하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 침전된 고체를 여과 수집한 후, 물로 세척하고 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸-4-피리딜)메톡시)퀴나졸린(290 ㎎, 43%)를 얻었으며, 샘플을 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하였다.
m.p. 221∼224℃
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.50(s, 3H); 4.00(s, 3H); 5.20(s, 2H); 6.98(s, 1H); 7.15(d, 1H); 7.2(m, 4H); 8.45(m, 2H); 8.60(s, 1H)
원소 분석 : C22H18N4O2ClF
실측치 C 61.7 H 4.2 N 13.2
이론치 C 62.2 H 4.3 N 13.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화메틸렌(30 ㎖) 중의 2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르복실산(1.7 g, 10 mmol)에 염화 옥살릴(1.9 g, 15 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 메탄올(20 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 메틸-2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르복실레이트(1.85 g, 100%)를 회백색 고체로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.55(s, 3H); 3.90(s, 3H); 7.55(s, 1H); 7.60(s, 1H)
MS - ESI:186[MH]+
메탄올(100 ㎖) 중의 메틸-2-클로로-6-메틸-피리딘-4-카르복실레이트(1.8 g, 10 mmol) 및 차콜 촉매 상의 10% 팔라듐(200 ㎎)의 혼합물을 수소하에 5 atm에서 교반하였다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 증발에 의해 여과물로부터 휘발성 물질을 제거하였다. 그 잔류물을 10% 수산화나트륨 용액으로 처리하고 에테르로 추출하였다(3 × 30 ㎖). 추출물을 합하고 그것을 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 메틸-2-메틸-피리딘-4-카르복실레이트(800 ㎎, 53%)를 오일로서 얻었다.
에테르(5 ㎖) 중의 메틸 2-메톡시-피리딘-4-카르복실레이트(800 ㎎, 6 mmol)의 용액을 5℃로 냉각한 에테르(10 ㎖) 중의 리튬 알루미늄 수화물(340 ㎎, 9 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 그 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 그 패드를 에틸 아세테이트를 통해 세척하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 합하고 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 4-히드록시메틸-2-메틸피리딘(240 ㎎, 38%)를 황색 오일로 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.48(s, 3H); 5.44(s, 2H); 7.00(d, 1H); 7.10(s, 1H); 8.40(d, 1H)
MS - ESI:124[MH]+
실시예 64
NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 0.9 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-(2-클로로에틸티오)-1-메틸이미다졸 염산염(203 ㎎, 0.95 mmol) 및 탄산칼륨(303 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100/0에서 90/10으로 증가함)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1-메틸이미다졸-2-일티오)에톡시)퀴나졸린(75 ㎎, 17%)를 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.46(s, 3H); 3.93(s, 3H); 4.39-4.44(m, 4H); 7.13(dd, 2H); 7.23(s, 1H); 7.31(dd, 1H); 7.49-7.60(m, 2H); 7.79(s, 1H); 8.37(s, 1H); 9.51(s, 1H)
MS - ESI:460[MH]+
원소 분석 : C21H19N5O2ClFS 1H2O
실측치 C 52.8 H 4.0 N 14.3
이론치 C 52.8 H 4.4 N 14.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-클로로에탄올(3 g, 37 mmol)을 2 M 수산화나트륨 용액(30 ㎖) 중의 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(3.45 g, 30 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 그것을 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하여 2-(2-히드록시에틸티오)-1-메틸이미다졸(3.9 g, 82%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.04(t, 2H); 3.30(s, 3H); 3.54(t, 2H); 5.00(s, 1H); 6.87(s, 1H); 7.20(s, 1H)
염화티오닐(1.41 ㎖, 19 mmol)를 5℃에서 트리클로로메탄(20 ㎖) 중의 2-(2-히드록시에틸티오)-1-메틸이미다졸(1.81 g, 11 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 3 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 톨루엔과 공비시켜서 2-(2-클로로에틸티오)-1-메틸이미다졸 염산염을 얻었다(1.5 g, 77%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.58(t, 2H); 3.78(s, 3H); 3.80(t, 2H); 7.78(d, 1H); 7.83(d, 1H)
실시예 65
5℃에서 트리클로로메탄(15 ㎖) 중의 1-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-2-피리돈(770 ㎎, 5 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.55 ㎖,7.5 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 2 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 미정제 1-(3-클로로프로필)-1,2-디히드로-2-피리돈(500 ㎎)을 얻었으며 이것을 즉시 사용하였다. 그 후 이 생성물의 일부(206 ㎎, 1.2 mmol)을 NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.0 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(303 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 그것을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100/0으로부터 95/5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(2-옥소-1,2-디히드로-1-피리딜)프로폭시)퀴나졸린(194 ㎎, 50%)를 얻었다.
m.p. 216∼218℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.18(m, 2H); 3.90(s, 3H); 4.06(t, 2H); 4.15(t, 2H); 6.18(t, 1H); 6.38(d, 1H); 7.15(s, 1H); 7.30-7.42(m, 2H); 7.50-7.64(m, 3H); 7.79(s, 1H); 8.34(s, 1H); 9.50(s, 1H)
MS - ESI:455[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O3ClF 0.5 H2O
실측치 C 59.4 H 4.6 N 12.1
이론치 C 59.6 H 4.6 N 12.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 1.31 g, 27 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 2-히드록시피리딘(2.35 g, 24 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란(5.0 g, 22.5 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1963, 3440)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃ 에서 3 시간 동안 가열하고 그 후 주위 온도로 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 그것을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 97/3으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필)-1,2-디히드로-2-피리돈(1.6 g, 30%)과,
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.39-1.75(m, 6H); 1.85(m, 2H); 3.24-3.42(m, 3H); 3.58-3.74(m, 2H); 3.90(t, 2H); 4.52(s, 1H); 6.18(t, 1H); 6.35(d, 1H); 7.38(dd, 1H); 7.60(dd, 1H)
MS - ESI:238[MH]+
2-(3-(2-테트라히드로피라노일옥시)프로필옥시)피리딘(1.43 g, 27%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38-1.70(m, 6H); 1.90(m, 2H); 3.30(m, 3H); 3.34-3.50(m, 2H); 3.62-3.80(m, 2H); 4.30(t, 2H); 4.52(s, 1H); 6.78(d, 1H); 6.92(dd, 1H); 7.64(m, 1H); 8.15(dd, 1H)
MS - ESI:238[MH]+
아세트산(8 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-(3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필)-1,2-디히드로-2-피리돈(1.0 g, 4.5 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 1-(3-히드록시프로필)-1,2-디히드로-2-피리돈(680 ㎎, 99%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.74(m, 2H); 3.38(m, 2H); 3.90(t, 2H); 4.58(s, 1H); 6.18(dd, 1H); 6.38(d, 1H); 7.38(m, 1H); 7.60(dd, 1H)
실시예 66
5℃에서 트리클로로메탄(25 ㎖) 중의 2-(3-히드록시프로필티오)-1-메틸이미다졸(1.25 g, 7.3 mmol)의 용액에 염화티오닐(0.80 ㎖, 11 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 2 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 미정제 2-(3-클로로프로필티오)-1-메틸이미다졸 염산염(1.0 g)을 얻었으며 이것을 즉시 사용하였다. 그 후 이 생성물의 일부(226 ㎎, 1.0 mmol)을 NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.0 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(303 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 그 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 그것을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100/0으로부터 95/5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(1-메틸이미다졸-2-일티오)프로폭시)퀴나졸린(29 ㎎, 6%)를 얻었다.
m.p. 199∼201℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(m, 2H); 3.44(s, 3H); 3.94(s, 3H); 4.10(m, 4H); 7.10(d, 2H); 7.30(dd, 1H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.79(s, 1H); 8.34(s, 1H); 9.50(s, 1H)
MS - ESI:474[MH]+
원소 분석 : C22H21N5O2ClFS 2.5 H2O
실측치 C 50.9 H 4.8 N 13.2
이론치 C 50.9 H 5.1 N 13.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 0.95 g, 20 mmol)을 DMF(100 ㎖) 중의 2-메르캅토-1-메틸이미다졸(2.26 g, 19 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로피란(5.0 g, 22.5 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1963, 3440)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후 주위 온도로 18 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 그것을 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 97/3으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-메틸-2-(3-(2-테트라히드로피라노일옥시)프로필티오)이미다졸을 얻었다(2.5 g, 55%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38-1.72(m, 6H); 1.80(m, 2H); 3.0(t, 2H); 3.36-3.43(m, 2H); 3.58(s, 3H); 3.62-3.78(m, 2H); 4.50(s, 1H); 6.90(s, 1H); 7.21(s, 1H)
아세트산(8 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 1-메틸-2-(3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로필티오)이미다졸(2.0 g, 7.8 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 2-(3-히드록시프로필티오)-1-메틸이미다졸(1.3 g, 100%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.68(m, 2H); 2.98(t, 2H); 3.42(t, 2H); 3.57(s, 3H); 4.10(s, 1H); 6.90(d, 1H); 7.20(d, 1H)
실시예 67
NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.0 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 4-(3-클로로프로폭시)피리딘 염산염(206 ㎎, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨(303 ㎎, 2.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0에서 95/5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(4-피리딜옥시)프로폭시)퀴나졸린(257 ㎎, 56%)를 얻었다.
m.p. 138∼140℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.25(m, 2H); 3.92(s, 3H); 4.24(t, 2H); 4.30(t, 2H); 6.98(dd, 2H); 7.20(s, 1H); 7.31(dd, 1H); 7.55(dd, 2H); 7.79(s, 1H); 8.32-8.38(m, 3H); 9.50(s, 1H)
MS - ESI:455[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O3ClF 1H2O
실측치 C 58.4 H 4.7 N 11.8
이론치 C 58.4 H 4.7 N 11.8%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
DMSO(80 ㎖) 중의 4-클로로피리딘(7 g, 47 mmol), 에틸렌 글리콜(17.9 g, 235 mmol) 및 수산화나트륨(4.67 g, 195 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 증발에 의해 용매의 대부분을 제거하고 그 잔류물을 얼음물로 희석하였다. 그 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 합하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0에서 97/3으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-히드록시프로폭시)피리딘(3.2 g, 45%)를 얻었다.
5℃에서 염화티오닐(2.2 ㎖, 30 mmol)를 트리클로로메탄(40 ㎖) 중의 4-(3-히드록시프로폭시)피리딘(3.1 g, 20 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비시키고 진공하에서 건조시켜4-(3-클로로프로폭시)피리딘 염산염을 고체로 얻었다(3.81 g, 91%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(m, 2H); 3.80(t, 2H); 4.42(t, 2H); 7.55(d, 2H); 8.72(d, 2H)
MS - ESI:172[MH]+
실시예 68
NMP(30 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.0 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 4-(2-클로로에틸티오)피리딘 염산염(252 ㎎, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨(454 ㎎, 3.3 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 90℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(100/0에서 75/25로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜티오)에톡시)퀴나졸린(13 ㎎, 3%)를 얻었다.
m.p. 182∼186℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.58(t, 2H); 3.90(s, 3H); 4.40(t, 2H); 7.20(s, 1H); 7.32(d, 1H); 7.40(d, 2H); 7.50-7.60(m, 2H); 7.80(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.38(d, 2H); 9.57(s, 1H)
MS - ESI:457[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 890㎎, 19 mmol)을 DMF(75 ㎖) 중의 4-메르캅토피리딘(2.34 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-(2-브로모프로폭시)테트라히드로피란(4.0 g, 19 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1948, 70, 4187)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 97/3으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸티오)피리딘을 얻었다(2.8 g, 56%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.35-1.64(m, 6H); 3.35-3.42(m, H); 3.58-3.82(m, 3H); 4.60(s, 1H); 7.30(dd, 2H); 8.33(dd, 2H)
아세트산(8 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 4-(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에틸티오)피리딘(2.73 g, 11 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 4-(2-히드록시에틸티오)피리딘(1.39 g, 79%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.10(t, 2H); 3.60(q, 2H); 5.00(t, 1H); 7.22(d, 2H); 8.30(d, 2H)
5℃에서 염화티오닐(0.98 ㎖, 13.5 mmol)를 트리클로로메탄(25 ㎖) 중의 4-(2-히드록시에틸티오)피리딘(1.39 g, 9.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비시키고 진공하에서 건조시켜 4-(2-클로로에틸티오)피리딘 염산염을 고체로 얻었다(500 ㎎, 26%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.65(t, 2H); 3.90(t, 2H); 7.90(d, 2H); 8.60(d, 2H)
MS - ESI:174[MH]+
실시예 69
NMP(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.0 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 3-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염(234 ㎎, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨(456 ㎎, 3.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0에서 95/5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-피리딜옥시)에톡시)퀴나졸린(95 ㎎, 20%)를 얻었다.
m.p. 188∼190℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.90(s, 3H); 4.45(m, 4H); 7.24(s, 1H); 7.18(dd, 1H); 7.42-7.60(m, 3H); 7.80(s, 1H); 8.20(d, 1H); 8.35(s, 2H); 9.50(s, 1H)
MS - ESI:441[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O3ClF 2H2O
실측치 C 55.0 H 3.9 N 11.8
이론치 C 55.4 H 4.6 N 11.7%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 50% 현탁액 1.02 g, 42 mmol)을 DMF(50 ㎖) 중의 3-히드록시피리딘(2.01 g, 21 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2-(2-브로모프로폭시)테트라히드로피란(4.0 g, 19 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1948, 70, 4187)을 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(100/0 에서 97/3으로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 3-(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시)피리딘을 얻었다(2.28 g, 48%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.38-1.65(m, 6H); 3.40(m, H); 3.65-3.79(m, 2H); 3.85-3.95(m, 1H); 4.20(t, 2H); 4.62(s, 1H); 7.30(dd, 1H); 7.39(dd, 1H); 8.15(d, 1H); 8.28(d, 1H)
MS - ESI:224[MH]+
아세트산(8 ㎖), THF(4 ㎖) 및 물(2 ㎖) 중의 3-(2-테트라히드로피란-2-일옥시)에톡시)피리딘(1.54 g, 7 mmol)의 용액을 4 시간 동안 50℃에서 가열하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 3-(2-히드록시에톡시)피리딘(820 ㎎, 86%)을 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.70(t, 2H); 4.05(t, 2H); 4.85(s, 1H); 7.25(dd, 1H); 7.37(dd, 2H); 8.10(d, 1H); 8.24(d, 1H)
5℃에서 염화티오닐(0.89 ㎖, 12 mmol)를 트리클로로메탄(20 ㎖) 중의 3-(2-히드록시에톡시)피리딘(1.13 g, 8 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도로 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비시키고 진공하에서 건조시켜 3-(2-클로로에톡시)피리딘 염산염을 고체로 얻었다(300 ㎎, 19%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(t, 2H); 4.42(t, 2H); 7.82(dd, 1H); 8.05(dd, 1H); 8.42(d, 1H); 8.62(s, 1H)
실시예 70
2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐린(170㎎, 1,2 mmol)(실시예 13의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)을 2-펜탄올(5 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린 염산염(307 ㎎, 1 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올, 에테르의 순으로 세척하고 70℃에서 진공하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염(331 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 5.36(s, 2H); 6.88(d, 1H); 7.12(d, 1H); 7.3-7.65(m, 7H); 8.68(d, 1H); 8.82(s, 1H); 9.68(s, 1H); 11.4(s, 1H)
MS - ESI:376[MH]+
원소 분석 : C22H18N3O2F 1HCl
실측치 C 63.7 H 4.8 N 10.0
이론치 C 64.2 H 4.7 N 10.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
나트륨(368 ㎎, 16 mmol)을 벤질알코올(10 ㎖, 96 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 148℃에서 가열하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(656 ㎎, 4 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. Section B 1967, 449)을 첨가하고 그 혼합물을 148℃ 에서 24 시간 동안 유지하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 용액을 물(170 ㎖)에 붓고, 그 수성 혼합물을 농축 염산으로 pH 3으로 조절하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 물, 에테르의 순으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 백색 고체로 얻었다(890 ㎎, 89%).
m.p. 267∼269℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 5.32(s, 2H); 7.25(d, 1H); 7.32-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 8.99(s, 1H)
MS - ESI:252[MH]+
원소 분석 : C15H12N2O2 0.04H2O
실측치 C 71.4 H 4.9 N 10.7
이론치 C 71.2 H 4.8 N 11.1%
염화티오닐(20 ㎖, 0.27 ㎖) 중의 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(800 ㎎, 3.17 mmol) 및 DMF(100 ㎕)의 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 증발에 의해 과잉의 염화티오닐을 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린 염산염(835 ㎎, 86%)을 크림색 고체로서 얻었다.
m.p. 131∼132℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 5.32(s, 2H); 7.29(d, 1H); 7.34-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 9.03(s, 1H)
MS - ESI:270[MH]+
실시예 71
실시예 70에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린 염산염(307 ㎎, 1 mmol)(실시예 70의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)을 4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐린(193 ㎎, 1.2 mmol)(EP 061741 A2)으로 처리하여 7-벤질옥시-4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)퀴나졸린 염산염(407 ㎎, 94%)을 얻었다.
m.p. 253∼257℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 5.37(s, 2H); 7.16(d, 1H); 7.32-7.5(m, 4H); 7.54(s, 1H); 7.56(d, 2H); 7.59(dd, 1H); 8.73(d, 1H); 8.86(s, 1H); 10.63(br s, 1H); 11.6(br s, 1H)
MS - ESI:396[MH]+
원소 분석 : C21H15N3O2ClF 0.3H2O 1HCl
실측치 C 57.8 H 3.8 N 9.7
이론치 C 57.6 H 3.8 N 9.6%
실시예 72
실시예 36에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(224 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 22의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)을 4-브로모메틸-1,2-디플루오로벤젠(149 ㎎, 0.72 mmol)로 처리하여 7-(3,4-디플루오로벤질옥시-4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(90 ㎎, 31%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.33(s, 2H); 6.88(d, 1H); 7.11(d, 1H); 7.38(s, 1H); 7.41(m, 1H); 7.55(m, 1H); 7.62(m, 1H);8.17(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.68(s, 1H); 11.15(s, 1H)
MS - ESI:442[MH]+
원소 분석 : C23H18N3O3F3 0.9HCl 0.08 이소프로판올
실측치 C 58.0 H 4.3 N 8.7
이론치 C 58.3 H 4.1 N 8.8%
실시예 73
플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 중의 1 M 용액 563 ㎕, 0.62 mmol)을 5℃로 냉각한 THF(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린(207 ㎎, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(0.3 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(99 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.17(s, 3H); 4.01(s, 3H); 5.67(s, 2H); 7.16(d, 1H); 7.58(s, 1H); 7.78(s, 1H); 8.31(s, 1H); 8.8(s, 1H); 10.58(s, 1H); 11.35(br s, 1H)
MS - ESI:430[MH]+
원소 분석 : C20H17N5O3ClF 1.4H2O, 2HCl
실측치 C 45.8 H 4.3 N 12.9
이론치 C 45.5 H 4.2 N 13.3%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
0℃로 냉각한 염화메틸렌(12 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(400 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 33의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-히드록시메틸-1-메틸이미다졸(82 ㎎, 0.83 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. 1927, 3128-3136) 및 트리페닐포스핀(365 ㎎, 1.4 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(219 ㎕, 1.4 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 추가로 2-히드록시메틸-1-메틸이미다졸(68 ㎎, 0.69 mmol), 트리페닐포스핀(91 ㎎, 0.34 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(54 ㎕, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(94/6)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린(116 ㎎, 25%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.16(s, 9H); 3.75(s, 3H); 3.93(s, 3H); 5.28(s, 2H); 6.84(s, 1H); 6.91(s, 1H); 7.02(s, 1H); 7.17(d, 1H); 7.32-7.48(m, 8H); 7.78(2d, 4H); 8.08(s, 1H); 8.18(d, 1H)
실시예 74
DMF(20 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 염산염(400 ㎎, 0.98 mmol), 2-클로로메틸-1-메틸이미다졸 염산염(210 ㎎, 1.25 mmol), 탄산칼륨(580 ㎎, 4.2 mmol) 및 요오드화칼륨(17 ㎎, 0.1 mmol)의 혼합물을 4.5 시간 동안 65℃에서 교반한 후 주위 온도에서 17 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 염화메틸렌/메탄올 혼합물(97/3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다(258 ㎎). 이 고체를 메탄올(5 ㎖) 중에 용해하고 1 M 수산화나트륨 수용액(660 ㎕, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 물, 염수를 첨가하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체생성물을 메탄올 중에 용해하고 메탄올성 염화수소(7.5 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 고체 잔류물을 펜탄 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 펜탄으로 세척하고 진공하에 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-((1-메틸이미다졸-2-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(105 ㎎, 44%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 3.92(s, 3H); 5.71(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.1(d, 1H); 7.52(d, 1H); 7.64(d, 1H); 7.71(s, 1H); 7.78(s, 1H); 8.77(d, 1H); 8.82(s, 1H); 9.7(br s, 1H); 11.45(br s, 1H)
MS - ESI:380[MH]+
원소 분석 : C20H18N5O2F 0.9H2O, 1.8HCl
실측치 C 52.2 H 5.0 N 15.1
이론치 C 52.1 H 4.7 N 15.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
나트륨(368 ㎎, 16 mmol)을 벤질알코올(10 ㎖, 96 mmol)에 첨가하고 그 혼합물을 30 분 동안 148℃에서 가열하였다. 7-플루오로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(656 ㎎, 4 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. Section B 1967, 449)을 첨가하고 그 혼합물을 148℃ 에서 24 시간 동안 유지하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고, 그 용액을 물(170 ㎖)에 붓고, 그 수성 혼합물을 농축 염산으로 pH 3으로 조절하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 물, 에테르의 순으로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 백색 고체로 얻었다(890 ㎎, 89%).
m.p. 267∼269℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 5.32(s, 2H); 7.25(d, 1H); 7.32-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 8.99(s, 1H)
MS - ESI:252[MH]+
원소 분석 : C15H12N2O2 0.04H2O
실측치 C 71.4 H 4.9 N 10.7
이론치 C 71.2 H 4.8 N 11.1%
염화티오닐(20 ㎖, 0.27 ㎖) 중의 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(800 ㎎, 3.17 mmol) 및 DMF(100 ㎕)의 혼합물을 3 시간 동안 환류로 가열하였다. 증발에 의해 과잉의 염화티오닐을 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시키고 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린 염산염(835 ㎎, 86%)을 크림색 고체로서 얻었다.
m.p. 131∼132℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 5.32(s, 2H); 7.29(d, 1H); 7.34-7.52(m, 6H); 8.12(d, 1H); 9.03(s, 1H)
MS - ESI:270[MH]+
2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(883 ㎎, 4.4 mmol)(실시예 12의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)을 120℃에서 2-펜탄올(15 ㎖) 중의 7-벤질옥시-4-클로로퀴나졸린 염산염(1 g, 3.7 mmol)의 용액에 첨가하고 그 후 그 혼합물을 4 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올로 세척한 후 에테르로 세척하고 진공 하에서 건조시켜 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염(1.6 g, 97%)을 크림색 고체로 얻었다.
m.p. 219∼220℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(s, 3H); 3.86(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.30-7.60(m, 9H); 8.60(d, 1H); 8.80(s, 1H); 11.2(s, 1H)
MS - ESI:434[MH]+
원소 분석 : C24H20N3O4F 1HCl 0.5H2O
실측치 C 60.1 H 4.9 N 8.5
이론치 C 60.2 H 4.6 N 8.8%
메탄올(75 ㎖), DMF(6 ㎖) 및 트리클로로메탄올(30 ㎖)의 혼합물 중의 7-벤질옥시-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염(1.53 g, 3.25 mmol) 및 차콜 촉매 상의 10% 팔라듐(180 ㎎)을 수소하에서 1.5 atm에서 45 분 동안 교반하였다. 규조토를 통한 여과에 의해 촉매를 제거하고 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 에테르로 분쇄하고 얻은 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시퀴나졸린 염산염(1.23 g, 84%)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
m.p. 205∼210℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(s, 3H); 3.85(s, 3H); 7.24(d, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.42(d, 1H); 7.45(d, 1H); 8.58(d, 1H); 8.81(s, 1H); 11.40(s, 1H); 11.76(s, 1H)
MS - ESI:344[MH]+
실시예 75
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(261 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 22의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(367 ㎎, 1.4 mmol) 및 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(95 ㎎, 0.84 mmol)(문헌: Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(244 ㎎, 1.4 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 추가로 트리페닐포스핀(184 ㎎, 0.7 mmol), 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(63 ㎎, 0.56 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(122 ㎎, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 메탄올(5 ㎖) 중에 용해하고 2 M 수산화나트륨 수용액(2 ㎖)을 첨가하였다. 그 혼합물을 20 분 동안 교반하고 그 혼합물을 에테르 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 2 M 염산으로 pH 7로 산성화하고 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 얻은 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체를에테르 중에 재현탁시키고, 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(180 ㎎, 56%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.16(s, 3H); 3.97(s, 3H); 4.59(t, 2H); 4.74(t, 2H); 6.9(d, 1H); 7.10(d, 1H); 7.37(s, 1H); 8.03(s, 1H); 8.23(s, 1H); 8.62(s, 4H); 8.79(s, 1H); 9.7(br s, 1H); 11.4(s, 1H)
MS - ESI:411[MH]+
원소 분석 : C20H19N6O3F 0.1H2O 1.2HCl
실측치 C 53.2 H 4.8 N 18.4
이론치 C 52.7 H 4.5 N 18.4%
실시예 76
플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 중의 1 M 용액 608 ㎕, 0.67 mmol)을 5℃로 냉각한 THF(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린(224 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후 물을 첨가하였다. 증발에 의해 THF를 제거하였다. 침전물을 여과 수집한 후, 에탄올과 공비시키므로써 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올 중의 5 M 염산 용액을 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 그 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린 염산염(132 ㎎, 85%)을 얻었다.
m.p. 277∼281℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 5.34(s, 2H); 7.15(d, 1H); 7.26(d, 1H); 7.49(s, 1H); 7.53(d, 1H); 7.61(m, 1H); 7.75(s, 1H); 8.22(s, 1H); 8.8(s, 1H); 10.59(s, 1H); 11.38(br s, 1H)
MS - ESI:432[MH]+
원소 분석 : C20H15N3O3ClFS 0.1H2O, 1HCl
실측치 C 51.0 H 3.5 N 8.9
이론치 C 51.5 H 3.5 N 8.9%
출발 물질은 다음과 같이 제조하였다.
0℃로 냉각한 염화메틸렌(12 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(400 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 33의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 3-티오펜메탄올(119 ㎎, 1 mmol) 및 트리페닐포스핀(456 ㎎, 1.7 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(274 ㎕, 1.7 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/에테르(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 석유 에테르/에틸 아세테이트(8/2)로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린(223 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.09(s, 9H); 3.85(s, 3H); 5.23(s, 2H); 7.04(d, 1H); 7.21(d, 1H); 7.25(s, 1H); 7.4-7.5(m, 6H); 7.58(m, 2H); 7.62-7.75(m, 6H); 8.1(s, 1H); 9.22(br s, 1H)
실시예 77
염화메틸렌(12 ㎖) 중의 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(400 ㎎, 0.7 mmol)(실시예 33에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(456 ㎎, 1.7 mmol) 및 2-(4-피리딜)에탄올(128 ㎎, 1 mmol)(문헌 : Zhur. Obschchei. Khim. 1958, 28, 103-110)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(274 ㎕, 1.7 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(416 ㎎)를 얻었다. 이 고체의 일부를(390 ㎎)를 THF(6 ㎖) 중에 용해하고 그 용액을 0℃로 냉각하고 플루오르화 테트라부틸암모늄(THF 중의 1 M 용액 1.1 ㎖, 1.1 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 유기 용매를 증발에 의해 제거하고 얻은 침전물을 여과 수집하였다. 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 이소프로판올(0.5 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 고체를 이소프로판올 중에 재현탁시키고 여과 수집한 후, 이소프로판올 및 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(4-피리딜)에톡시)퀴나졸린 염산염(123 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CD3COOD) 3.49(t, 2H); 3.99(s, 3H); 4.6(t, 2H); 7.16(d, 1H); 7.41(s, 1H); 7.51(d, 1H); 8.05(br s, 2H); 8.19(s, 1H); 8.84(s, 1H); 8.86(br s, 2H)
MS - ESI:441[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O3ClF 1.1H2O, 1.8HCl 0.23 이소프로판올
실측치 C 50.4 H 4.7 N 10.0
이론치 C 50.5 H 4.5 N 10.4%
실시예 78
실시예 77에 기술된 것과 유사한 과정을 사용하여 4-(4-클로로-5-디페닐-t-부틸실릴옥시-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(300 ㎎, 0.52 mmol)(실시예 33의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함)을 4-히드록시메틸-2-메틸티아졸(100 ㎎, 0.87 mmol)로 처리하여 4-(4-클로로-2-플루오로-5-히드록시아닐리노)-6-메톡시-7-((2-메틸티아졸-4-일)메톡시)퀴나졸린 염산염(132 ㎎, 52%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.68(s, 3H); 4.00(s, 3H); 5.33(s, 2H); 7.17(d, 1H); 7.52(d, 1H); 7.56(s, 1H); 7.72(s, 1H); 8.29(s, 1H); 8.83(s, 1H); 10.63(br s, 1H); 11.58(s, 1H)
MS - ESI:447[MH]+
원소 분석 : C20H16N4O3ClF 0.6H2O 1.2HCl
실측치 C 48.2 H 3.7 N 11.2
이론치 C 47.9 H 3.7 N 11.2%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
물(9 ㎖) 및 농축 염산(2 ㎖) 중의 4-클로로메틸-2-메틸티아졸(1.84 g, 10 mmol)의 용액을 환류로 20시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 2 M 수산화나트륨 수용액으로 pH를 5로 조절하고 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(97/3)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시메틸-2-메틸티아졸(800 ㎎, 54%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.72(s, 3H); 2.92(br s, 1H); 4.73(s, 2H); 7.03(s, 1H)
실시예 79
0℃로 냉각한 염화메틸렌(6 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.6 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 3-티오펜메탄올(107 ㎎, 0.93 mmol) 및 트리페닐포스핀(328 ㎎, 1.2 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(197 ㎕, 1.2 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 추가로 트리페닐포스핀(157 ㎎, 0.57 mmol), 3-티오펜메탄올(107 ㎎, 0.93 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(98.5 ㎕, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해하고 그 용액을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 용매를 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/에틸 아세테이트(4/6)으로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 얻은 오일을 에테르 중에 용해하고 이소프로판올(1 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-((3-티에닐)메톡시)퀴나졸린 염산염(59 ㎎, 20%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 5.34(s, 2H); 7.25(d, 1H); 7.43(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.58-7.63(m, 2H); 7.7(dd, 1H); 7.72(dd, 1H); 8.17(s, 1H); 8.78(s, 1H)
MS - ESI:416[MH]+
원소 분석 : C20H15N3O2ClFS 0.95HCl
실측치 C 53.5 H 3.7 N 9.0
이론치 C 53.3 H 3.6 N 9.3%
실시예 80
DMF(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(250 ㎎, 0.78 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대하여 기술한 바와 같이하여 제조함), 2-아세트아미도-4-클로로메틸티아졸(164 ㎎, 0.86 mmol) 및 탄산칼륨(216 ㎎, 1.5 mmol)의 혼합물을 7 시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고 수성층을 2 M 염산으로 pH를 7로 조절하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌 및 메탄올의 혼합물 중에 용해하고 이소프로판올(1.0 ㎖) 중의 염화수소 5 M 용액을 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 고체를 얻었으며, 이것을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 7-((2-아세트아미도티아졸-4-일)메톡시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염을 얻었다(96 ㎎, 24%).
m.p. 194∼202℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.14(s, 3H); 4.0(s, 3H); 5.31(s, 2H); 7.34(s, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.52(s, 1H); 7.60(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 8.30(s, 1H); 8.81(s, 1H)
MS - ESI:474[MH]+
원소 분석 : C21H17N5O3ClF 1.1H2O 1.1HCl
실측치 C 46.9 H 3.8 N 13.2
이론치 C 47.3 H 3.8 N 13.1%
실시예 81
염화메틸렌(10 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(300 ㎎, 0.93 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(159 ㎎, 1.4 mmol)(문헌: Ann, Pharm, Fr. 1977, 35, 503-508) 및 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.8 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하고 추가로 트리페닐포스핀(246 ㎎, 0.9 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(147 ㎕, 0.9 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 염화메틸렌 및 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 이 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 현탁시키고 이소프로판올(1.0 ㎖) 중의 5 M 염화수소 용액을 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린 염산염(219 ㎎, 52%)을 얻었다.
m.p. 169∼174℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 4.06(t, 2H); 4.74(t, 2H); 7.43(d, 1H); 7.45(s, 1H); 7.59(t, 1H); 7.67(dd, 1H); 8.06(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.68(s, 1H); 8.83(s, 1H)
MS - ESI:415[MH]+
원소 분석 : C19H16N6O2ClF 1.6 1H2O 1HCl 0.35 이소프로판올
실측치 C 47.0 H 4.3 N 16.5
이론치 C 47.0 H 4.4 N 16.4%
실시예 82
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 1-(3-히드록시프로필)-[1.2.4]-트리아졸(119 ㎎, 0.93 mmol)(EP0060696 A1), 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.8 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/32/8)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 펜탄과 에테르의 혼합물 중에 분쇄하고, 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(5 M 용액 1 ㎖)를 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 그 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로폭시)퀴나졸린 염산염(121 ㎎, 39%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.44(t, 2H); 4.0(s, 3H); 4.3(t, 2H); 4.5(t, 2H); 7.32(s, 1H); 7.47(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.70(dd, 1H); 8.08(s, 1H); 8.41(s, 1H); 8.87(s, 1H); 9.10(s, 1H)
MS - ESI:429[MH]+
원소 분석 : C20H18N6O2ClF 0.2 H2O 2HCl
실측치 C 47.8 H 4.2 N 16.6
이론치 C 47.5 H 4.1 N 16.6%
실시예 83
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(128 ㎎, 0.4 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(314 ㎎, 1.2 mmol) 및 2-(N-메틸-N-(피리다진-4-일)아미노)에탄올(80 ㎎, 0.52 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(209 ㎕, 1.2 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 얻은 고체를 여과 수집하였다. 염화메틸렌/메탄올(9/1에 이어서 8/2)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(4 M 용액 0.5 ㎖)를 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-N-메틸-N-(피리다진-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(110 ㎎, 60%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.11(s, 3H); 3.89(s, 3H); 3.94(t, 2H); 4.37(t, 2H); 6.85(dd, 1H); 7.21(s, 1H); 7.35(dd, 1H); 7.55(dd, 1H); 7.59(t, 1H); 7.8(s, 1H); 8.36(s, 1H); 8.59(d, 1H); 8.90(d, 1H); 9.57(s, 1H)
원소 분석 : C22H20N6O2ClF 1.5 H2O 2.15HCl
실측치 C 47.2 H 4.6 N 14.7
이론치 C 47.2 H 4.5 N 15.0%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
이소프로판올(10 ㎖) 중의 4-브로모-3,6-디클로로-피리다진(1.11 g, 5 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1974, 696) 및 2-(메틸아미노)에탄올(0.75 g, 10 mmol)의 용액을 30 분 동안 환류로 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하고 수성층을 고체 탄산칼륨으로 pH를 9로 조절하였다. 유기 층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 2-(N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-N-메틸아미노)에탄올(1 g, 90%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.1(br s, 1H); 3.09(s, 3H); 3.71(t, 2H); 3.93(t, 2H); 6.8(s, 1H)
MS - ESI:221[MH]+
에탄올(15 ㎖), 메탄올(5 ㎖) 및 수성 암모니아(15 ㎖) 중의 2-(N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-N-메틸아미노)에탄올(444 ㎎, 2 mmol)과 차콜 촉매 상의 10% 팔라듐(150 ㎎)의 혼합물을 주위 온도에서 수소하에 3 atm에서 4 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 용해하고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여과물로부터 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5에 이어서 90/10)로 용출하는 중성 알루미늄 산화물 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 석유 에테르로 분쇄하고 고체 생성물을 여과 수집한 후, 진공하에 건조시켜 2-(N-메틸-N-피리다진-4-일)아미노)에탄올(275 ㎎, 91%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.06(s, 3H); 3.57(t, 2H); 3.89(t, 2H); 6.52(dd, 2H); 8.48(d, 1H); 8.54(d, 1H)
MS - ESI:153[MH]+
실시예 84
0℃로 냉각한 메탄올(7 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-((4-피리딜)카르복스아미도)퀴나졸린(250 ㎎, 0.56 mmol)의 용액에 2 M 수산화나트륨 용액(560 ㎕, 1.1 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고 2 M 염산을 사용하여 pH를 6으로 조절하였다. 얻은 고체를 여과 수집한 후, 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-히드록시-4-메틸아닐리노)-7-((4-피리딜)카르복스아미도)퀴나졸린 염산염(241 ㎎, 93%)를 얻었다.
MS - ESI:390[MH]+
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.2(s, 3H); 6.94(d, 1H); 7.13(d, 1H); 8.18(d, 1H); 8.53(d, 2H); 8.68(s, 1H); 8.77(d, 1H); 8.94(s, 1H); 9.20(d, 2H)
원소 분석 : C21H16N5O2F 1.2H2O 1.95HCl
실측치 C 52.0 H 4.3 N 14.3
이론치 C 52.3 H 4.3 N 14.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
염화티오닐(50 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 중의 7-니트로-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(5 g, 26 mmol)(문헌 : J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류로 가열하였다. 과잉의 염화티오닐을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 톨루엔과 공비시켰다. 그 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-클로로-7-니트로퀴나졸린 염산염을 얻었다(6.4 g, 100%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 8.26(dd, 1H); 8.36(d, 1H); 8.40(s, 1H); 8.42(dd, 1H)
MS - ESI:209[MH]+
이소프로판올(5 ㎖) 중의 4-클로로-7-니트로퀴나졸린 염산염(2.46 g, 10 mmol) 및 2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐린(2.2 g, 11 mmol)(실시예 12에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)의 용액을 50℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌/메탄올/이소프로판올로부터 재결정하여 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-니트로퀴놀라진 염산염(1.8 g, 45%)을 황색 고체로서 얻었다.
MS - ESI:373[MH]+
원소 분석 : C17H13N4O5F 1HCl
실측치 C 50.0 H 3.6 N 13.8
이론치 C 50.0 H 3.5 N 13.7%
에탄올(100 ㎖), 에탄올성 염화수소(7 M 용액 1.8 ㎖) 및 메탄올(20 ㎖) 중의 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-니트로퀴나졸린 염산염(5.3 g, 13 mmol) 및 차콜 촉매상의 10% 팔라듐(1 g)의 혼합물을 수소하에 1.7 atm에서 75 분 동안 교반하였다. 촉매를 규조토를 통한 여과에 의해 제거하고 그 여과 패드를 염화메틸렌, 메탄올 및 에테르로 철저히 세척하고 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하여 7-아미노-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염(4.8 g, 97%)를 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.22(s, 3H); 3.87(s, 3H); 6.77(s, 1H); 7.08(dd, 1H); 7.15(m, 2H); 7.41(m, 2H); 8.35(d, 1H); 8.63(s, 1H); 11.03(s, 1H)
MS - ESI:343[MH]+
피리딘(15 ㎖) 중의 7-아미노-4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐-4-메틸아닐리노)퀴나졸린 염산염(0.45 g, 1.2 mmol) 및 염화 이소니코티노일 염산염(296 ㎎, 1.66 mmol)의 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후 40℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 이소니코티노일 염산염(84 ㎎, 0.46 mmol)을 추가로 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 그 혼합물을 물로 희석하였다. 수성 혼합물의 pH를 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5에 이어서 92/8)로 용출하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(2-플루오로-5-메톡시카르보닐옥시-4-메틸아닐리노)-7-((4-피리딜)카르복스아미도)퀴나졸린을 얻었다(264 ㎎, 49%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.19(s, 3H); 3.86(s, 3H); 7.731(d, 1H); 7.45(d, 1H); 7.92(d, 2H); 7.98(d, 1H); 8.31(s, 1H); 8.43(d, 1H); 8.47(s, 1H); 8.83(d, 2H); 9.78(br s, 1H); 10.89(br s, 1H)
실시예 85
이소프로판올(5 ㎖) 중의 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(140 ㎎, 0.35 mmol)의 용액에 4-클로로-2-플루오로아닐린(77 ㎎, 0.53 mmol)을 첨가하고 그 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트와 탄산 수소 나트륨 포화 수용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(5 M 용액 1 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메톡시피리미딘-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(75 ㎎, 39%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.46 및 2.47(2s, 3H); 3.35 및 3.42(2s, 3H); 3.97 및 3.98(2s, 3H); 4.2(br s, 1H); 4.3(br s, 1H); 4.5(br s, 2H); 7.05 및 7.3(2s, 1H); 7.4 및 7.5(m, 2H); 7.62(t, 1H); 7.7(d, 1H); 8.25(br s, 1H); 8.8 및 8.9(2s, 1H)
MS - ESI:469[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
수화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 1.44 g, 36 mmol)을 DMF(70 ㎖) 중의 7-벤질옥시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol)(실시예 70에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)의 용액에 한 분획씩 20 분 동안 첨가하고 그 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸피발레이트(5.65 g, 37.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에틸아세테이트(100 ㎖)로 희석하고 얼음/물(400 ㎖) 및 2 M 염산(4 ㎖)에 부었다. 유기 층을 분리하고 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 분쇄하고 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(10 g, 84%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.11(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s, 2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s, 1H)
에틸 아세테이트(250 ㎖), DMF(50 ㎖), 메탄올(50 ㎖) 및 아세트산(0.7 ㎖) 중의 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17.7 mmol) 및 차콜 촉매상의 10% 팔라듐(700 ㎎)의 혼합물을 수소하에 대기압하에서 40 분 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 증발에 의해 여과물로부터 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.36 g, 80%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.1(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.89(s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H)
염화메틸렌(20 ㎖) 중에서 후술된 바와 같이 제조한, 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린)-4-온(918 ㎎, 3 mmol), 트리페닐포스핀(1 g, 3.9 mmol) 및 2-(N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에탄올(682 ㎎, 3.9 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(679 ㎎, 3.9 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 추가로 2-(N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에탄올(105 ㎎, 0.6 mmol), 트리페닐포스핀(786 ㎎, 3 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(552 ㎎, 3 mmol)을 첨가하고 그 혼합물 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 그 혼합물을 증발에 의해 농축하여 부피를 반으로 한 후 염화메틸렌/에테르(7/3에 이어서 1/1로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-메톡시-7-(2-N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.3 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.2(s, 9H); 1.45(s, 9H); 3.05(br s, 3H); 3.72(br s, 2H); 3.98(s, 3H); 4.25(br s, 2H); 5.95(s, 2H); 7.1(br s, 1H); 7.6(s, 1H); 8.22(s, 1H)
염화메틸렌(4 ㎖) 및 TFA(4 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.39 g, 3 mmol)의 용액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 톨루엔을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 얻은 고체를 여과 수집하였다. 그 고체를 물 중에 용해하고 탄산 수소 나트륨을 첨가하고 수성혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고체를 여과에 의해 합하여 6-메톡시-7-(2-메틸아미노)에톡시)-3-(피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(800 ㎎, 73%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 1.13(s, 9H); 2.72(s, 3H); 3.45(br s, 2H); 3.95(s, 3H); 4.5(t, 2H); 5.94(s, 2H); 7.31(s, 1H); 7.6(s, 1H); 8.47(s, 1H)
MS - ESI:364[MH]+
N,N-디이소프로필에틸아민(2 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-(메틸아미노)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(363 ㎎, 1 mmol) 및 4-클로로-6-메틸피리미딘(257 ㎎, 2 mmol)(문헌 : J. Het. Chem. 1969, 6, 879)의 용액을 환류로 30 분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 정제하여 6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(365 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.19(s, 9H); 2.36(s, 3H); 3.18(s, 3H); 3.95(s, 3H); 4.09(t, 2H); 4.34(t, 2H); 5.9(s, 2H); 6.3(s, 1H); 7.14(s, 1H); 7.63(s, 1H); 8.17(s, 1H); 8.5(s, 1H)
MS - ESI:456[MH]+
메탄올성 암모니아(3 M 용액 30 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(365 ㎎, 0.81 mmol)의 용액을 16 시간 동안 주위 온도로 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(250 ㎎, 92%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.44(s, 3H); 3.32 및 3.39(2s, 3H); 3.86 및 3.87(2s, 3H); 4.12(t, 2H); 4.25(t, 1H); 4.42(m, 2H); 7.02 및 7.23(2s, 1H); 7.24(t, 1H); 7.50(s, 1H); 8.55 및 8.8(2m, 1H); 8.78 및 8.80(2s, 1H)
MS - ESI:342[MH]+
염화티오닐(5 ㎖) 및 DMF(0.1 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(250 ㎎, 0.73 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/에테르로 분쇄하고 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(N-메틸-N-(6-메틸피리미딘-4-일)아미노)에톡시)퀴나졸린 염산염(260 ㎎, 90%)을 얻었다.
2-(N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에탄올을 다음과 같이 제조하였다.
THF(10 ㎖) 중의 디-t-부틸디카르보네이트(4.52 g, 20 mmol)의 용액을 물(10 ㎖) 및 TFH(10 ㎖)의 혼합물 중의 2-(N-메틸아미노)에탄올(1.5 g, 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 증발에 의해 THF를 제거하였으며 수성층을 에테르와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켜 2-(N-메틸-N-(t-부틸카르보닐)아미노)에탄올(3 g, 85%)를 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.46(s, 9H); 2.92(s, 3H); 3.39(t, 2H); 3.75(t, 2H)
MS - ESI:176[MH]+
실시예 86
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-(3,5-디메틸-[1,2,4]-트리아졸-4-일)에탄올(114 ㎎, 0.81 mmol)(EP 0329357 A1) 및 트리페닐포스핀(492 ㎎, 1.8 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 그 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(4.5 M 용액 2 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(3,5-디메틸-[1,2,4]-트리아졸-4-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(184 ㎎, 54%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.78(s, 6H); 4.03(s, 3H); 4.57(t, 2H); 4.75(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.64(t, 1H); 7.66(d, 1H); 8.31(s, 1H); 8.87(s, 1H)
MS - ESI:443[MH]+
원소 분석 : C21H20N6O2ClF 1H2O 1.85HCl
실측치 C 48.0 H 4.6 N 16.1
이론치 C 47.7 H 4.6 N 15.9%
실시예 87
염화메틸렌(4 ㎖) 중의 2-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)에탄올 및 2-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)에탄올(114 ㎎, 0.81 mmol)의 75/25 혼합물, 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.62 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 트리페닐포스핀(492 ㎎, 0.18 mmol)의용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(295 ㎕, 1.8 mmol)을 적가하고 그 혼합물 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가로 트리페닐포스핀(49 ㎎, 0.18 mmol), 이미다졸 에탄올(26 ㎎, 0.18 mmol) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(29 ㎕, 0.18 mmol)의 혼합물을 첨가하고 그 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌으로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 그 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(4.5 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염 및 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염의 75/25 혼합물(159 ㎎, 48%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.23 및 2.43(2s, 3H); 2.73 및 2.76(2s, 3H); 4.02(s, 3H); 4.6(br s, 2H); 4.6 및 4.75(m, 2H); 7.3-7.5(m, 3H); 7.61(t, 1H); 7.68(d, 1H); 8.24(s, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - ESI:442[MH]+
원소 분석 : C22H21N5O2ClF 1.1H2O 1.85HCl
실측치 C 49.9 H 4.6 N 13.3
이론치 C 50.1 H 4.8 N 13.3%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
DMF(8 ㎖) 중의 수화 나트륨(미네랄 오일 중의 60% 현탁액 936 ㎎, 23 mmol)의 현탁액에 2,4-디메틸이미다졸(1.5 g, 15.6 mmol)을 한 분획씩 30 분 동안 주위 온도에서 첨가하였다. 2-브로모에탄올(1.66 ㎖, 23 mmol)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 용매를 제거하고 그 잔류물에 농축 염산(1 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 고체를 염화메틸렌으로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌/메탄올(97/3)으로 용출하는 중성 알루미나상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 후 염화메틸렌/메탄올(93/7에 이어서 90/10)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2,4-디메틸이미다졸-1-일)에탄올 및 2-(2,5-디메틸이미다졸-1-일)에탄올의 75/25 혼합물을 얻었다(650 ㎎, 29%).
MS - ESI:140[MH]+
실시예 88
염화메틸렌(6 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mm) 및 2-(3-피리딜)에탄올(86 ㎎, 0.7 mmol)(문헌: J. Hetercycl. Chem. 1992, 29, 1663)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(236 ㎕, 1.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 컬럼에 붓고 염화메틸렌/아세토니트릴/메탄올(60/35/5)로 용출하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(4.5 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(3-피리딜)에톡시)퀴나졸린 염산염(154 ㎎, 52%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 3.45(t, 2H); 4.01(s, 3H); 4.56(t, 2H); 7.44(s, 1H); 7.46(d, 1H); 7.61(t, 1H); 8.13(t, 1H); 8.19(s, 1H); 8.71(d, 1H); 8.88(s, 1H); 8.9(d, 1H); 9.01(s, 1H)
MS - ESI:425[MH]+
원소 분석 : C22H18N4O2ClF 0.8H2O 1.8HCl
실측치 C 52.7 H 4.3
이론치 C 52.3 H 4.3%
실시예 89
염화메틸렌(6 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(160 ㎎, 0.5 mmol)(실시예 24에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함), 트리페닐포스핀(393 ㎎, 1.5 mm) 및 2-(6-메틸-2-피리딜)에탄올(96 ㎎, 0.7 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. A 1971, 388)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(236 ㎕, 1.5 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 컬럼에 붓고 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하였다. 정제된 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(4.5 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 그 혼합물을 에테르로 희석하고 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시)퀴나졸린 염산염(97 ㎎, 34%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 2.78(s, 3H); 3.64(t, 2H); 3.98(s, 3H); 4.67(t, 2H); 7.46(s, 1H); 7.48(br s, 1H); 7.62(t, 1H); 7.68(dd, 1H); 7.85(d, 1H); 7.94(d, 1H); 8.19(s, 1H); 8.48(t, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - ESI:439[MH]+
원소 분석 : C23H20N4O2ClF 1H2O 1.8HCl
실측치 C 52.7 H 4.5 N 10.7
이론치 C 52.9 H 4.6 N 10.7%
실시예 90
이소프로판올(3 ㎖) 및 이소프로판올성 염화수소(5 M 용액 0.2 ㎖) 중의 4-클로로-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(49 ㎎, 0.16 mmol) 및 3-히드록시아닐린(21 ㎎, 0.19 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 80℃에서 교반하였다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 이소프로판올 및 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(3-히드록시아닐리노)-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염을 얻었다(56 ㎎, 93%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 4.01(s, 3H); 4.64(t, 2H); 4.78(s, 2H); 6.71(d, 2H); 7.1(m, 2H); 7.28(t, 1H); 7.41(s, 1H); 7.74(s, 1H); 7.83(s, 1H); 8.21(s, 1H); 8.87(s, 1H); 9.22(s, 1H)
MS - ESI:378[MH]+
원소 분석 : C20H19N5O3 0.6H2O 1.85HCl
실측치 C 52.7 H 4.9 N 15.1
이론치 C 52.7 H 4.9 N 15.4%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
5℃에서 염화메틸렌(10 ㎖) 중의 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(612 ㎎, 2 mmol)(실시예 85에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함)(문헌: J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) 및 트리페닐포스핀(655 ㎎, 2.5 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(435 ㎎, 2.5 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 5℃에서 10 분 동안 교반하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 컬럼에 직접 붓고 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하여 7-(2-이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(640 ㎎, 80%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 1.19(s, 9H); 3.98(s, 3H); 4.34(m, 2H); 4.45(m, 2H); 5.94(s, 2H); 7.02(s, 1H); 7.07(s, 1H); 7.11(s, 1H); 7.64(s, 1H); 7.67(s, 1H); 8.17(s, 1H)
MS - ESI:423[MH]+
원소 분석 : C20H24N4O5 0.7H2O
실측치 C 58.3 H 6.4 N 13.9
이론치 C 58.2 H 6.2 N 13.6%
메탄올성 암모니아 포화 용액(10 ㎖) 중의 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(640 ㎎, 1.6 mmol)의 용액을 주위 온도에서 15 시간 동안 교반하였다. 증발에 의해 휘발성 용매를 제거하고 고체를 에테로로 분쇄하고 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온을 얻었다(412 ㎎, 90%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.89(s, 3H); 4.4-4.5(m, 4H); 6.9(s, 1H); 7.16(s, 1H); 7.28(s, 1H); 7.47(s, 1H); ; 7.7(s, 1H); 7.99(s, 1H)
MS - ESI:287[MH]+
원소 분석 : C14H14N4O3 0.3H2O
실측치 C 57.8 H 5.2 N 19.3
이론치 C 57.7 H 5.1 N 19.2%
7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(412 ㎎, 1.44 mmol), 염화티오닐(5 ㎖) 및 DMF(0.2 ㎖)의 혼합물을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각하고 탄산 수소 나트륨 용액을 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 4-클로로-7-(2-(이미다졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린을 얻었다(258 ㎎, 59%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.01(s, 3H); 4.47(m, 2H); 4.53(m, 2H); 6.89(s, 1H); 7.27(s, 1H); 7.41(s, 1H); 7.49(s, 1H); 7.70(s, 1H); 8.88(s, 1H)
MS - ESI:327[MH]+
실시예 91
염화메틸렌(5 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(150 ㎎, 0.47 mmol)(실시예 24의 출발 물질에 대해 기술된 바와 같이 제조함), 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에탄올(64 ㎎, 0.56 mmol) 및 트리페닐포스핀(369 ㎎, 1.4 mmol)의 현탁액에 디에틸 아조디카르복실레이트(220 ㎕, 1.4 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과 수집한 후, 염화메틸렌 및 메탄올로 세척하고 진공하에서 건조시켰다. 그 고체를 염화메틸렌/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소(2.2 M 용액 1.5 ㎖)를 첨가하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 에테르 중에 현탁시키고, 여과 수집한 후, 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1,2,4-트리아졸-4-일)에톡시)-퀴나졸린 염산염(93 ㎎, 40%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 4.02(s, 3H); 4.66(t, 2H); 4.85(t, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.62(t, 1H); 7.69(dd, 1H); 8.11(s, 1H); 8.89(s, 1H); 9.55(s, 2H)
MS - ESI:415[MH]+
원소 분석 : C19H16N6O2ClF 0.5H2O 2HCl
실측치 C 45.9 H 3.7 N 17.1
이론치 C 45.9 H 3.9 N 16.9%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
벤젠(15 ㎖) 중의 N,N-디메틸포름아미드 아진(1 g, 7 mmol)(문헌: J. Chem. Soc. C, 1967, 1664), p-톨루엔 설폰산(45 ㎎) 및 에탄올아민(4.3 g, 70 mmol)의 용액을 8 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(90/10에 이어서 85/15)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-(1,2,4-트리아졸-4-일)에탄올(328 ㎎, 41%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 3.97(t, 2H); 4.11(t, 2H); 4.9(br s, 1H); 8.06(s, 2H)
MS - ESI:113[MH]+
실시예 92
5℃에서 염화메틸렌(20 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(200 ㎎, 0.63 mmol), 3-벤질옥시프로판올(150 ㎕, 0.95 mmol) 및 트리부틸포스핀(459 ㎕, 1.86 mmol)의 혼합물에 1.1'-(아조디카르보닐)디피레리딘(480 ㎎, 1.9 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 그 반응물을 5℃에서 1 시간 동안 교반한 후 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 에테르로 희석하고 15 분 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 휘발성 물질을 여과물로부터 증발에 의해 제거하였다. 그 잔류물에 에틸 아세테이트와 물사이에 분배하고 유기층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그 잔류물에 에테르성 염화수소 1 M 용액을 첨가하고 얻은 용액을 증발시켜서 부피를 반으로 줄이고 얻은 침전물을 여과에 의해 증발시킨 후 건조시켜 7-(3-벤질옥시프로폭시)-4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(90 ㎎, 31%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (CDCl3) 2.12(t, 2H); 3.62(t, 2H); 4.00(t, 3H); 4.28(t, 2H); 4.45(s, 2H); 7.21-7.38(m, 6H); 7.42(d, 1H); 7.60(t, 1H); 7.64(dd, 1H); 8.22(s, 1H); 8.80(s, 1H)
MS - ESI:468[MH]+
실시예 93
0℃에서 염화메틸렌(50 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(315 ㎎, 1 mmol), 에틸-4-히드록시메틸-2-피리딘카르복실레이트(250 ㎎, 1.4 mmol)(문헌: J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) 및 트리부틸포스핀(800 ㎕, 3 mmol)의 혼합물에 1.1'-(아조디카르보닐)디피레리딘(840 ㎎, 3 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 주위 온도로 2 시간에 걸쳐 가온시키고 불용성 물질을 증발에 의해 제거하고 여과물을 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그 잔류물에 염화메틸렌/메탄올(10:0으로부터 9:1로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 염화메틸렌/헥산으로부터 재결정하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-에톡시카르보닐피리드-4-일)메톡시-6-메톡시퀴나졸린(285 ㎎, 60%)을 얻었다.
m. p. 212-214 ℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 1.30(t, 3H); 3.96(s, 3H); 4.35(q, 2H); 5.45(s, 2H); 7.14(s, 1H); 7.35(dd, 2H); 7.5-7.6(m, 2H); 7.85(s, 1H); 8.15(s, 1H); 8.35(s, 1H); 8.75(d, 1H); 9.55(s, 1H)
원소 분석 : C24H20ClFN4O4 0.5H2O
실측치 C 58.9 H 4.4 N 12.0
이론치 C 58.7 H 4.4 N 11.5%
실시예 94
0℃에서 염화메틸렌(50 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(640 ㎎, 2 mmol), 4-히드록시메틸-2-(메틸아미노)피리딘(385 ㎎, 2.8 mmol) 및 트리부틸포스핀(1.6 ㎖, 6 mmol)의 혼합물에 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.68 g, 6 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 그 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(10:0으로부터 9:1로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소 1 M 용액을 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(메틸아미노)피리드-4-일)메톡시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(395 ㎎, 45%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.95(d, 3H); 4.05(s, 3H); 5.42(s, 2H); 6.90(d, 1H); 7.15(s, 1H); 7.40(d, 1H); 7.44(s, 1H); 7.58(t, 1H); 7.62(dd, 1H); 7.95(d, 1H); 8.46(s, 1H); 8.75(s, 1H); 9.06(br s, 1H); 11.83(br s, 1H)
MS - ESI:440[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-클로로-4-히드록시메틸피리딘(1.0 g, 7 mmol)(실시예 58에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 메틸아민(에탄올 중의 30% 용액 30 ㎖)의 혼합물을 200℃에서 16 시간 동안 카리우스(Carius) 관에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 탄산 수소나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 그 잔류물을 염화 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시메틸-2-(메틸아미노)피리딘(440 ㎎, 46%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 2.72(d, 3H); 4.35(d, 2H); 5.15(t, 1H); 6.30(br d, 1H); 6.35(d, 1H); 6.38(s, 1H); 7.85(d, 1H)
실시예 95
0℃에서 염화메틸렌(50 ㎖) 중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(640 ㎎, 2 mmol), 4-히드록시메틸-2-(디메틸아미노)피리딘(426 ㎎, 2.8 mmol) 및 트리부틸포스핀(1.6 ㎖, 6 mmol)의 혼합물에 1.1'-(아조디카르보닐)디피페리딘(1.68 g, 6 mmol)을 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 2시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시키고 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고 그 여과물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 증발에 의해 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100:0으로부터 95:5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 아세톤/메탄올 중에 용해하고 에테르성 염화수소 1 M 용액을 첨가하였다. 얻은 침전물을 여과 수집한 후, 건조시켜 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(디메틸아미노)피리드-4-일)메톡시-6-메톡시퀴나졸린 염산염(305 ㎎, 30%)을 얻었다.
m. p. 290℃
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.05(s, 6H); 4.05(s, 3H); 5.45(s, 2H); 6.95(d, 1H); 7.35(s, 1H); 7.42(dd, 1H); 7.56(t, 2H); 7.62(dd, 1H); 8.00(d, 1H); 8.55(s, 1H); 9.80(s, 1H); 11.95(br s, 1H)
MS - ESI:454[MH]+
원소 분석 : C23H21ClFN5O2 3HCl H2O
실측치 C 47.2 H 4.9 N 12.1
이론치 C 47.6 H 4.5 N 12.1%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
2-클로로-4-히드록시메틸피리딘(1.0 g, 7 mmol)(실시예 58에서 출발 물질에 대하여 기술된 바와 같이 제조함) 및 디메틸아민(에탄올 중의 30% 용액 30 ㎖)의 혼합물을 200℃에서 16 시간 동안 카리우스(Carius) 관에서 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 탄산 수소나트륨 포화 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 그 잔류물을 염화 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-히드록시메틸-2-(디메틸아미노)피리딘(1g, 94%)을 황색 오일로서 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.00(s, 6H); 4.40(d, 2H); 5.20(t, 1H); 6.45(d, 1H); 6.55(s, 1H); 7.96(d, 1H)
MS - ESI:153[MH]+
실시예 96
톨루엔(10 ㎖) 중의 4-(3-히드록시프롭-2-엔-1-일)피리딘(180 ㎎, 1.3 mmol) 및 염화티오닐(0.3 ㎖)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 가열하였다. 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하여 미정제 4-(3-클로로프롭-2-엔-1-일)피리딘 염산염(180 ㎎, 0.94 mmol)을 얻었다. 이 생성물을 DMF(20 ㎖)중의 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(500 ㎎, 1.6 mmol) 및 탄산칼륨(500 ㎎, 4.9 mmol)의 혼합물에 첨가하고 그 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 반응 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 물 및 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 증발에 의해 용매를 제거하였다. 그 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(100:0으로부터 95:5로 증가)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 메탄올/물(30:70으로부터 50:50으로 증가)로 용출하는 역상(C18)HPLC에 의해 정제하여 4-(4-클로로-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(3-(피리드-4-일)프롭-2-엔-1-일옥시)퀴나졸린(15 ㎎, 4%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 4.00(s, 3H); 5.05(d, 2H); 6.93(d, 1H); 7.11(dt, 1H); 7.40(s, 1H); 7.40-7.43(m, 2H); 7.60(t, 1H); 7.65(d, 1H); 7.80(m, 2H); 8.05(s, 1H); 8.70(br s, 2H)
MS - ESI:437[MH]+
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
-70℃에서 THF(50 ㎖)중의 2-히드록시에틸트리페닐포스포늄 브로마이드(7.74 g, 20 mmol)의 교반한 현탁액에 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액 25 ㎖, 40 mmol)을 적가하고 그 혼합물을 -30℃로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 얻은 적색의 용액에 4-피리딘카르복스알데히드(2.16 g, 20 mmol)을 첨가하고 그 혼합물 -30℃에서 1 시간 동안 교반한 후 -70℃로 1 시간 동안 냉각하였다. n-부틸리튬(헥산 중의 1.6 M 용액 12.5 ㎖, 20 mmol)을 첨가하고 그 반응 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 이소프로판올로 급냉시키고 주위 온도로 가온하였다. 염화 암모늄 포화 수용액을 첨가하고 유기층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 50㎖)로 추출하였다. 추출물을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨 후(MgSO4), 증발에 의해 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(3-히드록시프롭-2-엔-1-일)피리딘을 얻었다.
MS - ESI:136[MH]+
실시예 97
4-클로로-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린(214 ㎎, 0.7 mmol), 이소프로판올 중의 염화수소 용액(5 M 용액 1 ㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로아닐린(160 ㎎, 0.84 mmol) 및 이소프로판올(5 ㎖)의 현탁액을 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과 수집한 후, 이소프로판올, 에테르의 순으로 세척하고 진공하에거 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-6-메톡시퀴나졸린 염산염(55 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.99(s, 3H); 4.62(t, 2H); 4.75(t, 2H); 7.37(s, 1H); 7.5-7.7(m, 2H); 7.81(d, 1H); 8.04(s, 1H); 8.24(s, 1H); 8.63(s, 1H); 8.84(s, 1H); 11.52(s, 1H)
MS - ESI:459[MH]+
원소 분석 : C19H16BrFN6O2 0.8H2O 1.9HCl
실측치 C 41.8 H 3.4 N 15.6
이론치 C 42.0 H 3.6 N 15.5%
출발 물질을 다음과 같이 제조하였다.
5℃에서 냉각한 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린)-4-온(1.7 g, 5.55 mmol), 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올(791 ㎎, 7 mmol)(791 ㎎, 7 mmol)(문헌: Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) 및 트리페닐포스핀(1.8 g, 7 mmol)의 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트(1.1 ㎖, 7 mmol)을 적가하였다. 그 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 실리카 컬럼 상에 직접 붓고 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하여 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.64 g, 74%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6;CF3COOD) 1.12(s, 9H); 3.87(s, 3H); 4.57(t, 2H); 4.74(t, 2H); 5.92(s, 2H); 7.24(s, 1H); 8.36(d, 1H); 8.41(s, 1H); 9.02(d, 1H)
MS - ESI:424[MNa]+
원소 분석 : C19H23N5O5
실측치 C 56.5 H 6.0 N 17.6
이론치 C 56.9 H 5.8 N 17.%
메탄올 중의 암모니아 포화 용액(25 ㎖ ) 중의 6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.6 g 4 mmol)의 용액을 2 일 동안 주위 온도로 교반하였다. 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하고 고체 잔류물을 에테르로 분쇄하고 고체를 여과 수집한 후, 진공하에서 건조시켜 6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.11 g, 98%)을 얻었다.
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.84(s, 3H); 4.51(t, 2H); 4.65(t, 2H); 7.16(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.89(s, 2H); 7.99(s, 1H); 8.55(s, 1H)
MS - ESI:287[M]+
원소 분석 : C13H13N5O3
실측치 C 53.9 H 4.6 N 24.6
이론치 C 54.4 H 4.6 N 24.4%
염화티오닐(15 ㎖) 중의 6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)-3,4 -디히드로퀴나졸린-4-온(1.11 g, 3.86 mmol) 및 DMF(0.6 ㎖)의 용액을 1 시간 동안 환류로 가열하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 첨가하고 휘발성 물질을 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배하고 수성층을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액으로 pH를 8.5로 하였다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌/메탄올(95/5)로 용출하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 고체를 에테르로 분쇄하고 여과 수집한 후, 물, 에테르의 순으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)퀴나졸린을 얻었다(756 ㎎, 65%).
1H NMR 스펙트럼 : (DMSOd6) 3.97(s, 3H); 4.65(dd, 2H); 4.70(dd, 2H); 7.39(s, 1H); 7.52(s, 1H); 7.99(s, 1H); 8.57(s, 1H); 8.89(s, 1H)
MS - ESI:306[MH]+
실시예 98
이하에서는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적 허용염(이하에서는 화합물 X로 언급함)을 포함하는 대표적인 치료용 또는 예방용 약학적 투여 형태를 예시한다.
(a) 정제 I ㎎/정제
화합물 X 100
락토오스 Ph. Eur 182.75
크로스카멜로오스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(b) 정제 II ㎎/정제
화합물 X 50
락토오스 Ph. Eur 223.75
크로스카멜로오스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐 피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
마그네슘 스테아레이트 3.0
(c) 정제 III ㎎/정제
화합물 X 1.0
락토오스 Ph. Eur 93.25
크로스카멜로오스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
마그네슘 스테아레이트 1.0
(d) 캡슐 ㎎/캡슐
화합물 X 10
락토오스 Ph. Eur 488.5
마그네슘 스테아레이트 1.5
(e) 주사액 I 50 ㎎/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 N 수산화나트륨 용액 15.0% w/v
0.1 N 염산(pH를 7.6으로 조절하는 데 사용함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용 물 총 100%가 되는 잔량
(f) 주사액 II 10 ㎎/㎖
화합물 X 1.0% w/v
나트륨 포스페이트 BP 3.6% w/v
0.1 N 수산화 나트륨 용액 15.0% w/v
주사용 물 총 100%가 되는 잔량
(g) 주사액 III 1 ㎎/㎖, pH 6으로 완충함
화합물 X 0.1% w/v
나트륨 포스페이트 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용 물 총 100%가 되는 잔량
주
이상의 제제는 약학 분야에 알려져 있는 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는 종래의 방법에 의해 장용피복할 수 있다. 예를 들면 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 장용피를 제조할 수 있다.
본 발명에서의 화학식 I 퀴나졸린 유도체 및 그것의 약학적으로 허용 가능한 염은 VEGF의 효과를 억제하고 암 및 류마티스성 관절염을 비롯한 많은 질병을 치료하는 효과를 갖고 있습니다.

Claims (1)

  1. 하기 화학식 1의 퀴나졸린 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 항온 동물에서의 혈관 형성 작용 억제 효과, 혈관 투과능 감소 효과 또는 이들 모두의 효과를 갖는 약학 조성물.
    화학식 I
    상기 식 중,
    Y1는 -O-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO2-, -NR5CO-, -CONR6 -, -SO2NR7-, -NR8SO2- 또는 -NR9-로서 여기서, R5, R6, R7, R8 및 R9 은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고,
    R1은 수소, 히드록시, 할로게노, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬티오 또는 NR10R11로서 여기서, R 10 및 R11은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 또는 C1-3알킬을 나타내며,
    R2은 수소, 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
    m은 1 내지 5의 정수이고,
    R3은 히드록시, 할로게노, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알카노일옥시, 트리플루오로메틸, 시아노, 아미노 또는 니트로이고,
    R4은 하기 (1) 내지 (8)의 여덟 개 군, 즉
    (1) X1로서, X1은 피리돈기; 페닐기; 또는 O, N 및 S로부터 선택되는 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 방향족 헤테로시클릭기를 나타내며, 이 때 상기 피리돈기, 페닐기 또는 헤테로시클릭기는 할로게노, 아미노, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, C1-4아미노알킬, C1-4알킬아미노, C1-4히드록시알콕시, 카르복시, 시아노, -CONR12R13 및 -NR14COR15중에서 선택된 5 개 이하의 치환체를 포함할 수 있으며, 여기서, R12, R13, R14 및 R15는 동일하거나 상이하며, 각각 수소, C1-4알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고
    (2) C1-5알킬X1로 여기서, X1는 앞에서 정의한 바와 같으며,
    (3) C2-5알케닐X1로 여기서, X1는 앞에서 정의한 바와 같으며,
    (4) C2-5알키닐X1로 여기서, X1는 앞에서 정의한 바와 같으며,
    (5) C1-5알킬Y2X1로 여기서, Y2는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR16CO-, -CONR17-, -SO2NR18-. -NR19SO2- 또는 -NR20 -로 여기서, R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, 또 X1는 앞에서 정의한 바와 같으며,
    (6) C2-5알케닐Y3X1로 여기서, Y3는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- 또는 -NR25 -로 여기서, R21, R22, R23, R24 및 R25은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, 또 X1는 앞에서 정의한 바와 같으며,
    (7) C2-5알키닐Y4X1로 여기서, Y4는 -O-, -S-, -SO-, -SO2 -, -OCO-, -NR26CO-, -CONR27-, -SO2NR28-, -NR29SO2- 또는 -NR30 -로 여기서, R26, R27, R28, R29 및 R30은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, X1는 앞에서 정의한 바와 같으며, 또
    (8) C1-3알킬Y5C1-3알킬X1로 여기서, Y5는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- 또는 -NR35 -로 여기서, R31, R32, R33, R34 및 R35은 각각 수소, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시C2-3알킬을 나타내고, X1는 앞에서 정의한 바와 같은, 8개군
    중 하나에서 선택되고,
    Z은 -NH-, -O-, -S- 또는 -CH2-를 나타내고,
    단, R4가 전술한 (1), (2) 및 (5)의 군 중 하나로부터 선택되고, X1이 치환되지 않은 페닐이거나 또는 할로게노, C1-4알킬 및 C1-4알콕시 중에서 선택된 1 개 내지 2 개의 치환체로 치환된 페닐인 경우, m은 3 내지 5의 정수이거나, Z은 -O-, -S- 또는 -CH2-이거나, 또는 이를 모두 만족한다.
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