BR112020003594A2 - derivados de benzimidazol como antagonistas de receptor de adenosina - Google Patents

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BR112020003594A2
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benzodiazol
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carboxamide
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Eva-Maria TANZER
Kai Schiemann
Markus Klein
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Merck Patent Gmbh
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Abstract

  A invenção refere-se aos derivados de benzimidazol da fórmula geral I, e ao uso dos compostos da presente invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos em mamíferos, especialmente seres humanos, e composições farmacêuticas contendo tal composto.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR DE ADENOSINA".
[001] A invenção refere-se aos derivados de benzimidazol da fórmula geral I, e ao uso dos compostos da presente invenção para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos ou infecciosos em mamíferos, especialmente seres humanos, e composições farmacêuticas contendo tais compostos. Antecedentes da Invenção
[002] A adenosina é um modulador ubíquo de inúmeras atividades fisiológicas, particularmente nos sistemas cardiovascular, nervoso e imunológico. A adenosina está relacionada estrutural e metabolicamente aos nucleotídeos bioativos, adenosina trifosfato (ATP), adenosina difosfato (ADP), adenosina monofosfato (AMP) e adenosina monofosfato cíclica (cAMP), ao agente de metilação bioquímico S-adenosil-L-metiona (SAM) e estruturalmente às coenzimas NAD, FAD e coenzima A e ao RNA.
[003] Por meio dos receptores da superfície celular, a adenosina modula diversas funções fisiológicas, incluindo indução de sedação, vasodilatação, supressão da frequência cardíaca e contratilidade, inibição da agregabilidade plaquetária, estimulação da gliconeogênese e inibição da lipólise. Estudos mostram que a adenosina é capaz de ativar as adenilato ciclases, abrir canais de potássio, reduzir o fluxo através dos canais de cálcio e inibir ou estimular a renovação da fosfoinositida através de mecanismos mediados pelos receptores (Muller C. E. and Stein B., Current Pharmaceutical Design, 2: 501, 1996; Muller C. E., Exp. Opin. Ther. Patents, 7(5): 419, 1997).
[004] Os receptores de adenosina pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Quatro principais subtipos de receptores de adenosina foram caracterizados farmacológica, estrutural e funcionalmente (Fredholm et al., Pharm. Rev., 46: 143-156, 1994) e referidos como A1, A2A, A2B e A3. Embora o mesmo receptor de adenosina possa acoplar-se a diferentes proteínas G, os receptores de adenosina A1 eA3 geralmente se acoplam às proteínas G inibitórias referidas como Gi e G0 que inibem a adenilato ciclase e sub-regulam os níveis de cAMP celulares. Ao contráro, os receptores de adenosina A2A e A2B se acoplam às proteínas G estimulatórias referidas como GS que ativam a adenilato ciclase e aumentam os níveis intracelulares de cAMP (Linden J., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 41: 775-87 2001).
[005] De acordo com a invenção, "ligantes seletivos de receptor de adenosina" são substâncias que se ligam seletivamente a um ou mais subtipos de receptores de adenosina, imitando assim a ação da adenosina (agonistas da adenosina) ou bloqueando sua ação (antagonistas da adenosina). De acordo com a sua seletividade de receptor, os ligantes seletivos de receptor de adenosina podem ser divididos em diferentes categorias, por exemplo, ligantes que se ligam seletivamente aos receptores de A1 ou A2 e no caso do último também, por exemplo, aqueles que se ligam seletivamente aos receptores A2A ou A2B. São também possíveis ligantes de receptor de adenosina que se ligam seletivamente a uma pluralidade de subtipos dos receptores de adenosina, por exemplo, ligantes que se ligam seletivamente aos receptores de A1 e A2, porém não aos receptores de A3. A seletividade do receptor acima mencionada pode ser determinada pelo efeito das substâncias nas linhas celulares que, após transfecção estável com o cDNA correspondente, expressam os subtipos de receptor em questão (Olah, M. E. et al., J. Biol. Chem., 267: 10764-10770, 1992). O efeito das substâncias em tais linhagens celulares pode ser monitorado por medição bioquímica do cAMP mensageiro intracelular (Klotz, K. N. et al., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357: 1-9, 1998).
[006] Sabe-se que o sistema receptor de A1 inclui a ativação da fosfolipase C e a modulação dos canais de íon de potássio e cálcio. O subtipo A3, além de sua associação com a adenilato ciclase, também estimula a fosfolipase C e, portanto, ativa os canais iônicos de cálcio.
[007] O receptor de A1 (326 a 328 aminoácidos) foi clonado de várias espécies (canina, humana, rato, cachorro, galinha, bovina, cobaia) com 90 a 95% de sequência identificada entre as espécies de mamíferos. O receptor A2A (409 a 412 aminoácidos) foi clonado de canino, rato, ser humano, cobaia e camundongo. O receptor A2B (332 aminoácidos) foi clonado de seres humanos e camundongos com 45% de homologia de A2B humano com receptores A1 e A2A humanos. O receptor A3 (317 a 320 aminoácidos) foi clonado de seres humanos, ratos, cachorros, coelhos e ovelhas.
[008] Os subtipos de receptor de A1 e A2A são propostos desempenhar papéis complementares na regulação de adenosina do suprimento de energia. Adenosina, que é um produto metabólico de ATP, difunde-se da célula e atua localmente para ativar os receptores de adenosina para diminuir a demanda de oxigênio (A1 e A3) ou aumentar o suprimento de oxigênio (A2A) e, assim, restabelecer o equilíbrio do suprimento/demanda de energia no tecido. As ações de ambos os subtipos são aumentar a quantidade de oxigênio disponível no tecido e proteger as células contra danos causados por um desequilíbrio de oxigênio a curto prazo. Uma das funções importantes da adenosina endógena é a prevenção de danos durante traumas tais como hipóxia, isquemia, hipotensão e atividade convulsiva. Além disso, sabe-se que a ligação do agonista do receptor de adenosina aos mastócitos que expressam o receptor de A3 de rato resultou em aumento das concentrações de trifosfato de inositol e de cálcio intracelular, que potenciavam a secreção induzida por antígeno de mediadores inflamatórios. Portanto, o receptor de A3 desempenha um papel na mediação de ataques asmáticos e outras respostas alérgicas.
[009] Estes receptores de adenosina são codificados por genes distintos e são classificados de acordo com suas afinidades por análogos da adenosina e antagonistas da metilxantina (Klinger et al., Cell Signal., 14 (2): 99-108, 2002).
[0010] Com relação ao papel da adenosina no sistema nervoso, foram feitas as primeiras observações sobre os efeitos de todos os fármacos psicoativos mais amplamente usados sendo cafeína. Na verdade, a cafeína é um antagonista conhecido dos receptores de adenosina, capaz de aumentar a conscientização e a capacidade de aprendizado dos mamíferos. A via do receptor A2A da adenosina é responsável por estes efeitos (Fredholm et al., Pharmacol. Rev., 51 (1): 83-133, 1999; Huang et al., Nat Neurosci., 8 (7): 858-9, 2005), e os efeitos da cafeína na via de sinalização do receptor da adenosina A2A incentivaram a pesquisa de antagonistas da adenosina A2A altamente específicos e potentes.
[0011] Nos mamíferos, os receptores de A2 da adenosina têm uma distribuição limitada no cérebro e são encontrados no estriado, tubérculo olfativo e núcleo acumbente (Dixon et al., Br. J. Pharmacol., 118 (6): 1461-8, 1996). Níveis elevados e intermediários de expressão podem ser observados nas células imunológicas, coração, pulmão e vasos sanguíneos. No sistema periférico, G3 parece ser a principal proteína G associada ao receptor de adenosina A2A, porém no estriado, foi demonstrado que os receptores estriados da adenosina
A2A mediam seus efeitos através da ativação de uma proteína G referida como Goif (KuIl et al., MoI. Pharmacol., 58 (4): 772-7, 2000), que é similar à G3 e também se acopla à adenilato ciclase.
[0012] Até o momento, estudos em camundongos geneticamente modificados e análises farmacológicas sugerem que o receptor A2A é um alvo terapêutico promissor para o tratamento de distúrbios e doenças do sistema nervoso central (SNC), tais como doença de Parkinson, doença de Huntington, distúrbios de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), acidente vascular cerebral (lesão cerebral isquêmica) e doença de Alzheimer (Fredholm et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45: 385-412, 2005; Higgins et al.; Behav. Brain Res. 185: 32-42, 2007; DaIl' Igna et al., Exp. Neurol., 203 (1): 241-5, 2007; Arendash et al., Neuroscience, 142 (4): 941-52, 2006; Trends in Neurosci., 29 (11), 647-654, 2006; Expert Opinion Ther. Patents, 17, 979-991, 2007; Exp. Neurol., 184 (1), 285-284, 2003; Prog. Brain Res, 183, 183-208, 2010; J. Alzheimer Dis., Suppl 1, 1 17-126, 2010; J. Neurosci., 29 (47), 14741-14751, 2009; Neuroscience, 166 (2), 590- 603, 2010; J. Pharmacol. Exp. Ther., 330 (1), 294-303, 2009; Frontiers Biosci., 13, 2614-2632, 2008), porém também para várias psicoses de origem orgânica (Weiss et al., Neurology, 61 (11 Suppl 6): 88-93, 2003).
[0013] O uso de camundongos de nocaute de receptor de A2A mostrou que a inativação de receptor de adenosina A2A protege contra morte celular neuronal induzida por isquemia (Chen et al., J. Neurosci., 19 (21): 9192-200, 1999 e Monopoli et al., Neuroreport, 9 (17): 3955-9, 1998) e a toxina mitocondrial 3-NP (Blum et al., J. Neurosci., 23 (12): 5361-9, 2003). Aqueles resultados forneceram uma base para o tratamento de isquemia e doença de Huntington com antagonistas de adenosina A2A. O bloqueio de receptores de adenosina A2A tem também um efeito antidepressivo (El Yacoubi et al.,
Neuropharmacology, 40 (3): 424-32, 2001). Finalmente, este bloqueio impede a disfunção de memória (Cunha et al., Exp. Neurol., 210 (2): 776-81, 2008; Takahashi et al., Front. Biosci., 13: 2614-32, 2008) e este seria uma rotina terapêutica promissora para o tratamento e/ou prevenção de doença de Alzheimer.
[0014] Para revisões relativas aos receptores A2A de adenosina, veja, por exemplo, Moreau et al. (Brain Res. Reviews 31: 65-82, 1999) e Svenningsson et al. (Progress in Neurobiology 59: 355-396, 1999).
[0015] Até o momento, vários antagonistas do receptor da adenosina A2A mostraram potencial promissor para o tratamento da doença de Parkinson. Como um exemplo, o KW-6002 (Istradefylline) concluiu um ensaio clínico de fase III nos Estados Unidos da América após estudos demonstrarem sua eficácia no alívio dos sintomas da doença (Bara-Himenez et al., Neurology, 61 (3): 293-6, 2003 e Hauser et al., Neurology, 61 (3): 297-303, 2003). SCH420814 (Preladenant), que agora está em fase de ensaio clínico nos Estados Unidos da América e produz uma melhora na função motora em modelos animais da doença de Parkinson (Neustadt et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17 (5): 1376 -80, 2001) e também em pacientes humanos (Hunter J. C, poster Boston 2006 - http://www.a2apd.org/Speaker abstracts/Hunter.pdf).
[0016] Além da utilidade bem-vinda dos antagonistas dos receptores A2A no tratamento de doenças neurodegenerativas, esses compostos foram considerados para indicações sintomáticas complementares. Estes são baseados na evidência de que a ativação do receptor A2A pode contribuir para a fisiopatologia de uma série de distúrbios e disfunções neuropsiquiátricas, como depressão, sonolência diurna excessiva, síndrome das pernas inquietas, transtorno do déficit de atenção e hiperatividade e fadiga cognitiva (Neurology, 61 (Suppl 6)), 82-87, 2003; Behav. Pharmacol., 20 (2),
134-145, 2009; CNS Drug Discov., 2 (1), 1-21, 2007).
[0017] Alguns autores sugerem a aplicação de antagonistas A2A para o tratamento de diabetes (WO1999035147; WO2001002400). Outros estudos sugerem o envolvimento de receptores A2A de adenosina na cicatrização de feridas ou fibrilação atrial (Am. J. Path., 6, 1774-1778, 2007; Arthritis & Rheumatism, 54 (8), 2632-2642, 2006).
[0018] Alguns dos potentes antagonistas da adenosina A2A descobertos no passado pelas empresas farmacêuticas avançaram em ensaios clínicos que mostraram resultados positivos e demonstram o potencial desta classe de compostos para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos tais como a doença de Parkinson, Huntington ou Alzheimer, porém também em outras doenças relacionadas com o SNC, como depressão, síndrome das pernas inquietas, distúrbios do sono e ansiedade (Clin. Neuropharmacol., 33, 55-60, 2010; J. Neurosci., 30 (48), 2010), 16284-16292; Parkinson Relat. Disord., 16 (6), 423-426, 2010; Expert Opinion Ther. Patents, 20 (8), 987-1005, 2010; Corrent Opinion in Drug Discovery & Development, 13 (4), 466- 480, 2010 e referências nos mesmos; Mov. Disorders, 25 (2), S305, 2010).
[0019] Os inibidores de A2A conhecidos são Istradefylline (KW- 6002), Preladenante (SCH420814), SCH58261, CGS15943, Tozadenante, Vipadenante (V-2006), V-81444 (CPI-444, HTL-1071, PBF-509, Medi-9447, PNQ -370, ZM-241385, ASO-5854, ST-1535, ST-4206, DT1133 e DT-0926, que na maioria dos casos são desenvolvidos para a doença de Parkinson.
[0020] Os receptores A2B da adenosina foram clonados a partir de hipotálamo de rato (Rivkees e Reppert, 1992), hipocampo humano (Pierce et al., 1992) e mastócitos de camundongo (Marquardt et al., 1994), empregando técnicas padrão de reação em cadeia da polimerase com iniciadores oligonucleotídicos degenerados projetados para reconhecer regiões conservadas da maioria dos receptores acoplados à proteína G. O receptor A2B humano compartilha de 86 a 87% de homologia de sequência de aminoácidos com os receptores A2B de rato e camundongo (Rivkees e Reppert, 1992; Pierce et al., 1992; Marquardt et al., 1994) e 45% de homologia de sequência de aminoácidos com receptores de A1 e A2A humanos. Como esperado para espécies estreitamente relacionadas, os receptores de A2B de rato e camundongo compartilham 96% de homologia de sequência de aminoácidos. Em comparação, a identidade geral de aminoácidos entre os receptores de A1 de várias espécies é de 87% (Palmer e Stiles, 1995). Os receptores de A2A compartilham 90% da homologia entre as espécies (Ongini e Fredholm, 1996), com a maioria das diferenças ocorrendo na 2ª alça extracelular e no domínio C-terminal longo (Palmer e Stiles, 1995). O menor grau de identidade (72%) entre as espécies é observado nas sequências dos receptores de A3 (Palmer and Stiles, 1995).
[0021] O análogo de adenosina NECA continua a ser o agonista de A2B mais potente (Bruns, 1981; Feoktistov and Biaggioni, 1993, 1997; Brackett and Daly, 1994), com uma condução produzindo um efeito quase máximo (EC50) para estimulação de adenil ciclase de aproximadamente 2 µM. Ele é, entretanto, não seletivo e ativa outros recetores de adenosina com afinidade ainda maior, com um EC50 na faixa nanomolar baixo (A1 e A2A) ou nanomolar elevado (A3). A caracterização dos receptores de A2B, portanto, frequentemente baseia-se na falta de eficácia de compostos que são agonistas potentes e seletivos de outros tipos de receptores. Os receptores de A2B foram caracterizados por um método de exclusão, isto é, pela ausência de eficácia de agonistas que são específicos para outros receptores. O agonista seletivo de A2A, CGS-21680 (Webb et al., 1992), por exemplo, foi útil na diferenciação entre os repectores de adenosina A2A e A2B (Hide et al., 1992; Chern et al., 1993; Feoktistov and Biaggioni, 1995; van der Ploeg et al., 1996). Ambos os receptores são acoplados positivamente à adenil ciclase e são ativados pelo agonista não seletivo NECA. CGS-21680 é praticamente ineficaz no receptores de A2B, porém é tão potente quanto NECA na ativação de receptores de A2A, com um EC50 na faixa nanomolar baixa para ambos os agonistas (Jarvis et al., 1989; Nakane and Chiba, 1990; Webb et al., 1992; Hide et al., 1992; Feoktistov and Biaggioni, 1993; Alexander et al., 1996). Receptores de A2B têm também uma afinidade muito baixa para o agonista seletivo de A1 R-PIA (Feoktistov and Biaggioni, 1993; Brackett and Daly, 1994) bem como para o agonista seletivo de A3 N6-(3-iodobenzil)-N-metil-5′-carbamoiladenosina (IB-MECA) (Feoktistov and Biaggioni, 1997). O perfil agonista de NECA > R-PIA = IB-MECA > CGS-21680 foi determinado em células de eritroleucemia humana (HEL) para o acúmulo de cAMP mediado por A2B. A diferença entre EC50 para NECA e o resto dos agonistas é de aproximadamente 2 ordens de magnitude. Portanto, respostas induzidas pelo NECA em concentrações na faixa micromolar baixa (1–10 µM), porém não por R- PIA, IB-MECA ou CGS-21680, são características de receptores de A2B.
[0022] Enquanto receptores de A2B têm, em geral, uma menor afinidade para agonistas em comparação com outros subtipos de receptores, isso não é verdade para antagonistas. A relação de atividade da estrutura dos antagonistas da adenosina nos receptores A2B não foi totalmente caracterizada, porém pelo menos algumas xantinas são antagonistas tão ou mais potentes dos subtipos de receptores A2B do que de outros subtipos. Em particular, DPSPX (1,3- dipropil-8-sulfofenilxantina), DPCPX (1,3-diproil-8c-iclopentilxantina), DPX (1,3 dietilfenilxantina), o fármaco antiasmático, emprofilina (3-n- propilxantina) e o composto não-xantina, 2,4-dioxobenzopteridina
(aloxazina), têm afinidades na faixa média a elevada de nM.
[0023] Outros inibidores de A2B conhecidos são ATL801, PSB-605, PSB-1115, ISAM-140, GS6201, MRS1706 e MRS1754.
[0024] É descrito aqui que os receptores de adenosina desempenham um papel não redundante na regulação negativa da inflamação in vivo, agindo como um "STOP" fisiológico (um mecanismo de terminação) que pode limitar a resposta imune e, desse modo, proteger os tecidos normais, causando danos imunes excessivos durante a patogênese de diferentes doenças.
[0025] Os antagonistas dos receptores A2A fornecem realce das respostas imunes a longo prazo, reduzindo a tolerância mediada por células T a estímulos antigênicos, melhorando a indução de células T de memória e melhorando a eficácia da administração passiva de anticorpos para o tratamento de câncer e doenças infecciosas, enquanto os agonistas dos receptores A2A fornecem redução das respostas imunes a longo prazo, aumentando a tolerância mediada por células T a estímulos antigênicos, em particular para reduzir o uso de agentes imunossupressores em certas condições.
[0026] A modulação imunológica é um aspecto crítico do tratamento de várias doenças e distúrbios. As células T, em particular, desempenham um papel importante no combate às infecções e têm a capacidade de reconhecer e destruir as células cancerígenas. O realce das respostas mediadas por células T é um componente essencial para realçar as respostas aos agentes terapêuticos. Entretanto, é essencial na modulação imune que qualquer realce de uma resposta imune seja equilibrado diante a necessidade de prevenir a autoimunidade e a inflamação crônica. A inflamação crônica e o autorreconhecimento pelas células T são uma das principais causas da patogênese de distúrbios sistêmicos, como artrite reumatóide, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistêmico. Além disso, é necessária imunossupressão a longo prazo para prevenir a rejeição de órgãos ou enxertos transplantados.
[0027] A imunossupressão induzida por tumor é um grande obstáculo à eficácia das atuais terapias contra o câncer. Devido à sua notável eficácia clínica contra uma faixa mais ampla de cânceres, sucessos recentes com inibidores do bloqueio do ponto de verificação imunológica, tais como anti-CTLA-4 e anti-PD-1/PDL1, estão revolucionando o tratamento do câncer.
[0028] A adenosina é um dos novos alvos imunossupressores promissores revelados em estudos pré-clínicos. Este metabólito é produzido pela ectoenzima - CD73 expressa nas células supressoras do hospedeiro e nas células tumorais. O aumento da expressão de CD73 correlaciona-se com o mau prognóstico em pacientes com vários tipos de câncer, incluindo câncer colorretal (Liu et al., J. Surgical Oncol, 2012), câncer gástrico (Lu et al., World J. Gastroenterol., 2013), câncer da vesícula biliar (Xiong et al., Cell and Tissue Res., 2014). Estudos pré-clínicos demonstraram que os efeitos pró-tumor do CD73 podem ser causados (pelo menos em parte) por imunossupressão mediada por adenosina. Como descrito acima, a adenosina se liga a quatro receptores conhecidos A1, A2A, A2B e A3, com a ativação dos receptores A2A e A2B conhecidos por suprimirem as funções efetoras de muitas células imunológicas, isto é, os receptores A2A e A2B induzem o acúmulo dependente de adenilato ciclase de cAMP induzindo à imunossupressão. Visto que a antagonização de A1 e A3 neutralizaria o efeito desejado e os agonistas de A1 e A3 funcionariam como potenciais agentes cardioprotetores, a seletividade para A1 e A3 precisa ser alcançada (Antonioli et al., Nat. Rev. Cancer, 2013, Thiel et al., Microbes e Infecction, 2003). No microambiente do tumor, foi demonstrado que a ativação dos receptores A2A e A2B suprimiu a imunidade antitumoral e aumentou a disseminação dos tumores CD73.
Além disso, o bloqueio de A2A ou A2B com antagonistas de pequenas moléculas pode reduzir a metástase do tumor. Verificou-se que o bloqueio do receptor A2A pode superar os mecanismos de escape de tumor, incluindo indução de células T reguladoras e anergia, causadas por células tumorais e causar suscetibilidade tumoral a longo prazo ao tratamento. Ohta et al., demonstraram rejeição de aproximadamente 60% dos tumores de melanoma CL8-1 estabelecidos em camundongos deficientes em receptores de A2A em comparação com nenhuma rejeição em camundongos normais (Ohta, et al .; PNAS 103 (35): 13132-7, 2006). De acordo, os investigadores também mostraram melhor inibição do crescimento tumoral, destruição de metástases e prevenção de neovascularização por células T antitumorais após tratamento com um antagonista do receptor de A2A.
[0029] Demonstrou-se que os tumores evitam a destruição imune, impedindo a ativação das células T através da inibição de fatores coestimuladores nas famílias B7-CD28 e TNF, bem como atraindo células T reguladoras, que inibem as respostas das células T antitumorais (Wang, Cancer Semin. Cancer. Biol. 16: 73-79, 2006; Greenwald, et al., Ann. Rev. Immunol. 23: 515-48, 2005; Watts, Ann. Rev. Immunol. 23: 23-68, 2005; Sadum et al., Clin. Cane. Res. 13 (13): 4016-4025, 2007). Como a expressão do receptor A2A é aumentada nos linfócitos após a ativação, terapias que liberam respostas efetoras de linfócitos, tais como anti-CTLA-4 e anti-PD-1, também podem aumentar os efeitos da imunossupressão mediada por A2A. O bloqueio imunológico do ponto de verificação em combinação com antagonistas de A2A ou A2A/2B aumenta a magnitude das respostas imunes aos tumores e metástases. Consequentemente, a combinação da inibição de A2A com a terapia anti-PD-1 aumenta a produção de IFN-γ pelas células T em uma cocultura com células tumorais MC38, melhora a sobrevivência do mouse no modelo de tumor mamário 4T1 e diminui o crescimento do tumor nos tumores AT-3ovadimCD73+ (Beavis et al., Cancer Immunol. Res., 2015; Mittal et al., Cancer Res., 2014).
[0030] Além disso, estudos pré-clínicos demonstraram que a inibição de A2B induz à diminuição do crescimento tumoral e à sobrevivência prolongada de camundongos em carcinoma de pulmão de Lewis, carcinoma de bexiga MB49, modelos de carcinoma mamário orto 4T1 (Ryzhov et al., 2009, Cekic et al., 2012) e a combinação de inibição de A2B com terapia anti-PD-1 reduz as metástases pulmonares dos tumores de melanoma B16-F10 e melhora a sobrevivência do rato no modelo de tumor mamário 4T1.
[0031] O WO 03/050241 descreve os métodos para aumentar uma resposta imune a um antígeno, aumentar a eficácia da vacina ou aumentar a resposta imune a um antígeno tumoral ou a destruição tumoral mediada por células imunes, administrando um agente que inibe a adenosina extracelular ou inibe os receptores de adenosina.
[0032] O WO 2004/089942, WO 2005/000842 e WO 2006/008041 descrevem os derivados de benzotiazol, incluindo Tozadenante, como inibidores de A2A para o tratamento da doença de Parkinson. Os WO 2004/092171 e WO 2005/028484 descrevem derivados similares de tiazolopiridina e pirazolopirimidina também como inibidores de A2A para o tratamento da doença de Parkinson. Entretanto, estes compostos não mostram atividade inibidora significativa do A2B e apenas mostram boas propriedades farmacocinéticas no modelo animal da doença de Parkison de rato, porém não no modelo animal de câncer de camundongo. Além disso, os compostos não mostram que são capazes de prevenir a imunossupressão e, portanto, são capazes de suportar a inibição induzida por células T antitumorais do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização.
[0033] Desse modo, permanece a necessidade de terapias que forneçam realce das respostas imunes a longo prazo a antígenos específicos, particularmente para o tratamento e prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos e, portanto, o objetivo da presente invenção é fornecer métodos de tratamento que permitam simplificar protocolos de tratamento e melhorem as respostas imunes contra certos antígenos. Foi um objetivo específico da invenção fornecer métodos melhorados de prevenção ou tratamento de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos em um hospedeiro, especialmente para fornecer antagonistas A2A eficazes ou duais A2A/2B para o tratamento e prevenção de tais doenças. Sumário da Invenção
[0034] Surpreendentemente, constatou-se que os derivados de benzimidazol de acordo com a invenção são inibidores altamente eficazes do receptor de adenosina A2A ou ambos os receptores de adenosina A2A e A2B e, ao mesmo tempo, apresentam maior seletividade do que os receptores de adenosina A1 e A3, e, desse modo, os compostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento de doenças e distúrbios hiperproliferativos, tais como câncer e doenças e distúrbios infecciosos.
[0035] Particularmente, ao contrário do antagonista de receptor de adenosina A2A conhecido, Tozadenante, e derivados similares de benzotiazol, os compostos da presente invenção mostram surpreendentemente uma atividade dual A2A/A2B que é preferida para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, como é descrito acima ou os compostos da presente invenção mostram pelo menos uma alta atividade inibidora de A2A juntamente com outras vantagens surpreendentes descritas aqui, levando a uma alta eficácia no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos.
[0036] Adicionalmente, em comparação com o Tozadenante, um antagonista conhecido do receptor da adenosina A2A, e derivados similares de benzotiazol, os compostos da presente invenção mostram propriedades farmacocinéticas surpreendentemente melhores em camundongos como o modelo animal relevante para o câncer, que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, como descrito acima.
[0037] Além disso, como descrito acima, a adenosina no microambiente tumoral pode inibir a atividade das células T sinalizando através de receptores de A2A e suprimir a secreção de citocinas pelas células T. Agonistas específicos de A2A tal como CGS- 21680, similar à adenosina, inibem a secreção de citocinas de células T in vitro e in vivo. Por outro lado, antagonistas A2A ou antagonistas duplos A2A/A2B potenciais podem resgatar as células T dessa inibição. Ao contrário do antagonista do receptor de adenosina A2A conhecido, Tozadenante, os compostos da presente invenção mostram que são capazes de resgatar as células T da inibição e são capazes de impedir a supressão da secreção de citocinas como induzida por adenosina ou agonistas específicos de A2A tal como CGS-2168, que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos, como descrito acima. Portanto, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir a imunossupressão e, portanto, são capazes de suportar a inibição induzida por células T antitumorais do crescimento tumoral, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização.
[0038] A invenção refere-se aos derivados de benzimidazol da fórmula geral I,
em que
[0039] Q, Y são independentemente um do outro CH ou N,
[0040] R1 é Hal ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, – NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica mono- ou bicíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos –CH=CH–e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4,
[0041] R2 é alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, – C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, – NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos –CH=CH–e/ou, além disso, 1 a 11 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4,
[0042] R3 é alquila linear ou ramificada ou O-alquila tendo de 1 a 6 átomos de C ou alquila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de C, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por H, =S, =NH, =O, OH, alquila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de C, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 ou NO2,
[0043] R4 é H, R5, =S, =NR5, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2, ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, – CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica mono- ou bicíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independentemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, – NRSO2R4–, –COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos –CH=CH–e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5,
[0044] R5, R6 são, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H, =S, =NH, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2 e alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C, em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, – NHCO–,–COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl,
[0045] Hal é F, C, Br, ou I, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas em todas as relações.
[0046] A invenção preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que
[0047] R1 é Hal ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, – NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou uma das seguintes estruturas:
[0048] que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R4
[0049] e em que Q, Y, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0050] A invenção, de modo particular, preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que R1 é Br ou uma das seguintes estruturas:
[0051] que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R5
[0052] e em que Q, Y, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0053] A invenção, de modo particular, preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que R2 é uma das seguintes estruturas:
[0054] que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R5
[0055] e em que Q, Y, R1, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0056] A invenção preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que
[0057] R3 uma das seguintes estruturas
[0058] e Q, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0059] A invenção preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que
[0060] R3 é O-alquila tendo de 1 a 6 átomos de C, que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com F
[0061] e Q, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0062] A invenção preferivelmente refere-se a um composto de fórmula I, em que
[0063] R3 é OMe
[0064] e Q, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito acima.
[0065] A invenção, de modo particular, preferivelmente refere-se a um composto selecionado do grupo que consiste em: No.
Nome de IUPAC 1 7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-ilamina 2 4-Fluoro-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida 3 2-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-isonicotinamida 4 2-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-isonicotinamida 5 6-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-nicotinamida 6 6-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-nicotinamida 7 N-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida 8 N-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida 9 N'-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-N,N-dimetil-formamidina 10 4-Clorometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida 11 4-Etilaminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida 12 (7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 4-hidróxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico 13 4-Aminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida 14 4-Ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-ilamina 15 4-Imidazol-1-ilmetil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida (4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 4-hidróxi-4-metil-piperidina-1- 16 carboxílico 17 N-(4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida 18 7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamina 19 7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina 20 7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina 21 4-hidróxi-N-(7-metóxi-4-morfolino-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-piperidina-1-carboxamida [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi-4-metil- 22 piperidina-1-carboxílico 23 N-(7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi-4-metil-piperidina- 24 1-carboxílico 25 4-Metóxi-7-fenil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamina 26 N-[7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-morfolin-4-il-isonicotinamida 27 4-Metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamina 28 (7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 4-Metil-piperidina-1-carboxílico 29 N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-6-morfolin-4-il-nicotinamida 2-(3-hidróxi-3-metil-pyrrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 30 isonicotinamida 31 [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 3-hidróxi-3-metil-
No.
Nome de IUPAC pirrolidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi-4-trifluorometil- 32 piperidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-oxa-7-aza- 33 espiro[3.5]nonano-7-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-difluorometil-4-hidróxi- 34 piperidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidroximetil-4-metil- 35 piperidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-fluorometil-4-hidróxi- 36 piperidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-metóxi-piperidina-1- 37 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 3-oxa-9-aza- 38 espiro[5.5]undecano-9-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-metil-piperidina-1- 39 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi-piperidina-1- 40 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-benzil-4-hidróxi- 41 piperidina-1-carboxílico N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-2-(morfolin-4-il)piridina-4- 42 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-6- 43 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxo-1-oxa-3,8- 44 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-8- 45 carboxamida 46 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]morfolina-4-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8- 47 carboxamida 48 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 49 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(metoximetil)benzamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,4-dioxo-1,3,8- 50 triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxo-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8- 51 carboxamida
No.
Nome de IUPAC 4-(2-hidroxietil)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,2,3,6-tetra- 52 hidropiridina-1-carboxamida 3-butil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1- 53 carboxamida 54 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-fenoxipiperidina-1-carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(piridin-3-il)piperidina-1- 55 carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metilpropil)piperidina-1- 56 carboxamida 57 N-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-(morfolin-4-il)piridina-4-carboxamida 58 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-oxopiperidina-1-carboxamida 59 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]acetamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-oxo-2,8-diazaespiro[4.5]decano-8- 60 carboxamida 61 3,3-dietil-1-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ureia N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-5-oxo-1,4,9- 62 triazaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida 63 4-fluoro-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 64 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6-oxaspiro[2.5]octano-1-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-{3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3- 65 ilóxi}pirazina-2-carboxamida cloridrato de (clorometil)({2-[(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 66 il]carbamoil}-4-metilpiperidin-4-il)óxi]etil})dimetilazânio N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 67 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 68 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7- 69 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-6- 70 carboxamida 71 4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida (1S,2S)-2-bromo-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropano-1- 72 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(2-metoxietóxi)pirazina-2- 73 carboxamida 74 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 75 4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1-carboxamida
No.
Nome de IUPAC 76 4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 77 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-benzofuran-5-carboxamida 4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 78 carboxamida 79 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 80 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-benzofuran-5-carboxamida 81 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4-il)pirazina-2-carboxamida 4-hidróxi-N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-4-metilpiperidina-1- 82 carboxamida 4-benzil-4-hidróxi-N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]piperidina-1- 83 carboxamida 84 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,2-oxazol-3-carboxamida 85 N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-6-carboxamida 1-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-pirazol-4- 86 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6-(morfolin-4-il)piridazina-3- 87 carboxamida 88 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 89 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 90 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 91 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6-(morfolin-4-il)piridazina-3-carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1- 92 carboxamida N4-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 93 dicarboxamida 94 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(trifluorometóxi)benzamida 95 2-bromo-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida 96 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-4-carboxamida 97 4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 98 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,3-benzoxazol-5-carboxamida 99 3-amino-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 100 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- 101 carboxamida 102 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1-carboxamida 103 4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1-carboxamida 104 2-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-
No.
Nome de IUPAC il]piridina-4-carboxamida 2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 105 il]piridina-4-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-{2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7- 106 il}piridina-4-carboxamida 2-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 107 il]piridina-4-carboxamida 108 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- 109 carboxamida 110 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida 111 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida 112 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-hexahydro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5-carboxamida (5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 113 carboxamida (5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 114 carboxamida (5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7- 115 carboxamida (5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7- 116 carboxamida 117 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1-carboxamida 2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- 118 carboxamida N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-{2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il}piridina-4- 119 carboxamida 120 2-(4-fluorofenóxi)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metilpropanamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- 121 carboxamida 2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- 122 carboxamida 123 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida Ácido 1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamoil}piperidina-4- 124 carboxílico 125 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida 126 N1-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1,4-dicarboxamida 127 4-(dietilamino)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 128 4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1-
No.
Nome de IUPAC carboxamida 129 N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida 130 Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamoil}piperidin-4-il)acético 131 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(2-metilfenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamoil}piperidin-4- 132 il)acético 133 N4-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- 134 carboxamida 135 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida 136 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 137 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1-carboxamida 138 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamida 139 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4-il)piridina-2-carboxamida (3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- 140 carboxamida (3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- 141 carboxamida 142 2-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]acetamida 143 2-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]acetamida 144 N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carboxamida 4-(4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-7-il}-1H-pirazol-1- 145 il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila 146 Ácido 4-{[2-amino-7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-1-il]metil}benzoico (3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- 147 carboxamida (3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- 148 carboxamida 149 (5S)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida 150 (5R)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida 4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 151 carboxamida 152 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(morfolin-4-il)metil]benzamida N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5R)-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il]piridina-4- 153 carboxamida N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5S)-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7-il]piridina-4- 154 carboxamida
No.
Nome de IUPAC N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 155 carboxamida 156 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida 4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 157 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(2-metoxietóxi)piridina-2- 158 carboxamida Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamoil}piperidin-3- 159 il)acético 160 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 161 carboxamida N5-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N2,N2-dimetilpiridina-2,5- 162 dicarboxamida 4-hidróxi-N-[4-metóxi-1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 163 carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- 164 carboxamida 165 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida 166 3-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]propanamida [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-(2-hidróxi-etil)-1H- 167 pirazol-4-carboxílico N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(4-metilpiperazin-1- 168 il)metil]benzamida [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- 169 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de de ácido 5-Metil-isoxazol-4- 170 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-ciclopropil-isoxazol-4- 171 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-ciano- 172 ciclopropanocarboxílico 173 [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido tiazol-5-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- 174 imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-(4-metil-piperazin-1-il)- 175 but-2-inoico 176 [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi-but-2-inoico
No.
Nome de IUPAC 177 [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-acetilamino-but-2-inoico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-dimetilamino-but-2- 178 inoico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-metanossulfonil- 179 pirrolidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-fluoro-pirrolidina-1- 180 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-ciano-pirrolidina-1- 181 carboxílico [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (R)-3-dimetilaminometil- 182 pirrolidina-1-carboxílico 183 (7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4-carboxílico 184 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida 185 (7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico 2-dimetilamida 5-{[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida} de ácido piridina- 186 2,5-dicarboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H-pirazol- 187 4-carboxílico 188 N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-morfolin-4-ilmetil-benzamida 189 N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-benzamida [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- 190 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-metil-isoxazol-4- 191 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-ciclopropil-isoxazol-4- 192 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H- 193 [1,2,3]triazol-4-carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4- 194 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-ciano- 195 ciclopropanocarboxílico 196 [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido tiazol-5-carboxílico 197 [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-metil-oxazol-5-carboxílico 198 [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-metil-tiazol-5-carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido imidazo[1,2-a]piridina-3- 199 carboxílico 200 [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-amino-2H-[1,2,4]triazol-3-
No.
Nome de IUPAC carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-metanossulfonil- 201 pirrolidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-fluoro-pirrolidina-1- 202 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3-ciano-pirrolidina-1- 203 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (R)-3-dimetilaminometil- 204 pirrolidina-1-carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido pirazolo[1,5-a]piridina-3- 205 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1H-[1,2,4]triazol-3- 206 carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- 207 imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2,3-dimetil-3H-imidazol-4- 208 sulfônico 209 1-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-tiazol-2-ilmetil-ureia 210 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida 211 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida 212 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxamida 213 1-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropano-1-carboxamida 214 N5-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N2,N2-dimetilpiridina-2,5-dicarboxamida 215 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 216 N-[4-(azepan-1-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carboxamida 217 N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carboxamida 218 N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carboxamida 219 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida (3R)-3-metanossulfonil-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidina-1- 220 carboxamida 221 (3S)-3-fluoro-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidina-1-carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 222 metilpiperidina-1-carboxamida (3S)-3-(aminometil)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]pirrolidina-1- 223 carboxamida 224 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 225 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida 226 1-ciano-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropano-1-carboxamida
No.
Nome de IUPAC 227 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida 228 3-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-[(1,3-tiazol-2-il)metil]ureia N-{7-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 229 carboxamida 4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1-[2-(2-metoxietóxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- 230 metilpiperidina-1-carboxamida 4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 231 carboxamida 232 N-[7-metóxi-4-(1-propilciclopropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 233 N-[4-(hexan-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 234 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(4-metilpiperazin-1- 235 il)metil]benzamida 4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 236 carboxamida 4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1-[(piridin-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- 237 metilpiperidina-1-carboxamida 4-hidróxi-N-{7-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 238 metilpiperidina-1-carboxamida 239 N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 240 N4-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(oxolan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1- 241 carboxamida 242 N4-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 243 N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida N-[4-metóxi-1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 244 carboxamida 3-(4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-7-il}-1H-pirazol-1- 245 il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila 246 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-oxopirrolidina-3-carboxamida 247 3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-[(1,3-tiazol-2-il)metil]ureia 248 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 249 1-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ureia 250 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida (3S,4R)-3-fluoro-4-({[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 251 il]carbamoil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila N4-[7-metóxi-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 252 dicarboxamida
No.
Nome de IUPAC 253 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida 254 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida 255 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida 256 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida 257 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida 258 2-amino-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida 259 N4-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 260 N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida N4-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 261 dicarboxamida N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno- 262 1,4-dicarboxamida 3-{[dimetil(oxo)-lambda6-sulfanilideno]amino}-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 263 il]benzamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 264 carboxamida 265 N-[7-(3-fluorofenil)-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida 266 N-[4-metóxi-7-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida 267 N-{4-metóxi-7-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1H-imidazol-4-carboxamida 268 N-[4-metóxi-7-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida 269 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida 4-hidróxi-N-(7-metóxi-4-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1- 270 carboxamida 271 4-hidróxi-N-[4-(1H-indazol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 272 4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 273 carboxamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 274 carboxamida 4-hidróxi-N-(4-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-metilpiperidina-1- 275 carboxamida 276 (2Z)-2-ciano-3-hidróxi-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)but-2-enamida 277 N4-[5-fluoro-7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida N-(7-metóxi-4-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 278 carboxamida 279 N-[4-(1H-indazol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida 280 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 281 carboxamida N-[7-metóxi-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 282 carboxamida N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 283 carboxamida 284 N2-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N5,N5-dimetilpiridina-2,5-dicarboxamida 285 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida 286 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida 287 4,4-difluoro-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidina-1-carboxamida 288 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida 289 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida 290 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4-carboxamida 291 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 292 carboxamida 293 N1-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N4-propilbenzeno-1,4-dicarboxamida 294 N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-(4-metilpiperazina-1-carbonil)benzamida 295 N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1-(2-metoxietil)-N1-metilbenzeno-1,4-dicarboxamida N1-[2-(dimetilamino)etil]-N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1-metilbenzeno-1,4- 296 dicarboxamida 297 N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1-metil-N1-propilbenzeno-1,4-dicarboxamida 298 N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-(morfolina-4-carbonil)benzamida 299 N-[4-metóxi-7-(2-metilpiridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida 300 N-(5-ciano-7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida N-(4-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 301 carboxamida 302 N-[4-(1H-indol-5-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida 303 4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-5-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 304 N-[4-(1H-indol-7-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida 305 4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-7-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida 306 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 307 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida 308 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 309 N4-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 310 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida 311 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamida
No. Nome de IUPAC 312 N1-(2-hidroxietil)-N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzeno-1,4-dicarboxamida 313 N4-[7-metóxi-4-(1,4-oxazepan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 314 N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida 315 N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida 316 N4-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida 317 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida 318 N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida N4-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 319 dicarboxamida 320 N-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida 321 N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 322 N-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida 323 N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 324 dicarboxamida 325 N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida carbamato de (4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-4- 326 il}morfolin-2-il)metila cianato de (1-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-4- 327 il}piperidin-3-il)metila carbamato de (1-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-4- 328 il}piperidin-3-il)metila 329 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida 330 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida 331 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida 332 N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 333 carboxamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- 334 il)metil]benzamida 335 N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamida 336 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas em todas as relações.
[0066] Todos os significados preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos, acima mencionados dos radicais acima dos compostos de fórmula I devem ser entendidos de tal maneira que estes significados ou modalidades particularmente preferidos e muito particularmente preferidos possam ser combinados entre si em qualquer combinação possível para fornecer compostos da fórmula I e compostos preferidos, particularmente preferidos e muito particularmente preferidos da fórmula I deste tipo são igualmente explicitamente descritos aqui.
[0067] Hal indica flúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor, bromo ou cloro.
O −(C=O)− ou =O significa oxigênio de carbonila e significa ou átomo de oxigênio ligado a um átomo de carbono por meio de uma ligação dupla.
[0068] Alquila é uma cadeia hidrocarboneto não ramificada (linear) ou ramificada, saturada e tem de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C. Alquila preferivelmente significa alquenil metila, além de etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, além também de pentila, 1-, 2- ou 3-metilbutila, 1,1- , 1,2- ou 2,2-dimetil- propila, 1-etilpropila, hexila, 1- , 2- , 3- ou 4-metilpentila, 1,1- , 1,2- , 1,3- , 2,2- , 2,3- ou 3,3-dimetilbutila, 1- ou 2-etilbutila, 1-etil-1-metil- propila, 1-etil-2-metilpropila, 1,1,2- ou 1,2,2-trimetilpropila, heptila, octila, nonila ou decila linear ou ramificada, também preferivelmente, por exemplo, trifluorometila.
[0069] Alquila ou cicloalquila cíclica é uma cadeia hidrocarboneto cíclica saturada e tem de 3 a 10, preferivelmente 3 a 7 átomos de C e preferivelmente significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila ou ciclo-heptila. Cicloalquila também significa uma alquila cíclica parcialmente insaturada, tal como, por exemplo, ciclo-hexenila ou ciclo-hexinila.
[0070] Alquenila significa uma cadeia hidrocarboneto insaturada não ramificada (linear) ou ramificada e tem 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de C.
[0071] O-alquila ou OA significa alcoxila linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de C, e é preferivelmente metoxila, além também de, por exemplo, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n-butoxila, isobutoxila, sec-butoxila ou terc-butoxila.
[0072] Alquiloxicarbonila refere-se a ésteres de cadeia linear ou ramificada de um derivado de ácido carboxílico da presente invenção, isto é, metiloxicarbonila (MeOCO-), etiloxicarbonila, ou butiloxicarbonila.
[0073] Alquilcarbonila refere-se uma alquila de cadeia linear ou ramificada e um grupo ácido carboxílico.
[0074] Arila, Ar ou anel aromático significa uma cadeia hidrocarboneto mono- ou policíclica, aromática ou totalmente insaturada, por exemplo, fenila, naftila ou bifenila não substituída, além de preferivelmente fenila, naftila ou bifenila, cada uma das quais é mono -, di- ou trissubstituída, por exemplo, por A, flúor, cloro, bromo, iodo, hidroxila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, pentilóxi, hexilóxi, nitro, ciano, formila, acetila, propionila, trifluorometila, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, benzilóxi, sulfonamido, metilsulfon- amido, etilsulfonamido, propilsulfonamido, butilsulfonamido, dimetil- sulfonamido, fenilsulfonamido, carboxila, metóxicarbonila, etóxi- carbonila, aminocarbonila.
[0075] Heterociclo e heterociclila referem-se aos anéis ou sistemas de anel saturados ou insaturados, não aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O. S e N. Também incluindo as formas oxidadas de enxofre, a saber SO e SO2. Exemplos de heterociclos incluem tetra-hidrofurano (THF), di-hidrofurano, 1,4- dioxano, morfolina, 1,4-ditiano, piperazina, piperidina, 1,3-dioxolano, imidazolidina, imidazolina, pirrolina, pirrolidina, tetra-hidropirano, di-
hidropirano, oxatiolano, ditiolano, 1,3-dioxano, 1,3-ditiano, oxatiano, tiomorfolina, e similares.
[0076] Heteroarila significa um heterociclo aromático ou parcialmente aromático que contém pelo menos um heteroátomo de anel selecionado de O. S e N. Heteroarilas, desse modo incluem heteroarilas fundidas à outras espécies de aneis, tais como arilas, cicloalquilas e heterociclos que não são aromáticos. Exemplos de grupos heteroarila incluem: pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, di- hidrobenzofuranila, indolinila, piridazinila, indazolila, isoxazolila, isoindolila, di-hidrobenzotienila, indolizinila, cinnolinila, ftlazinila, quinazolinila, naftiridinila, carbazolila, benzdioxinila, benzodioxolila, quinoxalinila, purinila, furazanila, tiofenila, isobenzilfuranila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotienila, quinolila, indolila, isoquinolila, dibenzofuranila, e similares. Para grupos heterociclila e heteroarila, anéis e sistemas de anel contendo de 3 a 15 átomos são incluídos, formando 1 a 3 anéis.
[0077] Heterociclo mono- ou bicíclico, saturado, insaturado ou aromático preferivelmente significa 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3-pirrolila, 1 a, 2, 4- ou 5-imidazolila, 1 a, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5-oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou 5- isotiazolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, além de preferivelmente 1,2,3-triazol-1-, -4- ou -5-ila, 1,2,4-triazol-1-, -3- ou 5- ila, 1 a ou 5-tetrazolila, 1,2,3-oxadiazol-4- ou -5-ila, 1,2,4-oxadiazol-3- ou -5-ila, 1,3,4-tiadiazol-2- ou -5-ila, 1,2,4-tiadiazol-3- ou -5-ila, 1,2,3- tiadiazol-4- ou -5-ila, 3- ou 4-piridazinila, pirazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 4- ou 5-isoindolila, 1-, 2-, 4- ou 5-benzimidazolila, 1 a, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzopirazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzoxazolila, 3-, 4-,
5-, 6- ou 7- benzisoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolila, 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzisotiazolila, 4-, 5-, 6- ou 7-benz-2,1,3-oxadiazolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolila, 1 a, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinolila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinazolinila, 5- ou 6- quinoxalinila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 1,3-benzodioxol-5-ila, 1,4-benzodioxan-6-ila, 2,1,3- benzotiadiazol-4- ou -5-ila ou 2,1,3-benzoxadiazol-5-ila não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída.
[0078] Os radicais heterocíclicos podem também ser parcialmente ou totalmente hidrogenados e também significam, por exemplo, 2,3-di-hidro-2-, -3-, -4- ou -5-furila, 2,5-di-hidro-2-, -3-, -4- ou 5-furila, tetra-hidro-2- ou -3-furila, 1,3-dioxolan-4-ila, tetra-hidro-2- ou - 3-tienila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 2,5-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirrolila, 1-, 2- ou 3-pirrolidinila, tetra-hidro-1-, -2- ou -4- imidazolila, 2,3-di-hidro-1-, -2-, -3-, -4- ou -5-pirazolila, tetra-hidro-1-, - 3- ou -4-pirazolila, 1,4-di-hidro-1-, -2-, -3- ou -4-piridila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- ou -6-piridila, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidinila, 2-, 3- ou 4-morfolinila, tetra-hidro-2-, -3- ou -4-piranila, 1,4-dioxanila, 1,3- dioxan-2-, -4- ou -5-ila, hexa-hidro-1-, -3- ou -4-piridazinila, hexa- hidro-1-, -2-, -4- ou -5-pirimidinila, 1-, 2- ou 3-piperazinila, 1,2,3,4- tetra-hidro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-quinolila, 1,2,3,4-tetra- hidro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- ou -8-isoquinolila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- ou 8- 3,4-di-hidro-2H-benzo-1,4-oxazinila, também preferivelmente 2,3- metilenodioxifenila, 3,4-metilenodioxifenila, 2,3-etilenodioxifenila, 3,4- etilenodioxifenila, 3,4-(difluorometilenodióxi)fenila, 2,3-di-hidro- benzofuran-5- ou 6-ila, 2,3-(2-oxometilenodióxi)fenila ou também 3,4- di-hidro-2H-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, além de preferivelmente 2,3-di-hidrobenzofuranila ou 2,3-di-hidro-2-oxofuranila.
[0079] Heterociclo, além disso, significa, por exemplo, 2- oxopiperidin-1-ila, 2-oxopirrolidin-1-ila, 2-oxo-1H-piridin-1-ila, 3-
oxomorfolin-4-ila, 4-oxo-1H-piridin-1-ila, 2,6-dioxopiperidin1-ila, 2- oxopiperazin-1-ila, 2,6-dioxopiperazin-1-ila, 2,5-dioxopirrolidin-1-ila, 2- oxo-1,3-oxazolidin-3-ila, 3-oxo-2H-piridazin-2-ila, 2-caprolactam-1-il (= 2-oxoazepan-1-ila), 2-hidróxi-6-oxopiperazin-1-ila, 2-metóxi-6- oxopiperazin-1-ila ou 2-azabiciclo[2.2.2]octan-3-on-2-ila.
[0080] Heterocicloalquila significa aqui um heterociclo totalmente hidrogenado ou saturado, heterocicloalquenila (uma ou mais ligações duplas) ou heterocicloalquinila (uma ou mais ligações triplas) significa um heterociclo parcial ou incompletamente insaturado, heteroarila significa um heterociclo aromático ou totalmente insaturado.
[0081] Um grupo alquilarila cíclica em conexão com a presente invenção significa que um ou dois anéis aromáticos Ar são condensados em uma alquila cíclica não substituída ou mono- ou dissubstituída, em que um ou dois grupos CH2 e/ou, além disso, 1 a 11 H átomos podem ser substituídos, tal como, por exemplo, nos radicais descritos abaixo: , , , e und
[0082] Além disso, as abreviações abaixo têm os seguintes significados:
[0083] Boc terc-butoxicarbonila
[0084] CBZ benziloxicarbonila
[0085] DNP 2,4-dinitrofenila
[0086] FMOC 9-fluorenilmetoxicarbonila
[0087] imi-DNP 2,4-dinitrofenila na posição 1 do anel imidazol
[0088] OMe metil éster
[0089] POA fenoxiacetila
[0090] DCCI diciclo-hexilcarbodi-imida
[0091] HOBt 1-hidroxibenzotriazol
[0092] A invenção refere-se, portanto, a uma preparação farmacêutica compreendendo o composto de acordo com a presente invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, pró-fármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0093] A invenção também se refere a uma preparação farmacêutica de acordo com a invenção deste tipo, compreendendo outros excipientes e/ou adjuvantes.
[0094] Além disso, a invenção refere-se a uma preparação farmacêutica acima de acordo com a invenção, compreendendo pelo menos mais um composto ativo do medicamento.
[0095] Derivados farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis significam, por exemplo, sais do composto da presente invenção, e também os assim chamados compostos de profármacos. Compostos de profármacos são considerados derivados do composto da presente invenção que foram modificados por meio de, por exemplo, grupos alquila ou acila (veja também grupos de proteção amino e hidroxila, abaixo), açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados ou liberados no organismo para formar moléculas eficazes. Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis do composto da presente invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.
[0096] O composto da presente invenção O composto da presente invenção pode ser usado na sua forma final de não sal. Por outro lado, a presente invenção também abrange o uso de pepstatina na forma de seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, que podem ser derivados de várias bases orgânicas e inorgânicas por procedimentos conhecidos na técnica. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis de pepstatina são preparadas, em grande parte, por métodos convencionais. Se o composto da presente invenção contiver um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado pela reação do composto da presente invenção com uma base adequada para fornecer o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxidos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio; hidróxidos de metais alcalinos terrosos, tais como hidróxido de bário e hidróxido de cálcio; alcóxidos de metais alcalinos, por exemplo, etóxido de potássio e propóxido de sódio; e várias bases orgânicas, tais como piperidina, dietanolamina e N-metilglutamina. Os sais de alumínio da pepstatina são igualmente incluídos.
[0097] Além disso, os sais base do composto da presente invenção incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (III), manganês (II), sais de potássio, sódio e zinco, porém não se destina a representar uma restrição.
[0098] Dos sais acima mencionados, preferência é dada ao amônio; aos sais de metais alcalinos, sódio e potássio, e aos sais de metais alcalinos terrosos, cálcio e magnésio. Os sais do composto da presente invenção, que são derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis, incluem sais de aminas primárias secundárias e terciárias, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas permutadoras de íon básicas, por exemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenzil-etilenodiamina (benzatina), diciclo- hexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidaína, lisina, meglumina, N-metil-d-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,
purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém isso não se destina representar uma restrição.
[0099] Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis de pepstatina são formados com metais ou aminas, tais como metais alcalinos e metais alcalinos terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletileno- diamina, cloroprocaína, colina, dietamina-resistência, etileno-diamina, N-metil-d-glucamina e procaína.
[00100] Os sais de adição de base do composto da presente invenção são preparados, colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em certos aspectos das formas correspondentes de sal correspondente em relação a certas propriedades físicas, tal como a solubilidade em solventes polares; para os propósitos da invenção, entretanto, os sais correspondem de outro modo às respectivas formas de ácido livre dos mesmos.
[00101] Em vista do exposto acima, pode-se observar que o termo "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é considerado um composto ativo que compreende o composto da presente invenção na forma de um de seus sais, em particular se tal forma de sal conferir propriedades farmacocinéticas melhoradas ao composto ativo em comparação com a forma livre do composto ativo ou qualquer outra forma de sal do composto ativo usada anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do composto ativo também pode prover, em um primeiro momento, a este composto ativo uma propriedade farmacocinética desejada que não possuía anteriormente e pode até ter uma influência positiva na farmacodinâmica deste composto ativo em relação à sua eficácia terapêutica no corpo.
[00102] Solvatos do composto da presente invenção são considerados aduções de moléculas inertes de solvente que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, hidratos, tais como mono-hidratos ou di-hidratos, ou álcoois, isto é, compostos de adição com álcoois, tais como, por exemplo, com metanol ou etanol.
[00103] Todos os sais, derivados, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis destes compostos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, também estão de acordo com a invenção.
[00104] Os compostos da fórmula geral I podem conter um ou mais centros de quiralidade, de modo que todos os estereoisômeros, enentiômeros, diastereômeros, etc., dos compostos da fórmula geral I também sejam reivindicados na presente invenção.
[00105] A invenção também se refere às formas oticamente ativas (estereoisômeros), aos enantiômeros, aos racematos, aos diastereômeros e hidratos e solvatos destes compostos.
[00106] Os compostos da fórmula I de acordo com a invenção podem ser quirais devido à sua estrutura molecular e podem ocorrer de acordo com várias formas enantioméricas. Eles podem, portanto, estar na forma racêmica ou oticamente ativa. Visto que a eficácia farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode diferir, pode ser desejável usar os enantiômeros. Nestes casos, o produto final, porém também os intermediários, podem ser separados em compostos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas pela pessoa versada na técnica ou já empregados no estado em que se encontram na síntese.
[00107] Derivados farmacêutica ou fisiologicamente aceitáveis significam, por exemplo, sais dos compostos de acordo com a invenção e também os chamados compostos de profármacos. Compostos de profármacos são considerados compostos da fórmula I que foram modificados com, por exemplo, grupos alquila ou acila (veja também grupos de proteção amino e hidroxila, abaixo), açúcares ou oligopeptídeos e que são rapidamente clivados ou liberados no organismo para formar os compostos eficazes de acordo com a invenção. Estes também incluem derivados poliméricos biodegradáveis dos compostos de acordo com a invenção, como descrito, por exemplo, em Int. J. Pharm. 115 (1995), 61-67.
[00108] Os sais de adição de ácido adequados são sais inorgânicos ou orgânicos de todos os ácidos fisiológicos ou farmacologicamente aceitáveis, por exemplo, haletos, em particular, cloridratos ou brometos específicos, lactatos, sulfatos, citratos, tartaratos, maleatos, fumaratos, oxalatos, acetatos, fosfatos, metil-sulfonatos ou p- toluenossulfonatos.
[00109] Preferência muito particular é dada aos cloridratos, aos trifluoroacetatos ou aos bistrifluoroacetatos dos compostos de acordo com a invenção.
[00110] Por solvatos dos compostos da fórmula I entende-se aduções de moléculas de solvente inertes nos compostos da fórmula I que se formam devido à sua força atrativa mútua. Os solvatos são, por exemplo, hidratos, como mono-hidratos ou di-hidratos, ou alcoolatos, isto é, compostos de adição com álcoois, tais como, por exemplo, metanol ou etanol.
[00111] Além disso, pretende-se que um composto da fórmula I inclua formas rotuladas com isótopo. Uma forma rotulada com isótopo de um composto da fórmula I é idêntica a este composto, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos com massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente.
Exemplos de isótopos que estão facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um composto da fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F e 36 CI, respectivamente.
Um composto da fórmula I, um profármaco do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos quais que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, destina-se fazer parte da presente invenção.
Um composto de fórmula I rotulado com isótopo pode ser usado de várias maneiras benéficas.
Por exemplo, um composto rotulado com isótopo da fórmula I no qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14 C, foi incorporado é adequado para ensaios de distribuição de tecido de fármaco e/ou substrato.
Estes radioisótopos, isto é, trício (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos devido à sua preparação simples e excelente detectabilidade.
A incorporação de isótopos mais pesados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da fórmula I apresenta vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto rotulado com isótopos.
Uma estabilidade metabólica mais alta se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou doses mais baixas, que na maioria das circunstâncias representariam uma modalidade preferida da presente invenção.
Um composto da fórmula I rotulado com isótopos geralmente pode ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte do exemplo e na parte da preparação no presente texto, substituindo um não reagente rotulado com isótopo com um reagente rotulado com isótopo facilmente disponível.
[00112] A fim de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito isotópico cinético primário, o deutério (2H) também pode ser incorporado em um composto da fórmula I. O efeito isotópico cinético primário é uma alteração na taxa de uma reação química resultante da permuta de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após esta permuta isotópica. A permuta de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa de quebra de ligação com limitação de taxa. Se a quebra da ligação ocorrer nas proximidades de uma região do ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as taxas de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério é ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto de fórmula I, que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em melhores propriedades farmacocinéticas.
[00113] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos, mantendo as propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos ruins sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o qual, por sua vez, permite o projeto racional de compostos deuterados da fórmula I com estabilidade melhorada por meio da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhoras significantes nos perfis farmacocinéticos dos compostos da fórmula I são, desse modo, obtidas e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (T/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmáx), área sob a curva de resposta à dose (AUC), e F; e em termos de clearance, dose e custos de materiais reduzidos.
[00114] O seguinte destina-se a ilustrar o acima: um composto da fórmula I que possui vários sítios potenciais de ataque para o meta- islamismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio fossem substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem a determinação favorável e precisa da extensão em que a melhoria da resistência ao metabolismo oxidativo foi melhorada. Deste modo, determinou-se que a meia-vida do composto original pode ser prolongada em até 100% como resultado de permutas de deutério- hidrogênio deste tipo.
[00115] A substituição de hidrogênio por deutério em um composto da fórmula I também pode ser usada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólitos do composto de partida, a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabolito tóxico surgir através da clivagem oxidativa da ligação carbono-hidrogênio (Ch), pode-se razoavelmente supor que o análogo deuterado diminuirá bastante ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo que a oxidação específica não seja uma etapa de determinação de taxa. Informações adicionais sobre o estado da técnica em relação à permuta de deutério-hidrogênio são fornecidas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug
Res. 14, 1 a 40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33 (10), 2927-2937, 1994, e Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
[00116] A invenção também refere-se às misturas dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção, por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na relação 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 ou 1:1000. Estas misturas de dois compostos estereoisoméricos são, de modo particular, preferidas. Entretanto, preferência é também dada às misturas de dois ou mais compostos da fórmula I.
[00117] Além disso, a invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos da fórmula I, caracterizado pelo fato de que
II III IV V I VI
[00118] a) um composto da fórmula II sofre uma reação de nitração, seguida por uma redução para fornecer um composto de fórmula IV, um composto de fórmula IVI é ciclizado para fornecer um composto de fórmula V, um composto de fórmula V é reagido em uma reação do tipo Suzuki à fórmula VI empregando o uso de catalisador e base, um composto de fórmula VI é convertido em um composto da fórmula VII por condições padrão de amidação ou formação de carbamida para fornecer um composto da fórmula I e em que Q, Y, R1, R2 e R3 têm os significados como descrito acima,
III VII VIII I VI
[00119] b) um composto da fórmula III é reagido com um éster borônico ou ácido sob condições de reação do tipo Suzuki para fornecer um composto da fórmula VII ou reagido com uma amina em uma reação de substituição nucleofílica sob temperatura aumentada para formar um composto da fórmula VII, um composto de fórmula VII é reduzido em um composto da fórmula VII e ciclizado em um composto da fórmula VI e finalmente reagido com o composto da fórmula I sob condições padrão de amidação ou formação de carbamida e em que Q, Y, R1, R2 e R3 têm os significados como descrito acima,
[00120] c) a base de um composto da fórmula I é convertida em um de seus sais por tratamento com um ácido, ou
[00121] d) um ácido de um composto da fórmula I é convertido em um de seus sais por tratamento com uma base.
[00122] Também é possível realizar as reações em etapas, em cada caso, e modificar a sequência das reações de ligação dos blocos de construção com a adaptação do conceito de grupo de proteção.
[00123] Os materiais de partida ou compostos de partida são geralmente conhecidos. Se forem novos, podem ser preparados por métodos conhecidos de per se.
[00124] Se desejado, os materiais de partida também podem ser formados in situ, não isolando-os da mistura de reação, porém, em vez disso, convertendo-os imediatamente nos compostos da fórmula I.
[00125] Os compostos da fórmula I são obtidos preferencialmente liberando-os dos seus derivados funcionais por solvólise, em particular por hidrólise, ou por hidrogenólise. Os materiais de partida preferidos para a solvólise ou hidrogenólise são aqueles que contêm grupos amino, carboxila e/ou hidroxila protegidos correspondentemente, em vez de um ou mais grupos amino, carboxila e/ou hidroxila livres, preferencialmente aqueles que possuem um grupo de proteção amino em vez de um átomo de H que está conectado a um átomo de N. Além disso, preferência é dada a materiais de partida que possuam um grupo de proteção hidroxila em vez do átomo H de um grupo hidroxila. Preferência também é dada a materiais de partida que transportem um grupo carboxila protegido em vez de um grupo carboxila livre. Também é possível que uma pluralidade de grupos amino, carboxila e/ou hidroxila idênticos ou diferentes esteja presente na molécula do material de partida. Se os grupos de proteção presentes forem diferentes um do outro, eles podem, em muitos casos, ser clivados seletivamente.
[00126] O termo "grupo de proteção amino" é geralmente conhecido e refere-se aos grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, porém que podem ser facilmente removidos após a reação química desejada ter sido realizada em outra parte da molécula. Típicos destes grupos são, em particular, grupos acila não substituídos ou substituídos, além disso, grupos arila não substituídos ou substituídos (por exemplo, 2,4- dinitofenila) ou grupos aralquila (por exemplo, benzila, 4-nitrobenzila, trifenilmetila). Visto que os grupos de proteção amino são removidos após a reação ou sequência desejada, seu tamanho e tipo, além disso, não são cruciais, porém é dada preferência àqueles com 1 a 20, em particular 1 a 8, átomos de C. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplo em conexão com o presente processo. Ele abrange grupos acila derivados de ácidos carboxílicos ou ácidos sulfônicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos e, em particular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralcoxicarbonila. Os exemplos destes grupos acila são alcanoíla, tais como acteíla, propionila, buturila, aralcanoíla, tais como fenilacetila, aroíla, tais como benzoílas ou toluíla, arioxialcanoíla, tal como fenoxiacetila, alquiloxicarbonila, tal como metoxicarbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, BOC, 2-iodoetoxicarbonila, aralcoxicarbonila, tal como CBZ, 4-metoxibenziloxicarbonila ou FMOC. Grupos acila preferidos são CBZ, FMOC, benzila e acetila.
[00127] O termo "grupo de proteção ácido" ou "grupo de proteção carboxila" é também, de modo geral, conhecido e refere-se aos grupos que são adequados para proteger um grupo −COOH contra reações químicas, porém que pode ser facilmente removido após a reação química desejada ter sido realizada em outro lugar da molécula. O uso de ésteres em vez dos ácidos livres, por exemplo, alquil ésteres substituídos e não substituídos (tais como metila, etila, terc-butila e derivados substituídos dos mesmos), de benzil ésteres silil ésteres substituídos e não substituídos. O tamanho e tipo dos grupos de proteção ácido não são cruciais, porém preferência é dada àqueles com 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de C.
[00128] O termo "grupo de proteção hidroxila" também é geralmente conhecido e refere-se aos grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, porém que podem ser facilmente removidos após a reação química desejada ter sido realizada em outro lugar da molécula. Típicos desses grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos acima mencionados, além de também grupos alquila. O tamanho e tipo dos grupos de proteção hidroxila não são cruciais, porém preferência é dada àqueles com 1 a 20, em particular 1 a 10, átomos de C. Exemplos de grupos de proteção hidroxila são, entre outros, benzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila e acetila, onde benzila e acetila são preferidas.
[00129] Outros exemplos típicos de grupos de proteção amino, ácidos e hidroxila são encontrados, por exemplo, em "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", quarta edição, Wiley- Interscience, 2007.
[00130] Os derivados funcionais dos compostos da fórmula I a serem usados como materiais de partida podem ser preparados por métodos conhecidos de síntese de aminoácidos e peptídeos, como descrito, por exemplo, nos referidos trabalhos padrão e pedidos de patente.
[00131] Os compostos de fórmula I são liberados de seus derivados funcionais, dependendo do grupo de proteção usado, por exemplo, com a ajuda de ácidos fortes, usando vantajosamente ácido trifluoroacético ou ácido perclórico, porém também outros ácidos inorgânicos fortes, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos orgânicos fortes, tal como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, tal como ácido benzoil- ou p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional e/ou um catalisador é possível, porém nem sempre é necessário.
[00132] Dependendo da respectiva rotina sintética, os materiais de partida podem reagir opcionalmente na presença de um solvente inerte.
[00133] Os solventes inertes adequados são, por exemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benzeno, tolueno, xileno, tetracloreto de tricloroetileno-, 1,2-dicloroetanocarboneto, clorofórmio ou diclorometano; álcoois, tais como metanol, etanol, isopropanol, n- propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, tais como dietil éter, di-
isopropil éter (preferencialmente para substituição no nitrogênio indol), tetra-hidrofurano (THF) ou dioxano; éteres de glicol, tais como etileno glicol monometil ou monoetil éter, etileno glicol dimetil-éter (diglima); cetonas, tais como acetona ou butanona; amidas, tais como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, tal como acetonitrila; ésteres, tais como acetato de etila, ácidos carboxílicos ou anidridos ácidos, tais como, por exemplo, ácido acético ou anidrido acético, compostos de nitro, tais como nitrometano ou nitro benzeno, opcionalmente também misturas dos referidos solventes entre si ou misturas com água.
[00134] A quantidade de solvente não é crucial; de preferência, podem ser adicionados 10 g a 500 g de solvente por g do composto da fórmula I a ser reagido.
[00135] Pode ser vantajoso adicionar um agente de ligação ácida, por exemplo, um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso, carbonato ou bicarbonato ou outros sais de metais alcalinos ou alcalinos terrosos de ácidos fracos, de preferência um sal de potássio, sódio ou cálcio, ou adicionar uma base orgânica, tal como, por exemplo, trietilamina, dimetilamina, piridina ou quinolina, ou um excesso do componente amina.
[00136] Os compostos resultantes de acordo com a invenção podem ser separados da solução correspondente, em que são preparados (por exemplo, por centrifugação e lavagem) e podem ser armazenados em outra composição após a separação, ou podem permanecer diretamente na solução de preparação. Os compostos resultantes de acordo com a invenção também podem ser absorvidos nos solventes desejados para uso particular.
[00137] A duração da reação depende das condições de reação selecionadas. Em geral, a duração da reação é de 0,5 hora a 10 dias, preferencialmente de 1 a 24 horas. No uso de um micro-ondas, o tempo de reação pode ser reduzido para valores de 1 a 60 minutos.
[00138] Os compostos da fórmula I e também os materiais de partida para a sua preparação são, além disso, preparados por métodos conhecidos, como descrito na literatura (por exemplo, em trabalhos padrão, tal como Houben-Weila, Métodoen der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), por exemplo, sob condições de reação conhecidas e adequadas para as referidas reações. Também é possível usar aqui variantes conhecidas em si, que não são descritas aqui em maiores detalhes.
[00139] Etapas de processamento convencionais, tais como, por exemplo, adição de água à mistura de reação e extração, permitem obter os compostos após a remoção do solvente. Pode ser vantajoso, para outra purificação do produto, seguí-lo com uma destilação ou cristalização ou realizar uma purificação cromatográfica.
[00140] Um ácido da fórmula I pode ser convertido no sal de adição associado usando uma base, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e ácido em um solvente inerte, tal como etanol, e evaporação inclusiva. Bases adequadas para esta reação são, em particular, aquelas que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis. Desse modo, o ácido da fórmula I pode ser convertido no sal de metal correspondente, em particular sal de metal alcalino ou alcalino terroso, usando uma base (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio) ou no sal de amônio correspondente. Bases orgânicas que fornecem sais fisiologicamente aceitáveis, tal como, por exemplo, etanolamina, também são adequadas para esta reação.
[00141] Por outro lado, uma base da fórmula I pode ser convertida no sal de adição de ácido associado usando um ácido, por exemplo, por reação de quantidades equivalentes da base e do ácido em um solvente inerte, tal como etanol, com evaporação subsequente. Os ácidos adequados para esta reação são, em particular, aqueles que produzem sais fisiologicamente aceitáveis. Desse modo, é possível usar ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos hidro-hálicos, tais como ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico, ácidos fosfóricos, tais como ácido ortofosfórico, ácido sulfâmico, além de orgânicos ácidos, em particular ácidos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos, aromáticos ou heterocíclicos, ácidos carboxílicos mono- ou polibásicos, ácidos sulfônicos ou sulfúricos, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malônico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido lático, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido glúcico, ácido ascórbico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano ou etanossulfônico, ácido etanodissulfônico, ácido 2-hidroxissulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácidos naftlenemômeros e dissulfônicos ou ácido laurilsulfúrico. Os sais com ácidos fisiologicamente inaceitáveis, por exemplo, picratos, podem ser usados para o isolamento e/ou purificação dos compostos da fórmula I.
[00142] Constatou-se que os compostos de fórmula I são bem tolerados e têm propriedades farmacológicas valiosas.
[00143] Visto que os receptores de adenosina, tais como A2A e A2B, demonstram uma regulação negativa da resposta imune durante a inflamação e protegem os tecidos contra danos imunológicos, a inibição da sinalização através dos receptores de adenosina pode ser usada para intensificar e prolongar a resposta imune.
[00144] São fornecidos aqui métodos para aumentar uma resposta imune. Em um exemplo, o método aumenta os danos desejáveis e direcionados ao tecido, tal como dano de um tumor, por exemplo, câncer. São descritos aqui métodos de inibição de um ou mais processos conducentes à produção de sinalização extracelular de adenosina e desencadeada por adenosina por meio de receptores de adenosina. Por exemplo, o realce de uma resposta imune, a inflamação local do tecido e a destruição direcionada do tecido são realizados: inibindo ou reduzindo a hipóxia tecidual local produtora de adenosina; degradando (ou tornando inativo) a adenosina extracelular acumulada; impedindo ou diminuindo a expressão de receptores de adenosina nas células imunes; inibindo/antagonizando a sinalização por ligantes de adenosina através de receptores de adenosina. Os resultados descritos aqui demonstram que, pela administração in vivo de agentes que rompem a via "hipóxia -> acúmulo de adenosina -> receptor imunossupressor de sinalização para células imunes" em indivíduos que sofrem de várias doenças (por exemplo, câncer e sepse) pode resultar no tratamento in vivo de tumores ou imunização melhorada.
[00145] Em um exemplo, o método inclui a administração de um ou mais inibidores de adenosina extracelular e ou inibidores do receptor de adenosina, tal como um antagonista de receptor de adenosina. Para aumentar a eficácia de uma vacina, um ou mais inibidores de receptor de adenosina e/ou inibidores da adenosina extracelular podem ser administrados em conjunto com a vacina. Em um exemplo, um ou mais inibidores do receptor de adenosina ou inibidores de adenosina extracelular são administrados para aumentar uma resposta/inflamação imune. Em outro exemplo, um método é fornecido para obter dano ao tecido direcionado, tal como para destruição de tumores.
[00146] A invenção, portanto, além disso, refere-se ao uso de compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de doenças causadas, promovidas e/ou propagadas por adenosina ou outros agonistas do receptor de A2A e/ou A2B.
[00147] A invenção, desse modo, também refere-se, em particular, a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos.
[00148] Preferência particular é dada, em particular, aos estados fisiológicos e/ou patofisiológicos que estão ligados aos receptores de adenosina A2A e/ou A2B.
[00149] Estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos são considerados estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos que são clinicamente relevantes, como, por exemplo, doenças ou enfermidades e distúrbios médicos, queixas, sintomas ou complicações e similares, em doenças particulares.
[00150] A invenção, além disso, refere-se a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisio- lógicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos.
[00151] A invenção refere-se também a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiopatológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, em que a doença ou distúrbio hiperproliferativo é câncer.
[00152] A invenção, desse modo, de forma particular, preferencialmente refere-se a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, no câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia granulocítica aguda, câncer do córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, câncer de corio, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, trombocitose essencial, carcinoma geniturinário, glioma, glioblastoma, leucemia de células capilares, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma da tireoide medular, melanoma, mieloma múltiplo, micose fungoide, leucemia mieloide e linfocítica, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma de ovário, carcinoma de pâncreas, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglobulinemia primária, câncer de próstata, câncer de células renais, rabdomiossarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de pequenas células, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de tireoide e tumor de Wilms.
[00153] A invenção refere-se ainda, preferencialmente, a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, em que a doença ou distúrbio hiperproliferativo é selecionado do grupo que consiste em degeneração macular relacionada à idade, doença de Crohn, cirrose, distúrbios inflamatórios crônicos relacionados, retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada ao transplante de órgãos ou tecidos e uma doença imunoproliferativa ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hiperproliferação vascular secundária à hipóxia e vasculite retinal.
[00154] A invenção refere-se ainda preferencialmente a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou um de seus sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, em que a doença ou distúrbio infeccioso é selecionado do grupo que consiste em
[00155] a) doenças infecciosas viralmente induzidas causadas por retrovírus, hepadnavírus, vírus da herpes, flaviviridae e/ou adenovírus nos quais os retrovírus são selecionados a partir de lentivírus ou oncorretrovírus, o lentivírus é selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV e o oncorretrovírus é selecionado do grupo que consiste em HTLV-I, HTLV-II e BLV, o hepadnavírus é selecionado do grupo que consiste em HBV, GSHV e WHV, o vírus da herpes é selecionado do grupo que consiste em HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV ou HHV 8 e o flaviviridae é selecionado do grupo que consiste em HCV, West nile e Febre Amarela,
[00156] b) doenças infecciosas bacterianas causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são selecionadas do grupo que consiste em estafilococos sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina (incluindo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylocococcus homocis, estafilococos coagulase negativos), Staphylococcus aureus suscetível a glicopeptídeos (GISA), estreptococos suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e Streptococci Grupo C (GCS), Streptococci Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococos (incluindo cepas sensíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina, tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Iisteria monocytogenes, Corynebactery incluindo C. pneumoniae) e Mycobacterium tuberculosis,
[00157] c) doenças infecciosas bacterianas causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas do grupo que consiste no Gênero Enterobacteriacae, incluindo Escherichia spp. (incluindo Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero Pseudomonas (incluindo P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp.,
[00158] d) doenças infecciosas induzidas por parasitas ativos intracelulares selecionados do grupo que consiste em filo Apicomplexa, ou Sarcomastigophora (incluindo Trypanosoma,
Plasmodia, Leishmania, Babesia ou Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
[00159] Pretende-se que os medicamentos descritos acima incluam um uso correspondente dos compostos de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos anteriores.
[00160] É adicionalmente pretendido que os medicamentos descritos acima incluam um método correspondente para o tratamento e/ou profilaxia dos estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos acima, em que pelo menos um composto de acordo com a invenção é administrado a um paciente em necessidade de tal medicamento.
[00161] Os compostos de acordo com a invenção exibem preferencialmente uma atividade biológica avançada que pode ser facilmente demonstrada em ensaios enzimáticos e experiências com animais, como descrito nos exemplos. Em tais ensaios com base em enzimas, os compostos de acordo com a invenção exibem preferencialmente e causam um efeito inibidor, que geralmente é documentado pelos valores de IC50 em uma faixa adequada, preferencialmente na faixa micromolar e mais preferencialmente na faixa nanomolar.
[00162] Os compostos de acordo com a invenção podem ser administrados a seres humanos ou animais, em particular mamíferos, tais como macacos, cachorros, gatos, ratos ou camundongos, e podem ser usados no tratamento terapêutico do corpo humano ou animal e no combate às doenças acima mencionadas. Eles também podem ser usados como agentes de diagnóstico ou como reagentes.
[00163] Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser usados para o isolamento e investigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B. Além disso, são particularmente adequados para uso em métodos de diagnóstico de doenças relacionadas à atividade do receptor da adenosina A2A e/ou A2B perturbada. Consequentemente, a invenção refere-se também ao uso dos compostos de acordo com a invenção para o isolamento e investigação da atividade ou expressão dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B ou como ligantes e inibidores dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B.
[00164] Para propósitos de diagnóstico, os compostos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser rotulados radioativamente. Exemplos de rótulos radioativos são 3H, 14 C, 231 Ie 125 I. Um método de rotulagem preferido é o método de iodogênio (Fraker et al., 1978). Além disso, os compostos de acordo com a invenção podem ser rotulados por enzimas, fluoróforos e quimóforos. Exemplos de enzimas são fosfatase alcalina, β-galactosidase e glicose oxidase, um exemplo de fluoróforo é fluoresceína, um exemplo de quimóforo é luminol, e sistemas de detecção automatizados, por exemplo, para colorações fluorescentes, são descritos, por exemplo, nos US 4.125.828 e US
4.207.554.
[00165] A presente invenção também se refere às composições farmacêuticas contendo os compostos da presente invenção e seu uso para o tratamento e/ou profilaxia de doenças e distúrbios, em que a inativação parcial ou total dos receptores de adenosina A2A e/ou A2B pode ser benéfica.
[00166] Os compostos da fórmula I podem ser usados para a preparação de preparações farmacêuticas, em particular por métodos não químicos. Neste caso, eles são trazidos para uma forma de dosagem adequada juntamente com pelo menos um excipiente ou adjuvante sólido e/ou líquido, semilíquido e opcionalmente em combinação com um ou mais compostos ativos adicionais.
[00167] A invenção refere-se, portanto, além disso, às preparações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da fórmula I e/ou sais, derivados, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Em particular, a invenção também se refere às preparações farmacêuticas que compreendem excipientes adicionais e/ou adjuvantes, e também às preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um outro composto ativo de medicamento.
[00168] Em particular, a invenção também se refere a um processo para a preparação de uma preparação farmacêutica, caracterizada por um composto da fórmula I e/ou um de seus sais, derivados, solvatos e estereoisômeros fisiologicamente aceitáveis, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações adequadas, juntamente com um excipiente ou adjuvante sólido, líquido ou semilíquido e opcionalmente com um outro composto ativo do medicamento.
[00169] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser usadas como medicamentos em medicina humana ou veterinária. O paciente ou hospedeiro pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente seres humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, gado, cachorros, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, onde fornecem um modelo para o tratamento de uma doença humana.
[00170] Substâncias transportadoras adequadas são substâncias orgânicas ou inorgânicas adequadas para administração entérica (por exemplo, oral), parenteral ou tópica e não reagem com os novos compostos, por exemplo, água, óleos vegetais (tais como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau), álcoois benzílicos, polietilenoglicóis, gelatina, carbo-hidratos, tais como lactose ou amido, estearato de magnésio, talco, lanolina ou vaselina. Devido ao seu conhecimento especializado, a pessoa na técnica está familiarizada com os adjuvantes adequados para a formulação de medicamento desejada. Além de solventes, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, tais como, por exemplo, etanol, propanol ou glicol, soluções de açúcar, tais como soluções de glicose ou manitol, ou uma mistura dos referidos solventes, formadores de gel, assistentes para comprimidos e outros transportadores de ingredientes ativos, também é possível usar, por exemplo, lubrificantes, estabilizadores e/ou agentes umectantes, emulsificantes, sais para influenciar a pressão osmótica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, substâncias de tamponamento, aromatizantes e/ou aromas ou corretores de sabor, conservantes, solubilizantes ou corantes. Se desejado, as preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem compreender um ou mais compostos ativos adicionais, por exemplo, uma ou mais vitaminas.
[00171] Se desejado, as preparações ou medicamentos de acordo com a invenção podem incluir um ou mais compostos ativos adicionais e/ou um ou mais realçadores de ação (adjuvantes).
[00172] Os termos "formulação farmacêutica" e "preparação farmacêutica" são usados como sinônimos para os propósitos da presente invenção.
[00173] Como usado aqui, "farmaceuticamente tolerado" refere-se aos medicamentos, reagentes de pré-injeção, excipientes, adjuvantes, estabilizadores, solventes e outros agentes que facilitam a administração das preparações farmacêuticas obtidas a partir de um mamífero sem efeitos colaterais fisiológicos indesejados, tais como, por exemplo, náusea, tontura, problemas de digestão ou similares.
[00174] Nas preparações farmacêuticas para administração parenteral, existe um requisito de isotonicidade, euidratação e tolerabilidade e segurança da formulação (baixa toxicidade), dos adjuvantes empregados e da embalagem primária. Surpreendentemente, os compostos de acordo com a invenção têm preferencialmente a vantagem de que o uso direto é possível e outras etapas de purificação para a remoção de agentes toxicologicamente inaceitáveis, tais como, por exemplo, altas concentrações de solventes orgânicos ou outros adjuvantes toxicologicamente inaceitáveis são, desse modo, desnecessárias antes do uso dos compostos de acordo com a invenção em formulações farmacêuticas.
[00175] A invenção, em particular, preferivelmente também refere- se às preparações farmacêuticas que compreendem pelo menos um composto de acordo com a invenção na forma não cristalina precipitada, cristalina precipitada ou na forma dissolvida ou suspensa, e opcionalmente excipientes e/ou adjuvantes e/ou outros compostos químicos farmacêuticos ativos.
[00176] Os compostos de acordo com a invenção permitem, de preferência, a preparação de formulações altamente concentradas sem agregação indesejável, desfavorável dos compostos de acordo com a invenção. Desse modo, soluções prontas para uso com um alto teor de ingrediente ativo podem ser preparadas com a ajuda de compostos de acordo com a invenção com solventes aquosos ou em meios aquosos.
[00177] Os compostos e/ou sais fisiologicamente aceitáveis e solvatos dos mesmos também podem ser liofilizados e os liofilizados resultantes usados, por exemplo, para a preparação de preparações para injeção.
[00178] Preparações aquosas podem ser preparadas dissolvendo ou suspendendo os compostos de acordo com a invenção em uma solução aquosa e opcionalmente adicionando adjuvantes. Para esta finalidade, volumes definidos de soluções de matéria prima compreendendo os referidos adjuvantes adicionais em concentração definida são vantajosamente adicionados a uma solução ou suspensão com uma concentração definida de compostos de acordo com a invenção, e a mistura é opcionalmente diluída com água para a concentração pré-calculada. Alternativamente, os adjuvantes podem ser adicionados na forma sólida. As quantidades de soluções de matéria prima e/ou água necessárias em cada caso podem subsequentemente ser adicionadas à solução ou suspensão aquosa obtida. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser vantajosamente dissolvidos ou suspensos diretamente em uma solução compreendendo todos os outros adjuvantes.
[00179] As soluções ou suspensões compreendendo compostos de acordo com a invenção e com um pH de 4 a 10, preferencialmente com um pH de 5 a 9, e uma osmolaridade de 250 a 350 mOsmol/kg podem ser vantajosamente preparadas. A preparação farmacêutica pode, desse modo, ser administrada direta e substancialmente sem dor intravenosamente, intra-arteriamente, intra-articularmente, subcutaneamente ou percutaneamente. Além disso, a preparação também pode ser adicionada às soluções de infusão, tais como, por exemplo, solução de glicose, solução salina isotônica ou solução de Ringer, que também podem conter compostos ativos adicionais, permitindo, desse modo, que quantidades relativamente grandes de composto ativo sejam administradas.
[00180] As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender misturas de uma pluralidade de compostos de acordo com a invenção.
[00181] As preparações de acordo com a invenção são fisiologicamente bem toleradas, fáceis de preparar, podem ser dispensadas precisamente e são preferencialmente estáveis em relação ao ensaio, produtos de decomposição e agregados durante todo o armazenamento e transporte e durante vários processos de congelamento e descongelamento. Elas podem preferencialmente ser armazenadas de maneira estável durante um período de pelo menos três meses a dois anos em temperatura de refrigerador (2 a 8 °C) e em temperatura ambiente (23 a 27 °C) e umidade relativ a do ar a 60% (U.R.).
[00182] Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser armazenados de maneira estável por secagem e, quando necessário, convertidos em uma preparação farmacêutica pronta para uso por dissolução ou suspensão. Os métodos de secagem possíveis são, por exemplo, sem se restringir a estes exemplos, secagem a gás de nitrogênio, secagem em estufa a vácuo, liofilização, lavagem com solventes orgânicos e subsequente secagem ao ar, secagem em leito líquido, secagem em leito fluidizado, secagem por pulverização, secagem por rolo, secagem por camada, secagem ao ar em temperatura ambiente e outros métodos.
[00183] O termo "quantidade eficaz" significa a quantidade de um medicamento ou de um composto ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou humano uma resposta biológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por um pesquisador ou médico.
[00184] Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu esta quantidade, tem as seguintes consequências: melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, estado da doença, queixa, distúrbio ou prevenção de efeitos colaterais ou também uma redução no progresso de uma doença, queixa ou distúrbio. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisiológica normal.
[00185] No uso de preparações ou medicamentos de acordo com a invenção, os compostos de acordo com a invenção e/ou sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis são geralmente usados de forma análoga às preparações ou preparações conhecidas comercialmente disponíveis, preferencialmente em dosagens entre 0,1 e 500 mg, em particular 5 e 300 mg, por unidade de uso. A dose diária está de preferência entre 0,001 e 250 mg/kg, em particular 0,01 e 100 mg/kg, de peso corporal. A preparação pode ser administrada uma ou mais vezes por dia, por exemplo, duas, três ou quatro vezes por dia. Entretanto, a dose individual de um paciente depende de um grande número de fatores individuais, tais como, por exemplo, da eficácia do composto específico usado, idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo, nutrição, tempo e método de administração, da taxa de excreção, da combinação com outros medicamentos e da gravidade e duração de uma doença em particular.
[00186] Uma medida da captação de um composto ativo do medicamento em um organismo é sua biodisponibilidade. Se o composto ativo do medicamento for liberado ao organismo intravenosamente na forma de uma solução injetável, sua biodisponibilidade absoluta, ou seja, a proporção do medicamento que atinge o sangue sistêmico, ou seja, a circulação principal, na forma inalterada, é de 100%. No caso da administração oral de um composto ativo terapêutico, o composto ativo está geralmente na forma de um sólido na formulação e deve, portanto, primeiro ser dissolvido, a fim de que seja capaz de superar as barreiras de entrada, por exemplo, o trato gastrointestinal, a mucosa oral, as membranas nasais ou a pele, em particular, o estrato córneo, ou pode ser absorvido pelo organismo. Dados sobre a farmacocinética, isto é, sobre a biodisponibilidade, podem ser obtidos analogamente ao método de J. Shaffer et al., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
[00187] Além disso, medicamentos deste tipo podem ser preparados por meio de um dos processos geralmente conhecidos na técnica farmacêutica.
[00188] Os medicamentos podem ser adaptados para administração por qualquer via adequada desejada, por exemplo, via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, pulmonar, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo vias subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica e em particular intra-articular). Medicamentos deste tipo podem ser preparados por meio de todos os processos conhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o composto ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00189] A administração parenteral é preferencialmente adequada para a administração dos medicamentos de acordo com a invenção. No caso da administração parenteral, a administração intra-articular é particularmente preferida.
[00190] A invenção, portanto, preferencialmente também se refere ao uso de uma preparação farmacêutica de acordo com a invenção para administração intra-articular no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos selecionados do grupo que consiste em osteoartrite, lesões traumáticas de cartilagem, artrite, dor, alodinia ou hiperalgesia.
[00191] A administração intra-articular tem a vantagem de que o composto de acordo com a invenção pode ser administrado diretamente no fluido sinovial na vizinhança da cartilagem articular e também é capaz de difundir-se a partir desta para o tecido de cartilagem. As preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem ser injetadas diretamente no espaço articular e, desse modo, desenvolvem sua ação diretamente no sítio da ação, como pretendido. Os compostos de acordo com a invenção também são adequados para a preparação de medicamentos a serem administrados parenteralmente, com liberação lenta e prolongada e/ou controlada do composto ativo. São, portanto, também adequados para a preparação de formulações de liberação retardada, que são vantajosas para o paciente, uma vez que a administração é necessária apenas em intervalos de tempo relativamente grandes.
[00192] Os medicamentos adaptados para a administração parenteral incluem soluções aquosas e não aquosas de injeção estéril compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue ou fluido sinovial do receptor a ser tratado; bem como suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espessantes. As formulações podem ser liberadas em recipientes de dose única ou de dose múltipla, por exemplo, ampolas e frascos selados, e armazenadas no estado liofilizado (liofilizado), de modo que apenas a adição do líquido transportador estéril, por exemplo, água para propósitos de injeção, imediatamente antes do uso seja necessária. Soluções de injeção e suspensões preparadas de acordo com a formulação podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00193] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como, por exemplo, vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídios, tais como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00194] Os compostos de acordo com a invenção também podem ser acoplados aos polímeros solúveis como excipientes de medicamento direcionados. Estes polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidróxi- propilmetacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamidofenol ou óxido de polietileno polilisina, substituídos por radicais palmitoíla. Os compostos de acordo com a invenção podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar a liberação lenta de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli-epsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidróxi-piranos, policianoacrilatos, ácido polilático- coglicólico, polímeros, tais como conjugados entre dextrano e metacrilatos, polifosésteres, vários polissacarídeos e polifaminas e poliaminas e poli-ε-caprolactona, albumina, quitosana, colágeno gelatina modificada e copolímeros de hidrogéis em bloco anfipático.
[00195] Adequados para administração enteral (oral ou retal) são, em particular, comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes, sucos, gotas ou supositórios, e adequados para uso tópico são pomadas, cremes, pastas, loções, géis, sprays, espumas, aerossóis, soluções (por exemplo, soluções em álcoois, tais como etanol ou isopropanol, acetonitrila, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol ou misturas dos mesmos entre si e/ou com água) ou pós. Também particularmente adequadas para uso tópico são as preparações lipossômicas.
[00196] No caso de formulação para fornecer uma pomada, o composto ativo pode ser empregado com uma base de creme parafínico ou miscível em água. Alternativamente, o composto ativo pode ser formulado em um creme com uma base de creme de óleo- em-água ou uma base de água-em-óleo.
[00197] Os medicamentos adaptados para a administração transdérmica podem ser liberados como emplastros independentes para contato próximo e prolongado com a epiderme do receptor. Desse modo, por exemplo, o composto ativo pode ser fornecido a partir do emplastro por meio de iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharmarceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
[00198] Não é necessário dizer que, além dos constituintes particularmente mencionados acima, os medicamentos de acordo com a invenção também podem compreender outros agentes usuais na técnica com relação ao tipo particular de formulação farmacêutica.
[00199] A invenção também se refere a um conjunto (kit) que consiste em embalagens separadas de
[00200] a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e
[00201] b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo do medicamento.
[00202] O conjunto é composto por recipientes adequados, tais como caixas ou cartões, frascos individuais, sacos ou ampolas. O conjunto pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro composto ativo do medicamento na forma dissolvida ou liofilizada.
[00203] Além disso, os medicamentos de acordo com a invenção podem ser usados para proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos em certas terapias conhecidas e/ou podem ser usados para restaurar a eficácia de certas terapias existentes.
[00204] Além dos compostos de acordo com a invenção, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção também podem compreender outros compostos ativos medicinais, por exemplo, para uso no tratamento de câncer, outros medicamentos antitumorais. Para o tratamento das outras doenças mencionadas, as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção podem também, além dos compostos de acordo com a invenção, compreender outros compostos ativos de medicamentos que são conhecidos pela pessoa versada na técnica no tratamento das mesmas.
[00205] Em uma modalidade principal, são fornecidos métodos para melhorar uma resposta imune em um hospedeiro em necessidade da mesma. A resposta imune pode ser aumentada reduzindo a tolerância das células T, incluindo aumentando a liberação de IFN-γ, diminuindo a produção ou ativação regulatória de células T ou aumentando a produção de células T de memória específica de antígeno em um hospedeiro. Em uma modalidade, o método compreende a administração de um composto da presente invenção a um hospedeiro em combinação ou alternância com um anticorpo. Em submodalidades particulares, o anticorpo é um anticorpo terapêutico. Em uma modalidade específica, é fornecido um método para aumentar a eficácia da terapia de anticorpos passivos, compreendendo a administração de um composto da presente invenção em combinação ou alternância com um ou mais anticorpos passivos. Este método pode aumentar a eficácia da terapia com anticorpos para o tratamento de distúrbios proliferativos celulares anormais, tal como câncer, ou pode aumentar a eficácia da terapia no tratamento ou na prevenção de doenças infecciosas. O composto da presente invenção pode ser administrado em combinação ou alternância com anticorpos como rituximabe, herceptina ou erbitux, por exemplo.
[00206] Em outra modalidade principal, é fornecido um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal, compreendendo a administração de um composto da presente invenção a um hospedeiro em necessidade substancialmente na ausência de outro agente anticâncer.
[00207] Em outra modalidade principal, é fornecido um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal em um hospedeiro em necessidade do mesmo, compreendendo administrar um primeiro composto de presente invenção substancialmente em combinação com um primeiro agente anticâncer no hospedeiro e subsequentemente administrar um segundo antagonista do receptor de A2A e/ou A2B. Em uma submodalidade, o segundo antagonista é administrado substancialmente na ausência de outro agente anticâncer. Em outra modalidade principal, é fornecido um método de tratamento ou prevenção da proliferação celular anormal em um hospedeiro em necessidade do mesmo, compreendendo administrar um composto da presente invenção substancialmente em combinação com um primeiro agente anticâncer no hospedeiro e subsequentemente administrar um segundo agente anticâncer na ausência do antagonista.
[00208] Desse modo, o tratamento do câncer aqui descrito pode ser realizado como terapia com um composto da presente invenção ou em combinação com uma operação, irradiação ou quimioterapia. A quimioterapia deste tipo pode incluir o uso de um ou mais compostos ativos das seguintes categorias de compostos ativos antitumorais:
[00209] (i) compostos ativos antiproliferativos/antineoplásicos/prejudiciais ao DNA e combinações dos mesmos, como usado em oncologia médica, tais como alquilantes ativos (por exemplo, cisplatina, parboplatina, ciclofosfamida, ciclofosfamida, mostarda de nitrogênio, melfalana, clorambucila), bussulfano e nitrosoureias); antimetabólitos (por exemplo, antifolatos, tal como fluoropirimidinas, tais como 5-fluorouracil e tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinosídeo de citosina, hidroxiureia e gencitabina); antibióticos antitumorais (por exemplo, antraciclinas, tais como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicicina-C, dactinomicina e mitramicina); compostos ativos antimitóticos (por exemplo, alcaloides de vinca, tais como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina, e taxoides, tais como taxol e taxotere); inibidores de topoisomerase (por exemplo, epipodofilotoxinas, tais como etoposídeos e teniposídeo, ansacrina,
topotecano, irinotecano e camptotecina) e compostos ativos de diferenciação celular (por exemplo, ácido totalmente-trans-retinoico, ácido 13-cis-retinoico e fenretineto);
[00210] (ii) compostos ativos citostáticos, tais como antiestrogênios (por exemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), reguladores de receptores de estrogênio (por exemplo, fulvestrante), antiandrogênios (por exemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo, goserelina, leuprorelina e buserelina), progesteronas (por exemplo, acetato de megestrol), inibidores da aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5α-redutase, tal como finasterida;
[00211] (iii) compostos ativos que inibem a invasão do câncer, incluindo, por exemplo, inibidores da metaloproteinase, tal como marimastate, e inibidores da função do receptor ativador da uroquinase plasminogênio;
[00212] (iv) inibidores da função do fator de crescimento, por exemplo, anticorpos para o fator de crescimento, anticorpos para receptores do fator de crescimento, por exemplo, o anticorpo anti- erbb2 trastuzumabe [HerceptinTM] e o anticorpo anti-erbbl cetuximabe [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/treonina quinase, por exemplo, inibidores da família dos fatores de crescimento epidérmico (por exemplo, inibidores de tirosina quinase da família EGFR, tais como N- (3-cloro-4-fluorofenil)7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi) quinazolin-4- amina (gefitinibe, AZD1839), N-(3-etinil-fenil)-6,7-bis (2-metóxi-etóxi) quinquinazolin-4-amina (erlotinibe, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro- 4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (CI 1033), por exemplo, inibidores da família de fator de crescimento derivado de plaquetas e, por exemplo, inibidores da família de fatores de crescimento de hepatócitos;
[00213] (v) compostos ativos antiangiogênicos, tais como bevacizumabe, angiostatina, endostatina, linomida, batimastate, captopril, inibidor derivado de cartilagem, genisteína, interleucina 12, lavendustina, acetato de medroxipregesterona, fator plaquetário humano recombinante 4, tecogalan, trombospondina, TNP 4, anticorpo monoclonal anti-VEGF, proteína quimérica do receptor de VEGF solúvel, anticorpos de receptor anti-VEGF, receptores anti-PDGF, inibidores de integrinas, inibidores de tirosina-quinase, inibidores de serina/treonina-quinase, inibidores de serina/treonina-quinase, oligonucleotídeos antissentido, oligonucleotídeos antissentido, oligodexinonucleotídeos antissentido, oligodexinucleotídeos antissentido, siRNAs, aptâmeros anti-VEGF, compostos do fator e derivados do epitélio pigmentário que foram publicados nos pedidos de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354);
[00214] (vi) agentes destruidores de vasos, tais como combretastatina A4 e compostos que foram publicados nos pedidos de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;
[00215] (vii) terapias antissentido, por exemplo, aquelas direcionadas aos objetivos mencionados acima, como o ISIS 2503, um anti-Ras antissentido;
[00216] (viii) métodos de terapia de gene, incluindo, por exemplo, métodos para substituição de genes modificados anormais, tais como p53 ou BRCA1 anormal ou BRCA1 ou BRCA2 anormal, métodos GDEPT (terapia com profármaco enzimático direcionada aos genes), tais como aqueles que usam citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima nitroredutase bacteriana, e métodos que aumentam a tolerância de um paciente à quimioterapia ou radioterapia, tal como terapia de resistência a múltiplos fármacos; e
[00217] (ix) métodos de imunoterapia, incluindo, por exemplo, métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais de um paciente, tal como transfecção com citocinas, tais como interleucina 2, interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônias de macrófagos e granulócitos, métodos para diminuir a anergia das células T, métodos que usam células imunes transfectadas, tais como células dendríticas transfectadas com citocinas, métodos para o uso de células tumorais transfectadas com citocinas e métodos para o uso de anticorpos anti-idiotípicos
[00218] (x) agentes quimioterapêuticos, incluindo, por exemplo, abarelix, aldesleucina, alentuzumabe, alitretinoína, alopurinol, altretamina, amifostina, anastrozol, trióxido de arsênico, asparaginase, BCG vivo, bevaceizumabe, bexaroteno, bleomicina, bortezomibertina, bortezomibe carmustina, celecoxibe, cetuximabe, clorambucil, cinacalcet, cisplatina, cladribina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, daunorrubicina, denileucina diftitox, dexrazoxano etanol, dodinodestina, diclorastina, dicloridrina, dicloridrina, floxuridina, fludarabina, fluorouracil, fulvestrante e gencitabina.
[00219] Os medicamentos da tabela 1 podem preferivelmente, porém não exclusivamente, ser combinados com os compostos da fórmula I. Tabela 1 Compostos Ciclofosfamida Lomustina ativos alquilantes Bussulfano Procarbazina Ifosfamida Altretamina Melfalan Fosfato de estramustina Hexametilmelamina Mecloroetamina Tiotepa Estreptozocina cloroambucil Temozolomida Dacarbazina Semustina
Carmustina
Compostos Cisplatina Carboplatina ativos de platina Oxaliplatina ZD-0473 (AnorMED) Espiroplatina Lobaplatina (Aetema) Carboxiftalatoplatina Satraplatina (Johnson Tetraplatina Matthey) Ormiplatina BBR-3464 Iproplatina (Hoffrnann-La Roche) SM-11355 (Sumitomo) AP-5280 (Access)
Antimetabólitos Azacitidina Tomudex Gencitabina Trimetrexato Capecitabina Deoxicoformicina 5-Fluorouracil Fludarabina Floxuridina Pentostatina 2-Clorodesoxiadenosina Raltitrexed 6-Mercaptopurina Hidroxiureia 6-Tioguanina Decitabina (SuperGen) Citarabina Clofarabina (Bioenvision) Metotrexato de 2- Irofulven (MGI Pharrna) fluorodesoxicitidina DMDC (Hoffmann-La Roche) Idatrexato Etinilcitidina (Taiho )
Inibidores de Ansacrina Rubitecan (SuperGen) Topoisomerase Epirrubicina Mesilato de exatecano (Daiichi) Etoposídeo Quinamed (ChemGenex) Teniposídeo ou ou mitoxantrona Gimatecano (Sigma- Tau) Irinotecano (CPT-11) Diflomotecano (Beaufour- 7-etil-10- Ipsen) hidroxicamptotecina TAS-103 (Taiho) Topotecano Elsamitrucina (Spectrum) Dexrazoxanet (TopoTarget) J-107088 (Merck & Co) Pixantrona (Novuspharrna) BNP-1350 (BioNumerik) Análogo de Rebecamicina CKD-602 (Chong Kun Dang) (Exelixis) KW-2170 (Kyowa Hakko) BBR-3576 (Novuspharrna)
Antibióticos Dactinomicina (Actinomicina Amonafida antitumor D) Azonafida Doxorrubicina (Adriamicina) Antrapirazol Deoxirrubicina Oxantrazol Valrubicina Losoxantrona Daunorrubicina (Daunomicina) Sulfato de Bleomicina (Blenoxan) Epirrubicina Ácido bleomicínico Terarrubicina Bleomicina A Idarrubicina Bleomicina B Rubidazon Mitomicina C Plicamicinp MEN-10755 (Menarini) Porfiromicina GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Cianomorfolinodoxorrubicina Mitoxantron (Novantron)
Compostos Paclitaxel SB 408075 (GlaxoSmithKline) ativos Docetaxel E7010 (Abbott) antimitóticos Colcicina PG-TXL (Cell Therapeutics) Vinblastina IDN 5109 (Bayer) Vincristina A 105972 (Abbott) Vinorelbina A 204197 (Abbott) Vindesina LU 223651 (BASF) Dolastatina 10 (NCI) D 24851 (ASTA Medica) Rizoxina (Fujisawa) ER-86526 (Eisai) Mivobulina (Warner-Lambert) Combretastatin A4 (BMS) Cemadotina (BASF) Iso-homo-halicondrina-B RPR 109881A (Aventis) (PharmaMar) TXD 258 (Aventis) ZD 6126 (AstraZeneca) Epotilona B (Novartis) PEG-Paclitaxel (Enzon) T 900607 (Tularik) AZ10992 (Asahi) T 138067 (Tularik) !DN-5109 (Indena) Criptoficina 52 (Eli Lilly) AVLB (Prescient Vinflunina (Fabre) NeuroPharma) Auristatina PE (Teikoku Hormone) Azaepotilona B (BMS) BMS 247550 (BMS) BNP- 7787 (BioNumerik) BMS 184476 (BMS) Profármaco CA-4 (OXiGENE) BMS 188797 (BMS) Dolastatina-10 (NrH) Taxoprexina (Protarga) CA-4 (OXiGENE)
Inibidores de Aminoglutetimida Exemestan aromatase Letrozol Atamestan (BioMedicines) Anastrazol YM-511 (Yamanouchi) Formestan
Inibidores de Pemetrexed (Eli Lilly) Nolatrexed (Eximias) timidilato sintase ZD-9331 (BTG) CoFactor™ (BioKeys)
Antagonistas de Trabectedina (PharmaMar) Mafosfamida (Baxter International) DNA Glufosfamida (Baxter Apaziquona (Spectrum International) Pharmaceuticals) Albumina + 32P O6-benzilguanina (Paligent) (soluções de isótopo) Timectacina (NewBiotics) Edotreotida (Novartis)
Inibidores de Arglabina (NuOncology Labs) Tipifarnibe (Johnson & Farnesil Lonafarnibe (Schering-Plough) Johnson) transferase BAY-43-9006 (Bayer) Álcool Perílico (DOR BioPharma)
Inibidores de CBT-1 (CBA Pharma) Tricloridrato de zosuquidar de bomba Tariquidar (Xenova) (Eli Lilly) MS-209 (Schering AG) Dicitrato de biricodar (Vertex)
Inibidores de Tacedinalina (Pfizer) Butirato de pivaloiloximetila (Titan) histona acetil SAHA (Aton Pharma) Depsipeptídeo (Fujisawa) transferase MS-275 (Schering AG)
Inibidores de Neovastate (Aeterna Laboratories) CMT -3 (CollaGenex) metaloproteinase Marimastate (British Biotech) BMS-275291 (Celltech) Inibidores de Maltolato de gálio (Titan) Tezacitabina (Aventis) ribonucleoside Triapina (Vion) Didox (Molecules for Health) redutase
Agonistas/antag Virulizina (Lorus Therapeutics) Revimid (Celgene) onistas de TNF- CDC-394 (Celgene) alfa
Antagonistas de Atrasentan (Abbot) YM-598 (Yamanouchi) receptor de ZD-4054 (AstraZeneca) endotelina-A
Agonistas de Fenretinida (Johnson & Alitretinoína (Ligante) receptor de Johnson) ácido retinoico LGD-1550 (ligante)
Imunomodulador Interferon Terapia de dexosoma (Anosys) es Oncofago (Antigenics) Pentrix (Australian Cancer GMK (Progenics) Technology) Vacina contra adenocarcinoma JSF-154 (Tragen) (Biomira) Vacina contra câncer (Intercell) CTP-37 (AVI BioPharma) Norelina (Biostar) JRX-2 (Immuno-Rx) BLP-25 (Biomira) PEP-005 (Peplin Biotech) MGV (Progenics) Vacinas Synchrovax (CTL !3-Aletina (Dovetail) Immuno) CLL-Thera (Vasogen) Vacinas contra melanoma (CTL Immuno) Vacina p21-RAS (GemVax)
Compostos Estrogênios Prednisona ativos hormonais Estrogênios conjugados Metilprednisolona e anti-hormonais Etiniloestradiol Prednisolona Clorotrianisene Aminoglutetimida Idenestrol Leuprolida Caproato de hidroxiprogesterona Goserelina Leuporelina Medroxiprogesterona Bicalutamida Testosterona Flutamida Propionato de estosterona Octreotida Fluoximesterona Nilutamida Metiltestosterona Mitotan Dietilstilbestrol P-04 (Novogen) Megestrol 2-Metoxioestradiol (En_treMed) Tamoxifeno Arzoxifeno (Eli Lilly)
Toremofina Dexametasona compostos Talaporfina (Light Sciences) Pd bacteriofeoforbide ativos Teralux (Theratechnologies) (Yeda) fotodinâmicos Motexafina-Gadolínio Texafirina de lutécio (Pharmacyclics) (Pharmacyclics) Hipericina
Inibidores de Imatinibe (Novartis) Kahalide F (PharmaMar) tirosina quinase Leflunomida (Sugen/Pharmacia) CEP- 701 (Cephalon) ZDl839 (AstraZeneca) CEP-751 (Cephalon) Erlotinibe (Oncogene Science) MLN518 (Millenium) Canertjnibe (Pfizer) PKC412 (Novartis) Esqualamina (Genaera) Fenoxodiol O SU5416 (Pharmacia) Trastuzumabe (Genentech) SU6668 (Pharmacia) C225 (ImClone) ZD4190 (AstraZeneca) rhu-Mab (Genentech) ZD6474 (AstraZeneca) MDX-H210 (Medarex) Vatalanibe (Novartis) 2C4 (Genentech) PKI166 (Novartis) MDX-447 (Medarex) GW2016 (GlaxoSmithKline) ABX-EGF (Abgenix) EKB-509 (Wyeth) IMC-1C11 (ImClone) EKB-569 (Wyeth) Vários outros SR-27897 (inibidor de CCK-A, BCX-1777 (inibidor de PNP, compostos Sanofi-Synthelabo) BioCryst) ativos Tocladesina (agonista de AMP Ranpirnase (estimulante de cíclico, Ribapharm) ribonuclease, Alfacell) Alvocidibe (inibidor de CDK, Galarrubicina (inibidor de síntese Aventis) de RNA, Dong-A) CV-247 (inibidor de COX-2, Ivy Tirapazamina (agente de redução, Medical) SRI International) P54 (inibidor de COX-2, N-Acetilcisteína Phytopharm) (agente de redução, CapCell™ (estimulante CYP450, Zambon) Bavarian Nordic) R-Flurbiprofeno (inibidor de NF- GCS-IOO (antagonista de gal3, kappaB, Encore) GlycoGenesys) 3CPA (inibidor de NF-kappaB, Imunógeno G17DT (inibidor de Active Biotech)
gastrina, Aphton) Seocalcitol (agonista de receptor Efaproxiral (oxigenador, de vitamina D, Leo) AlIos Therapeutics) 131-I-TM-601 (antagonista de DNA, PI-88 (inibidor de heparanase, TransMolecular) Progen) Eflornitina (inibidor de ODC, Tesmilifeno (antagonista de ILEX Oncology) histamina, YM BioSciences) Ácido minodrônico (inibidor de Histamina (antagonista de osteoclaste, receptor de histamina H2, Maxim) Yamanouchi) Tiazofurina (inibidor de IMPDH, Indisulam (estimulante de p53, Ribapharm) Eisai) Cilengitida (antagonista de Aplidina (inibidor de PPT, integrina, PharmaMar) Merck KGaA) Rituximabe (anticorpo CD20, SR-31747 (antagonista de IL-1, Genentech) Sanofi-Synthelabo) Gentuzumabe (anticorpo CD33, CCI-779 (inibidor de mTOR Wyeth Ayerst) quinase, Wyeth) PG2 (promotor de hematopoiese, Exisulind (inibidor de PDE-V, Pharmagenesis) Cell Pathways) Immunol™ (antisséptico bucal de CP-461 (inibidor de PDE-V, Cell triclosano, Endo) Pathways) Triacetiuridina (profármaco de AG-2037 (inibidor de GART, uridina, WelIstat) Pfizer) SN-4071 (agente de sarcoma, WX-UK1 (inibidor de ativador de Signature BioScience) plasminogênio, Wilex) TransMID-107™ (imunotoxina, KS PBI-1402 (estimulante de PMN, Biomedix) ProMetic LifeSciences) PCK-3145 (promotor de apoptose, Bortezomibe (inibidor de Procyon) proteasoma, Millennium) Doranidazol (promotor de SRL-172 (estimulante de célula T, apoptose, Pola) SR Pharma) CHS-828 (agente citotóxico, TLK-286 (inibidor de glutationa-S Leo) transferase, Telik) Ácido trans-retinoico (diferenciador, PT-100 (agonista de fator de NIH) crescimento, Point Therapeutics) MX6 (promotor de apoptose, Midostaurina (inibidor de PKC, MAXIA) Novartis) Apomine (promotor de apoptose, Briostatina-1 (estimulante de PKC, ILEX Oncology)
GPC Biotech) Urocidina (promotor de apoptose, CDA-II (promotor de apoptose, Bioniche) Everlife) Ro-31-7453 (promotor de SDX-101 (promotor de apoptose, apoptose, La Roche) Salmedix) Brostalicina (promotor de apoptose, Ceflatonina (promotor de Pharmacia) apoptose, ChemGenex)
[00220] Mesmo sem outras modalidades, assume-se que uma pessoa versada na técnica será capaz de usar a descrição acima no escopo mais amplo. As modalidades preferidas devem, portanto, ser meramente consideradas como descrição descritiva que é absolutamente não limitante, de forma alguma.
[00221] Os seguintes exemplos pretendem, desse modo, explicar a invenção sem limitá-la. A menos que de outro modo indicado, por cento dos dados indica por cento em peso. Todas as temperaturas são indicadas em graus Celsius. "Preparação convencional": água é adicionada, se necessário, o pH é ajustado, se necessário, para valores entre 2 e 10, dependendo da constituição do produto final, a mistura é extraída com acetato de etila ou diclorometano, as fases são separadas, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica gel e/ou por cristalização.
[00222] Valores de Rf em gel de sílica; espectrometria de massa: EI (ionização por impacto eletrônico): M+, FAB (bombardeamento rápido de átomos): (M+H)+, THF (tetra-hidrofurano), NMP (N-metlpirrolidona), DMSO (sulfóxido de dimetila), EA (acetato de etila), MeOH (metanol), TLC (cromatografia em camada fina) Lista de Abreviações AUC Área sob a curva de concentração-tempo de fármaco plasmático Cmax Concentração plasmática máxima
CL Clearance CV Coeficiente de variação CYP Citocromo P450 DMSO Dimetil sulfóxido F Biodisponibilidade fa Fração absorvida iv Intravenosa LC-EM/EM Cromatografia líquida tandem espectrometria de massa LLOQ Limite inferior de quantificação NC Não calculado ND Não determinado PEG Polietileno glicol Pgp Permeabilidade de glicoproteína PK Farmacocinética(s) po Per os (oral) t1/2 meia-vida tmax Tempo no qual a concentração máxima plasmática de fámaco é obtida UPLC cromatografia líquida de ultra desempenho Vss Volume de distribuição (em estado constante) v/v Volume para volume Exemplo 1: Exemplos de compostos da presente invenção
[00223] A invenção especialmente refere-se aos compostos da tabela 2 e sais fisiologicamente aceitáveis, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
Tabela 2 – Exemplos de compostos da presente invenção o.
Estrutura Nome de IUPAC
7-Metóxi-4-fenil-1H- 1 benzoimidazol-2-ilamina
4-Fluoro-N-(7-metóxi-4-fenil-1H- 2 benzoimidazol-2-il)-benzamida
2-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil- 3 1H-benzoimidazol-2-il)- isonicotinamida
2-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi- 4 1H-benzoimidazol-2-il)- isonicotinamida
6-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil- 5 1H-benzoimidazol-2-il)- nicotinamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
6-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi- 6 1H-benzoimidazol-2-il)- nicotinamida
N-(7-Metóxi-4-fenil-1H- 7 benzoimidazol-2-il)-2-morfolin- 4-il-isonicotinamida
N-(7-Metóxi-4-fenil-1H- 8 benzoimidazol-2-il)-6-morfolin- 4-il-nicotinamida
N'-(7-Metóxi-4-fenil-1H- 9 benzoimidazol-2-il)-N,N-dimetil- formamidina
4-Clorometil-N-(7-metóxi-4-fenil- 10 1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-Etilaminometil-N-(7-metóxi-4- 11 fenil-1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida
(7-metóxi-4-fenil-1H- benzoimidazol-2-il)-amida de 12 ácido 4-hidróxi-4-metil- piperidina-1-carboxílico
4-Aminometil-N-(7-metóxi-4- 13 fenil-1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida
4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H- 14 benzoimidazol-2-ilamina
4-Imidazol-1-ilmetil-N-(7-metóxi- 15 4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
(4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H- benzoimidazol-2-il)-amida de 16 ácido 4-hidróxi-4-metil- piperidina-1-carboxílico
N-(4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H- 17 benzoimidazol-2-il)-2-morfolin- 4-il-isonicotinamida
7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H- 18 benzoimidazol-2-ilamina
7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- 19 il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina
7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 20 4-il)-1H-benzoimidazol-2- ilamina o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-(7-metóxi-4- morfolino-1H-benzimidazol-2-il)- 21 4-metil-piperidina-1- carboxamida
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 22 amida de ácido 4-hidróxi-4- metil-piperidina-1-carboxílico
N-(7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H- 23 benzoimidazol-2-il)-2-morfolin- 4-il-isonicotinamida
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 24 de ácido 4-hidróxi-4-metil- piperidina-1-carboxílico
4-Metóxi-7-fenil-3H-imidazo[4,5- 25 c]piridin-2-ilamina o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-Metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol- 26 2-il]-2-morfolin-4-il- isonicotinamida
4-Metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol- 27 4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- ilamina
(7-metóxi-4-fenil-1H- benzoimidazol-2-il)-amida de 28 ácido 4-metil-piperidina-1- carboxílico
N-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran- 29 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-6- morfolin-4-il-nicotinamida
2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1- il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 30 pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol- 2-il]-isonicotinamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 31 amida de ácido 3-hidróxi-3- metil-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 32 amida de ácido 4-hidróxi-4- trifluorometil-piperidina-1- carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 33 amida de ácido 2-oxa-7-aza- espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 34 amida de ácido 4-difluorometil- 4-hidróxi-piperidina-1- carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 35 amida de ácido 4-hidroximetil-4- metil-piperidina-1-carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 36 amida de ácido 4-fluorometil-4- hidróxi-piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 37 amida de ácido 4-metóxi- piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 38 amida de ácido 3-oxa-9-aza- espiro[5.5]undecano-9- carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 39 amida de ácido 4-metil- piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 40 amida de ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 41 amida de ácido 4-benzil-4- hidróxi-piperidina-1-carboxílico
N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- 42 c]piridin-2-il]-2-(morfolin-4- il)piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 43 2-il]-2-oxa-6- azaespiro[3.4]octano-6- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 44 2-il]-2-oxo-1-oxa-3,8- diazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 45 2-il]-1,4-dioxa-8- azaespiro[4.5]decano-8- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 46 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]morfolina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 47 2-il]-3-oxo-2,8- diazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 48 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 49 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]-4-(metoximetil)benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 50 2-il]-2,4-dioxo-1,3,8- triazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 51 2-il]-2-oxo-1,8- diazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida
4-(2-hidroxietil)-N-[7-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 52 benzodiazol-2-il]-1,2,3,6-tetra- hidropiridina-1-carboxamida
3-butil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 53 benzodiazol-2-il]piperidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 54 2-il]-4-fenoxipiperidina-1- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 55 benzodiazol-2-il]-4-(piridin-3- il)piperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 56 benzodiazol-2-il]-3-(2- metilpropil)piperidina-1- carboxamida
N-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7- metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 57 2-(morfolin-4-il)piridina-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 58 2-il]-4-oxopiperidina-1- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 59 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]acetamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 60 2-il]-1-oxo-2,8- diazaespiro[4.5]decano-8- carboxamida
3,3-dietil-1-[7-metóxi-4-(1-metil- 61 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]ureia
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 62 2-il]-1-metil-5-oxo-1,4,9- triazaespiro[5.5]undecano-9- carboxamida
4-fluoro-N-[7-metóxi-4-(morfolin- 63 4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 64 2-il]-6-oxaspiro[2.5]octano-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 65 2-il]-5-{3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-ilóxi}pirazina-2- carboxamida cloridrato de (clorometil)({2-[(1- {[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 66 4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]carbamoil}-4-metilpiperidin-4- il)óxi]etil})dimetilazânio
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 67 2-il]-7-oxa-2- azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 68 2-il]-8-oxa-2- azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 69 2-il]-2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 70 2-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano- 6-carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 71 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida
(1S,2S)-2-bromo-N-[7-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 72 benzodiazol-2-il]ciclopropano-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 73 2-il]-5-(2-metoxietóxi)pirazina-2- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(piridin- 74 4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi- 4-(morfolin-4-il)-1H-1,3- 75 benzodiazol-2-il]piperidina-1- carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7- 76 metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 77 1,3-benzodiazol-2-il]-1- benzofuran-5-carboxamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1- (oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H- 78 1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 79 2-il]-4-metilpiperidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 80 2-il]-1-benzofuran-5- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 81 2-il]-5-(morfolin-4-il)pirazina-2- carboxamida
4-hidróxi-N-[4-metóxi-7-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5- 82 c]piridin-2-il]-4-metilpiperidina-1- carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[4-metóxi- 7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H- 83 imidazo[4,5-c]piridin-2- il]piperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 84 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]-1,2-oxazol-3-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-6- 85 azaespiro[3.4]octano-6- carboxamida
1-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)- N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 86 1,3-benzodiazol-2-il]-1H-pirazol- 4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 87 2-il]-6-(morfolin-4-il)piridazina-3- carboxamida
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7- 88 metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7- 89 metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7- 90 metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-6- 91 (morfolin-4-il)piridazina-3- carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 92 benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1- il)piperidina-1-carboxamida
N4-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 93 2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 94 2-il]-4- (trifluorometóxi)benzamida
2-bromo-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 95 benzodiazol-2-il]piridina-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 96 2-il]-2-metil-1,3-oxazol-4- carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7- 97 metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 98 2-il]-1,3-benzoxazol-5- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
3-amino-4-hidróxi-N-[7-metóxi- 99 4-(morfolin-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 100 2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 101 2-il]-2,3-di-hidro-1-benzofuran- 5-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(oxan-4- il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 102 (prop-2-in-1-il)piperidina-1- carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi- 4-(oxan-4-il)-1H-1,3- 103 benzodiazol-2-il]piperidina-1- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
2-[(3S)-3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi- 104 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- carboxamida
2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 105 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 106 2-il]-2-{2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonan-7- il}piridina-4-carboxamida
2-[(3R)-3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi- 107 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2,3-di- 108 hidro-1-benzofuran-5- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 109 2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 110 azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 111 azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-hexa- 112 hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- carboxamida
(5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 113 2-il]-7-oxa-2- azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
(5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 114 2-il]-7-oxa-2- azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
(5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 115 2-il]-2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
(5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 116 2-il]-2-oxa-7- azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-3- 117 (metoximetil)pirrolidina-1- carboxamida
2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1- il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 118 1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-{2-oxa-7- 119 azaespiro[4.4]nonan-7- il}piridina-4-carboxamida
2-(4-fluorofenóxi)-N-[7-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 120 benzodiazol-2-il]-2- metilpropanamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 121 2-il]-hexa-hidro-1H-furo[3,4- c]pirrol-5-carboxamida
2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1- il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 122 1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 123 azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
Ácido 1-{[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 124 benzodiazol-2- il]carbamoil}piperidina-4- carboxílico
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 125 azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
N1-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 126 2-il]piperidina-1,4- dicarboxamida
4-(dietilamino)-N-[7-metóxi-4-(1- 127 metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H- 128 1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 129 azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(oxan-4- 130 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]carbamoil}piperidin-4-il)acético
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(2- metilfenil)-1H-1,3-benzodiazol- 131 2-il]-4-metilpiperidina-1- carboxamida
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 132 benzodiazol-2- il]carbamoil}piperidin-4-il)acético
N4-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 133 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 134 2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 135 2-il]-5-(morfolin-4-il)piridina-2- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 136 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2- 137 metoxietil)pirrolidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2- 138 oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-5- 139 (morfolin-4-il)piridina-2- carboxamida
(3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 140 2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- carboxamida
(3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 141 2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- carboxamida
2-[(3R)-3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi- 142 4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]acetamida
2-[(3S)-3-hidróxi-3- metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi- 143 4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]acetamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 144 1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
4-(4-{2-[(4-hidróxi-4- metilpiperidina-1- carbonil)amino]-4-metóxi-1H- 145 1,3-benzodiazol-7-il}-1H-pirazol- 1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Ácido 4-{[2-amino-7-metóxi-4- 146 (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-1-il]metil}benzoico
(3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 147 2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- carboxamida
(3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 148 2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
(5S)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa- 149 7-azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
(5R)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa- 150 7-azaespiro[4.4]nonano-7- carboxamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(3- metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H- 151 1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 152 2-il]-4-[(morfolin-4- il)metil]benzamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5R)-2- 153 8 oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7- il]piridina-4-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5S)-2- 154 oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7- il]piridina-4-carboxamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 155 il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 156 2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1- (piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- 157 1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 158 3 2-il]-5-(2-metoxietóxi)piridina-2- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 159 benzodiazol-2- il]carbamoil}piperidin-3-il)acético
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 160 2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 161 2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol- 4-carboxamida
N5-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 162 2-il]-N2,N2-dimetilpiridina-2,5- dicarboxamida
4-hidróxi-N-[4-metóxi-1-metil-7- (1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 163 benzodiazol-2-il]-4- metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 164 2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3- triazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 165 2-il]-2-metil-1,3-tiazol-5- carboxamida
3-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 166 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]propanamida
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 167 amida de ácido 1-(2-hidróxi- etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 168 2-il]-4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 169 amida de ácido 1-metil-1H- pirazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 170 amida de ácido 5-metil-isoxazol- 4-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 171 amida de ácido 5-ciclopropil- isoxazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 172 amida de ácido 1-ciano- ciclopropanocarboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 173 amida de ácido tiazol-5- carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 174 amida de ácido 5,6,7,8-tetra- hidro-imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 175 amida de ácido 4-(4-metil- piperazin-1-il)-but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 176 amida de ácido 4-hidróxi-but-2- inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 177 amida de ácido 4-acetilamino- but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 178 amida de ácido 4-dimetilamino- but-2-inoico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 179 amida de ácido (S)-3- metanossulfonil-pirrolidina-1- carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 180 amida de ácido (S)-3-Fluoro- pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 181 amida de ácido (S)-3-ciano- pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 182 amida de ácido (R)-3- dimetilaminometil-pirrolidina-1- carboxílico
(7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H- benzoimidazol-2-il)-amida de 183 ácido 5-metil-isoxazol-4- carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 184 metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
(7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H- benzoimidazol-2-il)-amida de 185 ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico
5-{[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]- 186 amida} de 2-dimetilamida de ácido piridina-2,5-dicarboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 187 de ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H- pirazol-4-carboxílico
N-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran- 188 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4- morfolin-4-ilmetil-benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran- 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4- 189 (4-metil-piperazin-1-ilmetil)- benzamida
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 190 de ácido 1-metil-1H-pirazol-4- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 191 de ácido 5-metil-isoxazol-4- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 192 de ácido 5-ciclopropil-isoxazol- 4-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 193 de ácido 1-(2-Metóxi-etil)-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 194 de ácido 1-Metil-1H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 195 de ácido 1-ciano- ciclopropanocarboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- 196 il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido tiazol-5-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 197 de ácido 2-metil-oxazol-5- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 198 de ácido 2-metil-tiazol-5- carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 199 de ácido imidazo[1,2-a]piridina- 3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 200 de ácido 5-amino-2H- [1,2,4]triazol-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 201 de ácido (S)-3-metanossulfonil- pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 202 de ácido (S)-3-fluoro-pirrolidina- 1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 203 de ácido (S)-3-ciano-pirrolidina- 1-carboxílico o.
Estrutura Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 204 de ácido (R)-3- dimetilaminometil-pirrolidina-1- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 205 de ácido pirazolo[1,5-a]piridina- 3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 206 de ácido 1H-[1,2,4]triazol-3- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 207 de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4- il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida 208 de ácido 2,3-dimetil-3H- imidazol-4-sulfônico o.
Estrutura Nome de IUPAC
1-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran- 209 4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3- tiazol-2-ilmetil-ureia
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H- 210 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 211 metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 212 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- 1,2,3-triazol-4-carboxamida
1-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 213 benzodiazol-2-il]ciclopropano-1- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N5-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-N2,N2- 214 dimetilpiridina-2,5- dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 215 2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5- carboxamida
N-[4-(azepan-1-il)-7-metóxi-1H- 216 1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 217 1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 218 1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 219 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]-1,3-tiazol-5-carboxamida
(3R)-3-metanossulfonil-N-[7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 220 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidina-1-carboxamida
(3S)-3-fluoro-N-[7-metóxi-4-(1- metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 221 benzodiazol-2-il]pirrolidina-1- carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)- 222 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- metilpiperidina-1-carboxamida
(3S)-3-(aminometil)-N-[7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 223 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]pirrolidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 224 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 225 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
1-ciano-N-[7-metóxi-4-(oxan-4- 226 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclopropano-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 227 1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil- 1,3-tiazol-5-carboxamida
3-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 228 1,3-benzodiazol-2-il]-1-[(1,3- tiazol-2-il)metil]ureia o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-{7-[1-(difluorometil)-1H- pirazol-4-il]-4-metóxi-1H-1,3- 229 benzodiazol-2-il}-4-hidróxi-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1-[2-(2- metoxietóxi)etil]-1H-pirazol-4-il}- 230 1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1- (piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H- 231 1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1- propilciclopropil)-1H-1,3- 232 benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-[4-(hexan-3-il)-7-metóxi-1H- 233 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H- 234 1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil- 1,3-oxazol-5-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 235 2-il]-4-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]benzamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[3-(2- metoxietóxi)fenil]-1H-1,3- 236 benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1- [(piridin-3-il)metil]-1H-pirazol-4- 237 il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-{7-[1-(2-hidróxi-2- metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-4- 238 metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}- 4-metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 239 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N4-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 240 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1- (oxolan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H- 241 1,3-benzodiazol-2-il}-4- metilpiperidina-1-carboxamida
N4-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 242 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 243 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-metóxi-1-metil-7-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 244 benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
3-(4-{2-[(4-hidróxi-4- metilpiperidina-1- carbonil)amino]-4-metóxi-1H- 245 1,3-benzodiazol-7-il}-1H-pirazol- 1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 246 2-il]-5-oxopirrolidina-3- carboxamida
3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 247 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]-1-[(1,3-tiazol-2-il)metil]ureia
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4- 248 il)-1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
1-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3- il]-3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- 249 pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 2-il]ureia
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7- 250 metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
(3S,4R)-3-fluoro-4-({[7-metóxi- 4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- 251 1,3-benzodiazol-2- il]carbamoil}amino)pirrolidina-1- carboxilato de terc-butila
N4-[7-metóxi-4-(1,2,3,6-tetra- hidropiridin-4-il)-1H-1,3- 252 benzodiazol-2-il]-N1,N1- dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 253 benzodiazol-2-il)-1H-imidazol-4- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 254 benzodiazol-2-il)-1-metil-1H- imidazol-5-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 255 benzodiazol-2-il)-2-metil-1H- imidazol-4-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 256 benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol-5- carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 257 benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3- tiazol-5-carboxamida
2-amino-N-(7-metóxi-4-fenil-1H- 258 1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol- 5-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N4-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 259 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H- 260 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N4-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7- metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 261 N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3- 262 benzodiazol-2-il]-N1,N1- dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
3-{[dimetil(oxo)-lambda6- sulfanilideno]amino}-N-[7- 263 metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3- 264 benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-[7-(3-fluorofenil)-4-metóxi-1H- 265 1,3-benzodiazol-2-il]-1H- imidazol-4-carboxamida
N-[4-metóxi-7-(piridin-4-il)-1H- 266 1,3-benzodiazol-2-il]-1H- imidazol-4-carboxamida
N-{4-metóxi-7-[3-(2- metoxietóxi)fenil]-1H-1,3- 267 benzodiazol-2-il}-1H-imidazol-4- carboxamida
N-[4-metóxi-7-(piridin-3-il)-1H- 268 1,3-benzodiazol-2-il]-1H- imidazol-4-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 269 benzodiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H- pirazol-4-carboxamida
4-hidróxi-N-(7-metóxi-4-{1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-1,3- 270 benzodiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indazol-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 271 il]-4-metilpiperidina-1- carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-6-il)-7- 272 metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-indazol-5-il)-1H-1,3- 273 benzodiazol-2-il]-4- metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(3-metil- 1H-indazol-5-il)-1H-1,3- 274 benzodiazol-2-il]-4- metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-{imidazo[1,2- a]piridin-7-il}-7-metóxi-1H-1,3- 275 benzodiazol-2-il)-4- metilpiperidina-1-carboxamida
(2Z)-2-ciano-3-hidróxi-N-(7- 276 metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)but-2-enamida
N4-[5-fluoro-7-metóxi-4-(oxan- 4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 277 N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-(7-metóxi-4-{1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il}-1H-1,3- 278 benzodiazol-2-il)-1-(2- metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(1H-indazol-4-il)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 279 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 280 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H- indazol-5-il)-1H-1,3- 281 benzodiazol-2-il]-1-(2- metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[7-metóxi-4-(3-metil-1H- indazol-5-il)-1H-1,3- 282 benzodiazol-2-il]-1-(2- metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 283 il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N2-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-N5,N5- 284 dimetilpiridina-2,5- dicarboxamida
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-(7- 285 metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)benzamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 286 benzodiazol-2-il)imidazo[1,2- a]piridina-3-carboxamida
4,4-difluoro-N-(7-metóxi-4-fenil- 287 1H-1,3-benzodiazol-2- il)piperidina-1-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 288 benzodiazol-2-il)imidazo[1,2- b]piridazina-3-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 289 benzodiazol-2-il)imidazo[1,2- a]pirimidina-3-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 290 benzodiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)- 1H-imidazol-4-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-5H,6H,7H,8H- 291 imidazo[1,2-a]piridina-3- carboxamida
N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 292 il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- carboxamida
N1-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-N4- 293 propilbenzeno-1,4- dicarboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-4-(4- 294 metilpiperazina-1- carbonil)benzamida
N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-N1-(2- 295 metoxietil)-N1-metilbenzeno- 1,4-dicarboxamida
N1-[2-(dimetilamino)etil]-N4-(4- metóxi-7-fenil-1H-1,3- 296 benzodiazol-2-il)-N1- metilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-N1-metil-N1- 297 propilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3- 298 benzodiazol-2-il)-4-(morfolina-4- carbonil)benzamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-metóxi-7-(2-metilpiridin-4- 299 il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H- imidazol-4-carboxamida
N-(5-ciano-7-metóxi-4-fenil-1H- 300 1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-(4-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 301 il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-[4-(1H-indol-5-il)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 302 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-5-il)-7- 303 metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 4-metilpiperidina-1-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(1H-indol-7-il)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2- 304 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-7-il)-7- 305 metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 4-metilpiperidina-1-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 306 benzodiazol-2-il)-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-1-(2- 307 metoxietil)-1H-pirazol-4- carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- 308 benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3- oxazol-5-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N4-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-N1,N1- 309 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-8-oxa-2- 310 azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-4-[(2- 311 oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida
N1-(2-hidroxietil)-N4-(4-metóxi- 312 7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2- il)benzeno-1,4-dicarboxamida
N4-[7-metóxi-4-(1,4-oxazepan- 4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 313 N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 314 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclopropanocarboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H- 315 1,3-benzodiazol-2- il]ciclopropanocarboxamida
N4-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi- 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 316 dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[4- 317 (4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3- benzodiazol-2-il]benzamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 318 1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- pirazol-4-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N4-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 319 il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7- 320 metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclopropanocarboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H- 321 1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil- 1,3-oxazol-5-carboxamida
N-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7- metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 322 2-metil-1,3-oxazol-5- carboxamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 323 1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil- 1,3-oxazol-5-carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4- il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol- 324 2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- dicarboxamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 325 il]-1-metil-1H-pirazol-4- carboxamida carbamato de (4-{2-[(4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1- 326 carbonil)amino]-7-metóxi-1H- 1,3-benzodiazol-4-il}morfolin-2- il)metila cianato de (1-{2-[(4-hidróxi-4- metilpiperidina-1- 327 carbonil)amino]-7-metóxi-1H- 1,3-benzodiazol-4-il}piperidin-3- il)metila carbamato de (1-{2-[(4-hidróxi- 4-metilpiperidina-1- 328 carbonil)amino]-7-metóxi-1H- 1,3-benzodiazol-4-il}piperidin-3- il)metila o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3- benzodiazol-2-il)-2-oxa-8- 329 azaespiro[4.5]decano-8- carboxamida
N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi- 330 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H- imidazol-4-carboxamida
N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi- 331 1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil- 1H-pirazol-4-carboxamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 332 azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 333 il]-8-oxa-2- azaespiro[4.5]decano-2- carboxamida o.
Estrutura Nome de IUPAC
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)- 7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 334 il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H- 1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2- 335 oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida
N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi- 336 1H-1,3-benzodiazol-2- il]ciclopropanocarboxamida
No.
MW [M+H]+1 1 239,28 240 2 361,37 362 3 423,27 424 4 426,07 427 5 423,27 424 6 426,07 427 7 429,48 430 8 429,48 430 9 294,36 295
No.
MW [M+H]+1 10 391,86 393 11 400,48 401 12 380,45 381 13 372,43 373 14 245,32 246 15 423,47 424 16 386,49 387 17 435,53 437 18 248,28 249 19 247,30 248 20 243,27 244 21 389,45 390 22 384,44 385 23 438,49 439 24 388,47 389 25 240,26 241 26 433,47 434 27 244,26 245 28 364,45 365 29 437,50 438 30 447,50 448 31 370,41 371 32 438,41 439 33 396,45 397 34 420,42 421 35 398,46 399 36 402,43 403 37 384,44 385
No.
MW [M+H]+1 38 424,50 426 39 368,44 369 40 370,41 371 41 460,54 462 42 434,46 435 43 382,42 383 44 425,45 426 45 412,45 413 46 356,38 357 47 423,47 424 48 404,47 405 49 391,43 392 50 438,45 439 51 423,47 424 52 396,45 397 53 426,52 428 54 446,51 448 55 447,50 448 56 426,52 428 57 458,52 460 58 368,40 369 59 285,31 286 60 423,47 424 61 342,40 343 62 452,52 454 63 370,38 371 64 381,43 382 65 483,45 484
No.
MW [M+H]+1 66 541,50 543 67 410,48 411 68 410,48 411 69 396,45 397 70 353,38 354 71 427,47 428 72 390,24 391 73 423,43 424 74 381,43 382 75 465,55 467 76 432,48 433 77 392,41 393 78 454,53 456 79 370,41 371 80 387,40 388 81 434,46 435 82 385,43 386 83 461,52 463 84 338,33 339 85 379,42 380 86 434,88 436 87 434,46 435 88 408,50 409 89 401,47 402 90 409,49 410 91 438,49 439 92 408,46 409 93 418,45 419
No.
MW [M+H]+1 94 431,37 432 95 427,26 428 96 352,35 353 97 431,49 432 98 388,39 389 99 383,41 384 100 444,49 445 101 389,41 390 102 412,49 413 103 464,56 466 104 447,50 448 105 461,52 463 106 473,53 475 107 447,50 448 108 393,44 394 109 384,44 385 110 400,48 401 111 414,50 416 112 386,45 387 113 410,48 411 114 410,48 411 115 396,45 397 116 396,45 397 117 388,47 389 118 465,55 467 119 477,56 479 120 423,45 424 121 382,42 383
No.
MW [M+H]+1 122 451,52 453 123 401,46 402 124 398,42 399 125 415,49 416 126 397,44 398 127 418,50 419 128 426,52 428 129 407,47 408 130 416,48 417 131 394,47 395 132 412,45 413 133 422,48 423 134 398,46 399 135 433,47 434 136 356,38 357 137 402,49 403 138 448,52 450 139 437,50 438 140 398,46 399 141 398,46 399 142 388,47 389 143 388,47 389 144 398,44 399 145 553,66 555 146 377,40 378 147 384,44 385 148 384,44 385 149 400,48 401
No.
MW [M+H]+1 150 400,48 401 151 440,54 442 152 446,51 448 153 477,56 479 154 477,56 479 155 386,45 387 156 352,36 353 157 453,54 455 158 422,44 423 159 412,45 413 160 351,37 352 161 395,42 396 162 419,44 420 163 398,46 399 164 396,41 397 165 368,42 369 166 324,34 325 167 381,40 382 168 459,55 461 169 351,37 352 170 352,35 353 171 378,39 379 172 336,35 337 173 354,39 355 174 391,43 392 175 407,48 408 176 325,33 326 177 366,38 367
No.
MW [M+H]+1 178 352,40 353 179 418,48 419 180 358,38 359 181 365,40 366 182 397,48 398 183 357,37 358 184 401,42 402 185 357,37 358 186 423,47 424 187 399,45 400 188 450,54 452 189 463,58 465 190 355,40 356 191 356,38 357 192 382,42 383 193 400,44 401 194 356,39 357 195 340,38 341 196 358,42 359 197 356,38 357 198 372,45 373 199 391,43 392 200 357,37 358 201 422,50 424 202 362,40 363 203 369,42 370 204 401,51 403 205 391,43 392
No.
MW [M+H]+1 206 342,36 343 207 395,46 396 208 405,48 406 209 387,46 388 210 357,37 358 211 400,44 401 212 356,38 357 213 336,35 337 214 423,47 424 215 352,35 353 216 401,51 403 217 398,44 399 218 398,44 399 219 354,39 355 220 418,48 419 221 358,38 359 222 411,46 412 223 369,43 370 224 355,40 356 225 399,45 400 226 340,38 341 227 372,45 373 228 387,46 388 229 420,42 421 230 472,54 474 231 447,50 448 232 353,42 354 233 355,44 356
No.
MW [M+H]+1 234 356,38 357 235 459,55 461 236 454,52 456 237 461,52 463 238 442,52 444 239 365,37 366 240 432,45 433 241 440,50 442 242 432,45 433 243 365,37 366 244 365,40 366 245 525,61 527 246 354,37 355 247 383,43 384 248 444,45 445 249 373,39 374 250 448,48 449 251 473,51 475 252 419,48 420 253 333,35 334 254 347,38 348 255 347,38 348 256 350,40 351 257 364,43 365 258 365,42 366 259 415,45 416 260 348,36 349 261 406,44 407
No.
MW [M+H]+1 262 438,46 439 263 442,54 444 264 371,37 372 265 351,34 352 266 334,34 335 267 407,43 408 268 334,34 335 269 361,40 362 270 420,47 421 271 420,47 421 272 419,48 420 273 434,50 435 274 434,50 435 275 420,47 421 276 348,36 349 277 440,47 441 278 431,45 432 279 431,45 432 280 430,47 431 281 445,48 446 282 445,48 446 283 432,48 433 284 415,45 416 285 440,46 441 286 383,41 384 287 386,40 387 288 384,40 385 289 384,40 385
No.
MW [M+H]+1 290 410,44 411 291 387,44 388 292 421,50 422 293 428,49 429 294 469,54 471 295 458,52 460 296 471,56 473 297 442,52 444 298 456,50 457 299 348,36 349 300 372,39 373 301 431,45 432 302 430,47 431 303 419,48 420 304 430,47 431 305 419,48 420 306 347,38 348 307 391,43 392 308 348,36 349 309 414,46 415 310 406,48 407 311 440,50 442 312 430,46 431 313 437,50 438 314 313,36 314 315 308,34 309 316 432,45 433 317 458,45 459
No. MW [M+H]+1 318 365,37 366 319 475,50 477 320 368,39 369 321 349,35 350 322 340,34 341 323 366,35 367 324 420,47 421 325 353,38 354 326 462,50 464 327 442,52 444 328 460,53 462 329 406,48 407 330 372,39 373 331 386,41 387 332 424,47 425 333 412,49 413 334 446,50 448 335 458,49 459 336 346,39 347 Tabela 3 – perfis de RMN dos compostos da presente invenção
[00224] Os nºs recitados aqui correspondem à numeração dos compostos descritos na tabela 2 Nº RMN 1 RMN, porém nenhuma listagem de pico disponíveis 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,22 - 8,17 (m, 2H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,42 - 7,33 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,57 - 12,34 (m, 1H), 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 3 1H), 8,22 - 8,20 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,64 (m, 2H), 7,56 -
Nº RMN 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,57 - 12,34 (m, 1H), 8,58 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,22 - 8,20 (m, 1H), 8,00 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,87 - 7,64 (m, 2H), 7,56 - 4 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,04 - 9,03 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 5 1H), 7,86 - 7,78 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,04 - 9,03 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 6 1H), 7,86 - 7,78 (m, 3H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,34 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,82 (m, 2H), 7 7,54 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,26 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,76 - 3,72 (m, 4H), 3,59 - 3,55 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,87 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,72 - 3,68 (m, 4H), 3,66 - 3,62 (m, 4H). 9 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,82 - 11,31 (m, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 2H), 10 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,91 - 8,82 (m, 2H), 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J 11 = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 12 7,36 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 13 #NV 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,72 (s, 1H), 6,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,42 14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,79 - 5,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,93 - 2,71 (m, 1H), 1,85 - 1,67 (m, 5H), 1,54 - 1,18 (m, 5H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,33 - 9,31 (m, 1H), 8,18 - 8,14 (m, 2H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,85 - 7,83 (m, 2H), 7,75 - 7,73 (m, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 2H), 7,51 - 15 7,46 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,99 (s, 3H).
Nº RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 16 1H), 3,91 (s, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,37 - 3,27 (m, 2H), 3,05 - 2,94 (m, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 5H), 1,56 - 1,20 (m, 9H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,77 17 - 3,73 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 4H), 3,09 - 2,99 (m, 1H), 1,91 - 1,70 (m, 5H), 1,56 - 1,22 (m, 5H). 18 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 19 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,76 - 12,40 (m, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 1H), 20 7,83 - 7,80 (m, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,10 - 7,04 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 21 3,92 (s, 3H), 3,90 - 3,81 (m, 6H), 3,37 - 3,21 (m, 6H), 1,57 - 1,42 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 22 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,39 - 3,29 (m, 2H), 1,57 - 1,44 (m, 4H), 1,17 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,28 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,65 – 7,61 (m, 1H), 23 7,31 – 7,27 (m, 1H), 7,27 – 7,18 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 – 3,95 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,79 – 3,73 (m, 4H), 3,67 – 3,62 (m, 4H), 3,61 – 3,46 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 24 1H), 4,00 – 3,91 (m, 5H), 3,89 – 3,82 (m, 2H), 3,53 – 3,28 (m, 5H), 1,77 – 1,69 (m, 4H), 1,57 – 1,43 (m, 4H), 1,17 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,03 (s, 1H), 7,77 – 7,73 (m, 2H), 7,68 – 7,59 25 (m, 2H), 7,52 – 7,47 (m, 2H), 7,42 – 7,37 (m, 1H), 3,97 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,30 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (s, 26 1H), 7,73 – 7,71 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 – 7,33 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,79 – 3,74 (m, 4H), 3,71 – 3,66 (m, 4H). 27 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,77 – 7,70 (m, 2H), 7,52 – 7,46 (m, 2H), 7,39 – 7,34 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,22 – 4,13 (m, 28 2H), 3,97 (s, 3H), 2,91 – 2,80 (m, 2H), 1,69 – 1,54 (m, 3H), 1,12 – 1,00 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,34 – 11,32 (m, 1H), 8,90 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 29 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 – 3,96 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,75 – 3,64 (m, 8H), 3,55 – 3,47 (m, 2H), 3,40 – 3,33 (m, 1H), 1,83 – 1,72 (m, 4H).
Nº RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,29 – 8,26 (m, 1H), 8,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,00 – 7,96 (m, 1H), 7,64 – 7,60 (m, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 30 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,79 – 3,73 (m, 2H), 3,63 – 3,49 (m, 2H), 2,12 – 1,97 (m, 2H), 1,42 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,61 – 10,67 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 31 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,73 – 3,19 (m, 4H), 2,00 – 1,80 (m, 2H), 1,34 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 32 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,25 – 4,18 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,19 – 3,10 (m, 2H), 1,77 – 1,64 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 – 7,92 (m, 1H), 7,39 (d, J = 33 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,66 – 3,49 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 1,60 – 1,46 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 34 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,75 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,19 – 4,12 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,23 – 3,12 (m, 2H), 1,61 – 1,56 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,96 – 10,14 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 35 3,83 – 3,76 (m, 2H), 3,38 – 3,29 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 1,54 – 1,45 (m, 2H), 1,29 – 1,22 (m, 2H), 0,93 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 – 7,92 (m, 1H), 7,38 (d, J = 36 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 47,8 Hz, 2H), 4,07 – 4,00 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,33 – 3,22 (m, 2H), 1,64 – 1,50 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 37 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,87 – 3,81 (m, 2H), 3,46 – 3,40 (m, 1H), 3,31 – 3,24 (m, 5H), 1,91 – 1,84 (m, 2H), 1,48 – 1,41 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,48 – 10,34 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 – 38 7,92 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,60 – 3,55 (m, 8H), 1,57 – 1,51 (m, 4H), 1,50 – 1,45 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 39 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 – 4,16 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,93 – 2,83 (m, 2H), 1,71 – 1,56 (m, 3H), 1,14 – 1,02 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 14,03 – 10,78 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,95 – 7,93 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 – 40 3,87 (m, 5H), 3,79 – 3,73 (m, 1H), 3,35 – 3,25 (m, 2H), 1,84 – 1,77 (m, 2H), 1,45 – 1,36 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,52 – 9,93 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 41 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 – 7,25 (m, 2H), 7,25 – 7,18 (m, 3H), 6,90 (d, J =
Nº RMN 8,4 Hz, 1H), 3,98 – 3,93 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 3,27 – 3,17 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,53 – 1,41 (m, 4H). 42 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,44 – 10,20 (m, 1H), 8,26 – 8,23 (m, 1H), 7,97 – 7,93 (m, 1H), 7,40 – 7,36 (m, 1H), 6,96 – 6,91 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 43 3H), 3,76 (s, 2H), 3,67 – 3,56 (m, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,43 – 3,36 (m, 2H), 2,27 – 1,78 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,26 – 11,37 (m, 1H), 11,36 – 9,74 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 44 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,84 – 3,80 (m, 2H), 3,48 – 3,41 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 1,86 – 1,81 (m, 2H), 1,81 – 1,74 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 45 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,94 - 3,93 (m, 3H), 3,93 - 3,92 (m, 4H), 3,90 - 3,89 (m, 3H), 3,64 - 3,60 (m, 4H), 1,69 - 1,65 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 46 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,67 - 3,62 (m, 4H), 3,60 - 3,55 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,23 - 10,69 (m, 1H), 8,25 - 8,23 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 47 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,72 - 3,64 (m, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 2H), 3,10 (s, 2H), 2,15 - 2,13 (m, 2H), 1,63 - 1,58 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,91 - 10,81 (m, 1H), 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 2H), 8,05 - 8,04 (m, 1H), 7,81 - 7,76 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 48 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,37 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,75 - 2,71 (m, 6H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,17 - 11,61 (m, 1H), 8,36 - 8,32 (m, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 8,07 - 8,03 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 49 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,40 - 3,34 (m, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,11 - 10,86 (m, 1H), 10,78 - 10,75 (m, 1H), 8,66 - 8,63 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 50 8,4 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,42 - 3,30 (m, 2H), 1,90 - 1,81 (m, 2H), 1,70 - 1,62 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,32 - 10,92 (m, 1H), 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,16 - 8,13 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 51 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,74 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,57 (m, 2H), 2,26 - 2,21 (m, 2H), 1,90 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 4H). 52 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico
Nº RMN 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,49 – 10,13 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,13 – 4,08 (m, 1H), 4,08 – 53 4,03 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,30 (td, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,11 – 3,03 (m, 1H), 2,79 – 2,70 (m, 1H), 1,87 – 1,82 (m, 1H), 1,72 – 1,66 (m, 1H), 1,48 – 1,21 (m, 6H), 1,12 – 1,05 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,33 - 7,27 (m, 3H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 6,96 - 6,91 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 - 4,60 (m, 54 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,47 - 3,38 (m, 4H), 2,04 - 1,96 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,42 - 10,52 (m, 1H), 8,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,83 - 8,81 (m, 1H), 8,70 - 8,68 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 55 1H), 7,97 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,09 - 5,67 (m, 1H), 4,27 - 4,23 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,40 - 3,30 (m, 2H), 2,11 - 2,06 (m, 2H), 1,77 - 1,74 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,51 – 11,54 (m, 1H), 11,52 – 10,37 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,10 – 4,06 (m, 1H), 4,05 – 4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (td, J = 8,8, 4,1 56 Hz, 1H), 3,14 – 3,06 (m, 1H), 2,77 – 2,68 (m, 1H), 1,87 – 1,82 (m, 1H), 1,79 – 1,71 (m, 1H), 1,52 – 1,47 (m, 1H), 1,41 – 1,34 (m, 2H), 1,02 – 0,97 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 57 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,18 - 10,47 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 58 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,90 - 3,85 (m, 4H), 2,49 - 2,45 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,82 - 11,70 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 59 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,74 - 9,93 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,09 (m, 60 2H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,20 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,14 - 3,08 (m, 2H), 2,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,67 - 1,61 (m, 2H), 1,44 - 1,40 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,86 – 10,17 (m, 1H), 8,26 – 8,25 (m, 1H), 61 7,95 – 7,94 (m, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,50 – 3,42 (m, 4H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,04 - 11,88 (m, 1H), 8,32 - 8,27 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 - 62 4,02 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 - 3,65 (m, 2H), 3,59 - 3,31 (m, 4H), 2,85 (s, 3H), 2,42 - 2,21 (m, 3H), 2,02 - 1,87 (m, 1H).
Nº RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,22 - 8,16 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,16 - 63 7,09 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 - 3,91 (m, 7H), 3,70 - 3,50 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,12 - 12,02 (m, 1H), 8,28 - 8,26 (m, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 64 3,90 (s, 3H), 3,75 - 3,55 (m, 3H), 3,48 - 3,40 (m, 1H), 2,01 - 1,95 (m, 1H), 1,77 - 1,54 (m, 3H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,19 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 1,07 (dd, J = 7,8, 4,2 Hz, 1H). 65 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 66 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,10 - 9,59 (m, 2H), 8,24 - 8,22 (m, 1H), 7,95 67 - 7,92 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,69 - 3,16 (m, 8H), 1,92 - 1,49 (m, 6H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,04 - 9,94 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 (s, 68 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,69 - 3,33 (m, 8H), 1,94 - 1,78 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,25 - 8,22 (m, 1H), 7,95 - 7,92 (m, 1H), 7,40 69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,72 - 3,35 (m, 6H), 2,04 - 1,84 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,98 - 11,84 (m, 1H), 8,27 - 8,25 (m, 1H), 8,02 - 7,99 (m, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 70 3,89 (s, 3H), 3,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,71 - 3,67 (m, 2H), 2,23 - 2,20 (m, 2H), 1,95 - 1,88 (m, 1H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 15,05 - 14,13 (m, 1H), 12,69 - 11,24 (m, 1H), 9,35 - 9,33 (m, 1H), 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,19 - 8,16 (m, 2H), 8,06 - 8,03 (m, 1H), 71 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,43 - 11,91 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 72 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,46 - 3,41 (m, 1H), 2,54 - 2,50 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,11 - 11,00 (m, 1H), 8,99 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 1H), 8,02 - 8,00 (m, 1H), 7,41 (d, J = 73 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 - 4,55 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,76 - 3,72 (m, 2H), 3,33 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,62 - 10,51 (m, 1H), 8,95 - 8,91 (m, 2H), 74 8,86 - 8,83 (m, 2H), 7,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,33 - 3,26 (m, 2H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,22 - 10,61 (m, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 2H), 75 7,24 - 7,18 (m, 3H), 7,07 - 6,98 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,97 - 3,89 (m,
Nº RMN 5H), 3,89 - 3,83 (m, 4H), 3,23 (d, J = 11,3 Hz, 6H), 2,72 (s, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 15,23 - 14,03 (m, 1H), 12,89 - 11,51 (m, 1H), 9,37 - 9,35 (m, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 2H), 7,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 1,7 Hz, 76 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,17 - 7,05 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 7H), 3,55 - 3,40 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,52 - 8,49 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 77 7,11 - 7,01 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 - 3,89 (m, 7H), 3,56 - 3,41 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,37 – 10,91 (m, 1H), 10,91 – 9,79 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,43 78 (dd, J = 10,0, 2,1 Hz, 1H), 3,98 – 3,94 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 – 3,81 (m, 2H), 3,70 – 3,63 (m, 1H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 2,01 – 1,94 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 1H), 1,59 – 1,53 (m, 2H), 1,53 – 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,37 – 10,91 (m, 1H), 10,91 – 9,79 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,43 79 (dd, J = 10,0, 2,1 Hz, 1H), 3,98 – 3,94 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 – 3,81 (m, 2H), 3,70 – 3,63 (m, 1H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 2,16 – 2,07 (m, 1H), 2,01 – 1,94 (m, 2H), 1,76 – 1,66 (m, 1H), 1,59 – 1,53 (m, 2H), 1,53 – 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,55 - 11,83 (m, 1H), 8,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 8,16 - 8,15 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 8,06 - 80 8,04 (m, 1H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,16 - 7,14 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,73 - 11,31 (m, 1H), 8,85 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,32 - 8,30 (m, 1H), 7,99 - 7,98 (m, 1H), 7,44 (d, J = 81 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 - 3,78 (m, 4H), 3,76 - 3,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,19 - 10,06 (m, 1H), 8,34 - 8,32 (m, 1H), 82 8,08 (s, 1H), 8,07 - 8,06 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 1,55 - 1,42 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,83 – 10,18 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,08 – 83 8,04 (m, 2H), 7,30 – 7,17 (m, 5H), 4,04 (s, 3H), 3,99 – 3,92 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,24 – 3,14 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,53 – 1,39 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 9,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (s, 84 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 – 7,11 (m, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,10 – 11,31 (m, 1H), 10,51 – 10,44 (m, 1H), 85 8,97 – 8,92 (m, 2H), 8,86 – 8,84 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,6
Nº RMN Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,75 – 3,74 (m, 2H), 3,66 – 3,40 (m, 6H), 1,96 – 1,79 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,94 – 11,85 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,29 (s, 86 1H), 7,17 – 6,83 (m, 1H), 6,79 – 6,75 (m, 1H), 4,63 – 4,58 (m, 1H), 4,11 – 4,00 (m, 2H), 3,95 – 3,88 (m, 9H), 3,82 – 3,76 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,87 – 11,27 (m, 1H), 8,31 – 8,30 (m, 1H), 87 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,99 – 7,98 (m, 1H), 7,49 – 7,45 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 – 3,75 (m, 8H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,58 – 10,48 (m, 1H), 8,23 – 8,20 (m, 2H), 7,75 – 7,71 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 88 5,1 Hz, 2H), 4,00 – 3,96 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,51 (td, J = 11,3, 2,8 Hz, 2H), 3,36 – 3,29 (m, 1H), 2,74 (d, J = 4,6 Hz, 6H), 1,86 – 1,74 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,34 – 12,13 (m, 1H), 10,97 – 10,88 (m, 1H), 8,98 – 8,94 (m, 2H), 8,91 – 8,87 (m, 2H), 8,22 – 8,18 (m, 2H), 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 89 1H), 7,80 – 7,77 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,08 (s, 3H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,58 – 11,92 (m, 1H), 10,99 – 10,86 (m, 1H), 8,21 – 8,18 (m, 2H), 7,79 – 7,76 (m, 2H), 7,28 – 7,13 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 90 1H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,99 – 3,95 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,62 – 3,46 (m, 4H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,15 – 11,08 (m, 1H), 8,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 91 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,82 – 3,75 (m, 8H), 3,56 – 3,50 (m, 2H), 3,42 – 3,34 (m, 1H), 1,83 – 1,74 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,24 – 8,22 (m, 1H), 7,93 – 7,92 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 – 3,99 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 92 (s, 3H), 3,36 – 3,19 (m, 2H), 2,83 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,73 – 1,56 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,32 (s, 1H), 8,22 – 8,17 (m, 2H), 8,04 – 8,02 93 (m, 1H), 8,50 – 7,02 (m, 2H), 7,62 – 7,57 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,06 – 2,89 (m, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,28 – 10,50 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,28 – 94 8,23 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,58 – 7,53 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,69 - 12,13 (m, 1H), 8,62 - 8,58 (m, 1H), 95 8,30 - 8,25 (m, 1H), 8,25 - 8,23 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 5,0, 1,4 Hz, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,90 (s, 1H), 8,30 - 8,28 (m, 1H), 7,99 - 7,98 96 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H),
Nº RMN 2,55 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 15,08 – 14,12 (m, 1H), 12,94 – 11,51 (m, 1H), 9,33 – 9,31 (m, 1H), 8,19 – 8,15 (m, 2H), 7,83 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 1,7 Hz, 97 1H), 7,58 – 7,53 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,00 – 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,50 (td, J = 11,4, 2,7 Hz, 2H), 3,35 – 3,28 (m, 1H), 1,86 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,23 – 11,42 (m, 1H), 11,03 – 10,94 (m, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (s, 98 1H), 7,82 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) ppm = 8,21 – 8,15 (m, 2H), 7,42 – 7,39 (m, 1H), 99 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 – 6,93 (m, 1H), 4,08 – 4,03 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,78 – 3,71 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,66 - 11,05 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,13 - 8,10 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 100 8,3 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 2,01 - 1,93 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,40 - 11,15 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,06 - 8,05 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 101 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 102 1H), 4,04 – 3,93 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,54 – 3,45 (m, 2H), 3,34 – 3,17 (m, 3H), 2,82 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,33 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,81 – 1,52 (m, 8H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,30 – 7,17 (m, 5H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 103 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 – 3,91 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 3,53 – 3,45 (m, 2H), 3,33 – 3,16 (m, 3H), 2,72 (s, 2H), 1,80 – 1,68 (m, 4H), 1,53 – 1,41 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,00 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 104 1H), 4,84 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 - 3,88 (m, 3H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,38 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,62 - 11,71 (m, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 105 - 7,21 (m, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,53 - 3,46 (m, 2H), 1,63 - 1,54 (m, 4H), 1,18 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,30 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 106 1H), 7,66 (s, 1H), 7,38 – 7,34 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 – 3,94 (m, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 – 3,82 (m, 2H), 3,77 – 3,69 (m, 2H), 3,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,66
Nº RMN – 3,62 (m, 2H), 3,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,14 – 2,09 (m, 2H), 2,04 – 1,92 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,00 (s, 1H), 11,87 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 6,82 - 6,78 (m, 107 1H), 4,84 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,92 - 3,88 (m, 3H), 3,62 - 3,54 (m, 2H), 3,50 - 3,45 (m, 1H), 3,36 - 3,33 (m, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 2H), 1,38 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,30 – 11,36 (m, 1H), 8,04 – 8,02 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 108 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,00 – 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (td, J = 11,4, 2,8 Hz, 2H), 3,36 – 3,29 (m, 1H), 3,27 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 1,86 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,77 – 10,36 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 109 3,70 – 3,40 (m, 3H), 3,39 – 3,18 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 2,58 – 2,49 (m, 1H), 2,07 – 1,96 (m, 1H), 1,76 – 1,63 (m, 1H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,25 – 9,80 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 – 3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,84 – 3,76 (m, 2H), 3,59 110 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,59 – 3,38 (m, 6H), 3,33 – 3,25 (m, 1H), 2,01 – 1,83 (m, 4H), 1,81 – 1,70 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,21 – 9,86 (m, 1H), 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,68 – 3,60 (m, 2H), 3,57 111 – 3,46 (m, 6H), 3,45 – 3,32 (m, 2H), 3,31 – 3,24 (m, 1H), 1,92 – 1,69 (m, 6H), 1,56 – 1,48 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,94 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,61 112 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 3,43 (m, 4H), 3,41 - 3,31 (m, 1H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 1,80 - 1,69 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,72 - 10,62 (m, 1H), 10,49 - 10,05 (m, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 113 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,81 - 3,46 (m, 5H), 3,43 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 1,89 - 1,50 (m, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,72 - 10,62 (m, 1H), 10,49 - 10,05 (m, 1H), 8,29 - 8,25 (m, 1H), 8,00 - 7,96 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 114 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,81 - 3,46 (m, 5H), 3,43 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,26 - 3,15 (m, 1H), 1,89 - 1,50 (m, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,90 - 10,97 (m, 1H), 10,25 - 10,06 (m, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 115 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 4H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 4H).
Nº RMN 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,90 - 10,97 (m, 1H), 10,25 - 10,06 (m, 1H), 8,30 - 8,24 (m, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,3 Hz, 116 1H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,84 - 3,76 (m, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 4H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 1,98 - 1,82 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 3,66 – 3,41 (m, 4H), 3,40 – 3,34 (m, 1H), 3,34 – 3,29 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,28 – 3,16 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J 117 = 8,4 Hz, 1H), 3,99 – 3,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,08 – 1,94 (m, 1H), 1,81 – 1,60 (m, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,05 - 11,77 (m, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,85 - 6,79 (m, 118 1H), 4,00 - 3,95 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,54 - 3,47 (m, 4H), 3,33 - 3,27 (m, 1H), 1,82 - 1,73 (m, 4H), 1,64 - 1,55 (m, 4H), 1,18 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 14,36 - 11,93 (m, 2H), 8,11 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,41 - 7,35 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 119 8,3 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 11,0, 3,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,87 - 3,81 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 3H), 3,65 - 3,61 (m, 2H), 3,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,32 - 3,26 (m, 1H), 2,15 - 2,07 (m, 2H), 2,03 - 1,92 (m, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,66 - 11,54 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 (s, 120 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 2H), 7,10 - 7,07 (m, 2H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 1,56 (s, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,04 - 10,74 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 121 3,81 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 2H), 3,76 - 3,70 (m, 2H), 3,58 (dd, J = 8,9, 3,4 Hz, 2H), 3,49 - 3,43 (m, 2H), 3,04 - 2,97 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 14,22 – 12,03 (m, 2H), 8,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 – 7,35 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 122 1H), 4,00 – 3,96 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 – 3,70 (m, 2H), 3,61 – 3,48 (m, 4H), 3,33 – 3,26 (m, 1H), 2,09 – 1,99 (m, 2H), 1,80 – 1,71 (m, 4H), 1,42 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,31 – 10,27 (m, 1H), 7,07 – 6,96 (m, 1H), 123 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,90 – 3,84 (m, 4H), 3,83 – 3,76 (m, 2H), 3,64 – 3,37 (m, 6H), 3,35 – 3,19 (m, 4H), 2,04 – 1,83 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 124 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,15 – 4,07 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,13 – 3,04 (m, 2H), 2,60 – 2,50 (m, 1H), 1,93 – 1,85 (m, 2H), 1,60 – 1,48 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 10,61 – 10,17 (m, 1H), 6,78 – 6,65 (m, 2H), 125 3,88 (s, 3H), 3,84 – 3,80 (m, 4H), 3,68 – 3,60 (m, 2H), 3,55 – 3,49 (m, 2H), 3,49 – 3,28 (m, 4H), 3,28 – 3,18 (m, 4H), 1,91 – 1,74 (m, 2H), 1,54 – 1,49 (m, 4H). 1 126 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,23 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz,
Nº RMN 1H), 7,34 – 7,27 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 – 6,76 (m, 1H), 4,23 – 4,17 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,06 – 2,96 (m, 2H), 2,44 – 2,35 (m, 1H), 1,83 – 1,76 (m, 2H), 1,59 – 1,48 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,20 – 11,42 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 – 127 7,99 (m, 3H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 – 6,76 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,45 (q, J = 7,0 Hz, 4H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 – 3,81 (m, 128 2H), 3,37 – 3,27 (m, 2H), 2,17 (hept, J = 6,8 Hz, 1H), 1,56 – 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 15,75 – 15,03 (m, 1H), 12,09 – 11,45 (m, 1H), 10,43 (s, 1H), 8,98 – 8,92 (m, 2H), 8,86 – 8,84 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 129 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,71 – 3,25 (m, 8H), 1,91 – 1,75 (m, 2H), 1,56 – 1,49 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,90 – 11,39 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,22 – 4,15 (m, 2H), 3,99 – 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 130 3,52 – 3,47 (m, 2H), 3,33 – 3,26 (m, 1H), 2,99 – 2,88 (m, 2H), 2,20 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,97 – 1,90 (m, 1H), 1,77 – 1,69 (m, 6H), 1,20 – 1,12 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,55 – 11,72 (m, 1H), 11,55 – 10,37 (m, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 2H), 7,31 – 7,28 (m, 1H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 1H), 131 7,03 – 6,98 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,81 – 3,76 (m, 2H), 3,32 – 3,24 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,51 – 1,47 (m, 2H), 1,46 – 1,41 (m, 2H), 1,14 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 13,31 – 10,06 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 – 4,16 (m, 2H), 3,95 (s, 132 3H), 3,91 (s, 3H), 2,99 – 2,89 (m, 2H), 2,19 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,77 – 1,72 (m, 2H), 1,21 – 1,13 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,19 – 8,14 (m, 2H), 7,58 – 7,53 (m, 2H), 6,98 133 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,55 – 3,47 (m, 2H), 3,36 – 3,26 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 1,88 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,19 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 10,6, 7,3 Hz, 1H), 3,67 - 134 3,60 (m, 1H), 3,48 - 3,39 (m, 3H), 3,28 (s, 3H), 3,27 - 3,24 (m, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 1H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,14 - 2,04 (m, 1H), 1,70 - 1,63 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,90 - 11,57 (m, 1H), 8,45 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 135 1H), 7,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 - 3,77 (m, 4H), 3,46 - 3,44 (m, 4H). 1 136 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,80 - 11,70 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,18 (s,
Nº RMN 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 - 3,80 (m, 4H), 3,34 - 3,25 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 7,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 – 3,94 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,73 – 3,43 (m, 5H), 3,39 – 3,27 (m, 3H), 137 3,25 (s, 3H), 3,18 – 2,97 (m, 1H), 2,30 – 1,99 (m, 2H), 1,83 – 1,69 (m, 4H), 1,67 – 1,51 (m, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,28 - 11,76 (m, 1H), 8,11 - 8,09 (m, 2H), 7,40 - 7,38 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 138 4,00 - 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,53 - 3,48 (m, 2H), 3,35 - 3,30 (m, 1H), 3,28 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,99 - 1,94 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 4H). 139 RMN disponível, porém nenhuma listagem de pico 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 11,36 - 9,96 (m, 2H), 7,90 - 7,79 (m, 2H) , 144 7,26 - 7,19 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,38 - 3,29 (m, 2H), 1,57 - 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,47 - 11,27 (m, 1H), 10,35 - 10,02 (m, 1H), 8,40 - 8,24 (m, 1H), 8,13 - 7,96 (m, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 151 1H), 4,36 (s, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 - 3,82 (m, 2H), 3,29 - 3,24 (m, 2H), 1,75 - 1,69 (m, 2H), 1,59 - 1,41 (m, 5H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,46 – 11,36 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,24 – 8,21 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,85 – 7,82 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 152 1H), 4,45 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,97 – 3,93 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 – 3,79 (m, 2H), 3,28 – 3,22 (m, 2H), 3,17 – 3,10 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 11,68 - 11,12 (m, 1H), 10,71 - 10,03 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 - 5,74 (m, 1H), 4,35 (s, 1H), 155 4,25 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 - 3,81 (m, 4H), 3,30 - 3,22 (m, 2H), 2,58 - 2,50 (m, 2H), 1,50 - 1,39 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,89 (s, 1H), 8,32 – 8,30 (m, 1H), 8,02 – 8,01 (m, 156 1H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,35 - 8,32 (m, 1H), 8,00 - 7,97 (m, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,25 - 4,16 (m, 1H), 3,90 157 (s, 3H), 3,89 - 3,81 (m, 4H), 3,09 - 3,02 (m, 2H), 2,64 - 2,56 (m, 2H), 2,02 - 1,95 (m, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 2H), 1,53 - 1,40 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,98 - 11,04 (m, 1H), 8,50 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,33 - 8,31 (m, 1H), 8,24 - 8,20 (m, 1H), 8,01 - 8,00 (m, 1H), 7,70 (dd, J = 8,8, 2,9 158 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,37 - 4,33 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75 - 3,72 (m, 2H), 3,34 (s, 3H).
Nº RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,58 - 10,47 (m, 1H), 8,24 - 8,23 (m, 1H), 7,94 - 7,93 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 - 4,01 (m, 2H), 159 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,09 - 3,00 (m, 1H), 2,85 - 2,76 (m, 1H), 2,27 (dd, J = 15,6, 6,5 Hz, 1H), 2,16 (dd, J = 15,7, 7,2 Hz, 1H), 1,95 - 1,81 (m, 2H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,32 - 1,21 (m, 1H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,69 – 11,26 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 160 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 – 7,31 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,78 - 11,67 (m, 1H), 8,53 - 8,52 (m, 1H), 8,34 - 8,32 (m, 1H), 8,22 - 8,21 (m, 1H), 8,07 - 8,04 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 161 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,24 - 9,22 (m, 1H), 8,53 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 162 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,05 - 8,01 (m, 1H), 7,73 - 7,70 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,94 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 10,77 - 9,85 (m, 1H), 7,87 - 7,86 (m, 1H), 7,56 - 7,55 (m, 1H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,92 (s, 163 3H), 4,10 - 3,80 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,38 - 3,13 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 1,48 - 1,33 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,27 - 11,35 (m, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,34 - 8,31 (m, 164 1H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,80 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,54 – 8,49 (m, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,31 165 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,00 – 11,55 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 166 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,89 – 2,84 (m, 2H), 2,81 – 2,76 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6,90°C) d 8,26 – 8,24 (m, 1H), 8,20 – 8,16 (m, 2H), 8,00 – 7,99 (m, 1H), 7,69 – 7,65 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 168 Hz, 1H), 4,05 – 4,02 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,42 – 3,31 (m, 4H), 3,14 – 3,02 (m, 4H), 2,78 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,79 - 10,98 (m, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 184 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,94 - 3,91 (m, 4H), 3,80 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,48 - 3,42 (m, 4H), 3,27 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,37 - 11,35 (m, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 210 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,00 - 3,96 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,55 - 3,49 (m, 4H). 1 211 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,54 – 11,12 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,3
Nº RMN Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 – 4,65 (m, 2H), 4,00 – 3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,81 – 3,78 (m, 2H), 3,50 (td, J = 11,4, 2,8 Hz, 2H), 3,34 – 3,27 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,85 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13,05 – 10,88 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8,3 212 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 3H), 4,01 – 3,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,51 (td, J = 11,2, 3,1 Hz, 2H), 3,36 – 3,29 (m, 1H), 1,84 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 14,13 – 10,81 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 213 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,66 – 1,60 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 214 – 3,95 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,57 – 3,47 (m, 2H), 3,38 – 3,29 (m, 1H), 3,04 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 1,84 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,30 (s, 1H), 8,05 – 8,02 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,33 215 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 - 3,84 (m, 2H), 3,84 - 3,81 (m, 2H), 3,80 - 3,75 (m, 2H), 3,34 - 216 3,25 (m, 2H), 2,09 - 2,00 (m, 4H), 1,78 - 1,72 (m, 4H), 1,55 - 1,42 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 217 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,35 - 3,26 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,73 - 10,00 (m, 1H), 7,57 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 218 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 1,52 - 1,40 (m, 4H), 1,14 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,34 (s, 1H), 8,82 - 8,75 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,00 219 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,30 - 10,03 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 220 3,95 - 3,89 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,61 - 3,54 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,25 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 221 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,49 - 5,30 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,85 - 3,68 (m, 4H), 2,29 - 2,02 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90 °C) d 11,21 - 9,99 (m, 1H), 8,37 - 8,29 (m, 1 H), 222 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,45 (d, J =
Nº RMN 9,4 Hz, 1H), 5,75 - 5,67 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,83 - 3,75 (m, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,42 - 3,33 (m, 2H), 1,50 - 1,43 (m, 4H), 1,17 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,51 - 10,37 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 223 3,91 (s, 3H), 3,75 - 3,45 (m, 4H), 3,31 - 3,17 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 2H), 2,20 - 2,08 (m, 1H), 1,86 - 1,75 (m, 1H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,17 – 11,45 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 224 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,01 – 3,94 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,54 – 3,46 (m, 2H), 3,36 – 3,25 (m, 1H), 1,88 – 1,72 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,14 – 11,62 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,00 – 225 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,73 – 3,70 (m, 2H), 3,50 (td, J = 11,4, 2,6 Hz, 2H), 3,34 – 3,27 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 1,86 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,40 – 11,58 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 226 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,98 – 3,93 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,53 – 3,45 (m, 2H), 3,27 – 3,18 (m, 1H), 1,73 – 1,66 (m, 4H), 1,59 – 1,55 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8,52 – 8,41 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 227 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 – 3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,53 – 3,46 (m, 2H), 3,32 – 3,25 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,81 – 1,71 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, Metanol-d4) delta 7,98 - 7,96 (m, 1H), 7,81 - 7,80 (m, 1H), 7,29 228 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,10 - 4,06 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,65 (td, J = 11,6, 2,5 Hz, 2H), 3,30 - 3,23 (m, 1H), 1,92 - 1,79 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,45 – 9,57 (m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,86 (t, J = 59,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 (s, 229 1H), 3,92 (s, 3H), 3,87 – 3,82 (m, 2H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 1,52 – 1,43 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,66 – 9,66 (m, 2H), 8,34 – 8,28 (m, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,28 (t, 230 J = 5,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 – 3,83 (m, 2H), 3,82 – 3,79 (m, 2H), 3,53 – 3,50 (m, 2H), 3,43 – 3,39 (m, 2H), 3,33 – 3,25 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,52 – 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,77 – 10,96 (m, 1H), 10,87 – 10,05 (m, 1H), 9,45 – 9,32 (m, 1H), 8,52 – 8,49 (m, 1H), 8,49 – 8,43 (m, 1H), 8,03 – 7,96 (m, 2H), 7,47 231 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 – 7,34 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 – 3,83 (m, 2H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 1,54 – 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,49 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 232 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,60 - 1,54 (m, 2H), 1,24 - 1,14 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,75 - 0,73 (m, 4H).
Nº RMN 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,19 - 11,46 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,08 - 233 2,99 (m, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 4H), 1,25 - 1,03 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,73 (t, J = 7,3 Hz, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,76 - 11,68 (m, 1H), 8,00 - 7,76 (m, 1H), 6,99 (d, 234 J = 8,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 - 3,95 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 1,83 - 1,68 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6,90°C) d 8,26 – 8,24 (m, 1H), 8,20 – 8,16 (m, 2H), 8,00 – 7,99 (m, 1H), 7,69 – 7,65 (m, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,3 235 Hz, 1H), 4,05 – 4,02 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,42 – 3,31 (m, 4H), 3,14 – 3,02 (m, 4H), 2,78 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,89 – 11,21 (m, 1H), 10,85 – 10,21 (m, 1H), 7,61 – 7,10 (m, 4H), 6,95 – 6,86 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,36 (s, 1H), 4,19 – 236 4,12 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,90 – 3,78 (m, 2H), 3,71 – 3,66 (m, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,31 – 3,22 (m, 2H), 1,50 – 1,39 (m, 4H), 1,16 – 1,10 (m, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,65 – 11,00 (m, 1H), 10,90 – 9,85 (m, 1H), 8,40 – 8,19 (m, 1H), 8,10 – 7,91 (m, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 238 4,75 (s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,88 – 3,81 (m, 2H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 1,52 – 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H), 1,10 (s, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,96 – 11,80 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 239 7,88 – 7,81 (m, 1H), 7,78 – 7,74 (m, 1H), 7,52 – 7,48 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 – 7,13 (m, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,74 – 11,46 (m, 1H), 8,18 – 8,14 (m, 2H), 7,89 – 7,82 (m, 1H), 7,79 – 7,74 (m, 1H), 7,58 – 7,55 (m, 2H), 7,53 – 7,49 (m, 1H), 7,42 (d, 240 J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,54 - 11,26 (m, 1H), 10,37 - 10,07 (m, 1H), 8,48 - 8,30 (m, 1H), 8,20 - 7,99 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,09 - 5,02 241 (m, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,05 - 3,99 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 9,3, 3,9 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,88 - 3,81 (m, 3H), 2,47 - 2,25 (m, 4H), 1,52 - 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8,15 - 8,12 (m, 2H), 7,63 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 242 7,56 - 7,53 (m, 2H), 7,48 - 7,43 (m, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,23 - 7,20 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,90 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,12 – 11,68 (m, 1H), 10,60 – 10,33 (m, 1H), 8,48 – 8,46 (m, 1H), 8,17 – 8,16 (m, 1H), 7,62 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,47 – 7,41 (m, 243 1H), 7,36 – 7,29 (m, 2H), 7,21 – 7,18 (m, 1H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s, 3H). 1 246 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,07 – 11,65 (m, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01 (s, 1H),
Nº RMN 7,70 – 7,67 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,59 – 3,51 (m, 2H), 3,44 – 3,40 (m, 1H), 2,48 – 2,44 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,70 - 8,64 (m, 1H), 8,20 - 8,18 (m, 1H), 7,91 - 247 7,90 (m, 1H), 7,78 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 8,34 - 8,32 (m, 1H), 8,25 - 8,21 (m, 2H), 8,06 - 248 8,04 (m, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 2,83 (s, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta 8,23 - 8,20 (m, 2H), 7,49 - 7,46 (m, 2H), 7,01 250 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 - 3,96 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,54 - 3,48 (m, 2H), 3,36 - 3,29 (m, 1H), 2,82 (s, 4H), 1,85 - 1,75 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 11,04 - 10,82 (m, 1H), 9,32 - 9,20 (m, 2H), 8,18 - 8,14 (m, 2H), 7,59 - 7,55 (m, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 252 6,75 - 6,67 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,83 - 3,77 (m, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 3,04 - 2,89 (m, 6H), 2,87 - 2,81 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,83 – 12,68 (m, 1H), 11,76 – 11,57 (m, 1H), 253 10,99 – 10,69 (m, 1H), 8,11 – 7,94 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,70 – 7,14 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,07 – 11,85 (m, 1H), 11,73 – 11,42 (m, 1H), 8,14 254 – 7,94 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,73 – 7,13 (m, 5H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,75 – 12,40 (m, 1H), 11,86 – 11,56 (m, 1H), 255 10,96 – 10,35 (m, 1H), 8,05 – 7,98 (m, 1H), 7,96 – 7,86 (m, 1H), 7,67 – 7,14 (m, 5H), 6,89 – 6,81 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,38 – 2,31 (m, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,68 – 11,66 (m, 2H), 9,35 – 9,25 (m, 1H), 8,97 – 256 8,48 (m, 1H), 8,08 – 7,60 (m, 2H), 7,56 – 7,45 (m, 2H), 7,42 – 7,33 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,47 – 11,62 (m, 2H), 8,72 – 8,28 (m, 1H), 8,07 – 257 7,59 (m, 2H), 7,56 – 7,43 (m, 2H), 7,41 – 7,24 (m, 2H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,71 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,02 – 11,78 (m, 1H), 11,60 – 11,37 (m, 1H), 8,22 258 – 7,79 (m, 4H), 7,67 – 7,14 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) delta 12,36 - 12,11 (m, 1H), 9,67 - 9,59 (m, 1H), 9,23 259 - 9,16 (m, 1H), 8,85 - 8,79 (m, 1H), 8,19 - 8,10 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,98 – 11,87 (m, 1H), 9,62 – 9,58 (m, 1H), 9,20 – 260 9,15 (m, 1H), 8,81 – 8,79 (m, 1H), 8,51 – 8,50 (m, 1H), 8,21 – 8,20 (m, 1H), 8,14 – 8,09 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,92 (s,
Nº RMN 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,55 – 11,32 (m, 1H), 8,19 – 8,15 (m, 2H), 7,60 – 261 7,55 (m, 2H), 6,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 – 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 – 5,01 (m, 2H), 4,83 – 4,78 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,17 – 8,12 (m, 2H), 7,58 – 7,54 (m, 2H), 6,77 (d, J 262 = 13,4 Hz, 1H), 6,07 – 6,04 (m, 1H), 4,26 (q, J = 2,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,04 – 2,98 (m, 3H), 2,94 – 2,88 (m, 3H), 2,52 – 2,47 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,63 – 7,60 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 – 263 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 – 3,95 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,55 – 3,32 (m, 3H), 3,27 (s, 6H), 1,83 – 1,73 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 11,97 – 11,71 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,17 – 8,16 (m, 264 1H), 6,71 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,07 – 6,04 (m, 1H), 4,25 (q, J = 2,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,54 – 2,48 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,10 – 12,37 (m, 1H), 11,96 – 11,53 (m, 1H), 265 11,26 – 10,59 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,06 – 7,95 (m, 1H), 7,91 – 7,82 (m, 2H), 7,57 – 7,36 (m, 2H), 7,28 – 7,07 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,53 – 11,19 (m, 1H), 8,91 – 8,85 (m, 2H), 8,86 – 266 8,83 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,18 – 8,17 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 13,30 – 12,36 (m, 1H), 11,81 – 11,52 (m, 1H), 8,10 – 8,00 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,69 – 7,51 (m, 1H), 7,48 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,12 267 (m, 1H), 7,01 – 6,80 (m, 2H), 4,21 – 4,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,73 – 3,68 (m, 2H), 3,36 – 3,30 (m, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 9,42 (s, 1H), 8,85 – 8,81 (m, 1H), 8,71 (dd, J = 5,3, 268 1,5 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,21 – 8,18 (m, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 11,76 - 11,46 (m, 2H), 8,58 - 8,49 (m, 1H), 8,02 269 - 7,97 (m, 1H), 7,69 - 7,12 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,43 - 2,37 (m, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 11,89 - 11,76 (m, 1H), 11,67 - 11,38 (m, 1H), 10,61 - 10,31 (m, 1H), 8,35 - 8,20 (m, 1H), 7,67 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,12 (m, 1H), 270 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,58 - 6,34 (m, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,89 - 3,74 (m, 2H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 1,51 - 1,34 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 13,36 – 13,11 (m, 1H), 12,52 – 9,90 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,48 – 7,45 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 271 – 7,30 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,82 – 3,75 (m, 2H), 3,30 – 3,22 (m, 2H), 1,50 – 1,39 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). 272
Nº RMN 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 13,53 - 9,83 (m, 2H), 8,16 - 8,08 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,80 - 7,72 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 273 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,84 - 3,79 (m, 2H), 3,31 - 3,24 (m, 2H), 1,51 - 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,90 – 12,52 (m, 1H), 11,27 – 10,02 (m, 1H), 7,98 – 7,93 (m, 1H), 7,73 – 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 274 1H), 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,84 – 3,78 (m, 2H), 3,33 – 3,24 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,52 – 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 14,34 – 13,99 (m, 1H), 12,14 – 11,43 (m, 1H), 10,54 – 10,33 (m, 1H), 8,91 – 8,89 (m, 1H), 8,84 – 8,68 (m, 1H), 8,30 – 8,28 (m, 275 1H), 8,32 – 8,23 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 – 7,64 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 – 3,82 (m, 2H), 3,32 – 3,26 (m, 2H), 1,53 – 1,43 (m, 4H), 1,16 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,54 – 11,55 (m, 1H), 8,18 – 8,13 (m, 2H), 7,59 – 277 7,54 (m, 2H), 6,69 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,99 – 3,95 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,50 – 3,40 (m, 3H), 3,04 – 2,89 (m, 6H), 2,32 – 2,22 (m, 2H), 1,62 – 1,55 (m, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,11 – 12,06 (m, 1H), 12,04 – 11,82 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20 – 8,18 (m, 1H), 7,70 – 7,60 (m, 1H), 7,63 – 278 7,61 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 – 6,60 (m, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,73 – 3,69 (m, 2H), 3,25 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13,32 – 13,01 (m, 1H), 12,00 – 11,78 (m, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,56 – 7,52 (m, 1H), 7,48 – 7,44 (m, 279 1H), 7,46 – 7,40 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,72 – 3,68 (m, 2H), 3,24 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,05 – 11,75 (m, 1H), 11,17 – 11,09 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,84 – 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 280 1H), 7,38 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,48 – 6,45 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 – 3,70 (m, 2H), 3,25 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,01 – 11,76 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,28 – 8,23 (m, 1H), 8,21 – 8,20 (m, 1H), 8,10 – 8,09 (m, 1H), 7,93 – 7,87 (m, 1H), 7,72 (d, J = 8,7 281 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,73 – 3,70 (m, 2H), 3,25 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,88 – 12,40 (m, 1H), 12,11 – 11,66 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,21 – 8,18 (m, 1H), 8,07 – 8,03 (m, 1H), 7,87 – 7,79 (m, 1H), 7,54 (d, J = 282 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,73 – 3,69 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 1 283 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,10 – 11,52 (m, 1H), 8,49 – 8,48 (m, 1H), 8,18 –
Nº RMN 8,16 (m, 1H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 7,24 – 7,18 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,72 – 3,69 (m, 2H), 3,64 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,13 (t, J = 7,9 Hz, 2H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,89 – 11,21 (m, 1H), 8,81 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,0, 0,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,89 – 7,85 (m, 284 2H), 7,52 – 7,48 (m, 2H), 7,38 – 7,34 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,30 – 11,76 (m, 2H), 8,23 – 8,19 (m, 2H), 8,11 – 285 7,60 (m, 2H), 7,57 – 7,42 (m, 4H), 7,40 – 7,24 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,82 (s, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,41 – 11,59 (m, 2H), 9,66 – 9,48 (m, 1H), 8,90 – 286 8,55 (m, 1H), 8,08 – 7,90 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,74 – 7,16 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,83 – 10,34 (m, 2H), 7,95 – 7,57 (m, 2H), 7,51 – 287 7,44 (m, 2H), 7,37 – 7,31 (m, 1H), 7,23 – 7,17 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,70 – 3,63 (m, 4H), 2,04 – 1,93 (m, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 11,95 – 11,63 (m, 1H), 11,63 – 11,48 (m, 1H), 8,95 – 8,91 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,44 – 8,41 (m, 1H), 8,06 – 7,62 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 288 9,2, 4,5 Hz, 1H), 7,55 – 7,44 (m, 2H), 7,41 – 7,26 (m, 2H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) d 10,35 (dd, J = 6,9, 1,9 Hz, 1H), 9,07 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 6,9, 4,4 Hz, 1H), 7,66 – 7,63 (m, 2H), 289 7,56 – 7,51 (m, 2H), 7,44 – 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6/TFA) d 9,09 – 9,05 (m, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,61 – 8,58 290 (m, 2H), 7,67 – 7,63 (m, 2H), 7,59 – 7,54 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 – 7,44 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,15 – 11,48 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 8,01 – 7,58 (m, 2H), 7,53 – 7,43 (m, 2H), 7,38 – 7,25 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,38 – 4,30 291 (m, 2H), 4,00 – 3,94 (m, 3H), 2,89 – 2,84 (m, 2H), 1,99 – 1,92 (m, 2H), 1,88 – 1,82 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 7,50 – 7,38 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 292 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,87 – 3,79 (m, 2H), 3,71 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 3,37 – 3,26 (m, 2H), 3,13 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,55 – 1,41 (m, 4H), 1,15 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,28 – 12,04 (m, 1H), 11,98 – 11,76 (m, 1H), 8,64 – 8,57 (m, 1H), 8,20 – 8,16 (m, 2H), 8,06 – 7,93 (m, 3H), 7,79 – 7,18 (m, 5H), 6,90 293 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,27 – 3,22 (m, 2H), 1,60 – 1,52 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Nº RMN 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,17 – 11,97 (m, 2H), 8,19 – 8,15 (m, 2H), 7,97 – 7,77 (m, 2H), 7,56 – 7,52 (m, 2H), 7,52 – 7,45 (m, 2H), 7,37 – 7,28 (m, 2H), 6,90 (d, 294 J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,70 – 3,58 (m, 2H), 3,36 – 3,27 (m, 2H), 2,43 – 2,24 (m, 4H), 2,20 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,26 – 12,04 (m, 1H), 12,02 – 11,76 (m, 1H), 8,20 – 8,11 (m, 2H), 8,11 – 7,56 (m, 2H), 7,54 – 7,50 (m, 2H), 7,57 – 7,22 (m, 4H), 6,90 295 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,68 – 3,54 (m, 2H), 3,45 – 3,34 (m, 2H), 3,34 – 3,16 (m, 3H), 3,04 – 2,90 (m, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,14 – 11,97 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,93 – 7,81 (m, 2H), 7,54 – 7,51 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 296 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,61 – 3,52 (m, 1H), 3,32 – 3,22 (m, 1H), 3,03 – 2,87 (m, 3H), 2,55 – 2,32 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 1,98 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,25 – 12,04 (m, 1H), 12,03 – 11,75 (m, 1H), 8,19 – 8,13 (m, 2H), 8,09 – 7,58 (m, 2H), 7,57 – 7,20 (m, 6H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 297 3,99 (s, 3H), 3,46 – 3,40 (m, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 3,00 – 2,85 (m, 3H), 1,67 – 1,47 (m, 2H), 0,96 – 0,66 (m, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,26 – 12,05 (m, 1H), 12,00 – 11,78 (m, 1H), 8,20 298 – 8,16 (m, 2H), 8,09 – 7,60 (m, 2H), 7,60 – 7,54 (m, 2H), 7,55 – 7,24 (m, 4H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,72 – 3,27 (m, 8H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 13,03 – 12,47 (m, 1H), 12,01 – 11,64 (m, 1H), 299 11,18 – 10,68 (m, 1H), 8,51 – 8,42 (m, 1H), 8,10 – 8,05 (m, 1H), 7,90 – 7,87 (m, 1H), 8,02 – 7,27 (m, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 300 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 14,56 – 14,02 (m, 1H), 12,33 – 11,85 (m, 1H), 11,85 – 11,82 (m, 1H), 8,94 – 8,92 (m, 1H), 8,79 – 8,73 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,31 – 301 8,30 (m, 1H), 8,32 – 8,27 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,73 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,26 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,53 – 11,05 (m, 2H), 11,16 – 11,13 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,01 – 7,91 (m, 1H), 7,52 – 7,46 (m, 2H), 7,40 – 7,38 (m, 1H), 302 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,50 – 6,48 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,86 – 11,14 (m, 1H), 11,19 – 11,05 (m, 1H), 10,74 – 10,10 (m, 1H), 8,20 – 7,23 (m, 2H), 7,53 – 7,45 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,19 – 303 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,39 – 4,36 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,87 – 3,80 (m, 2H), 3,29 – 3,23 (m, 2H), 1,48 – 1,38 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). 1 304 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,01 – 11,81 (m, 1H), 12,08 – 10,92 (m, 1H),
Nº RMN 10,80 – 10,69 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 – 7,28 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,69 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,23 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,25 – 11,21 (m, 1H), 10,80 (s, 1H), 10,93 – 10,19 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 305 7,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,00 – 6,96 (m, 1H), 6,54 – 6,52 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,80 – 3,75 (m, 2H), 3,28 – 3,22 (m, 2H), 1,49 – 1,38 (m, 4H), 1,13 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,99 – 11,80 (m, 1H), 11,66 – 11,55 (m, 1H), 8,52 306 – 8,46 (m, 1H), 8,21 – 8,16 (m, 1H), 8,02 – 7,98 (m, 1H), 7,65 – 7,17 (m, 5H), 6,88 – 6,84 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 11,99 – 11,81 (m, 1H), 11,65 – 11,56 (m, 1H), 8,55 – 8,49 (m, 1H), 8,24 – 8,18 (m, 1H), 8,01 – 7,99 (m, 1H), 7,66 – 7,17 (m, 5H), 6,88 – 307 6,84 (m, 1H), 4,33 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,72 – 3,70 (m, 2H), 3,26 – 3,24 (m, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 12,46 - 11,63 (m, 2H), 8,16 - 7,23 (m, 7H), 6,95 308 - 6,89 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 12,25 - 12,04 (m, 1H), 12,03 - 11,74 (m, 1H), 309 8,17 - 8,14 (m, 2H), 8,04 - 7,95 (m, 1H), 7,56 - 7,54 (m, 2H), 7,77 - 7,21 (m, 5H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,02 - 2,90 (m, 6H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 11,63 - 11,30 (m, 1H), 10,39 - 10,10 (m, 1H), 310 8,02 - 7,92 (m, 1H), 7,69 - 7,07 (m, 5H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66 - 3,37 (m, 8H), 1,88 - 1,71 (m, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 12,25 - 11,94 (m, 1H), 11,94 - 11,63 (m, 1H), 8,11 - 8,08 (m, 2H), 8,03 - 7,96 (m, 1H), 7,68 - 7,19 (m, 5H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 311 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,98 - 1,93 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,33 – 11,98 (m, 1H), 7,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,64 – 6,58 (m, 1H), 4,27 (q, J = 2,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 314 3,86 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,58 – 2,52 (m, 2H), 2,03 – 1,96 (m, 1H), 0,98 – 0,92 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,14 (s, 1H), 9,60 – 9,58 (m, 1H), 9,18 – 9,13 (m, 315 1H), 8,82 – 8,79 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,04 – 1,97 (m, 1H), 0,98 – 0,92 (m, 4H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 12,62 - 11,53 (m, 1H), 8,16 - 8,14 (m, 2H), 7,96 316 - 7,91 (m, 2H), 7,57 - 7,55 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 3H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,03 - 2,90 (m, 6H).
Nº RMN 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) delta 12,34 - 12,04 (m, 1H), 8,22 - 8,19 (m, 2H), 7,98 317 - 7,91 (m, 2H), 7,48 - 7,46 (m, 2H), 7,33 - 7,29 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 2,82 (s, 4H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) delta 12,10 - 11,65 (m, 1H), 8,50 - 8,48 (m, 1H), 8,19 318 - 8,18 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,91 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,37 – 12,03 (m, 1H), 11,92 – 11,38 (m, 1H), 8,17 – 8,13 (m, 2H), 7,80 – 7,73 (m, 1H), 7,55 – 7,51 (m, 2H), 7,16 – 7,08 (m, 1H), 6,89 – 319 6,83 (m, 1H), 6,56 – 6,50 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,02 – 3,92 (m, 6H), 3,04 – 2,88 (m, 6H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 12,04 – 11,90 (m, 1H), 11,29 – 11,07 (m, 1H), 7,97 320 – 7,69 (m, 1H), 7,24 – 7,00 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 – 6,43 (m, 1H), 3,97 – 3,84 (m, 9H), 1,99 – 1,90 (m, 1H), 0,94 – 0,89 (m, 4H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 9,29 – 9,26 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 5,1, 1 ,5 321 Hz, 1H), 8,63 – 8,58 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,74 – 7,69 (m, 1H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 1 H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d 8,07 – 8,04 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,88 322 – 6,83 (m, 1H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 – 5,00 (m, 2H), 4,81 – 4,77 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6, 90°C) d 7,95 (s, 1H), 7,91 – 7,84 (m, 2H), 7,30 – 7,23 323 (m, 3H), 7,75 – 6,19 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,04 – 3,99 (m, 3H), 2,52 (s, 3H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,20 – 8,14 (m, 2H), 7,61 – 7,56 (m, 2H), 7,15 (d, J 324 = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 – 6,56 (m, 1H), 4,31 – 4,26 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,04 – 2,89 (m, 6H), 2,60 – 2,54 (m, 2H). 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 12,18 – 11,88 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 325 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 – 6,54 (m, 1H), 4,28 (q, J = 2,7 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,87 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,58 – 2,53 (m, 2H). 1 H RMN (700 MHz, DMSO-d6) d 12,06 – 11,36 (m, 1H), 10,63 – 10,34 (m, 1H), 8,02 – 7,93 (m, 1H), 7,65 – 7,07 (m, 5H), 6,84 – 6,79 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (t, J = 329 7,1 Hz, 2H), 3,64 – 3,57 (m, 2H), 3,49 – 3,42 (m, 4H), 1,74 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,54 – 1,46 (m, 4H).
Exemplo 2: Preparação dos compostos da presente invenção e métodos analíticos
[00225] Todos os solventes usados estavam comercialmente disponíveis e foram usados sem outra purificação. As reações foram tipicamente realizadas usando solventes anidrosos sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A cromatografia de coluna rápida foi geralmente realizada usando sílica gel 60 (tamanho de partícula de 0,035-0,070 mm).
[00226] Todos os experimentos de RMN foram registrados em espectrômetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO em 400 MHz para RMN de próton ou on Bruker Mercury Plus 300 MNR Spectrometer equipado com uma sonda Bruker 300 BBFO a 300 MHz para RMN de próton. Todos os solventes deuterados continham tipicamente 0,03% a 0,05% v/v de tetrametilsilano, que foi usado como o sinal de referência (estabelecido a δ = 0,00 tanto para 1H quanto 13C).
[00227] As análises de LC-EM foram realizadas em uma máquina SHIMADZU LC-MS que consiste em um sistema UFLC 20-AD e detector LCMS 2020 MS. A coluna usada foi uma Shim-pack XR-oDS, 2,2 µm, 3,0 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, iniciando em 95% A (A: 0,05% de TFA em água) e terminando em 100% B (B: 0,05% de TFA em acetonitrila) durante 2,2 min com um tempo total de realização de 3,6 min, a temperatura da coluna estava a 40°C com a taxa de fluxo a 1,0 mL/min. O detector de arranjo de diodo digitalizado a partir de 200-400 nm. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletrovaporização (ES) operado em um modo positivo ou negativo. O espectrômetro de massa foi digitalizado entre m/z 90-900 com um tempo de varredura de 0,6 s.
1. 4-Etilaminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida, 11 a b c d f e
P rocedimento geral para nitração do anel aromático a. 1-Bromo-4-metóxi-2,3-dinitro-benzeno
[00228] 4-Bromo-3-nitroanisol, 97% (10,0 g, 43,1 mmol) foi nitrado por adição gota a gota de 10 ml de uma mistura de ácido nítrico, fumegante 100% (40 ml) e ácido sulfúrico, 95 a 98% (6 ml). A mistura foi agitada durante 1 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura. O material cru foi purificado por cromatografia rápida (acetato de etila/ciclo-hexano) para produção em 5,30 g (44%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/MS (pureza) 100%. Tr 2,65 min (método A). [M+H]+ 276,8, 278,9. Procedimento geral para reduzir o grupo nitro b. 3-Bromo-6-metóxi-benzeno-1,2-diamina
[00229] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foram colocados catalisador de níquel de esponja, THF úmido (2,00 g), THF (60 ml) e 1- bromo-4-metóxi-2,3-dinitro-benzeno (5,30 g, 19,1 mmol). A mistura foi agitada durante 6 h em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e descartados. O filtrado foi evaporado até a secura para produção em 3,90 g (94%) de 3-bromo-6- metóxi-benzeno-1,2-diamina como um sólido amarelo, que foi usado sem outra purificação. HPLC/EM (pureza) 100%. Tr 1,42 min (método A). [M+H]+ 217,0, 218,9. Procedimento geral para formar o anel benzimidazol c. 4-Bromo-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-ilamina
[00230] À 3-bromo-6-metóxi-benzeno-1,2-diamina (3,90 g, 18,0 mmol), dissolvida em metanol (50 ml) e água (25 ml), foi adicionado brometo de cianogênio (2,86 g, 27,0 mmol) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi evaporada para remover o metanol. Sob resfriamento, a solução aquosa basificada com amônio. O precipitado foi filtrado e cristalizado de diclorometano para produção em 3,90 g (89%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/EM (pureza) 99%. Tr 1,72 min (método A). [M+H]+ 242,0, 243,9. Procedimento geral para reações Suzuki: d. 7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-ilamina
[00231] Em um reator de tanque de pressão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio foram colocados 4-bromo-7- metóxi-1H-benzoimidazol-2-ilamina, 99% (1,68 g, 7,02 mmol), ácido benzenoborônico, 98% (1,05 g, 8,43 mmol), carbonato de potássio, 2 M (5 ml, 49,1 mmol), complexo de Pd(dppf)Cl2 diclorometano, 95% (449 mg, 0,562 mmol), etanol (2,5 ml) e tolueno (25 ml). A mistura foi agitada durante 20 h a 90°C, resfriada para tempera tura ambiente e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/etanol, gradiente) para produção em 1,22 g (70%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/EM (pureza) 97%. Tr 2,09 min (método A). [M+H]+
240.1. Procedimento geral para formar a formação de ligação de amida e. 4-Clorometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
[00232] A uma solução agitada de 7-metóxi-4-fenil-1H-
benzoimidazol-2-ilamina (300 mg, 1,22 mmol) e N-etildi-isopropilamina (1,24 ml, 7,30 mmol) em tetra-hidrofurano (6 mL) em temperatura ambiente foi adicionada gota a gota uma solução de cloreto de 4- (clorometil)benzoíla, 97% (276 mg, 1,46 mmol) em diclorometano (3 ml) e agitada durante 60 h em temperatura ambiente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/ciclo-hexano, gradiente). Três gotas de solução de HCl a1 N foram adicionadas à fração pura dissolvida e evaporada até a secura para produção em 50,0 mg (10%) do sal de HCl do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,82 - 11,31 (m, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 2H), 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,64 - 7,60 (m, 2H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), HPLC/EM (pureza) 100%, Tr 2,92 min (método A), [M+H]+ 392,0. f. 4-Etilaminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)- benzamida
[00233] A uma solução agitada de cloridrato de 4-clorometil-N-(7- metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida, (44,0 mg, 0,103 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml), etilamina, 2 M em THF (1 ml) foi adicionado e agitada durante 20 h em temperatura ambiente e em seguida durante mais 20 h a 50°C. A mistura foi eva porada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, gradiente). Cinco gotas de solução de HCl a1 N foram adicionadas à fração pura dissolvida e evaporadas até a secura para produção em 10,0 mg (21%) do dicloridrato de sal do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,91 - 8,82 (m, 2H), 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,86 - 7,81 (m, 2H), 7,66 - 7,62 (m, 2H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,06 - 2,96 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 3H), HPLC/EM (pureza) 100%, Tr
2,42 min (método A), [M+H]+ 401,1.
2. 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1-carboxamida g h i j g. 4-(4-Metóxi-2,3-dinitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol
[00234] Em um reator de tanque de pressão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio foram colocados 1-bromo-4- metóxi-2,3-dinitro-benzeno, 88% (4,00 g, 12,7 mmol), ácido 1-metil-1H- pirazol-4-borônico, pinacol éster (3,17 g, 15,2 mmol), carbonato de potássio, 2 M (16 ml, 157 mmol), complexo de Pd(dppf)Cl2 diclorometano, (1,01 g, 1,27 mmol), etanol (8 ml) e tolueno (80 ml) A mistura foi agitada durante 2 h a 90°C, resfriada p ara temperatura ambiente e concentradas até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/ciclo-hexano, gradiente) para produção em 2,70 g (76%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/EM (pureza) 100%. Tr 2,38 min (método A). [M+H]+ 279,0. h. 3-Metóxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzeno-1,2-diamina
[00235] Em um frasco foram colocados paládio/carbono, E101 R Noblyst, 5% (1,50 g, 14,1 mmol), tetra-hidrofurano (30 ml) e 4-(4- metóxi-2,3-dinitro-fenil)-1-metil-1H-pirazol, (2,70 g, 9,71 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e descartados. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo foi usado sem outra purificação para produção em 2,10 g (91%) do composto do título como um sólido amarronado. HPLC/EM (pureza) 92%. Tr 1,44 min (método A). [M+H]+ 219,1. i. 7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina
[00236] 3-Metóxi-6-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzeno-1,2-diamina, 92% (2,10 g, 8,85 mmol) foi dissolvido em metanol (100 ml) e água (20 ml). Brometo de cianogênio (1,44 g, 13,3 mmol) foi adicionado e a reação agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi evaporada até a secura e purificada por cromatografia de coluna (diclorometano/etanol, gradiente) para produção em 2,20 g (100%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/EM (pureza) 98%. Tr 1,74 min (método A). [M+H]+ 244,1. Procedimento geral para formar ureias j. 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1-il)piperidina-1-carboxamida
[00237] A uma solução agitada de 1,1'-carbonildiimidazol (84.9 mg, 0,524 mmol) em diclorometano (5 ml) foi lentamente adicionado 7- metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina, 98% (100 mg, 0,403 mmol) suspenso em diclorometano (1 ml) a 60°C. Após 20 h a 70°C, cloridrato de 4-prop-2-inil-piperidin- 4-ol, (92,0 mg, 0,524 mmol) e trietilamina (0,168 ml, 1.21 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 2 h a 60°C. A mist ura foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, gradiente). Cinco gotas de solução de HCl a1 N foram adicionadas à fração pura dissolvida e evaporadas até a secura para produção em 30,0 mg (17%) do cloridrato de sal do composto do título como um sólido bege claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,24
– 8,22 (m, 1H), 7,93 – 7,92 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,05 – 3,99 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,36 – 3,19 (m, 2H), 2,83 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 1,73 – 1,56 (m, 4H). HPLC/EM (pureza) 100%. Tr 2,00 min (método A). [M+H]+ 409,2.
3. 2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida k m l n p o k. 1-Bromo-4-metóxi-2,3-dinitro-benzeno
[00238] Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos foi colocado 1-bromo-4-metóxi-2-nitrobenzeno (50,0 g, 205 mmol) em ácido sulfúrico (100 ml). Ácido nítrico (24 ml, 530 mmol) foi adicionado gota a gota com agitação a 0°C. A solução foi agitada dura nte 1 h em temperatura ambiente e extinta com 1000 ml de água gelada. A solução foi extraída duas vezes com 1000 ml de acetato de etila, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas até a secura. O material cru foi recristalizado de acetato de etila/hexano (2:3) para resultar em 20,0 g (32%) de 1- bromo-4-metóxi-2,3-dinitrobenzeno como um sólido amarelo. Ponto de fusão: 150-153°C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ppm = 8,19 (d, J =
9,3 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), HPLC/EM (pureza) 91%, [M+H]+ 276,8, 278,9. l. 4-(4-Metóxi-2,3-dinitro-fenil)-3,6-di-hidro-2H-pirano
[00239] Em um reator de tanque de pressão purgado e mantido com uma atmosfera inerte de argônio, foram colocados 1-bromo-4- metóxi-2,3-dinitrobenzeno, 91% (15,7 g, 51,4 mmol), 2-(3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano, 95% (13,7 g, 61,7 mmol), complexo de Pd(dppf)Cl2 diclorometano, 95% (4,42 g, 5,14 mmol), carbonato de potássio (8,53 g, 61,7 mmol, dissolvidos em água (12 ml), etanol (31.6 ml) e tolueno (316 ml). A mistura foi agitada durante 1 h a 100°C, resfriada para temperatura amb iente e concentrada até a secura sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/éter de petróleo: 1/1) para produção em 13,0 g (86%) de 4-(4-metóxi-2,3-dinitrofenil)-3,6-di-hidro- 2H-pirano como um sólido laranja. HPLC/EM (pureza) 95%. [M+H]+ 281,2. m. 3-Metóxi-6-(tetra-hidro-piran-4-il)-benzeno-1,2-diamina
[00240] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foram colocados paládio/carbono, 10% (4,00 g, 3,76 mmol), metanol (100 ml) e 4-(4- metóxi-2,3-dinitrofenil)-3,6-di-hidro-2H-pirano, 95% (10,5 g, 33,9 mmol). A mistura foi agitada durante 15 h a 35°C so b uma atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e descartados. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/hexano, 70/30) para produção em 4,51 g (58%) de 3-metóxi-6-(oxan-4-il)benzeno-1,2-diamina como um sólido amarelo. Ponto de fusão: 116-117°C. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d) 6,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 -4,09 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,65 -3,53 (m, 2H), 3,46(s, 4H), 2,82 -2,64 (m, 1H), 1,93 - 1,73 (m, 4H). HPLC/EM (pureza) 97%. [M+H]+ 223,1. n. 7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina
[00241] À 3-bromo-6-metóxi-benzeno-1,2-diamina, 97% (1,86 g, 8,10 mmol) dissolvida em metanol (40 ml) e água (10 ml) foi adicionado brometo de cianogênio, 98% (1,31 g, 12,2 mmol) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi evaporada para remover o metanol. Sob resfriamento, a solução aquosa foi basificada com amônio e evaporada até a secura. O resíduo foi apreendido em água e extraído 3 vezes com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/etanol, gradiente) para produção em 2,11 g (100%) do composto do título como um sólido bege. HPLC/EM (pureza) 95%. Tr 1,74 min (método A). [M+H]+ 248,1. o. 2-Bromo-N-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol- 2-il]-isonicotinamida
[00242] 7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2- ilamina, 95% (1,00 g, 3,84 mmol), ácido 2-bromopiridina-4-carboxílico, 97% (1,01 g, 4,99 mmol) hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (156 mg,
1.15 mmol) e [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)- metileno]-dimetil-amônio, fosfato de hexafluoro (HATU, 1,90 g, 4,99 mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (30 ml). Em seguida, 4-metilmorfolina (1,27 ml, 11,5 mmol) foi adicionada em temperatura ambiente e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi evaporada até a secura, apreendida em diclorometano e agitada durante 1 h. O precipitado formado foi filtrado e descartado. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (diclorometano/etanol, gradiente) para produção em 2,67 g (100%) do composto do título como um pó fino amarelo claro. HPLC/EM (pureza) 62%. Tr 2,34 min (método A). [M+H]+ 201,9, 203,9.
p. 2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida
[00243] 2-Bromo-N-[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H- benzoimidazol-2-il]-isonicotinamida, 62% (300 mg, 0,431 mmol), 3- metilpirrolidin-3-ol (77,2 mg, 0,561 mmol), carbonato de césio (281 mg, 0,863 mmol) e 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (0,009 ml, 0,043 mmol) foram dissolvidos em 1-metil-2-pirrolidona para síntese (10 ml) e a mistura foi agitada a 140°C durante 3 dias. A mistu ra de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, gradiente). Três gotas de solução de HCl a1 N foram adicionadas à fração pura dissolvida e evaporadas até a secura para produção em 13,0 mg (6%) do cloridrato de sal do composto do título como um sólido bege claro. 1H RMN (700 MHz, DMSO-d6) ppm = 14,22 – 12,03 (m, 2H), 8,09 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 – 7,35 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,00 – 3,96 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,80 – 3,70 (m, 2H), 3,61 – 3,48 (m, 4H), 3,33 – 3,26 (m, 1H), 2,09 – 1,99 (m, 2H), 1,80 – 1,71 (m, 4H), 1,42 (s, 3H). HPLC/EM (pureza) 100%. Tr 2,02 min (método A), [M+H]+ 452,2.
4. 4-[(dimetilamino)metil]-N-(4-metóxi-7-morfolino-1H-benzimidazol- 2-il)benzamida q r s t q. 4-(4-metóxi-2,3-dinitro-fenil)morfolina
[00244] Em um reator de tanque de pressão foram colocados 1- bromo-4-metóxi-2,3-dinitrobenzeno, 90% (25,0 g, 81,2 mmol), dioxano (300 ml) e morfolina, 95% (29,8 g, 325 mmol). A mistura foi agitada durante 15 h a 100°C. Os sólidos foram filtrados e descartados. O filtrado foi concentrado sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/hexano, 60/40) para produção em 13,0 g (51%) de 4-(4-metóxi-2,3-dinitrofenil)morfolina como um sólido vermelho escuro. HPLC/EM (pureza) 90%. [M+H]+ 284,0. r. 3-metóxi-6-morfolino-benzeno-1,2-diamina
[00245] Em um frasco de fundo redondo de 250 ml foram colocados paládio/carbono, 10 % (3,00 g, 2,82 mmol), metanol (100 ml) e 4-(4- metóxi-2,3-dinitrofenil)morfolina, 90% (12,7 g, 40,3 mmol). A mistura foi agitada durante 4 h em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio. Os sólidos foram filtrados e descartados. O filtrado foi evaporado até a secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (acetato de etila/hexano/NEt3, 69,5/29,5/1%) para produção em 7,30 g (77%) de 3-metóxi-6-(morfolin-4-il)benzeno-1,2-diamina como um sólido rosa. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,22 (s, 4H), 3,75 -3,71 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 2,73 -2,68 (m, 4H). Ponto de fusão: 113-115°C, HPLC/EM (pureza) 95%. [M+H]+ 224, 1 s. 4-metóxi-7-morfolino-1H-benzimidazol-2-amina
[00246] À 3-metóxi-6-morfolin-4-il-benzeno-1,2-diamina, 95% (4,90 g, 20,8 mmol) dissolvida em metanol (40 ml) e água (10 ml) foi adicionado brometo de cianogênio, 98% (3,38 g, 31,3 mmol) em temperatura ambiente e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. Sob resfriamento, a solução aquosa foi basificada com amônio e evaporada até a secura. O resíduo purificado diretamente por cromatografia de coluna (diclorometano/etanol, gradiente) para produção em 5,28 g (100%) do composto do título como um sólido amarelo. HPLC/EM (pureza) 98%. Tr 1,64 min (método A). [M+H]+ 249,1. t. 4-[(dimetilamino)metil]-N-(4-metóxi-7-morfolino-1H-benzimidazol- 2-il)benzamida
[00247] 7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamina, 98% (100 mg, 0,395 mmol), cloridrato de ácido 4- [(dimetilamino)metil]benzoico, (111 mg, 0,513 mmol), fofato de hexafluoro de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)- metileno]-dimetil-amônio (HATU, 195 mg, 0,513 mmol), 4- (dimetilamino)piridina (48,2 mg, 0,395 mmol) e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (16,0 mg, 0,118 mmol) foram dissolvidos em N,N- dimetilformamida (5 mL). À esta mistura, 4-metilmorfolina (0,13 ml, 1,18 mmol) foi adicionada e a mistura agitada em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (acetonitrila/água, gradiente). Três gotas de solução de HCl a 1 N foram adicionadas à fração pura dissolvida e evaporadas até a secura para produção em 90,0 mg (51%) do cloridrato de do composto do título como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) ppm = 12,58 – 11,92 (m, 1H), 10,99 – 10,86 (m, 1H), 8,21 – 8,18 (m, 2H), 7,79 – 7,76 (m, 2H), 7,28 – 7,13 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,99 – 3,95 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,62 – 3,46 (m, 4H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 6H), HPLC/EM (pureza) 100%, Tr 1,74 min (método A), [M+H]+ 410,1. Método A
[00248] Agilent Technologies 1200 series; coluna: Chromolith Performance RP18e; 100 x 3 mm; fase móvel A: água/0,1% de TFA, fase móvel B: acetonitrila/0,1% de TFA; Gradiente:1% de B durante
0,2 min, 1% de B a 100% de B em 3,8 min, retenção de 04 min; taxa de fluxo: 2 mL/min, comprimento de onda: 220 nm Pd(dppf)Cl2 = 1,1′-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II)dicloridrato Exemplo 3: Teste de compostos da presente invenção quanto às atividades inibitórias contra receptores de adenosina humana em células recombinantes.
[00249] As atividades funcionais dos receptores humanos A2A, A2B, A1 e A3 foram determinadas pela quantificação de cAMP, sendo o segundo mensageiro para os receptores de adenosina. Para este propósito, as células HEK293 recombinantes, que expressam receptores de A2A ou A2B humanos (ambos os Gs acoplados foram semeados em placas de microtitulação de 394 cavidades), os compostos teste e agonista (NECA) foram adicionados. Após uma incubação de 15 minutos, os reagentes de HTRF (cAMP dinâmico 2, Cis Bio) foram adicionados e os níveis celulares de cAMP foram determinados usando o leitor de placas ENVISION (Perkin Elmer).
[00250] Para os receptores de A1 e A3 humanas, foram usadas células CHO recombinantes, expressando o receptor A1 ou A3. Como ambos os receptores se acoplam às proteínas Gi, o protocolo do ensaio foi adaptado:
[00251] As células foram semeadas em placas de 384 cavidades, foram adicionados forscolina, compostos teste e agonistas (CPA para receptor A1- e IB-mECA para A3). Após 30 min de incubação, foram adicionados reagentes de HTRF (cAMP dinâmico 2, Cis Bio) e os níveis celulares de cAMP foram determinados usando o leitor de placas ENVISION (Perkin Elmer).
[00252] Os dados brutos obtidos foram normalizados para o controle de inibidor e o controle neural (DMSO) e os dados normalizados foram ajustados usando o software GeneData.
[00253] Os compostos da presente invenção mostram uma maior seletividade para os receptores de adenosina A2A e A2B do que os receptores de adenosina A1 e A3 (veja, por exemplo, os dados de alguns exemplos dos compostos da presente invenção na tabela 4)
[00254] Particularmente, ao contrário do antagonista de receptor de adenosina A2A, Tozadenante, e derivados de benzotiazol similares conhecidos, os compostos da presente invenção mostram surpreendentemente uma atividade dual de A2A/A2B (veja, tabela 4), que é preferida para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos como descrito acima ou os compostos da presente invenção mostram pelo menos uma alta atividade inibidora de A2A, juntamente com outras vantagens surpreendentes descritas aqui, levando a uma alta eficácia no tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos. Tabela 4 Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 2 A B A 3 A B A 5 A B A 7 A C D B 8 A D D C 10 A B D 11 A B D D 12 A C C C 13 A C D C 15 A A C B 16 A D D C 17 A D C 26 A D D C 28 A C C
Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 30 A D C 48 A D D D 49 A C D B 54 B C C D 63 A C D B 71 A B D C 76 A C D D 79 B C D D 80 B C D C 84 B C C C 85 B C D D 86 A D D D 88 A D D D 89 B C D 92 A C D D 93 A B D D 94 A C D C 95 A C C A 97 A B D D 98 B C D C 99 A D D D 100 A C D D 101 A C C C 102 A D D D 103 A C C D 104 A D D C 105 A C D C 106 A D D C 107 A C D C 108 A C D C 114 A D D D 118 A D D 119 A D D D
Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 122 A D D D 133 A C D D 134 B C D D 136 A D D D 138 A C D D 144 A C C D 145 A D D D 150 A D D D 151 A D C D 152 B C D C 153 A D D D 154 A D D C 160 A B D B 161 A C D C 162 B C D D 165 A C C A 168 A D D C 215 A B 216 B D D 217 A B C D 218 A B C D 219 A A C B 221 A B D D 224 A B D C 225 A B D D 226 B D D D 227 A B D B 228 B D 229 B C D D 230 B D D 231 B C C 232 B D D C 233 B C D A
Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 234 A C D C 235 A D C 236 A B C C 237 B B C C 238 B D 239 A A B A 240 A A C C 241 B D D 242 A A C C 243 A A C B 245 B D D D 246 B D 247 B ´D D 248 A B D D 249 B 250 A B D 253 A A C C 254 A A C B 255 A A C C 256 A A C B 257 A A C A 258 A A C B 259 A A C D 260 A A C B 261 A A D C 262 A A D C 263 B D D 264 A B D C 265 A B C C 266 B B D 267 A A C B 268 A B D D 269 B B D C
Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 270 B C D D 271 B B D D 272 B B D 273 B D D 277 B B D 278 B B D C 279 B B C C 280 B B B 282 B B C C 283 B B D C 284 B B D D 285 B A C C 286 B B B 287 B B C D 288 B B C 289 B A A B 290 B B 291 B B C B 292 B C A D 293 B B C 294 B A C 295 B B C 296 B A C 297 B B C 298 B A C 299 B B 300 B B B 301 B D C 302 B B B 303 B D D 304 B B C 305 B B D 306 B A B
Atividade de Atividade de Atividade de Atividade de receptor de A2A receptor de A2B receptor de A1 receptor de A3 Nº funcional, funcional, funcional, CHO, funcional, CHO, HEK293, cAMP, HEK293, cAMP, cAMP, IC50 [µM] cAMP, IC50 [µM] IC50 [µM] IC50 [µM] 307 B A B 308 B B A 309 B A B 310 B B D 311 B A C 312 A A C C 313 A D D 314 B C D C 315 B B D C 316 A A C C 317 A A C C 318 A A B B
[00255] A significa que o valor IC50 é < 10 nM, B significa que o valor IC50 é < 100 nM, C significa que o valor IC50 é < 1 µM, D significa que o valor IC50 é > 1 µM. Exemplo 4: Teste dos efeitos dos compostos da presente invenção contra o receptor de A2A humano endógeno
[00256] A atividade funcional endógena do receptor de A2A humano acoplado à Gs foi medida em células T, onde este receptor é altamente expresso. A determinação da atividade do receptor foi realizada pela quantificação de cAMP, que é um segundo mensageiro para os receptores de adenosina.
[00257] Em síntese, as células T pan humanas foram isoladas de PBMC humano (MACS Pan T Cell Isolation Kit, Miltenyi Biotec) que foram derivadas de sangue total fresco. As células T foram semeadas em placas de microtitulação de 384 cavidades e tratadas com compostos teste. Após 10 min de incubação em temperatura ambiente, o agonista do receptor de adenosina A2A CGS-21680 foi adicionado, e as placas foram incubadas durante mais 45 min.
Finalmente, os reagentes de HTRF (cAMP Femto Kit, CisBio) foram adicionados às cavidades e, após 1 hora, os níveis celulares de cAMP foram determinados usando o leitor de placas ENVISION (Perkin Elmer).
[00258] Os dados brutos obtidos foram normalizados para o controle inibidor e o controle neutro (DMSO) e os dados normalizados foram ajustados usando o software Genedata Screener.
[00259] Os compostos da presente invenção mostram que são capazes de inibir o receptor de A2A expresso em células T humanas que incubadas com o agonista do receptor de adenosina A2A CGS- 21680 (como medido pela quantificação de cAMP), que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, como descrito acima. Portanto, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir a imunossupressão e, portanto, são capazes de suportar a inibição do crescimento tumoral induzida por células T antitumorais, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização. Exemplo 5: Teste das propriedades farmacocinéticas dos compostos da presente invenção em ratos e camundongos
[00260] O objetivo do estudo foi obter informações sobre as propriedades farmacocinéticas dos compostos da presente invenção em ratos/camundongos Wistar fêmeas após única administração intravenosa e oral. Material e Métodos: Experimentos em Animal (Fase em vida)
[00261] Ratos/camundongos Wistar fêmeas (n = 6) receberam uma única injeção intravenosa (bolus) ou uma administração oral (por gavagem) do composto testado. Doses de 0,2 e 10 mg/kg (por composto) foram administradas intravenosamente e per os, respectivamente, como uma solução em DMSO (0,2%)/PEG 200
(40%)/água para administração iv e como suspensão em Metocel (0,5%)/Tween 20 (0,25%) em água para dosagem oral. Amostras consecutivas de sangue foram colhidas sublingualmente sob inalação de isoflurano de 3 animais por rotina de administração após 0,1 (apenas iv), 0,25 (apenas po), 0,5, 1, 2, 4, 6 e 24 h e foram processados para obter o plasma. Além disso, amostras de urina e fezes de 3 ratos por rotina de administração foram coletadas durante o intervalo de tempo de 0 a 24 h e foram agrupadas para análise. Bioanalíticos:
[00262] As concentrações dos compostos no plasma e fezes foram quantificadas usando um método UPLC com detecção espectrométrica de massa em tandem (LC-EM/EM) previamente desenvolvida no 'Institute of Drug Metabolism and Pharmacokinetics'. O sistema LC- EM/EM consistia em um Waters Acquity UPLC acoplado a um espectrômetro de massa AB Sciex API 5500 Q-trap. A separação de UPLC foi realizada em uma coluna de fase reversa (HSS T3, 1,8 µM, 2,1 ± 50 mm) usando um gradiente de fase móvel com ácido fórmico a 0,1% e acetonitrila como eluentes. A detecção dos compostos foi realizada usando monitoramento de reação múltipla no modo de ionização positiva. As amostras de plasma foram adicionadas com padrão interno (20 µl) e o analito foi extraído da matriz usando terc- butil metil éter (tBME). A fase orgânica foi evaporada até à secura sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila/ácido fórmico a 0,1% para análise por LC-EM/EM. As amostras de fezes foram homogeneizadas com 4 vezes o seu volume de uma mistura de etanol/água (4: 1, v/v). Alíquotas dos extratos etanólicos aquosos foram adicionadas com padrão interno, diluídas com acetonitrila/água (1:1, v/v) e injetadas diretamente no sistema LC- EM/EM. Avaliação Farmacocinética:
[00263] Os parâmetros farmacocinéticos Cmáx e tmax foram obtidos a partir dos dados observados. A área sob a curva (AUC), clearance (CL), volume (V), meia-vida (t1/2), F e todos os valores normalizados de dose foram calculados usando o software personalizado 'DDS-TOX'. Os valores de 'DDS-TOX' foram avaliados quanto aos vários compostos e mostrados comparáveis aos valores fornecidos pelo software WinNonLin validado. Os valores da AUC foram calculados por análise não compartimental, usando o método linear up/log down. Os dados numéricos para as concentrações plasmáticas médias e os parâmetros farmacocinéticos derivados foram arredondados para 3 dígitos significativos para apresentação. Os dados de excreção e biodisponibilidade oral - expressos como % da dose - são exibidos usando 2 dígitos significativos.
[00264] Em comparação com o antagonista do receptor da adenosina A2A, Tozadenante, e derivados de benzotiazol similares conhecidos, os compostos da presente invenção mostram propriedades farmacocinéticas surpreendentemente melhores em camundongos como o modelo animal relevante para o câncer (veja, a tabela 6), que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, como descrito acima. Tabela 6 – dados de PK em camundongo CMax CL t1/2 Vss Fezes (iv) @ 1 Nome, Nº Estrutura [L/h/kg] [h] [L/kg] iv [%] mg/kg [ng/ml] Tozade- 8,68 0,184 2,03 23@0,2 337 nante
CMax CL t1/2 Vss Fezes (iv) @ 1 Nome, Nº Estrutura [L/h/kg] [h] [L/kg] iv [%] mg/kg [ng/ml]
12 0,681 0,71 0,568 27@0,2 1820
38@0,0 21 0,763 0,839 0,508 2650 8
22 1,17 0,867 1,02 46@0,2 1320
23 0,619 1,72 1,54 11@0,2 733
92 1,9 0,556 1,17 26@0,2 892
93 0,406 0,768 0,357 42@0,2 3160
CMax CL t1/2 Vss Fezes (iv) @ 1 Nome, Nº Estrutura [L/h/kg] [h] [L/kg] iv [%] mg/kg [ng/ml]
97 0,749 0,966 1,01 29@0,2 1050
12,5@0 100 1,35 0,549 1,05 888 ,2
107 1,9 0,622 1,54 34@0,2 718
114 0,566 1,11 0,842 9@0,2 1440
8,6@0, 115 0,324 0,989 0,425 2450 2
16,9@0 116 0,739 0,967 0,917 1130 ,2
CMax CL t1/2 Vss Fezes (iv) @ 1 Nome, Nº Estrutura [L/h/kg] [h] [L/kg] iv [%] mg/kg [ng/ml] 2,5@0, 133 0,76 0,669 0,402 2640 2 5,6@0, 136 0,333 1,15 0,522 2100 2 138 1,71 0,539 1,06 1,9 Exemplo 6: Teste do efeito dos compostos da presente invenção sobre células T de camundongo Base:
[00265] A adenosina (Ado) no microambiente tumoral pode inibir a atividade das células T sinalizando através de receptores A2A e suprimir a secreção de citocinas pelas células T. Agonistas específicos de A2A, tal como CGS-21680 realizam trabalho similar de inibição da secreção de citocinas de células T in vitro e in vivo. Antagonistas potenciais de A2A ou antagonistas duais de A2A/A2B podem resgatar as células T desta inibição. Aqui, descrevemos o sistema in vitro que estabelecemos usando células Pan T do baço de camundongo para rastrear potenciais antagonistas de A2A ou antagonistas duais A2A/A2B quanto a sua atividade. O método descrito envolve o uso de contas pré-revestidas CD3/CD28 para estimular células Pan T purificadas de esplenócitos de camundongos, combinadas com a adição de agonista A2A juntamente com potenciais antagonistas duplos A2A ou A2A/A2B para avaliar a potencialização da produção de citocinas de células T.
[00266] Descrição do ensaio:
[00267] Resumidamente, as células Pan T de camundongo são purificadas a partir de baços de camundongos BALB/c usando o Pan T cell isolation kit Mouse II (MACS Miltenyi biotech Cat# ordem nº 130- 095-130) de acordo com o protocolo do fabricante. As células T purificadas são semeadas em placas de microcavidades de fundo redondo de poliestireno de 96 cavidades Nunc™ em meio RPMI com soro bovino fetal inativado por calor a 10%. As células são repousadas a 37° C durante 1 h antes de serem ativadas com con tas pré- revestidas CD3/CD28 (Dynabeads™ Mouse T-Activator CD3/CD28; Cat# 11456D). Após 30 minutos, as células são tratadas com doses variáveis de antagonista(s) teste. As células são incubadas durante mais 30 minutos a 37 °C antes de serem tratadas com agonista de A2A CGS-21680 (1 µM) ou controle neutro (DMSO). Após 24 h de incubação, os níveis de IL-2 nos sobrenadantes e após 48 h de incubação, os níveis de IFN-γ nos sobrenadantes são medidos por ELISAs de acordo com o protocolo do fabricante (R&D systems Cat# DY402 (IL-2); DY485 (IFN-γ)). Visto que as concentrações são calculadas, a diferença da concentração de citocinas no controle do DMSO e no controle do agonista sozinho é calculada (chamada ∆) e a porcentagem de resgate por cada concentração de antagonista é calculada usando o Microsoft Excel. Estas porcentagens de resgate de citocinas de maneira dependente da dose do antagonista é plotada no software GraphPad Prism e o IC50 é calculado.
[00268] Ao contrário do antagonista de receptor de adenosina A2A conhecido, Tozadenante, os compostos da presente invenção mostram que são capazes de resgatar as células T da inibição e são capazes de impedir a supressão da secreção de citocinas, induzida por agonistas específicos da adenosina ou A2A, tal como CGS-2168 (veja, tabela 7), que é preferido para o tratamento e/ou prevenção de doenças e distúrbios infecciosos e hiperproliferativos, como descrito acima.
Portanto, os compostos da presente invenção surpreendentemente são capazes de prevenir a imunossupressão e, portanto, são capazes de suportar a inibição do crescimento tumoral induzida por células T antitumorais, redução ou destruição de metástases e prevenção de neovascularização.
Tabela 7 IL-2 [nM] IFN-γ [nM] de célula T No.
Nome Estrutura de de camundongo camundongo
NA (< 50% NA (< 50% Tozadenante de de recuperação) recuperação)
4-Etilaminometil-N-(7- metóxi-4-fenil-1H- 11 44 75 benzoimidazol-2-il)- benzamida
IL-2 [nM] IFN-γ [nM] de célula T No. Nome Estrutura de de camundongo camundongo 4-Imidazol-1-ilmetil-N- O
H (7-metóxi-4-fenil-1H- N
NH 15 benzoimidazol-2-il)- N 1111
O N benzamida N [7-metóxi-4-(1-metil-1H- O
O
H pirazol-4-il)-1H- N N
NH benzoimidazol-2-il]- 35 N 120 220 amida de ácido 4- HO Hidroximetil-4-metil-
N N piperidina-1-carboxílico N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- benzodiazol-2-il]-7-oxa- 67 800 2- azaespiro[4.5]decano- 2-carboxamida 4-[(1H-imidazol-1- il)metil]-N-[7-metóxi-4- 71 (1-metil-1H-pirazol-4-il)- 40 40 1H-1,3-benzodiazol-2- il]benzamida 4-hidróxi-N-[7-metóxi-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)- 1H-1,3-benzodiazol-2- 92 1000 500 il]-4-(prop-2-in-1- il)piperidina-1- carboxamida
IL-2 [nM] IFN-γ [nM] de célula T No. Nome Estrutura de de camundongo camundongo N4-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 93 benzodiazol-2-il]- 111 350 N1,N1-dimetilbenzeno- 1,4-dicarboxamida N-[7-metóxi-4-(1-metil-
O 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- H
N NH
O F 94 benzodiazol-2-il]-4- N O F 1000
F (trifluorometóxi) N N benzamida N-[7-metóxi-4-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 100 benzodiazol-2-il]-4-[(2- 100 80 oxopirrolidin-1- il)metil]benzamida (5S)-N-[7-metóxi-4-(1-
O
O metil-1H-pirazol-4-il)- H
N N 1H-1,3-benzodiazol-2- NH 114 N
O 900 900 il]-7-oxa-2- azaespiro[4.5]decano- N N 2-carboxamida Exemplo 7: Frascos de Injeção
[00269] Uma solução de 100 g de um composto da presente invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido hidroclórico a 2 N, filtrada em condições estéreis, transferida para frascos de injeção, liofilizada em condições estéreis e selada sob condições estéreis. Cada frasco para injeção contém 5 mg de um composto da presente invenção. Exemplo 8: Solução
[00270] Uma solução é preparada a partir de 1 g de um composto da presente invenção, 9,38 g de NaH2PO4 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO 4 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada para 1 litro e esterilizada por irradiação. Exemplo 9: Ampolas
[00271] Uma solução de 1 kg de um composto da presente invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada em condições estéreis, transferida para ampolas, liofilizada em condições estéreis e selada em condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de um composto da presente invenção.

Claims (20)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de apresentar a fórmula I, em que: Q, Y são independentemente um do outro CH ou N, R1 é Hal ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, – NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além de, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica mono- ou bicíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos –CH=CH–e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4,
R2 é alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, – NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além de, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, – COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos – CH=CH– e/ou, além disso, 1 a 11 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4, R3 é alquila linear ou ramificada ou O-alquila tendo de 1 a 6 átomos de C ou alquila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de C, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por H, =S, =NH, =O, OH, alquila cíclica tendo de 3 a 6 átomos de C, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 ou NO2, R4 é H, R5, =S, =NR5, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2, ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, – CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além de, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquila cíclica mono- ou bicíclica tendo de 3 a 7 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independentemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NRSO2R4–, –COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou por grupos – CH=CH–e/ou, além de, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou alquilarila cíclica ou arila, heterociclila, heteroarila mono- ou bicíclica, contendo de 3 a 14 átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos, independentemente selecionados de N, O e S, que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R5, R5, R6 são, independentemente um do outro, selecionados do grupo que consiste em H, =S, =NH, =O, OH, COOH, Hal, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2, NO2 e alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C, em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, – NHCO–,–COO–, –CONH–, –NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além disso, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, Hal é F, C, Br, ou I, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas em todas as relações.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é Hal ou alquila linear ou ramificada tendo de 1 a 10 átomos de C que é não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por R4 e em que 1 a 4 átomos de C podem ser substituídos, independetemente um do outro, por grupos O, S, SO, SO2, NH, NCH3, –OCO–, –NHCONH–, –NHCO–, –NR5SO2R6–, –COO–, –CONH–, –
NCH3CO–, –CONCH3–, –C≡C– e/ou grupos –CH=CH–, e/ou, além de, 1 a 10 átomos de H podem ser substituídos por F e/ou Cl, ou uma das seguintes estruturas:
N N N
N N
O O N
N O
H
N N
N
N O N
O N que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R4 e em que Q, Y, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito na reivindicação 1, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo mistura dos mesmos em todas as relações.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 é Br ou uma das seguintes estruturas:
que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R5 e em que Q, Y, R2, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito na reivindicação 1, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo mistura dos mesmos em todas as relações.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de R2 é uma das seguintes estruturas:
que é não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído com R5 e em que Q, Y, R1, R3, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito na reivindicação 1, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 uma das seguintes estruturas e Q, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito na reivindicação 1, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R3 é OMe e Q, Y, R1, R2, R4, R5 e R6 têm os significados como descrito na reivindicação 1, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
7. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste em: No. Nome de IUPAC 1 7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-ilamina 2 4-Fluoro-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida 3 2-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-isonicotinamida 4 2-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-isonicotinamida 5 6-Bromo-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-nicotinamida 6 6-Bromo-N-(4-bromo-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-nicotinamida 7 N-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida 8 N-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-6-morfolin-4-il-nicotinamida
No.
Nome de IUPAC
9 N'-(7-Metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-N,N-dimetil-formamidina
10 4-Clorometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
11 4-Etilaminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
4-hidróxi-4-metil-piperidina-1-carboxílico acid (7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2- 12 il)-amida
13 4-Aminometil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
14 4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-ilamina
15 4-Imidazol-1-ilmetil-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-benzamida
(4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 4-hidróxi-4-metil- 16 piperidina-1-carboxílico
17 N-(4-ciclo-hexil-7-metóxi-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
18 7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-ilamina
19 7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina
20 7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-ilamina
4-hidróxi-N-(7-metóxi-4-morfolino-1H-benzimidazol-2-il)-4-metil-piperidina-1- 21 carboxamida
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi- 22 4-metil-piperidina-1-carboxílico
23 N-(7-Metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-2-morfolin-4-il-isonicotinamida
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi- 24 4-metil-piperidina-1-carboxílico
25 4-Metóxi-7-fenil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamina
N-[7-Metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-2-morfolin-4-il- 26 isonicotinamida
27 4-Metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ilamina
No.
Nome de IUPAC
(7-metóxi-4-fenil-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 4-Metil-piperidina-1- 28 carboxílico
N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-6-morfolin-4-il- 29 nicotinamida
2-(3-hidróxi-3-metil-pirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- 30 benzoimidazol-2-il]-isonicotinamida
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 3-hidróxi- 31 3-metil-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi- 32 4-trifluorometil-piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-oxa-7- 33 aza-espiro[3.5]nonano-7-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4- 34 difluorometil-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4- 35 hidroximetil-4-metil-piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4- 36 fluorometil-4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-metóxi- 37 piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 3-oxa-9- 38 aza-espiro[5.5]undecano-9-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-metil- 39 piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi- 40 piperidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-benzil- 41 4-hidróxi-piperidina-1-carboxílico
N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-2-(morfolin-4- 42 il)piridina-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-6- 43 azaespiro[3.4]octano-6-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxo-1-oxa-3,8- 44 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,4-dioxa-8- 45 azaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]morfolina-4- 46 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-oxo-2,8- 47 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 48 il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 49 (metoximetil)benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,4-dioxo-1,3,8- 50 triazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxo-1,8- 51 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
4-(2-hidroxietil)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 52 1,2,3,6-tetra-hidropiridina-1-carboxamida
3-butil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 53 il]piperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-fenoxipiperidina-1- 54 carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(piridin-3- 55 il)piperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2- 56 metilpropil)piperidina-1-carboxamida
N-[4-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-(morfolin-4- 57 il)piridina-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-oxopiperidina-1- 58 carboxamida
59 N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]acetamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-oxo-2,8- 60 diazaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
61 3,3-dietil-1-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ureia
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-5-oxo-1,4,9- 62 triazaespiro[5.5]undecano-9-carboxamida
63 4-fluoro-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6- 64 oxaspiro[2.5]octano-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-{3H- 65 [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi}pirazina-2-carboxamida cloridrato de (clorometil)({2-[(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 66 benzodiazol-2-il]carbamoil}-4-metilpiperidin-4-il)óxi]etil})dimetilazânio
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2- 67 azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 68 azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 69 azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- 70 oxabiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 71 2-il]benzamida
(1S,2S)-2-bromo-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 72 il]ciclopropano-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(2- 73 metoxietóxi)pirazina-2-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 74 carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1- 75 carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 76 il]benzamida
77 N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-benzofuran-5-carboxamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(oxan-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 78 metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 79 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-benzofuran-5- 80 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4- 81 il)pirazina-2-carboxamida
4-hidróxi-N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il]-4- 82 metilpiperidina-1-carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[4-metóxi-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- 83 il]piperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,2-oxazol-3- 84 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-6-azaespiro[3.4]octano-6- 85 carboxamida
1-(1-cloro-3-hidroxipropan-2-il)-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]- 86 1H-pirazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6-(morfolin-4- 87 il)piridazina-3-carboxamida
88 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida
89 4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida
No.
Nome de IUPAC
4-[(dimetilamino)metil]-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 90 il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-6-(morfolin-4-il)piridazina-3- 91 carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(prop-2- 92 in-1-il)piperidina-1-carboxamida
N4-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 93 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 94 (trifluorometóxi)benzamida
2-bromo-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piridina-4- 95 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-4- 96 carboxamida
4-[(1H-imidazol-1-il)metil]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 97 il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,3-benzoxazol-5- 98 carboxamida
99 3-amino-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- 100 il)metil]benzamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,3-di-hidro-1- 101 benzofuran-5-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-(prop-2-in-1- 102 il)piperidina-1-carboxamida
4-benzil-4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1- 103 carboxamida
2-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 104 benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 105 benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-{2-oxa-7- 106 azaespiro[4.4]nonan-7-il}piridina-4-carboxamida
2-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 107 benzodiazol-2-il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- 108 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- 109 (metoximetil)pirrolidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano-7- 110 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 111 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-hexa-hidro-1H-furo[3,4-c]pirrol-5- 112 carboxamida
(5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2- 113 azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida
(5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-7-oxa-2- 114 azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida
(5S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 115 azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida
(5R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 116 azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(metoximetil)pirrolidina-1- 117 carboxamida
2-(4-hidróxi-4-metilpiperidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 118 il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-{2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonan-7- 119 il}piridina-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
2-(4-fluorofenóxi)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2- 120 metilpropanamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-hexa-hidro-1H- 121 furo[3,4-c]pirrol-5-carboxamida
2-(3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 122 il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonano- 123 7-carboxamida
Ácido 1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 124 il]carbamoil}piperidina-4-carboxílico
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano- 125 2-carboxamida
N1-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]piperidina-1,4- 126 dicarboxamida
4-(dietilamino)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 127 il]benzamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 128 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 129 carboxamida
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]carbamoil}piperidin-4- 130 il)acético
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(2-metilfenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 131 carboxamida
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 132 il]carbamoil}piperidin-4-il)acético
N4-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 133 dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2- 134 metoxietil)pirrolidina-1-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4- 135 il)piridina-2-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 136 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2-metoxietil)pirrolidina-1- 137 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- 138 il)metil]benzamida N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(morfolin-4-il)piridina-2- 139 carboxamida
(3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2- 140 metoxietil)pirrolidina-1-carboxamida
(3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3-(2- 141 metoxietil)pirrolidina-1-carboxamida
2-[(3R)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 142 2-il]acetamida
2-[(3S)-3-hidróxi-3-metilpirrolidin-1-il]-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 143 2-il]acetamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 144 carboxamida
4-(4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol- 145 7-il}-1H-pirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila
Ácido 4-{[2-amino-7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-1- 146 il]metil}benzoico
(3S)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- 147 (metoximetil)pirrolidina-1-carboxamida
(3R)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-3- 148 (metoximetil)pirrolidina-1-carboxamida
(5S)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 149 azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
(5R)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-oxa-7- 150 azaespiro[4.4]nonano-7-carboxamida
4-hidróxi-N-{7-metóxi-4-[1-(3-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 151 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(morfolin-4- 152 il)metil]benzamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5R)-2-oxa-7- 153 azaespiro[4.4]nonan-7-il]piridina-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-[(5S)-2-oxa-7- 154 azaespiro[4.4]nonan-7-il]piridina-4-carboxamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4- 155 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3- 156 triazol-4-carboxamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 157 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-(2- 158 metoxietóxi)piridina-2-carboxamida
Ácido 2-(1-{[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 159 il]carbamoil}piperidin-3-il)acético
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 160 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H- 161 pirazol-4-carboxamida
N5-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N2,N2- 162 dimetilpiridina-2,5-dicarboxamida
4-hidróxi-N-[4-metóxi-1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 163 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H- 164 1,2,3-triazol-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-tiazol-5- 165 carboxamida
166 3-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]propanamida
1-(2-hidróxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico acid [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)- 167 1H-benzoimidazol-2-il]-amida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(4-metilpiperazin- 168 1-il)metil]benzamida
1-Metil-1H-pirazol-4-carboxílico acid [7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H- 169 benzoimidazol-2-il]-amida
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-metil- 170 isoxazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5- 171 Ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-ciano- 172 ciclopropanocarboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido tiazol-5- 173 carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5,6,7,8- 174 tetra-hidro-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-(4- 175 Metil-piperazin-1-il)-but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4-hidróxi- 176 but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4- 177 acetilamino-but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 4- 178 Dimetilamino-but-2-inoico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3- 179 metanossulfonil-pirrolidina-1-carboxílico
No.
Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3- 180 Fluoro-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3- 181 ciano-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (R)-3- 182 dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico
(7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 5-Metil-isoxazol-4- 183 carboxílico
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3- 184 triazol-4-carboxamida
(7-metóxi-4-morfolin-4-il-1H-benzoimidazol-2-il)-amida de ácido 1-Metil-1H- 185 [1,2,3]triazol-4-carboxílico
2-dimetilamida 5-{[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida} 186 de ácido Piridina-2,5-dicarboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-(2- 187 metóxi-etil)-1H-pirazol-4-carboxílico
N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-morfolin-4-ilmetil- 188 benzamida
N-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-4-(4-metil-piperazin-1- 189 ilmetil)-benzamida
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-Metil-1H- 190 pirazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-metil- 191 isoxazol-4-carboxílico
5-Ciclopropil-isoxazol-4-carboxílico acid [7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H- 192 benzoimidazol-2-il]-amida
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-(2- 193 metóxi-etil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-metil-1H- 194 [1,2,3]triazol-4-carboxílico
No.
Nome de IUPAC
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1-ciano- 195 ciclopropanocarboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido tiazol-5- 196 carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-Metil- 197 oxazol-5-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2-metil- 198 tiazol-5-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 199 imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5-amino- 200 2H-[1,2,4]triazol-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida (S)-3- 201 metanossulfonil-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3- 202 Fluoro-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (S)-3- 203 ciano-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido (R)-3- 204 dimetilaminometil-pirrolidina-1-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 205 pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 1H- 206 [1,2,4]Triazol-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 5,6,7,8- 207 tetra-hidro-imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxílico
[7-metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-amida de ácido 2,3-dimetil- 208 3H-imidazol-4-sulfônico
209 1-[7-Metóxi-4-(tetra-hidro-piran-4-il)-1H-benzoimidazol-2-il]-3-tiazol-2-ilmetil-ureia
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(morfolin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- 210 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-1,2,3-triazol-4- 211 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-1,2,3-triazol-4- 212 carboxamida
1-ciano-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropano- 213 1-carboxamida
N5-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N2,N2-dimetilpiridina-2,5- 214 dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5- 215 carboxamida
N-[4-(azepan-1-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 216 carboxamida
N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 217 carboxamida
N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4-metilpiperidina-1- 218 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1,3-tiazol-5- 219 carboxamida
(3R)-3-metanossulfonil-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 220 il]pirrolidina-1-carboxamida
(3S)-3-fluoro-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 221 il]pirrolidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 222 il]-4-metilpiperidina-1-carboxamida
(3S)-3-(aminometil)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 223 il]pirrolidina-1-carboxamida
224 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 225 carboxamida
1-ciano-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropano-1- 226 carboxamida
227 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
228 3-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-[(1,3-tiazol-2-il)metil]ureia
N-{7-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4-hidróxi-4- 229 metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1-[2-(2-metoxietóxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-1,3-benzodiazol- 230 2-il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 231 metilpiperidina-1-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-propilciclopropil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 232 carboxamida
N-[4-(hexan-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 233 carboxamida
234 N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(4-metilpiperazin- 235 1-il)metil]benzamida
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 236 metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-metóxi-7-{1-[(piridin-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2- 237 il)-4-metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-{7-[1-(2-hidróxi-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-4-metóxi-1H-1,3- 238 benzodiazol-2-il}-4-metilpiperidina-1-carboxamida
N-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 239 carboxamida
N4-[4-(3-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 240 dicarboxamida
No.
Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-{4-metóxi-7-[1-(oxolan-3-il)-1H-pirazol-4-il]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-4- 241 metilpiperidina-1-carboxamida
N4-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 242 dicarboxamida
N-[4-(2-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 243 carboxamida
N-[4-metóxi-1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H- 244 pirazol-4-carboxamida
3-(4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol- 245 7-il}-1H-pirazol-1-il)azetidine-1-carboxilato de terc-butila
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-5-oxopirrolidina-3- 246 carboxamida
3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-[(1,3-tiazol-2- 247 il)metil]ureia
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol- 248 2-il]benzamida
1-[(3R,4S)-4-fluoropirrolidin-3-il]-3-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3- 249 benzodiazol-2-il]ureia
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 250 il]benzamida
(3S,4R)-3-fluoro-4-({[7-metóxi-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2- 251 il]carbamoil}amino)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila
N4-[7-metóxi-4-(1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 252 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
253 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1H-imidazol-4-carboxamida
254 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-imidazol-5-carboxamida
255 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1H-imidazol-4-carboxamida
256 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
257 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-tiazol-5-carboxamida
258 2-amino-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
N4-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 259 dicarboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 260 carboxamida
N4-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 261 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 262 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
3-{[dimetil(oxo)-lambda6-sulfanilideno]amino}-N-[7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3- 263 benzodiazol-2-il]benzamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-5-fluoro-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil- 264 1H-pirazol-4-carboxamida
265 N-[7-(3-fluorofenil)-4-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida
266 N-[4-metóxi-7-(piridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida
N-{4-metóxi-7-[3-(2-metoxietóxi)fenil]-1H-1,3-benzodiazol-2-il}-1H-imidazol-4- 267 carboxamida
268 N-[4-metóxi-7-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida
269 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carboxamida
4-hidróxi-N-(7-metóxi-4-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- 270 metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indazol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina- 271 1-carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 272 carboxamida
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 273 metilpiperidina-1-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
4-hidróxi-N-[7-metóxi-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4- 274 metilpiperidina-1-carboxamida
4-hidróxi-N-(4-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4- 275 metilpiperidina-1-carboxamida
276 (2Z)-2-ciano-3-hidróxi-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)but-2-enamida
N4-[5-fluoro-7-metóxi-4-(oxan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno- 277 1,4-dicarboxamida
N-(7-metóxi-4-{1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il}-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)- 278 1H-pirazol-4-carboxamida
N-[4-(1H-indazol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol- 279 4-carboxamida
N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 280 carboxamida
N-[7-metóxi-4-(1-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H- 281 pirazol-4-carboxamida
N-[7-metóxi-4-(3-metil-1H-indazol-5-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H- 282 pirazol-4-carboxamida
N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)- 283 1H-pirazol-4-carboxamida
N2-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N5,N5-dimetilpiridina-2,5- 284 dicarboxamida
285 4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzamida
286 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]piridina-3-carboxamida
287 4,4-difluoro-N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)piperidina-1-carboxamida
288 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-b]piridazina-3-carboxamida
289 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)imidazo[1,2-a]pirimidina-3-carboxamida
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-(piridin-4-il)-1H-imidazol-4- 290 carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1,2-a]piridina-3- 291 carboxamida
N-[4-(2,3-di-hidro-1H-indol-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-hidróxi-4- 292 metilpiperidina-1-carboxamida
293 N1-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N4-propilbenzeno-1,4-dicarboxamida
N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-(4-metilpiperazina-1- 294 carbonil)benzamida
N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1-(2-metoxietil)-N1-metilbenzeno- 295 1,4-dicarboxamida
N1-[2-(dimetilamino)etil]-N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1- 296 metilbenzeno-1,4-dicarboxamida
N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1-metil-N1-propilbenzeno-1,4- 297 dicarboxamida
298 N-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-(morfolina-4-carbonil)benzamida
N-[4-metóxi-7-(2-metilpiridin-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4- 299 carboxamida
N-(5-ciano-7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4- 300 carboxamida
N-(4-{imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)- 301 1H-pirazol-4-carboxamida
N-[4-(1H-indol-5-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 302 carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-5-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 303 carboxamida
N-[4-(1H-indol-7-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 304 carboxamida
4-hidróxi-N-[4-(1H-indol-7-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-metilpiperidina-1- 305 carboxamida
306 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
No.
Nome de IUPAC
N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4- 307 carboxamida
308 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-metil-1,3-oxazol-5-carboxamida
N4-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 309 dicarboxamida N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano-2- 310 carboxamida
311 N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-4-[(2-oxopirrolidin-1-il)metil]benzamida
N1-(2-hidroxietil)-N4-(4-metóxi-7-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)benzeno-1,4- 312 dicarboxamida
N4-[7-metóxi-4-(1,4-oxazepan-4-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno- 313 1,4-dicarboxamida
N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 314 il]ciclopropanocarboxamida
315 N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida
N4-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1-dimetilbenzeno-1,4- 316 dicarboxamida
4-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)-N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 317 il]benzamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 318 carboxamida
N4-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 319 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida
N-[4-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2- 320 il]ciclopropanocarboxamida
N-[7-metóxi-4-(piridin-3-il)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5- 321 carboxamida
N-[4-(2,5-di-hidrofuran-3-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5- 322 carboxamida
N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-metil-1,3-oxazol-5- 323 carboxamida
No. Nome de IUPAC N4-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-N1,N1- 324 dimetilbenzeno-1,4-dicarboxamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol- 325 4-carboxamida Carbamato de (4-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3- 326 benzodiazol-4-il}morfolin-2-il)metila Cianato de (1-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3- 327 benzodiazol-4-il}piperidin-3-il)metila Carbamato de (1-{2-[(4-hidróxi-4-metilpiperidina-1-carbonil)amino]-7-metóxi-1H-1,3- 328 benzodiazol-4-il}piperidin-3-il)metila N-(7-metóxi-4-fenil-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-2-oxa-8-azaespiro[4.5]decano-8- 329 carboxamida 330 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxamida N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-1-metil-1H-pirazol-4- 331 carboxamida N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2-azaespiro[4.5]decano- 332 2-carboxamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-8-oxa-2- 333 azaespiro[4.5]decano-2-carboxamida N-[4-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin- 334 1-il)metil]benzamida N-[4-(4-fluorofenil)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-4-[(2-oxopirrolidin-1- 335 il)metil]benzamida 336 N-[4-(1H-indol-6-il)-7-metóxi-1H-1,3-benzodiazol-2-il]ciclopropanocarboxamida e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas em todas as relações.
8. Processo para a preparação de um composto da fórmula I, caracterizado pelo fato de que
II III IV V
I VI a) um composto da fórmula II sofre uma reação de nitração, seguida por uma redução para fornecer um composto de fórmula IV, um composto de fórmula IV é ciclizado para fornecer um composto de fórmula V, um composto de fórmula V é reagido em uma reação do tipo Suzuki à fórmula VI empregando o uso de catalisador e base, um composto de fórmula VI é convertido em um composto da fórmula VII por condições padrão de amidação ou formação de carbamida para fornecer um composto da fórmula I e em que Q, Y, R1, R2 e R3 têm os significados como descrito acima,
III VII VIII
I VI b) um composto da fórmula III é reagido com um éster borônico ou ácido sob condições de reação do tipo Suzuki para fornecer um composto da fórmula VII ou reagido com uma amina em uma reação de substituição nucleofílica sob temperatura aumentada para formar um composto da fórmula VII, um composto de fórmula VII é reduzido em um composto da fórmula VIIand ciclizado em um composto da fórmula VI e finalmente reagido com o composto da fórmula I sob condições padrão de amidação ou formação de carbamida e em que Q, Y, R1, R2 e R3 têm os significados como descrito acima, c) a base de um composto da fórmula I é convertida em um de seus sais por tratamento com um ácido, ou d) um ácido de um composto da fórmula I é convertido em um de seus sais por tratamento com uma base.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, caracterizado pelo fato de incluir misturas dos mesmos em todas as relações, como inibidor de receptor de adenosina A2A e/ou A2B.
10. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
11. Preparação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de ainda compreender excipi- entes e/ou adjuvantes.
12. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e pelo menos um outro composto ativo de medicamento.
13. Processo para a preparação de uma preparação farmacêutica, caracterizado pelo fato de que um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, é colocado em uma forma de dosagem adequada junto com um adjuvante ou excipiente sólido, líquido ou semilíquido.
14. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto, como deifnido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos.
15. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e/ou um de seus sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, para uso no tratamento e/ou profilaxia de estados fisiológicos e/ou fisiopatológicos, selecionados do grupo que consiste em doenças e distúrbios hiperproliferativos e infecciosos.
16. Medicamento, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que doença ou distúrbio hiperproliferativo é câncer.
17. Medicamento, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste em leucemia linfocítica aguda e crônica, leucemia granulocítica aguda, câncer do córtex adrenal, câncer de bexiga, câncer cerebral, câncer de mama, câncer cervical, hiperplasia cervical, câncer cervical, câncer de corio, leucemia granulocítica crônica, leucemia linfocítica crônica, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de esôfago, trombocitose essencial, carcinoma geniturinário,
glioma, glioblastoma, leucemia de células capilares, carcinoma de cabeça e pescoço, doença de Hodgkin, sarcoma de Kaposi, carcinoma pulmonar, linfoma, carcinoma carcinoide maligno, hipercalcemia maligna, melanoma maligno, insulinoma pancreático maligno, carcinoma da tireoide medular, melanoma, mieloma múltiplo, micose fungoide, leucemia mieloide e linfocítica, neuroblastoma, linfoma não Hodgkin, câncer de pulmão de células não pequenas, sarcoma osteogênico, carcinoma de ovário, carcinoma de pâncreas, policitemia vera, carcinoma cerebral primário, macroglobulinemia primária, câncer de próstata, câncer de células renais, rabdomiossarcoma, câncer de pele, câncer de pulmão de pequenas células, sarcoma de tecidos moles, câncer de células escamosas, câncer de estômago, câncer de testículo, câncer de tireoide e tumor de Wilms.
18. Medicamento, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que doença ou distúrbio hiperproliferativo é selecionado do grupo que consiste em degeneração macular relacionada à idade, doença de Crohn, cirrose, distúrbios inflamatórios crônicos relacionados, retinopatia diabética proliferativa, vitreorretinopatia proliferativa, retinopatia da prematuridade, granulomatose, hiperproliferação imune associada ao transplante de órgãos ou tecidos e uma doença imunoproliferativa ou distúrbio selecionado do grupo que consiste em doença inflamatória intestinal, psoríase, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), hiperproliferação vascular secundária à vasculite e hipóxia retinal.
19. Medicamento, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio infeccioso é selecionado do grupo que consiste em a) doenças infecciosas viralmente induzidas causadas por retrovírus, hepadnavírus, vírus da herpes, flaviviridae e/ou adenovírus nos quais os retrovírus são selecionados a partir de lentivírus ou oncorretrovírus, o lentivírus é selecionado do grupo que consiste em HIV-1, HIV-2, FIV, BIV, SIVs, SHIV, CAEV, VMV e EIAV e o oncorretrovírus é selecionado do grupo que consiste em HTLV-I, HTLV-II e BLV, o hepadnavírus é selecionado do grupo que consiste em HBV, GSHV e WHV, o vírus da herpes é selecionado do grupo que consiste em HSV I, HSV II, EBV, VZV, HCMV ou HHV 8 e o flaviviridae é selecionado do grupo que consiste em HCV, West nile e Febre Amarela, b) doenças infecciosas bacterianas causadas por bactérias Gram-positivas, em que as bactérias Gram-positivas são selecionadas do grupo que consiste em estafilococos sensíveis à meticilina e resistentes à meticilina (incluindo Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylocococcus homocis, estafilococos coagulase negativos), Staphylococcus aureus suscetível a glicopeptídeos (GISA), estreptococos suscetíveis à penicilina e resistentes à penicilina (incluindo Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus avium, Streptococcus bovis, Streptococcus lactis, Streptococcus sanguis e Streptococci Grupo C (GCS), Streptococci Grupo G (GGS) e viridans streptococci), enterococos (incluindo cepas sensíveis à vancomicina e resistentes à vancomicina, tais como Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium), Clostridium difficile, Iisteria monocytogenes, Corynebactery incluindo C. pneumoniae) e Mycobacterium tuberculosis, c) doenças infecciosas bacterianas causadas por bactérias Gram-negativas, em que as bactérias Gram-negativas são selecionadas do grupo que consiste no Gênero Enterobacteriacae, incluindo Escherichia spp. (incluindo Escherichia coli), Klebsiella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus spp., Providencia spp., Salmonella spp., Shigella spp., o gênero
Pseudomonas (incluindo P. aeruginosa), Moraxella spp. (incluindo M. catarrhalis), Haemophilus spp. e Neisseria spp., d) doenças infecciosas induzidas por parasitas ativos intracelulares selecionados do grupo que consiste em filo Apicomplexa, ou Sarcomastigophora (incluindo Trypanosoma, Plasmodia, Leishmania, Babesia ou Theileria), Cryptosporidia, Sacrocystida, Amoebia, Coccidia e Trichomonadia.
20. Conjunto (kit), caracterizado pelo fato de consistir em embalagens separadas de: a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I e/ou sais fisiologicamente aceitáveis, derivados, solvatos, profármacos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e b) uma quantidade eficaz de um outro composto ativo do medicamento.
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