JP5710269B2 - アザインドリジン類と使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、その開示の全体が出典明示によりここに援用される2007年12月21日出願の米国仮出願第60/015942号の優先権を主張するものである。
ZAはCRA又はNであり;
RAはH、CF3、ハロ、C1−C6アルキル、又はCNであり;
R1、R2及びR3の各々は独立してH、C1−C6アルキル、ハロ、CN、CF3、−(CR19R20)nNR16R17、−OR16、−SR16、又は−C(=O)NR16R17であり;
Wは、
であり;
R4及びR5は独立してH又はC1−C12アルキルであり;
X1はR7及び−OR7から選択され;X1がR7のとき、X1(つまり、R7)は場合によってはR5とそれらが結合した窒素原子と一緒になってO、S及びNから選択される0−2の更なるヘテロ原子を有する4−7員の飽和又は不飽和環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR16から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
各R7は独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
X4は
であり;
R6はH、ハロ、C1−C6アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、又は−(CR19R20)n−SR16であり;
R6’はH、ハロ、C1−C6アルキル、カルボシクリル、CF3、−OCF3、−NO2、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)n−SR16、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり;
pは0、1、2又は3であり;
各nは独立して0、1、2又は3であり;
ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R6’、R7、及びRAの各上記アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールはハロ、CN、CF3、−OCF3、−NO2、オキソ、−Si(C1−C6アルキル)、−(CR19R20)nC(=Y’)R16、−(CR19R20)nC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR16R17、−(CR19R20)nOR16、−(CR19R20)nSR16、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)R17、−(CR19R20)nNR16C(=Y’)OR17、−(CR19R20)nNR18C(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nNR17SO2R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)R16、−(CR19R20)nOC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nOC(=Y’)NR16R17、−(CR19R20)nOS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nOP(=Y’)(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nOP(OR16)(OR17)、−(CR19R20)nS(O)R16、−(CR19R20)nS(O)2R16、−(CR19R20)nS(O)2NR16R17、−(CR19R20)nS(O)(OR16)、−(CR19R20)nS(O)2(OR16)、−(CR19R20)nSC(=Y’)R16、−(CR19R20)nSC(=Y’)OR16、−(CR19R20)nSC(=Y’)NR16R17、及びR16から独立して選択される一又は複数の基で独立して置換されていてもよく;
各R16、R17及びR18は独立してH、C1−C12アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル,カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールは、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
又はR16及びR17はそれらが結合する窒素と一緒にO、S及びNから選択される0−2のヘテロ原子を有する3−8員の飽和、不飽和又は芳香族環を形成し、ここで、上記環は、ハロ、CN、−OCF3、CF3、−NO2、C1−C6アルキル、−OH、−SH、−O(C1−C6アルキル)、−S(C1−C6アルキル)、−NH2、−NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)2、−SO2(C1−C6アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−C6アルキル)、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1−C6アルキル)、−C(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)(C1−C6アルキル)、−NHC(O)(C1−C6アルキル)、−NHSO2(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)SO2(C1−C6アルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C6アルキル)、−SO2N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)NH2、−OC(O)NH(C1−C6アルキル)、−OC(O)N(C1−C6アルキル)2、−OC(O)O(C1−C6アルキル)、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−N(C1−C6アルキル)C(O)NH(C1−C6アルキル)、−N(C1−C6アルキル)C(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)NH(C1−C6アルキル)、−NHC(O)N(C1−C6アルキル)2、−NHC(O)O(C1−C6アルキル)、及び−N(C1−C6アルキル)C(O)O(C1−C6アルキル)から選択される一又は複数の基で置換されていてもよく;
R19及びR20は独立してH、C1−C12アルキル、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−カルボシクリル、−(CH2)n−ヘテロシクリル、及び−(CH2)n−ヘテロアリールから選択され;
各Y’は独立してO、NR21、又はSであり;
R21はH又はC1−C12アルキルである。
ここで使用される「アルキル」なる用語は、1個〜12個の炭素原子の飽和した直鎖もしくは分枝鎖の一価炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の他の実施態様では、R1は、H、Cl、F、CF3、又はメチルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R1は、H又はFであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R2は、H、ハロ、CN、CF3、C1−C6アルキル、−NR16R17、−OR16、又は−SR16であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R2は、H、Cl、F、CF3、又はメチルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R2は、Hであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R3は、H、ハロ、CN、CF3、C1−C6アルキル、−NR16R17、−OR16、又は−SR16であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R3は、H、Cl、F、CF3、又はメチルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R3はHであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、RAは、H、ハロ、又はCF3であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
他の実施態様では、RAは、H、F又はClであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R4は、H又はメチルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R4はHであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R5はH又はC1−C6アルキルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はHであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はメチルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、X1はOR7であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、X1はR7であり;全ての他の変量は式I又はI−aに定義された通りであり、又は上記の実施態様の何れか一に定義された通りである。
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はHであり、X1は、
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はHであり、RAはHであり、X1は、
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、X1は、
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R5はメチルであり、X1は、
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、Wは−OR7(ここで、R7はH又はC1−C12アルキルである)であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Wは−OR7(ここで、R7はHである)であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、Wは−OR7(ここで、R7はC1−C6アルキルである)であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の他の実施態様では、R6は、ハロ、C2−C3アルキニル、C3−カルボシクリル、又は−SR16であり、ここで、R16はC1−C2アルキルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、R6’はH、ハロ、又はC1−C3アルキルであり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
本発明の一実施態様では、pは1又は2であり;全ての他の変量は式I−a、I−b、II−a又はII−bに定義された通りであり、又は上述の実施態様の何れか一に定義された通りである。
式I−a又はI−bのアザインドリジン化合物は、スキーム及び実施例において以下に記載される手順に従って、又は当該分野において公知である方法によって、調製される。出発物質及び種々の中間体は、市販供給源から得られ得るか、市販の化合物から調製され得るか、又は周知の合成方法(例えば、国際公開第02/06213号、国際公開第03/077855号及び国際公開第03/077914号に記載される方法)を使用して調製され得る。
式(X)の化合物は、室温から還流温度までの温度でメタノール、エタノール又はジオキサン等の溶媒中で水酸化ナトリウム等の塩基と反応させることにより、式(IX)の化合物から得ることができる。あるいは、式(X)の化合物は、−78℃から還流までの温度でジクロロメタン等の溶媒中、三臭化ホウ素等のルイス酸で処理することにより式(IX)の化合物から調製することができる。
えば、金属触媒(例えば、担体(例えば、炭素)上のパラジウム又はラネーニッケル)の存在下で水素を使用する、溶媒(例えば、エーテル(例えば、テトラヒドロフランなどの環状エーテル))中での、−78℃からその溶媒の還流温度までの温度での触媒的水素化)によって得られ得る。
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
EDCI 1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
HCl 塩酸
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
IMS 工業用メチル化酒精
MeOH メタノール
NCS N−クロロスクシンイミド
RT 室温
1H NMRスペクトルを、周囲温度で、三重共鳴5mmプローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計を使用して記録した。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppmで表される。以下の略語が使用されている:br=ブロードシグナル、s=一重線、d=二重線、dd=二重二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線。
昆虫細胞中で発現した、構成的に活性化したヒト変異体MEK1を、酵素活性の供給源として、キナーゼアッセイにおける、15nMの最終濃度で使用する。
昆虫細胞中で発現させた構成的に活性化したbRaf変異体を、酵素活性の供給源として使用する。
化合物を、以下の細胞株を使用して、細胞増殖アッセイにおいて試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌腫(ATCC)
A375 ヒト悪性黒色腫(ATCC)。
化合物を、細胞ベースのホスホ−ERK ELISAで以下の細胞株を使用して試験する:
HCT116 ヒト結腸直腸癌腫(ATCC)
A375 ヒト悪性黒色腫(ATCC)
DMF(45mL)中の2−フルオロ−4−ヨードアニリン(15.1g、63.7mmol)、トリエチルアミン(8.9mL、63.7mmol)及びDMAP(100mg、0.8mmol)の溶液に、塩化エチルマロニル(9.8mL、76.4mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間加熱し、ついで真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20−30%酢酸エチルの勾配)を施して、表題化合物を白色固形物(19.5g、87%)として得た。LCMS(方法B):RT=3.43分、M+H+=352。
N−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−マロンアミド酸エチルエステル(20.5g、58.4mmol)、4−クロロメチル−ピリミジン(5.0g、38.9mmol)及び水酸化カリウム(3.28g、58.4mmol)をIMS(200mL)中に溶解させた。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中10−40%酢酸エチルの勾配)を施して、表題化合物をオフホワイト色の固形物(6.9g、39%)として得た。LCMS(方法B):RT=3.29分、M+H+=444。
トルエン(120mL)中のN−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニル)−2−ピリミジン−4−イルメチル−マロンアミド酸エチルエステル(4g、9.02mmol)の溶液にオキシ塩化リン(V)(4.2mL、45.1mmol)を加えた。反応を還流下で16時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−40%酢酸エチルの勾配)を施し、暗褐色の固形物を得た。その固形物をエーテル(10mL)で粉砕し、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(0.63g、16%)。LCMS(方法B):RT=3.95分、M+H+=426。
ジオキサン(2mL)及び水(1mL)の混合物中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸エチルエステル(230mg、0.54mmol)の溶液に水素化リチウム一水和物(45mg、1.08mmol)を加えた。反応を60℃で1時間加熱した。水性塩酸(1M)を、pH〜5まで滴下して加え、沈殿物を形成させた。反応混合物を濾過し、固形残基を酢酸エチル(5mL)で洗浄し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た(67mg、31%)。LCMS(方法B):RT=3.22分、M+H+=398。
DMF(50mL)中の2−フルオロ−4−メチルスルファニルフェニルアミン(13g、82.7mmol)、トリエチルアミン(9.3mL、86.8mmol)及びDMAP(100mg、0.8mmol)の溶液に塩化メチルマロニル(11.5mL、82.7mmol)を加えた。反応を60℃で2時間加熱した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中10−30%の酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を白色固形物として得た(15.4g、72%)。LCMS(方法B):RT=2.94分、M+H+=258。
N−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニル)−マロンアミド酸メチルエステル(15.4g、59.9mmol)、4−クロロメチル−ピリミジン(5.13g、39.9mmol)及び水酸化カリウム(3.36g、59.9mmol)をIMS(150mL)に溶解させた。反応混合物を室温で16時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解させ、水(20mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た(4.9g、23%)。LCMS(方法B):RT=3.02分、M+H+=350。
ジオキサン(30mL)中のN−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニル)−2−ピリミジン−4−イルメチル−マロンアミド酸メチルエステル(2g、5.72mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.9mL、17.2mmol)の溶液にオキシ塩化リン(V)(2.7mL、28.6mmol)を加え、反応混合物を還流下で1時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、水(10mL)で反応を停止させた。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液(20mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中10−20%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(0.80g、42%)。LCMS(方法B):RT=3.70分、M+H+=332。
ジオキサン(8mL)及び水(2.5mL)中の7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル(635mg、1.9mmol)の溶液に水素化リチウム一水和物(161mg、3.8mmol)を加えた。反応を55℃で2時間攪拌した後、室温まで冷却した。水性塩酸(1M)を、pH〜3まで滴下して加えた。反応混合物を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮して、表題化合物を暗褐色の固形物として得た(600mg、99%)。LCMS(方法B):RT=3.20分、M+H+=318。
DCM(10mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル(576mg、1.40mmol)の溶液にNCS(206mg、1.54mmol)を加え、反応を還流下で3時間加熱した。更なるNCS(37mg、0.28mmol)を加え、反応を還流下で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をDCM(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−40%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た(300mg、48%)。LCMS(方法B):RT=4.11分、M+H+=446。
DCM(6mL)中の5−クロロ−7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸メチルエステル(300mg、0.67mmol)の溶液に三臭化ホウ素(0.65mL、6.7mmol)を添加した。反応を還流下で1時間加熱した。反応混合物をを0℃まで冷却し、水(5mL)を添加して注意深く反応を停止させた。反応混合物を水性塩酸(2mL、1M)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空濃縮して、生成物を暗褐色の固形物として得た(335mg、115%)。LCMS(方法B):RT=3.58分、M+H+=432。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(67mg、0.18mmol)、O−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(18mg、0.18mmol)、HOBt(26mg、0.19mmol)、EDCI塩酸塩(37mg、0.19mmol)及びDIPEA(31mL、0.18mmol)をDMF(3mL)に懸濁させた。反応混合物を室温で16時間攪拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を黄色固形物として得た(54mg、65%)。LCMS(方法B):RT=3.38分、M+H+=483。
IMS(3mL)中の7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド(54mg、0.11mmol)の溶液に水性塩酸(0.5mL、1M、0.5mmol)を加えた。反応を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。生成物をMeOH/ジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物を淡褐色の固形物として得た(20mg、39%)。1H NMR(d6−DMSO、400MHz)11.32(1H、s)、8.69(1H、s)、7.98(1H、s)、7.49(1H、dd、J=11.0、2.0Hz)、7.40(2H、s)、7.18−7.14(1H、m)、6.74(1H、s)、5.92(1H、t、J=8.8Hz)、4.65(1H、t、J=5.6Hz)、3.75(2H、t、J=5.0Hz)、3.46(2H、q、J=5.0Hz)。LCMS(方法A):RT=8.14分、M+H+=457.
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(90mg、0.23mmol)、O−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(35mg、0.23mmol)、HOBt(35mg、0.26mmol)、EDCI塩酸塩(50mg、0.26mmol)及びDIPEA(40mL、0.23mmol)をDMF(3mL)に溶解させた。反応を室温で16時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物をジオキサン中の塩酸(2mL、4M)に溶解させ、RTで10分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物に逆相HPLC(20−80%アセトニトリル/水0.1%ギ酸の勾配、Phenominex gemini PhC6,5ミクロン、250×20mm)を施した。生成物を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た(22mg、20%)。NMR(d6−DMSO、400MHz)11.39(1H、s)、8.68(1H、s)、7.99(1H、s)、7.49(1H、dd、J=10.9、1.8Hz)、7.41(2H、s)、7.14−7.17(1H、m)、6.74(1H、s)、5.92(1H、t、J=8.9Hz)、4.80−4.81(1H、m)、4.53(1H、s)、3.80(1H、dd、J=9.6、3.6Hz)、3.56−3.66(2H、m)。LCMS(方法A):RT=7.57分、M+H+=487。
工程1: 4−{[7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボニル]−アミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(190mg、0.48mmol)、4−アミノオキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(154mg、0.72mmol)、HOBt(106mg、0.79mmol)、EDCI塩酸塩(150mg、0.79mmol)及びDIPEA(120mL、0.72mmol)をDMF(5mL)に懸濁させた。反応物をRTで1時間攪拌し、その間に試薬が溶解した。反応混合物を真空濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を褐色固形物として得た(180mg、65%)。LCMS(方法B):RT=3.69分、M+H+ −tBu=540(100%)、M+H+−Boc=496(95%)。
4−{[7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボニル]−アミノオキシ}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(180mg、0.30mmol)をジオキサン中の塩酸(1mL、4M)に溶解させた。反応を室温で30分攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物に逆相HPLC(10−60%アセトニトリル/水0.1%ギ酸の勾配、Phenominex gemini PhC6、5ミクロン、250×20mm)を施した。生成物を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た(37mg、25%)。1H NMR(DMSO−d6):8.73(1H、s)、7.92(1H、s)、7.49(1H、dd、J=10.98、1.92Hz)、7.41−7.38(2H、m)、7.16−7.13(1H、m)、6.72(1H、d、J=0.92Hz)、5.93(1H、t、J=8.84Hz)、3.72−3.62(1H、m)、2.87(2H、dt、J=12.72、4.49Hz)、2.41−2.31(2H、m)、1.67(2H、dt、J=12.84、4.01Hz)、1.32−1.21(2H、m)。LCMS(方法A):RT=6.17分、M+H+=496。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(287mg、0.90mmol)、O−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(133mg、0.90mmol)、HOBt(135mg、0.99mmol)、EDCI塩酸塩(191mg、0.99mmol)及びDIPEA(169mL、0.99mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。反応を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中30−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を褐色固形物として得た(246mg、61%)。LCMS(方法B):RT=3.28分、M+H+=447。
メタノール(1mL)中の7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(246mg、0.56mmol)の溶液にジオキサン中の塩酸溶液(1mL、4M、4mmol)を加えた。反応を室温で1時間攪拌した後、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、エタノール中0−10%DCMの勾配)を施し、淡褐色の固形物を得た。その固形物をアセトニトリル(3mL)で粉砕して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た(100mg、45%)。1H NMR(DMSO−d6):11.38(1H、s)、8.64(1H、t、J=1.05Hz)、7.86(1H、s)、7.41−7.39(2H、m)、7.15(1H、dd、J=12.09、2.09Hz)、6.82−6.79(1H、m)、6.73(1H、s)、6.06(1H、t、J=8.82Hz)、4.82(1H、s)、4.53(1H、s)、3.80(1H、dd、J=9.68、3.51Hz)、3.67−3.57(2H、m)、3.31−3.24(2H、m)。(SMe 溶媒と一致)。LCMS(方法A):RT=7.14分、M+H+=407。
工程1: 7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミド
7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(200mg、0.63mmol)、O−(2−ビニルオキシ−エチル)−ヒドロキシルアミン(106mg、0.69mmol)、HOBt(94mg、0.69mmol)、EDCI塩酸塩(132mg、0.69mmol)及びDIPEA(118mL、0.69mmol)をDMF(5mL)に溶解させた。反応を室温で16時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中0−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を褐色固形物として得た(139mg、55%)。LCMS(方法B):RT=3.35分、M+H+=403。
IMS中の7−(2−フルオロ−4−メチルスルファニル−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ビニルオキシ−エトキシ)−アミドの溶液に水性塩酸(4N、0.5mL)を加えた。反応を室温で1時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(5mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×5mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、メタノール中0−10%DCMの勾配)を施して、表題化合物をオフホワイト色の固形物として得た(73mg、56%)。 1H NMR(DMSO−d6):11.31(1H、s)、8.65(1H、s)、7.85(1H、s)、7.42−7.37(2H、m)、7.15(1H、dd、J=12.10、2.09Hz)、6.82−6.79(1H、m)、6.73(1H、s)、6.06(1H、t、J=8.82Hz)、4.66(1H、s)、3.75(2H、dd、J=5.34、4.47Hz)、3.46(2H、t、J=4.82Hz)、2.36(3H、s)。LCMS(方法A):RT=7.35分、M+H+=377。
工程1: 5−クロロ−7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド
5−クロロ−7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(145mg、0.34mmol)、O−((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメチル)−ヒドロキシルアミン(50mg、0.34mmol)、HOBt(50mg、0.37mmol)、EDCI塩酸塩(71mg、0.37mmol)及びDIPEA(63mL、0.37mmol)をDMF(3mL)に溶解させた。反応を室温で3時間攪拌した後、真空濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中25−100%酢酸エチルの勾配)を施し、表題化合物を褐色固形物として得た(57mg、25%)。LCMS(方法B):RT=3.63分、M+H+=561。
メタノール(1mL)中の5−クロロ−7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イルメトキシ)−アミド(57mg、0.1mmol)の溶液にジオキサン中の塩酸溶液(1mL、4M、4mmol)を加えた。反応を室温で1時間攪拌した後、酢酸エチル(5mL)で希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(10mL)で洗浄し、水性画分を酢酸エチル(2×10mL)で2回抽出した。組み合わせた有機画分をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空濃縮した。得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0−10%メタノールの勾配)を施し、淡褐色の固形物を得た。その固形物をアセトニトリル(3mL)で粉砕して、表題化合物をオフホワイト色の固形物を得た(13mg、45%)。1H NMR(CH3OH−d4):8.74(1H、d、J=1.57Hz)、7.49(1H、d、J=6.61Hz)、7.42(1H、dd、J=10.78、1.91Hz)、7.38(1H、dd、J=6.61、1.58Hz)、7.21(1H、ddd、J=8.48、1.90、1.11Hz)、6.14(1H、t、J=8.76Hz)、3.89−3.80(1H、m)、3.79−3.71(2H、m)、3.56−3.42(2H、m)。LCMS(方法A):RT=7.70分、M+H+=521。
Claims (18)
- 式I−a
に記載の化合物及びその塩であって、ここで、
ZAは、CRAであり;
RAは、H、CF3、ハロ、C1−C6アルキル、又はCNであり;
R1、R2及びR3の各々は、独立してH、C1−C6アルキル、ハロ、CN又はCF3であり;
Wは、
であり;
R4及びR5は、独立してH又はC1−C12アルキルであり;
X1は、−OR 7 であり;
各R7は、独立してH、C1−C12アルキル、又はヘテロシクリルであり;
X4は、
であり;
R6は、H、ハロ又は−SR16であり;
R6’は、ハロ又はC1−C6アルキルであり;
ここで、R7の各上記アルキルは、一又は複数の−(CR19R20)nOR 16 で独立して置換されていてもよく;
各nは、独立して0、1、2又は3であり;
pは0、1又は2であり;
R16は、Hであり;
R19及びR20は、独立してH又はC1−C12アルキルから選択される化合物。 - RAが、H、F又はClである請求項1に記載の化合物。
- R1が、H、Cl、Br、F、CN、CF3、メチル、又はエチルである請求項2に記載の化合物。
- R1が、H又はFである請求項3に記載の化合物。
- R2が、H、Cl、Br、F、CN、CF3、メチル、又はエチルである請求項3に記載の化合物。
- R2がHである請求項5に記載の化合物。
- R3が、H、Cl、Br、F、CN、CF3、メチル、又はエチルである請求項5に記載の化合物。
- R3がHである請求項7に記載の化合物。
- R4がHである請求項7に記載の化合物。
- R5がH又はメチルである請求項9に記載の化合物。
- 化合物が、
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エトキシ)−アミド;
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド;
7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸(ピペリジン−4−イルオキシ)−アミド;及び
5−クロロ−7−(2−フルオロ−4−ヨード−フェニルアミノ)−ピロロ[1,2−c]ピリミジン−6−カルボン酸((R)−2,3−ジヒドロキシ−プロポキシ)−アミド;
からなる群から選択されるか、又は、その薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1から13の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体を含有する薬学的組成物。
- 更なる化学療法剤を更に含有する請求項14に記載の薬学的組成物。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するための医薬であって、請求項14に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含んでなる医薬。
- 哺乳動物における異常な細胞増殖を阻害するため、又は過剰増殖障害を処置するための医薬であって、請求項15に記載の薬学的組成物の治療的有効量を含んでなる医薬。
- 更なる化学療法剤を更に含んでなる、請求項16に記載の医薬。
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