PL192309B1 - Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie - Google Patents

Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie

Info

Publication number
PL192309B1
PL192309B1 PL327310A PL32731096A PL192309B1 PL 192309 B1 PL192309 B1 PL 192309B1 PL 327310 A PL327310 A PL 327310A PL 32731096 A PL32731096 A PL 32731096A PL 192309 B1 PL192309 B1 PL 192309B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methoxy
quinazoline
chloro
mmol
hydroxy
Prior art date
Application number
PL327310A
Other languages
English (en)
Other versions
PL327310A1 (en
Inventor
Jean-Jacques Marcel Lohmann
Laurent Francois André Hennequin
Andrew Peter Thomas
Original Assignee
Astrazeneca Uk Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26140602&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL192309(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Uk Ltd filed Critical Astrazeneca Uk Ltd
Publication of PL327310A1 publication Critical patent/PL327310A1/xx
Publication of PL192309B1 publication Critical patent/PL192309B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/93—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1: N N Z R 2 R 1 Y 1 R 4 (R 3 ) m WZÓR 1 [w którym: Y 1 oznacza -O-, -S-, -CH 2 -, -SO-, -SO 2 -, -NR 5 CO-, -CONR 6 -, -SO 2 NR 7 -, -NR 8 SO 2 - lub -NR 9 - (gdzie R 5 , R 6 , R 7 , R 8 i R 9 oznacza- j a niezale znie atom wodoru, grup e C 1-3 alkilow a lub C 1-3 alkoksyC 2-3 alkilow a); R 1 oznacza atom wodoru, grup e hydroksylow a, atom chlorowca, grup e nitrow a, trifluorometylow a, cyjanow a, C 1-3 alkilow a, C 1-3 alkoksylow a, C 1-3 alkilotio lub NR 10 R 11 (gdzie R 10 i R 11 , które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a atom wodoru lub grup e C 1-3 alkilow a); R 2 oznacza atom wodoru, grup e hydroksylow a, atom chlorowca, grup e C 1-3 alkilow a, C 1-3 alkoksylow a, trifluorometylow a, cy- janow a, aminow a lub nitrow a; m jest liczb a ca lkowit a i wynosi od 1 do 5; R 3 oznacza grup e hydroksylow a, atom chlorowca, grup e C 1-3 alkilow a, C 1-3 alkoksylow a, C 1-3 alkanoiloksylow a, trifluorometylo- w a, cyjanow a, aminow a lub nitrow a; R 4 jest grup a wybran a z poni zszych o smiu grup: 1) X 1 (gdzie X 1 oznacza grup e pirydonow a, fenylow a lub 5- lub 6-cz lonow a heterocykliczn a grup e aromatyczn a zawiera- j ac a 1 do 3 heteroatomów spo sród O, N i S, które to grupy pirydonowa, fenylowa lub heterocykliczna mog a zawiera c do 5 podstawników spo sród nast epuj acych: atom chlorowca, grupa aminowa, C 1-4 alkilowa, C 1-4 alkoksylowa, C 1-4 hydroksyalkilowa, C 1-4 aminoalkilowa, PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie do wytwarzania leków do stosowania w przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń u zwierząt stałocieplnych takich jak człowiek.
Prawidłowa angiogeneza (rozwój naczyń) odgrywa istotną rolę w różnorodnych procesach obejmujących rozwój płodowy, gojenie ran i wiele składników procesu rozrodczego kobiety. Niepożądana lub patologiczna angiogeneza jest związana ze stanami patologicznymi obejmującymi retynopatię cukrzycową, łuszczycę, nowotwory tkanki nabłonkowej, reumatoidalne zapalenie stawów, miażdżycę, mięsaka Kaposiego i naczyniaki (Fan i in., Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995. Nature Medicine 1:27-31). Wydaje się, że zmiana przepuszczalności naczyń odgrywa role zarówno w fizjologicznych jak i patologicznych procesach (Cullinan-Bove i in., 1993, Endocrinology 133:829-937; Senger i in., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Zidentyfikowano wiele polipeptydów z wykazaną in vitro aktywnością promowania wzrostu komórek śródbłonkowych, obejmujących: kwasowy i zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (aFGF & bFGF), naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF). Dzięki ograniczonej ekspresji ich receptorów aktywność czynnika wzrostu VEFG, w przeciwień stwie do aktywnoś ci czynników wzrostu fibroblastów (FGF) jest wzglę dnie swoista w stosunku do komórek śródbłonka. Nowe dowody wskazują że, VEGF jest ważnym stymulatorem zarówno prawidłowej jak i patologicznej angiogenezy (Jakeman i in., 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch i in., 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) i przepuszczalności naczyń (Connolly i in., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). Przeciwdział anie funkcji VEGF przez sekwestrację VEGF przy użyciu przeciwciała może spowodować zahamowanie wzrostu guza (Kim i in., 1993, Nature 362:841-844).
Receptory kinaz tyrozynowych są istotne w przekazywaniu sygnałów biochemicznych przez błonę cytoplazmatyczną komórek. Te cząsteczki śródbłonowe charakteryzują się tym, że składają się z zewnątrzkomórkowej domeny wiążącej ligand połączonej przez fragment w błonie plazmatycznej z wewnątrzkomórkową domeną kinazy tyrozynowej. Wiązanie liganda do receptora powoduje stymulację związanej z receptorem aktywności kinazy tyrozynowej, która prowadzi do fosforylacji reszt tyrozynowych zarówno receptora jak i innych cząsteczek wewnątrzkomórkowych. Zmiany w fosforylacji tyrozyny zapoczątkowują kaskadę sygnałową prowadzącą do różnych odpowiedzi komórkowych. Do dziś zidentyfikowano przynajmniej 19 odrębnych podrodzin RTK, zdefiniowanych przez homologię sekwencji aminokwasowej. Jedna z tych podrodzin obejmuje obecnie receptor kinazy tyrozynowej przypominającej fms, Flt lub Flt1, receptor zawierający wstawkę kinazową, KDR (również określany jako Flk-1) i inny receptor kinazy tyrozynowej przypominający fms, Flt4. Wykazano, że dwa z tych pokrewnych RTK, Flt i KDR wiążą VEGF z wysokim powinowactwem (De Vries i in., 1992, Science 255:989-991; Terman i in., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). Wiązanie VEGF przez te receptory wyrażane w komórkach heterologicznych jest związane ze zmianami stanu fosforylacji tyrozyny białek komórkowych i prądami wapniowymi.
Związki posiadające odpowiednią aktywność wobec kinazy tyrozynowej naskórkowego czynnika wzrostu (EGF) są ujawnione w opisie patentowym EP 0566226. Opisuje on inhibitory receptorów kinaz tyrozynowych (RTK), zwłaszcza inhibitory RTK dla EGF o działaniu przeciwrozrostowym. EP 0566226 opisuje anilinochinazoliny o następującym wzorze:
(R2) (R1)
NH gdzie m wynosi 1, 2 lub 3, n wynosi 1 lub 2, zaś R1 i R2 mają znaczenia zdefiniowane tamże. Grupa fenylowa jest jedynym pierścieniem aromatycznym dopuszczalnym w dowolnym z podstawników
PL 192 309 B1 w pozycjach 5, 6, 7 lub 8 pierś cienia chinazolinowego. EP 0566226 opisuje tylko zwią zki anilinowe (w których Z oznacza -NH-) z jednym lub dwoma podstawnikami na pierścieniu anilinowym. W tym opisie nigdzie nie wspomniano ani naczyniowego nabłonkowego czynnika wzrostu (VEGF) ani żadnego z jego receptorów, a konkretnie nie ma wzmianki o KDR ani Flt. Ponadto, opis ten nie opisuje angiogenezy lub zwiększonej przepuszczalności naczyń, ani związków, które mogłyby hamować takie działania biologiczne.
Niniejszy wynalazek jest oparty na odkryciu związków, które nieoczekiwanie hamują efekty VEGF, posiadające wartość w leczeniu stanów związanych z angiogenezą i/lub zwiększoną przepuszczalnością naczyń takich jak: nowotwory, cukrzyca, łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, mięsak Kaposiego, naczyniaki, ostre i przewlekłe nefropatie, miażdżyca, nawrót zwężenia tętnicy, choroby autoimmunizacyjne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. Związki według wynalazku posiadają większą skuteczność wobec kinazy tyrozynowej receptora dla VEGF niż wobec kinazy tyrozynowej receptora dla EGF. Następnie związki według niniejszego wynalazku posiadają istotnie większą skuteczność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora dla VEGF niż przeciwko kinazie tyrozynowej receptora dla EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF R1. Tak więc badane związki według wynalazku posiadają taką aktywność przeciwko kinazie tyrozynowej receptora VEGF, że mogą być użyte w ilości wystarczającej do zahamowania kinazy tyrozynowej receptora VEGF nie wykazując znaczącej aktywności przeciwko kinazie tyrozynowej receptora EGF lub kinazie tyrozynowej receptora FGF R1.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna chinazoliny o wzorze 1:
[w którym:
Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO2-, -NR5CO-, CONR6-, -SO2NR7-, -NR8SO2- lub -NR9(gdzie R5, R6, R7, R8, i R9 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksy C2-3-alkilową);
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometylo10 11 10 11 wą, cyjanową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkilotio lub NR10R11 (gdzie R10 i R11, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-3alkilową);
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3-alkoksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
m jest liczbą cał kowitą i wynosi od 1 do 5;
3
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3-alkanoiloksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
R4 jest grupą wybraną z poniższych ośmiu grup:
1) X1 (gdzie X1 oznacza grupę pirydonową, fenylową lub 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, które to grupy pirydonowa, fenylowa lub heterocykliczna mogą zawierać do 5 podstawników spośród następujących: atom chlorowca, grupa aminowa, C1-4alkilowa, C1-4alkoksylowa, C1-4hydroksyalkilowa, C1-4aminoalkilowa, C1-4alkiloaminowa, C1-4hydroksyalkoksylowa, karboksylowa, cyjanowa, -CONR12R13 i -NR14COR15 (gdzie R12, R13, R14 i R15 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-3-alkoksy C2-3alkilową));
1
2) C1-4alkilo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
3) C2-5alkenylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
PL 192 309 B1
4) C2-5alkinylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
5) C1-5alkilo-Y2X1 (gdzie Y2 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR16CO-, -CONR17-, -SO2NR18-, -NR19SO2- lub -NR20- (gdzie R16, R17, R18, R19 i R20 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
6) C2-5alkenylo-Y3X1 (gdzie Y3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- lub -NR25- (gdzie R21, R22, R23, R24 i R25 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
7) C2-5alkinylo-Y4X1 (gdzie Y4 oznacza -O-, -S-,-SO-, -SO2-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR27-, -SO2NR28-, -NR29SO2- lub -NR30- (gdzie R26, R27, R28, R29 i R30 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej); i
8) C1-3alkilo-Y5C1-3alkilo-X1 (gdzie Y5 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- lub -NR35- (gdzie R31, R32, R33, R34 i R35 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
Z oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -CH2-; przy czym, jeżeli R4 oznacza jedną z grup 1), 2) i 5) zdefiniowanych powyżej i X1 oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 do 2 podstawnikami wybranymi z następujących: atom chlorowca, grupa C1-4alkilowa i C1-4alkoksylowa, to m oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 i/lub Z oznacza -O-, -S- lub -CH2-]; i jej sole.
Dogodnie Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8SO2- lub -NR9- (gdzie R5, R8 i R9 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8SO2- lub -NH- (gdzie R5 i R8 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystniej Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2- lub -NH-, zwłaszcza -O-.
W innej wersji niniejszego wynalazku Y1 oznacza -O-, -NR5CO- lub -NR8SO2- (gdzie R5 i R8 oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę C1-2alkilową).
W kolejnej wersji niniejszego wynalazku Y1 oznacza -NHCO-.
W jednej wersji niniejszego wynalazku R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkilotio lub NR10R11 (gdzie R10 i R11 zdefiniowano powyżej). Dogodnie jednak R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, cyjanową, nitrową, trifluorometylową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową lub aminową.
R1 dogodnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową lub aminową.
R1 korzystnie oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową, korzystniej atom wodoru, grupę hydroksylową, metylową lub metoksylową, ale zwłaszcza metoksylową.
W innej wersji niniejszego wynalazku R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, cyjanową, nitrową, trifluorometylową, metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową.
R2 dogodnie oznacza atom wodoru, chlorowca, grupę aminową lub nitrową.
R2 korzystnie oznacza atom wodoru, chloru lub grupę nitrową, ale zwłaszcza atom wodoru.
W jednej wersji niniejszego wynalazku R3 oznacza grupę hydroksylową , atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową.
Dogodnie w innej wersji niniejszego wynalazku jeden z podstawników R3 oznacza grupę metahydroksylową, a pozostałe jeden lub więcej wybrane są z następujących: atom chlorowca i grupa metylowa.
W innej wersji niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosąca grupę (R3)m ma wzór 2a:
R Rb Rc Rd
WZÓR 2a (w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru, grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
PL 192 309 B1
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i
Rd oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru, zwłaszcza wodoru lub fluoru).
W kolejnej wersji niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosą ca grupę (R3)m korzystnie ma wzór 2a, w którym:
Ra oznacza atom wodoru, fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru, zwłaszcza atom wodoru, grupę metylową lub atom chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i
Rd oznacza atom wodoru; pod warunkiem, że Ra, Rb i Rc nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru.
Korzystnie grupa fenylowa niosąca grupę (R3)m oznacza następującą grupę: 3-hydroksy-4-metylo-fenylową, 2-fluoro-5-hydroksy-4-metylofenylową, 2-fluoro-4-bromofenylową, 2-fluoro-4-chloro-5-hydroksy-fenylową lub 4-chloro-2-fluorofenylową.
W konkretnej wersji niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosąca grupę (R3)m oznacza następującą grupę: 3-hydroksy-4-metylofenylową, ale zwłaszcza 2-fluoro-5-hydroksy-4-metylofenylową.
W kolejnej wersji niniejszego wynalazku grupa fenylowa niosąca grupę (R3)m oznacza grupę 4-chloro-2-fluorofenylową.
Dogodnie Y2 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR16CO-, -NR19SO2- lub -NR20- (gdzie R16, R19 i R20 oznaczają niezależ nie atom wodoru, grupę C1-2alkilową C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y2 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -NR20- (gdzie R20 oznacza atom wodoru, grupę
C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
20 20
Korzystniej Y2 oznacza -S-, -O- lub -NR20- (gdzie R20 oznacza atom wodoru lub grupę C1-2alkilową), ale zwłaszcza oznacza -O- lub -NR20- (gdzie R20 zdefiniowano powyżej).
Dogodnie Y3 oznacza -O-, -S-,-SO-, -SO2-,-NR21CO-, -NR24SO2- lub -NR25- (gdzie R21, R24 i R25 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -NR25- (gdzie R25 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystniej Y3 oznacza -O-, lub -NR25- (gdzie R25 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową).
Dogodnie Y4 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-,-NR26CO-, -NR29SO2- lub -NR30- (gdzie R26, R29 i R30 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y4 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -NR30- (gdzie R30 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystniej Y4 oznacza -O- lub -NR30- (gdzie R30 oznacza atom wodoru lub grupę C1-2alkilową).
Dogodnie Y5 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -NR35- (gdzie R35 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y5 oznacza -O-, -S- lub -NR35- (gdzie R35 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
m korzystnie wynosi 2 lub 3.
Z może oznaczać na przykład -NH- lub -O-, ale korzystnie oznacza -NH-.
X1 korzystnie oznacza grupę pirydonową lub 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, które to grupy pirydonowa lub heterocykliczna mogą być podstawione jak zdefiniowano powyżej.
Gdy X1 oznacza 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną, korzystnie zawiera ona 1 lub 2 heteroatomy spoś ród O, N i S, z których korzystniejszy jest N, i moż e być podstawiona jak zdefiniowano powyżej.
X1 oznacza szczególnie grupę pirydonową, pirydylową, imidazolilową, tiazolilową, tienylową, triazolilową lub pirydazynylową, która może być podstawiona jak zdefiniowano powyżej, w szczególności grupę pirydonową, pirydylową, imidazolilową, tiazolilową lub triazolilową, a zwłaszcza grupę pirydonową, pirydylową, imidazolilową lub tiazolilową, która może być podstawiona jak zdefiniowano powyżej.
Gdy R4 oznacza grupę C1-5alkilo-X1, C2-5alkenylo-X1, C2-5alkinylo-X1 lub C1-3alkilo-Y5C1-3alkilo-X1 i X1 oznacza 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą azot, to grupa ta jest dogodnie przyłączona do reszty alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej przez atom węgla grupy X1 w taki sposób, że atom azotu znajduje się w pozycji para względem atomu węgla przyłączonego do reszty alkilowej, alkenylowej lub alkinylowej. Reszta C1-5alkilowa może, jeśli to pożądane oznaczać grupę -(CH2)n-.
Gdy R4-Y1 oznacza grupę X1-(CH2)n-Y1- i n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, Y1 oznacza -O-, -NH-, -S- lub -CH2- i X1 oznacza 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą azot, to
PL 192 309 B1 grupa ta jest dogodnie przyłączona do grupy -(CH2)n-Y1- atomem węgla grupy X1 w taki sposób, że atom azotu znajduje się w pozycji para względem atomu węgla przyłączonego do grupy -(CH2)n-Y1-.
W innej wersji X1 oznacza grupę pirymidynow ą , która moż e być podstawiona, jak zdefiniowano powyżej.
W jednej wersji niniejszego wynalazku X1 oznacza grupę pirydonową , fenylową lub 5- lub 6-członową aromatyczną grupą heterocykliczną zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, która to grupa może korzystnie być podstawiona nie więcej niż dwoma podstawnikami, korzystnie nie więcej niż jednym podstawnikiem, spośród grup podstawników zdefiniowanych powyżej.
W okreś leniu grupy X1 podstawniki dogodnie stanowią atom chlorowca, grupa C1-4alkilowa, C1-4-alkoksylowa i cyjanowa, a dogodniej atom chloru, fluoru, grupa metylowa i etylowa.
Dogodnie grupa R4 wybrana jest spośród następujących ośmiu grup:
1) X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
2) C1-5alkilo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
3) C3-5alkenylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
4) C3-5alkinylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
5) C1-5alkilo-Y2X1 (gdzie Y2 i X1 zdefiniowano powyżej);
6) C3-5alkenylo-Y3X1 (gdzie Y3 i X1 zdefiniowano powyżej);
7) C3-5alkinylo-Y4X1 (gdzie Y4 i X1 zdefiniowano powyżej); i
8) C2-3alkilo-Y5C1-2alkilo-X1 (gdzie Y5 i X1 zdefiniowano powyżej).
Dogodniej grupa R4 wybrana jest spośród następujących ośmiu grup:
1) X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
2) C1-5alkilo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
3) grupa 1-X1-prop-1-en-3-ylowa, 1-X1-but-2-en-4-ylowa, 1-X1-but-1-en-3-ylowa, 1-X1-pent-2-en-4-ylowa lub 2-X1-pent-3-en-5-ylowa (gdzie X1 zdefiniowano powyżej, pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę 1-X1-prop-1-en-3-ylową, grupa X1 dołączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla);
4) grupa 1-X1-prop-1-yn-3-ylowa, 1-X1-but-2-yn-4-ylowa, 1-X1-but-1-yn-3-ylowa, 1-X1-pent-2-yn-4-ylowa lub 2-X1-pent-3-yn-5-ylowa (gdzie X1 zdefiniowano powyżej, pod warunkiem, że gdy R4 oznacza grupę 1-X1-prop-1-yn-3-ylową, grupa X1 dołączona jest do grupy alkenylowej przez atom węgla);
5) C1-5alkilo-Y2X1 (gdzie Y2 i X1 zdefiniowano powyżej);
6) grupa 1-(X1Y3)prop-1-en-3-ylowa, 1-(X1Y3)but-2-en-4-ylowa, 1-(X1Y3)but-1-en-3-ylowa, 1-(X1Y3)-pent-2-en-4-ylowa, lub 2-( X1Y3)pent-3-en-5-ylowa (gdzie Y3 i X1 zdefiniowano powyżej);
7) grupa 1-(X1Y4)prop-1-yn-3-ylowa, 1-(X1Y4)but-2-yn-4-ylowa, 1-(X1Y4)but-1-yn-3-ylowa, 1-(X1Y4)-pent-2-yn-4-ylowa, lub 2-(X1Y4)pent-3-yn-5-ylowa (gdzie Y4 i X1 zdefiniowano powyżej); i
8) C2-3alkilo-Y5C1-2alkilo-X1 (gdzie Y5 i X1 zdefiniowano powyżej).
Korzystnie grupa R4 wybrana jest spośród następujących ośmiu grup:
1) X1 (gdzie X1 zdefiniowana powyżej);
2) C1-5alkilo-X1 (gdzie X1 zdefiniowana powyżej);
3) grupa 1-X1-but-2-en-4-ylowa (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
4) grupa 1-X1-but-2-yn-4-ylowa (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
5) C1-5alkilo-Y2X1 (gdzie Y2 i X1 zdefiniowano powyżej);
6) grupa 1-(X1Y3)but-2-en-4-ylowa (gdzie Y3 i X1 zdefiniowano powyżej);
7) grupa 1-( X1Y4)but-2-yn-4-ylowa (gdzie Y4 i X1 zdefiniowano powyżej); i
8) etylo-Y5-metylo-X1 (gdzie Y5 i X1 zdefiniowano powyżej).
Korzystne związki o wzorze 1 mają wzór 1a:
WZÓR 1a
PL 192 309 B1 (w którym R1, R2, R3, m, X1, Y1 i Z zdefiniowano powyżej, n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 5, a Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR36CO-, -CONR37-, -SO2NR38-, -NR39SO2- lub -NR40- (gdzie R36, R37, R38, R39 i R40 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksy-C2-3alkilową)).
Dogodnie Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S-, -SO-, -SO2- lub -NR40- (gdzie R40 oznacza atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
Korzystnie Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S- lub -NH-.
Korzystniej Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie. n oznacza dogodnie liczbę cał kowitą od 0 do 3, korzystniej 1 do 3.
Z tego powodu, na przykład, w konkretnej wersji niniejszego wynalazku zwią zkami o wzorze 1 są związki o wzorze 1a, w którym:
[Y1 oznacza -O-, -NH-, -S- lub -CH2-; n oznacza liczbę cał kowitą od 0 do 5;
X1 oznacza grupę fenylową lub 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną, zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, która to grupa fenylowa lub heterocykliczna może być podstawiona najwięcej 5 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa C1-4alkilowa, C1-4alkoksylowa, C1-4hydroksy-alkilowa, C1-4hydroksyalkoksylowa, karboksylowa, cyjanowa, -CONR41R42i NR43COR44 (gdzie R41, R42, R43 i R44 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-4alkilową);
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkilotio lub NR45R46 (gdzie R45 i R46 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę C1-4alkilową);
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
m oznacza liczbę cał kowitą od 1 do 5;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoiloksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
Z oznacza -NH- lub -O-; i
Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie;
pod warunkiem, że gdy X1 oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 do 2 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa C1-4alkilowa i C1-4-alkoksylowa, to m oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 lub Z oznacza -O-];
i ich sole.
Korzystnymi związkami według niniejszego wynalazku są:
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-[N-metylo-N-(4-pirydylo)]aminoetoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazolina
7-(4-cyjanobenzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((2-metylo-4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(1-metyloimidazol-2-ilotio)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydyloksy)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylotio)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(3-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)chinazolina
7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-anilino)chinazolina
4-(4-chloro2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(3,5-dimetylo-[1,2,4]-triazol-4-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
PL 192 309 B1
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,4-dimetylo-imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,5-dimetylo-imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(3-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etoksy)chinazolina 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-([1,2,4]-triazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina i ich sole, zwłaszcza ich sole chlorowodorkowe.
Według niniejszego wynalazku szczególnie korzystne są następujące związki:
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(1-metyloimidazol-2-ilometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotiazol-4-ilometoksy)chinazolina
7-(2-acetamidotiazol-4-ilometoksy)4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylopropoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylopropoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazolina
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-fenoksy)-6-metoksychinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylotiazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
7-((2-acetamidotiazol-4-ilo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-anilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylobenzimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
7-((2-chloro-6-metylo-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilotio)etoksy)chinazolina
7-(3,4-difluorobenzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((4-pirydylo)karboksyamido)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((2-cyjano-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksychinazolina i ich sole, zwłaszcza ich sole chlorowodorkowe;
z których nastę pują ce są w szczególnoś ci korzystne: 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
PL 192 309 B1
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilotio)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((2-cyjano-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksychinazolina i ich sole, zwłaszcza ich sole chlorowodorkowe.
Innym związkiem interesującym według wynalazku jest 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirymidynylometoksy)chinazolina i jej sole, zwłaszcza sole chlorowodorkowe.
Aby uniknąć wątpliwości, należy zrozumieć, że w niniejszym opisie określenie grupy jako „zdefiniowanej powyżej” obejmuje pierwszą i najszerszą definicję, jak również wszystkie definicje tej grupy określone jako korzystne.
W niniejszym opisie termin „grupa alkilowa” oznacza proste i rozgałęzione ł a ń cuchy grup alkilowych, ale konkretne określenie grupy alkilowej, takie jak „grupa propylowa” odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Analogiczną zasadę stosuje się do innych nazw ogólnych. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkilowa” dogodnie oznacza grupy o łańcuchach o 1 do 6 atomach węgla, korzystnie 1 do 4 atomach węgla. Termin „grupa alkoksylowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę „alkilo”-O-, w której termin „grupa alkilowa” zdefiniowano powyżej. Termin „grupa arylowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę C6-10arylową, która może być podstawiona, jeżeli to pożądane, jednym bądź więcej podstawnikiem spośród następujących: atom chlorowca, grupa alkilowa, alkoksylowa, nitrowa, trifluorometylowa i cyjanowa (gdzie terminy grupa alkilowa i alkoksylowa zdefiniowano powyż ej). Termin „grupa aryloksylowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę „arylo”-O-, w której termin „grupa arylowa” zdefiniowano powyżej. Termin „grupa sulfonyloksylowa” stosowany w niniejszym opisie oznacza grupy alkilosulfonyloksylowe i arylosulfonyloksylowe, w których terminy „grupa alkilowa” i „grupa arylowa” zdefiniowano powyżej. Termin „grupa alkanoilowa” stosowany w niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, oznacza grupę alkiloC=O, w której termin „grupa alkilowa” zdefiniowano powyżej, na przykład nazwa grupa etanoilowa oznacza grupę CH3C=O. W niniejszym opisie, jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkenylowa” oznacza grupy alkenylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy alkenylowej, takie jak grupa 2-butenylowa odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkenylowa” dogodnie oznacza grupy o ł ańcuchach o 2 do 6 atomach węgla, korzystnie 4 do 5 atomach węgla.W niniejszym opisie, jeż eli nie podano inaczej, termin „grupa alkinylowa” oznacza grupy alkinylowe o prostych i rozgałęzionych łańcuchach, ale konkretne określenie grupy alkinylowej, takie jak grupa 2-butynylowa, odnosi się wyłącznie do prostej postaci łańcucha. Jeżeli nie podano inaczej, termin „grupa alkinylowa” dogodnie oznacza grupy o ła ń cuchach o 2 do 6 atomach węgla, korzystnie 4 do 5 atomach węgla.
We wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, atom wodoru występuje w pozycjach 2 i 8 grupy chinazolinowej.
W niniejszym wynalazku zrozumiałe jest, że pochodna chinazoliny o wzorze 1 lub jej sól może wykazywać zjawisko tautomerii i że rysunek wzoru w niniejszym opisie może ukazywać tylko jedną z moż liwych postaci tautomerycznych. Należ y zrozumieć , ż e wynalazek obejmuje swym zakresem każdą postać tautomeryczną, która wykazuje właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, i nie jest ograniczony tylko do jakiejkolwiek pojedynczej postaci tautomerycznej przedstawionej na rysunku wzoru.
Należy również zrozumieć, że konkretne pochodne chinazoliny o wzorze 1 i ich sole mogą występować w postaci solwatowanej, jak również niesolwatowanej, takiej jak na przykład postać hydratowana. Należy również zrozumieć, że wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie solwatowane postaci, które wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny.
Aby uniknąć wątpliwości, należy zrozumieć, że gdy Y1 oznacza, na przykład, grupę o wzorze -NR5CO-, to do pierścienia chinazoliny przyłączony jest atom azotu, który jest podstawiony grupą R5,
PL 192 309 B1 a do grupy R4 przyłączona jest grupa karbonylowa (CO), podczas gdy, jeżeli Y1 oznacza na przykład grupę o wzorze CONR6-, to do pierścienia chinazoliny przyłączona jest grupa karbonylowa, a do grupy R4 przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R6. Podobną zasadę stosuje się do innych dwóch atomów łącznikowych grup Y1, takich jak -NR8SO2- i -SO2NR7-. Natomiast gdy Y1 oznacza grupę -NR9-, do pierścienia chinazoliny i do grupy R4 przyłączony jest atom azotu podstawiony grupą R9. Analogiczną zasadę stosuje się do innych grup. Następnie należy wyjaśnić, że gdy Y1 oznacza -NR9-, a R9 oznacza grupę C1-3alkoksyC2-3alkilową , to do atomu azotu grupy Y1 przyłączona jest reszta C2-3alkilowa, i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.
Aby uniknąć wątpliwości, należy zrozumieć, że w związku o wzorze 1, gdy R4 oznacza, na przykład, grupę o wzorze C1-5alkilo-Y5C1-5alkilo-X1, to do grupy Y1 przyłączona jest terminalna reszta C1-5alkilowa, podobnie gdy R4 oznacza, na przykład, grupę o wzorze C2-5alkenylo-X1, to do grupy Y1 przyłączona jest reszta C2-5alkenylowa, i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup. Gdy R4 oznacza grupę 1-X1prop-1-en-3-ylową, to grupa X1 przyłączona jest do pierwszego atomu węgla, a grupa Y1 przyłączona jest do trzeciego atomu węgla, podobnie gdy R4 oznacza grupę 2-X1pent-3-en-5-ylową, to grupa X1 przyłączona jest do drugiego atomu węgla, a grupa Y1 przyłączona jest do piątego atomu węgla, i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.
Aby uniknąć wątpliwości, należy zrozumieć, że gdy grupa X1 podstawiona jest grupą C1-4-aminoalkilową, to do grupy X1 przyłączona jest reszta C1-4-alkilowa, podczas gdy, jeżeli grupa X1 podstawiona jest grupą C1-4-alkiloaminową, to do grupy X1 przyłączona jest reszta aminowa, i analogiczną zasadę stosuje się do innych grup.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, jak również ich sole. Sole stosowane w kompozycjach farmaceutycznych stanowią sole farmaceutycznie dopuszczalne, ale użyteczne do wytwarzania związków o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli mogą być również inne sole. Farmaceutycznie dopuszczalne sole według wynalazku mogą, na przykład, obejmować sole addycyjne z kwasami związków o wzorze 1, jak zdefiniowano powyżej, które wykazują wystarczającą zasadowość do utworzenia takich soli. Takie sole addycyjne z kwasami stanowią, na przykład, sole z kwasami nieorganicznymi, takimi jak chlorowcowodorki (zwłaszcza kwas solny lub bromowodorowy, z których szczególnie korzystny jest kwas solny) lub kwas siarkowy, fosforowy, jak również z kwasami organicznymi zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalne aniony, takimi jak kwas trifluorooctowy, cytrynowy lub maleinowy. Dodatkowo, gdy związki o wzorze 1 są wystarczająco kwaśne, mogą tworzyć farmaceutycznie dopuszczalne sole z substancjami nieorganicznymi lub zasadami organicznymi zawierającymi farmaceutycznie dopuszczalny kation. Sole takie obejmują, na przykład, sole metali alkalicznych, takie jak sól sodowa lub potasowa, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól wapniowa lub magnezowa, sole amonowe lub, na przykład sole z metyloaminą, dimetyloaminą, trietyloaminą, piperydyną, morfoliną lub tris-(2-hydroksyetylo)aminą.
Związek o wzorze 1 lub jego sól i inne związki według wynalazku (jak zdefiniowano poniżej) wytwarza się każdym sposobem, o którym wiadomo, że stosuje się go do wytwarzania chemicznie pokrewnych związków. Sposoby takie obejmują, na przykład, sposoby opisane w Europejskich Zgłoszeniach Patentowych Nr 0520722, 0566556, 0602851 i 0635498. Sposoby takie są kolejnym przedmiotem wynalazku i opisano je poniżej. Substancje wyjściowe otrzymuje się standardowymi metodami chemii organicznej. Wytwarzanie takich substancji wyjściowych opisano w dołączonych, nie ograniczających wynalazku, przykładach. Alternatywnie, niezbędne substancje wyjściowe otrzymuje się sposobami analogicznymi do opisanych, które znane są w chemii organicznej.
Tak więc kolejny przedmiot niniejszego wynalazku stanowią następujące sposoby (a) do (g) i (i) do (v).
Wytwarzanie związków o wzorze 1 (a) Związki o wzorze 1 i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 3:
WZÓR 3
PL 192 309 B1 (w którym R1, R2, R4 i Y1 zdefiniowano powyżej, a L1 oznacza wymienialną grupę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4:
R3)
ZH
WZÓR 4 3 (w którym Z, R3 i m zdefiniowano powyżej) przez co otrzymuje się związki o wzorze 1 i ich sole. Dogodną grupę wymienialną L1 stanowią, na przykład, atom chlorowca, grupa alkoksylowa (korzystnie C1-4alkoksylowa), aryloksylowa lub sulfonyloksylowa, na przykład atom chloru, bromu, grupa metoksylowa, fenoksylowa, metanosulfonyloksylowa lub tolueno-4-sulfonyloksylowa.
Reakcję dogodnie prowadzi się w obecności albo kwasu, albo zasady. Kwas taki stanowi, na przykład, bezwodny kwas nieorganiczny, taki jak chlorowodór. Zasadę taką stanowi, na przykład, organiczna amina, taka jak, na przykład, pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina, N-metylomorfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, lub na przykład, węglan lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, węglan wapnia, wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu. Alternatywnie, zasadę taką stanowi, na przykład, wodorek metalu alkalicznego, na przykład, wodorek sodu lub amidek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład amidek sodowy lub bis(trimetylosililo)amidek sodowy. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, na przykład alkanolu lub estru, takich jak metanol, etanol, izopropanol lub octan etylu, chlorowcowanego rozpuszczalnika, takiego jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eteru, takiego jak tetrahydrofuran lub 1,4-dioksan, rozpuszczalnika aromatycznego, takiego jak toluen, lub dipolowego, aprotonowego rozpuszczalnika, takiego jak N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-pirolidyn-2-on lub dimetylosulfotlenek. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład, od 10 do 150° C, korzystnie w granicach od 20 do 80° C.
Tym sposobem wytwarza się związek według wynalazku w postaci wolnej zasady, albo alternatywnie otrzymuje się go w postaci soli z kwasem o wzorze H-L1, w którym L1 ma znaczenie zdefiniowane powyżej. Gdy konieczne jest otrzymanie wolnej zasady z soli, w konwencjonalny sposób traktuje się sól zasadą jak zdefiniowano powyżej.
(b) Gdy grupa o wzorze 2b:
WZÓR 2b 3 (w którym R3 i m zdefiniowano powyżej) oznacza grupę fenylową zawierającą jedną lub więcej grup hydroksylowych, związek o wzorze 1 i jego sole wytwarza się sposobem, polegającym na tym, że ze związku o wzorze 5:
m-P 1
WZÓR 5
PL 192 309 B1 (w którym Y1, m, R1, R2, R3, R4 i Z zdefiniowano powyżej, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksylową, a p1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 równą liczbie grup hydroksylowych z czego wynika, że m-p1 równe jest liczbie podstawników R3, które nie oznaczają zabezpieczonych grup hydroksylowych) odszczepia się grupy zabezpieczające. Wybór grupy P zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową zgodny jest z zasadami chemii organicznej, opisanymi na przykład w standardowych opracowaniach, takich jak „Protective Groups in Organic Synthesis” T.W. Greene and P.G.M. Wuts, wyd. 2, Wiley 1991, obejmujących etery (na przykład metylowy, metoksymetylowy, allilowy i benzylowy), etery sililowe (na przykład t-butylodifenylosililowy, t-butylodimetylosililowy), estry (na przykład octany i benzoesany) i węglany (na przykład metylowy i benzylowy). Odszczepienie takiej grupy zabezpieczającej fenolową grupę hydroksylową prowadzi się znanymi dla takich przekształceń sposobami, w warunkach reakcji opisanych w standardowych opracowaniach, takich jak wymienione powyżej, lub sposobami pokrewnymi. Korzystnie reakcję prowadzi się w takich warunkach, że pochodna hydroksylowa powstaje bez niepożądanych reakcji ubocznych substratu i produktu. Na przykład, gdy zabezpieczającą grupę P stanowi octan, przekształcenie prowadzi się dogodnie traktując pochodną chinazoliny zasadą, jak zdefiniowano powyżej, obejmującą amoniak i jego mono- i dialkilowane pochodne, korzystnie w obecności protonowego rozpuszczalnika lub współrozpuszczalnika, takiego jak woda lub alkohol, na przykład metanol lub etanol. Reakcję taką prowadzi się w obecności dodatkowego obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak zdefiniowano powyżej, i w temperaturze w granicach od 0 do 50°C, dogodnie w lub około 20°C.
(c) Związki o wzorze 1, w którym Y1 oznacza -O-, -S- lub -NR9-, i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 6:
WZÓR 6
1123 (w którym m, Y1, R1, R2, R3 i Z zdefiniowano powyżej) dogodnie w obecności zasady, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7:
R4-L1 WZÓR 7
1 1 (w którym R4 i L1 zdefiniowano powyżej); L1 oznacza grupę wymienialną, na przykład atom chlorowca lub grupę sulfonyloksylową, taką jak atom bromu lub grupa metanosulfonyloksylowa. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i dogodnie w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), dogodnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie w lub około 50°C.
(d) Związki o wzorze 1 i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 8:
WZÓR 8
PL 192 309 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9
R4-Y1-H WZÓR 9
1 2 3 4 1 (w których L1, R1, R2, R3, R4, Z, m i Y1 zdefiniowano powyżej). Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w lub około 100°C.
2 2 (e) Związki o wzorze 1, w którym R4 oznacza grupę C1-5alkilo-X2, [gdzie X2 oznacza grupę wybraną spośród trzech następujących grup:
1) X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
2) Y7X1 (gdzie Y7 oznacza -O-, -S-, -SO2-, -NR47CO-, -NR48SO2- lub -NR49- (gdzie R47, R48 i R49 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej); i
3) Y8C1-5alkilo-X1 (gdzie Y8 oznacza -O-, -S-, -SO2-, -NR50CO-, -NR51SO2- lub -NR52- (gdzie R50, 51 52 1
R51 i R52 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);] i ich sole, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 10
d d d Q O FTO (w którym L1, Y1, R1, R2, R3, Z i m zdefiniowano powyżej, a R53 oznacza grupę C1-5alkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11:
X2-H WZÓR 11 2 (w którym X2 zdefiniowano powyżej) i otrzymuje się związek o wzorze 1. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 0 do 150° C, dogodnie w okoł o 50° C.
10 11 (f) Takie związki o wzorze 1 i ich sole, w których podstawnik R1 oznacza NR10R11, gdzie jedna 10 11 lub obie z grup R10 i R11 oznaczają grupę C1-3alkilową, wytwarza się sposobem polegającym na tym, 1 że związek o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę aminową poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym, korzystnie w obecności zasady, jak zdefiniowano powyżej. Takimi czynnikami alkilującymi są reszty C1-3alkilowe podstawione wymienialnymi resztami, jak zdefiniowano powyżej, takie jak halogenki C1-3alkilu, na przykład chlorek, bromek lub jodek C1-3alkilu. Reakcję korzystnie prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, dogodnie w temperaturze otoczenia.
2 3 (g) Takie związki o wzorze 1 i ich sole, w których jeden lub więcej z podstawników R1, R2 lub R3 oznacza grupę aminową, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że odpowiadający związek o wzorze 1, w którym podstawniki w odpowiadają cych pozycjach pierś cienia chinazolinowego i/lub pierścienia fenylowego są grupami nitrowymi, poddaje się redukcji. Redukcję prowadzi się dogodnie zgodnie z opisem sposobu (1) poniżej. Wytworzenie takiego związku o wzorze 1 i jego soli, w którym podstawnik/podstawniki w odpowiadających pozycjach pierścienia chinazoliny i/lub pierścienia fenylu są grupami nitrowymi, osiąga się sposobem opisanym powyżej i poniżej w punktach (a-e) i (i-v), przy czym
PL 192 309 B1 stosuje się pochodne chinazoliny spośród związków o wzorach od 1 do 27, w których podstawnik/podstawniki w odpowiadają cych pozycjach pierścienia chinazoliny i/lub pierś cienia fenylu są grupami nitrowymi.
Wytwarzanie związków pośrednich
Związki o wzorze 3 i ich sole stanowią kolejną cechę niniejszego wynalazku. Związki takie, w których L1 oznacza atom chlorowca, wytwarza się, na przykład w taki sposób, że związek o wzorze 12:
(w którym R1, R2 *, R4 i Y1 zdefiniowano powyżej) poddaje się procesowi chlorowcowania. Odpowiedni odczynnik chlorowcujący stanowią halogenki kwasów, na przykład chlorek tionylu, chlorek fosforu(III), tlenochlorek fosforu(V) i chlorek fosforu(V). Reakcję chlorowcowania prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, lub rozpuszczalnik w postaci aromatycznego wę glowodoru, taki jak benzen lub toluen. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, korzystnie od 40 do 100°C.
Związki o wzorze 12 i ich sole, które również stanowią cechę niniejszego wynalazku, wytwarza się na przykład tak, że związek o wzorze 13:
WZÓR 13
2 1 (w którym R1, R2 i L1 zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9 jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się dogodnie w obecności zasady (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)) i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika (jak zdefiniowano powyżej, w opisie sposobu (a)), korzystnie w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 150°C, dogodnie w lub około 100°C.
Związki o wzorze 12 i ich sole wytwarza się również w taki sposób, że związek o wzorze 14:
2 4 1 1 (w którym R1, R2, R4 i L1 zdefiniowano powyżej, a A1 oznacza grupę hydroksylową, alkoksylową (korzystnie C1-4alkoksylową) lub aminową) poddaje się cyklizacji, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól. Cyklizację uzyskuje się w reakcji związku o wzorze 14, w którym A1 oznacza grupę hydroksylową lub alkoksylową, z formamidem lub jego odpowiednikiem wywołującym cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól, taką jak chlorek [3-(dimetyloamino)-2-azaprop-2-enylideno]dimetyloamoniowy. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności formamidu jako rozpuszczalnika lub w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak eter, na przykład 1,4-dioksan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w podwyższonej temperaturze, korzystnie w granicach od 80 do 200°C. Związki o wzorze 12 wytwarza się również tak, że
PL 192 309 B1 poddaje się cyklizacji związek o wzorze 14, w którym A1 oznacza grupę aminową, w obecności kwasu mrówkowego lub jego odpowiednika wywołującego cyklizację, wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 12 lub jego sól. Odpowiednikami kwasu mrówkowego wywołującego cyklizację są, na przykład tri-C1-4alkoksymetan, na przykład trietoksymetan i trimetoksymetan. Cyklizację dogodnie prowadzi się w obecności katalitycznych ilości bezwodnego kwasu, takiego jak kwas sulfonowy, na przykład kwas p-toluenosulfonowy, w obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak na przykład chlorowcowany rozpuszczalnik, taki jak chlorek metylenu, trichlorometan lub czterochlorek węgla, eter, taki jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, lub aromatyczny węglowodór, taki jak toluen. Cyklizację dogodnie prowadzi się w temperaturze w granicach, na przykład od 10 do 100°C, korzystnie w granicach od 20 do 50°C.
Związki o wzorze 14 i ich sole, również stanowiące cechę niniejszego wynalazku, wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze 15:
WZÓR 15 (w którym R1, R2, R4, Y1 i A1 zdefiniowano powyżej) redukuje się grupę nitrową i otrzymuje się związek o wzorze 14 zdefiniowany powyżej. Redukcję grupy nitrowej prowadzi się dogodnie sposobami znanymi dla takich transformacji.
Redukcję grupy nitrowej dogodnie prowadzi się dowolnym sposobem znanym dla takiej transformacji. Na przykład, redukcję prowadzi się przez nasycenie wodorem roztworu związku nitrowego w obecności obojętnego rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, jak zdefiniowano powyżej, w obecności katalizatora metalicznego, takiego jak pallad lub platyna. Jako inny czynnik redukujący stosować można, na przykład aktywowany metal, taki jak aktywowane żelazo (które wytwarza się, na przykład przez przemycie proszku żelaznego rozcieńczonym roztworem kwasu, takiego jak kwas solny). Tak więc, na przykład redukcję prowadzi się ogrzewając mieszaninę związku nitrowego i aktywowanego metalu w obecności rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, takiego jak mieszanina wody i alkoholu, na przykład metanolu lub etanolu w temperaturze w granicach, na przykład od 50 do 150°C, dogodnie w lub okoł o 70° C.
Związki o wzorze 15 i ich sole, również stanowiące cechę niniejszego wynalazku, wytwarza się, na przykład, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 16:
(w którym R1, R2, L1 i A1 zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, jak zdefiniowano powyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze 15. Reakcję związków o wzorach 16 i 9 prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (d) powyżej.
Związki o wzorze 15 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 17:
PL 192 309 B1
(w którym R1, R2, Y1 i A1 zdefiniowano powyżej, przy czym Y1 nie oznacza grupy -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 15, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję związków o wzorach 17 i 7 prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) powyżej.
Związki o wzorze 3 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 18:
WZÓR 18
2 1 2 (w którym R1, R2 i Y1 zdefiniowano powyżej, przy czym Y1 nie oznacza grupy -CH2-, a L2 oznacza usuwalną grupę zabezpieczającą) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej, przy czym otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym L1 przedstawione jest jako L2.
Dogodnie stosuje się takie związki o wzorze 18, w których L2 oznacza grupę fenoksylową, która może być podstawiona nie więcej niż 5 podstawnikami, korzystnie nie więcej niż 2 podstawnikami spośród następujących: atom chlorowca, grupa nitrowa lub cyjanowa. Reakcję dogodnie prowadzi się w warunkach opisanych w sposobie (c) powyż ej.
Związki o wzorze 18 i ich sole jak zdefiniowano powyżej wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że ze związku o wzorze 19:
WZÓR 19
2 1 1 1 (w którym R1, R2, P, Y1 i L1 zdefiniowano powyżej, przy czym Y1 nie oznacza grupy -CH2-) odszczepia się grupę zabezpieczającą. Transformację tę prowadzi się metodami opisanymi w literaturze, na przykład gdy P oznacza grupę benzylową, odszczepienie jej prowadzi się przez wodorolizę lub przez traktowanie kwasem trifluorooctowym.
Związek o wzorze 3 można, jeśli to konieczne, przekształcić w inny związek o wzorze 3, w którym reszta L1 jest inna. Tak więc, na przykład związek o wzorze 3, w którym L1 nie oznacza atomu chlorowca, na przykład oznacza podstawioną grupę fenoksylową przekształca się w związek o wzorze 3, w którym L1 oznacza atom chlorowca, w taki sposób, ż e zwią zek o wzorze 3 (w którym L1 nie oznacza atomu chlorowca) poddaje się hydrolizie, po czym otrzymuje się związek o wzorze 12, jak zdefiniowano powyżej, a następnie do tak otrzymanego związku o wzorze 12 wprowadza się chlorowiec i otrzymuje się związek o wzorze 3, w którym L1 oznacza atom chlorowca.
PL 192 309 B1
Związki o wzorze 5 i ich sole, stanowiące kolejną cechę niniejszego wynalazku, wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 3, jak zdefiniowano powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20:
WZÓR 20 (w którym R3, m, p1, P i Z zdefiniowano powyżej). Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) powyżej.
Związki o wzorze 5 i ich sole wytwarza się również, sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 21:
(R3)m-P1
OP)p1
2 1 3 1 (w którym R1, R2, L1, Z, R3, m, p1 i P zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się , na przykład tak, jak opisano w sposobie (d) powyżej.
Związki o wzorze 5 i ich sole wytwarza się również, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 22:
(R3)m-P1 p1
2 3 1 1 1 (w którym R1, R2, R3, Y1, Z, P, p1 i m zdefiniowano powyżej, przy czym Y1 nie oznacza -CH2-) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 7, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (c) powyżej.
Związki o wzorze 21 i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 23:
PL 192 309 B1
WZÓR 23
2 1 1 (w którym R1, R2 i L1 zdefiniowano powyżej, a grupy L1 w pozycjach 4- i 7- mogą być takie same lub różne) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 20, jak zdefiniowano powyżej. Reakcję prowadzi się, na przykład tak, jak opisano w sposobie (a) powyżej.
Związki o wzorze 22 i ich sole wytwarza się sposobem polegającym na tym, że związki o wzorach 19 i 20, jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji w warunkach opisanych w sposobie (a) powyżej, po czym wytwarza się związek o wzorze 24:
m-P 1
2 3 1 1 1 (w którym R1, R2, R3, P, Z, Y1, p1 i m zdefiniowano powyżej, przy czym Y1 nie oznacza grupy
-CH2-), a następnie ze związku o wzorze 24 usuwa się grupy zabezpieczające, na przykład tak, jak opisano w punkcie (i) powyżej.
Związki o wzorze 6 i ich sole, jak zdefiniowano powyżej, wytwarza się sposobem polegającym na tym, że w związku o wzorze 25:
(w którym R1, R2, R3, P, Z, Y1 i m zdefiniowano powyżej) odszczepia się grupy zabezpieczające, tak jak opisano w punkcie (i) powyżej.
Związki o wzorze 25 i ich sole wytwarza się poddając reakcji związki o wzorach 19 i 4, jak zdefiniowano powyżej, w warunkach opisanych w punkcie (a) powyżej, po czym otrzymuje się związek o wzorze 25 lub jego sól.
Związki o wzorze 8 i ich sole, jak zdefiniowano powyżej wytwarza się sposobem polegającym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 23 i 4, jak zdefiniowano powyżej, przy czym reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (a) powyżej.
Związki o wzorze 10, jak zdefiniowano powyżej, i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że związek o wzorze 6, jak zdefiniowano powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 26:
PL 192 309 B1 L 1-R53-L1 WZÓR 26 (w którym L1 i R53 zdefiniowano powyżej), wskutek czego otrzymuje się związek o wzorze 10. Reakcję prowadzi się sposobem opisanym w punkcie (c) powyżej.
Związki o wzorze 10 i ich sole wytwarza się również sposobem polegającym na tym, że ze związku o wzorze 27:
m-P 1
2 3 1 (w którym R1, R2, R3, P, Z, Y1 i m zdefiniowano powyżej) usuwa się grupy zabezpieczające, metodą opisaną, na przykład w punkcie (i) powyżej.
Związki o wzorze 27 i ich sole wytwarza się, na przykład sposobem polegającym na tym, że poddaje się reakcji związki o wzorach 23 i 24 w warunkach opisanych w punkcie (c) powyżej.
Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze 1, wytwarza się ją, na przykład poddając dany związek reakcji na przykład z kwasem, stosując konwencjonalną procedurę.
Wiele z opisanych tu związków pośrednich to związki nowe, na przykład te o wzorach 3, 5, 12, 14 i 15, i są one także cechą niniejszego wynalazku.
Związki pośrednie o wzorach 8, 10, 21, 22, 24, 25 i 27 są także cechą niniejszego wynalazku. Identyfikacja związków, które potencjalnie hamują aktywność kinazy tyrozynowej związaną z receptorami VEGF, takimi jak Flt i/lub KDR, i które hamują angiogenezę i/lub zwiększoną przepuszczalność naczyń, jest pożądana i stanowi przedmiot wynalazku. Właściwości te można ocenić, przykładowo, stosując jeden albo wiele z procedur opisanych poniżej:
(a) Test zahamowania kinazy tyrozynowej receptora in vitro
Ten test ocenia zdolność badanego związku do zahamowania aktywności kinazy tyrozynowej.
DNA kodujący domeny cytoplazmatyczne receptora VEGF lub nabłonkowego czynnika wzrostu (EGF) można uzyskać przez całkowitą syntezę genu (Edwards M., International Biotechnology Lab 5(3). 19-25, 1987) lub przez klonowanie. Może być on następnie wyrażany w odpowiednim układzie ekspresyjnym w celu uzyskania polipeptydu o aktywności kinazy tyrozynowej. Na przykład stwierdzono, że domeny cytoplazmatyczne receptora VEGF i EGF, które uzyskano przez ekspresję rekombinowanego białka w komórkach owadzich wykazują wewnę trzną aktywność kinazy tyrozynowej. W tym przypadku receptora VEGF Flt (Genbank numer dostępu X51602), 1,7 kb fragment DNA kodujący większą część domeny cytoplazmatycznej, rozpoczynającej się metioniną 783 i zawierającej kodon końcowy, opisany przez Shibuya i in. (Oncogene, 1990, 5:519-524), został wyizolowany z cDNA i klonowany do wektora bakulowirusowego (na przykład pAcYMI (patrz Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992) lub pAc360 lub pBlueBacHis (dostępny z Invitrogen Corporation). Te rekombinowane konstrukty są kotransfekowane do komórek owadzich (na przykład Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) z wirusowym DNA (np. Pharmingen BaculoGold) w celu uzyskania rekombinowanego bakulowirusa. (Szczegóły metod uzyskiwania cząsteczek rekombinowanego DNA i przygotowanie i wykorzystanie rekombinowanego bakulowirusa można znaleźć w standardowych podręcznikach na przykład Sambrook i in., 1989, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and Reilly i in., 1992, Baculovirus Expression Vectors: A laboratory Manual, W.H. Freeman and Co, New York). Dla innych kinaz tyrozynowych wykorzystywanych w testach mogą na podobnych zasadach być klonowane i ekspresjonowane fragmenty cytoplazmatyczne rozpoczynające się metioniną 806 (KDR, numer dostępu Genbank L04947) i metioniną 668 (receptor EGF, numer dost ę pu Genbank X00588).
PL 192 309 B1
Do ekspresji aktywności kinazy tyrozynowej cFlt, komórki Sf21 zakażono oczyszczonym z łysinki rekombinowanym wirusem cFlt w wielokrotności zakażenia równej 3 i zebrano je po 48 godzinach. Zebrane komórki płukano lodowatym roztworem soli buforowanym fosforanem (10 mM fosforan sodu pH 7,4, 138 mM NaCl, 2,7 mM KCl) a następnie zawieszono w lodowatym HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 10% obj. gliceryna, 1% obj. Triton X-100, 1,5 mM MgCl2, 1 mM kwas etylenoglikolo-bis(e-aminoetyloetero)-N,N,N',N'-tetraoctowy (EGTA), 1 mM PMSF (fluorek fenylometylosulfonylu); PMSF dodaje się tuż przed zastosowaniem w postaci świeżego roztworu 100 mM w metanolu) stosując 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionów komórek. Zawiesinę odwirowano przez 10 minut przy 13000 obrotów na minutę w 4°C, nadsącz (roztwór wyjściowy enzymu) pobrano i przechowywano w porcjach w -70°C. Każdą nową porcję enzymu miareczkowano w teście przez rozcieńczanie przy użyciu rozcieńczalnika do enzymu (100 mM Hepes pH 7,4, 0,2 mM Na3VO4, 0,1% obj. Triton X-100, 0,2 mM ditiotreitol). W typowej partii, roztwór wyjściowy enzymu rozcieńczano 1 do 2000 rozcieńczalnikiem i w każdej studzience testowej stosowano objętość 50 μl rozcieńczonego enzymu.
Roztwór wyjściowy substratu wytworzono z losowego kopolimeru zawierającego tyrozynę, przykładowo poli(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma, P3899), przechowywano w roztworze 1 mg/ml w PBS w -20°C i rozcieńczano 1 do 500 w PBS do pokrywania płytek.
Dzień przed testem do wszystkich studzienek płytki (Nunc Maxisorp płytki 96-studzienkowe), porcjowano po 100 μl rozcieńczonego roztworu substratu, po czym płytki zamknięto i pozostawiono przez noc w 4°C.
W dniu testu roztwór substratu usunięto i płukano studzienki raz PBST (PBS zawierający 0,05% obj. Tween 20) i raz 50 mM Hepes pH 7,4.
Związki badane rozcieńczono 10% dimetylosulfotlenkiem (DMSO) i 25 μl rozcieńczonego związku przeniesiono do studzienek w wypłukanej płytce. Studzienki kontrolne „total” zawierały 10% DMSO zamiast związku. 25 μl 40 mM MnCl2 zawierającego 8 μM adenozyno-5'-trifosforan (ATP) dodano do wszystkich studzienek badanych z wyjątkiem studzienek kontroli „blank”, które zawierały MnCl2 bez ATP. Na początku reakcji, 50 μl świeżo rozcieńczonego enzymu dodano do każdej ze studzienek i inkubowano płytki w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Następnie płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 μl mysiego przeciwciała IgG przeciwko fosfotyrozynie (Upstate Biotechnology Inc., produkt 05-321), rozcieńczonego 1 do 6000 PBST zawierającym 0,5% albuminę surowicy bydlęcej (BSA) i inkubowano przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czyn płyn usunięto i płukano studzienki dwukrotnie PBST. Następnie dodano po 100 μl koziego przeciwciała przeciwko mysim IgG, sprzęgniętego z peroksydazą chrzanową (HRP) (Amersham, produkt NXA 931), rozcieńczonego 1 do 500 w PBST zawierającym 0,5% BSA, i inkubowano płytki przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym płyn usunięto i płukano płytki dwukrotnie PBST. Do każdej studzienki dodano 100 μl roztworu kwasu 2,2'-azyno-bis(3-etylobenzotiazolino-6-sulfonowego) (ABST), świeżo wytworzonego z 50 mg tabletki ABST (Boehringer 1204 521) w 50 ml świeżo wytworzonego 50 mM buforu fosforanowo-cytrynianowego pH 5,0 + 0,03% nadboranu sodu (wytworzonego przy użyciu 1 kapsułki zawierającej bufor fosforanowo-cytrynianowy z nadboranem sodu (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml wody destylowanej). Płytki inkubowano przez 20-60 minut w temperaturze pokojowej, dopóki wartość gęstości optycznej w studzience „total”, zmierzona przy długości fali 405 nm przy użyciu spektrofotometru płytkowego nie osiągnęła wartości 1,0. Wartości kontrolne „blank” (bez ATP) i „total” (bez związku) zastosowano do określenia zakresu rozcieńczeń badanych związków, które dawały 50% zahamowanie aktywności enzymu.
(b) Test proliferacji HUVEC in vitro
Test ten określa zdolność badanego związku do hamowania proliferacji ludzkich komórek śródbłonka żyły pępowinowej (HUVEC) pobudzanych czynnikiem wzrostowym.
Komórki HUVEC wyizolowano w MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5% surowica płodowa cielęca (FCS) i wysiano (po 2-8 pasażach) do płytek 96-studzienkowych zawierających MCDB 131 + 2% FCS + 3 μg/ml heparyny + 1 μg/ml hydrokortyzonu, w gęstości 1000 komórek/studzienkę. Po minimum 4 godzinach komórki traktowano odpowiednim czynnikiem wzrostowym (tj. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml albo b-FGF 0,3 ng/ml) i związkiem. Hodowle inkubowano przez 4 dni w 37°C z 7,5% CO2. Czwartego dnia komórki pulsowano 1 μCi/studzienkę trytowanej tymidyny (Amersham, produkt TRA 61) i inkubowano przez 4 godziny. Komórki zebrano stosując urządzenie zbierające do płytek 96-studzienkowych (Tomtek) a następnie badano wbudowywanie trytu, stosując licznik beta. Wbudowywanie radioaktywności do komórek, wyrażone jako cpm, zastosowano do zmierzenia zahamowania przez związki proliferacji komórek wywołanej czynnikiem wzrostowym.
PL 192 309 B1 (c) Test obrzęku macicy szczura in vivo
Test ten mierzy zdolność związków do zmniejszania ostrego wzrostu ciężaru macicy u szczura, który zachodzi w pierwszych 4-6 godzinach po pobudzeniu estrogenami. Ten wczesny wzrost ciężaru spowodowany jest, jak od dawna wiadomo, obrzękiem spowodowanym zwiększoną przepuszczalnością łożyska naczyniowego macicy, zaś ostatnio Cullinan-Bove i Koos (Endocrinology, 1993, 133:829-837) wykazali ścisłą zależność czasową ze wzrostem ekspresji mRNA dla VEGF w macicy. Stwierdzono, że uprzednie traktowanie szczurów monoklonalnym przeciwciałem neutralizującym VEGF istotnie zmniejsza ostry przyrost ciężaru macicy, potwierdzając, że wzrost ciężaru zachodzi przez VEGF.
Grupy 20-22-dniowych szczurów traktowano pojedynczą dawką podskórną benzoesanu estradiolu (2,5 μg/szczura) w rozpuszczalniku albo samym rozpuszczalnikiem. Ten ostatni służył jako kontrola niepobudzona. Związki badane podawano doustnie w różnych odstępach czasu przed podaniem benzoesanu estradiolu. Pięć godzin po podaniu benzoesanu estradiolu szczury zabito humanitarnie, zaś ich macice wycięto, osuszono i zważono. Wzrost ciężaru macic w grupach leczonych związkiem badanym i benzoesanem estradiolu i samym benzoesanem estradiolu porównano stosując test T Studenta. Zahamowanie wpływu benzoesanu estradiolu uznawano za istotne, gdy p<0,05.
Następnie, przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, składająca się ze związku o wzorze 1, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jak zdefiniowano powyżej, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem.
Kompozycja może występować w postaci dogodnej do podawania doustnego, na przykład jako tabletka lub kapsułka, do iniekcji pozajelitowej (dożylnej, podskórnej, domięśniowej, donaczyniowej lub wlewu), w postaci jałowych roztworów, zawiesin lub emulsji, do podawania miejscowego, w postaci maści lub kremu, lub do podawania doodbytniczego, w postaci czopków. Ogólnie, powyższe kompozycje wytwarza się znanymi metodami, przy użyciu tradycyjnych dodatków.
Kompozycje według niniejszego wynalazku dogodnie występują w postaci dawek jednostkowych. Normalnie związki podaje się stałocieplnemu zwierzęciu w dawce jednostkowej w granicach 5-5000 mg na metr kwadratowy powierzchni ciała, to jest w przybliżeniu 0,1-100 mg/kg. Normalnie terapeutycznie skuteczna dawka jednostkowa wynosi, na przykład 1-100 mg/kg, korzystnie 1-50 mg/kg. Dawka jednostkowa w postaci takiej jak tabletka lub kapsułka zawiera na ogół na przykład 1-250 mg składnika aktywnego.
Następnie przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jak zdefiniowano powyżej, do stosowania w sposobie leczenia człowieka lub zwierzęcia przez terapię.
Stwierdziliśmy obecnie, że związki według niniejszego wynalazku wykazują właściwości inhibicyjne względem aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny, tak więc są przedmiotem zainteresowania z powodu ich przeciwdziałania angiogenezie i/lub zdolności do redukowania przepuszczalności naczyń.
Tak więc, przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leków do przeciwdziałania angiogenezie i/lub wywoływania redukcji przepuszczalności naczyń u stałocieplnych zwierząt takich jak człowiek.
Jak zaznaczono powyżej, wielkość dawki pożądanej w terapii lub profilaktyce konkretnego stanu chorobowego, zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Korzystnie stosuje się dzienną dawkę w granicach 1-50 mg/kg. Jednakże dawka dzienna zmienia się w zależności od leczonego organizmu, trybu podawania i stopnia zaawansowania leczonej choroby. Zgodnie z tym optymalną dawkę określa lekarz prowadzący leczenie danego pacjenta.
Zdefiniowane powyżej leczenie polegające na przeciwdziałaniu angiogenezie i/lub wywoływaniu redukcji przepuszczalności naczyń stosuje się jako jedyną terapię lub dodatkowo do związku według wynalazku dołącza się jeden lub więcej innych substancji i/lub terapii. Takie łączone leczenie można osiągnąć przez jednoczesne, następcze lub oddzielne stosowanie pojedynczych składników terapii. W onkologii zwyczajną praktyką jest stosowanie kombinacji różnych form leczenia do kuracji pacjenta z rakiem. W onkologii innymi składowymi takiego sprzężonego leczenia w połączeniu z przeciwdziałaniem angiogenezie i/lub wywoływaniem redukcji przepuszczalności naczyń, zdefiniowanymi powyżej, mogą być: chirurgia, radioterapia i chemioterapia. Chemioterapia obejmuje trzy główne grupy czynników terapeutycznych:
(i) inne czynniki przeciwdziałające angiogenezie, działające na zasadzie innych mechanizmów niż zdefiniowane powyżej (na przykład linomid, inhibitory funkcji integryny ave3, angiostatyna, razoksyna, talidomid);
PL 192 309 B1 (ii) czynniki cytostatyczne, takie jak antyestrogeny (na przykład tamoksyfen, toremifen, raloksyfen, droloksyfen, jodoksyfen), progestageny (na przykład octan megestrolu), inhibitory aromatazy (na przykład anastrozol, letrazol, worazol, eksemestan), antyprogestogeny, antyandrogeny (na przykład flutamid, nilutamid, bikalutamid, octan cyproteronu), agoniści i antagoniści LHRH (na przykład octan gosereliny, luprolid), inhibitory 5a-dihydroreduktazy (na przykład finasteryd), czynniki przeciwinwazyjne (na przykład inhibitory metaloproteinazy takie jak marimastat i inhibitory funkcji receptora plazminogenu aktywatora urokinazy) i inhibitory funkcji czynnika wzrostowego (takie czynniki wzrostowe obejmują, na przykład EGF, FGFs, czynniki wzrostu pochodzące od płytek krwi i komórek wątroby; inhibitory obejmują przeciwciała czynników wzrostowych, receptory przeciwciał czynników wzrostowych, inhibitory kinazy tyrozyny i inhibitory kinazy seryny/treoniny); i (iii) leki zapobiegające rozprzestrzenianiu/tworzeniu się nowotworu i ich połączenia, stosowane w onkologii, takie jak antymetabolity (na przykład antyfolany, jak metotreksat, fluoropirymidyny, jak 5-fluoromocznik, analogi adenozyny i puryny, takie jak arabinozyd cytozyny); antybiotyki przeciwnowotworowe (na przykład antracykliny jak doksorubicyna, daunomycyna, epirubicyna i idarubicyna, mitomicyna-C, daktynomycyna, mitramycyna); pochodne platyny (na przykład cisplatyna, karboplatyna); czynniki alkilujące (na przykład iperyt azotowy, melfalan, chlorambucyl, busulfan, cyklofosfamid, ifosfamid, nitrozomocznik, tiotepa); czynniki antymitotyczne (na przykład alkaloidy barwinka jak winkrystyna i taksoidy jak taksol, taksoter); inhibitory topoizomerazy (na przykład epipodofilotoksyny, jak etopozyd i tenipozyd, amsakryna, topotekan);
Jak stwierdzono powyżej, związki opisane w niniejszym wynalazku stanowią przedmiot zainteresowania ze względu na ich przeciwdziałanie angiogenezie i/lub wywoływanie redukcji przepuszczalności naczyń. Oczekuje się, że takie związki według wynalazku użyteczne będą w wielu stanach chorobowych, obejmujących następujące: rak, cukrzyca, łuszczyca, gościec stawowy, mięsak Kaposiego, naczyniak, ostre i przewlekłe choroby nerek, kaszak, restenoza tętnicza, choroby autoimmunizacyjne, ostre zapalenia i choroby oczu z proliferacją naczyń siatkówki. W szczególności oczekuje się, że takie związki według wynalazku korzystnie zwalniają wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów, na przykład okrężnicy, sutka, prostaty, płuc i skóry. Dokładniej, takie związki według wynalazku mają wstrzymywać wzrost pierwotnych i nawracających nowotworów związanych z VEGF, zwłaszcza tych nowotworów, których wzrost i rozprzestrzenianie się w sposób istotny zależą od VEGF, obejmujących na przykład pewne nowotwory okrężnicy, sutka, prostaty, płuc, sromu i skóry.
Dodatkowo, poza terapeutycznym zastosowaniem w medycynie, związki o wzorze 1 i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole użyteczne są również jako narzędzia farmakologiczne w rozwoju i standaryzacji systemów testowych do określania działania inhibitorów aktywności receptora VEGF kinazy tyrozyny u zwierząt laboratoryjnych, takich jak koty, psy, króliki, małpy, szczury i myszy, jako element poszukiwania nowych czynników leczniczych.
Należy zrozumieć, że stosowany w niniejszym opisie termin „eter” dotyczy eteru dietylowego.
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, które w żaden sposób nie ograniczają jego zakresu, i w których, jeżeli nie zaznaczono inaczej:
(i) odparowania prowadzi się na wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem, a obróbkę prowadzi się po usunięciu przez odsączenie pozostałych części stałych, takich jak środki suszące;
(ii) działania prowadzi się w temperaturze otoczenia, co oznacza granice 18-25°C i w atmosferze obojętnego gazu, takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (procedura błyskawiczna) i średniociśnieniową chromatografię cieczową prowadzi się na krzemionce Merck Kieselgel (Art. 9385) lub krzemionce do odwróconych faz Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) od E. Merck, Darmstadt, Niemcy;
(iv) wydajności podano jedynie dla ilustracji i nie są one najwyższymi możliwymi do osiągnięcia;
(v) temperatury topnienia są niekorygowane i zmierzono je stosując automatyczną aparaturę do mierzenia temperatury topnienia Mettler SP62, aparaturę z łaźnią olejową lub urządzenie z płytą grzejną Kofflera;
(vi) struktury produktów końcowych o wzorze 1 potwierdzano magnetycznym rezonansem jądrowym (NMR) (głównie protonowym) i technikami spektroskopii masowej; wartości przesunięć chemicznych magnetycznego rezonansu protonowego mierzono w skali delta, a multipletowość określano w następujący sposób: s, singlet; d, dublet; t, tryplet; m, multiplet; br, szeroki, q, kwartet;
(vii) ogólnie nie charakteryzowano szczegółowo związków pośrednich, a czystość szacowano metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), i wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), jak również analizy widmowej w podczerwieni (IR) lub NMR;
PL 192 309 B1 (viii) stosuje się następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
DMSO dimetylosulfotlenek
NMP 1-metylo-2-pirolidynon
THF tetrahydrofuran
TFA kwas trifluorooctowy]
P r z y k ł a d 1
Do roztworu 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazoliny (93 mg, 0,2 mmol) w mieszaninie metanolu (6 ml) i chlorku metylenu (3 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia 2 M roztwór wodny wodorotlenku sodu (0,3 ml, 0,6 mmol). Mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze pokojowej, odparowuje częściowo rozpuszczalniki, do pozostał o ś ci dodaje się wodę i roztwór zakwasza się 0,1 M kwasem solnym do pH6. Odsącza się osad, przemywa go wodą i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazoliny (67 g, 87%).
Temperatura topnienia 249-251°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,05 (br s, 2H); 7,24 (s, 1H);
7,34 (s, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,44 (s, 1H); 8,63 (s, 2H); 9,34 (s, 1H); 9,47 (br s, 1H)
MS-ESI: 389 [MH]+
Analiza elementarna: C22H20N4O3d,8H2OO,2HCl znaleziono: C 61,4 H 5,3 N 12,8 obliczono: C 61,7 H 5,6 N 13,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-amino-4-benzyloksy-5-metoksy-benzamidu (10 g, 0,04 mol) (J. Med. Chem. 1997, tom 20, 146-149) i odczynnik Golda (7,4 g, 0,05 mol) w dioksanie miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie dodaje się octan sodu (3,02 g, 0,037 mol) i kwas octowy (1,65 ml, 0,029 mol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez kolejne 3 godziny. Mieszaninę odparowuje się, do pozostałości dodaje wodę, odsącza osad, przemywa wodą i suszy (MgSO4). Po rekrystalizacji z kwasu octowego otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (8,7 g, 84%).
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (2,82 g, 0,01 mol), chlorku tionylu (40 ml) i DMF (0,28 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę odparowuje się, pozostałość zadaje się toluenem i odparowuje do sucha, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (3,45 g).
Mieszaninę chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (2,18 g, 6,47 mmol),
3-acetoksy-4-metyloaniliny (1,32 g, 8 mmol) i izopropanolu (50 ml) miesza się i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę schładza się do temperatury otoczenia. Odsącza się osad, przemywa izopropanolem i eterem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-benzyloksy-6-metoksychinazoliny (3,69 g, 89%).
Mieszaninę chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-benzyloksy-6-metoksychinazoliny (2,68 g, 5,75 mmol), katalizatora 10% pallad na węglu drzewnym (0,27 g) w metanolu (50 ml), DMF (12 ml) i trichlorometanie (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru (1,5 atmosfery) przez 30 minut. Odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Stałą pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (2,1 g, 100%).
Do roztworu chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (375 mg, 1 mmol) w DMF (16 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia węglan potasu (415 mg, 3 mmol) i bromowodorek 4-(bromometylo)pirydyny (J. Org. Chem. 1958, 23, 575, 278 mg, 1,1 mol). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę odparowuje się, a pozostałość rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, procedurą błyskawiczną, wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolinę (93 mg, 22%).
Temperatura topnienia 201-202°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,30 (d, 1H); 7,51 (d, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,63 (d, 2H); 9,53 (s, 1H)
PL 192 309 B1
MS-ESI: 453 [MNa]+, 431 [MH]+
Analiza elementarna: C24H22N4O4O,6H2O znaleziono: C 65,4 H 5,5 N 12,7 obliczono: C 65,3 H 5,3 N 12,7%
Związek wyjściowy, 3-acetoksy-4-metyloanilinę, wytwarza się w następujący sposób:
Do mieszaniny 2-metylo-5-nitrofenolu (2,5 g, 16,3 mmol) i 1M wodnego roztworu wodorotlenku sodu (24,5 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia bezwodnik octowy (1,9 ml, 20,3 mmol). Mieszaninę miesza się przez 40 minut, odsącza osad, a przesącz ekstrahuje się octanem etylu. Warstwy organiczne łączy się, przemywa nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, suszy (MgSO4) i odparowuje, po czym otrzymuje się 2-acetoksy-4-nitrotoluen (3,1 g, 100%). Mieszaninę tego związku (3,1 g, 15,9 mmol) i katalizatora 10% pallad na węglu drzewnym (0,12 g) w octanie etylu (50 ml) miesza się w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Odsącza się katalizator, a przesącz odparowuje się, po czym otrzymuje się 3-acetoksy-4-metyloanilinę (2,45 g, 94%).
P r z y k ł a d 2
Sposobem analogicznym do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie 1 poddaje się reakcji chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (750 mg) z bromowodorkiem 3-(bromometylo)pirydyny (Can. J. Chem. 1978, 56, 3068) (378 mg) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)chinazolinę (293 mg, 34%).
Temperatura topnienia 113-115°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,09 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 7,27 (d, 1H);
7.32 (s, 1H); 7,43-7,46 (m, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,59-7,63 (m, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,89-7,92 (m, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,57 (dd, 1H); 8,71 (d, 1H); 9,48 (s, 1H)
MS-ESI: 453 [MNa]+, 431 [MH]+
Analiza elementarna: C24H22N4O4O,85H2O znaleziono: C 65,4 H 5,7 N 11,7 obliczono: C 64,7 H 5,4 N 12,6%
P r z y k ł a d 3
Związek otrzymany w przykładzie 2 poddaje się zasadowemu odszczepieniu grupy zabezpieczającej grupę acetoksylową, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, i otrzymuje się 4-(hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-pirydylometoksy)chinazolinę (215 mg, 83%).
Temperatura topnienia 258-259°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,32 (s, 1H);
7,35 (s, 1H); 7,46-7,49 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,93-7,95 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,60 (dd, 1H); 8,74 (d, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,35 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MNa]+, 389 [MH]+
Analiza elementarna: C22H20N4O3OH2OO,07HCl znaleziono: C 59,2 H 5,5 N 12,6 obliczono: C 59,4 H 5,9 N 12,6%
P r z y k ł a d 4
4-(3-Acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)chinazolinę (17o mg, o,39 mmol) poddaje się zasadowemu odszczepieniu grupy zabezpieczającej grupę acetoksylową, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)chinazoliny (58 mg, 38%).
Temperatura topnienia 236-238°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,3o (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,o2 (s, 2H); 7,23 (s, 1H);
7.33 (s, 1H); 7,36-7,39 (m, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,84-7,88 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,91 (d, 1H); 9,32 (s, 2H)
MS-ESI: 389 [MH]+
Analiza elementarna: C22H20N4O3OH2OO,75HCl znaleziono: C 58,8 H 5,5 N 11,8 obliczono: C 56,2 H 5,7 N 11,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Metodą analogiczną do opisanej dla związku wyjściowego w przykładzie 1, poddaje się reakcji chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (376 mg) z chlorowodorkiem
PL 192 309 B1
2-(chlorometylo)pirydyny (328 mg) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)chinazolinę (170 mg, 40%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,12 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,29 (s, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,39-7,42 (m, 1H); 7,58-7,66 (m, 3H); 7,87-7,90 (m, 1H); 7,91 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,64 (d, 1H); 9,52 (s, 1H)
P r z y k ł a d 5
4-(3-Acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(pirymidyn-4-ylometoksy)chinazolinę (469 mg, 1,15 mmol) poddaje się zasadowemu odszczepieniu grupy zabezpieczającej grupę acetoksylową, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1, i otrzymuje się 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(pirymidyn-4-ylometoksy)chinazolinę (278 mg, 62%).
Temperatura topnienia 290-291°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,43 (s, 2H); 7,05 (s, 2H); 7,24 (s, 1H);
7,35 (s, 1H); 7,67 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,24 (s, 1H); 9,36 (s, 1H); 9,38 (s, 1H)
MS-ESI: 390 [MH]+
Analiza elementarna: C21H19N5O3^2,2H2O znaleziono: C 58,8 H 5,4 N 16,3 obliczono: C 58,8 H 5,5 N 16,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Metodą analogiczną do opisanej dla związku wyjściowego w przykładzie 1, poddaje się reakcji, w obecności katalizatora, jodku potasu, chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (560 mg) z chlorowodorkiem 4-(chlorometylo)pirymidyny (375 mg) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(pirymidyn-4-ylometoksy)chinazolinę (496 mg, 74%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,27 (s, 1H);
7,31 (s, 1H); 7,62-7,68 (m, 3H); 7,93 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,89 (d, 1H); 9,24 (d, 1H); 9,54 (s, 1H)
4-(Chlorometylo)pirymidynę wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 4-metylopirymidyny (2 g, 21,2 mmol), N-chlorosukcynoimidu (4,26 g, 31,9 mmol) i nadtlenku dwubenzoilu (500 mg) w czterochlorku węgla (100 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po schłodzeniu mieszaninę przesącza się, a przesącz odparowuje. Otrzymany olej oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii, przy czym jako eluent stosuje się chlorek metylenu i otrzymuje się 4-(chlorometylo)pirymidynę w postaci pomarańczowego oleju (1 g, 37%).
P r z y k ł a d 6
Roztwór chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metylo-anilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (400 mg, 1,06 mmol) (wytworzonego, jak opisano w przykładzie 1 dla związku wyjściowego), chlorowodorku 2-chloro-metylo-1-metyloimidazolu (354 mg, 2,12 mmol) i węglanu potasu (585 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się metanolem (20 ml) i dodaje się 2M roztwór wodorotlenku sodu (1 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (20 ml) i dodaje się 2M kwas solny (2 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą, suszy się pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(1-metyloimidazol-2-ilometoksy)chinazoliny (150 mg, 29%).
Temperatura topnienia 257-260°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,68 (s, 2H); 7,02 (dd, 1H); 7,16 (s, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,38 (s, 1H)
MS-ESI: 392 [MH]+
Analiza elementarna: C21H21N5O3^1,65H2O^1,9HCl znaleziono: C 51,7 H 5,5 N 14,2 obliczono: C 51,4 H 5,4 N 14,3%
P r z y k ł a d 7
Roztwór chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metylo-anilino)-7-hydroksy-6-metoksychinoliny (400 mg, 1,06 mmol), (wytworzonego, jak opisano w przykładzie 1 dla związku wyjściowego), chlorowodorku 4-chloro-metylo-2-metylotiazolu (390 mg, 2,12 mmol), węglanu potasu (438 mg) i jodku potasu (40 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwy organiczne przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się metanolem (10 ml) i dodaje się 2M roztwór wodorotlenku sodu (2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną
PL 192 309 B1 rozcieńcza się wodą (20 ml) i dodaje się 2M kwas solny (3 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksy-7-(2-metoksytiazol-4-ilometoksy)chinazoliny (300 mg, 59%).
Temperatura topnienia 243-245°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,5-9,8 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H)
MS-ESI: 409 [MH]+
Analiza elementarna: C2iH20N5O3SdH2Od,7HCl znaleziono: C 51,9 H 5,0 N 11,6 S 6,8 obliczono: C 5i,6 H 4,9 N ii,5 S 6,6%
P r z y k ł a d 8
Do roztworu 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazoliny (200 mg, 0,45 mmol) w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu (i/i) (20 ml) dodaje się 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (0,67 ml, i,35 mmol). Mieszaninę miesza się przez 35 minut w temperaturze otoczenia, odparowuje rozpuszczalniki, do pozostałości dodaje się wodę i roztwór ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy (MgSO4) i odparowuje, po czym otrzymuje się biały osad. Rozpuszcza się go następnie w nasyconym roztworze kwasu solnego w metanolu (i0 ml) i miesza przez i0 minut. Osad odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazoliny (i27 mg, 66%).
Temperatura topnienia 246-248°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,i5 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,98 (dd, iH); 7,i0 (s, iH); 7,i4 (d, iH); 7,25 (s, iH); 7,40 (s, iH); 7,6i (dd, iH); 7,70 (d, iH); 8,i2 (s, iH); 8,74 (s, iH); 9,60 (s, iH)
MS-ESI: 394 [MH]+
Analiza elementarna: C2iHi9N3O3SO,25H2OO,95HCl znaleziono: C 58,3 H 4,8 N 9,4 S 7,3 Cl 7,5 obliczono: C 58,4 H 4,8 N 9,7 S 7,4 Cl 7,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujące sposób:
Metodą analogiczną do opisanej dla związku wyjściowego w przykładzie i, poddaje się reakcji, w obecności katalizatora, jodku potasu, chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (400 mg) z 3-chlorometylotiofenem (Journal of Chemical Society i958, 4202) (i68 mg) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolinę (2i0 mg, 46%).
Temperatura topnienia 20i-203°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,ii (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (dd, iH); 7,28 (d, iH); 7,32 (s, iH); 7,58-7,66 (m, 4H); 7,85 (s, iH); 8,46 (s, iH); 9,49 (s, iH)
MS-ESI: 436 [MH]+
Analiza elementarna: C23H2iN3O4SO,3H2O znaleziono: C 63,0 H 5,2 N 9,i S 7,3 obliczono: C 62,7 H 5,0 N 9,5 S 7,3%
P r z y k ł a d 9
7-(2-Acetamidotiazol-4-ilometoksy)-4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (220 mg, 0,44 mmol) poddaje się zasadowemu odszczepieniu grupy zabezpieczającej grupę acetoksylową, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 8, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-(2-acetamido-tiazol-4-ilometoksy)-4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (4i mg, i9%).
Temperatura topnienia 202-204°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,i6 (s, 3H); 2,i7 (s, 3H); 4,0i (s, 3H); 5,3i (s, 2H); 6,98 (dd, iH); 7,i0 (d, iH); 7,i7 (d, iH); 7,34 (s, iH); 7,47 (s, iH); 8,22 (s, iH); 8,80 (s, iH); 9,68 (br s, iH)
MS-ESI: 452 [MH]+
Analiza elementarna: C22H21N5O4S^2H2O^2HCl znaleziono: C 47,i H 4,7 N i2,5 S 5,8 Cl i2,2 obliczono: C 47,2 H 4,9 N i2,5 S 5,7 Cl i2,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Sposobem analogicznym do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie i, chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (400 mg) poddaje się reakcji,
PL 192 309 B1 w obecności katalizatora, jodku potasu, z 2-acetamido-4-chloro-metylotiazolu (252 mg), po czym otrzymuje się 7-(2-acetamidotiazol-4-ilometoksy)-4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (220 mg, 42%)
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,13 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 5,24 (s, 2H); 7,24-7,31 (m, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,63-7,66 (m, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 494 [MH]+
P r z y k ł a d 10
4-(3-Acetoksy-4-metyloanilino)-7-(3,5-dimetylo-izoksazol-4-ilo)-6-metoksychinazolinę (342 mg, 0,76 mmol) poddaje się zasadowemu odszczepieniu grupy zabezpieczającej grupę acetoksylową, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 8, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometoksy)-6-metoksychinazoliny (209, 62%).
Temperatura topnienia 252-254°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,20 (s, 3H); 2,29 (s, 3H); 2,52 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,03 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,19 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,67 (s, 1H)
MS-ESI: 407 [MH]+
Analiza elementarna: C22H22N4O4O,25H2OMHCl znaleziono: C 59,1 H 5,4 N 12,6 Cl 8,0 obliczono: C 59,1 H 5,3 N 12,5 Cl 7,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Sposobem analogicznym do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie 1, chlorowodorek 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (400 mg) poddaje się reakcji w obecności katalizatora jodku potasu (16 mg), z 4-chlorometylo-3,5-dimetyloizoksazolem (177 mg) i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-7-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometoksy)-6-metoksychinazolinę (342 mg, 72%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,18 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,98 (s, 3H);
4.98 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,22-7,25 (m, 1H); 7,32 (dd, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,51 (s, 1H); 8,66 (s, 1H)
P r z y k ł a d 11
Roztwór chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metylo-anilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (400 mg,
I, 06 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1), chlorowodorku 4-(3-chloropropylo)pirydylu (410 mg, 2,1 mmol), węglanu potasu (438 mg) i jodku potasu (40 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się metanolem (20 ml) i dodaje się 2M roztwór wodorotlenku sodu 2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (20 ml) i dodaje stężony kwas solny (1 ml). Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza metodą preparatywnej C18 HPLC, stosując jako eluent mieszaninę metanolu i wody o stężeniu od 0% do 80%. Po odparowaniu metanolu dodaje się stężony kwas solny (0,3 ml) i roztwór odparowuje się do sucha. Po roztarciu z acetonem osad odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylo-propoksy)chinazoliny (305 mg, 59%).
Temperatura topnienia 278-282°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,24 (t, 2H);
6.98 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,96 (d, 2H); 8,31 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,81 (d, 2H); 9,7 (br s, 1H);
II, 34 (s, 1H)
MS-ESI: 417 [MH]+
Analiza elementarna: C24H24N4O3O,7H2Od,9HCl znaleziono: C 57,3 H 5,4 N 11,0 obliczono: C 57,6 H 5,5 N 11,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do schłodzonego do temperatury 0°C roztworu 4-pirydynopropanolu (2 g, 14,5 mmol) w trichlorometanie (20 ml) dodaje się chlorek tionylu (1,6 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i 1 godzinę w temperaturze 60°C odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się eterem i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-chloropropylo)pirydylu w postaci białego osadu.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (m, 2H); 3,02 (t, 2H); 3,69 (t, 2H); 7,96 (d, 2H); 8,84 (d, 2H)
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 12
Roztwór chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (410 mg, 1,00 mmol), chlorowodorku 4-(3-chloropropylo)pirydylu (480 mg, 2,5 mmol), węglanu potasu (480 mg) i jodku potasu (40 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 15 godzin. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia mieszaninę reakcyjną rozdziela się między octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się metanolem (10 ml) i dodaje się 2M roztwór wodorotlenku sodu (2 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą (20 ml) i dodaje się stężony kwas solny (0,5 ml). Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza metodą preparatywnej C18 HPLC, przy czym jako eluent stosuje się mieszaninę metanol/woda o stężeniu od 0% do 80%. Po odparowaniu metanolu dodaje się stężony kwas solny (0,3 ml) i mieszaninę odparowuje się do sucha. Po roztarciu z acetonem osad odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylopropoksy)chinazoliny (243 mg, 48%).
Temperatura topnienia 246-248°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,94 (d, 2H); 8,3 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,80 (d, 2H); 9,7 (br s, 1H);
11,46 (s, 1H)
MS-ESI: 435 [MH]+
Analiza elementarna: C24H23N4O3O,9H2Od,95HCl znaleziono: C 55,3 H 5,3 N 10,2 Cl 13,0 obliczono: C 55,3 H 5,2 N 10,7 Cl 13,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór węglanu (4-fluoro-2-metylo-5-nitro-fenylo)metylu (3 g, 13 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym w EP 0307777 A2) w etanolu (60 ml) zawierający tlenek platyny(IV) (300 mg) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,3 atmosfery przez 1 godzinę. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilinę w postaci ciała stałego (2,6 g, 100%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (800 mg, 2,4 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylo-aniliny (570 mg, 2,89 mol) w izopropanolu (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia odsącza się osad, przemywa go izopropanolem i suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (1,0 g, 87%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (d, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 464 [MH]+
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (700 mg, 1,45 mmol) w DMF (10 ml), metanolu (10 ml) i trichlorometanie (10 ml) zawierający 10% pallad na węglu drzewnym (100 mg) miesza się w atmosferze wodoru przez 1 godzinę. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (570 mg, 98%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (1H)
MS-ESI: 374 [MH]+
P r z y k ł a d 13
Mieszany roztwór 4-chloro-6-metoksy-7-(4-pirydylometylo)chinazoliny (35 mg, 0,1 mmol) i 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (15 mg, 0,1 mmol) w mieszaninie eterowego roztworu chlorowodoru (2 ml) i izopropanolu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Wytrącony produkt izoluje się przez sączenie, przemywa acetonem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazoliny (23 mg, 47%).
Temperatura topnienia 257-260°C.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 5,60 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,93 (br s, 2H); 8,74 (s, 1H); 8,89 (br d, 2H); 9,62 (br s, 1H); 11,46 (s, 1H)
PL 192 309 B1
MS-ESI: 407 [MH]+
Analiza elementarna: C22H19N4O3F^1H2O^2HCl znaleziono: C 52,8 H 4,6 N 10,9 obliczono: C 51,3 H 4,6 N 11,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu fenolu (1,26 g, 13,3 mmol) w bezwodnym N-metylopirolidonie (20 ml) dodaje się wodorek sodu (400 mg 80% zawiesiny w oleju parafinowym, 13,3 mmol) i mieszaninę miesza się przez 10 minut.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,6 g, 4,7 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i całość ogrzewa się w temperaturze 110°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, dodaje wodę i ekstrahuje octanem etylu (3x100 ml). Połączone ekstrakty przemywa się następnie 2M roztworem wodorotlenku sodu, wodą i solanką. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksy-chinazolinę (1,6 g, 95%) w postaci żółtawego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,25-7,6 (m, 11H); 7,60 (s, 1H); 8,54 (s, 1H)
MS-ESI: 359 [MH]+
7-Benzyloksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (160 mg, 0,44 mmol) w TFA (3 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość traktuje się wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Wytrącony produkt odsącza się, przemywa wodą i suszy, w skutek czego otrzymuje się 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (105 mg, 88%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 7,20 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,4-7,55 (m, 2H); 7,58 (s, 1H); 10,73 (s, 1H)
MS-ESI: 269 [MH]+
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksy-chinazoliny (95 mg, 0,35 mmol), chlorowodorku 4-chlorometylopirydyny (120 mg, 0,74 mmol) i węglanu potasu (200 mg, 1,4 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, dodaje wody i mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu (3x50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się wodą i suszy (MgSO4). Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozciera się z mieszaniną octan etylu/heksan i otrzymuje się 6-metoksy-4-fenoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolinę (44 mg, 35%) w postaci białego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,25-7,35 (m, 3H); 7,45 (s, 1H); 7,4-7,55 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,63 (dd, 2H)
MS-ESI: 360 [MH]+
Roztwór 6-metoksy-4-fenoksy-7-(4-pirydylo-metoksy)chinazoliny (200 mg, 0,56 mmol) w 2M kwasie solnym (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną schładza się i zobojętnia do pH6-7 wodnym roztworem amoniaku. Wytrącony produkt ekstrahuje się mieszaniną metanol/chlorek metylenu (1:9), a ekstrakty suszy (MgSO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (90 mg, 57%) w postaci szarego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,93 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,50 (m, 2H); 8,04 (s, 1H); 8,62 (m, 2H)
MS-ESI: 284 [MH]+
Do mieszaniny 6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (81 mg, 0,29 mmol) i N,N-dimetyloaniliny (0,1 ml) w toluenie (5 ml) dodaje się trichlorotlenek fosforu (0,1 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Substancje lotne usuwa się przez odparowanie, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku. Oddziela się fazę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce, przy czym jako eluent stosuje się octan etylu i następnie mieszaniny o zwiększonej polarności aż do mieszaniny metanol/chlorek metylenu (1/9) i otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolinę (40 mg, 41%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,04 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,50 (d, 2H); 7,53 (s, 1H); 8,60 (d, 2H); 8,85 (s, 1H)
MS-ESI: 302 [MH]+
PL 192 309 B1
Wyjściową anilinę otrzymuje się następującym sposobem:
Do roztworu 4-fluoro-2-metylofenolu (10 g, 79 mmol) w 6% wodnym roztworze wodorotlenku sodu dodaje się w temperaturze 0°C przez ponad 30 minut chloromrówczan metylu (6,8 ml, 88 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny i następnie ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Ekstrakty octanowe przemywa się wodą (100 ml) i suszy (MgSO4), po czym odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się węglan 4-fluoro-2-metylofenylowo-metylowy (11,4 g, 78%) w postaci oleju.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,05 (m, 1H); 7,1-7,5 (m, 2H)
Do roztworu węglanu 4-fluoro-2-metylofenylowo-metylowego (11,34 g, 62 mmol) w stężonym kwasie siarkowym (6 ml) dodaje się powoli mieszaninę stężonego kwasu azotowego (6 ml) i stężonego kwasu siarkowego (6 ml) w taki sposób, że temperatura mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się poniżej 50°C. Mieszaninę miesza się przez 2 godziny następnie dodaje się wodę z lodem i wytrącony produkt odsącza się. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii na krzemionce, przy czym jako eluent stosuje się mieszaninę chlorek metylenu/heksan i następnie mieszaniny o zwiększonej polarności aż do mieszaniny metanol/chlorek metylenu (1/9) i otrzymuje się 4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenol (2,5 g, 22%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,31 (s, 31); 7,38 (d, 1H); 7,58 (d, 1H)
MS-ESI: 171 [MH]+
Mieszaninę 4-fluoro-2-metylo-5-nitrofenolu (2,1 g, 13 mmol), proszku żelaza (1 g, 18 mmol) i siarczku żelaza (III) (1,5 g, 10 mmol) w wodzie (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, zobojętnia 2M roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu (100 ml). Ekstrakty octanowe suszy się (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik, co daje 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilinę (0,8 g, 47%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,94 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,65 (d, 1H); 8,68 (s, 1H)
MS-ESI: 142 [MH]+
P r z y k ł a d 14
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (259 mg, 0,54 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 12) w metanolu (15 ml) zawierający 1M roztwór wodorotlenku sodu (1,6 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie dodaje się wodę (15 ml) stężony kwas solny (1 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Po odparowaniu metanolu odsącza się osad, przemywa go wodą i suszy pod próżnią w skutek czego otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksychinazoliny (192 mg, 80%).
Temperatura topnienia 294-298°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,2 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,6 (m, 2H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,35 (s, 1H)
MS-ESI: 406 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N3O3F^0,16H2O^1HCl znaleziono C 62,3 H 4,9 N 9,3 obliczono C 62,1 H 4,8 N 9,5%
P r z y k ł a d 15
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metylochinazoliny (200 mg, 0,63 mmol), chlorowodorku 2-(2-chloroetoksy)pirydyny (120 mg, 0,61 mmol) i węglanu potasu (260 mg, 1,9 mmol) w DMF (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 16 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami octan etylu/metanol (100/0 wzrastające do 90/10) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę (20 mg, 7%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 6,22 (t, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,71 (d, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,55 (d, 1H); 9,62 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,34 g, 4 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 4-chloro-2-fluoroaniliny (440 μ!, 4 mmol) w izopropanolu (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po schłodzeniu odsącza się osad, przemywa go izopropanolem i eterem i suszy
PL 192 309 B1 pod próżnią po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (1,13 g, 64%).
Temperatura topnienia 239-242°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna: C22H17N3ClFO2^1HCl znaleziono: C 59,2 H 4,3 N 9,4 obliczono: C 59,2 H 4,1 N 9,41%
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (892, mmol) w THF (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut.
Po schłodzeniu mieszaninę przelewa się do lodu. Następnie odsącza się osad, rozpuszcza go w metanolu (10 ml) i alkalizuje się do pH 11 wodnym roztworem amoniaku. Następnie roztwór zatęża się przez odparowanie, odsącza się stały produkt, przemywa go wodą i eterem i suszy pod próżnią po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę w postaci żółtego ciała stałego.
Temperatura topnienia 141-143°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320-322 [MH]+
Do roztworu 2-(2-hydroksyetoksy)pirydyny (700 mg, 5,04 mmol) (J. Org. Chem. 1977, 42, 1500) w trichlorometanie (20 ml) dodaje się w temperaturze 5°C chlorek tionylu (0,55 ml, 7,55 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, następnie pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia i miesza przez następną 1 godzinę. Substancje lotne usuwa się przez odparowanie i destylację azeotropową z toluenem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 2-(2-chloroetoksy)pirydyny (970 mg, 99%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,90 (t, 2H); 4,20 (t, 2H); 6,22 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,44 (dd, 1H); 7,64 (d, 1H)
MS-ESI: 158 [MH]+
P r z y k ł a d 16
Do mieszanego roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (2,23 g, 7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 15) w chlorku metylenu (60 ml) dodaje się w atmosferze azotu trifenylofosfinę (5,5 g, 21 mmol), a następnie 2-[N-metylo-N-(4-pirydylo)]aminoetanol (1,49 g, 9,8 mmol) (wytworzony sposobem opisanym w EP 0359389 A1).
Następnie dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylowy (3,65 g, 21 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie dodaje się octan etylu (200 ml) i mieszaninę miesza się przez następne 2 godziny. Osad odsącza się, przemywa octanem etylu, suszy pod próżnią i ostatecznie oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (75/25 po czym 60/40 i 50/50), po czym części nierozpuszczone usuwa się przez odsączenie. Następnie do przesączu dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (10 ml 3M roztworu), po czym substancje lotne odparowuje się. Pozostałość rozciera się eterem i osad odsącza się pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-[N-metylo-N-(4-pirydylo)]-aminometoksy)chinazoliny (2,75 g, 75%) w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 222-227°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,29 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,16 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,05 (br s, 1H); 7,37 (s, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,65 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,28 (br s, 2H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH]+
Analiza elementarna: C23H21N5O2ClF^0,9H2O^2HCl znaleziono: C 51,2 H 4,8 N 12,9 obliczono: C 50,9 H 4,6 N 12,9%
P r z y k ł a d 17
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (300 mg, 0,94 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 15), chlorowodorku 4-(2-chloro-etoksy)pirydyny (155 mg, 0,79 mmol) i węglanu potasu (260 mg, 1,9 mmol) w NMP (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny, schładza do temperatury otoczenia i miesza przez następne godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa się wodą,
PL 192 309 B1 suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5), po czym otrzymuje się
4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolinę (20 mg, 7%).
Temperatura topnienia 200-202°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,90 (s, 3H); 4,50 (s, 4H); 7,04 (d, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,33 (dd, 1H);
7.5- 7,6 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,39 (d, 2H); 9,52 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-(2-hydroksyetoksy)pirydyny (0,9 g, 6,5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987,
1867) w trichlorometanie (20 ml) dodaje się w temperaturze 5°C chlorek tionylu (0,75 ml, 10 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, doprowadza do temperatury otoczenia i miesza przez dalsze 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się i oddestylowuje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-chloroetoksy)pirydyny (1,3 g, 100%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,03 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 7,58 (d, 2H); 8,77 (d, 2H)
MS-ESI: 158 [MH]+
P r z y k ł a d 18
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychiazoliny (300 mg, 0,94 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 15), 1-(2-chloroetylo)-1,2-dihydro-2-pirydonu (175 mg, 1,11 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 3635) i węglanu potasu (260 mg,
1,9 mmol) w DMF (30 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 3 godziny, schładza do temperatury otoczenia i miesza przez następne 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol/trietyloamina (100/0/0 wzrastające do 70/30/0,5), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)etoksy)chinazolinę (50 mg, 12%).
Temperatura topnienia 209-211°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,94 (s, 3H); 4,41 (t, 2H); 6,22 (dd, 1H); 6,40 (d, 1H); 7,14 (s, 1H);
7,35 (dd, 1H); 7,42 (ddd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,70 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,53 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
P r z y k ł a d 19
Do mieszanego roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychiazoliny (300 mg, 0,94 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 15) i trifenylofosfiny (0,69 ml, 2,8 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) w atmosferze azotu w temperaturze 5°C dodaje się 1-(3-hydroksypropylo)-1,4-dihydro-4-pirydon (220 mg, 1,44 mmol) w chlorku metylenu (4 ml), a następnie 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (720 mg, 2,86 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 3 godziny, doprowadza do temperatury otoczenia i miesza przez kolejne 18 godzin. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się fazę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol/trietyloamina (100/0/0 wzrastające do 70/30/0,5), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[3-(4-okso-1,4-dihydro-1-pirydylo)propoksy]-chinazolinę (48 mg, 11%).
Temperatura topnienia >250°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,56 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 4,38 (t, 2H); 7,42 (d, 1H);
7.5- 7,65 (m, 5H); 8,65-8,75 (m, 4H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-hydroksypirydyny (1,88 g, 19,7 mmol) w DMF (50 ml) dodaje się wodorek sodu (964 mg 50% zawiesiny w oleju mineralnym) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiran (J. Chem. Soc. 1963, 3440) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5), po czym otrzymuje się 1-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-propylo]-1,4-dihydro-4-pirydon (1,5 g, 35%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,75 (m, 6H); 1,95 (t, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,8 (m, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,57 (s, 1H); 6,95 (s, 2H); 7,94 (s, 2H)
PL 192 309 B1
Roztwór i-[3-(tetrahydropiran-2-yloksy)propylo]-i,4-dihydro-4-pirydonu (0,75 g, 3,i6 mmol) w kwasie octowym (8 ml), THF (4 ml) i wodzie (4 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 4 godziny.
Substancje lotne odparowuje się i otrzymuje się i-(3-hydroksypropylo)-i,4-dihydro-4-pirydon (480 mg, 99%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,9-i,95 (m, 2H); i,97-2,05 (m, 2H); 4,0-4,i (m, 2H); 6,9i (m, 2H);
8.36 (m, 2H)
MS-ESI: i54 [MH]+
P r z y k ł a d 20
Do mieszanego roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (230 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie i5) i tributylofosfiny (0,53 ml, 2,i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się w atmosferze azotu w temperaturze 5°C i-(2-hydroksyetylo)-i,4-dihydro-4-pirydon (22i mg, i,6 mmol). Następnie dodaje się porcjami przez ponad 10 minut 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (552 mg, 2,2 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 2 godziny, doprowadza do temperatury otoczenia i miesza przez dalsze 18 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się eterem, substancje nierozpuszczone odsącza się, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela się fazę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,2 ml 3M roztworu). Mieszaninę pozostawia się na 15 minut, odsącza się osad, przemywa go eterem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazoliny (54 mg, 16%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 4,63 (dd, 2H); 4,83 (dd, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,56 (d, 1H); 7,6-7,65 (m, 3H); 8,39 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 8,80 (s, 2H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-hydroksypirydyny (2,5 g, 26 mmol) w DMF dodaje się wodorek sodu (1,27 g 50% zawiesiny w oleju mineralnym, 26,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 2-(2-bromo-etoksy)tetrahydropiran (5,0 g, 23,9 mmol), (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) w DMF (5 ml) i mieszaninę ogrzewa się w 80°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną chłodzi się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 97/3) i otrzymuje się 1-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]-1,4-dihydro-4-pirydon (1,5 g, 28%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,39-1,68 (m, 6H); 3,39-3,44 (m, 1H); 3,64-3,78 (m, 2H); 3,86-3,92 (m, 1H); 4,20 (t, 2H); 4,64 (s, 1H); 6,95 (d, 2H); 8,36 (d, 2H)
MS-ESI: 244 [MH]+
Roztwór 1-[2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etylo]-1,4-dihydro-4-pirydonu (500 mg, 2,23 mmol) w kwasie octowym (4 ml), THF (2 ml) i wodzie (1 ml) ogrzewa się w temperaturze 45°C przez 4 godziny. Substancje lotne odparowuje się i otrzymuje się 1-(2-hydroksyetylo)-1,4-dihydro-4-pirydon (221 mg, 71%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,70 (t, 2H); 4,06 (t, 2H); 6,95 (d, 2H); 8,37 (d, 2H)
P r z y k ł a d 21
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (132 mg, 0,4 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylo-fenolu (96 mg, 0,48 mmol) w pirydynie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę schładza się, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (70/30). Otrzymane ciało stałe krystalizuje się z chlorku metylenu i metanolu i otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylofenoksy)-6-metoksychinazolinę (120 mg, 64%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,75 (d, 1H); 7,13 (d, 1H);
7.37 (d, 1H); 7,45 (t, 2H); 7,48-7,56 (m, 3H); 7,58 (s, 1H); 8,54 (s, 1H); 9,65 (br s, 1H)
MS-ESI: 454 [MH]+
Analiza elementarna: C23Hi9N2O4FO,1H2O znaleziono: C 67,8 H 4,9 N 6,9 obliczono: C 67,7 H 4,7 N 6,9%
PL 192 309 B1
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę węglanu (4-fluoro-2-metylo-5-nitro-fenylo)metylu (8 g, 35 mmol) (EP 0307777 A2) i tlenku platyny(IV) w etanolu (100 ml) i octanie etylu (70 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,3 atmosfery przez 1,5 godziny. Następnie przez filtr z ziemi okrzemkowej odsącza się katalizator i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninę eter naftowy/octan etylu (7/3) i otrzymuje się 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilinę (6,56 g, 94%) w postaci oleju, który krystalizuje.
Widmo 1H NMR (CDCl3): 2,9 (s, 3H); 3,66 (br s, 2H); 3,90 (s, 3H); 6,54 (d, 1H); 6,83 (d, 1H)
Roztwór azotynu sodu (1,63 g, 23 mmol) w wodzie (19 ml) z lodem (48 g) dodaje się kroplami w temperaturze 0°C do roztworu 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloaniliny (3,93 g, 20 mmol) w 35% kwasie siarkowym (48 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 30 minut i dodaje się roztwór trójwodzianu azotanu miedzi(II) (467 g, 1,93 mol) i wody (780 ml), a następnie tlenek miedzi(II) (2,65 g, 18 mmol). Roztwór ekstrahuje się octanem etylu, warstwę organiczną przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną eter naftowy/octan etylu (8/2) i otrzymuje się 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylofenol (2,13 g, 53%) w postaci żółtego ciała stałego.
Widmo 1H NMR (CDCl3): 2,13 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 5,11 (br s, 1H); 6,78 (d, 1H); 6,93 (d, 1H)
P r z y k ł a d 22
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (470 mg, 1 mmol), chlorowodorku 4-chloro-metylo-2-metylotiazolu (368 mg, 2 mmol), węglanu potasu (414 mg, 3 mmol) i jodku potasu (40 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (15 ml) i dodaje się 1M roztwór wodorotlenku sodu (2 ml) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Dodaje się stężony kwas solny (0,5 ml). Odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą HPLC z odwróconymi fazami wymywając roztworem metanolu w wodzie (o gradiencie 0-70%). Do połączonych frakcji zawierających oczyszczony produkt dodaje się stężony kwas solny (0,3 ml) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z acetonem, odsącza się, przemywa acetonem i suszy pod próżnią w temperaturze 55°C i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)-metoksy)chinazoliny (225 mg, 48%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,7 (br s, 1H); 5,34 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 11,5 (s, 1H)
MS-ESI: 427 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę węglanu (4-fluoro-2-metylo-5-nitro-fenylo)metylu (3 g, 13 mmol) (EP 0307777 A2) i tlenku platyny(IV) (300 mg) w etanolu (60 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 0,3 atmosfery przez 1 godzinę. Katalizator odsącza się przez filtr z ziemi okrzemkowej, odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilinę (2,6 g, 100%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,07 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,52 (d, 1H); 6,80 (d, 1H)
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (800 mg, 2,4 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylo-aniliny (570 mg, 2,89 mmol) w izopropanolu (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się do temperatury otoczenia, odsącza się wytrącony osad, przemywa go izopropanolem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (1,0 g, 77%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,2 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,3-7,55 (m, 8H); 8,13 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 464 [MH]+
Mieszaninę chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)6-metoksychinazoliny (700 mg, 1,4 mmol) i 10% palladu na węglu drzewnym (100 mg) w DMF (10 ml), metanolu (10 ml) i trichlorometanie (10 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atmosfery przez 1 godzinę. Przez filtr z ziemi okrzemkowej odsącza się katalizator i odparowuje rozpuszczalnik.
PL 192 309 B1
Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (570 mg, 98%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,23 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,37 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 11,35 (s, 1H); 11,79 (s, 1H)
MS-ESI: 374 [MH]+
P r z y k ł a d 23
Mieszaninę chlorowodorku 4-chloro-7-(4-pirydylo-metoksy)chinazoliny (350 mg, 1 mmol) i 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (155 mg, 1,1 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13) w izopropanolu (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza metodą HPLC z odwróconymi fazami wymywając roztworem metanolu w wodzie (o gradiencie 0-75%). Do połączonych frakcji zawierających oczyszczony produkt dodaje się stężony kwas solny (0,5 ml), odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(4-pirydylometoksy)chinazoliny (140 mg, 28%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 6,19 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,06 (d, 2H); 8,84 (s, 1H); 8,86 (d, 1H); 8,90 (d, 2H); 11,71 (s, 1H)
MS-ESI: 377 [MH]+
Analiza elementarna: C21H17N4O2F^2,4H2O^2HCl znaleziono: C 50,9 H 4,9 N 11,1 obliczono: C 51,2 H 4,9 N 11,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-hydroksymetylopirydyny (4 g, 36 mmol) w THF (30 ml) dodaje się wodorek sodu (0,72 g, 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 18 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Następnie dodaje się 7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1 g, 6 mmol) (J. Chem. Soc. Sect. B 1967, 449) i odparowuje się THF, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 120°C przez 30 minut. Mieszaninę chłodzi się, rozcieńcza wodą (40 ml) i doprowadza do pH 8 stężonym kwasem solnym. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się 7-(4-pirydylo-metoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,12 g, 71%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 5,35 (s, 2H); 7,15-7,22 (m, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,05 (d, 1H); 8,07 (s, 1H); 8,6 (d, 2H).
Mieszaninę 7-(4-pirydylo-metoksy)-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (320 mg, 1,26 mmol), DMF (1 kropla) i chlorku tionylu (10 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 1 godzinę. Odparowuje się substancje lotne, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(chloro-7-(4-pirydylometoksy)chinazoliny (435 mg, 98%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 5,7 (s, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,1-8,2 (m, 3H); 8,62 (s, 1H); 9,0 (d, 2H).
MS-ESI: 272 [MH]+
P r z y k ł a d 24
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol), tributylofosfiny (303 mg, 1,5 mmol) i 2-(imidazol-1-ilo)-etanolu (67 mg, 0,6 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) w chlorku metylenu (8 ml) dodaje się kroplami 1, 1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (378 mg, 1,5 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) i mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kwas octowy (60 mg, 1 mmol) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostały osad adsorbuje się na krzemionce i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1 a następnie 8/2). Otrzymany biały osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M kwas solny w izopropanolu. Odparowuje się rozpuszczalnik, osad rozciera się z eterem, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (180 mg, 74%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,01 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS-ESI: 414 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi7N5O2ClFO,4H2O^2HCl znaleziono: C 48,3 H 4,1 N 14,0 obliczono: C 48,6 H 4,0 N 14,2%
PL 192 309 B1
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (1,2 g, 3,6 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 4-chloro-2-fluoroaniliny (444 μ!, 4 mmol) w izopropanolu (40 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, odsącza osad, przemywa go izopropanolem, eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (1,13 g, 71%).
Temperatura topnienia 239-242°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,39-7,52 (m, 9H); 8,1 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna: C22H17N3O4ClF^HCl znaleziono: C 59,2 H 4,3 N 9,4 obliczono: C 59,2 H 4,1 N 9,4%
Roztwór chlorowodorku 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksychinazoliny (892 mg, 2 mmol) w TFA (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 50 minut. Mieszaninę schładza się, po czym przelewa do lodu. Wytrącony osad odsącza, a następnie rozpuszcza go w metanolu (10 ml) i alkalizuje do pH 11 wodnym roztworem amoniaku. Mieszaninę zatęża się przez odparowanie, otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i eterem, suszy pod próżnią po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (460 mg, 72%) w postaci żółtego osadu.
Temperatura topnienia 141-143°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,95 (s, 3H); 7,05 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,54-7,59 (m, 2H); 7,78 (s, 1H); 8,29 (s, 1H)
MS-ESI: 320 [MH]+
P r z y k ł a d 25
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (676 mg, 4,9 mmol) w DMF (10 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 10 minut. Następnie dodaje się chlorowodorek 4-chlorometylo-2-metylo-tiazolu (310 mg, 1,68 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 70°C przez 3,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną schładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostały osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (50/45/5, a następnie 50/40/10). Otrzymane oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (1 ml). Częściowe odparowanie prowadzi do wytrącenia osadu. Osad ten odsącza się, suszy po próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)-chinazoliny (240 mg, 35%).
Temperatura topnienia 220-225°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,68 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,46 (dd, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,7 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi6N4O2ClFSO,3H2O4,5HCl znaleziono: C 49,3 H 4,0 N 11,3 obliczono: C 48,9 H 3,7 N 11,4%
P r z y k ł a d 26
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 25 prowadzi się reakcję 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (224 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) z chlorowodorkiem 2-chloro-metylo-1-metyloimidazolu (140 mg, 0,8 mmol) i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((1-metylo-imidazol-2-ilo)metoksy)chinazoliny (150 mg, 44%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,94 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,44 (dd, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
MS-ESI: 414 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi7N5O2ClFO,5H2O^2HClO,25 izopropanol znaleziono: C 48,7 H 4,6 N 13,6 obliczono: C 48,8 H 4,3 N 13,7%
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 27
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (470 mg, 1 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), chlorowodorku 2-chlorometylo-1-metyloimidazolu (335 mg, 2 mmol), węglanu potasu (414 mg, 3 mmol) i jodku potasu (20 mg) w DMF (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt rozpuszcza się w metanolu (20 ml) i dodaje się 2M roztwór wodorotlenku sodu (1 ml) i mieszaninę miesza się przez 15 minut. Następnie dodaje się stężony kwas solny (0,5 ml) i odparowuje się rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się metodą chromatografii z odwróconymi fazami, wymywając mieszaniną metanol/woda (1/1). Do połączonych frakcji zawierających oczyszczony produkt dodaje się stężony kwas solny (0,3 ml) i odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksy-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)-metoksy)chinazoliny (100 mg, 21%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,70 (s, 2H); 6,92 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,63 (s, 1H); 7,77 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,43 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,7 (br s, 1H); 11,62 (br s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
P r z y k ł a d 28
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 27 prowadzi się reakcję 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (470 mg, 1,14 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22) z 2-acetamido-4-chlorometylotiazolem (381 mg, 1,68 mmol) i otrzymuje się 7-((2-acetamidotiazol-4-ilo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-chinazolinę (135 mg, 25%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,16 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,91 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,82 (s, 1H)
MS-ESI: 470 [MH]+
Analiza elementarna: C22H20N5O4FSO,4H2OO,95HCl znaleziono: C 51,3 H 4,5 N 13,8 obliczono: C 51,7 H 4,3 N 13,7%
P r z y k ł a d 29
Zawiesinę chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (169 mg, 0,5 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) i 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliny (97 mg, 0,6 mmol) (EP 061741A2) w izopropanolu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Otrzymany osad odsącza się, przemywa izopropanolem i eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksychinazoliny (197 mg, 85%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,52 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,6 (s, 1H); 11,39 (br s, 1H)
MS-ESI: 426 [MH]+
Analiza elementarna: C22H17N3O3ClF^0,15H2O^1HCl^0,4 izopropanol znaleziono: C 57,1 H 4,2 N 8,9 obliczono: C 56,8 H 4,0 N 9,0%
P r z y k ł a d 30
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (448 mg, 1,4 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), tributylofosfiny (848 mg, 4,2 mmol) i 4-(3-hydroksypropylo)pirydyny (322 mg, 2,4 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodaje się kroplami 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,06 g, 4,2 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) i mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kwas octowy (126 mg, 2,1 mmol) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się eterem, otrzymany osad odsącza się i rozpuszcza w chlorku metylenu (20 ml). Dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,7 ml) i roztwór rozcieńcza się izopropanolem (5 ml) i zatęża przez odparowanie do osiągnięcia objętości całkowitej 4 ml. Dodaje się eter i otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)metoksy)chinazoliny (520 mg, 73%).
PL 192 309 B1
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,30 (m, 2H); 3,09 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (d, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,34 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,82 (d, 2H)
MS-ESI: 439 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O2ClFO,5H2O^2HClO,1 izopropanol znaleziono: C 53,6 H 4,8 N 10,7 obliczono: C 53,1 H 4,6 N 10,6%
P r z y k ł a d 31
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksyanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)-propoksy)chinazoliny (1,28 g, 2,5 mmol) w metanolu (13 ml) dodaje się 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (1,5 ml, 3 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się wody i mieszaninę doprowadza do pH7 2M kwasem solnym. Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w chlorku metylenu (30 ml) i metanolu (5 ml) i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (2,5 ml). Roztwór rozcieńcza się izopropanolem i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości całkowitej 10 ml. Otrzymany osad odsącza się, przemywa izopropanolem i eterem, następnie suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-anilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazoliny (924 mg, 70%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,3 (t, 2H); 3,12 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,95 (d, 2H); 8,32 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,84 (s, 2H); 10,65 (s, 1H); 11,65 (br s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O3ClFO,55H2O^1,9HCl znaleziono: C 51,9 H 4,5 N 10,7 obliczono: C 51,5 H 4,7 N 10,5%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (1,38 g, 3,5 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), tributylofosfiny (2 g, 10,5 mmol) i 4-(3-hydroksy-propylo))pirydyny (720 mg, 5,25 mmol) w chlorku metylenu (25 ml) dodaje się kroplami 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (2,52 g, 10 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2,5 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się z eterem naftowym. Otrzymany osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-5-metoksykarbonyloksyanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolinę (1,2 g, 67%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,18 (m, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,3 (d, 2H); 7,72-7,82 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,47 (d, 2H); 9,67 (s, 1H)
MS-ESI: 513 [MH]+
P r z y k ł a d 32
Do roztworu 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonylo-4-metyloanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (257 mg, 5,5 mmol) w metanolu (5 ml) dodaje się 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,3 ml, 6 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Następnie dodaje się wodę i 1M kwas solny (0,6 ml) i mieszaninę zatęża się odparowując do połowy objętości. Otrzymany osad odsącza się, rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 7M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,4 ml). Odparowuje się substancje lotne, pozostały osad rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (160 mg, 60%).
Temperatura topnienia 195-220°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 4,76 (t, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,7 (s, 1H); 11,4 (br s, 1H)
MS-ESI: 410 [MH]+
Analiza elementarna: C2iH20N5O3FO,3H2O^1,9HClO,22 izopropanol znaleziono: C 52,3 H 5,1 N 13,7 obliczono: C 52,3 H 4,9 N 14,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (261 mg, 0,7 mmol) (wytworzonego sposobem wytworzonym opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), trifenylofosfiny (367 mg, 1,4 mmol) i 2-(imidazol-1-ilo)etanolu
PL 192 309 B1 (94 mg, 0,84 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się azodikarboksylan dietylu (160 mg, 1,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kwas octowy (42 mg, 0,7 mmol) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza się osad, suszy go pod próżnią i oczyszcza chromatograficznie wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1, a następnie 8/2), w wyniku czego otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (250 mg, 76%).
P r z y k ł a d 33
Do zawiesiny 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-sililoksy-2-fluoroanilino)-7-(2-imidazol-1-ilo)etoksy)6-metoksychinazoliny (186 mg, 0,28 mmol) w THF (5 ml) dodaje się 1M roztwór fluorku tetrabutyloamonowego w THF (560 gl, 0,56 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze 40°C przez 1 godzinę. Następnie dodaje się wodę, a rozpuszczalnik organiczny odparowuje się. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy metodą destylacji azeotropowej z etanolem. Ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,5 ml). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozpuszcza się w izopropanolu (1 ml) i dodaje eter. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (110 mg, 78%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,01 (s, 3H); 4,63 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,17 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,21 (s, 1H); 10,63 (br s, 1H); 11,6 (br s, 1H)
MS-ESI: 430 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi7N5O3ClFdH2O^2HClO,09 izopropanolO,09 chlorek metylenu znaleziono: C 45,7 H 3,9 N 12,8 obliczono: C 45,8 H 4,1 N 13,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksychinazoliny (2,35 mg, 7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie 29), imidazolu (1,2 g, 17,5 mmol), chlorku t-butylo-difenylosililowego (2,1 g, 7,7 mmol) i 4-(dimetylo-amino)pirydyny (20 mg, 0,16 mmol) w DMF (10 ml) miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się wodę (100 ml) octan etylu (30 ml), wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylosililoksy-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (2 g, 43%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 3,86 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,23 (s, 1H); 7,32-7,5 (m, 11H); 7,58 (d, 1H); 7,65-7,72 (m, 5H); 8,1 (s, 1H); 9,25 (br s, 1H)
MS-ESI: 663 [MH]+
Mieszaninę 7-benzyloksy-4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylosililoksy-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (2 g, 3 mmol) i katalizator, 10% pallad na węglu drzewnym (400 mg) w DMF (20 ml), metanolu (20 ml) i octanie etylu (20 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,7 atmosfer przez godziny. Następnie odsącza się katalizator, a rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, a następnie 90/10). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem i odsącza, suszy pod próżnią i otrzymuje się 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-sililoksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (1,65 g, 95%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 3,87 (s, 3H); 7,00 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,4-7,5 (m, 6H); 7,55 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,7 (m, 4H); 8,04 (s, 1H); 9,15 (br s, 1H); 10,34 (br s, 1H)
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-sililoksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (288 mg, 0,5 mmol), trifenylofosfiny (262 mg, 1 mmol) i 2-(imidazol-1-ilo)etanolu (62 mg, 0,55 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4052-4060) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się azodikarboksylan dietylu (174 mg, 1 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kwas octowy (30 mg, 0,5 mmol) i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozciera się z eterem, osad odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylosiloksy-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (186 mg, 55%).
MS-ESI: 668 [MH]+
P r z y k ł a d 34
Zawiesinę 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)-chinazoliny (300 mg, 0,63 mmol) w 2M roztworze wodnym wodorotlenku sodu (0,38 ml, 0,76 mmol)
PL 192 309 B1 i metanolu (6 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Dodaje się wodę i mieszaninę doprowadza do pH7 2M kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią. Następnie rozpuszcza się go w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,5 ml). Mieszaninę rozcieńcza się izopropanolem, po czym odparowuje chlorek metylenu i metanol. Otrzymany osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazoliny (270 mg, 94%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,98 (d, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 8,81 (d, 2H); 9,7 (br s, 1H); 11,38 (br s, 1H)
MS-ESI: 421 [MH]+
Analiza elementarna: C23H2iN4O3FO,3H2O4HClO,3 izopropanol znaleziono: C 55,5 H 5,3 obliczono: C 55,6 H 5,i
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do zawiesiny chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (26i mg, 0,7 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), trifenylofosfiny (367 mg, i,4 mmol) i 2-(4-pirydylo)etanolu (i04 mg, 0,84 mmol) (Zhur. Obshchei Khim. i958, 28, i03-ii0) w chlorku metylenu dodaje się azodikarboksylan dietylu (244 mg, i,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość zawiesza się w eterze, po czym eter dekantuje się. Otrzymany surowy olej oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (90/i0), wskutek czego otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolinę (300 mg, 90%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,i8 (s, 3H); 3,i6 (t, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 4,44 (t, 2H);
7.24 (s, iH); 7,29 (d, iH); 7,40 (d, 2H); 7,79 (s, iH); 8,35 (s, iH); 8,49 (d, 2H); 9,5i (s, iH)
MS-ESI: 50i [MNa]+
P r z y k ł a d 35
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 34 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylo-anilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolinę (220 mg, 0,47 mmol) traktuje się 2M roztworem wodnym wodorotlenku sodu (0,47 ml) i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazoliny (i80 mg, 86%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,i7 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,89 (d, iH); 7,i5 (d, iH); 7,27 (d, iH); 7,47 (s, iH); 7,65 (dd, iH); 7,75 (s, iH); 8,i8 (s, iH); 8,77 (s, iH); 9,7 (br s, iH)
MS-ESI: 4i2 [MH]+
Analiza elementarna: C2iHi3N3O3FSO,2H2O4HClO,09 izopropanol znaleziono: C 55,5 H 4,5 N 9,0 obliczono: C 55,9 H 4,i N 9,2
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Sposobem analogicznym do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie 34 chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (26i mg, 0,7 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22) poddaje się reakcji z 3-tiofenometanolem (96 mg, 0,84 mmol) co daje, po oczyszczeniu metodą szybkiej chromatografii, w której jako eluent stosuje się mieszaninę chlorek metylenu/metanol (98/2) 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metylo-anilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolinę (220 mg, 67%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,i8 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,27 (s, 2H); 7,23 (d, iH); 7,30 (d, iH); 7,32 (s, iH); 7,40 (d, iH); 7,59 (dd, iH); 7,66 (s, iH); 7,8i (s, iH); 8,35 (s, iH); 9,53 (s, iH)
MS-ESI: 492 [MNa]+
P r z y k ł a d 36
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (i87 mg, 0,75 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), 4-bromometyloenzonitrylu (i47 mg, 0,75 mmol) i węglanu potasu (i73 mg,
1.25 mmol) w DMF (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez i godzinę. Następnie dodaje się metanol (5 ml) i węglan potasu (i38 mg, i mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 65°C. Wówczas odparowuje się rozpuszczalnik, do pozostałości dodaje wodę i mieszaninę doprowadza do pH 7 2M kwasem solnym. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod
PL 192 309 B1 próżnią. Osad ten oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się i suszy. Następnie otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/izopropanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,5 ml). Mieszaninę zatęża się przez odparowanie, otrzymany osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-(4-cyjano-benzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (60 mg, 25%).
Temperatura topnienia 265-270°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,47 (s, 2H); 6,89 (d, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,71 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,23 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,67 (s, 1H); 11,24 (br s, 1H)
MS-ESI: 431 [MH]+
Analiza elementarna: C24H-|9N4O3FO,1H2O4HCl znaleziono: C 61,2 H 4,5 N 11,7 obliczono: C 6i,5 H 4,3 N i2,0%
P r z y k ł a d 37
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (3i9,5 mg, i mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (524 mg, 2 mmol) i 2-(4-pirydylo)etanolu (i60 mg, i,25 mmol) (Zhur. Obshchei Khim. i958, 28, i03-ii0) w chlorku metylenu (7 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (315 pi, 2 mmol). Mieszaninę miesza się przez i godzinę w temperaturze otoczenia i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, osad odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (85/10/5). Oczyszczone stały produkt rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu (50 ml) i metanolu (50 ml), po czym dodaje się 5M roztwór kwasu solnego w izopropanolu (0,5 ml). Po rozcieńczeniu izopropanolem (20 ml) mieszaninę zatęża się przez odparowanie. Wytrącony osad odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazoliny (125 mg, 25%).
Temperatura topnienia 189-191 °C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,55 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (d, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,16 (d, 2H); 8,17 (s, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,94 (dd, 1H)
MS-ESI: 425 [MH]+
Analiza elementarna: C22H-|8N4O2ClFO,5H2O4,95HCl znaleziono: C 52,0 H 4,3 N 11,1 obliczono: C 52,3 H 4,2 N ii,i%
P r z y k ł a d 38
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (3i9,5 mg, i mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), węglanu potasu (442 mg, 3,2 mmol) i jodku potasu (33 mg, 0,2 mmol) w DMF (25 ml) dodaje się w temperaturze otoczenia chlorowodorek 3-(chlorometylo)pirydyny (328 mg, 2 mmol), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2,5 godziny. Następnie mieszaninę schładza się i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie octanu etylu (i9 ml) i metanolu (i ml), a substancje nierozpuszczone odsącza się. Wówczas z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (50/45/5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w gorącym chlorku metylenu i dodaje się nasycony roztwór eterowy chlorowodoru. Mieszaninę zatęża się do połowy objętości przez odparowanie, otrzymany osad odsącza się i suszy pod próżnią w temperaturze 70°C, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-pirydylo)metoksy)chinazoliny (i03 mg, 25%).
Temperatura topnienia 2i6-22i°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 4,03 (s, 3H); 5,48 (s, 2H); 7,47 (d, iH); 7,54 (s, iH); 7,65 (t, iH); 7,7-7,8 (m, 2H); 8,25 (d, iH); 8,35 (s, iH); 8,75 (d, iH); 8,84 (s, iH); 8,90 (s, iH); ii,65 (br s, iH)
MS-ESI: 4ii [MH]+
Analiza elementarna: C21H16N4O2ClF^0,8H2O^1,6HCl znaleziono: C 5i,9 H 4,2 N ii,4 obliczono: C 52,5 H 4,0 N 11,6%
P r z y k ł a d 39
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 38 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazolinę (319,5 mg, 1 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) poddaje się reakcji z chlorowodorkiem 2-(chlorometylo)pirydyny (310 mg, 1,9 mmol),
PL 192 309 B1 wskutek czego otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((2-pirydylo)metoksy)-chinazolinę (146 mg, 33%).
Temperatura topnienia 215-218°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,32-7,42 (m, 2H); 7,52-7,62 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,65 (d, 1H); 9,6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH]+
Analiza elementarna: C21H16N4O2ClF^0,5H2O znaleziono: C 59,7 H 3,9 N 13,1 obliczono: C 60,1 H 4,1 N 13,3%
P r z y k ł a d 40
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (410 mg,
1,5 mmol) i 2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etanolu (147 mg, 1,15 mmol) (EP 0675112 A1) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (128 pl, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kolejną porcję trifenylofosfiny (143 mg, 0,52 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (85 μ, 1 mmol), po czym mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Wówczas odsącza się stały produkt i przemywa go chlorkiem metylenu. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu (25 ml) i metanolu (25 ml) i dodaje się 2,9M eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml). Mieszaninę zatęża się przez odparowanie, odsącza się wytrącony osad, przemywa go eterem i suszy pod próżnią, wskutek czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metylo-imidazol-2-ilo)etoksy)chinazoliny (133 mg, 34%).
Temperatura topnienia 224-229°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,62 (t, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 7,43 (d, 1H);
7,46 (s, 1H); 7,6 (t, 1H); 7,6-7,7 (m, 3H); 8,41 (s, 1H); 8,78 (s, 1H); 11,75 (br s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH]+
Analiza elementarna: C2iHi9N5O2ClFdH2ObHCl znaleziono: C 48,8 H 4,4 N 13,4 obliczono: C 48,6 H 4,5 N 13,5%
P r z y k ł a d 41
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (31g,5 mg, 1 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), węglanu potasu (414 mg, 3 mmol), jodku potasu (16 mg, 0,1 mmol) i 4-chlorometylo-pirymidyny (257 mg, 2 mmol) w DMF (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozciera się z wodą. Osad odsącza się i suszy pod próżnią. Wówczas oczyszcza się go na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (g5/5). Oczyszczone białe ciało stałe zawiesza się w metanolu (25 ml) i dodaje się 7,5M roztwór chlorowodoru w metanolu (20 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa metanolem, pentanem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-((7-pirymidyn-4-ylo)metoksy)chinazoliny (172 mg, 42%).
Temperatura topnienia 237-23g°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 4,07 (s, 3H); 5,53 (s, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,68-7,72 (m, 2H); 8,26 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,g1 (d, 1H); g,25 (s, 1H)
MS-ESI: 412 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi5N5O2ClFO,5H2Od,85HCl znaleziono: C 4g,5 H 3,6 N 14,1 obliczono: C 4g,2 H 3,7 N 14,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 4-metylopirymidyny (2 g, 21,2 mmol), N-chlorosukcynoimidu (4,26 mg, 31,g mmol) i nadtlenku benzoilu (500 mg, 2,1 mmol) w czterochlorku węgla (100 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza się substancje nierozpuszczone i odparowuje rozpuszczalnik znad przesączu. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając chlorkiem metylenu, po czym otrzymuje się 4-chlorometylopirymidynę (257 mg, 10%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,81 (s, 2H); 7,70 (d, 1H); 8,88 (d, 1H); g,21 (s, 1H)
P r z y k ł a d 42
Do roztworu 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylobenzimidazol-2-ilo)metoksy)-chinazoliny (2g0 mg, 0,6 mmol) w metanolu i chlorku metylenu (12 ml) dodaje się 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (900 μί) i mieszaninę miesza się przez 25 minut w temperaturze otoczenia. Następnie
PL 192 309 B1 odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę wodną, przemywa ją wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostały osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3 i 95/5). Oczyszczone białe ciało stałe zawiesza się w metanolu (20 ml) i dodaje się 7,5M roztwór kwasu solnego w metanolu (2 równoważniki). Następnie odsącza się osad, przemywa go metanolem i pentanem i suszy pod próżnią w temperaturze 50°C, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylo-benzimidazol-2-ilo)metoksy)chinazoliny (106 mg, 37%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,17 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 4,15 (s, 3H); 6,01 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,11 (d, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,6-7,75 (m, 3H); 7,89 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,86 (s, 1H)
MS-ESI: 469 [MNa]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 1-metylobenzimidazolu (2,5 g, 19 mmol) (J. Chem. Soc. 1929, 2820-2828) i paraformaldehydu (2 g) ogrzewa się w temperaturze 165°C przez 30 minut. Następnie dodaje się kolejną porcję paraformaldehydu (1 g) i ogrzewanie prowadzi się przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 2-hydroksymetylo-1-metylobenzimidazol (1,34 g, 45%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,84 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 5,57 (br s, 1H); 7,19 (t, 1H); 7,25 (t, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,60 (d, 1H)
MS-ESI: 185 [MNa]+
Roztwór się 2-hydroksymetylo-1-metylo-benzimidazolu (1,1 g, 6,7 mmol) w chlorku tionylu (10 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 15 minut, a następnie ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 15 minut. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5), po czym otrzymuje się 2-chloro-metylo-1-metylobenzimidazol (506 mg, 36%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 4,07 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,6-7,7 (m, 2H); 7,9 (d, 1H); 8,05 (dd, 1H)
MS-ESI: 181 [MH]+
Mieszaninę chlorowodorku 4-(3-acetoksy-4-metylo-anilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (240 mg, 0,64 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1), węglanu potasu (310 mg, 2,25 mmol), jodku potasu (10 mg, 0,064 mmol) i 2-chlorometylo-1-metylobenzimidazolu (153 mg, 0,7 mmol) w DMF (12 ml) ogrzewa się w temperaturze 65°C przez 3 godziny. Następnie dodaje się kolejną porcję 2-chlorometylo-1-metylobenzimidazolu (90 mg, 0,41 mmol) i węglanu potasu (165 mg, 1,2 mmol) i całość ogrzewa przez dalsze 2 godziny. Wówczas odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się eterem i odsącza stały produkt, który przemywa się eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się 4-(3-acetoksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylo-benzimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolinę (292 mg, 95%).
MS-ESI: 506 [MNa]+
P r z y k ł a d 43
Do zawiesiny 7-((2-chloro-6-metylo-4-pirydylo)-metoksy)-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (360 mg, 0,7 mmol) w metanolu (10 ml) schłodzonej do temperatury 5°C dodaje się 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (700 pi, 1,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozcieńcza się wodą (10 ml) i mieszaninę doprowadza się do pH 7 1M kwasem solnym. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i eterem i suszy pod próżnią. Osad ten rozpuszcza się w metanolu (5 ml) i dodaje się 7M roztwór chlorowodoru w metanolu (3 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa metanolem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-((2-chloro-6-metylo-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (273 mg, 74%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,18 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O3ClFd ,5H2Od,9HCl znaleziono: C 49,8 H 4,8 N 10,0 obliczono: C 50,1 H 4,6 N 10,2%
PL 192 309 B1
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór kwasu 2-chloro-6-metylo-4-pirydyno-karboksylowego (2 g, 12 mmol) w etanolu (100 ml) stężonym kwasie solnym (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu. Roztwór przemywa się nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną octan etylu/eter naftowy (1/9), po czym otrzymuje się 2-chloro-6-metylo-4-pirydynokarboksylan etylu (2 g, 86%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,41 (t, 3H); 2,6 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,69 (s, 1H)
MS-ESI: 200 [MH]+
Analiza elementarna: C9H10O2Cl znaleziono: C 54,4 H 5,3 N 7,0 obliczono: C 54,1 H 5,0 N 7,0%
Do roztworu 2-chloro-6-metylo-4-pirydyno-karboksylanu etylu (1,85 g, 9,26 mmol) w THF (40 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się porcjami wodorek litowoglinowy (350 mg, 9,26 mmol). Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C i dodaje się kwas octowy (2 ml). Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę i warstwę wodną doprowadza się do pH 7,5 za pomocą 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Oddziela się warstwę wodną, przemywa ją wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną octan etylu/eter naftowy (35/65) i otrzymuje się 2-chloro-4-hydroksy-metylo-6-metylopirydynę (1,28 g, 88%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,92 (t, 1H); 2,53 (s, 3H); 4,70 (d, 2H); 7,06 (s, 1H); 7,16 (s, 1H)
MS-ESI: 157 [MH]+
Analiza elementarna: C7H8NOCl znaleziono: C 53,1 H 5,3 N 8,7 obliczono: C 53,3 H 5,1 N 8,9%
Do roztworu chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, 0,94 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), trifenylofosfiny (492 mg, 1,88 mmol) i 2-chloro-4-hydroksymetylo-6-metylopirydyny (178 mg, 1,12 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (296 pi, 1,88 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną octan etylu/chlorek metylenu (75/25). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem, odsącza się osad, przemywa eterem i suszy pod próżnią, wskutek czego otrzymuje się 7-((2-chloro-6-metylo-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolinę (373 mg, 78%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,15 (s, 3H); 2,5 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H);
7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,58 (s, 1H)
MS-ESI: 513 [MH]+
P r z y k ł a d 44
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (112 mg, 0,35 mmol), węglanu potasu (138 mg, 1 mmol) i chlorowodorku 4-(chlorometylo)pirydyny (59 mg, 0,36 mmol) w DMF (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolinę (115 mg, 80%).
Temperatura topnienia 197-198°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,03 (s, 3H); 5,46 (s, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,5 (d, 2H); 7,58 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,58 (s, 1H); 8,65 (d, 2H)
MS-ESI: 412 [MH]+
Analiza elementarna: C21H15N3O3ClF^0,8H2O znaleziono: C 59,5 H 3,9 N 9,6 obliczono: C 59,2 H 3,9 N 9,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu chlorowodorku 7-benzylo-ksy-4-chloro-6-metoksychinazoliny (506 mg, 1,5 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 1) w pirydynie (8 ml)
PL 192 309 B1 dodaje się 4-chloro-2-fluorofenol (264 mg, 1,8 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną przemywa się 0,1M kwasem solnym, wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Stałą pozostałość rozciera się z eterem naftowym i odsącza się surowy produkt, po czym oczyszcza się go metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (9/1), po czym otrzymuje się 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-fenoksy)-6-metoksychinazolinę (474 mg, 77%) w postaci kremowego ciała stałego.
Temperatura topnienia 179-180°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 3H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH]+
Analiza elementarna: C22Hi6ClFN2O3O,06H2OO,05CH2Cl2 znaleziono: C 63,4 H 4,1 N 6,8 obliczono: C 63,6 H 3,9 N 6,7%
Roztwór 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-fenoksy)-6-metoksychinazoliny (45i mg, i,i mmol) w TFA (4,5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się toluenem i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z chlorkiem metylenu, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (320 mg, 90%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, iH); 7,43 (dd, iH); 7,56 (t, iH); 7,57 (s, iH); 7,72 (dd, iH); 8,5 (s, iH)
MS-ESI: 32i [MH]+
P r z y k ł a d 45
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (320 mg, i mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), węglanu potasu (4i4 mg, 3 mmol), jodku potasu (40 mg) i chlorowodorku 4-(chlorometylo)-pirydyny (250 mg, i,5 mmol) w DMF (i5 ml) ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość zawiesza się w etanolu (20 ml) i dodaje się stężony kwas solny (0,5 ml). Substancje lotne odparowuje się a stałą pozostałość destyluje się azeotropowo z toluenem. Stały produkt rekrystalizuje się z izopropanolu i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)-metoksy)chinazoliny (335 mg, 70%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 4,i (s, 3H); 5,69 (s, 2H); 7,46 (dd, iH); 7,52 (s, iH); 7,62 (t, iH); 7,69 (dd, iH); 8,03 (d, 2H); 8,55 (s, iH); 8,83 (s, iH); 8,93 (d, 2H)
MS-ESI: 4ii [MH]+
Analiza elementarna: C21H16N4O2ClF^0,5H2O^1,95HCl znaleziono: C 5i,0 H 3,9 N ii,2 obliczono: C 51,4 H 3,9 N 11,4%
P r z y k ł a d 46
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg, 0,7 mmol) i 2-(N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metylo-amino)etanolu (125 mg, 0,7 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (261 mg, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się metanol (10 ml) i mieszaninę nanosi się na kolumnę wypełnioną obojętnym tlenkiem glinu, po czym wydziela się produkt wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/35/5). Oczyszczony stały produkt rozciera się z eterem i odsącza. Następnie rozpuszcza się go w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml). Osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metyloamino)-etoksy)-6-metoksychinazolinę (170 mg, 61%).
Temperatura topnienia 208-212°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,52 (s, 6H); 3,26 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 4,12 (t, 2H);
4,46 (t, 2H); 6,8 (br s, 1H); 7,1 (br s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 482 [MH]+
PL 192 309 B1
Analiza elementarna: C32H25N5O2ClFdH2O^2HCl znaleziono: C 52,2 H 5,2 N 12,2 obliczono: C 52,4 H 5,1 N 12,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 4-chloro-2,6-dimetylopirydyny (849 mg, 6 mmol) (J. Het. Chem. 1990, 1841) w 2-(metyloamino)-etanolu (1,35 g, 18 mmol) i 3M eterowym roztworze chlorowodoru (3 krople) ogrzewa się w temperaturze 140°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną schładza się i rozcieńcza wodą. Substancje nierozpuszczone odsącza się, a wodny przesącz dodaje się do zawiesiny siarczanu magnezu (50 g) w octanie etylu (100 ml). Substancje nierozpuszczone odsącza się, przesącz suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Stałą pozostałość rozciera się z eterem, odsącza się, suszy pod próżnią w temperaturze 50°C i otrzymuje się 2-(N-(2,6-dimetylo-4-pirydylo)-N-metyloamino)etanol (960 mg, 90%).
Temperatura topnienia 139-144°C
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,51 (t, 2H); 3,81 (t, 2H); 6,26 (s, 2H)
MS-ESI: 181 [MH]+
P r z y k ł a d 47
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg,
1,5 mmol) i 2-(N-(4-pirydylo)-amino)etanolu (97 mg, 0,7 mmol) w chlorku metanolu (8 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (261 mg, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (5 ml), stały produkt odsącza się i oczyszcza metodą chromatografii na tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/35/5). Oczyszczony stały produkt rozciera się z eterem i odsącza się. Osad ten rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Substancje lotne odparowuje się, stałą pozostałość zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-4-pirydylo)amino)etoksy)chinazoliny (95 mg, 37%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,87 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,43 (t, 2H); 6,97 (dd, 1H); 7,15 (dd, 1H); 7,43 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,66 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,34 (d, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 440 [MH]+
Analiza elementarna: C22H-|9N5ClFO,8H2O^2HCl znaleziono: C 50,0 H 4,3 N 13,2 obliczono: C 50,0 H 4,3 N 13,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Stosując sposób analogiczny do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie 46, 4-chloro-pirydynę (3 g, 20 mmol) traktuje się aminoetanolem (6,1 g, 0,1 mol) i otrzymuje się 2-(N-(4-pirydylo))aminoetanol (400 mg, 25%).
Temperatura topnienia 110-111°C
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 3,3 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,94 (br s, 1H); 6,44 (d, 2H); 8,13 (d, 2H)
MS-ESI: 138 [MH]+
P r z y k ł a d 48
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 47, 3-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)propanol (116 mg, 0,7 mmol) traktuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychina-zoliną (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(N-metylo-N-(4-pirydylo)-amino)propoksy)chinazoliny (150 mg, 55%).
Temperatura topnienia 243-248°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,2 (t, 2H); 3,21 (t, 3H); 3,82 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,31 (t, 2H); 6,95 (br s, 1H); 7,2 (br s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,3 (br s, 2H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
Analiza elementarna: C24H23N5O2ClFd ,2H2Od,95HCl znaleziono: C 51,4 H 5,1 N 12,9 obliczono: C 51,4 H 4,9 N 12,5%
PL 192 309 B1
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Stosując sposób analogiczny do opisanego dla związku wyjściowego w przykładzie 46, 4-chloro-pirydynę (855 mg, 5,9 mmol) i 3-(metyloamino)propanol (2,i g, 0,23 mol) (Tetrahedron Lett. i994, 35, i545-i548) ogrzewa się przez 8 godzin i otrzymuje się 3-(N-metylo-N-(4-pirydylo)amino)propanol (979 mg,
6i%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) i,8-i,9 (m, 2H); 3,i6 (s, 3H); 3,6-3,75 (m, 4H); 6,8 (br s, 2H); 8,30 (d, 2H)
MS-ESI: i66 [MH]+
P r z y k ł a d 49
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (i60 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg, i,5 mmol) i i-(2-hydroksyetylo)-2-metyloimidazolu (88 mg, 0,7 mmol (Chem. Abs. i964, 60, 2949) w chlorku metylenu (8 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (26i mg, i,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godzinny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę rozcieńcza się eterem (8 ml), a otrzymany stały produkt odsącza się. Rozpuszcza się go w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, wskutek czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metylo-imidazol-i-ilo)etoksy)chinazoliny (i80 mg, 72%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,79 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 4,72 (t, 2H);
7,40 (s, iH); 7,45 (d, iH); 7,60 (s, iH); 7,67 (dd, iH); 7,7i (s, iH); 8,23 (s, iH); 8,89 (s, iH)
MS-ESI: 428 [MH]+
Analiza elementarna: C2iHi9N5O2ClF^i ,4H2O^2,iHCl znaleziono: C 47,9 H 4,7 N i3,3 obliczono: C 47,6 H 4,6 N i3,2%
P r z y k ł a d 50
Do roztworu i-(3-hydroksypropylo)imidazolu (i02 mg, 0,8i mmol) (EP 0060696 Ai), 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,62 mmol), (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i trifenylofosfiny (492 mg, i,8 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 0,62 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/35/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml). Substancje lotne odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(3-imidazol-i-ilo)propoksy)-6-metoksychinazoliny (ii4 mg, 36%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,5 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 7,39 (s, iH); 7,45 (dd, iH); 7,6i (t, iH); 7,66 (dd, iH); 7,84 (s, iH); 8,i9 (s, iH); 8,77 (s, iH); 9,20 (s, iH)
MS-ESI: 428 [MH]+
Analiza elementarna: C2iHi9N5O2ClF^i ,2H2Od,9HCl znaleziono: C 48,2 H 4,5 N i3,2 obliczono: C 48,6 H 4,5 N i3,5%
P r z y k ł a d 5i
Do roztworu 4-metylo-4H-i,2,4-triazolo-3-tiolu (40 mg, 0,34 mmol) i t-butanolanu potasu (36 mg, 0,32 mmol) w DMF (i ml) dodaje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (98 mg, 0,23 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 40°C przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną schładza się i rozdziela pomiędzy chlorek amonowy i octan etylu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, jako eluent stosując mieszaniny chlorek metylenu/metanol (o gradiencie 95/5 do 80/20). Oczyszczone ciało stało rozciera się z eterem i odsącza się. Osad ten rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml). Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość poddaje krystalizacji z chlorku metylenu i eteru. Osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-metylo-4H-i,2,4-triazol-3-ilotio)etoksy)-chinazoliny (90 mg, 79%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,78 (s, 3H); 3,8i (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,57 (t, 2H);
7,40 (s, iH); 7,46 (dd, iH); 7,62 (t, iH); 7,67 (dd, iH); 8,i6 (s, iH); 8,89 (s, iH); 9,68 (s, iH)
MS-ESI: 46i [MH]+
PL 192 309 B1
Analiza elementarna: C20H18N6O2ClFS^1H2O^2HCl znaleziono: C 43,7 H 3,9 N 14,9 obliczono: C 43,5 H 4,0 N 15,2%
Związek wyjściowy wytwarza się następującym sposobem:
Do ogrzewanej do temperatury 35°C mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (552 mg, 4 mmol) w DMF (5 ml) dodaje się porcjami po 70 μl co 30 minut 1,2-dibromoetan (725 mg, 4 mmol). Mieszaninę miesza się przez kolejne 30 minut po zakończeniu dodawania, po czym rozdziela się ją pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eter naftowy/eter, odsącza się osad, suszy go pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-(2-bromoetoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (200 mg, 47%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,89 (t, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,51 (t, 2H); 7,23 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 9,57 (s, 1H)
MS-ESI: 428 [MH]+
P r z y k ł a d 52
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 51, 7-(2-bromoetoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (98 mg, 0,23 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 51) traktuje się 5-merkapto-1-metylotetrazolem (40 mg, 0,35 mmol) i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1 -metylotetrazol-5-ilotio)etoksy)chinazoliny (50 mg, 44%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,8 (t, 2H); 3,97 (s, 6H); 4,57 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,12 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 462 [MH]+
Analiza elementarna: C19H17N7O2ClFS^0,5H2O^1HCl znaleziono: C 45,1 H 3,7 N 19,3 obliczono: C 45,0 H 3,8 N 19,3%
P r z y k ł a d 53
Do roztworu 2-metylo-1-(3-hydroksypropylo)imidazolu (131 mg, 0,93 mmol) (EP 0060696 A1), trifenylofosfiny (492 mg, 0,62 mmol) i 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,62 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 1,8 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się kolejną porcję 2-metylo-1-(3-hydroksypropylo)imidazolu (43 mg, 0,31 mmol), trifenylofosfiny (82 mg, 0,31 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (50 pl, 0,31 mmol) i mieszaninę miesza się przez kolejne 3 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (93/7). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml). Substancje lotne odparowuje się, a pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, wskutek czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propoksy)chinazoliny (104 mg, 32%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,4 (t, 2H); 2,60 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,3-4,4 (m, 4H);
7,41 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 442 [MH]+
Analiza elementarna: C22H21N5O2ClF^1H2O^2HCl^0,23 eter znaleziono: C 49,8 H 5,0 N 12,5 obliczono: C 50,1 H 5,0 N 12,7%
P r z y k ł a d 54
Roztwór hydratu chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(metyloaminometoksy)chinazoliny (135 mg, 0,3 mmol) i 2-chloropirymidyny (66 mg, 0,6 mmol) w N,N-diizopropyloetyloaminie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę schładza się i rozciera z eterem. Odsącza się stały produkt i oczyszcza go na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony olej krystalizuje się z eteru i odsącza ciało stałe. Rozpuszcza się je następnie w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M roztwór eterowy chlorowodoru (0,5 ml). Zawiesinę rozcieńcza się eterem, odsącza
PL 192 309 B1 osad, przemywa go eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(N-metylo-N-(pirymidyn-2-ylo)amino)etoksy)chinazoliny (52 mg, 33%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,36 (s, 3H); 3,9 (s, 2H); 4,22 (t, 2H); 4,51 (t, 2H); 6,94 (t, 1H); 7,36 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,63 (t, 1H); 7,66 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,62 (d, 2H); 8,9 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Analiza elementarna: C22H20N6O2ClF4,1H2O4,5HCl znaleziono: C 49,8 H 4,4 N 15,9 obliczono: C 49,9 H 4,5 N 15,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 2-(metyloamino)etanolu (1,5 g, 20 mmol) w wodzie (10 ml) i THF (10 ml) dodaje się roztwór dwuwęglanu di-t-butylu (4,52 mg, 20 mmol) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalniki organiczne, a pozostałość rozdziela się pomiędzy wodę i eter. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa 0,1M kwasem solnym i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-(N-metylo-N-t-butoksykarbonyloamino)etanol (3 g, 85%) w postaci oleju.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,74 (t, 2H)
MS-ESI: 176 [MH]+
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg,
1,5 mmol w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się roztwór 2-(N-metylo-N-t-butoksykarbonyloamino)etanolu (116 mg, 0,7 mmol) w chlorku metylenu (1 ml). Następnie dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (261 mg, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną nanosi się na kolumnę krzemionkową i wymywa mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (o gradiencie 70/30/0 do 70/20/10). Częściowo oczyszczony produkt oczyszcza się dalej na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter/metanol (o gradiencie 60/40/0 do 60/10/30). Oczyszczony olej krystalizuje się z eteru, odsącza się i przemywa eterem, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-t-butyloksykarbonyloamino)etoksy)chinazolinę (450 mg, 63%).
Temperatura topnienia 194-196°C
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,46 (s, 9H); 3,05 (br s, 3H); 3,72 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,27 (br s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,2-7,3 (m, 3H); 8,54 (t, 1H); 8,69 (s, 1H)
MS-ESI: 499 [MNa]+
Analiza elementarna: C23H26N4O4ClFO,3H2O znaleziono: C 57,2 H 5,7 N 11,5 obliczono: C 57,3 H 5,6 N 11,6%
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-t-butyloksykarbonyloamino)-etoksy)chinazoliny (390 mg, 0,82 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się TFA (4 ml) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się toluen i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu i dodaje się 3M eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się hydrat chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(metylo-amino)etoksy)-chinazoliny (290 mg, 79%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,74 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,53 (t, 2H);
7,46 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,6-7,7 (m, 2H); 8,24 (s, 1H); 8,91 (s, 1H)
MS-ESI: 377 [MH]+
Analiza elementarna: C18H18N4O2ClF^1,1H2O^2HCl znaleziono: C 45,8 H 45,0 N 12,0 obliczono: C 46,0 H 4,8 N 11,9%
P r z y k ł a d 55
Do zawiesiny hydratu chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(metyloamino)etoksy)-chinazoliny (90 mg, 0,1 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 54) w chlorku metylenu (3 ml) dodaje się chlorek izonikotynoilu (36 mg, 0,2 mmol), po czym dodaje się kroplami trietyloaminę (80 mg, 0,8 mmol). Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela się warstwę organiczną, przemywa ją solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 3M
PL 192 309 B1 roztwór eterowy chlorowodoru (0,5 ml). Zawiesinę rozcieńcza się eterem, odsącza się osad, przemywa go eterem i suszy pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(4-pirydylokarbonylo)amino)etoksy)chinazoliny (75 mg, 67%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD: 95°C) 3,1 (s, 3H); 3,8-3,9 (br s, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4-4,6 (br s, 2H); 7,4-7,45 (m, 2H); 7,55 (dd, 1H); 7,65 (t, 1H); 7,9-8,0 (br s, 2H); 8,28 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,95 (s, 2H)
MS-ESI: 482 [MH]+
Analiza elementarna: C24H2iN5O3ClFdH2OM,7HCl znaleziono: C 51,7 H 4,6 N 12,0 obliczono: C 51,5 H 4,6 N 12,3%
P r z y k ł a d 56
Mieszaninę 7-(4-pirydylotio)-3,4-dihydro-chinazolin-4-onu (100 mg, 0,4 mmol), chlorku tionylu (20 ml) i DMF (0,1 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Następnie do pozostałego ciała stałego dodaje się roztwór 3-hydroksy-4-metylo-aniliny (53 mg, 0,04 mmol) w izopropanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, wytrącony produkt odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek (4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(4-pirydylo-tio)chinazoliny (103 mg, 73%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 7,05 (dd, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,64 (d, 2H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,66 (d, 2H); 8,92 (s, 1H); 9,05 (d, 1H)
MS-ESI: 351 [MH]+
Analiza elementarna: C20H16N4OS^1H2O^2HCl znaleziono: C 53,2 H 4,6 N 11,8 obliczono: C 53,2 H 4,4 N 12,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór kwasu 2-amino-4-fluorobenzoesowego (3 g, 19,3 mmol) w formamidzie (30 ml) ogrzewa się w temperaturze 150°C przez 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przelewa się do mieszaniny wody z lodem 1/1 (250 ml). Wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się 7-fluoro-3,4-dihydro-chinazolin-4-on (2,6 g, 82%).
Do roztworu 4-merkaptopirydyny (8,12 g, 73 mmol) w DMF (100 ml) dodaje się wodorek sodu (3,3 g 50% roztworu w oleju mineralnym, 69 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 7-fluoro-3,4-dihydro-chinazolin-4-on (1,5 g, 9 mmol) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 4 godziny. Mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3) i otrzymuje się 7-(4-pirydylotio)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (500 mg, 6%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 7,24 (d, 2H); 7,54 (dd, 1H); 7,70 (d, 1H); 8,10 (s, 1H); 8,14 (d, 1H); 8,44 (d, 2H)
MS-ESI: 256 [MH]+
P r z y k ł a d 57
Mieszaninę 4-chloro-2-fluoro-3-hydroksyaniliny (118 mg, 0,7 mmol) (EP 061741 A2) i 4-chloro-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazoliny (200 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13) w izopropanolu (10 ml) i eterowym chlorowodorku (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny i mieszaninę schładza się. Wytrącony produkt odsącza się, przemywa izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazoliny (110 mg, 31%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,96 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,14 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,48 (d, 2H); 7,82 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,58 (d, 2H); 9,48 (s, 1H)
MS-ESI: 427 [MH]+
P r z y k ł a d 58
Mieszaninę 7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (150 mg, 0,47 mmol), chlorku fosforylu (0,2 ml) i N,N-dimetyloaniliny (0,2 ml) w toluenie (5 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Do stałej pozostałości dodaje się roztwór 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloaniliny (67 mg, 0,47 mmol) (wytworzonej sposobem
PL 192 309 B1 opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13) w izopropanolu (10 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, a wytrącony produkt odsącza się, przemywa acetonem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoroanilino-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazoliny (70 mg, 30%).
Temperatura topnienia 245-250°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,30 (s, 3H); 4,10 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,50 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,60 (br s, 1H);
11.30 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Analiza elementarna: C22Hi8N4O3FCMH2O^1HCl znaleziono: C 53,7 H 4,0 N 10,9 obliczono: C 53,4 H 4,3 N 11,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do mieszaniny kwasu 4-(2-chloropirydyno)-karboksylowego (950 mg, 6 mmol) i DMF (0,05 ml) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się chlorek oksalilu (0,3 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie odparowuje się substancje lotne i do pozostałości dodaje się etanol (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się wodę i mieszaninę ekstrahuje octanem etylu (3 x 25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 4-(2-chloropirydyno)karboksylan etylu (700 mg, 63%) w postaci brązowego oleju.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,30 (t, 3H); 4,37 (q, 2H); 7,80 (m, 2H); 8,60 (d, 1H)
Do mieszanego roztworu 4-(2-chloropirydyny)karboksylanu etylu (700 mg, 3,8 mmol) w eterze (10 ml) dodaje się w temperaturze 0°C wodorek litowoglinowy (5 ml 1M roztworu w eterze, 5 mmol). Mieszaninę doprowadza się do temperatury otoczenia i dodaje się wilgotny eter i 2M roztwór wodorotlenku sodu (2 ml). Substancje nierozpuszczone odsącza się, oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się eterem (3 x 25 ml). Ekstrakty łączy się, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik i otrzymuje się 2-chloro-4-hydroksymetylopirydynę (180 mg, 33%) w postaci brązowego oleju, który z czasem krystalizuje.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,55 (s, 2H); 5,50 (br s, 1H); 5,50 (br s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,20 (s, 1H);
8.30 (s, 1H)
Mieszaninę 2-chloro-4-hydroksymetylopirydyny (180 mg, 1,25 mmol) i chlorku tionylu (0,2 ml) w toluenie (10 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Odparowuje się substancje lotne i otrzymuje się chlorowodorek 2-chloro-4-chlorometylopirydyny (180 mg, 0,9 mmol). Do tego surowego produktu dodaje się mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksy-chinazoliny (268 mg, 1 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13), węglanu potasu (680 mg, 5 mmol) i DMF (10 ml) i całość ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu (3 x 70 ml). Ekstrakty łączy się, przemywa wodą (x3) i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazolinę (260 mg, 66%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,42 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,60 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 394 [MH]+
Mieszaninę 7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksy-4-fenoksy-chinazoliny (260 mg, 0,7 mmol) i 2M kwasu solnego (15 ml) ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się i za pomocą roztworu wodorowęglanu potasu doprowadza do pH 6-7. Otrzymany osad odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się 7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (160 mg, 76%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,90 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,18 (s, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,59 (s, 1H); 8,42 (d, 1H)
MS-ESI: 318 [MH]+
P r z y k ł a d 59
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (950 mg, 3 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 2-bromo-4-bromometylopirydyny (765 mg, 3 mmol) i węglanu potasu (2,38 mg, 17 mmol) w DMF (10 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, przelewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik usuwa się przez odparowanie i destylację
PL 192 309 B1 azeotropową z toluenem. Pozostałość rozciera się z mieszaniną octan etylu/heksan, stały produkt odsącza się, przemywa mieszaniną octan etylu/heksan i suszy, po czym otrzymuje się 7-((2-bromo-4-pirydylo)metoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazolinę (647 mg, 44%).
Temperatura topnienia 210-212°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,40 (s, 2H); 7,25 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 8,42 (d, 1H); 9,56 (s, 1H)
MS-ESI: 489 [NH]+
Analiza elementarna: C21H15N4O2BrClF znaleziono: C 52,0 H 3,2 N 11,2 obliczono: C 51,5 H 3,1 N 11,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-bromo-4-metylopirydyny (12,2 g), N-bromosukcynoimidu (30 g) i 2,2'-azobis(2-metylopropiononitrylu) (100 mg) w czterochlorku węgla (200 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Mieszaninę schładza się i odsącza się nierozpuszczone substancje. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się przesączając przez filtr krzemionkowy, wymywając mieszaniną octan etylu/heksan (10/1), po czym otrzymuje się 2-bromo-4-bromometylopirydynę.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,65 (s, 2H); 7,50 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,35 (d, 1H)
MS-ESI: 250 [MH]+
P r z y k ł a d 60
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (600 mg, 2 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), chlorowodorku 4-chlorometylo-2-cyjanopirydyny (620 mg, 3 mmol) i węglanu potasu (1,0 mg, 7 mmol) w DMF (8 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 30 minut. Mieszaninę schładza się, przelewa do wody i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (MgSO4), odparowuje rozpuszczalnik i destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość rozciera się z mieszaniną octan etylu/heksan, stały produkt odsącza się i oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu i dalszą chromatografię kolumnową, w której jako eluent stosuje się mieszaninę chlorek metylenu/metanol (99/1). Oczyszczony produkt rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((2-cyjano-4-pirydylo)-metoksy)-6-metoksychinazolinę (35 mg, 4%).
Temperatura topnienia 209-213°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,98 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,26 (s, 1H); 7,34 (dd, 1H); 7,53 (dd, 1H);
7,58 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,80 (d, 1H); 9,60 (d, 1H)
MS-ESI: 436 [MH]+
Analiza elementarna: C22H15N5O2ClF znaleziono: C 60,3 H 3,4 N 16,1 obliczono: C 60,6 H 3,5 N 16,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 2-cyjano-4-dimetylo-t-butylosililoksymetylopirydyny (1,4 g, 5,6 mmol) (J. Het. Chem. 1993, 30, 631) w THF (15 ml) dodaje się fluorek tetrabutyloamonowy (9 ml 1M roztworu w THF, 9 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się wodę i odparowuje substancje lotne. Pozostałość rozdziela się między octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-cyjano-4-hydroksymetylopirydynę (0,55 g, 73%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,65 (s, 2H); 5,70 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,75 (d, 1H)
Mieszaninę 2-cyjano-4-hydroksymetylopirydyny (0,51 g, 3,8 mmol) i chlorku tionylu (0,6 ml) w toluenie (20 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-chlorometylo-2-cyjano-pirydynę (620 mg, 86%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,75 (s, 2H); 7,75 (dd, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,34 (d, 1H)
P r z y k ł a d 61
Mieszaninę 7-((6-chloro-2-okso-1,2-dihydropiryd-4-ylo)metoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (190 mg, 0,4 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,1 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Do stałej pozostałości dodaje się roztwór 4-chloro-2-fluoroaniliny (1 ml) w izopropanolu (15 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną
PL 192 309 B1 przez 3 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza stały produkt, przemywa go izopropanolem i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((6-chloro-2-okso-1,2-dihydropiryd-4-ylo)metoksy)-6-metoksychinazoliny (110 mg, 41%).
Temperatura topnienia 271-273°C (rozkład)
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,08 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (m, 2H); 8,30 (s, 1H); 8,75 (s, 1H)
MS-ESI: 461 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2,6-dichloro-4-hydroksytnetylopirydyny (1,72 g, 16 mmol) i 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu (5 ml) i metanolu (50 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Następnie mieszaninę schładza się i odparowuje substancje lotne. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu i z ekstraktów odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan i otrzymuje się 2-chloro-4-hydroksymetylo-6-metylopirydynę (490 mg, 28%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,80 (s, 3H); 4,45 (d, 2H); 5,45 (t, 1H); 6,70 (s, 1H); 6,98 (s, 1H)
Do roztworu 2-chloro-4-hydroksymetylo-6-metylo-pirydyny (0,9 g, 5,2 mmol) w toluenie (10 ml) dodaje się chlorek tionylu (1,0 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Następnie odparowuje się substancje lotne, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 2-chloro-4-chlorometylo-6-metoksypirydyny (0,88 g, 74%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,15 (s, 1H)
Mieszaninę 7-hydroksy-6-metoksy-4-fenoksy-chinazoliny (1,1 g, 4,1 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 13), chlorowodorku 2-chloro-4-chlorometylo-6-metoksy-pirydyny (0,88 g, 3,9 mmol) i węglanu potasu (2,0 g, 14 mmol) w DMF (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą, odsącza wytrącony produkt, przemywa go wodą i suszy, po czym otrzymuje się 7-((2-chloro-6-metoksy-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksy-4-fenoksy-chinazolinę (1,38 g, 79%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 3,95 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,30 (t, 1H); 7,40 (t, 2H); 7,58 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS-ESI: 424 [MH]+
Mieszaninę 7-((2-chloro-6-metoksy-4-pirydylo)-metoksy)-6-metoksy-4-fenoksychinazoliny (400 mg, 0,95 mmol) i 2M kwasu solnego (20 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Następnie mieszaninę schładza się i za pomocą wodnego roztworu amoniaku doprowadza do pH 6-7. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy, po czym otrzymuje się surowy 7-((6-chloro-2-okso-1,2-dihydropiryd-4-ylo)metoksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on (190 mg, 60%).
P r z y k ł a d 62
Do roztworu 4-hydroksymetylo-2-metoksypirydyny (0,59 g, 4,2 mmol) w toluenie (101) dodaje się chlorek tionylu (0,6 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 1,5 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią co daje surowy chlorowodorek 4-chlorometylo-2-metoksypirydyny (0,50 g, 2,6 mmol), który bezpośrednio stosuje się dalej. Związek ten dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (420 mg, 1,3 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (1,0 g, 7 mmol) w DMF (8 ml) i otrzymaną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 75°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą, odsącza wytrącony osad, przemywa do wodą i suszy, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((2-metoksy-4-pirydylo)-metoksy)-6-metoksychinazolinę (140 mg, 25%).
Temperatura topnienia 202-204°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,85 (s, 3H); 3,98 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,88 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,54 (dd, 1H); 7,58 (t, 1H); 7,84 (s, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,58 (br s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Analiza elementarna: C22H18N4O3ClF znaleziono: C 59,9 H 4,1 N 12,4 obliczono: C 59,9 H 4,1 N 12,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-hydroksypirydyno-4-karboksylanu etylu (1,0 g, 6 mmol) (Chem. Abs. 1957, 8740c), jodku metylu (1 ml) i węglanu srebra (I) (1,64 mg) w toluenie (20 ml) ogrzewa się w temperaturze
PL 192 309 B1 wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i odsącza substancje nierozpuszczone przez filtr z ziemi okrzemkowej, który następnie przemywa się octanem etylu. Przesącz przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-metoksypirydyno-4-karboksylan etylu (0,93 g, 86%) w postaci żółtego oleju.
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,30 (t, 3H); 3,90 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,24 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,20 (d, 1H)
MS-ESI: 182 [MH]+
Roztwór 2-metoksypirydyno-4-karboksylanu etylu (0,93 g, 5 mmol) w eterze (5 ml) dodaje się do schłodzonej do temperatury 5°C mieszaniny wodorku litowoglinowego (0,3 g, 8 mmol) w eterze (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Następnie dodaje się wodę, mieszaninę przesącza przez filtr z ziemi okrzemkowej, który przemywa się octanem etylu. Przesącz ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 4-hydroksymetylo-2-metoksypirydynę (0,64 g, 89%) w postaci żółtego oleju.
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 3,86 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 6,65 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 8,05 (d, 1H)
MS-ESI: 140 [MH]+
P r z y k ł a d 63
Do roztworu 4-hydroksymetylo-2-metylopirydyny (240 mg, 1,9 mmol) w toluenie (10 ml) dodaje się chlorek tionylu (0,3 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Następnie odparowuje się substancje lotne, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się surowy chlorowodorek 4-chlorometylo-2-metylopirydyny, który bezpośrednio stosuje się dalej. Produkt ten dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (510 mg, 1,6 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (1,4 g, 10 mmol) w DMF (8 ml) przez 90 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą odsącza osad, przemywa go wodą i suszy po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((2-metylo-4-pirydylo)metoksy)chinazolinę (290 mg, 43%), próbkę rekrystalizuje się z mieszaniny octan etylu/heksan.
Temperatura topnienia 221-224°C
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,50 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,20 (s, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,2 (m, 4H); 8,45 (m, 2H); 8,60 (s, 1H)
Analiza elementarna: C22H18N4O2ClF znaleziono: C 61,7 H 4,2 N 13,2 obliczono: C 62,2 H 4,3 N 13,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do mieszaniny kwasu 2-chloro-6-metylopirydyno-4-karboksylowego (1,7 g, 10 mmol) w chlorku metylenu (30 ml) dodaje się chlorek oksalilu (1,9 g, 15 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się i do pozostałości dodaje się metanol (20 ml). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę i substancje lotne odparowuje się, po czym otrzymuje się 2-chloro-6-metylopirydyno-4-karboksylan metylu (1,85 g, 100%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,55 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 7,55 (s, 1H); 7,60 (s, 1H)
MS-ESI: 186 [MH]+
Mieszaninę 2-chloro-6-metylopirydyno-4-karboksylanu metylu (1,8 g, 10 mmol) i katalizatora 10% palladu na węglu drzewnym (200 mg) w metanolu (100 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 5 atmosfer. Następnie odsącza się katalizator, a z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość traktuje się 10% roztworem wodnym wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem (3 x 30 ml). Połączone ekstrakty suszy się (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-metylopirydyno-4-karboksylan metylu (800 mg, 53%) w postaci oleju.
Roztwór 2-metylopirydyno-4-karboksylanu metylu (800 mg, 6 mmol) w eterze (6 ml) dodaje się do schłodzonego do temperatury 5°C wodorku litowoglinowego (340 mg, 9 mmol) w eterze (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny. Dodaje się wodę i mieszaninę przesącza się przez filtr z ziemi okrzemkowej, po czym filtr przemywa się octanem etylu. Przesącz ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 4-hydroksymetylo-2-metylopirydynę (240 mg, 38%) w postaci żółtego oleju.
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,48 (s, 3H); 5,44 (s, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,10 (s, 1H); 8,40 (d, 1H)
MS-ESI: 124 [MH]+
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 64
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, 0,9 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), chlorowodorku 2-(2-chloroetylotio)-1-metyloimidazolu (203 mg, 0,95 mmol) i węglanu potasu (303 mg, 2,2 mmol) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 90/10) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilotio)etoksy)chinazolinę (75 mg, 17%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,46 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,39-4,44 (m, 4H); 7,13 (dd, 2H); 7,23 (s, 1H);
7,31 (dd, 1H); 7,49-7,60 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 9,51 (s, 1H)
MS-ESI: 460 [MH]+
Analiza elementarna: C21H19N5O2ClFS^1H2O znaleziono: C 52,8 H 4,0 N 14,3 obliczono: C 52,8 H 4,4 N 14,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 2-merkapto-1-metyloimidazolu (3,45 g, 30 mmol) w 2M roztworze wodnym wodorotlenku sodu (30 ml) dodaje się 2-chloroetanol (3 g, 37 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik, po czym otrzymuje się 2-(2-hydroksyetylotio)-1-metyloimidazol (3,9 g, 82%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,04 (t, 2H); 3,30 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 5,00 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,20 (s, 1H)
Do roztworu 2-(2-hydroksyetylotio)-1-metylo-imidazolu (1,81 g, 11 mmol) w trichlorometanie (20 ml) dodaje się powoli w temperaturze 5°C chlorek tionylu (1,41 ml, 19 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się chlorowodorek 2-(2-chloroetylo-tio)-1-metyloimidazolu (1,5 g, 77%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,58 (t, 2H); 3,78 (s, 3H); 3,80 (t, 2H); 7,78 (d, 1H); 7,83 (d, 1H)
P r z y k ł a d 65
Do roztworu 1-(3-hydroksypropylo)-1,2-dihydro-2-pirydonu (770 mg, 5 mmol) w trichlorometanie (15 ml) dodaje się w temperaturze 5°C chlorek tionylu (0,55 ml, 7,5 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, suszy pod próżnią i otrzymuje surowy 1-(3-chloropropylo)-1,2-dihydro-2-pirydon (500 mg), który bezpośrednio stosuje się dalej. Część tego produktu (206 mg, 1,2 mmol) dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroaniliny)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (350 mg, 1,0 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (303 mg, 2,2 mmol) w NMP (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)-propoksy)chinazolinę (194 mg, 50%).
Temperatura topnienia 216-218°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,18 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,06 (t, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,18 (t, 1H);
6,38 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,30-7,42 (m, 2H); 7,50-7,64 (m, 3H); 7,79 (s, 1H); 8,34 (s, 1H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O3ClFO,5H2O znaleziono: C 59,4 H 4,6 N 12,1 obliczono: C 59,6 H 4,6 N 12,1%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 2-hydroksypirydyny (2,35 g, 24 mmol) w DMF (50 ml) dodaje się wodorek sodu (1,31 g 50% zawiesiny w oleju mineralnym, 27 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiran (5,0 g, 22,5 mmol) (J. Chem. Soc. 1963, 3440) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny, a następnie miesza przez 18 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu.
PL 192 309 B1
Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (i00/0 wzrastające 97/3) i otrzymuje się i-(3-(2-tetrahydro-piranyloksy)propylo)-i,2-dihydro-2-pirydon (i,6 g, 30%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,39-i,75 (m, 6H); i,85 (m, 2H); 3,24-3,42 (m, 3H); 3,58-3,74 (m, 2H);
3.90 (t, 2H); 4,52 (s, iH); 6,i8 (t, iH); 6,35 (d, iH); 7,38 (dd, iH); 7,60 (dd, iH)
MS-ESI: 238 [MH]+ i 2-(3-(2-tetrahydropiranyloksy)propyloksy)pirydyna (i,43 g, 27%)
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,38-i,70 (m, 6H); i,90 (m, 2H); 3,30 (m, 3H); 3,34-3,50 (m, 2H); 3,62-3,80 (m, 2H); 4,30 (t, 2H); 4,52 (s, iH); 6,78 (d, iH); 6,92 (dd, iH); 7,64 (m, iH); 8,i5 (dd, iH)
MS-ESI: 238 [MH]+
Roztwór i-(3-(2-tetrahydro-piranyloksy)propylo)-i,2-dihydro-2-pirydonu (i,0 g, 4,5 mmol) w kwasie octowym (8 ml), THF (4 ml) i wodzie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i otrzymuje się i-(3-hydroksypropylo)-i,2-dihydro-2-pirydon (680 mg, 99%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,74 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,90 (t, 2H); 4,58 (s, iH); 6,i8 (dd, iH);
6,38 (d, iH); 7,38 (m, iH); 7,60 (dd, iH)
P r z y k ł a d 66
Do roztworu 2-(3-hydroksypropylotio)-i-metylo-imidazolu (i,25 g, 7,3 mmol) w trichlorometanie (25 ml) w temperaturze 5°C dodaje się chlorek tionylu (0,80 ml, ii mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez i godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się surowy chlorowodorek 2-(3-chloropropylotio)-i-metylo-imidazolu (i,0 g, który bezpośrednio stosuje się dalej. Część tego produktu (226 mg, i,0 mmol) dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, i,0 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i węglanu potasu (303 mg, 2,2 mmol) w NMP (20 ml) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (i00/0 wzrastające do 95/5) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(i-metyloimidazol-2-ilotio)propoksy)chinazolinę (29 mg, 6%).
Temperatura topnienia i99-20i°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,22 (m, 2H); 3,44 (s, 3H); 3,94 (s, 3H); 4,i0 (m, 4H); 7,i0 (d, 2H); 7,30 (dd, iH); 7,50-7,60 (m, 2H); 7,79 (s, iH); 8,34 (s, iH); 9,50 (s, iH)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna: C22H2iN5O2ClFS^2,5H2O znaleziono: C 50,9 H 4,8 N i3,2 obliczono: C 50,9 H 5,i N i3,5%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 2-merkapto-i-metyloimidazolu (2,26 g, i9 mmol) w DMF (i00 ml) dodaje się wodorek sodu (0,95 g 50% zawiesiny w oleju mineralnym, 20 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 2-(3-bromopropoksy)tetrahydropiran (5,0 g, 22,5 mmol) (J. Chem. Soc. i963, 3440) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze i00°C przez 3 godziny, po czym miesza w temperaturze otoczenia przez i8 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (i00/0 wzrastające do 97/3) i otrzymuje się i-metylo-2-(3-(2-tetrahydropiranyloksy)propylotio)imidazol (2,5 g, 55%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,38-i,72 (m, 6H); i,80 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 3,36-3,43 (m, 2H);
3,58 (s, 3H); 3,62-3,78 (m, 2H); 4,50 (s, iH); 6,90 (s, iH); 7,2i (s, iH)
Roztwór i-metylo-2-(3-(2-tetrahydro-piranyloksy)propylotio)imidazolu (2,0 g, 7,8 mmol) w kwasie octowym (8 ml), THF (4 ml) i wodzie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i otrzymuje się 2-(3-hydroksy-propylotio)-i-metyloimidazol (i,3 g, i00%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) i,68 (m, 2H); 2,98 (t, 2H); 3,42 (t, 2H); 3,57 (s, 3H); 4,i0 (s, iH);
6.90 (d, iH); 7,20 (d, iH)
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 67
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, 1,0 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), chlorowodorku 4-(3-chloro-propoksy)pirydyny (206 mg, 1,0 mmol) i węglanu potasu (303 mg, 2,2 mmol) w NMP (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydyloksy)propoksy)chinazolinę (257 mg, 56%).
Temperatura topnienia 138-140°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,25 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,24 (t, 2H); 4,30 (t, 2H); 6,98 (dd, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,31 (dd, 1H); 7,55 (dd, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,32-8,38 (m, 3H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 455 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O3ClFdH2O znaleziono: C 58,4 H 4,7 N 11,8 obliczono: C 58,4 H 4,7 N 11,8%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 4-chloropirydyny (7 g, 47 mmol), glikolu etylenowego (17,9 g, 235 mmol) i wodorotlenku sodu (4,67 g, 195 mmol) w DMSO (80 ml) ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 24 godziny. Większą część rozpuszczalnika odparowuje się, a pozostałość rozcieńcza się wodą z lodem. Mieszaninę wodną ekstrahuje się octanem etylu, łączy ekstrakty, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 97/3) i otrzymuje się 4-(3-hydroksy)pirydynę (3,2 g, 45%).
Do roztworu 4-(3-hydroksy)pirydyny (3,1 g, 20 mmol) w trichlorometanie (40 ml) w temperaturze 5°C dodaje się powoli chlorek tionylu (2,2 ml, 30 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 1 godzinę, po czym przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Substancje lotne odparowuje się, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-chloropropoksy)pirydyny (3,81 g, 91%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (m, 2H); 3,80 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,55 (d, 2H); 8,72 (d, 1H)
MS-ESI: 172 [MH]+
P r z y k ł a d 68
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, 1,0 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), chlorowodorku 4-(2-chloro-etylo)pirydyny (252 mg, 1,2 mmol) i węglanu potasu (454 mg, 3,3 mmol) w NMP (30 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami octan etylu/metanol (100/0 wzrastające do 75/25), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylotio)etoksy)-chinazolinę (13 mg, 3%).
Temperatura topnienia 182-186°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,58 (t, 2H); 3,90 (s, 3H); 4,40 (t, 2H); 7,20 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,40 (d, 2H); 7,50-7,60 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,38 (d, 2H); 9,57 (s, 1H)
MS-ESI: 457 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-merkaptopirydyny (2,34 g, 21 mmol) w DMF (75 ml) dodaje się wodorek sodu (890 mg 50% zawiesiny w oleju mineralnym, 19 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Następnie dodaje się 2-(2-bromoetoksy)tetrahydropiran (4,0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny, a następnie miesza w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 97/3), po czym otrzymuje się 4-(2-tetrahydropiran-2-yloksy)etylotio)pirydynę (2,8 g, 56%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,35-1,64 (m, 6H); 3,35-3,42 (m, 1H); 3,58-3,82 (m, 3H); 4,60 (s, 1H); 7,30 (dd, 2H); 8,33 (dd, 2H)
PL 192 309 B1
Roztwór 4-(2-tetrahydropiran-2-yloksy)etylotio)-pirydyny (2,72 g, 11 mmol) w kwasie octowym (8 ml), THF (4 ml) i wodzie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, po czym otrzymuje się 4-(2-hydroksyetylotio)pirydynę (1,39 g, 79%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,10 (t, 2H); 3,60 (q, 2H); 5,00 (t, 1H); 7,22 (d, 2H); 8,30 (d, 2H)
Do roztworu 4-(2-hydroksyetylotio)pirydyny (1,39 mg, 9,0 mmol) w trichlorometanie (25 ml) w temperaturze 5°C dodaje się chlorek tionylu (0,98 ml, 13,5 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 1 godzinę, a następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Substancje lotne odparowuje się, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-chloroetylotio)pirydyny (500 mg, 26%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,65 (t, 2H); 3,90 (t, 2H); 7,90 (d, 2H); 8,60 (d, 2H)
P r z y k ł a d 69
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (350 mg, 1,0 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), chlorowodorku 3-(2-chloro-etylo)pirydyny (234 mg, 1,2 mmol) i węglanu potasu (456 mg, 3,3 mmol) w NMP (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 90°C przez 2 godziny. Mieszaninę schładza się, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 95/5), po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoro-anilino)-6-metoksy-7-(2-(3-pirydyloksy)etoksy)-chinazolinę (95 mg, 20%).
Temperatura topnienia 188-190°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,90 (s, 3H); 4,45 (m, 4H); 7,24 (s, 1H); 7,18 (dd, 1H); 7,42-7,60 (m, 3H); 7,80 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,35 (s, 2H); 9,50 (s, 1H)
MS-ESI: 441 [MH]+
Analiza elementarna: C22H18N4O3ClF^2H2O znaleziono: C 55,0 H 3,9 N 11,8 obliczono: C 55,4 H 4,6 N 11,7%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 3-hydroksypirydyny (2,01 g, 21 mmol) w DMF (50 ml) dodaje się wodorek sodu (1,02 g 50% roztworu w oleju mineralnym, 42 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut. Dodaje się 2-(2-bromoetoksy)tetrahydropiran (4,0 g, 19 mmol) (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 4187) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze 100°C przez 3 godziny, po czym miesza w temperaturze otoczenia przez 18 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaninami chlorek metylenu/metanol (100/0 wzrastające do 97/3), po czym otrzymuje się 3-(2-(tetrahydro-piran-2-yloksy)etoksy)pirydynę (2,28 g, 48%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,38-1,65 (m, 6H); 3,65-3,79 (m, 2H); 3,85-3,95 (m, 1H); 4,20 (t, 2H);
4.62 (s, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,39 (dd, 1H); 8,28 (d, 1H)
MS-ESI: 224 [MH]+
Roztwór 3-(2-(tetrahydropiran-2-yloksy)etoksy)-pirydyny (1,54 g, 7 mmol) w kwasie octowym (8 ml), THF (4 ml) i wodzie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 4 godziny. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość poddaje destylacji azeotropowej z toluenem, po czym otrzymuje się 3-(2-hydroksyetoksy)-pirydynę (820 mg, 86%) w postaci brudnobiałego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,70 (t, 2H); 4,05 (t, 2H); 4,85 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,37 (dd, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,24 (d, 1H)
MS-ESI: 140 [MH]+
Do roztworu 3-(2-hydroksyetoksy)-pirydyny (1,13 g, 8 mmol) w trichlorometanie (20 ml) w temperaturze 5°C dodaje się powoli chlorek tionylu (0,89 ml, 12 mmol). Mieszaninę miesza się w temperaturze 5°C przez 1 godzinę i następnie w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 3-(2-chloro-etoksy)pirydyny (300 mg, 19%) w postaci ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (t, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,82 (dd, 1H); 8,05 (dd, 1H); 8,42 (d, 1H);
8.62 (s, 1H)
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 70
Do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (307 mg, 1 mmol) w 2-pentanolu (5 ml) dodaje się 2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilinę (170 mg, 1,2 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Następnie mieszaninę schładza się, otrzymany osad odsącza się, przemywa go izopropanolem i eterem, suszy pod próżnią w temperaturze 70°C i otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)chinazoliny (331 mg, 80%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,3-7,65 (m, 7H); 8,68 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 11,4 (s, 1H)
MS-ESI: 376 [MH]+
Analiza elementarna: C22H18N3O2^1HCl znaleziono: C 63,7 H 4,8 N 10,0 obliczono: C 64,2 H 4,7 N 10,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do alkoholu benzylowego (10 ml, 96 mmol) dodaje się sód (368 mg, 16 mmol) i mieszaninę miesza w temperaturze 148°C przez 30 minut. Następnie dodaje się 7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol) (J. Chem. Soc. Sect. B 1967, 449) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 148°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się, roztwór przelewa do wody (170 ml) i mieszaninę wodną doprowadza do pH 3 stężonym kwasem solnym. Odsącza się osad, przemywa go wodą, eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89%) w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 267-269°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)
MS-ESI: 252 [MH]+
Analiza elementarna: C15H12N2O2^0,04H2O znaleziono: C 71,4 H 4,9 N 10,7 obliczono: C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Mieszaninę 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) i DMF (100 μΓ> w chlorku tionylu (20 ml, 0,27 mmol) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (835 mg, 86 mmol) w postaci kremowego ciała stałego.
Temperatura topnienia 131-132°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H)
MS-ESI: 270 [MH]+
P r z y k ł a d 71
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 70 chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (307 mg, 1 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 70) traktuje się 4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyaniliną (193 mg, 1,2 mmol) (EP 061741 A2) i otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)chinazoliny (407 mg, 94%).
Temperatura topnienia 253-257°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 5,37 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,32-7,5 (m, 4H); 7,54 (s, 1H); 7,56 (d, 2H);
7,59 (dd, 1H); 8,73 (d, 1H); 8,86 (s, 1H); 10,63 (br s, 1H); 11,6 (br s, 1H)
MS-ESI: 396 [MH]+
Analiza elementarna: C21H15N3O2ClF^0,3H2O^1HCl znaleziono: C 57,8 H 3,8 N 9,7 obliczono: C 57,6 H 3,8 N 9,6%
P r z y k ł a d 72
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 36 chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonylo-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (224 mg, 0,6 mmol) (wytworzony sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22) traktuje się 4-bromometylo-1,2-difluorobenzenem (149 mg, 0,72 mmol) i otrzymuje się chlorowodorek 7-(3,4-difluoro-benzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksychinazoliny (90 mg, 31%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,17 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,11 (d, 1H);
7,38 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,62 (m, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,68 (s, 1H); 1,15 (s, 1H)
PL 192 309 B1
MS-ESI: 442 [MH]+
Analiza elementarna: C23H18N3O3F3^0,9HCl^0,08 izopropanol znaleziono: C 58,0 H 4,3 N 8,7 obliczono: C 58,3 H 4,1 N 8,8%
P r z y k ł a d 73
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-sililoksy-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((1-metylo-imidazol-2-ilo)-metoksy)chinazoliny (207 mg, 0,31 mmol) w THF (5 ml) schłodzonego do temperatury 5°C dodaje się fluorek tetra-butyloamonowy (563 μl 1M roztworu THF, 0,62 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Dodaje się wodę i substancje lotne odparowuje się. Pozostały osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,3 ml). Rozpuszczalnik odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((1-metylo-imidazol-2-ilo)metoksy)chinazolinę (99 mg, 63%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,93 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,67 (s, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,58 (s, 1H); 11,35 (br s, 1H)
MS-ESI: 430 [MH]+
Analiza elementarna: C20H17N5O3ClF^1,4H2O^2HCl znaleziono: C 45,8 H 4,3 N 12,9 obliczono: C 45,5 H 4,2 N 13,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-silioksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (400 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 33), 2-hydroksymetylo-1-metyloimidazolu (82 mg, 0,83 mmol) (J. Chem. Soc. 1927, 3128-3136) i trifenylofosfiny (365 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (219 pl, 1,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym dodaje się kolejną porcję 2-hydroksymetylo-1-metylo-imidazolu (68 mg, 0,69 mmol), trifenylofosfiny (91 mg, 0,34 mmol) i azodikarboksylan dietylu (54 pl, 0,34 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia, po czym odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (94/6) i otrzymuje się 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylosililoksy-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)-chinazolinę (116 mg, 25%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,16 (s, 9H); 3,75 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 6,84 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,32-7,48 (m, 8H); 7,78 (2d, 4H); 8,08 (s, 1H); 8,18 (d, 1H)
P r z y k ł a d 74
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonylo-4-metyloanilino)-7-hydroksychinazoliny (400 mg, 0,98 mmol), chlorowodorku 2-chlorometylo-1-metyloimidazolu (210 mg, 1,25 mmol), węglanu potasu (580 mg, 4,2 mmol) i jodku potasu (17 mg, 0,1 mmol) w DMF (20 ml) miesza się w temperaturze 65°C przez 4,5 godziny, po czym 17 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostały osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3) i otrzymuje się żółte ciało stało (258 mg). Osad ten rozpuszcza się w metanolu (5 ml) i dodaje się 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu (660 pl, 0,66 mmol). Mieszaninę miesza się przez 15 minut, dodaje się i mieszaninę doprowadza się do pH 7 stężonym kwasem solnym. Wodną mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty organiczne przemywa się wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej metodą szybką, wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony stały produkt rozpuszcza się w metanolu i dodaje metanolowy roztwór chlorowodoru (1,5 ml, 7,5M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w pentanie, odsącza się, przemywa pentanem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)chinazoliny (105 mg, 44%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 3,92 (s, 3H); 5,71 (s, 2H); 6,90 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,64 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 9,7 (br s, 1H); 11,45 (br s, 1H)
MS-ESI: 380 [MH]+
PL 192 309 B1
Analiza elementarna: C20Hi8N5O2FO,9H2O^1,8HCl znaleziono: C 52,2 H 5,0 N 15,1 obliczono: C 52,1 H 4,7 N 15,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do alkoholu benzylowego (10 ml, 96 mmol) dodaje się sód (368 mg, 16 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 148°C przez 30 minut, po czym dodaje się 7-fluoro-3,4-dihydrochinazolin-4-on (656 mg, 4 mmol), (J. Chem. Soc. Sect. B 1967, 449) i mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 148°C przez 24 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się, roztwór przelewa do wody (170 ml) i wodną mieszaninę doprowadza do pH 3 stężonym kwasem solnym. Osad odsącza się, przemywa wodą, eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-on (890 mg, 89%) w postaci białego ciała stałego.
Temperatura topnienia 267-269°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H)
MS-ESI: 252 [MH]+
Analiza elementarna: C15H12N2O2^0,04H2O znaleziono: C 71,4 H 4,9 N 10,7 obliczono: C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Mieszaninę 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (800 mg, 3,17 mmol) i DMF (100 μΓ> w chlorku tionylu (20 ml, 0,27 mmol) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (835 mg, 86%) w postaci kremowego ciała stałego.
Temperatura topnienia 131-132°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 5,32 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 7,34-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 9,03 (s, 1H)
MS-ESI: 270 [MH]+
Do roztworu chlorowodorku 7-benzyloksy-4-chlorochinazoliny (1 g, 3,7 mmol) w 2-pentanolu (15 ml) dodaje się w temperaturze 120°C 2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilinę (883 mg, 4,4 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 12) i wówczas mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę schładza się, odsącza osad, przemywa go izopropanolem i eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-chinazoliny (1,65 g, 97%) w postaci kremowego ciała stałego.
Temperatura topnienia 219-220°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,30-7,60 (m, 9H); 8,60 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 11,2 (s, 1H)
MS-ESI: 434 [MH]+
Analiza elementarna: C24H20N3O4F^1HClO,5H2O znaleziono: C 60,1 H 4,9 N 8,5 obliczono: C 60,2 H 4,6 N 8,8%
Chlorowodorek 7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-chinazoliny (1,53 g, 3,25 mmol) i katalizator, 10% pallad na węglu drzewnym (180 mg) w mieszaninie metanolu (75 ml), DMF (6 ml) i trichlorometanu (30 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,5 atmosfery przez 45 minut. Katalizator odsącza się przez ziemię okrzemkową, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, otrzymany osad odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksychinazoliny (1,23 g, 84%) w postaci pomarańczowego ciała stałego.
Temperatura topnienia 205-210°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,24 (d, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 8,58 (d, 1H); 8,81 (s, 1H); 11,40 (s, 1H); 11,76 (s, 1H)
MS-ESI: 344 [MH]+
P r z y k ł a d 75
Do zawiesiny chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (261 mg, 0,7 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 22), trifenylofosfiny (367 mg, 1,4 mmol) i 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etanolu (95 mg, 0,84 mmol)
PL 192 309 B1 (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (244 mg, 1,4 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i dodaje kolejną porcję trifenylofosfiny (184 mg, 0,7 mmol), 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etanolu (63 mg, 0,56 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (122 mg, 0,7 mmol). Mieszaninę miesza się przez następne 2,5 godziny i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (5 ml) i dodaje się 2M roztwór wodny wodorotlenku sodu (2 ml). Mieszaninę miesza się przez 20 minut, po czym rozdziela się ją pomiędzy eter i wodę. Warstwę wodną zakwasza się do pH 7 2M kwasem solnym i otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,5 ml). Substancje lotne odparowuje się, osad zawiesza w eterze, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy)-chinazoliny (180 mg, 56%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,16 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 4,59 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 6,9 (d, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,37 (s, 1H); 8,03 (s, 1H); 8,23 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 9,7 (br s, 1H); 11,4 (s, 1H)
MS-ESI: 411 [MH]+
Analiza elementarna: C20H1gN6O3F^0,1H2O^1,2HCl znaleziono: C 53,2 H 4,8 N 18,4 obliczono: C 52,7 H 4,5 N 18,4%
P r z y k ł a d 76
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-sililoksy-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazoliny (224 mg, 0,33 mmol) w THF (5 ml) schłodzonego do temperatury 5°C dodaje się fluorek tetrabutyloamonowy (608 pl 1M roztworu w THF, 0,67 mmol). Następnie całość miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i dodaje wodę. THF odparowuje się. Osad odsącza się i suszy destylacją azeotropową z etanolem. Ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór kwasu solnego w izopropanolu. Substancje lotne odparowuje się. Pozostałość zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazoliny (132 mg, 85%).
Temperatura topnienia 277-281°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 7,61 (m, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 10,59 (s, 1H); 11,38 (br s, 1H)
MS-ESI: 432 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi5N3O3ClFSO,1H2OdHCl znaleziono: C 51,0 H 3,5 N 8,9 obliczono: C 51,1 H 3,5 N 8,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-silioksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (400 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 33), 3-tiofenometanolu (119 mg, 1 mmol), trifenylofosfiny (456 mg, 1,7 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (274 pl, 1,7 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (95/5). Oczyszczony produkt rozciera się w mieszaninie eter naftowy/octan etylu (8/2), odsącza się stały produkt, przemywa go eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-silioksy-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazolinę (233 mg, 47%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,09 (s, 9H); 3,85 (s, 3H); 5,23 (s, 2H); 7,04 (d, 1H); 7,21 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 6H); 7,62-7,75 (m, 6H); 8,1 (s, 1H); 9,22 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 77
Do roztworu 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylo-silioksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (400 mg, 0,7 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 33), trifenylofosfiny (456 mg, 1,7 mmol), 2-(4-pirydylo)-etanolu (128 mg, 1 mmol), (Zhur. Obshchei Khim. 1958, 28, 103-110) w chlorku metylenu (12 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (274 pl, 1,7 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metylenu (97/3) i otrzymuje się białe ciało stałe (416 mg). Część tej substancji (390 mg) rozpuszcza się w THF (6 ml), roztwór schładza się do temperatury 0°C
PL 192 309 B1 i dodaje się fluorek tetrabutyloamonowy (i,i ml iM roztworu w THF, i,i mmol), po czym mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Dodaje się wodę, rozpuszczalnik organiczny odparowuje się, a otrzymany osad odsącza się. Następnie rozpuszcza się go w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (0,5 ml). Substancje lotne odparowuje się, osad zawiesza się w izopropanolu i odsącza się, przemywa izopropanolem i eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksy-anilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)-chinazoliny (i23 mg, 42%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,49 (t, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,6 (t, 2H); 7,i6 (d, iH); 7,4i (s, iH); 7,5i (d, iH); 8,05 (br s, 2H); 8,i9 (s, iH); 8,84 (s, iH); 8,86 (br s, 2H)
MS-ESI: 44i [MH]+
Analiza elementarna: C22Hi3N4O3ClFd,iH2Od,8HClO,23 izopropanol znaleziono: C 50,4 H 4,7 N i0,0 obliczono: C 50,5 H 4,5 N i0,4%
P r z y k ł a d 78
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 77 4-(4-chloro-5-difenylo-t-butylosilioksy-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazolinę (300 mg, 0,52 mmol) (wytworzoną sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 33) traktuje się 4-hydroksymetylo-2-metylotiazolem (i00 mg, 0,87 mmol) i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)chinazoliny (i32 mg, 52%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,68 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 7,i7 (d, iH); 7,52 (d, iH); 7,56 (s, iH); 7,72 (s, iH); 8,29 (s, iH); 8,83 (s, iH); i0,63 (br s, iH); ii,58 (s, iH)
MS-ESI: 447 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi6N4O3ClFSO,6H2O4,2HCl znaleziono: C 48,2 H 3,7 N ii,2 obliczono: C 47,9 H 3,7 N ii,2%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 4-chlorometylo-2-metylotiazolu (i,84 g, i0 mmol) w wodzie (9 ml) i stężonym kwasie solnym (2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin. Mieszaninę schładza się i pH doprowadza się do wartości 5 za pomocą 2M roztworu wodnego wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakty organiczne przemywa się wodą i solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (97/3) i otrzymuje się 4-hydroksy-metylo-2-metylotiazol (800 mg, 54%).
Widmo iH NMR: (CDCl3) 2,72 (s, 3H); 2,92 (br s, iH); 4,73 (s, 2H); 7,03 (s, iH)
P r z y k ł a d 79
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,6 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 3-tiofenometanolu (i07 mg, 0,93 mmol) i trifenylofosfiny (328 mg, i,2 mmol) w chlorku metylenu (ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (i97 pl, i,2 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i dodaje się kolejną porcję trifenylofosfiny (i57 mg, 0,57 mmol), 3-tiofeno-metanolu (i07 mg, 0,93 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (98,5 pl, 0,59 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i roztwór przemywa się wodą i solanką, suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/octan etylu (4/6). Otrzymany olej rozpuszcza się w eterze i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (i ml). Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią wskutek czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)-metoksy)chinazoliny (59 mg, 20%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,25 (d, iH); 7,43 (d, iH); 7,45 (s, iH); 7,58-7,63 (m, 2H); 7,7 (dd, iH); 7,72 (dd, iH); 8,i7-8,78 (s, iH)
MS-ESI: 4i6 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi5N3O2ClFSO,95HCl znaleziono: C 53,5 H 3,7 N 9,0 obliczono: C 53,3 H 3,6 N 9,3%
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 80
Mieszaninę 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (250 mg, 0,78 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 2-acetamido-4-chlorometylotiazolu (164 mg, 0,86 mmol) i węglanu potasu (216 mg, 1,5 mmol) w DMF (5 ml) miesza się w temperaturze 40°C przez 7 godzin. Mieszaninę rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę wodną doprowadza się do pH 7 za pomocą 2M kwasu solnego. Fazę organiczną przemywa się wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu i metanolu i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (1,0 ml). Substancje lotne odparowuje się i otrzymuje się osad, który następnie rozciera się z eterem, odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 7-((2-acetamidotiazol-2-ilo)metoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino) -6-metoksychinazoliny (96 mg, 24%).
Temperatura topnienia 194-202°C.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,14 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,31 (s, 2H); 7,34 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 8,30 (s, 1H); 8,81 (s, 1H)
MS-ESI: 474 [MH]+
Analiza elementarna: C21H17N5O3ClFS^1,1H2O^1,1HCl znaleziono: C 46,9 H 3,8 N 13,2 obliczono: C 47,3 H 3,8 N 13,1%
P r z y k ł a d 81
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (300 mg, 0,93 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etanolu (159 mg, 1,4 mmol) (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) i trifenylofosfiny (429 mg, 1,8 mmol) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 1,8 mmol). Mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia i dodaje się kolejną porcję trifenylofosfiny (246 mg, 0,9 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (147 pl, 0,9 mmol). Mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i otrzymany osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i eterem i suszy pod próżnią. Osad zawiesza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się 5M roztwór chlorowodoru w izopropanolu (1,0 ml). Substancje lotne odparowuje się, pozostałość rozciera się z eterem. Otrzymany osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazoliny (219 mg, 52%).
Temperatura topnienia 169-174°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 4,60 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,67 (dd, 1H); 8,06 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,83 (s, 1H)
MS-ESI: 415 [MH]+
Analiza elementarna: C19H16N6O2ClF^1,6H2O^1HCl^0,35 izopropanol znaleziono: C 47,0 H 4,3 N 16,5 obliczono: C 47,0 H 4,4 N 16,4%
P r z y k ł a d 82
Do roztworu 1-(3-hydroksypropylo)-[1,2,4]-triazolu (119 mg, 0,93 mmol), (EP0060696 A1), 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (200 mg, 0,62 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i trifenylofosfiny (492 mg, 1,8 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 1,8 mmol) i mieszaninę miesza się przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/32/8). Oczyszczony produkt rozciera się z mieszaniną pentanu i eteru, odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się białe ciało stałe. Rozpuszcza się je w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml 5M roztworu). Substancje lotne odparowuje się. Pozostały olej zawiesza się w eterze, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(1,2,4-triazol-2-ilo)propoksy)chinazoliny (121 mg, 39%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,44 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,5 (t, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,47 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,70 (dd, 1H); 8,08 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,10 (s, 1H)
MS-ESI: 429 [MH]+
Analiza elementarna: C20H18N6O2ClF^0,2H2O^2HCl znaleziono: C 47,8 H 4,2 N 16,6 obliczono: C 47,5 H 4,1 N 16,6%
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 83
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksy-chinazoliny (128 mg, 0,4 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (314 mg, 1,2 mol) i 2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)-etanolu (80 mg, 0,52 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (209 mg, 1,2 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość rozciera się z eterem i otrzymany osad odsącza się. Oczyszcza się go na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (9/1, następnie 8/2) i otrzymuje się białe ciało stałe. Rozpuszcza się je w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (0,5 ml 4M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)-etoksy)chinazoliny (110 mg, 60%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,11 (s, 3H); 3,94 (t, 2H); 4,37 (t, 2H); 6,85 (dd, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,55 (dd, 1H); 7,59 (t, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,57 (s, 1H)
Analiza elementarna: C22H20N6O2ClFd,5H2O^2,15HCl znaleziono: C 47,2 H 4,6 N 14,7 obliczono: C 47,2 H 4,5 N 15,0%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór 4-bromo-3,6-dichloropirydazyny (1,11 g, 5 mmol) (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1974, 696) i 2-(metyloamino)etanol (0,75 g, 10 mmol) w izopropanolu (10 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę i warstwę wodną doprowadza się do pH 9 za pomocą stałego węglanu potasu. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią w wyniku czego otrzymuje się 2-(N-(3,6-dichloro-pirydazyn-4-ylo)-N-metyloamino)etanol (1 g, 90%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H)
MS-ESI: 221 [MH]+
Mieszaninę 2-(N-(3,6-dichloropirydazyn-4-ylo)-N-metyloamino)etanolu (444 mg, 2 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu drzewnym (150 mg) w etanolu (15 ml), metanolu (5 ml) i wodnym roztworze amoniaku (15 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 3 atmosfer przez 4 godziny. Odsącza się katalizator, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w chlorku metylenu, odsącza się substancje nierozpuszczone, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na obojętnym tlenku glinu wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5, a następnie 90/10). Oczyszczony produkt rozciera się z eterem naftowym, odsącza się osad, suszy go pod próżnią i otrzymuje się 2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etanol (275 mg, 91%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H)
MS-ESI: 153 [MH]+
P r z y k ł a d 84
Do roztworu 4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)-7-((4-pirydylo)karboksyamido)chinazoliny (250 mg, 0,56 mmol) w metanolu (7 ml) schłodzonego do temperatury 0°C dodaje się 2M wodny roztwór wodorotlenku sodu (560 pl, 1,1 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się wodą i doprowadza do pH 6 za pomocą kwasu solnego. Otrzymany osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod próżnią. Następnie osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się izopropanolowy roztwór chlorowodoru (0,7 ml 5M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, stałą pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem, i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((4-pirydylo)karboksyamido)chinazoliny (241 mg, 93%).
MS-ESI: 390 [MH]+
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CFCOOD) 2,2 (s, 3H); 6,94 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,53 (d, 2H); 8,68 (s, 1H); 8,77 (d, 1H); 8,94 (s, 1H); 9,20 (d, 2H)
Analiza elementarna: C21H16N5O2F^1,2H2O^1,95HCl znaleziono: C 52,0 H 4,3 N 14,3 obliczono: C 52,3 H 4,3 N 14,5%
PL 192 309 B1
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 7-nitro-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (J. Chem. Soc. 1950, 1104-1111) (5 g, 26 mmol) w chlorku tionylu (50 ml) i DMF (1 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Nadmiar chlorku tionylu odparowuje się, a pozostałość destyluje azeotropowo z toluenem. Pozostałość zawiesza się w eterze, odsącza i suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-chloro-7-nitro-chinazoliny (6,4 g, 100%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 8,26 (dd, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,42 (dd, 1H)
MS-ESI: 209 [MH]+
Roztwór chlorowodorku 4-chloro-7-nitro-chinazoliny (2,46 g, 10 mmol) i 2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloaniliny (2,2 g, 11 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 12) w izopropanolu (25 ml) ogrzewa się w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Mieszaninę schładza się, odsącza osad, który rekrystalizuje się z mieszaniny chlorek metylenu/metanol/izopropanol i otrzymuje się chlorowodorek 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metylo-anilino)-7-nitrochinazoliny (1,8 g, 45%) w postaci żółtego ciała stałego.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,21 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,40 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 8,49 (dd, 1H); 8,63 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,89 (d, 1H)
MS-ESI: 373 [MH]+
Analiza elementarna: C17H13N4O5F^1HCl znaleziono: C 50,0 H 3,6 N 13,8 obliczono: C 50,0 H 3,5 N 13,7%
Mieszaninę chlorowodorku 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-nitrochinazoliny (5,3 g, 13 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu (1 g) w etanolu (100 ml), etanolowym roztworze chlorowodoru (1,8 ml 7M roztworu) i metanolu (20 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1,7 atmosfery przez 75 minut. Następnie katalizator odsącza się przez ziemię okrzemkową i warstwę filtracyjną przemywa się chlorkiem metylenu, metanolem i eterem, po czym z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik i otrzymuje się chlorowodorek 7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksykarbonyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (4,8 g, 97%) w postaci żółtego osadu.
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,22 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 6,77 (s, 1H); 7,08 (dd, 1H); 7,15 (m, 2H);
7,41 (m, 2H); 8,35 (d, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,03 (s, 1H)
MS-ESI: 343 [MH]+
Roztwór chlorowodorku 7-amino-4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)chinazoliny (0,45 g, 1,2 mmol) i chlorowodorku chlorku izonikotynoilu (296 mg, 1,66 mmol) w pirydynie (15 ml) miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym przez 1 godzinę w temperaturze 40°C. Następnie dodaje się dalszą porcję chlorowodorku chlorku izonikotynoilu (84 mg, 0,46 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Substancje lotne odparowuje się i mieszaninę rozcieńcza się wodą. Wodną mieszaninę doprowadza się do pH 7 i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95/5, a następnie 92/8). Oczyszczone ciało stałe rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, wskutek czego otrzymuje się 4-(2-fluoro-5-metoksy-karbonyloksy-4-metyloanilino)-7-((4-pirydylo)karboksyamido)chinazolinę (264 mg, 49%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 2,19 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,31 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,92 (d, 2H); 7,98 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,43 (d, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,83 (d, 2H); 9,78 (br s, 1H); 10,89 (br s, 1H)
P r z y k ł a d 85
Do roztworu chlorowodorku 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)-etoksy)chinazoliny (140 mg, 0,35 mmol) w izopropanolu (5 ml) dodaje się 4-chloro-2-fluoroanilinę (77 mg, 0,53 mmol) i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik i pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej chromatografii wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1 ml 5M roztworu). Odparowuje się substancje lotne, a pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)-etoksy)chinazoliny (75 mg, 39%).
PL 192 309 B1
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,46 i 2,47 (2s, 3H); 3,35 i 3,42 (2s, 3H); 3,97 i 3,98 (2s, 3H); 4,2 (br s, 1H); 4,3 (br s, 1H); 4,5 (br s, 2H); 7,05 i 7,3 (2s, 1H); 7,4 i 7,5 (m, 2H); 7,62 (t, 1H);
7.7 (d, 1H); 8,25 (br s, 1H); 8,8 i 8,9 (2s, 2H)
MS-ESI: 469 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 7-benzyloksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (8,46 g, 30 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 70) w DMF (70 ml) dodaje się porcjami przez ponad 20 minut wodorek sodu (1,44 g 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 36 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny. Następnie dodaje się kroplami piwalan chlorometylu (5,65 g, 37,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 2 godziny w temperaturze otoczenia. Mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu (100 ml) i przelewa do mieszaniny wody z lodem (400 ml) i 2M kwasem solnym (4 ml). Oddziela się warstwę organiczną, warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu, połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z mieszaniną eteru i eteru naftowego, odsącza się osad, suszy pod próżnią i otrzymuje się 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Mieszaninę 7-benzyloksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (7 g,
17.7 mmol) i katalizatora, 10% palladu na węglu drzewnym (700 mg) w octanie etylu (250 ml), DMF (50 ml), metanolu (50 ml) i kwasie octowym (0,7 ml) miesza się w atmosferze wodoru pod ciśnieniem atmosferycznym przez 40 minut. Następnie odsącza się katalizator, a z przesączu odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza, suszy pod próżnią i otrzymuje się 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)-metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (918 mg, 3 mmol), trifenylofosfiny (1 g, 3,9 mmol) i 2-(N-metylo-N-(t-butylokarbonylo)amino)etanolu (682 mg, 3,9 mmol), wytworzonego sposobem opisanym poniżej, w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (679 mg, 3,9 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się dalszą porcję (N-metylo-N-(t-butylokarbonylo)amino)etanolu (105 mg, 0,6 mmol), trifenylofosfiny (786 mg, 3 mmol) i azodikarboksylan dietylu (522 mg, 3 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Mieszaninę zatęża się do połowy objętości przez odparowanie i oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/eter (7/3 wzrastające do 1/1) i otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(t-butylokarbonylo)amino)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,3 g, 98%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,2 (s, 9H); 1,45 (s, 9H); 3,05 (br s, 3H); 3,72 (br s, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (br s, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 8,2 (s, 1H)
Roztwór 6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(t-butylo-karbonylo)amino)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,39 g, 3 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) i TFA (4 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Dodaje się toluen i substancje lotne odparowuje się. Pozostałość rozciera się z eterem i otrzymany osad odsącza się. Następnie rozpuszcza się go w wodzie, dodaje wodorowęglan sodu i wodną mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt organiczny suszy się (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość rozciera się z eterem, odsącza i otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(metyloamino)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (800 mg, 73%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 1,13 (s, 9H); 2,72 (s, 3H); 3,45 (br s, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,5 (t, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,31 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,47 (s, 1H)
MS-ESI: 364 [MH]+
Roztwór 6-metoksy-7-(2-(metyloamino)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (363 mg, 1 mmol) i 4-chloro-6-metoksypirymidyny (257 mg, 2 mmol) (J. Het. Chem. 1969, 6, 879) w N,N-diizopropyloetyloaminie (2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Oddziela się warstwę organiczną, przemywa solanką suszy (MgSO4) i odparowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)-amino)-etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (365 mg, 80%).
PL 192 309 B1
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,19 (s, 9H); 2,36 (s, 3H); 3,18 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (t, 2H); 4,34 (t, 2H); 5,9 (s, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 456 [MH]+
Roztwór 6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylo-pirymidyn-4-ylo)-amino)etoksy)-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (365 mg, 0,8 mmol) w metanolowym roztworze amoniaku (30 ml 3M roztworu) miesza się w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Substancje lotne odparowuje się, pozostałość rozciera się z eterem, osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (250 mg, 92%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,44 (s, 3H); 3,32 i 3,39 (2s, 3H); 3,86 i 3,87 (2s, 3H); 4,12 (t, 1H); 4,25 (t, 1H); 4,42 (m, 2H); 7,02 i 7,23 (2s, 1H); 7,24 (t, 1H); 7,50 (s, 1H); 8,55 i 8,8 (2m, 1H); 8,78 i 8,80 (2s, 1H)
MS-ESI: 342 [MH]+
Mieszaninę 6-metoksy-7-(2(N-metylo-N-(6-metylo-pirymidyn-4-ylo)amino)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (250 mg, 0,73 mmol) w chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,1 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się toluenem i odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozciera się z mieszaniną chlorek metylenu/metanol, osad odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazoliny (260 mg, 90%).
2-(N-metylo-N-(t-butylokarbonylo)amino)etanol wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór dwuwęglanu di-t-butylu (4,52 g, 20 mmol) w THF (10 ml) dodaje się do roztworu 2(N-metyloamino)-etanolu (1,5 g, 20 mmol) w mieszaninie wody (10 ml) i THF (10 ml). Mieszaninę miesza się w temperaturze otoczenia przez 18 godzin, odparowuje się THF, a wodną pozostałość rozdziela się pomiędzy eter i wodę. Warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje, po czym otrzymuje się 2-(N-metylo-N-(t-butylokarbonylo)amino)etanol (3 g, 85%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,46 (s, 9H); 2,92 (s, 3H); 3,39 (t, 2H); 3,75 (t, 2H).
MS-ES: 176 [MH]+
P r z y k ł a d 86
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,62 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 2-(3,5-dimetylo-[1,2,4]-triazol-4-ilo)etanolu (114 mg, 0,81 mmol) (EP 0329357 A1) i trifenylofosfiny (492 mg, 1,8 mmol) w chlorku metylenu (4 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 1,8 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Wytrącony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią. Osad ten rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (2 ml 4,5M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, a pozostałość zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(3,5-dimetylo-[1 ,2,4]-triazol-4-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (184 mg, 54%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,78 (s, 6H); 4,03 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,64 (t, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,87 (s, 1H)
MS-ESI: 443 [MH]+
Analiza elementarna: C21H20N6O2ClF^1H2O^1,85HCl znaleziono: C 48,0 H 4,6 N 16,1 obliczono: C 47,4 H 4,6 N 15,9%
P r z y k ł a d 87
Do roztworu mieszaniny 75/25 2-(2,4-dimetylo-imidazol-1-ilo)etanolu i 2-(2,5-dimetyloimidazol-1-ilo)etanolu (114 mg, 0,81 mmol) oraz 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,62 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24) i trifenylofosfiny (492 mg, 1,8 mmol) w chlorku metylenu (3 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (295 pl, 1,8 mmol) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się dalszą porcję trifenylofosfiny (49 mg, 0,18 mmol), mieszaniny imidazoliloetanoli (26 mg, 0,18 mmol) i azodikarboksylanu dietylu (29 pl, 0,18 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsącza się, przemywa się chlorkiem metylenu i suszy pod próżnią. Osad rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 ml 4,5M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza się,
PL 192 309 B1 przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się mieszaninę 75/25 chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,4-dimetyloimidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny i chlorowodorku 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,5-dimetyloimidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (159 mg, 48%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,23 i 2,43 (2s, 3H); 2,73 i 2,76 (2s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,6 (br s, 2H); 4,6 i 4,75 (m, 2H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,61 (t, 1H); 7,68 (d, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 442 [MH]+
Analiza elementarna: C22H2-|N5O2ClFd,1H2Od,85HCl znaleziono: C 49,9 H 4,6 N 13,3 obliczono: C 50,1 H 4,8 N 13,3%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do zawiesiny wodorku sodu (936 mg 60% zawiesiny w oleju mineralnym, 23 mmol) w DMF (8 ml) dodaje się porcjami 2,4-dimetyloimidazol (1,5 g, 15,6 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się 2-bromoetanol (1,66 ml, 23 mmol) i mieszaninę miesza się w temperaturze 100°C przez 16 godzin. Następnie odparowuje się i do pozostałości dodaje się stężony kwas solny (1 ml). Otrzymany osad rozciera się z chlorkiem metylenu, odsącza się i suszy pod próżnią. Osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej na obojętnym tlenku glinu i wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/metanol (93/7, a następnie 90/10) i otrzymuje się mieszaninę 75/25 2-(2,4-dimetyloimidazol-1-ilo)-etanolu i 2-(2,5-dimetyloimidazol-1-ilo)-etanolu (650 mg, 29%).
MS-ESI: 140 [MH]+
P r z y k ł a d 88
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg, 1,5 mmol) i 2-(3-pirydylo)etanolu (86 mg, 0,7 mmol) (J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 1663) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (236 pl, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę nanosi się bezpośrednio na kolumnę krzemionkową i wymywa się mieszaninę chlorek metylenu/acetonitryl/metanol (60/35/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 ml 4,5M roztworu). Następnie odparowuje się substancje lotne, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(3-pirydylo)etoksy)chinazoliny (154 mg, 52%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 3,45 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,56 (t, 2H); 7,44 (s, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,61 (t, 1H); 7,67 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 8,71 (d, 1H); 8,88 (s, 1H); 8,9 (d, 1H); 9,01 (s, 1H)
MS-ESI: 425 [MH]+
Analiza elementarna: C22H-|3N4O2ClFO,8H2Od,8HCl znaleziono: C 52,7 H 4,3 obliczono: C 52,3 H 4,3%
P r z y k ł a d 89
Do zawiesiny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (160 mg, 0,5 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), trifenylofosfiny (393 mg, 1,5 mmol) i 2-(6-metylo-2-pirydylo)etanolu (96 mg, 0,7 mmol) (J. Chem. Soc. A, 1971, 388) w chlorku metylenu (6 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (236 pl, 1,5 mmol) i mieszaninę miesza się przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Następnie mieszaninę przenosi się bezpośrednio na kolumnę krzemionkową i wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczone ciało stałe rozpuszcza się w mieszaninie chlorek metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 ml 4,5M roztworu). Mieszaninę rozcieńcza się eterem i utworzony osad odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(6-metylo-2-pirydylo)etoksy)chinazoliny (97 mg, 34%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 2,78 (s, 3H); 3,64 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,67 (t, 2H); 7,46 (s, 1H); 7,48 (br s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,94 (d, 1H); 8,19 (s, 1H); 8,48 (t, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 439 [MH]+
Analiza elementarna: C23H20N4O2ClFdH2Od,8HCl znaleziono: C 52,7 H 4,5 N 10,7 obliczono: C 52,9 H 4,6 N 10,7%
PL 192 309 B1
P r z y k ł a d 90
Mieszaninę 4-chloro-7-(2-(imidazol-1-ilo)-etoksy)-6-metoksychinazoliny (49 mg, 0,16 mmol) i 3-hydroksyaniliny (21 mg, 0,19 mmol) w izopropanolu wraz z izopropanolowym roztworem chlorowodoru (0,2 ml 5M roztworu) miesza się w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Wytrącony osad odsącza się, przemywa izopropanolem i eterem, suszy pod próżnią i otrzymuje się chlorowodorek 4-(3-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (56 mg, 93%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 4,01 (s, 3H); 4,64 (t, 2H); 4,78 (t, 2H); 6,71 (s, 1H); 7,1 (m, 2H); 7,28 (t, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,22 (s, 1H)
MS-ESI: 378 [MH]+
Analiza elementarna: C20Hi9N5O3O,6H2Od,85HCl znaleziono: C 52,7 H 4,9 N 15,1 obliczono: C 52,7 H 4,9 N 15,4%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do zawiesiny 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (612 mg, 2 mmol) (wytworzonego sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 85), 2-(imidazol-1-ilo)etanolu (280 mg, 2,5 mmol) (J. Med. Chem. 1993, 25, 4051-4060) i trifenylofosfiny (655 mg, 2,5 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodaje się kroplami w temperaturze 5°C azodikarboksylan dietylu (435 mg, 2,5 mmol). Mieszaninę miesza się przez 10 minut w temperaturze 5°C i 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę nanosi się bezpośrednio na kolumnę krzemionkową i wymywa się mieszaniną chlorek metylenu/metanol (95/5) i otrzymuje się 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydro-chinazolin-4-on (640 mg, 80%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 1,119 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H)
MS-ESI: 423 [MNa]+
Analiza elementarna: C20H24N4O5O,7H2O znaleziono: C 58,3 H 6,4 N 13,9 obliczono: C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Roztwór 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (640 mg, 1,6 mmol) w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (10 ml) miesza się przez 15 godzin w temperaturze otoczenia. Substancje lotne odparowuje się, osad rozciera się z eterem, odsącza się i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydro-chinazolin-4-on (412 mg, 90%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H)
MS-ESI: 287 [MH]+
Analiza elementarna: C14H14N4O3^0,3H2O znaleziono: C 57,8 H 5,2 H 19,3 obliczono: C 57,5 H 5,1 N 19,2%
Mieszaninę 7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksy-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (412 mg, 1,44 mmol), chlorku tionylu (5 ml) i DMF (0,2 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńcza się toluenem i odparowuje substancje lotne. Pozostałość zawiesza się w chlorku metylenu, chłodzi do temperatury 0°C i dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Otrzymany osad odsącza się, suszy pod próżnią i otrzymuje się 4-chloro-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolinę (258 mg, 59%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H);
7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H)
MS-ESI: 327 [MNa]+
P r z y k ł a d 91
Do roztworu 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (150 mg, 0,47 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 24), 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etanolu (64 mg, 0,56 mmol) i trifenylofosfiny (369 mg, 1,4 mmol) w chlorku metylenu (5 ml) dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (220 pl, 1,4 mmol) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze otoczenia. Następnie dodaje się dalszą porcję 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etanolu (16 mg, 0,14 mmol), trifenylofosfiny (37 mg, 0,14 mmol) i azodikarboksylan dietylu (22 pl, 0,14 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Wytrącony osad odsącza się, przemywa chlorkiem metylenu i metanolem i suszy pod próżnią. Następnie rozpuszcza się go w mieszaninie chlorek
PL 192 309 B1 metylenu/metanol i dodaje się eterowy roztwór chlorowodoru (1,5 ml 2,2M roztworu). Substancje lotne odparowuje się, pozostały osad zawiesza się w eterze, odsącza się, przemywa eterem i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazoliny (93 mg, 40%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6; CF3COOD) 4,02 (s, 3H); 4,66 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (dd, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,11 (s, 1H); 9,55 (s, 2H)
MS-ESI: 415 [MH]+
Analiza elementarna: C19H16N6O2ClF^0,5H2O^2HCl znaleziono: C 45,9 H 3,7 N 17,1 obliczono: C 45,9 H 3,9 N 16,9%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Roztwór N,N-dimetyloformamidoazyny (1 g, 7 mmol) (J. Chem. Soc. C, 1967, 1664), kwasu p-tolueno-sulfonowego (45 mg) i etanoloaminy (4,3 g, 70 mmol) i benzenu (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 8 godzin. Mieszaninę schładza się, odparowuje rozpuszczalnik, a pozostałość oczyszcza na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (90/10, a następnie 85/15) i otrzymuje się 2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etanol (328 mg, 41%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 3,97 (t, 2H); 4,11 (t, 2H); 4,9 (br s, 1H)
MS-ESI: 113 [MH]+
P r z y k ł a d 92
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (200 mg, 0,63 mmol),
3- benzyloksypropanolu (150 pl, 0,95 mmol) i tributylofosfiny (459 pl, 1,86 mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 5°C 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (480 mg, 1,9 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze 5°C, a następnie 18 godzin w temperaturze otoczenia. Wówczas mieszaninę rozcieńcza się eterem i miesza przez 15 minut. Nierozpuszczone pozostałości odsącza się i z przesączu odparowuje się substancje lotne. Pozostałość rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę, oddziela się warstwę organiczną, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Następnie do pozostałości dodaje się 1M roztwór eterowy chlorowodoru, otrzymany roztwór odparowuje się do połowy objętości, a otrzymany osad odsącza się i suszy, po czym otrzymuje się chlorowodorek 7-(3-benzyloksypropoksy)-4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksychinazoliny (90 mg, 31%).
Widmo 1H NMR: (CDCl3) 2,12 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 4,00 (t, 3H); 4,28 (t, 2H); 4,45 (s, 2H); 7,21-7,38 (m, 6H); 7,42 (d, 1H); 7,60 (t, 1H); 7,64 (dd, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,80 (s, 1H)
MS-ESI: 468 [MH]+
P r z y k ł a d 93
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (315 mg, 1 mmol),
4- hydroksymetylo-2-pirydynokarboksylanu etylu (250 mg, 1,4 mmol) (J. Het. Chem. 1993, 30, 631-635) i tributylofosfiny (800 pl, 3 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (840 mg, 3 mmol). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia przez ponad 2 godziny, część nierozpuszczoną usuwa się przez odsączenie, a przesącz przemywa się wodą i solanką, suszy (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (10:0 wzrastające do 9:1). Oczyszczony produkt rekrystalizuje się z mieszaniny chlorek metylenu/heksan i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-etoksykarbonylopiryd-4-ylo)metoksy-6-chinazolinę (285 mg, 60%).
Temperatura topnienia 212-214°C
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 1,30 (t, 3H); 3,96 (s, 3H); 4,35 (q, 2H); 5,45 (s, 2H); 7,14 (s, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (d, 1H); 9,55 (s, 1H)
Analiza elementarna: C24H20ClFN4O4O,5H2O znaleziono: C 58,9 H 4,4 N 12,0 obliczono: C 58,7 H 4,4 N 11,5%
P r z y k ł a d 94
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (640 mg, 2 mmol), 4-hydroksymetylo-2-(metyloamino)pirydyny (385 mg, 2,8 mmol) i tributylofosfiny (1,6 ml, 6 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (1,68 g, 6 mmol). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia przez ponad 2 godziny, część nierozpuszczoną usuwa się przez przesączenie, a przesącz przemywa się wodą i solanką, suszy (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się, na kolumnie
PL 192 309 B1 chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (i0:0 wzrastające do 9:i). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie aceton/metanol i dodaje się iM roztwór eterowy chlorowodoru. Otrzymany osad oddziela się przez odsączenie, suszy i otrzymuje chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(metyloamino)piryd-4-ylo)metoksy-6-chinazoliny (395 mg, 45%).
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,95 (d, 3H); 4,05 (s, 3H); 5,42 (s, 2H); 6,90 (d, iH); 7,i5 (s, iH); 7,40 (d, iH); 7,44 (s, iH); 7,58 (t, iH); 7,62 (dd, iH); 7,95 (d, iH); 8,46 (s, iH); 8,75 (s, iH); 9,06 (br s, iH); ii,83 (br s, iH)
MS-ESI: 440 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-chloro-4-hydroksymetylopirydyny (i,07 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 58) i metyloaminy (30 ml 30% roztworu w etanolu) ogrzewa się w tubie Cariusa przez i6 godzin w temperaturze 200°C. Mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4) i odparowuje się składniki lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu i otrzymuje się 4-hydroksymetylo-2-(metyloamino)pirydynę (440 mg, 46%) w postaci żółtego oleju.
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 2,72 (d, 3H); 4,35 (d, 2H); 5,i5 (t, iH); 6,30 (br d, iH); 6,35 (d, iH); 6,38 (s, iH); 7,85 (d, iH)
P r z y k ł a d 95
Do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (640 mg, 2 mmol), 4-hydroksymetylo-2-(dimetyloamino)pirydyny (426 mg, 2,8 mmol) i tributylofosfiny (i,6 ml, 6 mmol) w chlorku metylenu (50 ml) dodaje się porcjami w temperaturze 0°C i,i'-(azodikarbonylo)dipiperydynę (i,68 g, 6 mmol). Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury otoczenia przez ponad 2 godziny, część nierozpuszczoną usuwa się przez przesączenie, a przesącz przemywa się wodą i solanką, suszy (Na2SO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając mieszaniną chlorek metylenu/metanol (i00:0 wzrastające do 95:5). Oczyszczony produkt rozpuszcza się w mieszaninie aceton/metanol i dodaje się iM roztwór eterowy chlorowodoru. Otrzymany osad oddziela się przez odsączenie, suszy i otrzymuje chlorowodorek 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(dimetyloamino)piryd-4-ylo)metoksy-6-chinazoliny (305 mg, 30%).
Temperatura topnienia 290°C
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 3,05 (s, 6H); 4,05 (s, 3H); 5,45 (s, 2H); 6,95 (d, iH); 7,35 (s, iH);
7,42 (dd, iH); 7,56 (t, 2H); 7,62 (dd, iH); 8,00 (d, iH); 8,55 (s, iH); 9,80 (s, iH); ii,95 (br s, iH)
MS-ESI: 454 [MH]+
Analiza elementarna: C23H2iClFN5O2^3HCl^H2O znaleziono: C 47,2 H 4,9 N i2,i obliczono: C 47,6 H 4,5 N i2,i%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Mieszaninę 2-chloro-4-hydroksymetylopirydyny (i,07 mmol) (wytworzonej sposobem opisanym dla związku wyjściowego w przykładzie 58) i dimetyloaminy (30 ml 30% roztworu w etanolu) ogrzewa się w tubie Cariusa przez i6 godzin w temperaturze 200°C. Mieszaninę schładza się i rozdziela pomiędzy nasycony roztwór wodny wodorowęglanu sodu i octan etylu. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4) i odparowuje się składniki lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej wymywając octanem etylu i otrzymuje się 4-hydroksymetylo-2-(dimetyloamino)-pirydynę (i g, 94%) w postaci żółtego oleju.
Widmo iH NMR: (DMSO-d6) 3,00 (d, 6H); 4,40 (d, 2H); 6,45 (d, iH); 6,55 (s, iH); 7,96 (d, iH)
MS-ESI: i53 [MH]+
P r z y k ł a d 96
Mieszaninę 4-(3-hydroksyprop-2-en-i-ylo)pirydyny (i80 mg, i,3 mmol) i chlorku tionylu (0,3 ml) w toluenie (i0 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Odparowuje się substancje lotne, i otrzymuje się surowy chlorowodorek 4-(3-chloroprop-2-en-i-ylo)piperydyny (i80 mg, 0,94 mmol). Produkt ten dodaje się do mieszaniny 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-hydroksy-6-metoksychinazoliny (500 mg, i,6 mmol) i węglanu potasu (500 mg, 4,9 mmol) w DMF (20 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze i00°C przez i godzinę. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury otoczenia i rozdziela się pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą i solanką, suszy (MgSO4) i rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej przy czym jako eluent stosuje się mieszaninę chlorek metylenu/metanol (i00/0 wzrastające
PL 192 309 B1 do 95/5) i następnie w fazach odwróconych (C18) HPLC, jako eluent stosuje się mieszaninę metanol/woda (30/70 wzrastające do 50/50) i otrzymuje się 4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(piryd-4-ylo)prop-2-en-1-yloksy)chinazolinę (15 mg, 4%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 4,00 (s, 3H); 5,05 (d, 2H); 6,93 (d, 1H); 7,11 (dt, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,40-7,43 (m, 2H); 7,60 (t, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,70 (br s, 2H)
MS-ESI: 437 [MH]+
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
n-Butylolit (25 ml 1,6M roztworu w heksanie, 40 mmol) dodaje się kroplami w temperaturze -70°C do mieszanej zawiesiny bromku 2-hydroksyetylotrifenylo-fosfoniowym (7,74 g, 20 mmol) w THF (50 ml), mieszaninę ociepla się do temperatury -30°C i miesza się przez 2 godziny. Do otrzymanego czerwonego roztworu dodaje się następnie 4-pirydynokarboksyaldehyd (2,16 g, 20 mmol) i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę w temperaturze -30°C, i schładza do -70°C. Następnie dodaje się n-butylolit (12,5 ml 1,6M roztworu w heksanie, 20 mmol) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę następnie gasi się izopropanolem i pozostawia do ogrzania do temperatury otoczenia. Dodaje się nasycony roztwór wodny chlorku amonu, oddziela się warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylu (3 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemywa się solanką i suszy (MgSO4) i odparowuje składniki lotne. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, przy czym jako eluent stosuje się octan etylu i otrzymuje się 4-(3-hydroksyprop-2-en-1-ylo)pirydynę.
MS-ESI: 136 [MH]+
P r z y k ł a d 97
Zawiesinę 4-chloro-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy)-6-metoksychinazoliny (214 mg, 0,7 mmol), 4-bromo-2-fluoroaniliny (160 mg, 0,84 mmol) w izopropanolowym roztworze chlorowodoru (1 ml 5M roztworu) i izopropanolu (5 ml) ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 1 godzinę. Mieszaninę schładza się, odsącza osad, który następnie przemywa się izopropanolem, po czym eterem i suszy pod próżnią w temperaturze 70°C w wyniku czego otrzymuje się chlorowodorek 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazoliny (55 mg, 15%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,99 (s, 3H); 4,62 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,37 (s, 1H); 7,5-7,5 (m, 2H); 7,81 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,63 (s, 1H); 11,52 (s, 1H)
MS-ESI: 459 [MH]+
Analiza elementarna: C19H16BrFN6O2^0,8H2O^1,9HCl znaleziono: C 41,8 H 3,4 N 15,6 obliczono: C 42,0 H 3,6 N 15,5%
Związek wyjściowy wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 7-hydroksy-6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,7 g, 5,55 mmol), 2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etanolu (791 mg, 7 mmol) (Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 503-508) i trifenylofosfiny (1,8 g, 7 mmol) schłodzonego do temperatury 5°C dodaje się kroplami azodikarboksylan dietylu (1,1 ml, 7 mmol). Mieszaninę ogrzewa się do temperatury otoczenia i miesza przez 1 godzinę. Mieszaninę nanosi się bezpośrednio na kolumnę krzemionkową i wymywa mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95/5), po czym otrzymuje się 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)-metylo)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,64 g, 74%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6, CF3COOD) 1,12 (s, 9H); 3,87 (s, 3H); 4,57 (t, 2H); 4,74 (t, 2H); 5,92 (s, 2H); 7,24 (s, 1H); 8,36 (d, 1H); 9,02 (d, 1H)
MS-ESI: 424 [MNa]+
Analiza elementarna: C19H23N5O5 znaleziono: C 56,5 H 6,0 N 17,6 obliczono: C 56,9 H 5,8 N 17%
Roztwór 6-metoksy-3-((piwaloiloksy)metylo)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,6 g, 4 mmol) w nasyconym metanolowym roztworze amoniaku (25 ml) miesza się w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Substancje lotne odparowuje się, a pozostały osad rozciera się z eterem, odsącza i suszy pod próżnią, po czym otrzymuje się 6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,11 g, 98%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,84 (s, 3H); 4,51 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS-EI: 287 [M.]+
PL 192 309 B1
Analiza elementarna: C13H13N5O3 znaleziono: C 53,9 H 4,6 N 25,6 obliczono: C 54,4 H 4,6 N 24,4
Roztwór 6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)-etoksy)-3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,11 g, 3,86 mmol) w DMF (0,6 ml) i chlorku tionylu (15 ml) ogrzewa się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Mieszaninę chłodzi się, dodaje się toluen i odparowuje lotne substancje. Pozostałość rozdziela się pomiędzy chlorek metylenu i wodę, warstwę wodną doprowadza się do pH 8,5 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddziela się, przemywa solanką, suszy (MgSO4) i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, przy czym jako eluent stosuje się mieszaninę chlorek metylenu/metanol (95/5). Oczyszczony osad rozciera się z eterem, odsącza się i przemywa wodą i eterem, suszy pod próżnią, w wyniku czego otrzymuje się 4-chloro-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolinę (756 mg, 65%).
Widmo 1H NMR: (DMSO-d6) 3,97 (s, 3H); 4,65 (dd, 2H); 4,70 (dd, 2H); 7,39 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 8,89 (s, 1H)
MS-ESI: 306 [MH]+
P r z y k ł a d 98
Poniższe zestawienia ilustrują reprezentatywne postaci farmaceutyczne leku zawierającego związek o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól (poniżej określane jako związek X) do stosowania w terapii i profilaktyce u ludzi:
(a) Tabletka 1 Związek X Laktoza Ph.Eur. Kroskarmeloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu mg/tabletkę 100,00 182,75 12,00 2,25 3,00
(b) Tabletka 2 Związek X Laktoza Ph.Eur. Kroskarmeloza sodowa Skrobia kukurydziana Poliwinylopirolidon (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu mg/tabletkę 50,00 223,75 6,00 15,00 2,25 3,00
(c) Tabletka 3 Związek X Laktoza Ph.Eur. Kroskarmeloza sodowa Pasta ze skrobi kukurydzianej (5% wag./obj. pasty) Stearynian magnezu mg/tabletkę 1,00 93,25 4,00 0,75 1,00
(d) Kapsułka Związek X Laktoza Ph.Eur. Stearynian magnezu mg/kapsułkę 10,0 488,5 1,5
(e) Preparat do iniekcji 1 Związek X 1N roztwór wodorotlenku sodu 0,1N kwas solny (do doprowadzenia pH do 7,6) Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100% (50 mg/ml) 5,0% wag./obj 15,0% wag./ob 4,5% wag./obj
(f) Preparat do iniekcji 2 Związek X Fosforan sodu BP (10 mg/ml) 1,0% wag./obj 3,6% wag./obj
PL 192 309 B1
0,1N roztwór wodorotlenku sodu 15,0% obj.
Woda do iniekcji do 100% (1 mg/ml, buforowany do pH 6) 0,1% wag./obj.
2,26% wag./obj.
0,38% wag./obj.
3,5% wag./obj.
(g) Preparat do iniekcji 3 Związek X Fosforan sodu BP Kwas cytrynowy Glikol polietylenowy 400 Woda do iniekcji do 100%
Przypis
Powyższe kompozycje wytwarza się konwencjonalnymi metodami, znanymi w farmaceutyce.
Dla zabezpieczenia przed działaniem soku żołądkowego tabletki (a)-(c) można powlekać przy użyciu zwykłych środków, na przykład dla uzyskania powłoki z octanu ftalanu celulozy.

Claims (17)

1) Xi (gdzie Xi zdefiniowano w zastrz. i);
1 2 3 1 (w którym R1, R2, R3, Z i m zdefiniowano w zastrz. 1, a L1 zdefiniowano powyżej) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 9
PL 192 309 B1
R4-Yi-H
WZÓR 9
4i (w którym R4 i Yi zdefiniowano w zastrz. i);
(e) w przypadku wytwarzania związków o wzorze i, w którym R4 oznacza grupę Ci-5alkilo-X2, [gdzie X2 oznacza grupę wybraną spośród trzech następujących:
1) X1 (gdzie X1 oznacza grupę pirydonową, fenylową lub 5- lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, które to grupy pirydonowa, fenylowa lub heterocykliczna mogą zawierać do 5 podstawników spośród następujących: atom chlorowca, grupa aminowa, C1-4alkilowa, C1-4alkoksylowa, C1-4hydroksyalkilowa, C1-4aminoalkilowa, C1-4alkiloaminowa, C1-4hydroksyalkoksylowa, karboksylowa, cyjanowa, -CONR12R13 i -NR14COR15 (gdzie R12, R13, R14 i R15 mogą być takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową));
1. Pochodna chinazoliny o wzorze 1:
[w którym:
Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2-, -SO-, -SO2-, -NR5CO-, -CONR6-, -SO2NR7-, -NR8SO2- lub -NR9- (gdzie R5, R6, R7, R8 i R9 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową);
R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę nitrową, trifluorometylową, cyjanową, C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkilotio lub NR10R11 (gdzie R10 i R11, które mogą być takie same lub różne, oznaczają atom wodoru lub grupę C1-3alkilową);
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
m jest liczbą całkowitą i wynosi od 1 do 5;
R3 oznacza grupę hydroksylową, atom chlorowca, grupę C1-3alkilową, C1-3alkoksylową, C1-3alkanoiloksylową, trifluorometylową, cyjanową, aminową lub nitrową;
R4 jest grupą wybraną z poniższych ośmiu grup:
2) Y7Xi (gdzie Y7 oznacza -O-, -S-, -SO2-, -NR47CO-, -NR48SO2- lub -NR49- (gdzie R47, R48 i R49 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę Ci-3alkilową lub Ci-3alkoksyC2-3alkilową), a Xi zdefiniowano w zastrz. i); i
2. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, metylową, etylową, metoksylową lub etoksylową.
2) C1-4alkilo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
3) Y8Ci-5alkilo-Xi (gdzie Y8 oznacza -O-, -S-, -SO2-, -NR50CO-, -NR5iSO2- lub -NR52- (gdzie R50,
5i 52 i
R5i i R52 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę Ci-3alkilową lub Ci-3alkoksyC2-3alkilową), a Xi zdefiniowano w zastrz. i)];
i ich soli, związek o wzorze i0
WZÓR i0 (w którym Yi, Ri, R2, R3, Z i m zdefiniowano w zastrz. i, Li zdefiniowano powyżej, a R53 oznacza grupę Ci-5alkilową) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ii:
X2-H
WZÓR ii 2 (w którym X zdefiniowano powyżej) i otrzymuje się związek o wzorze i.
i (f) w przypadku wytwarzania takich związków o wzorze i i ich soli, w których podstawnik Ri i0 ii i0 ii oznacza NRi0Rii, gdzie jedna lub obie z grup Ri0 i Rii oznaczają grupę Ci-3alkilową, związek o wzorze i, w którym Ri oznacza grupę aminową, poddaje się reakcji z czynnikiem alkilującym;
(g) w przypadku wytwarzania takich związków o wzorze i i ich soli, w których jeden lub więcej z podstawników Ri, R2 lub R3 oznacza grupę aminową, odpowiadający związek o wzorze i, w którym podstawniki w odpowiadających pozycjach pierścienia chinazolinowego lub pierścienia fenylowego są grupami nitrowymi, poddaje się redukcji;
po czym, gdy wymagana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze i, otrzymany związek poddaje się reakcji z kwasem lub zasadą, przez co otrzymuje się żądaną, farmaceutycznie dopuszczalną sól.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza atom wodoru.
3) C2-5alkenylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-4-ilo)etoksy)chinazolina 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-([1,2,4]-triazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina i ich sole.
4-(3-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,5-dimetyloimidazol-1-ilo)etoksy)6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(2,4-dimetyloimidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(3,5-dimetylo-[1,2,4]-triazol-4-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(6-metylopirymidyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-metylo-N-(pirydazyn-4-ylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(3-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylotio)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydyloksy)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(1-metyloimidazol-2-ilotio)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((2-metylo-4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(2-metyloimidazol-1-ilo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(2-okso-1,2-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-[N-metylo-N-(4-pirydylo)]aminoetoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-pirydylotnetoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((4-pirydylo)karboksyamido)chinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((3-tienylo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((1-metyloimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylobenzimidazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(3-tienylometoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((1-metylotiazol-2-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-((2-metylotiazol-4-ilo)metoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylopropoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylopropoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-metylotiazol-4-ilometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(1-metyloimidazol-2-ilometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(2-pirydylometoksy)chinazolina
4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksy-7-(4-pirydylometoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-((2-cyjano-4-pirydylo)metoksy)-6-metoksychinazolina i ich sole.
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(N-(4-pirydylo)amino)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1,2,4-triazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(1-metyloimidazol-2-ilotio)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(2-metyloimidazol-1-ilo)etoksy)chinazolina
PL 192 309 B1
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-((4-pirydylo)metoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydylo)etoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(3-(4-pirydylo)propoksy)chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-7-(2-(imidazol-1-ilo)etoksy)-6-metoksychinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-[2-(4-okso-1,4-dihydro-1-pirydylo)etoksy]chinazolina
4-(4-chloro-2-fluoroanilino)-6-metoksy-7-(2-(4-pirydyloksy)etoksy)chinazolina
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym grupa fenylowa niosąca grupę (R3)m ma wzór:
(w którym:
Ra oznacza atom wodoru, grupę metylową, atom fluoru lub chloru;
Rb oznacza atom wodoru grupę metylową, metoksylową, atom bromu, fluoru lub chloru;
Rc oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową; i
Rd oznacza atom wodoru fluoru lub chloru).
4) C2-5alkinylo-X1 (gdzie X1 zdefiniowano powyżej);
5. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Z oznacza NH.
5) C1-5alkilo-Y2X1 (gdzie Y2 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR16CO-, -CONR17-, -SO2NR18-, -NR19SO2- lub -NR20- (gdzie R16, R17, R18, R19 i R20 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
PL 192 309 B1
6. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Y1 oznacza -O-, -S-, -CH2-, -NR5CO-, -NR8SO2lub -NH- (gdzie R5 i R8 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-2alkilową lub C1-2alkoksyetylową).
6) C2-5alkenylo-Y3X1 (gdzie Y3 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR21CO-, -CONR22-, -SO2NR23-, -NR24SO2- lub -NR25- (gdzie R21, R22, R23, R24 i R25 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)chinazolina
PL 192 309 B1
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)chinazolina
7-(4-cyjanobenzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-(3,4-difluorobenzyloksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-((2-chloro-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-((2-chloro-6-metylo-4-pirydylo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-benzyloksy-4-(4-chloro-2-fluoro-5-hydroksyanilino)-6-metoksychinazolina
7-((2-acetamidotiazol-4-ilo)metoksy)-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-fenoksy)-6-metoksychinazolina
7-benzyloksy-4-(2-fluoro-5-hydroksy-4-metylo-anilino)-6-metoksychinazolina
7-(2-acetamidotiazol-4-ilometoksy)4-(3-hydroksy-4-metyloanilino)-6-metoksychinazolina
7. Związek według zastrz. 1, w którym reszta X1 w grupie R4 oznacza grupę pirydonową lub 5-, lub 6-członową heterocykliczną grupę aromatyczną zawierającą 1 do 3 heteroatomów spośród O, N i S, przy czym grupa pirydonowa lub heterocykliczna może być, jeśli to pożądane, podstawiona jak podano w zastrz. 1.
1
7) C2-5alkinylo-Y4X1 (gdzie Y4 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -OCO-, -NR26CO-, -CONR27-, -SO2NR28-, -NR29SO2- lub -NR30- (gdzie R26, R27, R28, R29 i R30 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej); i
8. Związek według zastrz. 7, w którym reszta X1 oznacza grupę pirydonową, pirydylową, imidazolilową, tiazolilową, tienylową, triazolilową lub pirydazynylową, która może być, jeśli to pożądane, podstawiona jak podano w zastrz. 1.
8) C1-3alkilo-Y5C1-3alkilo-x1 (gdzie Y5 oznacza -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR31CO-, -CONR32-, -SO2NR33-, -NR34SO2- lub -NR35- (gdzie R31, R32, R33, R34 i R35 oznaczają niezależnie atom wodoru, grupę C1-3alkilową lub C1-3alkoksyC2-3alkilową), a X1 zdefiniowano powyżej);
Z oznacza -NH-, -O-, -S-, lub -CH2-;
przy czym, jeżeli R4 oznacza jedną z grup 1), 2) i 5) zdefiniowanych powyżej i X1 oznacza niepodstawioną grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną 1 do 2 podstawnikami wybranymi z następujących: atom chlorowca, grupa C1-4alkilowa i C1-4alkoksylowa, to m oznacza liczbę całkowitą od 3 do 5 i/lub Z oznacza -O-, -S- lub -CH2-];
i jej sole.
9. Związek według zastrz. 1 albo 7, w którym R4 oznacza grupę X1-Y6-(CH2)n-, w której Y6 oznacza bezpośrednie wiązanie, -O-, -S- lub -NH-, n oznacza liczbę całkowitą od 1 do 3, a X1 jest takie jak podano w zastrz. 1, 7 i 8.
10. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
11. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
12. Związek według zastrz. 1, wybrany z następujących:
13. Związek według zastrz. 1 w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
14. Sposób wytwarzania pochodnej chinazoliny o wzorze 1 lub jej soli zdefiniowanej w zastrz. 1, znamienny tym, że:
(a) związek o wzorze 3:
R2 L1 R1
R4 Y1
WZÓR 3 (w którym R1, R2, R4 i Y1 zdefiniowano w zastrz. 1, a L1 oznacza wymienialną grupę) poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4:
ZH (R3)m
WZÓR 4 (w którym Z, R3 i m zdefiniowano w zastrz. 1) przez co otrzymuje się związki o wzorze 1 i ich sole;
(b) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 2b (R3)m
WZÓR 2b
PL 192 309 B1 (w którym R3 i m zdefiniowano w zastrz. 1) oznacza grupę fenylową zawierającą jedną lub więcej grup hydroksylowych i jego soli, ze związku o wzorze 5 m-P 1
WZÓR 5 (w którym Y1, m, R1, R2, R3, R4 i Z zdefiniowano w zastrz. 1, P oznacza grupę zabezpieczającą fenolową grupę hydroksylową, a p1 oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5 równą liczbie zabezpieczonych grup hydroksylowych, z czego wynika, że m-p1 równe jest liczbie podstawników R3, innych niż zabezpieczone grupy hydroksylowe) odszczepia się grupy zabezpieczające;
(c) w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Y1 oznacza -O-, -S- lub -NR9- (gdzie R9 zdefiniowano w zastrz. 1) i jego soli, związek o wzorze 6:
(w którym m, Y1, R1, R2, o wzorze 7:
R3 i Z zdefiniowano w zastrz. 1) poddaje się reakcji ze związkiem
R4-L1
WZÓR 7 (w którym R4 zdefiniowano w zastrz. 1, a L1 zdefiniowano powyżej);
(d) związek o wzorze 8
15. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aktywny składnik w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem albo nośnikiem, znamienna tym, że jako aktywny składnik zawiera związek o wzorze i, jak określono w zastrz. i, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
16. Zastosowanie związku o wzorze i, jak określono w zastrz. i, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania do przeciwdziałania angiogenezie i/lub wywoływania redukcji przepuszczalności naczyń u zwierzęcia stałocieplnego.
17. Związek o wzorze i, jak określono w zastrz. i, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania do przeciwdziałania angiogenezie i/lub wywoływania redukcji przepuszczalności na-
PL327310A 1995-12-18 1996-12-13 Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie PL192309B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95402846 1995-12-18
EP96402190 1996-10-15
PCT/GB1996/003075 WO1997022596A1 (en) 1995-12-18 1996-12-13 Quinazoline derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL327310A1 PL327310A1 (en) 1998-12-07
PL192309B1 true PL192309B1 (pl) 2006-09-29

Family

ID=26140602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL327310A PL192309B1 (pl) 1995-12-18 1996-12-13 Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5962458A (pl)
EP (1) EP0873319B1 (pl)
JP (1) JP4291413B2 (pl)
KR (1) KR100530311B1 (pl)
CN (1) CN1133625C (pl)
AT (1) ATE203524T1 (pl)
AU (1) AU712370B2 (pl)
BR (1) BR9612043A (pl)
CA (1) CA2237005C (pl)
CZ (1) CZ291100B6 (pl)
DE (1) DE69614147T2 (pl)
DK (1) DK0873319T3 (pl)
ES (1) ES2162656T3 (pl)
GB (1) GB9624482D0 (pl)
GR (1) GR3036954T3 (pl)
HU (1) HUP9901243A3 (pl)
IL (1) IL124925A0 (pl)
MX (1) MX9804247A (pl)
MY (1) MY132405A (pl)
NO (1) NO311358B1 (pl)
NZ (1) NZ324007A (pl)
PL (1) PL192309B1 (pl)
PT (1) PT873319E (pl)
RU (1) RU2194701C2 (pl)
SI (1) SI0873319T1 (pl)
SK (1) SK282443B6 (pl)
TR (1) TR199801115T2 (pl)
TW (1) TW411274B (pl)
WO (1) WO1997022596A1 (pl)

Families Citing this family (536)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6228871B1 (en) 1995-07-10 2001-05-08 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
HUP9901155A3 (en) 1996-02-13 2003-04-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
KR100489174B1 (ko) 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
CA2249446C (en) 1996-04-12 2008-06-17 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9707800D0 (en) 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
EE03688B1 (et) 1996-06-27 2002-04-15 Janssen Pharmaceutica N.V. N-[4-(heteroarüülmetüül)fenüül]-heteroarüülamiinid, nende valmistamismeetod ja kasutamine, farmatseutiline kompositsioon ja meetod selle valmistamiseks
ATE300521T1 (de) 1996-09-25 2005-08-15 Astrazeneca Ab Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2009007364A (ja) * 1996-10-15 2009-01-15 Astrazeneca Uk Ltd キナゾリン誘導体
US6225318B1 (en) 1996-10-17 2001-05-01 Pfizer Inc 4-aminoquinazolone derivatives
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
DE69838172T2 (de) 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
US6686366B1 (en) 1998-06-02 2004-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6878716B1 (en) 1998-06-02 2005-04-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptor and uses thereof
BR9911612A (pt) 1998-06-02 2001-02-06 Osi Pharm Inc Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos
US20040067227A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-08 Goldstein Allan L. Inhibition or reversal of skin aging by actin-sequestering peptides
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
JP3270834B2 (ja) 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
CZ306810B6 (cs) 1999-02-10 2017-07-19 Astrazeneca Ab Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze
AU5003200A (en) 1999-05-14 2000-12-05 United States Of America As Represented By The Department Of Veterans Affairs, The Isolation and characterization of epidermal growth factor related protein
US7049410B2 (en) * 1999-05-14 2006-05-23 Majumdar Adhip P N Antibodies to a novel EGF-receptor related protein (ERRP)
HUP0201900A3 (en) 1999-06-21 2003-02-28 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use and methods for the production thereof
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
HUP0204413A3 (en) * 1999-09-21 2003-07-28 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
WO2001021596A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SE9903544D0 (sv) 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN100376567C (zh) 1999-11-05 2008-03-26 阿斯特拉曾尼卡有限公司 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
WO2001045641A2 (en) 1999-11-30 2001-06-28 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US7160890B2 (en) * 1999-12-02 2007-01-09 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6664252B2 (en) 1999-12-02 2003-12-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds specific to adenosine A2a receptor and uses thereof
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
MXPA02007632A (es) 2000-02-07 2004-08-23 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de 2-benzotiazolil urea y su uso como inhibidores de proteina cinasa.
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AUPQ592100A0 (en) * 2000-02-29 2000-03-23 Council Of The Queensland Institute Of Medical Research, The A method of treatment and prophylaxis
WO2001066099A2 (en) * 2000-03-06 2001-09-13 Astrazeneca Ab Use of quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
US20070021392A1 (en) * 2000-03-31 2007-01-25 Davis Peter D Divided dose therapies with vascular damaging activity
GB0008269D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Combination chemotherapy
DE60121931T2 (de) * 2000-04-07 2007-03-01 Astrazeneca Ab Chinazolinverbindungen
UA73993C2 (uk) * 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
EP1313727A1 (en) 2000-08-21 2003-05-28 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6756383B2 (en) * 2000-09-01 2004-06-29 Chiron Corporation Heterocyclic derivatives of quinolinone benimidazoles
CZ304344B6 (cs) 2000-09-11 2014-03-19 Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. Chinolinonový derivát a jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem tohoto derivátu
US20030028018A1 (en) * 2000-09-11 2003-02-06 Chiron Coporation Quinolinone derivatives
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002217999A1 (en) 2000-11-01 2002-05-15 Cor Therapeutics, Inc. Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides
WO2002043735A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-06 Parker Hughes Institute Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation
US6673802B2 (en) 2000-12-01 2004-01-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A3 receptor and uses thereof
US6680324B2 (en) * 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE60138645D1 (de) 2000-12-21 2009-06-18 Smithkline Beecham Corp Pyrimidinamine als angiogenesemodulatoren
CN1854157B (zh) 2001-01-05 2013-01-02 辉瑞大药厂 胰岛素样生长因子i受体的抗体
US20070050857A1 (en) * 2001-02-28 2007-03-01 Hayward Nick K Method of treatment and prophylaxis
MXPA03008560A (es) 2001-03-22 2004-06-30 Abbot Gmbh & Co Kg Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos.
WO2002092578A1 (en) * 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP1408980A4 (en) 2001-06-21 2004-10-20 Ariad Pharma Inc NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE
JP4836368B2 (ja) * 2001-08-30 2011-12-14 広栄化学工業株式会社 メチルヒドロキシアルキルピリジン類の製造方法
WO2003040108A1 (en) * 2001-11-03 2003-05-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as antitumor agents
GB0126433D0 (en) * 2001-11-03 2002-01-02 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
WO2003048120A2 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aryl pyrrologpyrimidines for a1 and a3 receptors
ATE519748T1 (de) * 2001-12-19 2011-08-15 Ube Industries Verfahren zur herstellung von chinazolin-4-on und derivaten davon
WO2003053366A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine a2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
US20030229067A1 (en) * 2001-12-20 2003-12-11 Arlindo Castelhano Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
ES2328029T3 (es) * 2002-01-28 2009-11-06 Ube Industries, Ltd. Proceso para producir un derivado de quinazolin-4-ona.
KR101093345B1 (ko) 2002-02-01 2011-12-14 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 화합물
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US6936641B2 (en) * 2002-06-25 2005-08-30 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Macromer forming catalysts
CA2491191C (en) * 2002-07-15 2014-02-04 Exelixis, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0217431D0 (en) 2002-07-27 2002-09-04 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1539754A4 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Novartis Vaccines & Diagnostic BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US20050256157A1 (en) * 2002-08-23 2005-11-17 Chiron Corporation Combination therapy with CHK1 inhibitors
TW200420542A (en) 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
ES2295685T3 (es) 2002-08-24 2008-04-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como moduladores de la actividad del receptor de quimioquinas.
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
RU2350618C2 (ru) * 2002-11-04 2009-03-27 Астразенека Аб ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ
JP2006511616A (ja) * 2002-11-13 2006-04-06 カイロン コーポレイション 癌の処置方法およびその関連方法
CA2510850A1 (en) 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
EP1578755B1 (en) 2002-12-24 2007-08-22 AstraZeneca AB Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
GB0309009D0 (en) * 2003-04-22 2003-05-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB0309850D0 (en) 2003-04-30 2003-06-04 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SE0301569D0 (sv) 2003-05-27 2003-05-27 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
GB0318423D0 (en) * 2003-08-06 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4951339B2 (ja) 2003-08-27 2012-06-13 オプソテツク・コーポレイシヨン 眼血管新生疾患の治療のための併用療法
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0321648D0 (en) * 2003-09-16 2003-10-15 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
CA2538884C (en) 2003-09-16 2010-09-21 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2007505873A (ja) * 2003-09-16 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体
JP2007505878A (ja) * 2003-09-19 2007-03-15 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
EP1667992B1 (en) * 2003-09-19 2007-01-24 Astrazeneca AB Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
ES2925655T3 (es) 2003-09-26 2022-10-19 Exelixis Inc Moduladores c-Met y métodos de uso
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
AU2004282219C1 (en) 2003-10-15 2009-12-17 Osi Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [1, 5 - a] pyrazine tyrosine kinase inhibitors
AU2004288709B2 (en) * 2003-11-07 2011-01-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods for synthesizing quinolinone compounds
GB0326459D0 (en) 2003-11-13 2003-12-17 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
SI1682138T1 (sl) 2003-11-19 2011-04-29 Array Biopharma Inc HETEROCIKLIÄŚNI INHIBITORJI MEK-a
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
GEP20084572B (en) 2003-12-23 2008-12-25 Pfizer Novel quinoline derivatives
GB0330002D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0418351A (pt) 2004-01-05 2007-05-08 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos de limitar a proliferação celular em um humano ou animal, de tratamento de um humano ou animal sofrendo de cáncer, de tratamento de profilaxia de cáncer, de tratamento de um humano ou animal sofrendo de uma doença neoplásica, de tratamento de um humano ou animal sofrendo de uma doença prolifetativa de tratamento de cáncer, para o tratamento de infecções associadas com cáncer, para o tratamento profilático de infecções associadas com cáncer, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de inibir a chk1 quinase, e, processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
AU2005206571B8 (en) * 2004-01-23 2010-09-02 Amgen Inc. Compounds and methods of use
TW200538120A (en) * 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
RU2377988C2 (ru) * 2004-02-20 2010-01-10 Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. Модуляция воспалительных и метастатических процессов
JP4832426B2 (ja) 2004-04-02 2011-12-07 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド ６，６−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤
PT1746999E (pt) 2004-05-06 2012-01-11 Warner Lambert Co 4-fenilamino-quinazolin-6-il-amidas
US20070232607A1 (en) * 2004-06-04 2007-10-04 Bradbury Robert H Quinazoline Derivatives as Erbb Receptor Tyrosine kinases
SE0401657D0 (sv) 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
NZ552091A (en) 2004-07-16 2009-09-25 Pfizer Prod Inc Combination treatment for non-hematologic malignancies using an anti-IGF-1R antibody
AR053090A1 (es) 2004-07-20 2007-04-25 Osi Pharm Inc Imidazotriazinas como inhibidores de proteina quinasas y su uso para la preparacion de medicamentos
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MX2007002240A (es) 2004-08-28 2007-04-20 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidinosulfonamida como moduladores del receptor quimiocina.
EP1827434B1 (en) 2004-11-30 2014-01-15 Amgen Inc. Quinolines and quinazoline analogs and their use as medicaments for treating cancer
JP4881875B2 (ja) 2004-12-14 2012-02-22 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤としてのピラゾロピリミジン化合物
KR101017301B1 (ko) 2004-12-21 2011-02-28 메드임뮨 리미티드 앤지오포이에틴-2에 대한 항체 및 그의 용도
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
ATE526025T1 (de) * 2005-01-27 2011-10-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Behandlung metastasierter tumore
PT1846394E (pt) 2005-02-04 2012-01-05 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina úteis como inibidores da quinase
CN101163684B (zh) * 2005-02-23 2012-08-29 盐野义制药株式会社 具有酪氨酸激酶抑制作用的喹唑啉衍生物
MX2007010399A (es) * 2005-02-26 2007-09-25 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina en la forma de inhibidores de cinasa de tirosina.
GB0504474D0 (en) * 2005-03-04 2005-04-13 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2603093A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Agensys, Inc. Antibodies and related molecules that bind to 161p2f10b proteins
EP2444421A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
GB0508717D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0508715D0 (en) * 2005-04-29 2005-06-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1858040B (zh) * 2005-05-08 2011-04-06 中国科学院上海药物研究所 5,8-二取代喹唑啉及其制备方法和用途
PL1885187T3 (pl) 2005-05-13 2014-03-31 Novartis Ag Sposoby leczenia lekoopornego raka
PL1888556T3 (pl) 2005-05-17 2012-03-30 Novartis Ag Metody syntetyzowania związków heterocyklicznych
US8299076B2 (en) 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
BRPI0611375A2 (pt) 2005-05-23 2010-08-31 Novartis Ag formas cristalinas e outras de sais de ácido láctico de 4-amino-5-flúor-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1h-benzimid azol-2-il]-1h-quinolin-2-ona
CA2615650A1 (en) 2005-07-21 2007-01-25 Astrazeneca Ab Novel piperidine derivatives
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
US7566721B2 (en) * 2005-08-08 2009-07-28 Osi Pharmaceuticals, Inc. Substituted thienol[2,3-d]pyrimidines as kinase inhibitors
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
JP5161777B2 (ja) 2005-09-07 2013-03-13 アムジェン フレモント インク． アクチビン受容体様キナーゼ−１に対するヒトモノクローナル抗体
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2007034143A1 (en) * 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as anticancer agents
WO2007034144A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Astrazeneca Ab 4- (ih-indazol-s-yl-amino)-quinazoline compounds as erbb receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US20090192153A1 (en) 2005-09-22 2009-07-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. a corporation of Japan Novel adenine compound
JPWO2007034917A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規なアデニン化合物
EP1939199A4 (en) 2005-09-22 2010-10-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
JPWO2007034916A1 (ja) 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
GB0519879D0 (en) * 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1937632A1 (en) 2005-10-06 2008-07-02 Astra Zeneca AB Novel compounds
KR20080063846A (ko) 2005-10-28 2008-07-07 아스트라제네카 아베 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체
CA2833706C (en) 2005-11-11 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
CA2632194C (en) 2005-11-15 2012-01-03 Array Biopharma Inc. N4-phenyl-quinazoline-4-amine derivatives and related compounds as erbb type i receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
MY148529A (en) 2005-11-29 2013-04-30 Novartis Ag Formulations of quinolinones
US20100222344A1 (en) * 2005-12-02 2010-09-02 Astrazeneca Ab 4-anilino-substituted quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP2009517451A (ja) * 2005-12-02 2009-04-30 アストラゼネカ アクチボラグ Ｅｒｂｂチロシンキナーゼの阻害剤として使用されるキナゾリン誘導体
AR057960A1 (es) 2005-12-02 2007-12-26 Osi Pharm Inc Inhibidores de proteina quinasa biciclicos
TW200730512A (en) 2005-12-12 2007-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
ATE552853T1 (de) 2005-12-13 2012-04-15 Medimmune Ltd Proteine die spezifisch insulin-ähnliche wachstumsfaktoren binden, und deren anwendungen
TW200732296A (en) 2005-12-15 2007-09-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US8575164B2 (en) * 2005-12-19 2013-11-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy
US20070231298A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-04 Cell Genesys, Inc. Cytokine-expressing cancer immunotherapy combinations
TW200813091A (en) 2006-04-10 2008-03-16 Amgen Fremont Inc Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof
MX2008013990A (es) 2006-05-09 2009-01-29 Pfizer Prod Inc Derivados de cicloalquilamino acidos.
CN102558021A (zh) 2006-05-26 2012-07-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 联芳基或芳基-杂芳基取代的吲哚类化合物
CL2007002225A1 (es) 2006-08-03 2008-04-18 Astrazeneca Ab Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
MX2009001946A (es) 2006-08-23 2009-03-05 Kudos Pharm Ltd Derivados de 2-metilmorfolin-pirido-, pirazo- y pirimido- pirimidina como inhibidores de mtor.
AU2007299080B2 (en) * 2006-09-18 2013-04-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating cancer harboring EGFR mutations
US7851623B2 (en) 2006-11-02 2010-12-14 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TW200825084A (en) 2006-11-14 2008-06-16 Astrazeneca Ab New compounds 521
US7799954B2 (en) 2006-11-17 2010-09-21 Abraxis Bioscience, Llc Dicarbonyl derivatives and methods of use
TW200831528A (en) 2006-11-30 2008-08-01 Astrazeneca Ab Compounds
CA2672446A1 (en) 2006-12-19 2008-06-26 Astrazeneca Ab Quinuclidinol derivatives as muscarinic receptor antagonists
CL2008000191A1 (es) 2007-01-25 2008-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 4-amino-cinnotina-3-carboxamida; inhibidores de csf-1r quinasa; su proceso de preparacion; y su uso para tratar el cancer.
JP5377332B2 (ja) 2007-02-06 2013-12-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式へテロ環、それらの化合物を含む薬剤、その使用及びその製法
US20080190689A1 (en) * 2007-02-12 2008-08-14 Ballard Ebbin C Inserts for engine exhaust systems
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
TW200902018A (en) 2007-03-20 2009-01-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co Novel adenine compound
US8044056B2 (en) 2007-03-20 2011-10-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Adenine compound
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
DE102007025718A1 (de) 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
DE102007026341A1 (de) 2007-06-06 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Benzoxazolonderivate
UA100983C2 (ru) 2007-07-05 2013-02-25 Астразенека Аб Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты
DE102007032507A1 (de) 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007038957A1 (de) 2007-08-17 2009-02-19 Merck Patent Gmbh 6-Thioxo-pyridazinderivate
DE102007041115A1 (de) 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate
ES2424745T3 (es) 2007-09-07 2013-10-08 Agensys, Inc. Anticuerpos y moléculas relacionadas que se unen a las proteínas 24P4C12
NZ584160A (en) 2007-10-04 2011-05-27 Astrazeneca Ab Steroidal [3,2-c] pyrazole compounds, with glucocorticoid activity
NZ585261A (en) 2007-10-11 2011-10-28 Astrazeneca Ab Pyrrolo [2, 3 -d] pyrimidin derivatives as protein kinase b inhibitors
PE20091158A1 (es) 2007-12-19 2009-08-28 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso
DE102007061963A1 (de) 2007-12-21 2009-06-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
KR20100099185A (ko) 2007-12-21 2010-09-10 제넨테크, 인크. 아자인돌리진 및 이용 방법
EP2245064B1 (en) 2007-12-21 2014-07-23 Medimmune Limited BINDING MEMBERS FOR INTERLEUKIN-4 RECEPTOR ALPHA (IL-4Ralpha)
US8092804B2 (en) 2007-12-21 2012-01-10 Medimmune Limited Binding members for interleukin-4 receptor alpha (IL-4Rα)-173
JP2011510018A (ja) * 2008-01-18 2011-03-31 オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド 癌治療のためのイミダゾピラジノール誘導体
WO2009094216A1 (en) * 2008-01-22 2009-07-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Derivatives of gefitinib
US8609673B2 (en) * 2008-01-22 2013-12-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Vandetanib derivatives
EA019709B1 (ru) 2008-02-07 2014-05-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Спирогетероциклы и их применение в качестве лекарственных средств
CN101952287B (zh) 2008-02-28 2013-11-27 默克专利有限公司 蛋白激酶抑制剂及其应用
DE102008019907A1 (de) 2008-04-21 2009-10-22 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
CA2723989C (en) 2008-05-13 2017-04-25 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4-(3-chloro-2-fluoroanilino)-7-methoxy-6-{[1-(n-methylcarbamoylmethyl)piperidin-4-yl]oxy}quinazoline
ES2396613T3 (es) * 2008-05-19 2013-02-22 OSI Pharmaceuticals, LLC Imidazopirazinas e imidazotriazinas sustituidas
ES2502527T3 (es) 2008-05-27 2014-10-03 Astrazeneca Ab Derivados de fenoxipiridinilamida y su uso en el tratamiento de estados patológicos mediados por PDE4
DE102008025750A1 (de) 2008-05-29 2009-12-03 Merck Patent Gmbh Dihydropyrazolderivate
DE102008028905A1 (de) 2008-06-18 2009-12-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazinderivate
DE102008029734A1 (de) 2008-06-23 2009-12-24 Merck Patent Gmbh Thiazolyl-piperidinderivate
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
CA2733153C (en) 2008-08-08 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy substituted heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them
DE102008037790A1 (de) 2008-08-14 2010-02-18 Merck Patent Gmbh Bicyclische Triazolderivate
DE102008038221A1 (de) 2008-08-18 2010-02-25 Merck Patent Gmbh 7-Azaindolderivate
US8211911B2 (en) 2008-08-19 2012-07-03 Guoqing Paul Chen Compounds as kinase inhibitors
EP2344536A1 (en) 2008-09-19 2011-07-20 MedImmune, LLC Antibodies directed to dll4 and uses thereof
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
DE102008052943A1 (de) 2008-10-23 2010-04-29 Merck Patent Gmbh Azaindolderivate
WO2010067102A1 (en) 2008-12-09 2010-06-17 Astrazeneca Ab Diazaspiro [5.5] undecane derivatives and related compounds as muscarinic-receptor antagonists and beta-adrenoreceptor agonists for the treatment of pulmonary disorders
CA2746652C (en) 2008-12-11 2018-03-06 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline forms of genistein
US7863325B2 (en) 2008-12-11 2011-01-04 Axcentua Pharmaceuticals Ab Crystalline genistein sodium salt dihydrate
US20100152197A1 (en) 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
EP2367821B1 (en) 2008-12-17 2015-09-16 Merck Patent GmbH C-ring modified tricyclic benzonaphthiridinone protein kinase inhibitors and use thereof
ES2603208T3 (es) 2008-12-18 2017-02-24 Merck Patent Gmbh Azaindoles tricíclicos
DE102008063667A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-°[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyrimidin-derivate
US20120114667A1 (en) 2008-12-23 2012-05-10 Medimmune Limited TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF
DE102008062826A1 (de) 2008-12-23 2010-07-01 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102008062825A1 (de) 2008-12-23 2010-06-24 Merck Patent Gmbh 3-(3-Pyrimidin-2-yl-benzyl)-[1,2,4]triazolo [4,3-b]pyridazin-derivate
DE102009003975A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Benzothiazolonderivate
DE102009003954A1 (de) 2009-01-07 2010-07-08 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102009004061A1 (de) 2009-01-08 2010-07-15 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
AU2010210646B2 (en) 2009-02-05 2015-10-29 Immunogen, Inc. Novel benzodiazepine derivatives
WO2010089580A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Astrazeneca Ab Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
KR20110113755A (ko) 2009-02-10 2011-10-18 아스트라제네카 아베 트리아졸로 〔4,3-ｂ〕 피리다진 유도체 및 전립샘암에 대한 이의 용도
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
GB0905127D0 (en) 2009-03-25 2009-05-06 Pharminox Ltd Novel prodrugs
UY32520A (es) 2009-04-03 2010-10-29 Astrazeneca Ab Compuestos que tienen actividad agonista del receptor de glucocorticoesteroides
CN102405214A (zh) 2009-04-20 2012-04-04 Osi药物有限责任公司 C-吡嗪-甲胺的制备
JP2012526138A (ja) * 2009-05-07 2012-10-25 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 副腎皮質癌を治療するためのｏｓｉ−９０６の使用
US8389580B2 (en) 2009-06-02 2013-03-05 Duke University Arylcyclopropylamines and methods of use
US20100317593A1 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Astrazeneca Ab 2,3-dihydro-1h-indene compounds
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
KR20120106935A (ko) 2009-07-13 2012-09-27 제넨테크, 인크. 암의 치료를 위한 진단 방법 및 조성물
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
WO2011027249A2 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CN102597776A (zh) 2009-09-11 2012-07-18 霍夫曼-拉罗奇有限公司 鉴定响应抗癌剂的可能性升高的患者的方法
EP2478114B1 (en) 2009-09-17 2014-12-17 F.Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic methods for lung cancer
DE102009043260A1 (de) 2009-09-28 2011-04-28 Merck Patent Gmbh Pyridinyl-imidazolonderivate
WO2011039528A1 (en) 2009-10-02 2011-04-07 Astrazeneca Ab 2-pyridone compounds used as inhibitors of neutrophil elastase
DE102009049679A1 (de) 2009-10-19 2011-04-21 Merck Patent Gmbh Pyrazolopyrimidinderivate
WO2011048409A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Astrazeneca Ab Cyclic amine derivatives having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
ES2522827T3 (es) 2009-10-30 2014-11-18 Domain Therapeutics Nuevos derivados de oximas y su uso como moduladores alostéricos de los receptores del glutamato metabotrópico
CA2777746C (en) 2009-11-18 2019-05-14 Astrazeneca Ab Benzoimidazole compounds and uses thereof
BR122021025338B1 (pt) 2009-11-24 2023-03-14 Medimmune Limited Anticorpo isolado ou fragmento de ligação do mesmo contra b7-h1, composição farmacêutica e seus usos
JP2013512859A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 大日本住友製薬株式会社 トール様受容体（ｔｌｒ）を介して作用するイミダゾキノリン
ES2438509T3 (es) 2009-12-14 2014-01-17 Merck Patent Gmbh Inhibidores de la esfingosina quinasa
DE102009058280A1 (de) 2009-12-14 2011-06-16 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
WO2011073521A1 (en) 2009-12-15 2011-06-23 Petri Salven Methods for enriching adult-derived endothelial progenitor cells and uses thereof
BR112012014884A2 (pt) 2009-12-17 2016-03-22 Merck Patent Gmbh inibidores de esfingosina quinase
EP3296313B1 (en) 2010-01-15 2020-12-16 Suzhou Neupharma Co., Ltd Certain chemical entities, compositions, and methods
US8198285B2 (en) 2010-01-19 2012-06-12 Astrazeneca Ab Pyrazine derivatives
WO2011095807A1 (en) 2010-02-07 2011-08-11 Astrazeneca Ab Combinations of mek and hh inhibitors
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
PL2534153T3 (pl) 2010-02-12 2017-08-31 Pfizer Inc. Sole i polimorfy 8-fluoro-2-{4-[(metyloamino}metylo]fenylo}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-onu
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011114148A1 (en) 2010-03-17 2011-09-22 Astrazeneca Ab 4h- [1, 2, 4] triazolo [5, 1 -b] pyrimidin-7 -one derivatives as ccr2b receptor antagonists
WO2011153224A2 (en) 2010-06-02 2011-12-08 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for treatment of cancer
WO2011154677A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Astrazeneca Ab Substituted n-[1-cyano-2-(phenyl)ethyl] 1-aminocycloalk-1-ylcarboxamide compounds - 760
GB201009801D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Astrazeneca Ab Compounds 950
WO2011159835A1 (en) 2010-06-16 2011-12-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
MX2013000667A (es) 2010-07-19 2013-02-27 Hoffmann La Roche Metodo para identificar pacientes con probabilidad incrementada de responder a una terapia anticancer.
CA2805709A1 (en) 2010-07-19 2012-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Method to identify a patient with an increased likelihood of responding to an anti-cancer therapy
JP2013538191A (ja) 2010-07-23 2013-10-10 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ 病的血管新生および腫瘍細胞侵襲性の阻害のための治療法としてならびに分子イメージングおよび標的化送達のための抗ＤＥｓｕｐＲ阻害剤
UY33539A (es) 2010-08-02 2012-02-29 Astrazeneca Ab Compuestos químicos alk
TWI535712B (zh) 2010-08-06 2016-06-01 阿斯特捷利康公司 化合物
DE102010034699A1 (de) 2010-08-18 2012-02-23 Merck Patent Gmbh Pyrimidinderivate
CN102656179B (zh) 2010-08-28 2015-07-29 苏州润新生物科技有限公司 蟾蜍灵衍生物、其药物组合物及用途
WO2012042421A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
GB201016442D0 (en) 2010-09-30 2010-11-17 Pharminox Ltd Novel acridine derivatives
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
DE102010048800A1 (de) 2010-10-20 2012-05-10 Merck Patent Gmbh Chinoxalinderivate
DE102010049595A1 (de) 2010-10-26 2012-04-26 Merck Patent Gmbh Chinazolinderivate
WO2012066335A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists
EP2640716A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
WO2012067269A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease
CN103370317B (zh) 2010-12-16 2015-10-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物
US8895570B2 (en) 2010-12-17 2014-11-25 Astrazeneca Ab Purine derivatives
MX2013007067A (es) 2010-12-20 2013-11-01 Medimmune Ltd Anticuerpos anti-il-18 y sus usos.
CN103619865B (zh) 2011-02-02 2016-10-12 苏州润新生物科技有限公司 某些化学个体、组合物及方法
SI2675479T1 (sl) 2011-02-15 2016-04-29 Immunogen, Inc. Citotoksični derivati benzodiazepina
DK2675794T3 (da) 2011-02-17 2019-05-06 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Selektive fak-inhibitorer
WO2012110773A1 (en) 2011-02-17 2012-08-23 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited Fak inhibitors
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
GB201104267D0 (en) 2011-03-14 2011-04-27 Cancer Rec Tech Ltd Pyrrolopyridineamino derivatives
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
UY34013A (es) 2011-04-13 2012-11-30 Astrazeneca Ab ?compuestos de cromenona con actividad anti-tumoral?.
WO2012145183A2 (en) 2011-04-19 2012-10-26 Pfizer Inc. Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2012175991A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Pharminox Limited Fused pentacyclic anti - proliferative compounds
US20140227293A1 (en) 2011-06-30 2014-08-14 Trustees Of Boston University Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1)
SI3255043T1 (sl) 2011-07-12 2021-04-30 Astrazeneca Ab N-(6-((2R,3S)-3,4-dihidroksibutan-2-iloksi)-2-(4-fluorobenziltio) pirimidin-4-il)-3-metilazetidin-1-sulfonamid, kot modulator kemokinskega receptorja
US9416132B2 (en) 2011-07-21 2016-08-16 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted imidazo[1,2-b]pyridazines as protein kinase inhibitors
EP4086246A1 (en) 2011-07-27 2022-11-09 AstraZeneca AB 2-(2,4,5-substituted-anilino)pyrimidine compounds as egfr modulators
DE102011111400A1 (de) 2011-08-23 2013-02-28 Merck Patent Gmbh Bicyclische heteroaromatische Verbindungen
JP6002223B2 (ja) 2011-08-26 2016-10-05 ニューファーマ， インコーポレイテッド 特定の化学的実体、組成物、および方法
EP2753174A4 (en) 2011-09-01 2015-05-20 Xiangping Qian PARTICULAR CHEMICAL ENTITIES, COMPOSITIONS AND METHODS
US9518029B2 (en) 2011-09-14 2016-12-13 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2013043935A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Neupharma, Inc. Certain chemical entites, compositions, and methods
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
EP2760458B1 (en) 2011-09-29 2017-06-14 The University of Liverpool Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis
US9249111B2 (en) 2011-09-30 2016-02-02 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors
US9783613B2 (en) 2011-10-04 2017-10-10 Igem Therapeutics Limited IgE anti-HMW-MAA antibody
EP2776467A1 (en) 2011-11-08 2014-09-17 Pfizer Inc Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US20130178520A1 (en) 2011-12-23 2013-07-11 Duke University Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds
EP2806874B1 (en) 2012-01-25 2017-11-15 Neupharma, Inc. Quinoxaline-oxy-phenyl derivatives as kinase inhibitors
KR20140117636A (ko) 2012-01-28 2014-10-07 메르크 파텐트 게엠베하 트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘 유도체
PL2812323T3 (pl) 2012-02-09 2016-09-30 Pochodne tetrahydro-chinazolinonowe jako inhibitory tank i parp
BR112014017762A8 (pt) 2012-02-09 2017-07-11 Merck Patent Gmbh Derivados de furo[3,2-b]- e tieno[3,2-b]piridina como inibidores de tbk1 e ikk, seus usos, processo para a preparação dos mesmos e medicamentos que os compreendem
CN104114557B (zh) 2012-02-21 2017-10-24 默克专利股份公司 作为syk酪氨酸激酶抑制剂和gcn2丝氨酸激酶抑制剂的8‑取代2‑氨基‑[1,2,4]三唑并[1,5‑a]吡嗪
EP2817306B1 (en) 2012-02-21 2015-09-16 Merck Patent GmbH Cyclic diaminopyrimidine derivatives as syk inhibitors
WO2013124025A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Merck Patent Gmbh Furopyridine derivatives
WO2013131609A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
RS54997B1 (sr) 2012-03-28 2016-11-30 Merck Patent Gmbh Biciklični pirazinon derivati
WO2013144532A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Astrazeneca Ab 3 -cyano- 5 -arylamino-7 -cycloalkylaminopyrrolo [1, 5 -a] pyrimidine derivatives and their use as antitumor agents
SG11201406238UA (en) 2012-04-05 2014-10-30 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies against human tweak and human il17 and uses thereof
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
CN109354598A (zh) 2012-04-29 2019-02-19 润新生物公司 化学个体、药物组合物及癌症治疗方法
CN104271580B (zh) 2012-05-04 2017-02-22 默克专利股份公司 吡咯并三嗪酮衍生物
JP6498600B2 (ja) 2012-06-08 2019-04-10 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 部位特異的な非天然アミノ酸残基を含む抗体、その調製方法、及びその使用方法
GB201211021D0 (en) 2012-06-21 2012-08-01 Cancer Rec Tech Ltd Pharmaceutically active compounds
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
CN104507957B (zh) 2012-07-24 2018-12-25 默克专利股份有限公司 用于治疗关节病的羟基他汀衍生物
ES2618004T3 (es) 2012-08-07 2017-06-20 Merck Patent Gmbh Derivados de piridopirimidina como inhibidores de proteínas quinasas
RU2654216C2 (ru) 2012-08-08 2018-05-17 Мерк Патент Гмбх Производные (аза-)изохинолинона
US9238644B2 (en) 2012-08-17 2016-01-19 Cancer Therapeutics Crc Pty Limited VEGFR3 inhibitors
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN104981254B (zh) 2012-08-31 2018-05-22 苏特罗生物制药公司 含有叠氮基的经修饰的氨基酸
WO2014041349A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors
US9688635B2 (en) 2012-09-24 2017-06-27 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2014048532A1 (en) 2012-09-26 2014-04-03 Merck Patent Gmbh Quinazolinone derivatives as parp inhibitors
US10253107B2 (en) 2012-10-26 2019-04-09 The University Of Queensland Use of endocytosis inhibitors and antibodies for cancer therapy
US10767229B2 (en) 2012-11-05 2020-09-08 Gmdx Co Pty Ltd Methods for determining the cause of somatic mutagenesis
US9725421B2 (en) 2012-11-12 2017-08-08 Neupharma, Inc. Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors
WO2014075754A1 (en) 2012-11-16 2014-05-22 Merck Patent Gmbh 3-aminocyclopentane carboxamide derivatives
US9260426B2 (en) 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
PT2951177T (pt) 2013-01-31 2018-05-23 Neomed Inst Compostos imidazopiridina e suas utilizações
ES2612982T3 (es) 2013-02-25 2017-05-19 Merck Patent Gmbh Derivados de 2-amino-3,4-dihidroquinazolina y su aplicación como inhibidores de la catepsina D
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
AU2014224976B2 (en) 2013-03-05 2017-09-28 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
BR112015022993B1 (pt) 2013-03-14 2021-12-14 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Inibidores de jak2 e alk2, composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores e uso destes
CN105142648A (zh) 2013-03-15 2015-12-09 玛格塞蒂克斯公司 用于癌症的镁组合物及其用途
WO2014161570A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Roche Glycart Ag Antibodies against human il17 and uses thereof
US9206188B2 (en) 2013-04-18 2015-12-08 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines as ITK and JAK inhibitors
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP3004073A1 (en) 2013-06-07 2016-04-13 Université catholique de Louvain 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases
EP3013424A4 (en) 2013-06-25 2017-03-29 University of Canberra Methods and compositions for modulating cancer stem cells
EP3019522B1 (en) 2013-07-10 2017-12-13 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
MX369863B (es) 2013-08-23 2019-11-25 Neupharma Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
JP6998657B2 (ja) 2013-09-18 2022-02-04 エピアクシス セラピューティクス プロプライエタリー リミテッド 幹細胞調節ｉｉ
EP3052660A4 (en) 2013-10-01 2017-04-26 Queensland University Of Technology Kits and methods for diagnosis, screening, treatment and disease monitoring
KR20160058960A (ko) 2013-10-04 2016-05-25 압토스 바이오사이언시스 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 조성물과 방법
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
GB201321146D0 (en) * 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
US8986691B1 (en) 2014-07-15 2015-03-24 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US8980273B1 (en) 2014-07-15 2015-03-17 Kymab Limited Method of treating atopic dermatitis or asthma using antibody to IL4RA
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
GB201403536D0 (en) 2014-02-28 2014-04-16 Cancer Rec Tech Ltd Inhibitor compounds
CN111808957A (zh) 2014-04-04 2020-10-23 中美冠科生物技术（太仓）有限公司 用于确定对mek/erk抑制剂的应答性的方法
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
MA49708A (fr) 2014-04-30 2020-06-03 Pfizer Dérivés de dihétérocycle liés à cycloalkyle
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2925224T3 (es) 2014-07-31 2022-10-14 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
CN107106517A (zh) 2014-08-25 2017-08-29 堪培拉大学 用于调节癌干细胞的组合物及其用途
CN107430126B (zh) 2014-11-17 2019-12-06 昆士兰大学 食管腺癌和巴雷特食管的糖蛋白生物标志物及其用途
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
MA41179A (fr) 2014-12-19 2017-10-24 Cancer Research Tech Ltd Composés inhibiteurs de parg
GB201501870D0 (en) 2015-02-04 2015-03-18 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitors
GB201502020D0 (en) 2015-02-06 2015-03-25 Cancer Rec Tech Ltd Autotaxin inhibitory compounds
WO2016133935A1 (en) 2015-02-17 2016-08-25 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
CA2982928A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CN113336746A (zh) 2015-08-04 2021-09-03 常州千红生化制药股份有限公司 N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物
CN116574809A (zh) 2015-08-26 2023-08-11 Gmdx私人有限公司 检测癌症复发的方法
GB201516504D0 (en) 2015-09-17 2015-11-04 Astrazeneca Ab Imadazo(4,5-c)quinolin-2-one Compounds and their use in treating cancer
GB201519568D0 (en) 2015-11-05 2015-12-23 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
MX2018009085A (es) 2016-01-27 2019-05-09 Sutro Biopharma Inc Conjugados de anticuerpos anti-cd74, composiciones que comprenden conjugados de anticuerpos anti-cd74 y metodos de uso de congujados de anticuerpos anti-cd74.
CN108883155A (zh) 2016-02-01 2018-11-23 堪培拉大学 蛋白化合物及其用途
GB201604182D0 (en) 2016-03-11 2016-04-27 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US20190099421A1 (en) 2016-03-21 2019-04-04 Astrazeneca Ab Cinnolin-4-amine compounds and their use in treating cancer
SG11201807040WA (en) 2016-04-07 2018-09-27 Astrazeneca Ab N,n-dimethyl-3-[[5-(3-methyl-2-oxo-1-tetrahydropyran-4-yl-imidazo[4,5-c]quinolin-8-yl)-2-pyridyl]oxy]propan-1-amine oxide as atm (ataxia telangiectasia mutated) kinase modulator for treating cancer
SI3442535T1 (sl) 2016-04-15 2023-01-31 Cancer Research Technology Limited Heterociklične spojine kot zaviralci RET-kinaze
GB2554333A (en) 2016-04-26 2018-04-04 Big Dna Ltd Combination therapy
GB201608227D0 (en) 2016-05-11 2016-06-22 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
US10179787B2 (en) 2016-07-29 2019-01-15 Flx Bio, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
EP3497087B1 (en) 2016-08-15 2021-11-10 Neupharma, Inc. Pyrrolo[1,2-c]pyrimidine, imidazo[1,5-c]pyrimidine, quinazoline, purine and imidazo[1,5-a][1,3,5]triazine derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP7118974B2 (ja) 2016-09-22 2022-08-16 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド ピリミジノン誘導体の調製および使用
GB201617103D0 (en) 2016-10-07 2016-11-23 Cancer Research Technology Limited Compound
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
EP3548478B1 (en) 2016-12-05 2021-11-17 Apros Therapeutics, Inc. Pyrimidine compounds containing acidic groups
CN110234659A (zh) 2016-12-19 2019-09-13 特雷罗药物股份有限公司 用于敏感性分析的分析肽和方法
NZ755222A (en) 2016-12-20 2022-07-01 Astrazeneca Ab Amino-triazolopyridine compounds and their use in treating cancer
US11111245B2 (en) 2017-02-01 2021-09-07 Aucentra Therapeutics Pty Ltd Derivatives of N-cycloalkyl/heterocycloalkyl-4-(imidazo[1,2-a]pyridine)pyrimidin-2-amine as therapeutic agents
US10703723B2 (en) 2017-03-09 2020-07-07 Truly Translational Sweden Ab Prodrugs of sulfasalazine, pharmaceutical compositions thereof and their use in the treatment of autoimmune disease
JOP20190209A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-12 Astrazeneca Ab مركبات إيميدازو [ 4، 5-c ] كينولين-2-أون ديوترومية واستخدامها في علاج السرطان
GB201704325D0 (en) 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
CN108864079B (zh) 2017-05-15 2021-04-09 深圳福沃药业有限公司 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐
WO2018215798A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Cancer Research Technology Limited 2-quinolone derived inhibitors of bcl6
CN111163839B (zh) 2017-05-26 2024-05-28 癌症研究科技有限公司 苯并咪唑酮衍生的bcl6抑制剂
EP3630188B1 (en) 2017-05-31 2021-08-25 Amplio Pharma AB A pharmaceutical composition comprising a combination of methotrexate and novobiocin, and the use of said composition in therapy
US11319304B2 (en) * 2017-06-28 2022-05-03 Vanderbilt University Pyridine quinoline compounds as MGLUR4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
EP3648797A1 (en) 2017-07-05 2020-05-13 EPOS-Iasis Research and Development, Ltd Multifunctional conjugates
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
AU2018309265B2 (en) 2017-08-01 2022-06-02 Merck Patent Gmbh Thiazolopyridine derivatives as adenosine receptor antagonists
CN111278840B (zh) 2017-08-18 2023-11-17 癌症研究科技有限公司 吡咯并[2，3-b]吡啶化合物及其治疗癌症的用途
JP7287951B2 (ja) 2017-08-21 2023-06-06 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アデノシン受容体アンタゴニストとしてのキノキサリン誘導体
CN110997662B (zh) 2017-08-21 2023-10-31 默克专利股份公司 作为腺苷受体拮抗剂的苯并咪唑衍生物
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
BR112020005212A2 (pt) 2017-09-18 2020-09-15 Sutro Biopharma, Inc. conjugado de anticorpo, kit, composição farmacêutica, e, métodos de tratamento ou prevenção e de diagnóstico de uma doença ou condição.
CN111344293A (zh) 2017-09-20 2020-06-26 阿斯利康(瑞典)有限公司 1，3-二氢咪唑并[4，5-c]噌啉-2-酮化合物及其在治疗癌症中的用途
TWI702205B (zh) 2017-10-06 2020-08-21 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司 表皮生長因子受體抑制劑
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2021502345A (ja) 2017-11-06 2021-01-28 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド 抗がん剤
DK3488868T3 (da) 2017-11-23 2023-11-27 Medac Ges Fuer Klinische Spezialpraeparate Mbh Farmaceutisk sammensætning til oral indgivelse, som indeholder sulfasalazin og/eller et organisk sulfasalazinsalt, fremstillingsfremgangsmåde samt anvendelse
EP3489222A1 (en) 2017-11-23 2019-05-29 medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Sulfasalazine salts, production processes and uses
CN111757881B (zh) 2018-01-15 2024-05-07 澳升医药公司 作为治疗剂的5-(嘧啶-4-基)噻唑-2-基脲衍生物
GB201801128D0 (en) 2018-01-24 2018-03-07 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
RU2020128176A (ru) 2018-01-26 2022-03-02 Рапт Терапьютикс, Инк. Модуляторы рецепторов хемокинов и их применение
WO2019157225A2 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Neupharma, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
WO2019175093A1 (en) 2018-03-12 2019-09-19 Astrazeneca Ab Method for treating lung cancer
AU2019253510B2 (en) 2018-04-13 2023-08-10 Cancer Research Technology Limited BCL6 inhibitors
JP7427655B2 (ja) 2018-04-27 2024-02-05 スプルース バイオサイエンシーズ，インク． 精巣副腎残存腫瘍および卵巣副腎残存腫瘍を処置するための方法
CN112513031A (zh) 2018-06-04 2021-03-16 阿普罗斯治疗公司 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物
GB201809102D0 (en) 2018-06-04 2018-07-18 Univ Oxford Innovation Ltd Compounds
JP2021527051A (ja) 2018-06-05 2021-10-11 ラプト・セラピューティクス・インコーポレイテッド ピラゾロ−ピリミジン−アミノ−シクロアルキル化合物及びその治療的使用
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3826684A4 (en) 2018-07-26 2022-04-06 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. METHODS FOR TREATING DISEASES ASSOCIATED WITH ABNORMAL ACVR1 EXPRESSION AND ACVR1 INHIBITORS FOR USE THEREOF
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
AU2019341273A1 (en) 2018-09-18 2020-11-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinazoline derivatives as antitumor agents
US11084829B2 (en) 2018-09-24 2021-08-10 Rapt Therapeutics, Inc. Ubiquitin-specific-processing protease 7 (USP7) modulators and uses thereof
AU2019363657A1 (en) 2018-10-25 2021-06-03 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
WO2020083878A1 (en) 2018-10-25 2020-04-30 Merck Patent Gmbh 5-azaindazole derivatives as adenosine receptor antagonists
GB201819126D0 (en) 2018-11-23 2019-01-09 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
KR20210099066A (ko) 2018-12-04 2021-08-11 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체
WO2020132844A1 (zh) 2018-12-25 2020-07-02 中国医学科学院基础医学研究所 炎性相关疾病防治的小rna药物及其组合
AR117844A1 (es) 2019-01-22 2021-09-01 Merck Patent Gmbh Derivados de tiazolopiridina como antagonistas del receptor de adenosina
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
EP3935049A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Merck Patent GmbH Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
WO2020198077A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN111747931A (zh) 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
JP2022528562A (ja) 2019-04-05 2022-06-14 ストーム・セラピューティクス・リミテッド Ｍｅｔｔｌ３阻害化合物
JP2022527013A (ja) 2019-04-08 2022-05-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
GB201905328D0 (en) 2019-04-15 2019-05-29 Azeria Therapeutics Ltd Inhibitor compounds
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
GB201908885D0 (en) 2019-06-20 2019-08-07 Storm Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
CA3152674A1 (en) 2019-08-31 2021-03-04 Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. Pyrazole derivatives for fgfr inhibitor and preparation method thereof
CA3147493A1 (en) 2019-09-20 2021-03-25 Jr. James Clifford Sutton 4-substituted indole and indazole sulfonamido derivatives as parg inhibitors
GB201913988D0 (en) 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment
GB201914860D0 (en) 2019-10-14 2019-11-27 Cancer Research Tech Ltd Inhibitor compounds
GB201915831D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915829D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB201915828D0 (en) 2019-10-31 2019-12-18 Cancer Research Tech Ltd Compounds, compositions and therapeutic uses thereof
EP4069694A1 (en) 2019-12-02 2022-10-12 Storm Therapeutics Ltd Polyheterocyclic compounds as mettl3 inhibitors
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
GB202004960D0 (en) 2020-04-03 2020-05-20 Kinsenus Ltd Inhibitor compounds
GB202012969D0 (en) 2020-08-19 2020-09-30 Univ Of Oxford Inhibitor compounds
US20230391770A1 (en) 2020-10-06 2023-12-07 Storm Therapeutics Limited Mettl3 inhibitory compounds
WO2022074391A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Storm Therapeutics Limited Compounds inhibitors of mettl3
EP3992191A1 (en) 2020-11-03 2022-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Imidazo[4,5-c]quinoline compounds and their use as atm kinase inhibitors
GB202102895D0 (en) 2021-03-01 2021-04-14 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
US11918582B2 (en) 2021-03-15 2024-03-05 Rapt Therapeutics, Inc. Pyrazole pyrimidine compounds and uses thereof
US11931420B2 (en) 2021-04-30 2024-03-19 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-BCMA antibody drug conjugate (ADC) in combination with a gamma secretase inhibitor (GSI)
IL308163A (en) 2021-05-03 2024-01-01 Merck Patent Gmbh FC antigen-binding conjugate drug fragments targeting HER2
CA3220146A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Hk Inno.N Corporation Benzamide derivatives, preparation method thereof, and pharmaceutical composition for use in preventing of treating cancer containing the same as an active ingredient
WO2022248380A1 (en) 2021-05-25 2022-12-01 Merck Patent Gmbh Egfr targeting fc antigen binding fragment-drug conjugates
GB202107907D0 (en) 2021-06-02 2021-07-14 Storm Therapeutics Ltd Combination therapies
GB202108383D0 (en) 2021-06-11 2021-07-28 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds useful in the treatment or prevention of a prmt5-mediated disorder
WO2023057394A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Forx Therapeutics Ag N,n-dimethyl-4-(7-(n-(1-methylcyclopropyl)sulfamoyl)-imidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)piperazine-1-carboxamide derivatives and the corresponding pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
CA3225500A1 (en) 2021-10-04 2023-04-13 Ulrich Luecking Parg inhibitory compounds
WO2023131690A1 (en) 2022-01-10 2023-07-13 Merck Patent Gmbh Substituted heterocycles as hset inhibitors
GB202202199D0 (en) 2022-02-18 2022-04-06 Cancer Research Tech Ltd Compounds
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023175184A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer
WO2023186881A1 (en) 2022-03-29 2023-10-05 Baden-Württemberg Stiftung Ggmbh P38 map kinase inhibitors for use in the treatment of colorectal cancer
GB202204935D0 (en) 2022-04-04 2022-05-18 Cambridge Entpr Ltd Nanoparticles
US20230322741A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
GB202209404D0 (en) 2022-06-27 2022-08-10 Univ Of Sussex Compounds
WO2024006542A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates
WO2024030825A1 (en) 2022-08-01 2024-02-08 Neupharma, Inc Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate
GB202213167D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213164D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213162D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Prodrugs
GB202213166D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
GB202213163D0 (en) 2022-09-08 2022-10-26 Cambridge Entpr Ltd Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof
WO2024074497A1 (en) 2022-10-03 2024-04-11 Forx Therapeutics Ag Parg inhibitory compound
WO2024094963A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024094962A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Cancer Research Technology Limited Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer
WO2024099898A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Merck Patent Gmbh Substituted bi-and tricyclic hset inhibitors

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3266990A (en) * 1963-09-24 1966-08-16 Warner Lambert Pharmaceutical Derivatives of quinazoline
JPS5538325A (en) * 1978-09-11 1980-03-17 Sankyo Co Ltd 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation
US4343940A (en) * 1979-02-13 1982-08-10 Mead Johnson & Company Anti-tumor quinazoline compounds
GB2160201B (en) * 1984-06-14 1988-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Quinazoline and cinnoline derivatives
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
IL89029A (en) * 1988-01-29 1993-01-31 Lilly Co Eli Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them
US5411963A (en) * 1988-01-29 1995-05-02 Dowelanco Quinazoline derivatives
DE9290018U1 (de) * 1991-02-20 1993-10-14 Pfizer 2,4-Diaminochinazolin-Derivate zur Verbesserung der Antitumor-Aktivität
DE4105518A1 (de) 1991-02-22 1992-08-27 Basf Ag Sulfonylharnstoffderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
WO1992020642A1 (en) * 1991-05-10 1992-11-26 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5721237A (en) * 1991-05-10 1998-02-24 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties
US5710158A (en) * 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
NZ243082A (en) * 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
DE4208254A1 (de) * 1992-03-14 1993-09-16 Hoechst Ag Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid
US5270466A (en) * 1992-06-11 1993-12-14 American Cyanamid Company Substituted quinazoline fungicidal agents
US6177401B1 (en) * 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
GB9323290D0 (en) * 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE4309613C2 (de) 1993-03-24 1996-10-17 Bfi Entsorgungstech Vorrichtung zum Verteilen fester Abfallmaterialien auf einem Transportband
GB9314893D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9314884D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
WO1995006648A1 (en) * 1993-09-03 1995-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Imidazoquinazoline derivative
GB9325217D0 (en) * 1993-12-09 1994-02-09 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US5700823A (en) * 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112248A0 (en) * 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
IL112249A (en) * 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
EP0746554A1 (en) * 1994-02-23 1996-12-11 Pfizer Inc. 4-heterocyclyl-substituted quinazoline derivatives, processes for their preparation and their use as anti-cancer agents
AU2096895A (en) * 1994-03-07 1995-09-25 Sugen, Incorporated Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
ES2109796T3 (es) * 1994-05-03 1998-01-16 Ciba Geigy Ag Derivados de pirrolopirimidilo con efecto antiproliferante.
DE19503151A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) * 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
TW321649B (pl) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
GB9424233D0 (en) * 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
AU5108196A (en) * 1995-03-20 1996-10-08 Dr. Karl Thomae Gmbh Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation
DE69536015D1 (de) * 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
DE19513330A1 (de) * 1995-04-03 1996-10-10 Schering Ag Neues Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden
AU711592B2 (en) * 1995-04-03 1999-10-14 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
WO1996033977A1 (en) * 1995-04-27 1996-10-31 Zeneca Limited Quinazoline derivatives
GB9508537D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9508565D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quiazoline derivative
GB9508535D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivative
IL117923A (en) * 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
KR100256707B1 (ko) * 1995-05-12 2000-05-15 해피 페너 데아자푸린 유도체; 새로운 부류의 crf1 특이 리간드
EP0832073B1 (en) * 1995-06-07 2002-01-16 Sugen, Inc. Quinazolines and pharmaceutical compositions
WO1996040142A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
BR9609617B1 (pt) * 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AR004010A1 (es) * 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9520822D0 (en) * 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
DE69613211T2 (de) * 1995-11-14 2001-11-15 Pharmacia & Upjohn Spa Aryl- und heteroaryl- purin- und pyridopyrimidin- derivate
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
US5760041A (en) * 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
EP0837063A1 (en) * 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO982784L (no) 1998-08-17
RU2194701C2 (ru) 2002-12-20
DK0873319T3 (da) 2001-10-22
US20020032208A1 (en) 2002-03-14
DE69614147T2 (de) 2002-03-21
TR199801115T2 (xx) 1998-08-21
AU1106197A (en) 1997-07-14
HUP9901243A3 (en) 2001-11-28
KR20000064455A (ko) 2000-11-06
NO982784D0 (no) 1998-06-17
US6258951B1 (en) 2001-07-10
EP0873319A1 (en) 1998-10-28
IL124925A0 (en) 1999-01-26
CN1205694A (zh) 1999-01-20
CN1133625C (zh) 2004-01-07
WO1997022596A1 (en) 1997-06-26
NZ324007A (en) 1999-11-29
SI0873319T1 (en) 2002-02-28
KR100530311B1 (ko) 2006-03-09
US6362336B1 (en) 2002-03-26
ES2162656T3 (es) 2002-01-01
GR3036954T3 (en) 2002-01-31
DE69614147D1 (de) 2001-08-30
BR9612043A (pt) 1999-12-28
US6071921A (en) 2000-06-06
GB9624482D0 (en) 1997-01-15
NO311358B1 (no) 2001-11-19
HUP9901243A2 (hu) 1999-08-30
JP4291413B2 (ja) 2009-07-08
CA2237005A1 (en) 1997-06-26
PL327310A1 (en) 1998-12-07
AU712370B2 (en) 1999-11-04
ATE203524T1 (de) 2001-08-15
US5962458A (en) 1999-10-05
TW411274B (en) 2000-11-11
SK282443B6 (sk) 2002-02-05
CZ188298A3 (cs) 1998-09-16
CA2237005C (en) 2006-03-14
PT873319E (pt) 2002-01-30
JP2000515114A (ja) 2000-11-14
MY132405A (en) 2007-10-31
CZ291100B6 (cs) 2002-12-11
EP0873319B1 (en) 2001-07-25
SK82898A3 (en) 1998-11-04
MX9804247A (es) 1998-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192309B1 (pl) Pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania, zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna, oraz jej zastosowanie
JP4959049B2 (ja) 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体
US6514971B1 (en) Cinnoline derivatives and use as medicine
JP4201836B2 (ja) オキシインドール誘導体
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
PL194689B1 (pl) Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
PL203782B1 (pl) Pochodne chinazoliny,sposoby ich wytwarzania,ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania
NZ510434A (en) Heterocylic substituted quinazoline derivatives useful as VEGF inhibitors
KR20050019936A (ko) 퀴나졸린 유도체
JP2009007364A (ja) キナゾリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20131213