KR20190090400A - 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 - Google Patents
산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190090400A KR20190090400A KR1020197019376A KR20197019376A KR20190090400A KR 20190090400 A KR20190090400 A KR 20190090400A KR 1020197019376 A KR1020197019376 A KR 1020197019376A KR 20197019376 A KR20197019376 A KR 20197019376A KR 20190090400 A KR20190090400 A KR 20190090400A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- alkyl
- formula
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 title description 177
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 title 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 31
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 672
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 246
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 164
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 126
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 120
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 115
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 52
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 claims description 9
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 claims description 7
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 247
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 224
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 162
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 137
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 135
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 102
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 89
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 84
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 80
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 60
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 58
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 53
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 53
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- XIRFHIRITYSMMT-UHFFFAOYSA-N 4-n-butyl-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCCCNC1=CC(C)=NC(N)=N1 XIRFHIRITYSMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 42
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 41
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 36
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 33
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 31
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 28
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 22
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N tetramethylsuccinonitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C(C)(C)C#N ZVQXQPNJHRNGID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 14
- STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N carbamimidoylazanium;carbonate Chemical compound NC(N)=N.NC(N)=N.OC(O)=O STIAPHVBRDNOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 8
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 7
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000003676 Glucocorticoid Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- LMGRAYHFYULRPI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(bromomethyl)-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(CBr)=C1 LMGRAYHFYULRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011369 resultant mixture Substances 0.000 description 6
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WAUNFWSVXRPCDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1CBr WAUNFWSVXRPCDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOMACJMHUFTRJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1C QOMACJMHUFTRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC(N)=N1 NPTGVVKPLWFPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 5
- OVTFOQZFUHPYAU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[(2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxybenzoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)Cl)CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)C OVTFOQZFUHPYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWXIPEYKZKIAKR-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-6-methylpyrimidine Chemical compound CC1=CC(O)=NC(N)=N1 KWXIPEYKZKIAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 4
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 4
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- QWKBTCXFBDPRTH-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-oxohexanedioate Chemical compound COC1=C(CC(C(=O)OCC)C(CCC(=O)OCC)=O)C=CC=C1 QWKBTCXFBDPRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONRIYMIXCUUSNS-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-oxohexanedioate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)CC(=O)OCC ONRIYMIXCUUSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 4
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 4
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 4
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(bromomethyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(CBr)C(OC)=C1 UXSNXOMMJXTFEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006068 polycondensation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYDQVZSFWZPAFP-HNNXBMFYSA-N (3S)-3-[[2-amino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6-methylpyrimidin-4-yl]amino]heptanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)N[C@H](CC(=O)O)CCCC)CC1=C(C=CC=C1)OC)C OYDQVZSFWZPAFP-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 3
- UVIIQYUUEVQCOR-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3-methylphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1C UVIIQYUUEVQCOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPLKRAFPDMGHJL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)Cl BPLKRAFPDMGHJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphorylpropan-1-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCN DQORFBNFNLHVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1C BHEHNICAPZVKRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZJDFNYHPWAVQP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-(bromomethyl)-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1CBr MZJDFNYHPWAVQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMFWNQGIMWNJC-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-[[5-(chloromethyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)C1(NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC(=C1)CCl)OC)C)N)N MUMFWNQGIMWNJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHRMAAUKZGMEOW-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-6-methylpyrimidine Chemical compound CCCCC1=CC(C)=NC=N1 VHRMAAUKZGMEOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- SYCHHCIDIMZOFD-UHFFFAOYSA-N BrCC=1C=C(C=CC=1OC)C(C#N)(C)C Chemical compound BrCC=1C=C(C=CC=1OC)C(C#N)(C)C SYCHHCIDIMZOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 3
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- OIQKMWZEVYDADM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxybenzoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)C OIQKMWZEVYDADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IMRQKTKANBNMFF-VIFPVBQESA-N tert-butyl (3S)-3-aminoheptanoate Chemical compound N[C@H](CC(=O)OC(C)(C)C)CCCC IMRQKTKANBNMFF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- HMQCLYLAEQEWPS-SFHVURJKSA-N (2S)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypentan-2-amine Chemical compound [Si](C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C(C)(C)C)OC[C@H](CCC)N HMQCLYLAEQEWPS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- XLSYECYHKKNWBT-QMMMGPOBSA-N (3S)-1-methylsulfanylheptan-3-amine Chemical compound CCCC[C@H](N)CCSC XLSYECYHKKNWBT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VRUNVCZJRSNNSE-HNNXBMFYSA-N (3S)-3-[[2-amino-6-(2-carboxyethyl)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]amino]heptanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)N[C@H](CC(=O)O)CCCC)CC1=C(C=CC=C1)OC)CCC(=O)O VRUNVCZJRSNNSE-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 1-[(2r)-4-[5-[(4-fluorophenyl)methyl]thiophen-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound S1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1CC1=CC=C(F)C=C1 MMSNEKOTSJRTRI-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWUKKAAQGZIUPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-methylphenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1C GWUKKAAQGZIUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRHKGHLEMAQSRO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-hydroxy-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-1H-pyrimidin-6-one Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)O XRHKGHLEMAQSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 2-amino-9-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=S)C=2N=CN1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SCVJRXQHFJXZFZ-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KISMEIDIHLMTCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(C)C=CC=C1C(O)=O KISMEIDIHLMTCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylanisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C DTFKRVXLBCAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMGIAMOOHWQISI-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1CBr FMGIAMOOHWQISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKDCYCUCQFDAKQ-KRWDZBQOSA-N 3-[2-amino-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6-[[(3S)-1-methylsulfanylheptan-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)N[C@H](CCSC)CCCC DKDCYCUCQFDAKQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- XSWPLRUFMFGDDH-SFHVURJKSA-N 3-[2-amino-5-[[5-(carboxymethyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-6-[[(3S)-1-methylsulfonylheptan-3-yl]amino]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)CC(=O)O)OC)N[C@H](CCS(=O)(=O)C)CCCC XSWPLRUFMFGDDH-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- FDVJIFICGCDHBB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propanenitrile Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC#N)CC1=C(C=CC=C1)OC)Cl FDVJIFICGCDHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVJPYAQKFLDRLG-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1OC)C QVJPYAQKFLDRLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloropyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CC(Cl)=N1 JPZOAVGMSDSWSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMVJHSDSGDKQIR-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-methylbenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1C NMVJHSDSGDKQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCGJNHWQNLUICA-UHFFFAOYSA-N 4-n-butyl-5-[[4-(chloromethyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCCCNC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(CCl)C=C1OC BCGJNHWQNLUICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJVHXZZFZBZVIS-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-4-N-butyl-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound BrC=1C=CC(=C(CC=2C(=NC(=NC=2C)N)NCCCC)C=1)OC UJVHXZZFZBZVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKLWTSWXHQEPCL-UHFFFAOYSA-N 5-butyl-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCCCC1=C(C)N=C(N)N=C1N JKLWTSWXHQEPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 2
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 2
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 2
- 102100022718 Atypical chemokine receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- JLDBKEVMIVFASI-UHFFFAOYSA-N BrCC=1C=C(C=CC1OC)CC#N Chemical compound BrCC=1C=C(C=CC1OC)CC#N JLDBKEVMIVFASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 2
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 2
- REFDOJWBUUSFJA-UHFFFAOYSA-N CCCCC(CCSC)NC1=NC(=NC(=C1)C)N Chemical compound CCCCC(CCSC)NC1=NC(=NC(=C1)C)N REFDOJWBUUSFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 208000000907 Condylomata Acuminata Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101000678892 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014429 Insulin-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 2
- 101710187853 Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZDMEGYHPXNQGO-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)CCC#N)CC1=C(C=CC=C1)OC)O Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC#N)CC1=C(C=CC=C1)OC)O HZDMEGYHPXNQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIXXORBPBPPKPW-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)O Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)O ZIXXORBPBPPKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEGCALSPHGSQCK-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)C Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)C JEGCALSPHGSQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 102100028847 Stromelysin-3 Human genes 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018242 Transcription Factor AP-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100023132 Transcription factor Jun Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 208000025009 anogenital human papillomavirus infection Diseases 0.000 description 2
- 201000004201 anogenital venereal wart Diseases 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N dibutyl(oxo)tin Chemical compound CCCC[Sn](=O)CCCC JGFBRKRYDCGYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKMRVWFPCWODKP-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[5-(cyanomethyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-3-oxohexanedioate Chemical compound C(#N)CC=1C=CC(=C(CC(C(=O)OCC)C(CCC(=O)OCC)=O)C=1)OC QKMRVWFPCWODKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWWGLGLTCOLSSQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=CC=C1OC PWWGLGLTCOLSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXZNRDQDAHTNMU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-3-oxobutanoate Chemical compound BrC=1C=CC(=C(CC(C(=O)OCC)C(C)=O)C=1)OC CXZNRDQDAHTNMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXZRUEHSRGUFHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[5-(2-cyanopropan-2-yl)-2-methoxyphenyl]methyl]-3-oxobutanoate Chemical compound C(#N)C(C)(C)C=1C=CC(=C(CC(C(=O)OCC)C(C)=O)C=1)OC LXZRUEHSRGUFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYDUDDHRPCJNSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-amino-6-(butylamino)pyrimidin-4-yl]propanoate Chemical compound NC1=NC(=CC(=N1)CCC(=O)OCC)NCCCC MYDUDDHRPCJNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyano-3-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCC#N LPVIETLIKAPEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 2
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 238000010914 gene-directed enzyme pro-drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- ARWBIDPEMYKHSG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(2-ethoxycarbonyl-3-oxobutyl)-4-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC ARWBIDPEMYKHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDSOECOBDBQNAW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(dimethylcarbamoylsulfanyl)-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(SC(=O)N(C)C)=C1 WDSOECOBDBQNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(O)=C1 QXOXUEFXRSIYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSKLNERNHVZUPB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(2-ethoxycarbonyl-3-oxobutyl)-3-methoxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C(C(C)=O)CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC RSKLNERNHVZUPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRJGLTXKVDHVPG-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(C)=C1 NRJGLTXKVDHVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N pentanal Chemical compound CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M potassium;3-ethoxy-3-oxopropanoate Chemical compound [K+].CCOC(=O)CC([O-])=O WVUCPRGADMCTBN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N quinazolin-4-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=NC=NC2=C1 DRYRBWIFRVMRPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 2
- XLGVILSEPNPWLX-CMDGGOBGSA-N tert-butyl (e)-hept-2-enoate Chemical compound CCCC\C=C\C(=O)OC(C)(C)C XLGVILSEPNPWLX-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229940015849 thiophene Drugs 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N (1s)-n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- AIRVVOQVTLZCFV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C(N)=C1 AIRVVOQVTLZCFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCC[C@H](N)CO ULAXUFGARZZKTK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- LQDJPGUEFXSIMD-QMMMGPOBSA-N (3S)-1-methoxyheptan-3-amine Chemical compound COCC[C@H](CCCC)N LQDJPGUEFXSIMD-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- OUZFAYRFNRDZTD-UGKGYDQZSA-N (3s)-3-[benzyl-[(1s)-1-phenylethyl]amino]heptan-1-ol Chemical compound CCCC[C@@H](CCO)N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 OUZFAYRFNRDZTD-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- UUJMTRBDHSMCOA-ZETCQYMHSA-N (3s)-3-aminoheptan-1-ol Chemical compound CCCC[C@H](N)CCO UUJMTRBDHSMCOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DQXOXVOJPOLEBS-REWPJTCUSA-N (4S)-4-[benzyl-[(1S)-1-phenylethyl]amino]octanenitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N([C@H](CCC#N)CCCC)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 DQXOXVOJPOLEBS-REWPJTCUSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)NC2=C1 FLXFRSZKOVKKPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIXUJRCCNNHWFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dioxane Chemical compound C1CCOOC1 OIXUJRCCNNHWFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWGZNHLUFQRACA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxy-3-methylphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CC1 HWGZNHLUFQRACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 1-[(2r)-4-[5-(4-fluorophenoxy)furan-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea Chemical compound O1C(C#C[C@@H](C)N(O)C(N)=O)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 OLZHFFKRBCZHHT-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- SBMVNLFBEJAXFY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=CC(Br)=C1C SBMVNLFBEJAXFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-10-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-oxoethyl]-5H-thieno[3,4-b][1,5]benzodiazepin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=CC=CC=C2NC(=O)C2=CSC(C)=C21 VSWPGAIWKHPTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(C)C ABEXEQSGABRUHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCIDMBKXEBMSLH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CC(F)=C1 ZCIDMBKXEBMSLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4,6-dihydroxypyrimidine Chemical compound NC1=NC(O)=CC(=O)N1 AUFJTVGCSJNQIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXTGMUZWNTWJMU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxyphenyl]-2-methylpropanenitrile Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)Cl)CC=1C=C(C=CC=1OC)C(C#N)(C)C)C TXTGMUZWNTWJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWHQGFABZLHATM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-(2-carboxyethyl)pyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C=CC=1OC)C(C(=O)O)(C)C)CCC(=O)O DWHQGFABZLHATM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUNYRQWZBFEBMI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]-2-methylpropanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C=CC=1OC)C(C(=O)O)(C)C)C XUNYRQWZBFEBMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCYHVRQZSGYHNW-IBGZPJMESA-N 2-[3-[[2-amino-4-methyl-6-[[(3S)-1-methylsulfonylheptan-3-yl]amino]pyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)C)CC=1C=C(C=CC=1OC)CC#N)N[C@H](CCS(=O)(=O)C)CCCC PCYHVRQZSGYHNW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SLUORNZXPCZBRJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxyphenyl]acetonitrile Chemical compound CCCCNC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(CC#N)C=C1OC SLUORNZXPCZBRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFHLZKJFMIBFKD-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]methyl]tetrazol-1-yl]acetic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(CC2=NN=NN2CC(=O)O)C=CC=1OC)C JFHLZKJFMIBFKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRDLLRPSPCOYKH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[[3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]methyl]tetrazol-2-yl]acetic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(CC=2N=NN(N=2)CC(=O)O)C=CC=1OC)C XRDLLRPSPCOYKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[2-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenoxy]methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=NC=1COC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1CC=1N=NNN=1 JELDFLOBXROBFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- ULAXUFGARZZKTK-UHFFFAOYSA-N 2-aminopentan-1-ol Chemical compound CCCC(N)CO ULAXUFGARZZKTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyoxane Chemical compound COC1CCCCO1 XTDKZSUYCXHXJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 2-n-methoxy-2-n-methyl-4-n,6-n-dipropyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCCNC1=NC(NCCC)=NC(N(C)OC)=N1 FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEXTRBACXXFRQ-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1CBr VDEXTRBACXXFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- PZLHOUWBRIKVSB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-(butylamino)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCCO)CC1=C(C=CC=C1)OC)NCCCC PZLHOUWBRIKVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCBDFCAMFNGASO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-(butylamino)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propanenitrile Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC#N)CC1=C(C=CC=C1)OC)NCCCC XCBDFCAMFNGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPXOLHVOSNVVOO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-(butylamino)-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OC)NCCCC GPXOLHVOSNVVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCFCENAPGNENBR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-(butylamino)-5-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CCC1=CC=C(C=C1)OC)NCCCC XCFCENAPGNENBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHMAAZWNROFDES-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]propan-1-ol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCCO)CC1=C(C=CC=C1)OC)Cl HHMAAZWNROFDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXHVMHQVLQROLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-amino-6-chloro-5-[[5-(2-cyanopropan-2-yl)-2-methoxyphenyl]methyl]pyrimidin-4-yl]propanoic acid Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)O)CC1=C(C=CC(=C1)C(C)(C)C#N)OC)Cl JXHVMHQVLQROLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BINMOJOENBKBFL-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C=CC=1OC)S(=O)(=O)Cl)C BINMOJOENBKBFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMUOYMIHICRCQW-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-N-(3-cyanopropyl)-4-methoxybenzamide Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C(=O)NCCCC#N)C=CC=1OC)C YMUOYMIHICRCQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 3-cyanopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC#N BXYQHDXDCJQOFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-h]quinoline Chemical class C1=CN=C2C(N=CN3)=C3C=CC2=C1 RHKWIGHJGOEUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)OBOC1(C)C UCFSYHMCKWNKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYIMOAGOBNTFI-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]pyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)Cl)N WEYIMOAGOBNTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VORDNGFQVIFSBE-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)butanenitrile Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCCC#N)C(=O)C2=C1 VORDNGFQVIFSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GILVTDXDVFPLRZ-NDEPHWFRSA-N 4-N-[(2S)-1-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxypentan-2-yl]-5-[[2-methoxy-5-(2H-tetrazol-5-ylmethyl)phenyl]methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N=1NN=NC=1CC=1C=CC(=C(CC=2C(=NC(=NC=2C)N)N[C@H](CO[Si](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C(C)(C)C)CCC)C=1)OC GILVTDXDVFPLRZ-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- BPIZRIVZLSJKSD-UHFFFAOYSA-N 4-N-butyl-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)C)N BPIZRIVZLSJKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZYRHOZVTPZJKH-UHFFFAOYSA-N 4-N-butyl-5-[(5-iodo-2-methoxyphenyl)methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC(=C1)I)OC)C)N PZYRHOZVTPZJKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIJKTPNJDAECMH-UHFFFAOYSA-N 4-N-butyl-5-[[5-(chloromethyl)-2-methoxyphenyl]methyl]-6-methylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)NC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC(=C1)CCl)OC)C)N WIJKTPNJDAECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMWSJIXUUPBLRP-UHFFFAOYSA-N 4-N-butyl-5-iodopyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)NC1=NC(=NC=C1I)N QMWSJIXUUPBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZPVILJLIZKEBE-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxybenzaldehyde Chemical compound CCCCNC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(C=O)C=C1OC MZPVILJLIZKEBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=C(COC=3C=CC(=CC=3)C(N)=N)C=CC=2)C=CC=1C(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MBLJFKQACMILLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 4-[[9-chloro-7-(2,6-difluorophenyl)-5H-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC1=NC=C(CN=C(C=2C3=CC=C(Cl)C=2)C=2C(=CC=CC=2F)F)C3=N1 HHFBDROWDBDFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutanenitrile Chemical compound NCCCC#N XGYKKVTZDQDYJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutanenitrile Chemical compound BrCCCC#N CQPGDDAKTTWVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLHJKDCGVWDSR-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)C1(NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)C)N)N ISLHJKDCGVWDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWHBAGFIFRVKJI-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-[(5-iodo-2-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)C1(NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC(=C1)I)OC)C)N)N NWHBAGFIFRVKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPJEVNSGLKRG-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-5-iodo-6-methyl-1H-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound C(CCC)C1(NC(=NC(=C1I)C)N)N IIZPJEVNSGLKRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVPUCMEBQRCQH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound ClC1=NC(=NC(=C1CC1=C(C=CC=C1)OC)C)N CQVPUCMEBQRCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- FKBRRGQXYZMUNC-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(I)C=C1C FKBRRGQXYZMUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLTVSPLSCEBDO-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-sulfanylbenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1S ZXLTVSPLSCEBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C#N)C=C1 XDJAAZYHCCRJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXJJODBZTLRILX-UHFFFAOYSA-N 4-n-butylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCCCNC1=CC=NC(N)=N1 WXJJODBZTLRILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- 102000004023 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000411 5-Lipoxygenase-Activating Proteins Proteins 0.000 description 1
- AYUOGLCZKSNNME-UHFFFAOYSA-N 5-[(5-bromo-2-methoxyphenyl)methyl]-4-chloro-6-methylpyrimidin-2-amine Chemical compound BrC=1C=CC(=C(CC=2C(=NC(=NC=2C)N)Cl)C=1)OC AYUOGLCZKSNNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010000748 Acute febrile neutrophilic dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 102000012936 Angiostatins Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 201000002909 Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000036641 Aspergillus infections Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052609 BRCA2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020462 BRCA2 Proteins 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101150008921 Brca2 gene Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001805 Bromodomains Human genes 0.000 description 1
- 108050009021 Bromodomains Proteins 0.000 description 1
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100031172 C-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710149814 C-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710149815 C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024167 C-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710149862 C-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100037853 C-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710149863 C-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102100036301 C-C chemokine receptor type 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036305 C-C chemokine receptor type 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025074 C-C chemokine receptor-like 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036166 C-X-C chemokine receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100028989 C-X-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100028990 C-X-C chemokine receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 description 1
- 0 CCC(CC(*)=*1)=C(C)C(Cc(cc(cc2)C(OC)=O)c2OC)=C1N Chemical compound CCC(CC(*)=*1)=C(C)C(Cc(cc(cc2)C(OC)=O)c2OC)=C1N 0.000 description 1
- ICDGGDHCZKNGKG-UHFFFAOYSA-N CCCCNC1=NC(=NC(=C1CC2=C(C=CC(=C2)C3CC3)OC)C)N Chemical compound CCCCNC1=NC(=NC(=C1CC2=C(C=CC(=C2)C3CC3)OC)C)N ICDGGDHCZKNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004500 CCR1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017319 CCR1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N Cetirizine Chemical compound C1CN(CCOCC(=O)O)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKLPARSLTMPFCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N Combretastatin A4 Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 108010024986 Cyclin-Dependent Kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036239 Cyclin-dependent kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000000311 Cytosine Deaminase Human genes 0.000 description 1
- 108010080611 Cytosine Deaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N Diethyl 3-Bromopropylphosphonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CCCBr PEIKTSJIUKYDPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010065563 Eosinophilic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N Epibatidine Natural products C1=NC(Cl)=CC=C1C1C(N2)CCC2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000027445 Farmer Lung Diseases 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102100038720 Histone deacetylase 9 Human genes 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000777558 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000716068 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000716065 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000716063 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000716070 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000947174 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000916050 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 101000988419 Homo sapiens cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 102000012330 Integrases Human genes 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010018951 Interleukin-8B Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- 241000764238 Isis Species 0.000 description 1
- 101710177984 Isocitrate dehydrogenase [NADP] Proteins 0.000 description 1
- 101710102690 Isocitrate dehydrogenase [NADP] cytoplasmic Proteins 0.000 description 1
- 102100037845 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710175291 Isocitrate dehydrogenase [NADP], mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101710157228 Isoepoxydon dehydrogenase patN Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108700041567 MDR Genes Proteins 0.000 description 1
- 101150014058 MMP1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010076502 Matrix Metalloproteinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 101001013152 Mycobacterium avium Major membrane protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001013151 Mycobacterium leprae (strain TN) Major membrane protein I Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- NXBHGWQKBHMBOC-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC1=C(C=CC(=C1)Br)OC)C Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC1=C(C=CC(=C1)Br)OC)C NXBHGWQKBHMBOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUTDJFVBWJRUHH-UHFFFAOYSA-N NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)C Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)O)CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)C WUTDJFVBWJRUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N Naphazoline Chemical compound Cl.C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC1=NCCN1 DJDFFEBSKJCGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N Neoclaritin Chemical compound C=1C(Cl)=CC=C2C=1CCC1=CC=CN=C1C2=C1CCNCC1 JAUOIFJMECXRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- 102100033174 Neutrophil elastase Human genes 0.000 description 1
- 102000004459 Nitroreductase Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- JLVKEKVPJXNTAD-UHFFFAOYSA-N O1CCC(CC1)OC1=C2C=NC=NC2=CC=C1.CN1CCNCC1 Chemical compound O1CCC(CC1)OC1=C2C=NC=NC2=CC=C1.CN1CCNCC1 JLVKEKVPJXNTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 108030005449 Polo kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000206607 Porphyra umbilicalis Species 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108091008611 Protein Kinase B Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 101150040459 RAS gene Proteins 0.000 description 1
- 101150076031 RAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229940127361 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 101000744436 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) Trans-acting factor D Proteins 0.000 description 1
- 101100545004 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) YSP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 1
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- 108050005271 Stromelysin-3 Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000010265 Sweet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 1
- 229940032047 Tdap vaccine Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N Tramazoline hydrochloride Chemical compound [Cl-].N1CCN=C1[NH2+]C1=CC=CC2=C1CCCC2 RZOXEODOFNEZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 108010042352 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004504 Urokinase Plasminogen Activator Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000035222 X-linked skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dihydroxyphenyl)-1-hydroxybutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCC([NH3+])C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 NZDMRJGAFPUTMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMLQTMLTXDCRFW-UHFFFAOYSA-N [3-[(2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-4-methoxyphenyl]methanol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)Cl)CC=1C=C(C=CC=1OC)CO)C AMLQTMLTXDCRFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSLVNMDCVGJASB-UHFFFAOYSA-N [3-[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]sulfanyl-4-methoxyphenyl]methanol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)SC=1C=C(C=CC=1OC)CO)C OSLVNMDCVGJASB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSDMBJHNSDDWFA-UHFFFAOYSA-N [3-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]methanol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC=1C=C(C=CC=1OC)CO)C JSDMBJHNSDDWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROISGYYIHWZCTI-SFHVURJKSA-N [3-[[2-amino-4-[[(3S)-1-methoxyheptan-3-yl]amino]-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxyphenyl]methanol Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)N[C@H](CCOC)CCCC)CC=1C=C(C=CC=1OC)CO)C ROISGYYIHWZCTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BYSAGDDEHRSPID-UHFFFAOYSA-N [4-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxyphenyl]methanol Chemical compound CCCCNC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(CO)C=C1OC BYSAGDDEHRSPID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 description 1
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068168 androgenetic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N anthralin Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2O NUZWLKWWNNJHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 239000003719 aurora kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940125388 beta agonist Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014974 beta2-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006828 beta2-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N bis(1h-imidazol-2-yl)methanone Chemical compound N=1C=CNC=1C(=O)C1=NC=CN1 GRSTVVGJSKHCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N bitolterol mesylate Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)C[NH2+]C(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HODFCFXCOMKRCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000585 bitolterol mesylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N butyronitrile Chemical compound CCCC#N KVNRLNFWIYMESJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029170 cAMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase 4D Human genes 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 1
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229960001803 cetirizine Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 1
- 208000017760 chronic graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 108700004333 collagenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005537 combretastatin A-4 Drugs 0.000 description 1
- HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N combretastatin A4 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C=CC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HVXBOLULGPECHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N cyclizine Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UVKZSORBKUEBAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003564 cyclizine Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010250 cytokine signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960001271 desloratadine Drugs 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMSVVOQVJIHXQV-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[[5-(2-cyanopropan-2-yl)-2-methoxyphenyl]methyl]-3-oxohexanedioate Chemical compound C(#N)C(C)(C)C=1C=CC(=C(CC(C(=O)OCC)C(CCC(=O)OCC)=O)C=1)OC PMSVVOQVJIHXQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002311 dithranol Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N epibatidine Chemical compound C1=NC(Cl)=CC=C1[C@@H]1[C@H](N2)CC[C@H]2C1 NLPRAJRHRHZCQQ-IVZWLZJFSA-N 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- IEWARTCWPMYYPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-cyano-2-methoxyphenyl)methyl]-3-oxobutanoate Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C(CC(C(=O)OCC)C(C)=O)C=1)OC IEWARTCWPMYYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTELAAAVNAQOSX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-amino-6-(butylamino)-5-iodopyrimidin-4-yl]propanoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)CCC(=O)OCC)I)NCCCC PTELAAAVNAQOSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZRSKVFTFKTBRW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxyphenyl]propanoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)CC1=C(C=C(C=C1)CCC(=O)OCC)OC)C TZRSKVFTFKTBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[amino-[4-[[3-[[4-[2-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]phenoxy]methyl]phenyl]methoxy]phenyl]methylidene]carbamate Chemical compound C1=CC(C(=N)NC(=O)OCC)=CC=C1OCC1=CC=CC(COC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 SBVYURPQULDJTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000745 ethylnorepinephrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 description 1
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 1
- 229940111120 gold preparations Drugs 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N heptan-3-amine Chemical compound CCCCC(N)CC SRMHHEPXZLWKOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 238000005417 image-selected in vivo spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 description 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000012739 integrated shape imaging system Methods 0.000 description 1
- CTCHDPAJHVDPRN-UHFFFAOYSA-N integrin Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2CC=C(C)C)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C=C1O CTCHDPAJHVDPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 201000004614 iritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N leukotriene C4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O GWNVDXQDILPJIG-NXOLIXFESA-N 0.000 description 1
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 1
- OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N leukotriene E4 Chemical compound CCCCCC=CCC=C\C=C\C=C\[C@@H](SC[C@H](N)C(O)=O)[C@@H](O)CCCC(O)=O OTZRAYGBFWZKMX-JUDRUQEKSA-N 0.000 description 1
- ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N levocabastine Chemical compound C1([C@@]2(C(O)=O)CCN(C[C@H]2C)[C@@H]2CC[C@@](CC2)(C#N)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 ZCGOMHNNNFPNMX-KYTRFIICSA-N 0.000 description 1
- 229960001120 levocabastine Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003088 loratadine Drugs 0.000 description 1
- JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N loratadine Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1=C1C2=NC=CC=C2CCC2=CC(Cl)=CC=C21 JCCNYMKQOSZNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229950008959 marimastat Drugs 0.000 description 1
- OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N marimastat Chemical compound CNC(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C(=O)NO OCSMOTCMPXTDND-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFJIHEBNZRAACI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]sulfanyl-4-methoxybenzoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)NCCCC)SC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)C FFJIHEBNZRAACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORKUBCSQYIPDMT-SFHVURJKSA-N methyl 3-[[2-amino-4-methyl-6-[[(3S)-1-methylsulfanylheptan-3-yl]amino]pyrimidin-5-yl]methyl]-4-methoxybenzoate Chemical compound NC1=NC(=C(C(=N1)C)CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1OC)N[C@H](CCSC)CCCC ORKUBCSQYIPDMT-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JPERLWUZRRISNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(2-amino-4-chloro-6-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1CC1=C(C)N=C(N)N=C1Cl JPERLWUZRRISNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDUUWKHDTOTLQC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[[2-amino-4-(butylamino)-6-methylpyrimidin-5-yl]methyl]-3-methoxybenzoate Chemical compound CCCCNC1=NC(N)=NC(C)=C1CC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1OC PDUUWKHDTOTLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMIWREZBKKVZCR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(S)=C1 FMIWREZBKKVZCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M n,n-dimethylcarbamate Chemical compound CN(C)C([O-])=O DWLVWMUCHSLGSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 1
- 229960004760 naphazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 108020001162 nitroreductase Proteins 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 description 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 description 1
- 229960005162 oxymetazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 BEEDODBODQVSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N pentan-2-amine Chemical compound CCCC(C)N IGEIPFLJVCPEKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022719 perennial allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N phenothiazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC(=O)C=CC3=NC2=C1 YKGCCFHSXQHWIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 208000015768 polyposis Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000016412 positive regulation of cytokine production Effects 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 229960003910 promethazine Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000786 propylhexedrine Drugs 0.000 description 1
- JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N propylhexedrine Chemical compound CNC(C)CC1CCCCC1 JCRIVQIOJSSCQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N quinoline-2-carbonitrile Chemical class C1=CC=CC2=NC(C#N)=CC=C21 WDXARTMCIRVMAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229950009919 saracatinib Drugs 0.000 description 1
- OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N saracatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CCOC1=CC(OC2CCOCC2)=C(C(NC=2C(=CC=C3OCOC3=2)Cl)=NC=N2)C2=C1 OUKYUETWWIPKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 208000017022 seasonal allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 208000025869 skeletal dysplasia-intellectual disability syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 208000015339 staphylococcus aureus infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940127230 sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229950004351 telenzepine Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960001262 tramazoline Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 102000027257 transmembrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008578 transmembrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940074410 trehalose Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 208000001319 vasomotor rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6509—Six-membered rings
- C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 개시내용은 바이러스성 감염과 암의 치료에 유용한 TLR7을 통해 작용하는 면역조절 특성을 갖는 피리미딘 유도체의 부류에 관한 것이다.
Description
관련
출원에 대한 교차 참조
본원은 하기의 이점을 주장한다: U.S. 가출원 번호 62/430,183(2016년 12월 5일 출원), 및 U.S. 가출원 번호 62/532,230(2017년 7월 13일 출원), 이들의 내용은 그것의 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다.
발명의 분야
본 개시내용은 바이러스성 또는 알러지성 질환 및 암의 치료에 유용한 TLR7을 통해 작용하는 면역조절 특성을 갖는 피리미딘 유도체의 부류에 관한 것이다.
본 개시내용은 피리미딘 유도체, 이의 제조 방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 요법에서의 그의 용도에 관한 것이다.
면역계는 선천적인 및 후천성 면역으로 구성되고, 이 둘 모두는 협력하여 미생물 감염으로부터 숙주를 보호한다. 선천적인 면역력은 면역 세포의 세포 표면 상에 발현된 톨-유사 수용체 (TLR)를 통해 보존된 병원체-연관 분자 패턴을 인식할 수 있는 것으로 나타났다. 침입하는 병원체의 인식은 그 다음 사이토카인 생산 (인터페론 알파 (IFNα)를 포함함) 및 식균세포 상의 공통자극 분자의 상향조절을 촉발하여, T 세포 기능의 조절을 유도한다. 따라서, 선천적인 면역력은 후천성 면역력과 밀접하게 연관되어 있으며 획득된 반응의 발달 및 조절에 영향을 줄 수 있다.
TLR은 톨/IL-1 수용체 (TIR) 상동성 도메인으로 지칭되는 보존된 영역을 함유하는 COOH-말단 세포내 꼬리와 NH2-말단 세포외 류신-풍부 반복 도메인 (LRR)에 의해 특징되는 유형 I 막관통 수용체의 계열이다. 세포외 도메인은 리간드 결합에 관여되는 것으로 생각되는, 다양한 수의 LRR을 함유한다. 인간 및 마우스에서 현재까지 11개 TLR이 기재되었다. 이들은 리간드 특이성, 발현 패턴, 및 이들이 유도할 수 있는 표적 유전자에서 서로 다르다.
TLR을 통해 작용하는 리간드 (면역 반응 개질제 (IRMS)로도 알려짐), 예를 들어, 생식기 사마귀를 치료하기 위한 생성물 이미퀴모드를 포함하는 미국 특허 번호 4689338에 기재된 이미다조퀴놀린 유도체, 및 WO 98/01448 및 WO 99/28321에 기재된 아데닌 유도체가 개발되어 왔다.
간 표적화 특성을 갖는 화합물이 바람직하다. 참조문헌들에 개시된 간 표적화를 돕는 특정 모이어티는 산성 모이어티를 포함한다. (Tu 등, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866; Oballa 등, J. Med. Chem., 2011, 54, 5082-5096; Pfefferkorn 등, J. Med. Chem., 2012, 55, 1318-1333, 이들의 내용은 그 전체가 본 명세서에 참고로 편입되어 있다)
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(a). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(b). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(c). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(d). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(e). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(f). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(g). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(h). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(i). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH를 포함하고;
(j). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(k). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고
(l). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니다
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(m). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(n). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(o). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(p). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(q). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(r). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(s). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(t). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(u). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하고;
(v). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(w). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(x). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(y). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 H, 또는 -OH로 치환된 알킬이 아니다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다:
(aa)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(cc)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는-CH2-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(dd)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ee)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ff) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는 가 아니고;
(hh)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 가 아니고;
(ii) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-일 때; A는 가 아니고;
(jj) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는 가 아니고;
(kk)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-,-O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니고;
(ll) X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 가 아니고;
(mm)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니고;
(nn)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 가 아니고;
(oo)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1e)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1f)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
본 개시내용은 식 (1g)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1h)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1j)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
본 개시내용은 식 (1k)의 화합물인 식 (1)의 화합물을 제공한다:
본 개시내용은 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
비록 본 개시내용의 특정 구현예가 본 명세서에서 설명되고 상세히 기재되지만, 본 발명은 여기에 제한되지 않는다. 상세한 설명은 본 발명의 예로서 제공되고 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 변형은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이고, 그리고 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않은 모든 변형은 첨부된 청구항들의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
정의
하기 정의는 정의된 용어를 명확히 나타내기 위한 것이나, 제한하지는 않는다. 본 명세서에서 사용된 특정 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그와 같은 용어는 규정되지 않은 것으로 간주되지 않아야 한다. 오히려, 용어들은 그것의 허용된 의미 내에서 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 알킬 기는 1 내지 8개의 탄소 원자 (즉, (C1-C8)알킬) 또는 1 내지 6개의 탄소 원자 (즉, (C1-C6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌"은 모체 알칸의 동일하거나 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자의 제거에 의해 유래된 2개의 1가 라디칼 중심ㄹ 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화된 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, 알킬렌 기는 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"은 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 단일 모든 탄소 방향족 고리 또는 다중 응축된 모든 탄소 고리계를 지칭하되, 상기 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 예를 들어, 아릴 기는 6 내지 20개의 탄소 원자, 6 내지 14개의 탄소 원자, 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 가질 수 있다. 아릴은 페닐 라디칼을 포함한다. 아릴은 또한 약 9 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하되, 적어도 하나의 고리는 방향족이고 다른 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있다 (즉, 카보사이클).그와 같은 다중 축합 고리계는 다중 축합 고리계의 임의의 카보사이클 부분 상의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개의) 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브릿징된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 상기에서 정의된 바와 같은 다중 축합 고리계의 부착점이 고리의 방향족 또는 카보사이클 부분을 포함하는 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있음을 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 고리에서 탄소 이외의 적어도 하나의 원자를 갖는 단일 방향족 고리를 지칭하되, 상기 원자는 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택되고; 용어는 또한 적어도 하나의 그와 같은 방향족 고리를 갖는 다중 축합 고리계를 포함하고, 상기 다중 축합 고리계 아래에 추가로 기재되어 있다. 따라서, 용어는 약 1 내지 6개의 탄소 원자 및 약 고리 중 산소, 질소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자의 단일 방향족 고리를 포함한다. 황 및 질소 원자는 또한, 산화된 형태로 존재할 수 있고, 단, 상기 고리는 방향족이다. 용어는 또한 다중 축합 고리계 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 고리를 포함하는 고리계)를 포함하고, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 기는, 헤테로아릴 (예를 들어 나프티리디닐 예컨대 1,8-나프티리디닐을 형성하기 위해), 헤테로사이클, (예를 들어 1, 2, 3, 4-테트라하이드로나프티리디닐 예컨대 1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1,8-나프티리디닐을 형성하기 위해), 카보사이클 (예를 들어 5,6,7, 8-테트라하이드로퀴놀릴을 형성하기 위해) 및 아릴 (예를 들어 인다졸릴을 형성하기 위해)로부터 1개 이상의 고리와 축합되어 다중 축합 고리계를 형성할 수 있다. 따라서, 헤테로아릴 (단일 방향족 고리 또는 다중 축합 고리계)은 헤테로아릴 고리 내에 약 1-20개의 탄소 원자 및 약 1-6개의 헤테로원자를 갖는다. 그와 같은 다중 축합 고리계는 축합 고리의 카보사이클 또는 복소환 부분 상의 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의) 옥소 기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다중 축합 고리계의 고리는 원자가 요건에 의해 허용될 때 융합된, 스피로 및 브릿징된 결합을 통해 서로 연결될 수 있다. 다중 축합 고리계의 개별 고리는 서로에 대해 임의의 순서로 연결될 수 있음을 이해해야 한다. (헤테로아릴에 대해 상기에서 정의된 바와 같은) 다중 축합 고리계의 부착점이 다중 축합 고리계의 헤테로아릴, 복소환, 아릴 또는 카보사이클 부분을 포함하는 임의의 위치에서 그리고 탄소 원자 및 헤테로원자 (예를 들어, 질소)를 포함하는 다중 축합 고리계의 임의의 적합한 원자에 있을 수 있음을 또한 이해해야 한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용가능한"은 지칭한다 제형의 다른 성분과 양립가능하고 약제학적 조성물의 수령체에게 유해하지 않은 담체(들), 희석제(들), 부형제(들) 또는 염 형태을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적 조성물"은 1개 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제, 또는 아쥬반트와 선택적으로 혼합된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 제조 및 상업화 목적에 적합하게 하기 위해 환경 조건에 대한 안정성의 정도를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 "유효량", "치료량" 또는 "효과적인 용량"은 원하는 약리적 또는 치료적 효과를 유도하기에 충분한 활성 성분의 양을 지칭하고, 따라서 장애의 효과적인 예방 또는 치료를 초래한다. 장애의 예방은 장애의 진행을 지연 또는 방지함에 의해서뿐만 아니라 장애와 연관된 증상의 개시를 지연 또는 방지함에 의해 명시될 수 있다. 장애의 치료는 증상의 감소 또는 제거, 장애의 진행의 억제 또는 역전뿐만 아니라 환자의 복지에 대한 임의의 다른 기여에 의해 명시될 수 있다.
효과적인 용량은 환자의 상태, 장애의 증상의 중증도 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식과 같은 인자에 의존하여 달라질 수 있다. 전형적으로, 효과적인 용량으로 투여되기 위해, 화합물은 30 mg/환자 체중의 kg 미만의 양으로 투여될 필요가 있다. 종종, 화합물은 약 1 mg/kg의 환자 체중 미만 내지 약 100 μg/kg의 환자 체중 미만의 양으로, 그리고 가끔 약 10 μg/kg 내지 100 μg/kg의 환자 체중 미만 사이의 양으로 투여될 수 있다. 전술한 효과적인 용량은 전형적으로 단일 용량으로서, 또는 24시간에 걸쳐 투여 된 하나 이상의 용량으로서 투여된 양을 나타낸다. 인간 환자에 대해, 화합물의 효과적인 용량은 상기 화합물을 적어도 약 1mg/24 hr/환자, 그러나 약 2400 mg/24 hr/환자보다 많지 않고, 그리고 종종 약 500 mg/ 24 hr/환자보다 많지 않은 양으로 투여하는 것을 필요로 할 수 있다.
화합물
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
상기에 개시된 바와 같이, R1a는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3, 및 , 상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는 로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -COOH이되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, R1a는 이되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A의 치환체 중에서 선택된 -COOH로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 로 치환되고, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고; L1는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CF2-, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환된다.
특정 구현예에서, R1b는 C3 알킬, C4 알킬, 또는 C5 알킬이다. 특정 구현예에서, R1b는 -(CH2)2CH3이다. 특정 구현예에서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
특정 구현예에서, R1a는 H이다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C3 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다. 특정 구현예에서, 는 또는 이다. 특정 구현예에서, 는 또는 이다.
특정 구현예에서, 탄소 보유 R1A 및 R1B의 입체중심은 (S)-배치형태이다. 특정 구현예에서, 탄소 보유 R1A 및 R1B의 입체중심은 (R)-배치형태이다.
특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C3 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 는 이다.
특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, R1a는 -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3이다. 특정 구현예에서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 하기로 선택적으로 치환된다: -OH, -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3 .
특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다. 특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 로 치환되고, L2는 결합이다. 특정 구현예에서, X는 CH3이다.
특정 구현예에서, X는 H이다. 특정 구현예에서, X는 C1-C4 알킬이다.
특정 구현예에서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -O-이다. 특정 구현예에서, L1는 -CH2-이다. 특정 구현예에서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
특정 구현예에서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시 및 A로 치환된다.
특정 구현예에서, Y는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 C1-C3 알킬이되, 상기 알킬은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다. 특정 구현예에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된다.
특정 구현예에서, A는 이다. 특정 구현예에서, A는 이다. 특정 구현예에서, A는 이다. 특정 구현예에서, A는 이다. 특정 구현예에서, A는 이다. 특정 구현예에서, A는 이다.
특정 구현예에서, n은 1 또는 2이다. 특정 구현예에서, n은 1이다. 특정 구현예에서, n은 2이다. 특정 구현예에서, n은 3이다. 특정 구현예에서, n은 4이다.
특정 구현예에서, m은 0이다. 특정 구현예에서, m은 1이다. 특정 구현예에서, m은 2이다. 특정 구현예에서, m은 3이다. 특정 구현예에서, m은 4이다.
본 개시내용은 식 (1a)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 (1a)의 특정 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1a)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1b)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 (1b)의 특정 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1b)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1c)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
식 (1c)의 특정 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
식 (1c)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1d)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
상기에 개시된 바와 같이, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택되거나, 또는 A1a는 및 로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기에서, X는 A1a를 포함하되, 이는 A의 치환체 중에서 선택된다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
따라서, 특정 구현예에서, X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a일 수 있되; 상기 A1a는 A이고;
L2는 결합이다.
식 (1d)의 특정 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
식 (1d)의 또 다른 구현예에서,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1e)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1f)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
본 개시내용은 식 (1g)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1h)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
본 개시내용은 식 (1i)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
식 (1i)의 또 다른 구현예에서,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
본 개시내용은 식 (1j)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
식 (1j)의 특정 구현예에서, X는 H 또는 CH3이다.
식 (1j)의 특정 구현예에서, R1a는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는 로 선택적으로 치환된다.
식 (1j)의 특정 구현예에서, R1a는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -COOH로 선택적으로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1k)의 구조를 갖는 식 (1)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
식 (1k)의 특정 구현예에서, X는 H 또는 CH3이다.
식 (1k)의 특정 구현예에서, R1b는 C4 알킬이다.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴 또는 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
식 (1k)의 특정 구현예에서,
Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되고;
식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 H이다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다. 식 (1)의 하나의 변형에서, 는 또는 이다.
식 (1)의 하나의 변형에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시 및 A로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 -OCH3 및 A로 치환된다.
식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)3CH3 및 R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다. 식 (1)의 하나의 변형에서, R1b는 -(CH2)2CH3이고, 그리고 R1a는 -CH2COOH이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3이고;
b). R1a는 H이고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
e). Y는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 H이고; 그리고
c). X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
하기 특징 중 1, 2, 또는 3개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH로 치환되고; 그리고
c). X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
e). Y는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환된 아릴이다.
본 개시내용은 식 (1)의 화합물을 제공하고,
하기 특징 중 1, 2, 3, 또는 그 초과 개를 가지며:
a). R1b는 -(CH2)2CH3 또는 -(CH2)3CH3이고;
b). R1a는 H 또는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되고;
c). X는 -CH3이고;
d). L1는 -CH2-이고; 그리고
본 개시내용은 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
본 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고,
하기 특징 중 임의의 1개 이상을 갖는다,
(a). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(b). X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(c). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(d). L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(e). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(f). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(g). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(h). X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고;
(i). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH를 포함하고;
(j). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(k). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외하고
(l). X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니다
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다
(m)
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(n)
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(o)
L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고;
(p)
L1이 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; X는 -CH3가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(q)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고;
(r)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH일 때; L2는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(s)
X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고;
(t)
X가 -CH3이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; L1는 -CH2-가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(u)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하고;
(v)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고
(w)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고;
(x)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 아릴 치환된 A 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-이고; 그리고 R1a가 COOH 또는 -SO2CH3를 포함하지 않을 때; A는 -L2-COOH가 아니고;
(y)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 A는 -L2-COOH이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; R1a는 H, 또는 -OH로 치환된 알킬이 아니다.
특정 구현예에서, 식 (1)의 구조를 갖는 화합물은 하기 특징 중 임의의 1개 이상을 가질 수 있다:
(aa)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(cc)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는-CH2-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(dd)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ee)
X가 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않고;
(ff)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는 가 아니고;
(hh)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 가 아니고;
(ii)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-일 때; A는 가 아니고;
(jj)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-일 때; A는 가 아니고;
(kk)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-,-O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니고;
(ll)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 가 아니고;
(mm)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴 및 -OCH3이고; L2는 -CH2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니고;
(nn)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 가 아니고;
(oo)
X가 -CH3이고; R1a는 H이고; R1b는 C4알킬이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있을 때; A는 이 아니다.
특정 구현예에서, 본 개시내용은 WO 2009/067081 (PCT/SE2008/051334) 에 개시되지 않은 식 (1)의 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 개시내용은 WO 2012/031140 (PCT/US2011/050231)에 개시되지 않은 식 (1)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용은 하기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에서 묘사된 구조는 또한 1개 이상의 동위원소 풍부한 원자의 존재에서만 다른 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소 원자의 대체, 또는 13C또는 14C에 의한 탄소 원자의 대체, 또는 15N에 의한 질소 원자의 대체, 또는 17O 또는 18O에 의한 산소 원자의 대체를 제외한 본 구조를 갖는 화합물이 본 개시내용의 범위 내로 된다. 그와 같은 동위원소로 표지된 화합물은 연구 또는 진단 도구로 유용하다.
일반적인 합성 방법
본 명세서에서 언급된 바와 같이, 본 개시내용은 특정하게 본 명세서에서 확인된 특이적 대표적인 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 잘-알려진 표준 합성 방법을 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예시적 일반적인 합성 방법은 아래에 제시되어 있고, 그 다음 본 개시내용의 특정 화합물은 실시예에서 제조된다.
아래 기재된 모든 실시예에서, 합성 화학의 일반적인 원리에 따라 필요한 경우 감수성 또는 반응성기에 대한 보호기가 이용된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라 조작된다 (T.W.Green and P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3 rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)).이들 기는 당해 분야의 숙련가에게 쉽게 분명한 방법을 사용하여 화합물 합성의 편리한 단계에서 제거된다. 공정의 선택뿐만 아니라 반응 조건 및 그것의 실행 순서는 본 개시내용의 화합물의 제조와 일치해야 한다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 1에 도시된다.
반응식 1
반응식 1에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 1에서, LG는 이탈기이고; 그리고 R은 H 또는 알킬이다. 식 (A) 및 (B)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질이다. 대안적으로, 식 (A) 및 (B)의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질 및/또는 종래의 합성 방법으로 제조된 개시 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다.
반응식 1에 대한 계속된 언급으로, 식 (C)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 실온 (20 ℃)에서 식 (A)의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 과 반응시키고, 이어서 식 (B)의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상기 반응은 바람직하게는 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 100 ℃에서, 선택적으로 첨가제 예컨대 요오드화칼륨의 존재에서 가열된다.
식 (D)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위에서 식 (C)의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카보네이트와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (E)의 화합물은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 110 ℃에서 식 (D)의 화합물을 인 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (F)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 NMP, 부탄올 또는 1,2-디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (E)의 화합물을 식 R1aR1bNH의 과잉의 아민 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 전자렌지에서 수행될 수 있다.
식 (G)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃에서 식 (F)의 화합물을 환원제, 예컨대 리튬 수소화알루미늄과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 2에 도시된다.
반응식 2
반응식 2에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 2에서, R은 H 또는 알킬이다.
반응식 2에 대한 계속된 언급으로, 식 (H)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 40 ℃ 내지 100 ℃에서 식 (G)의 화합물을 산화제, 예컨대 망간 옥사이드 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (I)의 화합물은 비티히 반응을 통해 식 (H)의 화합물을 RO-C(O)-CH=PPh3 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란에서, 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다.
식 (J)의 화합물은 수소화 조건 하에 식 (I)의 화합물의 환원 에 의해 제조될 수 있다. 반응은 수소 분위기 하에 적합한 용매 예컨대 에틸 아세테이트에서 온도, 예를 들어, 20 ℃ 내지 100 ℃에서 촉매 예컨대 탄소상 팔라듐으로 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 3에 도시된다.
반응식 3
반응식 3에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다.
반응식 3에 대한 계속된 언급으로, 식 (K)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 50 ℃에서 식 (G)의 화합물을 염소화 시약, 예컨대 티오닐 염화물 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (L)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 디메틸설폭사이드 또는 N,N-디메틸포름아미드 (또는 용매 둘의 혼합물)에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 50 ℃에서 식 (K)의 화합물을 시아나이드 염, 예컨대 시안화칼륨 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (M)의 화합물은 아자이드-니트릴 고리화부가에서 식 (L)의 화합물을 아지도 시약, 예컨대 트리메틸실릴 아자이드와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매 예컨대 NMP 또는 디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다. 반응은 촉매, 예컨대 디부틸산화주석의 존재에서 수행될 수 있다.
식 (N)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 아세톤에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 60 ℃에서 식 (M)의 화합물을 알킬화제, 예컨대 2-브로모아세테이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
반응식 4
반응식 4에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 식 (K) 및 (L)의 화합물의 제조는 상기에 기재되어 있다.
반응식 4에 대한 계속된 언급으로, 식 (O)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 에탄-1,2-디올 및 물 (또는 이들의 혼합물)에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 식 (L)의 화합물을, 예컨대 염기, 예컨대 수산화칼륨의 사용으로 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 5에 도시된다.
반응식 5
반응식 5에서, 식 (G)의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 식 (K)의 화합물의 제조는 상기에 기재되어 있다.
반응식 5에 대한 계속된 언급으로, 식 (P)의 화합물은 적합한 용매에서 또는 순수하게 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (K)의 화합물을 트리에틸포스파이트와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (Q)의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 60 ℃에서 식 (P)의 화합물을 시약과 반응시켜 에틸 기, 예컨대 브로모트리메틸실란을 제거함으로써 제조될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 6에 도시된다.
반응식 6
반응식 6에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 6에서, LG1 및 LG2은 이탈기이다. 식 (A') 및 (B')의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질이다. 대안적으로, 식 (A') 및 (B')의 화합물은 상업적으로 입수가능한 개시 물질 및/또는 종래의 합성 방법에 의해 제조될 개시 물질을 사용하여 다양한 상이한 합성 경로를 통해 합성될 수 있다.
반응식 6에 대한 계속된 언급으로, 식 (C')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 테트라하이드로푸란에서 또는 N,N-디메틸포름아미드에서 온도, 예를 들어, 0 ℃ 내지 실온 (20 ℃)에서 식 (A')의 화합물을 염기, 예컨대 수소화나트륨 과 반응시키고, 이어서 식 (B)의 화합물을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 그 다음 상기 반응은 바람직하게는 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 100 ℃에서, 선택적으로 첨가제 예컨대 요오드화칼륨의 존재에서 가열된다.
식 (D')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메탄올 또는 에탄올에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃의 범위에서 식 (C')의 화합물을 구아니딘 또는 구아니딘 카보네이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (E')의 화합물은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 110 ℃에서 식 (D')의 화합물을 인 옥시클로라이드 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (F')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 NMP, 부탄올 또는 1,2-디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (E')의 화합물을 식 R1aR1bNH의 과잉의 아민 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 반응은 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 200 ℃에서 전자렌지에서 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 7에 도시된다.
반응식 7
반응식 7에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 7에서, LG2는 이탈기이다.
반응식 7에 대한 계속된 언급으로, 식 (G')의 화합물은 아자이드-니트릴 고리화부가에서 식 (F')의 화합물을 아지도 시약, 예컨대 트리메틸실릴 아자이드 과 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 용매 예컨대 NMP 또는 디옥산에서 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 수행될 수 있다. 반응은 촉매, 예컨대 디부틸산화주석의 존재에서 수행될 수 있다.
당해 화합물에 대한 대표적인 합성은 반응식 8에서 도시된다.
반응식 8
반응식 8에서, 식 (F')의 화합물은, L1는 -CH2-이고, 그리고 Y는 적절하게 치환된 아릴인 구현예이다. 또한 반응식 8에서, LG2는 이탈기이다.
반응식 8에 대한 계속된 언급으로, 식 (I')의 화합물은 적합한 용매 또는 순수하게 온도, 예를 들어, 50 ℃ 내지 150 ℃에서 식 (F')의 화합물을 트리에틸포스파이트 와 반응시킴으로써 의해 제조될 수 있다.
식 (J')의 화합물은 적합한 용매 예컨대 메틸렌 염화물에서 온도, 예를 들어, 실온 내지 60 ℃에서 식 (I')의 화합물을 시약과 반응시켜 에틸 기, 예컨대 브로모트리메틸실란을 제거함으로써 제조될 수 있다.
치료 방법
식 (1)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 의약품으로서, 특히 톨(toll)-유사 수용체 (특히 TLR7) 활성의 조절제로서 활성을 가지며, 따라서 하기의 치료에 사용될 수 있다:
1. 기도: 하기를 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 기관지, 알러지성, 고유, 외적인, 운동-유도된, 약물 유도 (아스피린 및 NSAID-유도된 것 포함) 및 분진- 유도된 천식, 모들 중증도의 간헐적 및 지속적 둘 모두, 및 기도 초-반응성의 다른 원인을 포함하는 천식; 만성적 폐쇄성 폐 질환 (COPD); 감염성 및 호산구 기관지염을 포함하는 기관지염; 폐공기증; 기관지 확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부의 폐 및 관련된 질환; 과민증 폐렴; 특발성 섬유성 폐포염, 특발성 사이질 폐렴을 포함하는 폐 섬유증, 항-신생물성 요법 및 만성 감염(결핵 및 아스페르길루스증 및 다른 진균 감염을 포함)을 복잡하게 하는 섬유증; 폐 이식의 합병증; 폐 맥관구조의 맥관염 및 혈전성 장애, 및 폐 고혈압; 기도의 염증성 및 분비성 병태와 연관된 만성 기침, 및 의원성 기침의 치료를 포함하는 진해제 활성; 약물성 비염, 및 혈관운동성 비염을 포함하는 급성 및 만성 비염; 신경성 비염 (고초열)을 포함하는 비계절성 및 계절성 알러지성 비염; 비강 폴립증; 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스 (SARS 포함) 및 아데노바이러스로 인한 보통 감기 및 감염을 포함하는 급성 바이러스성 감염;
2. 피부: 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 다른 습진성 피부병, 및 지연된-유형 과민증 반응; 식물- 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진성 피부염, 편평 태선, 경화성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종증, 원판성 홍반성 낭창, 천포창, 유사천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 맥관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증가증, 원형 탈모증, 남성-패턴 대머리, 단맛 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 홍반 다형성; 감염성 및 비-감염성 둘 모두의 연조직염; 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 다른 이형성증 병변, 비-악성 피부암, 기저 세포 암종; 광선각화증; 고정 약진을 포함하는 약물 유도 장애;
3. 눈: 눈꺼풀염; 비계절성 및 봄의 알러지성 결막염을 포함하느느 결막염; 홍채염; 전측 및 후측 포도막염; 맥락막염; 망막에 영향을 미치는 자가면역, 퇴행성 또는 염증성 장애; 교감성 안구염을 포함하는 안구염; 유육종증; 바이러스성, 진균, 및 박테리아를 포함하는 감염;
4. 비뇨생식: 사이질 및 사구체신염을 포함하는 신염; 신장 증후군; 급성 및 만성 (사이질) 방광염 및 휴너 궤양을 포함하는 방광염; 급성 및 만성 요도염, 전립선염, 부고환염, 난소염 및 난관염; 외음부질염; 페이로니병; 발기 부전 (남성 및 여성 둘 모두);
5. 동종이식편 거부반응: 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 다음의 또는 수혈 다음의 급성 및 만성; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환;
6. 류마티스성 관절염, 과민성 장 증후군, 염증성 창자 증후군, 결장염, 크론병, 전신 홍반성 낭창, 다발성 경화증, 하시모토 갑상선염, 그레이브스병, 애디슨병, 진성 당뇨병, 특발성 혈소판감소성 자반병, 호산구 근막염, 초-IgE 증후군, 항인지질 증후군 및 사자리 증후군을 포함하는 다른 자가면역 및 알러지성 장애;
7. 종양: 간, 폐, 방광, 위장 (위, 결장직장, 식도, 및 직장 포함), 두경부, 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 창자 및 결장, 위, 피부를 포함하는 일반 암, 및 골수에 영향을 미치는 뇌종양 및 악성종양 (백혈병 포함) 및 림프증식계, 예컨대 호지킨 및 비-호지킨 림프종의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발, 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료 포함; 및
8. 감염성 질환: 바이러스 질환 예컨대 생식기 사마귀, 일반 사마귀, 발바닥 사마귀, B형 간염, C형 간염, 단순 포진 바이러스, 전염성 연속종, 두창, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 유두종 바이러스 (HPV), 사이토메갈로바이러스 (CMV), 수두 대상포진 바이러스 (VZV), 리노바이러스, 아데노바이러스, 코로나바이러스, 인플루엔자, 파라인플루엔자; 박테리아 질환 예컨대 결핵 및 마이코박테리움 아비움, 나병; 다른 감염성 질환, 예컨대 진균 질환, 클라미디아, 칸디다, 아스페르길루스, 크립토코쿠스 수막염, 주폐포자충, 작은와포자충, 히스토플라마증, 톡소플라스마증, 트리파노솜 감염 및 라이쉬마니증.
본 개시내용은 하기 질환에 대항하여 1개 이상의 항원과 함께 사용된, 백신 아쥬반트로서 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다:HBV, HPV, 수막염, TDaP, 플루, 광견병, 결핵, 말라리아, 스타필로코쿠스 아우레스 감염, 및 암 (종양-연관된 항원 또는 네오-항원).
따라서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로-허용가능한 염을 제공한다.
추가 양태에서, 본 개시내용은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법, 상기 방법은 상기 대상체에게 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 또한, TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 개시내용은 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 구현예에서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
본 명세서의 맥락에서, 용어 "요법"은 또한 반대로 특이적 징후가 없으면 "예방"을 포함한다. 용어들 "치료적" 및 "치료적으로"는 그와 따라 해석되어야 한다.
예방은 특히 이전의 에피소드를 겪고 있는 사람의 치료와 관련되는 것으로 기대되거나, 달리 문제의 질환 또는 병태의 증가된 위험에 있는 것으로 간주된다. 특정 질환 또는 병태를 발달시킬 위험에 있는 사람은 일반적으로 질환 또는 병태의 가족력을 가지고 있는 사람, 또는 질환 또는 병태의 발달에 특히 민감한 것으로 유전 검사 또는 스크리닝에 의해 확인되었던 사람을 포함한다.
특히, (약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는) 본 개시내용의 화합물은 천식, COPD, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 아토피 피부염, 암, 간염 B, 간염 C, HIV, HPV, 박테리아 감염 및 피부병의 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용은 또한 비정상 세포 성장 (예를 들어 암)을 포함하거나 그것으로부터 발생하는 질환 또는 병태를 치료하거나 그 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한, 폐쇄성 기도 질환 또는 병태 (예를 들어 천식 또는 COPD)를 치료하거나 그 위험을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 그것이 필요한 환자에게 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
상기-언급된 치료 용도에 대해, 투여된 투약량은, 물론, 이용된 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 지시된 장애에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 1일 투약량은, 흡입되면, 약 0.05 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 약 100 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg)의 범위일 수 있다. 대안적으로, 본 화합물이 투여된 경구로 투여되면, 본 개시내용의 화합물의 1일 투약량은 약 0.01 마이크로그램/체중 킬로그램 (μg/kg) 내지 약 100 밀리그램/체중 킬로그램 (mg/kg)의 범위일 수 있다.
약제학적 조성물
식 (1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 사용된 스스로 사용될 것이지만, 일반적으로 식 (1) 화합물/염 (활성 성분)이 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체과 회합되는 약제학적 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 약제학적 제형의 선택 및 제조를 위한 종래의 절차는, 예를 들어 하기에 기재되어 있다: "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
특정 구현예에서, 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달일 수 있다.
투여 방식에 따르면, 약제학적 조성물은 약 0.05 내지 약 99 %w (중량 퍼센트), 더 상세하게는 약 0.05 내지 약 80 %w, 더욱 더 상세하게는 약 0.10 내지 약 70 %w, 및 더욱더 상세하게는 약 0.10 내지 약 50 %w의 활성 성분을 포함할 것이고, 모든 중량 백분율은 총 조성물을 기준으로 한다.
본 개시내용은 또한, 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 아쥬반트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물은, 예를 들어, 크림, 용액, 현탁액, 헵타플루오로 알칸 (HFA) 에어로졸 및 건조 분말 제형, 예를 들어, Turbuhaler®로서 알려진 흡입기 디바이스 중 제형의 형태로; 또는 전신으로, 예를 들어 정제, 캡슐, 시럽, 분말 또는 과립의 형태로 경우 투여에 의해; 또는 주사 (정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입 포함)용 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀션의 형태로 비경구 투여에 의해; 또는 좌약의 형태로 직장 투여에 의해, (예를 들어 피부에 또는 폐 및/또는 기도에) 국소적으로 투여될 수 있다.
(약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는) 본 개시내용의 화합물의 건조 분말 제형 및 가압된 HFA 에어로졸은 경구 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 본 화합물은 바람직하게는 미세하게 분쇄된다. 미세하게 분쇄된 화합물은 바람직하게는 10 마이크로미터 (μm) 미만의 질량 종양 직경을 가지며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 이의 염, (예를 들어, 올레산), 담즙산염, 인지질, 알킬 당류, 퍼플루오르화된 또는 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 분산제의 지원으로 추진제 혼합물에 현탁될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한, 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡 작동식 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미세하게 분쇄된 본 개시내용의 화합물을 담체 서브스턴스, 예를 들어, 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올, 또는 또 다른 폴리올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어, 락토스, 글루코스, 라피노오스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨; 및 전분이다. 대안적으로 미세하게 분쇄된 화합물은 또 다른 서브스턴스에 의해 코팅될 수 있다. 분말 혼합물은 또한 원하는 용량의 활성 화합물을 각각 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분배될 수 있다.
또 다른 가능성은 미세하게 분쇄된 분말을 흡입 절차 도중 분열하는 구형체로 가공하는 것이다. 이 스페로나이징된 분말은, 예를 들어, 투약 단위가 환자에 의해 그 다음 흡입된 원하는 용량을 계측하는 Turbuhaler®로 알려진 다회용량 흡입기의 약물 저장소 안에 채워질 수 있다. 이 시스템으로, 담체 서브스턴스가 있거나 없이 활성 성분이 환자에게 전달된다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물은 아쥬반트 또는 담체, 예를 들어, 락토스, 당류, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어, 스테아르산마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀, 및 동종의 것와 혼합되고, 그 다음 정제로 압축될 수 있다. 코팅 정제가 요구되면, 상기에 기재된 바와 같이 제조된 코어는, 예를 들어, 아라비아검, 젤라틴, 활석 및 이산화티타늄를 함유하는 농축된 당 용액으로 코팅될 수 있다. 대안적으로, 정제는 쉬운 휘발성 유기 용매에 용해된 적합한 폴리머로 코팅될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제용 상기-언급된 부형제를 사용하는 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한 본 개시내용의 화합물의 액체 또는 반고형 제형은 경질 젤라틴 캡슐에 채워질 수 있다.
경구 적용용 액상 제제는 시럽 또는 현탁액, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있고, 밸런스는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 선택적으로 그와 같은 액상 제제는 당해 분야의 숙련가에게 알려진 증점제 또는 다른 부형제로서 착색제, 향료 제제, 사카린 및/또는 카복시메틸셀룰로스를 함유할 수 있다.
병용 요법
본 개시내용의 화합물 (즉, 식 (1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염)는 또한, 상기 병태의 치료를 위해 사용된 다른 화합물과 공조하여 투여될 수 있다.
본 개시내용은 따라서 추가로, 본 개시내용의 화합물 또는 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 열거된 병태 중 1개 이상의 치료를 치료하기 위해, 동반하여 또는 순차적으로 또는 또 다른 치료제 또는 제제와의 조합된 제제로서, 투여되는 병용 요법에 관한 것이다..
위에서 정의된 항-암 치료는 유일한 요법으로서 적용될 수 있거나 또는 본 개시내용의 화합물 외에, 종래의 수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 그와 같은 화학요법은 항-종양 제제의 하기 카테고리 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
(i) 의료 종양학에서 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이들의 조합, 예컨대 알킬화제 (예를 들어 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카보플라틴, 사이클로포스파마이드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판, 테모졸라마이드 및 니트로소우레아); 항대사물질 (예를 들어 젬시타빈 및 항엽산제 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드, 및 하이드록시우레아); 항종양 항생제 (예를 들어 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 세포분열저지성 제제 (예를 들어 빈카 알카로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈 및 탁소이드, 예컨대 탁솔 및 탁소테르 및 폴로키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제 (예를 들어 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄프토테신);
(ii) 세포증식억제제 예컨대 안티에스트로겐 (예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 아오독시펜), 안티안드로겐 (예를 들어 바이칼루타마이드, 플루타미드, 닐루타마이드 및 사이프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효능제 (예를 들어 고세렐린, 류프로렐린 및 부세렐린), 프로제스토젠 (예를 들어 메게스트롤 아세테이트), 방향화효소 억제제 (예를 들어 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄로서) 및 5α-환원효소의 억제제 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항-침습 제제 (예를 들어 c-Src 키나제 계열 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7- [2-(4-메틸피페라진- 1 -일)에톡시] -5 -테트라하이드로피란-4-일옥시퀴나졸린 (AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 N-(2-클로로-6-메틸페닐)-2- {6-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진- 1 -일]-2-메틸피리미딘-4-일아미노}티아졸-5-카복사미드 (다사티닙, BMS-354825; J. Med. Chem..2004, 47, 6658-6661), 및 메탈로프로테이나제 억제제, 예컨대 마리마스타트, 우로키나제 플라스미노겐 활성제 수용체 기능의 억제제 또는 헤파라나제에 대한 항체);
(iv) 성장 인자 기능의 억제제: 예를 들어 그와 같은 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체 (예를 들어 항-erbB2 항체 트라스투주맙 [HerceptinTM], 항-EGFR 항체 파니투무맙, 항-erbBl 항체 세툭시맙 [어비툭스, C225] 및 Stern 등 Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppl 1-29에 의해 개시된 임의의 성장 인자 또는 성장 인자 수용체 항체)를 포함하고; 그와 같은 억제제는 또한 하기를 포함한다: 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 표피 성장 인자 계열의 억제제 (예를 들어 EGFR 계열 티로신 키나제 억제제 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민 (게피티닙, ZD 1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민 (에를로티닙, OSI-774) 및 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모폴리노프로폭시)-퀴나졸린-4-아민 (CI 1033), erbB2 티로신 키나제 억제제 예컨대 라파티닙, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, 혈소판-유래된 성장 인자 계열의 억제제 예컨대 이마티닙, 세린/트레오닌 키나제의 억제제 (예를 들어 Ras/Raf 신호전달 억제제 예컨대 파르네실 전달효소 억제제, 예를 들어 소라페닙 (BAY 43-9006)), MEK 및/또는 AKT 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제제, 간세포 성장 인자 계열의 억제제, c-키트 억제제, abl 키나제 억제제, IGF 수용체 (인슐린-유사 성장 인자) 키나제 억제제; 오로라 키나제 억제제 (예를 들어 AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 및 AX39459) 및 사이클린 의존적 키나제 억제제 예컨대 CDK2 및/또는 CDK4 억제제;
(v) 항혈관신생제 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 것들, [예를 들어 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주맙 (AvastinTM) 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제 예컨대 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(l-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 (ZD6474; WO 01/32651 내의 실시예 2), 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 바탈라닙 (PTK787; WO 98/35985) 및 SUl 1248 (수니티닙; WO 01/60814), 화합물 예컨대 국제 특허 출원 WO97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 및 WO 98/13354에 개시된 것들 및 다른 기전에 의해 작용하는 화합물 (예를 들어 리노마이드, 인테그린 αvβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상 제제 예컨대 콤브레타스타틴 A4 및 하기에 개시된 화합물: 국제 특허 출원 WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669,WO 01/92224, WO 02/04434 및 WO 02/08213;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 상기에 열거된 표적들에 대해 지향된 것들, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 예를 들어 하기를 포함하는 유전자 요법 접근법: 비정상적인 유전자를 대체하기 위한 접근법 예컨대 비정상적인 p53 또는 비정상적인 BRCAl 또는 BRCA2, GDEPT (유전자-지향된 효소 전구약물 요법) 접근법 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소을 사용하는 것들 및 화학요법 또는 방사선요법 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 대한 환자 내성을 증가시키기 위한 접근법;
(ix) 예를 들어 하기를 포함하는 면역요법 접근법: 환자 종양 세포, 예컨대 사이토카인 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 집락 자극 인자를 갖는 형질감염의 면역원성을 증가시키기 위한 생체외 및 생체내 접근법, T-세포 무력증을 감소시키기 위한 접근법, 형질감염된 면역 세포 예컨대 사이토카인 -형질감염된 수지상 세포를 사용하는 접근법, 사이토카인 -형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-개체특이형 항체를 사용하는 접근법;
(x) PD-1/PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, OX-40, GITR, VISTA, 4-1BB, CD40, TIGIT, BTLA에 대한 항체를 비제한적으로 포함하는 관문 억제제;
(xi) BRAF, EGFR, ALK, RAS, RAF, VEGF, HER, c-MET, MEK, FGFR, BCR-ABL, PI3K의 소분자 또는 단클론성 항체 억제제를 비제한적으로 포함하는 키나제 억제제;
(xii) IDO, TDO, GLS, IDH, 아르기나제, 아데노신 수용체, CD73, CD39의 억제제를 비제한적으로 포함하는 암/면역 대사의 억제제;
(xiii) HDAC, 브로모도메인, 메틸 전달효소의 억제제를 비제한적으로 포함하는 후성유전적 조절제;
(xiv) Smo, Wnt, YAP를 비제한적으로 포함하는 발달 경로 조절제;
(xv) 종양용해 바이러스, BCG, CART, 사이토카인를 비제한적으로 포함하는 다른 항암 또는 면역-종양 생물제제; 및
(xv) PD-1 항체 및 PD-L1 항체를 비제한적으로 포함하는 항체.
게다가, 염증성 질환, COPD, 천식 및 알러지성 비염의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 하기와 조합될 수 있다: 제제 예컨대 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파) 억제제 예컨대 항-TNF 단클론성 항체 (예를 들어 레미케이드, CDP-870 및 아달리무맙) 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자 (예컨대 엔브렐); 비-선택적 사이클로-옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제 (국소적으로 또는 전신으로 적용되는지 여부) (예컨대 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산 예컨대 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트 예컨대 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아자프로파존, 피라졸론 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트 예컨대 아스피린), COX-2 억제제 (예컨대 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 루마로콕십, 파레콕십 및 에토리콕십); 코르티코스테로이드; 글루코코르티코스테로이드 (국소, 경구, 근육내, 정맥내, 또는 관절내 경로에 의해 투여되는지 여부); 베타 효능제; 항히스타민제; 메토트렉세이트, 레푸노마이드; 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민, 오라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금(gold) 제제.
감염성 질환의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 와 조합될 수 있다 제제 예컨대 뉴클레오사이드 항바이러스제; 비-뉴클레오사이드 항바이러스제 (진입 억제제, 중합효소, 역전사효소, 프로테아제, 인테그라제를 비제한적으로 포함함); 특이적 바이러스에 대항하는 단클론성 항체; siRNA 요법; 항생제; 및 항진균제.
HBV의 치료를 위해, 본 개시내용의 화합물은 제제 예컨대 항바이러스 뉴클레오사이드 와 조합될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 하기를 비제한적으로 포함하는 하기 부류의 수용체를 표적으로 하는 다른 선천적인 면역 효능제에 관한 것이다: TLRs (Toll-유사 수용체); NLRs (Nod-유사 수용체); CLRs (C-유형 렉틴 수용체); RLRs (RIG-I 유사 수용체); 및 STING (인터페론 유전자의 자극인자).
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 류코트리엔 생합성 억제제, 5 -리폭시게나제 (5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질 (FLAP) 길항제, 예컨대; 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀하이드라존; 메톡시테트라하이드로피란 예컨대 Zeneca ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물 예컨대 MK-591, MK-886, 및 BAY x 1005.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과, 하기로 구성된 군으로부터 선택된 류코트리엔 (LTB4, LTC4, LTD4, 및 LTE4)의 수용체 길항제와의 조합물에 관한 것이다: 페노티아진-3-온 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물 예컨대 CGS-25019c; 벤족사l아민 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카복스이미드아미드 예컨대 BIIL 284/260; 및 화합물 예컨대 자피를루카스트, 아블루카스트, 몬텔루카스트, 프란루카스트, 베를루카스트 (MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트 (CGP 45715A), 및 BAY x 7195.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 포스포디에스테라제 (PDE) 억제제 예컨대 테오필린 및 아미노파일린을 포함하는 메틸크산타닌; PDE4 억제제, 동형체 PDE4D의 억제제, 또는 PDE5의 억제제를 포함하는 선택적 PDE 동종효소 억제제.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 히스타민 1형 수용체 길항제 예컨대 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴,클로르페니라민, 프로메타진, 사이클리진, 또는 미졸라스틴; 경구로, 국소적으로 또는 비경구로 도포된다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 위보호성 히스타민 2형 수용체 길항제 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 히스타민 유형 4 수용체의 길항제와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 하 본 개시내용의 화합물과기와의 조합물에 관한 것이다: 알파-1/알파-2 아드레노셉터 효능제 혈관수축제 교감신경모방 제제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드,테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 트라마졸린 하이드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물고, 무스카린성 수용체 (M1, M2, 및 M3) 길항제를 포함하는 항콜린성 제제 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 베타-아드레노셉터 효능제 (베타 수용체 아형 1-4 포함) 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 및 피르부테롤과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 및 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 인슐린-유사 성장 인자 유형 I (IGF-I) 모방체 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔라이드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP)의 억제제, 즉, 스트로멜라이신, 콜라겐분해효소, 및 젤라티나제, 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라겐분해효소-1 (MMP-I), 콜라겐분해효소-2 (MMP-8), 콜라겐분해효소-3 (MMP- 13), 스트로멜라이신-1 (MMP-3), 스트로멜라이신-2 (MMP-IO), 및 스트로멜라이신-3 (MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 케모카인 수용체 기능의 조절제 예컨대 CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCRlO 및 CCRl 1 (C-C 계열에 대해); CXCRl, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 계열에 대해) 및 CX3CR1 (C-X3-C 계열에 대해)의 길항제 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 사이토카인 또는 사이토카인 기능의 조절제 (이는 알파-, 베타-, 및 감마- 인터페론 포함함); ILl 내지 15를 포함하는 인터류킨 (IL), 및 인터류킨 길항제 또는 억제제 (이는 사이토카인 신호전달 경로에 작용하는 제제를 포함함) 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 본 개시내용의 화합물과 면역글로불린 (Ig) 또는 Ig 제제 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체 예컨대 항-IgE (오말리주맙) 와의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 또 다른 전신 또는 국소적으로-도포된 항-염증제, 예컨대 탈리도마이드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올과의 조합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 추가로, 본 개시내용의 화합물과 하기와의 조합물에 관한 것이다: 항균제 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입된 아미노글리코시드; 아사이클로비르, 팜사이클로비르, 발라시클로비르, 강시클로비르, 사이도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르를 포함하는 항바이러스제; 프로테아제 억제제 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르, 및 사퀴나비르; 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈.
추가 양태에서 본 개시내용은 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염와 하기로부터 독립적으로 선택된 1종 이상의 제제의 (예를 들어 COPD, 천식 또는 알러지성 비염의 치료를 위한) 조합물을 제공한다: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제 (예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀,이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린,오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤); 포스포디에스테라제 억제제 (예컨대 PDE4 억제제); 프로테아제 억제제 (예컨대 중성구 엘라스타제 또는 매트릭스 메탈로프로테아제 MMP- 12 억제제); 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제 (예컨대 CCRl 수용체 길항제); 및 키나제 기능의 억제제 (예컨대 키나제 p38 또는 IKK).
본 개시내용은 또한, 하기를 함께 포함하는 의약품을 제공한다: 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 하기인 제2 활성 성분의 제제: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제; 포스포디에스테라제 억제제; 프로테아제 억제제; 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는 키나제 기능의 억제제; 요법에서 동시, 순차적인 또는 별개의 사용을 위해.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 하기를 포함하는 키트를 제공한다: 위에서 정의된 식 (1)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 제1 활성 성분의 제제, 및 하기인 제2 활성 성분의 제제: 비-스테로이드 글루코코르티코이드 수용체 (GR-수용체) 효능제; 선택적 β2 아드레노셉터 효능제; 포스포디에스테라제 억제제; 프로테아제 억제제; 글루코코르티코이드; 항콜린성 제제; 케모카인 수용체 기능의 조절제; 또는 키나제 기능의 억제제; 및 그것이 필요한 환자에 대한 제제의 동시, 순차적인 또는 별개의 투여를 위한 지침.
예시적인
구현예
구현예 I-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -COOH, 및 -SO2CH3로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 -OH, -NH2, -COOH, 또는 -SO2CH3선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외한다.
구현예 I-2. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 I-3. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH로 선택적으로 치환된다.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 I-7. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 I-9. 구현예 I-1 내지 I-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 I-10. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -O-이다.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 I-26. 구현예 I-1 내지 I-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-24 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 I-30. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-31. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-32. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다;
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-33. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다;
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-34. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-35. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 I-36. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-37. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
구현예 I-38. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
식 중,
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-39. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
식 중,
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 I-40. 구현예 I-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 I-41. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
구현예 I-42. 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 I-43. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 I-44. 구현예 I-43의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 I-45. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 I-46. 구현예 I-45의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 I-47. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 I-1 내지 I-41 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 I-48. 구현예 I-47의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH를 포함할 때를 제외한다.
구현예 II-2. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 II-3. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 II-4. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -OCH3, -SCH3, -SO2CH3로 선택적으로 치환된다.
구현예 II-5. 구현예 II-1 내지 II-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 II-7. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-3 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 II-10. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 II-11. 구현예 II-1 내지 II-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 II-13. 구현예 II-1 내지 II-9 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-13 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 II-16. 구현예 II-1 내지 II-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 II-26. 구현예 II-1 내지 II-25 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 II-27. 구현예 II-1 내지 II-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 II-30. 구현예 II-1 내지 II-25의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 II-31. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-32. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-33. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-34. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-35. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-36. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물이다:
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 II-37. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-38. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
구현예 II-39. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-40. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 II-41. 구현예 II-1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 II-42. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
구현예 II-43. 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 II-44. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 II-45. 구현예 II-44의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-46. 구현예 II-45의 방법으로서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달이다.
구현예 II-47. 약제로서 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 II-48. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 II-49. 구현예 II-48의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-50. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 II-51. 구현예 II-50의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 II-52. 구현예 II-43의 약제학적 조성물로서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
구현예 II-53. 구현예 II-52의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드이다.
구현예 II-54. 구현예 II-52의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
구현예 II-55. 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 II-56. 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 II-1 내지 II-42 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-1. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
구현예 III-2. 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a이 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다.
구현예 III-3. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)2CH3이다.
구현예 III-4. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1b는 -(CH2)3CH3이다.
구현예 III-5. 구현예 III-1 내지 III-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3으로 선택적으로 치환된다.
구현예 III-6. 구현예 III-1 내지 III-5 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH이다.
구현예 III-8. 구현예 III-1 내지 III-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환된다.
구현예 III-10. 구현예 III-1 내지 IIII-4 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, R1a는 H이다.
구현예 III-11. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환된다.
구현예 III-12. 구현예 III-1 내지 III-11 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 로 치환되고, L2는 결합이다.
구현예 III-13. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 CH3이다.
구현예 III-14. 구현예 III-1 내지 III-10 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, X는 H이다.
구현예 III-15. 구현예 III-1 내지 III-14 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-이다.
구현예 III-16. 구현예 III-1 내지 III-15 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L1는 -CH2-이다.
구현예 III-17. 구현예 III-1 내지 III-16 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴이다.
구현예 III-18. 구현예 III-1 내지 III-17 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환된다.
구현예 III-19. 구현예 III-1 내지 III-18 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환된다.
구현예 III-27. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -(CH2)n-이다.
구현예 III-28. 구현예 III-1 내지 III-27 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, n은 1 또는 2이다.
구현예 III-31. 구현예 III-1 내지 III-26 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-이다.
구현예 III-32. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-33. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-34. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-35. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-36. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1c)의 화합물이다:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이고; 그리고
R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-37. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1d)의 화합물이다:
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 III-38. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1e)의 화합물이다:
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-39. 구현예 III-1 또는 III-22의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1f)의 화합물이다:
구현예 III-40. 구현예 III-1 또는 III-22의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1g)의 화합물이다:
식 중, R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-41. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1h)의 화합물이다:
식 중, R4는 H 또는 C1-C3 알콕시이다.
구현예 III-42. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1i)의 화합물이다:
식 중,
Y는 H 또는 C1-C3 알킬이다.
구현예 III-43. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1j)의 화합물,
구현예 III-44. 구현예 III-1 또는 III-2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1k)의 화합물이다:
구현예 III-45. 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
구현예 III-46. 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예 III-47. 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 대상체에게 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-48. 구현예 III-47의 방법으로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-49. 구현예 III-47 또는 III-48의 방법으로서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달이다.
구현예 III-50.약제로서 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 III-51. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 III-52. 구현예 III-51의 화합물로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-53. TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
구현예 III-54. 구현예 III-53의 용도로서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암이다.
구현예 III-55. 구현예 III-46의 약제학적 조성물로서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
구현예 III-56. 구현예 III-55의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드이다.
구현예 III-57. 구현예 III-55의 약제학적 조성물로서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체이다.
구현예 III-58. 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드와 함께 투여하는 것을 포함한다.
구현예 III-59. 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 III-1 내지 III-45 중 임의의 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 포함한다.
실시예
하기 예는 본 개시내용을 설명하기 위해 제공되고, 그의 제한으로서 해석되어서는 안 된다. 이들 실시예에서, 모든 부 및 백분율은, 달리 지적되지 않는 한, 중량에 의한다. 예에서의 약어는 아래에 언급된다.
약어
실시예
1:3-(4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시페닐
)프로판산 (화합물 1)
단계 1: 메틸 4-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-3-메톡시벤조에이트
수소화나트륨 (광유 중 60%, 1.25 eq)을 THF (0.8M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 10 분에 걸쳐 나누어서 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 THF (0.5M) 중 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 70 ℃로 가온시키고 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 냉각되도록 하고 그 다음 빙수에 부었고 30분 동안 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100/1 내지 5/1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2:
메틸
4-((2-아미노-4-
하이드록시
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시벤조에이트
MeOH (0.2M) 중 메틸 4-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 밤새 교반하고 그 다음 rt로 냉각되도록 했다. 침전물을 여과로 수집하고 물에 현탁시켰다. 고체를 여과로 수집하고 MeOH 및 EA로 세정하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3:
메틸
4-((2-아미노-4-
클로로
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시벤조에이트
POCl3 (0.5M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)을 100 ℃에서 N2 하에서 밤새 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 용매를 제거했다. 잔류물에 물을 첨가하고 혼합물의 pH를 고체 NaHCO3로 7로 조정했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고 그 다음 rt로 냉각되도록 했다. 고체를 수집하고, 물, EA로 세정하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4:
메틸
4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시벤조에이트
NMP (0.3M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 부탄-1-아민 (4.5 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 교반하고 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 20:1 내지 1:5)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시페닐
)메탄올
THF (0.1M) 중 메틸 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 LiAlH4 (THF 중 1M, 2.0 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
6: 4
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시벤즈알데하이드
THF (0.06M) 중 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 MnO2 (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 7: 에틸 (E)-3-(4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-메톡시페닐)아크릴레이트
THF (0.1M) 중 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤즈알데하이드 (1.0 eq) 및 에틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (1.2eq)의 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 8: 에틸 3-(4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-
메톡시페닐
)프로파노에이트
EA (0.02M) 중 에틸 (E)-3-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아크릴레이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 Pd/C (20% 중량)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 H2 하에서 교반했다. 혼합물을 여과했다. 여과물을 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
9: 3
-(4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-메톡시페닐)프로판산
MeOH (0.03M) 중 에틸 3-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)프로파노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1 N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 45 oC에서 교반했다. 용매를 제거했다. 잔류물을 2 N HCl로 pH 7로 중화시켰다. 현탁액을 여과했다. 고체를 수집하고 HCl/디옥산에 용해시켰다. 용액을 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =373.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.32 (br s, 1H), 12.11 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.41 (br s, 2H), 6.90 (s,1H), 6.70 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.82-2.77 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.50-1.43 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
2: 5
-(4-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민 (화합물 2)
단계 1: N4-부틸-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.14M) 중 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq, 실시예 1 - 단계 5)의 교반 용액에 SOCl2 (1.8 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 하기 사이에서 분할시켰다: DCM/포화 aq.NaHCO3.유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
2: 2
-(4-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-3-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.14M) 및 NaCN (2.8 eq) 중 N 4-부틸-5-(4-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
3: 5
-(4-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
NMP (0.06M) 중 2-(4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 여과시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 383.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.19 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.34 (br s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.48-1.41 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
3A: 5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민 (화합물 3)
단계 A: 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
CCl4 (0.37M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물에 밤새 95 oC에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)메탄올의 제조
(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 5를 따르지만, 단계 1에서메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 대신에 사용하고 사용했다.
5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-
디아민의
제조
5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 2 - 단계 1 내지 3를 따르지만, 단계 1에서 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올을 대신에 사용했다 사용했다. 표제 화합물을 아세토니트릴/물을 용출액으로서 사용하는 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체를 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 383.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
3B: 5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민 (화합물 3)
단계 1: 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트
CCl4 (0.37M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물에 밤새 95 oC에서 질소 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM과 물 사이에서 분할시키고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 메틸 3-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-4-메톡시벤조에이트
THF (0.35M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.25 eq)을 N2 하에서 부분씩 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (2M) 중 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 밤새 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1-5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3:
메틸
3-((2-아미노-4-
하이드록시
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조에이트
MeOH (0.2M) 중 메틸 3-(2-(에톡시카보닐)-3-옥소부틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반하고 그 다음 r.t.로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 고체를 물로 분쇄하고 여과했다. 필터 케이크를 MeOH 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4:
메틸
3-((2-아미노-4-
클로로
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조에이트
POCl3 (0.55M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 100 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각되도록 하고, 그리고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 포화된 NaHCO3로 pH 7로 조정했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 가열하고, rt로 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 상에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 5:
메틸
3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조에이트
NMP (0.3M) 중 부탄-1-아민 (4.5 eq) 및 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 150 ℃에서 교반했다. 반응을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 염수로 세정했다. 유기상을 건조시키고 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 에 현탁시키고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
단계 6: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)-메탄올
THF (0.3M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 THF 중 2.5M LiAlH4 (2.0 eq)을 0 ℃에서 N2 분위기 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 그 다음 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 현탁액을 여과하고, 그리고 여과물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7:
N
4
-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.34M) 중 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (1.3 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
8: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)-아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.34M) 및 NaCN (2.8 eq) 중 N4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
9: 5
-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-
N
4
-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민
NMP (0.06M) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 383.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (br s, 1H), 6.31 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.29-3.24 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
4: 3
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)프로판산 (화합물 4)
표제 화합물을 실시예 1 - 단계 1 내지 9 에 대해 기재된 프로토콜에 따라 제조했지만, 단계 1에서 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트를 대신에 사용하고 사용했다.
LC-MS: [M+H] = 373.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 7.81 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.46 (br s, 2H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.50-1.44 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
5: 2
-(5-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-2-일)아세트산 (화합물 5)
실시예
6: 2
-(5-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-1-일)아세트산 (화합물 6)
아세톤 (0.05M) 중 5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 3)의 교반 용액에 K2CO3 (1.5 eq)을 0 ℃에서 N2 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 에틸 2-브로모아세테이트 (1.5 eq)을 적가했다. 혼합물을 rt로 느리게 가온시키고 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 하기로 켄칭했다: 포화NH4Cl. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC로 정제하여 2개의 레지오이성질체를 3:2 비로 백색 분말로서 얻었다. MeOH (0.02M) 중 각각의 이성질체 (1.0 eq)의 교반 용액에 1N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 TLC 및 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 1N HCl로 중화하고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
이성질체 1:2-(5-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)-2H-테트라졸-2-일)아세트산
LC-MS: [M+H] = 441.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.62 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.50 (br s, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.3-1.2 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
이성질체 2:2-(5-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)-1H-테트라졸-1-일)아세트산
LC-MS: [M+H] = 441.5
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.69 (s, 1H), 7.85 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
7: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤질)포스폰산 (화합물 7)
단계 1: N4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
표제 화합물을 실시예 2 - 단계 1 에 기재된 프로토콜에 따라 제조하지만, (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 대신에 사용했다.
단계 2:
디에틸
(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤질)포스포네이트
순수한 트리에틸 포스파이트 (0.1M) 중 N 4-부틸-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 140 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤질)포스폰산
DCM (0.04M) 중 디에틸 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤질)포스포네이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 브로모트리메틸실란 (4.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 rt에서 교반하고 그 다음 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3)로 정제하고 냉동건조시켜 백색 분말을 얻었고, 이것을 MeCN/H2O/1N HCl (4:2:1) 에서 재-용해시키고 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 395.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.64 (br s, 2H), 7.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (br s, 2H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.80 (d, J = 20.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.50-1.45 (m, 2H), 1.27-1.22 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
8: (S)-2-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1-올 (화합물 8)
단계 A: (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-아민
DCM (0.2M), TEA (5.0 eq), 및 DMAP (0.3 eq) (S)-2-아미노펜탄-1-올 (1.0 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 TBDPSCl (1.5 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 분리하고, 수성층을 DCM으로 2회 다시 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 200:1 내지 80:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
메틸
(S)-3-((2-아미노-4-((1-((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)펜탄-2-일)아미노)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조
메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조를 실시예 1 - 단계 4를 따르지만, 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용하고, (S)-1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다.
(S)-(3-((2-아미노-4-((1-((
tert
-
부틸디페닐실릴
)
옥시
)펜탄-2-일)아미노)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조
(S)-(3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올의 제조를 실시예 1 - 단계 5를 따르지만, 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용했다.
(S)-5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-N4-(1-((
tert
-
부틸디페닐실릴
)옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조
(S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 2 - 단계 1 내지 3을 따르지만, (S)-(3-((2-아미노-4-((1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올을 (4-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-3-메톡시페닐)메탄올 대신에 사용했다.
(S)-2-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1-올의 제조
무수 THF (0.05M) 중 (S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-N 4-(1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)펜탄-2-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 TBAF (10 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다
LC-MS: [M+H] = 413.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.68-6.60 (m, 2H), 6.39-6.34 (m, 1H), 4.23-4.20 (m, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69-3.60 (s, 2H), 3.41-3.33 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48-1.45 (m, 1H), 1.35-1.28 (m, 1H), 1.13-1.09 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
9: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 9)
단계 1: (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올
무수 THF (0.3M) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 LiAlH4 (2.5 M, 2.5 eq)을 N2 하에서 적가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 혼합물을 0 ℃에서 1.25 M NaOH 용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2: 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠
DCM (0.3M) 중 (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.5M) 중 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의 용액에 NaCN (3.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 16시간 동안 교반하고, 그 다음 물을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 염수로 2회 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색을 띤 오일로서 얻었다.
단계 4: 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴
DMSO (0.4M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 0 ℃에서 아이오도메탄 (10 eq) 및 50% NaOH 용액 (6.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 수성층을 EtOAc로 2회 다시 추출했다. 유기층을 조합된, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 약간의 황색 오일로서 얻었다.
단계 5: 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
CCl4 (0.2M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.2 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 95 oC에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 정제된 by 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6: 에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
무수 THF (0.17M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 NaH (광유 중 60%, 1.3 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (0.3M) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
7: 2
-(3-((2-아미노-4-
하이드록시
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
MeOH (0.3M) 중 에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반했다. 침전된 고체를 여과로 수집했다. 고체를 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
8: 2
-(3-((2-아미노-4-
클로로
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판니트릴
POCl3 (0.3M) 중 2-(3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 고체 NaHCO3로 pH 8로 조정했다. 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, r.t.로 냉각시키고 침전된 고체를 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
9: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
NMP (0.2M) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 부탄-1-아민 (4.5 eq)을 첨가하고 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 10: 2 -(3-((2-아미노-4-( 부틸아미노 )-6- 메틸피리미딘 -5-일) 메틸 )-4- 메톡시페닐 )-2-메틸프로판산
1:1 에탄-1,2-디올/H2O (0.075M) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 KOH (10 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 1 M HCl 용액으로 pH 8로 조정했다. 침전된 고체를 여과하고 물로 3회 세정했다. 필터 케이크를 디옥산 용액 중 MeCN, H2O 및 4M HCl에 용해시키고, 그 다음 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 387.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.34 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.45 (br s, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.5-3.4 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.51-1.45 (m, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.27-1.18 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
10: 5
-(5-(2-(2H-
테트라졸
-5-일)프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 10)
디옥산 (0.06M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 9)의 혼합물을 튜브 반응기에 밀봉시켰다. 혼합물을 125 oC에서 16시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다
LC-MS: [M+H]+ = 411.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.97 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.16 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.27-3.25 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.44-1.40 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
11: N4-부틸-5-(2-
메톡시
-5-(2H-
테트라졸
-5-일)
벤질
)-6-
메틸피리미
딘-2,4-디아민 (화합물 11)
단계 1: 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠
CCl4 (0.3M), NBS (1.1 eq), 및 AIBN (0.2 eq) 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의 혼합물을 95 oC에서 3시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 에틸 2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트
무수 THF (0.5M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.2 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.3 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (0.8M) 중 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 그 다음 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반하고, 물을 첨가하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올
MeOH (0.3M) 중 에틸 2-(5-브로모-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 65 oC에서 16시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 r.t.로 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과로 수집하고 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민
POCl3 (0.5M) 중 2-아미노-5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 NaHCO3 고체로 pH 8로 조정하고, 그 다음 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, r.t.로 냉각시키고침전된 고체를 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물 및 MeOH로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
NMP (0.4M) 및 부탄-1-아민 (4.5 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-4-클로로-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 혼합물을 130 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 500:1 내지 50:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
6: 3
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조니트릴
DMF (0.1M), Zn(CN)2 (1.5 eq), Pd2(dba)3 (0.08 eq), 및 X-Phos (0.2 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 110 ℃에서 1시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고 물 및 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 7: N4-부틸-5-(2-
메톡시
-5-(2H-
테트라졸
-5-일)
벤질
)-6-
메틸피리미딘
-2,4-
디아민
디옥산 (0.07M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 교반했다. LCMS는 반응의 완료를 나타내었다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 369.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.56 (br s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (br s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.19-1.12 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
12: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)포스폰산 (화합물 12)
N4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조
N 4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 11 - 단계 1 내지 5 에 대해 기재된 프로토콜을 따르지만, 단계 1에서 4-아이오도-1-메톡시-2-메틸벤젠을 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 대신에 사용했다.
단계 1:
디에틸
(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)포스포네이트
톨루엔 (0.06M), 디에틸포스파이트 (3.5 eq) 및 트리에틸아민 (6.0 eq) 중 N 4-부틸-5-(5-아이오도-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq)을 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각되도록 하고를 감압 하에서 증발 건조시켜서 조 생성물을 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)-포스폰산
DCM (0.08M) 중 디에틸 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)포스포네이트 (1.0 eq)의 용액에 TMSBr (20 eq)을 적가했다. 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기층을 염수로 세정하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] = 381.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.00 (s, 1H), 7.99 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 1H), 7.47 (br s, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.40-3.35 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.53-1.45 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
13: 5
-(5-(1-(2H-
테트라졸
-5-일)
사이클로프로필
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 13)
단계 1: 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴:
2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 3), 1-브로모-2-클로로에탄 (1.5 eq), Et3NBnCl (0.02 eq)를 수용하는 플라스크에 0.77g/mL NaOH 용액 (6.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 50 ℃에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)사이클로프로판-1-카보니트릴의 제조
1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴의 제조를 실시예 9:단계 5 내지 9 에 기재된 프로토콜 따르지만, 1-(4-메톡시-3-메틸페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴을 단계 5에서 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)-2-메틸프로판니트릴 대신에 사용했다.
5-(5-(1-(2H-
테트라졸
-5-일)
사이클로프로필
)-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민의 제조:
디옥산 (0.1M), TMSN3 (10.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq) 중 1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 밤새 교반했다. 반응을 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =409.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 6.42 (br s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.43-1.35 (m, 4H), 1.21-1.11 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
14: 1
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카복실산 (화합물 14)
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.1M) 및 KOH (10 eq) 중 1-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)사이클로프로판-1-카보니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 150 ℃에서 교반했다. 반응을 완료시까지 LC-MS로 모니터링했다. 혼합물을 1 N HCl로 pH = 7로 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정했다. 고체에 MeCN, H2O 및 4N HCl/디옥산을 첨가했다. 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (HCl 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =385.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.21 (s, 1H), 12.16 (s, 1H), 7.90 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (br s, 2H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.4-3.3 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.51-1.43 (m, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.26-1.17 (m, 2H), 0.99 (s, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
15: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 15)
단계 1: 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠
CCl4 (0.9M) 중 1-메톡시-2-메틸벤젠 (1 eq)의 용액에 AIBN (0.2 eq) 및 NBS (1.1 eq)을 첨가했다. 반응을 환류에서 2시간 동안 가열했다. 반응이 완료된 후, 반응을 농축시키고 물로 희석했다. 수성상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 디메틸 2-(2-메톡시벤질)말로네이트
THF (0.4M) 중 디메틸 말로네이트 (1.2 eq)의 용액에 NaH (1.25eq)을 0oC에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 용액을 0oC에서 15분 동안 교반하고, 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 물의 첨가로 켄칭했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=40:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4,6-디올
MeOH (0.4M) 중 디메틸 2-(2-메톡시벤질)말로네이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 75 oC에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 고체 입자를 여과하고 용액으로부터 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 4,6-디클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2-아민
POCl3 (0.4M) 중 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4,6-디올 (1.0 eq)의 현탁액에 2 방울의 DMF를 첨가했다. 반응을 100 ℃에서 15시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 용액을 빙수에 부었다. 고체 입자를 여과하고 용액으로부터 수집하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-
클로로
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
아크릴레이트
3:1 디옥산/H2O (0.14M) 중 4,6-디클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 용액에 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.2 eq), K2CO3 (2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=40:3)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
아크릴레이트
NMP (0.2M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, 반응을 물로 희석했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7: 에틸 3-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
프로파노에이트
MeOH (0.04M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (1/3 중량 eq)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 수소 하에서 교반했다. 반응이 완료된 후, 고체 입자를 여과 제거하고 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8: 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
1:1 MeOH/H2O (0.04M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1eq)의 용액에 NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응이 완료된 후, pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH3.H2O/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (암모늄 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] =359.4
1H NMR(400 MHz, MeOD) δ 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.0 Hz 2H), 1.51-1.46 (m, 2H), 1.25-1.19 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
16: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시벤즈아미도)에탄-1-설폰산 (화합물 16)
메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 4을 따르지만, 단계 1에서메틸 3-(브로모-메틸)-4-메톡시벤조에이트를 개시 물질로서 사용했다.
단계 1: 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
MeOH (0.3M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 현탁액에 1N NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응을 TLC로 모니터링했다. 혼합물을 rt로 냉각시켰다. 혼합물을 2N HCl로 중화하고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
2: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-메톡시benz-아미도)에탄-1-설폰산
DMF (0.6M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-벤조산 (1.0 eq)의 용액에 HATU (1.0 eq), 2-아미노에탄-1-설폰산 (1.1 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 452.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 8.35 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (br s, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.23-1.15 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
17: 3
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤젠설폰산
(화합물 17)
5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민의 제조를 실시예 1 - 단계 1 내지 4를 따르지만, 단계 1에서 4-브로모-2-(브로모메틸)-1-메톡시벤젠을 개시 물질로서 사용했다.
단계 1: N4-부틸-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
MeOH (0.1M) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N 4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 교반 용액에 Pd/C (10% wt eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 H2 분위기 하에서 교반하고, 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
2: 3
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤젠
-
설포닐
염화물
ClSO3H (0.7M) 중 N4-부틸-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 빙수에 부었다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
3: 3
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤젠설폰산
1:1 MeCN/H2O (0.025M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤젠-설포닐 염화물 (1.0 eq)의 교반 용액에 K2CO3 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 rt에서 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M-H]- = 379.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.92 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.22 (br s, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
18: (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄-1-올 (화합물 18)
표제 화합물은 실시예 8에 기재된 프로토콜에 따라 제조되지만, 단계 A에서 (S)-3-아미노헵탄-1-올 (J. Med. Chem.2016, 59, 7936-7949로부터)을 (S)-2-아미노펜탄-1-올 대신에 사용했다. 최종 단계에서, 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 441.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.39-3.26 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.64-1.50 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.24-1.14 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예
19: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(4-
메톡시펜에틸
)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 19)
단계 1: 4,6-디클로로피리미딘-2-아민
POCl3 (1M) 중 2-아미노피리미딘-4,6-디올 (1.0 eq)의 용액에 100 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 rt로 냉각되도록 하고 혼합물을 빙수에 부었다. 침전된 고체를 여과로 수집했다. 고체를 물로 세정하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아크릴레이트
3:1 디옥산/H2O (0.3M) 중 4,6-디클로로피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 용액에 에틸 (E)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아크릴레이트 (1.1 eq), K2CO3 (2.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)아크릴레이트
NMP (0.4M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로파노에이트
MeOH (0.2M) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (20% wt eq)을 첨가했다. 혼합물을 25 oC에서 2시간 동안 H2 하에서 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 착색된 고체로서 얻었다.
단계 5: 에틸 3-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-
아이오도피리미딘
-4-일)
프로파노에이트
2:1 DCM/H2O (0.05M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 NaOH (2.0 eq), 이어서 I2 (1.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 25 oC에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=4:3)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 6: 에틸 3-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-((4-
메톡시페닐
)
에티닐
)피리미딘-4-일)프로파노에이트
DMF (0.1M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-아이오도피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 1-에티닐-4-메톡시벤젠 (1.2 eq), TEA (1/5th 반응 용적), CuI (0.2 eq), 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=1:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 7: 에틸 3-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(4-
메톡시펜에틸
)피리미딘-4-일)
프로파노에이트
MeOH (0.08M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-((4-메톡시페닐)에티닐)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (30% wt eq)을 첨가했다. 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 H2 하에서 교반하고 그 다음 여과했다. 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8: 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(4-메톡시펜에틸)피리미딘-4-일)프로판산
1:1 MeOH/H2O (0.2M) 중 에틸 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(4-메톡시펜에틸)피리미딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 eq)의 용액에 NaOH (5.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 25 oC에서 1시간 동안 교반했다. pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (암모늄 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 373.4
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예
20A: (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20)
메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트를 실시예 1 - 단계 1 내지 3에 따라 제조했지만, 개시 물질로서 메틸 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조에이트를 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트 대신에 사용했다.
단계 1: (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 2.5M LiAlH4 (2.5 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1 M NaOH 용액으로 켄칭하고 여과했다. 여과를 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2:
tert
-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(
하이드록시메틸
)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.8M) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.0 eq; J. Med. Chem.2016, 59, 7936-7949에서 보고된 절차에 따라 제조됨) 및 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3 내지 5:
tert
-부틸 (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
표제 화합물을 실시예 2 - 단계 1 내지 3에 따라 제조했지만, tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트를 개시 물질로서 사용했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 511.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.20 (s, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.60 (br s, 2H), 6.39 (br s, 1H), 4.55-4.52 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.67-3.57 (m, 2H), 2.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.26-1.13 (m, 2H), 1.09-1.01 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 6: (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산
Tert-부틸 (S)-3-((5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1 eq)에 3.0 M HCl/디옥산 (20 eq)를 0 ℃에서 첨가하고, rt로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
20B: (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20)
단계 1:
tert
-부틸 (
E
)-헵트-2-에노에이트
펜탄알 (1.0 eq) 및 tert-부틸 2-(트리페닐-λ5-포스파닐리덴)아세테이트 (1.05 eq)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 및 석유 에테르 (PE)을 첨가했다. 고체을 여과 제거하고, 여과물을 증발 건조되고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE 중 0-1% EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2:
tert
-부틸 (
S
)-3-(벤질((
S
)-1-페닐에틸)아미노)헵타노에이트
THF (0.9M) 중 (S)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민 (1.3 eq)의 용액에 -78 oC에서 2.5M n-BuLi (1.2 eq)을 20분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 -78 oC에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (0.7M) 중 tert-부틸 (E)-헵트-2-에노에이트 (1.0 eq)을 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 -78 oC에서 30분 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 aq.NH4Cl으로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE 중 0-1% EA)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3:
tert
-부틸 (
S
)-3-아미노헵타노에이트
MeOH (0.5M) 중 tert-부틸 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 10%wt Pd/C (1/10th 중량 당량)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 H2 하에서 교반했다. 고체를 여과 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 4: (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq; 실시예 3B - 단계 4로부터)의 교반 용액에 0 ℃에서 2.5M LiAlH4 (2.5 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 1 M NaOH 용액으로 켄칭하고 여과했다. 여과를 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5:
tert
-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(
하이드록시메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.8M) 중 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.0 eq) 및 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 그 다음 물 및 EtOAc을 반응 혼합물에 첨가했다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 6:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-(
클로로메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵타노에이트
DCM (0.05M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(하이드록시메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (2.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 7:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵타노에이트
1:1 DMSO/DMF (0.12M) 및 NaCN (3.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 8:
tert
-부틸 (
S
)-3-((5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
디옥산 (1.2M), TMSN3 (10 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 갈색 오일로서 얻었고, 이것을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 9: (S)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산
Tert-부틸 (S)-3-((5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1 eq)에 3.0 M HCl/디옥산 (20 eq)을 0 ℃에서 첨가하고, rt로 가온시켰다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (br s, 1H), 7.07 (br s, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.07-3.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 2.46-2.38 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 2H), 1.27-1.16 (m, 4H), 0.82 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
20C: (R)-3-((5-(5-((2H-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 20C)
표제 화합물을 실시예 20B 에서 기재된 절차에 따라 제조하지만, 단계 2에서 (R)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민을 (S)-N-벤질-1-페닐에탄-1-아민 대신에 사용했다. 표제 화합물은 실시예 20A/20B 와 동일한 H NMR 및 LCMS 데이터를 나타내었다.
키랄성을 입증하기 위해, 실시예 20A/20B (예를 들어, (S)-거울상이성질체) 및 실시예 20C (예를 들어, (R)-거울상이성질체)의 샘플을 Superchiral S-OZ 칼럼 (0.46cm I.D. x 25 cm L) 상에 주입하고 헥산/EtOH/MeOH/디에틸아민 (v/v/v/v = 80/6.6/13.4/0.05)으로 0.8mL/min에서 용출시켰다. (R)-거울상이성질체는 12.2 min의 체류 시간을 나타내지만, 반면에 실시예 20A/20B (예를 들어, (S)-거울상이성질체)는 13.2 min의 체류 시간을 나타내었다.
실시예
21: (S)-3-(2-아미노-6-((1-
하이드록시헵탄
-3-일)아미노)-5-메톡시피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 21)
표제 화합물은 실시예 15의 단계에 따라 제조될 수 있다.
실시예
22: (
S
)-5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 22)
단계 1:
메틸
(
S
)-3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (0.8M), (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.0 eq; WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 및 DIEA (3.0 eq) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 48시간 동안 120 ℃에서 N2 분위기 하에서 교반했다. 반응을 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고 염수로 세정했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: (
S
)-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올
THF (0.18M) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 2.5M LiAlH4 (2.0 eq)을0 ℃에서 적가했다. 반응을 r.t.에서 1시간 동안 교반한 후, 그것을 EA 및 1N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (DCM 중 용출액 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3: (
S
)-5-(5-(
클로로메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
DCM (0.1M) 중 (S)-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (5.0 eq)을 rt에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반한 후, 그것을 하기 켄칭했다: 포화NaHCO3. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.1M) 중 (S)-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-N4-(1-(메틸티오)-헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 교반 용액에 NaCN (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반한 후, 그것을 하기로 켄칭했다: 포화NaHCO3. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (
S
)-5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸티오
)-헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.15M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 TMSN3 (10.0 eq), Bu2SnO (2.0 eq)을 첨가하고, 밤새 120 ℃에서 교반했다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/ HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =471.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.22 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.29-2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68-1.64 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.19-1.16 (m, 2H), 1.12-1.02 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
23: (
S
)-5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸설포닐
)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 23)
아세톤 (0.02M) 중 (S)-5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-6-메틸-N4-(1-(메틸티오)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 22)의 교반 용액에 옥손 (2.0 eq)을 r.t.에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 3시간 동안 교반한 후, 그것을 여과하고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =503.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.47 (s, 2H), 6.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.01-2.85 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.81-1.80 (m, 1H), 1.49-1.34 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H), 1.11-0.99 (m, 2H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
24: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)붕산 (화합물 24)
단계 1:
N
4
-부틸-5-(2-
메톡시
-5-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보롤란
-2-일)
벤질
)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.03M), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란) (1.2 eq), KOAc (3.0 eq), 및 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq) 중 5-(5-브로모-2-메톡시벤질)-N4-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq, 실시예 11 - 단계 5로부터)의 혼합물을 90 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 그 다음 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM 중 0-5% MeOH )로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)-붕산
MeOH (0.05M) 중 N 4-부틸-5-(2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물에 총 반응 용적의 iBuB(OH)2 (2.0 eq) 및 6N HCl (1/10th을 첨가했다. 혼합물을 rt에서 16시간 동안 질소 분위기 하에서 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고 prep-HPLC (이동상: FA/H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ =345.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (s, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (br s, 1H), 6.56 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
25:4-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤즈아미도
)부탄산 (화합물 25)
단계 1:
메틸
4-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시
-벤즈아미도)부타노에이트
DMF (0.06M), 메틸 4-아미노부타노에이트 (1.0 eq), HATU (1.5 eq) 및 DIEA (4.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq, 실시예 16 - 단계 1으로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 물을 첨가했다. 수성 층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계
2: 4
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시
-
벤즈아미도
)부탄산
MeOH (0.025M) 중 메틸 4-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)부타노에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1N NaOH (6 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 50 ℃에서에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 1N HCl를 사용하여 pH 7로 조정했다. 침전d 고체을 여과로 수집하고 물로 분쇄하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H] + = 430.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.28 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (br s, 1H), 5.81-5.79 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.36-3.16 (m, 4H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.72-1.67 (m, 2H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
26: 5
-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-
펜틸피리미딘
-2,4-디아민 (화합물 26)
표제 화합물을 실시예 3 에 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계 5에서 펜탄-1-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다. 최종 생성물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/HCOOH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (포름산 염)로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 397.2
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.48 (br s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.29-1.21 (m, 2H), 1.20-1.39 (m, 2H), 0.83 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
27: (
S
)-3-(2-아미노-6-((1-
하이드록시헵탄
-3-일)아미노)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 27)
(S)-3-
아미노헵탄
-1-올
단계 1:
디에틸
3-
옥소헥산디오에이트
무수 THF (0.5M) 중 4-에톡시-4-옥소부탄산 (1.0 eq)의 용액에 r.t.에서 카보닐 디-이미다졸 (1.2 eq)을 N2 하에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 MgCl2 (1.0eq) 및 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (1.0 eq)을 r.t.에서 상기 용액에 첨가하고 60oC에서 2시간 동안 가열했다. 혼합물을 여과하고t, 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카상 칼럼 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트
무수 THF (1.2M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.2 eq)의 용액에 60% NaH (1.3 eq)을 0 ℃에서 나누어서 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (1M) 중 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq; 실시예 15 - 단계 1로부터)의 용액을 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 16시간 동안 교반하고 물로 켄칭했다. 혼합물을 EA로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
3: 3
-(2-아미노-6-
하이드록시
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
MeOH (0.3M) 중 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq) 및 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 및 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
4: 3
-(2-아미노-6-
클로로
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (0.26M) 중 3-(2-아미노-6-하이드록시-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 rt로 냉각시키고 POCl3을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고 pH를 고체 NaHCO3를 첨가하로 7로 조정했다. 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 그 다음 rt로 냉각시키고, 침전물을 여과로 수집했다. 필터 케이크를 물로 세정하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: (
S
)-3-(2-아미노-6-((1-
하이드록시헵탄
-3-일)아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
순수한 (S)-3-아미노헵탄-1-올 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액 (1.6M; 하기로부터 제조됨:J . Med. Chem.2016, 59, 7936-7949)을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층s을 1N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조물질을 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H] + =417.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.95-2.90 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.8 -1.0 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
28:
N
-(3-(2
H
-
테트라졸
-5-일)프로필)-3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-메틸-피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드 (화합물 28)
단계
1: 4
-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)
부탄니트릴
DMF (0.3M) 중 4-브로모부탄니트릴 (1.5 eq) 및 1,3-디옥소이소인돌린-2-아이드 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 100:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
2: 4
-
아미노부탄니트릴
EtOH (0.26M) 중 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NH2NH2-H2O (2.0 eq)을 첨가하고 rt에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 그 다음 물로 희석했다. 수성 상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계
3: 3
-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-
N
-(3-
시아노프로필
)-4-메톡시벤즈아미드
DMF (0.09M), 4-아미노부탄니트릴 (2.0 eq), HATU (2.0 eq) DIEA (3.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq; 실시예 16 - 단계 1로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 그 다음 물을 첨가하고 수성 상을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (PE/EA=50:1 내지 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4:
N
-(3-(2
H
-
테트라졸
-5-일)프로필)-3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미드
NMP (0.08M) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-N-(3-시아노프로필)-4-메톡시벤즈아미드 (1.0 eq)의 교반 용액에 첨가된 Bu2SnO (2.0 eq) 및 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 125 oC에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 농축시키고 prep-HPLC (이동상: CH3CN/H2O/ 0.1%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 454.5
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.57 (br s, 1H), 6.30-6.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.26 (m, 4H), 2.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
29: (
S
)-3-((2-아미노-6-(2-
카복시에틸
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 29)
단계 1:
tert
-부틸 (
S
,
E
)-3-((2-아미노-6-(3-
에톡시
-3-
옥소프로프
-1-엔-1-일)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
순수한 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (0.6M, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 에틸 (E)-3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아크릴레이트 (1.0 eq, 실시예 15 - 단계 5로부터)의 용액을 120 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고, 및 수성 층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-6-(3-
에톡시
-3-
옥소프로필
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
MeOH (0.04M) 중 tert-부틸 (S,E)-3-((2-아미노-6-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)-5-(2-메톡시-벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 Pd/C (1/3 중량 당량)을 첨가했다. 혼합물을 H2 분위기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반했다. Pd/C을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: (
S
)-3-((2-아미노-6-(2-
카복시에틸
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)아미노)-헵탄산
4:1 EtOH/H2O (0.06M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-6-(3-에톡시-3-옥소프로필)-5-(2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0eq)의 용액에을 KOH (5.0 eq)을 첨가했다. 용액을 100°C에서 3시간 동안 교반했다. pH를 아세트산을 사용하여 7로 조정하고, 용액을 농축시키고 그 다음 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/ H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =431.4
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01-6.97 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 2.94-2.92 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.6-0.9 (m, 8H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
30: (3-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤즈아미도
)프로필)포스폰산 (화합물 30)
단계 1:
디에틸
(3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)프로필)
포스포네이트
DMF (0.2M) 중 디에틸 (3-브로모프로필)포스포네이트 (1.2 eq) 및 1,3-디옥소이소인돌린-2-아이드 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 8시간 동안 교반했다. 반응을 필터하고, 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2:
디에틸
(3-아미노프로필)
포스포네이트
EtOH (0.25M) 및 NH2NH2.H2O (2.0 eq) 중 디에틸 (3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 rt에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 여과하고, 여과물을 물에 부었고, 수성 상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 3:
디에틸
(3-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시
-벤즈아미도)프로필)포스포네이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (2.0 eq), HATU (2.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq) 중 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq; 실시예 16 - 단계 1로부터)의 혼합물을 50 ℃에서 5시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고, 물로 희석하고, 및 수성 상을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: (3-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시
-
벤즈아미도
)프로필)포스폰산
DCM (0.08M) 및 TMSBr (10.0 eq) 중 디에틸 (3-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 용액을 밤새 rt에서 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 466.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.35-3.28 (m, 2H), 3.25-3.16 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H), 1.48-1.33 (m, 4H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
31: 5
-((5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-
메톡시페닐
)
티오
)-
N
4
-부틸-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 31)
단계 1:
메틸
3-((
디메틸카바모티오일
)
옥시
)-4-
메톡시벤조에이트
DMF (0.55M) 중 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 NaH (1.1 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 rt로 가온시키고 30분 동안 교반한 후,으로 처리하고 디메틸카바모티오산 염화물 (1.1 eq)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 교반하고 에테르/물 사이에서 분할시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 고체를 수집하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2:
메틸
3-((
디메틸카바모일
)
티오
)-4-
메톡시벤조에이트
PhOPh (1M) 중 메틸 3-((디메틸카바모티오일)옥시)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)을 16시간 동안 260 ℃에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 혼합물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1-2:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3:
메틸
3-
머캅토
-4-
메톡시벤조에이트
THF (0.3M) 중 메틸 3-((디메틸카바모일)티오)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 MeONa (2.0 eq)을 rt에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 1N HCl으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 4:
메틸
3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
티오
)-4-
메톡시
-벤조에이트
디옥산 (0.3M), N4-부틸-5-아이오도-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.5 eq), Cs2CO3 (2.0 eq), CuI (2.0 eq) 중 메틸 3-머캅토-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 밤새 교반했다. 혼합물을 EA/NH4OH 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~1:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 5: (3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
티오
)-4-
메톡시페닐
)-메탄올
THF (0.2M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 1M LiAlH4 (2.0 eq)을 0 ℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 2N NaOH으로 켄칭했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 6:
N
4
-부틸-5-((5-(
클로로메틸
)-2-
메톡시페닐
)
티오
)-6-
메틸피리미딘
-2,4-
디아민
DCM (0.2M) 중 (3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (2.0 eq)을 rt에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 rt에서 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
7: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-
메틸피리미딘
-5-일)
티오
)-4-
메톡시페닐
)아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.1M) 및 NaCN (3.0 eq) 중 N4-부틸-5-((5-(클로로메틸)-2-메톡시페닐)티오)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 밤새 rt에서 교반했다. 혼합물을 EA/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
8: 5
-((5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-
메톡시페닐
)
티오
)-
N
4
-부틸-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민
NMP (0.1M), Bu2SnO (2.0 eq), 및 TMSN3 (10.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-(부틸아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)티오)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 3시간 동안 120 ℃에서 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 rt로 냉각시키고 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH4OH)로 정제하고, 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+ = 401.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.03-6.92 (m, 2H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.39 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.17-1.1.10 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
32: (
S
)-5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-
N
4
-(1-
메톡시헵탄
-3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (화합물 32)
단계 1: (3-((2-아미노-4-
클로로
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시페닐
)메탄올
THF (1.6M) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 용액에 LiAlH4 (3.0 eq)을 r.t.에서 첨가했다. 반응을 r.t.에서 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물로 희석했다. 수성 층을 DCM로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축시켜 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-(3-((2-아미노-4-((1-
메톡시헵탄
-3-일)아미노)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)메탄올
NMP (0.4M) 및 (S)-1-메톡시헵탄-3-아민 (2.0 eq) 중 (3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)메탄올 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석했다. 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: (
S
)-5-(5-(
클로로메틸
)-2-메톡시벤질)-
N
4
-(1-
메톡시헵탄
-3-일)-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민
DCM (0.3M) 중 (S)-(3-((2-아미노-4-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (2.0 eq)을 적가했다. 수득한 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 H2O으로 켄칭했다. 혼합물을 DCM/물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-((1-
메톡시헵탄
-3-일)아미노)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
DMSO (0.4M) 및 KCN (3.0 eq) 중 (S)-5-(5-(클로로메틸)-2-메톡시벤질)-N4-(1-메톡시헵탄-3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민 (1.0 eq)의 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반하고, 그 다음 r.t.로 냉각시키고물을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=40:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 5: (
S
)-5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-
N
4
-(1-
메톡시헵탄
-3-일)-6-메틸피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.2M) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 N2 하에서 교반하고, 그 다음 r.t.로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3 . H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 455.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.83-1.81 (m, 1H), 1.59-1.06 (m, 7H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
33: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 33)
단계 1: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴
NMP (0.6M), (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq; WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 및 DIEA (3.0 eq) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 8로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 48시간 동안 교반했다. 물을 혼합물에 첨가하고, 그것을 EtOAc로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산
1:1 에탄-1,2-디올/H2O (0.1M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.0 eq)의 교반 용액에 KOH (10eq)을 첨가하고 밀봉 튜브에서 150 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 1N HCl 용액으로 pH = 2-3으로 산성화하고 여과했다. 여과물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3 . H2O)로 정제하고, 그 다음 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 475.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.91 (br s, 2H), 5.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.25-1.05 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
34: (
S
)-5-(2-
메톡시
-5-(2
H
-
테트라졸
-5-일)
벤질
)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 34)
단계
1: 4
-
메톡시
-3-
메틸벤조니트릴
DMF (1M), Zn(CN)2 (1.5 eq), Pd2(dba)3 (0.02 eq) 및 S-phos (0.05 eq) 중 4-브로모-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의의 혼합물을 80 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 수득한 혼합물을 농축하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
2: 3
-(
브로모메틸
)-4-
메톡시벤조니트릴
CCl4 (0.7M), NBS (1.1 eq) 및 AIBN (0.1 eq) 중 4-메톡시-3-메틸벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 95 oC 에서16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 수득한 혼합물을 농축시키고 DCM 및 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 그리고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 에틸 2-(5-
시아노
-2-메톡시벤질)-3-
옥소부타노에이트
THF (0.6M) 중 3-(브로모메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.5 eq)의 용액 0 ℃에서 60% NaH (1.5 eq)을 N2 하에서 부분씩 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (1M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 0 ℃에서 적가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 r.t.로 냉각시키고, 및 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
4: 3
-((2-아미노-4-
하이드록시
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조니트릴
MeOH (0.7M) 중 에틸 2-(5-시아노-2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정했다. 수득한 고체를 수집하고 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
5: 3
-((2-아미노-4-
클로로
-6-
메틸피리미딘
-5-일)
메틸
)-4-
메톡시벤조니트릴
POCl3 (0.3M) 중 3-((2-아미노-4-하이드록시-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 현택액을 100 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 고체 NaHCO3를 사용하여 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 6: (
S
)-3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴
NMP (0.3M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 중 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고, 및 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 7: (
S
)-5-(2-
메톡시
-5-(2
H
-
테트라졸
-5-일)
벤질
)-6-
메틸
-
N
4
-(1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)피리미딘-2,4-디아민
디옥산 (0.4M), Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조니트릴 (1.0 eq)의 교반 혼합물에 TMSN3 (10.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 110 ℃에서 4시간 동안 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 그리고 혼합물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3 . H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+= 457.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.55 (br, 3H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 2.27 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.67-1.65 (m, 2H), 1.41-1.39 (m, 2H), 1.12-1.04 (m, 4H), 0.69 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
35: (
S
)-(3-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스폰산 (화합물 35)
단계 1:
메틸
(
S
)-3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (0.16M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (1.5 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 150 ℃에서 4시간 동안 질소 하에서 교반했다. 혼합물을 물로 희석했다. 수성 상을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 및 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
1:1 EtOH/H2O (0.02M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 70oC에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N HCl를 사용하여 중화하고, 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하여 a 고체를 얻었고, 이것을 MeCN/H2O 에 용해시켰다. 4N HCl/디옥산을 첨가하고, 수득한 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계 3:
디에틸
(
S
)-(3-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (1.1eq, 실시예 30 - 단계 2로부터), HATU (1.5 eq) 및 DIEA (2.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: (
S
)-(3-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스폰산
DCM (0.05M) 및 TSMBr (10.0 eq) 중 디에틸 (S)-(3-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤즈아미도)프로필)포스포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 35 oC에서 5시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 냉각시키고 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3.H2O)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 554.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.93 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.73-3.30 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 2.43-2.41 (m, 1H), 2.05-1.80 (m, 7H), 1.70 (s, 3H), 1.55-1.20 (m, 6H), 0.86 (t, J = 4.0 Hz, 3H).
실시예
36: (
S
)-
N
4
-(1-(2
H
-
테트라졸
-5-일)헵탄-3-일)-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민 (화합물 36)
단계 1: (
S
)-3-(
벤질((
S
)-1-페닐에틸)아미노
)
헵틸
메탄설포네이트
DCM (0.5M) 중 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵탄-1-올 (1.0 eq, J. Med . Chem.2016, 59, 7936-7949로부터 제조됨) 및 DIEA (1.1 eq)의 교반 용액에 MsCl (1.1 eq)을 0 ℃에서 첨가했다. 수득한 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EA로 희석했다. 유기층을 1N HCl, 1N NaOH, 염수로 세정하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 2: (
S
)-4-(
벤질((
S
)-1-페닐에틸)아미노
)
옥탄니트릴
DMSO (0.3M) 및 KCN (7.5 eq) 중 (S)-3-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)헵틸 메탄설포네이트 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석했다. 수성층을 EA로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: (
S
)-
N
-
벤질
-
N
-((
S
)-1-
페닐에틸
)-1-(2
H
-
테트라졸
-5-일)헵탄-3-
아민
디옥산 (0.2M), TMSN3 (2.5 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 (S)-4-(벤질((S)-1-페닐에틸)아미노)옥탄니트릴 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 밀봉 튜브에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 EA로 희석하고 그 다음 물로 세정했다. 유기층을 건조시키고 농축했다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE:EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
단계 4: (
S
)-1-(2
H
-
테트라졸
-5-일)헵탄-3-
아민
MeOH (0.2M) 중 (S)-N-벤질-N-((S)-1-페닐에틸)-1-(2H-테트라졸-5-일)헵탄-3-아민 (1.0 eq)의 용액에 50% Pd/C (0.3 wt eq)을 질소 하에서 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 H2 분위기 하에서 16시간 동안 교반했다. Pd/C을 여과 제거하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: (
S
)-
N
4
-(1-(2
H
-
테트라졸
-5-일)헵탄-3-일)-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-2,4-디아민
NMP (0.4M) 및 (S)-1-(2H-테트라졸-5-일)헵탄-3-아민 (2.0 eq) 중 4-클로로-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq, 실시예 41 - 단계 3로부터)의 용액을 150 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수성을 EA로 추출했다. 유기층을 조합하고 물, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축했다. 조물질을 prep-HPLC (이동상 0.1%NH3H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 411.4
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.72 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.28-0.80 (m, 8H), 0.77 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
37: 6
-(2-(2
H
-
테트라졸
-5-일)에틸)-
N
4
-부틸-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 37)
단계 1: 에틸 5-
시아노
-3-
옥소펜타노에이트
THF (0.5M) 중 3-시아노프로판산 (1.0 eq)의 용액을 CDI (1.2 eq)을 첨가했다. 반응 용액을 25 oC에서 1시간 동안 교반했다. MgCl2 (1.0 eq) 및 칼륨 3-에톡시-3-옥소프로파노에이트 (1.0 eq)을 상기 용액에 첨가하고 60 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 H2O으로 켄칭했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물 그 다음 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=3:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2:
디에틸
2-(2-메톡시벤질)-3-
옥소헥산디오에이트
THF (0.3M) 중 에틸 5-시아노-3-옥소펜타노에이트 (1.2 eq)의 용액에 NaH (1.3 eq)을 0 ℃에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 용액을 0oC에서 15분 동안 교반하고, 그 다음 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 40 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭했다. 수성층을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조물질을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 얻었다.
단계
3: 3
-(2-아미노-6-
하이드록시
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
프로판니트릴
MeOH (0.6M) 중 디에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 70 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축하고 1:1 H2O/EA을 첨가했다. 침전물을 여과하고 수집하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.
단계
4: 3
-(2-아미노-6-
클로로
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
프로판니트릴
3-(2-아미노-6-하이드록시-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq) 및 POCl3 (0.3M)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 실온으로 냉각시키고 빙수에 부었다. pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 7로 조정했다. 수용액을 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 얻었다.
단계
5: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)
프로판니트릴
NMP (0.16M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 부탄-1-아민 (3.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계
6: 6
-(2-(2
H
-
테트라졸
-5-일)에틸)-
N
4
-부틸-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-2,4-
디아민
디옥산 (0.06M) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판니트릴 (1.0 eq)의 용액에 TMSN3 (2.0eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 용액을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: NH4HCO3/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =383.4
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.27 (br s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49-1.37 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
38: (
S
)-3-(2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 38)
단계 1: (
S
)-3-(2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 4로부터) 및 순수한 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (4.0 eq, WO2014/128189, pg 8에서 보고된 절차에 따라 제조됨, 화합물 D)의 혼합물을 120 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응을 물로 희석하고, 수용액을 EA로 추출했다. 유기층을 조합하고 1N HCl, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% NH3.H2O/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 447.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41-4.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.93 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.76-0.90 (m, 8H), 0.81 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
39: 5
-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
메틸
-
N
4
-(펜탄-2-일)피리미딘-2,4-디아민 (화합물 39)
표제 화합물을 실시예 3 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계 5에서 펜탄-2-아민을 부탄-1-아민 대신에 사용했다.
LC-MS: [M+H]+= 397.4
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J =6.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.20-4.18 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.48-1.46 (m, 2H), 1.40-1.38 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
40: 3
-(5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(부틸아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 40)
단계 1: (4-
메톡시
-3-
메틸페닐
)메탄올
THF (0.6M) 중 메틸 4-메톡시-3-메틸벤조에이트 (1.0 eq)의 교반 용액에 LiAlH4 (1.2 eq)을 4°C에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 수득한 혼합물을 2시간에 걸쳐 r.t로 가온시켰다. 혼합물을 수성 Na2SO4 용액으로 켄칭했다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계
2: 4
-(
클로로메틸
)-1-
메톡시
-2-메틸벤젠
DCM (1.4M) 중 (4-메톡시-3-메틸페닐)메탄올 (1.0 eq)의 교반 용액에 SOCl2 (1.5 eq)을 r.t.에서 N2 하에서 첨가했다. 혼합물을 r.t.에서 1시간 동안 교반하고 그 다음 농축했다. 잔류물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 용액 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계
3: 2
-(4-
메톡시
-3-
메틸페닐
)
아세토니트릴
1:1 DMSO/DMF (0.9M) 및 NaCN (2.0 eq) 중 4-(클로로메틸)-1-메톡시-2-메틸벤젠 (1.0 eq)의의 혼합물을 16시간 동안 r.t.에서 교반했다. 혼합물을 EA와 물 사이에서 분할시켰다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계
4: 2
-(3-(
브로모메틸
)-4-
메톡시페닐
)
아세토니트릴
CCl4 (0.35M) 중 2-(4-메톡시-3-메틸페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 NBS (1.2 eq) 및 AIBN (2.0 g, 13 mmol, 0.1 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열했다. 그 다음 혼합물을 여과하고, 여과를 감압 하에서 농축하여 조 생성물을 얻었고, 이것을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 40:1 내지 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5:
디에틸
2-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)-3-
옥소헥산디오에이트
무수 THF (0.73ML) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.2 eq)을 부분씩 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, THF (2.4M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.1 eq, 실시예 27 - 단계 1로부터)을 10 분에 걸쳐 상기 혼합물에 적가했다. 수득한 혼합물을 실온으로 가온시키고 20시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액: PE/EA = 50:1 내지 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
6: 3
-(2-아미노-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)-6-
하이드록시피리미딘
-4-일)프로판산
MeOH (0.3M) 및 구아니딘 카보네이트 (1.5 eq) 중 디에틸 2-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 70 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물로 희석하고 1 N HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화했다. 수득한 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
7: 3
-(2-아미노-6-
클로로
-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (1.9M) 중 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-하이드록시피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 r.t.로 냉각시키고, POCl3을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물로 희석했다. pH를 고체 NaHCO3로 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 녹색을 띤 고체로서 얻었다.
단계
8: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
EtOH (0.3M), 부탄-1-아민 (4 eq), 및 DIEA (5 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 85 oC에서 48시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 40:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계
9: 3
-(5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(
부틸아미노
)피리미딘-4-일)프로판산
디옥산 (0.1M), TMSN3 (5 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 70 ℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 조물질을 prep-HPLC (이동상: CH3CN 중 0.1% NH3.H2O)로 정제하여 표제 화합물을 황백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 441.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.78 (br s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.36-3.31 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.41-1.38 (m, 2H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
41: (
S
)-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 41)
단계 1: 에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-
옥소부타노에이트
THF (0.6M) 중 1-(브로모메틸)-2-메톡시벤젠 (1.2 eq)의 용액에 0 ℃에서 60% NaH (1.25 eq)을 N2 하에서 나누어서 첨가했다. 수득한 현탁액을 0 ℃에서 10분 동안 교반하고, 그 다음 THF (5M) 중 에틸 3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가했다. 수득한 혼합물을 15시간 동안 70 ℃에서 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 빙수를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 실리카겔상 칼럼 크로마토그래피 (용출액 PE/EA = 50:1~5:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
2: 2
-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-올
MeOH (0.9M) 중 에틸 2-(2-메톡시벤질)-3-옥소부타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밤새 65 oC에서 교반했다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc 에 현탁시키고 그 다음 여과했다. 필터 케이크를 물 및 EtOAc로 세정하고, 그 다음 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
3: 4
-
클로로
-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-2-
아민
POCl3 (1M) 중 2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-올 (1.0 eq)의 현탁액을 100 ℃에서 24시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 POCl3을 감압 하에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 물로 희석하고, pH를 고체 NaHCO3를 사용하여 7로 조정했다. 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 EtOAc로 세정하고, 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 4:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (1.3M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (4.5 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 4-클로로-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-2-아민 (1.0 eq)의 혼합물을 120 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에서 분할시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1 내지 30:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: (
S
)-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산
1:1 EtOH/H2O (0.1M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응을 r.t.로 냉각시키고, 용매를 제거했다. 잔류물을 H2O로 희석하고 1N HCl로 pH 2로 산성화했다. 수득한 현탁액을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 건조시키고 농축했다. 조물질을 prep-TLC (CHCl3:MeOH=10:1)로 정제하여 오일로서 얻었고, 이것을 1:1 CH3CN/H2O 에 용해시키고 4N HCl/디옥산을 첨가했다. 용액을 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 373.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.20 (br, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82-6.79(m, 2H), 6.68 (br, 2H), 4.53-4.50 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.24-0.98 (m, 4H), 0.77 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예
42: (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-(2-
카복시프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 42)
단계 1:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
NMP (0.9M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (1.3 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 2-(3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸-프로판니트릴 (1.0 eq, 실시예 9 - 단계 8로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 그 다음 염수로 세정했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 실리카상 플래시 크로마토그래피 (용출액 DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-(2-
카복시프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-6-
메틸피리미딘
-4-일)아미노)헵탄산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.1M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 NaOH (10.0 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl을 첨가하여 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하고 prep-HPLC (이동상: 0.1%HCOOH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] +=459.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (br, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.48-2.42 (m, 2H) 2.13 (s, 3H), 1.52-1.50 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.25-1.18 (m, 2H), 1.24-1.07 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
43: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-(2-
카복시에틸
)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시-페닐)-2-메틸프로판산 (화합물 43)
단계 1:
디에틸
2-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-3-
옥소헥산디오에이트
THF (0.3M) 중 2-(3-(브로모메틸)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판니트릴 (1.1 eq, 실시예 9 - 단계 5로부터)의 용액에 NaH (1.2eq)을 0 ℃에서 질소 하에서 나누어서 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 10분 동안 교반했다. THF (0.75M) 중 디에틸 3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 1로부터)의 용액을 상기 용액에 첨가하고, 반응을 60 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응을 물로 켄칭했다. 수용액을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (PE/EA=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.
단계
2: 3
-(2-아미노-5-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-6-
하이드록시피리미딘
-4-일)프로판산
MeOH (0.7M) 중 디에틸 2-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-3-옥소헥산디오에이트 (1.0 eq)의 용액에 구아니딘 카보네이트 (1.0 eq)을 첨가했다. 반응을 65 oC에서 16시간 동안 질소 하에서 가열했다. 냉각 후, 반응 용액을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
단계
3: 3
-(2-아미노-6-
클로로
-5-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
POCl3 (0.3M) 중 3-(2-아미노-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)-6-하이드록시피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 100 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 농축시키고 에 부었고 물.pH 값을 NaHCO3을 첨가하여 8로 조정했다. 수성상을 EA로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다.
단계
4: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(5-(2-
시아노프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
순수한 부탄-1-아민 (0.15M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액을 120 ℃에서 3시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 얻었다.
단계
5: 2
-(3-((2-아미노-4-(
부틸아미노
)-6-(2-
카복시에틸
)피리미딘-5-일)
메틸
)-4-메톡시페닐)-2-메틸프로판산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O (0.07M) 중 3-(2-아미노-6-(부틸아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq)의 용액에 KOH (20 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 냉각 후, pH를 4N HCl를 첨가하여 6으로 조정했다. 혼합물을 EA로 추출했다. 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상: NH4HCO3/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 445.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J =8.4, 2.4Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 3.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.26-1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
44: (
S
)-3-((2-아미노-5-(2-
메톡시
-5-((3-포스포노프로필)카바모일)벤질)-6-메틸-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 44)
단계 1:
메틸
(
S
)-3-((2-아미노-4-((1-(
tert
-
부톡시
)-1-
옥소헵탄
-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트
NMP (2M) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (2.0 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 중 메틸 3-((2-아미노-4-클로로-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq, 실시예 3B - 단계 4로부터)의 혼합물을 120 ℃에서 16시간 동안 질소 하에서 교반했다. 반응 용액을 물로 희석하고 EA로 추출했다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH=50:1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-3-((2-아미노-4-((1-(
tert
-
부톡시
)-1-
옥소헵탄
-3-일)아미노)-6-
메틸피리미딘
-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산
1:1 에탄올/H2O (0.1M) 및 NaOH (10.0 eq) 중 메틸 (S)-3-((2-아미노-4-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 N HCl의 첨가로 pH 7로 중화시켰다. 수득한 현탁액을 여과했다. 필터 케이크를 물로 세정하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 3:
tert
-부틸 (
S
)-3-((2-아미노-5-(5-((3-(
디에톡시포스포릴
)프로필)
카바모일
)-2-메톡시벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트
DMF (0.1M), 디에틸 (3-아미노프로필)포스포네이트 (2.0 eq, 실시예 30 - 단계 2로부터), HATU (2.0 eq) 및 DIEA (3.0 eq) 중 (S)-3-((2-아미노-4-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-6-메틸피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시벤조산 (1.0 eq)의 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 물을 첨가했다. 혼합물을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다.
단계 4: (
S
)-3-((2-아미노-5-(2-
메톡시
-5-((3-
포스포노프로필
)
카바모일
)
벤질
)-6-
메틸
-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
DCM (0.08M) 중 tert-부틸 (S)-3-((2-아미노-5-(5-((3-(디에톡시포스포릴)프로필)카바모일)-2-메톡시-벤질)-6-메틸피리미딘-4-일)아미노)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 TSMBr (10.0 eq)을 첨가하고 35 oC에서 16시간 동안 N2 하에서 교반했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분쇄 및 prep-HPLC (이동상 CH3CN/H2O/NH3H2O)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 538.3
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (br, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.63(br, 1H), 4.47-4.45 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.27-3.25 (m, 4H), 2.4 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.72-1.68 (m, 2H), 1.46-1.26 (m, 4H), 1.12-0.96 (m, 2H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.70 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예
45: (
S
)-3-((2-아미노-6-(2-
카복시에틸
)-5-(5-(2-
카복시프로판
-2-일)-2-
메톡시
-벤질)피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 45)
단계 1: (
S
)-3-(2-아미노-6-((1-(
tert
-
부톡시
)-1-
옥소헵탄
-3-일)아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산
NMP (0.15M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 43 - 단계 3으로부터)의 용액에 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (5.0 eq, 실시예 20B - 단계 3로부터) 및 K2CO3 (3.0 eq)을 첨가했다. 혼합물을 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물/EA로 희석하고 농축시켜 표제 화합물을 원유로서 얻었다.
단계 2: (
S
)-3-((2-아미노-6-(2-
카복시에틸
)-5-(5-(2-
카복시프로판
-2-일)-2-메톡시벤질)-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
1:1 에틸렌 글리콜/H2O 중 (S)-3-(2-아미노-6-((1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(2-시아노프로판-2-일)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (조물질)의 용액에 과잉의 KOH을 첨가하고 150 ℃에서 16시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물/EA로 희석했다. pH를 4N HCl의 첨가로 6으로 조정하고, 그 다음 3:1 CHCl3/IPA로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 조 생성물을 prep-HPLC (이동상: NH4OH/MeCN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + =517.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (dd, J =8.0, 2.4Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 4.61-4.57 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 4H), 1.56-1.53 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (s, 3H),1.46-1.44 (m, 1H), 1.27-1.17 (m, 2H), 1.08- 1.03 (m, 2H), 0.79 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예
46: (
S
)-3-((5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(2-카복시에틸)-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산 (화합물 46)
단계 1:
tert
-부틸 (
S
)-3-(3-(2-아미노-6-(((
S
)-1-(
tert
-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트
3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 40 - 단계 7로부터) 및 tert-부틸 (S)-3-아미노헵타노에이트 (3 eq., 실시예 20B - 단계 3로부터)의 혼합물을 140 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 조 생성물을 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 2:
tert
-부틸 (
S
)-3-(3-(5-(5-((2
H
-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(((
S
)-1-(
tert
-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트
디옥산 (0.2M), TMSN3 (3 eq) 및 Bu2SnO (2.0 eq) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(2-아미노-6-(((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트 (1.0 eq)의 혼합물을 110 ℃에서 밀봉 튜브에서 6시간 동안 가열했다. 혼합물을 EA로 희석하고 물로 세정했다. 유기층을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=100:1~10:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: (
S
)-3-((5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(2-
카복시에틸
)-피리미딘-4-일)아미노)헵탄산
에탄-1,2-디올 (0.1M) 중 tert-부틸 (S)-3-(3-(5-(5-((2H-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(((S)-1-(tert-부톡시)-1-옥소헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판아미도)헵타노에이트 (1.0 eq)의 용액에 10M 수성 KOH (44 eq)을 첨가하고 150 ℃에서 5일 동안 가열했다. 고체를 여과 제거하고, 여과물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% NH3.H2O, CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 513.2
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.09 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.52-2.21 (m, 4H), 1.5-0.9 (m, 6H), 0.73 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
47: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올 (화합물 47)
단계
1: 3
-(2-아미노-6-
클로로
-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올
THF (0.16M) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 27 - 단계 4로부터)의 용액에 LAH (3.0 eq)을 첨가했다. 반응 용액을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 물로 켄칭했다. 수성층을 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
단계
2: 3
-(2-아미노-6-(
부틸아미노
)-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올
EtOH (0.2M), 부탄-1-아민 (4.0 eq), 및 DIEA (5 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판-1-올 (1.0 eq)의 용액을 85 oC에서 3일 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 1N HCl로 희석하고, DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하고, 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액: DCM/MeOH = 100:1~20:1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 345.4
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.80 (br, 1H), 7.40 (br, 2H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.50-2.44 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.34-1.15 (m, 4H), 0.84(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
48: (
S
)-3-(5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-(메틸티오)-헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 48)
단계
1: 3
-(2-아미노-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)-6-(((
S
)-1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-
N
-((
S
)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
EtOH (0.4M) 및 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민 (2.3 eq) 중 3-(2-아미노-6-클로로-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)피리미딘-4-일)프로판산 (1.0 eq, 실시예 40 - 단계 7로부터)의 용액을 90 ℃에서 3일 동안 교반했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액 DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: 3-(5-(5-((2
H
-테트라졸-5-일)메틸)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-(((
S
)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)-
N
-((
S
)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
디옥산 (0.04M), TMSN3 (3.8 eq), 및 Bu2SnO (2.5 eq) 중 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-(((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-N-((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드 (1.0 eq)의 혼합물을 90 ℃에서 6시간 동안 밀봉 튜브에서 가열했다. 반응 용액을 냉각시키고 임의의 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 3: (
S
)-3-(5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
이전의 단계로부터의 조 생성물을 에탄-1, 2-디올에 용해시키고 수성 KOH (과잉)을 첨가했다. 반응을 150 ℃에서 5 일 동안 가열했다. 고체를 여과하고, 여과물을 농축시키고 prep-HPLC (이동상: 0.1% TFA/CH3CN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H] + = 529.3
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.19(s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.92 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.78-1.75 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 1H), 1.51-1.49 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.26-1.19 (m, 2H), 1.10-1.04 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
49: (
S
)-3-(5-(5-((2
H
-
테트라졸
-5-일)
메틸
)-2-메톡시벤질)-2-아미노-6-((1-메톡시헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 49)
표제 화합물을 실시예 48 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했지만, 단계1에서(S)-1-메톡시헵탄-3-아민을 대신에 사용하고 (S)-1-(메틸티오)헵탄-3-아민을 사용했다.
LC-MS: [M+H] + = 513.3
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26-4.05 (m, 2H), 4.03 (d, J =15.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.33-3.25 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.72-2.68 (m, 1H), 2.53-2.48 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.41-1.15 (m, 4H), 1.03-0.95 (m, 2H), 0.78 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예
50: (
S
)-3-(2-아미노-5-(5-(
카복시메틸
)-2-메톡시벤질)-6-((1-(
메틸설포닐
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산 (화합물 50)
단계
1: 3
-(2-아미노-5-(5-(
시아노메틸
)-2-메톡시벤질)-6-(((
S
)-1-(
메틸티오
)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-
N
-((
S
)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드
표제 화합물을 실시예 48 - 단계 1 에 대해 기재된 절차에 따라 제조했다.
단계 2: (
S
)-3-(2-아미노-5-(5-(
카복시메틸
)-2-메톡시벤질)-6-((1-(
메틸설포닐
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-4-일)프로판산
nBuOH (10M) 중 10% H2O 중 KOH의 용액에 3-(2-아미노-5-(5-(시아노메틸)-2-메톡시벤질)-6-(((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)-피리미딘-4-일)-N-((S)-1-(메틸티오)헵탄-3-일)프로판아미드 (1.0 eq)을 첨가했다. 수득한 혼합물을 밀봉 튜브에서 150 ℃에서 16시간 동안 가열했다. 혼합물을 r.t.로 냉각시키고 여과했다. 여과물에 옥손 (5.0 eq)을 첨가하고 r.t.에서 5시간 동안 교반했다. 반응을 감압 하에서 1/3 용적으로 농축했다. 불용성 고체를 여과 제거하고 여과물을 prep-HPLC (이동상: 0.1%HCOOH/MeCN/H2O)로 정제하고 냉동건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS: [M+H]+ = 537.4
실시예
51: (
S
)-2-(3-((2-아미노-4-
메틸
-6-((1-(
메틸설포닐
)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산 (화합물 51)
단계 1: (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴
1:1:1 THF/MeOH/H2O (0.2M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸티오)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1 eq, 실시예 22 - 단계 4로부터)의 용액에 옥손 (1.2eq)을 r.t.에서 나누어서 첨가했다. 반응을 r.t.에서 2시간 동안 교반하고, 그 다음 DCM으로 희석했다. 유기층을 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 고체를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
단계 2: (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세트산
1:1 MeOH/H2O (0.1M) 중 (S)-2-(3-((2-아미노-4-메틸-6-((1-(메틸설포닐)헵탄-3-일)아미노)피리미딘-5-일)메틸)-4-메톡시페닐)아세토니트릴 (1.0 eq)의 용액에 KOH (7.5 eq)을 첨가했다. 반응을 120 ℃에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 제거하고 HCl을 첨가하여 pH 9를 달성했다. 혼합물을 prep-HPLC (0.1%NH3.H2O/CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 얻었다.
LCMS: [M+H]+=479.3
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.91-2.70 (m, 5H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 1H), 1.56-1.05 (m, 6H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
생물학적
실시예
생물학적 실시예 1: HEK TLR7 검정
HEK-BlueTM TLR7 세포를 Invivogen (San Diego, California)으로부터 구매했다. 하기 설명은 제품 정보 시트로부터 취해졌다.
"HEK-BlueTM hTLR7 세포는 NF-kB의 활성화를 모니터링함에 의해 인간 TLR7 (hTLR7)의 자극을 연구하기 위해 설계된다. HEK-BlueTM hTLR7 세포는 HEK293 세포 안으로 hTLR7 유전자 및 최적화된 분비된 배아 알칼리성 포스파타제 (SEAP) 리포터 유전자의 공동-형질감염에 의해 수득되었다. SEAP 리포터 유전자는 5개 NF-kB 및 AP-1-결합 부위에 융합된 IFN-b 최소 프로모터의 제어하에 배치된다. TLR7 리간드로의 자극은 SEAP의 생산을 유도하는 NF-kB 및 AP-1를 활성화시켜, HEK-BlueTM 검출 세포 배양 배지"에 의해 검출된다.
전형적인 검정 프로토콜은 하기 단계를 포함했다:
1. 세포를 제품 정보 시트에 따라 배양했다.
2. DMSO 내 10 mM 화합물 스톡을 먼저 3mM로 희석하고 그 다음 DMSO를 사용하여 3-배 연속으로 희석하여 10-pt 희석을 얻었다.
3. 3 ml의 희석된 DMSO를 추가의 20-배 희석을 위하여 57 ml HEK-BlueTM 검출 배지에 첨가했다.
4. 검정 배지 내 10 ml의 희석된 화합물을 384-웰 플레이트 내 40 ml 세포 배양물 (HEK-BlueTM 검출 배지 내) 안으로 첨가했다. 최종 세포 농도 = 8,000 세포/웰.
5. 플레이트를 37 ℃에서 5% CO2에서 16시간 동안 인큐베이션했다. 분광측정기를 사용하여 620-655 nm에서 SEAP를 결정했다.
아래 HEK-TLR7 활성 표는 결과를 제공한다.
본 명세서에서 논의된 바와 같이, 식 (1)에서 R1A 및 R1B는 키랄 중심을 형성할 수 있다. 화합물 20 및 20C는 R1A 및 R1B를 담지한 탄소의 입체중심이 다르다.
상기에서 나타낸 바와 같이, (S)-거울상이성질체 (예를 들어 화합물 20)는 HEK-TLR7 검정에서 (R)-거울상이성질체 (예를 들어 화합물 20C)보다 >10-배 더 강력하다. 다른 실시예는 동일한 추세를 따를 수 있다.
생물학적 실시예 2: 약동학 실험
BALB/c 마우스에 0.5% 카복시메티셀룰로스 + 0.5% Tween-80 현탁액에서 제형화된 10 mg/kg 화합물을 p.o. 투약했다. 마우스는 투여 후 상이한 시점에서 안와후로 채혈하였다. 혈액을 원심분리하고 이어서 단백질 침전, 역상 구배 용출 및 ESI+ 질량 분광분석기를 통한 MRM 검출에 의해 혈청으로 가공하여 화합물 농도를 결정하였다. 동물을 최종 채혈 후 (5시간) 희생시키고, 간을 제거하고 조직 PK 분석을 위해 액체 질소에서 급속 냉동시켰다. 투여 후 5시간에서 간-대-혈청 농도 (L:S)는 간에서 잠재적인 농축을 갖는 화합물을 동정하기 위한 하나의 파라미터이다.
아래 마우스 간-대-혈청 농도 (L:S) 표는 결과를 제공한다.
등가물
본 발명은 상기 제시된 특정 구현예와 연관하여 기재되었지만, 많은 대안, 변형 및 이들의 다른 변이는 당해 분야의 숙련가에게 분명할 것이다. 모든 그와 같은 대안, 변형 및 변이는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속한다.
Claims (59)
- 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3, 및 A로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는 A로 선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1는 결합, -CH2-, -CF2-, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 내지 4의 정수이고;
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는-L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1는 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다. - 식 (1)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
식 중,
R1a는 H, C1-C4 알킬, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3, -OCH3, 및 로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 알킬은 -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, 또는 로 선택적으로 치환되고;
R1b는 C2-C5 알킬이고;
X는 H 및 C1-C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬은 A, -OH, 또는 -C(CH3)2OH로 선택적으로 치환되고;
L1은 결합, -CH2-, -CF2-, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
Y는 C1-C3 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 1-5개의 치환체로 선택적으로 치환되되, 상기 치환체는 A, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 알콕시로부터 독립적으로 선택되고;
A는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; 및 -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m은 0 내지 4의 정수이고; 그리고
n은 1 내지 4의 정수이고; 그리고
상기 화합물은 적어도 하나의 A로 치환되고; 그리고
X는 -CH3이고; L1은 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; 그리고 L2는 -CH2-일 때; A는 -L2-COOH가 아니고, R1a가 -COOH 또는 -SO2CH3를 포함할 때를 제외하고; 그리고
X는 -CH3이고; L1은 -CH2-이고; Y는 A로 치환된 아릴이고; L2는 -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, 또는 -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-이고; 그리고 A가 일 때; A 및 L1은 서로에 대해서 파라 위치에 있지 않다. - 청구항 1 또는 2에 있어서, R1b는 -(CH2)2CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, R1b는 -(CH2)3CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -OH, -OCH3, -SCH3, 또는 -SO2CH3으로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 -CH2C(CH3)2OH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 C1-C4 알킬이되, 이는 -COOH로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, X는 C1-C4 알킬이되, 상기 알킬은 A로 치환되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, X는 CH3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, X는 H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CH2-, -CH2CH2-, -O-, 또는 -S-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, L1은 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 한 항에 있어서, Y는 C1-C3 알킬 또는 아릴인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 C1-C3 알콕시로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, Y는 아릴이되, 상기 아릴은 A로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -(CH2)n-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, L2는 -C(O)NH(CH2)n-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고>이고
L1은 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1a)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
X는 H 또는 CH3이고;
L1은 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 및 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 상기 식 (1)의 화합물은 식 (1b)의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
식 중,
X는 -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, 또는 -CH2C(CH3)2-A1a이고;
A1a는 , 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L1은 결합, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-, 및 -CH2CH2-로 구성된 군으로부터 선택되고;
A는 및 로 구성된 군으로부터 선택되고;
L2는 하기로 구성된 군으로부터 선택되고: 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(C1-C4 알킬렌)]-, 및 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-이고; 그리고
R3는 H, C1-C3 알킬, 또는 C1-C3 알콕시이다. - 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 청구항 47에 있어서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 방법.
- 청구항 47 또는 48에 있어서, 상기 투여는 경구, 정맥내, 피하, 근육내, 종양내, 진피내, 비강내, 흡입된, 방광내, 국소, 설하, 구강, 직장내, 척추강내, 두개내, 또는 다른 형태의 국소 전달인, 방법.
- 약제로서 사용하기 위한, 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하는데 사용하기 위한, 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 청구항 51에 있어서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 화합물.
- TLR7 조절과 연관된 병태를 치료하기 위한 약제의 제조에서의, 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 청구항 53에 있어서, 상기 병태는 바이러스성 감염 또는 암인, 용도.
- 청구항 46에 있어서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
- 청구항 55에 있어서, 상기 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 항바이러스 뉴클레오사이드인, 약제학적 조성물.
- 청구항 55에 있어서, 적어도 1개 이상의 추가의 치료제는 PD-1 항체 또는 PD-L1 항체인, 약제학적 조성물.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 HBV를 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, 항바이러스 뉴클레오사이드과 함께 투여하는 것을 포함하는, 방법.
- 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을, PD-1 항체 또는 PD-L1 항체와 함께 투여하는 것을 포함하는, 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662430183P | 2016-12-05 | 2016-12-05 | |
US62/430,183 | 2016-12-05 | ||
US201762532230P | 2017-07-13 | 2017-07-13 | |
US62/532,230 | 2017-07-13 | ||
PCT/US2017/064541 WO2018106606A1 (en) | 2016-12-05 | 2017-12-04 | Pyrimidine compounds containing acidic groups |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190090400A true KR20190090400A (ko) | 2019-08-01 |
KR102495436B1 KR102495436B1 (ko) | 2023-02-02 |
Family
ID=60991522
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197019376A KR102495436B1 (ko) | 2016-12-05 | 2017-12-04 | 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10287253B2 (ko) |
EP (1) | EP3548478B1 (ko) |
JP (1) | JP7071392B2 (ko) |
KR (1) | KR102495436B1 (ko) |
CN (1) | CN110177780B (ko) |
AU (1) | AU2017372722B2 (ko) |
BR (1) | BR112019011284A2 (ko) |
CA (1) | CA3045517A1 (ko) |
ES (1) | ES2906439T3 (ko) |
IL (1) | IL266875B (ko) |
MX (1) | MX2019006333A (ko) |
TW (1) | TWI808066B (ko) |
WO (1) | WO2018106606A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201903468B (ko) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
JP7339285B2 (ja) * | 2018-06-04 | 2023-09-05 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Tlr7ペプチドコンジュゲート |
CN112513031A (zh) | 2018-06-04 | 2021-03-16 | 阿普罗斯治疗公司 | 可用于治疗与tlr7调节相关的疾病的含酸性基团的嘧啶化合物 |
WO2020255042A1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a pyrimidine derivative |
CN112225729B (zh) * | 2020-11-04 | 2022-02-01 | 四川大学华西医院 | 嘧啶类衍生物、其制备方法和应用以及药物组合物 |
EP4316518A1 (en) * | 2021-03-29 | 2024-02-07 | Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Drug combination of toll-like receptor 7 agonist and anti-pd-l1 antibody |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100095610A (ko) * | 2007-11-22 | 2010-08-31 | 아스트라제네카 아베 | 천식, copd, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, b형 간염, c형 간염, hiv, hpv, 박테리아 감염 및 피부병의 치료를 위한 피리미딘 유도체 |
WO2012031140A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
HUP9901155A3 (en) | 1996-02-13 | 2003-04-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
KR100489174B1 (ko) | 1996-03-05 | 2005-09-30 | 제네카-파마 소시에떼아노님 | 4-아닐리노퀴나졸린유도체 |
ES2232871T3 (es) | 1996-07-03 | 2005-06-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevos derivados de purina. |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US20020192228A1 (en) | 1997-02-12 | 2002-12-19 | Samir M. Hanash | Protein markers for lung cancer and use thereof |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
ES2205573T3 (es) | 1997-11-28 | 2004-05-01 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nuevo compuestos heterociclicos. |
GB9900334D0 (en) | 1999-01-07 | 1999-02-24 | Angiogene Pharm Ltd | Tricylic vascular damaging agents |
GB9900752D0 (en) | 1999-01-15 | 1999-03-03 | Angiogene Pharm Ltd | Benzimidazole vascular damaging agents |
CZ306810B6 (cs) | 1999-02-10 | 2017-07-19 | Astrazeneca Ab | Použití chinazolinového derivátu jako inhibitoru angiogeneze |
CN100376567C (zh) | 1999-11-05 | 2008-03-26 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 作为vegf抑制剂的喹唑啉衍生物 |
EA005996B1 (ru) | 2000-02-15 | 2005-08-25 | Сьюджен, Инк. | Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного с протеинкиназой |
KR20030013433A (ko) | 2000-05-31 | 2003-02-14 | 아스트라제네카 아베 | 혈관 손상 활성을 가진 인돌 유도체 |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
EP1301497A1 (en) | 2000-07-07 | 2003-04-16 | Angiogene Pharmaceuticals Limited | Colchinol derivatives as vascular damaging agents |
HUP0301742A3 (en) | 2000-07-07 | 2005-08-29 | Angiogene Pharm Ltd | Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
EP2220839B1 (en) * | 2007-11-22 | 2017-06-07 | Telefonaktiebolaget LM Ericsson (publ) | A method for registering a mobile terminal in a mobile radio communication system |
WO2010133885A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-25 | Astrazeneca Ab | Novel pyrimidine derivatives and their use in the treatment of cancer and further diseases |
DE102010047044A1 (de) * | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg | Sonnenblende und Verfahren zu deren Montage |
WO2012066336A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
EP2640716A1 (en) * | 2010-11-19 | 2013-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
JP2012214859A (ja) * | 2011-04-01 | 2012-11-08 | Nhk Spring Co Ltd | ばねおよびその製造方法 |
RS60191B1 (sr) * | 2011-04-08 | 2020-06-30 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Co | Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija |
TWI619704B (zh) * | 2012-05-18 | 2018-04-01 | 大日本住友製藥股份有限公司 | 羧酸化合物 |
EP3147280B1 (en) | 2012-07-18 | 2018-03-07 | University College Dublin, National University of Ireland, Dublin | Anti-angiogenic compound |
KR102300861B1 (ko) | 2013-02-21 | 2021-09-10 | 얀센 사이언시즈 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 바이러스 감염의 치료를 위한 2-아미노피리미딘 유도체 |
-
2017
- 2017-12-04 EP EP17829768.5A patent/EP3548478B1/en active Active
- 2017-12-04 US US15/831,131 patent/US10287253B2/en active Active
- 2017-12-04 ES ES17829768T patent/ES2906439T3/es active Active
- 2017-12-04 JP JP2019551243A patent/JP7071392B2/ja active Active
- 2017-12-04 WO PCT/US2017/064541 patent/WO2018106606A1/en active Application Filing
- 2017-12-04 TW TW106142373A patent/TWI808066B/zh active
- 2017-12-04 CN CN201780083091.1A patent/CN110177780B/zh active Active
- 2017-12-04 CA CA3045517A patent/CA3045517A1/en active Pending
- 2017-12-04 AU AU2017372722A patent/AU2017372722B2/en active Active
- 2017-12-04 BR BR112019011284A patent/BR112019011284A2/pt active Search and Examination
- 2017-12-04 MX MX2019006333A patent/MX2019006333A/es unknown
- 2017-12-04 KR KR1020197019376A patent/KR102495436B1/ko active IP Right Grant
-
2019
- 2019-05-26 IL IL266875A patent/IL266875B/en unknown
- 2019-05-31 ZA ZA2019/03468A patent/ZA201903468B/en unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20100095610A (ko) * | 2007-11-22 | 2010-08-31 | 아스트라제네카 아베 | 천식, copd, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 아토피성 피부염, 암, b형 간염, c형 간염, hiv, hpv, 박테리아 감염 및 피부병의 치료를 위한 피리미딘 유도체 |
WO2012031140A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-08 | Novartis Ag | Adsorption of immunopotentiators to insoluble metal salts |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR102495436B1 (ko) | 2023-02-02 |
EP3548478A1 (en) | 2019-10-09 |
IL266875A (en) | 2019-07-31 |
RU2019120822A (ru) | 2021-01-11 |
CN110177780B (zh) | 2022-11-01 |
BR112019011284A2 (pt) | 2019-10-22 |
JP7071392B2 (ja) | 2022-05-18 |
ZA201903468B (en) | 2022-12-21 |
CN110177780A (zh) | 2019-08-27 |
ES2906439T3 (es) | 2022-04-18 |
TW201827413A (zh) | 2018-08-01 |
RU2019120822A3 (ko) | 2021-01-11 |
US20180155298A1 (en) | 2018-06-07 |
IL266875B (en) | 2022-06-01 |
AU2017372722B2 (en) | 2021-09-09 |
MX2019006333A (es) | 2019-09-26 |
CA3045517A1 (en) | 2018-06-14 |
JP2020504170A (ja) | 2020-02-06 |
WO2018106606A1 (en) | 2018-06-14 |
US10287253B2 (en) | 2019-05-14 |
EP3548478B1 (en) | 2021-11-17 |
AU2017372722A1 (en) | 2019-06-06 |
TWI808066B (zh) | 2023-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102495436B1 (ko) | 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 | |
US11173157B2 (en) | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators | |
ES2401401T3 (es) | Derivados de pirimidina para el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntitivis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas y dermatosis | |
JP5506393B2 (ja) | 免疫調節剤としての8−オキソアデニン誘導体 | |
JP5329444B2 (ja) | Toll様受容体(tlr7)モジュレーターとしての9−置換−8−オキソ−アデニン化合物 | |
JP7351859B2 (ja) | Tlr7の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物 | |
RU2782066C2 (ru) | Пиримидиновые соединения, содержащие кислотные группы |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |