CZ291100B6 - Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ291100B6
CZ291100B6 CZ19981882A CZ188298A CZ291100B6 CZ 291100 B6 CZ291100 B6 CZ 291100B6 CZ 19981882 A CZ19981882 A CZ 19981882A CZ 188298 A CZ188298 A CZ 188298A CZ 291100 B6 CZ291100 B6 CZ 291100B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
quinazoline
group
chloro
mmol
Prior art date
Application number
CZ19981882A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ188298A3 (cs
Inventor
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Laurent François André Hennequin
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Zeneca Limited
Zeneca-Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26140602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ291100(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Limited, Zeneca-Pharma Sa filed Critical Zeneca Limited
Publication of CZ188298A3 publication Critical patent/CZ188298A3/cs
Publication of CZ291100B6 publication Critical patent/CZ291100B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Chinazolinov deriv ty vzorce I (kde Y.sup.1.n. je -O-, -S-, -CH.sub.2.n.-, -SO-, -SO.sub.2.n.-, -NR.sup.5.n.CO-, -CONR.sup.6.n.-, -SO.sub.2.n.NR.sup.7.n.-, -NR.sup.8.n.SO.sub.2.n.-, nebo -NR.sup.9.n.-, (kde R.sup.5.n., R.sup.6.n., R.sup.7.n., R.sup.8.n. a R.sup.9 .n.jsou nez visle vod k, alkyl nebo alkoxyalkyl); R.sup.1.n. je vod k, hydroxylov skupina, halogen, nitroskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, alkoxyskupina, alkylthioskupina, aminoskupina nebo alkylaminoskupina; R.sup.2.n. je vod k, hydroxylov skupina, halogen, alkyl, alkoxylov skupina, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina; m je cel slo 1 a 5; R.sup.3.n. je hydroxylov skupina, halogen, alkyl, alkoxylov skupina, alkanoyloxyskupina, trifluormethyl, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina; R.sup.4.n. je skupina, kter je nebo kter obsahuje pop° pad substituovanou pyridonovou skupinu, fenyl nebo aromatickou heterocyklickou skupinu) a jejich soli; zp sob jejich p° pravy a farmaceutick prost°edky obsahuj c slou eninu vzorce I nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli jako aktivn slo ku. Slou eniny vzorce I a jejich farmaceuticky p°ijateln soli inhibuj p soben VEGF, maj cenn vlastnosti p°i l b mnoha onemocn n , mezi kter pat° rakovina a revmatoidn artritida.\

Description

Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinazolinových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují jako aktivní složku, způsobu léčby onemocnění spojených sangiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév a jejich použití při přípravě léků, které snižují angiogenenzi a/nebo propustnost cév u teplokrevných živočichů jako je člověk.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli v různých procesech včetně vývoje embrya, hojení ran a některých složek reprodukční schopnosti samic. Nežádoucí a patologická angiogeneze je spojena s onemocněními včetně diabetické retinopatie, psoriázy, rakoviny, revmatoidní artritidy, ateromu, Kaposova sarkomu a hemangiomu (Fan a kol., 1995, Trends Pharmacol. Sci., 16:57-66; Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že změna propustnosti cév hraje roli v normálních i patologických psychologických procesech (Cullinan-Boě a kol., 1993, Endocrinology 133, 829-837; Senger a kol., 1993, Cancer a Metastasis Reviews, 12, 303-324). Některé polypeptidy, které mají endoteliální aktivitu podporující buněčný růst obsahují kyselé a bazické fibrioblastové růstové faktory (aFGF & bFGF) a cévní endoteliální růstový faktor (VEGF). Následkem omezeného výskytu jejich receptorů je aktivita růstového faktoru VEFG, naproti aktivitě FGF, relativně specifická k endoteliálním buňkám. Nedávné výsledky ukazují, že VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman a kol., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch a kol., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) a cévní propustnosti (Connolly a kol., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Antagonismus působení VEGF vyloučením VEGF protilátkou může vyústit v inhibici nádorového bujení (Kim a kol., 1993, Nátuře 362: 841-844).
Receptory tyrosinkináz (RTK) jsou důležité při přenosu biochemického signálu přes plazmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se skládají z extracelulámích domén ligand-vazba připojených přes úsek v plazmatické membráně k intracelulámí tyrosinkinázové doméně. Vazba ligandu k receptoru má za výsledek stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, což vede k fosforylaci tyrosinových zbytků na receptoru a na jiných intracelulámích molekulách. Tyto změny ve fosforylaci tyrosinu vyvolají signalizační kaskádu, která vede k různým buněčným odpovědím. Dodnes bylo identifikováno nejméně 19 různých podskupin RTK, definovaných homologií aminokyselinové sekvence. Jedna z těchto podskupin právě obsahuje fms receptory podobné tyrosinkináze, receptory obsahující vloženou kinázovou doménu Fit a Fit 1, KDR (také označený jako Flk 1) a další receptory fms podobné tyrosinkináze. Dvě z těchto, týkající se RTK, Fit a KDR, se ukázaly, že velmi silně váží VEGF (De Vries a kol., 1992, Science 255:989-991; Terman a kol., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). Vazba VEGF k těmto receptorů vyskytující se u různých buněk je spojená se změnami v tyrosin fosforylačním stavu buněčných proteinů a toku vápníku.
Sloučeniny, které mají uspokojivou aktivitu proti epidermálnímu růstovému faktoru (EGF) receptoru tyrosinkinázy jsou uvedeny v evropském patentu EP 056 225. Předkládaný vynález je založen na objevení sloučenin, které překvapivě inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustnosti cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposův sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropathie, etherom, restenóza tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi účinné proti VEGF receptoru tyrosinkinázy a proti EGF receptoru tyrosinkinázy. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptoru tyrosinkinázy než proti EGF receptoru tyrosinkinázy nebo
-1 CZ 291100 B6
FGF R1 receptoru tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptoru tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptoru tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptoru tyrosinkinázy nebo FGF R’ receptoru tyrosinkinázy.
Podstata vynálezu
Podle jednoho aspektu předkládaný vynález poskytuje chinazolinový derivát obecného vzorce I:
kde
Y1 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -CHr-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR5CO-, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NR9(kde Rl, R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku)
R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina NR10Rn (kde R10 a R11 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
m je celé číslo od 1 do 5;
R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
R4 je vybrán ze skupiny, kterou tvoří následujících 8 fragmentů:
1) X1 (kde X1 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující
-2CZ 291100 B6 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, kyanoskupina, skupina -CONR12R13 a skupina -NRI4COR15 (kde R12, R13, R14 a R15 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující valkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a valkylové části 2 až 3 atomy uhlíku);
2) skupina alkyl-X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) skupina alkenyl-X1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
4) skupina alkinyl-X1 obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
5) skupina alkyl-Y2X', kde Y2 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-; skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR17-, skupina -SO2NR18-, skupina. -NR19SO2- nebo skupina -NR20 (kde R16, R17, R18, R19 a R20 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující valkoxylové části 1 až 3 a valkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
6) skupina alkenyl-Y3X’, kde Y3 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR21CO-, skupina -CONR2-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25- (kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý reprezentuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
7) skupina alkinyl-Y4R’, kde Y4 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina —OCO—, skupina -NR21CO-, skupina -CONR27-, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30- (kde R26, R27, R28, R29 a R30 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující valkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
8) skupina alkyl-Y5-alkyl-X’ obsahující v obou alkylových částech po 1 až 3 atomech uhlíku, kde Y5 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR31CO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR3-, skupina -NR34SO2- nebo skupina -NR35- (kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definován výše;
Z je skupina -NH-, skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina s podmínkou, že pokud je R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak m je celé číslo až 5 a/nebo Z je skupina -0-, skupina -S- nebo methylenová skupina;
a jeho soli.
Y1 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR5C0-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NR9- (kde R5, R8, a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina
-3CZ 291100 B6 obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y1 je s výhodou skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -NR5CO-, skupina -NR8SO2- nebo skupina -NH- (kde R5 a R8 je nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y1 je výhodněji skupina -O-, skupina -S-, skupina -CH2- nebo skupina -NH-, zejména skupina -O-.
V jiném provedení podle předkládaného vy nálezu Y1 představuje skupinu -O-, skupinu -NR5CO- nebo skupinu -NR8SO2- (kde R5 a R8 jsou nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu Y1 je skupina -NHCO-.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R1 atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina NR,0Rn (kde R10 a R11 jsou definovány výše). Obvykle je však R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina.
R1 je s výhodou atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo aminoskupina.
R1 je s výhodou atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, výhodněji atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina nebo methoxyskupina, zejména atom vodíku, methylová skupina nebo methoxyskupina, ale zvláště methoxyskupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je R1 atom vodíku, hydroxylová skupina, kyanoskupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom halogenu, aminoskupina nebo nitroskupina.
R2 je s výhodou atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupina, ale zejména atom vodíku.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je R1 hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu je výhodně jeden substituent R3 metahydroxyskupina a druhý nebo ostatní jsou atom halogenu a methylová skupina.
V jiném provedení podle předkládaného vynálezu má fenylová skupina nesoucí skupinu (R3)m obecný vzorec Ila:
-4CZ 291100 B6
kde
Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo atom chloru,
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina. atom bromu, atom fluoru nebo atom chloru;
Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;
Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru, zejména atom vodíku nebo atom fluoru.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu má fenylová skupina nesoucí skupinu (R3)m s výhodou obecný vzorec Ha, kde
Ra je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru;
Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, atom fluoru nebo atom chloru, zejména atom vodíku, methylová skupina nebo atom chloru;
Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, a
Rd je atom vodíku;
pod podmínkou, že Ra, Rb a Rc nejsou atom vodíku.
S výhodou je fenylová skupina nesoucí (R3)m 3-hydroxy-4-methyIfenylová skupina, 2-fluor-5hydroxy-4-methylfenylová skupina, 2-fluor-4-bromfenylová skupina, 2-fluor-4-chlor-5hydroxyfenylová skupina nebo 4-chlor-2-fluorfenylová skupina.
Ve zvláštním provedení podle předkládaného vynálezu je fenylová skupina nesoucí (R3)m hydroxy-4-methylfenylová skupina, ale zejména 2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenylová skupina.
V dalším provedení podle předkládaného vynálezu je fenylová skupina, nesoucí (R3)m 4-chlor-2-fluorfenylová skupina.
Výhodně Y2 představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -SO-, skupinu -SO2-, skupinu -NR16CO-, skupinu -NR19SO2- nebo skupinu -NR20- (kde R16, R19 a R20 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y2 je s výhodou skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
-5CZ 291100 B6
Výhodněji je Y2 skupina -S-, skupina -O- nebo skupina -NR20- (kde R20 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku), ale nejvýhodněji je skupina -O-, nebo skupina -NR20- (kde R20 je definováno výše).
Výhodně je Y3 skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR21CO-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25- (kde R21, R24 a R23 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
S výhodou je Y3 skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NR23(kde R25 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je Y3 skupina -O- nebo skupina -NR25- (kde R23 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Y4 je výhodně skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR26CO-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30- (kde R26, R29, a R30 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y4 je s výhodou skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NR30- (kde R30 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Výhodněji je Y4 skupina -O- nebo skupina -NR30- (kde R30 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku).
Y5 je výhodně skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NRj5(kde R35 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y5 je s výhodou skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR35- (kde R33 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
m je s výhodou 2 nebo 3.
Z je například skupina -NH- nebo skupina -0-, ale Z je s výhodou skupina -NH-.
X1 je s výhodou pyridonová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy, kterými jsou atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, přičemž pyridonová skupina nebo heterocyklická skupina může být substituována stejně, jak je definováno výše.
Pokud X1 je pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina, obsahuje s výhodou 1 nebo 2 heteroatomy, kterými jsou atomy kyslíku, atom dusíku, a atom síry, výhodný je atom dusíku, a tato skupina může být substituována stejně, jak je definováno výše.
X1 je s výhodou pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina, thienylová skupina, triazolylová skupina nebo pyridazinylová skupina, přičemž tyto skupiny mohou být substituovány tak, jak je definováno výše, výhodnější je pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina a thiazolylová skupina nebo triazolylová skupina, zejména pyridonová skupina, pyridylová skupina, imidazolylová skupina nebo triazolylová skupina, které mohou být substituované tak, jak je definováno výše.
-6CZ 291100 B6
Pokud R4 je skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, skupina alkenylX1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, skupina alkinylX1 obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku nebo skupina alkylY5 alkylX1 obsahující v každé alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, a X1 je šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, jmenovaná skupina je s výhodou připojena k alkylové skupině, alkenylové skupině nebo alkinylové skupině přes atom uhlíku skupiny X1, tato skupina obsahuje atom dusíku v poloze para- k atomu uhlíku připojenému k alkylové skupině, alkenylové skupině nebo alkinylové skupině. Alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku může být, pokud je to nutné, skupina -(CH2)n-.
Pokud R4-Y* je skupina X^CHijn-Y1- a n je celé číslo od 0 do 5, Y1 je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S- nebo skupina -CH2- a X1 je šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující atom dusíku, jmenovaná skupina je výhodně připojena ke skupině -(CH/tyY1- přes atom uhlíku skupiny X1, tato skupina obsahuje atom dusíku v poloze para- k atomu uhlíku připojenému ke skupině -(CH2)n-Y1-.
V jiném příkladu je X1 pyrimidinová skupina, která je substituovaná tak, jak je definováno výše.
V jednom provedení podle předkládaného vynálezu je X1 pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 heteroatomy, mezi které patří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, tato skupina je s výhodou substituovaná až 2 substituenty, výhodněji až 1 substituentem, přičemž substituenty jsou skupiny definované výše.
V definici X1, jsou substituenty vybrány ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a kyanoskupinu, výhodněji mezi substituenty patří atom chloru, atom fluoru, methylová skupina a ethylová skupina.
R4 je jeden z následujících 8 substituentů:
1) X1 (kde X1 je definováno výše),
2) skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) skupina alkenylX1 obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
4) skupina alkinylX1 obsahující v alkinylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
5) skupina aIkylY2X] obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 je definováno výše);
6) skupina alkenylY3X’ obsahující v alkenylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde Y3 a X1 je definováno výše);
7) skupina alkinylY4X' obsahující v alkinylové části 3 až 5 atomů uhlíku (kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a
8) skupina alkylY5alkylX’ obsahující v první alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a v druhé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku (kde Y5 a X1 jsou definovány výše).
-7CZ 291100 B6
Výhodně je R4 vybráno z následujících osmi skupin:
1) skupina X1 (kde X1 je definováno výše);
2) skupina alky IX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) l-X'prop-l-en-3-ylová skupina, l-X’but-2-en-4-ylová skupina, l-X’but-l-en-3-ylová skupina, l-X’pent-2-en-4-ylová skupina nebo 2-X‘pent-3-en-5-ylová skupina (kde X1 je definováno výše, pod podmínkou, že pokud R4 je l-X^rop-l-en-S-ylová skupina, X1 je připojeno k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
4) l-X’prop-l-in-3-ylová skupina, l-X’but-2-in-4-ylová skupina, l-X'but-l-in-3-ylová skupina, l-X’pent-2-in-4-ylová skupina nebo 2-X1pent-in-5-ylová skupina (kde X1 je definováno výše pod podmínkou, že pokud R4 je l-X'prop-l-in-3-ylová skupina, X1 je připojeno k alkenylové skupině přes atom uhlíku);
5) skupina alkylY2X! obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 je definováno výše);
6) l-(XlY3)prop-l-en-3-ylová skupina, l-(X’Y3)but-2-en-4-ylová skupina, l-(X’Y3)but-len-3-ylová skupina, l-fXÝúpent-Z-enM-ylová skupina nebo 2-(XlY3)pent-3-en-5-ylová skupina (kde Y~ a X1 jsou definovány výše);
7) l-(X1Y4)prop-l-in-3-ylová skupina, l-(XIY4)but-2-in^l-ylová skupina,l-(X’Y4)but-lin-3-ylová skupina, l-(X’Y4)pent-2-in-4-ylová skupina nebo 2-(X1Y4)pent-3-in-5-ylová skupina (kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a
8) skupina alkylY5alkylX’ obsahující v první alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku a ve druhé alkylové části 1 až 2 atomy uhlíku (kde Y5 a X1 jsou definovány výše).
S výhodou je skupina R4 jeden z následujících osmi substituentů:
1) skupina X1 (kde X1 je definováno výše);
2) skupina alkylX1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde X1 je definováno výše);
3) l-X'but-2-en-4-ylová skupina (kde X1 je definováno výše);
4) l-X’but-2-in-4-ylová skupina (kde X1 je definováno výše);
5) skupina alkylY2X' obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku (kde Y2 a X1 jsou definovány výše);
6) l-(XlY3)but-2-en-4-ylová skupina (kde Y3 a X1 jsou definovány výše);
7) Í-ÍX1 Y4)but-2-in-4-ylová skupina (kde Y4 a X1 jsou definovány výše); a
8) skupina ethylY5methylX1 (kde Y4 a X1 jsou definovány výše).
Výhodněji mají sloučeniny obecného vzorce I obecný vzorec Ia:
-8CZ 291100 B6
(kde R1, R2, R3, m, X1, Y1 a Z jsou definovány výše, n je celé číslo 0 až 5 a Y6 je přímá vazba, skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR36CO-, skupina -CONR37-, skupina -SO2NR38-, skupina -NR39SO2-, nebo skupina -NR40- (kde R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až atomy uhlíku).
Výhodně je Y6 přímá vazba, skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2- nebo skupina -NR40- (kde R40 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 2 atomy uhlíku).
Y6 je s výhodou přímá vazba, skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NH-. Výhodněji je Y6 přímá vazba.
n je s výhodou celé číslo 0 až 3, s výhodou 1 až 3.
Proto například ve výhodném provedení podle předkládaného vynálezu je sloučenina obecného vzorce I sloučeninou obecného vzorce Ia, kde:
[Y1 je skupina -O-, skupina -NH-, skupina -S- nebo skupina -CH2-;
n je celé číslo 0 až 5,
X1 je fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s jedním až třemi heteroatomy, mezi které patří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, přičemž fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů, mezi které patří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxylová skupina, kyanoskupina, skupina -CONR41R42 a skupina -NR43COR44 (kde R41, R42, R43 a R44, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku);
R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo skupina NR43R46 (kde R45 a R46, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku);
R2 je atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
m je celé číslo 1 až 5;
-9CZ 291100 B6
R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
Z je skupina -NH- nebo skupina -O~, a
Y6 je přímá vazba;
pod podmínkou, že pokud X1 je nesubstituovaná fenvlová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 až 2 substituenty ze skupiny obsahující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, m je celé číslo 3 až 5 nebo Z je skupina -O-];
a její soli.
Výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu jsou:
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[N-methyl-N-(4-pyridyl)]aminoethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fl uoran i 1 ino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo-1,2-d ihydro-1-pyridy l)ethoxy]chinazolin,
7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino}-6-methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-l-yl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methyl-4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(l-methylimidazol-2-ylthio)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolin,
7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
-10CZ 291100 B6
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-meth}l-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin,
4-{4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dimethyl-[l,2,4]-triazol-4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,4-dimethylimidazol-I-yI)ethoxy}-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-4-yl)ethoxy)chinazolin, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-([ 1,2,4]-triazol-l -yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin, a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Následující sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné: 4-(3-hydroxy—4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin, 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoXy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin, 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(l-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinazolin, 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinazolin, 7-(2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolin, 4-(2-fluor~5-hydroxy-^-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pjTÍdylpropoxy)chinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin, 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin, 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolin, 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin, 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-{2-(imidazol-l-yl)ethoXy)-6-methoxychinazolin,
-11 CZ 291100 B6
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinazoiin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chIor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-{2-methylimidazol-2-ylthio)ethoxy)chinazolin,
7—(3,4-difluorbenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyan i I ino)-6-methoxy-7-(( 1 -methyl imidazol-2-y l)methoxy)chinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,4—triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
-12CZ 291100 B6
4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolin, a jejich soli, zejména hydrochloridy, ze kterých jsou zejména výhodné:
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chÍnazoIin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-{2-(l-methylimidazol-2-ylthio)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol— l-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolin,
4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy}-6-methoxychinazolin, a jejich soli, zejména hydrochloridy.
Jinou důležitou sloučeninou je 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyrimidinylmethoxy)chinazolin a jeho soli, zejména hydrochlorid.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je zde uvedena formulace Jak je definováno dříve“, takto označená skupina zahrnuje první a nejširší definici i všechny výhodné definice této skupiny.
V tomto popisu termín „alkylová skupina“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkylové skupiny jako je „propylová skupina“ jsou specifické pouze pro verze s přímým řetězcem. Podobné pravidlo platí pro ostatní všeobecné termíny. Jestliže není uvedeno jinak, termín „alkylová skupina“ s výhodou znamená řetězec obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Termín „alkoxylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „alkyl“-O~, kde „alkylová skupina“ je definována výše. Termín „arylová skupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, arylovou skupinu obsahující 6 až 10 atomů uhlíku, která může, pokud je to nutné, obsahovat jeden nebo více substituentů, mezi které patří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxylová skupina, nitroskupina, trifluormethylová skupina
-13CZ 291100 B6 a kyanoskupina, (kde alkylová skupina a alkoxylová skupina jsou definovány výše). Termín „aryloxyskupina“ znamená, pokud není uvedeno jinak, skupinu „aryl“-O-, kde „aryl“ je definován výše. Termín „sulfonyloxyskupina zahrnuje alkylsulfonyloxyskupinu a arylsulfonyloxyskupinu, kde „alkyl“ a „an i“ jsou definovány výše. Termín „alkanoylová skupina“, pokud není uvedeno jinak, zahrnuje skupiny alkylC=O, kde „alkyl“ je definován výše, například ethanoylová skupina znamená skupinu CH3C=O. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkenylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkenylové skupiny, jako je 2-butenyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkenylová skupina“ s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 5 atomů uhlíku. V tomto popisu, pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina“ zahrnuje přímou nebo rozvětvenou alkinylovou skupinu, ale odkazy na jednotlivé alkinylové skupiny, jako je 2-butinyl, jsou specifické pouze pro přímé verze. Pokud není uvedeno jinak, termín „alkinylová skupina“ s výhodou znamená řetězec obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 4 až 5 atomů uhlíku. V obecném vzorci I bude atom vodíku přítomen v poloze 2 až 8 chinazolinové skupiny.
Je třeba poznamenat, že chinazolin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo jeho sůl mohou vykazovat jev tautomerie, a proto vzorce uvedené v této specifikaci mohou představovat pouze jednu z možných tautomemích forem. Předkládaný vynález zahrnuje jakékoli tautomemí formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy a neomezuje se pouze na jednu tautomemí formu, která je uvedena na obrázku.
Dále je třeba uvést, že určité chinazoliny obecného vzorce a jejich soli mohou existovat v solvatované i nesolvatované formě, jako je například hydratovaná forma. Předkládaný vynález zahrnuje všechny takové solvatované formy, které vykazují inhibiční aktivitu na VEGF receptor tyrosinkinázy.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba poznamenat, že pokud je Yl například skupina obecného vzorce -NR5CO-, je atom dusíku nesoucí skupinu R5 připojen k chinazolinovému kruhu a karbonylová skupina (CO) je připojena k R4. Pokud Y1 je například skupina obecného vzorce -CONR6-, karbonylová skupina je připojena k chinazolinovému kruhu a atom dusíku nesoucí skupinu R6 je připojen k R4. Podobná pravidla se vztahují na jiné dva atomy Y1 připojující skupiny, jako například -NR8SO2- a -SO2NR7-. Pokud Y1 je -NR9-, atom dusíku nesoucí skupinu R9 je připojen k chinazolinovému kruhu a k R4. Analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny. Dále je třeba poznamenat, že pokud Y1 je skupina -NR9- a R9 je alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 2 až 3 atomy uhlíku připojená k atomu dusíku Y1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že ve sloučeninách obecného vzorce I, kde R4 je například alkylY5alkylová skupina obsahující v obou alkylových částech po 1 až 5 atomech uhlíku, je koncová alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku připojena ke skupině Y1, podobně, pokud R4 je například skupina vzorce alkenylX1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku vázaná ke skupině Y1 a analogické pravidlo platí pro ostatní sloučeniny. Pokud R4 je l-X'prop-l-en-3-ylová skupina, je k prvnímu atomu uhlíku připojena skupina X* a ke třetímu atomu uhlíku je připojena skupina Y1, podobně, pokud R4 je 2-X'pent-3-en-5-ylová skupina, je druhý atom uhlíku připojený ke skupině X1 a pátý atom uhlíku je připojen ke skupině Y1, a podobné pravidlo platí pro ostatní skupiny.
Aby nedošlo k pochybnostem, je třeba uvést, že pokud X1 nese aminoalkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku připojená k X1. Pokud skupina X1 nese alkylaminoskupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, je aminoskupina připojena ke skupině X1 a analogické pravidlo platí pro ostatní skupiny.
- 14CZ 291100 B6
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Soli pro použití ve farmaceutických prostředcích budou farmaceuticky přijatelné soli, ale při přípravě sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity také ostatní soli. Farmaceuticky přijatelnými solemi podle předkládaného vynálezu jsou soli sloučenin obecného 5 vzorce I, které jsou definovány výše, a které jsou dostatečně bazické pro tvorbu solí s kyselinami.
Mezi takové soli kyselin patři například soli anorganických kyselin jako jsou soli s halogenovodíky (zejména kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou bromovodíkovou, za kterých jsou výhodnější soli s kyselinou chlorovodíkovou) nebo soli s kyselinou sírovou nebo kyselinou fosforečnou, a soli s organickými kyselinami, které tvoří farmaceuticky přijatelné anionty, jako je 10 například kyselina trifluoroctová. kyselina citrónová nebo kyselina maleinová. Dále, pokud jsou sloučeniny obecného vzorce I dostatečně kyselé, mohou tvořit farmaceuticky přijatelné soli s anorganickými látkami nebo organickými bázemi za vzniku farmaceuticky přijatelného kationtu. Mezi takové soli patří například soli alkalických kovů, jako je sodná nebo draselná sůl, soli kovů alkalických zemin, jako je vápenatá nebo hořečnatá sůl, amoniové soli nebo například soli 15 s methylaminem, dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris—(2hydroxyethyl)aminem.
Sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl a další sloučeniny podle předkládaného vynálezu (které budou definovány později) se mohou připravit podle jakéhokoli postupu, který je známý 20 pro přípravu chemicky příbuzných sloučenin. Mezi takové postupy patří například ty, které jsou popsány v Evropské patentové přihlášce EP 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498. Tyto postupy poskytují další charakteristiky podle předkládaného vynálezu a jsou popsány níže. Potřebné výchozí látky je možno získat pomocí postupů běžných v organické chemii. Příprava těchto výchozích látek je popsána ve spojení s příklady, které nejsou pro předkládaný vynález 25 omezující. Alternativně je možné získat výchozí látky pomocí postupů, které jsou analogické popsaným postupům, a které jsou v organické chemii známé. Následující postupy (a) až (g) a (i) až (v) jsou tedy další charakteristikou podle předkládaného vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce I (a) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
(ΠΙ), (kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány výše a L1 je odstupující skupina), se sloučeninou obecného vzorce IV:
-15CZ 291100 B6 (kde Z, R3 a m jsou definovány výše), za získání sloučenin obecného vzorce I a jejich soli. Běžnou odstupující skupinou L1 je například atom halogenu, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku), aryloxyskupina nebo sulfonyloxyskupina, například atom chloru, atom bromu, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxyskupina.
Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti kyseliny nebo báze. Kyselinou je například bezvodá anorganická kyselina jako je chlorovodík. Bází je například organický amin jako je pyridin, 2,6—lutidin, kolidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, nebo například uhličitan nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Alternativně je takovou bází například hydrid alkalického kovu, například hydrid sodný, nebo amid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například amid sodný nebo bis(trimethylsilyl)amid sodný. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, například alkoholu nebo esteru jako je methanol, ethanol, izopropanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, etheru jako je tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického rozpouštědla jako je toluen nebo dipolámího aprotického rozpouštědla jako je N,Ndimethylformamid, N,N-dimethylacetamid, N-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce se většinou provádí při teplotě například 10 až 150 °C, s výhodou 20 až 80 °C.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu se po tomto postupu získá ve formě volné báze nebo alternativně ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L1, kde L1 má stejný význam, jako bylo uvedeno dříve. Pokud je potřeba získat ze soli volnou bázi, sůl se nechá reagovat s bází, která byla definována dříve a použije se běžný postup.
(b) Pokud skupina lib:
(kde R3 a m jsou definovány dříve) je fenylová skupina obsahující jednu nebo více hydroxylových skupin, sloučenina obecného vzorce I a její sůl se připraví odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V:
(kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z jsou definovány dříve, P je skupina chránící fenolickou hydroxylovou skupinu a p1 je celé číslo 1 až 5, které je rovno počtu chráněných hydroxylových skupin, a m-p1 je rovno počtu substituentů R3, které nejsou chráněnými hydroxylovými skupinami). Výběr skupiny P chránící fenolickou hydroxylovou skupinu se provede způsobem, který je organickým
-16CZ 291100 B6 chemikům známý, například pomocí postupu popsaného v „Protective Groups in Organic Synthesis“ T. W. Greena R. G. M. Wuts, druhé vydání, Wiley 1991. Mezi skupiny chránící fenolickou hydroxylovou skupinu patří například ethery (například methylether, methoxymethylether, allylether a benzylether). silylethery (například t—butyldifenylsilylether a t-butyldimethylsilylether), estery’ (například, acetát a benzoát) a karbonáty (například methylkarbonát a benzylkarbonát). Odstranění takových skupin chránících fenolickou hydroxylovou skupinu se provádí pomocí postupů, které jsou pro provedení takové přeměny známé, a patří mezi ně postupy popsané v publikaci výše nebo podobné postupy. Reakční podmínky jsou většinou takové, aby se hydroxylový derivát připravil bez vedlejší reakce na jiném místě výchozí látky nebo produktu. Například jestliže je chránící skupinou P acetát, přeměna se provádí pomocí reakce chinazolinového derivátu s bází, která je definovaná výše, obsahující amoniak a dále obsahující monoalkylované a dialkylované deriváty, s výhodou za přítomnosti protického rozpouštědla nebo přídavného rozpouštědla jako je voda nebo alkohol, například ethanol nebo methanol. Tato reakce se provádí za přítomnosti dalšího inertního rozpouštědla nebo ředidla, které je definováno výše, a při teplotě 0 až 50 °C, většinou při teplotě blízké 20 °C.
(c) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent Y1 je skupina -O-, skupina -S- nebo skupina -NR9- se provádí většinou za přítomnosti báze, která je definovaná výše, pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce VI:
(kde m, Y1, R1, R2, R3 a Z jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce VII:
R4-L* (VII), (kde R4 a L1 jsou definovány výše); L1 je odstupující skupina například atom halogenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je atom bromu nebo methansulfonyloxyskupina. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti báze (jak je definováno výše pro postup (a)) a s výhodou inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a)), s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 50 °C.
(d) Sloučenina obecného vzorce I a jejich soli se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII:
-17CZ 291100 B6 se sloučeninou obecného vzorce IX:
R-Y-H (IX), (kde Ll, Rl, R2, R3, R4, Z, ma Y1 jsou definovány výše). Reakce se běžně provádí za přítomnosti báze (stejně jako je definováno v postupu (a) výše) a s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (stejně jako je definováno v postupu (a) výše), s výhodou při teplotě 10 až 150 °C, obvykle při teplotě okolo 100 °C.
(e) Sloučeniny obecného vzorce I a jejich solí, kde R4 je skupina alkylX2 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku a X2 je jedna z následujících skupin:
1) skupina X1 (kde X* je definováno výše);
2) skupina Y7X', kde Y7 je skupina -0-, skupina -S-, skupina SOr~, skupina NR47CO~, skupina -NR48SO2- nebo skupina -NR49- (kde R47, R48 a R4 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definováno výše; a
3) skupina Y8alkylX’ obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde Y8 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO2-, skupina -NR50CO-, skupina -NR51SO2- nebo skupina -NR52(kde R50, R51 a R52 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku) a X1 je definována výše; mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce X:
(kde L1, Y1, R1, R2, R3, Z a m jsou definovány výše a R53 je alkylová skupina obsahující 1 až atomů uhlíku) se sloučeninou obecného vzorce XI:
X2-H (XI), (kde X2 je definováno výše) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se běžně provádí za přítomnosti báze (jak je definováno výše pro postup (a)) a s výhodou za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a)) a při teplotě 0 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 50 °C.
(f) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde substituent Rl je skupina NR10R11, kde jedna nebo obě skupiny R10 a R11 jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, se provádí pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina a alkylačního činidla, s výhodou za přítomnosti báze, která je definována výše. Alkylačními činidly jsou alkylové skupiny obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, které nesou odstupující skupinu, která je definována výše, jako jsou alkylhalogenidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku například alkylchloridy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylbromidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkyljodidy obsahující 1 až 3 atomy uhlíku. Reakce se s výhodou provádí za přítomnosti
-18CZ 291100 B6 inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je definováno výše pro postup (a)) a při teplotě 10 až 100 °C, většinou při teplotě místnosti.
(g) Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí, kde jeden nebo více substituentů R1, R2, nebo R3 je aminoskupina, může být provedena pomocí redukce odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny. Redukce se obvykle provádí pomocí postupu, který je popsaný v postupu (i) níže. Příprava sloučenin obecného vzorce I a jejich solí kde substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny, může být uskutečněna pomocí postupu popsaného dříve a později v postupech (a-e) a (i-v) za použití chinazolinové sloučeniny vybrané ze skupiny sloučenin obecných vzorců (I-XXVII), ve kterých substituenty v odpovídajících polohách chinazolinového aznebo fenylového kruhu jsou nitroskupiny.
Příprava meziproduktů (i) Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli tvoří další část předkládaného vynálezu. Tyto sloučeniny, ve kterých L1 je atom halogenu, mohou být například připraveny pomocí halogenace sloučeniny obecného vzorce XII:
(XII), (kde R1, R2, R4, a Y1 jsou definovány výše).
Mezi obvyklá halogenační činidla patří halogenidy anorganických kyselin, například thionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenační reakce se provádí za přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, jako je dichlormethan, trichlormethan nebo tetrachlormethan, nebo aromatické uhlovodíky jako je benzen nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 10 až 150 °C, s výhodou při teplotě 40 až 150 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu, se mohou připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIII:
(ΧΠΙ) , (kde R1, R2, a L1 jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše. Reakce se provádí za přítomnosti báze (jak je uvedeno výše v popisu (a)) a s výhodou v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla (jak je uvedeno výše v popisu (a)), s výhodou při teplotě například 10 až 150 °C, většinou při teplotě okolo 100 °C.
-19CZ 291100 B6
Sloučeniny obecného vzorce XII a jejich soli je možné připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce XIV:
(kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány výše a A1 je hydroxylová skupina, alkoxyskupina (s výhodou alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku) nebo aminoskupina) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli. Cyklizace se může provést pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A* je hydroxylová skupina nebo alkoxylová skupina, s formamidem nebo jeho ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli, jako je [3-(dimethylamino)-2-azaprop-2-enyliden)dimethylamoniumchloridu. Cyklizace se většinou provádí za přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako je 1,4-dioxan. Cyklizace se většinou provádí za zvýšené teploty, s výhodou při 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce XII je také možno připravit pomocí cyklizace sloučeniny obecného vzorce XIV, kde A* je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo jejím ekvivalentem za vzniku cyklické sloučeniny obecného vzorce XII nebo její soli. Ekvivalenty kyseliny mravenčí, které jsou účinné pro cyklizaci, jsou trialkoxymethan obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku, například triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace se většinou provádí v přítomnosti katalytického množství bezvodého kyseliny, jako je kyselina sulfonová, například kyselina p-toluensulfonová, a inertního rozpouštědla nebo ředidla, jako jsou například halogenovaná rozpouštědla, například methylenchlorid, trichlormethan nebo tetrachlormethan, ethery jako je diethylether a tetrahydrofuran, nebo aromatické uhlovodíky jako je toluen. Cyklizace se provádí při teplotě 10 až 100 °C, s výhodou při teplotě 20 až 50 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIV a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu, je možno připravit například redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XV:
(XV), (kde R1, R2, R4, Y1 a A1 jsou definovány výše) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV, který je uveden výše. Redukce nitroskupiny se provádí pomocí postupů, které jsou pro tuto transformaci známé. Redukce se může provést například pomocí hydrogenace roztoku nitrosloučeniny v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředidla, která jsou definována výše, v přítomnosti kovového katalyzátoru, jako je palladium nebo platina. Dalšími redukčními činidly jsou například aktivované kovy, jako je aktivované železo (připravené například promytím železného prášku zředěným roztokem kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková). Redukce může být tedy například provedena pomocí zahřívání směsi nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředidla, jako je směs vody a alkoholu, například methanolu nebo ethanolu, na teplotu 50 až 150 °C, většinou na teplotu okolo 70 °C.
-20CZ 291100 B6
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli, které tvoří další část předkládaného vynálezu, mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVI:
(kde R1, R2, L1 a A1 jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV. Reakce sloučeniny obecného vzorce XVI a IX se většinou provádí za podmínek, které jsou popsané v postupu (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XV a jejich soli je možné připravit také například reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII:
(XVII) (kde R1, R2, Y1 a A1 jsou definovány výše pod podmínkou, že Y1 není skupina -CHr-) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definována výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV, která je definována výše. Reakce sloučenin obecných vzorců XVII a VII se provádí za podmínek, které jsou popsány výše pro postup (c).
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli je možné připravit také pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XVIII:
(xvni), (kde R1, R2, a Y1 jsou definovány výše, pod podmínkou, že Y1 není skupina -CHy- a L2 je odstupující skupina) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definovaná výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, kde L1 je L2.
Sloučenina obecného vzorce XVIII se většinou použije, pokud L2 je fenoxyskupina, která může nést až 5 substituentů, s výhodou až 2 substituenty, kterými je atom halogenu, nitroskupina a kyanoskupina. Reakce se provádí za podmínek, které jsou popsány pro postup (c) výše.
-21 CZ 291100 B6
Sloučeniny obecného vzorce XVIII a jejich soli, které jsou definovány výše, je možné připravit pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XIX:
(XIX) , (kde Rl, R2, P, Y1 a L2 jsou definovány výše, s podmínkou, že Y1 není skupina -CHr-). Odstranění chránící skupiny je možno provést pomocí postupů, které jsou popsány v literatuře, například, pokud P je benzylová skupina, odstranění této skupiny se provede pomocí hydrogenolýzy nebo reakcí s kyselinou trifluoroctovou.
Jedna sloučenina obecného vzorce III může být, pokud je to nutné, převedena na jinou sloučeninu obecného vzorce III, která obsahuje jinou skupinu L1. Například sloučenina obecného vzorce III, ve které je L1 jiné než atom halogenu, například popřípadě substituovaná fenylová skupina, může být převedena na sloučeninu obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu pomocí hydrolýzy sloučeniny obecného vzorce III (kde L1 je jiné než atom halogenu) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, která je definována výše, dále pomocí zavedení atomu halogenu do sloučeniny obecného vzorce XII, jak je definováno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve které je L1 atom halogenu.
(ii) Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli tvoří další část předkládaného vynálezu a mohou být připraveny pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce III, která je definovaná výše, se sloučeninou obecného vzorce XX:
(kde R3, m, p' a Z jsou definovány výše). Reakci je možno provést například podle postupu (a) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli je možné připravit také reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI:
-22CZ 291100 B6
(kde R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 a P jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce IX, která je definována výše. Reakci je možno provést například podle popisu pro postup (d) výše.
Sloučeniny obecného vzorce V a jejich soli je možné také připravit pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XXII:
(kde R1, R2, R3, Z, P, p1 a m jsou definovány výše, pod podmínkou, že Y1 není skupina -CH?-) se sloučeninou obecného vzorce VII, která je definována výše. Reakci je možno provést například pomocí postupu (c) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXI a jejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce XXIII:
R2 Li
rI 1
rj/VV (XXIII) ,
(kde R1, R2, a L1 jsou definovány výše a L1 v polohách 4- a 7- může být stejné nebo různé) se sloučeninou obecného vzorce XX, která je definovaná výše. Reakci je možno provést například pomocí postupu (a) popsaného výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXII ajejich soli mohou být připraveny reakcí sloučenin obecných vzorců XIX a XX, které jsou definovány výše, za podmínek uvedených v postupu (a) výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXIV:
-23CZ 291100 B6
(kde R1, R2, R3, P, Z, Y1, p1 a m jsou definovány výše, pod podmínkou, že Y není skupina —CH2—) a potom odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXIV například tak, jak je popsáno v postupu (i) výše.
(iii) Sloučeniny obecného vzorce VI a jejich soli, které jsou definovány výše, mohou být připraveny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXV:
(kde R1, R2, R3, P, Z, Y1 a m jsou definovány výše) například pomocí potupu uvedeného u popisu (i) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXV a jejich soli mohou být připraveny pomocí reakce sloučenin obecného vzorce XIX a IV, které jsou definovány výše, za podmínek, které jsou uvedeny u postupu popsaného v (a) výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XXV nebo její soli.
(iv) Sloučeniny obecného vzorce VIII a jejich soli, které jsou definovány výše, mohou být připraveny pomocí reakce sloučenin obecného vzorce XXIII a IV, které jsou definovány výše, reakce může být provedena tak, jak je definováno u postupu (a) výše.
(v) Sloučeniny obecného vzorce X, které jsou definovány výše, a jejich soli mohou být například připraveny pomocí reakce sloučeniny obecného vzorce VI, která je definována výše se sloučeninou obecného vzorce XXVI:
L-R53-]? (XXVI), (kde L1 a R53 jsou definovány výše) za vzniku sloučeniny obecného vzorce X. Reakce může být provedena pomocí postupu popsaného v (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce X a jejich soli mohou být například připraveny pomocí odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce XXVII:
-24CZ 291100 B6
(kde L1, R53, Y1, R1, R2, R3, P, m a p1 jsou definovány výše) pomocí postupu popsaného v (b) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XXVII a jejich soli mohou být připraveny například pomocí reakce sloučenin obecných vzorců XXII a XXVI, které jsou definovány výše, za podmínek popsaných pro (c) výše.
Jestliže se požadují farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny obecného vzorce I, mohou se získat například reakcí jmenované sloučeniny například s kyselinou pomocí obvyklého postupu.
Mnoho meziproduktů definovaných v souladu s předkládaným vynálezem je nových, například sloučeniny obecného vzorce III, V, XII, XIV a XV a tyto sloučeniny jsou proto další součásti předkládaného vynálezu.
Meziprodukty obecného vzorce VIII, X, XXI, XXII, XXIV, XXV a XXVII jsou také součásti předkládaného vynálezu.
Identifikace sloučenin, které účinně inhibují aktivitu tyrosinkinázy spojenou s VEGF receptory jako je Fit a/nebo KDR a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou propustnost cév je žádoucí a je předmětem předkládaného vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být testovány například za použití postupů popsaných níže.
(a) In vitro test inhibice receptoru tyrosinkinázy
Tato zkouška stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF nebo receptor epidermálního růstového faktoru (EGF) cytoplazmatických domén mohou být získány totální syntézou genu (Edwards M., Intemational Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) nebo klonováním. Poté mohou být kultivovány ve vhodném kultivačním prostředí za získání polypeptidu s aktivitou tyrosinkinázy. Například VEGF a EGF receptory cytoplazmických domén, které byly získány pomocí kultivace rekombinantu proteinu v buňkách hmyzu, vykázaly skutečnou aktivitu tyrosinkinázy. V případě VEGF receptoru Fit (číslo v genové bance X51602), 1,7 kb fragment DNA kódující většinu cytoplazmatických domén, začínajících methiononem 783 a obsahujících koncový kód popsaný Shibuya a kol., (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se izoluje z cDNA a klonuje se na bacilovirový přenosový vektor (například pAcYMl (viz The Baculovirus Epression Systém: A Laboratory Guide, L. A. King a R. D. Possee, Chapman a Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný od Invitrogen Corporation)). Takto vybudovaný rekombinant se převede na buňky jedince (například Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) s virovou DNA (například Pharmingen BaculoGold) a připraví se rekombinant baciloviru. (Podrobnosti metod pro přípravu rekombinantu molekul DNA a příprava a použití rekombinantu baciloviru je uvedeno například v Sambrook a kol., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2. vydání, Cold Spring Harbour Laboratory Press aO'Reilly a kol., 1992, Baculovirus Expression Vectors- A Laboratory Manual, W. H. Freeman a kol., New York). Pro další tyrosinkinázy pro použití při testech mohou být cytoplazmatické fragmenty pocházející od
-25CZ 291100 B6 methioninu 806 (KDR. číslo v genové bance L04947) a methioninu 668 (EGF receptor, číslo v genové bance X°0588) klonovány a kultivovány podobným způsobem.
Pro určení aktivity cFlt tyrosinkinázy se buňky Sf21 infikují cFtl rekombinantem viru při multiplicitě infikace 3 a sklidí se po 48 hodinách. Sklizené buňky se promyjí ledově studeným roztokem solanky, který je pufrovaný fosforečnanem, (PBS) (lOmM fosforečnanu sodného pF7,4, 138mM NaCl, 2,7 mM KC1)), resuspendují se v ledově studeném HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% obj./obj. glycerol, 1% obj./obj. Triton X’00, 1,5 mM MgCI2, 1 mM ethylenglykol-bis(3-aminoethylether)-N,N,N',N'-tetraoctová kyselina (EGTA), lmMPMSF (fenylmethylsulfonylfluorid); PMSF se přidá těsně před použitím z čerstvě připraveného lOOmM roztoku v methanolu) za použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze se odstřeďuje 10 minut při 13 000 otáčkách za minutu při 4 °C, supematant (zásoba enzymů) se vyjme a skladuje v alikvotních dílech při -70 °C. Každá nová dávka zásobního enzymu se titruje při zkoušce zředěním ředidlem enzymu (lOOmM Hepes pH 7,4, 0,2mM Na3VO4. 0,1% obj./obj. Triton X’00, 0,2mM dithiothreitol). Po typickou dávku se zásobní enzym zředí 1 ku 2 000 a pro každou zkoušku se použije 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátového roztoku se připraví z náhodného kopolymeru obsahujícího tyrosin, například Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), skladovaného jako 1 mg/ml roztoku v PBS při -20 °C a zředěného 1:500 PBS pro pokrytí desky.
Jeden den před testem se do všech jamek testovací desky nanese 100 μΐ zředěného substrátového roztoku (Nunc maxisorp 96 jamek), tato deska se utěsní a přes noc se skladuje při 4 °C. V den testu se substrátový roztok vylije a testovací deska se jednou promyje PBST (PBS obsahující 0,05 % objemového Tween 20) a jednou 50mM roztokem Hepes s pH 7,4.
Testované sloučeniny se zředí 10% dimethylsulfoxidem (DMSO) a 25 μΐ zředěné sloučeniny se převede do jamek promytých testovacích desek. Kontrolní jamky obsahují místo sloučeniny 10% dimethylsulfoxid. Do všech jamek kromě kontrolní, která obsahuje MnCI bez ATP, se přidá 25 μΐ 40mM roztoku MnCI obsahujícího 8 pmol adenosin-5'-trifosfátu (ATP). Reakce se zahájí přidáním 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu do každé jamky a desky se inkubují při teplotě místnosti 20 minut. Tekutina se pak vylije a jamky se dvakrát promytí PBST. Do každé jamky se přidá 100 μΐ myší IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne., produkt 05-321), zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahující 0,5% hmotnost/objem hovězího albuminového séra (BSA) a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se přidá 100 μΐ křenovou peroxidázou (HRP)-spojené ovčí anti-myšílg protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné 1 ku 500 pomocí PBST obsahující 0,5 % w/v hmotnost/objem BSA a desky se 1 hodinu inkubují při teplotě místnosti. Pak se roztok vylije a jamky se promyjí dvakrát PBST. Pak se do každé jamky přidá 100 μΐ 2,2'-azino-bis(3-ethylbenzthiazolin-6-sulfonové) kyseliny (ABTS) čerstvě připravené z jedné 50mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50mM fosfát-citrát pufru pH 5,0 + 0,03% perborátu sodného (připraveného z 1 fosfát-citrátového pufru a kapsle perborátu sodného 30 (PCSB-Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Desky se pak inkubují 20-60 minut při teplotě místnosti dokud optická hustota kontrolní jamky měřená při 405 nm nedosáhne přibližně hodnoty 1,0. Hodnoty vzorků „blank“ (bez ATP) a „total“ (bez sloučeniny) se použijí ke stanovení zřeďovacího poměru, při kterém testovaná sloučenina indukuje 50% inhibicí aktivity enzymu.
(b) In vitro HUVEC proliferační test
Tento test stanoví schopnost testované sloučeniny inhibovat růstovým faktorem stimulovanou proliferaci lidských endotelových žilních buněk pupeční šňůry (HUVEC).
-26CZ 291100 B6
HUVEC buňky se izolují v MCDB131 (Gibco BRIL) + 7,5% objemově plodového telecího séra (FCS) a nanesou se (v řadě 2 až 8) v MCDB131 + 2% objemově FCS + 3pg/ml heparin + 1 pg/ml hydrokortisonu při koncentraci 1000 buněk/jamku na 96 jamkovou desku. Po minimálně 4 hodinách se přidá vhodný růstový faktor (t.j. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a testovaná sloučenina. Kultury se pak inkubují 4 dny při 37 °C a 7,5% CO2. Čtvrtý den se kultury očkují 1 pCi/jamku tritiovaným thymidinem (Amersham produkt TRA 61) a inkubují se 4 hodiny. Buňky se zpracují pomocí aparátu Tomtek a pak testují na inkorporaci tritia pomocí Beta-counteru. Inkorporace radioaktivity do buněk vyjádřená jako cpm se použije pro hodnocení inhibice růstovým faktorem stimulované proliferace vyvolané sloučeninou.
(c) In vivo test edému krysí dělohy
Tento test stanoví schopnost sloučenin snížit akutní zvětšení hmotnosti dělohy u krys, které nastává během prvních 4-6 hodin po estrogenové stimulaci. Toto prvotní zvýšení hmotnosti dělohy se již dlouho považuje za důsledek edému způsobeného zvýšenou prostupností děložních cév a nyní Cullinan-Bove a Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) dokázali úzký časový vztah ke zvýšené expresi VEGF mRNA v děloze. My jsme zjistili, že preventivní podání neutralizující monoklonální protilátky u VEGF krys značně snižuje akutní zvýšení hmotnosti dělohy, což potvrzuje, že zvýšení hmotnosti je zásadně ovlivněno VEGF.
Skupinám 20 až 22 dní starý ch krys byl v jedné podkožní dávce podán estradiol-benzoát (2,5 pg/krysa) v rozpouštědle nebo čisté rozpouštědlo, které sloužilo jako nestimulovaný kontrolní pokus. Před podáním estradiol-benzoátu byly v různých časových periodách orálně podány testované sloučeniny. Pět hodin po podání estradiol-benzoátu byly krysy humánně usmrceny. Jejich dělohy byly vyjmuty, osušeny a zváženy. Za pomoci Studentova testu T bylo porovnáno zvýšení hmotnosti ve skupině, které byla podána testovaná sloučenina a estradiol-benzoát a ve skupině, které byl podán pouze estradiol-benzoát. Inhibice účinku estradiol-benzoátu byla znatelná při p < 0,05.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definovaná dříve, ve spojení s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředky mohou být ve formě vhodné pro orální podávání, například ve formě tablet nebo tobolek, pro parenterální podávání (včetně nitrožilního, podkožního, mezisvalového, cévního nebo infuzního) ve formě sterilního roztoku, suspenze nebo emulze, pro místní podávání ve formě masti nebo krému nebo pro rektální podávání ve formě čípků. Výše uvedené prostředky se připraví běžným způsobem za použití obvyklých excipientů.
Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou obvykle upraveny do jednotlivých dávkových forem. Sloučenina se bude podávat teplokrevným živočichům v dávkách 5 až 5000 mg na čtverečný metr povrchu těla živočicha, t.j. asi 0,1 až 100 mg/kg. Jednotlivou dávkou je například 1 až 100 mg/kg, s výhodou 1 až 50 mg/kg a toto množství normálně představuje terapeuticky účinné množství. Jednotlivá dávková forma jako je tableta nebo tobolka, bude obvykle obsahovat 1 až 250 mg aktivní složky.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, která je definována výše pro použití při léčbě lidí a zvířat.
Nyní jsme zjistili, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptorů tyrosinkinázy a proto jsou zajímavé jejich antiangiogenetické účinek a/nebo jejich schopnost způsobit snížení propustnosti cév.
-27CZ 291100 B6
Další aspekt podle předkládaného vynálezu tedy poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léků s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk.
V souladu s dalším aspektem předkládaný vynález poskytuje způsob léčby s antiangiogenickými účinky a/nebo s účinky na snížení propustnosti cév u teplokrevných živočichů, jako je člověk, pokud tuto léčbu potřebují. Způsob zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, která je definována výše, jmenovaným živočichům.
Jak je uvedeno výše, velikost dávky potřebné pro léčbu nebo profylaxi případných onemocnění bude nutně záviset na pacientovi, způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Denní dávka se s výhodou pohybuje v rozmezí 1 až 50 mg/kg. Denní dávka se bude měnit v závislosti na pacientovi, konkrétním způsobu podávání a druhu léčeného onemocnění. Optimální dávku proto určí lékař, který léčí konkrétního pacienta.
Antiangiogenická a/nebo propustnost cév snižující léčba definovaná výše, se může použít jako samostatná terapie nebo může zahrnovat jednu nebo více dalších látek a/nebo způsobů léčby kromě sloučenin podle předkládaného vynálezu. Této současné léčby může být dosaženo pomocí souběžného, sousledného nebo odděleného podávání jednotlivých složek léčby. V oblasti léčebné onkologie je běžné používat kombinaci různých forem léčby pro léčbu každého pacienta s nádorem. V onkologii mohou být jinými složkami takové souběžné léčby kromě antiangiogenické léčby a/nebo léčby pro snížení propustnosti cév použity následující terapie: chirurgický zásad, radioterapie nebo chemoterapie. Pro chemoterapii mohou být použity tři hlavní skupiny léčebných činidel:
(i) jiné antiangiogenické činidlo, které působí jiným mechanismem, než látky definované v předkládaném vynálezu, (například linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, razoxin, thalidomid);
(ii) cytostatická činidla jako jsou antiestrogeny (například tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, jodoxyfen), progesterony (například megestrolacetát), inhibitory aromatázy (například anastrozol, letrazol, vorazoi, exemestan), antiprogesterony, antiandrogeny (například flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproteronacetát), LHRH agonisté a antagonisté (například goserelinacetát, luprolid), inhibitory testosteron-5a-dihydroreduktázy (například fmasterid, antiinvazní činidla (například inhibitory metaloproteináz jako marimastat a inhibitory funkce receptoru urokináz plazminogen aktivátoru) a inhibitory funkce růstového faktoru (růstový faktor zahrnuje například EGF, FGF, růstový faktor odvozený od plateletu a hepatocytový růstový faktor jako jsou inhibitory zahrnující protilátky růstového faktoru, receptory protilátek růstového faktoru, inhibitory tyrosinkinázy a inhibitory serin/threonin kinázy); a (iii) antiproliferativní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace, které se používají v léčebné onkologii, jako jsou antimetabolity (například antifoláty jako methotrexát, fluorpyrimidiny jako
5-fluoruracyl, purin a analogy adenosinu, cytosin arabinosid); protinádorová antibiotika (například anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (například cisplatin, carboplatin), alkylační činidla (například nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, busulphan, cyklofosfamid, ifofsfamid, nitrosomočovina, thiotepa); antimitotická činidla (například vinca alkaloidy jako vincristin ataxoidy jako taxol, taxoter); inhibitory topoizomeráz (například epipodophyllotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrine, topotecan)
Jak je uvedeno výše, sloučeniny definované podle předkládaného vynálezu mají zajímavé antiangiogenické účinky a/nebo účinky snižující propustnost cév. Očekává se, že tyto sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou využitelné při léčbě mnoha onemocnění včetně rakoviny, diabetů, psoriázy, revmatoidní artritidy. Kaposiho sarkomu, hemangiomu, akutní a chronické
-28CZ 291100 B6 nefropatie, ateromu, arteriální restenózy, autoimunních onemocnění, akutních zánětů a očních onemocnění s bujením sítnicových cév. Od sloučenin podle předkládaného vynálezu se zejména očekává, že s výhodou zpomalí růst primárních a opakovaných nádorů, například tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže. Výhodněji se od těchto sloučenin očekává, že budou inhibovat růst primárních a opakovaných nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména nádorů, které jsou význačně závislé na VEGF z hlediska jejich růstu a rozšíření, včetně například určitých nádorů tlustého střeva, prsu, prostaty, plic a kůže.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou také využitelné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci testovacích systémů pro zhodnocení účinků inhibitorů aktivity VEGF receptorů tyrosinkinázy na laboratorních zvířatech, jako jsou kočky, psi, králíci, opice, krysy a myši, při vývoji nových léků.
Je třeba poznamenat, že kdekoliv zde použitý termín „ether“ označuje diethylether.
Vynález bude v další části ilustrován příklady, které nejsou jeho omezením.
Vysvětlivky (pokud není uvedeno jinak):
(i) odpařování bylo prováděno na rotační vakuové odparce a zpracování směsi bylo prováděno po odstranění zbylých pevných podílů (jako je sušidlo);
(ii) operace byly prováděny při teplotě místnosti, což je teplota 18-25 °C, a v atmosféře inertního plynu jako je argon;
(iii) kolonová flash-chromatografie a střednětlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byly prováděny na Měrek silikagelu (art. 9395) nebo na reverzní fázi Měrek Lichroprep RP-18 (art. 9303) od firmy E. Měrek, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou to nezbytně maximálně dosažitelné hodnoty;
(v) body tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatu Mettler SP62, na přístroji s olejovou lázní nebo na Kofflerově bloku;
(vi) struktura konečných produktů vzorce (I) byla potvrzena jadernou magnetickou rezonanci (NMR) a hmotnostním spektrem; posuny ve vodíkovém NMR spektru jsou uvedeny ve stupních 5 a multiplicita signálů je následující: s-singlet, d-dublet; t-triplet; m-multiplet; br-široký; q-kvartet.
(vii) intermediáty nebyly obecně plně charakterizovány a čistota byla odhadnuta podle chromatografie na tenké vrstvě (TLC), kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením (HPLC), infračervené (IR) nebo NMR analýzy;
(viii) seznam zkratek:
DMF DMSO NMP THF TFA N,N-dimethylformamid dimethylsulfoxid l-methyl-2-pyrrolidon tetrahydrofuran trifluoroctová kyselina
-29CZ 291100 B6
Příklad 1
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (93 mg, 0,2 mmol) ve směsi methanolu (6 ml) a methylenchloridu (3 ml) byl při teplotě místnosti přidán 2M vodný roztok hydroxidu sodného (0,3 ml, 0,6 mmol). Směs se 10 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se rozpouštědla odpaří. Ke zbytku se přidá voda a roztok se okyselí 0,lM kyselinou chlorovodíkovou na pH 6. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (67 mg, 87 % hmotnostních).
Teplota tání 249-25 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,05 (široký s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,63 (d,2H); 9,34 (s, 1H); 9,47 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 399 [MHJl·
Elementární analýza:
nalezeno: C 61,4; H 5,3; N 12,8;
pro C22H2oN403· 1,8H2O’ O,2HC1 vypočteno: C 61,7; H 5,6; N 13,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-amino-4-benzyloxy-5-methoxybenzamidu (10 g, 0,04 mol), (J. Med. Chem. 1977, 20, 146-149) a Goldova činidla (7,4 g, 0,05 mol) v dioxanu (100 ml) se míchá a zahřívá kvaru 24 hodin. Pak se k reakční směsi přidá octan sodný (3,02 g, 0,037 mol) a kyselina octová (1,65 m, 0,029 mol) a směs se zahřívá další 3 hodiny. Směs se odpaří a ke zbytku se přidá voda. Pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší (MgSO4). Rekrystalizace z kyseliny octové poskytne 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (9,7 g, 94 % hmotnostních).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), thionylchloridu (40 ml) a DMF (0,28 ml) se míchá a zahřívá kvaru 1 hodinu. Směs se pak odpaří, zbytek rozpustí v toluenu a odpaří do sucha za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6methoxychinazolinu (3,45 g).
Směs hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (2,18 g, 6,47 mmol), 3-acetoxy-4-methylanilinu (1,32 g, 8 mmol) a izopropanolu (50 ml) se míchá a zahřívá kvaru 1 hodinu. Pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti, sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a etherem. Získá se hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-
6-methoxychinazolinu (2,69 g, 89 % hmotnostních).
Směs hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-benzyloxy-6-methoxychinazolinu (2,68 g, 5,75 mmol), 10% palladia na uhlí (0,27 g) v methanolu (50 ml), dimethylformamidu (12 ml) a trichlormethanu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku 1,5 x 105 Pa 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří. Zbytek se trituruje etherem, zfiltruje, odpaří a vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C za získání hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanifino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,1 g, 100 % hmotnostních).
K roztoku hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (375 mg, 1 mmol) v dimethylformamidu (16 ml) se při teplotě místnosti přidá uhličitan draselný (41 ml, 3 mmol) a 4-brommethylpyridin hydrobromid (J. Org. Chem, 1958, 23, 575, 27 mg, 1,1 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 60 °C. Směs se pak odpaří a zbytek roztřepe
-30CZ 291100 B6 mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu s eluentem methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4pyridylmethoxy)chinazolinu (93 mg, 22 % hmotnostních).
Teplota tání 201-202 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 9,47 (s, 1H); 8,63 (d,2H); 9,53 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 453 [MNa], 431 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 65,4; H 5,5; N 12,7;
pro C24H22N4O,6H2O vypočteno: C 65,3; H 5,3; N 12,7 %.
3- Acetoxy-4-methylanilin použitý jako výchozí látka se připraví následovně:
Ke směsi 2-methyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) a 1M vodného hydroxidu sodného (24,5 ml) se při teplotě místnosti přidá acetanhydrid (1,9 ml, 20,3 mmol). Směs se míchá 40 minut, pak se odfiltruje pevná látka a filtrát se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí vodným nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří za získání 2-acetoxy-4-nitrotoluenu (3,1 g, 100 % hmotnostních). Směs této látky (3,1 g, 15,9 mmol) a 10% palladia na uhlí (0,12 g) v ethylacetátu (50 ml) se míchá při teplotě místnosti v atmosféře vodíku 2 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát odpaří za získání 3-acetoxy-4methylanilinu (2,45 g, 94 % hmotnostních).
Příklad 2
Stejným postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid
4- (3-acetoxy-4-methylanilino}-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (750 mg) s hydrobromidem 3-(brommethyl)pyridinu (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) (378 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolinu (293 mg, 34 % hmotnostních).
Teplota tání 113-115 °C.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,09 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,27 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,43-7,46 (m, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,89-7,92 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,48 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 453 [MNa]+, 431 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 64,4; H 5,7; N 11,7;
pro C24H22N4O4 0,85H2O vypočteno: C 64,7; H 5,4; N 12,6 %.
-31 CZ 291100 B6
Příklad 3
Sloučenina připravená v příkladu 2 se dále podrobí bazickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny za použití analogického postupu jako v příkladu 1 za získání 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolinu (215 mg, 83 % hmotnostních).
Teplota tání 258-259 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,46-7,49 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,93-7,95 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,35 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MNa]+, 389 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,2; H 5,5; N 12,6;
pro C22H20N4O3 0,07HCl vypočteno: C 59,4; Η 5,9; N 12,6 %.
Příklad 4
4-(3-Acetoxy-4-methylanilÍno)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin (170 mg,
0,39 mmol) se podrobí bazickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny analogickým postupem popsaným v příkladu 1 za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-6-methylanilino)-6-methoxy-7(2-pyridylmethoxy)chinazolinu (58 mg, 38 % hmotnostních).
Teplota tání 236-238 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,30 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,02 (s, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,36-7,39 (m, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,84-7,88 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,32 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 389 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 55,8; H 5,5; N 11,8;
pro C22H20N4O3'3H2O0,75HCl nalezeno: C 56,2; H 5,7; N 11,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (376 mg) s hydrochloridem 2-(chlormethyl)pyridinu (329 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolinu (170 mg, 40 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,29 (s, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,39-7,42 (m, 1H); 7,58-7,66 (m, 3H); 7,87-7,90 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 9,64 (d, 1H); 9,52 (s, 1H).
-32CZ 291100 B6
Příklad 5
4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(pyrimidin-4-ylmethoxy)chinazolin (496 mg, 1,15 mmol) se podrobí bazickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny analogickým postupem popsaným v příkladu 1 za získání 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(pyrimidin-4ylmethoxy)chinazolinu (278 mg, 62 % hmotnostních).
Teplota tání 290-291 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,24 (s, 1H); 9,36 (s, 1H); 9,38 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 390 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,8; H 5,4; N 16,3;
pro C2iH19N5O3'2,2H2O vypočteno: C 58,8; H 5,5; N 16,3 %.
Výchozí látka připravena následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (560 mg) s 4-(chlormethyl)pyrimidinem (375 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného za získání 4-(3-methoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(pyrimidin-4-ylmethoxy)chinazolinu (496 mg, 74 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,31 (d, 1H); 7,62-7,69 (m, 3H); 7,93 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,99 (d, 1H); 9,24 (d, 1H); 9,54 (s, 1H).
4-(Chlormethyl)pyrimidin se připraví následovně:
Směs 4-methylpyrimidinu (2 g, 21,2 mmol), N-chlorsukcinimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a dibenzoylperoxidu (500 mg) v tetrachlormethanu (100 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Po ochlazení se směs zfiltruje a filtrát se odpaří. Získaný olejový zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s methylenchloridem jako eluentem za získání 4-(chlormethyl)pyrimidinu jako oranžového oleje (1 g, 37 % hmotnostních).
Příklad 6
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 1), hydrochloridu 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (354 mg, 2,12 mmol) a uhličitanu draselného (585 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (20 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (1 ml). Směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se 2M kyselina chlorovodíková (3 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(l-methylimidazol-2-ylmethoxy)chinazolinu (150 mg, 29 % hmotnostních).
-33CZ 291100 B6
Teplota tání 257-260 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s,3H); 3,95 (s,3H); 4,03 (s,3H); 5,69 (s,2H); 7,02 (dd, 1H); 7,16 (s,2H); 7,64 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,38 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 392 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,7; H 5,5; N 14,2;
pro C21H21N5O3· 1,65H2O1,9HC1 vypočteno: C 51,4; H 5,4; N 14,3 %.
Příklad 7
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připraveného jako výchozí látka v příkladu 1), hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (390 mg, 2,12 mmol), uhličitanu draselného (438 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (10 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml). Po lh míchání se reakční směs zředí vodou (20 ml) a přidá se 2M kyselina chlorovodíková (3 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(2-methylthiazolylmethoxy)chinazolinu (300 mg, 59 % hmotnostních).
Teplota tání 243-245 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H);
7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,5-9,8 (široký s, 1H); 11,3 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 409 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,9; H 5,0; N 11,6; S 6,9;
pro C21H20N4O3S· 1H2O1,7HC1 vypočteno: C 51,6; H 4,9; N 11,5; S 6,6 %.
Příklad 8
K roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,45 mmol) ve směsi methylenchlorid/methanol (1/1) (20 ml) se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného (0,67 ml, 1,35 mmol). Směs se 35 minut míchá při teplotě místnosti, rozpouštědla se odpaří, ke zbytku se přidá voda a roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří za získání pevné bílé látky, která se pak rozpustí ve směsi kyseliny chlorovodíkové a methanolu (10 ml) za vzniku nasyceného roztoku, který se míchá 10 minut. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolinu (127 mg, 66 % hmotnostních).
-34CZ 291100 B6
Teplota tání 246-248 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,74 (s, 1H); 9,60 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 394 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,3; H 4,8; N 9,4; S 7,3; Cl 7,5;
pro C21H19N3O3S0,2H2O0,95HCl vypočteno: C 58,4; H 4,8; N 9,7; S 7,4; Cl 7,8 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Analogickým postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného s 3-chlormethylthiofenem (Joumal of the Chemical Socienty 1958, 4202) (168 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3thienylmethoxy)chinazolinu (210 mg, 46 % hmotnostních).
Teplota tání 201-203 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,11 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (dd, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,58-7,66 (m, 4H); 7,85 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 9,49 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 436 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno C 63,0; H 5,2; N 9,1; S 7,3;
pro C23H2iN3O4S 0,3H2O vypočteno: C 62,7; H 5,0; N 9,5; S 7,3 %.
Příklad 9
7-(2-Acetamidothiazol-4-ylmethoxy}-4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin (220 mg, 0,44 mmol) se podrobí bazickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny postupem analogickým popsanému v příkladu 9 za získání hydrochloridu 7-(2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy)4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (41 mg, 19 % hmotnostních).
Teplota tání 202-204 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 4,01 (s,3H); 5,31 (s, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,68 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 452 [MH]+.
-35CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,1; H 4,7; N 12,5; S 5,8; Cl 12,2;
pro C22H21N5O4S 2H2O 2HC1 vypočteno: C 47,2; H 4,9; N 12,5; S 5,7; Cl 12,7 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného s 2-acetamido—4-chlormethylthiazolem (252 mg) za získání 7-(2-acetamidothiazol-4-ylmethoxy)-4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolinu (220 mg, 42 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 5,24 (s, 2H); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,63-7,66 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,50 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 494 [MH]+.
Příklad 10
4-(3-Acetoxy-4-methylanilino)-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolin (342 mg, 0,76 mmol) se podrobí bazickému štěpení acetoxy-chránicí skupiny za použití postupu analogického popsanému v příkladu 8 za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)7-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolinu (209 mg, 62 % hmotnostních).
Teplota tání 252-254 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,20 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 9,82 (s, 1H); 9,67 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 407 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,1; H 5,4; N 12,6; Cl 8,0;
pro C22H22N4O4 0,25H2OHCl vypočteno: C 59,1; H 5,3; N 12,5; Cl 7,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 1 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného (16 mg) s 4-chlormethyl-3,5-dimethylisoxazolem (177 mg) za získání 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-7-(3,5-dimethylisoxazol-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazoIinu (342 mg, 72 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,98 (s,2H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,22-7,25 (m, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,66 (s, 1H).
-36CZ 291100 B6
Příklad 11
Roztok hydrochloridu 4-(3-acetoxy-3-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 1,06 mmol), (připraveného postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1), hydrochloridu 4-(3-chlorpropyl)pyridyíu (410 mg, 2,1 mmol), uhličitanu draselného (439 mg) ajodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (20 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml). Směs míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a zbytek se chromatograficky čistí preparativní C18HPLC s gradientem methanol/voda (0 % až 100 %). Po odpaření methanolu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok se odpaří do sucha. Po trituraci acetonem se odfiltruje pevná látka, která se pak vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolinu (305 mg, 59 % hmotnostních).
Teplota tání 278-292 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 6,98 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,31 (s, 1H); 9,77 (s, 1H); 9,91 (d, 2H); 9,7 (široký s, 1H); 11,34 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 417 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 57,3; H 5,4; N 11,0;
pro C24H24N4O30,7H2Ol,95HCl vypočteno: C 57,6; H 5,5; N 11,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Thionylchlorid (1,6 ml) se přidá k roztoku 4-pyridinpropanolu (2 g, 14,5 mmol) vtrichlormethanu (20 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak 1 hodinu při 60 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek trituruje etherem za získání hydrochlorid 4-(3-chlorpropyl)pyridylu jako pevné bílé látky, ’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (m,2H); 3,02 (t, 2H); 3,69 (t,2H); 7,96 (d,2H); 9,94 (d,2H).
Příklad 12
Roztok hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (410 mg, 1,00 mmol), hydrochloridu 4-(3-chlorpropyl)pyridylu (480 mg, 2,5 mmol), uhličitanu draselného (480 mg) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 15 hodin zahřívá na 60 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se zředí methanolem (10 ml) a přidá se 2M hydroxid sodný (2 ml). Směs se míchá 1 hodinu, pak se zředí vodou (20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Vzniklá pevná látka se odfiltruje a chromatograficky se čistí preparativní C18HPLC s gradientem methanol/voda (0% až 80 %). Po odpaření methanolu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a roztok se odpaří do sucha. Po trituraci acetonem se pevná látka odfiltruje a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5
-37CZ 291100 B6 hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolinu (243 mg, 49 % hmotnostních).
Teplota tání 246-248 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,90 (d, 2H); 9,7 (široký s, 1H); 11,46 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 435 [MH]+.
Elementární analýza:
Nalezeno: C 55,3; H 5,3; N 10,2; Cl 13,0;
pro C24H23N4O3F0,9H2Ol,95HCl vypočteno: C 55,3; H 5,2; N 10,7; Cl 13,3 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok (4-fluor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (3 g, 13 mmol) (připraveného podle EP 0307 777 A2) v ethanolu (60 ml), obsahující oxid platičitý (300 mg), byl míchán ve vodíkové atmosféře (0,3 x 105Pa) 1 hodinu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl jako pevná látka izolován 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilin (2,6 g, 100 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (CDCI3) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (800 mg, 2,4 mmol) (připraveného postupem popsaným pro výchozí látku v příkladu 1) a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy4-methylanilin (570 mg, 2,89 mmol) v izopropanolu (20 ml) byl 2 hodiny zahříván k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla odfiltrována pevná látka, promyta izopropanolem a vysušena ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 97 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 464 [MH]+.
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolinu (700 mg, 1,45 mmol) ve směsi dimethylformamidu (10 ml), methanolu (10 ml) a trichlormethanu (10 ml), obsahující 10% palladium na uhlí (100 mg), byl míchán v atmosféře vodíku 1 hodinu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla byl zbytek převrstven etherem, odfiltrován a vysušen ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (570 mg, 99 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 374 [MH]+.
Příklad 13
Míchaný roztok 4-chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (35 mg, 0,1 mmol) a 2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilinu (15 mg, 0,1 mmol) ve směsi etherického chlorovodíku
-38CZ 291100 B6 (2 ml) a izopropanolu (5 ml) byl 4 hodiny zahříván kvaru. Vysrážený produkt byl oddělen filtrací, promyt acetonem a vysušen ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (23 mg, 47 % hmotnostních).
Teplota tání 257 - 260 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,93 (široký d, 2H); 8,74 (s, 1H); 8,89 (široký d, 2H); 9,62 (široký s, 1H); 11,46 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 407 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,8; H 4,6; N 10,9;
pro CuHjoN^jFlHjO^HCl vypočteno: C 53,1; H 4,6; N 11,3 %.
Výchozí chlorchinazolin se připraví následovně:
Hydrid sodný (400 mg, 90% suspenze v parafínovém oleji, 13,3 mmol) se přidá do roztoku fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) v suchém N-methylpyrrolidonu (20 ml) a směs se míchá 10 minut. Pak se přidá hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,6 g, 4,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1) a směs se míchá 2 hodiny při 110 °C. Potom se směs nechá zchladnout, přidá se voda a extrahuje se ethylacetátem (3 x 100 ml). Spojené extrakty se pak promyjí 2M roztokem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne 7benzyloxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolin (1,6 g, 95 %) jako žlutou pevnou látku.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 359 [MH]+.
7-Benzyloxy-6-methoxy-^l-fenoxychinazolin (160 mg, 0,44 mmol) v trifluoroctové kyselině (3 ml) se zahřívá k varu 30 minut. Rozpouštědlo se pak odpaří a zbytek se nechá reagovat s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší za získání 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (105 mg, 88% hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,59 (s, lH); 10,73 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 269 [MH]+.
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (95 mg, 0,35 mmol), hydrochloridu 4-chlormethylpyridinu (120 mg, 0,74 mmol) a uhličitanu draselného (200 mg, 1,4 mmol) vdimethylformamidu (5 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí vodou a vysuší (MgSCh). Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan za získání 6-methoxy-4-fenoxy-7-(4-pyrÍdylmethoxy)chinazolinu (44 mg, 35 %) jako bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,4-7,35 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,63 (dd, 2H).
-39CZ 291100 Β6
Hmotnostní spektrum - ESI: 360 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-4-fenoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (200 mg, 0,56 mmol) v 2M kyselině chlorovodíkové (15 ml) se zahřívá 90 minut k varu. Reakční směs se nechá zchladnout a zneutralizuje na pH 6-7 vodným amoniakem. Vysrážený produkt se extrahuje směsí methanol/methylenchlorid (1:9) a extrakt se vysuší (MgSO4). Odstranění rozpouštědla odpařením poskytne 6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazo!in-4-on (90 mg, 57 %) jako šedou pevnou látku.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,93 (s, 3H); 5,35 (s,2H); 7,19 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 9,04 (s, 1H); 8,62 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 284 [MH]+.
Oxid fosforitý (0,1 ml) se přidá do směsi 6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy}-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (81 mg, 0,29 mmol) a N,N-dimethylanilinu (0,1 ml) v toluenu (5 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá k varu. Těkavé podíly se odstraní, odpařením a zbytek se roztřepe mezi methvlenchlorid a vodný amoniak. Organický extrakt se oddělí, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází ethylacetát až methanol/methylenchlorid (1/9) za získání 4-chlor-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (40 mg, 41 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,04 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,30 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 8,60 (d, 2H); 8,85 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 302 [MH]+.
Výchozí anilin se připraví následovně:
Methylchlorformiát (6,8 ml, 88 mmol) se při 0 °C přidá během 30 minut do roztoku 4-fluor-2methylfenolu (10 g, 79 mmol) v 6% vodném roztoku hydroxidu sodného. Směs se 2 hodiny míchá, a pak se extrahuje ethylacetátem (100 ml). Extrakt se promyje vodou (100 ml) a vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání 4-fluor-2-methylfenyImethylkarbonátu (11,4 g, 79 %) jako oleje.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,25 (m, 2H).
Směs koncentrované kyseliny dusičné (6 ml) a koncentrované kyseliny sírové (6 ml) se pomalu přidá do roztoku 4-fluor-2-methylfenylmethylkarbonátu (ll,34g, 62 mmol) v koncentrované kyselině sírové (6 ml) tak, aby teplota reakční směsi nepřesáhla 50 °C. Směs se 2 hodiny míchá, pak se přidá led s vodou a vysrážený produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu s mobilní fází methylenchlorid/hexan až methanol/methylenchlorid (1/19) za získání 4-fluor-2-methyl-5-nitrofenolu (2,5 g, 22 %) jako pevné látky.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 2,31 (s, 3H); 7,38 (d, 1H); 7,59 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 171 [MH]+.
Směs 4-fluor-2-methyl-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol), železného prášku (1 g, 18 mmol) a síranu železnatého (1,5 g, 10 mmol) ve vodě (40 ml) se 4 hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení se směs zneutralizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (100 ml). Organický extrakt se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-fluor-5-hydroxy-4methylanilinu (0,8 g, 47 %) jako pevné látky.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,69 (s, 1H).
-40CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum - ESI: 142 [MH]+.
Příklad 14
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolinu (259 mg, 0,54 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 12) v methanolu (15 ml), obsahující 1M hydroxid sodný (1,6 ml), se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pak se přidá voda (15 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti. Po odpaření methanolu se odfiltruje sraženina, která se promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (192 mg, 80 % hmotnostních).
Teplota tání 294-298 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,2 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,6 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,35 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 406 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 62,3; H 4,9; N 9,3;
pro C23H20N3O3F0,16H2O’ 1HC1 vypočteno: C 62,1; H 4,8; N 9,5 %.
Příklad 15
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol), hydrochloridu 2-(2-chlorethoxy)pyridinu (120 mg, 0,61 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se 16 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi ethylacetát/methanol (100/0 až 90/10) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy)chinazolinu (20 mg, 7 %) jako špinavě bílé pevné látky.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,62 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,34 g, 4 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1), a 4-chlor-2-fluoranilinu (444 μΐ, 4 mmol) v izopropanolu (40 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Po ochlazení se sraženina oddělí filtrací, promyje izopropanolem, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (1,13 g, 64 % hmotnostních).
Teplota tání 239-242 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s,2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 9,1 (s, 1H); 9,75 (s, 1H).
-41 CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,2; H 4,3; N 9,4;
proC22H17N3ClFO2lHCl vypočteno: C 59,2; H 4,1; N 9,41 %.
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (892 mg, 2 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se 50 minut zahřívá k varu. Po ochlazení se směs nalije na led. Sraženina se oddělí filtrací, rozpustí v methanolu (10 ml) a pH se upraví na 11 vodným amoniakem. Po zahuštění odpařením se pevný produkt oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu jako žluté pevné látky (460 mg, 72 % hmotnostních).
Teplota tání 141-143 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 320-322 [MH]+.
Do roztoku 2-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (700 mg, 5,04 mmol), (J. Org. Chem. 1977, 42, 1, 500), v trichlormethanu (20 ml) se při 5 °C přidá thionylchlorid (0,55 ml, 7,55 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při 5 °C, pak se nechá vytemperovat na teplotu místnosti, při které se míchá další 1 hodinu. Těkavé podíly se odstraní azeotropním odpařením s toluenem za získání hydrochloridu 2-(2-chIorethoxy)pyridinu (970 mg, 99 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 158 [MH]+.
Příklad 16
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (2,23 g, 7 mmol), (připraví se podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 15), vmethylenchloridu (60 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá trifenylfosfin (5,5 g, 21 mmol), a pak 2-[Nmethyl-N-(4-pyridyl)]aminoethanol (1,49 g, 9,8 mmol) (připravený podle EP 0 359 389 AI). Potom se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (3,65 g, 21 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá ethylacetát (200 ml) a směs se míchá další 2 hodiny. Pevný produkt se oddělí filtrací, promyje ethylacetátem, vysuší ve vakuu a nakonec se zbytek chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (75/25 až 60/40 a 50/50) za získání pevné bílé látky. Vyčištěný produkt se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a pevný podíl se oddělí filtrací. K filtrátu se přidá etherický chlorovodík (10 ml 3M roztoku) a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem a pevný podíl se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[Nmethyl-N-(4-pyridyl)]aminoethoxy)chinazolinu (2,75 g, 75 %) jako bílé pevné látky.
Teplota tání 222-227 °C.
-42CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,29 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,05 (široký s, 1H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,28 (široký s, 2H); 8,86 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,2; H 4,8; N 12,9;
pro C23H21N502C1FO,9H20’2HC1 vypočteno: C 50,9; H 4,6; N 12,9 %.
Příklad 17
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (připravený podle postupu pro výchozí látku v příkladu 15), hydrochloridu 4-(2-chlorethoxy)pyridinu (155 mg, 0,79 mmol) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) vN-methylpyrrolidonu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Pak se nechá zchladnout na teplotu místnosti a míchá se dalších 18 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolinu (20 mg, 7 % hmotnostních).
Teplota tání 200 - 202 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (s, 3H); 4,50 (s, 4H); 7,04 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 9,52 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku 4-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (0,9 g, 6,5 mmol), (J. Chem. Soc. Perkin 11, 1987, 1867), v trichlormethanu (20 ml) se při 5 °C přidá thionylchlorid (0,75 ml, 10 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při 5 °C. Po vytemperování na teplotu místnosti se míchá další 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní azeotropním odpařením s toluenem za získání hydrochloridu 4-(2-chlorethoxy)pyridinu (1,3 g, 100 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,03 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 7,58 (d, 2H); 8,77 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 158 [MH]+.
Příklad 18
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 15), l-(2-chlorethyl)-l,2-dihydro-2-pyridonu (175 mg, 1,11 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) a uhličitanu draselného (260 mg, 1,9 mmol) v dimethylformamidu (30 ml) se 3 hodiny zahřívá na 90 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se míchá dalších 18 hodin. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol/triethylamin (100/0/0 až 70/30/0,5) za získání 4—(4—chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolinu (50 mg, 12 % hmotnostních).
-43CZ 291100 B6
Teplota tání 209-211 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,41 (t, 2H); 6,22 (dd, IH); 6,40 (d, IH); 7,14 (s, IH); 7,35 (dd, IH); 7,42 (ddd, IH); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,70 (d, IH); 7,80 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,53 (s, IH).
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+.
Příklad 19
K míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,94 mmol), (postup popsaný pro výchozí látku v příkladu 15) a tributylfosfinu (0,69 ml, 2,9 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá při 5 °C l-(3hydroxypropyl)-l,4-dihydro-4-pyridon (220 mg, 1,44 mmol) v methylenchloridu (4 ml), a pak l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (720 mg, 2,86 mmol). Směs se 3 hodiny míchá při 5 °C a po vytemperování na teplotu místnosti dalších 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol/triethylamin (100/0/0 až 70/30/0,5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[3-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)propoxy]chinazolinu (48 mg, 11 % hmotnostních).
Teplota tání >230 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,56 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,54 (t,2H); 4,39 (t, 2H); 7,42 (d, IH); 7,5-7,65 (m, 5H); 8,43 (s, IH); 8,65-8,75 (m, 4H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 455 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (946 mg, 50% suspenze v minerálním oleji, 19,7 mmol) se přidá k roztoku 4-hydroxypyridinu (1,88 g, 19,7 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se přidá 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (4,0 g, 17,9 mmol), (J. Chem. Soc. 1963, 3440) a tato se zahřívá 3 hodiny na 100 °C. Reakční směs se nechá zchladnout, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu ve směsi methylenchiorid/methanol (100/0 až 95/5) za získání l-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyI]-l,4-dihydro-4-pyridonu (1,5 g, 35 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,35-1,75 (m, 6H); 1,95 (t, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,57 (s, IH); 6,95 (s, 2H); 7,94 (s, 2H).
Roztok l-[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)propyl]-l,4-dihydro-4-pyridonu (0,75 g, 3,16 mmol) ve směsi octové kyseliny (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vody (4 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání l-(3-hydroxypropyl)-l,4-dihydro-4pyridonu (480 mg, 99 %) jako špinavě bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,9-1,93 (m, 2H); 1,97-2,05 (m, 2H); 4,0-4,1 (m, 2H); 6,91 (m, 2H); 9,36 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 154 [MH]+.
-44CZ 291100 B6
Příklad 20 l-(2-Hydroxyethyl)-l,4-dihydro-4-pyridon (221 mg, 1,6 mmol) se pod dusíkovou atmosférou při 5 °C přidá k míchanému roztoku 4-(4-chlor-2-fiuoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (230 mg, 0,7 mmol) (připraví se podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 15) a tributylfosfinu (0,53 ml, 2,1 mmol) v methylenchloridu (20 ml).
Pak se během 10 minut po částech přidá l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (552 mg, 2,2 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při 5 °C. Po vytemperování na teplotu místnosti se míchá dalších 18 hodin. Směs se zředí etherem, nerozpustný podíl se odfiltruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu, organická fáze se oddělí a vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v acetonu a přidá se etherický chlorovodík (1,2 ml 3M roztoku). Směs se nechá stát 15 minut a vysrážený produkt se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolinu (54 mg, 16 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 4,63 (dd, 2H); 4,83 (dd, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,6-7,65 (m, 3H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,80 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 441 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Do roztoku 4-hydroxypyridinu (2,5 g, 26 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) se přidá hydrid sodný (1,27 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 26,4 mmol) a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 23,9 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) v dimethylformamidu (5 ml) a směs se 3 hodiny zahřívá na 80 °C. Po ochlazení se směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (100/0 až 97/3) za získání l-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-l,4-dihydro-4-pyridonu (1,5 g, 29 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,39-1,69 (m, 6H); 3,39-3,44 (m, 1H); 3,64-3,79 (m, 2H); 3,86-3,92 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,64 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 8,36 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 224 [MH]+.
Roztok l-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-l,4-dihydro-4-pyridonu (500 mg, 2,23 mmol) ve směsi kyseliny octové (4 ml), tetrahydrofuranu (2 ml) a vody (1 ml) se zahřívá 4 hodiny na 45 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením za získání l-(2-hydroxyethyl}-l,4-dihydro-4pyridonu (221 mg, 71 %) jako špinavě bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,70 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 6,95 (d, 2H); 8,37 (d, 2H).
Příklad 21
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (132 mg, 0,4 mmol), (připraven podle postupu pro výchozí látku v příkladu 1), a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4methylfenolu (96 mg, 0,48 mmol) v pyridinu (2 ml) se zahřívá 3 hodiny k varu. Směs se nechá zchladnout, rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/ether (70/30). Získaná pevná látka se krystaluje za použití
-45CZ 291100 B6 methylenchloridu a methanolu za získání 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolinu (120 mg, 64 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,48-7,56 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,65 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 67,8; H 4,9; N 6,9;
pro C23H19N2O4F 0,1 H2O vypočteno: C 67,7; H 4,7; N 6,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs (4-fluor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (8 g, 35 mmol), (EP 0 307 777 A2), oxidu platičitého (174 mg) ve směsi ethanolu (100 ml) a ethylacetátu (70 ml) se 1,5 hodiny míchá v atmosféře vodíku (1,3 x 105 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi petrolether/ethylacetát (7/3) za získání 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (6,56 g, 94 %) jako oleje, který zkrystaloval.
'HNMR spektrum (CDC13): 2,09 (s, 3H); 3,66 (širokýs, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,54 (d, 1H); 6,93 (d, 1H).
Roztok dusitanu sodného (1,63 g, 23 mmol) ve směsi vody (19 ml) a ledu (48 g) se po kapkách přidá při 0 °C k roztoku 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (3,93 g, 20 mmol) v 35% kyselině sírové (48 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C, a pak se přidá roztok trihydrátu dusičnanu měďnatého (467 g, 1,93 mol) ve vodě (790 ml) a pak oxid měďnatý (2,65 g, 18 mmol). Roztok se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi petrolether/ethylacetát (8/2) za získání 2-fluor-5methoxykarbonyloxy-4-methylfenolu (2,13 g, 53 %) jako žluté pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,13 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,11 (široký s, 1H); 6,79 (d, 1H); 6,93 (d, 1H).
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (470 mg, 1 mmol), hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (368 mg, 2 mmol), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol) a jodidu draselného (40 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se 24 hodin zahřívá na 60 °C. Směs se nechá zchladnout a roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml) a přidá se 1M hydroxid sodný (2 ml) a směs se míchá 30 minut. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na reverzní HPLC s gradientem (0-70%) methanolu ve vodě. Ke spojeným frakcím čistého produktu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje acetonem, pevná látka se oddělí filtrací, promyje acetonem a vysuší ve vakuu při 55 °C za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (225 mg, 48 % hmotnostních).
-46CZ 291100 B6 'HNMR spektrum: (CDC13) 2,17 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,7 (široký s, 1H); 3,34 (s,2H); 6,91 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 427 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs (4-fluor-2-methyl-5-nitrofenyl)methylkarbonátu (34,13 mmol), (EP 0 307 777 A2), a oxidu platičitého (300 mg) v ethanolu (60 ml) se 1 hodinu míchá ve vodíkové atmosféře (0,3x105 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením za získání 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (2,6 g, 100 %) jako pevné látky.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H).
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (800 mg, 2,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 1), a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4—methylanilinu (570 mg, 2,89 mmol) v izopropanolu (20 ml) se zahřívá 2 hodiny kvaru. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti a pevná sraženina se oddělí filtrací, promyje izopropanolem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5methoxykarbonyloxy—4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (1,0 g, 77 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 464 [MH]+.
Směs hydrochloridu 7-benzyloxy—4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolinu (700 mg, 1,4 mmol) a 10% palladia na uhlí (100 mg) ve směsi dimethylformamidu (10 ml), methanolu (10 ml) a trichlormethanu (10 ml) se 1 hodinu míchá v atmosféře vodíku (1 x 105 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací přes křemelinu a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (570 mg, 98 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 9,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 374 [MH]+.
Příklad 23
Směs hydrochloridu 4-chlor-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (350 mg, 1 mmol) a 2-fluor-5hydroxy-4-methylanilinu (155 mg, 1,1 mmol) (připravený podle postupu popsaného v příkladu 13) v izopropanolu (15 ml) se 1 hodinu zahřívá kvaru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na reverzní HPLC s gradientem (0-75 %) methanolu ve vodě, Ke spojeným frakcím obsahujícím produkt se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (140 mg, 29 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 6,19 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,06 (d,2H); 8,84 (s, 1H); 8,96 (d, 1H); 8,90 (d,2H); 9,7 (široký s, 1H); 11,71 (s, 1H).
-47CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum - ESI: 377 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 50,9; H 4,9; N 11,1;
pro C2iHi7N4O2F’2,4H2O-2HC1 vypočteno: C 51,2; H 4,9; N 11,4 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Do roztoku 4-hydroxymethylpyridinu (4 g, 36 mmol) v tetrahydrofuranu (30 ml) se přidá hydrid sodný (0,72 g, 60% suspenze v minerálním oleji, 18 mmol) a směs se 15 minut zahřívá k varu. Pak se přidá 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g, 6 mmol) (J. Chem. Soc. section B 1967, 449), tetrahydrofuran se odpaří a směs se 30 minut zahřívá na 120 °C. Směs se nechá ochladnout na teplotu místnosti, zředí se vodou (40 ml) a pH se upraví na 8 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání 7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,12 g, 71 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 5,35 (s, 2H); 7,15-7,22 (m, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,07 (s,lH); 8,6 (d, 2H).
Směs 7-(4-pyridylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (320 mg, 1,26 mmol), dimethylformamidu (1 kapka) a thionylchloridu (10 ml) se 1 hodinu zahřívá na 60 °C. Těkavé podíly se odstraní odpařením, zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-chlor-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolinu (435 mg, 98 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 5,7 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,1-9,2 (m, 3H); 9,62 (s, 1H); 9,0 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 272 [MH]+.
Příklad 24
Roztok l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (378 mg, 1,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml) se po kapkách přidá do suspenze 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), tributylfosfinu (303 mg, 1,5 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (67 mg, 0,6 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) v methylenchloridu (8 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se přidá kyselina octová (60 mg, 1 mmol). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (9/1 a pak 8/2). Získaná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 5M kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a pevná látka se trituruje etherem a odfiltruje, promyje etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (180 mg, 74 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 414 [MH]+.
-48CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 48,3; H 4,1; N 14,0;
pro C20Hi7N5O2C1F0,4H2O’2HC1 vypočteno: C 48,6; H 4,0; N 14,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (1,2 g, 3,6 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 1), a 4-chlor-2-fluoranilinu (444 μΐ, 4 mmol) v izopropanolu (40 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá zchladnout, sraženina se oddělí filtrací, promyje izopropanolem, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy~4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (1,13 g, 71 % hmotnostních).
Teplota tání 239-242 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s,2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]‘.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,2; H 4,3; N 9,4;
pro C22H)7N3O2C1FHC1 vypočteno: C 59,2; H 4,1; N 9,4 %.
Roztok hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (892 mg, 2 mmol) v trifluoroctové kyselině (10 ml) se 50 minut zahřívá k varu. Směs se nechá zchladnout a nalije na led, sraženina se oddělí, filtrací, rozpustí se v methanolu (10 ml) a pH se upraví na 11 vodným amoniakem. Směs se zahustí odpařením, vzniklý pevný produkt se oddělí filtrací, promyje vodou, pak etherem a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (460 mg, 72 %) jako žluté pevné látky.
Teplota tání 141-143 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s,lH); 8,29 (s,lH).
Hmotnostní spektrum - ESI: 320 [MH]+.
Příklad 25
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (448 mg, 1,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), a uhličitanu draselného (676 mg, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se při teplotě místnosti míchá 10 minut. Pak se přidá hydrochlorid 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (310 mg, 1,68 mmol) a směs se 3,5 hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se nechá zchladnout a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevný zbytek se chromatografícky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (50/45/5 a pak 50/40/10). Vyčištěná pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 5M chlorovodíku v izopropanolu (1 ml). Částečné odpaření poskytne bílou pevnou látku, která se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu
-49CZ 291100 B6 za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (240 mg, 35 % hmotnostních).
Teplota tání 220-225 °C.
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2.68 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,46 (dd, 1H); 7,54 (s, 1H);
7,61 (t, 1H); Ί,Ί (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 431 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,3; H 4,0; N 11,3;
pro C20H16N4O2ClFS0,3H2O· 1,5HC1 vypočteno: C 49,9; H 3,7; N 11,4 %.
Příklad 26
Podle postupu popsaného v příkladu 25 se nechá reagovat 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (224 mg, 0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), a hydrochlorid 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (140 mg, 0,8 mmol) za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (130 mg, 44 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,94 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 414 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 48,7; H 4,6; N 13,6;
pro C20H i 7N 5O2C1F ’ 0,5H2O' 2HC Γ 0,25 izopropanol vypočteno: C 48,8; H 4,3; N 13,7 %.
Příklad 27
Hydrochlorid 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (470 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), hydrochlorid 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (335 mg, 2 mmol), uhličitan draselný (414 mg, 3 mmol) a jodid draselný (20 mg) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívají 2 hodiny na 60 °C. Směs se nechá zchladnout a roztřepe se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se rozpustí v methanolu (20 ml), přidá se 2M hydroxid sodný (1 ml) a směs se míchá 15 minut. Pak se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Surový produkt se chromatograficky čistí na reverzní fázi ve směsi methanol/voda (1/1). Ke spojeným frakcím obsahujícím čistý produkt se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,3 ml) a rozpouštědlo se odstraní odpařením za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (100 mg, 21 % hmotnostních).
-50CZ 291100 B6 'Η NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,70 (s, 2H); 6,92 (d, 1H);
7,12 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 9,43 (s, 1H); 8,92 (s, 1H); 9,7 (široký s, 1H); 11,62 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]+.
Příklad 28
Podle postupu popsaného v příkladu 27 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (470 mg, 1,14 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), a 2-acetamido-4-chlormethylthiazol (381 mg, 1,68 mmol) za získání 7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy4-methylanilino-6-methoxychinazolinu (135 mg, 25 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,16 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 470 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,5; H 4,5; N 13,8;
pro C22H20N5O4FS 0,4H2O 0,95HCl vypočteno: C 51,7; H 4,3; N 13,7 %.
Příklad 29
Suspenze hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinu (169 mg, 0,5 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 1), a 4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilinu (97 mg, 0,6 mmol), (EP 061 741 A2), v izopropanolu (5 ml) se 2 hodiny zahřívá kvaru. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se izopropanolem a etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolinu (197 mg, 85 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,52 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,39 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 426 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 57,1; H 4,2; N 8,9;
pro C22Hi7N3O3CIF0,15H2C)· lHC10,4izopropanol vypočteno: C 56,8; H 4,0; N 9,0 %.
Příklad 30
Roztok l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (1,06 g, 4,2 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se po kapkách přidá k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (449 mg, 1,4 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 24), tributylfosfinu (848 mg, 4,2 mmol) a 4-(3-hydroxypropyl)pyridinu (322 mg, 2,4 mmol) v methylenchloridu (15 ml) a směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti. Potom se přidá kyselina octová (126 mg,
-51 CZ 291100 B6
2,1 mmol) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5). Vyčištěný produkt se trituruje etherem a vzniklá pevná látka se odfiltruje a rozpustí v methylenchloridu (20 ml). Pak se přidá 5M chlorovodík v izopropanolu (0,7 ml), roztok se zředí izopropanolem (5 ml) a zahustí odpařením na celkový objem 4 ml. Pak se přidá ether a vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4pyridyl)propoxy)chinazolinu (520 mg, 73 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2.30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 9,92 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 439 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,6; H 4,9; N 10,7;
pro C23H2oN402ClF'0,5H20‘2HC1.0,lizopropanol vypočteno: C 53,1; H 4,6; N 10,6 %.
Příklad 31
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluor-5-methoxykarbonyioxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (1,28 g, 2,5 mmol) v methanolu (13 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (1,5 ml, 3 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se ke směsi přidá voda a její pH se upraví na 7 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchloridu (30 ml) a methanolu (5 ml) a přidá se 5M chlorovodík v izopropanolu (2,5 ml). Roztok se zředí izopropanolem a zahustí ve vakuu na celkový objem 10 ml. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje izopropanolem a pak etherem a vysuší se ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (924 mg, 70 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,3 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,84 (d,2H); 10,65 (s, 1H); 1,65 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 455 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,9; H 4,5; N 10,7;
pro C23H2oN403C1FO,55H201,9HC1 vypočteno: C 51,5; H 4,7; N 10,5 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (1,38 g, 3,5 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), tributylfosfinu (2 g, 10,5 mmol) a 4-(3-hydroxypropyl)pyridinu (720 mg, 5,25 mmol) v methylenchloridu (25 ml) se po kapkách přidá roztok l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidinu (2,52 g, 10 mmol) v methylenchloridu (10 ml) a směs se 2,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se trituruje petroletherem. Pevný produkt se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5) za
-52CZ 291100 B6 získání 4-(4-chlor-2-fluor-5-methoxykarbonyloxyanilino)-6-methoxy-7-{3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolinu (1,2 g, 67 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,72-7.82 (m. 3H); 8,41 (s, 1H); 8,47 (d, 2H); 9,67 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 513 [MH]'.
Příklad 32
K roztoku 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(2-imidazol-l-yl)ethoxy)6-methoxychinazolinu (257 mg, 5,5 mmol) v methanolu (5 ml) se přidá 2M vodný hydroxid sodný (0,3 ml, 6 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při 40 °C. Pak se přidá voda a 1M kyselina chlorovodíková (0,6 ml) a směs se odpařením zahustí na poloviční objem. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se roztok 7M chlorovodíku v izopropanolu (0,4 ml). Těkavé podíl) se odstraní odpařením, pevný zbytek se trituruje etherem, oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-imidazol-l-yl)erhoxy)-6-methoXychinazolinu (160 mg, 60 % hmotnostních).
Teplota tání 195-220 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,63 (t, 2H) 4,76 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,4 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 410 [MH]’.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,3; H 5,1; N 13,7;
pro C2iH2oN503F O,3H20· l,9HC10,22izopropanol vypočteno: C 52,3; H 4,9; N 14,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
K roztoku hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (261 mg, 0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), trifenylfosfinu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (94 mg, 0,84 mmol), (J. Med. Chem. 1993,25,4052-4060), v methylenchloridu (5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (160 mg, 1,4 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina octová (42 mg, 0,7 mmol) a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací, vysuší ve vakuu a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (9/1 a pak 8/2) za získání 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (250 mg, 76 % hmotnostních).
Příklad 33
1M roztok tetrabutylamoniumfluoru v tetrahydrofuranu (560 μΐ, 0,56 mmol) se přidá do suspenze 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6methoxychinazolinu (186 mg, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) a směs se 1 hodinu zahřívá na 40 °C. Pak se přidá voda a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší azeotropním odpařením s ethanolem. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M chlorovodík v izopropanolu (0,5 ml).
-53CZ 291100 B6
Těkavé podíly se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v izopropanolu (1 ml) a přidá se ether. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (110 mg, 78 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 10,63 (široký s, 1H); 11,6 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 430 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 45,7; H 3,9; N 12,8;
pro C2oHi 7N5O3CIF ’ 1H2O- 2HC1 ’ 0,09izopropanol ‘ 0,09methylenchlorid vypočteno: C 45,8; H 4,1; N 13,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxychinazolinu (2,35 g, 7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 29), imidazolu (1,2 g, 17,5 mmol), tbutyldifenylsilylchloridu (2,1 g, 7,7 mmol) a 4-(dimethylamino)pyridinu (20 mg, 0,16 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (100 ml) a ethylacetát (30 ml). Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu za získání 7-benzyloxy-4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (2 g, 43 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 3,86 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,32-7,5 (m, 11H); 7,38 (d, 1H); 7,65-7,72 (m, 5H); 8,1 (s, 1H); 9,25 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 663 [MH]+.
Směs 7-benzyloxy-4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fIuoranilino)-6-methoxychinazolinu (2 g, 3 mmol) a 10% palladia na uhlí (400 mg) v dimethylformamidu (20 ml), methanolu (20 ml) a ethylacetátu (20 ml) se 2 hodiny míchá v atmosféře vodíku (1,7 x 105 Pa). Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo odpařením. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5 a pak 90/10). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (1,65 g, 95 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 3,87 (s, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,4-7,5 (m,6H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,7 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 9,15 (široký s, 1H); 10-34 (široký s, 1H).
Do roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (288 mg, 0,5 mmol), trifenylfosfínu (262 mg, 1 mmol) a 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (62 mg, 0,55 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060), v methylenchloridu (5 ml) se přidá diethylazodikarboxylát (174 mg, 1 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá kyselina octová (30 mg, 0,5 mmol) a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (196 mg, 55 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 668 [MH]+.
-54CZ 291100 B6
Příklad 34
Suspenze 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (300 mg, 0,63 mmol) a 2M vodného hydroxidu sodného (0,38 ml, 0,76 mmol) v methanolu (6 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá voda a pH směsi se upraví 2M kyselinou chlorovodíkovou na 7. Sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pak se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,5 ml). Směs se zředí izopropanolem, a pak odpařením odstraní methylenchlorid a methanol. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje methylenchloridem a vy suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (270 mg, 94 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s. 3H); 3,5 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 6,89 (d, 1H);
7,12 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,81 (d, 2H); 9,7 (široký s, 1H); 11,39 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 421 [MH]~.
Elementární analýza:
nalezeno: C 55,5; H 5,3;
pro C23H2iN4O3F0,3H2O· lHC10,3izopropanol vypočteno: C 55,6; H 5,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Do suspenze hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4—methylanilino)-7-hydroxy6-methoxychinazolinu (261 mg, 0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), trifenylfosfínu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(4-pyridyl)ethanolu (104 mg, 0,84 mmol), (Zhur. Obschei. Khim. 1958, 28, 103-110), v methylenchloridu se přidá diethylazodikarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se suspenduje v etheru, který se pak dekantuje. Získaný surový olej se chromatografícky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (90/10) za získání 4-(2fluor-3-methoxykarbonyloxy—!-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (300 mg, 90 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,44 (t, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,49 (d, 2H); 9,51 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 501 [MNa]+.
Příklad 35
Postupem analogickým popsanému v příkladu 34 se nechá reagovat 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin (220 mg,
0,47 mmol) 2M vodným hydroxidem sodným (0,47 ml) za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thionylmethoxy)chinazolinu (180 mg, 86 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,7 (široký s, 1H).
-55CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum - ESI: 412 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 55,5; H 4,5; N 9,0;
pro C21H18N303FS’0,2H201HC10,09izopropanol vypočteno: C 55,9; H 4,4; N 9,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Postupem analogickým popsanému pro výchozí látku v příkladu 34 se nechá reagovat hydrochlorid 4-(2-fluor-3-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg, 0,7 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), s 3thiofenmethanolem (96 mg, 0,94 mmol) a po chromatografickém vyčištění na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (98/2) se získá 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy—4-methylanilino)6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin (220 mg, 67 % hmotnostních).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (dd, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 492 [MNa]+.
Příklad 36
Směs hydroch loridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4—methylan i 1 ino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (197 mg, 0,75 mmol), (připravený podle postupu popsaného v příkladu 22), 4-brommethylbenzonitrilu (147 mg, 0,75 mmol) a uhličitanu draselného (173 mg, 1,25 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Do směsi se přidá methanol (5 ml) a uhličitan draselný (138 mg, 1 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při 65 °C. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, ke zbytku se přidá voda a pH směsi se 2M kyselinou chlorovodíkovou upraví na 7. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Pevná látka se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/methanol (95/5). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, oddělí filtrací a vysuší. Pak se rozpustí ve směsi methylenchlorid/izopropanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,5 ml). Směs se zahustí odpařením a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje methylenchloridem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino}-6methoxychinazolinu (60 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 265-270 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,67 (s, 1H); 11,24 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 431 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 61,2; H 4,5; N 11,7;
pro C24Hi9N4O3FO,1H2O· 1HC1 vypočteno: C 61,5; H 4,3; N 12,0 %.
-56CZ 291100 B6
Příklad 37
Do roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino}-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), trifenylfosfmu (524 mg, 2 mmol) a 2-(4-pyridyl)ethanolu (160 mg, 1,25 mmol), (Zhur. Obshchei. Khim. 1959, 28, 103-110), v methylenchloridu (7 ml) se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (315 μΐ, 2 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, a pak se rozpouštědlo odstraní odpařením. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se oddělí filtrací a chromatograficky se čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (85/10/5). Vyčištěný pevný produkt se rozpustí ve směsi methylenchloridu (50 ml) a methanolu (50 ml) a přidá se 5M kyselina chlorovodíková v izopropanolu (0,5 ml). Po zředění izopropanolem (20 ml) se směs zahustí odpařením a vysrážená pevná látka se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (125 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 189-191 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,55 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,98 (s, 1H); 8,94 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 425 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,0; H 4,3; N 11,1;
pro C22H18N4O2ClF0,5H2Ol,95HCl vypočteno: C 52,3; H 4,2; N 11,1 %.
Příklad 38
Ke směsi 4-{4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), uhličitanu draselného (442 mg, 3,2 mmol) a jodidu draselného (33 mg, 0,2 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se při teplotě místnosti přidá hydrochlorid 3-(chlormethyl)pyridinu (328 mg, 2 mmol) a reakční směs se pak 2,5 hodiny zahřívá na 80 °C. Směs se nechá zchladnout a těkavé podíly se odstraní odpařením. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu (19 ml) a methanolu (1 ml) a nerozpustný podíl se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se z filtrátu odpaří a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu ve směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (50/45/5). Vyčištěný produkt se rozpustí v horkém methylenchloridu a přidá se etherický chlorovodík. Směs se odpařením zahustí na poloviční objem a vzniklá sraženina se oddělí filtrací a vysuší ve vakuu při 70 °C za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-pyridyl)methoxy)chinazolinu (103 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 216-221 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,03 (s, 3H); 5,48 (s, 2H); 7,47 (d, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,7-7,8 (m, 2H); 8,25 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 8,84 (s, 1H); 9,90 (s, 1H); 11,65 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MH]+.
-57CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,9; H 4,2; N 11,4;
pro C21H16N4O2ClF 0,8H2O· 1,6HC1 vypočteno: C 52,2; H 4,0; N 11,6 %.
Příklad 39
Postupem analogickým popsanému v příkladu 38 se nechá reagovat 4-(4-chlor-2-fluoranilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolin (319,5 mg, 1 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), s hydrochloridem 2-(chlormethyl)pyridinu (310 mg, 1,9 mmol) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino-6-methoxy-7-((2-pyridyl)methoxy)chinazolinu (146 mg, 33 % hmotnostních).
Teplota tání 215-218 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,4 (s,2H); 7,3 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,52-7,62 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,6 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 411 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,7; H 3,9; N 13,1;
pro C21Hi6N4O2C1F0,5H2O vypočteno: C 60,1; H4,1;N 13,3 %.
Příklad 40
K roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,78 mmol), (připravený podle postupu popsaného pro výchozí látku v příkladu 24), trifenylfosfinu (410 mg, 1,5 mmol) a 2-(l-methylimidazol-2-yl)ethanolu (147 mg, 1,15 mmol), (EP 0675112 A 1), v methylenchloridu (4 ml) se po kapkách přidá diethylazodikarboxylát (128 μΐ, 1,5 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Pak se přidá další trifenylfosfin (143 mg, 0,52 mmol) a diethylazodikarboxylát (85 μΐ, 1 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pevný produkt se oddělí filtrací a promyje methylenchloridem, pak se rozpustí ve směsi methylenchloridu (25 ml) a methanolu (25 ml) a přidá se roztok 2,9M etherického chlorovodíku (2 ml). Směs se zahustí odpařením a vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se etherem a vysuší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolinu (133 mg, 34 % hmotnostních).
Teplota tání 224-229 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,62 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,6-7,7 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,75 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 429 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 48,8; H 4,4; N 13,4;
pro C2,H19N5O2C1F1H2O‘2HC1 vypočteno: C 48,6; H 4,5; N 13,5 %.
-58CZ 291100 B6
Příklad 41
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilin)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (319,5 g, 1 mmol), (připravený podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 24), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol), jodidu draselného (16 mg, 0,1 mmol) a 4-chlormethylpyrimidinu (257 mg, 2 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se trituruje vodou. Pevný zbytek se oddělí pomocí filtrace a suší za vakua. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Bílá pevná látka se rozpustí v methanolu (25 ml) a přidá se roztok 7,5M chlorovodíku v methanolu (20 ml). Vzniklý bílý produkt se oddělí pomocí filtrace, promyje methanolem a potom pentanem a suší se za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilin)-6-methoxy-7-((pyrimidin-4-yl)methoxy)chinazolinu (172 mg, 42 % hmotnostních).
Teplota tání 237 až 239 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,07 (s, 3H); 5,53 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,69-7,72 (m, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,25 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 412 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,5; H 3,6; N 14,1;
pro C2oHi5N502ClF.O,5H20.1,85HCl vypočteno: C 49,2; H 3,7; N 14,3 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-methylpyrimidinu (2 g, 21,2 mmol), N-chlorsukcinimidu (4,26 g, 31,9 mmol) a benzoylperoxidu (500 mg, 2,1 mmol) v tetrachlormethanu (100 ml) se zahřívá na 80 °C 2 hodiny. Směs se nechá ochladnout, nerozpustné zbytky se odstraní pomocí filtrace a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce methylenchloridem za získání 4-chlormethylpyrimidinu (257 mg, 10 % hmotnostních).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,81 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); 9,21 (s, 1H).
Příklad 42
2M Vodný roztok hydroxidu sodného (900 μΐ) se přidá k roztoku 4-(3-acetoxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylbenzamidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (290 mg, 0,6 mmol) v methanolu (15 ml) a methylenchloridu (12 ml) a směs se míchá 25 minut při teplotě okolí. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3 a 95/5). Vyčištěná bílá pevná látka se suspenduje v methanolu (20 ml) a přidá se roztok 7,5M kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2 ekvivalenty). Pevná látka se odfiltruje, promyje methanolem a pentanem a suší se za vakua při 50 °C za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (106 mg, 37 % hmotnostních).
-59CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 2,17 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,01 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,6-7,75 (m, 3H); 7,89 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,96 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 469 [MNa]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 1-methylbenzimidazolu (2,5 g, 19 mmol), (J. Chem. Soc. 1929, 2820-2829), aparaformaldehydu (2 g) se zahřívá 30 minut na 165 °C. Přidá se další paraformaldehyd (1 g) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Směs se nechá vychladnout a čistí se pomocí kolonové chromatografie za eluce methylenchloridem a dále směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 2-hydroxymethyl-1-methylbenzimidazolu (1,34 g, 45 % hmotnostních).
*HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,84 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 5,57 (široký s, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,60 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 185 [MNa]+.
Roztok 2-hydroxymethyl-l-methylbenzimidazolu (1,1 g, 6,7mmol) v thionylchloridu (10 ml) se míchá 15 minut při teplotě okolí a potom se 15 minut zahřívá kvaru. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazolu (506 mg, 36 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,07 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 181 [MH]T.
Směs hydrochloridu 4-(3-acetoxy-4-methylanilino}-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (240 mg, 0,64 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 1), uhličitanu draselného (310 mg, 2,25 mmol), jodidu draselného (10 mg, 0,064 mmol) a 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazolu (153 mg, 0,7 mmol) v dimethylformamidu (12 ml) se 3 hodiny zahřívá na 65 °C. Přidá se další 2-chlormethyl-l-methylbenzimidazol (90 mg, 0,41 mmol) a uhličitan draselný (165 mg, 1,2 mmol) a zahřívání pokračuje další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje vodou a pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem suší za vakua za získání 4-(3-acetoxy-4methyianilino)-6-methoxy-7-((l-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (292 mg, 95 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum ESI: 506 [MNa]+.
Příklad 43
2M Vodný roztok hydroxidu draselného (700 μΐ, 1,4 mmol) se přidá k suspenzi 7-((2-chlor-6methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (360 mg, 0,7 mmol) v methanolu (10 ml) ochlazené na 5 °C a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se zředí vodou (10 ml) a směs se okyselí na pH7 pomocí 1M kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a etherem a suší za vakua. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 7M roztok chlorovodíku v methanolu (3 ml). Sraženina se odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4methylanilino)-6-methoxychinazolinu (273 mg, 74 % hmotnostních).
-60CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,18 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,9 (d, IH); 7,12 (d, IH); 7,35 (s, IH); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, IH); 9,21 (s, IH); 8,91 (s, IH).
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,8; H 4,8; N 10,0;
pro C23H20N4O3ClF 1,5H2O 1,9HC1 vypočteno: C 50,1; H 4,6; N 10,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok kyseliny 2-chlor-6-methyl-4-pyridinkarboxylové (2 g, 12 mmol) v ethanolu (100 ml) a koncentrované kyseliny sírové (10 ml) se zahřívá 2 hodiny kvaru. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí ethylacetát/petrolether (1/9) za získání ethyl-2-chlor-6-methyl-4-pyridinkarboxylátu (2 g, 86% hmotnostních).
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,4 (t, 3H); 2,6 (s, 3H); 4,40 (kv, 2H), 7,63 (s, IH); 7,69 (s, IH).
Hmotnostní spektrum ESI: 200 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 54,4; H 5,3; N 7,0;
pro C9HioN02C1 vypočteno: C 54,1; H 5,0; N 7,0 %.
Lithiumaluminiumhydrid (350 mg, 9,26 mmol) se po částech přidá k ethyl-2-chlor-6-methyl-4pyridinkarboxylátu (1,85 g, 9,26 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 15 minut při 0 °Č a přidá se kyselina octová (2 ml). Směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a pH vodné vrstvy se pomocí 5% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na 7,5. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí ethylacetát/petrolether (35/65) za získání 2-chlor-4-hydroxymethyl-6-methylpyiidinu (1,28 g, 88 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,92 (t, IH); 2,53 (s, 3H); 4,70 (d, 2H); 7,06 (s, IH); 7,16 (s, IH).
Hmotnostní spektrum ESI: 157 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,1; H 5,3; N 9,7;
pro C7H8NOC1 vypočteno: C 53,3; H 5,1; N 8,9 %.
Diethylazadikarboxylát (296 μΐ, 1,88 mmol) se přikape k roztoku hydrochloridu 4-(2-fluor-5methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg,
0,94 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 22), trifenylfosfinu (492 mg, 1,89 mmol) a 2-chlor-4-hydroxymethyl-6-methylpyridinu (178 mg,
-61 CZ 291100 B6
1,12 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methylenchlorid (75/25). Vyčištěný produkt se trituruje etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání 7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (373 mg, 79 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,15 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 5.35 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 9,59 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 513 [MH]+.
Příklad 44
Směs 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (112 mg, 0,35 mmol), uhličitanu draselného (138 mg, 1 mmol) a hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyridinu (59 mg, 0,36 mmol) v dimethylformamidu (2 ml) se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxy-7-{(4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (115 mg, 80 % hmotnostních).
Teplota tání 197-199 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,03 (s, 3H); 5,46 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 9,58 (s, 1H); 8,65 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 412 [MH].
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,5; H 3,9; N 9,6;
pro C21H15N3O3C1F 0,8H2O vypočteno: C 59,2; H 3,9; N 9,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
4-Chlor-2-fluorfenol (264 mg, 1,8 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4chlor-6-methoxychinazolinu (506 mg, 1,5 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 1), v pyridinu (8 ml) a směs se zahřívá 45 minut k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou, vodou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje petroletherem a surový produkt se odfiltruje a čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/ether (9/1) za získání 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (474 mg, 77 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 179-180 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 3H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 411 [MH]-.
-62CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 63,4; H 4,1; N 6,8;
pro C22H16C1FN2O3 0,06H20 0,05CH2Cl2 vypočteno: C 63,6; H 3,9; N 6,7 %.
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-6-methoxychinazolinu (451 mg, 11 mmol) v TFA (4,5 ml) se 3 hodiny zahřívá k varu. Směs se zředí toluenem a těkavé látky se odpaří. Zbytek se trituruje dichlormethanem, odfiltruje se, promyje etherem a suší za vakua za získání 4-(4-chlor-2-fluorfenoxy)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (320 mg, 90 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 321 [MH].
Příklad 45
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (320 mg, 1 mmol) (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), uhličitanu draselného (414 mg, 3 mmol), jodidu draselného (40 mg) a hydrochloridu 4-(chlormethyl)pyridinu (250 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se zahřívá 2 hodiny na 60 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se suspenduje v ethanolu (20 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Těkavé látky se odpaří a pevný zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Pevný produkt se rekrystalizuje z izopropanolu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (335 mg, 70 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,1 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,46 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,03 (d, 2H); 8,55 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,93 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 411 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,0; H 3,9; N 11,2;
pro C2iH16N4O2C1F 0,5H2O 1,95HC1 vypočteno: C 51,4; H 3,9; N 11,4 %.
Příklad 46
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol) (připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(N,(2,6-dimethyl-4-pyridyl)-N-methylamino)ethanolu (125 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Přikape se 10 kapek methanolu a směs se nalije na kolonu s neutrálním oxidem hlinitým a produkt se oddělí za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/35). Pevná látka se trituruje etherem a odpaří. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se roztok 3M etherického chlorovodíku (1 ml). Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání 4-(4-chlor-2-fluoraniIino)-7-(2-(N-(2,6-dimethyl4-pyridyl)-N-methylamino)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (170 mg, 61 % hmotnostních).
-63CZ 291100 B6
Teplota tání 208-212 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,52 (s, 6H); 3,26 (s, 3H); 3,99 (s, 3H); 4,12 (t, 2H);
4,46 (t, 2H); 6,8 (široký s, 1H); 7,1 (široký s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,99 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 482 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,2; H 5,2; N 12,2;
pro C25H25N5O2C1F 1H2O 2HC1 vypočteno: C 52,4; H 5,1; N 12,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-chlor-2,6-dimethylpyridinu (849 mg, 6 mmol), (J. Het. Chem. 1990, 1841), v 2-(methylamino)ethanolu (1,35 g, 18 mmol) a 3M etherického chlorovodíku (3 kapky) se zahřívá 1 hodinu na 140 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a zředí se vodou. Nerozpustné zbytky se odfiltrují a vodný filtrát se nalije do suspenze síranu hořečnatého (50 g) v ethylacetátu (100 ml). Nerozpustné zbytky se odfiltrují a filtrát se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 2-(N-(2,6-dimethyl-4-pyridyl}-N-methylamino)ethanolu (960 mg, 90 % hmotnostních).
Teplota tání 139-144 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,51 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 6,26 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 181 [MH]+.
Příklad 47
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4—(4—chlor-2-fluoranilino)7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(N-(4-pyridyl)amino)ethanolu (97 mg, 0,7 mmol) v methylenchloridu (8 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolí. Tato směs se zředí ethylacetátem (5 ml), pevná látka se odfiltruje a čistí se pomocí kolonové chromatografie na oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/5). Pevná látka se trituruje etherem a odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický chlorovodík (0,5 ml). Těkavé látky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4—(4—chlor-2-fluoraniIino)6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazoIinu (95 mg, 370 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,87 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,97 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,89 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 440 [MH]+.
-64CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 50,0; H 4,3; N 13,2;
pro C22H19N5O2C1F 0,8H2O 2HC1 vypočteno: C 50,0; H 4,3; N 13,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Za použití postupu, který je analogický postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 46, se 4chlorpyridin (3 g, 20 mmol) reaguje s aminoethanolem (6,1 g, 0,1 mmol) za získání 2-(N-(4pyridyl))aminoethanolu (400 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 110-111 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,3 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,94 (široký s, 1H); 6,44 (d, 2H); 8,13 (d,2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 138 [MH]+.
Příklad 48
Za použití postupu, který je analogický postupu v příkladu 47 se 3-(N-methyl-N-(4-pyridyl)amino)propanol (116 mg, 0,7 mmol) reaguje s 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinem (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného podle postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 24), za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(Nmethyl-N(4-pyridyl)amino)propoxy)chinazolinu (150 mg, 55 % hmotnostních).
Teplota tání 243-248 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 2,2 (t, 2H); 3,21 (t, 3H); 3,92 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,95 (široký s, 1H); 7,2 (široký s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (široký s, 2H); 8,97 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 468 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,4; H 5,1; N 12,9;
pro C24H23N5O2CIF 1,2H2O 1,95HC1 vypočteno: C 51,4; H 4,9; N 12,5 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Za použití postupu, který je analogický postupu pro přípravu výchozí látky v příkladu 46 se 4-chlorpyridin (885 mg, 59 mmol) a 3-(methylamino)propanol (2,1 g, 0,23 mmol), (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1545-1548), zahřívá 8 hodin za získání 3-(N-methyl-N-<4-pyridyl)amino)propanolu (979 mg, 61 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 1,8-1,9 (m, 2H); 3,16 (s, 3H); 3,6-3,75 (m, 4H); 6,9 (široký s, 2H); 8,30 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 166 [MH]+.
-65CZ 291100 B6
Příklad 49
Diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino}7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a l-(2-hydroxyethyl)-2-methylimidazolu (88 mg, 0,7 mmol), (Chem. Abs. 1964, 60, 2949), v methylenchloridu (8 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se zředí etherem (8 ml) a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (0,5 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (180 mg, 72 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 2,79 (s, 3H); 4,02 (s, 3H): 4,59 (t. 2H); 4.72 (t, 2H);
7,40 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,9; H 4,7; N 13,3;
pro C21H19N5O2C1F 1,4H2O 2,1 HC1 vypočteno: C 47,6; H 4,6; N 13,2 %.
Příklad 50
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (102 mg, 0,81 mmol), (EP 0 060 696 AI), 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v dichlormethanu (4 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie z eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M etherický roztok chlorovodíku (2 ml). Rozpouštědlo se odpaří, pevná látka se suspenduje v etheru a odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluorani!ino)-7-(3-(imidazol-l-yl)propoxy}-6-methoxychinazolinu (114 mg, 36 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,20 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 48,2; H 4,5; N 13,2;
pro C21H19N5O2C1F 1,2H2O 1,9HCI vypočteno: C 48,6; H 4,5; N 13,5 %.
Příklad 51
7-(2-Bromethoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (99 mg, 0,23 mmol) se přikape k roztoku 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiolu (40 mg, 0,34 mmol) a t-butoxidu
-66CZ 291100 B6 draselného (36 mg, 0,32 mmol) v DMF (1 ml) a směs se zahřívá 30 minut na 40 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi chlorid amonný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce gradientem směsi methylenchlorid/methanol (95/50 až 80/20). Pevný produkt se trituruje etherem a odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (0,5 ml). Těkavé podíly se odpaří a zbytek se krystalizuje z methylenchloridu a etheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)6-methoxy-7-(2-(4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylthio)ethoxy)chinazolinu (90 mg, 79 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,78 (s, 3H); 3,81 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H);
7,40 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,89 (s, IH); 9,68 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 461 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 43,7; H 3,9; N 14,9;
pro C20Hi8N6O2C1FS 1H2O 2HC1 vypočteno: C 43,5; H 4,0; N 15,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
1,2-Dibromethan (725 mg, 4 mmol) se po 70 μΐ dílech každých 30 minut přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (320 mg, 1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (552 mg, 4 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) a zahřívá se na 35 °C. Směs se po ukončení přidávání míchá dalších 30 minut a potom se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje směsí petrolether/ether, pevná látka se odfiltruje a suší za vakua za získání 7-(2-brommethoxyoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (200 mg, 47 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (t,2H); 3,96 (s, 3H); 4,51 (t,2H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 428 [MH]+.
Příklad 52
Za použití analogického postupu jako je popsán v příkladu 51, se 7-(2-bromethoxy)-4-(4-chlor2-fluoranilino)-6-methoxychinazolin (98 mg, 0,23 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 51), reaguje s 5-merkapto-l-methyltetrazolem (40 mg, 0,35 mmol) za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methyltetrazol-5-ylthio)ethoxy)chinazolinu (50 mg, 44 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,9 (t, 2H); 3,97 (s, 6H); 4,57 (t, 2H); 7,35 (s, 1H);
7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 462 [MH]+.
-67CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 45,1; H 3,7; N 19,3;
pro C19H17N7O2C1FS 0,5H2O 1HC1 vypočteno: C 45,0; H 3,8; N 19,3 %.
Příklad 53
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 2-methyl-l-(3-hydroxypropyl)imidazolu (131 mg, 0,93 mmol), (EP 0 060 696 Al), trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) a 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), v methylenchloridu (4 ml) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se další 2-methyl-l-(3-hydroxypropyl)imidazol (43 mg, 0,31 mmol), trifenylfosfin (82 mg, 0,31 mmol) a diethylazodikarboxylát (50 μΐ, 0,31 mmol) a směs se míchá další 3 hodiny. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (93/7). Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (2 ml). Rozpouštědlo se odpaří a pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-l-yl)propoxy)chinazolinu (104 mg, 32 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,4 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,3-4,4 (m, 4H);
7,41 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 442 [MH]“.
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,8; H 5,0; N 12,5;
pro C22H2iN5O2C1F 1H2O2HC1 0,23 ether vypočteno: C 50,1; H 5,0; N 12,7 %.
Příklad 54
Roztok hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(methylaminoethoxy)chinazolinu (135 mg, 0,3 mmol) a 2-chlorpyrimidinu (66 mg, 0,6 mmol) vN,N-diizopropylethylaminu (2 ml) se 1 hodinu zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a trituruje se etherem. Pevný produkt se odfiltruje a čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Olej se krystalizuje z etheru a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se roztok 3M etherického chlorovodíku (0,5 ml). Suspenze se zředí etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N(pyrimidin-2-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (52 mg, 33 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 3,36 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 4,51 (t, 2H); 6,94 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,62 (d, 2H); 8,9 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+.
-68CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,8; H 4,4; N 15,9;
pro C22H20N6O2ClF 1,1 H2O 1,5HC1 vypočteno: C 49,9; H 4,5; N 15,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok di-t-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku 2-(methylamino)ethanolu (1,5 g, 20 mmol) ve vodě (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí. Organické rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi vodu a ether. Organická vrstva se oddělí, promyje 0,lM kyselinou chlorovodíkovou a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-(N-methyl-Nt-butoxykarbonylamino)ethanolu (3 g, 95 % hmotnostních) ve formě oleje.
'H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,74 (t, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 176 [MH]+.
Roztok 2-(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethanolu (116 mg, 0,7 mmol) vmethylenchloridu (1 ml) se přidá k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Přikape se diethylazodikarboxylát (261 mg, 1,5 mmol) a směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Reakční směs se nalije na kolonu silikagelu za eluce gradientem směsi methylenchlorid/acetonitril/methanol (70/30/0 až 70/20/10). Částečně vyčištěný produkt se dále čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce gradientem směsi methylenchlorid/ether/methanol (60/40/0 až 60/10/30). Čistý olej se krystalizuje z etheru, odfiltruje a promyje etherem za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (450 mg, 63 % hmotnostních).
Teplota tání 194—196 °C.
’HNMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 3,05 (široký s, 3H); 3,72 (široký s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (široký s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,2-7,3 (m, 3H); 8,54 (t, 1H); 8,69 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 499 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 57,2; H 5,7; N 11,5;
pro C23H26N4O4C1F 0,3H2O vypočteno: C 57,3; H 5,6; N 11,6 %.
Kyselina trifluoroctová (4 ml) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2(N-methyl-N-t-butoxykarbonylamino)ethoxy)chinazolinu (390 mg, 0,82 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se toluen a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku (1 ml). Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)chinazolinu (290 mg; 79 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,74 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,53 (t, 2H);
7,46 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
-69CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum ESI: 377 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 45,8; H 5,0; N 12,0;
pro C18H18N4O2C1F 1,1 H2O 2HC1 vypočteno: C 46,0; H 4,8; N 11,9 %.
Příklad 55
Izonikotinoylchlorid (36 mg, 0,2 mmol) se přidá k suspenzi hydrochloridu hydrátu 4-(4-chlor2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)chinazolinu (90 mg, 0,1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 54), v methylenchloridu (3 mí) a potom se přikape triethylamin (80 mg, 0,8 mmol). Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 3M etherický roztok chlorovodíku. Suspenze se zředí etherem, sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(4-pyridylkarbonyl)amin)ethoxy)chinazolinu (75 mg, 67 % hmotnostních).
‘H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD; 95 °C) 3,1 (s, 3H); 3,8-3,9 (široký s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4-4,6 (široký s, 2H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,9-8,0 (široký s, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,95 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 482 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,7; H 4,6; N 12,0;
pro C24H21N5O3C1F 1H2O 1,7HC1 0,1 ether vypočteno: C 51,5; H 4,6; N 12,3 %.
Příklad 56
Směs 7-(4-pyridylthio)-3,4-dihydrochinazolinu (100 mg, 0,4 mmol), thionylchloridu (20 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se 1,5 hodiny zahřívá k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. K pevnému zbytku se přidá roztok 3-hydroxy-4-methylanilinu (53 mg, 0,04 mmol) v izopropanolu (10 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a suší za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-7-(4-pyridylthio)chinazolinu (103 mg, 73 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,66 (d, 2H); 8,92 (s, 1H); 9,05 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 361 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,2; H 4,6; N 11,8;
pro C20H,6N4OS 1H2O 2HC1 vypočteno: C 53,2; H 4,4; N 12,4 %.
-70CZ 291100 B6
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok kyseliny 2-amino-4-fluorbenzoové (3 g, 19,3 mmol) vformamidu (30 ml) se 6 hodin zahřívá na 150 °C. Reakční směs se nalije do směsi led/voda 1/1 (250 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (2,6 g, 82 % hmotnostních).
Hydrid sodný (3,3 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 69 mmol) se přidá k roztoku 4-merkaptopyridinu (8,12 g, 73 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,5 g, 9 mmol) a reakční směs se zahřívá 4 hodiny na 100 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší s nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografíe za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3) za získání 7-(4-pyridylthio)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (500 mg, 6 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 7,24 (d, 2H); 7,54 (dd, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,14 (d,lH); 8,44 (d,2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 256 [MH]+.
Příklad 57
Směs 4-chlor-2-fluor-3-hydroxyanilinu (118 mg, 0,7 mmol), (EP061 741 A2), a 4-chlor-6methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (200 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), v izopropanolu (10 ml) a etherickém roztoku chlorovodíku (5 ml) se zahřívá 2 hodiny na 80 °C a směs se nechá ochladnout. Sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (110 mg, 31 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,96 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,58 (d, 2HO); 9,48 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 427 [MH]+.
Příklad 58
Směs 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (150 mg, 0,47 mmol), fosforylchloridu (0,2 ml) a N,N-dimethylanilinu (0,2 ml) v toluenu (5 ml) se zahřívá 1 hodinu k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se roztok 2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilinu (67 mg, 0,47 mmol) (připraveného stejně, jako výchozí látka v příkladu 13), v izopropanolu (10 ml) a směs se zahřívá k varu 2 hodiny. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje acetonem a suší za získání hydrochloridu 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-
5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (70 mg, 30 % hmotnostních).
Teplota tání 245-250 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,30 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,60 (široký s, 1H); 11,30 (s, 1H).
-71 CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,7; H 4,0; N 10,9;
pro C22H18N4O3FCI 1H2O 1HCI vypočteno: C 53,4; H 4,3; N 11,3 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Oxalylchlorid (0,3 ml) se přidá ke směsi kyseliny 4-(2-chlorpyridin)karboxylové (950 mg, 6 mmol) a dimethylformamidu (0,05 ml) v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a ke zbytku se přidá ethanol (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, suší se bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání ethyl-4-(2-chlorpyridin)karboxylátu (700 mg, 63 % hmotnostních) ve formě hnědého oleje.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H); 4,37 (kv, 2H); 7,80 (m, 2H); 8,60 (d, 1H).
Lithiumaluminiumhydrid (5 ml, 1M roztoku v etheru, 5 mmol) se přikape k roztoku ethyl-4-(2chlorpyridin)karboxylátu (700 mg, 3,8 mmol) v etheru (10 ml) při 0 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se vlhký ether a 2M roztok hydroxidu sodného (2 ml). Nerozpustné zbytky se odfiltrují, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje etherem (3 x 25 ml). Extrakty se spojí, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (180 mg, 33 % hmotnostních) ve formě hnědého oleje, který se krystalizuje stáním.
*HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,55 (s, 2H); 5,50 (široký s, 1H), 7,32 (d, 1H); 7,20 (s, 1H); 8,30 (d, 1H).
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (180 mg, 1,25 mmol), thionylchloridu (0,2 ml) v toluenu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří za získání hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethylpyridinu (180 mg, 0,9 mmol). Směs 7-hydroxy-6methoxy-4-fenoxychinazolinu (268 mg, 1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), uhličitanu draselného (680 mg, 5 mmol) a dimethylformamidu (10 ml) se přidá k tomuto surovému produktu a směs se zahřívá 1 hodinu na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (3 x 70 ml). Extrakty se spojí, promyjí vodou (třikrát) a solankou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 7-((2-chIor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (260 mg, 66 % hmotnostních) ve formě pevné látky.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,00 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,52 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 394 [MH]~.
Směs 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (260 mg, 0,7 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (15 ml) se 2 hodiny zahřívá na 85 °C. Směs se nechá ochladnout a pomocí roztoku hydrogenuhličitanu sodného s pH upraví na 6 až 7. Sraženina se odfiltruje a suší za získání 7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (160 mg, 76 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,42 (d, 1H).
-72CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum ESI: 318 [MH]+.
Příklad 59
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (950 mg, 3 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-brom-4-brommethylpyridinu (765 mg, 3 mmol) a uhličitanu draselného (2,38 g, 17 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, nalije se do vody a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří a potom azeotropicky destiluje s toluenem. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan a pevná látka se odfiltruje, promyje směsí ethylacetát/hexan a suší za získání 7-((2-brom-4-pyridyl)methoxy)-4(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (647 mg, 44 % hmotnostních).
Teplota tání 210-212 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,35 (široký s, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,56 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 489 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,0; H 3,2; N 11,2;
pro C2|H|5N4O2BrCIF vypočteno: C 51,5; H 3,1; N 11,4 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-brom-4-methylpyridinu (12,2 g), N-bromsukcinimidu (30 g) a 2,2'-azobis(2-methylpropionitrilu) (100 mg) v tetrachlormethanu (200 ml) se zahřívá 2,5 hodiny kvaru. Směs se nechá ochladnout a nerozpustné látky se odfiltrují. Rozpouštědlo se odpaří z filtrátu a zbytek se čistí pomocí filtrace přes lůžko ze silikagelu za eluce směsi ethylacetátu/hexan (10/1) za získání 2-brom-4-brommethylpyridinu.
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,65 (s, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,35 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 250 [MH]+.
Příklad 60
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (600 mg, 2 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochlorid 4-chlormethyl-2-kyanopyridinu (620 mg, 3 mmol) a uhličitan draselný (1,0 g, 7 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) se 30 minut zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, nalije se do vody a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří a potom azeotropicky oddestiluje s toluenem. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/hexan, pevná látka se odfiltruje a čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem a další chromatografií za eluce směsí dichlormethan/methanol (99/1). Produkt se rekrystaluje z ethylacetátu/hexanu za získání 4-{4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolinu (35 mg, 4 % hmotnostní).
Teplota tání 209-213 °C.
-73CZ 291100 B6 ‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,98 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,60 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 436 [MH]'.
Elementární analýza:
nalezeno: C 60,3; H 3,4; N 16,1;
pro C22H15N5O2CIF vypočteno: C 60,6; H 3,5; N 16,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Tetrabutylamoniumfluorid (9 ml, 1M roztoku v THF, 9 mmol) se přidá k roztoku 2-kyano-4-dimethyl-t-butylsilyloxymethylpyridinu (1,4 g, 5,6 mmol), (J. Het. Chem. 1993, 30, 631), vtetrahydrofuranu (15 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se voda a těkavá rozpouštědla se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-kyano-4-hydroxymethylpyridinu (0,55 g, 73 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 4,65 (s, 2H); 5,70 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,75 (d, 1H).
Směs 2-kyano-4-hydroxymethylpyridinu (0,51 g, 3,8 mmol) a thionylchloridu (0,6 ml) v toluenu (20 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání hydrochloridu 4-chlormethyl-2-kyanopyridinu (620 mg, 86 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,75 (s, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,34 (d, 1H).
Příklad 61
Směs 7-((6-chlor-2-oxo-l,2-dihydropyrid-4-yl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin4-onu (190 mg, 0,4 mmol), thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se zahřívá 2 hodiny k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Přidá se roztok 4-chlor-2-fluoranilinu (1 ml) v izopropanolu (15 ml) a směs se zahřívá k varu 3 hodiny. Směs se nechá ochladnout a sražený produkt se odfiltruje, promyje izopropanolem a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((6-chlor-2-oxo-l ,2-dihydropyrid-4-yl)methoxy)-6-methoxychinazolinu (110 mg, 41 % hmotnostních).
Teplota tání 271-273 °C (za rozkladu).
'H NMR spektrum: (DMSOdí) 4,08 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (m, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 461 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2,6-dichlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,72 g, 16 mmol) a 40% vodného roztoku hydroxidu sodného (5 ml) v methanolu (50 ml) se zahřívá 24 hodin k varu. Směs se nechá ochladnout a těkavé podíly se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi vodu a ethylacetát a rozpouštědlo
-74CZ 291100 B6 z extraktu se odpaří. Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za získání 2-chlor-4hydroxymethyl-6-methoxypyridinu (490 mg, 28 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,80 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 5,45 (t, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,98 (s, 1H).
Thionylchlorid (1,0 ml) se přidá k roztoku 2-chlor-4-hydroxymethyl-6-methoxypyridinu (0,9 g,
5.2 mmol) v toluenu (10 ml) a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za získání hydrochloridu 2-chlor-4chlormethyl-6-methoxypyridinu (0,88 g, 74 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,15 (s, 1H).
Směs 7-hydroxy-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (1,1 g, 4,1 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 13), hydrochloridu 2-chlor-4-chlormethyl-6-methoxypyridinu (0,88 g, 3,9 mmol) a uhličitanu draselného (2,0 g, 14 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se 1 hodinu zahřívá na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a sražený produkt se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 7-((2-chlor-6-methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4fenoxychinazolinu (1,38 g, 79 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,95 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,95 (s, 1H);
7,19 (m, 3H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (t, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 424 [MH]+.
Směs 7-((2-chlor-6-methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxy-4-fenoxychinazolinu (400 mg, 0,95 mmol) a 2M kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se 3 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a pomocí vodného roztoku amoniaku se pH upraví na hodnotu 6 až 7. Vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání surového produktu 7-((6-chlor-2-oxol,2-dihydropyrid-4-yl)methoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (190 mg, 60 % hmotnostních).
Příklad 62
Thionylchlorid (0,6 ml) se přidá k roztoku 4-hydroxymethyl-2-methoxypyridinu (0,59 g,
4.2 mmol) v toluenu (10 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Těkavé látky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methoxypyridinu (0,50 g, 2,6 mmol), který se použije přímo. Tento produkt se přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (420 mg, 1,3 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (1,0 g, 7 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) a vzniklá směs se 2 hodiny zahřívá na 75 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-methoxy-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolinu (140 mg, 25 % hmotnostních).
Teplota tání 202-204 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,58 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+.
-75CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,9; H 4,1; N 12,4;
pro C22H18N4O3CIF vypočteno: C 59,9; H 4,1; N 12,7 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs ethyl-2-hydroxy-pyridin-4-karboxylátu (1,0 g, 6 mmol), (Chem. Abs. 1957, 8740c), methyljodidu (1 ml) a uhličitanu stříbrného (1,64 g) v toluenu (20 ml) se 2 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a nerozpustné látky se odfiltrují přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání ethyl-2-methoxy-pyridin-4-karboxylátu (0,93 g, 86 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
’HNMR spektrum: (CDC13) 1,30 (t, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,30 (kv, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (d, 1H);
8,20 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 182 [MH]+.
Roztok ethyl-2-methoxy-pyridin-4-karboxylátu (0,93 g, 5 mmol) v etheru (5 ml) se přidá k lithiumaluminiumhydridu (0,3 g, 8 mmol) v etheru (10 ml) ochlazenému na 5 °C a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda a směs se filtruje přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 4-hydroxymethyl-2methoxypyridinu (0,64 g, 89 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
’H NMR spektrum: (CDC13) 3,86 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 8,05 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 140 [MH]+.
Příklad 63
Thionylchlorid (0,3 ml) se přidá k roztoku 4-hydroxymethyl-2-methylpyridinu (240 mg, 1,9 mmol) v toluenu (10 ml) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé látky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 4-chlormethyl-2-methylpyridinu, který se použije přímo. Tento produkt se přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (510 mg, 1,6 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (1,4 g, 10 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) a směs se míchá 90 hodin. Tato směs se zředí vodou a sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2methyl-4-pyridyl)methoxy)chinazolinu (290 mg, 43 % hmotnostních), a vzorek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan.
Teplota tání 221-224 °C.
’HNMR spektrum: (CDC13) 2,50 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,15 (d, 1H);
7,2 (m, 4H); 8,45 (m, 2H); 8,60 (s, 1H).
Elementární analýza:
nalezeno: C 61,7; H 4,2; N 13,2;
pro C22H13N4O2CIF vypočteno: C 62,2; H 4,3; N 13,2 %.
-76CZ 291100 B6
Výchozí látka se připraví následovně:
Oxalylchlorid (1,9 g, 15 mmol) se přidá ke kyselině 2-chlor-6-methyl-pyridin-4~karboxylové (1,7 g, 10 mmol) v methylenchloridu (30 ml) a směs se míchá 2 hodiny. Těkavé látky se odpaří a ke zbytku se přidá methanol (20 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odpaří za získání methyl-2-chlor-6-methylpyridin-4-karboxylátu (1,85 g, 100 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
’H NMR spektrum: (CDC13) 2,55 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 196 [MH]+.
Směs methyl-2-chlor-6-methyl-pyridin-4-karboxylátu (1,8 g, 10 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (200 mg) v methanolu (100 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 5.105Pa. Katalyzátor se odfiltruje a těkavé látky z filtrátu se odpaří. Ke zbytku se přidá 10% vodný roztok hydroxidu sodného a extrahuje se etherem (3 x 30 ml). Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání methyl-2-methylpyridin-4-karboxylátu (900 mg, 53 % hmotnostních) ve formě oleje.
Roztok methyl-2-methyl-pyridin-4-karboxylátu (800 mg, 6 mmol) v etheru (5 ml) se přidá k lithiumaluminiumhydridu (340 mg, 9 mmol) v etheru (10 ml) ochlazenému na 5 °C a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se voda, směs se filtruje přes křemelinu a lůžko se promyje ethylacetátem. Filtrát se extrahuje ethylacetátem a spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 4-hydroxymethyl-2-methylpyridinu (240 mg, 38 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
‘HNMR spektrum: (CDC13) 2,48 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 124 [MH]+.
Příklad 64
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 0,9 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 2-{2-chlorethylthio)-lmethylimidazolu (203 mg, 0,95 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100/0 až 90/10) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-ylthio)ethoxy)chinazolinu (75 mg, 17 % hmotnostních) jako pevné látky.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,46 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,39-4,44 (m, 4H); 7,13 (dd, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,49-7,60 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,51 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 460 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,8; H 4,0; N 14,3;
pro C21HI9N5O2C1FS 1H2O vypočteno: C 52,8; H 4,4; N 14,7 %.
-ΊΊ CZ 291100 B6
Výchozí látka se připraví následovně:
2-Chlorethanol (3 g, 37 mmol) se přidá k roztoku 2-merkapto-l-methylimidazolu (3,45 g, 30 mmol) v 2M vodném roztoku hydroxidu sodného (30 ml) a směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří za získání 2-(2-hydroxyethylthio)-lmethylimidazolu (3,9 g, 92 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,04 (t, 2H); 3,30 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 5,00 (s, IH); 6,87 (s, IH);
7,20 (s, IH).
Thionylchlorid (1,41 ml, 19 mmol) se pomalu přidá k roztoku 2-(2-hydroxyethylthio)-l-methylimidazolu (1,81 g, 1,1 mmol) v trichlormethanu (20 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 3 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání hydrochloridu 2-(2-chlorethylthio)-l-methylimidazolu (1,5 g, 77 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,58 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 7,79 (d, IH); 7,83 (d, IH).
Příklad 65
Thionylchlorid (0,55 ml, 7,5 mmol) se přidá k roztoku l-(3-hydroxypropyl)-l,2-dihydro-2pyridonu (770 mg, 5 mmol) v trichlormethanu (15 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání surového l-(3-chlorpropyl)-l,2-dihydro-2-pyridonu (500 mg), který se použije přímo. Část tohoto produktu (206 mg, 1,2 mmol) se potom přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (303 mg,
2,2 mmol) v NMP (20 ml) a reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl)propoxy)chinazolinu (194 mg, 50 % hmotnostních).
Teplota tání 216-218 °C.
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 2,18 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,18 (t, IH);
6,39 (d, IH); 7,15 (s, IH); 7,30-7,42 (m, 2H); 7,50-7,64 (m, 3H); 7,79 (s, IH); 8,34 (s, IH); 9,50 (s, IH).
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 59,4; H 4,6; N 12,1;
pro C23H20N4O3CIF 0,5H2O vypočteno: C 59,6; H 4,6; N 12,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,31 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 27 mmol) se přidá k roztoku 2-hydroxypyridinu (2,35 g, 24 mmol) v dimethylformamidu (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Ke směsi se
-78CZ 291100 B6 přidá 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 22,5 mmol). (J. Chem. Soc. 1963, 3440), a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C a potom se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání
1- (3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl)-l,2-dihydro-2-pyridonu (1,6 g, 30 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,39-1,75 (m, 6H); 1,85 (m, 2H); 3,24-3,42 (m, 3H): 3,58-3,74 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,52 (s, 1H); 6,18 (t, 1H); 6,35 (d, 1H); 7.38 (dd, 1H); 7,60 (dd, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 238 [MH]+.
a
2- (3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyloxy)pyridinu (1,43 g, 27 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,38-1,70 (m, 6H); 1,90 (m. 2H); 3,30 (m, 3H); 3,34-3,50 (m, 2H); 3,62-3,90 (m, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,52 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,92 (dd, 1H); 7,64 (m, 1H); 8,15 (dd, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 238 [MH]+.
Roztok l-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propyl)-l,2-dihydro-2-pyridonu (1,0 g, 4,5 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání l-(3-hydroxypropyl)-l,2-dihydro-2-pyridonu (680 mg, 99 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,74 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (t,2H); 4,58 (s, 1H); 6,18 (dd, 1H); 6,38 (d, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,60 (dd, 1H).
Příklad 66
Thionylchlorid (0,80 ml, 11 mmol) se přidá k roztoku 2-(3-hydroxypropylthio)-l-methylimidazolu (1,25 g, 7,3 mmol) v trichlormethanu (25 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se oddestilují a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání surového hydrochloridu 2-(3-chlorpropylthio)-lmethylimidazolu (1,0 g), který se použije přímo. Část tohoto produktu (226 mg, 1,0 mmol) se přidá ke směsí 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) v NMP (20 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(l-methylimidazol-2-ylthio)propoxy)chinazolinu (29 mg, 6 % hmotnostních).
Teplota tání 199-201 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,10 (m, 4H); 7,10 (d, 2H); 7,30 (dd, 1H); 7,50-7,60 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 474 [MH]+.
-79CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 50,9; H 4,8; N 13,2;
Pro C22H21N5O2C1FS 2,5H2O vypočteno: C 50,9; H 5,1; N 13,5 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (0,95 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 20 mmol) se přidá k roztoku 2merkapto-1 -methylimidazolu (2,26 g, 19 mmol) v dimethylformamidu (100 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-(3-brompropoxy)tetrahydropyran (5,0 g, 22,5 mmol), (J. Chem. Soc. 1963, 3440), a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C a potom se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání l-methyl-2-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propylthio)imidazolu (2,5 g, 55 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1.38-1,71 (m, 6H); 1,80 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,36-3,43 (m, 2H);
3,39 (s, 3H); 3,62-3,78 (m, 2H); 4,50 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,21 (s, 1H).
Roztok l-methyl-2-(3-(2-tetrahydropyranyloxy)propylthio)imidazolu (2,0 g, 7,8 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 2-(3-hydroxypropylthio)-l-methylimidazolu (1,3 g, 100 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,68 (m, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,10 (s, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,20 (d, 1H).
Příklad 67
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 4-(3-chlorpropoxy)pyridinu (206 mg, 1,0 mmol) a uhličitanu draselného (303 mg, 2,2 mmol) vNMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)propoxy)chinazolinu (257 mg, 56 % hmotnostních).
Teplota tání 138-140 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,25 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (dd, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,55 (dd,2H); 7,79 (s, 1H); 8,32-8,38 (m, 3H); 9,50 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 455 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,4; H 4,7; N 11,8;
pro C23H20N4O3ClF 1H2O vypočteno: C 58,4; H 4,7; N 11,8 %.
-80CZ 291100 B6
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 4-chlorpyridinu (7 g, 47 mmol), ethylenglykolu (17,9 g, 235 mmol) a hydroxidu sodného (4,67 g, 195 mmol) v dimethylsulfoxidu (80 ml) se 24 hodin zahřívá na 100 °C. Většina rozpouštědla se odpaří a zbytek se zředí ledovou vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakty se spojí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí klonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání, 4-(3-hydroxypropoxy)pyridinu (3,2 g, 45 % hmotnostních).
Thionylchlorid (2,2 ml, 30 mmol) se pomalu přidá k roztoku 4-(3-hydroxypropoxy)pyridinu (3,1 g, 20 mmol) v trichlormethanu (40 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(3-chlorpropoxy)pyridinu (3,81 g, 91 % hmotnostních) jako pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOdJ 2,22 (m, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,55 (d,2H); 8,72 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 172 [MH]‘.
Příklad 68
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 4-(2-chlorethylthio)pyridinu (252 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (454 mg, 3,3 mmol) vNMP (30 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou a suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/methanol (100/0 až 75/25) za získání 4-(4~chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy)chinazolinu (13 mg, 3 % hmotnostní).
Teplota tání 182-186 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,58 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,40 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (d, 1H);
7,40 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,38 (d, 2H); 9,57 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 457 [MH]_.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (890 mg, 50% suspenze v minerálním oleji, 19 mmol) se přidá k roztoku 4merkaptopyridinu (2,34 g, 21 mmol) v dimethylformamidu (75 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyran (4,0 g, 19 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), a směs se 3 hodiny míchá při teplotě 100 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 97/3) za získání 4-(2(tetrahydropyran-2-yloxy)ethylthio)pyridinu (2,8 g, 56 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOdJ 1,35-1,64 (m, 6H); 3,35-3,42 (m, 1H); 3,59-3,92 (m, 3H); 4,60 (s, 1H); 7,30 (dd, 2H); 8,33 (dd, 2H).
Roztok 4-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethylthio)pyridinu (2,73 g, 11 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se 4 hodiny zahřívá na 50 °C. Těkavé složky se
-81 CZ 291100 B6 odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 4-(2-hydroxyethylthio)pyridinu (1,39 g, 79 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOdj.) 3,10 (t, 2H); 3,60 (kv, 2H); 5,00 (t, 1H); 7,22 (d, 2H); 8,30 (d, 2H).
Thionylchlorid (0,98 ml, 13,5 mmol) se pomalu přidá k roztoku 4-(2-hydroxyethylthio)pyridinu (1,39 g, 9,0 mmol) v trichlormethanu (25 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(2-chlorethylthio)pyridinu (500 mg, 26 % hmotnostních) jako pevné látky.
*H NMR spektrum: (DMSOdé) 3,65 (t, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,90 (d, 2H); 8,60 (d, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 174 [MH]~.
Příklad 69
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (350 mg, 1,0 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), hydrochloridu 3-(2-chlorethoxypyridinu (234 mg, 1,2 mmol) a uhličitanu draselného (456 mg, 3,3 mmol) vNMP (20 ml) se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Směs se nechá ochladnout, zředí se vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy)chinazolinu (95 mg, 20 % hmotnostních).
Teplota tání 188-190 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,90 (s, 3H); 4,45 (m, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,42-7,60 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,35 (s, 2H); 9,50 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 55,0; H 3,9; N 11,8;
pro C22HiaN4O3ClF 2H2O vypočteno: C 55,4; H 4,6; N 11,7 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,02 g, 50% suspenze v minerálním oleji, 42 mmol) se přidá k roztoku 3-hydroxypyridinu (2,01 g, 21 mmol) vDMF (50 ml) a směs se míchá 30 minut. Přidá se 2-(2-bromethoxy)tetrahydropyran (4,0 g, 19 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187), a směs se zahřívá 3 hodiny na 100 °C a potom se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100/0 až 97/3) za získání 3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy)pyridinu (2,28 g, 48 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOdJ 1,38-1,65 (m, 6H); 3,40 (m, 1H); 3,65-3,79 (m,2H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,62 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,28 (d, 1H).
-82CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum ESI: 224 [MH]~.
Roztok 3-(2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy)pyridinu (1,54 g, 7 mmol) v kyselině octové (8 ml), tetrahydrofuranu (4 ml) a vodě (2 ml) se zahřívá na 50 °C 4 hodiny. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem za získání 3-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (820 mg, 86 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,70 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,95 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,24 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 140 [MH]+.
Thionylchlorid (0,89 ml, 12 mmol) se pomalu přidá k roztoku 3-(2-hydroxyethoxy)pyridinu (1,13 g, 8 mmol) v trichlormethanu (20 ml) při 5 °C. Směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří a zbytek se azeotropicky' destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 3-(2-chlorethoxy)pyridinu (300 mg, 19 % hmotnostních) jako pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,82 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,62 (s, 1H).
Příklad 70
2-Fluor-5-hydroxy-^l—methylanilin (170 mg, 1,2 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 13), se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (307 mg, 1 mmol) v 2-pentanolu (5 ml) a směs se 2 hodiny míchá při 120 °C. Směs se nechá ochladnout a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a potom etherem a suší za vakua při 70 °C za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolinu (331 mg, 80 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,3-7,65 (m, 7H); 8,68 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 11,4 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 376 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 63,7; H 4,8; N 10,0;
pro C22H18N3O2F 1HC1 vypočteno: C 64,2; H 4,7; N 10,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Sodík (368 mg, 16 mmol) se přidá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a směs se zahřívá 30 minut na 148 °C. Přidá se 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. sekce B 1967, 449), a směs se udržuje 24 hodin při teplotě 148 °C. Reakční směs se nechá ochladnout, roztok se nalije do vody (170 ml) a vodná směs se okyselí na pH3 pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, etherem a suší ve vakuu za získání 7-benzyloxy-3-4-dihydrochinazolin-4-onu (890 mg, 89 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 267-269 °C.
-83CZ 291100 B6 'HNMR spektrum: (DMSOí/: CFjCOOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 252 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 71,4; H 4,9; N 10,7;
pro Ci5Hi2N2O2 0,04H20 vypočteno: C 71,2; H 4,8; N 11,1 %.
Směs 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) a dimethylformamidu (100 μΐ) v thionylchloridu (20 ml, 0,27 mmol) se 3 hodiny zahřívá kvaru. Přebytečný thionylchlorid se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (835 mg. 86 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 131-132 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6: CFjCOOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 270 [MH]+.
Příklad 71
Za použití analogického postupu jako v příkladu 70 se hydrochlorid 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (307 mg, 1 mmol), (připravený jako výchozí látka v příkladu 70), reaguje se 4chlor-2-fluor-5-hydroxyanilinem (193 mg, 1,2 mmol), (EP 0 61 741 A2), za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-A-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinazolinu (407 mg, 94 % hmotnostních).
Teplota tání 253-257 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 5,37 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,32-7,5 (m,4H); 7,54 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,59 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 10,63 (široký s, 1H); 11,6 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 396 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 57,9; H 3,8; N 9,7;
pro C2iHi5N3O2C1F 0,3H2O 1HC1 vypočteno: C 57,6; H 3,8; N 9,6 %.
Příklad 72
Za použití analogického postupu jako v příkladu 36, se hydrochlorid 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (224 mg, 0,6 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 22), reaguje s 4-brommethyl-l,2-difluorbenzenem (149 mg, 0,72 mmol) za získání hydrochloridu (7-(3,4-difluorbenzyloxy)-4~(2-fluor-5hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolinu (90 mg, 31 % hmotnostních).
-84CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,17 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 442 [MH]’.
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,0; H 4,3; N 8,7;
pro C23Hi8N3O3F3 O,9HC10,08 izopropanol vypočteno: C 58,3; H 4,1; N 9,8 %.
Příklad 73
Tetrabutylamoniumfluoridu (563 μΐ, 1M roztoku v THF, 0,62 mmol) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (207 mg, 0,3 mmol) v THF (5 ml) ochlazenému na 5 °C a směs se potom míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se voda a těkavé složky se odpaří. Pevný zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,3 ml). Rozpouštědlo se odpaří, pevný zbytek se znovu suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (99 mg, 63 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,93 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,67 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,35 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 430 [MH]'.
Elementární analýza:
nalezeno: C 45,8; H 4,3; N 12,9;
pro C20H17N5O3ClF 1,4H2O 2HC1 vypočteno: C 45,5; H 4,2; N 13,3 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (219 μΐ, 1,4 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33), 2-hydroxymethyl-l-methylimidazolu (82 mg, 0,83 mmol), (J. Chem. Soc. 1927, 3128-3136), a trifenylfosfinu (363 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se další 2-hydroxymethyl-l-methylimidazol (68 mg, 0,69 mmol), trifenylfosfin (91 mg, 0,34 mmol) a diethylazodikarboxylát (54 μΐ, 0,34 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (94/6) za získání 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2fluoranilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (116 mg, 25 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (CDC13) 1,16 (s, 9H); 3,75 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 6,94 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,32-7,49 (m, 8H); 7,78 (2d, 4H); 8,08 (s, 1H); 8,18 (d, 1H).
-85CZ 291100 Β6
Příklad 74
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-3-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinu (400 mg, 0,98 mmol), hydrochloridu 2-chlormethyl-l-methylimidazolu (210 mg, 1,25 mmol), uhličitanu draselného (580 mg, 4,2 mmol) a jodidu draselného (17 mg, 0,1 mmol) v DMF (20 ml) se míchá 4,5 hodiny při 65 °C a potom 1.7 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3) za získání žluté pevné látky (258 mg). Ta se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se lMvodný roztok hydroxidu sodného (660 μΐ, 0,66 mmol). Směs se míchá 15 minut, potom se přidá voda a směs se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 7. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevný produkt se rozpustí v methanolu a přidá se methanolický roztok chlorovodíku (1,5 ml, 7,5M roztok). Těkavé složky se odpaří, zbytek se suspenduje v pentanu, odfiltruje, promyje pentanem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((l-methyIimidazol-2-yl)methoxy)chinazolinu (105 mg, 44 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,16 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,7 (široký s, 1H); 11,43 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 390 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,2; H 5,0; N 15,1;
pro C20HlgN5O2F 0,9H2O 1,8HC1 vypočteno: C 52,1; H 4,7; N 15,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Sodík (369 mg, 16 mmol) se přidá k benzylalkoholu (10 ml, 96 mmol) a směs se zahřívá 30 minut na 148 °C, přidá se 7-fluor-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. sekce B 1967, 449), a směs se udržuje 24 hodin při 148 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a roztok se nalije do vody (170 ml) a vodná směs se pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 3. Sraženina se odfiltruje, promyje vodou, potom etherem a suší za vakua za získání 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (890 mg, 89 % hmotnostních) ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání 267-269 °C.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d,lH); 8,99 (s,lH).
Hmotnostní spektrum ESI: 252 [MH]\
Elementární analýza:
nalezeno: C 71,4; H 4,9; N 10,7;
pro C]5H12N2O2 0,04H20 vypočteno: C 71,2; H 4,9; N 11,1 %.
-86CZ 291100 B6
Směs 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg. 3,17 mmol) a DMF (100 μΐ) v thionylchloridu (20 ml, 0,27 mmol) se 3 hodiny zahřívá k varu. Přebytečný thionylchlorid se odpaří a zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (935 mg, 86 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 131-132 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 5,32 (s, 2H): 7.29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03(s,l H).
Hmotnostní spektrum ESI: 270 [MHf.
2-Fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilin (883 mg. 4,4 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 12), se přidá k roztoku hydrochloridu 7-benzyloxy-4-chlorchinazolinu (l g, 3,7 mmol) v 2-pentanolu (15 ml) při 120 °C a směs se potom 4 hodiny zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout a sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinu (1,65 g, 97 % hmotnostních) ve formě krémovité pevné látky.
Teplota tání 219-220 °C.
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 434 [MH]~.
Elementární analýza:
nalezeno: C 60,1; H 4,9; N 8,5;
pro C24H20N3O4F 1HC1 0,5H2O vypočteno: C 60,2; H 4,6; N 8,8 %.
Hydrochlorid 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinu (1,53 g, 3,25 mmol) a 10% palladium na uhlí jako katalyzátor (180 mg) ve směsi methanol (75 ml), dimethylformamid (6 ml) a trichlormethan (30 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 1,5.105 Pa 45 minut. Katalyzátor se odfiltruje přes křemelinu a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se trituruje etherem, vyloučená pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxychinazolinu (1,23 g, 84 % hmotnostních) jako oranžové pevné látky.
Teplota tání 205-210 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 344 [MH]’.
Příklad 75
Diethylazodikarboxylát (244 mg, 1,4 mmol) se přikape k suspenzi hydrochloridu 4-(2-fluor-5methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (261 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 22), trifenylfosfmu (367 mg, 1,4 mmol) a 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethanolu (95 mg, 0,84 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503-508), v methylenchloridu (5 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a přidá se další trifenyl
-87CZ 291100 B6 fosfín (194 mg, 0,1 mmol), 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethanol (63 mg, 0,56 mmol) a diethylazodikarboxylát (122 mg, 0,7 mmol). Směs se míchá další 2,5 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v methanolu (5 ml) a přidá se 2M vodný roztok hydroxidu sodného (2 ml). Směs se míchá 20 minut a extrahuje se mezi vodu a ether. Vodná vrstva se okyselí pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 7 a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje vodou a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,5 ml). Těkavé složky se odpaří a pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (180 mg, 56 % hmotnostních).
*H NMR spektrum: (DMSOd6) 2.16 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,7 (široký s, 1H); 11,4 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 411 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,2; H 4,8; N 18,4;
pro C20HI9N6O3F 0,lH2O 1,2HC1 vypočteno: C 52,7; H 4,5; N 18,4 %.
Příklad 76
Tetrabutylamoniumfluorid (608 μΙ, 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 0,67 mmol) se přidá k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (224 mg, 0,33 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml) ochlazenému na 5 °C. Po 1 hodině míchání při teplotě místnosti se přidá voda. Tetrahydrofuran se odpaří. Sraženina se odfiltruje a azeotropicky suší s ethanolem. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5M roztok kyseliny chlorovodíkové v izopropanolu. Těkavé složky se odpaří. Zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (132 mg, 85 % hmotnostních).
Teplota tání 277-281 °C.
*HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,38 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 432 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 51,0; H 3,5; N 9,9;
pro C20H15N3O3ClFS 0,1 H2O 1HC1 vypočteno: C 51,1; H 3,5; N 9,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (274 μΐ, 1,7 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33), 3-thiofenmethanolu (119 mg, 1 mmol), trifenylfosfinu
-88CZ 291100 B6 (456 mg, 1.7 mmol) v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ether (95/5). Produkt se trituruje směsí petrolether/ethylacetát (8/2) a pevný produkt se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání 4-(4chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (223 mg, 47 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,09 (s, 9H); 3,85 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 6H); 7,58 (m, 2H); 7,62-7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 9,22 (široký s, 1H).
Příklad 77
Diethylazodikarboxylát (274 μΙ, 1,7 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (400 mg, 0,7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 33), trifenylfosfinu (456 ml, 1,7 mmol), 2-(4-pyridyl)ethanolu (128 mg, 1 mmol), (Zhur. Obschchei. Khim. 1958, 28, 103-110), v methylenchloridu (12 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (97/3) za získání pevné látky (416 mg). Část této pevné látky (390 mg) se rozpustí v tetrahydrofuranu (6 ml), roztok se ochladí na 0 °C a přidá se tetrabutylamoniumfluorid (1,1 ml 1M roztoku v tetrahydrofuranu, 1,1 mmol) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přidá se voda, organické rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu/methanolu a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (0,5 ml). Těkavé složky se odpaří a pevná látka se suspenduje v izopropanolu a odfiltruje, promyje izopropanolem a etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (123 mg, 42 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6; CD3COOD) 3,49 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 8,05 (široký s, 2H); 8,19 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,96 (široký s, 2H).
Hmotnostní spektrum ESI: 441 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 50,4; H 4,7; N 10,0;
pro C22H18N4O3CIF 1,1H2O 1,8HC1 0,23 izopropanol vypočteno: C 50,5; H 4,5; N 10,4 %.
Příklad 78
Za použití analogického postupu jako v příkladu 77 se 4-(4-chlor-5-difenyl-t-butylsilyloxy-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (300 mg, 0,52 mmol), (připravený stejně jako výchozí látka v příkladu 33) reaguje s 4-hydroxymethyl-2-methylthiazolem (100 mg, 0,87 mmol) za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolinu (132 mg, 52 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,68 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 10,63 (široký s, 1H); 11,59 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 447 [MH]+.
-89CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,2; H 3,7; N 11,2;
pro C2oHi6N403C1FS 0,6H2O 1,2HC1 vypočteno: C 47,9; H 3,7; N 11,2 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-chlormethyl-2-methylthiazolu (1,84 g, 10 mmol) ve vodě (9 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (2 ml) se zahřívá 20 hodin k varu. Směs se nechá ochladnout a pomocí 2M vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu 5 a směs se extrahuje ethylacetátem. Organický extrakt se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3) za získání 4-hydroxymethyl-2methylthiazolu (800 mg, 54 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (CDC13) 2,72 (s, 3H); 2,92 (široký s, 1H); 4,73 (s, 2H); 7,03 (s, 1H).
Příklad 79
Diethylazodikarboxylát (197 μΐ, 1,2 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,6 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 3-thiofenmethanolu (107 mg, 0,93 mmol) a trifenylfosfinu (328 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (6 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se další trifenylfosfin (157 mg, 0,57 mmol), 3-thiofenmethanol (107 mg, 0,93 mmol) a diethylazodikarboxylát (98,5 μΐ, 0,59 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ethylacetát (4/6). Vzniklý olej se rozpustí v etheru a přidá se 1M roztok chlorovodíku v izopropanolu (1 ml). Sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolinu (59 mg, 20 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,58-7,63 (m, 2H); 7,7 (dd, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
MS-ESI: 416 [MHj+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,5; H 3,7; N 9,0;
pro C2oH15N302C1FS O,95HC1 vypočteno: C 53,3; H 3,6; N 9,3 %.
Příklad 80
Směs 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (250 mg, 0,79 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-acetamido-4-chlormethylthiazol (164 mg, 0,96 mmol) a uhličitan draselný (216 mg, 1,5 mmol) v dimethylformamidu (5 ml) se míchá při 40 °C 7 hodin. Směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a vodná vrstva se okyselí na pH 7 pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevná látka se
-90CZ 291100 B6 rozpustí ve směsi dichlormethan a methanol a přidá se 5M roztok chlorovodíku v izopropanolu (1,0 ml). Těkavé složky se odpaří a získá se pevná látka, která se trituruje etherem, odfiltruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(4-chlor-2fluoranilin)-6-methoxychinazolinu (96 mg, 24 % hmotnostních).
Teplota tání 194-202 °C.
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 2,14 (s, 3H); 4,0 (s, 3H): 5,31 (s. 2H); 7,34 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,81 (s, 1H).
MS - ESI: 474 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 46,9; H 3,9; N 13,2;
pro C21H17N5O3C1FS 1,1H2O 1,1HC1 vypočteno: C 47,3; H 3,8; N 13,1 %.
Příklad 81
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (300 mg, 0,93 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2—(1,2,4—triazol—1—yl)ethanolu (159 mg, 1,4 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503-508), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a přidá se další trifenylfosfm (246 mg, 0,9 mmol) a diethylazodikarboxylát (147 μΐ, 0,9 mmol). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se suspenduje ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se 5 M roztok chlorovodíku v izopropanolu (1,0 ml). Těkavé podíly se oddestilují a zbytek se trituruje etherem. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (219 mg, 52 % hmotnostních).
Teplota tání 169-174 °C.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,99 (s, 3H); 4,60 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,93 (s, 1H).
MS-ESI: 415 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,0; H 4,3; N 16,5;
pro Ci9Hi6N6O2C1F 1,61H2O 1HC1 0,35 izopropanol vypočteno: C 47,0; H 4,4; N 16,4 %.
Příklad 82
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku l-(3-hydroxypropyl}-l-[l,2,4]-triazolu (119 mg, 0,93 mmol), (EP 0 060 696 Al), 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Směs se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/32/8). Produkt se trituruje směsí pentan/ether, odfiltruje
-91 CZ 291100 B6 a suší ve vakuu za získání pevné látky. Ta se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1 ml, 5M roztoku). Těkavé složky se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(l,2,4-triazol-l-yl)propoxy)chinazolinu (121 mg, 39 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6: CF3COOD) 2,44 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 7,32 (s, 1H): 7,47 (dd, 1H): 7,62 (t. 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,10 (s, 1H).
MS-ESI: 419 [MH]*.
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,8: H 4,2: N 16,6;
pro C20H18N6O2ClF 0.2H2O 2HC1 vypočteno: C 47,5: H 4,1; N 16,6 %.
Příklad 83
Diethylazodikarboxylát (209 mg, 1,2 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (128 mg, 0,4 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (314 mg, 1,2 mmol) a 2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethanolu (80 mg, 0,52 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se trituruje etherem a vzniklá pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se čistí pomocí kolonové chromatografíe na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (9/1 až 8/2) za získání pevné látky. Ta se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (0,05 ml, 4M roztoku). Těkavé složky se odpaří, zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (110 mg, 60 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,11 (s, 3H); 3,89 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 6,95 (dd, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,59 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,57 (s, 1H).
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,2; H 4,6; N 14,7;
pro C22H20N6O2ClF 1,5H2O 2,15HC1 vypočteno: C 47,2; H 4,5; N 15,0 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok 4-brom-3,6-dichlorpyridazinu (1,11 g, 5 mmol), (J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1974, 696), a 2-(methylamino)ethanolu (0,75 g, 10 mmol) v izopropanolu (10 ml) se 30 minut zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu a pH vodné vrstvy se pomocí pevného uhličitanu draselného upraví na hodnotu 9. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 2-(N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yl)-Nmethylamino)ethanolu (1 g, 90 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDC13) 2,1 (široký s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,9 (s, 1H).
-92CZ 291100 B6
Hmotnostní spektrum ESI: 221 [MH]+.
Směs 2-(N-(3,6-dichlorpyridazin-4-yI)-N-methylamino)ethanoIu (446 mg, 2 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (150 mg) vethanolu (15 ml), methanolu (5 ml) a vodném roztoku amoniaku (15 ml) se tři hodiny míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku vodíku 3.105 Pa 4 hodiny. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, nerozpustné podíly se odfiltrují a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5 až 90/10). Produkt se trituruje petroletherem, pevný produkt se odfiltruje a suší za vakua za získání 2-(N-methyl-N-(pyridazin^-yl)amino)ethanolu (275 mg, 91 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDC13) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d,lH).
Hmotnostní spektrum ESI: 153 [MH]+.
Příklad 84
2M Vodný roztok hydroxidu sodného (560 μΐ, 1,1 mmol) se přidá k roztoku 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolinu (250 mg,
0,56 mmol) v methanolu (7 ml) ochlazenému na 0 °C. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se zředí vodou a okyselí se pomocí 2M kyseliny chlorovodíkové na pH 6. Vyloučená pevná látka se odfiltruje, promyje vodou a suší za vakua. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá izopropanolický roztok chlorovodíku (0,7 ml 5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevná látka se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-hydroxy-M-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolinu (241 mg, 93 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 390 [MH]+.
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 6,94 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,53 (d, 2H): 8,68 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,94 (s, 1H); 9,20 (d, 2H).
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,0; H 4,3; N 14,3;
pro C21H16N5O2F 1,2H2O 1,95HC1 vypočteno: C 52,3; H 4,3; N 14,5 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111) (5 g, 26 mmol) v thionylchloridu (50 ml) a dimethylformamidu (1 ml) se 1,5 hodiny zahřívá kvaru. Přebytečný thionylchlorid se odpaří, zbytek se azeotropicky destiluje s toluenem. Zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje a suší za vakua za získání hydrochloridu 4-chlor-7-nitrochinazolinu (6,4 g, 100 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6) 8,26 (dd, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 209 [MH]~.
-93CZ 291100 B6
Roztok hydrochloridu 4-chlor-7-nitrochinazolinu (2,46 g, 10 mmol) a 2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilinu (2,2 g, 11 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 12), v izopropanolu (25 ml) se 1 hodinu zahřívá na 50 °C. Směs se nechá ochladnout, sraženina se odfiltruje, rekrystalizuje ze směsi dichlormethan/methanol/izopropanol za získání hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (1,8 g, 45 % hmotnostních) jako žluté pevné látky.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,21 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 373 [MH]“.
Elementární analýza:
nalezeno: C 50,0; H 3,6; N 13,9;
pro C|7H13N4O5F 1HC1 vypočteno: C 50,0; H 3,5; N 13,7 %.
Směs hydrochloridu 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-nitrochinazolinu (5,3 g, 13 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (1 g) v ethanolu (100 ml), ethanolický chlorovodík (1,8 ml 7M roztoku) a methanol (20 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře při tlaku 1,7.105 Pa 75 minut. Katalyzátor se odfdtruje přes křemelinu a filtrační lůžko se promyje dichlormethanem, methanolem a etherem a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za získání hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)chinazolinu (4,8 g, 97 % hmotnostních) jako žluté pevné látky.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,22 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,09 (dd, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 343 [MH]”.
Roztok hydrochloridu 7-amino-4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylaniIino)chinazolinu (0,45 g, 1,2 mmol) a hydrochloridu izonikotinoylchloridu (296 mg, 1,66 mmol) v pyridinu (15 ml) se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom 1 hodinu při 40 °C. Přidá se další hydrochlorid izonikotinoylchloridu (84 mg, 0,46 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při 40 °C. Těkavé složky se odpaří, směs se zředí vodou. pH vodné vrstvy se upraví na hodnotu 7 a extrahuje se ethylacetátem. Spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/6 až 92/8). Pevný produkt se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání 4-(2-fluor-5-methoxykarbonyloxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolinu (264 mg, 49 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,19 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,83 (d, 2H); 9,78 (široký s, 1H); 10,89 (široký s, 1H).
Příklad 85
4-Chlor-2-fluoranilin (77 mg, 0,53 mmol) se přidá k roztoku hydrochloridu 4-chlor-6methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (140 mg, 0,35 mmol) v izopropanolu (5 ml) a směs se zahřívá 1 hodinu k varu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým
-94CZ 291100 B6 a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí flash chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1 ml 5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, zbytek se trituruje etherem, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (75 mg, 39 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6: CF3COOD) 2,46 a 2.47 (2s, 3H); 3,33 a 3,42 (2s, 3H); 3,97 a 3,98 (2s, 3H); 4,2 (široký s, 1H); 4.3 (široký s, 1H); 4.5 (široký s, 2H); 7,05 a 7,3 (2s, 1H); 7,4 a 7,5 (m, 2H); 7,62 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 8,25 (široký s, 1H); 8,8 a 8,9 (2s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 469 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Hydrid sodný (1,44 g, 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) se po částech během 20 minut přidá k roztoku 7-benzyloxy-3,4-dihydrochinazolinu (8,46 g, 30 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 70), v dimethylformamidu (70 ml) a směs se míchá 1,5 hodiny. Přikape se chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se zředí ethylacetátem (100 ml) a nalije na směs voda/led (400 ml) a 2M kyselinu chlorovodíkovou (4 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje směsí ether/petrolether, pevná látka se odfiltruje a suší za vakua za získání 7-benzyloxy-6-methoxy-3~((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (10 g, 84 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g, 17,7 mmol) a 10% palladia na uhlí jako katalyzátoru (700 mg) v ethylacetátu (250 ml), dimethylformamidu (50 ml), methanolu (50 ml) a kyselině octové (0,7 ml) se míchá ve vodíkové atmosféře za atmosférického tlaku 40 minut. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší za vakua za získání 7-hydroxy-6-methoxy3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l—onu (4,36 g, 80 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Diethylazodikarboxylát (679 mg, 3,9 mmol) se přikape k suspenzi 7-hydroxy-6-methoxy-3((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (918 mg, 3 mmol), trifenylfosfinu (1 g, 3,9 mmol) a 2-(N-methyl-N^l-t-butylkarbonyl)amino)ethanolu (682 mg, 3,9 mmol), připraveného tak, jak je uvedeno níže, v methylenchloridu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se další 2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanol (105 mg, 0,6 mmol), trifenylfosfin (796 mg, 3 mmol) a diethylazodikarboxylát (522 mg, 3 mmol) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří na polovinu objemu a čistí pomocí chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/ether (7/3 až 1/1) za získání 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(tbutylkarbonyl)amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,3 g, 98 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDC13) 1,2 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,05 (široký s, 3H); 3,72 (širokýs, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (široký s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (široký s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Roztok 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,39 g, 3 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a kyselině
-95CZ 291100 B6 trifluoroctové (4 ml) se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Přidá se toluen a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem a pevná látka se odfiltruje. Pevná látka se rozpustí ve vodě, přidá se hydrogenuhličitan sodný a vodná směs se extrahuje dichlormethanem. Organický extrakt se suší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se trituruje etherem, pevná látka se odfiltruje za získání 6-methoxy-7-(2-methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 73 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 1,13 (s, 9H); 2,72 (s, 3H); 3,45 (široký s, 2H); 3,95 (s. 3H); 4,5 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,47 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 364 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-(2-(methylamino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (363 mg, 1 mmol) a 4-chlor-6-methylpyrimidinu (257 mg, 2 mmol), (J. Het. Chem., 1969, 6, 879), v N,N-diizopropylethylaminu (2 ml) se 30 minut zahřívá k varu. Těkavé podíly se odpaří a zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (/95/5) za získání 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)-3((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (365 mg, 90 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDC13) 1,19 (s, 9H); 2,36 )s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 456 [MH]+.
Roztok 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin—4-yl)amino)ethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (365 mg, 0,8 mmol) v methanolickém roztoku amoniaku (30 ml 3M roztoku) se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří, zbytek se trituruje etherem, pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání
6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (250 mg, 92 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6, CF3COOD) 2,44 (s, 3H); 3,32 a 3,39 (2s, 3H); 3,86 a 3,87 (2s, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,42 (m, 2H); 7,02 a 7,23 (2s, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,55 a 8,8 (2m, 1H); 8,78 a 8,80 (2s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 342 [MH]+.
Směs 6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (250 mg, 0,73 mmol) v thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,1 ml) se zahřívá kvaru 1 hodinu. Směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se trituruje směsí dichlormethan/ether, pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-chlor6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolinu (260 mg, 90 % hmotnostních).
2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanol se připraví následovně:
Roztok di-t-butyldikarbonátu (4,52 g, 20 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá k roztoku 2-(N-methylamino)ethanolu (1,5 g, 20 mmol) ve směsi vody (10 ml) a tetrahydrofuranu (10 mi). Směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, tetrahydrofuran se odpaří a vodný zbytek se extrahuje mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za získání 2-(N-methyl-N-(t-butylkarbonyl)amino)ethanolu (3 g, 85 % hmotnostních).
-96CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (CDC13) 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,75 (t, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 176 [MH]+.
Příklad 86
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-(3,5-dimethyl-[l,2,4]-triazol-4-yl)ethanolu (114 mg, 0,81 mmol), (EP 0 329 357 AI), a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu. Pevná látka se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (2 ml 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2(3,5-dimethyl-[l,2,4]-triazoW-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (184 mg, 54% hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,78 (s, 6H); 4,03 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum ESI: 443 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 48,0; H 4,6; N 16,1;
pro C21H20N6O2ClF 1H2O 1,85HC1 vypočteno: C 47,7; H 4,6; N 15,9 %.
Příklad 87
Diethylazodikarboxylát (295 μΐ, 1,8 mmol) se přikape k roztoku směsi 75/25 2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethanolu a 2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethanolu (114 mg, 0,91 mmol), 4-(4chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,62 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24) a trifenylfosfinu (492 mg, 1,8 mmol) v methylenchloridu (4 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se další trifenylfosfin (49 mg, 0,18 mmol), směs imidazolylethanolu (26 mg, 0,18 mmol) a diethylazodikarboxylátu (29 μΙ, 0,18 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a suší ve vakuu. Pevná látka se rozpustí v dichlormethanu/methanolu a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml, 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší za vakua za získání směsi 75/25 hydrochloridu 4-(4chlor-2-fluoranilin}-7-(2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu a hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (159 mg, 49 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 2,23 a 2,43 (2s, 3H); 2,74 a 2,76 (2s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,6 (široký s, 2H); 4,6 a 4,75 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,61 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 442 [MH]+.
-97CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 49,9; H 4,6; N 13,3;
pro C22H21N5O2CIF 1,1 H2O 1,85 HC1 vypočteno: C 50,1; H 4,8; N 13,3 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
2,4-Dimethylimidazol (1,5 g, 15,6 mmol) se po částech přidá k suspenzi hydridu sodného (936 mg 60% suspenze v minerálním oleji, 23 mmol) v dimethylformamidu (8 ml) a směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se 2-bromethanol (1,66 ml, 23 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří a ke zbytku se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Pevná látka se trituruje dichlormethanem, odfiltruje a suší ve vakuu. Pevný zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na neutrálním oxidu hlinitém za eluce směsí methylenchlorid/methanol (97/3), a potom pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (93/7 až 90/10) za získání směsi 75/26 2-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethanolu a 2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethanol (630 mg, 29 % hmotnostních).
Hmotnostní spektrum - ESI: 140 [MH]+.
Příklad 88
Diethylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(3-pyridyl)ethanolu (86 mg, 0,7 mmol), (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663), v methylenchloridu (6 ml) a směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu a eluuje se směsí methylenchlorid/acetonitril/methanol (60/35/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 4,5M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (154 mg, 52 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 3,45 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,56 (t, 2H); 7,44 (s, IH);
7,46 (d, IH); 7,61 (t, IH); 7,67 (d, IH); 8,13 (t, IH); 8,19 (s, IH); 8,71 (d, IH); 8,88 (s, IH); 8,9 (d, IH); 9,01 (s, IH).
Hmotnostní spektrum - ESI: 425 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,7; H 4,3;
pro C22H18N4O2CIF 0,8H2O 1,8HC1 vypočteno: C 52,3; H 4,3 %.
Příklad 89
Diethylazodikarboxylát (236 μΐ, 1,5 mmol) se přikape k suspenzi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (160 mg, 0,5 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), trifenylfosfinu (393 mg, 1,5 mmol) a 2-(6-methyl-2-pyridyl)ethanolu (96 mg, 0,7 mmol), (J. Chem. Soc. A, 1971. 398), v methylenchloridu (6 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Pevná látka se rozpustí ve směsi methylenchlorid/methanol a přidá se
-98CZ 291100 B6 etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 4,5M roztoku). Směs se zředí etherem a vzniklá sraženina se odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(6-methyl-2-pyridyl)ethoxy)chinazolinu (97 mg, 34 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6; CFjCOOD) 2,78 (s, 3H); 3,64 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,67 (t, 2H);
7,46 (s, 1H); 7,49 (široký s, 1H): 7,62 (t. 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,89 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 439 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,7; H 4,5; N 10,7;
pro C23H2oN402C1F 1H2O 1,8 HC1 vypočteno: C 52,9; H 4,6; N 10,7 %.
Příklad 90
Směs 4-chlor-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (49 mg, 0,16 mmol) a 3hydroxyanilinu (21 mg, 0,19 mmol) v izopropanolu (3 ml) a izopropanolickém roztoku chlorovodíku (0,2 ml 5M roztoku) se míchá 1 hodinu při 80 °C. Pevná sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (56 mg, 93 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,01 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 4,78 (t, 2H); 6,71 (d, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,28 (t, 1H); 7,41 (s. ÍH); 7,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,97 (s, 1H); 9,22 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 378 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 52,7; H 4,9; N 15,1;
pro C20H19N5O3 0,6H2O 1,85HC1 vypočteno: C 52,7; H 4,9; N 15,4 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (435 mg, 2,5 mmol) se při 5 °C přikape k suspenzi 7-hydroxy-6methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (612 mg, 2 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 85), 2-(imidazol-l-yl)ethanolu (280 mg, 2,5 mmol), (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052^4060), a trifenylfosfinu (655 mg, 2,5 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá 10 minut při 5 °C, potom 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5) za získání 7-(2(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 90 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDCI3) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 423 [MNa]'.
-99CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,3; H 6,4; N 13,9;
pro C20H24N4O5 0,7H2O vypočteno: C 58,2; H 6,2; N 13,6 %.
Roztok 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) v nasyceném methanolickém roztoku amoniaku (10 ml) se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Těkavé podíly se odpaří, pevný zbytek se trituruje etherem, odfiltruje a suší ve vakuu za získání 7-(2(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 90 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, IH); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 287 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 57,8; H 5,2; N 19,3;
pro C14H14N4O3 0,3H2O vypočteno: C 57,7; H 5,1; N 19,2 %.
Směs 7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 1,44 mmol), thionylchloridu (5 ml) a dimethylformamidu (0,2 ml) se zahřívá 1 hodinu kvaru. Směs se zředí toluenem a odpaří. Zbytek se suspenduje v dichlormethanu, ochladí na 0 °C a přidá se vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Sraženina se odfiltruje a suší ve vakuu za získání 4-chlor-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (259 mg, 59 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 327 [MNa]'.
Příklad 91
Diethylazodikarboxylát (220 μΐ, 1,4 mmol) se přikape k roztoku 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7hydroxy-6-methoxychinazolinu (150 mg, 0,47 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 24), 2-(l,2,4-triazol-4-yl)ethanolu (64 mg, 0,56 mmol) a trifenylfosfinu (369 mg, 1,4 mmol) v methylenchloridu (5 ml) a směs se zahřívá 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se další 2-(l,2,4-triazol-4-yl)ethanol (16 mg, 0,14 mmol), trifenyífosfm (37 mg, 0,14 mmol) a diethylazodikarboxylát (22 μΙ, 0,14 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje dichlormethanem a methanolem a suší ve vakuu. Pevný zbytek se rozpustí ve směsi dichlormethan/methanol a přidá se etherický roztok chlorovodíku (1,5 ml 2,2M roztoku). Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se suspenduje v etheru, odfiltruje, promyje etherem a suší ve vakuu za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2(l,2,4-triazol-4-yl)ethoxy)chinazolinu (93 mg, 40 % hmotnostních).
’H NMR spektrum: (DMSOd6; CF3COOD) 4,02 (s, 3H); 4,66 (t, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,41 (s, 1H);
7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 9,55 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 415 [MH]+.
-100CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 45,9; H 3,7; N 17,1;
C19Hi6N6O2C1F 0,5H2O 2HC1 vypočteno: C 45,9; H 3,9; N 16,9 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Roztok Ν,Ν-dimethylformamidazinu (1 g, 7 mmol), (J. Chem. Soc. C, 1967, 1664), kyseliny p-toluensulfonové (45 mg) a ethanolaminu (4,3 g, 70 mmol) v benzenu (15 ml) se 8 hodin zahřívá kvaru. Směs se nechá ochladnout, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (90/10 až 85/15) za získání 2-(l,2,4-triazoM-yl)ethanolu (328 mg, 41 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (CDC13) 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,9 (široký s, 1H); 8,06 (s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 113 [MH]+.
Příklad 92 l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (480 mg, 1,9 mmol) se po částech přidá k 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (200 mg, 0,63 mmol), 3-benzyloxypropanolu (150 μΐ, 0,95 mmol) a tributylfosfínu (459 μΐ, 1,86 mmol) v methylenchloridu (20 ml) při 5 °C. Reakční směs se míchá 1 hodinu při 5 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Směs se zředí etherem a míchá se 15 minut. Nerozpustné podíly se odfiltrují a těkavé složky z filtrátu se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se oddělí, suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Ke zbytku se přidá 1M roztok etherického chlorovodíku, vzniklý roztok se odpaří a vzniklá sraženina se odfiltruje a suší za získání hydrochloridu
7-(3-benzyloxypropoxy)-4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxychinazolinu (90 mg, 31 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (CDC13) 2,12 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,00 (t, 3H); 4,29 (t, 2H); 4,45 (s, 2H); 7,21-7,38 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,90 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 468 [MH]+.
Příklad 93 l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (840 mg, 3 mmol) se po částech přidá k roztoku 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (315 mg, 1 mmol), ethyl-4-hydroxymethyl-2pyridinkarboxylátu (250 mg, 1,4 mmol), (J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) a tributylfosfínu (800 μΐ, 3 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se nechá během dvou hodin ohřát na teplotu místnosti, nerozpustné složky se odfiltrují a filtrát se promyje vodou, solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (10:0 až 9:1). Produkt se rekrystalizuje ze směsi methylenchlorid/hexan za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-ethoxykarbonylpyrid4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu (295 mg, 60 % hmotnostních).
Teplota tání 212-214 °C.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 1,30 (t, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,35 (kv, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,55 (s, 1H).
- 101 CZ 291100 B6
Elementární analýza:
nalezeno: C 58,9; H 4,4; N 12,0;
pro C24H20ClFN4O4 0,05 H2O vypočteno: C 58,7; H 4,4; N 11,5 %.
Příklad 94 l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,69 g, 6 mmol) se po částech přidá ke směsi 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxymethyl-2(methylamino)pyridinu (385 mg, 2,1 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v dichlormethanu (50 ml) při 0 °C. Směs se během dvou hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce směsí methylenchlorid/methanol (10:0 až 9:1). Produkt se rozpustí ve směsi aceton/methanol a přidá se 1M etherický roztok chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-methylamino)pyrid-4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu (395 mg, 45 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOds) 2,95 (d, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,06 (široký s, 1H); 11,83 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 440 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,0 g, 7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 58), a methylaminu (30 ml) (30% roztok vethanolu) se zahřívá 16 hodin v Cariově nádobě na 200 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem za získání 4-hydroxymethyl-2-(methylamino)pyridinu (440 mg, 46 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
'HNMR spektrum: (DMSOd6) 2,72 (d, 3H); 4,35 (d, 2H); 5,15 (t, 1H); 6,30 (široký d, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,38 (s, 1H); 7,85 (d, 1H).
Příklad 95 l,l'-(azodikarbonyl)dipiperidin (1,68 g, 6 mmol) se po částech přidá ke směsi 4-(4-chlor-2fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (640 mg, 2 mmol), 4-hydroxymethyl-2-(dimethylamino)pyridinu (426 mg, 2,8 mmol) a tributylfosfinu (1,6 ml, 6 mmol) v methylenchloridu (50 ml) při 0 °C. Směs se v průběhu 2 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, nerozpustné podíly se odfiltrují a filtrát se promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (100:0 až 95:5). Produkt se rozpustí ve směsi aceton/methanol a přidá se 1M etherický roztok chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a suší za získání hydrochloridu 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(dimethylamino)pyrid-4-yl)methoxy-6-methoxychinazolinu (305 mg, 30 % hmotnostních).
Teplota tání 290 °C.
-102CZ 291100 B6 'H NMR spektrum: (DMSOd6) 3.05 (s, 6H); 4,05 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (dd, 1H); 7,56 (t, 2H); 7.62 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,80 (s, IH); 11,95 (široký s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 454 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 47,2; H 4,9; N 12,1;
pro C23H21C1FN5O2 3HC1 H2O vypočteno: C 47,6; H 4,5; N 12,1 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Směs 2-chlor-4-hydroxymethylpyridinu (1,0 g, 7 mmol), (připraveného stejně jako výchozí látka v příkladu 59), a dimethyíaminu (30 ml 30% roztoku vethanolu) se 16 hodin zahřívá v Cariově nádobě na 200 °C. Směs se nechá ochladnout a extrahuje se nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu za eluce ethylacetátem za získání 4-hydroxymethyl-2-(dimethylamino)pyridinu (1 g, 94 % hmotnostních) ve formě žlutého oleje.
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 3,00 (s, 6H); 4,40 (d, 2H); 5,20 (t, 1H); 6,45 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,96 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 153 [MH]+.
Příklad 96
Směs 4-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridinu (180 mg, 1,3 mmol) a thionylchloridu (0,3 ml) v toluenu (10 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří za získání surového hydrochloridu 4-(3-chlorprop-2-en-l-yl)pyridinu (180 mg, 0,94 mmol)). Tento produkt se přidá ke směsi 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (500 mg, 1,6 mmol) a uhličitanu draselného (500 mg, 4,9 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) a směs se míchá 1 hodinu při 100 °C. Reakční směs se nechá ochladnout a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou a solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí dichlormethan/methanol (100/0 až 95/5) a potom pomocí HPLC na reverzní fázi (Cl8) za eluce směsí methanol/voda (30/70 až 50/50) za získání 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6methoxy-7-(3-(pyrid-4-yl)prop-2-en-l-yloxy)chinazolinu (15 mg, 4 % hmotnostní).
‘HNMR spektrum: (DMSOde) 4,00 (s, 3H); 5,05 (d, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,11 (dt, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,40-7,43 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 8,70 (široký s, 2H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 437 [MH]+.
Výchozí látka se připraví následovně:
n-Butyllithium (25 ml 1,6M roztoku v hexanu, 40 mmol) se při -70 °C přikape k míchané suspenzi 2-hydroxyethyltrifenylfosfoniumbromidu (7,74 g, 20 mmol) v THF (50 ml) a směs se nechá ohřát na -30 °C a míchá se 2 hodiny. Ke vzniklému roztoku se přidá 4-pyridinkarboxaldehyd (2,16 g, 20 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -30 °C a potom se ochladí na
-103CZ 291100 B6
-70 °C. Přidá se n-butyllithium (12,3 ml 1,6M roztoku v hexanu, 20 mmol) a směs se míchá 1 hodinu při -70 °C. Směs se rozloží izopropanolem a nechá se ohřát na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného, organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené extrakty se promyjí solankou a suší nad bezvodým síranem hořečnatým a těkavé složky se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce ethylacetátem za získání 4-(3-hydroxyprop-2-en-l-yl)pyridinu.
Hmotnostní spektrum - ESI: 136 [MH]+.
Příklad 97
Suspenze 4-chlor-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolinu (214 mg, 0,7 mmol), 4-brom-2-fluoranilinu (160 mg, 0,84 mmol) v izopropanolickém roztoku chlorovodíku (1 ml 5M roztoku) a izopropanolu (5 ml) se zahřívá 1 hodinu na 80 °C. Směs se nechá ochladnout, sraženina se odfiltruje, promyje izopropanolem a potom etherem a suší se za vakua při 70 °C za získání hydrochloridu 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-6methoxychinazolinu (55 mg, 15 % hmotnostních).
'HNMR spektrum: (DMSOds) 3,99 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,5-7,7 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 11,52 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 459 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 41,8; H 3,4; N 15,6;
C19H16BrFN6O2 0,9H2O 1,9 HC1 vy počteno: C 42,0; H 3,6; N 15,5 %.
Výchozí látka se připraví následovně:
Diethylazodikarboxylát (1,1 ml, Ί mmol) se přikape k roztoku 7-hydroxy-6-methoxy-3((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,7 g, 5,55 mmol), 2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethanolu (791 mg, 7 mmol), (Ann. Farm. Fr. 1977, 35, 503-508) a trifenylfosfinu (1,8 g, 7 mmol) ochlazenému na 5 °C. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 1 hodinu. Směs se nalije přímo na kolonu silikagelu a eluuje se směsí methylenchlorid/methanol (95/5) za získání 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin4-onu (1,64 g, 74 % hmotnostních).
'H NMR spektrum: (DMSOd6, CFjCOOD) 1,12 (s, 9H); 3,97 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 8,41 (s, 1H); 9,02 (d, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 424 [MNa]~.
Elementární analýza:
nalezeno: C 56,5; H 6,0; N 17,6;
pro Ci9H23N5O5 vypočteno: C 56,9; H 5,8; N 17 %.
Roztok 6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-7-(2-( 1,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,6 g, 4 mmol) v nasyceným methanolickém roztoku amoniaku (25 ml) se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Těkavé složky se odpaří, pevný zbytek se trituruje etherem,
-104CZ 291100 B6 odfiltruje a suší za vakua za získání 6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,11 g, 98 % hmotnostních).
‘HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,84 (s, 3H); 4,51 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 287 [MH]+.
Elementární analýza:
nalezeno: C 53,9; H 4,6; N 24,6;
pro C13H1JN5O3 vypočteno: C 54,4; H 4,6; N 24,4 %.
Roztok 6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,11 g, 3,96 mmol) a dimethylformamidu (0,6 ml) v thionylchloridu (15 ml) se 1 hodinu zahřívá k varu. Směs se nechá ochladnout, přidá se toluen a těkavé složky se odpaří. Zbytek se extrahuje mezi dichlormethan a vodu, pH vodné vrstvy se pomocí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 8,5. Organická vrstva se oddělí, promyje solankou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie za eluce směsí methylenchlorid/methanol (95/5). Pevná látka se trituruje etherem, odfiltruje, promyje vodou a potom etherem a suší ve vakuu za získání 4-chlor-6-methoxy-7-(2(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolinu (756 mg, 65 % hmotnostních).
’HNMR spektrum: (DMSOd6) 3,97 (s, 3H); 4,65 (dd, 2H); 4,70 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,89 (s, 1H).
Hmotnostní spektrum - ESI: 306 [MH]+.
Příklad 98
Následující údaje ilustrují reprezentativní farmaceutické dávkové formy obsahující sloučeninu obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále sloučeninu obecného vzorce X), pro terapeutické nebo profylaktické použití u člověka:
Tableta I mg/tableta
Sloučenina X 100
Laktóza Ph. Eur. 182,75
Kroskarmelóza sodná 12,0
Kukuřičná škrob, pasta 2,25
(5% hmotn./obj. pasta)
Stearát hořečnatý 3,0
Tableta II mg/tableta
Sloučenina X 50
Laktóza Ph. Eur. 223,75
Kroskarmelóza sodná 6,0
Kukuřičná škrob, pasta 15,0
(5% hmotn./obj. pasta)
Polyvinylpyrrolidon 2,25
Stearát hořečnatý 3,0
-105CZ 291100 B6
(C) Tableta III Sloučenina X Laktóza Ph. Eur. Kroskarmelóza sodná Kukuřičná škrob, pasta (5% hmotn./obj. pasta) Stearát hořečnatý mg/tableta 1,0 93,25 4,0 0,75 1,0
(d) Kapsle mg/tableta
Sloučenina X 10
Laktóza Ph. Eur. 488,5
Stearát hořečnatý 1,5
(e) Injekce I 50 mg/ml
Sloučenina X 5,0 % hmotn./obj.
IN roztok hydroxidu sodného 0,lN kyselina chlorovodíková (k úpravě pH na 7,6) 15,0 % obj./obj.
Polyethylenglykol 400 Voda do 100 % 4,5 % hmotn./obj.
(D Injekce II 10 mg/ml
Sloučenina X 1,0 % hmotn ./obj.
Fosforečnan sodný BP 3,6 % hmotn./obj.
0,lN roztok hydroxidu sodného Voda do 100 % 15,0 % obj./obj.
(g) Injekce III 1 mg/ml, pufrováno na pH 6
Sloučenina X 0,1 % hmotn./obj.
Fosforečnan sodný BP 2,26 % hmotn./obj.
Kyselina citrónová 0,38 % hmotn./obj.
Polyethylenglykol 400 Voda do 100 % 3,5 % hmotn./obj.
Poznámka
Výše uvedené prostředky mohou být připraveny pomocí běžných postupů, které jsou ve farmacii známé. Tablety (a) až (c) mohou být běžně potaženy, například obalem z acetátu ftalátu celulózy.
Průmyslová využitelnost
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které inhibují účinky VEGF, mají schopnost léčit onemocnění spojená s angiogenezí a/nebo zvýšenou propustností cév jako je rakovina, diabetes, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposův sarkom, hemangiom, akutní a chronická nefropathie, etherom, restenóza tepen, akutní záněty a oční onemocnění spojená s proliferací sítnicových cév. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou velmi účinné proti VEGF receptoru tyrosinkinázy a proti EGF receptoru tyrosinkinázy. Dále sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají vyšší účinnost proti VEGF receptoru tyrosinkinázy než proti EGF receptoru tyrosinkinázy nebo FGF R1 receptoru tyrosinkinázy. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které byly testovány, vykazují aktivitu proti VEGF receptoru tyrosinkinázy, a mohou být použity v množství, které dostačuje pro inhibici VEGF receptoru tyrosinkinázy, zatímco nevykazují významnou aktivitu proti EGF receptoru tyrosinkinázy nebo FGF R1 receptoru tyrosinkinázy.
-106-

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinazolinový derivát obecného vzorce I kde
    Y1 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2-, skupina -SO-, skupina -SO2- skupina -NR5CO~, skupina -CONR6-, skupina -SO2NR7-, skupina -NR8SC>2- nebo skupina -NR9-, kde R3, R6, R7, R8 a R9 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
    R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, nitroskupina, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo skupina NR10Rh, kde R10 a R11 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
    R2 je atom vodíku, hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
    m je celé číslo od 1 do 5;
    R3 je hydroxylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, trifluormethylová skupina, kyanoskupina, aminoskupina nebo nitroskupina;
    R4 je vjbrán ze skupiny, kterou tvoří následujících 8 fragmentů:
    1) X1, kde X1 je pyridonová skupina, fenylová skupina nebo pětičlenná nebo šestičlenná aromatická heterocyklická skupina s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry, a uvedená pyridonová, fenylová nebo heterocyklická skupina může nést až 5 substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aminoalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyalkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupina, kyanoskupina, skupina -CONR12R13 a skupina -NR14COR15, kde R12, R13, R14 a R15 mohou být stejné nebo různé a každý reprezentují
    -107CZ 291100 B6 alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku;
  2. 2) skupina alkyl-X1 obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X1 je definováno výše;
  3. 3) skupina alkenyl-X1 obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X1 je definováno výše;
  4. 4) skupina alkinyl-X1 obsahující valkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde X1 je definováno výše;
  5. 5) skupina alkyl-Y2X’ obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde Y2 je skupina -0-, skupina -S-, skupina -SO-; skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR16CO-, skupina -CONR17-, skupina -SO2NR18-, skupina -NR19SO2- nebo skupina -NR20-, kde R16, R17, R18, R19 a R20 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a X1 je definován výše;
  6. 6) skupina alkenyl-Y3X’ obsahující v alkenylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde Y3 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -OCO-, skupina -NR2ICO-, skupina -CONR22-, skupina -SO2NR23-, skupina -NR24SO2- nebo skupina -NR25-, kde R21, R22, R23, R24 a R25 každý reprezentuje nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku; a X1 je definován výše;
  7. 7) skupina alkinyl-Y4X’ obsahující v alkinylové části 2 až 5 atomů uhlíku, kde Y4 je skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2~, skupina -OCO-, skupina -NR2ICO-, skupina -CONR2 -, skupina -SO2NR28-, skupina -NR29SO2- nebo skupina -NR30-, kde R , R , R , R a R každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a X1 je definován výše;
  8. 8) skupina alkyl-Y5-alkyl-X’ obsahující v obou alkylových částech po 1 až 3 atomech uhlíku, kde Y5 je skupina -O-, skupina -S-, skupina -SO-, skupina -SO2-, skupina -NR3iCO-, skupina -CONR32-, skupina -SO2NR3skupina -NR34SO2- nebo skupina -NR35-, kde R31, R32, R33, R34 a R35 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 1 až 3 a alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a X1 je definován výše;
    Z je skupina -NH-, skupina -O-, skupina -S- nebo methylenová skupina s podmínkou, že pokud je R4 vybrán ze skupiny, kterou tvoří fragmenty 1), 2) a 5) a X1 je nesubstituovaná fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1 nebo
    2 substituenty ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak m je celé číslo
    3 až 5 a/nebo Z je skupina -O-, skupina -S- nebo methylenová skupina;
    a jeho soli.
    2. Chinazolinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 je atom vodíku, hydroxylová skupina, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupina nebo ethoxyskupina.
    3. Chinazolinový derivát podle nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde R2 je atom vodíku.
    -108CZ 291100 B6
    4. Chinazolinový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kde fenylová
    5 kde
    Ra je atom vodíku, methylová skupina, atom fluoru nebo atom chloru;
    Rb je atom vodíku, methylová skupina, methoxyskupina, atom bromu, atom fluoru nebo atom ío chloru;
    Rc je atom vodíku nebo hydroxylová skupina;
    Rd je atom vodíku, atom fluoru nebo atom chloru.
    5. Chinazolinový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kde Z je skupina -NH-.
    6. Chinazolinový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 5 obecného vzorce I, kde Y1 je
    20 skupina -0-, skupina -S-, skupina -CH2- skupina -NR5CO-, skupina NR8SO2~ nebo skupina -NH-, R5 a R8 každý nezávisle reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku nebo alkoxyethylovou skupinu obsahující 1 až 2 atomy uhlíku.
    7. Chinazolinový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kde X1 ve
    25 skupině R4 reprezentuje pyridonovou skupinu nebo pětičlennou nebo šestičlennou aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 3 heteroatomy vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, a uvedená pyridonová nebo heterocyklická skupina může v případě potřeby být substituována, jak je uvedeno v nároku 1.
    30 8. Chinazolinový derivát podle nároku 7 obecného vzorce I, kde X1 je pyridonová, pyridylová, imidazolylová, thiazolylová, thienylová, triazolylová nebo pyridazinylová skupina, která může v případě potřeby být substituována, jak je uvedeno v nároku 1.
    9. Chinazolinový derivát podle kteréhokoliv nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde R4
    35 reprezentuje skupinu X'-Y6-(CH2)n-, ve které je Y6 přímá vazba, skupina-O-, skupina -Snebo skupina -NH-, a n je celé číslo 1 až 3 a X1 je definován ve kterémkoliv z nároků 1,7 a 8.
    10. Chinazolinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    40 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(4-oxo-l,4-dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chÍnazolin, 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin,
    -109CZ 291100 B6
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-methylimidazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-ylthio)ethoxy)chinazolin,
    10 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-( 1,2,4-triazol-l -yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-(4-pyridyl)amino)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l-methylimidazol-2-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-((2-kyano-4-pyridyl)methoxy)-6-methoxychinazolin a jeho soli.
    20 11. Chinazolinový derivát podle nároku 1, vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    4-(3-hydroxy-4-methylani!ino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-inethylanilino)-6-methoxy-7-(l-inethyliinidazol-2-ylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-methylthiazol-4-ylmethoxy)chinazolin,
    30 7-(2-acetamidothiazoM-ylmethoxy)-4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylpropoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin,
    7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    40 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylfenoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)chinazolin,
    45 4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(4-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    50 7-((2-acetamidothiazol-4-yl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    7-benzyloxy-4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino}-6-methoxychinazolin,
    55 4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyl)propoxy)chinazolin,
    -110CZ 291100 B6
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-((l-methylbenzimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    7-((2-chlor-6-methyl-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluorfenyloxy)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    7-((2-chlor-4-pyridyl)methoxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    7-(3,4-difluorbenzy!oxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((l-methylimidazol-2-yl)methoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-(2-(l,2,4-triazol-l-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridyl)ethoxy)chinazolin,
    4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-7-((4-pyridyl)karboxamido)chinazolin a jeho soli.
    12. Chinazolinový derivát podle nároku 1 vybraný ze skupiny, kterou tvoří:
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-pyridylmethoxy)chinazolin,
    4-(3-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxy-7-(3-thienylmethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(2-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-[N-methyl-N-(4-pyridyl)]aminoethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-[2-(2-oxo-l,2--dihydro-l-pyridyl)ethoxy]chinazolin,
    7-(4-kyanobenzyloxy)-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino}-6-methoxy-7-(3-(2-methylimidazol-l-yl)propoxy)chinazolin,
    -111 CZ 291100 B6
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((2-methyl-4-pyridyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(2-oxo-l,2-dihydro-l-pyridyl)propoxy)5 chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(l-methylimidazol-2-ylthio)propoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(3-(4-pyridyloxy)propoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(4-pyridylthio)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(3-pyridyloxy)ethoxy)chinazolin,
    15 7-benzyloxy-4-(2-fluor-5-hydroxy-4-methylanilino)chinazolin,
    7-benzyloxy-4~(4-ch!or-2-fluor-5-hydroxyanilino)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluor-5-hydroxyanilino)-6-methoxy-7-((2-methylthiazol-4-yl)methoxy)20 chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-((3-thienyl)methoxy)chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(pyridazin-4-yl)amino)ethoxy)25 chinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(N-methyl-N-(6-methylpyrimidin-4-yl)amino)ethoxy)chinazolin,
    30 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(3,5-dimethyl-[l,2,4]-triazol-4-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-{2,4-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    35 4-(4-chlor-2-fluoranilino)-7-(2-(2,5-dimethylimidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(3-hydroxyanilino)-7-(2-(imidazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin,
    4-(4-chlor-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(2-(l,2,4-triazol-4-yl)ethoxy)chinazolin,
    4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(2-([l,2,4]-triazol-l-yl)ethoxy)-6-methoxychinazolin a jeho soli.
    45 13. Chinazolinový derivát podle kteréhokoli z nároků 1 až 12 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
    -112CZ 291100 B6
    14. Způsob přípravy chinazolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jeho soli, vyznačující se tím, že zahrnuje:
    5 (a) reakci sloučeniny obecného vzorce III kde R1, R2, R4 a Y1 jsou definovány v nároku 1 a L1 je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce IV:
    10 kde Z, R3 a m jsou definovány v nároku 1, za použití sloučenin obecného vzorce I;
    (b) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých skupina vzorce lib:
    kde R3 a m jsou definovány v nároku 1, představuje fenylovou skupinu substituovanou jednou
    15 nebo více hydroxylovými skupinami, odstranění chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce V:
    -113CZ 291100 B6 kde Y1, m, R1, R2, R3, R4 a Z jsou definovány v nároku 1, P představuje fenolickou skupinu chránící hydroxylovou skupinu a p1 je celé číslo 1 až 5, které je rovno počtu chráněných hydroxylových skupin a m-p1 je rovno počtu R3 substituentů, které nejsou chráněnou hydroxylovou skupinou, (c) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituent Y1 je skupina -0-, skupina -S- nebo skupina -NR9-, kde R9 je definována podle nároku 1, reakcí sloučeniny obecného vzorce VI:
    kde m, R1, R2, R3 a Z jsou definovány v nároku 1, se sloučeninou obecného vzorce VII:
    R4-L' (VII), kde R4 je definováno v nároku 1 a L1 je odstupující skupina;
    (d) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII:
    kde R1, R2, R3, Z a m jsou definovány v nároku 1 a L1 je odstupující skupina, se sloučeninou obecného vzorce IX:
    r4_Y’_H (IX), kde R4 a Y1 jsou definovány v nároku 1;
    4 2 (e) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R je skupina alkyl-X obsahující v alkylové části 1 až 5 atomů uhlíku, kde X2 je vybráno z jedné z následujících tří skupin:
    1) X1, kde X1 je definováno v nároku 1;
    2) Y7X*, kde Y7 představuje skupinu -0-, skupinu -S-, skupinu -SO2- skupinu -NR47CO-, skupinu —NR48SO2— nebo skupinu -NR49-, kde R47, R48 a R49 nezávisle představují atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylovou skupinu
    -114CZ 291100 B6 l obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a X1 je definováno v nároku 1; a
    3) YsalkylX' obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, kde Y8 představuje skupinu -O-, 5 skupinu -S-, skupinu -SO2-, skupinu -NR50CO-, skupinu -NR51SC>2- nebo skupinu
    -NR52-, (kde R30, R31 a R52 jsou nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyalkylová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 3 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 3 atomy uhlíku, a X1 je definována v nároku 1;
    10 reakci sloučeniny obecného vzorce X:
    kde Y1, R1, R2, R3, Z a m jsou definovány v nároku 1, L1 je odstupující skupina a R53 je alkylová skupina obsahující 1 až 5 atomů uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XI:
    15 X2-H (XI), kde X2 je definováno zde, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;
    (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých substituent R1 je skupina NRl0Rn, kde
    20 jedna nebo obě skupiny R10 a Rn jsou alkylová skupina obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, reakci sloučenin obecného vzorce I, kde substituent R1 je aminoskupina s alkylačním činidlem;
    (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů R1, R2
    25 nebo R3 je aminoskupina, redukci odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde substituent(y) v odpovídajících polohách chinazolinového a/nebo fenylového kruhu jsou nitro skupiny; a jestliže se požaduje farmaceuticky přijatelná sůl chinazolinového derivátu sloučeniny obecného vzorce I získaného postupem a) až g), reakci získané sloučeniny s kyselinou nebo bází za vzniku požadované farmaceuticky přijatelné soli.
    15. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku chinazolinový derivát obecného vzorce I definovaný v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem.
    35 16. Použití chinazolinového derivátu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro získání antiangiogenního účinku a/nebo účinku na snížení propustnosti cév u teplokrevného živočicha.
    17. Chinazolinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelná 40 sůl pro použití pro dosažení antiangiogenního účinku a/nebo účinku na snížení propustnosti cév u teplokrevného živočicha.
    Konec dokumentu
CZ19981882A 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují CZ291100B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95402846 1995-12-18
EP96402190 1996-10-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ188298A3 CZ188298A3 (cs) 1998-09-16
CZ291100B6 true CZ291100B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=26140602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19981882A CZ291100B6 (cs) 1995-12-18 1996-12-13 Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5962458A (cs)
EP (1) EP0873319B1 (cs)
JP (1) JP4291413B2 (cs)
KR (1) KR100530311B1 (cs)
CN (1) CN1133625C (cs)
AT (1) ATE203524T1 (cs)
AU (1) AU712370B2 (cs)
BR (1) BR9612043A (cs)
CA (1) CA2237005C (cs)
CZ (1) CZ291100B6 (cs)
DE (1) DE69614147T2 (cs)
DK (1) DK0873319T3 (cs)
ES (1) ES2162656T3 (cs)
GB (1) GB9624482D0 (cs)
GR (1) GR3036954T3 (cs)
HU (1) HUP9901243A3 (cs)
IL (1) IL124925A0 (cs)
MX (1) MX9804247A (cs)
MY (1) MY132405A (cs)
NO (1) NO311358B1 (cs)
NZ (1) NZ324007A (cs)
PL (1) PL192309B1 (cs)
PT (1) PT873319E (cs)
RU (1) RU2194701C2 (cs)
SI (1) SI0873319T1 (cs)
SK (1) SK282443B6 (cs)
TR (1) TR199801115T2 (cs)
TW (1) TW411274B (cs)
WO (1) WO1997022596A1 (cs)

Families Citing this family (532)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
IL125686A (en) 1996-02-13 2002-11-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use in the manufacture of a drug with an anti-angiogenic effect and / or an effect of reducing vascular permeability
DE69709319T2 (de) 1996-03-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab 4-anilinochinazolin derivate
DE69710712T3 (de) 1996-04-12 2010-12-23 Warner-Lambert Co. Llc Umkehrbare inhibitoren von tyrosin kinasen
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
ATE229019T1 (de) 1996-06-27 2002-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv N-4-(heteroarylmethyl)phenyl- heteroarylaminderivate
JP2001500890A (ja) 1996-09-25 2001-01-23 ゼネカ リミテッド Ｖｅｇｆのような成長因子の作用を阻害するキノリン誘導体
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2009007364A (ja) * 1996-10-15 2009-01-15 Astrazeneca Uk Ltd キナゾリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
MXPA00011889A (es) 1998-06-02 2003-04-25 Osi Pharm Inc Composiciones de pirrolo (2,3d) piridina y su uso.
US20040067227A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-08 Goldstein Allan L. Inhibition or reversal of skin aging by actin-sequestering peptides
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
KR20080015482A (ko) * 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
AU5003200A (en) 1999-05-14 2000-12-05 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs, The Isolation and characterization of epidermal growth factor related protein
EE04748B1 (et) 1999-06-21 2006-12-15 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
EE200200149A (et) 1999-09-21 2003-04-15 Astrazeneca Ab Kinasoliinühendid ja neid sisaldavad ravimkoostised
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
US7173038B1 (en) 1999-11-05 2007-02-06 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU4903201A (en) 1999-11-30 2001-07-03 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
IL151045A0 (en) 2000-02-07 2003-04-10 Abbott Gmbh & Co Kg 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AUPQ592100A0 (en) * 2000-02-29 2000-03-23 Council Of The Queensland Institute Of Medical Research, The A method of treatment and prophylaxis
DE60112268T2 (de) * 2000-03-06 2006-05-24 Astrazeneca Ab Verwendung von quinazolinderivate als inhibitoren der angiogenese
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
AU779695B2 (en) * 2000-04-07 2005-02-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
KR20080027400A (ko) 2000-08-21 2008-03-26 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2334641T3 (es) * 2000-09-01 2010-03-15 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Derivados aza heterociclicos y su uso terapeutico.
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
ES2302106T3 (es) * 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002036587A2 (en) 2000-11-01 2002-05-10 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
AU2001229722A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
HUP0302525A2 (hu) 2001-01-05 2003-10-28 Abgenix, Inc. Az inzulinszerű növekedési faktor I receptor elleni ellenanyagok
US20070050857A1 (en) * 2001-02-28 2007-03-01 Hayward Nick K Method of treatment and prophylaxis
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
WO2003000188A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel quinazolines and uses thereof
JP4836368B2 (ja) * 2001-08-30 2011-12-14 広栄化学工業株式会社 メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法
US20050043336A1 (en) * 2001-11-03 2005-02-24 Hennequin Laurent Francois Andre Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1450811B1 (en) * 2001-11-30 2009-10-21 OSI Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 and A3 receptors and uses thereof
AU2002357621A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Ube Industries, Ltd. Process for producing quinazolin-4-one and derivative thereof
CN1620294A (zh) 2001-12-20 2005-05-25 Osi药物公司 嘧啶a2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
CN1816551A (zh) * 2001-12-20 2006-08-09 Osi药物公司 吡咯并嘧啶A2b选择性拮抗剂化合物,它们的合成及用途
US8367824B2 (en) * 2002-01-28 2013-02-05 Ube Industries Ltd. Process for producing quinazolin-4-one derivative
CA2473572C (en) 2002-02-01 2011-05-10 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6936641B2 (en) * 2002-06-25 2005-08-30 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Macromer forming catalysts
EP2277867B1 (en) * 2002-07-15 2012-12-05 Symphony Evolution, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions thereof and their use in treating cancer
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003288899B2 (en) * 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
JPWO2004018430A1 (ja) * 2002-08-23 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
KR101089462B1 (ko) * 2002-11-04 2011-12-07 아스트라제네카 아베 Ｓｒｃ 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
EP1565187A4 (en) * 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
PT1585743E (pt) 2002-12-19 2007-07-12 Pfizer Compostos de 2- (1h-indazol-6-ilamin)-benzamida como inibidores de proteína-cinases úteis para o tratamento de doenças aftálmicas.
SI1578755T1 (sl) 2002-12-24 2007-12-31 Astrazeneca Ab Fosfonooksi kinazolinski derivati in njihova farmacevtska uporaba
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
ES2401330T3 (es) 2003-02-26 2013-04-18 Sugen, Inc. Compuesto de heteroarilamino inhibidores de proteín quinasas
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP2281885A1 (en) 2003-08-27 2011-02-09 Ophthotech Corporation Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders
BRPI0413876A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Pfizer tienopiridin-fenilacetamidas e seus derivados úteis como agentes antiangiogênicos
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1882573A (zh) * 2003-09-16 2006-12-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的喹唑啉衍生物
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005026150A1 (en) 2003-09-16 2005-03-24 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
CN1882570B (zh) * 2003-09-19 2010-12-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉衍生物
ES2279441T3 (es) * 2003-09-19 2007-08-16 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina.
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
DK2392564T3 (da) * 2003-09-26 2014-01-13 Exelixis Inc c-Met-modulatorer og anvendelsesfremgangsmåder
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
CN1898240B (zh) * 2003-10-15 2011-08-03 Osi制药公司 咪唑并吡嗪类酪氨酸激酶抑制剂
JP4724665B2 (ja) * 2003-11-07 2011-07-13 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド キノリノン化合物を合成する方法
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2005051301A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
BRPI0418102A (pt) 2003-12-23 2007-04-27 Pfizer derivados de quinolina
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP2305671A1 (en) 2004-01-05 2011-04-06 AstraZeneca AB Thiophene and thiazole derivatives as CHK1 inhibitors
BRPI0507373A (pt) * 2004-01-23 2007-07-10 Amgen Inc compostos e método de uso
TW200538120A (en) * 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
CA2556872C (en) * 2004-02-20 2015-05-12 Chiron Corporation Modulation of inflammatory and metastatic processes
BRPI0509576A (pt) 2004-04-02 2007-05-29 Osi Pharm Inc composto, método de tratamento de um paciente tendo uma condição que é mediada pela atividade de proteìna quinase, e, composição farmacêutica
GEP20084551B (en) 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
EP1756088A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as erbb receptor tyrosine kinases
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1802341A1 (en) 2004-07-16 2007-07-04 Pfizer Products Inc. Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-igf-1r antibody
TW200613306A (en) 2004-07-20 2006-05-01 Osi Pharm Inc Imidazotriazines as protein kinase inhibitors
BRPI0513915A (pt) 2004-08-26 2008-05-20 Pfizer compostos aminoeteroarila enantiomericamente puros como inibidores de proteìna quinase
ES2442678T3 (es) 2004-08-28 2014-02-12 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidín sulfonamidas como moduladores del receptor de quimioquina
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
ATE501148T1 (de) 2004-12-14 2011-03-15 Astrazeneca Ab Pyrazolopyrimidinverbindungen als antitumormittel
EP2284194A1 (en) 2004-12-21 2011-02-16 AstraZeneca AB Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ES2374570T3 (es) * 2005-01-27 2012-02-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Tratamiento de tumores metastalizados.
PL1846394T3 (pl) 2005-02-04 2012-04-30 Astrazeneca Ab Pochodne pirazoliloaminopirydyny użyteczne jako inhibitory kinazy
EP1854789B1 (en) * 2005-02-23 2013-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Quinazoline derivative having tyrosine kinase inhibitory activity
TW200640904A (en) * 2005-02-26 2006-12-01 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4324636B2 (ja) 2005-03-31 2009-09-02 アジェンシス，インコーポレイテッド １６１ｐ２ｆ１０ｂタンパク質に結合する抗体および関連分子
AP2552A (en) 2005-04-26 2013-01-08 Pfizer P-cadherin antibodies
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1858040B (zh) * 2005-05-08 2011-04-06 中国科学院上海药物研究所 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途
MX2007014206A (es) 2005-05-13 2008-02-07 Novartis Ag Metodos para tratar cancer resistente a los farmacos.
KR101324863B1 (ko) 2005-05-17 2013-11-01 노파르티스 아게 헤테로고리 화합물의 합성 방법
AR055057A1 (es) 2005-05-18 2007-08-01 Array Biopharma Inc Inhibidores heterociclicos de mek, formas cristalinas de los mismos, procesos para su preparacion y metodos de uso de los mismos en composiciones farmaceuticas y medicamentos para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo o de una condicion inflamatoria.
KR101368519B1 (ko) 2005-05-23 2014-02-27 노파르티스 아게 결정형 및 기타 형태의 4-아미노-5-플루오로-3-［6-(4-메틸피페라진-1-일)-1ｈ-벤즈이미다졸-2-일］-1ｈ-퀴놀린-2-온 락트산염
US8314127B2 (en) 2005-07-21 2012-11-20 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PL2960253T3 (pl) 2005-09-07 2018-11-30 Amgen Fremont Inc. Ludzkie przeciwciała monoklonalne przeciwko kinazie podobnej do receptora aktywiny-1
EP1940825A1 (en) * 2005-09-20 2008-07-09 Astra Zeneca AB Quinazoline derivatives as anticancer agents
ATE488513T1 (de) 2005-09-20 2010-12-15 Astrazeneca Ab 4-(1h-indazol-5-ylamino)chinazolinverbindungen als inhibitoren der erbb-rezeptortyrosinkinase zur behandlung von krebs
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007034881A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
WO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
JP5155171B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規化合物
PT1945631E (pt) 2005-10-28 2012-10-15 Astrazeneca Ab Derivados de 4-(3-aminopirazole)pirimidina para utilização como inibidores da tirosina-cinase no tratamento do cancro
WO2007054550A1 (en) 2005-11-11 2007-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
CA2627544C (en) 2005-11-29 2015-07-07 Novartis Ag Formulations of quinolinones for the treatment of cancer
WO2007063291A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
EP1960371B1 (en) * 2005-12-02 2009-09-16 AstraZeneca AB Quinazoleine derivatives used as inhibitors of erbb tyrosine kinase
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5302007B2 (ja) 2005-12-13 2013-10-02 アストラゼネカ アクチボラグ インスリン様増殖因子に特異的な結合タンパク質およびその使用
US20080293775A1 (en) 2005-12-15 2008-11-27 Astrazeneca Ab Substituted Diphenylethers, -Amines, -Sulfides and -Methanes for the Treatment of Respiratory Disease
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
WO2007132307A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Pfizer Products Inc. Cycloalkylamino acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2009538289A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ビアリールまたはヘテロアリール置換インドール
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
ES2648388T3 (es) * 2006-08-23 2018-01-02 Kudos Pharmaceuticals Limited Derivados de 2-metilmorfolin pirido-, pirazo- y pirimido-pirimidina como inhibidores de mTOR
DK2068880T3 (da) * 2006-09-18 2012-07-23 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til behandling af cancer, der huser EGFR-mutationer
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
ATE555111T1 (de) 2006-12-19 2012-05-15 Astrazeneca Ab Chinuclidinol-derivate als muscarinrezeptor- antagonisten
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
WO2008095847A1 (de) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
PE20081887A1 (es) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Nuevo compuesto de adenina
JPWO2008114819A1 (ja) 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
ES2424745T3 (es) 2007-09-07 2013-10-08 Agensys, Inc. Anticuerpos y moléculas relacionadas que se unen a las proteínas 24P4C12
WO2009044200A1 (en) 2007-10-04 2009-04-09 Astrazeneca Ab Steroidal [3, 2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
MY150059A (en) 2007-10-11 2013-11-29 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
PT2690101E (pt) 2007-12-19 2015-10-08 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas e métodos de utilização
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
EP2220092B1 (en) 2007-12-21 2012-06-06 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
EP3211010A1 (en) 2007-12-21 2017-08-30 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (il-4r) - 173
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009091939A1 (en) * 2008-01-18 2009-07-23 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazopyrazinol derivatives for the treatment of cancers
WO2009094210A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Vandetanib derivatives
US7855204B2 (en) * 2008-01-22 2010-12-21 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US8735584B2 (en) 2008-02-28 2014-05-27 Merck Patent Gmbh Protein kinase inhibitors and use thereof
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
AU2009247782C1 (en) 2008-05-13 2013-09-19 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (N-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy } quinazoline
JP2011520970A (ja) * 2008-05-19 2011-07-21 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 置換されたイミダゾピラジン類およびイミダゾトリアジン類
US8273774B2 (en) 2008-05-27 2012-09-25 Astrazeneca Ab Phenoxypyridinylamide compounds
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
CA2735900A1 (en) 2008-09-19 2010-03-25 Medimmune, Llc Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
EP2373326B1 (en) 2008-12-11 2016-03-09 Axcentua Pharmaceutucals AB Crystalline forms of genistein
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
US9938268B2 (en) 2008-12-17 2018-04-10 Merck Patent Gmbh C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
EP2367822B1 (en) 2008-12-18 2016-10-05 Merck Patent GmbH Tricyclic azaindoles
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
AU2009331528A1 (en) 2008-12-23 2011-08-11 Astrazeneca Ab Targeted binding agents directed to alpha5beta1 and uses thereof
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
SG173014A1 (en) 2009-01-16 2011-08-29 Exelixis Inc Malate salt of n- (4- { [ 6, 7-bis (methyloxy) quin0lin-4-yl] oxy}phenyl)-n' - (4 -fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer
IL271761B (en) 2009-02-05 2022-09-01 Immunogen Inc (12as)-8-methoxy-9-benzyloxy-11,12,12a,13-tetrahydro-6h-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepine-6-one, 4-benzyloxy-5-methoxy -2-nitrobenzoic acid and a process for their preparation
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
CA2748943A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Supergen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
SG172986A1 (en) 2009-02-10 2011-08-29 Astrazeneca Ab Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer
JP2012518657A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 併用抗癌治療
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CA2752826A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Preparation of c-pyrazine-methylamines
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
SI2451445T1 (sl) 2009-07-06 2019-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino
MX2012000620A (es) 2009-07-13 2012-01-27 Genentech Inc Metodos diagnostico y composiciones para tratamiento de cancer.
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
US20110064732A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Sanne Lysbet De Haas Methods and compositions for diagnostic use in cancer patients
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
CA2779073C (en) 2009-10-30 2017-10-24 Domain Therapeutics Novel oxime derivatives and their use as allosteric modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2011062550A1 (en) 2009-11-18 2011-05-26 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
KR101573109B1 (ko) 2009-11-24 2015-12-01 메디뮨 리미티드 Ｂ７―ｈ１에 대한 표적화된 결합 물질
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
MX2012006776A (es) 2009-12-14 2012-10-05 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa.
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
US8907098B2 (en) 2009-12-17 2014-12-09 Merck Patent Gmbh Inhibitors of sphingosine kinase
CN103980338B (zh) 2010-01-15 2017-04-26 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
KR20120120307A (ko) 2010-01-19 2012-11-01 아스트라제네카 아베 피라진 유도체
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
DK3150610T3 (da) 2010-02-12 2019-11-04 Pfizer Salte og polymorfer af 8-fluor-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-on
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2519826A2 (en) 2010-03-03 2012-11-07 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
KR20130126576A (ko) 2010-07-19 2013-11-20 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암요법에 반응할 가능성이 증가된 환자를 확인하는 방법
WO2012010551A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
CA2806921C (en) 2010-07-23 2019-11-26 Trustees Of Boston University Anti-despr inhibitors as therapeutics for inhibition of pathological angiogenesis and tumor cell invasiveness and for molecular imaging and targeted delivery
TW201219383A (en) 2010-08-02 2012-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
WO2012052948A1 (en) 2010-10-20 2012-04-26 Pfizer Inc. Pyridine- 2- derivatives as smoothened receptor modulators
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
WO2012067268A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
DK2651943T3 (en) 2010-12-17 2017-06-06 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd purine derivatives
EP2655416A1 (en) 2010-12-20 2013-10-30 Medimmune Limited Anti-il-18 antibodies and their uses
US9493503B2 (en) 2011-02-02 2016-11-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
RU2748733C2 (ru) 2011-02-15 2021-05-31 Иммуноджен, Инк. Цитотоксические производные бензодиазепина
ES2691673T3 (es) 2011-02-17 2018-11-28 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Inhibidores de Fak
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SI3255043T1 (sl) 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
ES2834093T3 (es) 2011-07-21 2021-06-16 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inhibidores de proteína quinasa heterocíclicos
PL3686194T3 (pl) 2011-07-27 2022-01-17 Astrazeneca Ab Związki 2-(2,4,5-podstawione-anilino)pirymidynowe
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
WO2013032951A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CN104080335B (zh) 2011-09-01 2017-06-09 钱向平 某些化学实体、组合物及方法
JP6093768B2 (ja) 2011-09-14 2017-03-08 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
WO2013049701A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2848842C (en) 2011-10-04 2020-09-29 King's College London Ige anti -hmw-maa antibody
CN104271599A (zh) 2011-11-08 2015-01-07 辉瑞公司 使用抗m-csf抗体治疗炎性疾病的方法
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
WO2013112950A2 (en) 2012-01-25 2013-08-01 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
KR20140117636A (ko) 2012-01-28 2014-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체
SI2812337T1 (sl) 2012-02-09 2017-01-31 Merck Patent Gmbh Furo (3,2-b) in tieno (3,2-b) piridinski derivati kot zaviralci tbk1 in ikk
WO2013117288A1 (en) 2012-02-09 2013-08-15 Merck Patent Gmbh Tetrahydro-quinazolinone derivatives as tank and parp inhibitors
JP6059260B2 (ja) 2012-02-21 2017-01-11 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ 環状ジアミノピリジン誘導体
ES2674451T3 (es) 2012-02-21 2018-06-29 Merck Patent Gmbh 2-amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a] pirazinas 8-sustituidos como inhibidores de la SYK tirosina quinasa e inhibidores de la serina quinasa GCN2
WO2013124025A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
US20150051202A1 (en) 2012-03-07 2015-02-19 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN104169284B (zh) 2012-03-28 2017-03-29 默克专利股份公司 双环吡嗪酮衍生物
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
BR112014024903A2 (pt) 2012-04-05 2017-07-11 Hoffmann La Roche anticorpos biespecíficos contra tweak humanao e il17 humana e seus usos
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN104427873B (zh) 2012-04-29 2018-11-06 润新生物公司 某些化学个体、组合物及方法
MX357502B (es) 2012-05-04 2018-07-12 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona.
AU2013270684B2 (en) 2012-06-08 2018-04-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
DK2863955T3 (en) 2012-06-26 2017-01-23 Sutro Biopharma Inc MODIFIED FC PROTEINS, INCLUDING LOCATION-SPECIFIC NON-NATURAL AMINO ACID RESIDUES, CONJUGATES THEREOF, METHODS OF PRODUCING ITS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
WO2014015934A1 (de) 2012-07-24 2014-01-30 Merck Patent Gmbh Hydroxystatin-derivate zur behandlung von arthrose
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
ES2773272T3 (es) 2012-08-08 2020-07-10 Merck Patent Gmbh Derivados de (aza-)isoquinolinona
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP4074728A1 (en) 2012-08-31 2022-10-19 Sutro Biopharma, Inc. Modified peptides comprising an azido group
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
WO2014047648A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
SG11201502120XA (en) 2012-09-26 2015-04-29 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
US10253107B2 (en) 2012-10-26 2019-04-09 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
CN104903467B (zh) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx私人有限公司 确定体细胞突变原因的方法
EP2916838B1 (en) 2012-11-12 2019-03-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
US9732032B2 (en) 2012-11-16 2017-08-15 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
CA2898665C (en) 2013-01-31 2021-02-16 Neomed Institute Imidazopyridine compounds and their use as p2x purinoreceptor modulators
CA2902080A1 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Merck Patent Gmbh 2-amino-3,4-dihydroquinazoline derivatives and the use thereof as cathepsin d inhibitors
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
EP2964648B1 (en) 2013-03-05 2016-11-16 Merck Patent GmbH 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
CN113398147A (zh) 2013-03-15 2021-09-17 纽罗森特里亚股份有限公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
AU2014302038B2 (en) 2013-06-25 2019-11-14 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Methods and compositions for modulating cancer stem cells
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
KR102339228B1 (ko) 2013-08-23 2021-12-13 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
AU2014324092B2 (en) 2013-09-18 2020-02-06 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Stem cell modulation II
US20160298197A1 (en) 2013-10-01 2016-10-13 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
US20150104392A1 (en) 2013-10-04 2015-04-16 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in the treatment of cancer
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
GB201321146D0 (en) * 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN106460060B (zh) 2014-04-04 2020-02-11 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 Hnf4g-rspo2融合基因及其在癌症治疗中的用途
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
CA2958704A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 University Of Canberra Compositions for modulating cancer stem cells and uses therefor
CA2967869A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 The University Of Queensland Glycoprotein biomarkers for esophageal adenocarcinoma and barrett's esophagus and uses thereof
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
US10947201B2 (en) 2015-02-17 2021-03-16 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
MX2017013956A (es) 2015-05-01 2018-09-05 Cocrystal Pharma Inc Analogos de nucleosidos para el tratamiento de la familia de virus flaviviridae y cancer.
US9758539B2 (en) 2015-05-18 2017-09-12 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
CN108289861B (zh) 2015-08-03 2021-11-02 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗癌症的组合疗法
EP3331880B3 (en) 2015-08-04 2023-01-11 Aucentra Therapeutics Pty Ltd N-(pyridin-2-yl)-4-(thiazol-5-yl)pyrimidin-2-amine derivatives as therapeutic compounds
WO2017031551A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Gmdx Co Pty Ltd Methods of detecting cancer recurrence
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
EP3407917A1 (en) 2016-01-27 2018-12-05 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
AU2017214761B2 (en) 2016-02-01 2024-02-01 Epiaxis Therapeutics Pty Ltd Proteinaceous compounds and uses therefor
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CN108884084A (zh) 2016-03-21 2018-11-23 阿斯利康(瑞典)有限公司 噌啉-4-胺化合物及其在治疗癌症中的用途
CN108834414A (zh) 2016-04-07 2018-11-16 阿斯利康(瑞典)有限公司 N，n-二甲基-3-[[5-(3-甲基-2-氧代-1-四氢吡喃-4-基-咪唑并[4，5-c]喹啉-8-基)-2-吡啶基]氧基]丙烷-1-胺氧化物作为atm(共济失调毛细血管扩张症突变的)激酶调节剂用于治疗癌症
DK3442535T3 (da) 2016-04-15 2022-09-05 Cancer Research Tech Ltd Heterocykliske stoffer som as ret-kinase-hæmmere
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
MX2019001223A (es) 2016-07-29 2019-11-11 Flx Bio Inc Moduladores de receptores de quimioquina y usos de los mismos.
CN109843858B (zh) 2016-08-15 2023-05-05 润新生物公司 某些化学实体、组合物及方法
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
EP3515903B1 (en) 2016-09-22 2020-10-21 Cancer Research Technology Limited Preparation and uses of pyrimidinone derivatives
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
MX2019006333A (es) 2016-12-05 2019-09-26 Apros Therapeutics Inc Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos.
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
WO2018119000A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
EP3558997B1 (en) 2016-12-20 2021-01-27 AstraZeneca AB Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
CN110418789B (zh) 2017-02-01 2022-03-25 常州千红生化制药股份有限公司 作为治疗剂的N-环烷基/杂环烷基-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶)嘧啶-2-胺的衍生物
EP3592730B1 (en) 2017-03-09 2021-08-04 Truly Translational Sweden AB Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
US11161839B2 (en) 2017-05-26 2021-11-02 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital 2-quinolone derived inhibitors of BCL6
ES2897200T3 (es) 2017-05-31 2022-02-28 Amplio Pharma Ab Una composición farmacéutica que comprende una combinación de metotrexato y novobiocina, y el uso de la composición en terapia
WO2019006157A1 (en) * 2017-06-28 2019-01-03 Vanderbilt University QUINOLINE PYRIDINE COMPOUNDS AS MGLUR4 ALLOSTERIC POTENTIALIZERS, COMPOSITIONS, AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DYSFUNCTIONS
US11400160B2 (en) 2017-07-05 2022-08-02 E.P.O.S Iasis Research And Development Limited Multifunctional conjugates
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
HRP20230251T1 (hr) 2017-08-01 2023-04-14 Merck Patent Gmbh Derivati tiazolopridina kao antagonisti adenozinskih receptora
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
WO2019038214A1 (en) 2017-08-21 2019-02-28 Merck Patent Gmbh QUINOXALINE DERIVATIVES AS ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS
BR112020003594A2 (pt) 2017-08-21 2020-09-01 Merck Patent Gmbh derivados de benzimidazol como antagonistas de receptor de adenosina
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
US10596270B2 (en) 2017-09-18 2020-03-24 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor antibody conjugates, compositions comprising anti-folate receptor antibody conjugates, and methods of making and using anti-folate receptor antibody conjugates
WO2019057757A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Astrazeneca Ab 1,3-DIHYDROIMIDAZO [4,5-C] CINNOLIN-2-ONE COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF CANCER
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
KR20200104291A (ko) 2017-11-06 2020-09-03 랩트 테라퓨틱스, 인크. 항암제
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
WO2019136514A1 (en) 2018-01-15 2019-07-18 University Of South Australia 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP7355758B2 (ja) 2018-01-26 2023-10-03 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ケモカイン受容体調節剤及びその使用
KR20200143361A (ko) 2018-02-08 2020-12-23 뉴파마, 인크. 특정 화학 물질, 조성물, 및 방법
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
DK3774817T3 (da) 2018-04-13 2023-02-13 Cancer Research Tech Ltd Bcl6-hæmmere
JP7427655B2 (ja) 2018-04-27 2024-02-05 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 精巣副腎残存腫瘍および卵巣副腎残存腫瘍を処置するための方法
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
US10857153B2 (en) 2018-06-04 2020-12-08 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
WO2019236631A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazolo-pyrimidin-amino-cycloalkyl compounds and their therapeutic uses
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
DK3853220T3 (da) 2018-09-18 2024-03-04 Hoffmann La Roche Quinazolinderivater som antitumormidler
WO2020068600A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (usp7) modulators and uses thereof
AU2019363662A1 (en) 2018-10-25 2021-03-25 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
JP2022505872A (ja) 2018-10-25 2022-01-14 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしての５－アザインダゾール誘導体
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
MX2021006544A (es) 2018-12-04 2021-07-07 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de cinasa dependiente de ciclina 9 (cdk9) y polimorfos de los mismos para uso como agentes para el tratamiento de cancer.
CA3124730A1 (en) 2018-12-25 2020-07-02 Institute Of Basic Medical Sciences Chinese Academy Of Medical Sciences Small rna medicament for prevention and treatment of inflammation-related diseases and combinations thereof
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
CN113412262A (zh) 2019-02-12 2021-09-17 大日本住友制药肿瘤公司 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂
CN113795483A (zh) 2019-03-07 2021-12-14 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的甲酰胺-嘧啶衍生物
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
CN113646049A (zh) 2019-04-08 2021-11-12 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
JP2022545930A (ja) 2019-08-31 2022-11-01 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 Ｆｇｆｒ阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法
AU2020348489A1 (en) 2019-09-20 2022-05-05 Ideaya Biosciences, Inc. 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as PARG inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US20230116403A1 (en) 2019-12-02 2023-04-13 Storm Therapeutics Limited Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
WO2022074379A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
AR125490A1 (es) 2021-04-30 2023-07-19 Celgene Corp Terapias de combinación que utilizan un anticuerpo anti-bcma conjugado a fármaco (adc) en combinación con un inhibidor de gamma secretasa (gsi)
WO2022233718A2 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Merck Patent Gmbh Her2 targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
IL308518A (en) 2021-05-17 2024-01-01 Hk Inno N Corp History of benzamide, a method for their preparation and a pharmaceutical preparation for use in the prevention or treatment of cancer containing them as an active ingredient
CA3221411A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
AU2022359801A1 (en) 2021-10-04 2024-02-01 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
ATE110071T1 (de) * 1988-01-23 1994-09-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-derivate und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
JPH06500117A (ja) * 1991-02-20 1994-01-06 フアイザー・インコーポレイテツド 抗腫瘍活性を増強させる２，４−ジアミノキナゾリン誘導体
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DK0584222T3 (da) * 1991-05-10 1998-02-23 Rhone Poulenc Rorer Int Bis-mono- og bicycliske aryl- og heteroarylforbindelser, som inhiberer EGF- og/eller PDGF-receptor-tyrosinkinase
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
GB9300059D0 (en) * 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) * 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4309613C2 (de) 1993-03-24 1996-10-17 Bfi Entsorgungstech Vorrichtung zum Verteilen fester Abfallmaterialien auf einem Transportband
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5661147A (en) * 1993-09-03 1997-08-26 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivatives
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
AU686843B2 (en) * 1994-02-23 1998-02-12 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
WO1995024190A2 (en) * 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
DK0682027T3 (da) * 1994-05-03 1998-05-04 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivater med antiproliferativ virkning
DE19503151A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (cs) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
EP0817775B1 (en) * 1995-03-30 2001-09-12 Pfizer Inc. Quinazoline derivatives
NZ304859A (en) * 1995-04-03 2000-01-28 Novartis Ag 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
EP0824525B1 (en) * 1995-04-27 2001-06-13 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
WO1996040648A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
MX9709867A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de pirimidina condensados con un anillo heterociclico, composiciones que contienen los mismos, y uso de los mismos.
MX9800215A (es) * 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
PL321296A1 (en) * 1995-11-14 1997-12-08 Pharmacia & Upjohn Spa Derivatives of aryl and heteroaryl purine
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK0873319T3 (da) 2001-10-22
PL192309B1 (pl) 2006-09-29
US5962458A (en) 1999-10-05
BR9612043A (pt) 1999-12-28
HUP9901243A3 (en) 2001-11-28
CZ188298A3 (cs) 1998-09-16
PL327310A1 (en) 1998-12-07
TR199801115T2 (xx) 1998-08-21
EP0873319A1 (en) 1998-10-28
CA2237005C (en) 2006-03-14
ATE203524T1 (de) 2001-08-15
IL124925A0 (en) 1999-01-26
AU712370B2 (en) 1999-11-04
PT873319E (pt) 2002-01-30
US6071921A (en) 2000-06-06
US6258951B1 (en) 2001-07-10
GB9624482D0 (en) 1997-01-15
WO1997022596A1 (en) 1997-06-26
CN1205694A (zh) 1999-01-20
SK82898A3 (en) 1998-11-04
CN1133625C (zh) 2004-01-07
DE69614147D1 (de) 2001-08-30
DE69614147T2 (de) 2002-03-21
MY132405A (en) 2007-10-31
MX9804247A (es) 1998-09-30
JP2000515114A (ja) 2000-11-14
KR20000064455A (ko) 2000-11-06
JP4291413B2 (ja) 2009-07-08
HUP9901243A2 (hu) 1999-08-30
NO982784D0 (no) 1998-06-17
US6362336B1 (en) 2002-03-26
RU2194701C2 (ru) 2002-12-20
EP0873319B1 (en) 2001-07-25
AU1106197A (en) 1997-07-14
US20020032208A1 (en) 2002-03-14
CA2237005A1 (en) 1997-06-26
KR100530311B1 (ko) 2006-03-09
NO311358B1 (no) 2001-11-19
ES2162656T3 (es) 2002-01-01
GR3036954T3 (en) 2002-01-31
SI0873319T1 (en) 2002-02-28
NO982784L (no) 1998-08-17
NZ324007A (en) 1999-11-29
SK282443B6 (sk) 2002-02-05
TW411274B (en) 2000-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291100B6 (cs) Chinazolinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují
US7087602B2 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
EP1005470B1 (en) Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP4464466B2 (ja) ４―アニリノキナゾリン誘導体
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
SK108798A3 (en) Quinazoline derivatives as vegf inhibitors, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing them
AU2001276521A1 (en) Cinnoline compounds
KR20050019936A (ko) 퀴나졸린 유도체
JP2009007364A (ja) キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20131213