ES2906439T3 - Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos - Google Patents

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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en la que R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, y A, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2, -NHAc, -COOH, -SO2CH3, -SCH3, -OCH3, **(Ver fórmula)** , o A; R1b es alquilo de C2-C5; X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4, en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A, -OH, o -C(CH3)2OH; L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, **(Ver fórmula)** -O-, -S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-; Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3, arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3, y alcoxi de C1-C3; A se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-, **(Ver fórmula)** -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y - C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; m es un número entero de cero a cuatro; n es un número entero de uno a cuatro; en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y cuando X es -CH3; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3; y cuando X es -CH3; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2- O(CH2)2(CF2)-; y A es **(Ver fórmula)** entonces A y L1 no están en una posición para entre sí.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos
Referencia cruzada a Solicitudes relacionadas
Esta Solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. No. 62/430.183, presentada el 5 de diciembre de 2016, y la Solicitud Provisional U.S. No. 62/532.230, presentada el 13 de julio de 2017.
Campo de la invención
La presente descripción se refiere a una clase de derivados de pirimidina que tienen propiedades inmunomoduladoras que actúan a través de TLR7 que son útiles en el tratamiento de cánceres y enfermedades virales o alérgicas.
Antecedentes de la invención
La presente descripción se refiere a derivados de pirimidina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en terapia.
El sistema inmune se compone de inmunidad innata y adquirida, las cuales trabajan en cooperación para proteger al hospedante de las infecciones microbianas. Se ha demostrado que la inmunidad innata puede reconocer patrones moleculares conservados asociados a patógenos a través de receptores tipo toll (TLR) expresados en la superficie celular de las células inmunitarias. El reconocimiento de los patógenos invasores desencadena entonces la producción de citocinas (incluyendo el interferón alfa (IFNa)), y la regulación positiva de las moléculas coestimuladoras en los fagocitos, lo que conduce a la modulación de la función de las células T. De este modo, la inmunidad innata está estrechamente relacionada con la inmunidad adquirida, y puede influir en el desarrollo y regulación de una respuesta adquirida.
Los TLR son una familia de receptores transmembránicos de tipo I caracterizados por un dominio de repetición rico en leucina (LRR) extracelular NH2 terminal, y una cola intracelular COOH terminal que contiene una región conservada denominada dominio de homología del receptor Toll/IL-1 (TIR). El dominio extracelular contiene un número variable de LRR, que se cree que están involucrados en la unión del ligando. Se han descrito hasta la fecha once TLR en humanos y ratones. Se diferencian entre sí en las especificidades de los ligandos, los patrones de expresión, y en los genes diana que pueden inducir.
Se han desarrollado ligandos que actúan a través de los TLR (también conocidos como modificadores de la respuesta inmunitaria (IRMS)), por ejemplo los derivados de imidazoquinolina descritos en la patente US No. 4689338, que incluyen el producto Imiquimod para el tratamiento de verrugas genitales, y los derivados de adenina descritos en los documentos WO 98/01448 y w O 99/28321.
Son deseables compuestos con propiedad de direccionamiento al hígado. Ciertos restos que ayudan en la selección del hígado, que se han descrito en las referencias, incluyen restos ácidos. (Tu et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866; Oballa et al., J. Med. Chem., 2011,54, 5082-5096; Pfefferkorn et al., J. Med. Chem., 2012, 55, 1318-1333).
El documento WO2013/172479A1 describe compuestos de ácido carboxílico. El documento WO2012/066336A1 describe compuestos de bencilamina como agonistas del receptor 7 de tipo Toll. El documento WO2009/067081A1 describe derivados de pirimidina para el tratamiento de diversas enfermedades. El documento WO2012/031140A1 describe la adsorción de inmunopotenciadores a sales metálicas insolubles.
Sumario de la invención
La presente descripción proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000002_0001
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C 1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000003_0001
y A,
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, - SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000003_0002
o A;
R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A, -OH, o -C(CH3)2OH;
L 1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000003_0004
, -O-, -S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0005
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000003_0006
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro;
n es un número entero de uno a cuatro;
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
Figure imgf000004_0001
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí.
En algunas realizaciones, R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000004_0002
y A;
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , - SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000004_0003
o A.
En algunas realizaciones, L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, - CH2-, -CF2-,
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones, R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , y
Figure imgf000004_0005
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, - SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , o
i-í N
NH
X ^ N
En algunas realizaciones, R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -COOH, y -SO2CH3 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o -SO2CH3.
En algunas realizaciones, R1b es -(CH2)2CH3. En algunas realizaciones, R1b es -(CH2)3CH3.
En algunas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 , -SCH3 , o -SO2CH3. En algunas realizaciones, R1a es -CH2C(CH3)2OH. En algunas realizaciones, R1a es H. En algunas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH.
En ciertas realizaciones, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) puede tener una cualquiera o más de las siguientes características,
(a) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH;
(b) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(c) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 ; (d) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 , excepto cuando R1a comprende -COOH;
(e) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-;
(f) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(g) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-; (h) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(i) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a comprende COOH;
(j) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH; (k) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(l) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; y R1a no comprende COOH; entonces A no es -L2-COOH.
En ciertas realizaciones, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) puede tener una cualquiera o más de las siguientes características,
(o) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 ; (p) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 , excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(q) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-;
(r) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(s) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-; (t) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(u) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a comprende COOH o -SO2CH3 ;
(v) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH; (w) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(x) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; y R1a no comprende COOH o -SO2CH3 ; entonces A no es -L2-COOH;
(y) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a no es H o alquilo sustituido con -OH.
En ciertas realizaciones, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) puede tener una cualquiera o más de las siguientes características:
(bb) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-; y A es
Figure imgf000005_0001
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(cc) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; L2 es -CH2-; y A es
Figure imgf000006_0001
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(dd) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; y A es
Figure imgf000006_0002
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(ee) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
O OH
* /
■ H ^ ^ o h 9 •
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(ff) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-, — O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; entonces A no es
Figure imgf000006_0003
(gg) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es
Figure imgf000006_0004
(hh) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es
Figure imgf000006_0005
(ii) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; entonces A no es
Figure imgf000006_0006
(jj) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; entonces A no es
(kk) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A y L1 están en posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000007_0001
(ll) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-; y A y L1 están en posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000007_0002
(mm) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; L2 es -CH2-; y A y L1 están en posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000007_0003
(nn) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; y A y L1 están en posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000007_0004
(oo) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A y L1 están en posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000007_0005
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1a),
Figure imgf000007_0006
en la que
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-
Figure imgf000007_0007
Figure imgf000007_0008
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000008_0002
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1a),
Figure imgf000008_0003
en la que
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, -CH2CH2-;
Figure imgf000008_0004
y
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000008_0005
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000008_0006
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1a),
Figure imgf000009_0001
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0002
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-, y -CH2CH2-
Figure imgf000009_0003
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000009_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000009_0005
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1a),
Figure imgf000010_0001
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000010_0005
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000010_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
O
°/ 0H %p
t - L A ^ O . H f L 2' P\ ,H f L 2' S'
0 H ,
Figure imgf000010_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000010_0004
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3, o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000011_0001
en la que
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000011_0003
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000011_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000011_0005
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000011_0006
en la que
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-
Figure imgf000012_0001
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000012_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000012_0003
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000012_0004
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000013_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000013_0004
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
-C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000013_0005
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000014_0001
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000014_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000014_0003
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1c),
Figure imgf000014_0004
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3 ; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1c),
Figure imgf000015_0003
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000015_0004
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000015_0005
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3, o alcoxi de C1-C3; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1) que es un compuesto de Fórmula (1d),
Figure imgf000015_0006
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000016_0002
-O-, -CH2CH2 , y -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1d),
Figure imgf000016_0003
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000016_0004
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000016_0005
-O-, y -CH2CH2-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1 e),
NH2
n A -N Ria
Figure imgf000017_0001
en la que
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (If),
Figure imgf000017_0002
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1g),
Figure imgf000017_0003
en la que
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1 h),
Figure imgf000017_0004
en la que
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1 i),
Figure imgf000018_0001
en la que
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000018_0002
-O-, -CH2CH2-, y -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1) que es un compuesto de Fórmula (1i),
Figure imgf000018_0003
en la que
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, y -CH2CH2-; y
Figure imgf000018_0004
-O-,
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1j),
Figure imgf000018_0005
La presente descripción proporciona el compuesto de Fórmula (1), que es un compuesto de Fórmula (1k), La presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción proporciona un compuesto de la invención para uso como un medicamento.
La presente descripción proporciona un compuesto de la presente descripción, o úna sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección asociada con la modulación de TLR7, en el que la afección es una infección viral o un cáncer.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar el VHB en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un nucleósido antiviral.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la invención para uso en un método para tratar cáncer en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el método administrar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1.
Descripción detallada
Aunque aquí se ilustran y describen en detalle realizaciones específicas de la presente descripción, la invención no se limita a ellas. Las descripciones detalladas se proporcionan como ejemplares de la presente invención, y no deben interpretarse como una limitación de la invención. Las modificaciones serán obvias para los expertos en la técnica, y todas las modificaciones que no se aparten del espíritu de la invención están destinadas a estar incluidas dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Definiciones
Las siguientes definiciones pretenden aclarar, pero no limitar, los términos definidos. Si un término particular utilizado aquí no se define específicamente, dicho término no debe considerarse indefinido. Más bien, los términos se usan dentro de sus significados aceptados.
El término “alquilo”, como se usa aquí, se refiere a un hidrocarbonado saturado lineal o ramificado. Por ejemplo, un grupo alquilo puede tener 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo (Ci-Cs)), o 1 a 6 átomos de carbono (es decir, (alquilo de C1-C6), o de 1 a 4 átomos de carbono.
El término “alquileno”, como se usa aquí, se refiere a un radical hidrocarbonado saturado, lineal o ramificado, que tiene dos centros radicales monovalentes derivados de la eliminación de dos átomos de hidrógeno del mismo o de dos átomos de carbono diferentes de un alcano parental. Por ejemplo, un grupo alquileno puede tener 1 a 8 átomos de carbono, 1 a 6 átomos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono.
El término “alcoxi”, como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término “halo” o “halógeno”, como se usa aquí, se refiere a fluoro, cloro, bromo, y yodo.
El término “arilo”, como se usa aquí, se refiere a un solo anillo aromático completamente carbonado o a un sistema de múltiples anillos condensados completamente carbonados, en el que al menos uno de los anillos es aromático. Por ejemplo, un grupo arilo puede tener 6 a 20 átomos de carbono, 6 a 14 átomos de carbono, o 6 a 12 átomos de carbono. Arilo incluye un radical fenilo. Arilo también incluye sistemas de múltiples anillos condensados (por ejemplo, sistemas anulares que comprenden 2, 3 o 4 anillos) que tienen alrededor de 9 a 20 átomos de carbono, en los que al menos un anillo es aromático, y en los que los otros anillos pueden ser aromáticos o no aromáticos (es decir, carbociclo). Tales sistemas de múltiples anillos condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1,2 o 3) grupos oxo en cualquier porción de carbociclo del sistema de múltiples anillos condensados. Los anillos del sistema de múltiples anillos condensados se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro, y puenteados, cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que el punto de unión de un sistema de múltiples anillos condensados, como se define anteriormente, puede estar en cualquier posición del sistema anular, incluyendo una porción aromática o carbocíclica del anillo.
El término “heteroarilo”, como se usa aquí, se refiere a un único anillo aromático que tiene al menos un átomo distinto del carbono en el anillo, en el que el átomo se selecciona del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre; el término también incluye sistemas de múltiples anillos condensados que tienen al menos uno de tales anillos aromáticos, cuyos sistemas de múltiples anillos condensados se describen adicionalmente más abajo. De este modo, el término incluye anillos aromáticos individuales de alrededor de 1 a 6 átomos de carbono y alrededor de 1-4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre en los anillos. Los átomos de azufre y nitrógeno también pueden estar presentes en forma oxidada, siempre que el anillo sea aromático. El término también incluye sistemas de múltiples anillos condensados (por ejemplo, sistemas anulares que comprenden 2, 3 o 4 anillos) en los que un grupo heteroarilo, como se define anteriormente, se puede condensar con uno o más anillos seleccionados de heteroarilos (para formar, por ejemplo, un naftiridinilo, tal como 1,8-naftiridinilo), heterociclos (para formar, por ejemplo, un 1,2,3,4-tetrahidronaftiridinilo, tal como 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo), carbociclos (para formar, por ejemplo, 5,6,7,8-tetrah id roq u i no lilo), y arilos (para formar, por ejemplo, indazolilo), para formar el sistema de múltiples anillos condensados. De este modo, un heteroarilo (un solo anillo aromático o un sistema de múltiples anillos condensados) tiene alrededor de 1-20 átomos de carbono y alrededor de 1-6 heteroátomos dentro del anillo de heteroarilo. Tales sistemas de múltiples anillos condensados pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) grupos oxo en las porciones de carbociclo o heterociclo del anillo condensado. Los anillos del sistema de múltiples anillos condensados se pueden conectar entre sí a través de enlaces fusionados, espiro, y puenteados, cuando lo permitan los requisitos de valencia. Debe entenderse que los anillos individuales del sistema de múltiples anillos condensados pueden conectarse en cualquier orden entre sí. También debe entenderse que el punto de unión de un sistema de múltiples anillos condensados (como se define anteriormente para un heteroarilo) puede estar en cualquier posición del sistema de múltiples anillos condensados, incluyendo una porción de heteroarilo, heterociclo, arilo, o carbociclo del sistema de múltiples anillos condensados, y en cualquier átomo adecuado del sistema de múltiples anillos condensados, incluyendo un átomo de carbono y un heteroátomo (por ejemplo, un nitrógeno).
Como se usa aquí, la expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a vehículo o vehículos, diluyente o diluyentes, excipiente o excipientes, o formas de sal, que son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y que no son perjudiciales para el receptor de la composición farmacéutica.
Como se usa aquí, la expresión “composición farmacéutica” se refiere a un compuesto de la presente descripción opcionalmente mezclado con uno o más vehículos, diluyentes, excipientes, o adyuvantes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas exhiben preferiblemente un grado de estabilidad a las condiciones ambientales para que sean adecuadas para fines de fabricación y comercialización.
Como se usa aquí, las expresiones “cantidad eficaz”, “cantidad terapéutica” o “dosis eficaz” se refieren a una cantidad de ingrediente activo suficiente para provocar los efectos farmacológicos o terapéuticos deseados, dando así como resultado una prevención o tratamiento eficaz de un trastorno. La prevención de un trastorno puede manifestarse retrasando o evitando la progresión del trastorno, así como retrasando o evitando el comienzo de los síntomas asociados con el trastorno. El tratamiento del trastorno puede manifestarse por una disminución o eliminación de los síntomas, una inhibición o reversión de la progresión del trastorno, así como cualquier otra contribución al bienestar del paciente.
La dosis eficaz puede variar, dependiendo de factores tales como el estado del paciente, la gravedad de los síntomas del trastorno, y la forma en que se administra la composición farmacéutica. Normalmente, para administrarse en una dosis eficaz, se requiere que los compuestos se administren en una cantidad menor que 30 mg/kg de peso del paciente. A menudo, los compuestos se pueden administrar en una cantidad de menos de alrededor de 1 mg/kg de peso del paciente hasta menos de alrededor de 100 mg/kg de peso del paciente, y ocasionalmente entre alrededor de 10 mg/kg a menos de 100 mg/kg de peso del paciente. Las dosis efectivas anteriores representan típicamente la cantidad administrada como una dosis única, o como una o más dosis administradas durante un período de 24 horas. Para pacientes humanos, la dosis eficaz de los compuestos puede requerir la administración del compuesto en una cantidad de al menos alrededor de 1 mg/24 h/paciente, pero no más de alrededor de 2400 mg/24 h/paciente, y a menudo no más de alrededor de 500 mg/24 h/paciente.
Compuestos
La presente descripción proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000020_0001
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000020_0002
; y A,
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000021_0001
, o A;
R1b es alquilo de C2-C5;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A, -OH, o -C(CH3)2OH;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000021_0002
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000021_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000021_0004
, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro;
n es un número entero de uno a cuatro;
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
Figure imgf000021_0005
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí.
Como se describe anteriormente, en algunas realizaciones, R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , y
Figure imgf000022_0001
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , o
i NH
V ^ IS Í
En ciertas realizaciones, R1a es -COOH, que es una selección entre los sustituyentes de A. En ciertas realizaciones, R1a es
Figure imgf000022_0002
que es una selección entre los sustituyentes de A. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con -COOH, que es una selección entre los sustituyentes de A. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con
Figure imgf000022_0003
, que es una selección entre los sustituyentes de A.
La presente descripción proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000022_0004
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -COOH, y -SO2CH3 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o -SO2CH3 ;
R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000022_0005
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000023_0001
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000023_0002
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro; y
n es un número entero de uno a cuatro; y
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A.
En ciertas realizaciones, R1b es alquilo de C3 , alquilo de C4 , o alquilo de C5. En ciertas realizaciones, R1b es -(CH2)2CH3. En ciertas realizaciones, R1b es -(CH2)3CH3.
En ciertas realizaciones, R1a es H. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C3 , opcionalmente sustituido con -OH. En ciertas realizaciones, R1a es -CH2C(CH3)2OH. En ciertas realizaciones,
Figure imgf000023_0003
En ciertas realizaciones,
Figure imgf000023_0004
es
Figure imgf000023_0005
En ciertas realizaciones, el estereocentro del carbono que porta R1A y R1B está en una configuración (S). En ciertas realizaciones, el estereocentro del carbono que porta R1A y R1B está en una configuración (R).
En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C3 , opcionalmente sustituido con -COOH. En ciertas realizaciones,
Figure imgf000024_0001
En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o -SO2CH3. En ciertas realizaciones, R1a es -NH2 , -COOH, o -SO2CH3. En ciertas realizaciones, R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3, -SCH3 , o -SO2CH3.
En ciertas realizaciones, X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A. En ciertas realizaciones, X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con
Figure imgf000024_0002
en el que L2 es un enlace. En ciertas realizaciones, X es CH3.
En ciertas realizaciones, X es H. En ciertas realizaciones, X es alquilo de C1-C4.
En ciertas realizaciones, L 1 es -CH2-, -CH2CH2-, o -O-. En ciertas realizaciones, L 1 es -CH2-. En ciertas realizaciones, L 1 es -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o -S-.
En ciertas realizaciones, L 1 es un enlace, -CF2-,
Figure imgf000024_0003
-S-, -SO2-, o - NH-.
En ciertas realizaciones, Y es alquilo de C1-C3 o arilo. En ciertas realizaciones, Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3. En ciertas realizaciones, Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con A. En ciertas realizaciones, Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3 y A.
En ciertas realizaciones, Y es heteroarilo, en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3. En ciertas realizaciones, Y es alquilo de C1-C3 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3. En ciertas realizaciones, Y es arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3.
En ciertas realizaciones, A es
O
i - L ^ O H
En ciertas realizaciones, A es
O OH
V
-f-L2'" ' xOH
En ciertas realizaciones, A es
En ciertas realizaciones, A es
Figure imgf000025_0001
En ciertas realizaciones, A es
Figure imgf000025_0002
En ciertas realizaciones, A es
Figure imgf000025_0003
En ciertas realizaciones, L2 es -(CH2)n-. En ciertas realizaciones, L2 es
Figure imgf000025_0004
En ciertas realizaciones, L2 es
Figure imgf000025_0005
En ciertas realizaciones, L2 es -C(O)NH(CH2)n
En ciertas realizaciones, L2 es un enlace,
Figure imgf000025_0006
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, o -[O(CH2CH2)n-OCH2CH2CF2-.
En ciertas realizaciones, n es uno o dos. En ciertas realizaciones, n es uno. En ciertas realizaciones, n es dos. En ciertas realizaciones, n es tres. En ciertas realizaciones, n es cuatro.
En ciertas realizaciones, m es cero. En ciertas realizaciones, m es uno. En ciertas realizaciones, m es dos. En ciertas realizaciones, m es tres. En ciertas realizaciones, m es cuatro.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1a), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000025_0007
En cierta realización de Fórmula (1a),
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000026_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000026_0004
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1 a),
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000026_0005
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000026_0006
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000026_0007
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Como se describe anteriormente, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0004
o A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0001
En lo anterior, X comprende A1a, que es una selección entre los sustituyentes de A.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0002
; y
L2 es un enlace.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000027_0003
Figure imgf000028_0001
; y
L2 es un enlace.
En otra realización de Fórmula (1a),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000028_0002
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-
Figure imgf000028_0003
Figure imgf000028_0004
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000028_0005
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000028_0006
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1a),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000029_0005
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000029_0001
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000029_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000029_0003
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1b), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000029_0004
En cierta realización de Fórmula (1b),
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000030_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000030_0004
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1 b),
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, y -CH2CH2-;
Figure imgf000030_0005
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000030_0006
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000030_0007
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Como se describe anteriormente, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A 1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000031_0003
o A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000031_0001
En lo anterior, X comprende A1a, que es una selección entre los sustituyentes de A.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000031_0002
y
L2 es un enlace.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
O O OH
,jj
|--L- X)H -|~L2'" 'f ''/OH
Figure imgf000032_0001
y
L2 es un enlace.
En otra realización de Fórmula (1 b),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000032_0002
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000032_0004
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000032_0005
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000032_0006
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1 b),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000033_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000033_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000033_0003
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000033_0004
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1c), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000033_0005
Como se describe anteriormente, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a se selecciona del grupo que consiste en
y
Figure imgf000034_0001
o A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000034_0002
En lo anterior, X comprende A1a, que es una selección entre los sustituyentes de A.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000034_0003
y
L2 es un enlace.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000034_0004
y
L2 es un enlace.
En cierta realización de Fórmula (1c),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000035_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3 ; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1c),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000035_0004
y
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000035_0005
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3, o alcoxi de C1-C3; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1d), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Como se describe anteriormente, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A 1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000036_0003
o A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000036_0001
En lo anterior, X comprende A1a, que es una selección entre los sustituyentes de A.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000036_0002
y
L2 es un enlace.
Por lo tanto, en ciertas realizaciones, X puede ser -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, - CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a; en los que A1a es A;
en el que A se selecciona del grupo que consiste en
y
L2 es un enlace.
En cierta realización de Fórmula (1d),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000037_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000037_0002
-O-, -CH2CH2 , y -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1d),
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000037_0003
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000037_0004
-O-, y -CH2CH2-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1e), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000038_0001
en la que R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (If), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000038_0002
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1g), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000038_0003
en la que R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1h), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000038_0004
en la que R4 es H o alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1 i), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000039_0001
en la que
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000039_0002
-O-, -CH2CH2-, y -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
En otra realización de Fórmula (1i),
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000039_0003
-O-, y -CH2CH2-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1j), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000039_0004
En cierta realización de Fórmula (1j), X es H o CH3.
En cierta realización de la Fórmula (1j), R1a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , o
Figure imgf000039_0005
En cierta realización de la Fórmula (1j), R1a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -COOH.
La presente descripción proporciona un compuesto de Fórmula (1), que tiene la estructura de Fórmula (1k), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000039_0006
En cierta realización de Fórmula (1k), X es H o CH3.
En cierta realización de Fórmula (1k), R1b es alquilo de C4.
En cierta realización de Fórmula (1k),
Y es arilo o heteroarilo, en el que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000040_0001
y
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000040_0002
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
En cierta realización de Fórmula (1k),
Y es arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000040_0003
y
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2.
En cierta realización de Fórmula (1k),
Y es arilo, en el que el arilo está opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A es
Figure imgf000041_0001
y
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-
y
Figure imgf000041_0002
En una variación de la Fórmula (1), R1b es -(CH2)2CH3 y R1a es H. En una variación de la Fórmula (1), R1b es -(CH2)2CH3 y R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH. En una variación de la Fórmula (1), R1b es -(CH2)2CH3 y R1a es -CH2C(CH3)2OH. En una variación de la Fórmula (1),
Figure imgf000041_0003
En una variación de la Fórmula (1), Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3 y A. En una variación de la Fórmula (1), Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con -OCH3 y A.
En una variación de la Fórmula (1), R1b es -CH2)3CH3 y R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH. En una variación de la Fórmula (1 ), R1b es -(CH2)2CH3 y R1a es -CH2COOH.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000041_0004
que tiene una, dos, tres, o más de las siguientes características:
a) R1b es -(CH2)2CH3 ;
b) R1a es H;
c) X es -CH3 ;
d) L1 es -CH2-; y
e) Y es arilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000042_0001
que tiene una, dos o tres de las siguientes características:
a) R1b es -(CH2)2CH3 o -(CH2)3CH3 ;
b) R1a es H; y
c) X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000042_0002
que tiene una, dos o tres de las siguientes características:
a) R1b es -(CH2)2CH3 o -(CH2)3CH3 ;
b) R1a es alquilo de C1-C4 , sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o -SO2CH; y
c) X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000042_0003
que tiene una, dos, tres, o más de las siguientes características:
a) R1b es -(CH2)2CH3 o -(CH2)3CH3 ;
b) R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH;
c) X es -CH3 ;
d) L1 es -CH2-; y
e) Y es arilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1),
Figure imgf000042_0004
que tiene una, dos, tres, o más de las siguientes características:
a) R1b es -(CH2)2CH3 o -(CH^sCHs ;
b) R1a es H o alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH;
c) X es -CH3 ;
d) L1 es -CH2-; y
e) Y es arilo, opcionalmente sustituido con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de
Figure imgf000043_0001
y alcoxi de C1-C3.
La presente descripción proporciona un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
Figure imgf000043_0002
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -COOH, y -SO2CH3 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o -SO2CH3 ;
R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A o halógeno;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000043_0003
-O-, - S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000043_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n
Figure imgf000044_0001
-[O(CH2CH2)]n-, -O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro; y
n es un número entero de uno a cuatro; y
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A,
con una cualquiera o más de las siguientes características,
(a) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH; (b) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(c) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 ; (d) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 , excepto cuando R1a comprende -COOH;
(e) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-; (f) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(g) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-; (h) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(i) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a comprende COOH;
(j) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH;
(k) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH;
(l) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; y R1a no comprende COOH; entonces A no es -L2-COOH.
En ciertas realizaciones, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) puede tener una cualquiera o más de las siguientes características,
(m) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH;
(n) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(o) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 ; (p) cuando L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces X no es -CH3 , excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(q) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-;
(r) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; entonces L2 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(s) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-; (t) cuando X es -CH3 ; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces L1 no es -CH2-, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(u) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a comprende COOH o -SO2CH3 ;
(v) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH; (w) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ;
(x) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; y R1a no comprende COOH o -SO2CH3 ; entonces A no es -L2-COOH;
(y) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y A es -L2-COOH; y L2 es -CH2-; entonces R1a no es H o alquilo sustituido con -OH.
En ciertas realizaciones, el compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1) puede tener una cualquiera o más de las siguientes características:
(aa) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
Figure imgf000045_0001
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(bb) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-; y A es
Figure imgf000045_0002
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(cc) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; L2 es -CH2-; y A es
Figure imgf000045_0003
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(dd) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; y A es
Figure imgf000045_0004
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(ee) cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
Figure imgf000045_0005
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí;
(ff) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; entonces A no es
O OH
Í K 2'" VOH,
(gg) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es
Figure imgf000046_0001
(hh) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; y L2 es -CH2-; entonces A no es
Figure imgf000046_0002
(ii) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; entonces A no es
Figure imgf000046_0003
(jj) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; entonces A no es
O OH
l - L 2xOH .
(kk) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A y L1 están en una posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000046_0004
(ll) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-; y A y L1 están en una posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000046_0005
(mm) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A y -OCH3 ; L2 es -CH2-; y A y L1 están en una posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000046_0006
(nn) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2-; y A y L1 están en una posición para entre sí; entonces A no es
Figure imgf000046_0007
(oo) cuando X es -CH3 ; R1a es H; R1b es alquilo de C4 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A y L1 están en una posición para entre sí; entonces A no es
O OH
■|~L2 V
" no h
En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1) que no se describe en el documento WO 2009/067081 (PCT/SE2008/051334). En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1) que no se describe en el documento WO 2012/031140 (PCT/US2011/050231).
En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1) que no es
Figure imgf000047_0001
, o
Figure imgf000047_0002
La presente descripción proporciona los siguientes compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
La presente descripción proporciona los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Figure imgf000051_0001
Ċ
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0002
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas aquí también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por la sustitución de un átomo de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un átomo de carbono por 13C o 14C, o la sustitución de un átomo de nitrógeno por 15N, o la sustitución de un átomo de oxígeno por 17O o 18O, están dentro del alcance de la presente descripción. Tales compuestos marcados isotópicamente son útiles como herramientas de investigación o diagnóstico.
Métodos sintéticos generales
Como se indica aquí, la presente descripción incluye compuestos representativos específicos, que se identifican aquí con particularidad. Los compuestos de la presente descripción se pueden obtener mediante una variedad de métodos, incluyendo métodos sintéticos estándar bien conocidos. Los métodos sintéticos generales ilustrativos se exponen a continuación, y después los compuestos específicos de la presente descripción se preparan en los Ejemplos de trabajo.
En todos los ejemplos descritos a continuación, los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando sea necesario según los principios generales de la química sintética. Los grupos protectores se manipulan según los métodos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3S edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999)). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. La selección de procedimientos, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de los compuestos de la presente descripción.
En el Esquema 1 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 1
Figure imgf000055_0001
En el Esquema 1, el compuesto de fórmula (G) es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. También en el Esquema 1, LG es un grupo saliente; y R es H o alquilo. Los compuestos de fórmula (A) y (B) son materiales de partida comercialmente disponibles. Alternativamente, los compuestos de fórmula (A) y (B) se pueden sintetizar a través de una variedad de rutas sintéticas diferentes utilizando materiales de partida comercialmente disponibles y/o materiales de partida preparados por métodos sintéticos convencionales. Continuando con la referencia al Esquema 1, los compuestos de fórmula (C) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (A) con una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura, por ejemplo, de 0°C hasta la temperatura ambiente (20°C), seguido de la adición de un compuesto de fórmula (B). A continuación, la reacción se calienta preferiblemente a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 100°C, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como yoduro de potasio.
Los compuestos de fórmula (D) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (C) con guanidina o carbonato de guanidina, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 50°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (E) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (D) con oxicloruro de fósforo, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 110°C.
Los compuestos de fórmula (F) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (E) con un exceso de una amina de fórmula R1aR1bNH, en un disolvente adecuado tal como NMP, butanol o 1,2-dioxano, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C. Alternativamente, la reacción se puede realizar en un microondas a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 200°C.
Los compuestos de fórmula (G) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (F) con un agente reductor, tal como hidruro de litio y aluminio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, a una temperatura, por ejemplo, de 0°C a 60°C.
En el Esquema 2 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 2
Figure imgf000056_0001
En el Esquema 2, el compuesto de fórmula (G) es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. También en el Esquema 2, R es H o alquilo.
Continuando con la referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula (H) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (G) con un agente oxidante, tal como óxido de manganeso, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura, por ejemplo, de 40°C a 100°C.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (H) mediante una reacción de Wittig con RO-C(O)-CH=PPh3. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (J) se pueden preparar mediante la reducción de un compuesto de fórmula (I) en condiciones de hidrogenación. La reacción se puede llevar a cabo con un catalizador, tal como paladio sobre carbono en atmósfera de hidrógeno, en un disolvente adecuado tal como acetato de etilo, a una temperatura, por ejemplo, de 20°C a 100°C.
En el Esquema 3 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 3
Figure imgf000057_0001
En el Esquema 3, el compuesto de fórmula (G) es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido.
Continuando con la referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula (K) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (G) con un reactivo de cloración, tal como cloruro de tionilo, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 50°C.
Los compuestos de fórmula (L) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (K) con una sal de cianuro, tal como cianuro de potasio, en un disolvente adecuado tal como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida (o una mezcla de ambos disolventes), a una temperatura, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 50°C. Los compuestos de fórmula (M) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (L) con un reactivo azido, tal como azida trimetilsilílica, en una cicloadición de azida-nitrilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como NMP o dioxano, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador, tal como el óxido de dibutilestaño.
Los compuestos de fórmula (N) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (M) con un agente alquilante, tal como 2-bromoacetato, en un disolvente adecuado tal como acetona, a una temperatura, por ejemplo, de 0°C a 60°C.
Esquema 4
Figure imgf000057_0002
En el Esquema 4, el compuesto de fórmula (G) es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. La preparación de compuestos de fórmula (K) y (L) se describe anteriormente.
Continuando con la referencia al Esquema 4, los compuestos de fórmula (O) se pueden preparar hidrolizando un compuesto de fórmula (L), tal como con el uso de una base, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado tal como etano-1,2-diol y agua (o mezclas de los mismos), a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 200°C.
En el Esquema 5 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 5
Figure imgf000058_0001
En el Esquema 5, el compuesto de fórmula (G) es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. La preparación del compuesto de fórmula (K) se describe anteriormente.
Continuando con la referencia al Esquema 5, los compuestos de fórmula (P) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (K) con fosfito de trietilo, en un disolvente adecuado o de forma pura, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (Q) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (P) con reactivos para eliminar los grupos etilo, tal como bromotrimetilsilano, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 60°C.
En el Esquema 6 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 6
Figure imgf000058_0002
En el Esquema 6, el compuesto de fórmula (F') es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. También en el Esquema 6, LG1 y LG2 son grupos salientes. Los compuestos de fórmula (A') y (B') son materiales de partida comercialmente disponibles. Alternativamente, los compuestos de fórmula (A') y (B') se pueden sintetizar a través de una variedad de rutas sintéticas diferentes usando materiales de partida comercialmente disponibles y/o materiales de partida preparados por métodos sintéticos convencionales.
Continuando con la referencia al Esquema 6, los compuestos de fórmula (C') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (A') con una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura, por ejemplo, de 0°C hatsa la temperatura ambiente (20°C), seguido de la adición de un compuesto de fórmula (B). A continuación, la reacción se calienta preferiblemente a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 100°C, opcionalmente en presencia de un aditivo tal como yoduro de potasio.
Los compuestos de fórmula (D') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (C') con guanidina o carbonato de guanidina, en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol, a una temperatura, por ejemplo, en el intervalo de 50°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (E') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (D') con oxicloruro de fósforo, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 110°C.
Los compuestos de fórmula (F') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (E') con un exceso de una amina de fórmula R1aR1bNH, en un disolvente adecuado tal como NMP, butanol o 1,2-dioxano, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C. Alternativamente, la reacción se puede realizar en un microondas a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 200°C.
En el Esquema 7 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 7
Figure imgf000059_0001
En el Esquema 7, el compuesto de fórmula (F') es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. También en el Esquema 7, LG2 es un grupo saliente.
Continuando con la referencia al Esquema 7, los compuestos de fórmula (G') pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (F') con un reactivo azido, tal como azida trimetilsilílica, en una cicloadición de azida-nitrilo. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como NMP o dioxano, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C. La reacción se puede realizar en presencia de un catalizador, tal como el óxido de dibutilestaño.
En el Esquema 8 se muestra una síntesis representativa para los compuestos en cuestión.
Esquema 8
Figure imgf000059_0002
En el Esquema 8, el compuesto de fórmula (F') es una realización en la que L1 es -CH2-, e Y es arilo, que está apropiadamente sustituido. También en el Esquema 8, LG2 es un grupo saliente.
Continuando con la referencia al Esquema 8, los compuestos de fórmula (I') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (F') con fosfito de trietilo, en un disolvente adecuado o en forma pura, a una temperatura, por ejemplo, de 50°C a 150°C.
Los compuestos de fórmula (J') se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I') con reactivos para eliminar los grupos etilo, tal como bromotrimetilsilano, en un disolvente adecuado tal como cloruro de metileno, a una temperatura, por ejemplo, desde la temperatura ambiente hasta 60°C.
Compuestos para uso en métodos de tratamiento
Los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de tipo toll (especialmente TLR7), y de este modo pueden usarse en el tratamiento de:
1. aparato respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducida por fármacos (incluyendo inducida por aspirina y AINEs) e inducida por polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hiperreactividad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica; enfisema; bronquiectasias; fibrosis quística; sarcoidosis; enfermedad del pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis por hipersensibilidad; fibrosis pulmonar, que incluye alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, fibrosis que complica la terapia antineoplásica e infección crónica, que incluye tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fúngicas; complicaciones del trasplante de pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura pulmonar, e hipertensión pulmonar; actividad antitusígena, que incluye el tratamiento de la tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vías respiratorias, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica, que incluye rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y estacional, que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda, que incluye el resfriado común, e infección debida al virus respiratorio sincitial, gripe, coronavirus (incluyendo el SARS), y adenovirus;
2. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardada; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide cutáneo, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermólisis ampollosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilia cutánea, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de piel no de melanoma, y otras lesiones displásicas, cáncer de piel no maligno, carcinoma de células basales; queratosis actínica; trastornos inducidos por fármacos, que incluyen erupciones fijas por fármacos;
3. ojos: blefaritis; conjuntivitis, que incluye conjuntivitis alérgica perenne y primaveral; iritis; uveítis anterior y posterior; coroiditis; trastornos autoinmunes degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, que incluye oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, que incluyen vírica, fúngica, y bacteriana;
4. genitourinario: nefritis, que incluye intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, que incluye cistitis aguda y crónica (intersticial), y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis, y salpingitis; vulvovaginitis; enfermedad de Peyronie; disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);
5. rechazo de aloinjertos: agudo y crónico tras, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel, o córnea, o tras transfusión de sangre; o enfermedad crónica de injerto frente a hospedante;
6. otros trastornos autoinmunes y alérgicos, que incluyen artritis reumatoide, síndrome del intestino irritable, síndrome del intestino inflamatorio, colitis, enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper-IgE, síndrome antifosfolipídico, y síndrome de Sazary;
7. oncología: tratamiento de cánceres comunes, que incluyen hígado, pulmón, vejiga, gastrointestinal (incluyendo gástrico, colorrectal, esofágico, y rectal), cabeza y cuello, próstata, mama, pulmón, ovario, pancreático, intestino y colon, estómago, piel, y tumores cerebrales y neoplasias que afectan a la médula ósea (incluyendo las leucemias), y sistemas linfoproliferativos, tal como el linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad metastásica y recidivas tumorales, y síndromes paraneoplásicos; y
8. enfermedades infecciosas: enfermedades por virus, tales como verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus del herpes simple, molusco contagioso, variola, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus de varicela zóster (VZV), rinovirus, adenovirus, coronavirus, gripe, parainfluenza; enfermedades bacterianas tales como tuberculosis y mycobacterium avium, lepra; otras enfermedades infecciosas, tales como enfermedades fúngicas, clamidia, candida, Aspergillus, meningitis criptocócica, Pneumocystis carinii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección por tripanosomas, y leishmaniasis.
La presente descripción proporciona el uso de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como adyuvante de vacunas, usado junto con uno o más antígenos contra las siguientes enfermedades: VHB, VPH, meningitis, TDaP, gripe, rabia, tuberculosis, paludismo, infección por Staphylococcus aureus, y cánceres (antígeno asociado a tumores o neoantígeno).
De este modo, la presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente, para uso en terapia.
La presente descripción también proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección asociada con la modulación de TLR7, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término “terapia” también incluye “profilaxis”, a menos que existan indicaciones específicas en contrario. Los términos “terapéutico” y “terapéuticamente” deben interpretarse en consecuencia.
Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas que han sufrido un episodio previo de la enfermedad o condición en cuestión, o que se considera que tienen un mayor riesgo de padecerla. Las personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o afección particular generalmente incluyen aquellas que tienen antecedentes familiares de la enfermedad o afección, o aquellas que se han identificado mediante pruebas o exámenes genéticos como particularmente susceptibles de desarrollar la enfermedad o afección.
En particular, los compuestos de la presente descripción (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables) se pueden usar en el tratamiento del asma, EPOC, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas, y dermatosis.
También se describe un método para tratar o reducir el riesgo de una enfermedad o afección que comprende o surge del crecimiento celular anormal (por ejemplo, un cáncer), método que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o úna sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
También se describe un método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad o afección obstructiva de las vías respiratorias (por ejemplo, asma o EPOC), que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado, y el trastorno indicado. Por ejemplo, la dosificación diaria del compuesto de la presente descripción, si se inhala, puede estar en el intervalo de alrededor de 0,05 microgramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a alrededor de 100 microgramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg). Alternativamente, si el compuesto se administra por vía oral, entonces la dosificación diaria del compuesto de la presente descripción puede estar en el intervalo de alrededor de 0,01 microgramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) a alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg).
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse solos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal de fórmula (1) (ingrediente activo) está asociado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas se describen, por ejemplo, en “Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988.
En ciertas realizaciones, la administración puede ser oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratumoral, intradérmica, intranasal, inhalada, intravesical, tópica, sublingual, bucal, intrarrectal, intratecal, intracraneal, u otras formas de administración local.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de alrededor de 0,05 a alrededor de 99%p (por ciento en peso), más particularmente de alrededor de 0,05 a alrededor de 80%p, aún más particularmente de alrededor de 0,10 a alrededor de 70%p, e incluso más particularmente de alrededor de 0,10 a alrededor de 50%p de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) o úna sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente descripción proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la presente descripción, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar por vía tópica (por ejemplo, en la piel o en los pulmones y/o las vías respiratorias), en forma, por ejemplo, de cremas, disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano (HFA), y formulaciones de polvo seco, por ejemplo formulaciones en el dispositivo inhalador conocido como Turbuhaler®; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos, o gránulos; o por administración parenteral en forma de disolución, suspensión o emulsión estéril para inyección (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión); o por administración rectal en forma de supositorio.
Las formulaciones de polvo seco y los aerosoles de HFA a presión de los compuestos de la presente descripción (incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables) pueden administrarse por inhalación oral o nasal. Para la inhalación, es deseable que el compuesto se divida finamente. El compuesto finamente dividido tiene preferiblemente un diámetro mediano de masa de menos de 10 micrómetros (mm), y puede suspenderse en una mezcla propulsora con la ayuda de un dispersante, tal como un ácido graso de C8-C20, o sal del mismo (por ejemplo, ácido oleico), una sal biliar, un fosfolípido, un alquilsacárido, un tensioactivo perfluorado o polietoxilado, u otro dispersante farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente descripción también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de dosis única o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado por la respiración.
Una posibilidad es mezclar el compuesto finamente dividido de la presente descripción con una sustancia portadora, por ejemplo un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar, u otro poliol. Los vehículos adecuados son azúcares, por ejemplo lactosa, glucosa, rafinosa, melecitosa, lactitol, maltitol, trehalosa, sacarosa, manitol; y almidón. Alternativamente, el compuesto finamente dividido se puede recubrir con otra sustancia. La mezcla de polvo también se puede dispensar en cápsulas de gelatina duras, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede introducirse en el depósito de fármaco de un inhalador multidosis, por ejemplo el conocido como Turbuhaler®, en el que una unidad de dosificación mide la dosis deseada que después es inhalada por el paciente. Con este sistema, el ingrediente activo, con o sin sustancia portadora, se administra al paciente.
Para la administración oral, el compuesto de la presente descripción se puede mezclar con un adyuvante o un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol; un almidón, por ejemplo almidón de patata, almidón de maíz, o amilopectina; un derivado de celulosa; un aglutinante, por ejemplo gelatina o polivinilpirrolidona; y/o un lubricante, por ejemplo estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, una cera, parafina, y similares, y después se comprime en comprimidos. Si se requieren comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como se describe anteriormente, se pueden recubrir con una disolución de azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, y dióxido de titanio. Alternativamente, el comprimido se puede recubrir con un polímero adecuado disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blandas, el compuesto de la presente descripción se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes para comprimidos mencionados anteriormente. También las formulaciones líquidas o semisólidas del compuesto de la presente descripción pueden introducirse en cápsulas de gelatina duras.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo disoluciones que contienen el compuesto de la presente descripción, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol, y propilenglicol. Opcionalmente, dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saborizantes, sacarina y/o carboximetilcelulosa como agente espesante, u otros excipientes conocidos por los expertos en la técnica.
Terapia de combinación
Los compuestos de la presente descripción (es decir, los compuestos de fórmula (1) y sus sales farmacéuticamente aceptables) también se pueden administrar junto con otros compuestos usados para el tratamiento de las afecciones anteriores.
Por lo tanto, la presente descripción se refiere además a terapias de combinación en las que un compuesto de la presente descripción o una composición o formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción se administra de manera concurrente o secuencial o como una preparación combinada con otro agente o agentes terapéuticos, para el tratamiento de una o más de las afecciones enumeradas.
El tratamiento contra el cáncer definido aquí anteriormente puede aplicarse como una terapia única o puede implicar, además del compuesto de la presente descripción, cirugía o radioterapia o quimioterapia convencionales. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como agentes alquilantes (por ejemplo, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza nitrogenada, melfalán, clorambucilo, busulfán, temozolamida y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo, gemcitabina y antifolatos, tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, arabinósido de citosina, e hidroxiurea); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina, y taxoides como taxol e taxotere, e inhibidores de poloquinasa); e inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);
(ii) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo, bicalutamida, flutamida, nilutamida, y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo, goserelina, leuprorelina y buserelina), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano), e inhibidores de 5a-reductasa, tal como finasterida;
(iii) agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de la familia de c-Src cinasas, como 4-(6-cloro-2,3-metilendioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]-5-tetrahidropiran-4-iloxiquinazolina (AZD0530; Solicitud de Patente Internacional w O 01/94341), y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem. 2004, 47, 6658-6661), e inhibidores de metaloproteinasas como marimastat, inhibidores de la función del receptor activador de plasminógeno de uroquinasa, o anticuerpos contra heparanasa);
(iv) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos contra el factor de crecimiento y anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento (por ejemplo, el anticuerpo antierbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti-erbBl cetuximab [Erbitux, C225], y cualesquiera anticuerpos contra el factor de crecimiento o contra el receptor del factor de crecimiento descritos por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, ppl 1-29); tales inhibidores también incluyen inhibidores de tirosina cinasas, por ejemplo, inhibidores de la familia de factores de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasas de la familia de EGFR, tales como N-(3-cloro-4- fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZD 1839), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774), y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (CI 1033), inhibidores de erbB2 tirosina cinasas, tales como lapatinib, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia del factores de crecimiento derivado de plaquetas, tal como imatinib, inhibidores de serina/treonina cinasas (por ejemplo, inhibidores de la señalización Ras/Raf, tales como inhibidores de farnesil transferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de MEK y/o AKT cinasas, inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de c-kit, inhibidores de abl cinasas, inhibidores de cinasas del receptor de IGF (factor de crecimiento similar a insulina); inhibidores de aurora cinasas (por ejemplo, AZDl 152, PH739358, VX-680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459), e inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas, tales como inhibidores de CDK2 y/o CDK4;
(v) agentes antiangiogénicos, tales como aquellos que inhiben los efectos del factor de crecimiento endoterial vascular [por ejemplo el anticuerpo anti-factor de crecimiento endotelial vascular bevacizumab (Avastin™) e inhibidores de tirosina cinasas del receptor VEGF, tales como 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (ZD6474; Ejemplo 2 en el documento WO 01/32651), 4-(4-fluoro-2-metilindol-5- iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (AZD2171; Ejemplo 240 en el documento WO 00/47212), vatalanib (PTK787; documento WO 98/35985), y SUl 1248 (sunitinib; documento WO 01/60814), compuestos tales como los descritos en las Solicitudes de Patentes Internacionales WO97/22596, WO 97/30035, w O 97/32856 y WO 98/13354, y compuestos que funcionan mediante otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de integrina avp3 y angiostatina)];
(vi) agentes que dañan la vasculartura, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;
(vii) terapias antisentido, por ejemplo aquellas que se dirigen contra las dianas enumeradas anteriormente, tal como ISIS 2503, una terapia antisentido anti-ras;
(viii) enfoques de terapia génica, que incluyen, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, enfoques GDEPT (terapia de profármacos enzimáticos dirigida a genes), tales como aquellos que usan citosina desaminasa, timidina cinasa, o una enzima bacteriana de nitrorreductasa, y enfoques para aumentar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como terapia génica multiresistente;
(ix) enfoques de inmunoterapia, que incluyen, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para aumentar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4, o factor estimulante de colonia de granulocitos y macrófagos, enfoques para disminuir la anergia de las células T, enfoques que usan células inmunes transfectadas, tales como células dendríticas transfectadas con citocinas, enfoques que usan líneas de células tumorales transfectadas con citocinas, y enfoques que usan anticuerpos anti-idiotípicos;
(x) Inhibidores de puntos de control, que incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos contra PD-1/PD-L1, CTLA-4, TIM-3, LAG-3, OX-40, GITR, VISTA, 4-1BB, CD40, TIGIT, BTLA;
(xi) inhibidores de cinasa, que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de pequeña molécula o de tipo anticuerpos monoclonales de BRAF, EGFR, ALK, RAS, RAF, VEGF, HER, c-MET, MEK, FGFR, BCR-ABL, PI3K;
(xii) Inhibidores del cáncer/metabolismo inmunitario, que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de IDO, TDO, GLS, IDH, arginasa, receptor de adenosina, CD73, c D39;
(xiii) moduladores epigenéticos, que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de HDAC, bromodominio, metil transferasa;
(xiv) modulador de la ruta del desarrollo, que incluyen, pero no se limitan a, Smo, Wnt, YAP;
(xv) Otras sustancias biológicas contra el cáncer o inmuno-oncológicas, que incluyen, pero no se limitan a, virus oncolíticos, BCG, CART, citocinas; y
(xv) Anticuerpos que incluyen, pero no se limitan a, anticuerpo anti-PD-1 y anticuerpo anti-PD-L1.
Además, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, EPOC, asma, y rinitis alérgica, los compuestos de la presente descripción pueden combinarse con agentes tales como inhibidores del factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa), tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (por ejemplo, Remicade, CDP-870 y adalimumab) y moléculas inmunoglobulínicas del receptor de TNF (tales como Enbrel); inhibidores no selectivos de ciclooxigenasas COX-1/COX-2, ya sea aplicados tópica o sistémicamente (tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, azapropazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina), inhibidores de COX-2 (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, lumarocoxib, parecoxib y etoricoxib); corticosteroides; glucocorticosteroides (ya sea administrados por vías tópica, oral, intramuscular, intravenosa, o intraarticular); beta agonistas; anti-histamínicos; metotrexato, lefunomida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, u otras preparaciones de oro parenterales u orales.
Para el tratamiento de enfermedades infecciosas, los compuestos de la presente descripción pueden combinarse con agentes tales como antivirales nucleosídicos; antivirales no nucleosídicos, que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de entrada, polimerasa, transcriptasa inversa, proteasa, integrasa; anticuerpos monoclonales contra virus específicos; terapias de ARNpi; antibióticos; y antifúngicos.
Para el tratamiento del VHB, los compuestos de la presente descripción pueden combinarse con agentes tales como nucleósidos antivirales.
La presente descripción todavía se refiere además a otros agonistas inmunes innatos dirigidos contra las siguientes clases de receptores, que incluyen, pero no se limitan a, TLR (receptor de tipo Toll); NLR (receptor de tipo Nod); CLR (receptor de lectina de tipo C); RLR (receptor de tipo RIG-I); y STING (estimulador del gen de interferón).
La presente descripción aún se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un inhibidor de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidor de 5-lipoxigenasa (5-LO), o antagonista de la proteína activadora de 5-lipoxigenasa (FLAP), tal como zileutón; ABT-761; fenleutón; tepoxalina; Abbott-79175; Abbott-85761; una N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamida; 2,6-di-terc-butilfenolhidrazonas; un metoxitetrahidropirano tal como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; un compuesto de 2-cianonaftaleno piridinil sustituido, tal como L-739.010; un compuesto de 2-cianoquinolina, tal como L-746.530; o un compuesto de indol o quinolina tal como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un antagonista de receptor para leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4) seleccionado del grupo que consiste en las fenotiazin-3-onas tal como L-651.392; compuestos de amidino tal como CGS-25019c; benzoxalaminas tal como ontazolast; bencenocarboximidamidas tal como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.
La presente descripción aún se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), tal como metilxantanina, que incluye teofilina y aminofilina; un inhibidor selectivo de la isoenzima de PDE, que incluye un inhibidor de PDE4, un inhibidor de la isoforma PDE4D, o un inhibidor de PDE5.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un antagonista del receptor de histamina tipo 1, tal como cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, acrivastina, terfenadina, astemizol, azelastina, levocabastina, clorfeniramina, prometazina, ciclizina, o mizolastina, aplicado por vía oral, tópica o parenteral.
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un antagonista gastroprotector del receptor de histamina de tipo 2.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un antagonista del receptor de histamina tipo 4.
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un agente simpaticomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor alfa-1/alfa-2, tal como propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, efedrina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina, hidrocloruro de tramazolina, o hidrocloruro de etilnorepinefrina.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un agente anticolinérgico, que incluye antagonistas de los receptores muscarínicos (M1, M2 y M3), tales como atropina, hioscina, glicopirolato, bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina, o telenzepina.
La presente descripción todavía se refiere además con la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con un agonista de beta-adrenorreceptor (incluyendo receptor beta subtipos 1-4), tales como isoprenalina, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y una cromona, tal como cromoglicato sódico o nedocromil sódico.
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con un mimético del factor de crecimiento similar a insulina tipo I (IGF-I).
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y un glucocorticoide, tal como flunisolida, acetónido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona.
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con un inhibidor de las metaloproteasas de la matriz (MMP), es decir, las estromelisinas, las colagenasas, y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), y estromelisina-3 (MMP-11) y MMP-9 y MMP-12.
La presente descripción todavía se refiere además con la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con moduladores de la función del receptor de quimioquinas, tales como antagonistas de, CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, y CCRl 1 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX3CR1 para la familia C-X3-C.
La presente descripción todavía se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con una citocinas o modulador de la función de citocinas, incluyendos interferón alfa, beta y gamma; interleucinas (IL), incluyendo IL1 a 15, antagonistas o inhibidores de interleucinas, incluyendo agentes que actúan sobre las rutas de señalización de citocinas.
La presente descripción todavía se relaciona además con la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con una inmunoglobulina (Ig) o preparación de Ig, o un antagonista o anticuerpo modulador de la función de Ig, tal como anti-IgE (omalizumab).
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción y otro agente antiinflamatorio de aplicación tópica o sistémica, tal como talidomida o un derivado de la misma, un retinoide, ditranol o calcipotriol.
La presente descripción se refiere además a la combinación de un compuesto de la presente descripción junto con un agente antibacteriano, tal como un derivado de penicilina, una tetraciclina, un macrólido, una beta-lactámica, una fluoroquinolona, metronidazol, un aminoglucósido inhalado; un agente antiviral, que incluye aciclovir, famciclovir, valaciclovir, ganciclovir, cidofovir, amantadina, rimantadina, ribavirina, zanamavir, y oseltamavir; un inhibidor de proteasas, tal como indinavir, nelfinavir, ritonavir, y saquinavir; un inhibidor de nucleosídico de la transcriptasa inversa, tal como didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina o zidovudina; o un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa, tal como nevirapina o efavirenz.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona una combinación (por ejemplo, para el tratamiento de EPOC, asma o rinitis alérgica) de un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente y uno o más agentes seleccionados independientemente de:
• un agonista no esteroideo del receptor de glucocorticoides (receptor GR);
• un agonista selectivo del adrenorreceptor p2 (tal como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, pirbuterol, o indacaterol);
• un inhibidor de fosfodiesterasas (tal como un inhibidor de PDE4);
• un inhibidor de proteasas (tal como un inhibidor de la elastasa neutrofílica o de la metaloproteasa de la matriz de MMP-12);
• un glucocorticoide;
• un agente anticolinérgico;
• un modulador de la función del receptor de quimiocinas (tal como un antagonista del receptor CCRI); y
• un inhibidor de la función de cinasas (tal como las cinasas p38 o IKK).
La presente descripción también proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es • un agonista no esteroideo del receptor de glucocorticoides (receptor GR);
• un agonista selectivo del adrenorreceptor p2;
• un inhibidor de fosfodiesterasas;
• un inhibidor de proteasas;
• un glucocorticoide;
• un agente anticolinérgico;
• un modulador de la función del receptor de quimiocinas; o
• un inhibidor de la función cinasas;
para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
En otro aspecto, la presente descripción proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que es un compuesto de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente, y una preparación de un segundo ingrediente activo que es
• un agonista no esteroideo del receptor de glucocorticoides (receptor GR);
• un agonista selectivo del adrenorreceptor p2;
• un inhibidor de fosfodiesterasas;
• un inhibidor de proteasas;
• un glucocorticoide;
• un agente anticolinérgico;
• un modulador de la función del receptor de quimiocinas; o
• un inhibidor de la función de cinasas;
e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que lo necesite.
Realizaciones ejemplares
Realización I-1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000066_0001
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -COOH, y -SO2CH3 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -COOH, o - SO2CH3 ;
R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000067_0001
-O-, -S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000067_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000067_0003
-[O(CH2CH2)]n-, -O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-,
m es un número entero de cero a cuatro; y
n es un número entero de uno a cuatro; y
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH.
Realización 1-2. El compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)2CH3.
Realización 1-3. El compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)3CH3.
Realización 1-4. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH.
Realización 1-5. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-1 a 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es -CH2C(CH3)2OH.
Realización 1-6. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000068_0001
Realización 1-7. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R18 es alquilo de C1-C4, opcionalmente sustituido con -COOH.
Realización 1-8. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-3 y I-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000068_0002
Realización 1-9. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es H.
Realización I-10. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A.
Realización 1-11. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a I-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con
Figure imgf000068_0003
en el que L2 es un enlace.
Realización 1-12. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH3.
Realización 1-13. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es H.
Realización 1-14. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -CH2-, -CH2CH2-, o -O-.
Realización I-15. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a I-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -CH2-.
Realización 1-16. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a I-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es alquilo de C1-C3 o arilo.
Realización 1-17. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3.
Realización 1-18. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con A.
Realización 1-19. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000068_0004
Realización 1-20. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
O OH
i - L 2' x XQH
R e a l i z a c ió n 1 - 21 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 18 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e A e s
Figure imgf000069_0001
R e a l i z a c ió n 1 - 22 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 18 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e 5 a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e A e s
Figure imgf000069_0002
R e a l i z a c ió n 1 - 23 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 18 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e A e s
Figure imgf000069_0003
10 R e a l i z a c ió n 1 - 24 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 18 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e A e s
Figure imgf000069_0004
R e a l i z a c ió n 1 - 25 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 24 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e L 2 e s -( C H 2 ) n - .
15 R e a l i z a c ió n 1 - 2 6 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a I - 25 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e n e s u n o o d o s .
R e a l i z a c ió n 1 - 27 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s 1 - 1 a 1 - 24 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e L 2 e s
Figure imgf000069_0005
20 R e a l i z a c ió n 1 - 28 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 24 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e L 2 e s
Figure imgf000069_0006
R e a l i z a c ió n 1 - 29 . E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s I-1 a 1 - 24 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e L 2 e s - C ( O ) N H ( C H 2 ) n - .
25 R e a l i z a c ió n 1 - 30 . U n c o m p u e s t o d e R e a l i z a c ió n I - 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 a ) ,
e n la q u e
X e s H o C H s
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C F 2 -
Figure imgf000070_0001
y - C H 2 C H 2 - ;
A s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000070_0002
L 2 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - ,
Figure imgf000070_0003
- C ( O ) N H ( C H 2 ) n - , -[O ( C H 2 C H 2 ) ] n - , -[ O ( a lq u i l e n o d e C 1 - C 4 ) ] - , y -[ O ( C H 2 C H 2 ) ] n - O C H 2 C H 2 C F 2 - ; y
R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 -C 3 , o a l c o x i d e C 1 -C 3.
R e a l i z a c ió n 1 - 31 . U n c o m p u e s t o d e R e a l i z a c ió n I - 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 a ) ,
Figure imgf000070_0004
e n la q u e
X e s - C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 C H 2 - A 1a, o - C H 2 C ( C H 3 ) 2 - A 1a;
A 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000070_0005
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C F 2 - , y - C H 2 C H 2 - ;
Figure imgf000071_0001
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000071_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000071_0003
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-32. Un compuesto de Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000071_0004
en la que
X es H o CH3 ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, y -CH2CH2-
Figure imgf000071_0005
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000071_0006
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000072_0001
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-33. Un compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000072_0002
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000072_0003
y
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-, y -CH2CH2-;
Figure imgf000072_0004
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000072_0005
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000072_0006
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-34. Un compuesto de la Realización 1-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1c),
Figure imgf000073_0001
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000073_0002
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000073_0003
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3 ; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-35. Un compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1d),
Figure imgf000073_0004
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000074_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000074_0002
-O-, y -CH2CH2-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
Realización 1-36. Un compuesto de la Realización 1-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1e),
Figure imgf000074_0003
en la que
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-37. Un compuesto de laRealización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (If),
Figure imgf000074_0004
Realización 1-38. Un compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1g),
Figure imgf000074_0005
en la que
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-39. Un compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1 h),
Figure imgf000075_0001
en la que
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
Realización 1-40. Un compuesto de la Realización I-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1 i),
Figure imgf000075_0002
en la que
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000075_0003
-O-, y -CH2CH2-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
Realización 1 -41. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000075_0004
Figure imgf000075_0005
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0003
Realización 1-42. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización 1-43. Un método para tratar una afección asociada con la modulación de TLR7 en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones 1-1 a 1-41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización 1-44. El método de la Realización 1-43, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización 1-45. Un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a 1-41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección asociada con la modulación de TLR7.
Realización 1-46. El compuesto de la Realización I-45, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización 1 -47. Uso de un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones I-1 a I-41, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección asociada con la modulación de TLR7.
Realización 1-48. El uso de la Realización 1-47, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización II-1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000077_0001
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , y
Figure imgf000077_0002
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 , o R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A, -OH, o -C(CH3)2OH;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000078_0001
-O- ,-S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000078_0002
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000078_0003
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro; y
n es un número entero de uno a cuatro; y
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH.
Realización II-2. El compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)2CH3.
Realización II-3. El compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)3CH3.
Realización II-4. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 , -SCH3 , -SO2CH3 Realización II-5. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es -CH2C(CH3)2OH.
Realización II-6. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000079_0001
Realización II-7. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH.
Realización II-8. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II 3 y II-7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000079_0002
Realización II-9. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es H.
Realización II-10. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A.
Realización II-11. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con
Figure imgf000079_0003
en el que L2 es un enlace.
Realización II-12. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH3.
Realización II-13. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es H.
Realización II-14. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o -S-.
Realización II-15. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L1 es -CH2-.
Realización II-16. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es alquilo de C1-C3 o arilo.
Realización II-17. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3.
Realización 11-18. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con A.
Realización II-19. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Realización II-30. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-25, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L2 es -C(O)NH(CH2)n-.
Realización II-31. Un compuesto de Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1a),
Figure imgf000081_0001
en la que
X es H o CH3
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000081_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000081_0005
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-32. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1a),
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000082_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000082_0002
Figure imgf000082_0003
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000082_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000082_0005
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-33. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1b),
en la que
X es H o CHs ;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000083_0005
H
Y 5 Y
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000083_0003
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-34. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1b),
Figure imgf000083_0004
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000084_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000084_0002
Figure imgf000084_0003
y -CH2CH2-;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000084_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CH2CH2-,
Figure imgf000084_0005
-C(O)NH(CH2)n-, -[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, y -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-; y
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-35. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1c),
Figure imgf000084_0006
en la que
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000085_0001
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -O-, -S-, -CF2-,
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000085_0003
y -CH2CH2-;
R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3 ; y
R4 es H o alcoxi de C1-C3.
Realización II-36. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1d),
Figure imgf000085_0004
X es -CH2-A1a, -CH2CH2-A1a, -CH2CH2CH2-A1a, o -CH2C(CH3)2-A1a;
A1a se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000085_0005
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000085_0006
-O-, y -CH2CH2 , -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
Realización II-37. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1e),
Figure imgf000086_0001
en la que R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-38. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (If),
Figure imgf000086_0002
Realización II-39. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1g),
Figure imgf000086_0003
en la que R3 es H, alquilo de C1-C3 , o alcoxi de C1-C3.
Realización II-40. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1h),
Figure imgf000086_0004
en la que R4 es H o alcoxi de C1-C3.
Realización II-41. Un compuesto de la Realización II-1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1i),
Figure imgf000087_0001
en la que
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000087_0002
-O-, -CH2CH2-, y -S-; y
Y es H o alquilo de C1-C3.
Realización II-42. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000087_0003
Figure imgf000087_0004
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0002
Realización II-43. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Realización II-44. Un método para tratar una afección asociada con la modulación de TLR7 en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a 11-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realización II-45. El método de la Realización II-44, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización II-46. El método de la Realización II-45, en el que la administración es oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, intratumoral, intradérmica, intranasal, inhalada, intravesical, tópica, sublingual, bucal, intrarrectal, intratecal, intracraneal, u otras formas de administración local.
Realización II-47. Un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a 11-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
Realización II-48. Un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de una afección asociada con la modulación de TLR7.
Realización II-49. El compuesto de la Realización II-48, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización II-50. Uso de un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una afección asociada con la modulación de TLR7.
Realización II-51. El uso de la Realización II-50, en el que la afección es una infección viral o cáncer.
Realización II-52. Una composición farmacéutica de la Realización II-43, que comprende además al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Realización II-53. La composición farmacéutica de la Realización II-52, en la que el al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales es un nucleósido antiviral.
Realización II-54. La composición farmacéutica de la Realización II-52, en la que el al menos uno o más agentes terapéuticos adicionales es anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1.
Realización II-55. Un método para tratar el VHB en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un nucleósido antiviral.
Realización II-56. Un método para tratar cáncer en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar un compuesto de una cualquiera de las Realizaciones II-1 a II-42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un anticuerpo anti-PD-1 o un anticuerpo anti-PD-L1.
Realización III-1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (1), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000092_0001
en la que
R1a se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo de C1-C4 , -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000093_0001
y A,
en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con -OH, -NH2 , -NHAc, -COOH, -SO2CH3 , -SCH3 , -OCH3 ,
Figure imgf000093_0002
o A;
R1b es alquilo de C2-C5 ;
X se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está opcionalmente sustituido con A, -OH, o -C(CH3)2OH;
L1 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -CH2-, -CF2-,
Figure imgf000093_0003
-O-, - S-, -SO2-, -NH-, y -CH2CH2-;
Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C1-C3 , arilo, y heteroarilo, en el que el alquilo, arilo, y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1-5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de A, alquilo de C1-C3 , y alcoxi de C1-C3 ;
A se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000093_0004
L2 se selecciona del grupo que consiste en un enlace, -(CH2)n-, -C(O)NH(CH2)n-,
Figure imgf000093_0005
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro;
n es un número entero de uno a cuatro;
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ; y
c u a n d o X e s - C H 3 ; L 1 e s - C H 2 - ; Y e s a r i l o s u s t i t u i d o c o n A ; L 2 e s - C H 2 - , - O - ( C H 2 ) 2 - O ( C H 2 ) 2 - , o - O - ( C H 2 ) 2 -O ( C H 2 ) 2 ( C F 2 ) - ; y A e s
Figure imgf000094_0001
e n t o n c e s A y L 1 n o e s t á n e n u n a p o s i c i ó n p a r a e n t r e s í .
R e a l i z a c ió n N I-2 . U n c o m p u e s t o q u e t ie n e la e s t r u c t u r a d e F ó r m u la ( 1 ) , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o ,
Figure imgf000094_0002
e n la q u e
R 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o d e C 1 -C 4 , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 , y
Figure imgf000094_0003
e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n - O H , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 , o
Figure imgf000094_0004
R 1b e s a l q u i l o d e C 2 -C 5 ;
X s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H y a l q u i l o d e C 1 -C 4 , e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n A , - O H , o - C ( C H 3) 2O H ;
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C F 2 - ,
Figure imgf000094_0005
- O - , - S - , - S O 2 - , - N H - , y - C H 2 C H 2 - ;
Y s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o d e C 1 -C 3 , a r i lo , y h e t e r o a r i l o , e n e l q u e e l a l q u i l o , a r i l o , y h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n 1 - 5 s u s t i t u y e n t e s q u e s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e d e A , a l q u i l o d e C 1 -C 3 , y a l c o x i d e C 1 -C 3 ;
A s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000094_0006
L 2 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - ( C H 2 ) n - , - C ( O ) N H ( C H 2 ) n - ,
Figure imgf000095_0001
-[O(CH2CH2)]n-, -[O(alquileno de C1-C4)]-, -[O(CH2CH2)]n-OCH2CH2CF2-; -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-; y -C(O)NHCH2CH2-[O(CH2CH2)]m-OCH2CH2CF2-;
m es un número entero de cero a cuatro; y
n es un número entero de uno a cuatro; y
en el que el compuesto está sustituido con al menos un A; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; y L2 es -CH2-; entonces A no es -L2-COOH, excepto cuando R1a comprende -COOH o -SO2CH3 ; y
cuando X es -CH3 ; L1 es -CH2-; Y es arilo sustituido con A; L2 es -CH2-, -O-(CH2)2-O(CH2)2-, o -O-(CH2)2-O(CH2)2(CF2)-; y A es
O OH
f -L 2'" N0 H;
entonces A y L1 no están en una posición para entre sí.
Realización III-3. El compuesto de la Realización III-1 o III-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)2CH3.
Realización III-4. El compuesto de la Realización III-1 o III-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1b es -(CH2)3CH3.
Realización III-5. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -OH, -OCH3 , -SCH3 , o -SO2CH3. Realización III-6. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es -CH2C(CH3)2OH.
Realización III-7. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000095_0002
Realización III-8. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es alquilo de C1-C4 , opcionalmente sustituido con -COOH.
Realización III-9. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-4 y III-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que
Figure imgf000095_0003
Realización III-10. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a IIII-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R1a es H.
Realización III-11. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con A.
Realización III-12. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es alquilo de C1-C4 , en el que el alquilo está sustituido con
Figure imgf000096_0001
en el que L2 es un enlace.
Realización III-13. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es CH3.
Realización III-14. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es H.
Realización III-15. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L 1 es -CH2-, -CH2CH2-, -O-, o -S-.
Realización III-16. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L 1 es -CH2-.
Realización III-17. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es alquilo de C1-C3 o arilo.
Realización III-18. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con alcoxi de C1-C3.
Realización III-19. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es arilo, en el que el arilo está sustituido con A.
Realización III-20. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000096_0002
Realización III-21. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000096_0003
Realización III-22. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000096_0004
Realización III-23. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000096_0005
Realización III-24. El compuesto de una cualquiera de las Realizaciones III-1 a III-19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es
Figure imgf000097_0001
e n la q u e
X e s H o C H 3
25 L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - O - , - S - , - C F 2 -,
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - O - , - S - , - C F 2 - , y - C H 2 C H 2 - ;
Figure imgf000101_0001
y - C H 2 C H 2 - ;
R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , o a l c o x i d e C 1 - C 3 ; y
R 4 e s H o a l c o x i d e C 1 - C 3.
Realización III-37. Un compuesto de la Realización III-1 o III-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1d),
Figure imgf000102_0001
X e s - C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 C H 2 - A 1a, o - C H 2 C ( C H 3 ) 2 - A 1a;
A 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000102_0002
Realización III-40. Un compuesto de la Realización III-1 o III-22, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (1g),
Figure imgf000103_0001
e n la q u e
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C F 2 - ,
Figure imgf000103_0002
Realización III-44. Un compuesto de la Realización III-1 o III-2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el compuesto de Fórmula (1) es un compuesto de Fórmula (lk),
Figure imgf000104_0001
(ik ).
R e a l i z a c ió n I I I - 45. U n c o m p u e s t o , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e , s e l e c c io n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
R e a l i z a c ió n I I I - 46. U n a c o m p o s i c ió n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s R e a l i z a c io n e s III -1 a I I I - 45 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b le d e l m is m o , y u n v e h í c u lo f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b le .
Figure imgf000113_0001
Ejemplos
L o s s ig u ie n t e s e j e m p lo s s e p r o p o r c io n a n p a r a i l u s t r a r la p r e s e n t e d e s c r i p c ió n , y n o d e b e n in t e r p r e t a r s e c o m o l im i t a n t e s d e la m is m a . E n e s t o s e j e m p lo s , t o d a s la s p a r t e s y p o r c e n t a j e s e s t á n e n p e s o , a m e n o s q u e s e i n d iq u e lo c o n t r a r i o . L a s a b r e v i a t u r a s e n lo s e j e m p lo s s e in d ic a n a c o n t in u a c ió n .
A b r e v i a t u r a s
Figure imgf000113_0002
Figure imgf000114_0002
Ejemplo 1: ácido 3-(4-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-3-metox¡fen¡l)propano¡co (Compuesto 1)
Figure imgf000114_0001
L C - M S : [ M H ] = 373 , 4
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - d s ) 5 12 , 32 ( s a , 1 H ) , 12 , 11 ( s a , 1 H ) , 7 , 83 ( s a , 1 H ) , 7 , 41 ( s a , 2 H ) , 6 , 90 ( s , 1 H ) , 6 , 70 ( s , 2 H ) , 3 , 83 ( s , 3 H ) , 3 , 64 ( s , 2 H ) , 3 , 36 - 3 , 30 ( m , 2 H ) , 2 , 82 - 2 , 77 ( m , 2 H ) , 2 , 54 - 2 , 50 ( m , 2 H ) , 2 , 11 ( s , 3 H ) , 1 , 50 - 1 , 43 ( m , 2 H ) , 1 , 2 3 - 1 , 1 5 ( m , 2 H ) , 0 , 8 5 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 2: 5-(4-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 2)
Figure imgf000116_0001
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( 4 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q , E je m p lo 1 - E t a p a 5 ) e n D C M ( 0 , 14 M ) s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 1 , 8 e q ) a t . a . b a jo N 2. L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / N a H C O 3 s a t . a q . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : 2 -( 4 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o
U n a m e z c la d e W4- b u t i l - 5 -( 4 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a ( 1 , 0 e q ) e n D M S O / D M F 1 :1 ( 0 , 14 M ) y N a C N ( 2 , 8 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a t . a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e , 0 - 5 % M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : 5 -( 4 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - N 4 - b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a
A u n a m e z c la a g i t a d a d e 2 -( 4 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) , B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 06 M ) s e a ñ a d ió T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 125 ° C b a jo N 2. L a m e z c la s e e n f r ió a t . a . L a m e z c la s e f i l t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 383 , 5
1H R M N ( 400 M H z , D M S O - a fe ) 5 12 , 19 ( s , 1 H ) , 7 , 85 ( s a , 1 H ) , 7 , 34 ( s a , 2 H ) , 7 ,01 ( s , 1 H ) , 6 , 74 ( s , 2 H ) , 4 , 24 ( s , 2 H ) , 3 , 8 4 ( s , 3 H ) , 3 , 6 5 ( s , 2 H ) , 3 , 3 7 - 3 , 3 4 ( m , 2 H ) , 2 , 0 9 ( s , 3 H ) , 1 , 48 - 1 , 4 1 ( m , 2 H ) , 1 , 2 3 - 1 , 1 6 ( m , 2 H ) , 0 , 8 3 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 3A: 5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 3)
Figure imgf000117_0001
A u n a m e z c la d e 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n C C Í4 ( 0 , 37 M ) , N B S ( 1 ,1 e q ) y A I B N ( 0 , 2 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 95 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r ó y s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y a g u a , la c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 a 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o .
P r e p a r a c i ó n d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l
L a p r e p a r a c i ó n d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l s ig u ió e l E je m p lo 1 -E t a p a 1 a 5 , p e r o u s a n d o 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo e n lu g a r d e 4 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo e n e l E t a p a 1.
P r e p a r a c i ó n d e 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - N 4 - b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a
L a p r e p a r a c i ó n d e 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a s ig u ió e l E je m p lo 2 - E t a p a s 1 a 3 , p e r o u s a n d o ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l e n lu g a r d e 4 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l e n e l E t a p a 1. E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C u s a n d o a c e t o n i t r i l o / a g u a c o m o e lu y e n t e , p a r a d a r u n s ó l i d o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 383 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , D M S O - d s ) 5 7 , 0 3 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 9 0 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 3 ( s , 1 H ) , 6 , 6 0 ( s a , 1 H ) , 6 ,31 ( s , 2 H ) , 3 , 97 ( s , 2 H ) , 3 , 80 ( s , 3 H ) , 3 , 60 ( s , 2 H ) , 3 , 29 - 3 , 24 ( m , 2 H ) , 2 , 02 ( s , 3 H ) , 1 , 43 - 1 , 37 ( m , 2 H ) , 1 , 22 - 1 , 17 ( m , 2 H ) , 0 , 84 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 3B: 5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 3)
Figure imgf000118_0001
U n a m e z c la d e 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n C C Í4 ( 0 , 37 M ) , N B S ( 1 ,1 e q ) y A I B N ( 0 , 2 e q ) s e a g i t ó 5 d u r a n t e la n o c h e a 95 ° C e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r ó y s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y a g u a , la c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 a 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o .
E t a p a 2 : 3 -( 2 -( e t o x i c a r b o n i l ) - 3 - o x o b u t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F ( 0 , 35 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s N a H a l 60 % ( 1 , 25 10 e q ) e n a t m ó s f e r a d e N 2. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m in , d e s p u é s s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 2 M ) d u r a n t e 10 m in . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 70 ° C . L a m e z c la s e e n f r i ó h a s t a t . a . y s e a ñ a d ió a g u a c o n h ie lo . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 50 : 1 - 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e 15 a m a r i l l o .
E t a p a 3 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - h i d r o x i - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 -( e t o x i c a r b o n i l ) - 3 - o x o b u t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 16 h , y d e s p u é s s e e n f r i ó a t . a . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n , y e l s ó l id o s e t r i t u r ó c o n a g u a y s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n M e O H y E t O A c , s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 4 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo
U n a s u s p e n s ió n d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - h i d r o x i - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n P O C h ( 0 , 55 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 15 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y e l P O C l3 s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i l u y ó c o n a g u a , y e l p H s e a j u s t ó a 7 c o n N a H C O 3 s a t u r a d o . D e s p u é s , la m e z c la s e c a l e n t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h , s e e n f r i ó a t . a . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n , y la t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a y E t O A c , s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 5 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo
U n a m e z c la d e b u t a n - 1 - a m in a ( 4 , 5 e q ) y 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 150 ° C . L a r e a c c ió n s e d e j ó e n f r ia r , s e d i lu y ó c o n E t O A c , s e la v ó c o n a g u a y s a l m u e r a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó y s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n é t e r d i e t í l i c o , y e l s ó l id o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o .
E t a p a 6 : ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió L iA 1H 4 2 , 5 M ( 2 , 0 e q ) e n T H F a 0 ° C b a j o a t m ó s f e r a d e N 2. L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m in , y d e s p u é s a t . a . d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e d i l u y ó c o n E t O A c , y s e i n a c t i v ó c o n N a O H 2 N . L a s u s p e n s ió n s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 7 : W4 - b u t i l - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 34 M ) s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 1 , 3 e q ) a t . a . b a jo N 2. L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 8 : 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - a c e t o n i t r i l o
U n a m e z c la d e W 4- b u t i l - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a ( 1 , 0 e q ) e n D M S O / D M F 1 :1 ( 0 , 34 M ) y N a C N ( 2 , 8 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a la t . a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e , 0 - 5 % M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 9 : 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a
A u n a m e z c la a g i t a d a d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 06 M ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a ñ a d ió T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 125 ° C b a j o N 2. L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó y p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o .
L C - M S : [ M H ] = 383 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 7 , 0 3 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 9 0 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 3 ( s , 1 H ) , 6 , 6 0 ( s a , 1 H ) , 6 ,31 ( s , 2 H ) , 3 , 97 ( s , 2 H ) , 3 , 80 ( s , 3 H ) , 3 , 60 ( s , 2 H ) , 3 , 29 - 3 , 24 ( m , 2 H ) , 2 , 02 ( s , 3 H ) , 1 , 43 - 1 , 37 ( m , 2 H ) , 1 , 22 - 1 , 17 ( m , 2 H ) , 0 , 84 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 4: ácido 3-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fenil)propano¡co (Compuesto 4)
Figure imgf000120_0001
3-(bromometil)-4-metoxibenzoato de metilo
Figure imgf000120_0002
Formula química: CJ-LN.O
Masa exacta: 37222
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s e g ú n lo s p r o t o c o lo s d e s c r i t o s p a r a e l E je m p lo 1 - E t a p a s 1 a 9 , p e r o u t i l i z a n d o 3 ­ ( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo e n lu g a r d e 4 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo e n e l E t a p a 1. L C - M S : [ M H ] = 373 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d 6 ) 5 1 2 , 4 7 ( s , 1 H ) , 7 ,81 ( t , J = 4 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 4 6 ( s a , 2 H ) , 7 , 0 6 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 ,91 (d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 2 ( s , 1 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 , 7 6 ( s , 2 H ) , 3 , 4 0 - 3 , 3 6 ( m , 2 H ) , 2 , 6 8 ( t, J= 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 ,41 ( t , J= 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 1 3 ( s , 3 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 4 4 ( m , 2 H ) , 1 , 2 4 - 1 , 1 8 ( m , 2 H ) , 0 , 8 5 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 5: ác¡do 2-(5-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-2-¡l)acét¡co (Compuesto 5)
Ejemplo 6: ác¡do 2-(5-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-1-¡l)acét¡co (Compuesto 6)
Figure imgf000120_0003
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q , E je m p lo 3 ) e n a c e t o n a ( 0 , 05 M ) s e a ñ a d ió K 2 C O 3 ( 1 , 5 e q ) a 0 ° C b a jo N 2. L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 30 m in , y s e a ñ a d ió g o t a a g o t a 2 - b r o m o a c e t a t o d e e t i l o ( 1 , 5 e q ) . L a m e z c la s e c a l e n t ó l e n t a m e n t e a t . a . y s e a g i t ó d u r a n t e 5 h . L a m e z c la s e i n a c t i v ó c o n N H 4 C l s a t . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C p a r a d a r d o s r e g io i s ó m e r o s e n u n a r e la c i ó n 3 : 2 c o m o p o l v o s b l a n c o s . A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e c a d a i s ó m e r o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 02 M ) s e a ñ a d ió N a O H 1 N ( 5 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h . L a r e a c c ió n s e m o n i t o r i z ó m e d ia n t e T L C y L C - M S . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó c o n H C l 1 N y s e p u r i f i c ó p a r a d a r lo s c o m p u e s t o s d e l t í t u lo .
I s ó m e r o 1 : á c id o 2 -( 5 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 2 H - t e t r a z o l - 2 - i l ) a c é t i c o L C - M S : [ M H ] = 441 , 5
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 1 2 , 6 2 ( s a , 1 H ) , 7 , 8 2 ( s a , 1 H ) , 7 , 5 0 ( s a , 2 H ) , 7 ,11 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 9 5 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 79 ( s , 1 H ) , 5 ,31 ( s , 2 H ) , 4 , 16 ( s , 2 H ) , 3 , 82 ( s , 3 H ) , 3 , 66 ( s , 2 H ) , 3 , 39 - 3 , 30 ( m , 2 H ) , 2 , 10 ( s , 3 H ) , 1 , 45 ­ 1 , 38 ( m , 2 H ) , 1 , 3 - 1 , 2 ( m , 2 H ) , 0 , 8 5 ( t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
I s ó m e r o 2 : á c id o 2 -( 5 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n c i l ) - 1 H - t e t r a z o l - 1 - i l ) a c é t i c o L C - M S : [ M H ] = 441 , 5
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - d s ) 5 1 2 , 69 ( s , 1 H ) , 7 , 8 5 ( s a , 1 H ) , 7 ,51 ( s a , 2 H ) , 7 , 1 0 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 5 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 82 ( s , 1 H ) , 5 , 58 ( s , 2 H ) , 4 , 11 ( s , 2 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 , 67 ( s , 2 H ) , 3 , 38 - 3 , 35 ( m , 2 H ) , 2 ,11 ( s , 3 H ) , 1 , 49 - 1 , 42 ( m , 2 H ) , 1 , 2 4 - 1 , 1 8 ( m , 2 H ) , 0 , 8 5 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 7: ácido (3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡benc¡l)fosfón¡co (Compuesto 7)
Figure imgf000121_0001
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s e g ú n lo s p r o t o c o lo s d e s c r i t o s e n e l E je m p lo 2 - E t a p a 1 , p e r o u s a n d o ( 3 -( ( 2 - a m i n o -4 -( b u t ¡ la m ¡ n o ) - 6 - m e t ¡ l p ¡ r ¡ m id ¡ n - 5 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ f e n ¡ l ) m e t a n o l e n lu g a r d e ( 4 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 -m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l .
E t a p a 2 : ( 3 -( ( 2 - a m ¡ n o - 4 -( b u t ¡ la m ¡ n o ) - 6 - m e t i lp ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o
W 4- b u t ¡ l - 5 -( 5 -( c l o r o m e t ¡ l ) - 2 - m e t o x ib e n c ¡ l ) - 6 - m e t ¡ lp ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 2 , 4 - d ¡ a m ¡ n a ( 1 , 0 e q ) e n f o s f i t o d e t r i e t i l o p u r o ( 0 ,1 M ) s e a g i t ó a 140 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : á c i d o ( 3 -( ( 2 - a m ¡ n o - 4 -( b u t ¡ la m ¡ n o ) - 6 - m e t ¡ l p ¡ r im ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) f o s f ó n ¡ c o
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( 3 -( ( 2 - a m ¡ n o - 4 -( b u t ¡ la m ¡ n o ) - 6 - m e t i lp ¡ r ¡ m ¡ d ¡ n - 5 - ¡ l ) m e t ¡ l ) - 4 - m e t o x ¡ b e n c ¡ l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 04 M ) s e a ñ a d ió b r o m o t r im e t i l s i l a n o ( 4 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 2 h a t . a . , y d e s p u é s s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / N H 3 ) y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r u n p o l v o b la n c o , q u e s e v o l v i ó a d i s o l v e r e n M e C N / H 2 O / H C l 1 N ( 4 : 2 : 1 ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o ( s a l d e H C l) . L C - M S : [ M H ] = 395 ,1
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 1 2 , 64 ( s a , 2 H ) , 7 , 8 2 ( t , J = 5 , 6 H z , 1 H ) , 7 , 4 8 ( s a , 2 H ) , 7 , 0 8 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 ,91 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 4 ( s , 1 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 , 6 6 ( s , 2 H ) , 3 , 3 7 - 3 , 3 4 ( m , 2 H ) , 2 , 8 0 ( d , J= 2 0 , 9 H z , 2 H ) , 2 , 1 2 ( s , 3 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 4 5 ( m , 2 H ) , 1 , 2 7 - 1 , 2 2 ( m , 2 H ) , 0 , 8 6 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 8: (S)-2-((5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)pentan-1-ol (Compuesto 8)
Figure imgf000122_0001
P r e p a r a c i ó n d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( ( t e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo
L a p r e p a r a c i ó n d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( ( f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo s ig u ió e l E je m p lo 1 - E t a p a 4 , p e r o u t i l i z a n d o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) -4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo e n lu g a r d e 4 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo , y ( S ) - 1 -( ' ( ' f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - a m i n a e n l u g a r d e b u t a n - 1 - a m in a .
P r e p a r a c i ó n d e ( S ) -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( ( 1 -( ( t e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l
L a p r e p a r a c i ó n d e ( S ) -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( ( f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l s ig u ió e l E je m p lo 1 - E t a p a 5 , p e r o u s a n d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( ( f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n -2 - i l ) a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo e n l u g a r d e 4 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 -m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo .
P r e p a r a c i ó n d e ( S ) - 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - N 4 -( 1 -( ( t e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) - 6 -m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a
L a p r e p a r a c i ó n d e ( S ) - 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4-(1 -( ( f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) - 6 -m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a s ig u ió e l E je m p lo 2 - E t a p a s 1 a 3 , p e r o u s a n d o ( S ) -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( ( f e r c -b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l e n lu g a r d e ( 4 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 3 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l .
P r e p a r a c i ó n d e ( S ) - 2 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) p e n t a n - 1 - o l A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4-( 1 -( ( f e r c - b u t i l d i f e n i l s i l i l ) o x i ) p e n t a n - 2 - i l ) - 6 -m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a ( 1 , 0 e q ) e n T H F a n h id r o ( 0 , 05 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió T B A F ( 10 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h . L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c ió n s e h a b í a c o m p le t a d o . D e s p u é s , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o )
L C - M S : [ M H ] = 413 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 1 9 ( s , 1 H ) , 7 , 0 5 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 ,91 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 8 5 ( s , 1 H ) , 6 , 6 8 - 6 , 6 0 ( m , 2 H ) , 6 , 39 - 6 , 34 ( m , 1 H ) , 4 , 23 - 4 , 20 ( m , 1 H ) , 3 , 99 ( s , 2 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 , 69 - 3 , 60 ( s , 2 H ) , 3 , 41 - 3 , 33 ( m , 2 H ) , 2 ,11 ( s , 3 H ) , 1 , 4 8 - 1 , 4 5 ( m , 1 H ) , 1 , 3 5 - 1 , 2 8 ( m , 1 H ) , 1 , 1 3 - 1 , 0 9 ( m , 2 H ) , 0 , 7 9 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 9: ácido 2-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)-2-met¡lpropano¡co (Compuesto 9)
Figure imgf000123_0001
E t a p a 2 : 4 -( c l o r o m e t i l ) - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 3 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 2 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h . D e s p u é s , la m e z c la s e in a c t i v ó c o n d i s o lu c i ó n d e N a H C O 3 , y s e e x t r a jo c o n D C M . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 3 : 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) a c e t o n i t r i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 4 -( c l o r o m e t i l ) - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) e n D M S O / D M F 1 :1 ( 0 , 5 M ) s e a ñ a d ió N a C N ( 3 ,0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h , d e s p u é s s e a ñ a d ió a g u a , y la m e z c la s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó d o s v e c e s c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : P E / E A = 100 :1 a 30 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l e n t o .
Etapa 4: 2-(4-metoxi-3-metilfenil)-2-metilpropanonitrilo
A u n a m e z c la d e 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n D M S O ( 0 , 4 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió y o d o m e t a n o ( 10 e q ) y d i s o lu c i ó n d e N a O H a l 50 % ( 6 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 3 h . D e s p u é s , la m e z c la s e d i lu y ó c o n a g u a y E t O A c , la c a p a a c u o s a s e v o l v i ó a e x t r a e r d o s v e c e s c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e c o m b in ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : P E / E A = 100 :1 a 30 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e l i g e r a m e n t e a m a r i l l o . E t a p a 5 : 2 -( 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o
Figure imgf000124_0001
E t a p a 6 : 2 -( 5 -( 2 - c i a n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F a n h id r o ( 0 , 17 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s N a H ( 60 % e n a c e i t e m in e r a l , 1 , 3 e q ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 10 m in , a la m e z c la a n t e r i o r s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 3 M ) , d u r a n t e 10 m in . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h , s e i n a c t i v ó c o n a g u a , y la m e z c la s e e x t r a jo c o n E t O A c , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 50 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 7 : 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - h id r o x i - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 2 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) y c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 16 h . E l s ó l id o p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n . E l s ó l id o s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 8 : 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c l o r o - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o
U n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - h id r o x i - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n P O C la ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y e l P O C I 3 s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i lu y ó c o n a g u a , y e l p H s e a j u s t ó a 8 c o n N a H C O 3 s ó l id o . D e s p u é s , la m e z c la s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h , s e e n f r i ó a t . a . , y e l s ó l id o p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a , s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 9 : 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o
A u n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c l o r o - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió b u t a n - 1 - a m i n a ( 4 , 5 e q ) , y s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s , a la m e z c la a n t e r i o r s e a ñ a d ie r o n a g u a y E t O A c , la c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 10 : á c i d o 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i c o
U n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 e t a n o - 1 , 2 - d io l / H 2 O ( 0 , 075 M ) s e a ñ a d ió K O H ( 10 e q ) y s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 2 h . D e s p u é s , la m e z c la s e d e jó e n f r i a r a t . a . , y e l p H s e a j u s t ó a 8 c o n u n a d i s o lu c i ó n d e H C l 1 M . E l s ó l i d o p r e c ip i t a d o s e f i l t r ó y s e la v ó t r e s v e c e s c o n a g u a . L a t o r t a d e l f i l t r o s e d i s o l v i ó e n M e C N , H 2 O y d i s o lu c i ó n d e H C l 4 M e n d i o x a n o , d e s p u é s la d i s o lu c i ó n s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( s a l d e H C l) .
L C - M S : [ M H ] = 387 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 1 2 , 3 4 ( s , 1 H ) , 7 , 9 2 ( s , 1 H ) , 7 , 4 5 ( s a , 2 H ) , 7 , 2 0 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 6 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 85 ( s , 1 H ) , 3 , 82 ( s , 3 H ) , 3 , 70 ( s , 2 H ) , 3 , 5 - 3 , 4 ( m , 2 H ) , 2 , 13 ( s , 3 H ) , 1 , 51 - 1 , 45 ( m , 2 H ) , 1 , 36 ( s , 6 H ) , 1 , 27 - 1 , 18 ( m , 2 H ) , 0 , 8 6 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 10: 5-(5-(2-(2H-tetrazol-5-¡l)propan-2-¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 10)
Figure imgf000125_0001
U n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q , E je m p lo 9 - E t a p a 9 ) e n d i o x a n o ( 0 , 06 M ) , T M S N 3 ( 10 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e s e l ló e n u n r e a c t o r t u b u l a r . L a m e z c la s e a g i t ó a 125 ° C d u r a n t e 16 h . L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c ió n s e h a b í a c o m p le t a d o . D e s p u é s , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o )
L C - M S : [ M H ]+ = 411 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 6 , 9 7 ( d , J= 6 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 8 8 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 2 ( s , 1 H ) , 6 , 4 4 ( s a , 1 H ) , 6 , 1 6 ( s a , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 58 ( s , 2 H ) , 3 , 27 - 3 , 25 ( m , 2 H ) , 1 , 98 ( s , 3 H ) , 1 ,61 ( s , 6 H ) , 1 , 44 - 1 , 40 ( m , 2 H ) , 1 , 24 - 1 , 18 ( m , 2 H ) , 0 , 85 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 11: N4-but¡l-5-(2-metox¡-5-(2H-tetrazol-5-¡l)benc¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 11)
Figure imgf000125_0002
4-bromo-1-metoxi-2-metil benceno 4 - bromo-2-(bromo mct i!)-1 2-(5-bromo-2-metox¡benc¡l)-3-metoxibenceno oxobütanoato de etilo
Figure imgf000125_0003
E t a p a 1 : 4 - b r o m o - 2 -( b r o m o m e t i l ) - 1 - m e t o x i b e n c e n o
U n a m e z c la d e 4 - b r o m o - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) e n C C l4 ( 0 , 3 M ) , N B S ( 1 ,1 e q ) y A I B N ( 0 , 2 e q ) s e a g i t ó a 95 ° C d u r a n t e 3 h . D e s p u é s , la m e z c la s e f i l t r ó , y la f i l t r a c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
Etapa 2: 2-(5-bromo-2-metoxibencil)-3-oxobutanoato de etilo
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F a n h id r o ( 0 , 5 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s N a H a l 60 % ( 1 , 3 e q ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 10 m in , a la m e z c la a n t e r i o r s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 4 - b r o m o - 2 -( b r o m o m e t i l ) - 1 - m e t o x i b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 8 M ) d u r a n t e 10 m in . D e s p u é s , la m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h , s e a ñ a d ió a g u a , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a f a s e o r g á n i c a c o m b in a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 3 : 2 - a m i n o - 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 4 - o l
U n a m e z c la d e 2 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) y c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 65 ° C d u r a n t e 16 h . U n a v e z c o m p le t a d a la r e a c c ió n , la m e z c la s e e n f r i ó a t . a . E l s ó l id o p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n , y la t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 4 : 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 - a m in a
U n a d i s o lu c i ó n d e 2 - a m i n o - 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 4 - o l ( 1 , 0 e q ) e n P O C l3 ( 0 , 5 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y e l P O C I 3 s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i l u y ó c o n a g u a , y e l p H s e a j u s t ó a 8 c o n N a H C O 3 s ó l id o , y d e s p u é s la m e z c la s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h , y s e e n f r ió a t . a . E l s ó l id o p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a y M e O H , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 5 : 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - N 4 - b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m in a
U n a m e z c la d e 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 - a m in a ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 4 M ) y b u t a n - 1 - a m in a ( 4 , 5 e q ) s e a g i t ó a 130 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e d i l u y ó c o n a g u a y E t O A c , la c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 500 :1 a 50 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o .
E t a p a 6 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 ,1 M ) , Z n ( C N ) 2 ( 1 , 5 e q ) , P d 2 ( d b a ) 3 ( 0 , 08 e q ) , y X - P h o s ( 0 , 2 e q ) s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 1 h e n a t m ó s f e r a d e a r g ó n . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y s e d i lu y ó c o n a g u a y E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 7 : N 4 - b u t i l - 5 -( 2 - m e t o x i - 5 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d ia m in a
U n a m e z c la d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 07 M ) , T M S N 3 ( 10 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 4 h . L C M S m o s t r ó q u e la r e a c c ió n s e h a b í a c o m p le t a d o . D e s p u é s , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) . L C - M S : [ M H ] = 369 ,1
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O ) 5 7 , 8 4 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 5 6 ( s a , 1 H ) , 7 , 4 4 ( s , 1 H ) , 7 , 0 9 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 0 5 ( s a , 2 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 7 3 ( s , 2 H ) , 3 , 4 - 3 , 3 ( m , 2 H ) , 2 , 1 3 ( s , 3 H ) , 1 , 4 9 - 1 , 4 1 ( m , 2 H ) , 1 , 1 9 - 1 , 1 2 ( m , 2 H ) , 0 , 7 6 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 12: ácido (3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)fosfón¡co (Compuesto 12)
Figure imgf000126_0001
P r e p a r a c i ó n d e N 4 - b u t i l - 5 -( 5 - y o d o - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d i a m in a
L a p r e p a r a c i ó n d e W 4- b u t i l - 5 -( 5 - y o d o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a s ig u ió lo s p r o t o c o lo s d e s c r i t o s p a r a e l E je m p lo 11 - E t a p a 1 a 5 , p e r o u s a n d o 4 - y o d o - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o e n l u g a r d e 4 - b r o m o - 1 - m e t o x i - 2 -m e t i l b e n c e n o e n e l E t a p a 1.
Etapa 1: (3-((2-amino-4-(butilamino)-6-metilpirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)fosfonato de dietilo
A u n a d i s o lu c i ó n d e W4- b u t i l - 5 -( 5 - y o d o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q ) e n t o lu e n o ( 0 , 06 M ) , f o s f i t o d e d i e t i l o ( 3 , 5 e q ) , y t r i e t i l a m in a ( 6 , 0 e q ) , s e a ñ a d ió P d ( d p p f ) C l 2 ( 0 , 05 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 50 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : á c i d o ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - f o s f ó n i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 08 M ) s e a ñ a d ió g o t a a g o t a T M S B r ( 20 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n a g u a y D C M , la c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C - M S : [ M H ] = 381 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 1 2 , 0 0 ( s , 1 H ) , 7 , 9 9 ( t , J = 4 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 5 9 - 7 , 5 3 ( m , 1 H ) , 7 , 4 7 ( s a , 2 H ) , 7 , 1 0 - 7 , 0 6 ( m , 2 H ) , 3 , 8 9 ( s , 3 H ) , 3 , 7 2 ( s , 2 H ) , 3 , 4 0 - 3 , 3 5 ( m , 2 H ) , 2 , 1 0 ( s , 3 H ) , 1 , 5 3 - 1 , 4 5 ( m , 2 H ) , 1 , 2 5 - 1 , 1 9 ( m , 2 H ) , 0 , 8 7 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 13: 5-(5-(1-(2H-tetrazol-5-¡l)c¡cloprop¡l)-2-metox¡benc¡l)-N4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 13)
Figure imgf000127_0001
E t a p a 1 : 1 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i t r i l o :
A u n m a t r a z q u e c o n t i e n e 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q , E je m p lo 9 - E t a p a 3 ) , 1 - b r o m o - 2 - c lo r o e t a n o ( 1 , 5 e q ) , E t a N B n C l ( 0 , 02 e q ) s e a ñ a d ió d i s o lu c i ó n d e N a O H 0 , 77 g / m l ( 6 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 50 ° C . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
P r e p a r a c i ó n d e 1 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i t r i l o L a p r e p a r a c i ó n d e 1 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i t r i l o s ig u ió lo s p r o t o c o lo s d e s c r i t o s e n e l E je m p lo 9 : E t a p a 5 a 9 , p e r o u s a n d o 1 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 -c a r b o n i t r i l o e n lu g a r d e 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o e n e l E t a p a 5.
P r e p a r a c i ó n d e 5 -( 5 -( 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) c i c l o p r o p i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - N 4 - b u t i l 1 - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d ia m in a :
U n a m e z c la d e 1 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i t r i l o ( 1 ,0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 ,1 M ) , T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 120 ° C . L a r e a c c ió n s e m o n i t o r i z ó m e d ia n t e L C - M S . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( s a l d e á c id o f ó r m ic o ) . L C - M S : [ M H ] = 409 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 8 , 1 9 ( s , 1 H ) , 7 , 1 6 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 9 2 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 7 ( s , 1 H ) , 6 , 6 9 ( s a , 1 H ) , 6 , 42 ( s a , 2 H ) , 3 , 82 ( s , 3 H ) , 3 ,61 ( s , 2 H ) , 3 , 30 - 3 , 25 ( m , 2 H ) , 2 , 03 ( s , 3 H ) , 1 , 43 - 1 , 35 ( m , 4 H ) , 1 , 21 - 1 , 11 ( m , 4 H ) , 0 , 8 3 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 14: ácido 1-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)c¡clopropano-1-carboxíl¡co (Compuesto 14)
Figure imgf000128_0001
U n a m e z c la d e 1 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) c i c l o p r o p a n o - 1 - c a r b o n i t r i l o ( 1 ,0 e q ) e n 1 :1 e t i l e n g l i c o l / H 2 O (0 ,1 M ) y K O H ( 10 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e 3 h a 150 ° C . L a r e a c c ió n s e m o n i t o r i z ó m e d ia n t e L C - M S h a s t a s u f i n a l i z a c i ó n . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó c o n H C l 1 N h a s t a p H = 7. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a . A l s ó l id o s e a ñ a d ió M e C N , H 2 O y H C l 4 N / d i o x a n o . L a d i s o lu c i ó n s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o ( s a l d e H C l) .
L C - M S : [ M H ] = 385 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 12 ,21 ( s , 1 H ) , 1 2 , 16 ( s , 1 H ) , 7 , 9 0 ( t , J = 5 , 2 H z , 1 H ) , 7 ,41 ( s a , 2 H ) , 7 , 1 6 ( d , J = 6 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 2 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 ,81 ( s , 1 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 , 6 8 ( s , 2 H ) , 3 , 4 - 3 , 3 ( m , 2 H ) , 2 , 1 2 ( s , 3 H ) , 1 , 5 1 - 1 , 4 3 ( m , 2 H ) , 1 , 3 8 ( s , 2 H ) , 1 , 2 6 - 1 , 1 7 ( m , 2 H ) , 0 , 9 9 ( s , 2 H ) , 0 , 8 6 ( t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 15: ác¡do 3-(2-am¡no-6-(but¡lam¡no)-5-(2-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 15)
Figure imgf000128_0002
E t a p a 1 : 1 -( b r o m o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c e n o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o (1 e q ) e n C C l4 ( 0 , 9 M ) s e a ñ a d ió A I B N ( 0 , 2 e q ) y N B S ( 1 ,1 e q ) . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a r e f l u jo d u r a n t e 2 h . U n a v e z c o m p le t a d a la r e a c c ió n , la r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó y s e d i l u y ó c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a y d e s p u é s c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o . E t a p a 2 : 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) m a l o n a t o d e d i m e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e m a lo n a t o d e d i m e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F ( 0 , 4 M ) s e a ñ a d ió N a H ( 1 , 25 e q ) a 0 ° C e n p o r c io n e s b a jo n i t r ó g e n o . L a d i s o lu c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 15 m in , y s e a ñ a d ió 1 -( b r o m o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) . L a r e a c c ió n s e a g i t ó d u r a n t e 2 h a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e . U n a v e z c o m p le t a d a la r e a c c ió n , la r e a c c ió n s e in a c t i v ó p o r a d i c ió n d e a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , d e s p u é s c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 40 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o .
E t a p a 3 : 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 , 6 - d i o l
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) m a l o n a t o d e d i m e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 4 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a 75 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r ia r , la s p a r t í c u l a s s ó l id a s s e f i l t r a r o n y s e r e c o g i e r o n d e la d i s o lu c i ó n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o .
E t a p a 4 : 4 , 6 - d ic l o r o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 2 - a m i n a
A u n a s u s p e n s ió n d e 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 , 6 - d i o l ( 1 , 0 e q ) e n P O C l3 ( 0 , 4 M ) s e a ñ a d ie r o n 2 g o t a s d e D M F . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 15 h b a jo n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r ia r , la d i s o lu c i ó n s e v e r t i ó e n a g u a c o n h ie lo . L a s p a r t í c u l a s s ó l id a s s e f i l t r a r o n y s e r e c o g i e r o n d e la d i s o lu c i ó n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 5 : ( E ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c lo r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 4 , 6 - d i c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 2 - a m i n a ( 1 , 0 e q ) e n 3 :1 d i o x a n o / H 2 O ( 0 , 14 M ) s e a ñ a d ió ( £ ) - 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o ( 1 , 2 e q ) , K 2 C O 3 ( 2 , 0 e q ) y P d ( d p p f ) C l 2 ( 0 ,1 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 3 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , d e s p u é s c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 40 : 3 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o .
E t a p a 6 : ( E ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o
Figure imgf000129_0001
E t a p a 7 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( £ ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 04 M ) s e a ñ a d ió P d / C ( 1 / 3 e q e n p e s o ) . L a m e z c la s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h b a jo h i d r ó g e n o . U n a v e z c o m p le t a d a la r e a c c ió n , la s p a r t í c u l a s s ó l id a s s e f i l t r a r o n , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 8 : á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o (1 e q ) e n 1 :1 M e O H / H 2 O ( 0 , 04 M ) s e a ñ a d ió N a O H ( 5 , 0 e q ) . L a d i s o lu c i ó n s e a g i t ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 1 h o r a . U n a v e z c o m p le t a d a la r e a c c ió n , e l p H s e a j u s t ó a 7 u s a n d o á c id o a c é t i c o , y la d i s o lu c i ó n s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : N H 3. H 2 O / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( s a l d e a m o n i o ) . L C - M S : [ M H ] = 359 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , M e O D ) 5 7 , 2 3 ( t , J= 6 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 9 9 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 1 - 6 , 8 8 ( m , 2 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 8 0 (s , 2 H ) , 3 , 4 4 ( t , J = 6 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 8 5 ( t , J = 6 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 4 2 ( t, J= 6 , 0 H z 2 H ) , 1 , 5 1 - 1 , 4 6 ( m , 2 H ) , 1 , 2 5 - 1 , 1 9 ( m , 2 H ) , 0 , 88 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 16: ácido 2-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l¡l)-4-metox¡benzam¡do)etano-1-sulfónico (Compuesto 16)
Figure imgf000130_0001
L a p r e p a r a c i ó n d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo s i g u ió e l E je m p lo 1 , E t a p a s 1 a 4 , p e r o u s a n d o 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo c o m o m a t e r i a l d e p a r t id a e n e l E t a p a 1. E t a p a 1 : á c i d o 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o
A u n a s u s p e n s ió n d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió N a O H 1 N ( 5 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c ió n s e m o n i t o r i z ó m e d ia n t e T L C . L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó c o n H C l 2 N , y s e p u r i f i c ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : á c i d o 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z a m id o ) e t a n o - 1 - s u l f ó n i c o A u n a d i s o lu c i ó n d e á c id o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 , 6 M ) s e a ñ a d ió H A T U ( 1 , 0 e q ) , á c i d o 2 - a m in o e t a n o - 1 - s u l f ó n i c o ( 1 ,1 e q ) y D I E A ( 3 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 3 h . L a m e z c la s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , d e s p u é s s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 452 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 1 1 , 8 9 ( s , 1 H ) , 8 , 3 5 ( t , J = 3 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 9 0 ( s , 1 H ) , 7 , 6 8 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 4 0 ( s a , 2 H ) , 7 , 2 6 ( s , 1 H ) , 7 , 0 9 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 ,71 ( s , 2 H ) , 3 , 4 8 - 3 , 4 2 ( m , 2 H ) , 3 , 3 9 - 3 , 3 3 ( m , 2 H ) , 2 , 6 2 ( t , J= 6 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 1 2 ( s , 3 H ) , 1 , 49 - 1 , 4 1 ( m , 2 H ) , 1 , 2 3 - 1 , 1 5 ( m , 2 H ) , 0 , 8 2 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 17: ác¡do 3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡bencenosulfón¡co (Compuesto 17)
Figure imgf000130_0002
L a p r e p a r a c i ó n d e 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a s ig u ió e l E je m p lo 1 - E t a p a s 1 a 4 , p e r o c o n 4 - b r o m o - 2 -( b r o m o m e t i l ) - 1 - m e t o x i b e n c e n o c o m o m a t e r i a l d e p a r t i d a e n e l E t a p a 1.
E t a p a 1 : N 4 - b u t i l - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d ia m in a
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H (0 ,1 M ) s e a ñ a d ió P d / C ( 10 % e q e n p e s o ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h b a jo H 2 a t m ó s f e r a , y d e s p u é s s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : C l o r u r o d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n c e n o s u l f o n i l o
W 4- b u t i l - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q ) e n C lS O a H ( 0 , 7 M ) s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h , y d e s p u é s s e v e r t i ó e n a g u a c o n h ie lo . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : á c i d o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n c e n o s u l f ó n i c o
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e c lo r u r o d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n c e n o - s u l f o n i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 M e C N / H 2 O ( 0 , 025 M ) s e a ñ a d ió K 2 C O 3 ( 2 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a t . a . , y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
L C - M S : [ M - H ] -= 379 , 2
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - a fe ) 5 1 1 , 9 2 ( s a , 1 H ) , 7 , 7 9 ( s a , 1 H ) , 7 , 4 6 ( d , J = 6 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 2 2 (s a , 2 H ) , 7 , 0 4 ( s , 1 H ) , 6 , 9 5 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 8 5 ( s , 3 H ) , 3 , 6 8 ( s , 2 H ) , 3 , 3 7 - 3 , 3 4 ( m , 2 H ) , 2 , 0 8 ( s , 3 H ) , 1 , 5 4 - 1 , 4 4 ( m , 2 H ) , 1 , 2 6 - 1 , 2 3 ( m , 2 H ) , 0 , 8 6 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 18: (S)-3-((5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metl¡ox¡benc¡l)-2-am¡no-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)heptan-1-ol (Compuesto 18)
Figure imgf000131_0001
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r a s ig u ie n d o lo s p r o t o c o lo s d e s c r i t o s e n e l E je m p lo 8 , p e r o u t i l i z a n d o ( S ) - 3 -a m in o h e p t a n - 1 - o l ( a p a r t i r d e J . M e d . C h e m . 2016 , 59 , 7936 - 7949 ) e n lu g a r d e u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) . L C - M S : [ M H ] = 441 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 2 2 ( s , 1 H ) , 7 , 0 3 ( d , J= 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 9 0 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 8 ( s , 1 H ) , 6 , 5 2 ( s , 2 H ) , 6 , 3 5 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 2 7 - 4 , 2 1 ( m , 1 H ) , 3 , 9 9 - 3 , 9 1 ( m , 2 H ) , 3 , 8 0 ( s , 3 H ) , 3 , 6 2 ( s , 2 H ) , 3 , 3 9 - 3 , 2 6 ( m , 3 H ) , 2 , 0 7 ( s , 3 H ) , 1 , 6 4 - 1 , 5 0 ( m , 2 H ) , 1 , 4 8 - 1 , 3 7 ( m , 2 H ) , 1 , 2 4 - 1 , 1 4 ( m , 2 H ) , 1 , 1 2 - 1 , 0 4 ( m , 2 H ) , 0 , 7 6 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 19: ácido 3-(2-am¡no-6-(but¡lam¡no)-5-(4-metox¡fenet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 19)
Figure imgf000132_0001
US
(£)-3-(2-amino-6- 3-(2-amino-6-(butílamino)pirimidin-4- 3-(2-amino-6-(butilamino)-5“
(butílamino)pirimidin-4-il)acrilato de etilo il)propanoato de etilo yodop¡rimidin“4-il)propanoato de etilo
Figure imgf000132_0002
E t a p a 1 : 4 , 6 - d i c l o r o p i r im id in - 2 - a m i n a
U n a d i s o lu c i ó n d e 2 - a m in o p i r im id i n - 4 , 6 - d i o l ( 1 , 0 e q ) e n P O C I 3 (1 M ) s e a g i t ó a 1002C d u r a n t e 4 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d e j ó e n f r i a r a t . a . , y la m e z c la s e v e r t i ó e n a g u a c o n h ie lo . E l s ó l id o p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n . E l s ó l id o s e la v ó c o n a g u a y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 2 : ( E ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c lo r o p i r i m i d in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 4 , 6 - d i c l o r o p i r im id in - 2 - a m i n a ( 1 , 0 e q ) e n 3 :1 d i o x a n o / H 2 O ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió ( £ ) - 3 -( 4 , 4 , 5 , 5 -t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o (1 ,1 e q ) , K 2 C O 3 ( 2 , 0 e q ) y P d ( d p p f ) C l 2 (0 ,1 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 2 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 3 : ( E ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) p i r i m id i n - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o
Figure imgf000132_0003
E t a p a 4 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( £ ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) p i r i m i d in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió P d / C ( 20 % e q e n p e s o ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 2 h b a jo H 2 , y d e s p u é s s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o c o l o r e a d o .
E t a p a 5 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 - y o d o p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 2 :1 D C M / H 2 O ( 0 , 05 M ) s e a ñ a d ió N a O H ( 2 , 0 e q ) , s e g u id o d e I2 ( 1 , 0 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 16 h . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 4 : 3 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 6 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( ( 4 - m e t o x i f e n i l ) e t i n i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 - y o d o p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 ,1 M ) s e a ñ a d ió 1 - e t i n i l - 4 - m e t o x ib e n c e n o ( 1 , 2 e q ) , T E A ( 1 / 5 ° d e l v o l u m e n d e r e a c c ió n ) , C u l ( 0 , 2 e q ) y P d ( P P h 3 ) 2 C l2 (0 ,1 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 7 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 4 - m e t o x i f e n e t i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( ( 4 - m e t o x i f e n i l ) e t i n i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 08 M ) s e a ñ a d ió P d / C ( 30 % e q e n p e s o ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 2 h b a j o H 2 , y d e s p u é s s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 8 : á c i d o 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 4 - m e t o x i f e n e t i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 4 - m e t o x i f e n e t i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 M e O H / H 2 O ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió N a O H ( 5 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . E l p H s e a j u s t ó a 7 u s a n d o á c i d o a c é t i c o , y la d i s o lu c i ó n s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : N H 4 O H / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e a m o n io ) .
L C - M S : [ M H ] = 373 , 4
1H R M N ( 40 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 , 0 0 ( d , J= 8 , 4 H z , 2 H ) , 6 ,81 ( d , J= 8 , 8 H z , 2 H ) , 3 , 7 5 ( s , 3 H ) , 3 , 4 8 ( t, J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 7 5 - 2 , 7 1 ( m , 4 H ) , 2 , 4 3 ( t , J= 6 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 1 8 ( t , J = 6 , 4 H z , 2 H ) , 1 , 6 0 - 1 , 5 4 ( m , 2 H ) , 1 , 4 0 - 1 , 3 5 ( m , 2 H ) , 0 , 9 7 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H )
Ejemplo 20A: ácido (S)-3-((5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-met¡lp¡r¡m¡din-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 20)
Figure imgf000133_0001
E l 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo s e p r e p a r ó s ig u ie n d o e l E je m p lo 1 -E t a p a s 1 a 3 , p e r o u s a n d o 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo c o m o m a t e r i a l d e p a r t i d a e n lu g a r d e 4 -( b r o m o m e t i l ) - 3 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo .
E t a p a 1 : ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 2 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió g o t a a g o t a L iA 1H 4 2 , 5 M ( 2 , 5 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h o r a . D e s p u é s , la m e z c la s e in a c t i v ó c o n u n a d i s o lu c i ó n d e N a O H 1 M y s e f i l t r ó . L a f i l t r a c ió n s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e D C M / M e O H = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o . E t a p a 2 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( h i d r o x im e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e t e r c - b u t i l o U n a m e z c la d e ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 4 , 0 e q ; p r e p a r a d o s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d a d o s a c o n o c e r e n J . M e d . C h e m . 2016 , 59 , 7936 - 7949 ) y ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 8 M ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s , a la m e z c la d e r e a c c ió n s e a ñ a d ie r o n a g u a y E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a s 3 a 5 : ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e t e r c - b u t i l o
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s ig u ie n d o e l E je m p lo 2 - E t a p a s 1 a 3 , p e r o u s a n d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( h id r o x i m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e t e r c - b u t i l o c o m o m a t e r i a l d e p a r t id a . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C - M S : [ M H ] = 511 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 2 0 ( s , 1 H ) , 7 , 0 4 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 3 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 7 7 ( s , 1 H ) , 6 , 6 0 (s a , 2 H ) , 6 , 3 9 ( s a , 1 H ) , 4 , 5 5 - 4 , 5 2 ( m , 1 H ) , 4 , 0 2 ( s , 2 H ) , 3 , 8 3 ( s , 3 H ) , 3 , 6 7 - 3 , 5 7 ( m , 2 H ) , 2 , 3 7 ( d , J= 6 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 0 7 ( s , 3 H ) , 1 , 4 6 - 1 , 3 8 ( m , 2 H ) , 1 , 32 ( s , 9 H ) , 1 , 2 6 - 1 , 1 3 ( m , 2 H ) , 1 , 0 9 - 1 , 01 ( m , 2 H ) , 0 , 7 7 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
E t a p a 6 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o i c o A ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o (1 e q ) s e a ñ a d ió H C l 3 , 0 M / d i o x a n o ( 20 e q ) a 0 ° C , y s e c a l e n t ó a t . a . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 1 h , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 455 , 2
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O ) 5 7 , 3 5 ( s a , 1 H ) , 7 , 0 7 ( s a , 2 H ) , 6 , 9 6 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 8 8 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 6 (s , 1 H ) , 4 , 56 - 4 , 54 ( m , 1 H ) , 4 , 07 - 3 , 97 ( m , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 68 - 3 , 66 ( m , 2 H ) , 2 , 46 - 2 , 38 ( m , 2 H ) , 2 , 05 ( s , 3 H ) , 1 , 53 - 1 , 50 ( m , 2 H ) , 1 , 2 7 - 1 , 1 6 ( m , 4 H ) , 0 , 8 2 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 20B: ácido (S)-3-((5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-met¡lp¡r¡m¡din-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 20)
Figure imgf000135_0001
U n a m e z c la d e p e n t a n a l ( 1 , 0 e q ) y 2 -( t r i f e n i l - 15- f o s f a n i l i d e n ) a c e t a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 05 e q ) s e a g i t ó a 502C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a , y s e a ñ a d ió é t e r d e p e t r ó le o ( P E ) . L o s s ó l id o s s e s e p a r a r o n p o r f i l t r a c ió n , y e l f i l t r a d o s e e v a p o r ó h a s t a s e q u e d a d , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : 0 - 1 % E A e n P E ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 2 : ( S ) - 3 -( b e n c i l ( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - W - b e n c i l - 1 - f e n i le t a n - 1 - a m i n a ( 1 , 3 e q ) e n T H F ( 0 , 9 M ) a - 78 ° C s e a ñ a d ió g o t a a g o t a n - B u L i 2 , 5 M ( 1 , 2 e q ) d u r a n t e 20 m in . L a m e z c la s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 10 m in , d e s p u é s s e a ñ a d ió g o t a a g o t a a la m e z c la a n t e r i o r ( £ ) - h e p t - 2 - e n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 7 M ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a - 78 ° C d u r a n t e 30 m in . D e s p u é s , la m e z c la s e in a c t i v ó c o n N H 4 C l a q . , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : 0 - 1 % E A e n P E ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 3 : ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 3 -( b e n c i l ( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 5 M ) s e a ñ a d ió 10 % e n p e s o d e P d /C ( 1 / 10 ° e q u i v a l e n t e e n p e s o ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 16 h b a jo H 2. E l s ó l id o s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s ig u ie n t e e t a p a s in m á s p u r i f i c a c ió n .
E t a p a 4 : ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ; d e l E je m p lo 3 B - E t a p a 4 ) e n T H F ( 0 , 2 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió g o t a a g o t a L iA 1H 4 2 , 5 M ( 2 , 5 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h o r a . D e s p u é s , la m e z c la s e in a c t i v ó c o n u n a d i s o lu c i ó n d e N a O H 1 M y s e f i l t r ó . L a f i l t r a c ió n s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e D C M / M e O H = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 5 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( h i d r o x im e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o U n a m e z c la d e ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 4 , 0 e q ) y ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 8 M ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s , s e a ñ a d ie r o n a g u a y E t O A c a la m e z c la d e r e a c c ió n . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 6 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( h i d r o x im e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 05 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió S o C l 2 ( 2 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 1 h . D e s p u é s , la m e z c la s e i n a c t i v ó c o n d i s o lu c i ó n d e N a H C O 3 , y s e e x t r a jo c o n D C M . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 7 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 D m S O / D M F ( 0 , 12 M ) y N a C N ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e r e p a r t i ó e n t r e E t O A c y a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 8 : ( S ) - 3 - ( ( 5 - ( 5 - ( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e ferc-b u t i l o
U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 1 , 2 M ) , T M S N 3 ( 10 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 2 h . D e s p u é s , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r u n p r o d u c t o b r u t o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u ie n t e e t a p a s in p u r i f i c a c ió n a d i c io n a l .
E t a p a 9 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o i c o A ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 - m e t i l p i r im i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o (1 e q ) s e a ñ a d ió H C l 3 , 0 M / d i o x a n o ( 20 e q ) a 0 ° C , y s e c a l e n t ó a t . a . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 1 h , la m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C - M S : [ M H ]+ = 455 , 2
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O ) 5 7 , 3 5 ( s a , 1 H ) , 7 , 0 7 ( s a , 2 H ) , 6 , 9 6 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 8 8 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 6 (s , 1 H ) , 4 , 56 - 4 , 54 ( m , 1 H ) , 4 , 07 - 3 , 97 ( m , 2 H ) , 3 , 79 ( s , 3 H ) , 3 , 68 - 3 , 66 ( m , 2 H ) , 2 , 46 - 2 , 38 ( m , 2 H ) , 2 , 05 ( s , 3 H ) , 1 , 53 - 1 , 50 ( m , 2 H ) , 1 , 2 7 - 1 , 1 6 ( m , 4 H ) , 0 , 8 2 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 20C: ácido (R)-3-((5-(5-((2H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-2-amino-6-metilpirimidin-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 20C)
Figure imgf000137_0001
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s ig u ie n d o e l p r o c e d i m i e n t o d e s c r i t o e n e l E je m p lo 20 B , p e r o u s a n d o ( f í ) - W - b e n c i l -1 - f e n i l e t a n - 1 - a m in a e n lu g a r d e ( S ) - W - b e n c i l - 1 - f e n i l e t a n - 1 - a m in a e n e l E t a p a 2. E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o m o s t r ó d a t o s d e R M N H y L C M S id é n t i c o s c o m o e l E je m p lo 20 A / 20 B .
P a r a d e m o s t r a r la q u i r a l id a d , s e in y e c t a r o n m u e s t r a s d e l E je m p lo 20 A / 20 B ( p o r e j e m p lo , e n a n t i ó m e r o ( S ) ) y d e l E je m p lo 20 C ( p o r e j e m p lo , e n a n t i ó m e r o ( R ) ) e n u n a c o l u m n a S u p e r q u i r a l S - O Z ( 0 , 46 c m I .D . x 25 c m L ) , y s e e l u y e r o n c o n h e x a n o / E t O H / M e O H / d i e t i l a m i n a ( v / v / v / v = 80 / 6 , 6 / 13 , 4 / 0 , 05 ) a 0 , 8 m l / m in . E l e n a n t i ó m e r o ( R ) m o s t r ó u n t i e m p o d e r e t e n c ió n d e 12 , 2 m in , m ie n t r a s q u e e l E je m p lo 20 A / 20 B ( p o r e j e m p lo , e l e n a n t i ó m e r o ( S ) ) m o s t r ó u n t i e m p o d e r e t e n c ió n d e 13 , 2 m in .
Ejemplo 21: ácido (S)-3-(2-amino-6-((1-hidroxiheptan-3-il)amino)-5-metoxipirimidin-4-il)propanoico (Compuesto 21)
Figure imgf000137_0002
Ejemplo 22: (S)-5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-6-met¡l-W4-(1-(met¡lt¡o)heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-diamina (Compuesto 22)
Figure imgf000138_0001
Etapa 1: (S)-3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo
Una mezcla de 3-((2-amino-4-cloro-6-metilpirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo (1,0 eq, del Ejemplo 3B -Etapa 4) en NMP (0,8 M), (S)-1-(metiltio)heptan-3-amina (1,0 eq; preparada siguiendo los procedimientos dados a conocer en el documento WO2014/128189, pág. 8, compuesto D) y DIEA (3,0 eq) se agitó durante 48 h a 120°C bajo atmósfera de N2. La reacción se dejó enfriar, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 0-5% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título.
Etapa 2: (S)-(3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol
A una disolución agitada de (S)-3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)-pirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzoato de metilo (1,0 eq) en THF (0,18 M) se añadió gota a gota LiAlH42,5 M (2,0 eq) a 0°C. La reacción se agitó a t.a. durante 1 h antes de inactivarla con EA y NaOH 1N. La mezcla se filtró, y el filtrado se repartió entre EA/agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 0-5% MeOH en DCM) para dar el compuesto del título.
Etapa 3: (S)-5-(5-(clorometil)-2-metoxibencil)-6-metil-^4-(1-(metiltio)heptan-3-il)pirimidin-2,4-diamina
A una disolución agitada de (S)-(3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)-pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)metanol (1,0 eq) en DCM (0,1 M) se añadió SOCl2 (5,0 eq) a t.a. La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 2 h antes de inactivarla con NaHCO3 sat. La mezcla se repartió entre DCM/agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , y se concentró para dar el compuesto del título.
Etapa 4: (S)-2-(3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo
A una disolución agitada de (S)-5-(5-(clorometil)-2-metoxibencil)-6-metil-W4-(1-(metiltio)-heptan-3-il)pirimidin-2,4-diamina (1,0 eq) en 1:1 DMSO/d Mf (0,1 M) se añadió NaCN (3,0 eq). La mezcla se agitó a t.a. durante 16 h antes de inactivarla con NaHCO3 sat. La mezcla se repartió entre EA/agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se concentró, y se purificó para dar el compuesto del título.
Etapa 5: (S)-5-(5-((2H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-6-metil-^4-(1-(metiltio)-heptan-3-il)pirimidin-2,4-diamina
A una mezcla de (S)-2-(3-((2-amino-4-metil-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)pirimidin-5-il)metil)-4-metoxifenil)acetonitrilo (1,0 eq) en dioxano (0,15 M) se añadió TMSN3 (10,0 eq), Bu2 SnO (2,0 eq), y se agitó durante la n o c h e a 1202C . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C M S : [ M H ]+ = 471 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 7 , 0 3 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 2 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 9 ( s , 1 H ) , 6 , 4 4 ( s , 2 H ) , 6 , 2 4 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 4 , 25 - 4 , 22 ( m , 1 H ) , 4 , 00 ( s , 2 H ) , 3 , 82 ( s , 3 H ) , 3 , 64 ( s , 2 H ) , 2 , 29 - 2 , 27 ( m , 2 H ) , 2 , 08 ( s , 3 H ) , 1 , 95 ( s , 3 H ) , 1 , 6 8 - 1 , 6 4 ( m , 2 H ) , 1 , 4 4 - 1 , 3 4 ( m , 2 H ) , 1 , 1 9 - 1 , 1 6 ( m , 2 H ) , 1 , 1 2 - 1 , 0 2 ( m , 2 H ) , 0 , 7 8 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 23: (S)-5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-6-met¡l-W4-(1-(met¡lsulfon¡l)heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-diamina (Compuesto 23)
Figure imgf000139_0001
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( S ) - 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - ^ 4 -( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 -i l ) p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a ( 1 , 0 e q , E je m p lo 22 ) e n a c e t o n a ( 0 , 02 M ) s e a ñ a d ió o x o n a ( 2 , 0 e q ) a t . a . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 3 h a n t e s d e f i l t r a r l a y p u r i f i c a r l a m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C M S : [ M H ] = 503 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 7 , 0 5 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 3 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 7 6 ( s , 1 H ) , 6 , 4 7 ( s , 2 H ) , 6 , 3 8 ( d , J = 6 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 25 - 4 , 23 ( m , 1 H ) , 4 , 04 ( s , 2 H ) , 3 , 82 ( s , 3 H ) , 3 , 66 ( s , 2 H ) , 3 , 01 - 2 , 85 ( m , 5 H ) , 2 , 05 ( s , 3 H ) , 1 , 92 - 1 , 90 ( m , 1 H ) , 1 , 8 1 - 1 , 8 0 ( m , 1 H ) , 1 , 4 9 - 1 , 3 4 ( m , 2 H ) , 1 , 1 8 - 1 , 1 5 ( m , 2 H ) , 1 , 1 1 - 0 , 9 9 ( m , 2 H ) , 0 , 7 7 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 24: ác¡do (3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)borón¡co (Compuesto 24)
Figure imgf000139_0002
E t a p a 1 : W ^ - b u t i l - 5 -( 2 - m e t o x i - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n - 2 - i l ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d ia m in a
U n a m e z c la d e 5 -( 5 - b r o m o - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - A f 4- b u t i l - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a ( 1 , 0 e q , d e l E j e m p lo 11 - E t a p a 5 ) e n d i o x a n o ( 0 , 03 M ) , 4 , 4 , 4 ’ , 4 ’ , 5 , 5 , 5 ’ , 5 ’ - o c t a m e t i l - 2 , 2 ’- b i ( 1 , 3 , 2 - d i o x a b o r o l a n o ) ( 1 , 2 e q ) , K O A c ( 3 , 0 e q ) y P d ( d p p f ) C l 2 ( 0 ,1 e q ) s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 4 h . D e s p u é s , la m e z c la s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e : 0 - 5 % M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 2 : á c i d o ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - b o r ó n i c o
A u n a m e z c la d e W4 - b u t i l - 5 -( 2 - m e t o x i - 5 -( 4 , 4 , 5 , 5 - t e t r a m e t i l - 1 , 3 , 2 - d io x a b o r o la n - 2 - i l ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 05 M ) s e a ñ a d ió B u B ( O H ) 2 ( 2 , 0 e q ) y H C l 6 N ( 1 / 10 ° d e l v o l u m e n t o t a l d e r e a c c ió n ) . L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h e n a t m ó s f e r a d e n i t r ó g e n o . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : F A / H 2 O / C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o ( s a l d e á c id o f ó r m ic o ) .
L C M S : [ M H ]+ = 345 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , D M S O - a fe ) 5 7 , 7 6 ( s , 2 H ) , 7 , 6 6 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 7 , 2 5 ( s , 1 H ) , 6 , 9 6 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 7 6 ( s a , 1 H ) , 6 , 56 ( s a , 2 H ) , 3 , 86 ( s , 3 H ) , 3 , 63 ( s , 2 H ) , 3 , 30 - 3 , 28 ( m , 2 H ) , 2 , 06 ( s , 3 H ) , 1 , 44 - 1 ,41 ( m , 2 H ) , 1 , 18 - 1 , 15 ( m , 2 H ) , 0 , 8 2 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 25: ácido 4-(3-((2-amino-4-(butilamino)-6-metilpirimidin-5-il)metil)-4-metoxibenzamido)butanoico (Compuesto 25)
Figure imgf000140_0001
U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 16 -E t a p a 1 ) e n D M F ( 0 , 06 M ) , 4 - a m in o b u t a n o a t o d e m e t i lo ( 1 ,0 e q ) , H A T U ( 1 , 5 e q ) y D I E A ( 4 , 0 e q ) s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , y s e a ñ a d ió a g u a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o m a r r ó n .
E t a p a 2 : á c i d o 4 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i - b e n z a m i d o ) b u t a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 4 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z a m id o ) b u t a n o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 025 M ) s e a ñ a d ió N a O H 1 N ( 6 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e e n f r ió a t . a . , y s e a j u s t ó a p H 7 u t i l i z a n d o H C l 1 N . L o s s ó l id o s p r e c ip i t a d o s s e r e c o g i e r o n p o r f i l t r a c ió n y s e t r i t u r a r o n c o n a g u a , s e s e c a r o n a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C M S : [ M H ]+ = 430 , 3
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O ) 5 8 , 2 8 ( s a , 1 H ) , 7 , 7 0 ( d , J = 9 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 2 9 ( s , 1 H ) , 7 , 0 2 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 5 , 9 9 ( s a , 1 H ) , 5 , 8 1 - 5 , 7 9 ( m , 2 H ) , 3 , 8 9 ( s , 3 H ) , 3 , 6 2 ( s , 2 H ) , 2 , 3 6 - 3 , 1 6 ( m , 4 H ) , 2 ,21 ( t , J= 7 , 2 H z , 2 H ) , 1 , 9 8 ( s , 3 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 6 7 ( m , 2 H ) , 1 , 4 2 - 1 , 3 8 ( m , 2 H ) , 1 , 2 0 - 1 , 1 4 ( m , 2 H ) , 0 ,81 ( t, J= 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 26: 5-(5-((2H-tetrazol-5-il)metil)-2-metoxibencil)-6-metil-W4-pentilpirimidin-2,4-diamina (Compuesto 26)
Figure imgf000140_0002
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s e g ú n lo s p r o c e d i m i e n t o s d e s c r i t o s e n e l E je m p lo 3 , p e r o u s a n d o p e n t a n - 1 - a m in a e n l u g a r d e b u t a n - 1 - a m in a e n e l E t a p a 5. E l p r o d u c t o f in a l s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / H C O O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n c o ( s a l d e á c i d o f ó r m ic o ) .
L C - M S : [ M H ]+ = 397 , 2
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 7 , 0 3 ( d , J= 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 ,91 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 7 4 ( s , 1 H ) , 6 , 6 4 ( s a , 1 H ) , 6 , 4 8 ( s a , 2 H ) , 3 , 97 ( s , 2 H ) , 3 ,81 ( s , 3 H ) , 3 ,61 ( s , 2 H ) , 3 , 30 - 3 , 24 ( m , 2 H ) , 2 , 04 ( s , 3 H ) , 1 , 46 - 1 , 40 ( m , 2 H ) , 1 , 29 - 1 , 21 ( m , 2 H ) , 1 , 20 ­ 1 , 39 ( m , 2 H ) , 0 , 8 3 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 27: ácido (S)-3-(2-am¡no-6-((1-h¡drox¡heptan-3-¡l)am¡no)-5-(2-metox¡benc¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 27)
Figure imgf000141_0001
E t a p a 1 : 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 4 - e t o x i - 4 - o x o b u t a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n T H F a n h id r o ( 0 , 5 M ) a t . a . s e a ñ a d ió c a r b o n i l d i im id a z o l ( 1 , 2 e q ) b a jo N 2. L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h , d e s p u é s s e a ñ a d ie r o n a la d i s o lu c i ó n a n t e r io r , a t . a . , M g C l2 ( 1 , 0 e q ) y 3 - e t o x i - 3 - o x o p r o p a n o a t o d e p o t a s i o ( 1 , 0 e q ) , y s e c a l e n t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e f i l t r ó , y la f i l t r a c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 100 :1 a 3 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o . E t a p a 2 : 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F a n h id r o ( 1 , 2 M ) s e a ñ a d ió N a H a l 60 % ( 1 , 3 e q ) e n p o r c io n e s a 0 ° C . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 10 m in , a la m e z c la a n t e r i o r s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 1 -( b r o m o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c e n o ( 1 , 0 e q ; d e l E je m p lo 15 - E t a p a 1 ) e n T H F (1 M ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h , y s e i n a c t i v ó c o n a g u a . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E A , y la s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 50 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 3 : á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
U n a m e z c la d e 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) y c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 16 h . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o g ió p o r f i l t r a c ió n , s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 4 : á c i d o 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
U n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n P O C h ( 0 , 26 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 2 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e e n f r ió a t . a . , y e l P O C l3 s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i lu y ó c o n a g u a , y e l p H s e a j u s t ó a 7 a ñ a d ie n d o N a H C O 3 s ó l id o . L a m e z c la s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 1 h , d e s p u é s s e e n f r i ó a t . a . , y e l p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 5 : á c i d o ( S ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( ( 1 - h id r o x i h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o U n a d i s o lu c i ó n d e á c id o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n -1 - o l ( 1 , 6 M ; p r e p a r a d o a p a r t i r d e J . M e d . C h e m . 2016 , 59 , 7936 - 7949 ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n H C l 1 N , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S Ü 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : N H 4 O H / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s ó l id o b la n c o .
L C M S : [ M H ] = 417 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 , 2 4 ( t , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 0 2 - 6 , 9 6 ( m , 2 H ) , 6 , 8 9 ( t , J= 7 , 2 H z , 1 H ) , 4 , 4 2 - 4 , 4 0 ( m , 1 H ) , 3 , 9 2 ( s , 3 H ) , 3 , 8 2 ( s , 2 H ) , 3 , 4 6 - 3 , 3 8 ( m , 2 H ) , 2 , 9 5 - 2 , 9 0 ( m , 2 H ) , 2 , 4 8 ( t, J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 1 , 8 - 1 , 0 ( m , 8 H ) , 0 , 8 0 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 28: W-(3-(2H-tetrazol-5-¡l)prop¡l)-3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metoxibenzamida (Compuesto 28)
Figure imgf000142_0001
U n a m e z c la d e 4 - b r o m o b u t a n o n i t r i l o ( 1 , 5 e q ) y 1 , 3 - d io x o i s o i n d o l i n - 2 - i d a ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 8 h . L a m e z c la s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 100 :1 a 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 2 : 4 - a m in o b u t a n o n i t r i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 4 -( 1 , 3 - d i o x o i s o in d o l i n - 2 - i l ) b u t a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n E t O H ( 0 , 26 M ) s e a ñ a d ió N H 2 N H 2 - H 2 O ( 2 , 0 e q ) , y s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó , d e s p u é s s e d i l u y ó c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a c o m b in a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 3 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - W -( 3 - c i a n o p r o p i l ) - 4 - m e t o x ib e n z a m id a
U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o ( 1 , 0 e q ; d e l E je m p lo 16 -E t a p a 1 ) e n D M F ( 0 , 09 M ) , 4 - a m in o b u t a n o n i t r i l o ( 2 , 0 e q ) , H A T U ( 2 , 0 e q ) , D I E A ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 5 h . L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , d e s p u é s s e a ñ a d ió a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a c o m b in a d a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( P E / E A = 50 :1 a 1 : 2 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o m a r r ó n .
E t a p a 4 : W -( 3 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) p r o p i l ) - 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z a m i d a A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - W -( 3 - c i a n o p r o p i l ) - 4 -m e t o x ib e n z a m i d a ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 08 M ) s e a ñ a d ió B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) y T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 125 ° C b a j o N 2. L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : C H 3 C N / H 2 O / 0 , 1 % N H 4O H ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o .
L C - M S : [ M H ]+ = 454 , 5
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 4 5 ( s , 1 H ) , 7 , 7 4 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 3 2 ( s , 1 H ) , 7 , 0 4 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 5 7 ( s a , 1 H ) , 6 , 3 0 - 6 , 2 0 ( m , 2 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 6 5 ( s , 2 H ) , 3 , 3 0 - 3 , 2 6 ( m , 4 H ) , 2 , 8 2 ( t , J= 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 0 3 ( s , 3 H ) , 1 , 9 0 ( t , J = 6 , 8 H z , 2 H ) , 1 , 4 6 - 1 , 3 8 ( m , 2 H ) , 1 , 2 3 - 1 , 1 2 ( m , 2 H ) , 0 , 8 0 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 29: ácido (S)-3-((2-am¡no-6-(2-carbox¡et¡l)-5-(2-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)am¡no)heptano¡co (Compuesto 29)
Figure imgf000143_0001
E t a p a 1 : ( S , £ ) - 3 - ( ( 2 - a m in o - 6 - ( 3 - e t o x i , 3 - o x o p r o p - 1 - e n - 1 - i l ) - 5 - ( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e terobutilo
U n a d i s o lu c i ó n d e ( £ ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) a c r i l a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 15 -E t a p a 5 ) e n ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e t e r o - b u t i lo p u r o ( 0 , 6 M , d e l E j e m p lo 20 B - E t a p a 3 ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 2 h . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 2 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 6 -( 3 - e t o x i - 3 - o x o p r o p i l ) - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e t e r o - b u t i lo A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S , £ ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 6 -( 3 - e t o x i - 3 - o x o p r o p - 1 - e n - 1 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i - b e n c i l ) - p i r im id i n - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e t e r o - b u t i lo ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 04 M ) s e a ñ a d ió P d / C ( 1 / 3 e q u i v a l e n t e e n p e s o ) . L a m e z c la s e a g i t ó b a jo a t m ó s f e r a d e H 2 a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e d u r a n t e 2 h . E l P d / C s e s e p a r ó p o r f i l t r a c ió n , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 3 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 6 -( 2 - c a r b o x ie t i l ) - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) - h e p t a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 6 -( 3 - e t o x i - 3 - o x o p r o p i l ) - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - p i r i m i d in - 4 - i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e t e r o -b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 4 :1 E t O H / H 2 O ( 0 , 06 M ) s e a ñ a d ió K O H ( 5 , 0 e q ) . L a d i s o lu c i ó n s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 3 h . E l p H s e a j u s t ó a 7 u s a n d o á c i d o a c é t i c o , y la d i s o lu c i ó n s e c o n c e n t r ó , y d e s p u é s s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : N H 4 O H / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 431 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 , 2 3 ( t , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 7 , 0 1 - 6 , 9 7 ( m , 2 H ) , 6 , 8 9 ( t , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 4 , 61 ( m , 1 H ) , 3 ,91 ( s , 3 H ) , 3 , 8 2 ( s , 2 H ) , 2 , 9 4 - 2 , 9 2 ( m , 2 H ) , 2 , 4 7 - 2 , 4 1 ( m , 2 H ) , 1 , 6 - 0 , 9 ( m , 8 H ) , 0 , 8 0 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 30: ácido (3-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-met¡lp¡rim¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metoxibenzamido)propil)fosfónico (Compuesto 30)
Figure imgf000144_0001
U n a m e z c la d e ( 3 - b r o m o p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 2 e q ) y 1 , 3 - d io x o i s o in d o l i n - 2 - u r o ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 , 2 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 8 h . L a r e a c c ió n s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 2 : ( 3 - a m i n o p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o
U n a m e z c la d e ( 3 -( 1 , 3 - d io x o i s o i n d o l i n - 2 - i l ) p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n E t O H ( 0 , 25 M ) y N H 2 N H 2. H 2 O ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 16 h . L a r e a c c ió n s e f i l t r ó , e l f i l t r a d o s e v e r t i ó e n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 3 : ( 3 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i - b e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o ( 1 , 0 e q ; d e l E je m p lo 16 -E t a p a 1 ) e n D M F ( 0 ,1 M ) , ( 3 - a m i n o p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 2 , 0 e q ) , H A T U ( 2 , 0 e q ) y D I E A ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó a 50 ° C d u r a n t e 5 h b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la s e e n f r ió a t . a . , s e d i l u y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o m a r r ó n .
E t a p a 4 : á c i d o ( 3 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i - b e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f ó n i c o U n a d i s o lu c i ó n d e ( 3 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 08 M ) y T M S B r ( 10 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / 0 , 1 % N H 4 O H ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o .
L C - M S : [ M H ]+ = 466 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 5 9 ( s , 1 H ) , 7 , 7 6 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 2 7 ( s , 1 H ) , 7 , 2 0 ( s a , 1 H ) , 7 , 0 3 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 88 ( s , 3 H ) , 3 , 64 ( s , 2 H ) , 3 , 35 - 3 , 28 ( m , 2 H ) , 3 , 25 - 3 , 16 ( m , 2 H ) , 2 , 07 ( s , 3 H ) , 1 , 74 - 1 , 62 ( m , 2 H ) , 1 , 48 - 1 , 33 ( m , 4 H ) , 1 , 2 2 - 1 , 1 1 ( m , 2 H ) , 0 ,81 ( t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 31: 5-((5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡fen¡l)t¡o)-W4-but¡l-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 31)
Figure imgf000145_0001
E t a p a 1 : 3 -( ( d i m e t i l c a r b a m o t i o i l ) o x i ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 - h id r o x i - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 , 55 M ) s e a ñ a d ió N a H ( 1 ,1 e q ) a 02C . L a m e z c la s e c a l e n t ó a t . a . , y s e a g i t ó d u r a n t e 30 m in a n t e s d e t r a t a r l a c o n c lo r u r o d e d i m e t i l c a r b a m o t i o i c o (1 ,1 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e y s e r e p a r t i ó e n t r e é t e r / a g u a . L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó . E l s ó l id o s e r e c o g i ó y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 2 : 3 -( ( d i m e t i l c a r b a m o i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo
S e a g i t ó 3 -( ( d i m e t i l c a r b a m o t i o i l ) o x i ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n P h O P h (1 M ) d u r a n t e 16 h a 260 ° C . L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , y la m e z c la s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 : 1 - 2 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : 3 - m e r c a p t o - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( d i m e t i l c a r b a m o i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió M e O N a ( 2 , 0 e q ) a t . a . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e e n f r i ó h a s t a t . a . , y s e in a c t i v ó c o n H C l 1 N . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo . E t a p a 4 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo
U n a m e z c la d e 3 - m e r c a p t o - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 3 M ) , W4 - b u t i l - 5 - y o d o - 6 - m e t i l p i r i m i d in -2 , 4 - d ia m in a ( 1 , 5 e q ) , C S 2 C O 3 ( 2 , 0 e q ) , C u l ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 100 ° C . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / N H 4O H . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 1 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 5 : ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió L iA 1H 4 1 M ( 2 , 0 e q ) g o t a a g o t a a 0 ° C . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m in , y a t . a . d u r a n t e 1 h . L a m e z c la s e d i lu y ó c o n E A , y s e i n a c t i v o c o n N a O H 2 N . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 6 : W4 - b u t i l - 5 -( ( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i f e n i l ) t i o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 2 , 0 e q ) a t . a . b a jo N 2. L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h o r a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y N a H C O 3 a c u o s o s a t u r a d o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 7 : 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o
U n a m e z c la d e W4- b u t i l - 5 -( ( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i f e n i l ) t i o ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 2 , 4 - d i a m i n a ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 D M S O / D M F ( 0 ,1 M ) y N a C N ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a t a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e , 0 -5 % M e O H e n D C M ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 8 : 5 -( ( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i f e n i l ) t i o ) - W L b u t i l - 6 - m e t i l p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a
U n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) t i o ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n N M P (0 ,1 M ) , B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) y T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e 3 h a 120 ° C b a jo N 2. L a m e z c la s e e n f r i ó h a s t a t . a . , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / N H 4O H ) , y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n p o l v o b la n c o .
L C M S : [ M H ]+ = 401 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 7 , 0 3 - 6 , 9 2 ( m , 2 H ) , 6 , 4 6 - 6 , 4 2 ( m , 2 H ) , 6 , 3 9 ( s , 2 H ) , 4 , 0 6 ( s , 2 H ) , 3 , 8 3 ( s , 3 H ) , 3 , 26 - 3 , 2 1 ( m , 2 H ) , 2 , 1 4 ( s , 3 H ) , 1 , 3 9 - 1 , 3 2 ( m , 2 H ) , 1 , 1 7 - 1 , 1 .1 0 ( m , 2 H ) , 0 ,81 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 32: (S)-5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-W4-(1-metox¡heptan-3-¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-diamina (Compuesto 32)
Figure imgf000146_0001
E t a p a 1 : ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 3 B - E t a p a 4 ) e n T H F ( 1 , 6 M ) s e a ñ a d ió L iA 1H 4 ( 3 , 0 e q ) a t . a . L a r e a c c ió n s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a lm u e r a , s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o p á l id o .
E t a p a 2 : ( S ) -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( ( 1 - m e t o x i h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i - f e n i l ) m e t a n o l
U n a m e z c la d e ( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 4 M ) y ( S ) - 1 -m e t o x ih e p t a n - 3 - a m in a ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 50 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o a m a r i l l o .
E t a p a 3 : ( S ) - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - W 4-( 1 - m e t o x ih e p t a n - 3 - i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( S ) -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 - m e t o x i h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i -f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 2.0 e q ) g o t a a g o t a . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 20 ° C d u r a n t e 1 h , d e s p u é s s e in a c t i v ó c o n H 2 O . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e D C M / a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 4 : ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( ( 1 - m e t o x i h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o U n a m e z c la d e ( S ) - 5 -( 5 -( c l o r o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - W L ( 1 - m e t o x ih e p t a n - 3 - i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 2 , 4 - d i a m in a ( 1 , 0 e q ) e n D M S O ( 0 , 4 M ) y K C N ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 4 h , d e s p u é s s e e n f r ió a t . a . S e a ñ a d ió a g u a , y la d i s o lu c i ó n s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 40 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 5 : ( S ) - 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - W 4-( 1 - m e t o x ih e p t a n - 3 - i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 2 , 4 - d ia m i n a A u n a m e z c la a g i t a d a d e ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( ( 1 - m e t o x i h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 2 M ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a ñ a d ió T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 4 h b a jo N 2 , d e s p u é s s e e n f r i ó a t . a . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p -H P L C ( f a s e m ó v i l 0 , 1 % N H 3 H 2 O / C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o .
L C - M S : [ M H ]+ = 455 , 4
1H R M N ( 40 0 M H z , C D C la ) 5 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 6 , 8 4 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 5 0 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 2 8 - 4 , 2 3 ( m , 3 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 5 8 ( s , 2 H ) , 3 , 1 9 - 3 , 1 6 ( m , 2 H ) , 3 , 1 4 ( s , 3 H ) , 2 , 5 0 ( s , 3 H ) , 1 , 8 3 - 1 , 8 1 ( m , 1 H ) , 1 , 5 9 - 1 , 0 6 ( m , 7 H ) , 0 , 8 3 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 33: ácido (S)-2-(3-((2-am¡no-4-met¡l-6-((1-(met¡lt¡o)heptan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metoxifenil)-2-metilpropanoico (Compuesto 33)
Figure imgf000147_0001
E t a p a 1 : ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 -m e t i l p r o p a n o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c l o r o - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 9 - E t a p a 8 ) e n N M P ( 0 , 6 M ) , ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m i n a ( 1 , 5 e q ; p r e p a r a d a s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d a d o s a c o n o c e r e n e l d o c u m e n t o W O 2014 / 128189 , p á g . 8 , c o m p u e s t o D ) y D l E A ( 3 , 0 e q ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 48 h . S e a ñ a d ió a g u a a la m e z c la , y s e e x t r a jo c o n E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 ~ 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 2 : á c i d o ( S ) - 2 , -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 -m e t i l p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 e t a n o - 1 , 2 - d io l / H 2 O ( 0 ,1 M ) s e a ñ a d ió K O H ( 10 e q ) , y s e c a l e n t ó e n u n t u b o s e l la d o a 150 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e a c i d i f i c ó c o n d i s o lu c i ó n d e H C l 1 N h a s t a p H = 2 - 3 , y s e f i l t r ó . E l f i l t r a d o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3C N / H 2 O / N H 3 H 2 O ) , y d e s p u é s s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ]+ = 475 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , D M S O - a fe ) 5 7 , 1 4 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 0 H z , 1 H ) , 6 ,91 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 8 6 ( s , 1 H ) , 5 ,91 ( s a , 2 H ) , 5 , 7 2 ( d , J = 9 , 2 H z , 1 H ) , 4 , 2 5 - 4 , 1 5 ( m , 1 H ) , 3 , 8 2 ( s , 3 H ) , 3 , 6 2 ( s , 2 H ) , 2 , 3 1 - 2 , 2 5 ( m , 2 H ) , 2 , 0 2 ( s , 3 H ) , 1 , 95 ( s , 3 H ) , 1 , 7 0 - 1 , 5 2 ( m , 2 H ) , 1 , 4 4 - 1 , 3 4 ( m , 2 H ) , 1 ,31 ( s , 6 H ) , 1 , 2 5 - 1 , 0 5 ( m , 4 H ) , 0 , 7 8 ( t , J= 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 34: (S)-5-(2-metox¡-5-(2H-tetrazol-5-¡l)benc¡l)-6-met¡l-W4-(1-(met¡lt¡o)heptan-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 34)
Figure imgf000148_0001
U n a m e z c la d e 4 - b r o m o - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) e n D M F (1 M ) , Z n ( C N ) 2 ( 1 , 5 e q ) , P d 2 ( d b a ) 3 ( 0 , 02 e q ) y S -p h o s ( 0 , 05 e q ) s e a g i t ó a 80 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l b e n z o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n C C U ( 0 , 7 M ) , N B S ( 1 ,1 e q ) y A I B N ( 0 ,1 e q ) s e a g i t ó a 95 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c o n c e n t r ó y s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 3 : 2 -( 5 - c i a n o - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o n i t r i l o ( 1 , 5 e q ) e n T H F ( 0 , 6 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s N a H a l 60 % ( 1 , 5 e q ) e n N 2. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m in , d e s p u é s s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n T H F (1 M ) d u r a n t e 10 m in a 0 ° C . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 15 h . L a r e a c c ió n s e e n f r ió a t . a . , y s e a ñ a d ió a g u a c o n h ie lo . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 50 : 1 ~ 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 4 : 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - h i d r o x i - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o n i t r i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 5 - c i a n o - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 7 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó , y e l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n E t O A c , y d e s p u é s s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a y E t O A c . E l s ó l id o r e s u l t a n t e s e r e c o g i ó y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 5 : 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o n i t r i l o
L a s u s p e n s ió n d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - h i d r o x i - 6 - m e t i l p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n P O C l3 ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió a t . a . , y e l d i s o l v e n t e s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c i d a . E l r e s id u o s e d i lu y ó c o n a g u a , y e l p H s e a j u s t ó a 7 u t i l i z a n d o N a H C O 3 s ó l id o . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n , y la t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a y E t O A c , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 6 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 0 , 3 M ) y ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m i n a ( 1 , 5 e q , p r e p a r a d a s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d a d o s a c o n o c e r e n e l d o c u m e n t o W O 2014 / 128189 , p á g . 8 , c o m p u e s t o D ) s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 4 h b a jo n i t r ó g e n o . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n a g u a , y la f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 50 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 7 : ( S ) - 5 -( 2 - m e t o x i - 5 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l - W 4-( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p i r i m i d i n - 2 , 4 - d ia m i n a
A u n a m e z c la a g i t a d a d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 4 M ) , B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a ñ a d ió T M S N 3 ( 10 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 110 ° C d u r a n t e 4 h b a jo N 2. L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . , y la m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p -H P L C ( f a s e m ó v i l 0 , 1 % N H 3 H 2 O / C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
L C - M S : [ M H ] = 457 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O - d s ) 5 7 , 8 2 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 5 0 ( s , 1 H ) , 7 , 0 7 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 5 5 ( a , 3 H ) , 4 , 2 8 - 4 , 2 6 ( m , 1 H ) , 3 , 8 9 ( s , 3 H ) , 3 , 7 3 ( s , 2 H ) , 2 , 2 7 ( t , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 1 4 ( s , 3 H ) , 1 , 88 ( s , 3 H ) , 1 , 6 7 - 1 , 6 5 ( m , 2 H ) , 1 , 4 1 - 1 , 3 9 ( m , 2 H ) , 1 , 1 2 - 1 , 0 4 ( m , 4 H ) , 0 , 6 9 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 35: ácido (S)-(3-(3-((2-am¡no-4-met¡l-6-((1-(met¡lt¡o)heptan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡din-5-¡l)met¡l)-4-metoxibenzamido)propil)fosfónico (Compuesto 35)
Figure imgf000149_0001
U n a m e z c la d e 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q , d e l E j e m p lo 3 B -E t a p a 4 ) e n N M P ( 0 , 16 M ) y ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m i n a ( 1 , 5 e q , p r e p a r a d a s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d a d o s a c o n o c e r e n e l d o c u m e n t o W O 2014 / 128189 , p á g . 8 , c o m p u e s t o D ) s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 4 h b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la s e d i l u y ó c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 50 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 2 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o i c o U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 E t O H / H 2 O ( 0 , 02 M ) y N a O H ( 10 , 0 e q ) s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó u s a n d o H C l 1 N , y la s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a p a r a d a r u n s ó l id o q u e s e d i s o l v i ó e n M e C N / H 2 O . S e a ñ a d ió H C l 0 , 4 N / d i o x a n o s , y la d i s o lu c i ó n r e s u l t a n t e s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 3 : ( S ) -( 3 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o
U n a m e z c la d e á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x ib e n z o i c o ( 1 , 0 e q ) e n D M F ( 0 ,1 M ) , ( 3 - a m i n o p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 ,1 e q , d e l E j e m p lo 30 - E t a p a 2 ) , H A T U ( 1 , 5 e q ) y D I E A ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e e n f r ió a t . a . , y s e a ñ a d ió a g u a . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n D C M . L a f a s e o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .
E t a p a 4 : á c i d o ( S ) -( 3 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f ó n i c o
U n a m e z c la d e ( S ) -( 3 -( 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z a m i d o ) p r o p i l ) f o s f o n a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 0 , 05 m ) y T S M B r ( 1 0 , 0 e q ) s e a g i t ó a 35 ° C d u r a n t e 5 h b a jo N 2. L a m e z c la s e e n f r ió y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / N H 3. H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
L C - M S : [M H ]+ = 554 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , C D C h ) 5 1 3 , 9 3 ( s , 1 H ) , 1 0 , 3 6 ( s , 1 H ) , 10 , 12 ( s , 1 H ) , 7 , 9 4 ( d , J= 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 8 0 ( s , 1 H ) , 6 , 9 6 (d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 5 , 9 4 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 2 3 - 4 , 2 1 ( m , 1 H ) , 3 , 9 8 ( s , 3 H ) , 3 , 7 3 - 3 , 3 0 ( m , 4 H ) , 2 , 7 6 ( s , 3 H ) , 2 , 4 3 - 2 , 4 1 ( m , 1 H ) , 2 , 0 5 - 1 , 8 0 ( m , 7 H ) , 1 , 7 0 ( s , 3 H ) , 1 , 5 5 - 1 , 2 0 ( m , 6 H ) , 0 , 8 6 ( t , J = 4 , 0 H z , 3 H ) .
Ejemplo 36: (S)-W4-(1-(2HLtetrazol-5-¡l)heptan-3-¡l)-5-(2-metox¡benc¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 36)
Figure imgf000150_0001
a t . a . d u r a n t e 3 h . S e e l im in ó e l d i s o l v e n t e , y e l r e s id u o s e d i l u y ó c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n H C l 1 N , c o n N a O H 1 N , y c o n s a l m u e r a , s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 2 : ( S ) - 4 -( b e n c i l ( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) a m in o ) o c t a n o n i t r i l o
U n a m e z c la d e m e t a n o s u l f o n a t o d e ( S ) - 3 -( b e n c i l ( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) a m in o ) h e p t i l o ( 1 , 0 e q ) e n D M S O ( 0 , 3 M ) y K C N ( 7 , 5 e q ) s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e 16 h . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó , s e s e c ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o .
E t a p a 3 : ( S ) - W - b e n c i l - W -( ( S ) - 1 - f e n i le t i l ) - 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) h e p t a n - 3 - a m in a
U n a m e z c la d e ( S ) - 4 -( b e n c i l ( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) a m in o ) o c t a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 2 M ) , T M S N 3 ( 2 , 5 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 120 ° C e n u n t u b o s e l la d o d u r a n t e 18 h . L a m e z c la s e d i l u y ó c o n E A , y d e s p u é s s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó y s e c o n c e n t r ó . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e lu y e n t e P E : E A = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n c la r o .
E t a p a 4 : ( S ) - 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) h e p t a n - 3 - a m i n a
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - W - b e n c i l - W -( ( S ) - 1 - f e n i l e t i l ) - 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) h e p t a n - 3 - a m in a ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió P d a l 50 % / C ( 0 , 3 e q e n p e s o ) b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e a g i t ó a 40 ° C b a jo a t m ó s f e r a d e H 2 d u r a n t e 16 h . E l P d / C s e s e p a r ó p o r f i l t r a c ió n , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o .
E t a p a 5 : ( S ) - W 4-( 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) h e p t a n - 3 - i l ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 2 , 4 - d i a m in a
U n a d i s o lu c i ó n d e 4 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im i d in - 2 - a m in a ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 41 - E t a p a 3 ) e n N M P ( 0 , 4 M ) y ( S ) - 1 -( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) h e p t a n - 3 - a m i n a ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 3 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e d i lu y ó c o n a g u a , y la p a r t e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b in a r o n y s e l a v a r o n c o n a g u a y s a lm u e r a , s e s e c a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l 0 , 1 % N H 3 H 2 O / C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
L C - M S : [ M H ]+ = 411 , 4
1H R M N ( 4 00 M H z , M e O D ) 5 7 , 1 7 ( t, J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 9 6 ( d , J = 8 , 8 H z , 2 H ) , 6 , 8 5 ( t, J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 4 , 2 4 - 4 , 2 0 ( m , 1 H ) , 3 ,91 ( s , 3 H ) , 3 , 7 8 - 3 , 6 3 ( m , 2 H ) , 3 , 1 9 - 3 , 1 6 ( m , 1 H ) , 2 , 7 2 ( t , J = 8 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 2 8 ( s , 3 H ) , 2 , 2 8 - 0 , 8 0 ( m , 8 H ) , 0 , 77 ( t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 37: 6-(2-(2H-tetrazol-5-¡l)et¡l)-W4-but¡l-5-(2-metox¡benc¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 37)
Figure imgf000151_0001
E t a p a 1 : 5 - c ia n o - 3 - o x o p e n t a n o a t o d e e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e á c id o 3 - c ia n o p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 5 M ) s e a ñ a d ió C D I ( 1 , 2 e q ) . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e a g i t ó a 25 ° C d u r a n t e 1 h . S e a ñ a d ie r o n M g C l2 ( 1 , 0 e q ) y 3 - e t o x i - 3 - o x o p r o p a n o a t o d e p o t a s i o ( 1 , 0 e q ) a la d i s o lu c i ó n a n t e r io r , y s e a g i t ó a 602C d u r a n t e 2 h . L a d i s o lu c i ó n s e e n f r i ó h a s t a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e , y s e i n a c t i v ó c o n H 2 O . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a c o m b in a d a s e la v ó c o n a g u a , y d e s p u é s c o n s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 3 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 2 : 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 5 - c ia n o - 3 - o x o p e n t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 2 e q ) e n T H F ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió N a H ( 1 , 3 e q ) a 0 ° C e n p o r c io n e s b a jo n i t r ó g e n o . L a d i s o lu c i ó n s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 15 m in , d e s p u é s s e a ñ a d ió 1 -( b r o m o m e t i l ) - 2 -m e t o x ib e n c e n o ( 1 , 0 e q ) . L a r e a c c ió n s e a g i t ó a 40 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e i n a c t i v ó c o n a g u a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a c o m b in a d a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o c la r o .
E t a p a 3 : 3 -( 2 - a m in o - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m id i n - 4 - i l ) p r o p a n o n i t r i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 6 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r ia r , la d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a , y s e a ñ a d ió 1 :1 H 2 O / E A . L o s p r e c ip i t a d o s s e f i l t r a r o n y s e r e c o g i e r o n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b l a n q u e c i n o .
E t a p a 4 : 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 3 -( 2 - a m in o - 6 - h i d r o x i - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m id i n - 4 - i l ) p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) y P O C h ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 2 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e e n f r i ó a t e m p e r a t u r a a m b ie n t e y s e v e r t i ó s o b r e h ie lo - a g u a . E l p H s e a j u s t ó a 7 u s a n d o d i s o lu c i ó n d e N a H C O 3. L a d i s o lu c i ó n a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o g r is .
E t a p a 5 : 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o n i t r i l o
Figure imgf000152_0001
A u n a d i s o lu c i ó n d e 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 06 M ) s e a ñ a d ió T M S N 3 ( 2 , 0 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 3 h . L a d i s o lu c i ó n s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H p L C ( f a s e m ó v i l : N H 4 H C O 3 / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 383 , 4
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - c fe ) 5 7 , 1 8 ( t, J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 8 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 ,81 ( t , J = 7 , 2 H z , 1 H ) , 6 , 7 3 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 5 9 ( t , J = 5 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 2 7 ( s a , 2 H ) , 3 , 8 4 ( s , 3 H ) , 3 , 6 5 ( s , 2 H ) , 3 , 3 0 - 3 , 2 5 ( m , 2 H ) , 3 , 0 2 ( t , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 7 6 ( t , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 1 , 4 9 - 1 , 3 7 ( m , 2 H ) , 1 , 2 3 - 1 , 1 6 ( m , 2 H ) , 0 , 8 3 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 38: ácido (S)-3-(2-am¡no-5-(2-metox¡benc¡l)-6-((1-(met¡lt¡o)heptan-3-¡l)am¡no)pir¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 38)
Figure imgf000152_0002
Etapa 1: ácido (S)-3-(2-amino-5-(2-metoxibencil)-6-((1-(metiltio)heptan-3-il)amino)pirimidin-4-il)propanoico
U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q , d e l E j e m p lo 27 - E t a p a 4 ) y ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m i n a p u r a ( 4 , 0 e q , p r e p a r a d a s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d a d o s a c o n o c e r e n e l d o c u m e n t o W O 2014 / 128189 , p á g . 8 , c o m p u e s t o D ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 24 h . L a r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a , y la d i s o lu c i ó n a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s s e c o m b in a r o n y s e la v a r o n c o n H C l 1 N , c o n s a lm u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r a r o n y s e p u r i f i c a r o n m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % N H 3. H 2 O / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [M H ]+ = 447 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , M e O D ) 5 7 , 2 3 ( t, J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 , 0 2 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 7 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 2 ( t , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 41 - 4 , 3 4 ( m , 1 H ) , 3 , 9 2 ( s , 3 H ) , 3 , 8 3 ( s , 2 H ) , 2 , 9 3 ( t , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 2 , 4 9 ( t , J = 6 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 2 5 ( t , J = 7 , 2 H z , 2 H ) , 1 , 96 ( s , 3 H ) , 1 , 7 6 - 0 , 9 0 ( m , 8 H ) , 0 ,81 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 39: 5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-6-met¡l-W4-(pentan-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-d¡am¡na (Compuesto 39)
Figure imgf000153_0001
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d e s c r i t o s p a r a e l E je m p lo 3 , p e r o u s a n d o p e n t a n - 2 -a m in a e n lu g a r d e b u t a n - 1 - a m i n a e n e l E t a p a 5.
L C - M S : [M H ]+ = 397 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , C D C la ) 5 7 , 2 6 ( d , J= 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 2 ( s , 1 H ) , 6 , 8 5 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 4 9 ( d , J = 6 , 8 H z , 1 H ) , 4 , 26 ( s , 2 H ) , 4 , 20 - 4 , 18 ( m , 1 H ) , 3 , 92 ( s , 3 H ) , 3 , 58 ( s , 2 H ) , 2 , 59 ( s , 3 H ) , 1 , 48 - 1 , 46 ( m , 2 H ) , 1 , 40 - 1 , 38 ( m , 2 H ) , 1 , 08 (d , J = 6 , 4 H z , 3 H ) , 0 , 8 5 ( t , J= 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 40: ácido 3-(5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-(but¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-il)propanoico (Compuesto 40)
Figure imgf000154_0001
E t a p a 1 : ( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) m e t a n o l
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 0 , 6 M ) s e a ñ a d ió L iA 1H 4 ( 1 , 2 e q ) e n p o r c io n e s a 4 ° C b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a t . a . d u r a n t e 2 h . L a m e z c la s e i n a c t i v ó c o n d i s o lu c i ó n a c u o s a d e N a 2 S Ü 4. L a d i s o lu c i ó n s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e in c o lo r o .
E t a p a 2 : 4 -( c l o r o m e t i l ) - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o
A u n a d i s o lu c i ó n a g i t a d a d e ( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) m e t a n o l ( 1 , 0 e q ) e n D C M ( 1 , 4 M ) s e a ñ a d ió S O C l 2 ( 1 , 5 e q ) a t . a . b a jo N 2. L a m e z c la s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 1 h , y d e s p u é s s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e r e p a r t i ó e n t r e D C M y d i s o lu c i ó n a c u o s a s a t u r a d a d e N a H C O 3. L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) a c e t o n i t r i l o
U n a m e z c la d e 4 -( c l o r o m e t i l ) - 1 - m e t o x i - 2 - m e t i l b e n c e n o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 D M S O / D M F ( 0 , 9 M ) y N a C N ( 2 , 0 e q ) s e a g i t ó d u r a n t e 16 h a t . a . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e E A y a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e f i l t r ó , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 100 :1 ~ 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 4 : 2 -( 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 4 - m e t o x i - 3 - m e t i l f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n C C l4 ( 0 , 35 M ) s e a ñ a d ió N B S ( 1 , 2 e q ) y A I B N ( 2 ,0 g , 13 m m o le s , 0 ,1 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a r e f l u jo d u r a n t e 1 h . D e s p u é s , la m e z c la s e f i l t r ó , y la f i l t r a c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a p a r a d a r e l p r o d u c t o b r u t o , q u e s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 40 :1 a 4 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 5 : 2 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d io a t o d e d i e t i l o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n T H F a n h id r o ( 0 , 73 m l) a 0 ° C s e a ñ a d ió e n p o r c io n e s N a H a l 60 % ( 1 , 2 e q ) . D e s p u é s d e a g i t a r d u r a n t e 10 m in , a la m e z c la a n t e r i o r s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 ,1 e q , d e l E je m p lo 27 - E t a p a 1 ) e n T H F ( 2 , 4 M ) d u r a n t e 10 m in . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó a t . a . , y s e a g i t ó d u r a n t e 20 h . L a r e a c c ió n s e in a c t i v ó c o n a g u a . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E t O A c , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e : P E / E A = 50 :1 a 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
Etapa 6: ácido 3-(2-amino-5-(5-(cianometil)-2-metoxibencil)-6-hidroxipirimidin-4-il)propanoico
U n a m e z c la d e 2 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d io a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 3 M ) y c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 5 e q ) s e a g i t ó a 70 ° C d u r a n t e 16 h . S e e l im in ó e l d i s o l v e n t e , y e l r e s id u o s e d i l u y ó c o n a g u a y s e a c i d i f i c ó a ñ a d ie n d o H C l 1 N h a s t a p H 5. E l p r e c ip i t a d o r e s u l t a n t e s e f i l t r ó y s e s e c ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 7 : á c i d o 3 -( 2 - a m i n o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - h i d r o x ip i r i m i d i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n P O C h ( 1 , 9 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e e n f r ió a t . a . , y e l P O C l3 s e e v a p o r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e d i l u y ó c o n a g u a . E l p H s e a j u s t ó a 7 c o n N a H C O 3 s ó l id o . E l p r e c ip i t a d o s e r e c o g i ó p o r f i l t r a c ió n , s e la v ó c o n a g u a , y s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o v e r d o s o .
E t a p a 8 : á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
Figure imgf000155_0001
E t a p a 9 : á c i d o 3 -( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 -( b u t i l a m in o ) p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 ,1 M ) , T M S N 3 ( 5 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e c a l e n t ó e n u n t u b o s e l l a d o a 70 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a , y e l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % N H 3. H 2 O e n C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n q u e c i n o .
L C - M S : [ M H ] = 441 , 2
1H R M N ( 40 0 M H z , C D C h ) 5 7 , 4 6 ( s , 1 H ) , 7 , 2 4 ( d , J = 8 , 4 H z ,1 H ) , 6 , 8 4 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 5 , 7 8 ( s a , 1 H ) , 4 , 1 7 ( s , 2 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 7 0 ( s , 2 H ) , 3 , 3 6 - 3 , 31 ( m , 2 H ) , 3 , 1 7 ( t , J = 6 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 7 7 ( t , J = 6 , 0 H z , 2 H ) , 1 ,41 - 1 , 3 8 ( m , 2 H ) , 1 , 1 8 ­ 1 , 13 ( m , 2 H ) , 0 , 8 4 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 41: ácido (S)-3-((2-am¡no-5-(2-metox¡benc¡l)-6-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-¡l)am¡no)heptano¡co (Compuesto 41)
Figure imgf000155_0002
A u n a d i s o lu c i ó n d e 1 -( b r o m o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c e n o ( 1 , 2 e q ) e n T H F ( 0 , 6 M ) a 0 ° C s e a ñ a d ió N a H a l 60 % ( 1 , 25 e q ) e n p o r c io n e s b a jo N 2. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m in , d e s p u é s s e a ñ a d ió g o t a a g o t a u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n T H F ( 5 M ) d u r a n t e 10 m in . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e 15 h a 70 ° C . L a m e z c la s e e n f r ió a t . a . , y s e a ñ a d ió a g u a c o n h ie lo . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n a c e t a t o d e e t i l o . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó s o b r e N a 2 S Ü 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a s o b r e g e l d e s í l i c e ( e lu y e n t e P E / E A = 50 : 1 ~ 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 2 : 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 4 - o l
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 3 - o x o b u t a n o a t o d e e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 9 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e a g i t ó d u r a n t e la n o c h e a 65 ° C . L a m e z c la s e c o n c e n t r ó h a s t a s e q u e d a d . E l r e s id u o s e s u s p e n d ió e n E t O A c , y d e s p u é s s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a y E t O A c , y d e s p u é s s e s e c ó a v a c í o p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 3 : 4 - c lo r o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im i d in - 2 - a m in a
Figure imgf000156_0001
E t a p a 4 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
U n a m e z c la d e 4 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im i d in - 2 - a m in a ( 1 , 0 e q ) e n N M P ( 1 , 3 M ) y ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 4 , 5 e q , d e l E je m p lo 20 B - E t a p a 3 ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 3 h . L a m e z c la s e r e p a r t i ó e n t r e a g u a y E t O A c . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a u l t r a r r á p id a ( e lu y e n t e : D C M / M e O H = 100 :1 a 30 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 5 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o i c o
U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 E t O H / H 2 O ( 0 ,1 M ) y N a O H ( 10 , 0 e q ) s e c a l e n t ó a 100 ° C d u r a n t e 2 h . L a r e a c c ió n s e e n f r ió a t . a . , y e l d i s o l v e n t e s e e l im in ó . E l r e s id u o s e d i l u y ó c o n H 2 O , y s e a c i d i f i c ó u s a n d o H C l 1 N a p H 2. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e e x t r a jo c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n y s e c o n c e n t r a r o n . E l b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - T L C ( C H C l3 : M e O H = 10 : 1 ) p a r a d a r u n a c e i t e , q u e s e d i s o l v i ó e n 1 :1 C H 3 C N / H 2 O , y s e a ñ a d ió H C l 4 N / d i o x a n o . L a d i s o lu c i ó n s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [M H ]+ = 373 , 2
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - a fe ) 5 1 2 , 2 0 ( a , 1 H ) , 7 , 2 0 - 7 , 1 7 ( m , 1 H ) , 6 , 9 9 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 8 2 - 6 , 7 9 ( m , 2 H ) , 6 , 6 8 (a , 2 H ) , 4 , 53 - 4 , 50 ( m , 1 H ) , 3 , 85 ( s , 3 H ) , 3 , 66 ( s , 2 H ) , 2 , 50 - 2 , 37 ( m , 2 H ) , 2 , 07 ( s , 3 H ) , 1 , 51 - 1 , 38 ( m , 2 H ) , 1 , 24 - 0 , 98 ( m , 4 H ) , 0 , 7 7 ( t , J = 6 , 8 H z , 3 H ) .
Ejemplo 42: ácido (S)-3-((2-am¡no-5-(5-(2-carbox¡propan-2-¡l)-2-metox¡benc¡l)-6-met¡lpir¡m¡d¡n-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 42)
Figure imgf000156_0002
E t a p a 1 : ( S ) - 3 - ( ( 2 - a m in o - 5 - ( 5 - ( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r im id in - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e ferc-b u t i l o
U n a m e z c la d e 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - c l o r o - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l - p r o p a n o n i t r i l o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 9 - E t a p a 8 ) e n N M P ( 0 , 9 M ) y ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 3 e q , d e l E je m p lo 20 B - E t a p a 3 ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a . L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a c o m b in a d a s e la v ó c o n a g u a , y d e s p u é s c o n s a l m u e r a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e p a r ó y s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r ó , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a u l t r a r r á p id a s o b r e s í l i c e ( e lu y e n t e D C M / M e O H = 50 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
Etapa 2: ácido (S)-3-((2-amino-5-(5-(2-carboxipropan-2-il)-2-metoxibencil)-6-metilpirimidin-4-il)amino)heptanoico A u n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r im id i n - 4 - i l ) a m in o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 e t i l e n g l i c o l / h b O ( 0 ,1 M ) s e a ñ a d ió N a O H ( 10 , 0 e q ) , y s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó a ñ a d ie n d o H C l 1 N . L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a , y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % H C O O H / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 459 , 3
1H R M N ( 4 00 M H z , D M S O - a fe ) 5 7 , 1 9 ( a , 1 H ) , 7 , 1 8 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 9 6 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 8 4 ( d , J = 2 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 58 - 4 , 56 ( m , 1 H ) , 3 , 83 ( s , 3 H ) , 3 , 79 ( s , 2 H ) , 2 , 48 - 2 , 42 ( m , 2 H ) 2 , 13 ( s , 3 H ) , 1 , 52 - 1 , 50 ( m , 2 H ) , 1 , 38 ( s , 3 H ) , 1 , 3 5 ( s , 3 H ) , 1 , 2 5 - 1 , 1 8 ( m , 2 H ) , 1 , 2 4 - 1 , 0 7 ( m , 2 H ) , 0 ,91 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 43: ácido 2-(3-((2-am¡no-4-(but¡lam¡no)-6-(2-carbox¡et¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡-fen¡l)-2-metilpropanoico (Compuesto 43 )
Figure imgf000157_0001
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 3 -( b r o m o m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o n i t r i l o (1 ,1 e q , d e l E je m p lo 9 - E t a p a 5 ) e n T H F ( 0 , 3 M ) s e a ñ a d ió N a H ( 1 , 2 e q ) a 0 ° C e n p o r c io n e s b a jo n i t r ó g e n o . L a m e z c la s e a g i t ó a 0 ° C d u r a n t e 10 m in . S e a ñ a d ió u n a d i s o lu c i ó n d e 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q , d e l E j e m p lo 27 - E t a p a 1 ) e n T H F ( 0 , 75 M ) a la d i s o lu c i ó n a n t e r io r , y la r e a c c ió n s e a g i t ó a 60 ° C d u r a n t e 16 h . L a r e a c c ió n s e in a c t i v ó c o n a g u a . L a d i s o lu c i ó n a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( P E / E A = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e a m a r i l l o .
E t a p a 2 : á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( 2 - c i a n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - h id r o x i p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e 2 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 3 - o x o h e x a n o d i o a t o d e d i e t i l o ( 1 , 0 e q ) e n M e O H ( 0 , 7 M ) s e a ñ a d ió c a r b o n a t o d e g u a n id i n a ( 1 , 0 e q ) . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a 65 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r ia r , la d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c id a . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 5 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
E t a p a 3 : á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
U n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( 2 - c i a n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - h id r o x i p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 ,0 e q ) e n P O C l3 ( 0 , 3 M ) s e a g i t ó a 100 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . D e s p u é s d e e n f r ia r , la m e z c la s e c o n c e n t r ó y s e v e r t i ó e n a g u a . E l v a l o r d e p H s e a j u s t ó a 8 a ñ a d ie n d o N a H C O 3. L a f a s e a c u o s a s e e x t r a jo c o n E A . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , s e c o n c e n t r a r o n , y s e p u r i f i c a r o n m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o m a r r ó n .
Etapa 4: ácido 3-(2-amino-6-(butilamino)-5-(5-(2-cianopropan-2-il)-2-metoxibencil)pirimidin-4-il)propanoico
U n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n b u t a n - 1 - a m in a p u r a ( 0 , 15 M ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 3 h b a jo n i t r ó g e n o . L a r e a c c ió n s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n .
E t a p a 5 : á c i d o 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 -( b u t i l a m in o ) - 6 -( 2 - c a r b o x ie t i l ) p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) - 2 - m e t i l p r o p a n o i c o A u n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 5 -( 2 - c i a n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r i m i d i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 e t i l e n g l i c o l / H 2 O ( 0 , 07 M ) s e a ñ a d ió K O H ( 20 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 16 h . D e s p u é s d e e n f r ia r , e l p H s e a j u s t ó a 6 a ñ a d ie n d o H C l 4 N . L a m e z c la s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n s a lm u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l p r o d u c t o b r u t o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : N H 4 H C O 3 / M e C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l i d o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 445 , 3
1H R M N ( 400 M H z , C D a O D ) 5 7 , 27 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 95 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 93 ( s , 1 H ) , 3 , 89 ( s , 3 H ) , 3 , 78 ( s , 2 H ) , 3 , 4 5 ( t , J = 7 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 8 4 ( t , J = 6 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 4 2 ( t , J= 6 , 4 H z , 2 H ) , 1 , 5 4 - 1 , 4 7 ( m , 2 H ) , 1 , 4 5 ( s , 6 H ) , 1 , 26 - 1 , 2 1 ( m , 2 H ) , 0 , 8 8 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 44: ácido (S)-3-((2-am¡no-5-(2-metox¡-5-((3-fosfonoprop¡l)carbamo¡l)benc¡l)-6-met¡l-p¡r¡m¡din-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 44)
Figure imgf000158_0001
(3-a
b
Figure imgf000158_0002
E t a p a 1 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo
U n a m e z c la d e 3 -( ( 2 - a m in o - 4 - c lo r o - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i b e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q , d e l E j e m p lo 3 B -E t a p a 4 ) e n N M P ( 2 M ) y ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 2 , 0 e q , d e l E je m p lo 20 B - E t a p a 3 ) s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 16 h b a jo n i t r ó g e n o . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a y s e e x t r a jo c o n E A . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c ó s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r ó . E l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M / M e O H = 50 : 1 ) p a r a d a r e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o .
E t a p a 2 : á c id o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - 6 - m e t i l p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z o i c o
U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 4 -( ( 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) - 6 - m e t i l p i r im id i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x ib e n z o a t o d e m e t i lo ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 e t a n o l / H 2 O ( 0 ,1 M ) y N a O H ( 10 , 0 e q ) s e a g i t ó a 30 ° C d u r a n t e 4 h . L a m e z c la s e n e u t r a l i z ó a ñ a d ie n d o H C l 1 N a p H 7. L a s u s p e n s ió n r e s u l t a n t e s e f i l t r ó . L a t o r t a d e l f i l t r o s e la v ó c o n a g u a p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
E t a p a 3 : ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( ( 3 -( d i e t o x i f o s f o r i l ) p r o p i l ) c a r b a m o i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m id i n - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
Figure imgf000159_0001
E t a p a 4 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 2 - m e t o x i - 5 -( ( 3 - f o s f o n o p r o p i l ) c a r b a m o i l ) b e n c i l ) - 6 - m e t i l - p i r im id i n - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( ( 3 -( d i e t o x i f o s f o r i l ) p r o p i l ) c a r b a m o i l ) - 2 - m e t o x i - b e n c i l ) - 6 - m e t i l p i r i m i d in - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n d C m ( 0 , 08 M ) s e a ñ a d ió T S M B r ( 10 , 0 e q ) , y s e a g i t ó a 35 ° C d u r a n t e 16 h b a jo N 2. L a m e z c la s e c o n c e n t r ó , y e l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e t r i t u r a c i ó n y p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l C H 3 C N / H 2 O / N H 3 H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo .
L C - M S : [ M H ]+ = 538 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 8 , 6 9 ( a , 1 H ) , 7 , 7 2 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 7 , 5 0 ( s , 1 H ) , 7 ,01 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 6 3 ( a , 1 H ) , 4 ,4 7 - 4 , 4 5 ( m , 1 H ) , 3 , 8 5 ( s , 3 H ) , 3 , 2 7 - 3 , 2 5 ( m , 4 H ) , 2 , 4 ( d , J = 6 , 0 H z , 2 H ) , 2 , 1 3 ( s , 3 H ) , 1 , 7 2 - 1 , 6 8 ( m , 2 H ) , 1 , 4 6 - 1 , 2 6 ( m , 4 H ) , 1 , 1 2 - 0 , 9 6 ( m , 2 H ) , 0 , 9 6 - 0 , 9 4 ( m , 2 H ) , 0 , 7 0 ( t, J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
Ejemplo 45: ácido (S)-3-((2-am¡no-6-(2-carbox¡et¡l)-5-(5-(2-carbox¡propan-2-¡l)-2-metox¡-benc¡l)pir¡m¡d¡n-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 45)
Figure imgf000159_0002
E t a p a 1 : á c i d o ( S ) - 3 -( 2 - a m i n o - 6 -( ( 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) - 5 -( 5 -( 2 - c i a n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 -m e t o x ib e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( 2 - c ia n o p r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 ,0 e q , d e l E je m p lo 43 - E t a p a 3 ) e n N M P ( 0 , 15 M ) s e a ñ a d ió ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 5 , 0 e q , d e l E je m p lo 20 B - E t a p a 3 ) y K 2 C O 3 ( 3 , 0 e q ) . L a m e z c la s e a g i t ó a 150 ° C d u r a n t e 16 h . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e d i l u y ó c o n a g u a / E A y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e b r u t o .
E t a p a 2 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 2 - a m in o - 6 -( 2 - c a r b o x ie t i l ) - 5 -( 5 -( 2 - c a r b o x ip r o p a n - 2 - i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - p i r i m i d in - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o i c o
Figure imgf000159_0003
L C - M S : [ M H ]+ = 517 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 , 2 7 ( d d , J = 8 , 0 , 2 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 0 0 - 6 , 9 5 ( m , 2 H ) , 4 , 6 1 - 4 , 5 7 ( m , 1 H ) , 3 , 9 0 ( s , 3 H ) , 3 , 8 0 ( s , 2 H ) , 2 , 94 - 2 , 87 ( m , 2 H ) , 2 , 50 - 2 , 38 ( m , 4 H ) , 1 , 56 - 1 , 53 ( m , 1 H ) , 1 , 48 ( s , 3 H ) , 1 , 45 ( s , 3 H ) , 1 , 46 - 1 , 44 ( m , 1 H ) , 1 , 27 - 1 , 17 ( m , 2 H ) , 1 , 0 8 - 1 , 0 3 ( m , 2 H ) , 0 , 7 9 ( t , J = 7 , 4 H z , 3 H ) .
Ejemplo 46: ácido (S)-3-((5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-(2-carbox¡et¡l)-p¡r¡m¡d¡n-4-il)amino)heptanoico (Compuesto 46)
Figure imgf000160_0001
E t a p a 1 : ( S ) - 3 -( 3 -( 2 - a m in o - 6 -( ( ( S ) - 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in -4 - i l ) p r o p a n a m id o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
U n a m e z c la d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 40 - E t a p a 7 ) y ( S ) - 3 - a m in o h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 3 e q . , d e l E je m p lo 20 B - E t a p a 3 ) s e a g i t ó a 140 ° C d u r a n t e 3 h . E l p r o d u c t o b r u t o s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u ie n t e e t a p a .
E t a p a 2 : ( S ) - 3 -( 3 -( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 -( ( ( S ) - 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 -i l ) a m i n o ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n a m id o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o
U n a m e z c la d e ( S ) - 3 -( 3 -( 2 - a m in o - 6 -( ( ( S ) - 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 - o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 -m e t o x ib e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n a m id o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 2 M ) , T M S N 3 ( 3 e q ) y B u 2 S n O ( 2 , 0 e q ) s e c a l e n t ó a 110 ° C e n u n t u b o s e l la d o d u r a n t e 6 h . L a m e z c la s e d i l u y ó c o n E A , y s e la v ó c o n a g u a . L a c a p a o r g á n i c a s e s e c ó , s e c o n c e n t r ó , y e l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( D C M : M e O H = 100 :1 ~ 10 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o m a r r ó n c la r o .
E t a p a 3 : á c i d o ( S ) - 3 -( ( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 -( 2 - c a r b o x i e t i l ) - p i r im id i n - 4 -i l ) a m i n o ) h e p t a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 3 -( 3 -( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 -( ( ( S ) - 1 -( f e r c - b u t o x i ) - 1 -o x o h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n a m id o ) h e p t a n o a t o d e f e r c - b u t i l o ( 1 , 0 e q ) e n e t a n o - 1 , 2 - d io l ( 0 ,1 M ) s e a ñ a d ió K O H a c u o s o 10 M ( 44 e q ) , y s e c a l e n t ó a 150 ° C d u r a n t e 5 d í a s . E l s ó l id o s e s e p a r ó p o r f i l t r a c ió n , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % N H 3. H 2 O , C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u lo c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ] = 513 , 2
1H R M N ( 4 00 M H z , M e O D ) 5 7 , 0 9 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 5 ( s , 1 H ) , 6 , 8 9 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 5 1 - 4 , 4 9 ( m , 1 H ) , 4 , 0 4 ( s , 2 H ) , 3 , 8 7 ( s , 3 H ) , 3 , 7 7 ( s , 2 H ) , 2 , 9 2 - 2 , 8 5 ( m , 2 H ) , 2 , 52 - 2 , 2 1 ( m , 4 H ) , 1 , 5 - 0 , 9 ( m , 6 H ) , 0 , 7 3 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 47: 3-(2-am¡no-6-(but¡lam¡no)-5-(2-metox¡benc¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l)propan-1-ol (Compuesto 47)
Figure imgf000161_0001
A u n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r im id in - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 27 -E t a p a 4 ) e n T H F ( 0 , 16 M ) s e a ñ a d ió L A H . ( 3 , 0 e q ) . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h , y d e s p u é s s e i n a c t i v ó c o n a g u a . L a c a p a a c u o s a s e e x t r a jo c o n D C M . L a s c a p a s o r g á n i c a s c o m b in a d a s s e la v a r o n c o n a g u a , c o n s a l m u e r a , s e s e c a r o n s o b r e N a 2 S O 4 , y s e c o n c e n t r a r o n p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o p á l id o .
E t a p a 2 : 3 -( 2 - a m in o - 6 -( b u t i l a m in o ) - 5 -( 2 - m e t o x i b e n c i l ) p i r i m i d in - 4 - i l ) p r o p a n - 1 - o l
Figure imgf000161_0002
L C - M S : [ M H ]+ = 345 , 4
1H R M N ( 4 0 0 M H z , D M S O ) 5 7 , 8 0 ( a , 1 H ) , 7 , 4 0 ( a , 2 H ) , 7 , 2 2 ( t , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 7 ,01 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 8 4 ( t , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 6 , 7 8 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 3 , 8 5 ( s , 3 H ) , 3 , 7 2 ( s , 2 H ) , 3 , 3 8 - 3 , 3 4 ( m , 2 H ) , 2 , 5 0 - 2 , 4 4 ( m , 2 H ) , 1 , 6 1 - 1 , 5 4 ( m , 2 H ) , 1 , 5 0 - 1 , 4 2 ( m , 2 H ) , 1 , 3 4 - 1 , 1 5 ( m , 4 H ) , 0 , 8 4 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 48: ác¡do (S)-3-(5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡benc¡l)-2-am¡no-6-((1-(met¡lt¡o)-heptan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 48)
E t a p a 1 : 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -( ( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - W -( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a
U n a d i s o lu c i ó n d e á c i d o 3 -( 2 - a m in o - 6 - c l o r o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) p i r im id i n - 4 - i l ) p r o p a n o i c o ( 1 , 0 e q , d e l E je m p lo 40 - E t a p a 7 ) e n E t O H ( 0 , 4 M ) y ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m i n a ( 2 , 3 e q ) s e a g i t ó a 90 ° C d u r a n t e 3 d í a s . S e e l im in ó e l d i s o l v e n t e , y e l r e s id u o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e c r o m a t o g r a f í a e n c o l u m n a ( e lu y e n t e D C M : M e O H = 20 : 1 ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n a c e i t e m a r r ó n c la r o .
E t a p a 2 : 3 -( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m i n o - 6 -( ( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r im id i n - 4 - i l ) - W -( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a
U n a m e z c la d e 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -( ( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - A / -( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a ( 1 , 0 e q ) e n d i o x a n o ( 0 , 04 M ) , T M S N 3 ( 3 , 8 e q ) , y B u 2 S n O ( 2 , 5 e q ) s e c a l e n t ó a 90 ° C d u r a n t e 6 h e n u n t u b o s e l la d o . L a d i s o lu c i ó n d e r e a c c ió n s e e n f r i ó y s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s i g u ie n t e e t a p a s in n i n g u n a p u r i f i c a c ió n .
E t a p a 3 : á c i d o ( 5 ) - 3 -( 5 -( 5 -( ( 2 H - t e t r a z o l - 5 - i l ) m e t i l ) - 2 - m e t o x ib e n c i l ) - 2 - a m in o - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d in -4 - i l ) p r o p a n o i c o
E l p r o d u c t o b r u t o d e la e t a p a a n t e r i o r s e d i s o l v i ó e n e t a n o - 1 , 2 - d io l , y s e a ñ a d ió K O H a c u o s o ( e x c e s o ) . L a r e a c c ió n s e c a l e n t ó a 150 ° C d u r a n t e 5 d í a s . E l s ó l i d o s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e c o n c e n t r ó y s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % T F A / C H 3 C N / H 2 O ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ]+ = 529 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , M e O D ) 5 7 , 2 0 ( d , J = 7 , 6 H z , 1 H ) , 7 ,01 ( d , J = 8 , 8 H z , 1 H ) , 6 , 9 3 ( s , 1 H ) , 4 , 4 3 - 4 , 4 0 ( m , 1 H ) , 4 , 1 9 ( s , 2 H ) , 3 ,91 ( s , 3 H ) , 3 , 8 3 ( s , 2 H ) , 2 , 9 2 ( t, J = 6 , 8 H z , 2 H ) , 2 , 5 6 ( t , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 2 , 2 4 ( t , J = 7 , 6 H z , 2 H ) , 1 , 9 3 ( s , 3 H ) , 1 , 78 - 1 , 75 ( m , 1 H ) , 1 , 67 - 1 , 63 ( m , 1 H ) , 1 , 51 - 1 , 49 ( m , 1 H ) , 1 , 41 - 1 , 39 ( m , 1 H ) , 1 , 26 - 1 , 19 ( m , 2 H ) , 1 , 10 - 1 , 04 ( m , 2 H ) , 0 , 80 ( t, J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
Ejemplo 49: ácido (S)-3-(5-(5-((2H-tetrazol-5-¡l)met¡l)-2-metox¡bencil)-2-am¡no-6-((1-metox¡heptan-3-il)amino)pirimidin-4-il)propanoico (Compuesto 49)
Figure imgf000162_0001
ácido (S)-3-(5-(5-((2H-tetrazol-5-il)met¡l)-2-metoxibencil)-2-am¡no-6-((1-metoxiheptan-3-il)amino) pirimidin-4-¡l)propanoico
Fórmula química:C25H36NEOd
Masa exacta: 512,29
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d e s c r i t o s e n e l E je m p lo 48 , p e r o u s a n d o ( S ) - 1 -m e t o x ih e p t a n - 3 - a m in a e n lu g a r d e ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - a m in a e n e l E t a p a 1.
L C - M S : [ M H ] = 513 , 3
1H R M N ( 40 0 M H z , C D C la ) 5 7 ,21 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 7 , 1 7 ( s , 1 H ) , 6 , 8 2 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 6 , 1 4 ( d , J = 8 , 0 H z , 1 H ) , 4 , 2 6 - 4 , 0 5 ( m , 2 H ) , 4 , 0 3 ( d , J = 1 5 , 2 H z , 1 H ) , 3 , 8 8 ( s , 3 H ) , 3 , 7 4 - 3 , 61 ( m , 2 H ) , 3 , 3 3 - 3 , 2 5 ( m , 2 H ) , 3 , 1 7 - 3 , 0 5 ( m , 2 H ) , 3 , 0 4 ( s , 3 H ) , 2 , 72 - 2 , 68 ( m , 1 H ) , 2 , 53 - 2 , 48 ( m , 1 H ) , 1 , 81 - 1 , 76 ( m , 1 H ) , 1 , 55 - 1 , 50 ( m , 1 H ) , 1 , 41 - 1 , 15 ( m , 4 H ) , 1 , 03 - 0 , 95 ( m , 2 H ) , 0 , 7 8 ( t , J = 7 , 6 H z , 3 H ) .
il)a m¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)propano¡co (Compuesto 50)
Figure imgf000163_0001
E t a p a 1 : 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -( ( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - W -( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m i d a
E l c o m p u e s t o d e l t í t u l o s e p r e p a r ó s ig u ie n d o lo s p r o c e d i m i e n t o s d e s c r i t o s p a r a e l E je m p lo 48 - E t a p a 1.
E t a p a 2 : á c i d o ( S ) - 3 -( 2 - a m i n o - 5 -( 5 -( c a r b o x im e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -( ( 1 -( m e t i l s u l f o n i l ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d i n - 4 -i l ) p r o p a n o i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e K O H e n 10 % d e H 2 O e n n B u O H ( 10 M ) s e a ñ a d ió 3 -( 2 - a m in o - 5 -( 5 -( c i a n o m e t i l ) - 2 - m e t o x i b e n c i l ) - 6 -( ( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) - p i r im id i n - 4 - i l ) - W -( ( S ) - 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) p r o p a n a m id a ( 1 , 0 e q ) . L a m e z c la r e s u l t a n t e s e c a l e n t ó e n u n t u b o s e l la d o a 150 ° C d u r a n t e 16 h . L a m e z c la s e e n f r i ó a t . a . y s e f i l t r ó . A l f i l t r a d o s e a ñ a d ió o x o n a ( 5 , 0 e q ) , y s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 5 h . L a r e a c c ió n s e c o n c e n t r ó a p r e s ió n r e d u c i d a h a s t a 1 / 3 d e l v o l u m e n . E l s ó l id o i n s o lu b le s e f i l t r ó , y e l f i l t r a d o s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p - H P L C ( f a s e m ó v i l : 0 , 1 % H C O O H / M e C N / H 2 O ) y s e l i o f i l i z ó p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o b la n c o .
L C - M S : [ M H ]+ = 537 , 4
Ejemplo 51: ác¡do (S)-2-(3-((2-am¡no-4-met¡l-6-((1-(met¡lsulfon¡l)heptan-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)met¡l)-4-metox¡fen¡l)acét¡co (Compuesto 51)
Figure imgf000163_0002
E t a p a 1 : ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l s u l f o n i l ) h e p t a n - 3 - i l ) a m in o ) p i r i m i d i n - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 - m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a i n i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l t i o ) h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) p i r im id in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o (1 e q , d e l E je m p lo 22 - E t a p a 4 ) e n 1 :1 :1 T H F / M e O H / H 2 O ( 0 , 2 M ) s e a ñ a d ió o x o n a ( 1 , 2 e q ) e n p o r c io n e s a t . a . L a r e a c c ió n s e a g i t ó a t . a . d u r a n t e 2 h , y d e s p u é s s e d i lu y ó c o n D C M . L a c a p a o r g á n i c a s e la v ó c o n a g u a y c o n s a l m u e r a , s e s e c ó , y s e c o n c e n t r ó p a r a d a r u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o , q u e s e u s ó d i r e c t a m e n t e e n la s ig u ie n t e e t a p a .
E t a p a 2 : á c id o ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l s u l f o n i l ) h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) a c é t i c o
A u n a d i s o lu c i ó n d e ( S ) - 2 -( 3 -( ( 2 - a m i n o - 4 - m e t i l - 6 -( ( 1 -( m e t i l s u l f o n i l ) h e p t a n - 3 - i l ) a m i n o ) p i r i m i d in - 5 - i l ) m e t i l ) - 4 -m e t o x i f e n i l ) a c e t o n i t r i l o ( 1 , 0 e q ) e n 1 :1 M e O H / H 2 O ( 0 ,1 M ) s e a ñ a d ió K O H ( 7 , 5 e q ) . L a r e a c c ió n s e a g i t ó a 120 ° C d u r a n t e 4 h . S e e l im in ó e l d i s o l v e n t e , y s e a ñ a d ió H C l p a r a a l c a n z a r u n p H d e 9. L a m e z c la s e p u r i f i c ó m e d ia n t e p r e p -H P L C ( 0 , 1 % N H 3. H 2 O / C H 3 C N ) p a r a d a r e l c o m p u e s t o d e l t í t u l o c o m o u n s ó l id o a m a r i l l o c la r o .
L C M S : [ M H ] = 479 , 3
1H R M N ( 4 0 0 M H z , C D 3 O D ) 5 7 , 1 6 ( d d , J = 8 , 4 , 2 , 0 H z , 1 H ) , 6 , 9 8 ( d , J = 2 , 0 H z , 1 H ) , 6 ,91 ( d , J = 8 , 4 H z , 1 H ) , 4 , 3 0 ­ 4 , 22 ( m , 1 H ) , 3 , 89 ( s , 3 H ) , 3 , 77 - 3 , 68 ( m , 2 H ) , 3 , 32 ( s , 2 H ) , 2 , 91 - 2 , 70 ( m , 5 H ) , 2 , 32 ( s , 3 H ) , 2 , 08 - 1 , 95 ( m , 1 H ) , 1 , 81 ­ 1 , 69 ( m , 1 H ) , 1 , 5 6 - 1 , 0 5 ( m , 6 H ) , 0 , 8 3 ( t , J = 7 , 2 H z , 3 H ) .
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ejemplo Biológico 1: ensayo de HEK TLR7
L a s c é l u la s H E K - B l u e ™ T L R 7 s e a d q u i r i e r o n d e I n v iv o g e n ( S a n D ie g o , C a l i f o r n ia ) . L a s ig u ie n t e d e s c r i p c ió n s e t o m ó d e la h o ja d e i n f o r m a c ió n d e l p r o d u c t o .
“ L a s c é l u la s H E K - B l u e ™ h T L R 7 e s t á n d i s e ñ a d a s p a r a e s t u d i a r la e s t im u la c ió n d e T L R 7 h u m a n o ( h T L R 7 ) m o n i t o r i z a n d o la a c t i v a c i ó n d e N F - k B . L a s c é l u la s H E K - B l u e ™ h T L R 7 s e o b t u v i e r o n m e d ia n t e la c o t r a n s f e c c i ó n d e l g e n h T L R 7 y g e n i n f o r m a d o r o p t im iz a d o d e f o s f a t a s a a l c a l i n a e m b r io n a r i a s e g r e g a d a ( S E A P ) e n c é l u la s H E K 293. E l g e n in f o r m a d o r d e S E A P s e c o l o c a b a jo e l c o n t r o l d e l p r o m o t o r m í n i m o d e I F N - b f u s io n a d o c o n c in c o s i t io s d e u n ió n a N F - k B y A P - 1 . L a e s t im u la c ió n c o n u n l i g a n d o d e T L R 7 a c t i v a N F - k B y A P - 1 q u e in d u c e la p r o d u c c i ó n d e S E A P , q u e e s d e t e c t a d a p o r e l m e d io d e c u l t i v o c e l u la r H E K - B l u e ™ D e t e c t i o n ” .
U n p r o t o c o lo d e e n s a y o t í p i c o im p l i c o la s s i g u ie n t e s e t a p a s :
1. L a s c é l u la s s e c u l t i v a r o n s e g ú n la h o ja d e i n f o r m a c ió n d e l p r o d u c t o .
2. 10 m M d e lo t e d e c o m p u e s t o e n D M S O s e d i l u y ó e n p r im e r lu g a r h a s t a 3 m M , y d e s p u é s s e d i l u y ó e n s e r ie t r e s v e c e s u s a n d o D M S O p a r a p r o p o r c io n a r u n a d i lu c i ó n d e 10 p u n t o s .
3. S e a ñ a d ie r o n 3 p l d e l D M S O d i l u i d o a 57 p l d e m e d io H E K - B l u e ™ D e t e c t io n p a r a u n a d i l u c i ó n a d i c io n a l d e 20 v e c e s .
4. S e a ñ a d ie r o n 10 p l d e l c o m p u e s t o d i lu i d o e n m e d io d e e n s a y o a 40 p l d e c u l t i v o c e l u la r ( e n m e d io H E K - B l u e ™ D e t e c t io n ) e n u n a p l a c a d e 384 p o c i l l o s . C o n c e n t r a c ió n c e l u la r f i n a l = 8.000 c é l u la s p o r p o c i l l o .
5. L a s p l a c a s s e in c u b a r o n a 37 ° C e n C O 2 a l 5 % d u r a n t e 16 h . S E A P s e d e t e r m i n ó u s a n d o u n e s p e c t r o f o t ó m e t r o a 620 - 655 n m .
L a s ig u ie n t e t a b l a d e a c t i v i d a d d e H E K - T L R 7 p r o p o r c io n a r e s u l t a d o s .
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
C o m o s e d i s c u t e a q u í , R 1A y R 1B e n la f ó r m u l a ( 1 ) p u e d e n c r e a r u n c e n t r o q u i r a l . L o s c o m p u e s t o s 20 y 20 C d i f i e r e n p o r e l e s t e r e o c e n t r o d e l c a r b o n o q u e p o r t a R 1A y R 1B.
Figure imgf000165_0002
C o m o s e m u e s t r a a n t e r i o r m e n t e , e l e n a n t i ó m e r o ( S ) ( p o r e je m p lo , e l c o m p u e s t o 20 ) e s > 10 v e c e s m á s p o t e n t e q u e e l e n a n t i ó m e r o ( R ) ( p o r e j e m p lo , e l c o m p u e s t o 20 C ) e n e l e n s a y o d e H E K - T L R 7. O t r o s e j e m p lo s p u e d e n s e g u i r la m is m a t e n d e n c i a .
Ejemplo Biológico 2: experimentos de farmacocinética
A lo s r a t o n e s B A L B / c s e le s d o s i f i c ó p . o . c o n 10 m g / k g d e c o m p u e s t o f o r m u l a d o e n s u s p e n s ió n d e 0 , 5 % d e c a r b o x i m e t i l c e lu lo s a 0 , 5 % d e T w e e n - 80. L o s r a t o n e s s e s a n g r a r o n r e t r o o r b i t a l m e n t e e n d i f e r e n t e s p u n t o s d e t ie m p o d e s p u é s d e la d o s i s . L a s a n g r e s e p r o c e s ó e n s u e r o m e d ia n t e c e n t r i f u g a c i ó n , s e g u id a d e p r e c ip i t a c ió n d e p r o t e í n a s , e l u c ió n e n g r a d i e n t e d e f a s e in v e r s a , y d e t e c c i ó n d e M R M a t r a v é s d e e s p e c t r o m e t r í a d e m a s a s E S I , p a r a d e t e r m i n a r la c o n c e n t r a c i ó n d e l c o m p u e s t o . L o s a n i m a le s s e s a c r i f i c a r o n d e s p u é s d e la e x t r a c c ió n d e s a n g r e f in a l ( 5 h o r a s ) , s e e x t r a jo e l h í g a d o y s e c o n g e ló in s t a n t á n e a m e n t e e n n i t r ó g e n o l í q u i d o p a r a a n á l i s i s d e P K d e t e j i d o s . L a c o n c e n t r a c i ó n d e h í g a d o a s u e r o ( L : S ) a la s 5 h o r a s d e s p u é s d e la d o s i s e s u n p a r á m e t r o p a r a id e n t i f i c a r c o m p u e s t o s c o n e n r i q u e c im ie n t o p o t e n c i a l e n e l h í g a d o .
L a s ig u ie n t e t a b l a d e c o n c e n t r a c i ó n d e h í g a d o a s u e r o d e r a t ó n ( L : S ) p r o p o r c io n a r e s u l t a d o s .
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0002

Claims (30)

REIVINDICACIONES
1. U n c o m p u e s t o q u e t i e n e la e s t r u c t u r a d e F ó r m u la ( 1 ) , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o ,
Figure imgf000167_0001
e n la q u e
R 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o d e C 1 - C 4 , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 ,
Figure imgf000167_0002
y A ,
e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n - O H , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 ,
Figure imgf000167_0003
o A ;
R 1b e s a l q u i l o d e C 2 - C 5 ;
X s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H y a l q u i l o d e C 1 - C 4 , e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n A , - O H , o - C ( C H 3 ) 2 O H ;
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C F 2 -,
Figure imgf000167_0004
- O - , - S - , - S O 2 - , - N H - , y - C H 2 C H 2 - ;
Y s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n a l q u i l o d e C 1 - C 3 , a r i l o , y h e t e r o a r i l o , e n e l q u e e l a l q u i l o , a r i l o , y h e t e r o a r i l o e s t á n o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o s c o n 1 - 5 s u s t i t u y e n t e s q u e s e s e l e c c io n a n in d e p e n d ie n t e m e n t e d e A , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , y a l c o x i d e C 1 - C 3 ;
A s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000167_0005
L 2 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , -( C H 2 )n - , - C ( O ) N H ( C H 2 )n -,
Figure imgf000168_0001
-[ O ( C H 2 C H 2 ) ]n - , -[ O ( a lq u i l e n o d e C 1 - C 4 ) ] - , -[ O ( C H 2 C H 2 ) ] n - O C H 2 C H 2 C F 2 - ; - C ( O ) N H C H 2 C H 2 -[ O ( C H 2 C H 2 ) ]m - ; y -5 C ( O ) N H C H 2 C H 2 -[O ( C H 2 C H 2 ) ] m - O C H 2 C H 2 C F 2 - ;
m e s u n n ú m e r o e n t e r o d e c e r o a c u a t r o ;
n e s u n n ú m e r o e n t e r o d e u n o a c u a t r o ;
e n e l q u e e l c o m p u e s t o e s t á s u s t i t u i d o c o n a l m e n o s u n A ; y
c u a n d o X e s - C H 3 ; L 1 e s - C H 2 - ; Y e s a r i l o s u s t i t u id o c o n A ; y L 2 e s - C H 2 - ; e n t o n c e s A n o e s - L 2 - C O O H , e x c e p t o 10 c u a n d o R 1a c o m p r e n d e - C O O H o - S O 2 C H 3 ; y
c u a n d o X e s - C H 3 ; L 1 e s - C H 2 - ; Y e s a r i l o s u s t i t u id o c o n A ; L 2 e s - C H 2 - , - O -( C H 2 ) 2 - O ( C H 2 ) 2 - , o - O -( C H 2 ) 2 -O ( C H 2 ) 2 ( C F 2 ) - ; y A e s
Figure imgf000168_0002
e n t o n c e s A y L 1 n o e s t á n e n u n a p o s i c ió n p a r a e n t r e s í .
15 2 . E l c o m p u e s t o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 , e n e l q u e :
R 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o d e C 1 - C 4 , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 ,
Figure imgf000168_0003
y A ,
e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 ,
Figure imgf000168_0004
20
o A .
3. E l c o m p u e s t o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 , e n e l q u e :
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n l a c e , - C H 2 - , - C F 2 - ,
- S O 2 - , - N H - , y - C H 2 C H 2 -.
Figure imgf000168_0005
25
- O - ,
4. E l c o m p u e s t o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 , e n e l q u e :
R 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n H , a l q u i l o d e C 1 - C 4 , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 , y
N
N '
NH
30
y
e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u i d o c o n - O H , - N H 2 , - N H A c , - C O O H , - S O 2 C H 3 , - S C H 3 , - O C H 3 , o
Figure imgf000169_0001
5. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n 5 e l q u e :
( a ) R 1b e s -( C H 2 ) 2 C H 3 ; o
( b ) R 1b e s -( C H 2 ) 3 C H 3.
6. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
10 ( a ) R 1a e s a l q u i l o d e C 1 - C 4 , o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n - O H , - O C H 3 , - S C H 3 , o - S O 2 C H 3 ;
( b ) R 1a e s - C H 2 C ( C H 3 ) 2 O H ; o
( c ) R 1a e s H .
7. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 5 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e R 1a e s a l q u i l o d e C 1 - C 4 , o p c i o n a l m e n t e s u s t i t u id o c o n - C O O H .
15 8. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 7 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
Figure imgf000169_0002
9. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 8 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n 20 e l q u e X e s a l q u i l o d e C 1 - C 4 , e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á s u s t i t u id o c o n A .
10. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 9 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e X e s a l q u i l o d e C 1 - C 4 , e n e l q u e e l a l q u i l o e s t á s u s t i t u id o c o n u n e n l a c e
Figure imgf000169_0003
e n e l q u e L 2 e s
25 11. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 8 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
( a ) X e s C H 3 ; o
( b ) X e s H .
12. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 11 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , 30 e n e l q u e L 1 e s - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - , - O - , o - S - ;
o p c i o n a l m e n t e e n e l q u e L 1 e s - C H 2 -.
13. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 12 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
( a ) Y e s a l q u i l o d e C 1 - C 3 o a r i lo ;
( b ) Y e s a r i lo , e n e l q u e e l a r i l o e s t á s u s t i t u id o c o n a l c o x i d e C 1 - C 3 ; o
5 ( c ) Y e s a r i l o , e n e l q u e e l a r i l o e s t á s u s t i t u i d o c o n A .
14. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 13 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
( a ) A e s
Figure imgf000170_0001
10 ( b ) A e s
Figure imgf000170_0002
( c ) A e s
Figure imgf000170_0003
( d ) A e s
Figure imgf000170_0004
15
( e ) A e s
Figure imgf000170_0005
( f ) A e s
Figure imgf000170_0006
20 o
( g ) A e s
Figure imgf000170_0007
15. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e L 2 e s -( C H 2 )n -.
25 16. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 15 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e n e s u n o o d o s .
17. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 14 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e
( a ) L 2 e s
Figure imgf000171_0001
5 ( b ) L 2 e s
Figure imgf000171_0002
o
( c ) L 2 e s - C ( O ) N H ( C H 2 )n -.
18. U n c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c ió n 1 , 2 o 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l 10 c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la (1 a ) o F ó r m u la (1 b ) , e n e l q u e
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - O - , - S - , - C F 2 - , y - C H 2 C H 2 - ;
Figure imgf000171_0003
L 2 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - C H 2 C H 2 - ,
Figure imgf000171_0004
15 - C ( O ) N H ( C H 2 )n - , -[ O ( C H 2 C H 2 ) ]n - , -[ O ( a lq u i l e n o d e C 1 - C 4) ] - , y - [ O ( C H 2 C H 2 ) ] n - O C H 2 C H 2 C F 2 - ; - C ( O ) N H C H 2 C H 2 -[ O ( C H 2 C H 2 ) ]m - ; C ( O ) N H C H 2 C H 2 -[ O ( C H 2 C H 2 ) ] m - O C H 2 C H 2 C F 2 - ;
R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , o a l c o x i d e C 1 - C 3 ; y
( a ) X e s H o C H 3 ; o
( b ) X e s - C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 C H 2 - A 1a, o - C H 2 C ( C H 3 ) 2 - A 1a; e n lo s q u e A 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e 20 c o n s i s t e e n
Figure imgf000171_0005
19. U n c o m p u e s t o d e la r e i v i n d i c a c ió n 1 , 2 o 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l 25 c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 c ) , F ó r m u la ( 1 d ) o F ó r m u la ( 1 i ) :
e n la s q u e
X e s - C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 - A 1a, - C H 2 C H 2 C H 2 - A 1a, o - C H 2 C ( C H 3 ) 2 - A 1a;
A 1a s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n
Figure imgf000172_0001
L 1 s e s e l e c c io n a d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n u n e n la c e , - C H 2 - , - O - , - S - , - C F 2 - ,
Figure imgf000172_0002
y - C H 2 C H 2 - ;
R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , o a l c o x i d e C 1 - C 3 ;
R 4 e s H o a l c o x i d e C 1 - C 3 ; y
Y e s H o a l q u i l o d e C 1 - C 3.
20. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 e ) , F ó r m u la ( I f ) , F ó r m u la ( 1 h ) , o F ó r m u la ( 1 j ) :
Figure imgf000172_0003
e n la s q u e
R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , o a l c o x i d e C 1 - C 3 ; y
R 4 e s H o a l c o x i d e C 1 - C 3.
21. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 g ) ,
Figure imgf000173_0001
e n la q u e R 3 e s H , a l q u i l o d e C 1 - C 3 , o a l c o x i d e C 1 - C 3.
22. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 - 4 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , e n e l q u e e l c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 ) e s u n c o m p u e s t o d e F ó r m u la ( 1 k ) ,
Figure imgf000173_0002
23. U n c o m p u e s t o d e la r e iv i n d ic a c ió n 1 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , s e l e c c io n a d o d e l g r u p o q u e c o n s i s t e e n :
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
24. U n a c o m p o s i c ió n f a r m a c é u t i c a q u e c o m p r e n d e u n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 23 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , y u n v e h í c u l o f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e .
25. L a c o m p o s i c ió n f a r m a c é u t i c a d e la r e i v i n d i c a c ió n 24 , q u e c o m p r e n d e a d e m á s a l m e n o s u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a le s ;
5 o p c i o n a l m e n t e e n la q u e e l a l m e n o s u n o o m á s a g e n t e s t e r a p é u t i c o s a d i c i o n a le s e s
( a ) n u c l e ó s i d o a n t i v i r a l , o
( b ) a n t i c u e r p o a n t i - P D - 1 o a n t i c u e r p o a n t i - P D - L 1 .
26. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 23 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , p a r a u s o c o m o u n m e d ic a m e n t o .
10 27. U n c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 23 , o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , p a r a u s o e n e l t r a t a m ie n t o d e u n a a f e c c ió n a s o c i a d a c o n la m o d u l a c ió n d e T L R 7 ; e n e n q u e la a f e c c ió n e s u n a in f e c c ió n v i r a l o c á n c e r .
28. E l c o m p u e s t o p a r a u s o s e g ú n la r e iv i n d ic a c ió n 27 , e n e l q u e e l c o m p u e s t o s e a d m in i s t r a p o r a d m in is t r a c i ó n o r a l , in t r a v e n o s a , s u b c u t á n e a , i n t r a m u s c u la r , in t r a t u m o r a l , i n t r a d é r m ic a , in t r a n a s a l , i n h a la d a , i n t r a v e s i c a l , t ó p ic a , 15 s u b l i n g u a l , b u c a l , in t r a r r e c t a l , i n t r a t e c a l , o in t r a c r a n e a l , u o t r a s f o r m a s d e a d m in i s t r a c i ó n lo c a l .
29. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 23 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , p a r a u s o e n u n m é t o d o p a r a t r a t a r V H B e n u n s u j e t o q u e lo n e c e s i t e , c o m p r e n d i e n d o e l m é t o d o a d m in i s t r a r e l c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o e n c o m b in a c ió n c o n u n n u c l e ó s i d o a n t i v i r a l .
30. E l c o m p u e s t o d e u n a c u a l q u i e r a d e la s r e i v i n d i c a c io n e s 1 a 23 o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o , 20 p a r a u s o e n u n m é t o d o p a r a t r a t a r c á n c e r e n u n s u j e t o q u e lo n e c e s i t e , c o m p r e n d i e n d o e l m é t o d o a d m in i s t r a r e l c o m p u e s t o o u n a s a l f a r m a c é u t i c a m e n t e a c e p t a b l e d e l m is m o e n c o m b in a c ió n c o n u n a n t i c u e r p o a n t i - P D - 1 o u n a n t i c u e r p o a n t i - P D - L 1 .
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