MX2014011420A - Derivados biciclicos de pirazinona. - Google Patents

Abstract

Los compuestos de la fórmula I (ver Fórmula) en donde R1, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, son inhibidores de Tankirasa y se pueden emplear, inter alia, para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.

Description

DERIVADOS BICICLICOS DE PIRAZINONA CAMPO DE LA INVENCION La invención tenía por objeto hallar novedosos compuestos provistos de valiosas propiedades, en particular aquellos que pueden utilizarse para la preparación de medicamentos .

La presente invención se refiere a derivados bicíclicos de pirazinona que inhiben la actividad de las Tankirasas (TANKs) y poli (ADP-ribose) olimerasa PARP-1. Los compuestos de esta invención por eso son de utilidad para el tratamiento de enfermedades tales como cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación. La presente invención también proporciona métodos para preparar estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos de tratamiento de enfermedades usando composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La enzima nuclear poli (ADP-ribosa) polimerasa-1 (PARP-1) es un miembro de la familia de enzimas PARP. Esta creciente familia de enzimas consiste en PARP tales como, por ejemplo: PARP-1, PARP-2, PARP-3 y Vault-PARP; y Tankirasas (TANK) , tales como, por ejemplo: TANK-1 y TANK-2. PARP también se menciona como poli (adenosina 5 ' -difosfo-ribosa) polimerasa o Ref. 250298 PARS (poli (ADP-ribosa) sintetasa) .

Parece que TANK-1 se requiere para la polimerización de poli (ADP-ribosa) mitótica asociada a husillo. La actividad de poli (ADP-ribosil) ación de TANK-1 puede ser crucial para la formación precisa y el mantenimiento de la bipolaridad del husillo. Por otra parte, se mostró que la actividad PARP de TANK-1 se requiere para una separación normal de telómeros antes de la anafase. La interferencia con la actividad de la tankirasa PARP da como resultado una mitosis aberrante, que engendra una detención transitoria del ciclo celular, probablemente debido a la activación del punto de control del husillo, seguido de muerte celular. En consecuencia, se espera que la inhibición de tankirasas tenga un efecto citotóxico en células tumorales proliferantes (documento WO 2008/Í07478) .

Los inhibidores de PARP son descritos por M. Rouleau et al. en Nature Reviews, Volumen 10, 293-301 en estudios clínicos de cáncer (Tabla 2, página 298).

De acuerdo con una reseña de Horvath y Szabo (Drug News Perspect 20(3), abril de 2007, 171-181), los estudios más recientes demostraron que los inhibidores de PARP mejoran la muerte de células cancerosas principalmente porque interfieren con la reparación del ADN en diversos niveles. Estudios más recientes también demostraron que los inhibidores de PARP inhiben la angiogénesis , ya sea inhibiendo la expresión del factor de crecimiento o inhibiendo las respuestas proliferativas celulares inducidas por el factor de crecimiento. Estos hallazgos también pueden tener implicancias en el modo de los efectos in vivo anticáncer de los inhibidores de PARP.

Además, un estudio de Tentori et al. (Eur. J. Cáncer, 2007, 43 (14) 2124-2133) muestra que los inhibidores de PARP abrogan VEGF o la migración inducida por el factor de crecimiento placentario y evitan la formación de redes de tipo tubular en sistemas a base de células y alteran la angiogénesis in vivo. El estudio también demuestra que la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento es deficiente en ratones con genes para PARP-1 desactivados. Los resultados del estudio proporcionan evidencia para direccionar PARP para la antiangiogénesis , añadiendo novedosas implicaciones terapéuticas al uso de inhibidores de PARP en el tratamiento contra el cáncer.

Se sabe bien que los defectos en las vías de señalización conservadas desempeñan papeles clave en los orígenes y el comportamiento de esencialmente todos los cánceres (E. A.Fearon, Cáncer Cell, Vol . 16, edición 5, 2009, 366-368) . La vía Wnt es un blanco para la terapia anticáncer. Una característica clave para la vía Wnt es la proteólisis (degradación) regulada de ß-catenina por el complejo de destrucción de ß-catenina. Las proteínas como WTX, APC o Axin están implicadas en el proceso de degradación. Una degradación apropiada de ß-catenina es importante para evitar una activación inapropiada de la vía Wnt que fue observada en muchos cánceres. Las Tankirasas inhiben la actividad de la axina y, por ello, inhiben la degradación de la ß-catenina. En consecuencia, los inhibidores de tankirasa aumentan la degradación de la ß-catenina. Un documento reciente en la revista Nature no sólo ofrece nuevos conocimientos importantes de proteínas que regulan la señalización de Wnt sino que también sustenta el enfoque para antagonizar los niveles de ß-catenina y la localización por medio de moléculas pequeñas (Huang et al., 2009; Nature, Vol 461, 614-620) . El compuesto XAV939 inhibe el crecimiento de células de cáncer DLD-1. Hallaron que XAV9393 bloqueaba la acumulación estimulada por Wnt de ß-catenina al aumentar los niveles de las proteínas AXIN1 y AXIN2. Un posterior trabajo de los autores estableció que XAV939 regula los niveles de AXIN por inhibición de las tankirasas 1 y 2 (TNKS1 y TNKS2) , ambas miembros de la familia de proteínas poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) (S. J. Hsiao et al., Biochimie 90, 2008, 83-92) .

Se halló que los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y son bien tolerados.

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I que inhiben la Tankirasa 1 y 2, a composiciones que comprenden estos compuestos y a procesos para su uso para el tratamiento de enfermedades y trastornos inducidos por TA K.

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse para aislar e investigar la actividad o expresión de TANK. Además, son particularmente útiles para su uso en métodos de diagnóstico para enfermedades relacionadas con una actividad no regulada trastornada de TANK.

El hospedero o paciente puede ser parte de cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primates, particularmente humanos; roedores, lo que incluye ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, por el hecho de proveer un modelo para el tratamiento de enfermedades en humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en distintas concentraciones durante un período suficiente para permitir que los ingredientes activos tales como anti IgM induzcan una respuesta celular tales como expresión de un marcador de superficie, de manera usual entre aproximadamente una hora y una semana. Las pruebas in vitro se pueden llevar a cabo usando células cultivadas de una muestra de sangre o de una muestra de biopsia. La cantidad de marcador de superficie expresada se evalúa por citometría de flujo usando anticuerpos específicos que reconocen el marcador .

La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, la enfermedad específica, el estado del paciente, etc. Una dosis terapéutica es típicamente suficiente para reducir la población de células indeseadas en el tejido diana, manteniéndose la viabilidad del paciente. Por lo general, se continúa con el tratamiento hasta que ha tenido lugar una reducción considerable, por ejemplo, una reducción de aproximadamente 50% en la carga de células, y es posible continuar el tratamiento hasta que esencialmente en el cuerpo ya no se detecten más células no deseadas.

Otras pirrolopirazinonas se describen como antagonistas del receptor Vlb y como intermediarios para la preparación de estos compuestos en los documentos WO 2009/130231 Al y WO 2009/130232 Al.

Otras pirazolopirazinonas se describen como intermediarios para la preparación de inhibidores de GSK3 en el documento WO 2009/007029 Al.

Otras pirazolopirazinonas se describen como intermediarios para la preparación de inhibidores de cinasa PI3 en el documento WO WO 2011/089400 Al.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de la fórmula I R1 denota H, F, Cl , CN, CH3, CH2OH, CH2Cl, CH2Br, CF3 , CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3í CF3 o CHF2 , X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo o naftilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 21 POR2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02 , CN, [C (R2) 2] pCOOR2 , [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2C0A, NR2S02A, [C (R2) 2] pS02N (R2) 2 , S(0)nA, COHet3, 0[C(R2)2]mN(R2)2, O [C (R2) 2] pAr2 , O [C (R2) 2] pHet2 , NHCOOA, NHCON(R2)2, Cyc, CHO y/o COA, Ar2 denota fenilo, no está sustituido o que está mono- o disustituido con Hal, A, [C (R2) 2] pOR2 , [C (R2) 2] PN (R2) , [C(R2)2]pHet3, N02, CN, [C (R2) 2] pCOOR, [C (R2) 2] PN (R2) 2, N(R2)2COA, NR2S02A, [C(R2)2]pS02N(R2)2, S(0)nA, COHet3, O [C (R2) 2] mN (R2) 2, O [C (R2) 2] PHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO y/o COA, Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro- imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2, [C (R2) 2] PN (R2) 2, [C(R2)2]pHet2, [C(R2)2]pAr2, N02, CN, [C (R ) 2] pCOOR2 , [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, [C (R2 ) 2] pS02N (R2) 2 , S (O) nA, COHet3, 0[C(R2)2]mN(R2)2, 0[C(R2)2]pAr2, O [C (R2) 2] pHet2 , NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, =S, =NR y/u =0, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo , cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencitnidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2 , [C (R2) 2] PN (R2) 2 , [C(R2)2]pHet3, [C(R2)2]pOHet3, [C (R2) 2] pAr2 , N02, CN, [C(R2)2]PCOOR2, [C(R2)2]pCON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, [C(R)2]pS02N(R)2, S(0)nA, COHet3 , O [C (R ) 2] mN (R2) 2 , 0[C(R2)2]pAr2, 0[C(R2)2]PHet3, NHCOOA, NHC0N(R2)2, CHO, COA, =S, =NR y/u =0, Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, CN, OR , COOR2, CON(R2)2, S(0)nA, S(0)nAr, COA, A y/u =0, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, O y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl, -Br o I, n denota 0 , 1 ó 2 , m denota 1 , 2 ó 3 , p denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , con la condición de que, si R1 es CH20H, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

La invención también se refiere a las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos ..

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I y sus tautómeros de la fórmula la Más aún, la invención se refiere a derivados de compuestos de la fórmula I farmacéuticamente aceptables.

Por solvatos de los compuestos se entienden aducciones de moléculas de solventes inertes a los compuestos que se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos son, por ejemplo, monohidratos o dihidratos o alcóxidos.

Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales.

Por derivados de farmacéuticamente aceptables se entienden, por ejemplo, las sales de los compuestos según la invención, como también los llamados compuestos de profármacos .

Tal como se usan en la presente y a menos que se indique otra cosa, el término "profármaco" implica un derivado de un compuesto de la fórmula I que se puede hidrolizar, oxidar o reaccionar de otro modo en condiciones biológicas (in vi tro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, en particular un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de los profármacos incluyen, pero sin limitación, derivados y metabolitos de un compuesto de la fórmula I que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables , ásteres biohidrolizables , carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureídos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas modalidades, los profármacos de compuestos con grupos carboxilo funcionales son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar típicamente usando métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6t ed. (Donald J. Abraham ed. , 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed. , 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh) .

La expresión "cantidad efectiva" significa la cantidad de un medicamento o un principio activo farmacéutico que provoca una respuesta biológica o médica en un tejido, un sistema, un animal o en el ser humano buscada o pretendida, por ejemplo, por un investigador o un médico.

Más allá de ello, la expresión "cantidad de terapéuticamente efectiva" es una cantidad que, en comparación con el sujeto correspondiente que no recibió esta cantidad, tiene como consecuencia lo siguiente: mejor tratamiento curativo, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, de una sintomatología, de un estado patológico, de una dolencia, de un trastorno o de efectos colaterales o también la disminución del avance de una enfermedad, de una dolencia o de un trastorno.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" también comprende las cantidades que son efectivas para elevar la función fisiológica normal.

La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de la fórmula I, por ejemplo, mezclas de dos diastereómeros , por ejemplo en la relación 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.

Aquí se trata, con preferencia particular, de mezclas de compuestos estereoisoméricos .

"Tautómeros" se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre si. Las concentraciones de las formas isoméricas dependerán del ambiente en que se halle el compuesto y pueden ser diferentes, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.

La invención se refiere a los compuestos de la fórmula I y sus sales y a un proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque se hace reaccionar a) un compuesto de la fórmula II en donde R1, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, se hace reaccionar con NH3, NH4OAc o (NH4)2C03, b) un compuesto de la fórmula III en donde R1, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, se cicla con H202 en condiciones básicas, o c) un radical R1 y/o Y se convierte en otro radical R1 y/o Y i) convirtiendo COOH o CHO en H, ii) convirtiendo un grupo éster en un grupo alcohol, iii) convirtiendo en un acoplamiento de Suzuki un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado, iv) convirtiendo un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo, o d) se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

Antes y después, los radicales R1, X e Y tienen los significados indicados para la fórmula I, a menos que expresamente se indique otra cosa.

A denota alquilo, es no ramificado (lineal) o ramificado y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de C. A denota preferentemente metilo, también etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo, además pentilo, 1-, 2- o 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- o 2 , 2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, hexilo, 1-, 2- , 3- o 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- o 3, 3-dimetilbutilo, 1- o 2-etilbutilo, 1-etil-l-metilpropilo, l-etil-2-metilpropilo, 1,1,2- o 1,2,2-trimetilpropilo, también con preferencia, por ejemplo, trifluorometilo .

A denota con preferencia muy particular alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, con preferencia metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, hexilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo o 1 , 1 , 1-trifluoroetilo .

Más aún, A denota, con preferencia, CH2OCH3, CH2CH20H o CH2CH2OCH3.

Alquilo cíclico tiene 3-7 átomos de C, denota, con preferencia, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo o cicloheptilo .

Ar1 denota, con preferencia, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino- fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metil-aminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (N, N-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-amido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2-(morfolin-4-il ) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, N-dietilamino) -propoxi] fenilo, también, con preferencia, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3,5-di-bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N, -dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4- metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar1 también denota, con preferencia, fenilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C (R2) 2] pHet2 , N02, Cyc, [C(R2)2]pCOOR2, 0[C(R2)2]pAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet2.

Ar2 denota, con preferencia, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ter-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-amino-fenilo, o-, m- o p- (N-metilamino) fenilo, o-, m- o p- (N-metil-aminocarbonil) fenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-etoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino) fenilo, o-, m- o p- (?,?-dimetilaminocarbonil) -fenilo, o-, m- o p- (N-etilamino) fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino) fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p- (metilsulfon-amido) fenilo, o-, m- o p- (metilsulfonil) fenilo, o-, m- o p-cianofenilo, o-, m- o p-carboxifenilo, o-, m- o p-metoxicarbonilfenilo, o-, m- o p-formilfenilo, o-, m- o p-acetilfenilo, o-, m- o p-aminosulfonilfenilo, o-, m- o p- [2- (morfolin-4-il) etoxi] fenilo, o-, m- o p- [3- (N, N-dietilamino) -propoxi] fenilo, también, con preferencia, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- o 3 , 5-difluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-o 3 , 5-diclorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- O 3,5-di- bromofenilo, 2,4- o 2 , 5-dinitrofenilo, 2,5- o 3 , 4-dimetoxi-fenilo, 3-nitro-4-clorofenilo, 3-amino-4-cloro- , 2-amino-3-cloro-, 2-amino-4-cloro- , 2-amino-5-cloro- o 2-amino-6-clorofenilo, 2-nitro-4-N, -dimetilamino- o 3-nitro-4-N,N-dimetilaminofenilo, 2 , 3-diaminofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3 , 4 , 5-triclorofenilo, 2 , 4 , 6-trimetoxifenilo, 2-hidroxi-3 , 5-diclorofenilo, p-yodofenilo, 3 , 6-dicloro-4-amino-fenilo, 4-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-4-bromofenilo, 2,5-difluoro-4-bromofenilo, 3-bromo-6-metoxifenilo, 3-cloro-6-metoxifenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-amino-6-metilfenilo, 3-cloro-4-acetamidofenilo o 2 , 5-dimetil-4-clorofenilo .

Ar2 también denota, con preferencia, fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2.

Het1 denota, con preferencia, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] P0R2 , [C (R2) 2] pHet2 y/o [C(R2)2]pAr2.

Het1 denota, con particular preferencia, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo o 1 , 3-benzodioxolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] P0R2, [C (R2) 2] pHet2 y/o [C(R2)2]pAr2.

Het2 denota, con preferencia, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] P0R2 , [C (R2) 2] pHet3 y/o [C(R)2]pOHet3.

Het2 denota, con particular preferencia, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] pOR2 , [C (R2) 2] pHet3 y/o [C(R2)2]pOHet3.

Het3 denota, con preferencia, dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo .

Het3 denota, con particular preferencia, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo.

Hal denota, con preferencia, F, Cl o Br, pero también I, con preferencia particular, F o Cl .

A lo largo de la invención, todos los radicales que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí.

Los compuestos de la fórmula I pueden tener uno o varios centros quirales y, en consecuencia, pueden aparecer en diversas formas estereoisoméricas . La formula I comprende todas estas formas.

En consecuencia, la invención se refiere en especial aquellos compuestos de la fórmula I, en los cuales al menos uno de los radicales tiene uno de los significados preferidos indicados con anterioridad. Algunos grupos de compuestos preferidos pueden expresarse por medio de las siguientes subfórmulas la a Ig, que responden a la fórmula I y en donde los radicales no mencionados con mayor detalle tienen el significado indicado en la fórmula I, pero en donde en la Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02 , Cyc , [C (R2) 2] pCOOR2 , 0[C(R2)2]PAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet2 ; en Ib Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2- P0R2; en Ic Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo , morfolinilo, hexahidro-piridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]p0R2, [C(R2)2]pHet2 y/o [C (R2) 2] pAr2 ; en Id Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidro-piridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pHet3 y/o [C (R2) 2] pOHet3 ; en le Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo; en If R1 denota H, F, Cl, CN, CH3, CH2OH, CH2C1, CH2Br, CF3, CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3 , CF3 o CHF2, X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02, Cyc, [C (R2) 2] pCOOR2 , 0[C(R2)2]pAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet2 , Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2 , Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidroimidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo. tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidro-piridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pHet2 y/o [C (R2) 2] pAr2, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa-hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]POR2, [C(R2)2]pHet3 y/o [C (R2) 2] pOHet3 , Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, 0 y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl , Br o I, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que, si R1 es CH20H, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo; en Ig R1 denota H, F, Cl , CN, CH3, CH2OH, CH2C1, CH2Br, CF3, CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3/ CF3 o CHF2, X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2, [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02 , Cyc, [C (R2) 2] pCOOR2, 0[C(R2)2]pAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet , Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2 , Het1 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo o 1 , 3-benzodioxolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] pOR2 , [C (R2) 2] pHet2 y/o [C (R2) 2] pAr2 , Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R)2]pOR2, [C (R2) 2] pHet3 y/o [C (R2) 2] pOHet3 , Het3 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de 0 y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl, Br o I, p denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , con la condición de que, si R1 es CH2OH, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo, y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

Los compuestos de la fórmula I y también los materiales de partida para su preparación se obtienen, adicionalmente, mediante métodos en sí conocidos, tal como se describen en la bibliografía (por ejemplo, en las obras estándar como Houben-Weyl , Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica] , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) , para ser precisos, en condiciones de reacción que son conocidas y apropiadas para las reacciones. También se pueden usar aquí las variantes en sí conocidas, pero que no se mencionan en la presente con mayor detalle.

Los compuestos de partida de la fórmula II y de la fórmula III son conocidos en general. Sin embargo, si son nuevos, se pueden preparar por medio de métodos conocidos per se.

Los compuestos de la fórmula I se pueden obtener preferentemente haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con NH3, NH4OAc o (NH4)2C03.

Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre unos pocos minutos a 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -10° y 140°, normalmente entre 30° y 130°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 120°. La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte.

Ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o dielorómetano ; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se da particular preferencia al metanol o al ácido acético .

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener con preferencia haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III con H202 en condiciones básicas.

La reacción se lleva a cabo en un solvente inerte, en presencia de un hidróxido, carbonato o bicarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo u otra sal de un ácido débil de metales alcalinos o alcalinotérreos , con preferencia, de potasio, sodio, calcio o cesio.

Según las condiciones usadas, el tiempo de reacción está entre algunos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente -10° y 140°, normalmente entre 30° y 130°, en particular entre aproximadamente 60° y aproximadamente 120°.

Ejemplos de solventes inertes apropiados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, cloroformo o diclorometano; alcoholes, tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol ; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o -monoetiléter (metilglicol o etilglicol) , etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; esteres tales como acetato de etilo, o mezclas de los solventes mencionados.

Se da particular preferencia a CH2Cl2 y agua o metanol y dimetilsulfóxido .

Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener convirtiendo un radical R1 y/o Y en otro radical R1 y/o Y i) convirtiendo COOH o CHO en H, ii) convirtiendo un grupo éster en un grupo alcohol, iii) convirtiendo en un acoplamiento de Suzuki un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado, iv) convirtiendo un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo.

Etapa i) : Convirtiendo un grupo COOH en H, con preferencia, se lleva a cabo con cobre en polvo en condiciones básicas, con preferencia, en un solvente orgánico; con preferencia, en quinolina en condiciones estándar.

Convirtiendo un grupo CHO en H, con preferencia, se lleva a cabo en un solvente inerte, con preferencia, en dietilenglicoldimetiléter, en presencia de 3-difenilfosfanil-propil (difenil) fosfano y cloruro de rodio (III) trihidrato en condiciones estándar.

Etapa ii) : Convirtiendo un grupo éster en un grupo alcohol, con preferencia, se lleva a cabo en presencia de cloruro de cerio (III) con un cloruro de alquilmagnesio en THF en condiciones estándar, o con hidruro de litio y aluminio en THF.

Etapa iii) : Convirtiendo un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado, se lleva a cabo en condiciones estándar para un acoplamiento de Suzuki .

Etapa iv) : Convirtiendo un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo, con preferencia, se lleva a cabo con LiAlH4 en THF o con zinc en ácido acético en condiciones estándar Los compuestos de la fórmula I también se pueden obtener liberando los compuestos de la fórmula I de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante .

Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que corresponden a la fórmula I, pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos en lugar de uno o varios grupos amino y/o hidroxilo libres, con preferencia, aquellos que llevan un grupo protector amino en lugar de un átomo de H ligado a un átomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R'-N, en donde R" es un grupo protector amino en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que llevan un grupo protector hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo, aquellos que corresponden a la fórmula I, pero llevan un grupo -COOR" , en donde R" es un grupo protector hidroxilo en lugar de un grupo -COOH .

Los materiales de partida preferidos también son los derivados de oxadiazol que se pueden convertir en los correspondientes compuestos de amidino.

También es posible para una pluralidad de grupos amino y/o hidroxilo protegidos -idénticos o diferentes- estar presentes en la molécula del material de partida. Si los grupos protectores existentes difieren entre sí, en muchos casos pueden separarse de forma selectiva.

La expresión "grupo protector amino" se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger (bloquear) un grupo amino de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otra parte de la molécula. Los grupos típicos son, en particular, grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo no sustituidos o sustituidos. Como los grupos protectores amino se eliminan después de la reacción (o secuencia de reacciones) deseada, no son cruciales su tipo y tamaño; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-8 átomos de carbono. La expresión "grupo acilo" debe entenderse en el sentido más amplio en relación con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos , así como, en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y sobre todo grupos aralcoxicarbonilo . Ejemplos de grupos acilo de este tipo son alcanoílo como acetilo, propionilo, butirilo; aralcanoílo como fenilacetilo; aroilo como benzoílo o toluilo; ariloxialcanoílo como POA; alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ter-butoxicarbonilo) , 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxicarbonilo como CBZ ( "carbobenzoxi" ) / 4-metoxibenciloxicarbonilo, y FMOC; arilsulfonilo tal como Mtr. Grupos protectores amino preferidos son BOC y Mtr, también CBZ, Fmoc, bencilo y acetilo .

La expresión "grupo protector hidroxi" también se conoce en general y se refiere a grupos que son apropiados para proteger un grupo hidroxi de reacciones químicas, pero los cuales son fáciles de eliminar después de que la reacción química deseada se haya llevado a cabo en otras partes de la molécula. Son típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo no sustituidos o sustituidos antes mencionados, también los grupos alquilo. La naturaleza y el tamaño de los grupos protectores hidroxi no son cruciales, dado que se eliminan nuevamente después de la reacción química o secuencia de reacciones deseada; se da preferencia a los grupos que tienen 1-20 átomos de carbono, en particular 1-10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores hidroxi son, entre otros, ter . -butoxicarbonilo, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo, ter. -butilo y acetilo, prefiriéndose muy especialmente el bencilo, el tetrahidropiranilo y el tere-butilo .

Los compuestos de la fórmula I se liberan de sus derivados funcionales -según el grupo protector usado- por ejemplo, con ácidos fuertes, ventajosamente TFA o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos como ácido bencen- o p-toluensul ónico . La presencia de un solvente inerte adicional es posible, pero no siempre necesaria. Los solventes inertes apropiados son, con preferencia, ácidos carboxílicos, por ejemplo, orgánicos, como ácido acético, éteres como tetrahidrofurano o dioxano, amidas como DMF, hidrocarburos halogenados como diclorometano, también alcoholes como metanol , etanol o isopropanol, así como agua. También son adecuadas las mezclas de los solventes antes mencionados. Se usa TFA, con preferencia, en exceso sin adición de otro solvente y el ácido perclórico se usa, con preferencia, en forma de una mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70% en la relación 9:1. Las temperaturas de reacción para la separación son ventajosamente de entre alrededor de 0 y alrededor de 50 °C, con preferencia, de entre 15 y 30 °C (temperatura ambiente) .

Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden ser preferentemente separados, por ejemplo, usando TFA en diclorometano o usando aproximadamente HCl 3 a 5 N en dioxano a 15-30 °C y el grupo FMOC puede separarse usando una solución de dimetilamina, dietilamina o piperidina al 5 - 50% aproximadamente en DMF a 15-30 °C.

Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino de su derivado de oxadiazol) pueden separarse, por ejemplo, por tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de metal noble como paladio, ventajosamente en un soporte como carbón) . En este caso, los solventes apropiados son aquéllos indicados con anterioridad, en particular, por ejemplo alcoholes como metanol o etanol , o amidas como DMF.

La hidrogenólisis se lleva a cabo, en general, a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bar, con preferencia, a 20-30 °C y 1-10 bar. Una hidrogenólisis del grupo CBZ tiene éxito, por ejemplo, en Pd/C al 5 - 10% en metanol o usando formiato de amonio (en vez de hidrógeno) sobre Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.

Los ejemplos de solventes inertes apropiados son hidrocarburos tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno, 1 , 2-dicloroetano, tetraclorometano, tri-fluorometilbenceno, cloroformo o diclorometano ; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o ter-butanol; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como etilenglicolmonometil- o monoetiléter o etilenglicoldimetiléter (diglime) ; cetonas tales como acetona o butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF) ; nitrilos tales como acetonitrilo; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido (DMSO) ; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos tales como ácido fórmico o ácido acético; nitroderivados tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tales como acetato de etilo o mezclas de los solventes.

Los ésteres se pueden saponificar, por ejemplo, usando ácido acético o usando NaOH o KOH en agua, agua/THF o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100°.

Los grupos amino libres se pueden acilar también de una manera convencional usando un cloruro de ácido o anhídrido de ácido o se pueden alquilar usando un haluro de alquilo no sustituido o sustituido o se pueden hacer reaccionar con CH3-C (=NH) -OEt , ventajosamente en un solvente inerte, tales como diclorometano o THF y/o en presencia de una base tales como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 y +30° .

SALES FARMACÉUTICAS Y OTRAS FORMAS Los compuestos según la invención mencionados pueden usarse en su forma final no salina. Por otra parte, la presente invención comprende también el uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente inocuas que pueden derivarse de distintos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos según formas de proceder conocidas por el especialista. Las formas salinas farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se preparan en su gran mayoría de manera convencional. Siempre que el compuesto de la fórmula I contenga un grupo ácido carboxílico, una de sus sales apropiadas puede formarse haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada en la sal por adición de bases correspondiente. Bases de este tipo son, por ejemplo, hidróxidos de metal alcalino, entre ellos hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metal alcalinotérreo tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcoholatos de metal alcalino, por ejemplo etanolato de potasio y propanolato de sodio; así como distintas bases orgánicas tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina . Las sales de aluminio de los compuestos de la fórmula I también se cuentan aquí . En determinados compuestos de la fórmula I se forman sales por adición de ácidos tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inocuos, por ejemplo, haluros de hidrógeno, tales como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus correspondientes sales tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, así como alquil- y monoarilsulfonatos tales como etansulfonato, toluensulfonato y bencensulfonato, así como otros ácidos orgánicos y sus correspondientes sales tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Conforme a ello, entre las sales por adición de ácidos farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se cuentan las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencen-sulfonato (besilato) , bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, canforato, canforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dihidrógeno-fosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etan-sulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico) , galactu-ronato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicero- fosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafos-fato, metansulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, acetato de fenilo, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no representa una restricción.

Además, se cuentan entre las sales básicas de los compuestos según la invención sales de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, de hierro (III) , de hierro (II) , de litio, de magnesio, de manganeso (III) , de manganeso (II) , de potasio, de sodio y de cinc, lo cual no debe representar ninguna limitación. Entre las sales precedentemente mencionadas se prefieren amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, así como las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Entre las sales de los compuestos de la fórmula I que derivan de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente inocuas, se cuentan sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, entre ellas también aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas así como resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N, ' -dibenciletilendiamina (benzatina) , diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol , 2-dimetilaminoetanol , etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, así como tris- (hidroximetil ) -metilamina (trometamina) , lo cual no debe representar ninguna limitación.

Pueden cuaternizarse compuestos de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno, con agentes tales como halogenuros de alquilo (Ci-C ) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo; dialquil (Ci-C4) -sulfatos , por ejemplo dimetil-, dietil- y diamilsulfato; halogenuros de alquilo (Ci0-Ci8) , por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo; así como halogenuros de aril-alquilo (Ci-C4) , por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Con sales de este tipo pueden prepararse compuestos según la invención solubles tanto en agua como en aceite.

Entre las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente preferidas, se cuentan acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, lo cual no debe representar ninguna limitación.

Se da particular preferencia al clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales por adición de ácidos de compuestos básicos de la fórmula I se preparan poniendo en contacto la forma básica libre con una cantidad suficiente del ácido deseado, obteniéndose la sal de manera usual. La base libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre de manera usual. Las formas básicas libres se distinguen en cierto sentido de sus correspondientes formas salinas en cuanto a determinadas propiedades físicas, tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus correspondientes formas básicas libres.

Tal como se mencionó, las sales por adición de bases farmacéuticamente inocuas de los compuestos de la fórmula I se forman con metales o aminas tales como metales alcalinos y alcalinotérreos o aminas orgánicas. Metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Aminas orgánicas preferidas son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína .

Las sales por adición de bases de los compuestos ácidos según la invención se preparan poniendo en contacto la forma ácida libre con una cantidad suficiente de la base deseada, obteniéndose la sal de manera usual. El ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina con un ácido y aislando del ácido libre de manera usual. Las formas ácidas libres se distinguen en cierto sentido de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas tal como solubilidad en solventes polares; sin embargo, en el marco de la invención, las sales corresponden por lo demás a sus formas ácidas libres pertinentes.

Si un compuesto según la invención contiene más de un grupo que puede formar sales farmacéuticamente inocuas de este tipo, la invención comprende también sales múltiples. Entre las formas salinas múltiples típicas se cuentan, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, lo cual no debe representar ninguna limitación.

En cuanto a lo mencionado anteriormente, se ve que, por "sal farmacéuticamente aceptable" en el presente contexto se entiende un principio activo que contiene un compuesto de la fórmula I en forma de una de sus sales, en especial cuando esta forma salina le confiere al principio activo propiedades farmacocinéticas mejoradas, en comparación con la forma libre del principio activo u otra forma salina del principio activo que se utilizó con anterioridad. La forma salina farmacéuticamente inocua del principio activo también puede otorgarle a este principio activo sólo una propiedad farmacocinética deseada de la que antes no disponía, e incluso puede afectar positivamente la farmacodinamia de este principio activo respecto de su eficacia terapéutica en el organismo .

Isótopos Se prevé que un compuesto de la fórmula I comprenda formas isotópicamente marcadas. Una forma isotópicamente marcada de un compuesto de la fórmula I es idéntica con este compuesto hasta en el hecho de que uno o varios átomos del compuesto se hayan reemplazado por un átomo o por átomos con una masa atómica o número másico que se distingue de la masa atómica o el número másico del átomo que usualmente se produce en la naturaleza. Entre los isótopos que se pueden obtener fácilmente en el mercado y se pueden incorporar en un compuesto de la fórmula I de acuerdo con procedimientos bien conocidos, se cuentan, por ejemplo, isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, fluoro y cloro, por ejemp -lio_, 2H, 3H, 13^C, 14^C, 15N, 18O,-., 17^O, 31nP, 32-P-,, 35S^-, 18F o bien 36CI . Un compuesto de la fórmula I , de uno de sus profármacos o en cada caso una de sus sales farmacéuticamente inocuas, que contiene uno o varios de los isótopos mencionados con anterioridad y/u otros isótopos de otros átomos, está previsto como componente de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede usar de muchas formas últiles. Por ejemplo, es apropiado un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado en el que, por ejemplo, se ha incorporado un radioisótopo como 3H o 14C, para ensayos para la distribución del medicamento y/o el tejido del sustrato. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono-14 (14C) , se prefieren en especial debido a su preparación simple y su excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo, deuterio (2H) , en un compuesto de la fórmula I presenta ventajas terapéuticas debido a su mayor estabilidad de este compuesto isotópicamente marcado en el metabolismo. Mayor estabilidad en el metabolismo significa directamente un mayor tiempo de semivida in vivo o menores dosificaciones, lo cual, en la mayoría de las circunstancias, representaría una modalidad preferida de la presente invención. Un compuesto de la fórmula I isotópicamente marcado se puede preparar usualmente realizando los procedimientos revelados en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada con ello, en la sección de ejemplos y en la sección de preparación en el presente texto, en donde un par de reacción no isotópicamente marcado se reemplaza por un par de reacción isotópicamente marcado fácilmente asequible.

Para la manipulación del metabolismo oxidativo del compuesto a través del efecto isotópico cinético primario, también se puede introducir deuterio (2H) en un compuesto de la fórmula I. En el caso del efecto isotópico cinético primario, se trata de una alteración de la velocidad de una reacción química debido al intercambio de núcleos isotópicos, lo cual, a su vez, es causado por la modificación de las energías en estado básico necesaria para la formación de enlaces covalentes a continuación de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado lleva usualmente a una reducción de la energía en estado básico para un enlace químico, causando así una reducción de la velocidad en la roptura del enlace limitante de la velocidad. Si el evento de ruptura de enlace se produce en o cerca de la región del punto de equilibrio a lo largo de una coordenada de una reacción de múltiples productos, se pueden alterar sustancialmente las proporciones en la distribución de productos. A modo ilustrativo: cuando un deuterio se une a un átomo de carbono en un sitio no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Esta diferencia en la velocidad, aplicada exitosamente a un compuesto de fórmula I oxidativamente lábil, puede afectar drásticamente el perfil de este compuesto in vivo y dar como resultado una mejora en las propiedades farmacocinéticas .

Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el especialista en la técnica busca optimizar los parámetros farmacocinéticos manteniendo al mismo tiempo las propiedades in vitro deseadas. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos pobres son lábiles al metabolismo oxidativo. Los ensayos microsomales en hígado in vitro disponibles en la actualidad proveen información valiosa acerca del transcurso de este metabolismo oxidativo, el cual a su vez permite un diseño racional de compuestos de fórmula I deuterados con una mayor estabilidad debido a la resistencia a el metabolismo oxidativo. De esta manera, se obtuvieron mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I que se pueden expresar cuantitativamente en términos de incrementos de la semivida in vivo (T/2), de la concentración en el momento de efecto terapéutico máximo (Cmáx) , del área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F, y en términos de una disminución en el clearance, dosis y costo de insumos .

A modo ilustrativo de lo mencionado, rige lo siguiente: un compuesto de fórmula I que posee múltiples sitios potenciales de acción para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno en un radical bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los cuales diversas combinaciones de átomos de hidrógeno son reemplazadas por átomos de deuterio, de manera que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida proveen una determinación rápida y precisa de la magnitud de la mejora obtenida para la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera se determina que es posible extender la semivida del compuesto de partida en hasta un 100% como resultado de la sustitución de hidrógeno por deuterio.

La sustitución de hidrógeno por deuterio en un compuesto de fórmula I también se puede usar para lograr una alteración favorable del espectro del producto metabólico del compuesto de partida como una manera para disminuir o eliminar los productos metabólicos tóxicos no deseados. Por ejemplo, cuando un producto metabólico tóxico aparece por una ruptura de un enlace carbono-hidrógeno (C-H) oxidativa, cabe esperar que el análogo deuterado disminuya o elimine enormemente la producción del producto metabólico no deseado, aun en caso de que la correspondiente oxidación no sea un paso determinante de la velocidad. Se puede consultar información adicional sobre el estado del arte con respecto a la sustitución de hidrógeno por deuterio, por ejemplo, en Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985; Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus derivados, solvatos y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Una unidad de este tipo puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g, preferentemente 1 mg a 700 mg, con preferencia especial, 5 mg a 100 mg de un compuesto según la invención, de acuerdo con el estado patológico tratado, la vía de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o bien se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en forma de unidades de dosis que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una subdosis, tal como se indicó con anterioridad, o una fracción correspondiente de ella de un principio activo. Por otra parte, las formulaciones farmacéuticas de este tipo pueden prepararse con un procedimiento de conocimiento general en la técnica farmacéutica .

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para ser administradas por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por vía oral (incluyendo la vía bucal o sublingual) , rectal, nasal, tópica (incluyendo la vía bucal, sublingual o transdérmica) , vaginal o parenteral (incluyendo la vía subcutánea, intramuscular, intravenosa o intradérmica) . Formulaciones de este tipo pueden prepararse con todos los procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica, reuniendo por ejemplo el principio activo con el o los excipientes o coadyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración oral pueden ser administradas como unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o granulados; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o mousses; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite .

De esta manera, se puede combinar, por ejemplo, en la administración oral en forma de un comprimido o cápsula el componente activo con un excipiente inerte oral, no tóxico y farmacéuticamente inocuo como, por ejemplo, etanol, glicerina, agua, y similares. Se preparan polvos triturando el compuesto hasta un tamaño fino apropiado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de igual manera como, por ejemplo, un carbohidrato comestible como, por ejemplo, almidón o manitol . Asimismo puede haber un saborizante, un conservador, un dispersante y un colorante.

Las cápsulas se obtienen preparando una mezcla en polvo tal como se describió con anterioridad y llenando con ella vainas de gelatina moldeadas. Los lubricantes tales como, por ejemplo, ácido silícico de alta dispersión, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida se pueden adicionar a la mezcla en polvo antes del proceso de llenado. Asimismo, se puede agregar un desintegrante o un solubilizante como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, a fin de mejorar la disponibilidad del medicamento después de la ingesta de la cápsula.

Además, en caso de ser deseado o necesario, se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes, lubricantes y desintegrantes apropiados, así como colorantes. A los aglutinantes apropiados corresponden almidón, gelatina, azúcares naturales tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, endulzantes de maíz, goma natural y goma sintética como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. A los lubricantes utilizados en estas formas posológicas pertenecen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y similares. A los desintegrantes pertenecen, sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita. goma xantán, y similares. Los comprimidos se formulan preparando, por ejemplo, una mezcla pulverulenta, granulándola o comprimiéndola en seco, agregando un lubricante y un desintegrante y comprimiendo todo en tabletas. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando un compuesto triturado de una manera apropiada con un diluyente o una base, tal como se describió con anterioridad, y opcionalmente con un aglutinante tal como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardador de la solución como, por ejemplo, parafina, un acelerador de la resorción como, por ejemplo, una sal cuaternaria y/o un agente de absorción como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante como, por ejemplo, jarabe, almidón, pasta, acadia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y presionándola a través de un tamiz. Como alternativa para la granulación se deja pasar la mezcla en polvo por una máquina tableteadora, donde se forman grumos moldeados no homogéneos que se parten en granulados. Los granulados pueden lubricarse por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral, a fin de evitar que se peguen a los moldes fundidos para comprimidos . La mezcla lubricada se comprime luego para formar tabletas. Los compuestos según la invención se pueden combinar también con un excipiente inerte fluido y luego comprimir directamente en tabletas sin realizar etapas de granulación o compresión en seco. También puede haber una capa de protección transparente o no transparente compuesta por una cubierta de goma laca, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. A estos revestimientos se pueden agregar colorantes para poder diferenciar las diversas unidades de dosis.

Los líquidos orales como, por ejemplo, soluciones, jarabes y elíxires, pueden prepararse en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de compuesto. Los jarabes pueden prepararse disolviendo el compuesto en una solución acuosa con sabor apropiado, mientras que los elíxires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formularse por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Además, se pueden agregar solubilizantes y emulsionantes como, por ejemplo, alcoholes isoesteáricos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol , conservadors, aditivos saborizantes como, por ejemplo, aceite de menta o endulzantes naturales o sacarina u otros endulzantes artificiales, etc.

Las formulaciones de unidades de dosis para la administración oral se pueden incluir opcionalmente en microcápsulas . La formulación se puede preparar así de modo que se prolongue o retrase la liberación como, por ejemplo, por revestimiento o inclusión de material particulado en polímeros, ceras, y similares.

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas como, por ejemplo, vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de diversos fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales pueden ser suministrados usando anticuerpos monoclonales como soportes individuales, a los que se acoplan las moléculas de unión. Los compuestos también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores medicamentosos dirigidos. Polímeros de este tipo pueden comprender polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, fenol de polihidroxipropilmetacrilamida, fenol de polihidroxietilaspartamida o polilisina de óxido de polietileno, sustituidos con radicales palmitoílo. Además, los compuestos pueden estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables que son apropiados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración transdérmica se pueden administrar como parches independientes para un contacto estrecho prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, el principio activo del parche se puede administrar, por ejemplo, por medio de iontoforesis , tal como se describe en general en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados a la administración tópica pueden estar formulados en forma de ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, esprais, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento ocular o de otros tejidos externos, por ejemplo la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferentemente como ungüento o crema tópicos. En caso de formular un ungüento, el principio activo puede aplicarse ya sea con una base de crema parafínica o una miscible con agua. De modo alternativo, el principio activo se puede formular en una crema con una base cremosa de aceite en agua o una base de agua en aceite.

A las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en los ojos, pertenecen las gotas oftálmicas, en donde el principio activo está disuelto o suspendido en un soporte apropiado, en especial un solvente acuoso .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación tópica en la boca comprenden comprimidos de disolución oral, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la aplicación rectal pueden administrarse en forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración nasal, en las cuales la sustancia soporte es una sustancia sólida, contienen un polvo grueso con una granulometría dentro del intervalo, por ejemplo, de 20-500 micrones, que se administra de la manera en que se aspira rapé, es decir inhalándolo rápidamente por las vías nasales desde un recipiente con el polvo sostenido cerca de la nariz. Las formulaciones apropiadas para administrar como espray nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia soporte comprenden soluciones de principio activo en agua o aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración por inhalación comprenden polvos de partículas finas o neblinas que pueden ser generados por medio de distintos tipos de dosificadores a presión con aerosoles, nebulizadores o insufladores .

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración vaginal pueden ser administradas como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en espray.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas a la administración parenteral incluyen las soluciones inyectables estériles acuosas y no acuosas, que contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, a través de los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre del paciente a ser tratado; así como suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en recipientes de dosis únicas o múltiples, por ejemplo, ampollas selladas y viales y almacenar en estado liofilizado, de modo que solamente se requiere la adición del líquido soporte estéril, por ejemplo, agua para fines inyectables, inmediatamente antes de usar. Las soluciones y suspensiones inyectables preparadas de acuerdo con la receta se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y trabletas estériles .

Se entiende que las formulaciones, además de los componentes mencionados en especial con anterioridad, pueden contener otros agentes usuales en el campo especializado respecto del correspondiente tipo de formulación; de esta manera, las formulaciones apropiadas para la administración oral pueden contener saborizantes .

Una cantidad de eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I depende de una serie de factores, incluyendo por ejemplo la edad y el peso del animal, el estado de salud exacto que requiere de tratamiento, así como su gravedad, la naturaleza de la formulación, así como la vía de administración, y en última instancia es determinada por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto según la invención varía en general en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y en especial, típicamente, en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, para un mamífero adulto de 70 kg la cantidad efectiva por día sería usualmente de 70 a 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como dosis única por día o usualmente en una serie de subdosis (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de uno de sus derivados fisiológicamente funcional se puede determinar per se como fracción de la cantidad eficaz del compuesto según la invención. Se puede suponer que son apropiadas dosis similares para el tratamiento de los otros estados patológicos mencionados con anterioridad.

Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr dispensando simultánea, consecutiva o separadamente los componentes individuales del tratamiento. Los productos combinados de este tipo emplean los compuestos de acuerdo con la invención.

La invención también se refiere a medicamentos que comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

La invención también se refiere a un set (kit) que consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .

El set comprende recipientes apropiados tales como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El set puede comprender, por ejemplo, ampollas separadas que contienen una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso en forma disuelta o liofilizada.

"Tratamiento" tal como se usa en la presente implica un alivio, total o parcial, de los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o una lentificación o conservación de posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o el trastorno.

La expresión "cantidad efectiva" en conexión con un compuesto de la fórmula (I) puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, los síntomas asociados con un trastorno o enfermedad o lentificar o conservar la posterior progresión o empeoramiento de esos síntomas o prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno en un sujeto que tiene o que está en riesgo de desarrollar una enfermedad de la presente, tales como condiciones inflamatorias, condiciones inmunológicas , cáncer o condiciones metabólicas.

En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) es una cantidad que inhibe una tankirasa en una célula como, por ejemplo, in vitro o in vivo. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) inhibe la tankirasa en una célula en un 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o 99%, en comparación con la actividad de la tankirasa de una célula no tratada. La cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) , por ejemplo en una composición farmacéutica, puede estar en un nivel que ejercerá el efecto deseado; por ejemplo, aproximadamente 0,005 mg/kg del peso corporal de un sujeto a aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal de un sujeto en una unidad de dosis tanto para la administración oral como parenteral .

USO Los compuestos de la presente son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos para mamíferos, especialmente para seres humanos, en el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación .

La presente invención comprende el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación .

Los ejemplos de las enfermedades inflamatorias incluyen artritis reumatoidea, psoriasis, dermatitis de contacto, reacción retrasada de hipersensibilidad, y similares.

También está comprendido el uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad inducida por tankirasa o una condición patológica inducida por tankirasa en un mamífero, en donde a este método, se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención a un animal enfermo que necesita de el tratamiento. La cantidad terapéutica varía de acuerdo con la enfermedad específica y puede ser determinada por el experto en la técnica sin demasiado esfuerzo.

La expresión "enfermedades o condiciones patológicas inducidas por tankirasa" se refiere a condiciones patológicas que dependen de la actividad de una o varias tankirasas. Las enfermedades asociadas con la actividad de tankirasa incluyen cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para el uso para el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición, regulación y/o modulación de la tankirasa desempeña un papel importante.

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para el uso para la inhibición de tankirasa.

La presente invención se refiere específicamente a compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para el uso para el tratamiento de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.

La presente invención se refiere específicamente a métodos para el tratamiento o la prevención de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación, que comprenden la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus sales, tautómeros, estereoisómeros o solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los cánceres representativos para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I incluyen pero sin limitación: cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmones, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cuello de matriz, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductores, piel, tiroides, sangre, nodulos linfáticos, ríñones, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores transportados por la sangre.

Las enfermedades cardiovasculares representativas para cuyo tratamiento o prevención son útiles los compuestos de la fórmula I comprenden a título no limitativo: restenosis, aterosclerosis y sus consecuencias tales como accidente cardiovascular, infarto de miocardio, lesiones isquémicas del corazón, pulmón, intestinos, ríñones, hígado, páncreas, bazo o cerebro.

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de una enfermad proliferativa , autoinmune, antiinflamatoria o infecciosa que comprende la administración a un sujeto que lo necesita de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I .

Con preferencia, la presente invención se refiere a un método en donde la enfermedad es cáncer.

Con preferencia particular, la presente invención se refiere a un método en donde la enfermedad es cáncer, en donde la administración es simultánea, secuencial o alternativa con la administración de al menos otro agente farmacológico activo.

Los compuestos de la fórmula I descritos pueden administrarse junto con otros agentes terapéuticos, incluyendo anticancerígenos. Tal como se usan aquí, el término "anticancerígeno" se refiere a todo agente que se administra a un paciente con cáncer a los fines del tratamiento del cáncer.

El tratamiento anticancerígeno aquí definido puede utilizarse como única terapia o puede comprender adicionalmente al compuesto según la invención una operación o terapia de irradiación o quimioterapia usuales. Una quimioterapia de este tipo puede comprender una o varias de las siguientes categorías de agentes antitumorales : (i) agentes antiproliferativos / agentes antineoplásicos / agentes que dañan el ADN y sus combinaciones, tal como se usan en oncología médica, como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino , ciclofosfamida , mostaza nitrogenada, melfalano, cloroambucilo, busulfano y nitrosoureas) ; antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos, como fluoropirimidinas , como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosinarabinósido, hidroxiurea y gemcitabina) ; antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas , como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina) ; agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides vinca, como vincristina, vinblastina, vindesina y vinoreibina, y taxoides, como taxol y taxoter) ; inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas , como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano, irinotecano y camptotecina) y agentes para la diferenciación celular (por ejemplo, ácido all-trans- retinoico, ácido 13-cis-retinoico y fenretinida) ; (ii) agentes citostáticos , como anti-estrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno) , agentes que regulan hacia abajo el receptor de estrógeno (por ejemplo, fulvestrant) , antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona) , antagonistas de LH H o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina) , progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol) , inhibidores de la aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5a-reductasa, como finasterida; (iii) agentes que inhiben la invasión de células cancerosas (por ejemplo, inhibidores de la metaloproteinasa , como marimastato e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa ; (iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo, tales inhibidores comprenden anticuerpos del factor de crecimiento, factor de crecimiento, anticuerpos del receptor (por ejemplo, el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el anticuerpo anti-erbbl cetuximab [C225] ) , inhibidores de la farnesiltransferasa, inhibidores de la tirosina cinasa e inhibidores de la serina / treonina cinasa, por ejemplo inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmicos (por ejemplo, inhibidores de las tirosina cinasas de la familia EGFR, como N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- (3-morfolinopropoxi) quinazolin-4-amina (Gefitinib, AZD1839) , N- (3-etinilfenil) -6 , 7-bis- (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-amina (Erlotinib, OSI-774) y 6-ac ilamido-N- ( -eloro-4-fluorofenil ) -7- ( 3-morfolinopropoxi ) quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento provenientes de las plaquetas y por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento de hepatocitos ; (v) agentes antiangiogénicos como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo, el anticuerpo contra el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares bevacizumab [Avastin™] , compuestos como los descritos en las patentes internacionales publicadas WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que actúan a través de otros mecanismos (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de la integrina a?ß3 y angiostatina) ; (vi) agentes que dañan los vasos como combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (vii) terapias antisentido, por ejemplo, aquellas que están dirigidas contra los blancos enumerados precedentemente, como ISIS 2503, un anti-ras-antisentido; (viii) preparaciones de terapia genética, incluyendo por ejemplo preparaciones para reemplazar gentes modificados, como p53 modificado o BRCA1 o BRCA2 , preparaciones de GDEPT (terapia con profármacos enzimáticos dirigidos a gene) que utilizan la citosindesaminasa , timidincinasa o una enzima de nitroreductasa bacteriana, así como preparaciones para elevar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o ala terapia de irradiación, como la terapia génica de resistencia a multifármacos ; y (ix) preparaciones para inmunoterapia , incluyendo por ejemplo preparaciones ex vivo e in vivo para elevar la inmunogenicidad de células tumorales de pacientes, como transfección de citoquinas, como interleuquina 2, interleuquina 4 o factor estimulante de colonias granulocitos macrófagos, preparaciones para reducir la anergia de células T, preparación utilizando células inmunes transfectadas , como células dendríticas transfectadas con citoquina, preparaciones que usan líneas celulares tumorales transfectadas con citoquina y preparaciones que usan anticuerpos antiidiotípicos.

Con preferencia, pero no exclusivamente se combinan los medicamentos de la siguiente tabla 1 con os compuestos de la fórmula I . 10 15 20 10 15 20 10 15 20 10 15 20 Las siguientes abreviaturas se refieren respectivamente a las siguientes definiciones: ac (acuoso) , h (hora) , g (gramo) , L (litro) , mg (miligramo) , MHz (Megahertz) , min. (minuto) , mm (milímetro) , mmol (milimol) , mM (milimolar) , p. f. (punto de fusión), eq (equivalente) , mL (mililitro) , uL (microlitro) , ACN (acetonitrilo) , AcOH (ácido acético) , CDC13 (cloroformo deuterado) , CD3OD (metanol deuterado) , CH3CN (acetonitrilo) , c-hex (ciclohexano) , DCC (diciclohexilcarbodiimida) , DC (diclorometano) , DIC (diisopropilcarbodiimida) , DIEA (diisopropiletil-amina) , DMF (dimetilformamida) , DMSO (dimetilsulfóxido) , DMS0-d6 (dimetilsulfóxido deuterado) , EDC (1- (3-dimetil-amino-propil) -3-etilcarbodiimida) , ESI (ionización por electronebulización) , EtOAc (acetato de etilo) , Et20 (éter dietílico) , EtOH (etanol) , HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino- ( [1 , 2 , 3] triazolo [4 , 5-b] iridin-3-iloxi) -metilen] -dimetil-amonio) , HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento) , i-PrOH (2-propanol) , K2C03 (carbonato de potasio) , LC (cromatografía líquida) , MeOH (metanol) , MgS04 (sulfato de magnesio) , MS (espectrometría de masa) , MTBE (éter ter-butilmetílico) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , NaBH4 (borhidruro de sodio) , NMM (N-metilmorfolina) , RM (resonancia magnética nuclear) , PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio) , TA (temperatura ambiente) , Rt (tiempo de retención) , SPE (extracción en fase sólida) , TBTU ( tetrafluoroborato de 2- (1-H-benzotriazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3-tetrametiluromio) , TEA (trietilamina) , TFA (ácido trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , TLC (cromatografía de capa fina) , UV (ultravioleta) Descripción de los ensayos in yltro Abreviaturas : GST = Glutatión-S-transferasa FRET= transferencia de energía por resonancia de fluorescencia HTRF® = (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo) HEPES = amortiguador de ácido 4- (2-hidroxietil) -1-piperazinetansulfónico DTT = Ditiotreitol BSA = albúmina de suero bovino CHAPS = detergente; CHAPS = 3- [ (3-colamidopropil) dimetilamonio] -1-propansulfonato Streptavidin-XLent® es un conjugado de alto grado de estreptavidina-XL665 para el que se optimizaron las condiciones de acoplamiento para dar un conjugado con mejores rendimientos para algunos ensayos, en particular aquellos que requieren alta sensibilidad.

Ensayo de la actividad bioquímica de Tankirasa 1 y 2 : ensayo de autoparsilación El ensayo de autoparsilación se corre en dos etapas: la reacción enzimática en donde Tankirasa-1 rotulada con GST, respecto de Tankirasa-2 se transfiere ADP-ribosa biotinilada a sí misma desde NAD biotinilado como cosustrato y la reacción de detección donde se analiza un FRET resuelto en el tiempo entre anti-GST rotulado con criptato ligado al rótulo GST de la enzima y estreptavidina rotulada con Xlent® ligada al residuo de parsilación de biotina. La actividad de autoparsilación es detectable directamente por medio del aumento de la señal de HTRF.

El ensayo de autoparsilación se lleva a cabo como formato de ensayo de HTRF® (Cisbio, Codolet, Francia) de 384 pocilios en placas de microtitulación de 384 pocilios de volumen bajo Greiner y se usa para un control de alto rendimiento. Se incuban 250 nM de Tankirasa-1 rotulada con GST (1023-1327 aa) , respectivamente aproximadamente 250 nM de Tankirasa-2 rotulada con GST (873-1166 aa) y 5 µ? de bio-NAD (Biolog, Life science Inst . , Bremen, Alemania) como cosustrato en un volumen total de 5 µ? (50 mM de HEPES, 4 mM de cloruro de Mg, 0,05% de Pluronic F-68, 1,4 mM de DTT, 0,5% de DMSO, pH 7,7) en ausencia o presencia del compuesto de ensayo (10 concentraciones de dilución) durante 90 min a 30 °C. La reacción se detiene por adición de 1 µ? de solución 50 mM de EDTA. Se añaden 2 µ? de la solución de detección (1,6 µ? de SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, Francia), 7,4 nM de Anti-GST-K® (Eu-labelled anti-GST, Cisbio, Codolet, Francia) en 50 mM de HEPES, 800 mM de KF, 0,1% de BSA, 20 mM de EDTA, 0,1% de CHAPS, pH 7,0). Después de incubar durante 1 h a temperatura ambiente, se mide el HTRF con un lector multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) con una longitud de onda de excitación de 340 nm (modo láser) y longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm. Se determina la relación de las señales de emisión. El valor completo usado es la reacción libre de inhibidor. El valor cero farmacológico usado es XAV-939 (Tocris) en una concentración final de 5 µ?. Los valores de inhibición (IC5o) se determinan usando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData .

Medición de la inhibición celular de tankirasa Si bien las Tankirasas fueron descritas para modular el nivel celular de Axin2 (Huang et al., 2009; Nature) , se usa el incremento del nivel de Axin2 como lectura para determinar la inhibición celular de Tankirasas en un ensayo basado en Lumine .

Las células de la línea celular de carcinoma de colon DLD1 se plaquean en placas de 96 pocilios con l,5xl04 células por pocilio. Al día siguiente, las células se tratan con una dilución serial de compuesto de ensayo en siete etapas como triplicados con una concentración final de DMSO del 0,3%. Después de 24 horas, las células se lisan en amortiguador de lisis (20 mM de Tris/HCl pH 8,0, 150 mM de NaCl , 1% de NP40, 10% de Glicerol) y los lisados se clarifican por centrifugación a través de una placa filtrante de 96 pocilios (0,65 µp?) . La proteína Axin2 se aisla de los lisados celulares por incubación con un anticuerpo monoclonal anti-Axin2 (R&D Systems #MAB6078) que está ligado a perlas fluorescentes de carboxi . A continuación, la Axin2 ligada se detecta específicamente con un anticuerpo policlonal anti-Axin2 (Cell Signaling #2151) y un anticuerpo secundario PE-fluorescente apropiado. La cantidad de proteína Axin2 aislada se determina en una máquina Luminex200 (Luminex Corporation) de acuerdo con la instrucción del fabricante, contando 100 eventos por pocilio. La inhibición de la Tankirasa por medio de los compuestos de ensayo da como resultado mayores niveles de Axin2 que se correlaciona directamente con un aumento de la fluorescencia detectable. Como controles, las células se tratan con solvente solo (control neutro) y con un inhibidor de referencia de Tankirasa IWR-2 (3E-06 M) que se menciona como control para un incremento máximo de Axin2. Para análisis, los datos obtenidos se normalizan contra el control de solvente no tratado y se ajustaron para determinación de los valores de EC50 usando el software Assay Explorer (Accelrys) .

Descripción del ensayo PARP1 Ensayo de la actividad bioquímica de PARP-1: ensayo de autoparsilación El ensayo de autoparsilación se corre en dos etapas: la reacción enzimática en donde Parp-1 rotulada con His se transfiere ADP-ribosa biotinilada/ADP-ribosa a sí misma desde NAD biotinilado / NAD como cosustrato y la reacción de detección donde se analiza un FRET resuelto en el tiempo entre anti-His rotulado con criptato ligado al rótulo His de la enzima y estreptavidina rotulada con Xlent® ligada al residuo de parsilación de biotina. La actividad de autoparsilación es detectable directamente por medio del aumento de la señal de HTRF.

El ensayo de autoparsilación se lleva a cabo como formato de ensayo de HTRF® (Cisbio, Codolet, Francia) de 384 pocilios en placas de tnicrotitulación de 384 pocilios de volumen bajo Greiner y se usa para un control de alto rendimiento. Se incuban 35 nM de Parp-1 rotulado con His (humano, recombinante , Enzo Life Sciences GmbH, Lórrach, Alemania) y una mezcla de 125 nM de bio-NAD (Biolog, Life science Inst . , Bremen, Alemania) y 800 nM de NAD como cosustrato en un volumen total de 6 µ? (100 mM de Tris/HCl, 4 mM de cloruro de Mg, 0,01% de IGEPAL® CA630, 1 mM de DTT, 0,5 % de DMSO, pH 8 , 13 ng/µ? de ADN activado (BPS Bioscience, San Diego, Estados Unidos)) en ausencia o presencia del compuesto de ensayo (10 concentraciones de dilución) durante 150 min a 23 °C. La reacción se detiene por adición de 4 µ? de la solución de detención / detección (70 nM de SA-Xlent® (Cisbio, Codolet, Francia), 2,5 nM de Anti-His-K® (Eu-labelled anti-His, Cisbio, Codolet, Franceia) en 50 mM de HEPES, 400 mM de KF, 0,1% de BSA, 20 mM de EDTA, pH 7,0) . Después de incubar durante 1 h a temperatura ambiente, el HTRF se mide con un lector multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) con una longitud de onda de excitación de 340 nm (modo láser) y longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm. Se determina la relación de señales de emisión. El valor completo usado es la reacción libre de inhibidor. El valor cero farmacológico usado es Olaparib (LClabs, Woburn, Estados Unidos) en una concentración final de 1 µ?. Los valores de inhibición (IC50) se determinan usando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData. Descripción de ensayo de ELISA de TNKSl y TNKS2 Ensayo de la actividad bioquímica de TNKS 1 y 2: actividad de ELISA (ensayo de autoparsilación) Para el análisis de la actividad de autoparsilación de TNKS 1 y 2, se realiza una actividad de ELISA: En la primera etapa, se captura TNKS rotulada con GST en una placa recubierta con Glutatión. Luego se realiza el ensayo de actividad con NAD biotinilado en ausencia / presencia de los compuestos. Durante la reacción enzimática, TNKS rotulada con GST transfiere ADP-ribosa biotinilada a sí misma de NAD biotinilado como cosustrato. Para la detección, se añade conjugado de estreptavidina-HRP para ligarse a la TNKS biotinilada y así se captura para las placas. La cantidad de TNKS biotinilada vs . autoparsilada se detecta con un sustrato de luminiscencia para HRP. El nivel de señal de luminiscencia se correlaciona directamente con la cantidad de TNKS autoparsilada y, por ello, con la actividad de TNKS.

La actividad de ELISA se realiza en placas de microtitulación recubiertas con Glutatión de 384 pocilios (Express capture Glutatione coated píate, Biocat, Heidelberg, Alemania) . Las placas se preequilibran con PBS .

Luego se incuban las placas con 50 µ? de 20 ng/pocillo de Tnks-1 rotulada con GST (1023-1327 aa, preparado de fábrica) , respectivamente Tnks-2 rotulada con GST (873-1166 aa, preparado de fábrica) en amortiguador de ensayo (50 mM de HEPES, 4 mM de cloruro de Mg, 0,05% de Pluronic F-68, 2 mM de DTT, pH 7,7) durante la noche a 4 °C. Las placas se lavan 3 veces con PBS-Tween-20. Las pocilios se bloquean por incubación a temperatura ambiente durante 20 minutos con 50 µ? de amortiguador de bloqueo (PBS, 0,05% de Tween-20, 0,5% de BSA) . Después de ello, las placas se lavan 3 veces con PBS-Tween-20. La reacción enzimática se realiza en 50 µ? de solución de reacción (50 mM de HEPES, 4 mM de cloruro de Mg, 0,05% de Pluronic F-68, 1,4 mM de DTT, 0,5% de DMSO, pH 7,7) con 10 µ? de bio-NAD (Biolog, Life science Inst., Bremen, Alemania) como cosustrato en ausencia o presencia del compuesto de ensayo (10 concentraciones de dilución) durante 1 hora a 30 °C. La reacción se detiene por 3 lavados con PBS-Tween-20. Para la detección, se añaden 50 µ? de 20 ng/µ? de conjugado de estreptavidina, HRP (MoBiTec, Góttingen, Alemania) en PBS/0,05% de Tween-20/0,01% de BSA y las placas se incuban durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de lavar tres veces con PBS-Tween-20, se añaden 50 µ? de solución de sustrato sensible SuperSignal ELISA Femto Máximum (ThermoFisherScientific (Pierce) , Bonn, Alemania) . Después de incubar durante 1 minuto a temperatura ambiente, se miden las señales de luminiscencia con un lector multimodal Envision (Perkin Elmer LAS Germany GmbH) a 700 nm. El valor completo usado es la reacción libre de inhibidor. El valor cero farmacológico usado es XAV-939 (Tocris) en una concentración final de 5 µ?. Los valores de inhibición (IC50) se determinan usando el programa Symyx Assay Explorer® o Condosseo® de GeneData.

Antes y después, todas las temperaturas se indican en °C. En los siguientes ejemplos, "elaboración convencional" significa: se añade agua de ser necesario, el pH se ajusta, de ser necesario, a valores entre 2 y 10, según la constitución del producto final, la mezcla se extrae con acetato de etilo o diclorometano, las fases se separan, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice y/o por cristalización. Valores Rf en gel de sílice; eluyente: acetato de etilo/metanol 9:1.

HPLC/MS condiciones A columna: Chromolith Performance ROD RP-18e, 50 x 4,6 rara2 gradiente: A : B = 96:4 a 0:100 en 2 , 8 min tasa de flujo: 2,40 ml/min eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo HPLC/MS condiciones B columna: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2 gradiente: A : B = 99:1 a 0:100 en 3 , 5 min tasa de flujo: 2,0 ml/min eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo HPLC/MS condiciones C columna: Chromolith Performance ROD RP-18e, 100 x 3 mm2 gradiente: A : B = 99:1 a 0:100 en 1,8 min tasa de flujo: 2,0 ml/min eluyente A: agua + 0,05% de ácido fórmico eluyente B: acetonitrilo + 0,04% de ácido fórmico longitud de onda: 220 nm espectroscopia de masa: modo positivo La RM se registró en un espectrómetro Bruker DPX-300, DRX-400 o AVII-400, usando señal residual de solvente deuterado como referencia interna. Los desplazamientos químicos (d) se registran en ppm respecto de la señal de solvente residual (d = 2,49 ppm para RMN 1H en DMS0-d6) . Los datos de RMN ?? se indican de la siguiente manera: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y cantidad de hidrógenos) . La multiplicidad se abrevia de la siguiente manera: s (singulete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , br (ancho) .

La química de microondas se lleva a cabo en un reactor de microondas de modo simple EmrysTM Optimiser de Personal Chemistry.

Ejemplo 1 Síntesis de 3- (4-benciloxi-fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-1-ona ("Al") Una suspensión de 200 mg (1,60 mmol) de éster metílico de ácido lH-pirrol-2-carboxílico y 1,56 g (4,79 mmol) de carbonato de cesio en 3 mi de DMF se calienta hasta 50 °C bajo agitación. A continuación, se añade una solución de 488 mg (1,60 mmol) de 1- (4-benciloxi-fenil ) -2-bromo-etanona en 1 mi de DMF en un lapso de 3 minutos. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se filtra con succión y el filtrado se evapora. El residuo se cristaliza en éter dietílico para dar éster metílico de ácido 1- [2- (4-benciloxi-fenil) -2-oxo-etil] -lH-pirrol-2-carboxílico en forma de cristales de color beige; HPLC/MS 2,51 min (A), [M+H] 350.

Una suspensión de 100 mg (0,286 mmol) de éster metílico de ácido 1- [2- (4-benciloxi-fenil) -2-oxo-etil] -lH-pirrol-2-carboxílico en una solución 7 M de amoníaco en metanol se irradia en un aparato de microondas a 90 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo como eluyente para dar 3- (4-benciloxi-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de cristales de color beige; HPLC/MS 2,26 min (A), [M+H] 317. forma análoga, se obtienen los siguientes compuesto Ejemplo 2 Síntesis de -trifluorometil-fenil ) -2H-pir olo [1,2 a] pirazin-l-ona ("A13" Una solución de 1,15 g (9,19 mmol) de éster metílico de ácido lH-pirrol-2-carboxílico y 2,70 g (10,1 mmol) de 2-bromo- (1- (4-trifluorometil-fenil) -etanona en 20 mi de acetonitrilo se trata con 3,30 g (10,1 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión resultante se agita a 35 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar éster metílico de ácido 1- [2-oxo-2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -lH-pirrol-2-carboxílico en forma de un aceite amarillo; HPLC/MS 2,52 (A), [M+H] 312.

Una solución de 106 mg (0,34 mmol) de éster metílico de ácido 1- [2-oxo-2- (4-trifluorometil-fenil) -etil] -1H-pirrol-2-carboxílico y 789 mg (10,2 mmol) de acetato de amonio en 2 mi de ácido acético se calienta hasta 80 °C bajo agitación. La mezcla se agita a esta temperatura durante 5 horas y luego se enfría hasta temperatura ambiente. La mezcla se divide entre THF y solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se lava dos veces con amoníaco acuoso al 25% y dos veces con solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 3- (4-trif luorometil-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 2,11 (A) , [M+H] 279; RMN 2H (500 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,91 (s, 1H) , 7,90 (m, 3H) , 7,82 (d, J = 8,4, 2H) , 7,49 (dd, J = 2,4, 1,5, 1H) , 6,95 (m, 1H) , 6,61 (dd, J = 3 , 8 , 2,6, 1H) .

De forma análoga, se preparan los siguientes compuestos 3- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A14") HPLC/MS 1,66 min (B) , [M+H] 215; RMN ? (400 MHz, DMSO- d6) d [ppm] 10,62 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 0,6, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,37 (dd, J = 2,5, 1,5, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 6,53 (dd, J" = 3,9, 2,5, 1H) , 3,86 (s, 3H) ; 3- (4-ter-butil-fenil) -7-metil-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona ("A38") HPLC/MS 2,94 min (B) , [M+H] 281; RMN ? (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 10,64 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,6, 2H) , 7,46 (d, J = 8,6, 2H), 7,24 (dd, J = 1,5, 0,8, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 1,30 (s, 10H) ; 3- (4-ter-butil-fenil) -1-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-7-carbonitrilo ( "A92" ) HPLC/MS 2,34 min (C) , [M+H] Ejemplo 3 Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil) -5H-pirazolo [1, 5- irazin-4-ona ("A15") Una solución de 849 mg (4,00 mmol) de pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo y 1,02 g (4,00 mmol) de 2-bromo-l-(4-ter-butil-fenil) -etanona en 4 mi de acetona se trata con 663 mg (4,80 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar éster dietílico de ácido 1- [2- (4-ter-butil-fenil ) -2-oxo-etil] -lH-pirazol-3 , 5-dicarboxílico en forma de una espuma amarilla clara; HPLC/MS 2,77 (A), [M+H] 387.

Una solución de 1,04 g (2,71 mmol) de éster dietílico de ácido 1- [2- (4-ter-butil-fenil) -2-oxo-etil] -lH-pirazol-3 , 5-dicarboxílico y 2,08 g (27,1 mmol) de acetato de amonio en 20 mi de ácido acético se agita durante 44 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol como eluyente para dar éster etílico de ácido 6- (4-ter-butil-fenil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-carboxílico en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 2,41 (A), [M+H] 340.

Una solución de 547 mg (1,61 mmol) de éster etílico de ácido 6- (4-ter-butil-fenil) -4-oxo-4, 5-dihidro-pirazolo [1, 5-a] irazin-2-carboxílico en 10 mi de 1 , 2-dimetoxietano se trata con 5 mi de solución acuosa 1 N de NaOH . La suspensión resultante se calienta hasta 100 °C y la solución resultante se agita a esta temperatura durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora. El residuo se tritura con agua y los sólidos se filtran y se lavan con agua. El filtrado se acidifica con HCl 2 N. El precipitado resultante se filtra, se lava con HCl 2 N y con agua y se seca al vacío para dar ácido 6- (4-ter-butil-fenil ) -4-???-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-carboxílico en forma de ácido incoloro; HPLC/MS 2,03 (A), [M+H] 312. 28,9 mg (0,454 mmol) de cobre en polvo se añade a una solución de 70,7 mg (0,227 mmol) de ácido 6- (4-ter-butil-fenil) -4-???-4 , 5-dihidro-pirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carboxílico en 2 mi de quinolina. La mezcla se agita a 190 °C durante 20 horas. La quinolina se destila al vacío y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 6-(4-ter-butil-fenil ) -5H-pirazolo [1 , 5-a] irazin-4-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS : 1,88 (C) , [M+H] 268; RMN K (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,49 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,92 (d, J- = 2,2, 1H) , 7,69 (d, J = 8,5, 2H) , 7,49 (d, J = 8,6, 2H) , 7,01 (d, J = l,6, 1H) , 1,32 (s, 9H) .

De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 4 Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil ) -2-hidroximetil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ("A18") y síntesis alternativa de "Al5" Bajo nitrógeno, se añaden 43,4 mg (1,14 mmol) de hidruro de litio y aluminio a una solución de 194 mg (0,571 mmol) de éster etílico de ácido 6- (4-ter-butil-fenil) -4-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-carboxílico (para la preparación, ver el ejemplo previo) en 20 mi de THF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante dos horas. Algunas gotas de metanol y luego 2 mi de solución acuosa 2 N de HC1 se añaden lentamente a la mezcla de reacción. Luego se filtra sobre una almohadilla de celite. El filtrado se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 6- (4-ter-butil-fenil) -2-hidroximetil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ("A18") en forma de un polvo blanco; HPLC/MS: 1,72 (C) , [M+H] 298; RMN 2H (400 Hz, DMSO-d6) d [ pm] 11,46 (s, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 7,67 (d, J = 8,5, 2H) , 7,49 (d, J = 8,5, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 5,28 (bs, 1H) , 4,59 (s, 2H) , 1,31 (s, 9H) .

De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos 599 mg (1,41 mmol) de peryodinano de Dess-Martin se añade a una solución de 140 mg (0,471 mmol) de 6- (4-ter-butil-fenil ) -2-hidroximetil-5H-pirazolo [1, 5-a] irazin-4-ona en 5 mi de diclorometano y 1 mi de DMF. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se lava con solución saturada de tiosulfato de sodio y con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se tritura con éter ter-butilmetílico, el sólido se filtra y se seca al vacío para dar 6- (4-ter-butil-fenil ) -4-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-2-carbaldehído en forma de cristales de color amarillo claro; HPLC/MS : 1,93 (C) , [M+H] 296. 140 mg (0,473 mmol) de 6- (4-ter-butil-fenil ) -4-oxo-4 , 5-dihidro-pirazólo [1 , 5-a] pi azin-2-carbaldehído se disuelven en 1 mi de dietilenglicoldimetiléter . Se añaden 12 mg (0,028 mmol) de 3-difenilfosfanilpropil (difenil) -fosfano y 3,7 mg (0,014 mmol) de cloruro de rodio (III) trihidrato. La mezcla de reacción se agita durante 42 horas a 160 °C. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se divide en diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar give 6-(4-ter-butil-fenil) -5H-pirazólo [1 , 5-a] irazin-4-ona ( "Al5" ) en forma de cristales incoloros; HPLC/MS: 1,88 (C) , [M+H] 268.

De forma análoga, se obtienen los siguientes compues (4-bromo-fenil ) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ( "A40" ) 6- (6-pirrolidin-l-il-piridin-3-il) -5H-pirazolo [1, 5-a] irazin-4-ona ("A42") 6- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] pirazolo [1 , 5-a] irazin-4-ona ( "A43" ) 6- ( l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ("A44") 6- ( l-ter-butil-lH-pirazol-4-il ) -2-hidroxime il-5H- pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ( "A89" ) HPLC/MS 1,78 (B) , [M+H] 288.

Ejemplo 5 Síntesis de 3- (4-bromo-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-1-ona ("A24") CH2CI2 5,53 g (40,0 mmol) de carbonato de potasio se añade a una solución de 1,70 mi (20,0 mmol) de pirrol-2-carbonitrilo y 8,34 g (30,0 mmol) de 2 , 4 ' -dibromo-acetofenona en 40 mi de DMF. La suspensión resultante se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra con succión. El residuo se lava con diclorometano. El filtrado se evapora y el residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 1- [2- (4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -lH-pirrol-2-carbonitrilo en forma de sólido de color naranja claro; HPLC/MS 2,80 (B) , [M+H] 289/291. 3,36 g (11,6 mmol) de 1- [2- (4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -lH-pirrol-2-carbonitrilo y 3,95 g (11,6 mmol) de hidrógeno-sulfato de tetrabut ilamonio se disuelven en 23 mi de diclorometano. 12,3 mi (121 mmol) de solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30% en peso) y luego 4,63 mi (50,0 mmol) de solución acuosa de hidróxido de sodio (32% en peso) se añaden lentamente bajo agitación. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos y luego se divide en agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo para dar dos productos: 3 - ( 4 -bromo-feni 1 ) -2H-pirrolo [1, 2-a] piraz in-l-ona ; polvo blanco; HPLC/MS 2,42 (B), [M+H] 289/291; RMN ½ (400 MHz , D SO-ds) d [ pm] 10,80 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,64 (m, 4H) , 7,46 (m, 1H) , 6,92 (d, J = 3,3, 1H) , 6,58 (dd, j = 3 , 8 , 2,6, 1H) . 3- (4-bromo-fenil) -3-hidroxi-3 , 4-dihidro-2H-pirrolo [1, 2- a] irazin-l-ona; polvo blanco; HPLC/MS 2,17 (B) , [M+H] 307/309; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,30 (s, 1H) , 7,58 (m, 4H) , 6,95 (s, 1H) , 6,70 (d, J" = 2,3, 1H) , 6,67 (s, 1H) , 6,16 (m, 1H) , 4,15 (m, 2H) . 825 mg (2,69 mmol) de 3- (4-bromo-fenil ) -3-hidroxi- 3 , 4 -dihidro-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona se suspende en 6,6 mi de diclorometano . A continuación, se añaden 207 µ? (2,69 mmol) de ácido trifluoroacét ico . Después de 10 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evapora. El residuo se tritura con solución saturada de carbonato de sodio. Los sólidos se filtran, se lavan con agua y se secan al vacío para dar 3- (4-bromo-fenil) -2H-pirrolo [1 , 2- a] irazin-l-ona en forma de un polvo blanco; HPLC/MS 2 , 42 (B) , [M+H] 289/291. 3- (4-Bromo-fenil) -7-metil-2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona se prepara de forma análoga : HPLC/MS 2,59 min (B) , [M+H] 303/305.

Ejemplo 6 Síntesis de 3- [4- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -fenil] -2H- pirrólo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A25" ) Bajo nitrógeno, una suspensión de 141 mg (0,486 mmol) de 3- (4-bromo-fenil ) -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona, 111 mg (0,534 mmol) de l-metil-4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol y 49 mg (0,58 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1 mi de DMF y 0,5 mi de agua se calientan hasta 40 °C. A continuación, se añaden 6,8 mg (0,010 mmol) de cloruro de bis ( rifenilfosfina) -paladio (II) . La mezcla de reacción se calienta hasta 80 °C y se agita a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para dar 3- [4- (1-metil- lH-pirazol-4-il) -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de cristales de color amarillo claro; HPLC/MS 2,09 min (B) , [M+H] 291; RMN ¾ (400 Hz, DMS0-d6) d [ppm] 10,73 (s, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,66 (m, 4H) , 7,46 (dd, J = 2,3, 1,6, 1H) , 6,91 (d, J = 3,2, 1H) , 6,58 (dd, J = 3,9, 2,6, 1H) , 3, 87 (s, 3H) . forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos Ejemplo 7 Síntesis de éster metílico de ácido 4- ( 1-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-3-il) -benzoico ("A28") y 3- [4-(1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-1-ona ("A29") En un autoclave, se inunda una solución de 285 mg (0,986 mmol) de 3- (4-bromo-fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona y 157 mg (1,55 mmol) de trietilamina en 6 mi de metanol y 6 mi de tolueno con nitrógeno. 24 mg (0,029 mmol) de (1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio (II) y se añaden 22 mg (0,040 mmol) de 1 , 1-bis- (difenilfosfino) -ferroceno . A continuación, el autoclave se llena con monóxido de carbono y se calienta hasta 100 °C. El autoclave se mantiene a esta temperatura durante 16 horas con una presión de monóxido de carbono de 2 - 4 bar. El autoclave se lleva hasta presión atmosférica. Los sólidos se filtran; el residuo se lava con metanol y éter ter-butilmetílico y se seca al vacío para dar éster metílico de ácido 4- (1-oxo-l , 2-dihidro-pirrolo [1 , 2-a] irazin-3-il ) -benzoico en forma de un sólido de color blanco amarillento pálido; HPLC/MS 1,83 min (A), [M+H] 269; RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 11,02 (s, 1H) , 8,17 (d, J = 8,4, 2H) , 8,07 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,4, 2H) , 7,64 (s, 1H) , 7,10 (d, J = 3,6, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 4,03 (s, 3H) .

A una suspensión de 99,0 mg (0,369 mmol) de éster metílico de ácido 4- (1-oxo-l, 2-dihidro-pirrolo [1, 2-a] pirazin-3-il) -benzoico en 1,5 mi de THF, se añaden 100 mg (0,406 mmol) de cloruro de cerio (III) y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente bajo argón. A continuación, se añaden 517 µ? (1,55 mmol) de una solución 3 M de cloruro de metilmagnesio en THF y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trata con agua y se divide en solución acuosa al 10% de ácido cítrico y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones con contenido de producto se evaporan y se dividen en solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar 3-[4-(l-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de sólido blanco; HPLC/MS 1,67 min (A), [M+H] 269; RMN *H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,69 (s, 1H) , 7,70 (s, 1H) , 7,60 (d, J = 8,4, 2H) , 7,53 (d, J = 8,4, 2H) , 7,45 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 3,5, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 5,05 (s, 1H) , 1,45 (s, 6H) .

De forma análoga, se obtienen los siguientes compuestos [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) fenil] -2-metil-5H-pirazolo [1 , 5- pirazin-4-ona ("A46") HPLC/MS 1,69 min (C) , [M+H] 284; 6- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) fenil] -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ("A47") 3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -7-metil pirrólo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A56" ) HPLC/MS 1,81 min (C) , [M+H] 283; RM XK (400 MHz , DMSO-d6) ppm [ppm] 10,62 (s, 1H) , 7,63 - 7,56 (m, 3H) , 7,54 - 7,50 (m, 2H) , 7,25 - 7,21 (m, 1H) , 6,73 - 6,69 (m, 1H) , 5,22 -4,80 (m, 1H) , 2,18 (s, 3H) , 1,44 (s, 6H) .

Ejemplo 8 Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil ) -2-metil-5H- irazólo [1 , 5-a] irazin-4-ona ( "A30") Una solución de 463 mg (3,00 mmol) de éster etílico de ácido 5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico y 765 mg (3,00 mmol) de 2-bromo-l- (4-ter-butil-fenil) -etanona en 4 mi de acetona se trata con 498 mg (3,60 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta secarse y el residuo se divide entre agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar una mezcla de dos isómeros en forma de resina marrón, que se usa como tal en la siguiente etapa: éster etílico de ácido 2-[2- (4-ter-butil-fenil ) -2-oxo-etil] -5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico; HPLC/MS 3,25 min (B) , [M+H] 329; éster etílico de ácido 1- [2- (4-ter-butil-fenil ) -2-oxo-etil] -5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico; HPLC/MS 3,05 min (B) , [M+H] 329.

El producto crudo obtenido en la etapa previa se disuelve en 5 mi de ácido acético glacial, se añaden 1,99 g (25,8 mmol) de acetato de amonio y la suspensión resultante se agita durante 6 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía por HPLC preparativa para dar 6- (4-ter-butil-fenil ) -2-metil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 2,76 min (B) , [M+H] 282; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,40 (s, 1H) , 7,91 (d, J = 0,5, 1H) , 7,66 (d, J = 8,6, 2H) , 7,48 (d, J = 8,6, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,31 (s, 9H) .

El siguiente compuesto se prepara de forma análoga 6- (4-ter-butil-fenil) -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1,5-a] irazin-4-ona ("A55") HPLC/MS 3,18 min (B) , [M+H] 336.

Ejemplo 9 Síntesis de 3- (4-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] lH-pirazol-4-il } -fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ("A31") y 3-{4- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -fenil} 2H-pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona ( "A32" ) Bajo nitrógeno, se calienta una suspensión de 145 mg (0,50 mmol) de 3- (4-bromo-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l- ona, 177 mg (0,55 mmol) de 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi ) - etil] -4- (4, 4 , 5 , 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il ) -1H- pirazol y 50 mg (0,60 mmol) de hidrógeno-carbonato de sodio en 1 mi de DMF y 0,5 mi de agua hasta 40 °C. A continuación, se añaden 7,0 mg (0,010 mmol) de cloruro de bis (trifenilfosfina) -paladio (II). La mezcla de reacción se calienta hasta 80 °C y se agita a esta temperatura durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para dar 3- (4-{ 1- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il } -fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de un polvo blanco; HPLC/MS 2,39 min (B) , [M+H] 405; RM XH (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,73 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,97 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,66 (s, 4H) , 7,46 (s, 1H) , 6,91 (d, J = 3,9, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 4,55 (t, J = 3,3, 1H) , 4,31 (m, 2H) , 3,97 (dt, J = 11,0, 5,5, 1H) , 3,77 (dt, J" = 10,7, 5,3, 1H) , 3,57 (ddd, J = 11,4, 8,6, 3,0, 1H) , 3,38 (m, 1H) , 1, 53 (m, 6H) . 440 µ? de una solución 4 N de ácido clorhídrico en dioxano se añaden a una solución de 150 mg (0,371 mmol) de 3-(4-{l- [2- (tetrahidro-piran-2-iloxi) -etil] -lH-pirazol-4-il } -fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en 6 mi de diclorometano . La suspensión resultante se deja reposar durante 1 h a temperatura ambiente. Agua y solución saturada de carbonato de sodio se añaden luego hasta alcanzar un valor de pH de 9. El diclorometano se elimina al vacío; el sólido se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para dar 3-{4- [1- (2-hidroxi-etil) -lH-pirazol-4-il] -fenil }-2H-pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona en forma de cristales blancos; HPLC/MS 1,93 min (B) , [M+H] 321; RMN 2? (300 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,73 (s, 1H) , 8,23 (s, 1H) , 7,96 (s, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,67 (s, 4H) , 7,46 (dd, J = 2,5, 1,5, 1H) , 6,91 (dd, J = 3,9, 0,8, 1H) , 6,58 (dd, J = 3,9, 2,5, 1H) , 4,92 (t, J = 5,2, 1H) , 4,17 (t, J = 5,6, 2H) , 3, 78 (q, J = 5,4, 2H) .

Ejemplo 10 Síntesis de 2-clorometil-6- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ("A33") y 2-metil-6- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ("A34") 82 mg (0,252 mmol) de 2-hidroximetil-6- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona se tratan con cloruro de tionilo en diclorometano similar al documento WO 2010/043676 (ejemplo G02) para dar 2-clorometil-6- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de cristales de color rosa pálido; HPLC/MS 1,91 min (C) , [M+H] 344; RMN ¾ (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,68 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7.87 (d, J = 8,8, 2H) , 7,49 (d, J = 8,2, 2H) , 7,10 (s, 1H) , 4.88 (s, 2H) .

Una solución de 18,9 mg (0,055 mmol) de 2-clorometil-6-(4-trifluorometoxi-fenil ) -5H-pirazólo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en 0,5 mi de THF se inunda con nitrógeno. Se añaden 3,5 mg (0,092 mmol) de hidruro de litio y aluminio y la mezcla de reacción se agita durante 5 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añaden sucesivamente 1 mi de THF, 3,5 µ? de agua, 3,5 µ? de solución acuosa al 15% de NaOH y 10,5 µ? de agua. La suspensión resultante se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. El precipitado se filtra y se lava con THF y etanol . El filtrado se evapora y se purifica por HPLC preparativa para dar 2-metil-6- (4-trifluorometoxi-fenil) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 2,53 min (B) , [M+H] 310; RMN ¾ (400 Hz, DMSO-d6) d [ppm] 11,50 (s, 1H) , 8,01 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 8,8, 2H) , 7,47 (d, J = 8,3, 2H) , 6,81 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) .

De forma análoga, se preparan los siguientes compuestos 2-metil-6- (4-pirrolidin-l-il-fenil) -5H-pirazolo [1,5-a] pirazin-4-ona ("A37") HPLC/MS 2,57 min (B) , [M+H] 295; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11, 24 (s, 1H) , 7, 75 (s, 7,54 (d, J = 8,8, 2H) , 6,74 (s, 1H) , 6,59 (d, J = 8, 9, 3,27 (t, J = 6,6, 4H) , 2,34 (s, 3H) , 1, 97 (t, J = 6,6, 2-metil-6- (6-pirrolidin-l-il-3-piridil) -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ("A48") 2-metil-6- [4- (5-metil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ( "A49" ) 6-ciclohexil-2-metil-5H-pirazolo [1,5-a] pirazin-4-ona ("A50") 2-metil-6- ( l-isopropil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirazolo [1, 5-a] irazin-4-ona ("A51") 2-metil-6- ( 1-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -5H-pirazolo [1, 5- a] irazin-4-ona ("A52") HPLC/MS 2,06 min (B) , [M+H] 272; 2-metil-6- [1- (4-metoxifenil) -4-piperidil] -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ("A53") 2-metil-6- (2-pirrolidin-l-ilpirimidin-5-il) -5H-pirazólo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ( "A54" ) Ejemplo 11 Síntesis de 3- (4-ter-butil-fenil ) -7-fluoro irrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A35" ) Una suspensión de 93,7 mg (0,655 mmol) de éster metílico de ácido 4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico (síntesis descrita en J. Leroy et al. Tetrahedron 58, p. 6713, 2002) y 640 mg (1,96 mmol) de carbonato de cesio en 1,3 mi de DMF se calienta hasta 50 °C bajo agitación. Se añaden 167 mg (0,655 mmol) de 2-bromo-l- (4-ter-butil-fenil ) -etanona y la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a 50 °C. La mezcla de reacción se filtra con succión y el filtrado se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar éster metílico de ácido 1- [2- (4-ter-butil-fenil) -2-oxo-etil] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de sólido amorfo marrón; HPLC/MS 3,26 min (B) , [M+H] 318.

Una solución de 52,4 mg (0,165 mmol) de éster metílico de ácido 1- [2- (4-ter-butil-fenil) -2-oxo-etil] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico y 382 mg (4,95 mmol) acetato de amonio en 0,5 mi de ácido acético se agita durante 18 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano / acetato de etilo como eluyente para dar 3- (4-ter-butil-fenil) -7-fluoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona en forma de cristales marrón claro; HPLC/MS 2,88 min (B) , [M+H] 285; RM XH (400 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 10,97 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,58 (d, J = 8,5, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 6,75 (d, J = 1,6, 1H) , 1,31 (s, 9H) .

De forma análoga, se prepara el siguiente compuesto 7-fluoro-3-fenil-2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A93" ) HPLC/MS 2,27 min (B) , [M+H] 229.

Ejemplo 12 Síntesis de 2-bromometil-6- (4-bromo-fenil) pirazolo [1 , 5-a] irazin-4-ona ("A36") y 6- (4-bromo-fenil metil-5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona ( "A39" ) A una suspensión de 142 mg (0,445 mmol) de 6- (4-bromo-fenil) -2-hidroximetil-5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona en 8 mi de diclorometano se añaden 52 µ? (0,56 mmol) de tribromuro de fósforo. La mezcla de reacción se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla se divide entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. La purificación por HPLC preparativa (RP18 gel de sílice, eluyente agua/acetonitrilo/ácido fórmico) da como resultado 2-bromometil-6-(4-bromo-fenil) -5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona en forma de un sólido blanquecino; HPLC/MS 2,21 min (A), [M+H] 384.

A una solución de 64,4 mg (0,168 mmol) de bromometil-6-(4-bromo-fenil) -5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en 2,5 mi de ácido acético se añaden 55 mg (0,84 mmol) de zinc en polvo activado. La mezcla de reacción se agita a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se divide en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener 6- (4-bromo-fenil ) -2-metil-5H-pirazolo [1, 5-a] pirazin-4-ona en forma de sólido blanco; HPLC/MS 2,00 min (A), [M+H] 304/306; M *H (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,52 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 7,67 (m, 4H) , 6,81 (s, 1H) , 2,36 (s, 3H) .

Ejemplo 13 Síntesis de 3- ( l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -7-metil-2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A57" ) una suspensión de 5,00 g (29,7 mmol) de 1-ter-but lH-pirazol-4-carboxílico y 5,80 g (59,5 mraol) de clorhidrato de N, O-dimetilhidroxilamina en 60 mi de diclorometano se añaden 12,5 g (65,4 mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida, 4,42 g (32,7 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 16,5 mi (119 mmol) de trietilamina . La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. Se neutraliza con solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio y la mezcla se divide entre agua y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener metoxi-metil-amida de ácido 1-ter-butil-lH-pirazol-4-carboxílico en forma de cristales incoloros; HPLC/MS 1,91 min (B) , [M+H] 212.

Bajo nitrógeno, una solución de 5,87 g (27,7 mmol) de metoxi-metil-amida del ácido l-ter-butil-lH-pirazol-4-carboxílico en 55 mi de THF se enfría hasta 0 °C y se añaden 18,5 mi (55,5 mmol) de una solución 3 M de bromuro de metilmagnesio en éter dietílico gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre salmuera y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 1- (l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -etanona en forma de sólido blanco; HPLC/MS 1,87 min (B) , [M+H] 167; RM XH (300 MHz , DMSO-de) d tppm] 8,44 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 0,7 Hz, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,54 (s, 9H) .

A una solución de 1,66 g (10,0 mmol) de 1- ( 1-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -etanona en 18 mi de diclorometano se añaden 5,86 µ? (0,10 mmol) de una solución al 32% de ácido bromhídrico en ácido acético. A continuación, una solución de 3,20 g (20 mmol) de bromo en 5 mi de diclorometano se añade gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente. A continuación, se añade hidrógeno-sulfito de sodio acuoso para reducir el bromo en exceso. La mezcla de reacción se reduce en volumen al vacío y luego se divide en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 2-bromo-1- (l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -etanona en forma de un aceite amarillo, que cristaliza en reposo; HPLC/MS 2,28 min (B) , [M+H] 245/247.

A una suspensión de 229 mg (1,50 mmol) de éster etílico de ácido 4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico en 3,7 mi de DMF se añaden 185 mg (1,65 mmol) de ter-butóxido de potasio en porciones bajo nitrógeno. La mezcla se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente y se enfría hasta 0 °C. A continuación, se añaden 367 mg (1,50 mmol) de 2-bromo-l- ( 1- ter-butil-lH-pirazol-4-il) -etanona . La mezcla se agita durante 1 hora a 0 °C y durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo para obtener éster etílico de ácido 1- [2- (l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de un aceite amarillo; HPLC/MS 2,82 min (B) , [M+H] 318.

Una solución de 375 mg (1,18 mmol) de éster etílico de ácido 1- [2- (l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -2-oxo-etil] -4-metil-lH-pirrol-2-carboxílico y 4,89 g (63,5 mmol) de acetato de amonio en 4,15 mi de ácido acético se agita durante 28 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca. Se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar 3-(l-ter-butil-lH-pirazol-4-il) -7-metil-2H-pirrolo [1,2-a] irazin-l-ona en forma de sólido amarillo claro; HPLC/MS 2,27 min (B) , [M+H] 271; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,47 (s, 1H) , 8,38 (d, J = 0,8 Hz , 1H) , 7,88 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 0,8 Hz, 1H) , 7,15 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H) , 6,67 (dt, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H) , 2,17 (s, 3H) , 1,53 (s, 9H) .

Ejemplo 14 Síntesis de 3- (4-bromo-fenil) -7-fluoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona ("A58") y 7-fluoro-3- [4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A59" ) tolueno A una solución de 15,7 g (100 mmol) de éster etílico de ácido 4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico y 27,8 g (100 mmol) de 2 , ' -dibromoacetofenona en 150 mi de acetona se añaden 16,6 g (120 mmol) de carbonato de cesio. La suspensión resultante se agita a 35 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se añade a 600 mi de agua bajo agitación. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para obtener éster etílico de ácido 1- [2- (4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de sólido amarillo claro; HPLC/MS 3,14 (B) , [M+H] 354/356; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,13 (dd, J = 3,3, 2,2 Hz, 1H) , 6,72 (d, J" = 2,2 Hz, 1H) , 5,82 (s, 2H) , 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .

Una suspensión de 27,4 g (77,3 mmol) de éster etílico de ácido 1- [2- (4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico y 140 g (1,82 mol) de acetato de amonio en 150 mi de ácido acético se calienta hasta 110 °C y la solución resultante se agita durante 18 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añade a 1,5 1 de agua bajo agitación. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío. Se extrae en acetato de isopropilo, se calienta a reflujo y se filtra en caliente. El residuo se lava con acetato de isopropilo y se seca al vacío para obtener 3- (4-bromo-fenil) -7-fluoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de cristales grises; HPLC/MS 1,83 min (A), [M+H] 307/309; RM *H (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,07 (s, 1H) , 7,72 - 7,64 (m, 3H) , 7,63 - 7,57 (m, 2H) , 7,47 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 6,77 (dd, J" = 1,9, 0,6 Hz, 1H) .

En un autoclave, una suspensión de 20,4 g (66,5 mmol) de 3- ( 4-bromo-fenil ) -2H-pirrolo [ 1 , 2-a] pirazin-l-ona y 15,1 mi (110 mmol) de trietilamina en 240 mi de metanol y 240 mi de tolueno se inunda con nitrógeno. Se añaden 1,69 g (2,07 mmol) de ( 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio (II) y 1,53 g (2,76 mmol) de 1 , l-bis- (difenilfosfino) -ferroceno bajo nitrógeno. A continuación, el autoclave se llena con 4,5 bar de monóxido de carbono y se calienta hasta 100 °C. El autoclave se mantiene a esta temperatura durante 16 horas con una presión de monóxido de carbono de 6,2 - 4,2 bar. El autoclave se lleva hasta presión atmosférica. Los sólidos se filtran; el residuo se lava con metanol y 2-propanol y se seca al vacío para dar éster metílico de ácido 4- ( 7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [1,2-a] pirazin-3-il) -benzoico en forma de polvo rosado claro; HPLC/MS 2,32 min (B) , [M+H] 287; RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 11,14 -(s, 1H) , 8,02 (d, m, 2H) , 7,85 - 7,78 (m, 3H) , 7,50 (dd, J = 3,5, 1,9 Hz , 1H) , 6,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,88 (s, 3H) .

A una suspensión de 5,73 g (20,0 mmol) de éster metílico de ácido 4- ( 7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-3-il) -benzoico en 85 mi de THF se añaden 5,42 g (22,0 mmol) de cloruro de cerio (III) y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A continuación, se añaden 30,5 mi (84,0 mmol) de una solución al 20% de cloruro de metilmagnesio en THF gota a gota y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre THF y salmuera y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con metanol/diclorometano como eluyente para dar 7-fluoro-3- [4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona en forma de polvo de color crema; HPLC/MS 2,15 min (B) , [M+H] 287; RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,97 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,47 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H) , 5,06 (s, 1H) , 1,45 (s, 6H) .

Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga : 7-cloro-3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2 -a] pirazin-l-ona ( "A60" ) HPLC/MS 1,81 (C) , [M+H] 303 ; RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,00 (s, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,63 - 7,58 (m, 3H) , 7,56 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 6,94 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H) , 5,09 (s, 1H) , 1,46 (s, 6H) ; 3- [4- ( 1-etil-l-hidroxi-propil ) -fenil] -7-f luoro-2H-pirrolo [1 , 2 -a] pirazin-l-ona ( "A61" ) HPLC/MS 2,47 (B), [M+H] 315; RMN XR (400 MHz, DMSO- ds) d [ppm] 10,95 (s, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,49 - 7,41 (m, 3H) , 6,75 (d, J = 1,9 Hz , 1H) , 4,60 (s, 1H) , 1,73 (m, 4H) , 0,66 (t, J = 7,3 Hz, 6H) ; 3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -1-oxo-l, 2-dihidro- pirrolo [1 , 2-a] irazin-7-carbonitrilo ( "A62" ) HPLC/MS 1,70 (A) , [M+H] 294; RMN XH (400 MHz , DMSO d6) ppm [ppm] 11,15 (s, 1H) , 8,14 (d, J" = 1,7 Hz, 1H) 7,72 (s, 1H) , 7,64 - 7,53 (m, 4H) , 7,43 - 7,36 (m, 1H) 5,10 (s, 1H) , 1,45 (s, 6H) .

Ejemplo 15 Síntesis de 7-f luoro-3- [4- (1-fluoro-l-metil-etil) fenil] -2H-pirrolo [1,2-a] pirazin-l-ona ( "A63" ) Una suspensión de 57,3 mg (0,20 mmol) de 7-fluoro-3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1,2- a] pirazin-l-ona en 0,5 mi de diclorome ano se enfría hasta -78 °C. A continuación, se añaden 105 µ? (0,80 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre . La mezcla de reacción se deja alcanzar temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se trata con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Los sólidos se filtran y se cromatografían en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 7-fluoro-3- [4- ( 1-fluoro- 1-meti 1-e i 1 ) -feni 1 ] -2H-pirrolo [ 1 , 2-a] piraz in-l-ona en forma de un polvo blanco; HPLC/MS 2,60 min (B) , [M+H] 289; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,01 (s, 1H) , 7,70 - 7,63 (m, 3H) , 7,53 - 7,44 (m, 3H) , 6,76 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 1,67 (d, J = 22,2 Hz , 6H) .

Ejemplo 16 Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil ) -2-fluorometil-5H- pirazólo [1, 5-a] irazin-4-ona ( "A64" ) Una suspensión de 149 mg (0,50 mmol) de 6- (4-ter- butil-fenil ) -2-hidroximetil-5H-pirazólo [1, 5-a] pirazin-4- ona en 1,25 mi de diclorometano se enfría hasta -78 °C. A continuación, se añaden 264 µ? (2,00 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre . La mezcla de reacción se deja alcanzar temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se trata con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Los sólidos se filtran y se cromatografían en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 6- (4-ter-butil-fenil) -2- fluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] irazin-4-ona en forma de un polvo blanco; HPLC/MS 2,80 min (B) , [M+H] 300; RMN XH (400 MHz , D S0-d6) d 11,57 (s, 1H) , 8,03 (s, 1H) , 7,73 - 7,64 (m, 2H) , 7,55 - 7,46 (m, 2H) , 7,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5, 52 (d, J" = 48,1 Hz, 2H), 1,32 (s, 9H).

Ejemplo 17 Síntesis de 2-hidroximetil-6- [4- ( 1-hidroxi-l-met il- etil) -fenil] -5H-pirazólo [1, 5-a] irazin-4-ona ( "A65" ) HPLC/MS 1,38 min (C) , [M+H] 300.

Ejemplo 18 Síntesis de 6- (4-ter-butil-fenil) -2-difluoromet il- 5H- irazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ( "A66" ) Una suspensión de 148 mg (0,50 mmol) de 6-(4-ter-but il-fenil ) -4-oxo-4 , 5-dihidro-pirazolo [1, 5-a] pirazin-2-carbaldehído en 1,25 mi de diclorometano se enfría hasta -78 °C. A continuación, se añaden 264 µ? (2,00 mmol) de trifluoruro de dietilaminoazufre se añaden. La mezcla de reacción se deja alcanzar temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se evapora y el residuo se trata con agua y solución saturada de hidrógeno-carbonato de sodio. Los sólidos se filtran y se trituran con éter ter-butilmetílico para obtener 6- (4-ter-but il-fenil) -2-difluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de polvo beige; HPLC/MS 2,95 min (B) , [M+H] 318; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,79 (s, 1H) , 8,09 (s, 1H) , 7,73 - 7,65 (m, 2H) , 7,56 - 7,47 (m, 2H) , 7,23 (s, 1H) , 7,21 (t, J = 54,3 Hz , 1H), 5,75 (s, 1H) , 1,32 (s, 9H) .

Ejemplo 19 Síntesis de 6- (4-bromo-fenil) -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona ("A67"), áster metílico de ácido 4- (4-oxo-2-trifluorometil-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin- 6-il) -benzoico ("A68") y 6- [4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -fenil] -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] irazin-4-ona ("A69") A una solución de 1,93 g (9,27 mmol) de éster etílico de ácido 5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico y 2,58 g (9,27 mmol) de 2-bromo-l- (4-bromo-fenil ) -etanona en 13 mi de acetona se añaden 1,54 g (11,1 mmol) de carbonato de potasio. La suspensión resultante se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evapora hasta secarse y el residuo se divide entre agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para dar una mezcla de dos isómeros en forma de resina marrón, que se usa como tal en la siguiente etapa. Isómero A: éster etílico de ácido 2- [2- (4-bromo-fenil ) -2-oxo-etil] -5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico; HPLC/MS 3,30 min (B) , [M+H] 405/407; isómero B: éster etílico de ácido 1- [2-(4-bromo-fenil) -2-oxo-etil] -5-trifluorometil-lH-pirazol-3-carboxílico; HPLC/MS 3,16 min (B) , [M+H] 405/407; relación isomérica: A : B = 89 : 11.

El producto crudo obtenido en la etapa previa se disuelve en 32 mi de ácido acético glacial, se añaden 13,6 g (176 mmol) de acetato de amonio y la suspensión resultante se agita durante 18 horas a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se añade exceso de agua. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca al vacío para obtener 6- (4-bromo-fenil) -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de un polvo marrón claro; HPLC/MS 2,37 min (C) , [M+H] 358/360; RMN XH (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 11,92 (s, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 7,71 (s, 4H) , 7,54 (t, J = 0,8 Hz, 1H) .

En un autoclave, se inunda una suspensión de 358 mg (1,00 mmol) de 6- (4-bromo-fenil ) -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona y 210 µ? (1,5 mmol) de trietilamina en 7 mi de metanol y 7 mi de tolueno con nitrógeno. Se añaden 25 mg (0,03 mmol) de (1,1'-bis (difenilfosfino) -ferroceno) dicloropaladio (II) y 22 mg (0,04 mmol) de 1 , 1-bis- (difenilfosfino) -ferroceno bajo nitrógeno. A continuación, el autoclave se llena con 2 bar monóxido de carbono y se calienta hasta 100 °C. El autoclave se mantiene a esta temperatura durante 18 horas con una presión de monóxido de carbono de 4,2 bar máximo. El autoclave se lleva hasta presión atmosférica. Los sólidos se filtran; el residuo se lava con metanol y se seca al vacío para obtener áster metílico de ácido 4-(4-oxo-2-trifluorometi1-4 , 5-dihidro- irazolo [1 , 5-a] irazin-6-il ) -benzoico en forma de un polvo rojo fino; HPLC/ S 2,20 min (C) , [M+H] 338; R N XH (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 11,99 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 8,08 - 8,01 (m, 2H) , 7,96 - 7,89 (m, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 3,89 (s, 3H) .

A una suspensión de 223 mg (0,66 mmol) de éster metílico de ácido 4- (4-oxo-2-trifluorometil-4 , 5-dihidro-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-6-il) -benzoico en 2,8 mi de THF se añaden 178 mg (0,72 mmol) de cloruro de cerio (III) . La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A continuación, se añaden 1,31 mi (3,60 mmol) de una solución al 20% de cloruro de metilmagnesio en THF gota a gota y la mezcla de reacción se agita durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre THF y salmuera y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 6- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2-trifluorometil-5H-pirazolo [1 , 5-a] pirazin-4-ona en forma de un polvo amarillo claro; HPLC/MS 2,46 min (B) , [M+H] 338; RMN 1H (400 MHz , DMSO-dg) d [ppra] 11,84 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,70 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,58 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,53 (s, 1H) , 5, 11 (s, 1H) , 1,46 (s, 6H) .

Ejemplo 20 Síntesis de 7-fluoro-3-{4- [1- (2-hidroxi-etoxi) -1-metil-etil] -fenil}-2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A70" ) A una suspensión de 28,6 mg (0,10 mmol) de 7-fluoro-3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona en 0,45 mi de etano-1 , 2-diol se añaden 1,7 mg (0,01 mmol) de ácido toluen-4-sulfónico monohidrato. La mezcla de reacción se agita durante 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 7-fluoro-3-{4- [1- (2-hidroxi-etoxi) -1-metil-etil] -fenil}-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona en forma de un polvo blanco; HPLC/MS 2,17 min (B) , [M+H] 331; RMN ¾ (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,99 (s, 1H) , 7,68 - 7,61 (m, 3H) , 7,55 - 7,50 (m, 2H) , 7,48 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 6,77 (d, J" = 1,9 Hz, 1H) , 4,55 (t, J" = 5,6 Hz , 1H) , 3,50 (q, J = 5,5 Hz, 2H) , 3,19 (t, J = 5 , 6 Hz , 2H) , 1,50 (s, 6H) .

El siguiente compuesto se prepara de forma análoga: 7-fluoro-3-{4- [1- (2-metoxi-etoxi) -1-metil-etil] -fenil}-2H- pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona ( "A71" ) HPLC/MS 2,47 min (B) , [M+H] 345.

Ejemplo 21 Síntesis de 3- [4- (1-amino-l-metil-etil) -fenil] -7-fluoro- 2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A72" ) A una suspensión de 143 mg (0,5 mmol) de 7-fluoro-3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l- ona y 71,5 mg (1,1 mmol) de azida sódica en 1 mi de diclorometano se añade gota a gota con enfriamiento externo con hielo una solución de 316 µ? (4,1 mmol) de ácido trifluoroacético en 0,6 mi de diclorometano . La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a 0 °C. Se añaden hielo y amoníaco acuoso al 25% para obtener una mezcla bifásica con un pH de 11. A continuación, se añade una mezcla 1 : 1 de ciclohexano/acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para obtener 3- [4-( 1-azido-l-metil-etil ) -fenil] -7-fluoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de polvo beige; HPLC/MS 2,29 min (A) , [M+H] 312.

A una suspensión de 103 mg (0,33 mmol) de 3-[4-(l-azido-l-met il-et il ) -fenil ] -7-f luoro-2H- i rolo [1,2-a] pirazin-l-ona y 90 mg (1,38 mmol) de zinc en polvo en 2 mi de THF se añaden 175 mi (3,1 mmol) de ácido acético y la mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La suspensión se neutraliza con THF/diclorometano/acetato de etilo. La mezcla se filtra con succión y el residuo se lava con metanol. El filtrado se evapora y el residuo se purifica por HPLC preparativa para obtener sal de formiato de 3- [4- ( 1-amino-l-met il-et il ) -fenil] -7-f luoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona en forma de sólido blanco; HPLC/MS 1,57 min (B) , [M+H] 268; RMN XK (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 8,35 (s, 1H) , 7,70 - 7,58 (m, 6H) , 7,48 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 6,76 (d, J" = 1,7 Hz, 1H) , 4,57 (pico amplio) , 1,52 (s, 6H) .

Ejemplo 22 Síntesis de 7-fluoro-3- [4- (2-metil-tetrahidro-furan-2 1) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A73") y 7-fluoro - [4- (4-hidroxi-l-metilene-butil) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2- ] irazin-l-ona ("A74") 3- (4-Bromo-fenil) -7-fluoro-2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona (154 mg, 0,50 mmol) , acetato de paladio (II) (5,6 mg, 0,03 mmol), 1 , 3-bis- (difenilfosfino) -propano (21,3 mg, 0,05 mmol), 4-penten-l-ol (51,7 mg, 0,60 mmol) y tetrafluoroborato de diisopropilamonio (142 mg, 0,75 mmol) se pesan en un recipiente de reacción. Se añade 1,4-dioxano (1 mi) y el recipiente de reacción se inunda con nitrógeno. La suspensión resultante se agita durante 1 minuto y se añade trietilamina (208 µ?, 1,50 mmol) y el recipiente de reacción se inunda con nitrógeno y se cierra. La mezcla de reacción se agita durante la noche a 110 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente. Se añaden n-heptano (1,5 mi) y ácido tetrafluorobórico (0,21 mi, solución al 54% en éter dietílico, 1,5 mmol) y la mezcla bifásica resultante se agita vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añade trietilamina (69 µ? , 0,5 mmol) y la mezcla de reacción luego se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para dar dos productos : 7-fluoro-3- [4- (2-metil-tetrahidro-furan-2-il ) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona; sólido blanco; HPLC/MS 2,52 (B) , [M+H] 313; RMN H (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,97 (s, 1H) , 7,66 - 7,58 (m, 3H) , 7,52 - 7,44 (m, 3H) , 6,76 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 3,99 - 3,89 (m, 1H) , 3,83 (td, J = 8,0, 5,5 Hz, 1H) , 2,17 - 1,90 (m, 3H) , 1,82 - 1,67 (m, 1H) , 1,46 (s, 3H) ; 7-fluoro-3- [4- (4-hidroxi-l-metilene-butil) -fenil] -2H-pirrólo [1 , 2-a] pirazin-l-ona (contiene un poco del isómero 7-fluoro-3- [4- ( (E) -4-hidroxi-l-metil-but-l-enil ) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona) ; HPLC/MS 2,32 (B) , [M+H] 313; RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,98 (s, 1H) , 7,69 - 7,53 (m, 3H) , 7,53 - 7,43 (m, 3H) , 6,75 (m, 1H) , 6,45 - 6,39 (m, 2H) , 4,41 (t, J = 5,2 Hz , 1H) , 3,45 (td, J = 6,4, 5,0 Hz, 2H) , 2,29 - 2,19 (m, 2?) , 1,66 - 1,54 (m, 2?) .

Ejemplo 23 Síntesis de 3- (4-piperidin-4-il-fenil ) -2H-pirrolo [1, 2- a] irazin-l-ona ("A75") 4-Fenil-piperidina (4,0 g; 24,81 mmol) se disuelve en diclorometano (50 mi), se añade trietilamina (3,44 mL; 24,8 mmol) y la solución se enfría hasta -78 °C. A esta temperatura, se añade anhídrido trifluoroacético (3,45 mi; 24,81 mmol) gota a gota durante 2 minutos. La reacción se deja bajo agitación a -78 °C durante 10 min y luego se deja calentar hasta temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se extrae con agua (2 veces) . La capa orgánica se lava una vez con solución saturada de NaHC03, agua (tres veces) , se seca sobre Na2S0 , se filtra por succión y se evapora hasta secarse. El producto crudo 2 , 2 , 2-trifluoro- 1- (4-fenil-piperidin-l-il) -etanona, un aceite claro amarillo, se usa sin ulterior purificación.

Para la reacción, se lava un recipiente de base redonda de 3 bocas con acetona, se calienta y se enfría en un desecador. Se pesa cloruro de aluminio (6,38 g; 47,83 mmol) en este recipiente, se añade diclorometano seco (30 mi) y bajo argón se añade bromuro de bromoacetilo (2,60 mi; 29,9 mmol) , disuelto en diclorometano seco (20 mi) , gota a gota a 0-5 °C. La 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (4-fenil-piperidin-l-il) -etanona (6,24 g; 23,92 mmol) se disuelve en 10 mi de diclorometano (seco) y se añade gota a gota a la mezcla de reacción, manteniendo la temperatura entre 0-5 °C. La mezcla se agita a 0 - 5 °C durante 1,5 h, se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en hielo (200 g) y se extrae con diclorometano (3 veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con solución saturada de NaHC03, agua y salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran por succión y se evaporan hasta secarse. El aceite crudo se purifica por cromatografía flash para dar l-{4-[4-(2-bromo-acetil) -fenil] -piperidin-l-il}-2, 2, 2-trifluoro-etanona en forma de aceite incoloro. lH-Pirrol-2-carbonitrilo (0,84 mi; 9,42 mmol) y l-{4- [4- (2-bromo-acetil) -fenil] -piperidin-l-il } -2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (2,74 g; 7,25 mmol) se disuelven en acetona (25 mi) . A esta solución marrón clara, se añade carbonato de potasio (2 g; 14,49 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtra por succión y se lava con acetona. El filtrado se evapora hasta secarse. El residuo se purifica por cromatografía flash para obtener 1- (2-oxo-2-{4- [1- (2, 2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4-il] -fenil } -etil ) -lH-pirrol-2-carbonitrilo en forma de cristales blanquecinos pálidos. 1- (2-Oxo-2-{4- [1- (2,2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4-il] -fenil }-etil) -lH-pirrol-2-carbonitrilo (1,40 g; 3,60 mmol) se suspende en metanol (10 mi) . El carbonato de potasio (2,49 g; 17,98 mmol), dimetilsulfóxido seco (0,77 mi; 10,79 mmol) y peróxido de hidrógeno (1,10 mi; 10,79 mmol) se añaden (precaución: reacción exotérmica fuerte después de la adición de peróxido de hidrógeno) . La suspensión amarilla se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con agua, el precipitado se filtra por succión, se lava con agua y se seca al vacío a 50 °C. El producto crudo se purifica por cromatografía flash. Las fracciones combinadas se evaporan hasta secarse. El residuo se tritura con éter dietílico, se filtra por succión y se seca al vacío a 50 °C para obtener 3-(4-piperidin-4-il-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de un sólido blanquecino; HPLC/MS 1,27 min (A), [M+H] 294; RMN ? (500 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,47 (s, 2H) , 7,68 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,46 - 7,42 (m, 1H) , 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 6,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H) , 6,56 (t, J = 3,2 Hz, 1H) , 3,07 - 2,98 (m, 2H) , 2,66 - 2,46 (m, 3H) , 1,73 - 1,65 (m, 2H) , 1,52 (qd, J = 12,2 Hz, 3,9, 2H) .

El siguiente compuesto se sintetiza de modo análogo: 3- (4-Pirrolidin-3-il-f enil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A76" ) sólido amarillo pálido; HPLC/MS 1,25 min (A) , [M+H] 280; RIVLN XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,70 (s, 1H) , 7,62 - 7,57 (m, 2H) , 7,47 - 7,44 (m, 1H) , 7,38 - 7,34 (m, 2H) , 6,92 -6,89 (m, 1H) , 6,57 (dd, J = 4,0 Hz , 2,5, 1H) , 3,27 - 3,13 (m, 2H) , 3,07 - 2,99 (m, 1H) , 2,97 - 2,89 (m, 1H) , 2,69 (dd, J" = 10,0 Hz, 7,6, 1H) , 2,22 - 2,11 (m, 1H) , 1,77 - 1,68 (m, 1H) .

Ejemplo 24 Síntesis de 7-f luoro-3- (4-piperidin-4-il-f enil) -2H-pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona ( "A77" ) El éster etílico de ácido 4-f luoro-lH-pirrol carboxílico (1,07 g; 6,83 mmol) y 1- { 4- [4- (2-bromo-acetil ) -fenil] -piperidin-l-il }-2 , 2 , 2-trifluoro-etanona (2,00 g; 5,26 mmol) se disuelven en acetona (20 mi) . A esta solución marrón clara, se añade carbonato de potasio (1,45 g; 10,51 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetona, se filtra por succión y se lava con acetona. El filtrado se evapora hasta secarse. El producto crudo se purifica por cromatografía flash para obtener éter etílico de ácido 4-fluoro-1- (2-oxo-2-{4- [1- (2,2, 2-trifluoro-acetil ) -piperidin-4-il] -fenil}-etil) -lH-pirrol-2-carboxílico en forma de un sólido blanquecino; HPLC/MS 2,67 min (A), [M+H] 455.

El éster etílico de ácido 4-fluoro-1- (2-oxo-2-{4- [1-(2,2, 2-trifluoro-acetil) -piperidin-4-il] -fenil}-etil) -1H-pirrol-2-carboxílico (1,57 g; 3,42 mmol) se disuelve en ácido acético (10 mi) y se añade acetato de amonio (5,80 g; 75,25 mmol) . La mezcla de reacción se agita a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se vierte en agua fría (250 mi) y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se descartan. La capa acuosa se alcaliniza con NaOH 2 N (pH 11) . Se forma un precipitado. El sólido se filtra por succión, se lava con agua y una pequeña cantidad de acetato de etilo. A continuación, el sólido se disuelve en 150 mi de acetato de etilo, se seca sobre Na2S04, se filtra por succión y se evapora hasta secarse. El residuo se tritura con éter dietílico, se filtra y se seca al vacío a 50 °C (durante la noche) . El filtrado acuoso se extrae 3 veces con acetato de etilo/MeOH (5%) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S0 , se filtran y se evaporan hasta secarse. El residuo se tritura con éter dietílico, se filtra por succión y se seca al vacío para obtener 7-fluoro- 3- (4-piperidin-4-il-fenil) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona en forma de un sólido beige; HPLC/MS 1,37 min (A), [M+H] 312; RMN XH (400 MHz , DMS0-ds) d [ pm] 7,63 - 7,53 (m, 3H) , 7,48 - 7,45 (m, 1H) , 7,35 - 7,26 (m, 2H) , 6,77 - 6,72 (m, 1H) , 3,06 - 2,98 (m, 2H) , 2,62 - 2,59 (m, 1H) , 2,59 - 2,53 (m, 2H) , 1,73 - 1,64 (m, 2H) , 1,51 (qd, J = 12,3, 3,9 Hz , 2H) .

El siguiente compuesto se sintetiza de modo análogo 7-Cloro-3- (4-piperidin-4-il-fenil ) -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin- l-ona ("A78") sólido beige; HPLC/MS 1,43 min (A), [M+H] 328; RMN ?? (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 7,63 (s, 1H) , 7,61 - 7,54 (m, 3H) , 7,35 - 7,28 (m, 2H) , 6,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H) , 3,03 (dt, J = 12,0, 3,0 Hz, 2H) , 2,66 - 2,54 (m, 3H) , 1,74 - 1,65 (m, 2H) , 1,52 (qd, J = 12,3 Hz, 3,9, 2H) .

Ejemplo 25 Síntesis de 3- [4- (l-metil-piperidin-4-il) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A79" ) 3-(4-Piperidin-4-il-fenil) -2H-pirrolo [l,2-a]pirazin-1-ona (50,0 mg; 0,17 ramol) se disuelve en acetonitrilo (1,5 mL) , se añade solución acuosa al 35% de formaldehído (67,0 µ?; 0,84 raraol) y la mezcla de reacción se agita durante 5 rain. Se añade cianoborhidruro de sodio (21,2 mg; 0,34 mmol) en pequeñas porciones y la reacción se agita durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con agua, se trata con solución saturada de NaHC03 y se extrae con acetato de etilo (tres veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran y se evaporan hasta secarse. El producto crudo se purifica por HPLC preparativa. Las fracciones combinadas se concentran al vacío, el residuo acuoso se alcaliniza con solución saturada de NaHC03, se trata con NaCl (sólido) y se extrae con acetato de etilo (cuatro veces) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04, se filtran por succión y se evaporan hasta secarse para obtener 3-[4-(l-metil-piperidin-4-il ) -fenil] -2H-pirrolo [l,2-a]pirazin-l-ona en forma de un sólido beige; HPLC/MS 1,28 min (A), [M+H] 308; RMN XK (500 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,69 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 7,61 - 7,57 (m, 2H) , 7,45 - 7,43 (m, 1H) , 7,34 - 7,30 (m, 2H) , 6,91 - 6,88 (m, 1H) , 6,56 (dd, J = 3,9 Hz, 2,5, 1H) , 2,90 - 2,84 (m, 2H) , 2,53 - 2,45 (ra, 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,97 (td, J = 11,6 Hz, 2,7, 2H) , 1, 79 - 1, 62 (m, 4H) .

Los siguientes compuestos se preparan de forma análoga: 3- [4- (l-metil-pirrolidin-3-il) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ("A80") sólido blanquecino; HPLC/MS 1,21 min (A), [M+H] 294; RMN *H (400 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,77 (s, 1H) , 7,79 - 7,73 (m, 1H) , 7,69 - 7,61 (m, 2H) , 7,51 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H) , 7,47 - 7,37 (m, 2H) , 6,96 (ddd, J = 3,9, 1,6, 0,7 Hz , 1H) , 6,62 (dd, J = 4,0, 2,5 Hz, 1H) , 3,42 (dq, J = 9,7, 7,0 Hz, 1H) , 2,90 (dd, J" = 9,0, 7,8 Hz, 1H) , 2,77 - 2,62 (m, 2H) , 2,50 (dd, J" = 9,0, 6,7 Hz, 1H) , 2,40 - 2,26 (m, 4H) , 1,82 (ddt, J = 12,9, 8,4, 6,6 Hz, 1H) . 7-fluoro-3- [4- ( 1-metil-piperidin-4-il ) -fenil] -2H- pirrólo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A81" ) sólido blanco; HPLC/MS 1,39 min (A), [M+H] 326; RM H (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,96 (s, 1H) , 7,62 -7,53 (m, 3H) , 7,46 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 7,36 - 7,29 (m, 2H) , 6,74 (d, J = 1,8 Hz , 1H) , 2,91 - 2,82 (m, 2H) , 2,55 -2,44 (m, 1H) , 2,19 (s, 3H) , 2,02 - 1,91 (ra, 2H) , 1,79 - 1,59 (m, 4H) . 7-cloro-3- [4- ( l-metil-piperidin-4-il ) -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona ( "A82" ) sólido blanco; HPLC/MS 1,46 min (A), [M+H] 342; RMN XH (500 MHz, DMS0-d6) d [ppm] 10,96 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,60 - 7,54 (m, 3H) , 7,37 - 7,30 (m, 2H) , 6,92 (d, J 1,7 Hz, 1H) , 2,87 (dt, J = 11,9, 3,1 Hz , 2H) , 2,55 - 2,45 ( 1H) , 2,20 (s, 3H) , 1,97 (td, J = 11,7, 2,8 Hz, 2H) , 1,78 1,61 (m, 4H) .

Ejemplo 26 Síntesis de 6, 7-difluoro-3- [4- (l-hidroxi-l-metil-etil) - fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A83" ) El éster etílico de ácido 4-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico (1,57 g, 10,0 mmol) se disuelve en acetonitrilo (10 mi), se añade bis (tetrafluoroborato) de l-clorometil-4-fluoro-l , 4-diazoniabiciclo [2 , 2 , 2] octano (Selectfluor™, 3,54 g, 10,0 mmol) y la mezcla se irradia en un sintetizador de microondas Biotage Initiator durante 5 minutos a 70 °C. La mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se divide en agua y diclorometano . La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener éster etílico de ácido 4 , 5-difluoro-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de sólido blanco; HPLC/ S 1,78 (C) , [M+H] 176; RMN H (500 MHz, DMSO-dg) d [ppm] 12,93 (s, 1H) , 6,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 4,22 (q, «7 = 7 , 1 Hz , 2H) , 1,26 (t, J= 7,1 Hz, 3H) .

El éster etílico de ácido 5-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico se prepara de modo similar; HPLC/MS 1,68 (C) , [M+H] 158; RMN 1H (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 12,58 (s, 1H) , 6,69 (dd, J = 4,9, 4,0 Hz, 1H) , 5,69 (t, J" = 4,0 Hz, 1H) , 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .

Las siguientes etapas se llevan a cabo de forma similar al ejemplo 14. A partir de éster etílico de ácido 4,5-difluoro-lH-pirrol-2-carboxílico se obtiene 6 , 7-difluoro-3-[4- ( 1-hidroxi-l-metil-etil ) -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-1-ona en forma de polvo beige; HPLC/MS 1,70 (C) , [M+H] 305; RMN XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 11,04 (s, 1H) , 7,69 - 7,61 (m, 2H) , 7,57 - 7,51 (m, 2H) , 7,50 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,09 (s, 1H) , 1,44 (s, 6H) . 6-fluoro-3- [4- (1-hidroxi-l-metil-etil) -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona ( "A84" ) se prepara de forma similar a partir de éster etílico de ácido 5-fluoro-lH-pirrol-2-carboxílico en forma de polvo beige; HPLC/MS 1,63 (C) , [M+H] 287; RMN ? (400 MHz , DMS0-d6) d [ppm] 10,78 (s, 1H) , 7,69 - 7,61 (m, 2H) , 7,58 - 7,49 (m, 2H) , 7,44 (s, 1H) , 6,86 (dd, J = 5,1, 4,3 Hz, 1H) , 6,25 (t, J = 4,1 Hz , 1H) , 5,08 (s, 1H) , 1,45 (s, 6H) .

Ejemplo 27 Síntesis de 7-fluoro-3- [4- ( 1-hidroxi-ciclopentil ) -fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A85" ) Un recipiente de base redonda de 25 mi se inunda con nitrógeno y se carga con 6,9 mi de THF seco, 134 mg (5,50 mmol) de virutas de magnesio y 49 mg (0,20 mmol) de cloruro de cerio (III) . Bajo agitación, la suspensión se enfría hasta 0 °C. A continuación, se añaden 378 µ? (3,20 mmol) de 1 , 4-dibromobutano , la suspensión se deja alcanzar temperatura ambiente, se agita durante 30 minutos a esta temperatura y nuevamente se enfría hasta 0 °C. A continuación, una solución de 286 mg (1,00 mmol) de éster metílico de ácido 4- ( 7-fluoro-l-oxo-1 , 2-dihidro-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-3-il ) -benzoico en 2,3 mi de THF se añade gota a gota. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a 0 °C y durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutraliza con solución saturada de cloruro de amonio. A una suspensión de 5,73 g (20,0 mmol) de éster metílico de ácido 4- ( 7-fluoro- 1-oxo- 1 , 2-dihidro-pirrolo [1 , 2-a] irazin-3-il ) -benzoico en 85 mi de THF se añaden 5,42 g (22,0 mmol) y la mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente bajo nitrógeno. A continuación, se añaden 30,5 mi (84,0 mmol) de una solución al 20% de cloruro de met ilmagnesio en THF gota a gota y la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se divide entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El residuo se cromatografía en una columna de gel de sílice con ciclohexano/acetato de etilo como eluyente para obtener 7-fluoro-3- [4- ( 1-hidroxi-ciclopent il ) -fenil] -2H-pirrolo [l,2-a]pirazin-l-ona en forma de polvo anaranjado claro; HPLC/MS 2,37 (B) , [M+H] 313; RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,99 (s, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,59 (d, J = 8,5 Hz , 2H) , 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,48 (dd, J = 3,4, 1,9 Hz, 1H) , 6,75 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,85 (s, 1H) , 1,92 - 1,80 (m, 6H) , 1,80 - 1,69 (m, 2H) .

Ejemplo 28 Síntesis de clorhidrato de 3- [4- (3-hidroxi-azetidin-3- -fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin-l-ona ("A86" HPLC/MS 1,13 (A) , [M+H] 282; RMN XH (400 MHz , DMSO-d6) d [ppm] 10,83 (s, 1H) , 9,24 (s, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,78 - 7,73 (m, 2H) , 7,70 - 7,62 (m, 2H) , 7,48 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H) , ,93 (dd, J = 3,9, 1,3 Hz , 1H) , 6,78 (s, 1H) , 6,59 (dd, J = ,9, 2,5 Hz, 1H) , 4,34 (d, J = 11,7 Hz , 2H) , 4,11 (d, J = 1, 7 Hz, 2H) .

Ejemplo 29 Síntesis de 3- [4- (l-hidroxi-l-metil-etil) fenil] -6-metil- H-pirrolo [1, 2-a] irazin-l-ona ( "A87" ) La reacción se lleva a cabo de acuerdo con Y. Fuj iwara et al, J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 1494-1497.

Ejemplo 30 Síntesis de 7-cloro-3- [4- (1, 3-dihidroxi-l-metil- propil) fenil] -2H-pirrolo [1, 2-a] pirazin-l-ona ( "A88" ) forma análoga, se preparan los siguientes compuestos A98 3- [4- (3-hidroxipirrolidin-3- il) fenil] -2H-pirrolo [1 , 2-a] irazin 1-ona HPLC/MS 1,17 (A) , [M+H] 296 R N XH (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 28 10,77 (s, 1H) , 9,28 (s, 2H) , 7,78 (s, 1H) , 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,65 - 7,57 (m, 2H) , 7,47 (dd, J = 2,5, 1,5 Hz, 1H) , 6,92 (ddd, J = 3,9, 1,5, 0,7 Hz, 1H) , 6,58 (dd, J = 3,9, 2,5 Hz, 1H) , 5,93 (s, 1H) , 3,53 - 3,29 (m, 4H) , 2,28 (dtd, J = 24,9, 13,0, 8,4 Hz, 2H) "A99" I 3- [4- (4-hidroxi-4-piperidil) fenil] - 2H-pirrolo [1 , 2-a] pirazin-l-ona HPLC/MS 1,19 (A) , [M+H] 310 28 RMN 4l (400 MHz, DMSO-d6) d [ppm] 10,75 (s, 1H) , 9,31 - 8,49 (m, 2H) , 7,75 (s, 1H) , 7,72 - 7,65 (m, 2H) , 7,57 - 7,50 (m, 2H) , 7,48 - 7,44 (m, 1H) , 6,94 - 6,89 (m, 1H) , 6,58 (dd, J = 4,0, 2,5, 1H) , 5,52 (s, 1H) , Datos farmacológicos Tabla 2 Inhibición de tankirasas de algunos compuestos representativos de la fórmula I 0: < 0,3 µ? = ? 0,3 - 3 µ? = ? 3-50 µ? = C Tabla 3 Inhibición de tankirasas de algunos compuestos representativos de la fórmula I IC50: < 0,3 µ? = A 0,3 - 3 µ? = B 3-50 µ? = C Los compuestos mostrados en la Tabla 1 son compuestos de particular preferencia de acuerdo con la invención.

Los ejemplos siguientes se refieren a medicamentos: EJEMPLO A: FRASCOS-AMPOLLA PARA INYECCIÓN Una solución de 100 g de un ingrediente activo de la fórmula I y 5 g de hidrógeno-fosfato disódico en 3 1 de agua bidestilada se ajusta a un valor de pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se filtra en forma estérilo, se transfiere a frascos-ampolla para inyectables, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en forma estérilo. Cada frasco-ampolla para inyectables contiene 5 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO B: SUPOSITORIOS Se funde una mezcla de 20 g de un ingrediente activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO C: SOLUCIÓN Se prepara una solución de 1 g de un ingrediente activo de la fórmula I, 9,38 g de NaH2P04 ¦ 2 H20, 28,48 g de Na2HP04 • 12 H20 y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 mi de agua bidestilada. La solución se ajusta a un valor de pH 6,8, se completa hasta 1 1 y se esteriliza por irradiación. Esta solución puede utilizarse en forma de gotas oftálmicas.

EJEMPLO D: UNGÜENTO Se mezclan 500 mg de un ingrediente activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.

EJEMPLO E: COMPRIMIDOS Se comprime una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de papa, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio de manera convencional para formar comprimidos, de modo tal que cada comprimido contenga 10 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO F: GRAGEAS Análogamente al ejemplo E se prensan los comprimidos que luego se recubren de manera convencional con una cobertura de sacarosa, almidón de papa, talco, goma tragacanto y colorante .

EJEMPLO G: CÁPSULAS Se colocan 2 kg de ingrediente activo de la fórmula I de manera convencional en cápsulas de gelatina dura, de modo que cada cápsula contenga 20 mg de ingrediente activo.

EJEMPLO H: AMPOLLAS Una solución de 1 kg de un ingrediente activo de la fórmula I en 60 1 de agua bidestilada se filtra en forma estérilo, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella bajo esterilidad. Cada ampolla contiene 10 mg de ingrediente activo.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I caracterizados porque R1 denota H, F, Cl, CN, CH3, CH20H, CH2C1, CH2Br, CF3 , CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl , CH3, CF3 o CHF2, X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo o naftilo que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] pOR2 , [C(R2)2]pN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02 , CN, [C (R2) 2] pCOOR2 , [C(R2) 2]pCON(R2)2; NR2COA, NR2S02A, [C (R2) 2] pS02N (R2) 2 , S(0)nA, COHet3, OtC(R2)2]raN(R2)2, O [C (R2) 2] pAr2 , O [C (R2) 2] pHet2 , NHCOOA, NHCON(R2)2, Cyc, CHO y/o COA, Ar2 denota fenilo, no está sustituido o que está mono-o disustituido con Hal, A, [C (R2) 2] pOR2 , [C (R2) 2] pN (R2) 2 , [C(R2) 2]pHet3, N02 , CN, [C (R2) 2] pCOOR, [C (R2 ) 2] PN (R2) 2 , N(R2)2COA, NR2S02A, [C(R2)2]pS02N(R2)2, S(0)nA, COHet3, O [C (R2) 2] raN (R2) 2, 0[C(R2)2]pHet\ NHCOOA, NHCON(R2)2( CHO y/o COA, Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidro-piridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] iridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pN(R2)2í [C(R2)2]pHet2, [C (R2) 2] pAr2 , N02, CN, [C (R2) 2] pCOOR2, [C (R2) 2] pCON (R2) 2 , NR2COA, NR2S02A, [C(R2)2]pS02N(R2)2, S(0)„A, COHet3, 0 [C (R2) 2] mN (R2) 2, 0[C(R2)2]pAr2, 0[C(R2)2]PHet2, NHCOOA, NHC0N(R2)2, CHO, COA, =S, =NR y/u =0, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro- imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa-hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, A, [C(R2)2]p0R2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet3, [C (R2) 2] p0Het3, [C(R2)2]pAr2, N02, CN, [C (R2) 2] pCO0R2 , [C (R2) 2] pC0N (R2) 2, NR2COA, NR2S02A, [C(R2)2]pS02N(R2)2, S(0)nA, COHet3, O [C (R2) 2] mN (R2) , 0[C(R2)2]pAr2, 0[C(R2)2]pHet3, NHCOOA, NHCON(R2)2, CHO, COA, =S, =NR y/u =0, Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con Hal, CN, OR2, COOR2, CON(R2)2, S(0)nA, S(0)nAr, COA, A y/u =0, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, 0 y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl , Br o I, n denota 0, 1 ó 2, m denota 1, 2 ó 3, p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que, si R1 es CH20H, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2, [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02, Cyc , [C (R2) 2] pC00R2 , 0[C(R2)2]pAr2 y/o O [C(R2) 2]pHet2, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2 , y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexa-hidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3 ] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quino-lilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3 , 2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pHet2 y/o [C (R2) 2] pAr2, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro- imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] P0R2 , [C (R2) 2] pHet3 y/o [C(R2)2]pOHet3, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque en donde R1 denota H, F, Cl , CN, CH3 , CH2OH, CH2C1 , CH2Br, CF3, CHF2 O CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3, CF3 o CHF2 , X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal , A, [C (R2) 2] P0R2 , [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02 , Cyc, [C (R2) 2] pCOOR2, 0[C(R2)2]pAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet , Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2 , Het1 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] P0R2, [C (R2) 2] pHet2 y/o [C(R2)2]pAr2, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidro-imidazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1 , 3] dioxolanilo, piperazinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, quinolilo, 1 , 3-benzodioxolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, imidazopiridilo o furo [3,2-b] piridilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] POR2, [C (R2) 2] pHet3 y/o [C(R2)2]pOHet3, Het3 denota dihidropirrolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidroimidazolilo, dihidropirazolilo, tetrahidropirazolilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiridilo, tetrahidropiridilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropiridazinilo, hexahidropirimidinilo, [1, 3] dioxolanilo, tetrahidropiranilo o piperazinilo, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de N, 0 y/o S y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl , Br o I, p denota 0 , 1 , 2 , 3 ó 4 , con la condición de que, si R1 es CH20H, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R1 denota H, F, Cl, CN, CH3, CH20H, CH2Cl , CH2Br, CF3, CHF2 o CH2F, R2 denota H o A, R3 denota H, F, Cl, CH3, CF3 o CHF2, X denota CR3 o N, Y denota Ar1, Carb, Het1 o Cyc, Ar1 denota fenilo, que no está sustituido o que está mono-, di- o trisustituido con Hal, A, [C (R2) 2] P0R2 , [C(R2)2]PN(R2)2, [C(R2)2]pHet2, N02í Cyc, [C (R2) 2] pC00R2, 0[C(R2)2]pAr2 y/o 0 [C (R2) 2] pHet2 , Ar2 denota fenilo, que no está sustituido o que está monosustituido con [C (R2) 2] P0R2, Het1 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidilo o 1 , 3-benzodioxolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C (R2) 2] pOR2 , [C (R2) 2] pHet2 y/o [C (R2) 2] PAr2, Carb denota indanilo o tetrahidronaftilo, cada uno de los cuales puede no estar sustituido o puede estar mono-, di-, tri- o tetrasustituido con A, Cyc denota alquilo cíclico con 3, 4, 5, 6 ó 7 átomos de C, que puede no estar sustituido o que puede estar monosustituido con A, OH, Hal, CN o Ar2 o Het2, Het2 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo u oxadiazolilo, cada uno de los cuales no está sustituido o está mono- o disustituido con A, [C(R2)2]pOR2, [C(R2)2]pHet3 y/o [C (R2) 2] pOHet3 , Het3 denota pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, A denota alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde dos grupos CH y/o CH2 adyacentes pueden formar un enlace doble y en donde uno o dos grupos CH y/o CH2 no adyacentes pueden estar reemplazados por átomos de 0 y en donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F o Cl, Hal denota F, Cl, Br o I , p denota 0, 1, 2, 3 ó 4, con la condición de que, si R1 es CH20H, entonces Ar1 no sea 2 , 4-diclorofenilo, y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque son seleccionados del grupo y sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones.

10. Proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I, de conformidad con las reivindicaciones 1-9 y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, caracterizado porque a) un compuesto de la fórmula II en donde R1, X e Y tienen los significados indicados en la reivindicación 1, y A' denota alquilo no ramificado o ramificado con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, se hace reaccionar con NH3 , NH4OAc o (NH4)2C03, o b) un compuesto de la fórmula III en donde R1, X e Y tienen los significados de conformidad con la reivindicación 1, se cicla con H202 en condiciones básicas, o c) un radical R1 y/o Y se convierte en otro radical R1 y/o Y i) convirtiendo COOH o CHO en H, ü) convirtiendo un grupo éster en un grupo alcohol, iii) convirtiendo en un acoplamiento de Suzuki un anillo fenilo halogenado en un anillo fenilo arilado, iv) convirtiendo un grupo alquilo halogenado en un grupo alquilo, o d) que se libera de uno de sus derivados funcionales por tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante , y/o una base o un ácido de la fórmula I se convierte en una de sus sales.

11. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y opcionalmente un portador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de la fórmula I y sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, para usarse en el tratamiento y/o la prevención de cáncer, esclerosis múltiple, enfermedades cardiovasculares, lesión del sistema nervioso central y diferentes formas de inflamación.

13. Compuestos de conformidad con la reivindicación 12, para usarse para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, huesos, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, ganglios linfáticos, riñon, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores de transmisión sanguínea.

14. Medicamentos caracterizados porque comprenden al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones y al menos otro ingrediente activo medicamentoso.

15. Kit caracterizado porque consiste en envases separados de (a) una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y/o sus sales, solvatos, sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluyendo sus mezclas en todas las proporciones, y (b) una cantidad efectiva de otro ingrediente activo medicamentoso .