TWI808066B - 含有酸基之嘧啶化合物 - Google Patents

含有酸基之嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI808066B
TWI808066B TW106142373A TW106142373A TWI808066B TW I808066 B TWI808066 B TW I808066B TW 106142373 A TW106142373 A TW 106142373A TW 106142373 A TW106142373 A TW 106142373A TW I808066 B TWI808066 B TW I808066B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
group
formula
Prior art date
Application number
TW106142373A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201827413A (zh
Inventor
耀祥 吳
Original Assignee
美商亞博創新醫藥有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商亞博創新醫藥有限公司 filed Critical 美商亞博創新醫藥有限公司
Publication of TW201827413A publication Critical patent/TW201827413A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI808066B publication Critical patent/TWI808066B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

本發明係關於一類經由TLR7起作用之具有免疫調節性質之嘧啶衍生物，其適用於治療病毒感染及癌症。

Description

含有酸基之嘧啶化合物 相關申請案之交叉參考
本申請案主張2016年12月5日申請之美國臨時申請案第62/430,183號及2017年7月13日申請之美國臨時申請案第62/532,230號之權益，該等美國臨時申請案之內容以全文引用之方式併入本文中。
本發明係關於一類經由TLR7起作用之具有免疫調節性質之嘧啶衍生物，其適用於治療病毒性或過敏性疾病及癌症。
本發明係關於嘧啶衍生物、其製備方法、含有其之醫藥組合物及其在治療中之用途。
免疫系統由先天性免疫及後天性免疫構成，兩者合作以防宿主受到微生物感染。已經證明，先天性免疫可經由免疫細胞之細胞表面上所表現之toll樣受體(TLR)來識別保守病原體相關分子模式。識別侵襲性病原體隨後觸發細胞因子產生(包括干擾素α(IFNα))及吞噬細胞上共刺激分子上調，從而調節T細胞功能。因而，先天性免疫與後天性免疫密切相關，且可影響後天性反應之發展及調控。
TLR為I型跨膜受體家族，其以NH2末端細胞外富白胺酸重複結構域(LRR)及含有被稱為Toll/IL-1受體(TIR)同源結構域之保守區域的COOH末端細胞內尾部為特徵。細胞外域含有不同數目之LRR，該等LRR被認為參與配位體結合。迄今為止，已描述人類及小鼠中之11種TLR。其在配位體特異性、表現模式及其可誘導之靶基因方面彼此不同。
已開發經由TLR起作用之配位體(亦稱為免疫反應調節劑(IRMS))，例如，美國專利第4689338號中所描述之咪唑并喹啉衍生物，包括用於治療生殖器疣之產品咪喹莫特(Imiquimod)，以及WO 98/01448及WO 99/28321中所描述之腺嘌呤衍生物。
具有肝臟靶向性之化合物為理想的。參考文獻中已揭示之有助於肝臟靶向之某些部分包括酸性部分。(Tu等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2013,13,857-866；Oballa等人，J.Med.Chem.,2011,54,5082-5096；Pfefferkorn等人，J.Med.Chem.,2012,55,1318-1333，該等參考文獻之內容以全文引用之方式併入本文中)
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0002-1204
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3、
Figure 106142373-A0202-12-0002-1205
及A； 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure 106142373-A0202-12-0002-1206
或A取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1207
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1208
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0003-1209
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1210
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1211
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1212
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1213
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1214
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1215
、
Figure 106142373-A0202-12-0003-1216
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0003-1217
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3及
Figure 106142373-A0202-12-0004-1218
； 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3 或
Figure 106142373-A0202-12-0004-1219
取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1220
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1221
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0004-1222
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1223
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1224
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1225
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1226
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1227
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1228
、
Figure 106142373-A0202-12-0004-1229
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0005-1230
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH及-SO2CH3，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1231
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1232
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0005-1233
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1234
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1235
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1236
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1237
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1238
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1239
、
Figure 106142373-A0202-12-0005-1240
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且 n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
在某些實施例中，該具有式(1)之結構的化合物可具有以下特徵中之任何一或多種：(a)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(b)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時；(c)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3；(d)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3，除非當R1a包含-COOH時；(e)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-；(f)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH時；(g)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-；(h)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH時；(i)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a包含COOH；(j)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH； (k)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時；(l)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-，並且R1a不包含COOH時，則A不為-L2-COOH。
在某些實施例中，該具有式(1)之結構的化合物可具有以下特徵中之任何一或多種：(m)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(n)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(o)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3；(p)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(q)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-；(r)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(s)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-；(t)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(u)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a包含COOH或-SO2CH3； (v)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(w)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(x)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-，並且R1a不包含COOH或-SO2CH3時，則A不為-L2-COOH；(y)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a不為H或經-OH取代之芳基。
在某些實施例中，該具有式(1)之結構的化合物可具有以下特徵中之任何一或多種：(aa)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2- 或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A為
Figure 106142373-A0202-12-0008-1245
時，則A與L1相對於彼此不處於對 位； (bb)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-，且A為
Figure 106142373-A0202-12-0008-1244
時，則A與L1相對於彼此不處於對位；(cc)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基，L2為-CH2-，且A 為
Figure 106142373-A0202-12-0008-1243
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (dd)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-， 且A為
Figure 106142373-A0202-12-0008-1241
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (ee)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-， 且A為
Figure 106142373-A0202-12-0008-1242
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (ff)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1246
 (gg)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-CH2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1247
； (hh)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代 之芳基，且L2為-CH2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1248
； (ii)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1249
； (jj)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1250
； (kk)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A與L1相對於彼 此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1251
； (ll)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， L2為-CH2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1252
； (mm)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3 取代之芳基，L2為-CH2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1253
； (nn)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0009-1254
 (oo)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0010-1265
本發明提供呈式(1a)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0010-1264
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1262
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1263
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0010-1258
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1259
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1260
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1261
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1257
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1255
、
Figure 106142373-A0202-12-0010-1256
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1a)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0011-1266
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1272
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1273
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0011-1267
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1268
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1270
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1271
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1269
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1274
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1275
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1a)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0011-1276
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0011-1277
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1278
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1279
、
Figure 106142373-A0202-12-0011-1280
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1286
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1287
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1288
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0012-1282
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1283
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1284
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1285
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1281
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1289
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1290
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1a)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0012-1291
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0012-1292
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1293
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1294
、
Figure 106142373-A0202-12-0012-1295
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1296
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1300
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1301
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0013-1302
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1303
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1304
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1305
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1297
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1306
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1307
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1b)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0013-1298
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1308
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1309
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0013-1299
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1310
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1311
、
Figure 106142373-A0202-12-0013-1312
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1315
及
Figure 106142373-A0202-12-0014-1316
及
Figure 106142373-A0202-12-0014-1317
； L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1313
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1314
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1b)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0014-1318
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1319
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1320
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0014-1321
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1322
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1323
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1324
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1325
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1326
、
Figure 106142373-A0202-12-0014-1327
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1b)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0015-1328
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0015-1329
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1331
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1332
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1333
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1330
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1334
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1335
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0015-1336
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1337
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1338
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1339
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1342
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1340
、
Figure 106142373-A0202-12-0015-1341
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1b)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0016-1343
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0016-1344
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1345
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1346
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1347
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1348
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1350
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1349
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0016-1351
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1352
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1353
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1354
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1355
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1356
、
Figure 106142373-A0202-12-0016-1357
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1c)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0016-1358
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0017-1359
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1361
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1362
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1363
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1360
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1364
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1365
及 -CH2CH2-；R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1c)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0017-1366
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0017-1367
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1368
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1369
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1370
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1371
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1372
、
Figure 106142373-A0202-12-0017-1373
及-CH2CH2-； R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1d)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0018-1374
 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0018-1375
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1377
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1378
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1379
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1376
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1380
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1381
、-O-、-CH2CH2 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供呈式(1d)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0018-1382
 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0018-1383
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1384
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1385
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1386
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1387
 Ll係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1388
、
Figure 106142373-A0202-12-0018-1389
、-O-及-CH2CH2-； 且 Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供呈式(1e)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0019-1390
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1f)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0019-1391
本發明提供呈式(1g)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0019-1392
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1h)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0020-1393
 其中R4為H或C1-C3烷氧基。
本發明提供呈式(1i)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0020-1394
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0020-1395
、
Figure 106142373-A0202-12-0020-1396
、-O-、-CH2CH2- 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供呈式(1i)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0020-1397
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0020-1398
、
Figure 106142373-A0202-12-0020-1399
、-O-及-CH2CH2-； 且Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供呈式(1j)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0021-1400
本發明提供呈式(1k)化合物形式之式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0021-1401
本發明提供包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。
本發明提供一種治療有需要之個體的與TLR7調節相關之病狀的方法，其包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中，該病狀為病毒感染或癌症。
本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。在某些實施例中，該病狀為病毒感染或癌症。
本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。在某些實施例中，該病狀為病毒感染或癌症。
雖然本文中已詳細說明並描述本發明之特定實施例，但本發明不受其限制。詳細描述作為本發明之例示而提供，且不應被視為構成對本發明之任何限制。修改對熟習此項技術者將顯而易見，且意欲不背離本發明之精神的所 有修改均包括在所附申請專利範圍之範疇內。
定義
以下定義意在闡明而非限制所定義之術語。若未明確定義本文中所使用之特定術語，則此種術語不應被視為不確定的。相反，術語在其可接受含義內使用。
如本文中所使用之術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。舉例而言，烷基可具有1至8個碳原子(亦即，(C1-C8)烷基)或1至6個碳原子(亦即，(C1-C6烷基)或1至4個碳原子。
如本文中所使用之術語「伸烷基」係指具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同的碳原子移除兩個氫原子而得來之兩個單價基團中心的直鏈或分支鏈飽和烴基團。舉例而言，伸烷基可具有1至8個碳原子、1至6個碳原子或1至4個碳原子。
如本文中所使用之術語「烷氧基」係指經由氧原子與母體分子部分連接之烷基。
如本文中所使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟基、氯基、溴基及碘基。
如本文中所使用之術語「芳基」係指全碳芳族單環或縮合全碳多環系統，其中該等環中之至少一個為芳族。舉例而言，芳基可具有6至20個碳原子、6至14個碳原子或6至12個碳原子。芳基包括苯基。芳基亦包括具有約9至20個碳原子之縮合多環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中至少一個環為芳族，且其中其他環可為芳族或非芳族(亦即，碳環)。此種縮合多環系統可視情況在該縮合多環系統之任何碳環部分上經一或多(例如1、2或3)個側氧基取代。縮合多環系統之環可在原子價要求允許時經由稠合、螺合及橋接鍵與彼此連接。應理解，如以上所定義之縮合多環系統之連接點可處於該環系統之 任何位置，包括該環之芳族或碳環部分。
如本文中所使用之術語「雜芳基」係指環中具有至少一個非碳原子之芳族單環，其中該原子選自由以下各項組成之群：氧、氮及硫；該術語亦包括具有至少一個此種芳族環之縮合多環系統，該等縮合多環系統進一步描述於下文。因而，該術語包括環中具有約1至6個碳原子及約1至4個選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子的芳族單環。硫原子及氮原子亦可以氧化形式存在，限制條件為該環為芳族的。該術語亦包括縮合多環系統(例如，包含2、3或4個環之環系統)，其中如以上所定義之雜芳基可與一或多個選自以下之環縮合以形成縮合多環系統：雜芳基(以形成例如萘啶基，諸如1,8-萘啶基)、雜環(以形成例如1,2,3,4-四氫萘啶基，諸如1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶基)、碳環(以形成例如5,6,7,8-四氫喹啉基)及芳基(以形成例如吲唑基)。因而，雜芳基(芳族單環或縮合多環系統)在雜芳基環內具有約1至20個碳原子及約1至6個雜原子。此種縮合多環系統可視情況在該縮合環之碳環或雜環部分上經一或多(例如1、2、3或4)個側氧基取代。縮合多環系統之環可在原子價要求允許時經由稠合、螺合及橋接鍵與彼此連接。應理解，縮合多環系統之個別環可相對於彼此以任何順序連接。亦應理解，縮合多環系統之連接點(如以上針對雜芳基所定義)可處於該縮合多環系統之任何位置，包括該縮合多環系統之雜芳基、雜環、芳基或碳環部分及該縮合多環系統之任何適合之原子，包括碳原子及雜原子(例如氮)。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受」係指載劑、稀釋劑、賦形劑或鹽形式與調配物之其他成分相容且對醫藥組合物之接受者無害。
如本文中所使用，術語「醫藥組合物」係指視情況與一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或佐劑混合的本發明化合物。醫藥組合物較佳對環境條件展現一定程度之穩定性，從而使其適合於製造及商品化目的。
如本文中所使用，術語「有效量」、「治療量」或「有效劑量」係 指足以引發所要藥理學或治療效應，從而有效預防或治療病症之活性成分量。預防病症可由延遲或預防該病症之進展以及延遲或預防與該病症相關之症狀之發作來體現。治療病症可由減少或消除症狀、抑制或逆轉病症之進展以及對患者安適感之任何其他貢獻來體現。
有效劑量可視諸多因素而變化，諸如患者之病狀、病症之症狀之嚴重程度及投與醫藥組合物之方式。通常，為了以有效劑量投與，需要以小於30mg/kg患者體重之量投與化合物。通常，可按小於約1mg/kg患者體重至小於約100μg/kg患者體重且偶爾介於約10μg/kg至小於100μg/kg患者體重之間的量投與化合物。上述有效劑量通常表示呈單個劑量形式或呈24小時時段內投與之一或多個劑量形式投與的量。對於人類患者，化合物之有效劑量可能需要按至少約1mg/24小時/患者但不超過約2400mg/24小時/患者且通常不超過約500mg/24小時/患者之量投與化合物。
化合物
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0024-2082
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3
Figure 106142373-A0202-12-0024-1404
及A， 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure 106142373-A0202-12-0024-1402
或A取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1414
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1415
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0025-1410
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1411
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1412
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1413
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1405
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1406
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1407
、
Figure 106142373-A0202-12-0025-1408
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0025-1409
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3及
Figure 106142373-A0202-12-0026-1416
， 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3 或
Figure 106142373-A0202-12-0026-1417
取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1418
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1419
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0026-1422
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1423
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1424
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1425
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1426
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1420
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1421
、
Figure 106142373-A0202-12-0026-1427
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且 n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
如以上所揭示，R1a選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、 -NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3及
Figure 106142373-A0202-12-0027-1434
，其中該烷基視情況經-OH、 -NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3或
Figure 106142373-A0202-12-0027-1432
取代。在某些實 施例中，R1a為-COOH，該基團選自A之取代基。在某些實施例中，R1a為
Figure 106142373-A0202-12-0027-1433
， 該基團選自A之取代基。在某些實施例中，R1a為C1-C4烷基，其中該烷基經-COOH取代，該基團選自A之取代基。在某些實施例中，R1a為C1-C4烷基，其 中該烷基經
Figure 106142373-A0202-12-0027-1429
取代，該基團選自A之取代基。
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0027-1428
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH及-SO2CH3，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0027-1430
、
Figure 106142373-A0202-12-0027-1431
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基 及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0028-1435
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1448
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1449
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1450
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1436
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1437
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1438
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1439
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代。
在某些實施例中，R1b為C3烷基、C4烷基或C5烷基。在某些實施例中，R1b為-(CH2)2CH3。在某些實施例中，R1b為-(CH2)3CH3。
在某些實施例中，R1a為H。在某些實施例中，R1a為視情況經-OH取代之C1-C4烷基。在某些實施例中，R1a為視情況經-OH取代之C1-C3烷基。在 某些實施例中，R1a為-CH2C(CH3)2OH。在某些實施例中，
Figure 106142373-A0202-12-0028-1440
為
Figure 106142373-A0202-12-0028-1441
或
Figure 106142373-A0202-12-0028-1445
。在某些實施例中，
Figure 106142373-A0202-12-0028-1444
為
Figure 106142373-A0202-12-0028-1442
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1443
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1447
、
Figure 106142373-A0202-12-0028-1446
在某些實施例中，攜帶R1A及R1B之碳的立體中心為(S)構形。在某 些實施例中，攜帶R1A及R1B之碳的立體中心為(R)構形。
在某些實施例中，R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。在某些 實施例中，R1a為視情況經-COOH取代之C1-C3烷基。在某些實施例中，
Figure 106142373-A0202-12-0029-1451
Figure 106142373-A0202-12-0029-1452
在某些實施例中，R1a為C1-C4烷基，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代。在某些實施例中，R1a為-NH2、-COOH或-SO2CH3。在某些實施例中，R1a為視情況經-OH、-OCH3、-SCH3或-SO2CH3取代之C1-C4烷基。
在某些實施例中，X為C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A取代。 在某些實施例中，X為C1-C4烷基，其中該烷基視情況經
Figure 106142373-A0202-12-0029-1453
取代，其中L2 為一鍵。在某些實施例中，X為CH3。
在某些實施例中，X為H。在某些實施例中，X為C1-C4烷基。
在某些實施例中，L1為-CH2-、-CH2CH2-或-O-。在某些實施例中，L1為-CH2-。在某些實施例中，L1為-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
在某些實施例中，L1為一鍵、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0029-1454
、
Figure 106142373-A0202-12-0029-1455
、-S-、-SO2-或-NH-。
在某些實施例中，Y為C1-C3烷基或芳基。在某些實施例中，Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基取代。在某些實施例中，Y為芳基，其中該芳基經A取代。在某些實施例中，Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基及A取代。
在某些實施例中，Y為雜芳基，其中該雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代。在某些實施例中，Y為C1-C3烷基，其中該烷基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代。在某些實施例中，Y為芳基，其中該芳基視情況經1至5 個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代。
在某些實施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1458
。在某些實施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1457
。 在某些實施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1459
。在某些實施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1456
。在某些實 施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1460
。在某些實施例中，A為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1462
。
在某些實施例中，L2為-(CH2)n-。在某些實施例中，L2為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1463
。在某 些實施例中，L2為
Figure 106142373-A0202-12-0030-1461
。在某些實施例中，L2為-C(O)NH(CH2)n-。
在某些實施例中，L2為一鍵、
Figure 106142373-A0202-12-0030-1464
、-[O(CH2CH2)]n-、 -[O(C1-C4伸烷基)]-或-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-。
在某些實施例中，n為1或2。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。
在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。在某些實施例中，m為2。在某些實施例中，m為3。在某些實施例中，m為4。
本發明提供一種具有式(1a)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0030-1465
在式(1a)之某一實施例中，X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0030-1466
、
Figure 106142373-A0202-12-0030-1467
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0031-1469
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1470
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1471
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1472
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1468
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1473
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1474
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1a)之另一實施例中，X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1475
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1476
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0031-1477
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1478
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1479
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1480
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1481
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1482
、
Figure 106142373-A0202-12-0031-1483
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
如以上所揭示，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0032-1484
 或A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0032-1485
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1486
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1487
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1488
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1489
及
Figure 106142373-A0202-12-0032-1490
。在上文中，X包含A1a，該基團係選自A之取代基。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0032-1491
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1492
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1493
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1494
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1495
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1496
及
Figure 106142373-A0202-12-0032-1497
；且 L2為一鍵。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0032-1498
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1499
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1500
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1501
、
Figure 106142373-A0202-12-0032-1502
及
Figure 106142373-A0202-12-0032-1503
；且 L2為一鍵。
在式(1a)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0033-1525
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1526
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1527
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1528
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1504
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1523
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1524
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0033-1519
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1520
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1521
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1522
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1505
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1506
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1507
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1a)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0033-1508
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1509
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1510
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1511
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1512
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1513
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1514
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0033-1515
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1516
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1517
、
Figure 106142373-A0202-12-0033-1518
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1529
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1530
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1531
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1b)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0034-2083
 在式(1b)之某一實施例中，X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1538
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1539
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0034-1533
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1537
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1540
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1541
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1534
及
Figure 106142373-A0202-12-0034-1535
及
Figure 106142373-A0202-12-0034-1536
； L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1542
、
Figure 106142373-A0202-12-0034-1543
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及 C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1b)之另一實施例中，X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1544
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1545
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0035-1549
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1548
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1546
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1547
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1550
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1551
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1552
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
如以上所揭示，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0035-1553
 或A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0035-1554
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1555
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1557
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1556
、
Figure 106142373-A0202-12-0035-1558
及
Figure 106142373-A0202-12-0035-1559
。在上文中，X包含A1a，該基團係選自A之取代基。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0036-1563
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1564
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1565
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1566
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1560
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1561
及
Figure 106142373-A0202-12-0036-1562
；且 L2為一鍵。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0036-1569
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1570
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1571
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1572
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1567
及
Figure 106142373-A0202-12-0036-1568
；且 L2為一鍵。
在式(1b)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0036-1573
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1575
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1576
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1577
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1574
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1578
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1579
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0036-1580
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1581
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1582
、
Figure 106142373-A0202-12-0036-1583
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1584
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1585
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1586
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在式(1b)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0037-1587
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1588
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1589
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1590
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1591
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1592
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1593
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0037-1597
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1594
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1595
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1596
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1598
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1599
、
Figure 106142373-A0202-12-0037-1600
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1c)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接 受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0038-1601
如以上所揭示，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0038-1602
 或A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0038-1603
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1606
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1607
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1608
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1604
及
Figure 106142373-A0202-12-0038-1605
。在上文中，X包含A1a，該基團係選自A之取代基。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0038-1609
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1610
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1611
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1612
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1613
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1614
及
Figure 106142373-A0202-12-0038-1615
；且 L2為一鍵。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0038-1616
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1617
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1618
、
Figure 106142373-A0202-12-0038-1619
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1620
及
Figure 106142373-A0202-12-0039-1621
；且 L2為一鍵。
在式(1c)之某一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0039-1632
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1633
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1634
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1635
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1622
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1623
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1624
及 -CH2CH2-；R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
在式(1c)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0039-1625
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1626
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1627
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1628
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1629
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1630
、
Figure 106142373-A0202-12-0039-1631
及-CH2CH2-； R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1d)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接 受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0040-1636
如以上所揭示，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0040-1650
 或A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0040-2107
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1653
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1652
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1651
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1637
及
Figure 106142373-A0202-12-0040-2102
。在上文中，X包含A1a，該基團係選自A之取代基。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0040-1639
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-2103
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1644
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1645
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1640
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1641
及
Figure 106142373-A0202-12-0040-2104
；且 L2為一鍵。
因此，在某些實施例中，X可為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a；其中A1a為A； 其中A係選自由以下各項組成之群
Figure 106142373-A0202-12-0040-1646
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-1647
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-2106
、
Figure 106142373-A0202-12-0040-2105
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1655
及
Figure 106142373-A0202-12-0041-1656
；且 L2為一鍵。
在式(1d)之某一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0041-1657
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1661
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1662
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1663
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1658
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1659
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1660
、-O-、-CH2CH2 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
在式(1d)之另一實施例中，X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0041-1664
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1665
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1666
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1667
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1668
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1669
、
Figure 106142373-A0202-12-0041-1670
、-O-及-CH2CH2-； 且Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供一種具有式(1e)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0042-1671
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1f)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0042-2084
本發明提供一種具有式(1g)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0042-2085
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1h)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0042-1674
 其中R4為H或C1-C3烷氧基。
本發明提供一種具有式(1i)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0043-2086
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0043-1677
、
Figure 106142373-A0202-12-0043-1676
、-O-、-CH2CH2- 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
在式(1i)之另一實施例中， L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0043-1678
、
Figure 106142373-A0202-12-0043-1679
、-O-及-CH2CH2-； 且Y為H或C1-C3烷基。
本發明提供一種具有式(1j)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0043-2087
在式(1j)之某一實施例中，X為H或CH3。
在式(1j)之某一實施例中，R1a係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、 -OCH3或
Figure 106142373-A0202-12-0044-1681
取代。
在式(1j)之某一實施例中，R1a係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經-COOH取代。
本發明提供一種具有式(1k)之結構的式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0044-2088
在式(1k)之某一實施例中，X為H或CH3。
在式(1k)之某一實施例中，R1b為C4烷基。
在式(1k)之某一實施例中，Y為芳基或雜芳基，其中該芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0044-1683
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1684
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1685
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1686
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1687
及
Figure 106142373-A0202-12-0044-1688
；且 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1689
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1690
、
Figure 106142373-A0202-12-0044-1691
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2。
在式(1k)之某一實施例中，Y為芳基，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0045-1692
、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1693
及
Figure 106142373-A0202-12-0045-1694
； 且 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1695
、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1697
、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1696
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2。
在式(1k)之某一實施例中，Y為芳基，其中該芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A為
Figure 106142373-A0202-12-0045-1698
；且 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1699
、
Figure 106142373-A0202-12-0045-1700
及
Figure 106142373-A0202-12-0045-1701
在式(1)之一個變化形式中，R1b為-(CH2)2CH3且R1a為H。在式(1)之一個變化形式中，R1b為-(CH2)2CH3且R1a為視情況經-OH取代之C1-C4烷基。在式(1)之一個變化形式中，R1b為-(CH2)2CH3且R1a為-CH2C(CH3)2OH。在式(1)之 一個變化形式中，
Figure 106142373-A0202-12-0045-1702
為
Figure 106142373-A0202-12-0045-1703
或
Figure 106142373-A0202-12-0045-1704
。
在式(1)之一個變化形式中，Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基及A取代。在式(1)之一個變化形式中，Y為芳基，其中該芳基經-OCH3及A取代。
在式(1)之一個變化形式中，R1b為-(CH2)3CH3且R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。在式(1)之一個變化形式中，R1b為-(CH2)2CH3且R1a為-CH2COOH。
本發明提供一種式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0046-1705
 其具有以下特徵中之一種、兩種、三種或更多種：a)R1b為-(CH2)2CH3；b)R1a為H；c)X為-CH3；d)L1為-CH2-；且e)Y為視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代的芳基。
本發明提供一種式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0046-1706
 其具有以下特徵中之一種、兩種或三種：a)R1b為-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；b)R1a為H；且c)X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
本發明提供一種式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0046-1707
 其具有以下特徵中之一種、兩種或三種：a)R1b為-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3； b)R1a為經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH取代之C1-C4烷基；且c)X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
本發明提供一種式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0047-1708
其具有以下特徵中之一種、兩種、三種或更多種：a)R1b為-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；b)R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基；c)X為-CH3；d)L1為-CH2-；且e)Y為視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代的芳基。
本發明提供一種式(1)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0047-1709
 其具有以下特徵中之一種、兩種、三種或更多種：a)R1b為-(CH2)2CH3或-(CH2)3CH3；b)R1a為H或視情況經-COOH取代之C1-C4烷基；c)X為-CH3；d)L1為-CH2-；且 e)Y為視情況經1至5個獨立地選自
Figure 106142373-A0202-12-0047-1710
及C1-C3烷氧基之取代基取代的 芳基。
本發明提供一種具有式(1)之結構的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0048-2089
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH及-SO2CH3，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A或鹵素取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1712
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1713
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0048-1714
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1715
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1716
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1717
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1719
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1720
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1718
、
Figure 106142373-A0202-12-0048-1721
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-； m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代，該化合物具有以下特徵中之任何一或多種：(a)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(b)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時；(c)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3；(d)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3，除非當R1a包含-COOH時；(e)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-；(f)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH時；(g)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-；(h)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH時；(i)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a包含COOH；(j)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH； (k)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時；(l)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-，並且R1a不包含COOH時，則A不為-L2-COOH。
在某些實施例中，該具有式(1)之結構的化合物可具有以下特徵中之任何一或多種：(m)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(n)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(o)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3；(p)當L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則X不為-CH3，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(q)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-；(r)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH時，則L2不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(s)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-；(t)當X為-CH3，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則L1不為-CH2-，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(u)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a包含COOH或-SO2CH3； (v)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH；(w)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；(x)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基且L2為-CH2-，並且R1a不包含COOH或-SO2CH3時，則A不為-L2-COOH；(y)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且A為-L2-COOH，並且L2為-CH2-時，則R1a不為H或經-OH取代之芳基。
在某些實施例中，該具有式(1)之結構的化合物可具有以下特徵中之任何一或多種：(aa)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2- 或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A為
Figure 106142373-A0202-12-0051-1722
時，則A與L1相對於彼此不處於對 位； (bb)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-，且A為
Figure 106142373-A0202-12-0051-1726
時，則A與L1相對於彼此不處於對位；(cc)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代之芳基，L2為-CH2-，且A 為
Figure 106142373-A0202-12-0051-1723
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (dd)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-， 且A為
Figure 106142373-A0202-12-0051-1724
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (ee)當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-， 且A為
Figure 106142373-A0202-12-0051-1725
時，則A與L1相對於彼此不處於對位； (ff)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1732
 (gg)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-CH2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1731
； (hh)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3取代 之芳基，且L2為-CH2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1733
； (ii)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1730
； (jj)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， 且L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1729
； (kk)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A與L1相對於彼 此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1728
； (ll)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基， L2為-CH2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1727
； (mm)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A及-OCH3 取代之芳基，L2為-CH2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1734
； (nn)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0052-1735
 (oo)當X為-CH3，R1a為H，R1b為C4烷基，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-，且A與L1相對於彼此處於對位時，則A不為
Figure 106142373-A0202-12-0053-1736
在某些實施例中，本發明提供一種WO 2009/067081(PCT/SE2008/051334)中未揭示之式(1)化合物。在某些實施例中，本發明提供一種WO 2012/031140(PCT/US2011/050231)中未揭示之式(1)化合物。
在某些實施例中，本發明提供一種不為以下各物之式(1)化合物：
Figure 106142373-A0202-12-0053-1737
本發明提供以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 106142373-A0202-12-0053-1738
Figure 106142373-A0202-12-0053-1739
Figure 106142373-A0202-12-0054-1740
Figure 106142373-A0202-12-0055-1741
Figure 106142373-A0202-12-0056-1742
本發明提供以下化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 106142373-A0202-12-0056-1743
Figure 106142373-A0202-12-0056-1744
Figure 106142373-A0202-12-0057-1745
Figure 106142373-A0202-12-0058-1746
Figure 106142373-A0202-12-0059-1747
除非另外闡述，否則本文中所描繪之結構亦意在包括僅在存在一或多個經同位素富集之原子時不同的化合物。舉例而言，具有本結構但以氘或氚置換氫原子或以13C或14C置換碳原子或以15N置換氮原子或者以17O或18O置換氧原子之化合物在本發明之範疇內。此種經同位素標記之化合物適用作研究或診斷工具。
一般合成方法
如本文中所指出，本發明包括本文中經鑑定具有特殊性之特定代表性化合物。本發明化合物可藉由多種方法來製造，包括眾所周知的標準合成方法。以下闡述說明性一般合成方法，隨後在工作例中製備本發明之特定化合物。
在以下所描述之所有實例中，在必要時根據合成化學之一般原理對敏感性或反應性基團採用保護基。根據有機合成之標準方法(T.W.Green及P.G. M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第3版，John Wiley & Sons,New York(1999))來操縱保護基。在化合物合成之適宜階段使用對熟習此項技術者顯而易知的方法來移除此等基團。方法以及其執行之反應條件及順序的選擇應符合本發明化合物之製備。
主題化合物之代表性合成顯示於流程1中。
Figure 106142373-A0202-12-0060-1748
在流程1中，式(G)化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。此外，在流程1中，LG為離去基；且R為H或烷基。式(A)化合物及式(B)化合物為市售起始物質。或者，可經由多種不同的合成途徑，使用市售起始物質及/或藉由習知合成方法製備之起始物質來合成式(A)化合物及式(B)化合物。
繼續參考流程1，可藉由在例如0℃至室溫(20℃)之溫度下，在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中使式(A)化合物與諸如氫化鈉之鹼反應，繼而添加式(B)化合物來製備式(C)化合物。隨後較佳在例如50℃至100℃之溫度下，視情況在諸如碘化鉀之添加劑存在下加熱反應物。
可藉由在例如50℃至150℃範圍內之溫度下在諸如甲醇或乙醇之適 合溶劑中使式(C)化合物與胍或碳酸胍反應來製備式(D)化合物。
可藉由在例如50℃至110℃之溫度下使式(D)化合物與氧氯化磷反應來製備式(E)化合物。
可藉由在例如50℃至150℃之溫度下，在諸如NMP、丁醇或1,2-二噁烷之適合溶劑中使式(E)化合物與過量具有式R1aR1bNH之胺反應來製備式(F)化合物。或者，可在微波中在例如50℃至200℃之溫度下進行該反應。
可藉由在例如0℃至60℃之溫度下，在諸如四氫呋喃之適合溶劑中使式(F)化合物與諸如氫化鋰鋁之還原劑反應來製備式(G)化合物。
主題化合物之代表性合成顯示於流程2中。
Figure 106142373-A0202-12-0061-1749
在流程2中，式(G)化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。此外，在流程2中，R為H或烷基。
繼續參考流程2，可藉由在例如40℃至100℃之溫度下，在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中使式(G)化合物與諸如氧化錳之氧化劑反應來製備式(H)化合物。
可藉由使式(H)化合物經由威悌反應(Wittig reaction)與RO-C(O)-CH=PPh3反應來製備式(I)化合物。該反應可在例如50℃至150℃之溫 度下，在諸如四氫呋喃之適合溶劑中進行。
可藉由在氫化條件下還原式(I)化合物來製備式(J)化合物。該反應可在例如20℃至100℃之溫度下，在諸如乙酸乙酯之適合溶劑中，在氫氣氛圍下，在諸如鈀/碳之催化劑存在下進行。
主題化合物之代表性合成顯示於流程3中。
Figure 106142373-A0202-12-0062-1750
在流程3中，式(G)化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。
繼續參考流程3，可藉由在例如室溫至50℃之溫度下，在諸如二氯甲烷之適合溶劑中使式(G)化合物與諸如亞硫醯氯之氯化試劑反應來製備式(K)化合物。
可藉由在例如室溫至50℃之溫度下，在諸如二甲亞碸或N,N-二甲基甲醯胺(或兩種溶劑之混合物)之適合溶劑中使式(K)化合物與諸如氰化鉀之氰化鹽反應來製備式(L)化合物。
可藉由使式(L)化合物與諸如疊氮三甲基矽烷之疊氮試劑在疊氮化物-甲腈環加成反應中反應來製備式(M)化合物。該反應可在例如50℃至150℃之溫度下，在諸如NMP或二噁烷之適合溶劑中進行。該反應可在諸如二丁基氧化錫 之催化劑存在下進行。
可藉由在例如0℃至60℃之溫度下，在諸如丙酮之適合溶劑中使式(M)化合物與諸如2-溴乙酸酯之烷化劑反應來製備式(N)化合物。
Figure 106142373-A0202-12-0063-1751
在流程4中，式(G)化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。式(K)化合物及式(L)化合物之製備如以上所描述。
繼續參考流程4，可藉由諸如在例如50℃至200℃之溫度下，在諸如乙烷-1,2-二醇及水(或其混合物)之適合溶劑中使用諸如氫氧化鉀之鹼使式(L)化合物水解來製備式(O)化合物。
主題化合物之代表性合成顯示於流程5中。
流程5
Figure 106142373-A0202-12-0064-1752
在流程5中，式(G)化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。式(K)化合物之製備如以上所描述。
繼續參考流程5，可藉由在例如50℃至150℃之溫度下，在適合溶劑中或單純使式(K)化合物與亞磷酸三乙酯反應來製備式(P)化合物。
可藉由在例如室溫至60℃之溫度下，在諸如二氯甲烷之適合溶劑中使式(P)化合物與諸如溴三甲基矽烷之用於移除乙基之試劑反應來製備式(Q)化合物。
主題化合物之代表性合成顯示於流程6中。
Figure 106142373-A0202-12-0064-1753
在流程6中，式(F')化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。此外，在流程6中，LG1及LG2為離去基。式(A')化合物及式(B')化合物為市售起始物質。或者，可經由多種不同的合成途徑，使用市售起始物質及/或藉由習知合成方法製備之起始物質來合成式(A')化合物及式(B')化合物。
繼續參考流程6，可藉由在例如0℃至室溫(20℃)之溫度下，在諸如四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中使式(A')化合物與諸如氫化鈉之鹼反應，繼而添加式(B)化合物來製備式(C')化合物。隨後較佳在例如50℃至100℃之溫度下，視情況在諸如碘化鉀之添加劑存在下加熱反應物。
可藉由在例如50℃至150℃範圍內之溫度下，在諸如甲醇或乙醇之適合溶劑中使式(C')化合物與胍或碳酸胍反應來製備式(D')化合物。
可藉由在例如50℃至110℃之溫度下使式(D')化合物與氧氯化磷反應來製備式(E')化合物。
可藉由在例如50℃至150℃之溫度下，在諸如NMP、丁醇或1,2-二噁烷之適合溶劑中使式(E')化合物與過量具有式R1aR1bNH之胺反應來製備式(F')化合物。或者，可在微波中在例如50℃至200℃之溫度下進行該反應。
主題化合物之代表性合成顯示於流程7中。
Figure 106142373-A0202-12-0065-1754
在流程7中，式(F')化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。此外，在流程7中，LG2為離去基。
繼續參考流程7，可藉由使式(F')化合物與諸如疊氮三甲基矽烷之疊氮試劑在疊氮化物-甲腈環加成反應中反應來製備式(G')化合物。該反應可在例如 50℃至150℃之溫度下，在諸如NMP或二噁烷之適合溶劑中進行。該反應可在諸如二丁基氧化錫之催化劑存在下進行。
主題化合物之代表性合成顯示於流程8中。
Figure 106142373-A0202-12-0066-1755
在流程8中，式(F')化合物為一實施例，其中L1為-CH2-且Y為經適當取代之芳基。此外，在流程8中，LG2為離去基。
繼續參考流程8，可藉由在例如50℃至150℃之溫度下，在適合溶劑中或單純使式(F')化合物與亞磷酸三乙酯反應來製備式(I')化合物。
可藉由在例如室溫至60℃之溫度下，在諸如二氯甲烷之適合溶劑中使式(I')化合物與諸如溴三甲基矽烷之用於移除乙基之試劑反應來製備式(J')化合物。
治療方法
式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽具有作為藥品，特定言之作為toll樣受體(尤其是TLR7)活性調節劑之活性，且因而可用於治療：1.呼吸道：氣道阻塞性疾病，包括：間歇性及持續性以及所有嚴重程度之哮喘，包括支氣管哮喘、過敏性哮喘、內因性哮喘、外因性哮喘、鍛煉誘導之哮喘、藥物誘導(包括阿司匹靈及NSAID誘導)之哮喘及粉塵誘導之哮喘，以及其他原因之氣道過度反應性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支氣管炎，包括感染性及嗜酸性球性支氣管炎；肺氣腫；支氣管擴張症；囊性纖維化；類肉瘤病；農夫肺炎及相關疾病；過敏性肺炎；肺纖維化，包括隱原性纖維性肺泡炎、特發性間質性肺炎、抗腫瘤療法併發纖維化及慢性感染，包括結核病及麯黴病及其他真菌 感染；肺移植併發症；肺血管系統之血管炎及血栓形成症以及肺性高血壓；鎮咳活性，包括治療與氣道之炎症性及分泌性病狀有關之慢性咳嗽及醫原性咳嗽；急性及慢性鼻炎，包括藥物性鼻炎及血管運動性鼻炎；常年性及季節性過敏性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒，及由於呼吸道融合細胞病毒、流感病毒、冠狀病毒(包括SARS)及腺病毒所致之感染；2.皮膚：牛皮癬、異位性皮炎、接觸性皮炎或其他濕疹性皮膚病，及延遲型過敏反應；植物及光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹樣皮炎、扁平苔癬、硬化萎縮性苔癬、壞疽性膿皮病、皮膚類肉瘤、盤狀紅斑狼瘡、天疱瘡、類天疱瘡、大皰性表皮鬆解、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、毒性紅斑、皮膚嗜伊紅球增多症、斑禿、男性脫髮、斯威特症候群(Sweet's syndrome)、韋-克二氏症候群(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑；感染性及非感染性蜂窩組織炎；脂膜炎；皮膚淋巴瘤、非黑色素瘤皮膚癌及其他發育不良性病變、非惡性皮膚癌、基底細胞癌；光化性角化病；藥物誘導之病症，包括固定藥物疹；3.眼睛：瞼緣炎；結膜炎，包括常年及春季過敏性結膜炎；虹膜炎；前葡萄膜炎及後葡萄膜炎；脈絡膜炎；影響視網膜之自體免疫性、退化性或炎症性病症；眼炎，包括交感神經眼炎；類肉瘤病；感染，包括病毒性、真菌性及細菌性感染；4.泌尿道：腎炎，包括間質性腎炎及腎小球性腎炎；腎病症候群；膀胱炎，包括急性及慢性(間質性)膀胱炎以及杭納氏潰瘍(Hunner's ulcer)；急性及慢性尿道炎、前列腺炎、附睪炎、卵巢炎及輸卵管炎；外陰陰道炎；佩羅尼氏病(Peyronie's disease)；勃起障礙(男性與女性兩者)；5.同種異體移植物排斥反應：例如腎臟、心臟、肝臟、肺、骨髓、皮膚或角膜移植後或者輸血後急性及慢性同種異體移植物排斥反應；或慢性移植物對抗宿 主病；6.其他自體免疫性及過敏性病症，包括類風濕性關節炎、腸躁症候群、炎症性腸症候群、結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯氏病(Graves' disease)、阿狄森氏病(Addison's disease)、糖尿病、特發性血小板減少性紫癜、嗜伊紅血球性筋膜炎、高IgE症候群、抗磷脂症候群及塞紮里症候群(Sazary syndrome)；7.腫瘤：治療普通癌症，包括肝臟腫瘤、肺腫瘤、膀胱腫瘤、胃腸(包括胃、結腸直腸、食道及直腸)腫瘤、頭頸腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、肺腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腸及結腸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤及腦腫瘤；以及影響骨髓之惡性病(包括白血病)及影響淋巴細胞增生系統之惡性病，諸如霍奇金氏(Hodgkin's)及非霍奇金氏淋巴瘤；包括預防及治療轉移性疾病及腫瘤復發及伴腫瘤症候群；及8.感染性疾病：病毒性疾病，諸如生殖器疣、尋常疣、足底疣、B型肝炎、C型肝炎、單純疱疹病毒、傳染性軟疣、天花、人類免疫缺乏病毒(HIV)、人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、巨細胞病毒(CMV)、水痘帶狀疱疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒、流感病毒、副流感病毒；細菌性疾病，諸如結核病及鳥分枝桿菌、麻瘋病；其他感染性疾病，例如真菌性疾病、衣原體感染、念珠菌感染、曲黴菌感染、隱球菌腦膜炎、卡氏肺孢子蟲感染、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、錐蟲感染及利什曼病(leishmaniasis)。
本發明提供式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為疫苗佐劑與一或多種針對以下疾病之抗原一起使用之用途：HBV、HPV、腦膜炎、TDaP、flu、狂犬病、結核病、瘧疾、金黃色葡萄球菌感染及癌症(腫瘤相關抗原或新生抗原(neo-antigen))。
因而，本發明提供一種如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可 接受之鹽，其係用於治療。
在另一態樣中，本發明提供一種如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，.其係用於製造供治療中使用之藥物。
本發明提供一種治療有需要之個體的與TLR7調節相關之病狀的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。在某些實施例中，該病狀為病毒感染或癌症。
在本說明書之上下文中，除非存在明確相反指示，否則術語「治療」亦包括「預防」。應相應地理解術語「治療的」及「治療地」。
預期預防尤其與治療已經歷所論述之疾病或病狀之先前急性發作或者被視為處在所論述之疾病或病狀之增加風險下的人有關。處在罹患特定疾病或病狀之風險下的人一般包括具有該疾病或病狀之家族史的彼等人，或已藉由基因測試或篩選鑑定為尤其易於罹患該疾病或病狀的彼等人。
特定言之，本發明化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)可用於治療哮喘、COPD、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、異位性皮炎、癌症、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染及皮膚病。
本發明更進一步提供一種治療包括異常細胞生長或由異常細胞生長引起之疾病或病狀(例如癌症)或者降低其風險之方法，該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供一種治療阻塞性氣道疾病或病狀(例如哮喘或COPD)或者降低其風險之方法，該方法包括向需要其之患者投與治療有效量之如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
對於以上提及之治療用途，所投與之劑量固然將隨所採用之化合物、投與模式、所要治療及所指示之病症而變化。舉例而言，吸入時本發明化合物之每日劑量可介於約0.05微克/公斤體重(μg/kg)至約100微克/公斤體重(μg/kg)之範圍內。或者，若經口投與該化合物，則本發明化合物之每日劑量可介於約0.01微克/公斤體重(μg/kg)至約100毫克/公斤體重(mg/kg)之範圍內。
醫藥組合物
式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽可單獨使用，但一般將呈式(1)化合物/鹽(活性成分)聯合醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑的醫藥組合物的形式投與。用於選擇及製備適合醫藥調配物之習知程序描述於例如「Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs」,M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988中。
在某些實施例中，該投與可經口、靜脈內、皮下、肌肉內、腫瘤內、皮內、鼻內、吸入、膀胱內、局部、舌下、經頰、直腸內、鞘內、顱內或其他局部遞送形式。
視投與模式而定，該醫藥組合物將包含約0.05%w至約99%w(重量百分比)、更特定言之約0.05%w至約80%w、再更特定言之約0.10%w至約70%w且甚至更特定言之約0.10%w至約50%w之活性成分，所有重量百分比均基於總組成。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽聯合醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
本發明進一步提供一種製備本發明之醫藥組合物的方法，其包括混合如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑或載劑。
可如下投與醫藥組合物：局部投與(例如至皮膚或至肺及/或氣道)， 例如呈乳膏、溶液、懸浮液、七氟烷烴(HFA)氣霧劑及乾粉調配物，例如處於稱為Turbuhaler®之吸入器裝置中之調配物形式；或全身投與，例如藉由呈錠劑、膠囊劑、糖漿、粉劑或顆粒劑形式經口投與；或藉由呈注射用無菌溶液、懸浮液或乳液形式非經腸投與(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸注)；或藉由呈栓劑形式經直腸投與。
本發明化合物(包括醫藥學上可接受之鹽)之乾粉調配物及加壓HFA氣霧劑可藉由經口或經鼻吸入而投與。為了吸入，化合物理想地呈細粉狀。細粉狀化合物較佳具有小於10微米(μm)之質量中值直徑，且可在諸如C8-C20脂肪酸或其鹽(例如油酸)、膽鹽、磷脂、烷基醣、全氟或多乙氧基化表面活性劑或者其他醫藥學上可接受之分散劑之分散劑的輔助下懸浮於推進劑混合物中。
本發明化合物亦可利用乾粉吸入器來投與。該吸入器可為單劑量或多劑量吸入器，且可為呼吸引動式乾粉吸入器。
一個可能性為混合細粉狀本發明化合物與載劑物質，例如單糖、二糖或多糖、糖醇或另一多元醇。適合之載劑為糖，例如乳糖、葡萄糖、棉籽糖、松三糖、乳糖醇、麥芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露糖醇；及澱粉。或者，可藉由另一物質包覆該細粉狀化合物。亦可將粉末狀化合物分配至硬明膠膠囊中，各膠囊含有所要劑量之活性化合物。
另一個可能性為將細粉狀粉末處理成球體，該等球體在吸入程序期間破碎。可將此球體化粉末填充至多劑量吸入器，例如稱為Turbuhaler®之多劑量吸入器的藥物儲存器中，其中給藥單元計量所要劑量，隨後被患者吸入。利用此系統，在有或無載劑物質之情況下將活性成分遞送至患者。
為了經口投與，可將本發明化合物與佐劑或載劑混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇；澱粉，例如馬鈴薯澱粉、玉米澱粉或支鏈澱粉；纖維素衍生物；黏合劑，例如明膠或聚乙烯吡咯啶酮；及/或潤滑劑，例如硬脂 酸鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蠟、石蠟及其類似物，隨後壓製成錠劑。若需要包衣錠劑，則可用可能含有例如阿拉伯樹膠、明膠、滑石及二氧化鈦之濃糖溶液來包覆如以上所描述而製備之核心。或者，可用溶解於容易揮發之有機溶劑中的適合聚合物來包覆錠劑。
為了製備軟明膠膠囊，可將本發明化合物與例如植物油或聚乙二醇混合。硬明膠膠囊可含有使用任一以上提及之錠劑用賦形劑的化合物顆粒。亦可將本發明化合物之液體或半固體調配物填充至硬明膠膠囊中。
供經口施用之液體製劑可呈糖漿或懸浮液形式，例如含有本發明化合物且其餘物質為糖以及乙醇、水、甘油及丙二醇之混合物的溶液。視情況，此種液體製劑可含有著色劑、調味劑、糖精及/或羧甲基纖維素作為增稠劑，或熟習此項技術者已知的其他賦形劑。
組合療法
本發明化合物(亦即，式(1)化合物及其醫藥學上可接受之鹽)亦可連同用於治療以上病狀之其他化合物一起投與。
本發明因此進一步係關於組合療法，其中將本發明化合物或者包含本發明化合物之醫藥組合物或調配物與用於治療所列出病狀中之一或多種的另一治療劑或諸多治療劑同時或相繼或作為組合製劑投與。
上文所定義之抗癌治療可作為惟一療法應用，或可包括除本發明化合物以外之習知手術或放射療法或化學療法。此種化學療法可包括以下類別之抗腫瘤藥劑中的一或多種：(i)如醫科腫瘤學中所使用之其他抗增殖/抗腫瘤藥物及其組合，諸如烷化劑(例如順鉑(cis-platin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡鉑(carboplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮芥(nitrogen mustard)、美法侖(melphalan)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)及亞硝基脲)；抗代 謝物(例如吉西他濱(gemcitabine)及抗葉酸物，諸如氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、胺甲葉酸(methotrexate)、阿糖胞苷及羥基脲)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環類，如阿德力黴素(adriamycin)、博來黴素(bleomycin)、阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、泛艾黴素(epirubicin)、艾達魯比辛(idarubicin)、絲裂黴素C(mitomycin-C)、更生黴素(dactinomycin)及光神黴素(mithramycin))；抗有絲分裂劑(例如長春花生物鹼，如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)，以及類紫杉醇，如紫杉酚及多西他賽(taxotere)及polo激酶抑制劑)；及拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)，如伊妥普賽(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓撲替康(topotecan)及喜樹鹼(camptothecin))；(ii)細胞抑制劑，諸如抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及愛多昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素(例如比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及醋酸賽普羅特博(cyproterone acetate))、LHRH拮抗劑或LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(例如醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5α還原酶抑制劑(諸如非那雄胺(finasteride))；(iii)抗侵襲劑(例如c-Src激酶家族抑制劑，如4-(6-氯-2,3-亞甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；國際專利申請案WO 01/94341)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem..2004,47,6658-6661)及金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他(marimastat)、尿激酶纖維蛋白溶酶原活化因子受體功能抑制劑或肝素酶抗體)； (iv)生長因子功能抑制劑：例如此種抑制劑包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥珠單抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗EGFR抗體帕尼單抗(panitumumab)、抗erbB1抗體西妥昔單抗(cetuximab)[Erbitux，C225]及Stern等人.Critical reviews in oncology/haematology,2005，第54卷，第1-29頁所揭示之任何生長因子或生長因子受體抗體；此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD 1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)、erbB2酪胺酸激酶抑制劑(諸如拉帕替尼(lapatinib))、肝細胞生長因子家族抑制劑、血小板衍生生長因子家族抑制劑(諸如伊馬替尼(imatinib))、絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳導抑制劑，諸如法呢基轉移酶抑制劑，例如索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))、經由MEK及/或AKT激酶之細胞信號傳導之抑制劑、肝細胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子)激酶抑制劑；極光激酶抑制劑(例如AZDl 152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及AX39459)及週期素依賴性激酶抑制劑(諸如CDK2及/或CDK4抑制劑)；(v)抗血管形成劑，諸如抑制血管內皮生長因子之效應的彼等藥劑[例如抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐珠單抗(AvastinTM)及VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑，諸如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651內之實例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯啶-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212內之實例240)；瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985)及SUl 1248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814)、諸如國際專利申請案WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856及WO 98/13354中 所揭示之彼等化合物的化合物，及藉由其他機制起作用之化合物(例如利諾胺(linomide)、整合素αvβ3功能抑制劑及血管抑素)]；(vi)血管損傷劑，諸如康普瑞汀A4(Combretastatin A4)及國際專利申請案WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物；(vii)反義療法，例如針對以上所列出之標靶的彼等反義療法，諸如ISIS 2503、抗ras反義療法；(viii)基因治療方法，包括例如置換異常基因，諸如異常p53或者異常BRCA1或BRCA2之方法；GDEPT(基因導向型酶前藥療法)方法，諸如使用胞嘧啶脫胺酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶之彼等方法；及增加患者對化學療法或放射療法之耐受性的方法，諸如多重抗藥性基因療法；(ix)免疫治療方法，包括例如增加患者腫瘤細胞之免疫原性的擬體內及活體內方法，諸如用諸如介白素2、介白素4或顆粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子之細胞因子進行轉染、減少T細胞無反應性之方法、使用經轉染之免疫細胞(諸如經細胞因子轉染之樹突狀細胞)的方法、使用經細胞因子轉染之腫瘤細胞株的方法及使用抗特應抗體之方法；(x)檢查點抑制劑，包括但不限於針對PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3、OX-40、GITR、VISTA、4-1BB、CD40、TIGIT、BTLA之抗體；(xi)激酶抑制劑，包括但不限於BRAF、EGFR、ALK、RAS、RAF、VEGF、HER、c-MET、MEK、FGFR、BCR-ABL、PI3K之小分子或單株抗體抑制劑；(xii)癌症/免疫代謝抑制劑，包括但不限於IDO、TDO、GLS、IDH、精胺酸酶、腺苷受體、CD73、CD39之抑制劑；(xiii)表觀基因調節劑，包括但不限於HDAC、溴域、甲基轉移酶之抑制劑；(xiv)發育途徑調節因子，包括但不限於Smo、Wnt、YAP； (xv)其他抗癌或免疫腫瘤學生物製劑，包括但不限於溶瘤病毒、BCG、CART、細胞因子；及(xvi)抗體，包括但不限於PD-1抗體及PD-L1抗體。
此外，為了治療炎症性疾病、COPD、哮喘及過敏性鼻炎，可將本發明化合物與諸多藥劑組合，諸如腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑，諸如抗TNF單株抗體(例如瑞米卡德(Remicade)、CDP-870及阿達木單抗(adalimumab))及TNF受體免疫球蛋白分子(諸如Enbrel)；非選擇性環加氧酶COX-1/COX-2抑制劑，無論是局部或是全身施用(諸如吡羅昔康(piroxicam)、雙氯芬酸(diclofenac)、丙酸(諸如萘普生(naproxen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)及布洛芬(ibuprofen)、滅酸類(諸如甲滅酸(mefenamic acid)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林達酸(sulindac)、阿紮丙酮(azapropazone)、吡唑啉酮(諸如苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、水楊酸鹽(諸如阿司匹靈(aspirin))、COX-2抑制劑(諸如美羅昔康(meloxicam)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)、魯米昔布(lumarocoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)及依託昔布(etoricoxib)；皮質類固醇；糖皮質類固醇(無論是藉由局部、經口、肌肉內、靜脈內或是關節內途徑投與)；β促效劑；抗組織胺；胺甲葉酸、來氟米特(lefunomide)；羥氯奎、d-青黴胺、金諾芬(auranofin)或者其他非經腸或經口金製劑。
為了治療感染性疾病，可將本發明化合物與諸多藥劑組合，諸如核苷抗病毒劑；非核苷抗病毒劑，包括但不限於進入、聚合酶、逆轉錄酶、蛋白酶、整合酶抑制劑；針對特定病毒之單株抗體；siRNA療法；抗生素；及抗真菌劑。
為了治療HBV，可將本發明化合物與諸多藥劑組合，諸如抗病毒核苷。
本發明更進一步係關於靶向以下受體類別之其他先天性免疫反促效 劑，該等受體包括但不限於TLR(Toll樣受體)、NLR(Nod樣受體)、CLR(C型凝集素受體)、RLR(RIG-I樣受體)及STING(干擾素基因刺激因子)。
本發明更進一步係關於本發明化合物與白三烯生物合成抑制劑、5-脂肪加氧酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪加氧酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑之組合，諸如：齊留通(zileuton)；ABT-761；芬留通(fenleuton)；替泊沙林(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5取代之)-噻吩-2-烷基磺醯胺；2,6-二第三丁基苯酚腙；甲氧基四氫哌喃，諸如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代之2-氰基萘化合物，諸如L-739,010；2-氰基喹啉化合物，諸如L-746,530；或者吲哚或喹啉化合物，諸如MK-591、MK-886及BAY x 1005。
本發明進一步係關於本發明化合物與係選自由以下各項組成之群的白三烯(LTB4、LTC4、LTD4及LTE4)受體拮抗劑之組合：吩噻嗪-3-酮，諸如L-651,392；脒基化合物，諸如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamines)，諸如昂唑司特(ontazolast)；苯甲脒，諸如BIIL 284/260；以及諸如紮魯司特(zafirlukast)、阿魯司特(ablukast)、孟魯司特(montelukast)、普侖司特(pranlukast)、維魯司特(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊魯司特(iralukast)(CGP 45715A)及BAY x 7195之化合物。
本發明更進一步係關於本發明化合物與磷酸二酯酶(PDE)抑制劑之組合，該磷酸二酯酶抑制劑為諸如甲基黃嘌呤，包括茶鹼及胺茶鹼；選擇性PDE同功酶抑制劑，包括PDE4抑制劑、同功型PDE4D抑制劑或PDE5抑制劑。
本發明進一步係關於本發明化合物與組織胺1型受體拮抗劑之組合，該組織胺1型受體拮抗劑為諸如西替利嗪(cetirizine)、氯雷他定(loratadine)、地洛他定(desloratadine)、非索非那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(acrivastine)、特非那定(terfenadine)、阿司咪唑(astemizole)、阿澤斯汀(azelastine)、左卡巴斯汀(levocabastine)、氯芬胺(chlorpheniramine)、異丙嗪(promethazine)、賽克利嗪 (cyclizine)或咪唑斯汀(mizolastine)；經口、局部或非經腸施用。
本發明更進一步係關於本發明化合物與胃保護性組織胺2型受體拮抗劑之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與組織胺4型受體拮抗劑之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與α-1/α-2腎上腺素受體促效劑血管收縮劑擬交感神經劑，諸如六氫脫氧麻黃鹼、苯腎上腺素、苯丙醇胺、麻黃鹼、假麻黃鹼、鹽酸萘唑啉、鹽酸羥間唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸塞洛唑啉(xylometazoline hydrochloride)、鹽酸曲馬唑啉(tramazoline hydrochloride)或鹽酸乙諾那林(ethylnorepinephrine hydrochloride)之組合。
本發明進一步係關於本發明化合物與抗膽鹼劑，包括蕈毒鹼受體(M1、M2及M3)拮抗劑，諸如阿托品(atropine)、東莨若鹼(hyoscine)、格比平(glycopyrrrolate)、溴化異丙托品(ipratropium bromide)、溴化替托品(tiotropium)、溴化氧托品(oxitropium bromide)、哌侖西平(pirenzepine)或替侖西平(telenzepine)之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與β-腎上腺素受體促效劑(包括β受體亞型1-4)，諸如異丙腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅(formoterol)、沙美特羅(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奧西那林(orciprenaline)、甲磺酸比托特羅(bitolterol mesylate)及吡布特羅(pirbuterol)之組合。
本發明進一步係關於本發明化合物與色酮，例如色甘酸鈉(sodium cromoglycate)或奈多羅米鈉(nedocromil sodium)之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與I型胰島素樣生長因子(IGF-I)模擬物之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與糖皮質激素，諸如氟尼皮質 醇(flunisolide)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸貝可皮質醇(beclomethasone dipropionate)、亞丁皮質醇(budesonide)、丙酸氟替皮質醇(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米皮質醇(mometasone furoate)之組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與基質金屬蛋白酶(MMP)，亦即，基質溶素、膠原蛋白酶及明膠酶以及聚集蛋白聚糖酶，尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、基質溶素-1(MMP-3)、基質溶素-2(MMP-10)及基質溶素-3(MMP-11)及MMP-9及MMP-12之抑制劑的組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與趨化因子受體功能調節劑，諸如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10及CCR11(對於C-C家族)、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4及CXCR5(對於C-X-C家族)以及CX3CR1(對於C-X3-C家族)之拮抗劑的組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與細胞因子或細胞因子功能調節劑(包括α-干擾素、β-干擾素及γ-干擾素)、介白素(IL)(包括IL1至IL15)及介白素拮抗劑或抑制劑(包括作用於細胞因子信號傳導途徑之藥劑)的組合。
本發明更進一步係關於本發明化合物與免疫球蛋白(Ig)或Ig製劑或調節Ig功能之拮抗劑或抗體，諸如抗IgE(奧瑪珠單抗(omalizumab))之組合。
本發明進一步係關於本發明化合物與另一全身性或局部施用之消炎劑，諸如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、類視黃醇、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)的組合。
本發明進一步係關於本發明化合物與以下各物之組合：抗細菌劑，諸如青黴素衍生物、四環素、大環內酯、β-內醯胺、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、 甲硝噠唑(metronidazole)、吸入性胺基糖苷；抗病毒劑，包括阿昔洛韋(acyclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、西多福韋(cidofovir)、金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、病毒唑(ribavirin)、紮那米韋(zanamavir)及奧司他韋(oseltamavir)；蛋白酶抑制劑，例如印地那韋(indinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙奎那韋(saquinavir)；核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如地達諾新(didanosine)、拉米夫定(lamivudine)、司他夫定(stavudine)、紮西他賓(zalcitabine)或齊多夫定(zidovudine)；或非核苷逆轉錄酶抑制劑，諸如奈韋拉平(nevirapine)或依非韋倫(efavirenz)。
在另一態樣中，本發明提供如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種獨立地選自以下之藥劑的組合(例如用於治療COPD、哮喘或過敏性鼻炎)：˙非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)促效劑；˙選擇性β2腎上腺素受體促效劑(諸如間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)、異丙去甲腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、舒喘寧(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸比托特羅、吡布特羅或印達特羅(indacaterol))；˙磷酸二酯酶抑制劑(諸如PDE4抑制劑)；˙蛋白酶抑制劑(諸如嗜中性球彈性蛋白酶或基質金屬蛋白酶MMP-12抑制劑)；˙糖皮質激素；˙抗膽鹼劑；˙趨化因子受體功能調節劑(諸如CCR1受體拮抗劑)；及˙激酶功能(諸如激酶p38或IKK)抑制劑。
本發明亦提供一種醫藥產品，其包含第一活性成分之製劑與第二活 性成分之製劑的組合，該第一活性成分為如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該第二活性成分為˙非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)促效劑；˙選擇性β2腎上腺素受體促效劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙糖皮質激素；˙抗膽鹼劑；˙趨化因子受體功能調節劑；或˙激酶功能抑制劑；以供在治療中同時、相繼或分開使用。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，該套組包含第一活性成分之製劑及第二活性成分之製劑，該第一活性成分為如上文所定義之式(1)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，該第二活性成分為˙非類固醇糖皮質激素受體(GR受體)促效劑；˙選擇性β2腎上腺素受體促效劑；˙磷酸二酯酶抑制劑；˙蛋白酶抑制劑；˙糖皮質激素；˙抗膽鹼劑；˙趨化因子受體功能調節劑；或˙激酶功能抑制劑；及同時、相繼或分開向有需要之患者投與該等製劑的說明書。
例示性實施例
實施例I-1. 一種具有式(1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0082-1764
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-COOH及-SO2CH3，其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-COOH或-SO2CH3取代；R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1765
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1766
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0082-1756
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1761
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1762
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1763
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1757
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1759
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1760
、
Figure 106142373-A0202-12-0082-1758
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且 其中該化合物經至少一個A取代；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時。
實施例I-2. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)2CH3。
實施例I-3. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)3CH3。
實施例I-4. 如實施例I-1至實施例I-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-OH取代之C1-C4烷基。
實施例I-5. 如實施例I-1至實施例I-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為-CH2C(CH3)2OH。
實施例I-6. 如實施例I-1至實施例I-4中任一項之化合物，或其醫藥 學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0083-1767
為
Figure 106142373-A0202-12-0083-1768
或
Figure 106142373-A0202-12-0083-1769
。
實施例I-7. 如實施例I-1至實施例I-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。
實施例I-8. 如實施例I-1至實施例I-3及實施例I-7中任一項之化合 物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0083-1770
為
Figure 106142373-A0202-12-0083-1771
。
實施例I-9. 如實施例I-1至實施例I-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為H。
實施例I-10. 如實施例I-1至實施例I-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
實施例I-11. 如實施例I-1至實施例I-10中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經
Figure 106142373-A0202-12-0084-1772
取代，其中 L2為一鍵。
實施例I-12. 如實施例I-1至實施例I-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH3。
實施例I-13. 如實施例I-1至實施例I-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為H。
實施例I-14. 如實施例I-1至實施例I-13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
實施例I-15. 如實施例I-1至實施例I-14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。
實施例I-16. 如實施例I-1至實施例I-15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C1-C3烷基或芳基。
實施例I-17. 如實施例I-1至實施例I-16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基取代。
實施例I-18. 如實施例I-1至實施例I-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經A取代。
實施例I-19. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0084-1773
。
實施例I-20. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0084-1774
。
實施例I-21. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0084-1775
。
實施例I-22. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0085-1776
。
實施例I-23. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0085-1777
。
實施例I-24. 如實施例I-1至實施例I-18中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0085-1778
。
實施例I-25. 如實施例I-1至實施例I-24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-(CH2)n-。
實施例I-26. 如實施例I-1至實施例I-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例I-27. 如實施例I-1至實施例I-24中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0085-1779
。
實施例I-28. 如實施例I-1至實施例I-24中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0085-1780
。
實施例I-29. 如實施例I-1至實施例I-24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-C(O)NH(CH2)n-。
實施例I-30. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0086-1781
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1782
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1783
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0086-1785
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1784
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1787
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1788
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1786
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1789
、
Figure 106142373-A0202-12-0086-1790
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-31. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0086-1791
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0087-1793
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1796
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1797
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1798
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1792
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1794
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1795
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0087-1799
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1801
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1802
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1803
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1800
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1804
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1805
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-32. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0087-1806
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1807
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1808
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0087-1809
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1810
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1811
、
Figure 106142373-A0202-12-0087-1812
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1813
 L2係選自中以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1814
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1815
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-33. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0088-1816
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0088-1818
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1819
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1820
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1821
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1817
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1822
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1823
及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0088-1824
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1825
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1826
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1827
、
Figure 106142373-A0202-12-0088-1828
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1830
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1831
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-34. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1c)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0089-1829
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0089-1835
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1836
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1837
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1838
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1834
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1832
、
Figure 106142373-A0202-12-0089-1833
及-CH2CH2-； R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例I-35. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1d)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0090-1839
 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0090-1841
、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1842
、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1843
、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1844
、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1840
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1845
、
Figure 106142373-A0202-12-0090-1846
、-O-及-CH2CH2-； 且Y為H或C1-C3烷基。
實施例I-36. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1e)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0090-1847
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-37. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1f)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0091-1848
實施例I-38. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1g)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0091-1849
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例I-39. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1h)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0091-1850
 其中R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例I-40. 如實施例I-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1i)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0092-1851
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0092-1852
、
Figure 106142373-A0202-12-0092-1853
、-O-及-CH2CH2-； 且Y為H或C1-C3烷基。
實施例I-41. 一種化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0092-1854
Figure 106142373-A0202-12-0092-1855
Figure 106142373-A0202-12-0093-1856
Figure 106142373-A0202-12-0094-1857
實施例I-42. 一種醫藥組合物，其包含如實施例I-1至實施例I-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
實施例I-43. 一種治療有需要之個體的與TLR7調節相關之病狀的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例I-1至實施例I-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例I-44. 如實施例I-43之方法，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例I-45. 如實施例I-1至實施例I-41中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。
實施例I-46. 如實施例I-45之化合物，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例I-47. 一種如實施例I-1至實施例I-41中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。
實施例I-48. 如實施例I-47之用途，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例II-1. 一種具有式(1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0094-2090
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3及
Figure 106142373-A0202-12-0095-1859
， 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3 或
Figure 106142373-A0202-12-0095-1860
取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1861
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1862
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0095-1863
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1865
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1866
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1867
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1864
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1868
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1869
、
Figure 106142373-A0202-12-0095-1870
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且 n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH時。
實施例II-2. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)2CH3。
實施例II-3. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)3CH3。
實施例II-4. 如實施例II-1至實施例II-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-OH、-OCH3、-SCH3、-SO2CH3取代之C1-C4烷基。
實施例II-5. 如實施例II-1至實施例II-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為-CH2C(CH3)2OH。
實施例II-6. 如實施例II-1至實施例II-4中任一項之化合物，或其醫 藥學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0096-1871
為
Figure 106142373-A0202-12-0096-1873
、
Figure 106142373-A0202-12-0096-1874
、
Figure 106142373-A0202-12-0096-1875
、
Figure 106142373-A0202-12-0096-1872
實施例II-7. 如實施例II-1至實施例II-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。
實施例II-8. 如實施例II-1至實施例II-3及實施例II-7中任一項之化 合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0096-1876
為
Figure 106142373-A0202-12-0096-1877
。
實施例II-9. 如實施例II-1至實施例II-3中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為H。
實施例II-10. 如實施例II-1至實施例II-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
實施例II-11. 如實施例II-1至實施例II-10中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經
Figure 106142373-A0202-12-0097-1878
取代，其中 L2為一鍵。
實施例II-12. 如實施例II-1至實施例II-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH3。
實施例II-13. 如實施例II-1至實施例II-9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為H。
實施例II-14. 如實施例II-1至實施例II-13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
實施例II-15. 如實施例II-1至實施例II-14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。
實施例II-16. 如實施例II-1至實施例II-15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C1-C3烷基或芳基。
實施例II-17. 如實施例II-1至實施例II-16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基取代。
實施例II-18. 如實施例II-1至實施例II-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經A取代。
實施例II-19. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0097-1879
。
實施例II-20. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1880
。
實施例II-21. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1881
。
實施例II-22. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1882
。
實施例II-23. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1884
。
實施例II-24. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1883
。
實施例II-25. 如實施例II-1至實施例II-18中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1885
。
實施例II-26. 如實施例II-1至實施例II-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-(CH2)n-。
實施例II-27. 如實施例II-1至實施例II-26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例II-28. 如實施例II-1至實施例II-25中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0098-1886
。
實施例II-29. 如實施例II-1至實施例II-25中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0099-1887
。
實施例II-30. 如實施例II-1至實施例II-25中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-C(O)NH(CH2)n-。
實施例II-31. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0099-1888
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1896
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1897
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0099-1889
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1890
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1891
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1892
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1893
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1894
、
Figure 106142373-A0202-12-0099-1895
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；及R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-32. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0100-1898
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0100-1902
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1899
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1900
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1901
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1903
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1904
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1905
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0100-1907
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1908
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1909
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1910
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1906
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1911
、
Figure 106142373-A0202-12-0100-1912
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-33. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0101-1913
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0101-2108
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-1915
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0101-1919
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-1918
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-2110
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-1916
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-1920
及
Figure 106142373-A0202-12-0101-1921
及
Figure 106142373-A0202-12-0101-1922
； L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0101-2109
、
Figure 106142373-A0202-12-0101-1925
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-34. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0101-1923
 其中 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0102-1926
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-2111
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1929
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1930
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1927
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1939
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-2121
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0102-2113
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-2112
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-2114
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1935
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1931
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1936
、
Figure 106142373-A0202-12-0102-1937
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-35. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1c)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0102-1938
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0103-1941
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1944
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1945
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1946
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1942
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1943
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1947
及 -CH2CH2-；R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例II-36. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1d)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0103-1948
 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0103-1950
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1951
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1954
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1955
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1949
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1952
、
Figure 106142373-A0202-12-0103-1953
、-O-及-CH2CH2、 -S-；且Y為H或C1-C3烷基。
實施例II-37. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1e)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0104-1956
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-38. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1f)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0104-1957
實施例II-39. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1g)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0104-1958
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例II-40. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1h)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0104-1959
 其中R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例II-41. 如實施例II-1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1i)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0105-1960
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0105-1963
、
Figure 106142373-A0202-12-0105-1964
、-O-、-CH2CH2- 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
實施例II-42. 一種化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0105-2091
Figure 106142373-A0202-12-0105-1961
Figure 106142373-A0202-12-0106-1965
Figure 106142373-A0202-12-0107-1966
Figure 106142373-A0202-12-0108-1967
Figure 106142373-A0202-12-0109-1968
實施例II-43. 一種醫藥組合物，其包含如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
實施例II-44. 一種治療有需要之個體的與TLR7調節相關之病狀的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例II-45. 如實施例II-44之方法，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例II-46. 如實施例II-45之方法，其中該投與係經口、靜脈內、皮下、肌肉內、腫瘤內、皮內、鼻內、吸入、膀胱內、局部、舌下、經頰、直腸內、鞘內、顱內或其他局部遞送形式。
實施例II-47. 如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
實施例II-48. 如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。
實施例II-49. 如實施例II-48之化合物，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例II-50. 一種如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。
實施例II-51. 如實施例II-50之用途，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例II-52. 如實施例II-43之醫藥組合物，其進一步包含至少一或多種其他治療劑。
實施例II-53. 如實施例II-52之醫藥組合物，其中該至少一或多種其他治療劑為抗病毒核苷。
實施例II-54. 如實施例II-52之醫藥組合物，其中該至少一或多種其他治療劑為PD-1抗體或PD-L1抗體。
實施例II-55. 一種治療有需要之個體之HBV的方法，其包括投與如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗病毒 核苷的組合。
實施例II-56. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括投與如實施例II-1至實施例II-42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抗體或PD-L1抗體的組合。
實施例III-1. 一種具有式(1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0111-1976
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3、
Figure 106142373-A0202-12-0111-2115
及A， 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
Figure 106142373-A0202-12-0111-1969
或A取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0111-2116
、
Figure 106142373-A0202-12-0111-1975
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0111-1971
、
Figure 106142373-A0202-12-0111-1972
、
Figure 106142373-A0202-12-0111-1973
、
Figure 106142373-A0202-12-0111-1974
、
Figure 106142373-A0202-12-0112-1978
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0112-1980
、
Figure 106142373-A0202-12-0112-1981
、
Figure 106142373-A0202-12-0112-1979
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；n為1至4之整數；其中該化合物經至少一個A取代；且當X為-CH3，L１為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2- 或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A為
Figure 106142373-A0202-12-0112-1982
時，則A與L1相對於彼此不處於對 位。
實施例III-2. 一種具有式(1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
Figure 106142373-A0202-12-0112-1983
 其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、 -SCH3、-OCH3及
Figure 106142373-A0202-12-0112-1984
； 其中該烷基視情況經-OH、-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3 或
Figure 106142373-A0202-12-0113-2117
取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1986
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1987
、-O-、-S-、 -SO2-、-NH-及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、芳基及雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0113-2119
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1990
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-2118
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1995
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1989
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
Figure 106142373-A0202-12-0113-2120
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1993
、
Figure 106142373-A0202-12-0113-1992
、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；且n為1至4之整數；且其中該化合物經至少一個A取代；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；且 當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之芳基，L2為-CH2-、-O-(CH2)2-O(CH2)2- 或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A為
Figure 106142373-A0202-12-0114-1996
時，則A與L1相對於彼此不處於對 位。
實施例III-3. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)2CH3。
實施例III-4. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)3CH3。
實施例III-5. 如實施例III-1至實施例III-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-OH、-OCH3、-SCH3或-SO2CH3取代之C1-C4烷基。
實施例III-6. 如實施例III-1至實施例III-5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為-CH2C(CH3)2OH。
實施例III-7. 如實施例III-1至實施例III-6中任一項之化合物，或其 醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0114-1997
為
Figure 106142373-A0202-12-0114-2001
、
Figure 106142373-A0202-12-0114-2002
、
Figure 106142373-A0202-12-0114-2003
、
Figure 106142373-A0202-12-0114-1998
實施例III-8. 如實施例III-1至實施例III-4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。
實施例III-9. 如實施例III-1至實施例III-4及實施例III-8中任一項之 化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 106142373-A0202-12-0114-1999
為
Figure 106142373-A0202-12-0114-2000
。
實施例III-10. 如實施例III-1至實施例IIII-4中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為H。
實施例III-11. 如實施例III-1至實施例III-10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
實施例III-12. 如實施例III-1至實施例III-11中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經
Figure 106142373-A0202-12-0115-2004
取代，其 中L2為一鍵。
實施例III-13. 如實施例III-1至實施例III-10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH3。
實施例III-14. 如實施例III-1至實施例III-10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為H。
實施例III-15. 如實施例III-1至實施例III-14中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-、-CH2CH2-、-O-或-S-。
實施例III-16. 如實施例III-1至實施例III-15中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。
實施例III-17. 如實施例III-1至實施例III-16中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C1-C3烷基或芳基。
實施例III-18. 如實施例III-1至實施例III-17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經C1-C3烷氧基取代。
實施例III-19. 如實施例III-1至實施例III-18中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為芳基，其中該芳基經A取代。
實施例III-20. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0115-2005
。
實施例III-21. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2006
。
實施例III-22. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2007
。
實施例III-23. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2008
。
實施例III-24. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2010
。
實施例III-25. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2009
。
實施例III-26. 如實施例III-1至實施例III-19中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2011
。
實施例III-27. 如實施例III-1至實施例III-26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-(CH2)n-。
實施例III-28. 如實施例III-1至實施例III-27中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
實施例III-29. 如實施例III-1至實施例III-26中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2012
。
實施例III-30. 如實施例III-1至實施例III-26中任一項之化合物，或 其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
Figure 106142373-A0202-12-0116-2013
。
實施例III-31. 如實施例III-1至實施例III-26中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-C(O)NH(CH2)n-。
實施例III-32. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0117-2014
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2022
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2023
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0117-2018
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2019
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2020
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2021
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2015
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2016
、
Figure 106142373-A0202-12-0117-2017
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-33. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0118-2024
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0118-2026
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2027
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2029
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2028
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2025
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2030
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2031
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0118-2035
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2034
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2033
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2032
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2036
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2037
、
Figure 106142373-A0202-12-0118-2038
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-34. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0119-2039
 其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2050
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2051
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0119-2045
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2046
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2047
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2048
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2042
及
Figure 106142373-A0202-12-0119-2043
及
Figure 106142373-A0202-12-0119-2044
； L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2040
、
Figure 106142373-A0202-12-0119-2041
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-35. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0119-2049
 其中 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0120-2059
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2060
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2061
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2062
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2052
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2057
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2058
及 -CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0120-2063
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2064
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2065
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2066
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2053
 L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2055
、
Figure 106142373-A0202-12-0120-2056
、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-36. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1c)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0120-2054
 其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0121-2078
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2079
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2080
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2081
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2067
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-O-、-S-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2076
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2077
及 -CH2CH2-；R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例III-37. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(Id)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0121-2068
 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0121-2070
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2073
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2071
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2072
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2069
 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2074
、
Figure 106142373-A0202-12-0121-2075
、-O-及-CH2CH2、 -S-；且Y為H或C1-C3烷基。
實施例III-38. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1e)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0122-971
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-39. 如實施例III-1或實施例III-22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1f)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0122-972
實施例III-40. 如實施例III-1或實施例III-22之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1g)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0122-973
 其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
實施例III-41. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1h)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0122-974
 其中R4為H或C1-C3烷氧基。
實施例III-42. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1i)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0123-975
 其中 L1係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CF2-、
Figure 106142373-A0202-12-0123-976
、
Figure 106142373-A0202-12-0123-977
、-O-、-CH2CH2- 及-S-；且Y為H或C1-C3烷基。
實施例III-43. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1j)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0123-978
實施例III-44. 如實施例III-1或實施例III-2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1k)化合物，
Figure 106142373-A0202-12-0123-979
實施例III-45. 一種化合物或醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成之群：
Figure 106142373-A0202-12-0124-980
Figure 106142373-A0202-12-0124-981
Figure 106142373-A0202-12-0125-982
Figure 106142373-A0202-12-0126-983
Figure 106142373-A0202-12-0127-984
Figure 106142373-A0202-12-0128-985
Figure 106142373-A0202-12-0129-986
實施例III-46. 一種醫藥組合物，其包含如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
實施例III-47. 一種治療有需要之個體的與TLR7調節相關之病狀的方法，其包括向該個體投與有效量之如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例III-48. 如實施例III-47之方法，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例III-49. 如實施例III-47或實施例III-48之方法，其中該投與係經口、靜脈內、皮下、肌肉內、腫瘤內、皮內、鼻內、吸入、膀胱內、局部、舌下、經頰、直腸內、鞘內、顱內或其他局部遞送形式。
實施例III-50. 如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
實施例III-51. 如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。
實施例III-52. 如實施例III-51之化合物，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例III-53. 一種如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。
實施例III-54. 如實施例III-53之用途，其中該病狀為病毒感染或癌症。
實施例III-55. 如實施例III-46之醫藥組合物，其進一步包含至少一或多種其他治療劑。
實施例III-56. 如實施例III-55之醫藥組合物，其中該至少一或多種其他治療劑為抗病毒核苷。
實施例III-57. 如實施例III-55之醫藥組合物，其中該至少一或多種 其他治療劑為PD-1抗體或PD-L1抗體。
實施例III-58. 一種治療有需要之個體之HBV的方法，其包括投與如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗病毒核苷的組合。
實施例III-59. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，其包括投與如實施例III-1至實施例III-45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抗體或PD-L1抗體的組合。
實例
提供以下實例以說明本發明，且該等實例不應被視為限制本發明之範疇。在此等實例中，除非另外指出，否則所有份數及百分比均以重量計。以下指出實例中之縮寫。
縮寫
Figure 106142373-A0202-12-0131-987
Figure 106142373-A0202-12-0132-988
實例1：3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸(化合物1)
Figure 106142373-A0202-12-0132-989
步驟1：4-(2-(乙氧基羰基)-3-側氧基丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下，在10分鐘內將氫化鈉(60%，於礦物油中，1.25當量)逐份添加至3-側氧基丁酸乙酯(1.2當量)於THF(0.8M)中之溶液中。在0℃下將所得懸浮液攪拌10分鐘，且在10分鐘內逐滴添加4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.5M)中之溶液。使混合物升溫至70℃並且攪拌3小時。使混合 物冷卻，隨後傾入冰水中並且攪拌30分鐘。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100/1至5/1)加以純化，得到標題化合物。
步驟2：4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在65℃下將4-(2-(乙氧基羰基)-3-側氧基丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)及碳酸胍(1.0當量)於MeOH(0.2M)中之混合物攪拌隔夜，隨後使之冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物且懸浮於水中。藉由過濾來收集固體且用MeOH及EA洗滌，得到白色固體狀標題化合物。
步驟3：4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
在100℃下，在N2下將含4-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)之POCl3(0.5M)攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫且移除溶劑。向殘餘物中添加水，並且用固體NaHCO3將混合物之pH值調節至7。在50℃下將所得混合物加熱1小時，隨後使之冷卻至室溫。收集固體，用水、EA洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟4：4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯
向4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於NMP(0.3M)中之懸浮液中添加丁-1-胺(4.5當量)。在125℃下將所得混合物攪拌隔夜，並且將混合物冷卻至室溫。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=20：1至1：5)加以純化，得到標題化合物。
步驟5：(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇
向4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.1M)中之經攪拌溶液中逐滴添加LiAlH4(1M，於THF中，2.0當量)。在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘，且在室溫下攪拌1小時。 用EA稀釋混合物且用2N NaOH淬滅。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀標題化合物。
步驟6：4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛
向(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量)於THF(0.06M)中之經攪拌溶液中添加MnO2(5.0當量)。在50℃下將所得混合物攪拌隔夜。過濾混合物。濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟7：(E)-3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯
在70℃下將4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲醛(1.0當量)及2-(三苯基-λ5-亞磷烷基)乙酸乙酯(1.2當量)於THF(0.1M)中之混合物攪拌5小時。濃縮混合物且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟8：3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯
向(E)-3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(1.0當量)於EA(0.02M)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(20%重量)。在50℃下，在H2下將所得混合物攪拌隔夜。過濾混合物。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟9：3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸
向3-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.03M)中之經攪拌溶液中添加1N NaOH(5.0當量)。在45℃下將所得混合物攪拌隔夜。移除溶劑。用2N HCl將殘餘物中和至pH 7。過濾懸浮液。收集固體並且溶解於HCl/二噁烷中。濃縮溶液，得到白色固體狀標題化合物(鹽酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=373.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.32(br s,1H),12.11(br s,1H),7.83(br s,1H),7.41(br s,2H),6.90(s,1H),6.70(s,2H),3.83(s,3H),3.64(s,2H),3.36-3.30(m,2H),2.82-2.77(m,2H),2.54-2.50(m,2H),2.11(s,3H),1.50-1.43(m,2H),1.23-1.15(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例2：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物2)
Figure 106142373-A0202-12-0135-990
步驟1：N4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室溫下，在N2下向(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量，實例1步驟5)於DCM(0.14M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(1.8當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。使混合物分配在DCM/飽和NaHCO3水溶液之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟2：2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈
在室溫下將N 4-丁基-5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.14M)及NaCN(2.8當量)中之混合物攪拌隔 夜。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟3：5-(4-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向2-(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)、Bu2SnO(2.0當量)於NMP(0.06M)中之經攪拌混合物中添加TMSN3(10.0當量)。在125℃下，在N2下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫。過濾混合物，得到白色粉末狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]=383.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.19(s,1H),7.85(br s,1H),7.34(br s,2H),7.01(s,1H),6.74(s,2H),4.24(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.09(s,3H),1.48-1.41(m,2H),1.23-1.16(m,2H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例3A：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物3)
Figure 106142373-A0202-12-0136-993
步驟A：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在95℃下，在氮氣氛圍下將4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於CCl4(0.37M)、NBS(1.1當量)及AIBN(0.2當量)中之混合物攪拌隔夜。濃縮所得混合物且使其分配在DCM與水之間，使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇之製備
(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇之製備遵循實例1步驟1至步驟5，但使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代步驟1中之4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備
5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備遵循實例2步驟1至步驟3，但使用(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代步驟1中之4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇。藉由製備型HPLC，使用乙腈/水作為溶析劑來純化標題化合物，得到白色固體。
LC-MS：[M+H]=383.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.73(s,1H),6.60(br s,1H),6.31(s,2H),3.97(s,2H),3.80(s,3H),3.60(s,2H),3.29-3.24(m,2H),2.02(s,3H),1.43-1.37(m,2H),1.22-1.17(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)。
實例3B：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物3)
Figure 106142373-A0202-12-0138-995
步驟1：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在95℃下，在氮氣氛圍下將4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於CCl4(0.37M)、NBS(1.1當量)及AIBN(0.2當量)中之混合物攪拌隔夜。濃縮所得混合物且使其分配在DCM與水之間，使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：3-(2-(乙氧基羰基)-3-側氧基丁基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下，在N2下向3-側氧基丁酸乙酯(1.2當量)於THF(0.35M)中 之溶液中逐份添加60% NaH(1.25當量)。在0℃下將所得懸浮液攪拌10分鐘，隨後在10分鐘內逐滴添加3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(2M)中之溶液。在70℃下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫並且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。分離出有機層且使其經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=50：1至5：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟3：3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
向3-(2-(乙氧基羰基)-3-側氧基丁基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於MeOH(0.2M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在65℃下將所得混合物攪拌16小時，隨後冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物，且將固體與水一起濕磨並過濾。用MeOH及EtOAc洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟4：3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在100℃下將3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於POCl3(0.55M)中之懸浮液攪拌15小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸乾POCl3。用水稀釋殘餘物且用飽和NaHCO3將pH值調節至7。隨後在50℃下將混合物加熱1小時，冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱物，且用水及EtOAc洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟5：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在150℃下將丁-1-胺(4.5當量)及3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於NMP(0.3M)中之混合物攪拌隔夜。使反應物冷卻，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。乾燥有機相且在減壓下蒸發。使殘餘物懸浮於乙醚中，且藉由過濾來收集固體，得到固體狀標題化合物。
步驟6：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下，在N2氛圍下向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.3M)中之經攪拌溶液中添加含2.5M LiAlH4(2.0當量)之THF。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，隨後在室溫下攪拌2小時。用EtOAc稀釋混合物且用2N NaOH淬滅。過濾懸浮液，且使濾液分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到白色固體狀標題化合物。
步驟7：N 4 -丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室溫下，在N2下向(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(0.34M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(1.3當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟8：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-乙腈
在室溫下將N 4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.34M)及NaCN(2.8當量)中之混合物攪拌隔夜。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟9：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4 -丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於NMP(0.06M)及Bu2SnO(2.0當量)中之經攪拌混合物中添加TMSN3(10.0當量)。在125℃下，在N2下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮混合物且藉由製備型HPLC加以純化，得到固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=383.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.03(d,J=7.6Hz,1H),6.90(d,J=8.4Hz,1H), 6.73(s,1H),6.60(br s,1H),6.31(s,2H),3.97(s,2H),3.80(s,3H),3.60(s,2H),3.29-3.24(m,2H),2.02(s,3H),1.43-1.37(m,2H),1.22-1.17(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)。
實例4：3-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)丙酸(化合物4)
Figure 106142373-A0202-12-0141-996
根據針對實例1步驟1至步驟9所描述之方案，但使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代步驟1中之4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯來製備標題化合物。
LC-MS：[M+H]=373.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.47(s,1H),7.81(t,J=4.8Hz,1H),7.46(br s,2H),7.06(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.72(s,1H),3.81(s,3H),3.76(s,2H),3.40-3.36(m,2H),2.68(t,J=7.2Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.50-1.44(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例5：2-(5-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-2-基)乙酸(化合物5) 實例6：2-(5-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-1-基)乙酸(化合物6)
Figure 106142373-A0202-12-0142-997
在0℃下，在N2下向5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量，實例3)於丙酮(0.05M)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(1.5當量)。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘，並且逐滴添加2-溴乙酸乙酯(1.5當量)。使混合物緩慢升溫至室溫並且攪拌5小時。用飽和NH4Cl淬滅混合物。使混合物分配在DCM/水之間。使有機相經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由製備型HPLC加以純化，得到呈白色粉末狀之兩種區位異構體，其比率為3：2。向各異構體(1.0當量)於MeOH(0.02M)中之經攪拌溶液中添加1N NaOH(5.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時。藉由TLC及LC-MS監測反應。用1N HCl中和混合物並且加以純化，得到標題化合物。
異構體1：2-(5-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-2 H-四唑-2-基)乙酸
LC-MS：[M+H]=441.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.62(br s,1H),7.82(br s,1H),7.50(br s,2H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.8Hz,1H),6.79(s,1H),5.31(s,2H),4.16(s,2H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.39-3.30(m,2H),2.10(s,3H),1.45-1.38(m,2H),1.3-1.2(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
異構體2：2-(5-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)-1 H-四唑-1-基)乙酸
LC-MS：[M+H]=441.5
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.69(s,1H),7.85(br s,1H),7.51(br s,2H),7.10(d,J=8.0Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.82(s,1H),5.58(s,2H),4.11(s,2H),3.81(s,3H),3.67(s,2H),3.38-3.35(m,2H),2.11(s,3H),1.49-1.42(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例7：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸(化合物7)
Figure 106142373-A0202-12-0143-2092
步驟1：N4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
根據實例2步驟1中所描述之方案，但使用(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇來製備標題化合物。
步驟2：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸二乙酯
在140℃下將含N 4-丁基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)之純亞磷酸三乙酯(0.1M)攪拌2小時。濃縮混合物，得到標題化合物。
步驟3：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸
向(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲基)膦酸二乙酯(1.0當量)於DCM(0.04M)中之經攪拌溶液中添加溴三甲基矽烷(4.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後分配在DCM/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3)來純化粗產物並且冷凍乾燥，得到白色粉末，將其再溶解於MeCN/H2O/1N HCl(4：2：1)中並且冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(鹽酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=395.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.64(br s,2H),7.82(t,J=5.6Hz,1H),7.48(br s,2H),7.08(d,J=8.0Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.74(s,1H),3.81(s,3H),3.66(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.80(d,J=20.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.50-1.45(m,2H),1.27-1.22(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
實例8：(S)-2-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇(化合物8)
Figure 106142373-A0202-12-0144-1000
步驟A：(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-胺
在0℃下向(S)-2-胺基戊-1-醇(1.0當量)於DCM(0.2M)、TEA(5.0當量)及DMAP(0.3當量)中之混合物中添加TBDPSCl(1.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。用水及DCM稀釋混合物，分離且用DCM反萃取水層兩次。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=200：1至80：1)純化殘餘物，得到棕色油狀標題化合物。
(S)-3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯之製備
(S)-3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯之製備遵循實例1步驟4，但使用3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯及(S)-1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-胺替代丁-1-胺。
(S)-(3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇之製備
(S)-(3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇之製備遵循實例1步驟5，但使用(S)-3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯替代4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯。
(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備
(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備遵循實例2步驟1至步驟3，但使用(S)-(3-((2-胺基-4-((1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)胺基)-6-甲基 嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇替代(4-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)甲醇。
(S)-2-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)戊-1-醇之製備
在0℃下向(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4-(1-((第三丁基二苯基矽烷基)氧基)戊-2-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於無水THF(0.05M)中之溶液中添加TBAF(10當量)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時。LCMS顯示反應完畢。隨後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)
LC-MS：[M+H]=413.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.19(s,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.68-6.60(m,2H),6.39-6.34(m,1H),4.23-4.20(m,1H),3.99(s,2H),3.81(s,3H),3.69-3.60(s,2H),3.41-3.33(m,2H),2.11(s,3H),1.48-1.45(m,1H),1.35-1.28(m,1H),1.13-1.09(m,2H),0.79(t,J=7.2Hz,3H)。
實例9：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(化合物9)
Figure 106142373-A0202-12-0147-1002
步驟1：(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇
在0℃下，在N2下向4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於無水THF(0.3M)中之溶液中逐滴添加LiAlH4(2.5M，2.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後在0℃下用1.25M NaOH溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取三次。使有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟2：4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯
在0℃下向(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(0.3M)中之溶液中添加SOCl2(2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。隨後用NaHCO3溶液淬滅混合物且用DCM萃取。使有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得 到黃色油狀標題化合物。
步驟3：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈
向4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.5M)中之溶液中添加NaCN(3.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌16小時，隨後添加水並且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌有機層兩次，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至30：1)純化殘餘物，得到微黃色油狀標題化合物。
步驟4：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈
在0℃下向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0當量)於DMSO(0.4M)中之混合物中添加碘甲烷(10當量)及50% NaOH溶液(6.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。隨後用水及EtOAc稀釋混合物，用EtOAc反萃取水層兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至30：1)純化殘餘物，得到稍呈黃色之油狀標題化合物。
步驟5：2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於CCl4(0.2M)中之溶液中添加NBS(1.1當量)及AIBN(0.2當量)。在95℃下將所得混合物攪拌16小時。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至30：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟6：2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
在0℃下向3-側氧基丁酸乙酯(1.2當量)於無水THF(0.17M)中之溶液中逐份添加NaH(60%，於礦物油中，1.3當量)。攪拌10分鐘之後，在10分鐘內將2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於THF(0.3M)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。在70℃下將所得混合物攪拌16小時，用水淬滅且用EtOAc萃取混合物，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶 析劑：PE/EA=50：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟7：2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在65℃下將2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)及碳酸胍(1.0當量)於MeOH(0.3M)中之混合物攪拌16小時。藉由過濾來收集沈澱之固體。用水洗滌固體且在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟8：2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在100℃下將2-(3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於POCl3(0.3M)中之溶液攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸乾POCl3。用水稀釋殘餘物且用固體NaHCO3將pH值調節至8。隨後在50℃下將混合物攪拌1小時，冷卻至室溫，並且藉由過濾來收集沈澱之固體。用水洗滌濾餅，在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟9：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
向2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於NMP(0.2M)中之混合物中添加丁-1-胺(4.5當量)，且在110℃下攪拌16小時。隨後將水及EtOAc添加至以上混合物中，使有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到白色固體狀標題化合物。
步驟10：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於1：1乙烷-1,2-二醇/H2O(0.075M)中之混合物中添加 KOH(10當量)，且在150℃下攪拌2小時。隨後使混合物冷卻至室溫，且用1M HCl溶液將pH值調節至8。過濾出沈澱之固體且用水洗滌三次。將濾餅溶解於MeCN、H2O及4M HCl之二噁烷溶液中，隨後將溶液冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(鹽酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=387.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.34(s,1H),7.92(s,1H),7.45(br s,2H),7.20(d,J=8.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),3.82(s,3H),3.70(s,2H),3.5-3.4(m,2H),2.13(s,3H),1.51-1.45(m,2H),1.36(s,6H),1.27-1.18(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
實例10：5-(5-(2-(2H-四唑-5-基)丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物10)
Figure 106142373-A0202-12-0150-1004
將2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量，實例9步驟9)於二噁烷(0.06M)、TMSN3(10當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物密封至管式反應器中。在125℃下將混合物攪拌16小時。LCMS顯示反應完畢。隨後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]+=411.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 6.97(d,J=6.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.72(s,1H),6.44(br s,1H),6.16(br s,2H),3.79(s,3H),3.58(s,2H),3.27-3.25(m,2H),1.98(s,3H),1.61(s,6H),1.44-1.40(m,2H),1.24-1.18(m,2H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例11：N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物11)
Figure 106142373-A0202-12-0151-1005
步驟1：4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯
在95℃下將4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0當量)於CCl4(0.3M)、NBS(1.1當量)及AIBN(0.2當量)中之混合物攪拌3小時。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：PE)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：2-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
在0℃下向3-側氧基丁酸乙酯(1.2當量)於無水THF(0.5M)中之經攪拌溶液中逐份添加60% NaH(1.3當量)。攪拌10分鐘之後，在10分鐘內將4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯(1.0當量)於THF(0.8M)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。隨後在70℃下將所得混合物攪拌16小時，添加水且用EtOAc萃取。使所合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟3：2-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇
在65℃下將2-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)及碳酸胍(1.0當量)於MeOH(0.3M)中之混合物攪拌16小時。反應完畢之後，將混合物冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體，且用水洗滌濾餅，在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟4：5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺
在100℃下將2-胺基-5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇(1.0當量)於POCl3(0.5M)中之溶液攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸乾POCl3。用水稀釋殘餘物且用NaHCO3固體將pH值調節至8，隨後在50℃下將混合物攪拌1小時，冷卻至室溫。藉由過濾來收集沈澱之固體。用水及MeOH洗滌濾餅，在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟5：5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在130℃下將5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0當量)於NMP(0.4M)及丁-1-胺(4.5當量)中之混合物攪拌16小時。用水及EtOAc稀釋混合物，用鹽水洗滌有機層並且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=500：1至50：1)純化殘餘物，得到白色固體狀標題化合物。
步驟6：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在110℃下，在氬氣氛圍下將5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於DMF(0.1M)、Zn(CN)2(1.5當量)、Pd2(dba)3(0.08當量)及X-Phos(0.2當量)中之混合物攪拌1小時。使所得混合物冷卻至室溫，且用水及EtOAc稀釋。分離出有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到白色固體狀標題化合物。
步驟7：N4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在120℃下將3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0當量)於二噁烷(0.07M)、TMSN3(10當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物攪拌4小時。LCMS顯示反應完畢。隨後在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=369.1
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.56(br s,1H),7.44(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),7.05(br s,2H),3.90(s,3H),3.73(s,2H),3.4-3.3(m,2H),2.13(s,3H),1.49-1.41(m,2H),1.19-1.12(m,2H),0.76(t,J=7.6Hz,3H)。
實例12：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸(化合物12)
Figure 106142373-A0202-12-0153-1006
N4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備
N 4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備遵循實例11步驟1至步驟5中所描述之方案，但使用4-碘-1-甲氧基-2-甲基苯替代步驟1中之4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯。
步驟1：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸二乙酯
向N 4-丁基-5-(5-碘-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於甲苯(0.06M)、亞磷酸二乙酯(3.5當量)及三乙胺(6.0當量)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(0.05當量)。在110℃下將混合物攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸乾，得到粗產物，藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=50：1至10：1)加以純化，得到標題化合物。
步驟2：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-膦酸
向(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)膦酸二乙酯(1.0當量)於DCM(0.08M)中之溶液中逐滴添加TMSBr(20當量)。在室溫下將混合物攪拌2小時。用水及DCM稀釋反應混合物，用鹽水洗滌有機層並且經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=381.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.00(s,1H),7.99(t,J=4.8Hz,1H),7.59-7.53(m,1H),7.47(br s,2H),7.10-7.06(m,2H),3.89(s,3H),3.72(s,2H),3.40-3.35(m,2H),2.10(s,3H),1.53-1.45(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
實例13：5-(5-(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物13)
Figure 106142373-A0202-12-0155-1007
步驟1：1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷-1-甲腈：
向含有2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0當量，實例9步驟3)、1-溴-2-氯乙烷(1.5當量)、Et3NBnCl(0.02當量)之燒瓶中添加0.77g/mL NaOH溶液(6.0當量)。在50℃下將所得混合物攪拌隔夜。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到標題化合物。
1-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈之製備
1-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈之製備遵循實例9步驟5至步驟9中所描述之方案，但使用1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)環丙烷-1-甲腈替代步驟5中之2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-甲基丙腈。
5-(5-(1-(2H-四唑-5-基)環丙基)-2-甲氧基苯甲基)-N4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備：
在120℃下將1-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈(1.0當量)於二噁烷(0.1M)、TMSN3(10.0當量)、 Bu2SnO(2.0當量)中之混合物攪拌隔夜。藉由LC-MS監測反應。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)加以純化，冷凍乾燥，得到白色粉末狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=409.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(s,1H),7.16(d,J=8.8Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.77(s,1H),6.69(br s,1H),6.42(br s,2H),3.82(s,3H),3.61(s,2H),3.30-3.25(m,2H),2.03(s,3H),1.43-1.35(m,4H),1.21-1.11(m,4H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例14：1-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲酸(化合物14)
Figure 106142373-A0202-12-0156-1008
在150℃下將1-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)環丙烷-1-甲腈(1.0當量)於1：1乙二醇H2O(0.1M)及KOH(10當量)中之混合物攪拌3小時。藉由LC-MS監測反應直至完畢。用1N HCl將混合物中和至pH=7。過濾所得懸浮液。用水洗滌濾餅。向固體中添加MeCN、H2O及4N HCl/二噁烷。將溶液冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(鹽酸鹽)。
LC-MS：[M+H]=385.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.21(s,1H),12.16(s,1H),7.90(t,J=5.2Hz,1H),7.41(br s,2H),7.16(d,J=6.0Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.81(s,1H),3.81(s,3H),3.68(s,2H),3.4-3.3(m,2H),2.12(s,3H),1.51-1.43(m,2H),1.38(s,2H), 1.26-1.17(m,2H),0.99(s,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
實例15：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物15)
Figure 106142373-A0202-12-0157-2094
步驟1：1-(溴甲基)-2-甲氧基苯
向1-甲氧基-2-甲基苯(1當量)於CCl4(0.9M)中之溶液中添加AIBN(0.2當量)及NBS(1.1當量)。在回流下將反應物加熱2小時。反應完畢之後，濃縮反應物且用水稀釋。用DCM萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥並濃縮，得到淡黃色油狀標題化合物。
步驟2：2-(2-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯
在0℃下，在氮氣下向丙二酸二甲酯(1.2當量)於THF(0.4M)中之溶液中逐份添加NaH(1.25當量)。在0℃下將溶液攪拌15分鐘，並且添加1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.0當量)。在室溫下將反應物攪拌2小時。反應完畢之後，藉由添加水來淬滅反應物。用EA萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=40：1)純化粗產物，得到淡 黃色油狀標題化合物。
步驟3：2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4,6-二醇
向2-(2-甲氧基苯甲基)丙二酸二甲酯(1.0當量)於MeOH(0.4M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在75℃下，在氮氣下將反應物加熱16小時。冷卻之後，過濾並且自溶液中收集固體顆粒，得到白色固體狀標題化合物。
步驟4：4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺
向2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4,6-二醇(1.0當量)於POCl3(0.4M)中之懸浮液中添加2滴DMF。在100℃下，在氮氣下將反應物加熱15小時。冷卻之後，將溶液傾入冰水中。過濾並且自溶液中收集固體顆粒，得到白色固體狀標題化合物。
步驟5：(E)-3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺(1.0當量)於3：1二噁烷/H2O(0.14M)中之溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙烯酸乙酯(1.2當量)、K2CO3(2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.1當量)。在100℃下，在氮氣下將混合物攪拌3小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=40：3)純化粗產物，得到淡黃色固體狀標題化合物。
步驟6：(E)-3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0當量)於NMP(0.2M)中之溶液中添加丁-1-胺(3.0當量)及DIEA(3.0當量)，且在150℃下將混合物攪拌2小時。反應完畢之後，用水稀釋反應物。用EA萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=10：1)純化粗產物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟7：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.04M)中之溶液中添加Pd/C(1/3重量當量)。在室溫下，在氫氣下將混合物攪拌1小時。反應完畢之後，濾出固體顆粒且濃縮濾液，得到黃色油狀標題化合物。
步驟8：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1當量)於1：1 MeOH/H2O(0.04M)中之溶液中添加NaOH(5.0當量)。在室溫下將溶液攪拌1小時。反應完畢之後，使用乙酸將pH值調節至7，且濃縮溶液並且藉由製備型HPLC(移動相：NH3．H2O/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物(銨鹽)。
LC-MS：[M+H]=359.4
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.23(t,J=6.8Hz,1H),6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.91-6.88(m,2H),3.90(s,3H),3.80(s,2H),3.44(t,J=6.8Hz,2H),2.85(t,J=6.0Hz,2H),2.42(t,J=6.0Hz 2H),1.51-1.46(m,2H),1.25-1.19(m,2H),0.88(t,J=6.8Hz,3H)。
實例16：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸(化合物16)
Figure 106142373-A0202-12-0159-1011
3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯之製備遵循實例1步驟1至步驟4，但使用3-(溴-甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯作 為步驟1中之起始物質。
步驟1：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於MeOH(0.3M)中之懸浮液中添加1N NaOH(5.0當量)。在60℃下將所得混合物攪拌2小時。藉由TLC監測反應。將混合物冷卻至室溫。用2N HCl中和混合物並且加以純化，得到標題化合物。
步驟2：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)乙烷-1-磺酸
向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲酸(1.0當量)於DMF(0.6M)中之溶液中添加HATU(1.0當量)、2-胺基乙烷-1-磺酸(1.1當量)及DIEA(3.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時。過濾混合物且藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化濾液，隨後冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=452.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),8.35(t,J=3.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),7.40(br s,2H),7.26(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.71(s,2H),3.48-3.42(m,2H),3.39-3.33(m,2H),2.62(t,J=6.8Hz,2H),2.12(s,3H),1.49-1.41(m,2H),1.23-1.15(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例17：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酸(化合物17)
Figure 106142373-A0202-12-0161-1012
5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺之製備遵循實例1步驟1至步驟4，但4-溴-2-(溴甲基)-1-甲氧基苯作為步驟1中之起始物質。
步驟1：N4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於MeOH(0.1M)中之經攪拌溶液中添加Pd/C(10%重量當量)。在室溫下，在H2氛圍下將所得混合物攪拌1小時，隨後過濾。濃縮濾液，得到標題化合物。
步驟2：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺醯氯
在室溫下將含N 4-丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)之ClSO3H(0.7M)攪拌2小時，隨後傾入冰水中。使混合物分配在DCM/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮，得到標題化合物。
步驟3：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺酸
向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯磺醯氯(1.0當量)於1：1 MeCN/H2O(0.025M)中之經攪拌溶液中添加K2CO3(2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌隔夜，隨後濃縮。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到標題化合物。
LC-MS：[M-H]-=379.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.92(br s,1H),7.79(br s,1H),7.46(d,J=6.8Hz,1H),7.22(br s,2H),7.04(s,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.68(s,2H),3.37-3.34(m,2H),2.08(s,3H),1.54-1.44(m,2H),1.26-1.23(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)。
實例18：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚-1-醇(化合物18)
Figure 106142373-A0202-12-0162-1013
遵循實例8中所描述之方案，但使用(S)-3-胺基庚-1-醇(來自於J.Med.Chem.2016,59,7936-7949)替代步驟A中之(S)-2-胺基戊-1-醇來製備標題化合物。在最終步驟中，藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)來純化粗產物，隨後冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]+=441.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.22(s,1H),7.03(d,J=8.8Hz,1 H),6.90(d,J=8.4Hz,1 H),6.78(s,1H),6.52(s,2H),6.35(d,J=8.0Hz,1 H),4.27-4.21(m,1H),3.99-3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.62(s,2H),3.39-3.26(m,3H),2.07(s,3H),1.64-1.50(m,2H),1.48-1.37(m,2H),1.24-1.14(m,2H),1.12-1.04(m,2H),0.76(t,J=7.2Hz,3 H)。
實例19：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物19)
Figure 106142373-A0202-12-0163-1014
步驟1：4,6-二氯嘧啶-2-胺
在100℃下將2-胺基嘧啶-4,6-二醇(1.0當量)於POCl3(1M)中之溶液攪拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並且將混合物傾入冰水中。藉由過濾來收集沈澱之固體。用水洗滌固體且在真空中乾燥，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(E)-3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向4,6-二氯嘧啶-2-胺(1.0當量)於3：1二噁烷/H2O(0.3M)中之溶液中添加(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)丙烯酸乙酯(1.1當量)、K2CO3(2.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.1當量)。在100℃下，在氮氣下將混合物攪拌2小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機層， 經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=10：1)純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟3：(E)-3-(2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-6-氯嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0當量)於NMP(0.4M)中之溶液中添加丁-1-胺(3.0當量)及DIEA(3.0當量)。在150℃下將混合物攪拌3小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=1：1)純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟4：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向(E)-3-(2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.2M)中之溶液中添加Pd/C(20%重量當量)。在25℃下，在H2下將混合物攪拌2小時，隨後過濾。濃縮濾液，得到有色固體狀標題化合物。
步驟5：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-碘嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0當量)於2：1 DCM/H2O(0.05M)中之溶液中依次添加NaOH(2.0當量)及I2(1.0當量)。在25℃下將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=4：3)純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟6：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-碘嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0當量)於DMF(0.1M)中之溶液中添加1-乙炔基-4-甲氧基苯(1.2當量)、TEA(1/5反應物體積)、CuI(0.2當量)及Pd(PPh3)2Cl2(0.1當量)。在50℃下，在氮氣下將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=1：1)純化粗產物，得到棕色 油狀標題化合物。
步驟7：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-((4-甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.08M)中之溶液中添加Pd/C(30%重量當量)。在50℃下，在H2下將混合物攪拌2小時，隨後過濾。濃縮濾液，得到黃色油狀標題化合物。
步驟8：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(4-甲氧基苯乙基)嘧啶-4-基)丙酸乙酯(1.0當量)於1：1 MeOH/H2O(0.2M)中之溶液中添加NaOH(5.0當量)。在25℃下將所得混合物攪拌1小時。使用乙酸將pH值調節至7，且濃縮溶液並且藉由製備型HPLC(移動相：NH4OH/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物(銨鹽)。
LC-MS：[M+H]+=373.4
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.00(d,J=8.4Hz,2H),6.81(d,J=8.8Hz,2H),3.75(s,3H),3.48(t,J=7.6Hz,2H),2.75-2.71(m,4H),2.43(t,J=6.0Hz,2H),2.18(t,J=6.4Hz,2H),1.60-1.54(m,2H),1.40-1.35(m,2H),0.97(t,J=6.8Hz,3H)
實例20A：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物20)
Figure 106142373-A0202-12-0166-1015
遵循實例1步驟1至步驟3，但使用3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯作為起始物質替代4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯來製備3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯。
步驟1：(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下向3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.2M)中之經攪拌溶液中逐滴添加2.5M LiAlH4(2.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。隨後用1M NaOH溶液淬滅混合物並且過濾。用EtOAc萃取濾液。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下將(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(4.0當量；遵循J.Med.Chem. 2016,59,7936-7949中所報導之程序來製備)及(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇(1.0當量)於NMP(0.8M)中之混合物攪拌16小時。隨後向反應混合物中添加水及EtOAc。分離出有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟3至步驟5：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
遵循實例2步驟1至步驟3，但是使用(S)-3-((2-胺基-5-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯作為起始物質來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化粗產物，並且冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]+=511.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.20(s,1H),7.04(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.93(d,J=8.0Hz,1H),6.77(s,1H),6.60(br s,2H),6.39(br s,1H),4.55-4.52(m,1H),4.02(s,2H),3.83(s,3H),3.67-3.57(m,2H),2.37(d,J=6.8Hz,2H),2.07(s,3H),1.46-1.38(m,2H),1.32(s,9H),1.26-1.13(m,2H),1.09-1.01(m,2H),0.77(t,J=7.2Hz,3H)。
步驟6：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸
在0℃下向(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1當量)中添加3.0M HCl/二噁烷(20當量)，並且升溫至室溫。攪拌1小時之後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=455.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(br s,1H),7.07(br s,2H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.56-4.54(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.66(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.05(s,3H),1.53-1.50(m,2H),1.27-1.16(m,4H),0.82(t,J=6.8Hz,3H)。
實例20B：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物20)
Figure 106142373-A0202-12-0168-2095
步驟1：(E)-庚-2-烯酸第三丁酯
在50℃下將戊醛(1.0當量)及2-(三苯基-λ5-亞磷烷基)乙酸第三丁酯(1.05當量)之混合物攪拌16小時。隨後在減壓下濃縮混合物，且添加石油醚(PE)。濾出固體，並且蒸乾濾液，藉由急驟管柱層析法(溶析劑：0-1% EA/PE)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸第三丁酯
在-78℃下，在20分鐘內向(S)-N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺(1.3當量)於THF(0.9M)中之溶液中逐滴添加2.5M n-BuLi(1.2當量)。在-78℃下將混合物攪拌10分鐘，隨後向以上混合物中逐滴添加含(E)-庚-2-烯酸第三丁酯(1.0當量)之THF(0.7M)。在-78℃下將所得混合物攪拌30分鐘。隨後用NH4Cl水溶液淬滅混合物且用EtOAc萃取。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：0-1% EA/PE)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟3：(S)-3-胺基庚酸第三丁酯
向(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於MeOH(0.5M)中之溶液中添加10重量% Pd/C(1/10重量當量)。在50℃下，在H2下將所得混合物攪拌16小時。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到棕色油狀標題化合物，其未經進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟4：(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下向3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量；來自於實例3B步驟4)於THF(0.2M)中之經攪拌溶液中逐滴添加2.5M LiAlH4(2.5當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。隨後用1M NaOH溶液淬滅混合物並且過濾。用EtOAc萃取濾液。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟5：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下將(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(4.0當量)及(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-甲醇(1.0當量)於NMP(0.8M)中之混合物攪拌16小時。隨後向反應混合物中添加水及EtOAc。分離出有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟6：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在0℃下向(S)-3-((2-胺基-5-(5-(羥基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.05M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(2.0當量)。在0℃下將所得混合物攪拌1小時。隨後用NaHCO3溶液淬滅混合物且用DCM萃取。使有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到黃色油狀標題化合物。
步驟7：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在室溫下將(S)-3-((2-胺基-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.12M)及NaCN(3.0當量)中之混合物攪拌16小時。使所得混合物分配在EtOAc與水之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟8：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下將(S)-3-((2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基 -嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於二噁烷(1.2M)、TMSN3(10當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物攪拌2小時。隨後在減壓下濃縮混合物，得到棕色油狀粗產物，其未經進一步純化便直接用於下一步驟。
步驟9：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸
在0℃下向(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1當量)中添加3.0M HCl/二噁烷(20當量)，並且升溫至室溫。攪拌1小時之後，在減壓下濃縮混合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化殘餘物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]+=455.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.35(br s,1H),7.07(br s,2H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),4.56-4.54(m,1H),4.07-3.97(m,2H),3.79(s,3H),3.68-3.66(m,2H),2.46-2.38(m,2H),2.05(s,3H),1.53-1.50(m,2H),1.27-1.16(m,4H),0.82(t,J=6.8Hz,3H)。
實例20C：(R)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物20C)
Figure 106142373-A0202-12-0171-1018
藉由遵循實例20B中所描述之描述，但使用(R)-N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺替代步驟2中之(S)-N-苯甲基-1-苯基乙-1-胺來製備標題化合物。標題化合物顯示與實例20A/20B相同的H NMR及LCMS資料。
為了證明對掌性，將實例20A/20B(例如，(S)-對映異構體)及實例20C(例如，(R)-對映異構體)之樣品注入Superchiral S-OZ管柱(0.46cm I.D.×25cm L)上，且用己烷/EtOH/MeOH/二乙胺(v/v/v/v=80/6.6/13.4/0.05)以0.8mL/min進行溶析。(R)-對映異構體顯示12.2分鐘之滯留時間，而實例20A/20B(例如，(S)-對映異構體)顯示13.2分鐘之停留時間。
實例21：(S)-3-(2-胺基-6-((1-羥基庚-3-基)胺基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)丙酸(化合物21)
Figure 106142373-A0202-12-0172-2096
可根據實例15之步驟來製備標題化合物。
實例22：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物22)
Figure 106142373-A0202-12-0173-1020
步驟1：(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在120℃下，在N2氛圍下將3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量，來自於實例3B步驟4)於NMP(0.8M)、(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.0當量；藉由遵循WO2014/128189第8頁化合物D中所報導之程序來製備)及DIEA(3.0當量)中之混合物攪拌48小時。使反應物冷卻，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟2：(S)-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇
在0℃下向(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.18M)中之經攪拌溶液中逐滴添加2.5M LiAlH4(2.0當量)。在室溫下將反應物攪拌1小時，隨後用EA及1 N NaOH將其淬滅。過濾混合物，且使濾液分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟3：(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
在室溫下向(S)-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(0.1M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(5.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時，隨後用飽和NaHCO3將其淬滅。使混合物分配在DCM/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥並且濃縮，得到標題化合物。
步驟4：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
向(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4-(1-(甲硫基)-庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.1M)中之經攪拌溶液中添加NaCN(3.0當量)。在室溫下將混合物攪拌16小時，隨後用飽和NaHCO3將其淬滅。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮並且純化，得到標題化合物。
步驟5：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲硫基)-庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於二噁烷(0.15M)中之混合物中添加TMSN3(10.0當量)、Bu2SnO(2.0當量)，並且在120℃下攪拌隔夜。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)加以純化，冷凍乾燥，得到白色粉末狀標題化合物(甲酸鹽)。
LCMS：[M+H]+=471.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.44(s,2H),6.24(d,J=8.8Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),4.00(s,2H),3.82(s,3H),3.64(s,2H),2.29-2.27(m,2H),2.08(s,3H),1.95(s,3H),1.68-1.64(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.19-1.16(m,2H),1.12-1.02(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
實例23：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲基磺醯基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物23)
Figure 106142373-A0202-12-0175-1021
在室溫下向(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4-(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(1.0當量，實例22)於丙酮(0.02M)中之經攪拌溶液中添加過氧硫酸氫鉀(2.0當量)。在室溫下將所得混合物攪拌3小時，隨後對其進行過濾且藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)加以純化，冷凍乾燥，得到白色粉末狀標題化合物(甲酸鹽)。
LCMS：[M+H]+=503.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.93(d,J=8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.47(s,2H),6.38(d,J=6.4Hz,1H),4.25-4.23(m,1H),4.04(s,2H),3.82(s,3H),3.66(s,2H),3.01-2.85(m,5H),2.05(s,3H),1.92-1.90(m,1H),1.81-1.80(m,1H),1.49-1.34(m,2H),1.18-1.15(m,2H),1.11-0.99(m,2H),0.77(t,J=7.2Hz, 3H)。
實例24：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)硼酸(化合物24)
Figure 106142373-A0202-12-0176-1023
步驟1：N 4 -丁基-5-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在90℃下將5-(5-溴-2-甲氧基苯甲基)-N 4-丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量，來自於實例11步驟5)於二噁烷(0.03M)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜戊環)(1.2當量)、KOAc(3.0當量)及Pd(dppf)Cl2(0.1當量)中之混合物攪拌4小時。隨後過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)硼酸
向N 4-丁基-5-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊環-2-基)苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於MeOH(0.05M)中之混合物中添加iBuB(OH)2(2.0當量)及6N HCl(1/10總反應體積)。在室溫下，在氮氣氛圍下將混合物攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物且藉由製備型HPLC(移動相：FA/H2O/CH3CN)加以純化，得到固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LCMS：[M+H]+=345.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.76(s,2H),7.66(d,J=7.6Hz,1H),7.25(s,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),6.76(br s,1H),6.56(br s,2H),3.86(s,3H),3.63(s,2H),3.30-3.28(m,2H),2.06(s,3H),1.44-1.41(m,2H),1.18-1.15(m,2H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
實例25：4-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丁酸(化合物25)
Figure 106142373-A0202-12-0177-1024
步驟1：4-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲醯胺基)丁酸甲酯
在50℃下將3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0當量，來自於實例16步驟1)於DMF(0.06M)、4-胺基丁酸甲酯(1.0當量)、HATU(1.5當量)及DIEA(4.0當量)中之混合物攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫且添加冰水。用DCM萃取水層。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到棕色固體狀標題化合物。
步驟2：4-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲醯胺基)丁酸
向4-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丁酸甲酯(1.0當量)於MeOH(0.025M)中之經攪拌溶液中添加1N NaOH(6當量)。在50℃下將所得混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫，且使用1N HCl調節至pH 7。藉由過濾來收集沈澱之固體並且與水一起濕磨，在真空下乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LCMS：[M+H]+=430.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.28(br s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.02(d,J=8.8Hz,1H),5.99(br s,1H),5.81-5.79(m,2H),3.89(s,3H),3.62(s,2H),2.36-3.16(m,4H),2.21(t,J=7.2Hz,2H),1.98(s,3H),1.72-1.67(m,2H),1.42-1.38(m,2H),1.20-1.14(m,2H),0.81(t,J=7.6Hz,3H)。
實例26：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -戊基嘧啶-2,4-二胺(化合物26)
Figure 106142373-A0202-12-0178-2097
根據實例3中所描述之程序，但使用戊-1-胺替代步驟5中之丁-1-胺來製備標題化合物。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/HCOOH)純化最終產物，冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物(甲酸鹽)。
LC-MS：[M+H]+=397.2
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.03(d,J=8.8Hz,1H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),6.64(br s,1H),6.48(br s,2H),3.97(s,2H),3.81(s,3H),3.61(s,2H),3.30-3.24(m,2H),2.04(s,3H),1.46-1.40(m,2H),1.29-1.21(m,2H),1.20-1.39(m,2H),0.83(t,J=6.8Hz,3H)。
實例27：(S)-3-(2-胺基-6-((1-羥基庚-3-基)胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)丙酸(化合物27)
Figure 106142373-A0202-12-0179-1026
步驟1：3-側氧基己二酸二乙酯
在室溫下，在N2下向4-乙氧基-4-側氧基丁酸(1.0當量)於無水THF(0.5M)中之溶液中添加羰基二咪唑(1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，隨後在室溫下將MgCl2(1.0當量)及3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(1.0當量)添加至以上溶液中，並且在60℃下加熱2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠管柱層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至3：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟2：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯
在0℃下向3-側氧基己二酸二乙酯(1.2當量)於無水THF(1.2M)中之溶液中逐份添加60% NaH(1.3當量)。攪拌10分鐘之後，將1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.0當量；來自於實例15步驟1)於THF(1M)中之溶液逐滴添加至以上混 合物中。在60℃下將所得混合物攪拌16小時，並且用水淬滅。用EA萃取混合物，且使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(溶析劑：PE/EA=50：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟3：3-(2-胺基-6-羥基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在90℃下將2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯(1.0當量)及碳酸胍(1.0當量)於MeOH(0.3M)中之混合物攪拌16小時。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌，且在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟4：3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下，在氮氣下將3-(2-胺基-6-羥基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於POCl3(0.26M)中之溶液攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發POCl3。用水稀釋殘餘物且藉由添加固體NaHCO3將pH值調節至7。在50℃下將混合物攪拌1小時，隨後冷卻至室溫，並且藉由過濾來收集沈澱物。用水洗滌濾餅，在真空中乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟5：(S)-3-(2-胺基-6-((1-羥基庚-3-基)胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在120℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於純(S)-3-胺基庚-1-醇(1.6M；根據J.Med.Chem. 2016,59,7936-7949製備)中之溶液攪拌2小時。用水稀釋混合物，且用EA萃取水相。用1N HCl、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由製備型HPLC(移動相：NH4OH/MeCN/H2O)純化粗物質，得到白色固體狀標題化合物。
LCMS：[M+H]+=417.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),6.89(t,J=7.2Hz,1H),4.42-4.40(m,1H),3.92(s,3H),3.82(s,2H),3.46-3.38(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.48(t,J=7.2Hz,2H),1.8-1.0(m,8H),0.80(t,J=7.2Hz,3H)。
實例28：N-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基-嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺(化合物28)
Figure 106142373-A0202-12-0181-1028
步驟1：4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁腈
在100℃下將4-溴丁腈(1.5當量)於1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(1.0當量)於DMF(0.3M)中之混合物攪拌8小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(溶析劑：PE/EA=100：1至1：1)純化殘餘物，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：4-胺基丁腈
向4-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丁腈(1.0當量)於EtOH(0.26M)中之溶液中添加NH2NH2-H2O(2.0當量)且在室溫下攪拌16小時。濃縮混合物，隨後用水稀釋。用DCM萃取水相。使所合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到棕色油狀標題化合物。
步驟3：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-氰基丙基)-4-甲氧基苯甲醯胺
在50℃下將3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧 基苯甲酸(1.0當量；來自於實例16步驟1)於DMF(0.09M)、4-胺基丁腈(2.0當量)、HATU(2.0當量)、DIEA(3.0當量)中之混合物攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，隨後添加水並且用DCM萃取水相。使所合併之有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(PE/EA=50：1至1：2)純化殘餘物，得到棕色固體狀標題化合物。
步驟4：N-(3-(2H-四唑-5-基)丙基)-3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺
向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-N-(3-氰基丙基)-4-甲氧基苯甲醯胺(1.0當量)於NMP(0.08M)中之經攪拌溶液中添加Bu2SnO(2.0當量)及TMSN3(10.0當量)。在125℃下，在N2下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，濃縮且藉由製備型HPLC(移動相：CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)加以純化，得到固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=454.5
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.45(s,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.57(br s,1H),6.30-6.20(m,2H),3.90(s,3H),3.65(s,2H),3.30-3.26(m,4H),2.82(t,J=7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.90(t,J=6.8Hz,2H),1.46-1.38(m,2H),1.23-1.12(m,2H),0.80(t,J=7.2Hz,3H)。
實例29：(S)-3-((2-胺基-6-(2-羧乙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物29)
Figure 106142373-A0202-12-0183-1029
步驟1：(S,E)-3-((2-胺基-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下將(E)-3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.0當量，來自於實例15步驟5)於純(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(0.6M，來自於實例20B步驟3)中之溶液攪拌2小時。用水稀釋反應溶液，且用EA萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=10：1)純化粗物質，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
向(S,E)-3-((2-胺基-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-5-(2-甲氧基-苯甲基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於MeOH(0.04M)中之溶液中添加Pd/C(1/3重量當量)。在室溫下，在H2氛圍下將混合物攪拌2小時。濾出Pd/C，並且濃縮濾液，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟3：(S)-3-((2-胺基-6-(2-羧乙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)胺基)-庚酸
向(S)-3-((2-胺基-6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於4：1 EtOH/H2O(0.06M)中之溶液中添加KOH(5.0當量)。在100℃下將溶液攪拌3小時。使用乙酸將pH值調節至7，並且濃縮溶液，隨後藉由製備型HPLC(移動相：NH4OH/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=431.4
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.23(t,J=7.2Hz,1H),7.01-6.97(m,2H),6.89(t,J=7.2Hz,1H),4.61(m,1H),3.91(s,3H),3.82(s,2H),2.94-2.92(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.6-0.9(m,8H),0.80(t,J=7.2Hz,3H)。
實例30：(3-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸(化合物30)
Figure 106142373-A0202-12-0184-1030
步驟1：(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)膦酸二乙酯
在100℃下將(3-溴丙基)膦酸二乙酯(1.2當量)於1,3-二側氧基異吲哚啉-2-鉀(1.0當量)於DMF(0.2M)中之混合物攪拌8小時。過濾反應物，並且在 減壓下濃縮濾液，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：(3-胺基丙基)膦酸二乙酯
在室溫下將(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙基)膦酸二乙酯(1.0當量)於EtOH(0.25M)及NH2NH2．H2O(2.0當量)中之混合物攪拌16小時。過濾反應物，將濾液傾入水中並且用DCM萃取水相。使有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到棕色油狀標題化合物。
步驟3：(3-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲醯胺基)丙基)膦酸二乙酯
在50℃下，在氮氣下將3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0當量；來自於實例16步驟1)於DMF(0.1M)、(3-胺基丙基)膦酸二乙酯(2.0當量)、HATU(2.0當量)及DIEA(3.0當量)中之混合物攪拌5小時。將混合物冷卻至室溫，用水稀釋並且用DCM萃取水相。使有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到棕色固體狀標題化合物。
步驟4：(3-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯甲醯胺基)丙基)膦酸
在室溫下，在氮氣下將(3-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸二乙酯(1.0當量)於DCM(0.08M)及TMSBr(10.0當量)中之溶液攪拌隔夜。濃縮混合物，藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/0.1%NH4OH)加以純化，得到固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=466.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.59(s,1H),7.76(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(br s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.64(s,2H),3.35-3.28(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.07(s,3H),1.74-1.62(m,2H),1.48-1.33(m,4H),1.22-1.11(m,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例31：5-((5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-N 4 -丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物31)
Figure 106142373-A0202-12-0186-1031
步驟1：3-((二甲基硫代胺甲醯基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在0℃下向3-羥基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於DMF(0.55M)中之經攪拌溶液中添加NaH(1.1當量)。使混合物升溫至室溫並且攪拌30分鐘，隨後用二甲基硫代胺甲醯氯(1.1當量)進行處理。將混合物攪拌隔夜且分配在醚/水之間。過濾所得懸浮液。收集固體且在真空下乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟2：3-((二甲基胺甲醯基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在260℃下將含3-((二甲基硫代胺甲醯基)氧基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)之PhOPh(1M)攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫且藉由矽膠急驟層 析法(溶析劑PE/EA=100：1至2：1)純化混合物，得到標題化合物。
步驟3：3-巰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在室溫下向3-((二甲基胺甲醯基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.3M)中之經攪拌溶液中添加MeONa(2.0當量)。在60℃下將所得混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且用1N HCl淬滅。使混合物分配在EA/水之間。使有機相經Na2SO4乾燥並且濃縮，且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至5：1)加以純化，得到標題化合物。
步驟4：3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯
在100℃下將3-巰基-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於二噁烷(0.3M)、N 4-丁基-5-碘-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.5當量)、Cs2CO3(2.0當量)、CuI(2.0當量)中之混合物攪拌隔夜。使混合物分配在EA/NH4OH之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至1：1)加以純化，得到標題化合物。
步驟5：(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)-甲醇
在0℃下，向3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.2M)中之經攪拌溶液中逐滴添加1M LiAlH4(2.0當量)。在0℃下將所得混合物攪拌10分鐘，且在室溫下攪拌1小時。用EA稀釋混合物且用2N NaOH淬滅。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟6：N 4 -丁基-5-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在室溫下，在N2下向(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(0.2M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(2.0當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時。使混合物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟7：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在室溫下將N 4-丁基-5-((5-(氯甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.1M)及NaCN(3.0當量)中之混合物攪拌隔夜。使混合物分配在EA/水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑0-5% MeOH/DCM)加以純化，得到標題化合物。
步驟8：5-((5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基)硫基)-N 4 -丁基-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在120℃下，在N2下將2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)硫基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於NMP(0.1M)、Bu2SnO(2.0當量)及TMSN3(10.0當量)中之混合物攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並且濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH4OH)加以純化，冷凍乾燥，得到白色粉末狀標題化合物。
LCMS：[M+H]+=401.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.03-6.92(m,2H),6.46-6.42(m,2H),6.39(s,2H),4.06(s,2H),3.83(s,3H),3.26-3.21(m,2H),2.14(s,3H),1.39-1.32(m,2H),1.17-1.1.10(m,2H),0.81(t,J=7.2Hz,3H)。
實例32：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4 -(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物32)
Figure 106142373-A0202-12-0189-1033
步驟1：(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇
在室溫下向3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量，來自於實例3B步驟4)於THF(1.6M)中之溶液中添加LiAlH4(3.0當量)。在室溫下將反應物攪拌2小時。用水稀釋反應溶液。用DCM萃取水層。用水、鹽水洗滌有機層，分離，經Na2SO4乾燥，並且濃縮，得到蒼白色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-(3-((2-胺基-4-((1-甲氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)甲醇
在120℃下，在氮氣下將(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)甲醇(1.0當量)於NMP(0.4M)及(S)-1-甲氧基庚-3-胺(2.0當量)中之混合物攪拌16小時。用水稀釋反應溶液。用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50：1)純化粗物質，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟3：(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4 -(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向(S)-(3-((2-胺基-4-((1-甲氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(0.3M)中之經攪拌溶液中逐滴添加SOCl2(2.0當量)。在20℃下將所得混合物攪拌1小時，隨後用H2O淬滅。使混合物分配在DCM/水之間。分離出有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並且濃縮，得到棕色油狀標題化合物。
步驟4：(S)-2-(3-((2-胺基-4-((1-甲氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在80℃下將(S)-5-(5-(氯甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4-(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(1.0當量)於DMSO(0.4M)及KCN(3.0當量)中之混合物攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。添加水，且用DCM萃取溶液。使有機相經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM/MeOH=40：1)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟5：(S)-5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-N 4 -(1-甲氧基庚-3-基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
向(S)-2-(3-((2-胺基-4-((1-甲氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於二噁烷(0.2M)及Bu2SnO(2.0當量)中之經攪拌混合物中添加TMSN3(10.0當量)。在110℃下，在N2下將所得混合物攪拌4小時，隨後冷卻至室溫。濃縮混合物且藉由製備型HPLC(移動相0.1%NH3．H2O/CH3CN)加以純化，得到固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=455.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),6.50(d,J=8.4Hz,1H),4.28-4.23(m,3H),3.90(s,3H),3.58(s,2H),3.19-3.16(m,2H),3.14(s,3H),2.50 (s,3H),1.83-1.81(m,1H),1.59-1.06(m,7H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
實例33：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸(化合物33)
Figure 106142373-A0202-12-0191-2098
步驟1：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈
在120℃下將2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量，來自於實例9步驟8)於NMP(0.6M)、(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5當量，藉由遵循WO2014/128189第8頁化合物D中所報導之程序來製備)及DIEA(3.0當量)中之混合物攪拌48小時。向混合物中添加水，且用EtOAc對其進行萃取。使有機層經Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至20：1)純化殘餘物，得到棕色油狀標題化合物。
步驟2：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.0當量)於1：1乙烷-1,2-二醇/H2O(0.1M)中之經攪拌溶液中添加KOH(10當量)，並且在密封管中在150℃下加熱16小時。藉由1N HCl溶液將混合物酸化至pH=2-3，並且過濾。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3．H2O)純化濾液，隨後冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=475.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.14(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.91(d,J=8.8Hz,1H),6.86(s,1H),5.91(br s,2H),5.72(d,J=9.2Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.82(s,3H),3.62(s,2H),2.31-2.25(m,2H),2.02(s,3H),1.95(s,3H),1.70-1.52(m,2H),1.44-1.34(m,2H),1.31(s,6H),1.25-1.05(m,4H),0.78(t,J=6.8Hz,3H)。
實例34：(S)-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物34)
Figure 106142373-A0202-12-0192-1035
步驟1：4-甲氧基-3-甲基苯甲腈
在80℃下將4-溴-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0當量)於DMF(1M)、Zn(CN)2(1.5當量)、Pd2(dba)3(0.02當量)及S-phos(0.05當量)中之混合物攪拌16小時。濃縮所得混合物，且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到標題化合物。
步驟2：3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在95℃下，在氮氣下將4-甲氧基-3-甲基苯甲腈(1.0當量)於CCl4(0.7M)、NBS(1.1當量)及AIBN(0.1當量)中之混合物攪拌16小時。濃縮所得混合物，且分配在DCM與水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
步驟3：2-(5-氰基-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
在0℃下，在N2下向3-(溴甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.5當量)於THF(0.6M)中之溶液中逐份添加60% NaH(1.5當量)。在0℃下將所得懸浮液攪拌10分鐘，隨後在0℃下在10分鐘內逐滴添加3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)於THF(1M)中之溶液。在70℃下將所得混合物攪拌15小時。將反應物冷卻至室溫，且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑PE/EA=50：1至5：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟4：3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
向2-(5-氰基-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.7M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在70℃下將所得混合物攪拌16小時。濃縮混合物，且使殘餘物懸浮於EtOAc中，隨後過濾。用水及EtOAc洗滌濾餅。收集所得固體且在真空下乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟5：3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在100℃下將3-((2-胺基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0當量)於POCl3(0.3M)中之懸浮液攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發溶劑。用水稀釋殘餘物，且使用固體NaHCO3將pH值調節至7。藉由過濾收集沈澱物，且用水及EtOAc洗滌濾餅，在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟6：(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈
在150℃下，在氮氣下將3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0當量)於NMP(0.3M)及(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5當量，藉由遵循WO2014/128189第8頁化合物D中所報導之程序來製備)中之混合物攪拌4小時。用水稀釋反應溶液，且用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50：1)純化粗物質，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟7：(S)-5-(2-甲氧基-5-(2H-四唑-5-基)苯甲基)-6-甲基-N 4 -(1-(甲硫基)庚-3-基)嘧啶-2,4-二胺
向(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲腈(1.0當量)於二噁烷(0.4M)、Bu2SnO(2.0當量)中之經攪拌混合物中添加TMSN3(10.0當量)。在110℃下，在N2下將所得混合物攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫，並且濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(移動相0.1%NH3．H2O/CH3CN)加以純化，得到標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=457.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.07(d,J=8.4Hz,1H),6.55(br,3H),4.28-4.26(m,1H),3.89(s,3H),3.73(s,2H),2.27(t,J=7.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.88(s,3H),1.67-1.65(m,2H),1.41-1.39(m,2H),1.12-1.04(m,4H),0.69(t,J=6.8Hz,3H)。
實例35：(S)-(3-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸(化合物35)
Figure 106142373-A0202-12-0195-1036
步驟1：(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在150℃下，在氮氣下將3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量，來自於實例3B步驟4)於NMP(0.16M)及(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(1.5當量，藉由遵循WO2014/128189第8頁化合物D中所報導之程序來製備)中之混合物攪拌4小時。用水稀釋混合物。用EA萃取水相。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
在70℃下將(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於1：1 EtOH/H2O(0.02M)及NaOH(10.0當量)中之混合物攪拌16小時。使用1N HCl中和混合物，並且對所得懸浮 液進行過濾。用水洗滌濾餅，得到固體，將其溶解於MeCN/H2O中。添加4N HCl/二噁烷，並且將所得溶液冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟3：(S)-(3-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸二乙酯
在30℃下將(S)-3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0當量)於DMF(0.1M)、(3-胺基丙基)膦酸二乙酯(1.1當量。來自於實例30步驟2)、HATU(1.5當量)及DIEA(2.0當量)中之混合物攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，並且添加水。用DCM萃取混合物。使有機相經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，得到無色油狀標題化合物。
步驟4：(S)-(3-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸
在35℃下，在N2下將(S)-(3-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲醯胺基)丙基)膦酸二乙酯(1.0當量)於DCM(0.05M)及TSMBr(10.0當量)中之混合物攪拌5小時。冷卻混合物並濃縮。藉由製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3．H2O)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=554.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.93(s,1H),10.36(s,1H),10.12(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.80(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.94(d,J=8.4Hz,1H),4.23-4.21(m,1H),3.98(s,3H),3.73-3.30(m,4H),2.76(s,3H),2.43-2.41(m,1H),2.05-1.80(m,7H),1.70(s,3H),1.55-1.20(m,6H),0.86(t,J=4.0Hz,3H)。
實例36：(S)-N 4 -(1-(2H-四唑-5-基)庚-3-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺(化合物36)
Figure 106142373-A0202-12-0197-1037
步驟1：甲磺酸(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酯
在0℃下向(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)庚-1-醇(1.0當量，根據J.Med.Chem. 2016,59,7936-7949製備)及DIEA(1.1當量)於DCM(0.5M)中之經攪拌溶液中添加MsCl(1.1當量)。使所得混合物在3小時內升溫至室溫。移除溶劑，且用EA稀釋殘餘物。用1N HCl、1N NaOH、鹽水洗滌有機層，乾燥並濃縮，得到標題化合物。
步驟2：(S)-4-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)辛腈
在30℃下將甲磺酸(S)-3-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)庚酯(1.0當量)於DMSO(0.3M)及KCN(7.5當量)中之混合物攪拌16小時。用水稀釋反應物。用EA萃取水層。分離出有機層，乾燥並且濃縮，得到淡黃色油狀標題化合物。
步驟3：(S)-N-苯甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺
在密封管中，在120℃下將(S)-4-(苯甲基((S)-1-苯乙基)胺基)辛腈(1.0當量)於二噁烷(0.2M)、TMSN3(2.5當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物攪拌18小時。用EA稀釋混合物，隨後用水洗滌。乾燥有機層並濃縮。藉由管柱層 析法(溶析劑PE：EA=10：1)純化粗物質，得到淡棕色油狀標題化合物。
步驟4：(S)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺
在氮氣下向(S)-N-苯甲基-N-((S)-1-苯乙基)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺(1.0當量)於MeOH(0.2M)中之溶液中添加50% Pd/C(0.3重量當量)。在40℃下，在H2氛圍下將反應物攪拌16小時。濾出Pd/C，並且濃縮濾液，得到淡黃色固體狀標題化合物。
步驟5：(S)-N 4 -(1-(2H-四唑-5-基)庚-3-基)-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2,4-二胺
在150℃下，在氮氣下將4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0當量，來自於實例41步驟3)於NMP(0.4M)及(S)-1-(2H-四唑-5-基)庚-3-胺(2.0當量)中之溶液攪拌3小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水溶液。合併有機層，且用水、鹽水洗滌，乾燥並且濃縮。藉由製備型HPLC(移動相0.1%NH3H2O/CH3CN)純化粗物質，得到標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=411.4
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.17(t,J=7.2Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.85(t,J=7.2Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.78-3.63(m,2H),3.19-3.16(m,1H),2.72(t,J=8.0Hz,2H),2.28(s,3H),2.28-0.80(m,8H),0.77(t,J=7.2Hz,3H)。
實例37：6-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N 4 -丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4-二胺(化合物37)
Figure 106142373-A0202-12-0199-1038
步驟1：5-氰基-3-側氧基戊酸乙酯
向3-氰基丙酸(1.0當量)於THF(0.5M)中之溶液中添加CDI(1.2當量)。在25℃下將反應溶液攪拌1小時。將MgCl2(1.0當量)及3-乙氧基-3-側氧基丙酸鉀(1.0當量)添加至以上溶液中，並且在60℃下攪拌2小時。將溶液冷卻至室溫且藉由H2O將其淬滅。用EA萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層。分離出有機層且使其經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由管柱層析法(PE/EA=3：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟2：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯
在0℃下，在氮氣下向5-氰基-3-側氧基戊酸乙酯(1.2當量)於THF(0.3M)中之溶液中逐份添加NaH(1.3當量)。在0℃下將溶液攪拌15分鐘，隨後添加1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.0當量)。在40℃下將反應物攪拌16小時。以水淬滅反應混合物。用EA萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=5：1)純化粗物質，得到淡黃色油狀標題化合物。
步驟3：3-(2-胺基-6-羥基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
向2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯(1.0當量)於MeOH(0.6M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在70℃下，在氮氣下將反應物加熱16小時。冷卻之後，在減壓下濃縮反應溶液並且添加1：1 H2O/EA。過濾並收集沈澱物，得到灰白色固體狀標題化合物。
步驟4：3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
在100℃下，在氮氣下將3-(2-胺基-6-羥基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈(1.0當量)與POCl3(0.3M)之混合物攪拌2小時。將反應物冷卻至室溫並且傾入冰水中。使用NaHCO3溶液將pH值調節至7。用EA萃取水溶液。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮，得到灰色固體狀標題化合物。
步驟5：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈
向3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈(1.0當量)於NMP(0.16M)中之溶液中添加丁-1-胺(3.0當量)及DIEA(3.0當量)。在100℃下，在氮氣下將混合物攪拌16小時。用水稀釋反應溶液，且用EA萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50：1)純化粗產物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟6：6-(2-(2H-四唑-5-基)乙基)-N 4 -丁基-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-2,4-二胺
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙腈(1.0當量)於二噁烷(0.06M)中之溶液中添加TMSN3(2.0當量)及Bu2SnO(2.0當量)。在120℃下將混合物攪拌3小時。濃縮溶液且藉由製備型HPLC(移動相：NH4HCO3/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=383.4
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.18(t,J=8.4Hz,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),6.81(t,J=7.2Hz,1H),6.73(d,J=7.6Hz,1H),6.59(t,J=5.6Hz,1H),6.27(br s,2H), 3.84(s,3H),3.65(s,2H),3.30-3.25(m,2H),3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.76(t,J=7.6Hz,2H),1.49-1.37(m,2H),1.23-1.16(m,2H),0.83(t,J=7.6Hz,3H)。
實例38：(S)-3-(2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物38)
Figure 106142373-A0202-12-0201-1039
步驟 1 ：(S)-3-(2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸
在120℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量，來自於實例27步驟4)與純(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(4.0當量，藉由遵循WO2014/128189第8頁化合物D中所報導之程序來製備)之混合物攪拌24小時。用水稀釋反應物，且用EA萃取水溶液。合併有機層且用1N HCl、鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% NH3．H2O/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=447.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.23(t,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.0Hz,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=8.0Hz,1H),4.41-4.34(m,1H),3.92(s,3H),3.83(s,2H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),2.49(t,J=6.8Hz,2H),2.25(t,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H), 1.76-0.90(m,8H),0.81(t,J=7.6Hz,3H)。
實例39：5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-N 4 -(戊-2-基)嘧啶-2,4-二胺(化合物39)
Figure 106142373-A0202-12-0202-1040
遵循針對實例3所描述之程序，但使用戊-2-胺替代步驟5中之丁-1-胺來製備標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=397.4
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(d,J=8.4Hz,1H),6.92(s,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=6.8Hz,1H),4.26(s,2H),4.20-4.18(m,1H),3.92(s,3H),3.58(s,2H),2.59(s,3H),1.48-1.46(m,2H),1.40-1.38(m,2H),1.08(d,J=6.4Hz,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H)。
實例40：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物40)
Figure 106142373-A0202-12-0203-1041
步驟1：(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇
在4℃下，在氮氣下向4-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0當量)於THF(0.6M)中之經攪拌溶液中逐份添加LiAlH4(1.2當量)。使所得混合物在2小時內升溫至室溫。用Na2SO4水溶液淬滅混合物。過濾溶液，並且濃縮濾液，得到無色油狀標題化合物。
步驟2：4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯
在室溫下，在N2下向(4-甲氧基-3-甲基苯基)甲醇(1.0當量)於DCM(1.4M)中之經攪拌溶液中添加SOCl2(1.5當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時，隨後濃縮。使殘餘物分配在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物。
步驟3：2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈
在室溫下將4-(氯甲基)-1-甲氧基-2-甲基苯(1.0當量)於1：1 DMSO/DMF(0.9M)及NaCN(2.0當量)中之混合物攪拌16小時。使混合物分配在EA與水之間。使有機層經Na2SO4乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑PE/EA=100：1至20：1)加以純化，得到標題化合物。
步驟4：2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
向2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙腈(1.0當量)於CCl4(0.35M)中之溶液中添加NBS(1.2當量)及AIBN(2.0g，13mmol，0.1當量)。在回流下將所得混合物加熱1小時。隨後過濾混合物，並且在減壓下濃縮濾液，得到粗產物，藉由矽膠急驟層析法(溶析劑：PE/EA=40：1至4：1)加以純化，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟5：2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯
在0℃下向2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於無水THF(0.73ML)中之溶液中逐份添加60% NaH(1.2當量)。攪拌10分鐘之後，在10分鐘內將3-側氧基己二酸二乙酯(1.1當量，來自於實例27步驟1)於THF(2.4M)中之溶液逐滴添加至以上混合物中。使所得混合物升溫至室溫並且攪拌20小時。用水淬滅反應物。用EtOAc萃取混合物，經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟層析法(溶析劑：PE/EA=50：1至10：1)純化殘餘物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟6：3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羥基嘧啶-4-基)丙酸
在70℃下將2-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯(1.0當量)於MeOH(0.3M)及碳酸胍(1.5當量)中之混合物攪拌16小時。移除溶劑，並且用水稀釋殘餘物且藉由添加1N HCl而酸化至pH 5。過濾所得沈澱物並且乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟7：3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下將3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羥基嘧 啶-4-基)丙酸(1.0當量)於POCl3(1.9M)中之混合物攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸發POCl3。用水稀釋殘餘物。用固體NaHCO3將pH值調節至7。藉由過濾來收集沈澱物，用水洗滌，且在真空下乾燥，得到微綠色固體狀標題化合物。
步驟8：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在85℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於EtOH(0.3M)、丁-1-胺(4當量)及DIEA(5當量)中之混合物攪拌48小時。移除溶劑，且藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=40：1)純化殘餘物，得到蒼白色固體狀標題化合物。
步驟9：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(丁基胺基)嘧啶-4-基)丙酸
在密封管中，在70℃下將3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於二噁烷(0.1M)、TMSN3(5當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物加熱3小時。在減壓下濃縮混合物，且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% NH3.H2O/CH3CN)純化粗物質，得到灰白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=441.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.46(s,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=8.4Hz,1H),5.78(br s,1H),4.17(s,2H),3.90(s,3H),3.70(s,2H),3.36-3.31(m,2H),3.17(t,J=6.0Hz,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),1.41-1.38(m,2H),1.18-1.13(m,2H),0.84(t,J=6.8Hz,3H)。
實例41：(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物41)
Figure 106142373-A0202-12-0206-1042
步驟1：2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯
在0℃下，在N2下向1-(溴甲基)-2-甲氧基苯(1.2當量)於THF(0.6M)中之溶液中逐份添加60% NaH(1.25當量)。在0℃下將所得懸浮液攪拌10分鐘，隨後在10分鐘內逐滴添加3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)於THF(5M)中之溶液。在70℃下將所得混合物攪拌15小時。將混合物冷卻至室溫，並且添加冰水。用乙酸乙酯萃取混合物。使有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由矽膠管柱層析法(溶析劑PE/EA=50：1至5：1)加以純化，得到黃色油狀標題化合物。
步驟2：2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇
向2-(2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基丁酸乙酯(1.0當量)於MeOH(0.9M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在65℃下將所得混合物攪拌隔夜。將混合物濃縮至乾燥。使殘餘物懸浮於EtOAc中，隨後過濾。用水及EtOAc洗滌濾餅，隨後在真空下乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
步驟3：4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺
在100℃下將2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-醇(1.0當量) 於POCl3(1M)中之懸浮液攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，且在減壓下蒸乾POCl3。用水稀釋殘餘物，且使用固體NaHCO3將pH值調節至7。藉由過濾來收集沈澱物，用水及EtOAc洗滌，並且在真空下乾燥，得到標題化合物。
步驟4：(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下將4-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-2-胺(1.0當量)於NMP(1.3M)及(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(4.5當量，來自於實例20B步驟3)中之混合物攪拌3小時。使混合物分配在水與EtOAc之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至30：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟5：(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸
在100℃下將(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於1：1 EtOH/H2O(0.1M)及NaOH(10.0當量)中之混合物加熱2小時。將反應物冷卻至室溫，並且移除溶劑。用H2O稀釋殘餘物並且使用1N HCl酸化至pH 2。用DCM萃取所得懸浮液。乾燥所合併之有機層並濃縮。藉由製備型TLC(CHCl3：MeOH=10：1)純化粗物質，得到油，將其溶解於1：1 CH3CN/H2O中並且添加4N HCl/二噁烷。將溶液冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=373.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.20(br,1H),7.20-7.17(m,1H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.82-6.79(m,2H),6.68(br,2H),4.53-4.50(m,1H),3.85(s,3H),3.66(s,2H),2.50-2.37(m,2H),2.07(s,3H),1.51-1.38(m,2H),1.24-0.98(m,4H),0.77(t,J=6.8Hz,3H)。
實例42：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物42)
Figure 106142373-A0202-12-0208-1043
步驟1：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在120℃下，在氮氣下將2-(3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基-丙腈(1.0當量，來自於實例9步驟8)於NMP(0.9M)及(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(1.3當量，來自於實例20B步驟3)中之混合物攪拌16小時。用水稀釋反應混合物。用EA萃取水相。依序用水及鹽水洗滌所合併之有機層。分離出有機層且使其經Na2SO4乾燥，濃縮並且藉由矽膠急驟層析法(溶析劑DCM/MeOH=50：1)加以純化，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸
向(S)-3-((2-胺基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於1：1乙二醇/H2O(0.1M)中之混合物中添加NaOH(10.0當量)並且在150℃下攪拌16小時。藉由添加1N HCl來中和混合物。過濾所得懸浮液。用水洗滌濾餅且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=459.3
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.19(br,1H),7.18(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),4.58-4.56(m,1H),3.83(s,3H),3.79(s,2H), 2.48-2.42(m,2H)2.13(s,3H),1.52-1.50(m,2H),1.38(s,3H),1.35(s,3H),1.25-1.18(m,2H),1.24-1.07(m,2H),0.91(t,J=7.2Hz,3H)。
實例43：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-(2-羧乙基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基-苯基)-2-甲基丙酸(化合物43)
Figure 106142373-A0202-12-0209-1045
步驟1：2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯
在0℃下，在氮氣下向2-(3-(溴甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙腈(1.1當量，來自於實例9步驟5)於THF(0.3M)中之溶液中逐份添加NaH(1.2當量)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘。將3-側氧基己二酸二乙酯(1.0當量，來自於實例27步驟1)於THF(0.75M)中之溶液添加至以上溶液中，並且在60℃下將反應物攪拌16小時。以水淬滅反應物。用EA萃取水溶液。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(PE/EA=10：1)純化粗產物，得到黃色油狀標題化合物。
步驟2：3-(2-胺基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羥基嘧啶-4-基)丙酸
向2-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-3-側氧基己二酸二乙酯(1.0當量)於MeOH(0.7M)中之溶液中添加碳酸胍(1.0當量)。在65℃下，在氮氣下將反應物加熱16小時。冷卻之後，在減壓下濃縮反應溶液。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=5：1)純化殘餘物，得到白色固體狀標題化合物。
步驟3：3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在100℃下，在氮氣下將3-(2-胺基-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-6-羥基嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於POCl3(0.3M)中之溶液攪拌16小時。冷卻之後，濃縮混合物並且傾入水中。藉由添加NaHCO3將pH值調節至8。用EA萃取水相。使所合併之有機層經Na2SO4乾燥，濃縮且藉由管柱層析法(DCM/MeOH=10：1)加以純化，得到棕色固體狀標題化合物。
步驟4：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
在120℃下，在氮氣下將3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於純丁-1-胺(0.15M)中之溶液攪拌3小時。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=10：1)純化反應物，得到棕色油狀標題化合物。
步驟5：2-(3-((2-胺基-4-(丁基胺基)-6-(2-羧乙基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)-2-甲基丙酸
向3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量)於1：1乙二醇/H2O(0.07M)中之溶液中添加KOH(20當量)。在150℃下將混合物攪拌16小時。冷卻之後，藉由添加4N HCl將pH值調節至6。用EA萃取混合物。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮。藉由製備型HPLC(移動相：NH4HCO3/MeCN/H2O)純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=445.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.95(d,J=8.4Hz,1H),6.93(s,1H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),3.45(t,J=7.0Hz,2H),2.84(t,J=6.0Hz,2H),2.42(t,J=6.4Hz,2H),1.54-1.47(m,2H),1.45(s,6H),1.26-1.21(m,2H),0.88(t,J=7.2Hz,3H)。
實例44：(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基-5-((3-膦醯基丙基)胺甲醯基)苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物44)
Figure 106142373-A0202-12-0211-1047
步驟1：(S)-3-((2-胺基-4-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯
在120℃下，在氮氣下將3-((2-胺基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量，來自於實例3B步驟4)於NMP(2M)及(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(2.0當量，來自於實例20B步驟3)中之混合物攪拌16小時。用水稀釋反應溶液，且用EA萃取。用水、鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由管柱層析法(DCM/MeOH=50：1)純化殘餘物，得到黃色固體狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-4-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸
在30℃下將(S)-3-((2-胺基-4-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(1.0當量)於1：1乙醇/H2O(0.1M)及NaOH(10.0當量)中之混合物攪拌4小時。藉由添加1N HCl將混合物中和至pH 7。過濾所得懸浮液。用水洗滌濾餅，得到標題化合物。
步驟3：(S)-3-((2-胺基-5-(5-((3-(二乙氧基磷醯基)丙基)胺甲醯基)-2-甲氧基苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯
在50℃下將(S)-3-((2-胺基-4-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0當量)於DMF(0.1M)、(3-胺基丙基)膦酸二乙酯(2.0當量，來自於實例30步驟2)、HATU(2.0當量)及DIEA(3.0當量)中之混合物攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫並且添加水。用DCM萃取混合物。使所合併之有機相經Na2SO4乾燥，並且在減壓下濃縮，得到無色油狀標題化合物。
步驟4：(S)-3-((2-胺基-5-(2-甲氧基-5-((3-膦醯基丙基)胺甲醯基)苯甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基)胺基)庚酸
向(S)-3-((2-胺基-5-(5-((3-(二乙氧基磷醯基)丙基)胺甲醯基)-2-甲氧基-苯甲基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於DCM(0.08M)中之溶液中添加TSMBr(10.0當量)，並且在35℃下、在N2下攪拌16小時。濃縮混合物，且藉由濕磨及製備型HPLC(移動相CH3CN/H2O/NH3H2O)純化殘餘物，得到標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=538.3
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.69(br,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.63(br,1H),4.47-4.45(m,1H),3.85(s,3H),3.27-3.25(m,4H), 2.4(d,J=6.0Hz,2H),2.13(s,3H),1.72-1.68(m,2H),1.46-1.26(m,4H),1.12-0.96(m,2H),0.96-0.94(m,2H),0.70(t,J=7.2Hz,3H)。
實例45：(S)-3-((2-胺基-6-(2-羧乙基)-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基-苯甲基)嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物45)
Figure 106142373-A0202-12-0213-1048
步驟1：(S)-3-(2-胺基-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸
向3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量，來自於實例43步驟3)於NMP(0.15M)中之溶液中添加(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(5.0當量，來自於實例20B步驟3)及K2CO3(3.0當量)。在150℃下將混合物攪拌16小時。用水/EA稀釋反應溶液並濃縮，得到粗製油狀標題化合物。
步驟2：(S)-3-((2-胺基-6-(2-羧乙基)-5-(5-(2-羧基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸
向(S)-3-(2-胺基-6-((1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-5-(5-(2-氰基丙-2-基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(粗物質)於1：1乙二醇/H2O中之溶液中添加過量KOH，並且在150℃下攪拌16小時。冷卻之後，用水/EA稀釋反應混合物。藉由添加4N HCl將pH值調節至6，隨後用3：1 CHCl3/IPA萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮。藉由製備型HPLC(移動 相：NH4OH/MeCN/H2O)純化粗產物，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=517.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.27(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),4.61-4.57(m,1H),3.90(s,3H),3.80(s,2H),2.94-2.87(m,2H),2.50-2.38(m,4H),1.56-1.53(m,1H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.46-1.44(m,1H),1.27-1.17(m,2H),1.08-1.03(m,2H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。
實例46：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(2-羧乙基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸(化合物46)
Figure 106142373-A0202-12-0214-1049
步驟1：(S)-3-(3-(2-胺基-6-(((S)-1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙醯胺基)庚酸第三丁酯
在140℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量，來自於實例40步驟7)與(S)-3-胺基庚酸第三丁酯(3當量，來自於實例20B步驟3)之混合物攪拌3小時。將粗產物直接用於下一步驟中。
步驟2：(S)-3-(3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(((S)-1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙醯胺基)庚酸第三丁酯
在密封管中，在110℃下將(S)-3-(3-(2-胺基-6-(((S)-1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙醯胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於二噁烷(0.2M)、TMSN3(3當量)及Bu2SnO(2.0當量)中之混合物加熱6小時。用EA稀釋混合物，並且用水洗滌。乾燥有機層，濃縮，並且藉由管柱層析法(DCM：MeOH=100：1至10：1)純化殘餘物，得到淡棕色固體狀標題化合物。
步驟3：(S)-3-((5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(2-羧乙基)-嘧啶-4-基)胺基)庚酸
向(S)-3-(3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(((S)-1-(第三丁氧基)-1-側氧基庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙醯胺基)庚酸第三丁酯(1.0當量)於乙烷-1,2-二醇(0.1M)中之溶液中添加10M KOH水溶液(44當量)，並且在150℃下加熱5天。濾出固體，並且濃縮濾液且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% NH3．H2O、CH3CN)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=513.2
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.09(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.95(s,1H),6.89(d,J=8.4Hz,1H),4.51-4.49(m,1H),4.04(s,2H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),2.92-2.85(m,2H),2.52-2.21(m,4H),1.5-0.9(m,6H),0.73(t,J=7.6Hz,3H)。
實例47：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇(化合物47)
Figure 106142373-A0202-12-0215-1050
步驟1：3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇
向3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量，來自於實例27步驟4)於THF(0.16M)中之溶液中添加LAH(3.0當量)。在室溫下將反應溶液攪拌2小時，隨後用水淬滅。用DCM萃取水層。用水、鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並且濃縮，得到蒼白色固體狀標題化合物。.
步驟2：3-(2-胺基-6-(丁基胺基)-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇
在85℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙-1-醇(1.0當量)於EtOH(0.2M)、丁-1-胺(4.0當量)及DIEA(5當量)中之溶液攪拌3天。濃縮反應溶液，用1N HCl稀釋，並且用DCM萃取。用鹽水洗滌所合併之有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮，並且藉由急驟管柱層析法(溶析劑：DCM/MeOH=100：1至20：1)加以純化，得到蒼白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=345.4
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.80(br,1H),7.40(br,2H),7.22(t,J=8.0Hz,1H),7.01(d,J=8.4Hz,1H),6.84(t,J=7.6Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.38-3.34(m,2H),2.50-2.44(m,2H),1.61-1.54(m,2H),1.50-1.42(m,2H),1.34-1.15(m,4H),0.84(t,J=7.6Hz,3H)。
實例48：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-((1-(甲硫基)-庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物48)
Figure 106142373-A0202-12-0217-1051
步驟1：3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙醯胺
在90℃下將3-(2-胺基-6-氯-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)嘧啶-4-基)丙酸(1.0當量，來自於實例40步驟7)於EtOH(0.4M)及(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺(2.3當量)中之溶液攪拌3天。移除溶劑，且藉由管柱層析法(溶析劑DCM：MeOH=20：1)純化殘餘物，得到淡棕色油狀標題化合物。
步驟2：3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙醯胺
在密封管中，在90℃下將3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙醯胺(1.0當量)於二噁烷(0.04M)、TMSN3(3.8當量)及Bu2SnO(2.5當量)中之混合物加熱6小時。冷卻反應溶液並且不進行純化便直接用於下一步驟。
步驟3：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸
將來自於前一步驟之粗產物溶解於乙烷-1,2-二醇中，並且添加KOH水溶液(過量)。在150℃下將反應物加熱5天。過濾固體，並且濃縮濾液且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% TFA/CH3CN/H2O)加以純化，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=529.3
1H NMR(400MHz,MeOD)δ 7.20(d,J=7.6Hz,1H),7.01(d,J=8.8Hz,1H),6.93(s,1H),4.43-4.40(m,1H),4.19(s,2H),3.91(s,3H),3.83(s,2H),2.92(t,J=6.8Hz,2H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.24(t,J=7.6Hz,2H),1.93(s,3H),1.78-1.75(m,1H),1.67-1.63(m,1H),1.51-1.49(m,1H),1.41-1.39(m,1H),1.26-1.19(m,2H),1.10-1.04(m,2H),0.80(t,J=7.6Hz,3H)。
實例49：(S)-3-(5-(5-((2H-四唑-5-基)甲基)-2-甲氧基苯甲基)-2-胺基-6-((1-甲氧基庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物49)
Figure 106142373-A0202-12-0218-2099
遵循針對實例48所描述之程序，但使用(S)-1-甲氧基庚-3-胺替代步驟1中之(S)-1-(甲硫基)庚-3-胺來製備標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=513.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.17(s,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),6.14(d,J=8.0Hz,1H),4.26-4.05(m,2H),4.03(d,J=15.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.74-3.61(m,2H),3.33-3.25(m,2H),3.17-3.05(m,2H),3.04(s,3H),2.72-2.68(m,1H),2.53-2.48(m,1H),1.81-1.76(m,1H),1.55-1.50(m,1H),1.41-1.15(m,4H),1.03-0.95(m,2H),0.78(t,J=7.6Hz,3H)。
實例50：(S)-3-(2-胺基-5-(5-(羧甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸(化合物50)
Figure 106142373-A0202-12-0219-2100
步驟1：3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙醯胺
遵循針對實例48步驟1所描述之程序來製備標題化合物。
步驟2：(S)-3-(2-胺基-5-(5-(羧甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-4-基)丙酸
向KOH於含10% H2O之nBuOH(10M)中的溶液中添加3-(2-胺基-5-(5-(氰基甲基)-2-甲氧基苯甲基)-6-(((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)-嘧啶-4-基)-N-((S)-1-(甲硫基)庚-3-基)丙醯胺(1.0當量)。在密封管中，在150℃下將所得混合物加熱16小時。將混合物冷卻至室溫並且過濾。向濾液中添加過氧硫酸氫鉀(5.0當量)並且在室溫下攪拌5小時。在減壓下將反應物濃縮至1/3體積。濾出不溶性固體且藉由製備型HPLC(移動相：0.1% HCOOH/MeCN/H2O)純化濾液並且進行冷凍乾燥，得到白色固體狀標題化合物。
LC-MS：[M+H]+=537.4
實例51：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸(化合物51)
Figure 106142373-A0202-12-0220-1054
步驟1：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈
在室溫下向(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲硫基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1當量，來自於實例22步驟4)於1：1：1 THF/MeOH/H2O(0.2M)中之溶液中逐份添加過氧硫酸氫鉀(1.2當量)。在室溫下將反應物攪拌2小時，隨後用DCM稀釋。用水及鹽水洗滌有機層，乾燥並且濃縮，得到淡黃色固體，直接用於下一步驟。
步驟2：(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸
向(S)-2-(3-((2-胺基-4-甲基-6-((1-(甲基磺醯基)庚-3-基)胺基)嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈(1.0當量)於1：1 MeOH/H2O(0.1M)中之溶液中添加KOH(7.5當量)。在120℃下將反應物攪拌4小時。移除溶劑，並且添加HCl以達成pH 9。藉由製備型HPLC(0.1%NH3．H2O/CH3CN)純化混合物，得到淡黃色固體狀標題化合物。
LCMS：[M+H]+=479.3
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.16(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H), 6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.30-4.22(m,1H),3.89(s,3H),3.77-3.68(m,2H),3.32(s,2H),2.91-2.70(m,5H),2.32(s,3H),2.08-1.95(m,1H),1.81-1.69(m,1H),1.56-1.05(m,6H),0.83(t,J=7.2Hz,3H)。
生物學實例 生物學實例1：HEK TLR7分析
HEK-BlueTM TLR7細胞購自Invivogen(San Diego，California)。以下描述獲自產品資訊頁。
「設計HEK-BlueTM hTLR7細胞以便藉由監測NF-kB之活化來研究對人類TLR7(hTLR7)之刺激。藉由將hTLR7基因及最佳化分泌胚胎鹼性磷酸酶(SEAP)報告基因共轉染至HEK293細胞中而獲得HEK-BlueTM hTLR7細胞。將SEAP報告基因置於與五個NF-kB及AP-1結合位點融合之IFN-b最小啟動子之控制之下。利用TLR7配位體之刺激活化NF-kB及AP-1，由此誘導SEAP產生，藉由HEK-BlueTM偵測細胞培養基加以偵測。」
典型分析方案包括以下步驟：
1.根據產品資訊頁來培養細胞。
2.將10mM化合物於DMSO中之儲備液首先稀釋至3mM，隨後使用DMSO進行3倍連續稀釋，得到10pt稀釋。
3.將3μl經稀釋之DMSO添加至57μl HEK-BlueTM偵測培養基中以進行進一步20倍稀釋。
4.將10μl經稀釋之化合物於分析培養基中添加至384孔盤中之40μl細胞培養物(於HEK-BlueTM偵測培養基中)中。最終細胞濃度=8,000個細胞/孔。
5.在37℃下，在5% CO2中將諸盤培育16小時。使用光譜儀在620-655nm下測定SEAP。
以下HEK-TLR7活性表提供結果。
Figure 106142373-A0202-12-0222-1055
EC50類別：
A=<100nM
B=100-1000nM
C=1000-10000nM
如本文中所論述，式(1)中之R1A及R1B可產生對掌性中心。化合物 20及化合物20C在攜帶R1A及R1B之碳的立體中心方面不同。
Figure 106142373-A0202-12-0223-1056
如以上所示，在HEK-TLR7分析中，(S)-對映異構體(例如，化合物20)比(R)-對映異構體(例如，化合物20C)有效>10倍。其他實例可遵循相同傾向。
生物學實例2：藥物動力學實驗
對BALB/c小鼠經口給與調配於0.5%羧甲基纖維素+0.5% Tween-80懸浮液中之10mg/kg化合物。劑量後在不同的時間點對小鼠進行眼球後取血。藉由離心將血液處理成血清，繼而進行蛋白質沈澱、逆相梯度溶析，且經由ESI+質譜進行MRM偵測，以測定化合物濃度。在最終血液收集(5小時)之後將動物處死，移出肝臟且在液氮中急驟冷凍以進行組織PK分析。劑量後5小時之肝臟：血清濃度(L：S)為一個用於鑑別可能在肝臟中富集之化合物的參數。
以下小鼠肝臟：血清濃度(L：S)表提供結果。
Figure 106142373-A0202-12-0223-2101
Figure 106142373-A0202-12-0224-1058
L：S類別：
A=>100表示高肝臟富集
B=10-100表示中肝臟富集
C=<10表示低肝臟富集
等效方案
儘管已結合以上所闡述之特定實施例描述本發明，但許多其替代方案、修改及其他變化形式對一般熟習此項技術者將顯而易知。意欲所有此種替代方案、修改及變化形式均屬於本發明之精神及範疇內。
Figure 106142373-A0202-11-0001-1203

Claims (58)

  1. 一種具有式(1)之結構的化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 106142373-A0305-02-0226-1
     其中R1a係選自由以下各項組成之群：H、C1-C4烷基、-NH2、-NHAc、-COOH、 -SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-2
    及A； 其中該烷基視情況經-NH2、-NHAc、-COOH、-SO2CH3、-SCH3、-OCH3、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-3
    或A取代； R1b為C2-C5烷基；X係選自由以下各項組成之群：H及C1-C4烷基，其中該烷基視情況經A、-OH或-C(CH3)2OH取代； L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-4
    、-O-、-SO2-、-NH- 及-CH2CH2-；Y係選自由以下各項組成之群：C1-C3烷基、苯基及5員雜芳基，其中該C1-C3烷基、苯基及5員雜芳基視情況經1至5個獨立地選自A、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基之取代基取代；且其中該5員雜芳基包含4個氮； A係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0226-5
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-6
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-7
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-10
     L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-(CH2)n-、-C(O)NH(CH2)n-、
    Figure 106142373-A0305-02-0226-11
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0227-12
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0227-14
    、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-、 -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-及-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；m為0至4之整數；n為1至4之整數；其中該化合物經至少一個A取代；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之苯基且L2為-CH2-時，則A不為-L2-COOH，除非當R1a包含-COOH或-SO2CH3時；且當X為-CH3，L1為-CH2-，Y為經A取代之苯基，L2為-CH2-、 -O-(CH2)2-O(CH2)2-或-O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-且A為
    Figure 106142373-A0305-02-0227-16
    時，則A與 L1相對於彼此不處於對位。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)2CH3。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1b為-(CH2)3CH3。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-OCH3、-SCH3或-SO2CH3取代之C1-C4烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 106142373-A0305-02-0227-17
    為
    Figure 106142373-A0305-02-0227-18
  6. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為視情況經-COOH取代之C1-C4烷基。
  7. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 106142373-A0305-02-0228-19
    為
    Figure 106142373-A0305-02-0228-20
  8. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1a為H。
  9. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經A取代。
  10. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C1-C4烷基，其中該烷基經
    Figure 106142373-A0305-02-0228-23
    取代，其中L2為一鍵。
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為CH3。
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為H。
  13. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
  14. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。
  15. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為C1-C3烷基或苯基。
  16. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為苯基，其中該苯基經C1-C3烷氧基取代。
  17. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為苯基，其中該苯基經A取代。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0228-21
  19. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-34
  20. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-35
  21. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-36
  22. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-37
  23. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-38
  24. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-39
  25. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-(CH2)n-。
  26. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1或2。
  27. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-40
    。
  28. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為
    Figure 106142373-A0305-02-0229-41
    。
  29. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-C(O)NH(CH2)n-。
  30. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化 合物為式(1a)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0230-42
     其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-O-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-59
    及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0230-60
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-61
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-63
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-68
     L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-69
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0230-70
    、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  31. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1a)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0230-44
     其中 X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0231-77
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-78
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-80
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-81
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-71
     L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-O-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-82
    及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0231-83
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-84
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-85
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-72
     L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-75
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-76
    、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  32. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0231-46
     其中X為H或CH3； L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-O-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0231-74
    及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0232-86
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-87
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-89
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-92
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-94
    及
    Figure 106142373-A0305-02-0232-95
    及
    Figure 106142373-A0305-02-0232-96
    ； L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-108
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-91
    、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  33. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1b)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0232-48
     其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0232-97
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-98
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-99
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-101
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-107
     L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-O-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-102
    及-CH2CH2-； A係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0232-103
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-104
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0232-105
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-110
     L2係選自由以下各項組成之群：一鍵、-CH2-、-CH2CH2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-118
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-119
    、 -C(O)NH(CH2)n-、-[O(CH2CH2)]n-、-[O(C1-C4伸烷基)]-及-[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-、-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-、C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-；且R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  34. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1c)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0233-49
     其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0233-113
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-120
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-116
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-117
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-111
     L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-O-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0233-112
    及-CH2CH2-； R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；且R4為H或C1-C3烷氧基。
  35. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化 合物為式(1d)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0234-50
     其中X為-CH2-A1a、-CH2CH2-A1a、-CH2CH2CH2-A1a或-CH2C(CH3)2-A1a； A1a係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0234-123
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0234-124
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0234-126
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0234-127
    、
    Figure 106142373-A0305-02-0234-121
     L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0234-122
    、-O-及-CH2CH2；且 Y為C1-C3烷基。
  36. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1e)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0234-51
     其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  37. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1f)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0235-52
  38. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1g)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0235-53
     其中R3為H、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
  39. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1h)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0235-54
     其中R4為H或C1-C3烷氧基。
  40. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1i)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0235-56
     其中 L1係選自由以下各項組成之群：-CH2-、-CF2-、
    Figure 106142373-A0305-02-0236-128
    、-O-及-CH2CH2-；且 Y為C1-C3烷基。
  41. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1j)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0236-57
  42. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該式(1)化合物為式(1k)化合物，
    Figure 106142373-A0305-02-0236-58
  43. 一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係選自由以下各項組成之群：
    Figure 106142373-A0305-02-0236-25
    Figure 106142373-A0305-02-0236-26
    Figure 106142373-A0305-02-0237-27
    Figure 106142373-A0305-02-0238-28
    Figure 106142373-A0305-02-0239-29
    Figure 106142373-A0305-02-0240-30
    Figure 106142373-A0305-02-0241-31
    Figure 106142373-A0305-02-0242-32
    Figure 106142373-A0305-02-0243-33
  44. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥物。
  45. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療與TLR7調節相關之病狀。
  46. 如請求項45之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該病狀為病毒感染或癌症。
  47. 如請求項46之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該癌症選自由肝臟腫瘤、肺腫瘤、膀胱腫瘤、胃腸腫瘤、頭頸腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腸及結腸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤及腦腫瘤；以及影響骨髓之惡性病及影響淋巴細胞增生系統之惡性病組成之群。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
  49. 如請求項48之醫藥組合物，其進一步包含至少一或多種其他治療劑。
  50. 如請求項49之醫藥組合物，其中該至少一或多種其他治療劑為抗病毒核苷。
  51. 如請求項49之醫藥組合物，其中該至少一或多種其他治療劑為PD-1抗體或PD-L1抗體。
  52. 一種如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用以治療與TLR7調節相關之病狀的藥物。
  53. 如請求項52之用途，其中該病狀為病毒感染或癌症。
  54. 如請求項52或53之用途，其中該投與係經口、靜脈內、皮下、肌肉內、腫瘤內、皮內、鼻內、吸入、膀胱內、局部、舌下、經頰、直腸內、鞘內、顱內或其他局部遞送形式。
  55. 如請求項53之用途，其中該癌症選自由肝臟腫瘤、肺腫瘤、膀胱腫瘤、胃腸腫瘤、頭頸腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腸及結腸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤及腦腫瘤；以及影響骨髓之惡性病及影響淋巴細胞增生系統之惡性病組成之群。
  56. 一種如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與抗病毒核苷的組合在製備治療HBV的藥物的用途。
  57. 一種如請求項1至43中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與PD-1抗體或PD-L1抗體的組合在製備治療癌症的藥物的用途。
  58. 如請求項57之用途，其中該癌症選自由肝臟腫瘤、肺腫瘤、膀胱腫瘤、胃腸腫瘤、頭頸腫瘤、前列腺腫瘤、乳房腫瘤、卵巢腫瘤、胰臟腫瘤、腸及結腸腫瘤、胃腫瘤、皮膚腫瘤及腦腫瘤；以及影響骨髓之惡性病及影響淋巴細胞增生系統之惡性病組成之群。
TW106142373A 2016-12-05 2017-12-04 含有酸基之嘧啶化合物 TWI808066B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662430183P 2016-12-05 2016-12-05
US62/430,183 2016-12-05
US201762532230P 2017-07-13 2017-07-13
US62/532,230 2017-07-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201827413A TW201827413A (zh) 2018-08-01
TWI808066B true TWI808066B (zh) 2023-07-11

Family

ID=60991522

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW106142373A TWI808066B (zh) 2016-12-05 2017-12-04 含有酸基之嘧啶化合物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US10287253B2 (zh)
EP (1) EP3548478B1 (zh)
JP (1) JP7071392B2 (zh)
KR (1) KR102495436B1 (zh)
CN (1) CN110177780B (zh)
AU (1) AU2017372722B2 (zh)
BR (1) BR112019011284A2 (zh)
CA (1) CA3045517A1 (zh)
ES (1) ES2906439T3 (zh)
IL (1) IL266875B (zh)
MX (1) MX2019006333A (zh)
TW (1) TWI808066B (zh)
WO (1) WO2018106606A1 (zh)
ZA (1) ZA201903468B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10786502B2 (en) 2016-12-05 2020-09-29 Apros Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
JP7351859B2 (ja) * 2018-06-04 2023-09-27 アプロス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
TW202015725A (zh) * 2018-06-04 2020-05-01 美商亞博創新醫藥有限公司 Tlr7 肽結合物
WO2020255042A1 (en) * 2019-06-18 2020-12-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and a pyrimidine derivative
CN112225729B (zh) * 2020-11-04 2022-02-01 四川大学华西医院 嘧啶类衍生物、其制备方法和应用以及药物组合物
CN117083083A (zh) * 2021-03-29 2023-11-17 正大天晴药业集团股份有限公司 Toll样受体7激动剂和抗PD-L1抗体的药物联合

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925584A (zh) * 2007-11-22 2010-12-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、hpv、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物
CN102482233A (zh) * 2009-05-21 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的嘧啶衍生物和它们在治疗癌症和其它疾病中的用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL73534A (en) 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
DK0885198T3 (da) 1996-03-05 2002-03-25 Astrazeneca Ab 4-Anilinoquinazolinderivater
ES2232871T3 (es) 1996-07-03 2005-06-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nuevos derivados de purina.
GB9718972D0 (en) 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DK0961780T3 (da) 1997-02-12 2007-08-27 Electrophoretics Ltd Proteinmarkörer for lungecancer og anvendelse deraf
GB9714249D0 (en) 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
KR100613634B1 (ko) 1997-11-28 2006-08-18 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 신규한 복소환 화합물
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
GB9900752D0 (en) 1999-01-15 1999-03-03 Angiogene Pharm Ltd Benzimidazole vascular damaging agents
KR20080015482A (ko) 1999-02-10 2008-02-19 아스트라제네카 아베 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
UA72946C2 (uk) 1999-11-05 2005-05-16 Астразенека Аб Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf)
CA2399358C (en) 2000-02-15 2006-03-21 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
CA2406979A1 (en) 2000-05-31 2001-12-06 Astrazeneca Ab Indole derivatives with vascular damaging activity
UA73993C2 (uk) 2000-06-06 2005-10-17 Астразенека Аб Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція
RU2003103603A (ru) 2000-07-07 2004-08-20 Энджиоджен Фармасьютикалз Лимитед (Gb) Производные колхинола в качестве ингибиторов ангиогенеза
AU2001266233B2 (en) 2000-07-07 2006-06-29 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as vascular damaging agents
EP2220839B1 (en) * 2007-11-22 2017-06-07 Telefonaktiebolaget LM Ericsson (publ) A method for registering a mobile terminal in a mobile radio communication system
DE102010047044A1 (de) * 2010-07-27 2012-02-02 Johnson Controls Interiors Gmbh & Co. Kg Sonnenblende und Verfahren zu deren Montage
US20120177681A1 (en) * 2010-09-01 2012-07-12 Manmohan Singh Formulation of immunopotentiators
US20130267532A1 (en) * 2010-11-19 2013-10-10 Shinya Tosaki Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease
WO2012066336A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Astrazeneca Ab Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists
JP2012214859A (ja) * 2011-04-01 2012-11-08 Nhk Spring Co Ltd ばねおよびその製造方法
ME03782B (me) * 2011-04-08 2021-04-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
JP6184423B2 (ja) 2012-05-18 2017-08-23 大日本住友製薬株式会社 カルボン酸化合物
EP2877454B1 (en) 2012-07-18 2016-11-02 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Anti-angiogenic 2-styryl-quinoline compounds
UA118751C2 (uk) 2013-02-21 2019-03-11 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Похідні 2-амінопіримідину для лікування вірусних інфекцій

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101925584A (zh) * 2007-11-22 2010-12-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于治疗哮喘、copd、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、特应性皮炎、癌症、乙型肝炎、丙型肝炎、hiv、hpv、细菌感染和皮肤病的嘧啶衍生物
CN102482233A (zh) * 2009-05-21 2012-05-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 新颖的嘧啶衍生物和它们在治疗癌症和其它疾病中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017372722A1 (en) 2019-06-06
CA3045517A1 (en) 2018-06-14
AU2017372722B2 (en) 2021-09-09
WO2018106606A1 (en) 2018-06-14
EP3548478A1 (en) 2019-10-09
US10287253B2 (en) 2019-05-14
BR112019011284A2 (pt) 2019-10-22
ES2906439T3 (es) 2022-04-18
IL266875B (en) 2022-06-01
KR102495436B1 (ko) 2023-02-02
JP7071392B2 (ja) 2022-05-18
KR20190090400A (ko) 2019-08-01
JP2020504170A (ja) 2020-02-06
RU2019120822A (ru) 2021-01-11
EP3548478B1 (en) 2021-11-17
CN110177780A (zh) 2019-08-27
CN110177780B (zh) 2022-11-01
US20180155298A1 (en) 2018-06-07
IL266875A (en) 2019-07-31
RU2019120822A3 (zh) 2021-01-11
TW201827413A (zh) 2018-08-01
MX2019006333A (es) 2019-09-26
ZA201903468B (en) 2022-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI808066B (zh) 含有酸基之嘧啶化合物
ES2401401T3 (es) Derivados de pirimidina para el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntitivis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas y dermatosis
US11173157B2 (en) Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators
JP7351859B2 (ja) Ｔｌｒ７の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物
RU2782066C2 (ru) Пиримидиновые соединения, содержащие кислотные группы
CN103370317B (zh) 可用于治疗的咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基衍生物