JP7071392B2 - 酸性基を含有するピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月5日出願の米国仮出願番号62/430,183、及び2017年7月13日出願の米国仮出願番号62/532,230の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
TLRを介して作用するリガンド(免疫応答調節因子(IRMS)としても周知)が開発されており、例えば、性器疣贅を治療するための製品イミキモドを含み米国特許番号4689338に記載されているイミダゾキノリン誘導体、ならびに、WO98/01448及びWO99/28321に記載されているアデニン誘導体が挙げられる。
肝臓標的性を有する化合物が望ましい。参照文献に開示されている肝臓標的化に役立つ特定部分は酸性部分を含んでいる(Tu et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,857-866;Oballa et al.,J.Med.Chem.,2011,54,5082-5096;Pfefferkorn et al.,J.Med.Chem.,2012,55,1318-1333、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる)。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
式中、アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及び
式中、アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、または
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-COOH及び-SO2CH3からなる群から選択され、式中、アルキルは、-OH、-NH2、-COOHまたは-SO2CH3で任意選択的に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Aで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
(a)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(b)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(c)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、Xは-CH3ではない、
(d)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Xは-CH3ではない、
(e)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、L2は-CH2-ではない、
(f)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、L2は-CH2-ではない、
(g)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、L1は-CH2ではない、
(h)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、L1は-CH2ではない、
(i)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aはCOOHを含む、
(j)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(k)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(l)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、R1aがCOOHを含まないとき、Aは-L2-COOHではない、
のうちのいずれか1つまたは複数を有し得る。
(m)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(n)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(o)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、Xは-CH3ではない、
(p)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Xは-CH3ではない、
(q)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、L2は-CH2-ではない、
(r)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、L2は-CH2-ではない、
(s)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、L1は-CH2ではない、
(t)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、L1は-CH2ではない、
(u)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aはCOOHまたは-SO2CH3を含む、
(v)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(w)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたはSO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(x)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、R1aがCOOHまたは-SO2CH3を含まないとき、Aは-L2-COOHではない、
(y)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aは、H、または-OHで置換されたアルキルではない、
のうちのいずれか1つまたは複数を有し得る。
(aa)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
(bb)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、Aが
(cc)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、Aが
(dd)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-、Aが
(ee)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
(ff)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が、-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-であるとき、Aは
(gg)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは
(hh)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは
(ii)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-であるとき、Aは
(jj)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-であるとき、Aは
(kk)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が、-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(ll)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(mm)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(nn)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(oo)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
のうちのいずれか1つまたは複数を有し得る。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
以下の定義は定義する用語を明らかにするものであり、限定するものではない。本明細書で使用する特定の用語が明確に定義されていない場合、このような用語を不明確であるとみなすべきではない。むしろ、それら用語はその一般に認められる意味の範囲で使用される。
本開示は、式(1)、
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
式中、アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及び
式中、アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、または
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-COOH及び-SO2CH3からなる群から選択され、式中、アルキルは、-OH、-NH2、-COOHまたは-SO2CH3で任意選択的に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Aで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換される。
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、Aは、
L2は結合である。
式中、Aは、
L2は結合である。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、Aは、
L2は結合である。
式中、Aは、
L2は結合である。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである。
式中、Aは、
L2は結合である。
式中、Aは、
L2は結合である。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである。
式中、Aは、
L2は結合である。
式中、Aは、
L2は結合である。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである。
Yはアリールまたはヘテロアリールであり、式中、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Yはアリールであり、式中、アリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Yはアリールであり、式中、アリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは
L2は、結合、-(CH2)n-、
以下の特徴、
a)R1bは-(CH2)2CH3である、
b)R1aはHである、
c)Xは-CH3である、
d)L1は-CH2-である、及び、
e)Yは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換されたアリールである、
のうちの1、2、3またはそれ以上を有する、
式(1)、
以下の特徴、
a)R1bは-(CH2)2CH3または-(CH2)3CH3である、
b)R1aはHである、及び、
c)XはC1-C4アルキルであり、式中、アルキルはAで置換される、
のうちの1、2または3つを有する、
式(1)、
以下の特徴、
a)R1bは-(CH2)2CH3または-(CH2)3CH3である、
b)R1aは、-OH、-NH2、-COOHまたは-SO2CHで置換されたC1-C4アルキルである、及び、
c)XはC1-C4アルキルであり、式中、アルキルはAで置換される、
のうちの1、2または3つを有する、
式(1)、
以下の特徴、
a)R1bは-(CH2)2CH3または-(CH2)3CH3である、
b)R1aは、-COOHで任意選択的に置換されたC1-C4アルキルである、
c)Xは-CH3である、
d)L1は-CH2-である、及び、
e)Yは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換されたアリールである、
のうちの1、2、3またはそれ以上を有する、
式(1)、
以下の特徴、
a)R1bは-(CH2)2CH3または-(CH2)3CH3である、
b)R1aは、H、または-COOHで任意選択的に置換されたC1-C4アルキルである、
c)Xは-CH3である、
d)L1は-CH2-である、及び、
e)Yは、
のうちの1、2、3またはそれ以上を有する、
式(1)、
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-COOH及び-SO2CH3からなる群から選択され、式中、アルキルは、-OH、-NH2、-COOHまたは-SO2CH3で任意選択的に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、アルキルは、Aまたはハロゲンで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
化合物は少なくとも1つのAで置換され、
以下の特徴、
(a)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(b)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(c)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、Xは-CH3ではない、
(d)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Xは-CH3ではない、
(e)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、L2は-CH2-ではない、
(f)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、L2は-CH2-ではない、
(g)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、L1は-CH2ではない、
(h)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、L1は-CH2ではない、
(i)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aはCOOHを含む、
(j)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(k)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(l)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、R1aがCOOHを含まないとき、Aは-L2-COOHではない、
のうちのいずれか1つまたは複数を有する。
(m)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(n)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(o)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、Xは-CH3ではない、
(p)L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Xは-CH3ではない、
(q)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、L2は-CH2-ではない、
(r)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOHであるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、L2は-CH2-ではない、
(s)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、L1は-CH2ではない、
(t)Xが-CH3-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、L1は-CH2ではない、
(u)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aはCOOHまたは-SO2CH3を含む、
(v)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは-L2-COOHではない、
(w)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたはSO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
(x)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、R1aがCOOHまたは-SO2CH3を含まないとき、Aは-L2-COOHではない、
(y)Xが-CH3-、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、Aが-L2-COOH、L2が-CH2-であるとき、R1aは、H、または-OHで置換されたアルキルではない、
のうちのいずれか1つまたは複数を有し得る。
(aa)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
(bb)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、Aが
(cc)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、Aが
(dd)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-、Aが
(ee)Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
(ff)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が、-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-であるとき、Aは
(gg)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは
(hh)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、Aは
(ii)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-であるとき、Aは
(jj)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-であるとき、Aは
(kk)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が、-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(ll)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(mm)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがA及び-OCH3で置換されたアリール、L2が-CH2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(nn)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
(oo)XがCH3、R1aがH、R1bがC4アルキル、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、AとL1が互いに対してパラ位であるとき、Aは
のうちのいずれか1つまたは複数を有し得る。
本明細書に記載するように、本開示は、本明細書において特徴を有すると認められた特定の代表的な化合物を含む。周知の標準的な合成方法を含む様々な方法を用いて、本開示の化合物を調製してもよい。例示的で一般的な合成方法について以下で説明し、次に、実施例において本開示の特定の化合物を調製する。
式(1)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、医薬品としての活性、特に、Toll様受容体(特にTLR7)活性の調節因子としての活性を有しているため、
1.気道:以下を含む気道の閉塞性疾患:喘息、例えば、断続的と持続性の両方及びあらゆる重症度の気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発、薬物誘発性(アスピリン誘発性及びNSAID誘発性を含む)及び粉塵誘発性の喘息、ならびに、その他の原因の気道過敏性を含む;慢性閉塞性肺疾患(COPD);気管支炎、例えば、感染性気管支炎及び好酸球性気管支炎を含む;気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺及び関連疾患;過敏性肺炎;肺線維症、例えば、特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗新生物治療及び慢性感染症(結核及びアスペルギルス症ならびにその他の真菌感染症を含む)に合併する線維症を含む;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎疾患及び血栓性疾患、ならびに肺高血圧症;鎮咳作用、例えば、気道の炎症性症状及び分泌性症状に関係する慢性咳嗽及び医原性咳嗽の治療を含む;急性鼻炎及び慢性鼻炎、例えば、薬物性鼻炎及び血管運動性鼻炎を含む;通年性アレルギー性鼻炎及び季節性アレルギー性鼻炎、例えば、神経性鼻炎(枯草熱)を含む;鼻茸症;急性ウイルス感染症、例えば、感冒、ならびに、呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)及びアデノウイルスによる感染症を含む;
2.皮膚:乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚疾患、及び遅延型過敏反応;植物皮膚炎及び光線皮膚炎;脂漏性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、じんま疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型禿頭症、スイート症候群、ウェーバークリスチャン症候群、多形性紅斑;感染性と非感染性の両方の蜂巣炎;脂肪織炎;皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚癌及びその他の異形成病変、非悪性皮膚癌、基底細胞癌;光線性角化症;薬剤誘発性疾患、例えば、固定薬疹を含む;
3.眼:眼瞼炎;結膜炎、例えば、通年性アレルギー性結膜炎及び春季アレルギー性結膜炎を含む;虹彩炎;前部ブドウ膜炎及び後部ブドウ膜炎;脈絡膜炎;網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性の疾患;眼炎、例えば、交感性眼炎を含む;サルコイドーシス;感染症、例えば、ウイルス性、真菌性及び細菌性を含む;
4.泌尿生殖器:腎炎、例えば、間質性腎炎及び糸球体腎炎を含む;ネフローゼ症候群;膀胱炎、例えば、急性及び慢性の(間質性)膀胱炎、ならびにハンナー潰瘍を含む;急性及び慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎及び卵管炎;外陰腟炎;ペイロニー病;勃起不全(男性と女性の両方);
5.同種移植片拒絶:例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植後、または、輸血後における急性及び慢性の;または慢性移植片対宿主病;
6.その他の自己免疫性疾患及びアレルギー性疾患、例えば、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、真性糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群及びセザリー症候群を含む;
7.腫瘍学:肝臓、肺、膀胱、胃腸(胃、結腸直腸、食道及び直腸を含む)、頭頸部、前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸及び結腸、胃、皮膚を含む一般的ながん、及び脳腫瘍、ならびに、骨髄に影響を及ぼす悪性腫瘍(白血病を含む)及びリンパ球増殖性系に影響を及ぼす悪性腫瘍(例えば、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫など)の治療;転移性疾患及び腫瘍再発ならびに腫瘍随伴症候群の予防及び治療を含む;
8.感染症:ウイルス性疾患、例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス(CMV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなど;細菌性疾患、例えば、結核及びトリ型結核菌、癩病など;その他の感染症、例えば、真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコックス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラスマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマ感染症及びリーシュマニア症など
の治療に使用され得る。
式(1)の化合物及びその薬学的に許容される塩をそれら単独で使用してもよいが、通常は、式(1)の化合物/塩(活性成分)が薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体と共同した医薬組成物の形態で投与される。好適な医薬品製剤の選択及び調製に関する通常の手法については、例えば、“Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs”,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988に記載されている。
本開示の化合物(すなわち、式(1)の化合物及びその薬学的に許容される塩)もまた、上記症状の治療に使用するその他の化合物と共に投与してもよい。
(i)腫瘍内科で使用されるその他の抗増殖薬/抗新生物薬及びこれらの組み合わせ、例えば、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド及びニトロソウレア);代謝拮抗薬(例えば、ゲムシタビン及び葉酸代謝拮抗薬、例えば、5-フルオロウラシル及びテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド及びヒドロキシウレアなど);抗腫瘍抗生物質(例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン及びイダルビシンのようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン及びミトラマイシン);有糸分裂阻害剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド類、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、ならびに、ポロキナーゼ阻害剤);ならびに、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン及びカンプトテシン);など、
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害薬(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタン)、ならびに、フィナステリドなどの5α-レダクターゼ阻害剤;など、
(iii)浸潤抑制剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願WO01/94341)及びN-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem..2004,47,6658-6661)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤、ならびに、マリマスタットのようなメタロプロテアーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能阻害剤またはヘパラナーゼ抗体阻害剤);
(iv)増殖因子機能阻害剤、例えば、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体を含む増殖因子機能阻害剤(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[ハーセプチン(商標)]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[アービタックス、C225]、及び、Stern et al.Critical reviews in oncology/haematology,2005,Vol.54,ppl 1-29に開示されている任意の増殖因子または増殖因子受容体抗体);チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮成長因子ファミリー阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD 1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI-774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(CI 1033)など)、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来成長因子ファミリー阻害剤、セリン/スレオニンキナーゼ阻害剤(例えば、Ras/Rafシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ(BAY 43-9006))、MEK及び/またはAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様成長因子)キナーゼ阻害剤、も含む増殖因子機能阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZDl 152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)ならびに、CDK2阻害剤及び/またはCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤;
(v)抗血管新生薬、例えば、血管内皮増殖因子の作用を阻害する抗血管新生薬[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(アバスチン(商標))及びVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;WO01/32651内の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;WO00/47212内の実施例240)、バタラニブ(PTK787;WO98/35985)及びSUl 1248(スニチニブ;WO01/60814)など、化合物、国際特許出願WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856及びWO98/13354に開示されている化合物、及び、その他の機構で作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤及びアンジオスタチン)]など;
(vi)血管障害剤、例えば、コンブレタスタチンA4、ならびに、国際特許出願WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434及びWO02/08213に開示されている化合物;
(vii)アンチセンス治療薬、例えば、上記の標的に向かうアンチセンス治療薬、例えば、ISIS 2503、抗rasアンチセンスなど;
(viii)遺伝子治療アプローチ、例えば、異常p53または異常BRCA1もしくは異常BRCA2などの異常遺伝子を置換するためのアプローチ、GDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を使用したGDEPTアプローチ、ならびに、多剤耐性遺伝子治療などの、化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高めるアプローチを含む;
(ix)免疫療法アプローチ、例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクションなど、T細胞アネルギーを抑制するためのアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いたアプローチ、ならびに、抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む;
(x)PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、OX-40、GITR、VISTA、4-1BB、CD40、TIGIT、BTLAに対する抗体を含むがこれらに限定されないチェックポイント阻害薬;
(xi)BRAF、EGFR、ALK、RAS、RAF、VEGF、HER、c-MET、MEK、FGFR、BCR-ABL、PI3Kの小分子阻害剤またはモノクローナル抗体阻害剤を含むがこれらに限定されないキナーゼ阻害剤;
(xii)IDO、TDO、GLS、IDH、アルギナーゼ、アデノシン受容体、CD73、CD39の阻害剤を含むがこれらに限定されないがん/免疫代謝の阻害剤;
(xiii)HDAC、ブロモドメイン、メチルトランスフェラーゼの阻害剤を含むがこれらに限定されないエピジェネティック修飾因子;
(xiv)Smo、Wnt、YAPを含むがこれらに限定されない発生経路修飾因子;
(xv)腫瘍崩壊ウイルス、BCG、CART、サイトカインを含むがこれらに限定されないその他の抗がんまたは腫瘍免疫の生物学的製剤;及び、
(xv)PD-1抗体及びPD-L1抗体を含むがこれらに限定されない抗体
のうちの1種または複数種を挙げてもよい。
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)作動薬;
・選択的β2アドレナリン受容体作動薬(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロールまたはインダカテロールなど);
・ホスホジエステラーゼ阻害薬(例えば、PDE4阻害剤など);
・プロテアーゼ阻害薬(例えば、好中球エラスターゼまたはマトリックスメタロプロテアーゼMMP-12阻害剤など);
・グルココルチコイド;
・抗コリン薬;
・ケモカイン受容体機能の調節因子(例えば、CCR1受容体アンタゴニストなど)、及び、
・キナーゼ機能の阻害剤(例えば、キナーゼp38またはIKKなど)
から独立して選択される1種または複数種の薬剤の組み合わせ(例えば、COPD、喘息またはアレルギー性鼻炎の治療用)を提供する。
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)作動薬;
・選択的β2アドレナリン受容体作動薬;
・ホスホジエステラーゼ阻害薬;
・プロテアーゼ阻害薬;
・グルココルチコイド;
・抗コリン薬;
・ケモカイン受容体機能の調節因子;または、
・キナーゼ機能の阻害剤
である第2の活性成分の製剤を組み合わせで含む医薬品を提供する。
・非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)作動薬;
・選択的β2アドレナリン受容体作動薬;
・ホスホジエステラーゼ阻害薬;
・プロテアーゼ阻害薬;
・グルココルチコイド;
・抗コリン薬;
・ケモカイン受容体機能の調節因子;または、
・キナーゼ機能の阻害剤
である第2の活性成分の製剤、
及び、それを必要とする患者に製剤を同時、連続または別々に投与するための取扱説明書
を含むキットを提供する。
実施形態I-1.式(1)、
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-COOH及び-SO2CH3からなる群から選択され、式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-COOHまたは-SO2CH3で任意選択的に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、Aで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
式中、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及び
式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、または
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHを含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではない、
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
式中、R3は、H,C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、R3は、H,C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではなく、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
前記化合物。
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及び
式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、または
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意選択的に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意選択的に置換され、
Aは、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではなく、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Aは、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシであり、
R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
式中、R3は、H,C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、R3は、H,C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、R4はHまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。
式中、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
YはHまたはC1-C3アルキルである、
前記化合物。
略語
THF(0.8M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.2eq)の溶液(0℃)に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.25eq)を10minにわたり少量ずつ加えた。得られた懸濁液を0℃で10min攪拌し、THF(0.5M)中のメチル 4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾエート(1.0eq)の溶液を10minにわたり滴加した。その混合液を70℃に暖めて3h攪拌した。混合液を冷ましてから氷水中に注ぎ、30min攪拌した。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100/1~5/1)上で精製し、表題化合物を得た。
MeOH(0.2M)中の、メチル 4-(2-(エトキシカルボニル)-3-オキソブチル)-3-メトキシベンゾエート(1.0eq)と炭酸グアニジン(1.0eq)の混合液を65℃で一晩攪拌し、その後、rtに冷ました。沈殿物を濾過で回収し、水中に懸濁させた。固体を濾過で回収し、MeOH及びEAで洗浄し、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.5M)中のメチル 4-((2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1.0eq)をN2下100℃で一晩攪拌した。混合液をrtに冷まし、溶媒を除去した。残分に水を加え、固体NaHCO3で混合液のpHを7に調節した。得られた混合液を50℃で1h加熱し、その後、rtに冷ました。固体を回収し、水、EAで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
NMP(0.3M)中のメチル 4-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1.0eq)の懸濁液にブタン-1-アミン(4.5eq)を加えた。得られた混合液を125℃で一晩攪拌し、その混合液をrtに冷ました。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=20:1~1:5)上で精製し、表題化合物を得た。
THF(0.1M)中のメチル 4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液にLiAlH4(THF中1M、2.0eq)を滴加した。得られた混合液を0℃で10min、rtで1h攪拌した。混合液をEAで希釈し、2NのNaOHで反応を停止させた。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.06M)中の(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液にMnO2(5.0eq)を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪拌した。混合液を濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
THF(0.1M)中の、4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンズアルデヒド(1.0eq)とエチル 2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(1.2eq)の混合液を70℃で5h攪拌した。混合液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
EA(0.02M)中のエチル (E)-3-(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)アクリレート(1.0eq)の攪拌溶液にPd/C(20%重量)を加えた。得られた混合液をH2下50℃で一晩攪拌した。混合液を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
MeOH(0.03M)中のエチル 3-(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)プロパノエート(1.0eq)の攪拌溶液に1NのNaOH(5.0eq)を加えた。得られた混合液を45℃で一晩攪拌した。溶媒を除去した。2NのHClで残分をpH7に中和した。懸濁液を濾過した。固体を回収し、HCl/ジオキサン中に溶解させた。溶液を濃縮し、白色固体として表題化合物(HCl塩)を得た。
DCM(0.14M)中の(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq、実施例1-工程5)の攪拌溶液に、N2下rtでSOCl2(1.8eq)を加えた。混合液をrtで1h攪拌した。混合液をDCM/sat.aq.NaHCO3間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.14M)中のN4-ブチル-5-(4-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)とNaCN(2.8eq)の混合液をrtで一晩攪拌した。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
NMP(0.06M)中の、2-(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)とBu2SnO(2.0eq)の攪拌混合液に、TMSN3(10.0eq)を加えた。得られた混合液をN2下125℃で一晩攪拌した。混合液をrtに冷ました。混合液を濾過し、白色粉末として表題化合物を得た。
CCl4(0.37M)中のメチル 4-メトキシ-3-メチルベンゾエート(1.0eq)とNBS(1.1eq)とAIBN(0.2eq)の混合液に、窒素雰囲気下95℃で一晩攪拌した。得られた混合液を濃縮し、DCMと水の間で分画し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノールの調製については実施例1-工程1~5に従ったが、工程1ではメチル 4-(ブロモメチル)-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル 3-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゾエートを使用した。
5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-ブチル-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの調製については実施例2-工程1~3に従ったが、工程1では(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノールの代わりに(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノールを使用した。アセトニトリル/水を溶出液として用い分取HPLCで表題化合物を精製し、白色固体を得た。
CCl4(0.37M)中のメチル 4-メトキシ-3-メチルベンゾエート(1.0eq)とNBS(1.1eq)とAIBN(0.2eq)の混合液に、窒素雰囲気下95℃で一晩攪拌した。得られた混合液を濃縮し、DCMと水の間で分画し、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.35M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.2eq)の溶液(0℃)に、60%NaH(1.25eq)をN2下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を0℃で10min攪拌し、その後、THF(2M)中のメチル 3-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の溶液を10minにわたり滴加した。得られた混合液を70℃で一晩攪拌した。混合液をrtに冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=50:1~5:1)上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.2M)中のメチル 3-(2-(エトキシカルボニル)-3-オキソブチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。得られた混合液を65℃で16h攪拌し、その後、r.t.に冷ました。沈殿物を濾過で回収し、固体を水で粉砕し、濾過した。濾過ケーキをMeOH及びEtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.55M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の懸濁液に、100℃で15h攪拌した。反応混合液をrtに冷まし、POCl3を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、飽和NaHCO3でpHを7に調節した。その後、混合液を50℃で1h加熱し、rtに冷ました。沈殿物を濾過で回収し、濾過ケーキを水及びEtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
NMP(0.3M)中のブタン-1-アミン(4.5eq)とメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の混合液を150℃で一晩攪拌した。反応液を冷まし、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残分をジエチルエーテル中に懸濁させ、固体を濾過で回収し、固体として表題化合物を得た。
THF(0.3M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液に、THF中の2.5MのLiAlH4(2.0eq)をN2雰囲気下0℃で加えた。得られた混合液を0℃で30min攪拌し、その後、r.t.で2h攪拌した。混合液をEtOAcで希釈し、2NのNaOHで反応を停止させた。懸濁液を濾過し、濾液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
DCM(0.34M)中の(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液に、N2下rtでSOCl2(1.3eq)を加えた。混合液をrtで1h攪拌した。混合液をDCMとNaHCO3飽和水溶液の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.34M)中のN4-ブチル-5-(5-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)とNaCN(2.8eq)の混合液をrtで一晩攪拌した。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
NMP(0.06M)中の2-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)とBu2SnO(2.0eq)の攪拌混合液にTMSN3(10.0eq)を加えた。得られた混合液をN2下125℃で一晩攪拌した。混合液をrtに冷まし、混合液を濃縮し、分取HPLCで精製し、固体として表題化合物を得た。
実施例2-工程1に記載した手順に従い表題化合物を調製したが、(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノールの代わりに(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノールを使用した。
無溶媒亜リン酸トリエチル(0.1M)中のN4-ブチル-5-(5-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)を140℃で2h攪拌した。混合液を濃縮し、表題化合物を得た。
DCM(0.04M)中のジエチル (3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンジル)ホスホネート(1.0eq)の攪拌溶液にブロモトリメチルシラン(4.0eq)を加えた。得られた混合液をrtで2h攪拌し、その後、DCM/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3)で粗生成物を精製し、凍結乾燥させ、白色粉末を得、その白色粉末をMeCN/H2O/1N HCl(4:2:1)中に再溶解させ、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(HCl塩)を得た。
DCM(0.2M)中の(S)-2-アミノペンタン-1-オール(1.0eq)とTEA(5.0eq)とDMAP(0.3eq)の混合液(0℃)にTBDPSCl(1.5eq)を加えた。得られた混合液をrtで3h攪拌した。混合液を水及びDCMで希釈し、分離し、水層をDCMで2回逆抽出した。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=200:1~80:1)で残分を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
メチル (S)-3-((2-アミノ-4-((1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエートの調製については実施例1-工程4に従ったが、メチル 4-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエートを、ブタン-1-アミンの代わりに(S)-1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-アミンを使用した。
(S)-(3-((2-アミノ-4-((1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノールの調製については実施例1-工程5に従ったが、メチル 4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシベンゾエートの代わりにメチル (S)-3-((2-アミノ-4-((1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエートを使用した。
(S)-5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの調製については実施例2-工程1~3に従ったが、(4-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-3-メトキシフェニル)メタノールの代わりに(S)-(3-((2-アミノ-4-((1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノールを使用した。
無水THF(0.05M)中の(S)-5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-N4-(1-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ペンタン-2-イル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)の溶液(0℃)にTBAF(10eq)を加えた。得られた混合液をrtで16h攪拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。その後、混合液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
無水THF(0.3M)中のメチル 4-メトキシ-3-メチルベンゾエート(1.0eq)の溶液(0℃)にN2下LiAlH4(2.5M、2.5eq)を滴加した。得られた混合液をr.t.で2h攪拌し、その後、1.25のMのNaOH溶液(0℃)で混合液の反応を停止させ、EtOAcで3回抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を得、更なる精製を行うことなくその化合物を次工程に直接使用した。
DCM(0.3M)中の(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メタノール(1.0eq)の溶液(0℃)にSOCl2(2.0eq)を加えた。得られた混合液をr.t.で2h攪拌した。その後、NaHCO3溶液で混合液の反応を停止させ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.5M)中の4-(クロロメチル)-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(1.0eq)の溶液にNaCN(3.0eq)を加えた。得られた混合液をr.t.で16h攪拌し、その後、水を加え、その混合液をEtOAcで抽出した。有機層を食塩水で2回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE/EA=100:1~30:1)で残分を精製し、黄色がかった油状物として表題化合物を得た。
DMSO(0.4M)中の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)アセトニトリル(1.0eq)の混合液(0℃)にヨードメタン(10eq)及び50%NaOH溶液(6.0eq)を加えた。得られた混合液をr.t.で3h攪拌した。その後、混合液を水及びEtOAcで希釈し、水層をEtOAcで2回逆抽出した。有機層を混合し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE/EA=100:1~30:1)で残分を精製し、いくぶん黄色の油状物として表題化合物を得た。
CCl4(0.2M)中の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の溶液にNBS(1.1eq)及びAIBN(0.2eq)を加えた。得られた混合液を95℃で16h攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=100:1~30:1)上でその粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
無水THF(0.17M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.2eq)の溶液(0℃)に、NaH(鉱油中60%、1.3eq)を少量ずつ加えた。10minの撹拌後、THF(0.3M)中の2-(3-(ブロモメチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の溶液を上記混合液中に10minにわたり滴加した。得られた混合液を70℃で16h攪拌し、水で反応を停止させ、その混合液をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=50:1~10:1)上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.3M)中の、エチル 2-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)-3-オキソブタノエート(1.0eq)と炭酸グアニジン(1.0eq)の混合液を65℃で16h攪拌した。沈殿固体を濾過で回収した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.3M)中の2-(3-((2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の溶液に、100℃で2h攪拌した。反応混合液をr.t.に冷まし、POCl3を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、固体NaHCO3でpHを8に調節した。その後、その混合液を50℃で1h攪拌し、r.t.に冷まし、沈殿固体を濾過で回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.2M)中の2-(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の混合液にブタン-1-アミン(4.5eq)を加え、110℃で16h攪拌した。その後、上記混合液中に水及びEtOAcを加え、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~10:1)で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
1:1のエタン-1,2-ジオール/H2O(0.075M)中の2-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の混合液にKOH(10eq)を加え、150℃で2h攪拌した。その後、その混合液をr.t.に冷まし、1MのHCl溶液でpHを8に調節した。沈殿固体を濾過し、水で3回洗浄した。ジオキサン溶液中のMeCNとH2Oと4MのHCl中に濾過ケーキを溶解させてから、その溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(HCl塩)を得た。
CCl4(0.3M)中の4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(1.0eq)とNBS(1.1eq)とAIBN(0.2eq)の混合液を95℃で3h攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液:PE)上でその粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
無水THF(0.5M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.2eq)の攪拌溶液(0℃)に60%NaH(1.3eq)を少量ずつ加えた。10minの撹拌後、THF(0.8M)中の4-ブロモ-2-(ブロモメチル)-1-メトキシベンゼン(1.0eq)の溶液を上記混合液中に10minにわたり滴加した。その後、得られた混合液を70℃で16h攪拌し、水を加え、EtOAcで抽出した。混合有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液:PE/EA=100:1~10:1)上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.3M)中の、エチル 2-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-3-オキソブタノエート(1.0eq)と炭酸グアニジン(1.0eq)の混合液を65℃で16h攪拌した。反応完了後、混合液をr.t.に冷ました。沈殿固体を濾過で回収し、濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.5M)中の2-アミノ-5-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-4-オール(1.0eq)の溶液に、100℃で16h攪拌した。反応混合液をr.t.に冷まし、POCl3を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、NaHCO3固体でpHを8に調節してから、混合液を50℃で1h攪拌し、r.t.に冷ました。沈殿固体を濾過で回収した。濾過ケーキを水及びMeOHで洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.4M)中の5-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-4-クロロ-6-メチルピリミジン-2-アミン(1.0eq)とブタン-1-アミン(4.5eq)の混合液を130℃で16h攪拌した。混合液を水及びEtOAcで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=500:1~50:1)で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
DMF(0.1M)中の5-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-N4-ブチル-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)とZn(CN)2(1.5eq)とPd2(dba)3(0.08eq)とX-Phos(0.2eq)の混合液をアルゴン雰囲気下110℃で1h攪拌した。得られた混合液をr.t.に冷まし、水及びEtOAcで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~10:1)で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.07M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾニトリル(1.0eq)とTMSN3(10eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を120℃で4h攪拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。その後、混合液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
N4-ブチル-5-(5-ヨード-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミンの調製については実施例11-工程1~5に記載した手順に従ったが、工程1では4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼンの代わりに4-ヨード-1-メトキシ-2-メチルベンゼンを使用した。
トルエン(0.06M)中のN4-ブチル-5-(5-ヨード-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)と亜リン酸ジエチル(3.5eq)とトリエチルアミン(6.0eq)の溶液にPd(dppf)Cl2(0.05eq)を加えた。その混合液を110℃で16h攪拌した。反応混合液をr.t.に冷まし、減圧下で蒸発乾固させ、粗生成物を得、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=50:1~10:1)でその粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
DCM(0.08M)中のジエチル (3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)ホスホネート(1.0eq)の溶液にTMSBr(20eq)を滴加した。混合液をrtで2h攪拌した。反応混合液を水及びDCMで希釈し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)アセトニトリル(1.0eq、実施例9-工程3)、1-ブロモ-2-クロロエタン(1.5eq)、Et3NBnCl(0.02eq)を含有するフラスコに0.77g/mLのNaOH溶液(6.0eq)を加えた。得られた混合液を50℃で一晩攪拌した。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、表題化合物を得た。
1-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルの調製については実施例9:工程5~9に記載した手順に従ったが、工程5では2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)-2-メチルプロパンニトリルの代わりに1-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリルを使用した。
ジオキサン(0.1M)中の1-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(1.0eq)とTMSN3(10.0eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を120℃で一晩攪拌した。LC-MSで反応をモニタリングした。混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
CCl4(0.9M)中の1-メトキシ-2-メチルベンゼン(1eq)の溶液にAIBN(0.2eq)及びNBS(1.1eq)を加えた。反応液を還流状態で2h加熱した。反応完了後、反応液を濃縮し、水で希釈した。水相をDCMで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
THF(0.4M)中のマロン酸ジメチル(1.2eq)の溶液に、NaH(1.25eq)を窒素下0℃で少量ずつ加えた。溶液を0℃で15min攪拌し、1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(1.0eq)を加えた。反応液を室温で2h攪拌した。反応完了後、水を加えて反応を停止させた。水相をEAで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=40:1)で粗生成物を精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.4M)中のジメチル 2-(2-メトキシベンジル)マロネート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。反応液を窒素下75℃で16h加熱した。冷ました後、溶液から固体粒子を濾過及び回収し、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.4M)中の2-アミノ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4,6-ジオール(1.0eq)の懸濁液に2滴のDMFを加えた。反応液を窒素下100℃で15h加熱した。冷ました後、溶液を氷水中に注いだ。溶液から固体粒子を濾過及び回収し、白色固体として表題化合物を得た。
3:1のジオキサン/H2O(0.14M)中の4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-2-アミン(1.0eq)の溶液に、エチル (E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(1.2eq)、K2CO3(2.0eq)及びPd(dppf)Cl2(0.1eq)を加えた。混合液を窒素下100℃で3h攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=40:3)で粗生成物を精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.2M)中のエチル (E)-3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アクリレート(1.0eq)の溶液にブタン-1-アミン(3.0eq)及びDIEA(3.0eq)を加え、その混合液を150℃で2h攪拌した。反応完了後、反応液を水で希釈した。水相をEAで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.04M)中のエチル (E)-3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アクリレート(1.0eq)の溶液にPd/C(1/3重量eq)を加えた。混合液を水素下室温で1h攪拌した。反応完了後、固体粒子を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
1:1のMeOH/H2O(0.04M)中のエチル 3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパノエート(1eq)の溶液にNaOH(5.0eq)を加えた。溶液を室温で1h攪拌した。反応完了後、酢酸を使用してpHを7に調節し、その溶液を濃縮し、分取HPLC(移動相:NH3・H2O/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物(アンモニウム塩)を得た。
MeOH(0.3M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の懸濁液に1NのNaOH(5.0eq)を加えた。得られた混合液を60℃で2h攪拌した。TLCで反応をモニタリングした。混合液をrtに冷ました。混合液を2NのHClで中和し、精製し、表題化合物を得た。
DMF(0.6M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ-安息香酸(1.0eq)の溶液に、HATU(1.0eq)、2-アミノエタン-1-スルホン酸(1.1eq)及びDIEA(3.0eq)を加えた。得られた混合液をrtで3h攪拌した。混合液を濾過し、分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で濾液を精製してから凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
MeOH(0.1M)中の5-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-N4-ブチル-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)の攪拌溶液にPd/C(10%重量eq)を加えた。得られた混合液をH2雰囲気下rtで1h攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物を得た。
ClSO3H(0.7M)中のN4-ブチル-5-(2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)をrtで2h攪拌し、その後、氷水中に注いだ。混合液をDCM/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のMeCN/H2O(0.025M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゼン-スルホニルクロリド(1.0eq)の攪拌溶液にK2CO3(2.0eq)を加えた。得られた混合液をrtで一晩攪拌し、その後、濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
POCl3(1M)中の2-アミノピリミジン-4,6-ジオール(1.0eq)の溶液に、100℃で4h攪拌した。反応混合液をrtに冷まし、混合液を氷水中に注いだ。沈殿固体を濾過で回収した。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、黄色固体として表題化合物を得た。
3:1のジオキサン/H2O(0.3M)中の4,6-ジクロロピリミジン-2-アミン(1.0eq)の溶液に、エチル (E)-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリレート(1.1eq)、K2CO3(2.0eq)及びPd(dppf)Cl2(0.1eq)を加えた。混合液を窒素下100℃で2h攪拌した。反応液を水で希釈し、水層をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.4M)中のエチル (E)-3-(2-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アクリレート(1.0eq)の溶液にブタン-1-アミン(3.0eq)及びDIEA(3.0eq)を加えた。その混合液を150℃で3h攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
MeOH(0.2M)中のエチル (E)-3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル)アクリレート(1.0eq)の溶液にPd/C(20%重量eq)を加えた。混合液をH2下25℃で2h攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、有色固体として表題化合物を得た。
2:1のDCM/H2O(0.05M)中のエチル 3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノエート(1.0eq)の溶液に、NaOH(2.0eq)に続けてI2(1.0eq)を加えた。その混合液を25℃で16h攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=4:3)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
DMF(0.1M)中のエチル 3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-ヨードピリミジン-4-イル)プロパノエート(1.0eq)の溶液に、1-エチニル-4-メトキシベンゼン(1.2eq)、TEA(1/5th 反応容量)、CuI(0.2eq)及びPd(PPh3)2Cl2(0.1eq)を加えた。混合液を窒素下50℃で16h攪拌した。反応液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:1)で粗生成物を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.08M)中のエチル 3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-((4-メトキシフェニル)エチニル)ピリミジン-4-イル)プロパノエート(1.0eq)の溶液にPd/C(30%重量eq)を加えた。混合液をH2下50℃で2h攪拌し、その後、濾過した。濾液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
1:1のMeOH/H2O(0.2M)中のエチル 3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(4-メトキシフェネチル)ピリミジン-4-イル)プロパノエート(1.0eq)の溶液にNaOH(5.0eq)を加えた。得られた混合液を25℃で1h攪拌した。酢酸を使用してpHを7に調節し、溶液を濃縮し、分取HPLC(移動相:NH4OH/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物(アンモニウム塩)を得た。
THF(0.2M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液(0℃)に2.5MのLiAlH4(2.5eq)を滴加した。得られた混合液をrtで1h攪拌した。その後、1MのNaOH溶液で混合液の反応を停止させ、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~10:1)で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.8M)中の、tert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(4.0eq;J.Med.Chem.2016,59,7936-7949に報告の手順に従い調製)と(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-メタノール(1.0eq)の混合液を120℃で16h攪拌した。その後、反応混合液中に水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~20:1)で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
実施例2-工程1~3に従い表題化合物を調製したが、tert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエートを出発物質として使用した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で粗生成物を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
tert-ブチル (S)-3-((5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1eq)に3.0MのHCl/ジオキサン(20eq)を0℃で加え、rtに暖めた。1h攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
ペンタナール(1.0eq)とtert-ブチル 2-(トリフェニル-λ5-ホスファニリデン)アセテート(1.05eq)の混合液を50℃で16h攪拌した。その後、混合液を減圧下で濃縮し、石油エーテル(PE)を加えた。固体を濾過で取り除き、濾液を蒸発乾固させ、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE中の0~1%EA)で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
THF(0.9M)中の(S)-N-ベンジル-1-フェニルエタン-1-アミン(1.3eq)の溶液(-78℃)に2.5Mのn-BuLi(1.2eq)を20minにわたり滴加した。その混合液を-78℃で10min攪拌し、その後、THF(0.7M)中のtert-ブチル (E)-ヘプタ-2-エノエート(1.0eq)を上記混合液中に滴加した。得られた混合液を-78℃で30min攪拌した。その後、aq.NH4Clで混合液の反応を停止させ、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:PE中の0~1%EA)で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.5M)中のtert-ブチル (S)-3-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の溶液に10%重量のPd/C(1/10th 重量当量)を加えた。得られた混合液をH2下50℃で16h攪拌した。固体を濾過で取り除き、濾液を減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得、更なる精製を行うことなくその化合物を次工程に直接使用した。
THF(0.2M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq;実施例3B-工程4の)の攪拌溶液(0℃)に2.5MのLiAlH4(2.5eq)を滴加した。得られた混合液をrtで1h攪拌した。その後、1MのNaOH溶液で混合液の反応を停止させ、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~10:1)で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.8M)中の、tert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(4.0eq)と(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-メタノール(1.0eq)の混合液を120℃で16h攪拌した。その後、反応混合液中に水及びEtOAcを加えた。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~20:1)で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
DCM(0.05M)中のtert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-(ヒドロキシメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の攪拌溶液(0℃)にSOCl2(2.0eq)を加えた。得られた混合液を0℃で1h攪拌した。その後、NaHCO3溶液で混合液の反応を停止させ、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油状物として表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.12M)中の、tert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)とNaCN(3.0eq)の混合液をrtで16h攪拌した。得られた混合液EtOAcと水の間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~20:1)で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
ジオキサン(1.2M)中の、tert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)とTMSN3(10eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を120℃で2h攪拌した。その後、混合液を減圧下で濃縮し、茶色油状物として粗生成物を得、更なる精製を行うことなくその粗生成物を次工程に直接使用した。
tert-ブチル (S)-3-((5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-2-アミノ-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1eq)に3.0MのHCl/ジオキサン(20eq)を0℃で加え、rtに暖めた。1h攪拌した後、混合液を減圧下で濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で残分を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
NMP(0.8M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq、実施例3B-工程4の)と、(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(1.0eq;WO2014/128189,pg 8,化合物Dに報告の手順に従い調製)とDIEA(3.0eq)の混合液をN2雰囲気下120℃で48h攪拌した。反応液を冷まし、EtOAcで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
THF(0.18M)中のメチル (S)-3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)-ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液に2.5MのLiAlH4(2.0eq)を0℃で滴加した。反応液をr.t.で1h攪拌してから、EA及び1NのNaOHで反応を停止させた。混合液を濾過し、濾液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
DCM(0.1M)中の(S)-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)-ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液にSOCl2(5.0eq)をrtで加えた。得られた混合液をrtで2h攪拌してから、sat.NaHCO3で反応を停止させた。混合液をDCM/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.1M)中の(S)-5-(5-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-6-メチル-N4-(1-(メチルチオ)-ヘプタン-3-イル)ピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)の攪拌溶液にNaCN(3.0eq)を加えた。混合液をrtで16h攪拌してから、sat.NaHCO3で反応を停止させた。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮、精製し、表題化合物を得た。
ジオキサン(0.15M)中の(S)-2-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)の混合液に、TMSN3(10.0eq)、Bu2SnO(2.0eq)を加え、120℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
ジオキサン(0.03M)中の5-(5-ブロモ-2-メトキシベンジル)-N4-ブチル-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq、実施例11-工程5の)と、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)(1.2eq)とKOAc(3.0eq)とPd(dppf)Cl2(0.1eq)の混合液を90℃で4h攪拌した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液:DCM中の0~5%MeOH)上でその粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
MeOH(0.05M)中のN4-ブチル-5-(2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)の混合液にiBuB(OH)2(2.0eq)及び6NのHCl(総反応容量の1/10th)を加えた。混合液を窒素雰囲気下rtで16h攪拌した。混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLC(移動相:FA/H2O/CH3CN)で精製し、固体として表題化合物(ギ酸塩)を得た。
DMF(0.06M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.0eq、実施例16-工程1の)と、メチル 4-アミノブタノエート(1.0eq)とHATU(1.5eq)とDIEA(4.0eq)の混合液を50℃で5h攪拌した。混合液をrtに冷まし、水を加えた。水層をDCMで抽出した。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液:DCM/MeOH=100:1~10:1)上で残分を精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
MeOH(0.025M)中のメチル 4-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンズアミド)ブタノエート(1.0eq)の攪拌溶液に1NのNaOH(6eq)を加えた。得られた混合液を50℃で2h攪拌した。混合液をrtに冷まし、1NのHClを使用してpH7に調節した。沈殿固体を濾過で回収し、水で粉砕し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
無水THF(0.5M)中の4-エトキシ-4-オキソブタン酸(1.0eq)の溶液(r.t.)にN2下カルボニル ジ-イミダゾール(1.2eq)を加えた。得られた混合液をr.t.で1h攪拌し、その後、MgCl2(1.0eq)及びカリウム 3-エトキシ-3-オキソプロパノエート(1.0eq)を上記溶液中にr.t.で加え、60℃で2h加熱した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=100:1~3:1)上でその粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
無水THF(1.2M)中のジエチル 3-オキソヘキサンジオエート(1.2eq)の溶液に60%NaH(1.3eq)を少量ずつ0℃で加えた。10minの攪拌後、THF(1M)中の1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(1.0eq;実施例15-工程1の)の溶液を上記混合液中に滴加した。得られた混合液を60℃で16h攪拌し、水で反応を停止させた。混合液をEAで抽出し、混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=50:1~10:1)上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.3M)中の、ジエチル 2-(2-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサンジオエート(1.0eq)と炭酸グアニジン(1.0eq)の混合液を90℃で16h攪拌した。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.26M)中の3-(2-アミノ-6-ヒドロキシ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の溶液を窒素下100℃で2h攪拌した。反応液をrtに冷まし、POCl3を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈し、固体NaHCO3を加えてpHを7に調節した。混合液を50℃で1h攪拌し、その後、rtに冷まし、沈殿物を濾過で回収した。濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
無溶媒(S)-3-アミノヘプタン-1-オール(1.6M;J.Med.Chem.2016,59,7936-7949により調製)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の溶液を120℃で2h攪拌した。混合液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。混合有機層を1NのHCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC(移動相:NH4OH/MeCN/H2O)で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
DMF(0.3M)中の、4-ブロモブタンニトリル(1.5eq)と1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド(1.0eq)の混合液を100℃で8h攪拌した。混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=100:1~1:1)上で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
EtOH(0.26M)中の4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)ブタンニトリル(1.0eq)の溶液にNH2NH2-H2O(2.0eq)を加え、rtで16h攪拌した。混合液を濃縮し、その後、水で希釈した。水相をDCMで抽出した。混合有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
DMF(0.09M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.0eq;実施例16-工程1の)と、4-アミノブタンニトリル(2.0eq)とHATU(2.0eq)とDIEA(3.0eq)の混合液を50℃で5h攪拌した。混合液をrtに冷まし、その後、水を加え、水相をDCMで抽出した。混合有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(PE/EA=50:1~1:2)上で残分を精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.08M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-N-(3-シアノプロピル)-4-メトキシベンズアミド(1.0eq)の攪拌溶液にBu2SnO(2.0eq)及びTMSN3(10.0eq)を加えた。得られた混合液をN2下125℃で一晩攪拌した。混合液をrtに冷まし、濃縮し、分取HPLC(移動相:CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)で精製し、固体として表題化合物を得た。
無溶媒tert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(0.6M、実施例20B-工程3の)中のエチル (E)-3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)アクリレート(1.0eq、実施例15-工程5の)の溶液を120℃で2h攪拌した。反応溶液を水で希釈し、水層をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
MeOH(0.04M)中のtert-ブチル (S,E)-3-((2-アミノ-6-(3-エトキシ-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-5-(2-メトキシ-ベンジル)-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の溶液にPd/C(1/3重量当量)を加えた。混合液をH2雰囲気下室温で2h攪拌した。Pd/Cを濾過で取り除き、濾液を濃縮し、黄色固体として表題化合物を得た。
4:1のEtOH/H2O(0.06M)中のtert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-6-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-5-(2-メトキシベンジル)-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の溶液にKOH(5.0eq)を加えた。溶液を100℃で3h攪拌した。酢酸を使用してpHを7に調節し、溶液を濃縮し、その後、分取HPLC(移動相:NH4OH/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
DMF(0.2M)中の、ジエチル (3-ブロモプロピル)ホスホネート(1.2eq)と1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド(1.0eq)の混合液を100℃で8h攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物を得た。
EtOH(0.25M)中のジエチル (3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)プロピル)ホスホネート(1.0eq)とNH2NH2.H2O(2.0eq)の混合液をrtで16h攪拌した。反応液を濾過し、濾液を水中に注ぎ、水相をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
DMF(0.1M)中の3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.0eq;実施例16-工程1の)と、ジエチル (3-アミノプロピル)ホスホネート(2.0eq)とHATU(2.0eq)とDIEA(3.0eq)の混合液を窒素下50℃で5h攪拌した。混合液をrtに冷まし、水で希釈し、水相をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、茶色固体として表題化合物を得た。
DCM(0.08M)中のジエチル (3-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンズアミド)プロピル)ホスホネート(1.0eq)とTMSBr(10.0eq)の溶液を窒素下rtで一晩攪拌した。混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)で精製し、固体として表題化合物を得た。
DMF(0.55M)中のメチル 3-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液にNaH(1.1eq)を0℃で加えた。その混合液をrtに暖め、30min攪拌してから、ジメチルカルバモチオ酸クロリド(1.1eq)で処理した。混合液を一晩攪拌し、エーテル/水間で分画した。得られた懸濁液を濾過した。固体を回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
PhOPh(1M)中のメチル 3-((ジメチルカルバモチオイル)オキシ)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)を260℃で16h攪拌した。混合液をrtに冷まし、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~2:1)上で混合液を精製し、表題化合物を得た。
THF(0.3M)中のメチル 3-((ジメチルカルバモイル)チオ)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液にMeONa(2.0eq)をrtで加えた。得られた混合液を60℃で2h攪拌した。混合液をrtに冷まし、1NのHClで反応を停止させた。混合液をEA/水間で分画した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~5:1)上で精製し、表題化合物を得た。
ジオキサン(0.3M)中のメチル 3-メルカプト-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)と、N4-ブチル-5-ヨード-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.5eq)とCs2CO3(2.0eq)とCuI(2.0eq)の混合液を100℃で一晩攪拌した。混合液をEA/NH4OH間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~1:1)上で精製し、表題化合物を得た。
THF(0.2M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)チオ)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液に1MのLiAlH4(2.0eq)を0℃で滴加した。得られた混合液を0℃で10min、rtで1h攪拌した。混合液をEAで希釈し、2NのNaOHで反応を停止させた。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
DCM(0.2M)中の(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)チオ)-4-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液にN2下rtでSOCl2(2.0eq)を加えた。混合液をrtで1h攪拌した。混合液をDCMとNaHCO3飽和水溶液の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.1M)中のN4-ブチル-5-((5-(クロロメチル)-2-メトキシフェニル)チオ)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)とNaCN(3.0eq)の混合液をrtで一晩攪拌した。混合液をEA/水間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM中の0~5%MeOH)上で精製し、表題化合物を得た。
NMP(0.1M)中の2-(3-((2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)チオ)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)と、Bu2SnO(2.0eq)とTMSN3(10.0eq)の混合液をN2下120℃で3h攪拌した。混合液をrtに冷まし、混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH4OH)で精製し、凍結乾燥させ、白色粉末として表題化合物を得た。
THF(1.6M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq、実施例3B-工程4の)の溶液にLiAlH4(3.0eq)をr.t.で加えた。反応液をr.t.で2h攪拌した。反応溶液を水で希釈した。水層をDCMで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、淡色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.4M)中の(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)メタノール(1.0eq)と(S)-1-メトキシヘプタン-3-アミン(2.0eq)の混合液を窒素下120℃で16h攪拌した。反応溶液を水で希釈した。水相をEAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
DCM(0.3M)中の(S)-(3-((2-アミノ-4-((1-メトキシヘプタン-3-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ-フェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液にSOCl2(2.0eq)を滴加した。得られた混合液を20℃で1h攪拌し、その後、H2Oで反応を停止させた。混合液をDCM/水間で分画した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、茶色油状物として表題化合物を得た。
DMSO(0.4M)中の(S)-5-(5-(クロロメチル)-2-メトキシベンジル)-N4-(1-メトキシヘプタン-3-イル)-6-メチルピリミジン-2,4-ジアミン(1.0eq)とKCN(3.0eq)の混合液を80℃で4h攪拌し、その後、r.t.に冷ました。水を加え、溶液をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=40:1)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.2M)中の(S)-2-(3-((2-アミノ-4-((1-メトキシヘプタン-3-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)とBu2SnO(2.0eq)の攪拌混合液にTMSN3(10.0eq)を加えた。得られた混合液をN2下110℃で4h攪拌し、その後、r.t.に冷ました。混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相0.1%NH3・H2O/CH3CN)で精製し、固体として表題化合物を得た。
NMP(0.6M)中の2-(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq、実施例9-工程8の)と、(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(1.5eq;WO2014/128189,pg 8,化合物Dに報告の手順に従い調製)とDIEA(3.0eq)の混合液を120℃で48h攪拌した。その混合液に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:DCM/MeOH=100:1~20:1)上で残分を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
1:1のエタン-1,2-ジオール/H2O(0.1M)中の(S)-2-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.0eq)の攪拌溶液にKOH(10eq)を加え、密閉チューブ内、150℃で16h加熱した。1NのHCl溶液で混合液をpH=2~3に酸性化し、濾過した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3・H2O)で濾液を精製し、その後、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
DMF(1M)中の4-ブロモ-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(1.0eq)と、Zn(CN)2(1.5eq)とPd2(dba)3(0.02eq)とS-phos(0.05eq)の混合液を80℃で16h攪拌した。得られた混合液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、表題化合物を得た。
CCl4(0.7M)中の4-メトキシ-3-メチルベンゾニトリル(1.0eq)と、NBS(1.1eq)とAIBN(0.1eq)の混合液を窒素下95℃で16h攪拌した。得られた混合液を濃縮し、DCMと水の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.6M)中の3-(ブロモメチル)-4-メトキシベンゾニトリル(1.5eq)の溶液(0℃)に60%NaH(1.5eq)をN2下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を0℃で10min攪拌し、その後、THF(1M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.0eq)の溶液を0℃で10minにわたり滴加した。得られた混合液を70℃で15h攪拌した。反応液をr.t.に冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液PE/EA=50:1~5:1)上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.7M)中のエチル 2-(5-シアノ-2-メトキシベンジル)-3-オキソブタノエート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。得られた混合液を70℃で16h攪拌した。混合液を濃縮し、残分をEtOAc中に懸濁させ、その後、濾過した。濾過ケーキを水及びEtOAcで洗浄した。得られた固体を回収し、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.3M)中の3-((2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾニトリル(1.0eq)の懸濁液を100℃で16h攪拌した。反応混合液をr.t.に冷まし、溶媒を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈し、固体NaHCO3を使用してpHを7に調節した。沈殿物を濾過で回収し、濾過ケーキを水及びEtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
NMP(0.3M)中の3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾニトリル(1.0eq)と(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(1.5eq、WO2014/128189,pg 8,化合物Dに報告の手順に従い調製)の混合液を窒素下150℃で4h攪拌した。反応溶液を水で希釈し、水相をEAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.4M)中の(S)-3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾニトリル(1.0eq)とBu2SnO(2.0eq)の攪拌混合液にTMSN3(10.0eq)を加えた。得られた混合液をN2下110℃で4h攪拌した。混合液をr.t.に冷まし、混合液を濃縮し、分取HPLC(移動相0.1%NH3・H2O/CH3CN)で精製し、表題化合物を得た。
NMP(0.16M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq、実施例3B-工程4の)と(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(1.5eq、WO2014/128189,pg 8,化合物Dに報告の手順に従い調製)の混合液を窒素下150℃で4h攪拌した。混合液を水で希釈した。水相をEAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
1:1のEtOH/H2O(0.02M)中のメチル (S)-3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)とNaOH(10.0eq)の混合液を70℃で16h攪拌した。1NのHClを使用して混合液を中和し、得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、固体を得、その固体をMeCN/H2O中に溶解させた。4NのHCl/ジオキサンを加え、得られた溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
DMF(0.1M)中の(S)-3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.0eq)と、ジエチル (3-アミノプロピル)ホスホネート(1.1eq、実施例30-工程2の)とHATU(1.5eq)とDIEA(2.0eq)の混合液を30℃で16h攪拌した。混合液をr.t.に冷まし、水を加えた。混合液をDCMで抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
DCM(0.05M)中のジエチル (S)-(3-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンズアミド)プロピル)ホスホネート(1.0eq)とTSMBr(10.0eq)の混合液をN2下35℃で5h攪拌した。混合液を冷まし濃縮した。分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3.H2O)で残分を精製し、表題化合物を得た。
DCM(0.5M)中の(S)-3-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ヘプタン-1-オール(1.0eq、J.Med.Chem.2016,59,7936-7949で調製)とDIEA(1.1eq)の攪拌溶液にMsCl(1.1eq)を0℃で加えた。得られた混合液を3hにわたりr.t.に暖めた。溶媒を除去し、残分をEAで希釈した。有機層を1NのHCl、1NのNaOH、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、表題化合物を得た。
DMSO(0.3M)中の(S)-3-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ヘプチル メタンスルホネート(1.0eq)とKCN(7.5eq)の混合液を30℃で16h攪拌した。反応液を水で希釈した。水層をEAで抽出した。有機層を分離し、乾燥、濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.2M)中の(S)-4-(ベンジル((S)-1-フェニルエチル)アミノ)オクタンニトリル(1.0eq)と、TMSN3(2.5eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を密閉チューブ内、120℃で18h攪拌した。混合液をEAで希釈し、その後、水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(溶出液PE:EA=10:1)で粗生成物を精製し、薄茶色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.2M)中の(S)-N-ベンジル-N-((S)-1-フェニルエチル)-1-(2H-テトラゾール-5-イル)ヘプタン-3-アミン(1.0eq)の溶液に窒素下50%Pd/C(0.3重量eq)を加えた。反応液をH2雰囲気下40℃で16h攪拌した。Pd/Cを濾過で取り除き、濾液を濃縮し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.4M)中の4-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2-アミン(1.0eq、実施例41-工程3の)と(S)-1-(2H-テトラゾール-5-イル)ヘプタン-3-アミン(2.0eq)の溶液を窒素下150℃で3h攪拌した。反応液を水で希釈し、水溶液をEAで抽出した。有機層を混合し、水、食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。分取HPLC(移動相0.1%NH3H2O/CH3CN)で粗生成物を精製し、表題化合物を得た。
THF(0.5M)中の3-シアノプロパン酸(1.0eq)の溶液にCDI(1.2eq)を加えた。反応溶液を25℃で1h攪拌した。MgCl2(1.0eq)及びカリウム 3-エトキシ-3-オキソプロパノエート(1.0eq)を上記溶液に加え、60℃で2h攪拌した。溶液を室温に冷まし、H2Oで反応を停止させた。水相をEAで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(PE/EA=3:1)で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
THF(0.3M)中のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエート(1.2eq)の溶液にNaH(1.3eq)を窒素下0℃で少量ずつ加えた。溶液を0℃で15min攪拌し、その後、1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(1.0eq)を加えた。反応液を40℃で16h攪拌した。水で反応混合液の反応を停止させた。水層をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=5:1)で粗生成物を精製し、淡黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.6M)中のジエチル 2-(2-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサンジオエート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。反応液を窒素下70℃で16h加熱した。冷ました後、反応溶液を減圧下で濃縮し、1:1のH2O/EAを加えた。沈殿物を濾過及び回収し、オフホワイト固体として表題化合物を得た。
3-(2-アミノ-6-ヒドロキシ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリル(1.0eq)とPOCl3(0.3M)の混合液を窒素下100℃で2h攪拌した。反応液を室温に冷まし、氷水中に注いだ。NaHCO3溶液を使用してpHを7に調節した。水溶液をEAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、灰色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.16M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリル(1.0eq)の溶液にブタン-1-アミン(3.0eq)及びDIEA(3.0eq)を加えた。混合液を窒素下100℃で16h攪拌した。反応溶液を水で希釈し、EAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.06M)中の3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパンニトリル(1.0eq)の溶液にTMSN3(2.0eq)及びBu2SnO(2.0eq)を加えた。その混合液を120℃で3h攪拌した。溶液を濃縮し、分取HPLC(移動相:NH4HCO3/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq、実施例27-工程4の)と無溶媒(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(4.0eq、WO2014/128189,pg 8,化合物Dに報告の手順に従い調製)の混合液を120℃で24h攪拌した。反応液を水で希釈し、水溶液をEAで抽出した。有機層を混合し、1NのHCl、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLC(移動相:0.1%NH3.H2O/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.6M)中のメチル 4-メトキシ-3-メチルベンゾエート(1.0eq)の攪拌溶液にLiAlH4(1.2eq)を窒素下4℃で少量ずつ加えた。得られた混合液を2hにわたりr.t.に暖めた。Na2SO4水溶液で混合液の反応を停止させた。溶液を濾過し、濾液を濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
DCM(1.4M)中の(4-メトキシ-3-メチルフェニル)メタノール(1.0eq)の攪拌溶液にSOCl2(1.5eq)をN2下r.t.で加えた。混合液をr.t.で1h攪拌し、その後、濃縮した。残分をDCMとNaHCO3飽和水溶液の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、表題化合物を得た。
1:1のDMSO/DMF(0.9M)中の4-(クロロメチル)-1-メトキシ-2-メチルベンゼン(1.0eq)とNaCN(2.0eq)の混合液をr.t.で16h攪拌した。混合液をEAと水の間で分画した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液PE/EA=100:1~20:1)上で精製し、表題化合物を得た。
CCl4(0.35M)中の2-(4-メトキシ-3-メチルフェニル)アセトニトリル(1.0eq)の溶液にNBS(1.2eq)及びAIBN(2.0g、13mmol、0.1eq)を加えた。得られた混合液を還流状態で1h加熱した。その後、混合液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=40:1~4:1)上でその粗生成物を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
無水THF(0.73ML)中の2-(3-(ブロモメチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)の溶液(0℃)に60%NaH(1.2eq)を少量ずつ加えた。10minの撹拌後、THF(2.4M)中のジエチル 3-オキソヘキサンジオエート(1.1eq、実施例27-工程1の)の溶液を上記混合液中に10minにわたり滴加した。得られた混合液をr.t.に暖め、20h攪拌した。水で反応を停止させた。混合液をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液:PE/EA=50:1~10:1)上で残分を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.3M)中のジエチル 2-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサンジオエート(1.0eq)と炭酸グアニジン(1.5eq)の混合液を70℃で16h攪拌した。溶媒を除去し、残分を水で希釈し、1NのHClを加えてpH5に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(1.9M)中の3-(2-アミノ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の混合液を100℃で3h攪拌した。反応混合液をr.t.に冷まし、POCl3を減圧下で蒸発させた。残分を水で希釈した。固体NaHCO3でpHを7に調節した。沈殿物を濾過で回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させ、緑がかった固体として表題化合物を得た。
EtOH(0.3M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)と、ブタン-1-アミン(4eq)とDIEA(5eq)の混合液を85℃で48h攪拌した。溶媒を除去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=40:1)で残分を精製し、淡色固体として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.1M)中の3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)と、TMSN3(5eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を密閉チューブ内、70℃で3h加熱した。混合液を減圧下で濃縮し、分取HPLC(移動相:CH3CN中の0.1%NH3.H2O)で粗生成物を精製し、オフホワイト固体として表題化合物を得た。
THF(0.6M)中の1-(ブロモメチル)-2-メトキシベンゼン(1.2eq)の溶液(0℃)に60%NaH(1.25eq)をN2下少量ずつ加えた。得られた懸濁液を0℃で10min攪拌し、その後、THF(5M)中のエチル 3-オキソブタノエート(1.0eq)の溶液を10minにわたり滴加した。得られた混合液を70℃で15h攪拌した。混合液をr.t.に冷まし、氷水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーを用いてシリカゲル(溶出液PE/EA=50:1~5:1)上で精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.9M)中のエチル 2-(2-メトキシベンジル)-3-オキソブタノエート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。得られた混合液を65℃で一晩攪拌した。混合液を濃縮乾固させた。残分をEtOAc中に懸濁させ、その後、濾過した。濾過ケーキを水及びEtOAcで洗浄し、その後、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(1M)中の2-アミノ-5-(2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-4-オール(1.0eq)の懸濁液を100℃で24h攪拌した。混合液をr.t.に冷まし、POCl3を減圧下で蒸発乾固させた。残分を水で希釈し、固体NaHCO3を使用してpHを7に調節した。沈殿物を濾過で回収し、水及びEtOAcで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を得た。
NMP(1.3M)中の4-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-2-アミン(1.0eq)とtert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(4.5eq、実施例20B-工程3の)の混合液を120℃で3h攪拌した。混合液を水とEtOAcの間で分画した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~30:1)で残分を精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
1:1のEtOH/H2O(0.1M)中のtert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(2-メトキシベンジル)-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)とNaOH(10.0eq)の混合液を100℃で2h加熱した。反応液をr.t.に冷まし、溶媒を除去した。残分をH2Oで希釈し、1NのHClを使用してpH2に酸性化した。得られた懸濁液をDCMで抽出した。混合有機層を乾燥、濃縮した。分取TLC(CHCl3:MeOH=10:1)で粗生成物を精製し、油状物を得、1:1のCH3CN/H2O中にその油状物を溶解させ、4NのHCl/ジオキサンを加えた。溶液を凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
NMP(0.9M)中の2-(3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチル-プロパンニトリル(1.0eq、実施例9-工程8の)とtert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(1.3eq、実施例20B-工程3の)の混合液を窒素下120℃で16h攪拌した。反応混合液を水で希釈した。水相をEAで抽出した。混合有機層を水に続いて食塩水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを用いてシリカ(溶出液DCM/MeOH=50:1)上で精製し、黄色固体として表題化合物を得た。
1:1のエチレングリコール/H2O(0.1M)中のtert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)-6-メチル-ピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の混合液にNaOH(10.0eq)を加え、150℃で16h攪拌した。1NのHClを加えて混合液を中和した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、分取HPLC(移動相:0.1%HCOOH/MeCN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.3M)中の2-(3-(ブロモメチル)-4-メトキシフェニル)-2-メチルプロパンニトリル(1.1eq、実施例9-工程5の)の溶液にNaH(1.2eq)を窒素下0℃で少量ずつ加えた。その混合液を0℃で10min攪拌した。THF(0.75M)中のジエチル 3-オキソヘキサンジオエート(1.0eq、実施例27-工程1の)の溶液を上記溶液に加え、反応液を60℃で16h攪拌した。水で反応を停止させた。水溶液をEAで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)で粗生成物を精製し、黄色油状物として表題化合物を得た。
MeOH(0.7M)中のジエチル 2-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)-3-オキソヘキサンジオエート(1.0eq)の溶液に炭酸グアニジン(1.0eq)を加えた。反応液を窒素下65℃で16h加熱した。冷ました後、反応溶液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1)で残分を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
POCl3(0.3M)中の3-(2-アミノ-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)-6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の溶液を窒素下100℃で16h攪拌した。冷ました後、混合液を濃縮し、水中に注いだ。NaHCO3を加えてpH値を8に調節した。水相をEAで抽出した。混合有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で精製し、茶色固体として表題化合物を得た。
無溶媒ブタン-1-アミン(0.15M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の溶液を窒素下120℃で3h攪拌した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)で反応液を精製し、茶色油状物として表題化合物を得た。
1:1のエチレングリコール/H2O(0.07M)中の3-(2-アミノ-6-(ブチルアミノ)-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq)の溶液にKOH(20eq)を加えた。その混合液を150℃で16h攪拌した。冷ました後、4NのHClを加えてpHを6に調節した。その混合液をEAで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC(移動相:NH4HCO3/MeCN/H2O)で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
NMP(2M)中のメチル 3-((2-アミノ-4-クロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq、実施例3B-工程4の)とtert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(2.0eq、実施例20B-工程3の)の混合液を窒素下120℃で16h攪拌した。反応溶液を水で希釈し、EAで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=50:1)で残分を精製し、黄色固体として表題を得た。
1:1のエタノール/H2O(0.1M)中のメチル (S)-3-((2-アミノ-4-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘプタン-3-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシベンゾエート(1.0eq)とNaOH(10.0eq)の混合液を30℃で4h攪拌した。1NのHClを加えて混合液をpH7に中和した。得られた懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、表題化合物を得た。
DMF(0.1M)中の(S)-3-((2-アミノ-4-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘプタン-3-イル)アミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシ安息香酸(1.0eq)と、ジエチル (3-アミノプロピル)ホスホネート(2.0eq、実施例30-工程2の)とHATU(2.0eq)とDIEA(3.0eq)の混合液を50℃で16h攪拌した。混合液をr.t.に冷まし、水を加えた。混合液をDCMで抽出した。混合有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、無色油状物として表題化合物を得た。
DCM(0.08M)中のtert-ブチル (S)-3-((2-アミノ-5-(5-((3-(ジエトキシホスホリル)プロピル)カルバモイル)-2-メトキシ-ベンジル)-6-メチルピリミジン-4-イル)アミノ)ヘプタノエート(1.0eq)の溶液にTSMBr(10.0eq)を加え、N2下35℃で16h攪拌した。混合液を濃縮し、粉砕及び分取HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3H2O)で残分を精製し、表題化合物を得た。
NMP(0.15M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq、実施例43-工程3の)の溶液にtert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(5.0eq、実施例20B-工程3の)及びK2CO3(3.0eq)を加えた。その混合液を150℃で16h攪拌した。反応溶液を水/EAで希釈し、濃縮し、粗油状物として表題化合物を得た。
1:1のエチレングリコール/H2O中の(S)-3-(2-アミノ-6-((1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘプタン-3-イル)アミノ)-5-(5-(2-シアノプロパン-2-イル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(粗生成物)の溶液に過剰のKOHを加え、150℃で16h攪拌した。冷ました後、反応混合液を水/EAで希釈した。4NのHClを加えてpHを6に調節し、その後、3:1のCHCl3/IPAで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。分取HPLC(移動相:NH4OH/MeCN/H2O)で粗生成物を精製し、白色固体として表題化合物を得た。
3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq、実施例40-工程7の)とtert-ブチル (S)-3-アミノヘプタノエート(3eq、実施例20B-工程3の)の混合液を140℃で3h攪拌した。粗生成物を次工程に直接使用した。
ジオキサン(0.2M)中のtert-ブチル (S)-3-(3-(2-アミノ-6-(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘプタン-3-イル)アミノ)-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパンアミド)ヘプタノエート(1.0eq)と、TMSN3(3eq)とBu2SnO(2.0eq)の混合液を密閉チューブ内、110℃で6h加熱した。混合液をEAで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=100:1~10:1)で残分を精製し、薄茶色固体として表題化合物を得た。
エタン-1,2-ジオール(0.1M)中のtert-ブチル (S)-3-(3-(5-(5-((2H-テトラゾール-5-イル)メチル)-2-メトキシベンジル)-2-アミノ-6-(((S)-1-(tert-ブトキシ)-1-オキソヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパンアミド)ヘプタノエート(1.0eq)の溶液に10MのKOH水溶液(44eq)を加え、150℃で5日間加熱した。固体を濾過で取り除き、濾液を濃縮し、分取HPLC(移動相:0.1%NH3.H2O、CH3CN)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
THF(0.16M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq、実施例27-工程4の)の溶液にLAH(3.0eq)を加えた。反応溶液をr.t.で2h攪拌し、その後、水で反応を停止させた。水層をDCMで抽出した。混合有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、淡色固体として表題化合物を得た。
EtOH(0.2M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1-オール(1.0eq)と、ブタン-1-アミン(4.0eq)とDIEA(5eq)の溶液を85℃で3日間攪拌した。反応溶液を濃縮し、1NのHClで希釈し、DCMで抽出した。混合有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH=100:1~20:1)で精製し、淡色固体として表題化合物を得た。
EtOH(0.4M)中の3-(2-アミノ-6-クロロ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)ピリミジン-4-イル)プロパン酸(1.0eq、実施例40-工程7の)と(S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-アミン(2.3eq)の溶液を90℃で3日間攪拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(溶出液DCM:MeOH=20:1)で残分を精製し、薄茶色油状物として表題化合物を得た。
ジオキサン(0.04M)中の3-(2-アミノ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)-6-(((S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)-ピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)プロパンアミド(1.0eq)と、TMSN3(3.8eq)とBu2SnO(2.5eq)の混合液を密閉チューブ内、90℃で6h加熱した。反応溶液を冷まし、何ら精製を行うことなく次工程に直接使用した。
前工程の粗生成物をエタン-1,2-ジオール中に溶解させ、KOH水溶液(過剰)を加えた。反応液を150℃で5日間加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、分取HPLC(移動相:0.1%TFA/CH3CN/H2O)で精製し、白色固体として表題化合物を得た。
実施例48-工程1に記載した手順に従い表題化合物を調製した。
nBuOH(10M)中の10%H2O中のKOHの溶液に3-(2-アミノ-5-(5-(シアノメチル)-2-メトキシベンジル)-6-(((S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)-ピリミジン-4-イル)-N-((S)-1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)プロパンアミド(1.0eq)を加えた。得られた混合液を密閉チューブ内、150℃で16h加熱した。混合液をr.t.に冷まし、濾過した。濾液にオキソン(5.0eq)を加え、r.t.で5h攪拌した。反応液を1/3容量に減圧下で濃縮した。不溶性固体を濾過で取り除き、分取HPLC(移動相:0.1%HCOOH/MeCN/H2O)で濾液を精製し、凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物を得た。
1:1:1のTHF/MeOH/H2O(0.2M)中の(S)-2-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルチオ)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1eq、実施例22-工程4の)の溶液にオキソン(1.2eq)をr.t.で少量ずつ加えた。反応液をr.t.で2h攪拌し、その後、DCMで希釈した。有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮し、淡黄色固体を得、その固体を次工程に直接使用した。
1:1のMeOH/H2O(0.1M)中の(S)-2-(3-((2-アミノ-4-メチル-6-((1-(メチルスルホニル)ヘプタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-5-イル)メチル)-4-メトキシフェニル)アセトニトリル(1.0eq)の溶液にKOH(7.5eq)を加えた。反応液を120℃で4h攪拌した。溶媒を除去し、HClを加えてpH9を達成した。分取HPLC(0.1%NH3.H2O/CH3CN)で混合液を精製し、淡黄色固体として表題化合物を得た。
生物学的実施例1:HEK TLR7アッセイ
HEK-Blue(商標)TLR7細胞をInvivogen(San Diego,California)から購入した。以下の記載内容を製品情報シートから取得した。
1.製品情報シートに従い細胞を培養した。
2.DMSO中の10mMの化合物ストックを最初に3mMに希釈し、その後、DMSOを使用して3倍系列希釈し、10点の希釈溶液を得た。
3.更なる20倍希釈のために、3μlの希釈DMSOを57μlのHEK-Blue(商標)Detection培地に加えた。
4.アッセイ培地中の10μlの希釈化合物を、384ウェルプレート内の40μlの細胞培養液(HEK-Blue(商標)Detection培地中)に加えた。最終細胞密度=ウェルあたり8,000個の細胞であった。
5.プレートを5%CO2、37℃で16hインキュベートした。分光光度計を使用して620~655nmのSEAPを測定した。
0.5%カルボキシメチルセルロース+0.5%Tween-80懸濁液中で配合した10mg/kgの化合物をBALB/cマウスにp.o.投与した。投与後異なる時点でマウスの眼窩後方から採血した。遠心分離により血液を血清へと処理し、続いて、タンパク質沈殿、逆相グラジエント溶出を行い、ESI+質量分析によるMRM検出を行い、化合物濃度を測定した。最終採血(5時間)後に動物を殺し、組織PK解析用に肝臓を取り出して液体窒素中で急速冷凍した。投与後5時間の肝臓:血清濃度(L:S)は、潜在的に肝臓に濃縮した化合物を確認するための1つのパラメータである。
上記の特定の実施形態と共に本発明を説明してきたが、その多くの代替、変更及びその他の変形形態は当業者に明らかである。全てのこのような代替、変更及び変化形態が本発明の趣旨及び範囲の中に含まれることを意図している。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(1)、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
(項目2)
式(1)、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、及び
からなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、または
で任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
前記化合物。
(項目3)
式中、R 1b は-(CH 2 ) 2 CH 3 である、項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目4)
式中、R 1b は-(CH 2 ) 3 CH 3 である、項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目5)
式中、R 1a は、-OH、-OCH 3 、-SCH 3 または-SO 2 CH 3 で任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルである、項目1から項目4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目6)
式中、R 1a は-CH 2 C(CH 3 ) 2 OHである、項目1から項目5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目7)
式中、
は、
である、項目1から項目6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目8)
式中、R 1a は、-COOHで任意に置換されたC 1 -C 4 アルキルである、項目1から項目4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目9)
式中、
は
である、項目1から項目4及び項目8のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目10)
式中、R 1a はHである、項目1から項目4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目11)
式中、XはC 1 -C 4 アルキルであり、式中、前記アルキルはAで置換される、項目1から項目10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目12)
式中、XはC 1 -C 4 アルキルであり、式中、前記アルキルは
で置換され、式中、L 2 は結合である、項目1から項目11のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目13)
式中、XはCH 3 である、項目1から項目10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目14)
式中、XはHである、項目1から項目10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目15)
式中、L 1 は、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、-O-または-S-である、項目1から項目14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目16)
式中、L 1 は-CH 2 -である、項目1から項目15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目17)
式中、YはC 1 -C 3 アルキルまたはアリールである、項目1から項目16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目18)
式中、Yはアリールであり、式中、前記アリールはC 1 -C 3 アルコキシで置換される、項目1から項目17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目19)
式中、Yはアリールであり、式中、前記アリールはAで置換される、項目1から項目18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目20)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目21)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目22)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目23)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目24)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目25)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目26)
式中、Aは
である、項目1から項目19のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目27)
式中、L 2 は-(CH 2 ) n -である、項目1から項目26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目28)
式中、nは1または2である、項目1から項目27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目29)
式中、L 2 は
である、項目1から項目26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目30)
式中、L 2 は
である、項目1から項目26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目31)
式中、L 2 は-C(O)NH(CH 2 ) n -である、項目1から項目26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目32)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1a)、
の化合物であり、
式中、
XはHまたはCH 3 であり、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-O-、-S-、-CF 2 -、
、及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、
、-C(O)NH(CH 2 ) n -、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-及び-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -、C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
R 3 は、H、C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目33)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1a)、
の化合物であり、
式中、
Xは、-CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 CH 2 -A 1a または-CH 2 C(CH 3 ) 2 -A 1a であり、
A 1a は、
、及び
からなる群から選択され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-O-、-S-、-CF 2 -、
、及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、
、-C(O)NH(CH 2 ) n -、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-及び-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -、C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
R 3 は、H、C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目34)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1b)、
の化合物であり、
式中、
XはHまたはCH 3 であり、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-O-、-S-、-CF 2 -、
、及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、
、-C(O)NH(CH 2 ) n -、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-及び-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -、C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
R 3 は、H、C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目35)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1b)、
の化合物であり、
式中、
Xは、-CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 CH 2 -A 1a または-CH 2 C(CH 3 ) 2 -A 1a であり、
A 1a は、
からなる群から選択され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-O-、-S-、-CF 2 -、
、及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-CH 2 -、-CH 2 CH 2 -、
、-C(O)NH(CH 2 ) n -、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-及び-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -、C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
R 3 は、H、C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目36)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1c)、
の化合物であり、
式中、
Xは、-CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 CH 2 -A 1a または-CH 2 C(CH 3 ) 2 -A 1a であり、
A 1a は、
からなる群から選択され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-O-、-S-、-CF 2 -、
、及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
R 3 は、H、C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシであり、
R 4 はHまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目37)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1d)、
の化合物であり、
Xは、-CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 -A 1a 、-CH 2 CH 2 CH 2 -A 1a または-CH 2 C(CH 3 ) 2 -A 1a であり、
A 1a は、
からなる群から選択され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-CH 2 CH 2 、-S-からなる群から選択され、
YはHまたはC 1 -C 3 アルキルである、
前記化合物。
(項目38)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1e)、
の化合物であり、
式中、R 3 は、H,C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目39)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1f)、
の化合物である、
前記化合物。
(項目40)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1g)、
の化合物であり、
式中、R 3 は、H,C 1 -C 3 アルキルまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目41)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1h)、
の化合物であり、
式中、R 4 はHまたはC 1 -C 3 アルコキシである、
前記化合物。
(項目42)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1i)、
の化合物であり、
式中、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-CH 2 CH 2 -及び-S-からなる群から選択され、
YはHまたはC 1 -C 3 アルキルである、
前記化合物。
(項目43)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1j)、
の化合物である、
前記化合物。
(項目44)
項目1または項目2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1k)、
の化合物である、
前記化合物。
(項目45)
からなる群から選択される、化合物または薬学的に許容される塩。
(項目46)
項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目47)
TLR7調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法であって、有効量の項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。
(項目48)
前記症状はウイルス感染症またはがんである、項目47に記載の方法。
(項目49)
前記投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態である、項目47または項目48に記載の方法。
(項目50)
医薬品として使用するための、項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目51)
TLR7調節に関係する症状の治療に使用するための、項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目52)
前記症状はウイルス感染症またはがんである、項目51に記載の化合物。
(項目53)
TLR7調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
(項目54)
前記症状はウイルス感染症またはがんである、項目53に記載の使用。
(項目55)
少なくとも1種または複数種の別の治療薬を更に含む、項目46に記載の医薬組成物。
(項目56)
前記少なくとも1種または複数種の別の治療薬は抗ウイルス性ヌクレオシドである、項目55に記載の医薬組成物。
(項目57)
前記少なくとも1種または複数種の別の治療薬はPD-1抗体またはPD-L1抗体である、項目55に記載の医薬組成物。
(項目58)
抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて、項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、HBVを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
(項目59)
PD-1抗体またはPD-L1抗体と組み合わせて、項目1から項目45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための方法。
Claims (59)
- 式(1)、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
、またはAで任意に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
、-O-、-S-、-SO2-、-NH-及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
、
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及び-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではなく、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
であるとき、AとL1は互いに対してパラ位ではなく、
前記化合物は、2-(4-(2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イルチオ)フェニル)酢酸ではない、
前記化合物。 - 式(1)、
の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
R1aは、H、C1-C4アルキル、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、及び
からなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、または
で任意に置換され、
R1bはC2-C5アルキルであり、
Xは、H及びC1-C4アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH3)2OHで任意に置換され、
L1は、結合、-CH2-、-CF2-、
、-O-、-S-、-SO2-、-NH-及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Yは、C1-C3アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C1-C3アルキル及びC1-C3アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
、
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-、-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及び-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-であるとき、R1aが-COOHまたは-SO2CH3を含む場合を除いて、Aは-L2-COOHではなく、
Xが-CH3、L1が-CH2-、YがAで置換されたアリール、L2が-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-または-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-、Aが
であるとき、AとL1は互いに対してパラ位ではなく、
前記化合物は、2-(4-(2-アミノ-4-(ブチルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イルチオ)フェニル)酢酸ではない、
前記化合物。 - 式中、R1bは-(CH2)2CH3である、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R1bは-(CH2)3CH3である、請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R1aは、-OH、-OCH3、-SCH3または-SO2CH3で任意に置換されたC1-C4アルキルである、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R1aは-CH2C(CH3)2OHである、請求項1から請求項5のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R1aは、-COOHで任意に置換されたC1-C4アルキルである、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、R1aはHである、請求項1から請求項4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、XはC1-C4アルキルであり、式中、前記アルキルはAで置換される、請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、XはCH3である、請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、XはHである、請求項1から請求項10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、L1は、-CH2-、-CH2CH2-、-O-または-S-である、請求項1から請求項14のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、L1は-CH2-である、請求項1から請求項15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、YはC1-C3アルキルまたはアリールである、請求項1から請求項16のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、Yはアリールであり、式中、前記アリールはC1-C3アルコキシで置換される、請求項1から請求項17のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、Yはアリールであり、式中、前記アリールはAで置換される、請求項1から請求項18のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、L2は-(CH2)n-である、請求項1から請求項26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、nは1または2である、請求項1から請求項27のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 式中、L2は-C(O)NH(CH2)n-である、請求項1から請求項26のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1a)、
の化合物であり、
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-及び-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1a)、
の化合物であり、
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
、及び
からなる群から選択され、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-及び-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1b)、
の化合物であり、
式中、
XはHまたはCH3であり、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-及び-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。 - 請求項1または請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、前記式(1)の化合物は式(1b)、
の化合物であり、
式中、
Xは、-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1aまたは-CH2C(CH3)2-A1aであり、
A1aは、
からなる群から選択され、
L1は、結合、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
、及び-CH2CH2-からなる群から選択され、
Aは、
からなる群から選択され、
L2は、結合、-CH2-、-CH2CH2-、
、-C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4アルキレン)]-及び-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-からなる群から選択され、
R3は、H、C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシである、
前記化合物。 - 式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であって、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
医薬組成物。 - TLR7調節に関係する症状を治療することを必要とする対象においてそれを実施するための組成物であって、式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含み、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
組成物。 - 前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項47に記載の組成物。
- 前記組成物の投与は、経口、静脈内、皮下、筋肉内、腫瘍内、皮膚内、鼻腔内、吸入、小胞内、局所、舌下、頬側、直腸内、硬膜内、頭蓋内、またはその他の局所送達形態である、請求項47または請求項48に記載の組成物。
- 医薬品として使用するための、式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む組成物であって、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
組成物。 - TLR7調節に関係する症状の治療に使用するための、請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項51に記載の化合物。
- TLR7調節に関係する症状を治療するための医薬品の製造における、式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
使用。 - 前記症状はウイルス感染症またはがんである、請求項53に記載の使用。
- 少なくとも1種または複数種の別の治療薬を更に含む、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種または複数種の別の治療薬は抗ウイルス性ヌクレオシドである、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1種または複数種の別の治療薬はPD-1抗体またはPD-L1抗体である、請求項55に記載の医薬組成物。
- 式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、HBVを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための組成物であって、前記組成物が、抗ウイルス性ヌクレオシドと組み合わせて投与されることによって特徴づけられ、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、またはAで任意に置換され、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
組成物。 - 式(1)、
の構造を有する化合物もしくは請求項1から請求項45のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、がんを治療することを必要とする対象においてそれを実施するための組成物であって、前記組成物が、PD-1抗体またはPD-L1抗体と組み合わせて投与されることによって特徴づけられ、
式中、
R 1a は、H、C 1 -C 4 アルキル、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
、及びAからなる群から選択され、
式中、前記アルキルは、-OH、-NH 2 、-NHAc、-COOH、-SO 2 CH 3 、-SCH 3 、-OCH 3 、
R 1b はC 2 -C 5 アルキルであり、
Xは、H及びC 1 -C 4 アルキルからなる群から選択され、式中、前記アルキルは、A、-OHまたは-C(CH 3 ) 2 OHで任意に置換され、
L 1 は、結合、-CH 2 -、-CF 2 -、
、-O-、-S-、-SO 2 -、-NH-及び-CH 2 CH 2 -からなる群から選択され、
Yは、C 1 -C 3 アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、式中、前記アルキル、アリール及びヘテロアリールは、A、C 1 -C 3 アルキル及びC 1 -C 3 アルコキシから独立して選択される1~5の置換基で任意に置換され、
Aは、
からなる群から選択され、
L 2 は、結合、-(CH 2 ) n -、-C(O)NH(CH 2 ) n -、
、
、-[O(CH 2 CH 2 )] n -、-[O(C 1 -C 4 アルキレン)]-、-[O(CH 2 CH 2 )] n -OCH 2 CH 2 CF 2 -、-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -及び-C(O)NHCH 2 CH 2 -[O(CH 2 CH 2 )] m -OCH 2 CH 2 CF 2 -からなる群から選択され、
mは、0~4の整数であり、
nは、1~4の整数であり、
前記化合物は少なくとも1つのAで置換され、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -であるとき、R 1a が-COOHまたは-SO 2 CH 3 を含む場合を除いて、Aは-L 2 -COOHではなく、
Xが-CH 3 、L 1 が-CH 2 -、YがAで置換されたアリール、L 2 が-CH 2 -、-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 -または-O-(CH 2 ) 2 -O(CH 2 ) 2 (CF 2 )-、Aが
であるとき、AとL 1 は互いに対してパラ位ではない、
組成物。
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