ES2585044T3 - Derivados de pirazinona bicíclicos - Google Patents

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Gérard Moinet
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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en la que R1 denota H, F, Cl, CN, CH3, CH2OH, CH2Cl, CH2Br, CF3, CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3, CF3 o CHF2, X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo o naftilo que es no sustituido o es mono, di o trisustituido con Hal, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A,[C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet2,NHCOOA, NHCON(R2)2, Cyc, CHO y/o COA, Ar2 denota fenilo, que es no sustituido o mono- o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet3, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR, [C(R2)2]pN(R2)2, N(R2)2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO y/o COA, Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2- b]piridilo, cada uno de los cuales es no sustituido o es mono- o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, [C(R2)2]pAr2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet2, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, >=S, >=NR y/o >=O, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o ser mono-, di-, tri- o tetrasustituido por A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, que puede ser no sustituido o ser monosustituido por A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo[3,2- b]piridilo, cada uno de los cuales es no sustituido o es mono- o disustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet3, [C(R2)2]pOHet3, [C(R2)2]pAr2, NO2, CN, [C(R2)2]pCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2SO2A, [C(R2)2]pSO2N(R2)2, S(O)nA, COHet3, O[C(R2)2]mN(R2)2, O[C(R2)2]pAr2, O[C(R2)2]pHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, >=S, >=NR y/o >=O, Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1,3]dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, cada uno de los cuales es no sustituido o es mono- o disustituido por Hal, CN, OR2, COOR2, CON(R2)2, S(O)nA, S(O)nAr, COA, A y/o >=O, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes se pueden reemplazar por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F o Cl, Hal denota F, Cl, Br o I, n denota 0, 1 o 2, m denota 1, 2 o 3, p denota 0, 1, 2, 3 o 4, con la condición de que, si R1 es CH2OH, entonces Ar1 no es 2,4-diclorofenilo, y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente acepatables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.

Description

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con una mayor estabilidad debido a la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la vida media in vivo (T/2), concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmax), del área bajo la curva respuesta de dosis (AUC) y F, y en términos de una disminución de la depuración, dosis y coste de materiales.
Se pretende que lo siguiente ilustre lo anterior: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales de acción para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílicos y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de tal manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han reemplazado por átomos de deuterio. Las determinaciones de la vida media permiten una determinación favorable y precisa del grado en el cual se ha obtenido la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que es posible extender la vida media del compuesto progenitor en hasta un 100% como resultado del intercambio de hidrógeno por deuterio de este tipo.
El intercambio de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede utilizar para lograr una modificación favorable del espectro de metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si un metabolito tóxico surge a través de división de un enlace de carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, puede ser razonable asumir que el análogo deuterado disminuirá o eliminara enormemente la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación particular no es una etapa que determina la velocidad. Se puede encontrar información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogénesis 16(4), 683-688, 1993.
La invención adicionalmente se relaciona con medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, y eventualmente excipientes y/o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, 0.5 mg a 1 g, preferiblemente 1 mg a 700 mg, particular y preferiblemente, 5 mg a 100 mg de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la afección tratada, el método de administración y la edad, peso y estado del paciente, o se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidad de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Adicionalmente, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso que se conoce en general en la técnica farmacéutica.
Se pueden adaptar las formulaciones farmacéuticas para administración a través de cualquier método adecuado, por ejemplo, por métodos oral (que incluye bucal o sublingual), rectal, nasal, tópico (que incluye bucal, sublingual o transdérmico), vaginal o parenteral (que incluye subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico). Dichas formulaciones se pueden preparar utilizando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica, por ejemplo al combinar el ingrediente activo con excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
De esta manera, por ejemplo, en el caso de administración oral en forma de un comprimido o cápsula, se puede combinar el componente de ingrediente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tal como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos al triturar el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclarlo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol. En forma similar puede estar presente un saborizante, un conservante, dispersante y colorante.
Se producen las cápsulas al prepara una mezcla en polvo como se describió anteriormente y llenando cubiertas de gelatina moldeadas con esta. Los deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silicíco de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden agregar a la mezcla en polvo antes de la operación de llenado. De la misma manera, se puede agregar un desintegrante o solubilizante, tal como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, con el fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se ha tomado la cápsula.
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anérgia de células T, métodos que utilizan células inmunitarias transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citoquina, métodos que utilizan estirpes celulares tumorales transfectadas con citoquina y métodos que utilizan anticuerpos antiidiotípicos.
Preferiblemente, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la Tabla 1 adelante con los compuestos de la fórmula I.
Tabla 1
Agentes de alquilación
Ciclofosfamida Busulfano Ifosfamida Melfalano Hexametilmelamina Tiotepa Clorambucilo Dacarbazina Zarmustina Carmustina Lomustina Procarbazina Altretamina Fosfato de estramustina Mecloretamina Estreptozocina Temozolomida Semustina
Agentes de platino
Cisplatino Oxaliplatino Espiroplatino Carboxiftalatoplatino Tetraplatino Ormiplatino Iproplatino Carboplatino ZD-0473 (AnorMED) Lobaplatino (Aetema) Satraplatino (Johnson Matthey) BBR-3464 (Hoffmann-La Roche) SM-11355(Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabolitos
Azacitidina Gemcitabina Capecitabina 5-Fluorouracilo Floxuridina Tomudex Trimetrexato Desoxicoformicina Fludarabina Pentostatina
2-clorodesoxiadenosina 6-Mercaptopurina 6-Tioguanina Citarabina 2-fluorodesoxicitidina Metotrexato Idatrexato
Raltitrexed Hidroxiurea Decitabina (SuperGen) Clofarabina (Bioenvision) Irofulveno (MGI Pharma) DMDC (Hoffmann-La Roche) Etinilcitidina (Taiho)
Inhibidores de topoisomerasa
Amsacrina Epirrubicina Etoposido Teniposido o mitoxantrona Irinotecano (CPT-11) 7-Etil-10hidroxicamptotecina Topotecano Dexrazoxanet (TopoTarget) Pixantrona (Novuspharma) Analogo de rebecamicina (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharma) Rubitecano (SuperGen) Mesilato de exatecano (Daiichi) Quinamed (ChemGenex) Gimatecano (Sigma-Tau) Diflomotecano (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Elsamitrucina (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNP-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko)
Anibióticos antitumorales
Dactinomicina (Actinomicina D) Doxorrubicina (Adriamicina) Desoxirrubicina Valrubicina Daunorrubicina Amonafida Azonafida Antrapirazol Oxantrazol Losoxantrona Sulfato de bleomicina
(Daunomicina) Epirrubicina Terarrubicina Idarrubicina Rubidazona Plicamicina Porfiromicina Cianomorfolinodoxorrubicina Mitoxantrona (Novantron)
(Blenoxan) Acido bleomicínico Bleomicina A Bleomicina B Mitomicina C MEN-10755(Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals)
Agentes antimitóticos
Paclitaxel Docetaxel Colchicina Vinblastina Vincristina Vinorelbina Vindesina Dolastatina 10 (NCI) Rizoxina (Fujisawa) Mivobulina (Warner-Lambert) Cemadotina (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Epotilona B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Criptoficina 52 (Eli Lilly) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) IDN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Combretastatina A4 (BMS) Isohomohalicondrina-B (PharmaMar) ZD 6126 (Astrazeneca) PEG-Paclitaxel (Enzon) AZ10992 (Asahi) IDN-5109 (Indena)
Vinflunina (Fabre) Auristatina PE (Teikoku Hormone) BMS 247550 (BMS) BMS 184476 (BMS) BMS 188797 (BMS) Taxoprexina (Protarga)
AVLB (Prescient NeuroPharma) Azaepotilona B (BMS) BNP-7787 (BioNumerik) CA-4-profármaco (OXiGENE) Dolastatina-10 (NrH CA-4 (OXiGENE)
Inhibidores de
Aminoglutetimida Exemestano
aromatasa
Letrozol Anastrazol Formestano Atamestano (BioMedicines) YM-511 (Yamanouchi)
Inhibidores de timidilato sintasa
Pemetrexed (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Nolatrexed (Eximias) Cofactor ™ (BioKeys)
Antagonistas de ADN
Trabectedina (PharmaMar) Glufosfamida (Baxter International) Albúmina + 32P (Isotope Solutions) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis) Mafosfamida (Baxter International) Apaziquone (Spectrum Pharmaceuticals) O6-Bencilguanina (Paligent)
Inhibidores de farnesil transferasa
Arglabina (NuOncology Labs) Ionafarnib (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Tipifarnib (Johnson & Johnson) Alcohol perilílico (DOR BioPharma)
Inhibidores de bomba
CBT-1 (CBA Pharma) Triclorhidrato
Tariquidar (Xenova) MS-209 (Schering AG)
de zosuquidar (Eli Lilly) Dicitrato de biricodar(Vertex)
Inhibidores acetiltransferasa
de histona Tacedinalina (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) MS-275 (Schering AG) Butirato de Pivaloiloximetilo (Titan) Depsipéptido (Fujisawa)
Inhibidores de la metaloproteinasa Inhibidores de ribonucleótido reductasa
Neovastat (Aeterna Laboratories) Marimastat (British Biotech) Maltolato de galio (Titan) Triapina (Vion) CMT-3 (CollaGenex) BMS-275291 (Celltech) Tezacitabina (Aventis) Didox (Molecules for Health)
Agonistas/antagonistas de TNf-alfa
Virulizina (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Revimid (Celgene)
Antagonistas endotelina A
del receptor de Atrasentano (Abbott) ZD-4054 (AstraZeneca) YM-598 (Yamanouchi)
Agonistas retinoico
del receptor de ácido Fenretinid (Johnson & Johnson) LGD-1550 (Ligando) Alitretinoina (Ligando)
Inmunomoduladores
Interferón Oncófago (Antigenics) GMK (Progenics) Vacuna contra adenocarcinoma (Biomira) CTP-37 (AV1 BioPharma) Terapia de dexosoma (Anosys) Pentrix (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Vacuna contra el cáncer (Intercell)
JRX-2 (Immuno-Rx) PEP-005 (Peplin Biotech) Vacunas contra synchrovax (CTL Immuno) Vacuna contra melanoma (CTL Immuno) Vacuna p21-RAS (Gem-Vax)
Norelina(Biostar) BLP-25 (Biomira) MGV (Progenics) 13-Alethin (Dovetail) CLL-Thera (Vasogen)
Agentes hormonales y antihormonales
Estrógenos Estrógenos conjugados Etinilestradiol Clorotrianiseno Idenestrol Caproato de hidroxiprogesterona Medroxiprogesterona Testosterona Propionato de testosterona Fluoximesterona Metiltestosterona Dietilstilbestrol Megestrol Tamoxifeno Toremofina Dexametasona Prednisona Metilprednisolona Prednisolona Aminoglutetimida Leuprolida Goserelina Leuporelina Bicalutamida Flutamida Octreotida Nilutamida Mitotano P-04 (Novogen) 2-Metoxiestradiol (EntreMed) Arzoxifeno (Eli Lilly)
Agentes fotodinámicos
Talaporfina (Light Sciences) Teralux (Theratechnologies) Motexafin-Gadolinio Bacteriofeoforbida de Pd (Yeda) Texafirina de lutecio (Pharmacyclics)
(Pharmacyclics)
Hipericina
Inhibidores de tirosina quinasa
Imatinib (Novartis) Leflunomida (Sugen/Pharmacia) ZDI839 (AstraZeneca) Erlotinib (Oncogene Science) Canertjnib (Pfizer) Escualamina (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (Astrazeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Vatalanib (Novartis) PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmithKline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) Kahalid F (PharmaMar) CEP-701 (Cephalon) CEP-751 (Cephalon) MLN 518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Fenoxodiol O Trastuzumab (Genentech) C225 (ImClone) rhu-Mab (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (ImClone)
Diversos agentes
SR-27897 (inhibidor de CCK-A, Sanofi-Synthelabo Tocladesina (agonista AMP cíclico, Ribapharm) Alvocidib (inhibidor de CDK, Aventis) CV-247 (inhibidor de COX-2, Ivy Medical) P54 (inhibidor de BCX-1777 (inhibidor de PNP, BioCryst) Ranpirnasa estimulante de ribonucleasa, Alfacell) Galarrubicina (inhibidor de Síntesis de ARN, (Dong-A) Tirapazamina (agente de reducción, SR1 International) N-Acetil-cisteina
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de plasminogeno, Wilex)
Signature BioScience)
PBI-1402 (estimulante de PMN
TransMID-107TM
PMN, ProMetic LifeSciences)
(Inmunotoxina,
Bortezomib (inhibidor de
KS Biomedix)
proteasoma, Millennium)
PCK-3 145 (promotor de
SRL-172 (estimulante de
apoptosis, Procyon)
celulas T, SR Pharma)
Doranidazol(estimulador
TLK-286 (inhibidor de glutatión
de apoptosis, Pola)
-S-transferasa, Telik)
CHS-828 (agente
PT-100 (agonista del
citotóxico, Leo)
factor de crecimiento,
ácido trans-
Point Therapeutics)
retinoico
(diferenciador, NIH)
Midostaurina (inhibidor
MX6 (promotor de
de PKC, Novartis)
Apoptosis, MAXIA)
Briostatina-1 (estimulante
Apomina (promotor de
de PKC, GPC Biotech)
apoptosis, ILEX Oncology
CDA-II (estimulador
Urocidina (promotor de
de apoptosis, Everlife)
apoptosis, Bioniche)
SDX-101 (promotor de
Ro-31-7453 (promotor de
apoptosis, Salmedix)
apoptosis, La Roche)
Ceflatonina (promotor de
Brostalicina (promotor de
apoptosis, ChemGenex)
apoptosis, Pharmacia)
Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las definiciones a continuación: ac (acuoso), h (hora), g (gramo), L (litro), mg (miligramo), MHz (Megahertz), min. (minuto), mm (milimetro), mmol (milimol), mM (milimolar),
p.f. (punto de fusión), eq (equivalente), mL (mililitro), mL (microlitro), ACN (acetonitrilo), AcOH (ácido acético), CDCl3
5 (cloroformo deuterado), CD3OD (metanol deuterado), CH3CN (acetonitrilo), c-hex (ciclohexano), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIC (diisopropil carbodiimida), DIEA (diisopropiletil -amina), DMF (dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), DMSO-d6 (dimetilsulfóxido deuterado), EDC (1-(3-dimetil-amino-propil)3-etilcarbodiimida), ESI (ionización por electrorrociado), EtOAc (acetato de etilo), Et2O (éter de dietilo), EtOH (etanol), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1, 2,3] triazolo [4,5-b] piridin-3-iloxi) –metileno]-dimetil-amonio),
10 HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento), i-PrOH (2-propanol), K2CO3 (carbonato de potasio), LC (cromatografía líquida), MeOH (metanol), MgSO4 (sulfato de magnesio), MS (espectrometría de masas), MTBE (éter metil tert –butilo), NaHCO3 (bicarbonato de sodio), NaBH4 (borhidruro de sodio), NMM (N-metilmorfolina), RMN (Resonancia Magnética Nuclear), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio), RT (temperatura ambiente), Rt (tiempo de retención), SPE (extracción en fase sólida), TBTU (tetrafluoroborato de 2-(1
imagen19
imagen20
imagen21
imagen22
“A3”
3-(3-cloro-fenil)-2H-pirrolo [1,2 -a]pirazin-1-ona
“A4”
3-(3-metoxi-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
“A5”
3-(5,5,8,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
“A6”
3-(4-nitro-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
“A7”
3-(4-metoxi-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
HPLC/MS 2.26 min (B), [M+H] 241; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.67 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.9, 2H), 7.43 (dd, J=2.5, 1.5, 1 H), 7.02 (d, J=8.9 2H), 6.89 (m, 1 H), 6.55 (dd, J=3.9, 2.5, 1 H), 3.80 (s, 3H)
“A8”
3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
“A9”
3-benzo[1,3] dioxol-5-il-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
“A10”
3-(4-fluoro-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
“A11”
3-(4-tert-butil-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
HPLC/ MS 2.79 min (B), [M+H] 267 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.68 (s, 1H), 7.69 (s, 1 H), 7.60 (d, J=8.5, 2H), 7.47 (d, J=8.5, 2H), 7.45 (dd, J=2.4, 1.6 1H), 6.90 (d, J=3.1, 1H), 6.56 (dd, J=3.9, 2.6, 1H), 1.31 (s, 9H)
“A12”
3-p-toluil-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
Ejemplo 2
Síntesis de 3-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona (“A13”) 34
imagen23
Una solución de 1.15 g (9.19 mmol) de éster de metilo de ácido 1H-pirrol-2-carboxílico y 2.70 g (10.1 mmol) de 2bromo-(1-(4-trifluorometil-fenil)-etanona en 20 ml de acetonitrilo se trata con 3.30 g (10.1 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión resultante se agita a 35º C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se
5 evapora. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar éster de metilo de ácido 1-[2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrol-2-carboxílico como un aceite amarillo; HPLC/MS 2.52 (A), [M+H] 312.
Una solución de 106 mg (0.34 mmol) de éster de metilo de ácido 1-[2-oxo-2-(4-trifluorometil-fenil)-etil]-1H-pirrol-2carboxílico y 789 mg (10.2 mmol) de acetato de amonio en 2 ml de ácido acético se calienta a 80º C bajo agitación. 10 La mezcla se agita a esta temperatura durante 5 horas y luego se enfría a temperatura ambiente. La mezcla se somete a partición entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se lava dos veces con amoniaco acuoso al 25% y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 3-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona como
15 cristales incoloros; HPLC/MS 2.11 (A), [M+H] 279;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.91 (s, 1H), 7.90 (m, 3H), 7.82 (d, J=8.4,2H), 7.49(dd, J=2.4, 1.5, 1H), 6.95(m, 1H),6.61 (dd, J=3.8, 2.6, 1H).
De forma análoga, se preparan los siguientes compuestos
3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona ("A14")
imagen24
HPLC/MS 1.66 min (B), [M+H] 215;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.62 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J=0.6, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (dd, J=2.5, 1.5, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.53 (dd, J=3.9, 2.5, 1 H), 3.86 (s, 3H); 3-(4-tert-butil-fenil)-7-metil-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona (“A38”)
imagen25
HPLC/MS 2.94 min (B), [M+H] 281;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.6, 2H), 7.46 (d, J=8.6, 2H), 7.24 (dd, J=1.5, 0.8, 1H), 6.72 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.30 (s, 10H); 3-(4-tert-butil-fenil)-1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-7-carbonitrilo (“A92”)
imagen26
HPLC/MS 2.34 min (C), [M+H] 292.
Ejemplo 3
Síntesis de 6-(4-tert-butil-fenil)-5H-pirazolo [1,5-1]pirazin-4-ona (“A15”)
imagen27
Una solución de 849 mg (4.00 mmol) de pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo y 1.02 g (4.00 mmol) de 2-bromo-1-(4tert-butil-fenil)-etanona en 4 ml de acetona se trata con 663 mg (4.80 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a partición entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar éster de dietilo de
10 ácido 1-[2-(4-tert-butil-fenil)-2-oxo-etil]-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico como una espuma amarilla clara; HPLC/MS 2.77 (A), [M+H] 387.
Una solución de 1.04 g (2,71 mmol) de éster de dietilo de ácido 1-[2-(4-tert-butil-fenil)-2-oxo-etil]-1H-pirazol-3,5dicarboxílico y 2.08 g (27.1 mmol) de acetato de amonio en 20 ml de ácido acético se agita durante 44 horas a 110º
C. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se agrega exceso de agua. El precipitado resultante se
15 filtra y se lava con agua. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster de etilo de ácido 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2carboxílico como cristales incoloros; HPLC/MS 2.41 (A), [M+H] 340.
Una solución de 547 mg (1.61 mmol) de éster de etilo de ácido 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5a]pirazin-2-carboxílico en 10 ml de 1,2-dimetoxietano se trata con 5 ml de solución acuosa de NaOH 1 N. La
20 suspensión resultante se calienta a 100º C y la solución resultante se agita a esta temperatura durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura con agua y los sólidos se filtran y se lavan con agua. El filtrado se acidifica con HCl 2 N. El precipitado resultante se filtra, se lava con HCl 2 N y con agua y se seca bajo vacío para dar ácido 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2carboxílico como sólido incoloro; HPLC/MS 2.03 (A), [M+H] 312.
Se agrega 28.9 mg (0.454 mmol) de cobre en polvo a una solución de 70.7 mg (0.227 mmol) de ácido 6-(4-tertbutilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-carboxílico en 2 ml de quinolina. La mezcla se agita a 190º C durante 20 horas. La quinolina se destila bajo vacío y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 6-(4-terbutil-fenil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona como cristales incoloros; HPLC/MS: 1.88 (C), [M+H] 268;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.49 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.92 (d, J=2.2, 1H), 7.69 (d, J=8.5, 2H), 7.49 (d, J=8.6, 2H), 7.01 (d, J=4.6, 1H), 1.32 (s, 9H).
De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos
No. de Compuesto
Nombre y/o estructura
"A16"
6-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazind-ona HPLC/MS 1.76 min (C), [M+H] 296;
"A17"
6-(4-Pirrolidin-1 -il-fenil)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona HPLC/MS 2.47 min (B), [M+H] 281;
10 Ejemplo 4 Síntesis de 6-(4-tert-butil-fenil)-2-hidroximetil-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (“A18”) y síntesis alternativa de “A15”
imagen28
Bajo nitrógeno, se agregan 43.4 mg (1.14 mmol) de hidruro de litio y aluminio a una solución de 194 mg (0.571 mmol) de éster de etilo de ácido 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazina -2-carboxílico (para preparación, véase ejemplo previo) en 20 ml de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregan lentamente unas pocas gotas de metanol y luego 2 ml de solución acuosa de HCl 2
5 N a la mezcla de reacción. Luego se filtra sobre una almohadilla de celita. El filtrado se evapora y el residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 6-(4-tertbutil-fenil)-2-hidroximetil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona (“A18”) como polvo blanco; HPLC/MS: 1.72 (C), [M+H] 298;
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 11.46 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5, 2H), 7.49 (d, J=8.5, 2H), 6.91 (s, 1 10 H), 5.28 (bs, 1 H), 4.59 (s, 2H), 1.31 (s, 9H).
De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos
No. de Compuesto
Nombre y/o estructura
“A19”
2-hidroximetil-6-(4-pirrolidin -1-il-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona HPLC/MS 2.20 min (B), [M+H] 311;
“A20”
2-hidroximetil-6-(4-isopropoxi-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona HPLC/MS 2.17 min (B), [M+H] 300;
“A21”
2-hidroximetil-6-[4-(5-metil-[1,2,4] oxadiazol-3-il)-fenil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin4-ona HPLC/MS 1.45 min (C), [M+H] 324;
“A22”
2-hidroximetil-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona HPLC/MS 1.62 min (B), [M+H] 274;
“A23”
6-ciclohexil-2-hidroximetil-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona HPLC/MS 1.93 min (B), [M+H] 248;
“A41”
2-hidroximetil-6-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
“A45”
2-(hidroximetil)-6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidil]-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
Se agrega 599 mg (1.41 mmol) de peryodinano de Dess-Martin a una solución de 140 mg (0.471 mmol) de 6-(4-tertbutil-fenil)-2-hidroximetil-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona en 5 ml de diclorometano y 1 ml de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con
5 solución saturada de tiosulfato de sodio y con solución saturada de hidrógeno carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se tritura con éter de tert-butilmetílico, el sólido se filtra y se seca bajo vacío para dar 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-43-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-carbaldehído como cristales de color amarillo claro; HPLC/MS: 1.93 (C), [M+H] 296.
140 mg (0.473 mmol) de 6-(4-tert-butil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-2-carbaldehído se disuelven en 10 1 ml de dietilenglicoldimetileter. Se agregan 12 mg (0.028 mmol) de 3-difenilfosfanilpropil (difenil)-fosfano y 3.7 mg
(0.014 mmol) de trihidrato de cloruro de rodio (III). La mezcla de reacción se agita durante 42 horas a 160º C. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se somete a partición entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía sobre una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 6-(4-tert-butil-fenil)-5H-pirazolo [1,5 -a]pirazin-4-ona (“Al5”) en
15 forma de cristales incoloros; HPLC/MS: 1.88 (C), [M+H] 268.
De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos
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imagen31
“A27”
3-(4-[1-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona HPLC/MS 1.66 min (B), [M+H] 374
“A90”
7-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 –ona HPLC/MS 2.21 min (B), [M+H] 309
“A91”
7-metil-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1 –ona HPLC/MS 2.25 min (B), [M+H] 305
Ejemplo 7
Síntesis de éster de metilo de ácido 4-(1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzoico (“A28”) y 3-[4-(1-hidroxi1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona (“A29”)
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En un autoclave, se purga una solución de 285 mg (0.986 mmol) de 3-(4-bromo-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona y 157 mg (1.55 mmol) de trietilamina en 6 ml de metanol y 6 ml de tolueno con nitrógeno. Se agregan 24 mg (0.029 mmol) de (1,1’-bis (difenilfosfino)-ferroceno) dicloropaladio (II) y 22 mg (0.040 mmol) de 1,1bis-(difenilfosfino)ferroceno. Luego el autoclave se llena con monóxido de carbono y se calienta a 100º C. El autoclave se mantiene a
10 esta temperatura durante 16 horas con una presión de monóxido de carbono de 2 -4 bar. El autoclave se lleva hasta presión atmosférica. Los sólidos se filtran; el residuo se lava con metanol y éter de tert-butilmetilo y se seca bajo vacío para dar éster de metilo de ácido 4-(1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-3-il)-benzoico como un sólido blanco amarillento pálido; HPLC/MS 1.83 min (A), [M+H] 269;
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4-Fenil-piperidina (4.0 g; 24.81 mmol) se disuelve en diclorometano (50 ml), se agrega trietilamina (3.44 mL; 24,8 mmol) y la solución se enfría a -78º C. A esta temperatura, se agrega anhídrido trifluoroacético (3.45 ml; 24.81 mmol) en forma de gotas durante 2 minutos. La reacción se deja bajo agitación a -78º C durante 10 min y luego se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se extrae con agua (2 veces). La capa orgánica se lava una vez con solución saturada de NaHCO3, agua (tres veces), se seca sobre Na2SO4, se filtra por succión y se evapora hasta secado. El producto crudo 2,2,2-trifluoro-1-(4-fenilpiperidin-1-il)-etanona, un aceite claro amarillo, se utiliza sin purificación adicional.
Para la reacción, se lava un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con acetona, se calienta y se enfría en un desecador. Se pesa cloruro de aluminio (6.38 g; 47.83 mmol) en este matraz, se agrega diclorometano seco (30 ml) y bajo argón se agrega bromuro de bromoacetilo (2.60 ml; 29.9 mmol), disuelto en diclorometano seco (20 ml), en forma de gotas a 0-5º C. 2,2,2-trifluoro-1-(4-fenil-piperidin-1-il)-etanona (6.24 g; 23.92 mmol) se disuelve en 10 ml de diclorometano (seco) y se agrega en forma de gotas a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura entre 0-5º
C. La mezcla se agita a 0 -5º C durante 1.5 h, se calienta a temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo (200 g) y se extrae con diclorometano (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHCO3, agua y solución salina, se secan sobre Na2SO4, se filtran por succión y se evaporan hasta secado. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía flash para dar 1-(4-[4-(2bromo-acetil)-fenil]-piperidin-1-il)-2,2,2-trifluoroetanona como aceite incoloro.
1H-Pirrol-2-carbonitrilo (0.84 ml; 9.42 mmol) y 1-{4-[4-(2-bromo-acetil)-fenil]-piperidin-1-il}-2,2,2-trifluoroetanona (2.74 g; 7.25 mmol) se disuelven en acetona (25 ml). A esta solución marrón clara, se agrega carbonato de potasio (2 g;
14.49 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra por succión y se lava con acetona. El filtrado se evapora hasta secado. El residuo se purifica mediante cromatografía flash para proporcionar 1-(2-oxo-2-(4-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il]-fenil)-etil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo en forma de cristales blancuzcos pálidos.
1-(2-oxo-2-{4-[1-(2,2,2-trifluoro-acetil)-piperidin-4-il]-fenil)-etil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (1.40 g; 3.60 mmol) se suspende en metanol (10 ml). Se agregan carbonato de potasio (2.49 g; 17.98 mmol), dimetilsulfóxido seco (0.77 ml;
10.79 mmol) y peróxido de hidrógeno (1.10 ml; 10.79 mmol) (precaución: reacción exotérmica fuerte después de adición de peróxido de hidrógeno). La suspensión amarilla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, el precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca bajo vacío a 50º C. El producto crudo se purifica mediante cromatografía flash. Las fracciones combinadas se evaporan hasta secado. El residuo se tritura con éter de dietilo, se filtra por succión y se seca bajo vacío a 50º C para proporcionar 3-(4-piperidin-4-il-fenil)-2Hpirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona como un sólido blancuzco;
HPLC/MS 1.27 min (A), [M+H] 294;
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.47 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.56 (t, J= 3.2 Hz, 1H), 3.07 -2.98 (m, 2H), 2.66-2.46 (m, 3H), 1.73 -1.65 (m, 2H), 1.52 (qd, J= 12.2 Hz, 3.9, 2H).
El siguiente compuesto se sintetiza de forma análoga:
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imagen50
imagen51
imagen52
imagen53
imagen54
De forma análoga, se preparan los siguientes compuestos
No. de Compuesto
Nombre/estructura Síntesis de forma análoga al ejemplo
“A94”
3-(4-bromofenil)-6-metil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona HPLC/MS 2.16 (A), [M+H] 303/305 5
“A95”
3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-6-metil-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin1-ona HPLC/MS 1.80 (A), [M+H] 283 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.64 (s, 1H), 7.69 -7.63 (m, 2H), 7.57 -7.50 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.85 (d, J=3.8, 1H), 6.37 -6.34 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) 7
“A96”
6-(difluorometil)-3-[4-(1-hidroxi—1-metiletil) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona 29
“A97”
6-(trifluorometil)-3-[4-(1-hidroxi1-metil-etil) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona 29
“A98”
3-[4-(3-hidroxipirrolidin-3-il) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1ona
HPLC/MS 1.17 (A), [M+H] 296 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.77 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 7.65 -7.57 (m, 2H), 7.47 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J= 3.9, 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.9, 2.5 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.53 -3.29 (m, 4H), 2.28 (dtd, J = 24.9, 13.0, 8.4 Hz, 2H)
28
“A99”
(3-[4-(4-hidroxi-4-piperidil) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
HPLC/MS 1.19 (A), [M+H] 310 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.75 (s, 1H), 9.31 -8.49 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.72 -7.65 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.48 -7.44 (m, 1H), 6.94 -6.89 (m, 1H), 6.58 (dd, J=4.0, 2.5, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.25-3.16 (m, 4H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.82 -1.73 (m, 2H)
28
“A100”
(3-[4-(3-hidroxi-4-1-metil-azetidina) fenil]-2H-pirrolo [1,2a]pirazin-1-ona 25
“A101”
3-[4-(3-hidroxi-1-metil-pirrolidin) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin1-ona 25
“A102”
3-[4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidinil) fenil]-2H-pirrolo [1,2a]pirazin-1-ona 25
“A103”
7-fluoro-3-(4-pirrolidin-3-il) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona 25
“A104”
7-fluoro-3-[4-(1-metilpirrolidin-3-il) fenil]-2H-pirrolo [1,2a]pirazin-1-ona 25
“A105”
7-cloro-3-[4-(pirrolidin-3-ilfenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona 24
“A106”
7-cloro-3-[4-(metilopirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2a]pirazin-1-ona 25
“A107”
7-cloro-3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2a]pirazin-1-ona 30
“A108”
3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2a]pirazin-1-ona 30
“A109”
7-fluoro-3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2a]pirazin-1-ona 30
“A110”
3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2a]pirazin-1ona HPLC/MS 1.49 (A), [M+H] 283 31
“A111”
3-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
31
HPLC/MS 1.76 (A), [M+H] 281
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 10.75 (s, 1H), 7.74 -7.72 (m, 1H), 7.67 -7.62 (m, 2H), 7.58 -7.53 (m, 2H), 7.46 (dd, J=2.6, 1.5, 1H), 6.92 -6.89 (m, 1H), 6.57 (dd, J=3.9, 2.5, 1H), 5.55 (s, 1H), 2.45 -2.37 (m, 2H), 2.33 -2.24 (m, 2H), 1.99 -1.88 (m, 1 H), 1.73 -1.61 (m, 1H)
Datos farmacológicos Tabla 2 Inhibición de tankirasas de algunos compuestos representativos de la fórmula I
imagen55
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imagen59
imagen60
IC50: < 0.3 μM=A 0.3–3μM = B 3-50 μM=C
Los compuestos mostrados en la Tabla 1 son compuestos de particular preferencia de acuerdo con la invención.
Los ejemplos siguientes se relacionan con los medicamentos:
Ejemplo A: frascos para inyección
Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato de disodio en 3 l de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6.5 utilizando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estéril, se transfiere a frascos para inyección, se liofiliza bajo condiciones estériles y se sella bajo condiciones estériles. Cada frasco para inyección contiene 5 mg de ingrediente activo.
Ejemplo B: Supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo C: Solución
Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9.38 g de NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g de Na2HPO4 · 12 H2O y 0.1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6.8, la solución se completa hasta 1 l y se estériliza por irradiación. Esta solución se puede utilizar en forma de gotas para los ojos.
Ejemplo D: Ungüento
Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99.5 g de vaselina bajo condiciones asepticas.
Ejemplo E: Comprimidos
Se comprime una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1.2 kg de almidón de papa, 0.2 kg de talco y 0.1 kg de estearato de magnesio en una manera convencional para proporcionar comprimidos, de tal manera que cada comprimido contiene 10 mg de ingrediente activo.
Ejemplo F: Grageas
Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos y poet se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante.
Ejemplo G: Cápsulas
Se introducen 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I en cápsulas de gelatina dura de manera convencional, de tal manera que cada cápsula contiene 20 mg de ingrediente activo.
Ejemplo H: Ampollas
Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I en 60 l de agua bidestilada se filtra en forma estéril, se transfiere a ampollas, se liofiliza bajo condiciones estériles y se bajo condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Claims (8)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo, que es no sustituido o mono-, di-o trisustituido por Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2,
    [C(R2)2]pHet2, NO2, Cyc, [C(R2)2]pCOOR2O, [C(R2)2]pAr2 y/o O[C(R2)2]pHet2, 5 Ar2 denota fenilo, que es no sustituido o monosustituido por [C(R2)2]pOR2,
    Het1 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo o 1,3-benzodioxolilo, cada uno de los cuales es no sustituido o es mono-o disustituido por A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pHet2 y/o [C(R2)2]pAr2, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede ser no sustituido o ser mono-, di-, tri-o
    tetrasustituido por A,
    10 Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 o 7 átomos de C, que puede ser no sustituido o ser monosustituido por A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o oxadiazolilo, cada uno de los cuales
    es no sustituido o es mono-o disustituido por A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)pHet3 y/o [C(R2)2]pOHet3, Het3 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, 15 A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes
    pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes se pueden reemplazar por átomos de O y en donde 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F o Cl, Hal denota F, Cl, Br o I, p denota 0, 1, 2, 3 o 4,
    20 con la condición de que, si R1 es CH2OH, entonces Ar1 no es 2,4-diclorofenilo, y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  2. 9. Compuestos de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionados del grupo
    No.
    Nombre
    “A1”
    3-(4-benciloxi-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A2”
    3-fenil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A3”
    3-(3-cloro-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A4”
    3-(3-metoxi-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A5”
    3-(5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro –naftalen-2-il)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A6”
    3-(4-nitro-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A7”
    3-(4-metoxi-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A8”
    3-(3,4-dimetoxi-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A9”
    3-benzo [1,3]dioxol-5-il-2H-pirrolo[1,2 -al pirazin-1-ona
    “A10”
    3-(4-fluoro-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A11”
    3-(4-tert-butil-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A12”
    3-p-toluil-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A13”
    3-(4-trifluorometil-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A14”
    3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A15”
    6-(4-tert-butil-fenil)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A16”
    6-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-1-ona
    “A17”
    6-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A18”
    6-(4-tert-butil-fenil)-2-hidroximetil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A19”
    2-hidroximetil-6-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A20”
    2-hidroximetil-6-(4-isopropoxi-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A21”
    2-hidroximetil-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A22”
    2-hidroximetil-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A23”
    6-ciclohexil-2-hidroximetil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A24”
    3-(4-bromo-fenil)-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A25”
    3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A26”
    3-{4-[1-(2-metoxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A27”
    3-{4-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A28”
    éster de metilo de ácido 4-(1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [1, 2-a]pirazin-3-il) –benzoico
    “A29”
    3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A30”
    6-(4-tert-butil-fenil)-2-metil-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
    “A31”
    3-(4-{1-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-1H-pirazol-4-il}-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A32”
    3-{4-[1-(2-hidroxi-etil)-1H-pirazol-4-il]-fenil}-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A33”
    2-clorometil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A34”
    2-metil-6-(4-trifluorometoxi-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A35”
    3-(4-tert-butil-fenil)-7-fluoro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A36”
    2-bromometil-6-(4-bromo-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A37”
    2-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A38”
    3-(4-tert-butil-fenil)-7-metil-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A39”
    6-(4-bromo-fenil)-2-metil-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A40”
    6-(4-bromo-fenil)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A41”
    2-hidroximetil-6-(6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A42”
    6-(6-pirrolidini-1-il-piridin-3-il)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A43”
    6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A44”
    6-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
    “A45”
    2-(hidroximetil)-6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A46”
    6-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-2-metil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A47”
    6-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A48”
    2-metil-6-(6-pirrolidin-1-il-3-piridil)-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A49”
    2-metil-6-[4-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A50”
    6-ciclohexil-2-metil-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
    “A51”
    2-metil-6-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A52”
    2-metil-6-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A53”
    2-metil-6-[1-(4-metoxifenil)-4-piperidil]-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A54”
    2-metil-6-(2-pirrolidin-1-ilpirimidin-5-il)-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A55”
    6-(4-tert-butil-fenil)-2-trifluorometil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A56”
    3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-7-metil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A57”
    3-(1-tert-butil-1H-pirazol-4-il)-7-metil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A58”
    3-(4-bromo-fenil)-7-fluoro-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A59”
    7-fluoro-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A60”
    7-cloro-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A61”
    3-[4-(1-etil-1-hidroxi-propil)-fenil]-7-fluoro-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A62”
    3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [1,2-a]pirazin-7-carbonitrilo
    “A63”
    7-fluoro-3-[4-(1-fluoro-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A64”
    6-(4-tert-butil-fenil)-2-fluorometil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A65”
    2-hidroximetil-6-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-5H-pirazolo [1,5-a]pirazin-4-ona
    “A66”
    6-(4-tert-butil-fenil)-2-difluorometil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A67”
    6-(4-bromo-fenil)-2-trifluorometil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A68”
    éster de metilo de ácido 4-(4-oxo-2-trifluorometil-4,5-dihidro-pirazolo[1,5-a]pirazin-6-il)-benzoico
    “A69”
    6-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2-trifluorometil-5H-pirazolo [1, 5-a]pirazin-4-ona
    “A70”
    7-fluoro-3-{4-[1-(2-hidroxi-etoxi)-1-metil-etil]-fenil}-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A71”
    7-fluoro-3-{4-[1-(2-metoxi-etoxi)-1-metil-etil]-fenil}-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A72”
    3-[4-(1-amino-1-metil-etil)-fenil]-7-fluoro-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A73”
    7-fluoro-3-[4-(2-metil-tetrahidro-furan-2-il)-fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A74”
    7-fluoro-3-[4-(4-hidroxi-1-metileno-butil)-fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A75”
    3-(4-piperidin-4-il-fenil)-2 H-pirrolo [1,2 -a]pirazin-1-ona
    “A76”
    3-(4-Pirrolidin-3-il-fenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A77”
    7-fluoro-3-(4-piperidin-4-il-fenil)-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A78”
    7-cloro-3-(4-piperidin-4-il-fenil)-2H-pirrolo[1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A79”
    3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A80”
    3-[4-(1-metil-pirrolidin-3-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A81”
    7-fluoro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A82”
    7-cloro-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A83”
    6,7-difluoro-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A84”
    6-fluoro-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A85”
    7-fluoro-3-[4-(1-hidroxi-ciclopentil)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A86”
    clorhidrato de 3-[4-(3-hidroxi-azetidin-3-il)-fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A87”
    3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil) fenil]-6-metil-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A88”
    7-cloro-3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil)fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A89”
    6-(1-ter-butil-1H-pirazol-4-il)-2-hidroximetil-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona
    “A90”
    7-fluoro-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A91”
    7-metil-3-[4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A92”
    3-(4-tert-butil-fenil)-1-oxo-1,2-dihidro-pirrolo [1, 2-a]pirazin-7-carbonitrilo
    “A93”
    7-fluoro-3-fenil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A94”
    3-(4-bromofenil)-6-metil-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A95”
    3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-6-metil-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A96”
    6-(difluorometil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A97”
    6-(trifluorometil)-3-[4-(1-hidroxi-1-metil-etil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A98”
    3-[4-(3-hidroxipirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A99”
    3-[4-(4-hidroxi-4-piperidil)fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A100”
    3-[4-(3-hidroxi-1-metil-azetidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A101”
    3-[4-(3-hidroxi-1-metil-pirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A102”
    3-[4-(4-hidroxi-1-metil-4-piperidil)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A103”
    7-fluoro-3-(4-pirrolidin-3-ilfenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A104”
    7-fluoro-3-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A104”
    7-fluoro-3-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A105”
    7-cloro-3-(4-pirrolidin-3-ilfenil)-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A106”
    7-cloro-3-[4-(1-metilpirrolidin-3-il)fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A107”
    7-cloro-3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil)fenil]-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona
    “A108”
    3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil) fenil]-2H-pirrolo [1, 2-a]pirazin-1-ona
    “A109”
    7-fluoro-3-[4-(1,3-dihidroxi-1-metil-propil) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A110”
    3-[4-(3-hidroxi-oxetan-3-il) fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    “A111”
    3-[4-(1-hidroxi-ciclobutil)-fenil]-2H-pirrolo [1,2-a]pirazin-1-ona
    y solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones.
  3. 10. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 9 y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, caracterizado porque
    a) un compuesto de la fórmula II
    imagen4
    en la que R1, X y Y tienen los significados indicados en la Reivindicación 1, y A’ denota alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 o 4 átomos de C,
    10 se hace reaccionar con NH3, NH4OAc o (NH4)2CO3, o b) un compuesto de la fórmula III
    imagen5
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    en la que R1, X y Y tienen los significados de acuerdo con la Reivindicación 1,
    se somete a ciclización con H2O2 bajo condiciones básicas,
    o
    c) un radical R1 y/o Y se convierte en otro radical R1 y/o Y al
    i) convertir COOH o CHO en H,
    ii) convertir un grupo éster en un grupo alcohol,
    iii) convertir en un acoplamiento de Suzuki un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado,
    iv) convertir un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo,
    o
    d) que se libera de uno de sus derivados funcionales mediante tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante,
    y/o
    una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.
  4. 11.
    Medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 12.
    Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones, para utilizar en el tratamiento y/o prevención de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.
  6. 13.
    Compuestos para uso de acuerdo con la reivindicación 12, para el tratamiento y/o prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello uterino, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores de transmisión sanguínea.
  7. 14.
    Medicamentos que comprenden por lo menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones y por lo menos un ingrediente activo de medicamento.
  8. 15.
    Conjunto (kit) que consiste de empaques separados de
    (a)
    una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 y/o sales, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de los mismos en todas las relaciones,
    (b)
    una cantidad efectiva de un ingrediente activo de medicamento adicional.
    y
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