JP5302007B2 - インスリン様増殖因子に特異的な結合タンパク質およびその使用 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、35U.S.C.§119のもとに、各々、その全体が本明細書に援用される、米国仮出願第60/750,085号、2005年12月13日出願;米国仮出願第60/750,772号、2005年12月14日出願;米国仮出願第60/774,747号、2005年2月17日出願;および米国仮出願第60/808,183号、2006年5月24日出願に優先権を請求する。
発明の分野
[0002]本発明は、インスリン様増殖因子−1(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−2(IGF−II)に結合する結合タンパク質、およびこうした結合タンパク質の使用に関する。より具体的には、本発明は、IGF−Iに対する交差反応性を持つ、IGF−IIに対して向けられるモノクローナル抗体、およびこれらの抗体の使用に関する。本発明の側面はまた、こうした抗体を発現しているハイブリドーマまたは他の細胞株にも関する。
[0003]インスリン様増殖因子IGF−IおよびIGF−IIは、細胞増殖、生存、分化および形質転換を制御する際に関与する小さいポリペプチドである。IGFは、主に、特異的細胞表面受容体、IGF−I受容体(IGF−IR)と相互作用し、そして多様な細胞内シグナル伝達カスケードを活性化することによって、多様な作用を発揮する。IGFは、大部分、IGF結合タンパク質(IGFBP−1〜6)に結合して、血清中を循環する。IGF−IRとIGFの相互作用は、IGFBPによって制御され、そしてIGFは、IGFBPから遊離(大部分、IGFBPのタンパク質分解による)してからでないと、IGF−IRに結合できない。IGF−Iはまた、IGF−IRおよびインスリン受容体(IR)サブユニットで構成されるハイブリッド受容体にも結合可能である。IGF−IIは、インスリン受容体の「A」アイソフォームに結合することが示されている。
[0015]本発明の態様は、インスリン様増殖因子に特異的に結合し、そして腫瘍増殖を減少させる結合タンパク質に関する。1つの態様において、結合タンパク質は、インスリン様増殖因子に特異的に結合し、そして腫瘍増殖を減少させる、完全ヒト・モノクローナル抗体、またはその結合断片である。これを達成可能な機構には、IGF−I/IIの有効濃度を減少させる、受容体IGF−IRへのIGF−I/IIの結合の阻害、IGF−I/IIが誘導するIGF−IRシグナル伝達の阻害、またはIGF−I/IIのクリアランスの増加のいずれかが含まれることも可能であり、そしてこれらに限定されない。
[0028]本発明の特異的結合タンパク質には、配列番号14の配列を有する重鎖ポリペプチド、および配列番号16の配列を有する軽鎖ポリペプチドが含まれてもよい。
[0030]別の態様には、本明細書記載の特異的結合タンパク質のいずれかをコードする単離核酸分子、特異的結合タンパク質をコードする単離核酸分子を有するベクター、またはこうした核酸分子およびベクターのいずれかで形質転換された宿主細胞が含まれる。
[0052]好ましくは、抗体は、表11に示す配列の1以上を持つ相補性決定領域(CDR)を有する重鎖アミノ酸配列を含む。例えば、抗体は、表11に示す配列の1以上のCDR1、CDR2、またはCDR3、あるいはその組み合わせを有する重鎖アミノ酸配列を含んでもよい。一般の当業者が、CDR決定を容易に達成可能であることが注目される。例えば、Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版, NIH Publication 91−3242, メリーランド州ベセスダ(1991), vols. 1−3を参照されたい。
[0057]本明細書記載の本発明の態様は、IGF−Iに対する交差反応性を持ち、IGF−IIに特異的に結合する(本明細書において、「IGFI/II」と称する)結合タンパク質に関する。いくつかの態様において、結合タンパク質は、抗体、またはその結合断片であり、そしてIGF−Iに対する交差反応性を持って、IGF−IIに結合し、そしてこれらの受容体、IGF−IRへのこれらのタンパク質の結合を阻害する。本発明の他の態様には、療法的に有用であり、そして両方のインスリン様増殖因子に結合する、完全ヒト中和抗IGF−I/II抗体および抗体調製物が含まれる。こうした抗IGF−I/II抗体調製物は、好ましくは、IGF−I/IIに対する強い結合アフィニティー、in vitroでIGF−I/IIを中和する能力、およびin vivoでIGF−I/IIが誘導する細胞増殖を阻害する能力を含めた、望ましい療法特性を有する。
配列表
[0062]本発明の態様には、以下の表1に列挙する特異的抗IGF−I/II抗体が含まれる。この表は、対応する重鎖および軽鎖遺伝子の配列番号とともに、各抗IGF−I/II抗体の同定番号を報告する。さらに、各重鎖および軽鎖が由来する生殖系列配列もまた、以下の表1に提供する。
[0065]別に定義しない限り、本明細書に用いる科学的用語および技術的用語は、一般の当業者に通常理解される意味を有するものとする。さらに、文脈によって別に必要とされない限り、単数形は複数形を含み、そして複数形は単数形を含むものとする。一般的に、本明細書に記載する細胞および組織培養、分子生物学、ならびにタンパク質およびオリゴまたはポリヌクレオチド化学およびハイブリダイゼーションと関連して利用する用語、およびこれらの技術は、当該技術分野に周知であり、そして一般的に用いられるものである。
[0068]用語「IGF−I」は、インスリン様増殖因子−I分子を指し、そして用語「IGF−II」は、インスリン様増殖因子−II分子を指す。用語「IGF−I/II」は、両方のインスリン様増殖因子−Iおよび−II分子を指し、そしてIGF−Iに対する交差反応性を持つ、IGF−IIに対する優先的な結合に関する。したがって、IGF−I/IIに結合する抗体は、IGF−IIに優先的に結合するが、IGF−Iと交差反応し、IGF−Iに対するより、高いアフィニティーで、IGF−IIに結合するであろう。例えば、抗体は、IGF−Iに対するより2.5倍高いアフィニティーでIGF−IIに結合可能である。特定の態様において、抗体は、IGF−Iに対するより、少なくとも5倍、少なくとも10倍、少なくとも25倍、少なくとも50倍、または少なくとも150倍高いアフィニティーで結合可能である。
[0096]IGF−I/IIポリペプチドに関する「活性である」または「活性」は、天然IGF−I/IIポリペプチドの生物学的または免疫学的活性を有するIGF−I/IIポリペプチドの部分を指す。「生物学的」は、本明細書で用いた際、天然IGF−I/IIポリペプチドの活性から生じる生物学的機能を指す。好ましいIGF−I/II生物学的活性には、例えば、IGF−I/II誘導性細胞増殖が含まれる。
[0098]酵素、パパインでの抗体の消化は、「Fab」断片としても知られる、2つの同一の抗原結合断片、および抗原結合活性を持たないが、結晶化する能力を有する「Fc」断片を生じる。酵素、ペプシンでの抗体の消化は、抗体分子の2つのアームが連結されたままであり、そして2つの抗原結合部位を含む、F(ab’)2断片を生じる。F(ab’)2断片は、抗原を架橋する能力を有する。
[0100]「Fab」は、本明細書で用いた際、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖のCH1ドメインを含む抗体断片を指す。
[0102]「リポソーム」は、本明細書で用いた際、本発明のIGF−I/IIポリペプチド、またはこうしたIGF−I/IIポリペプチドに対する抗体を含んでもよい薬剤を哺乳動物に送達するのに有用でありうる小胞を指す。
ヒト抗体および抗体のヒト化
[0107]ヒト抗体は、ネズミまたはラットの可変および/または定常領域を所持する抗体に付随する問題のいくつかを回避する。こうしたネズミまたはラット由来タンパク質の存在は、抗体の迅速なクリアランスを導く可能性もあるし、あるいは患者によって抗体に対する免疫応答が生成されるのを導く可能性もある。ネズミまたはラット由来抗体の利用を回避するため、げっ歯類、他の哺乳動物または動物が完全ヒト抗体を産生するように、げっ歯類、他の哺乳動物または動物内に、機能するヒト抗体遺伝子座を導入することによって、完全ヒト抗体を生成してもよい。
[0113]本明細書記載の抗体は、以下に記載するように、XenoMouse(登録商標)技術の利用を通じて調製された。その結果、こうしたマウスは、ヒト免疫グロブリン分子および抗体を産生可能であり、そしてネズミ免疫グロブリン分子および抗体の産生は欠損している。これを達成するために利用される技術は、本明細書の背景セクションに開示する特許、出願、および参考文献に開示される。しかし、特に、マウスのトランスジェニック産生および該マウスからの抗体の産生の好ましい態様が、米国特許出願08/759,620号、1996年12月3日出願、ならびに国際特許出願第WO 98/24893号、1998年6月11日出願、および第WO 00/76310号、2000年12月21日出願に開示され、これらの開示は、本明細書に援用される。その開示が本明細書に援用される、Mendezら Nature Genetics 15:146−156(1997)もまた参照されたい。
[0121]本発明の態様には、疾患に対する治療として有用な抗IGF−I/II抗体の無菌薬学的配合物が含まれる。こうした配合物は、受容体IGF−IRに対するIGF−I/IIの結合を阻害し、それによって、例えば、血清または組織IGF−I/IIが異常に上昇している病的状態を有効に治療するであろう。抗IGF−I/II抗体は、好ましくは、IGF−I/IIを強力に中和する適切なアフィニティーを有し、そして好ましくは、ヒトにおける低頻度の投薬を可能にする、適切な作用期間を有する。作用期間延長は、皮下または筋内注射などの別の非経口投与経路による、より頻繁でなく、そしてより好適な投薬スケジュールを可能にするであろう。
[0133]本発明にしたがって、そしてIGF−I/IIに関する、本明細書で産生し、そして性質決定する抗体の活性に基づいて、他の療法様式の設計を容易にし、そして当業者に開示する。こうした様式には、限定されるわけではないが、進化した抗体療法剤、例えば、二重特異性抗体、免疫毒素、放射標識療法、および一本鎖抗体Vドメイン、V領域骨格以外に基づく抗体様結合剤、ペプチド療法剤の生成、遺伝子治療、特にイントラボディ、アンチセンス療法、および小分子が含まれる。
[0143]本明細書において先に定義する抗IGF−I/II抗体を、単一療法として適用してもよいし、または本発明の化合物に加えて、慣用的な手術または放射療法または化学療法を伴ってもよい。こうした化学療法には、1以上の以下のカテゴリーの抗腫瘍剤が含まれてもよい:
(i)内科的腫瘍学で用いられるような、抗増殖/抗新生物薬剤およびその組み合わせ、例えばアルキル化剤(例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、およびニトロソ尿素);代謝拮抗剤(例えば、5−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジンなどの抗葉酸剤、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシドおよびヒドロキシ尿素);抗腫瘍抗生物質(例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンのようなアントラサイクリン);抗有糸分裂剤(例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールのようなタキソイド);およびトポイソメラーゼ阻害剤(例えばエトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン);
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤(例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン)、エストロゲン受容体下方制御剤(例えばフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト(例えばゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン)、プロゲストゲン(例えば酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン)および5αレダクターゼの阻害剤、例えばフィナステリド;
(iii)癌細胞浸潤を阻害する剤(例えばマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤);
(iv)増殖因子機能の阻害剤、例えばこうした阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば抗erbb2抗体、トラスツズマブ[ハーセプチンTM]および抗erbb1抗体、セツキシマブ[C225])、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えばEGFRファミリー・チロシンキナーゼ阻害剤、例えばN−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−メトキシ−6−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(ゲフィチニブ、AZD1839)、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミン(エルロチニブ、OSI−774)および6−アクリルアミド−N−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−7−(3−モルホリノプロポキシ)キナゾリン−4−アミン(CI 1033)))、例えば血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤および例えば肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤が含まれる;
(v)抗血管形成剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの(例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体、ベバシズマブ[アバスチンTM]、国際特許出願WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856およびWO 98/13354に開示するものなどの化合物)および他の機構によって作用する化合物(例えば、インテグリンαvβ3機能の阻害剤であるリノミド(linomide)、アンジオスタチン、ならびにアンジオポエチン、例えばアンジオポエチン1およびアンジオポエチン2の作用の阻害剤);
(vi)血管損傷剤、例えばコンブレタスタチンA4および国際特許出願WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434およびWO02/08213に開示される化合物;
(vii)アンチセンス療法、例えばISIS 2503などの上に列挙するターゲットに対して向けられるもの、抗rasアンチセンス;
(viii)異常なp53、あるいは異常なBRCA1またはBRCA2などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ、および多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射療法に対する患者耐性を増加させるアプローチを含む、遺伝子治療アプローチ;
(ix)例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増加させるex−vivoおよびin−vivoアプローチ、例えばインターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球−マクロファージ・コロニー刺激因子などのサイトカインでのトランスフェクション、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした樹状細胞などのトランスフェクションした免疫細胞を用いたアプローチ、サイトカインでトランスフェクションした腫瘍細胞株を用いたアプローチおよび抗イディオタイプ抗体を用いたアプローチを含む、免疫療法アプローチ;
(x)例えばCDK阻害剤(例えばフラボピリドール)および細胞周期チェックポイントの他の阻害剤(例えばチェックポイントキナーゼ);オーロラキナーゼ、ならびに有糸分裂および細胞質分裂制御に関与する他のキナーゼ(例えば有糸分裂キネシン)の阻害剤;およびヒストンデアセチラーゼ阻害剤を含む、細胞周期阻害剤;
(xi)エンドセリンAアンタゴニスト、エンドセリンBアンタゴニスト、ならびにエンドセリンAおよびBアンタゴニストを含む、エンドセリンアンタゴニスト;例えばZD4054およびZD1611(WO 96 40681)、アトラセンタンおよびYM598;ならびに
(xii)生物学的療法剤療法アプローチ、例えば、受容体リガンドを隔離するか、受容体へのリガンド結合を遮断するか、または受容体シグナル伝達を減少させる(例えば受容体分解増進または発現レベル低下のため)かいずれかの、ペプチドまたはタンパク質(例えば抗体または可溶性外部受容体ドメイン構築物)を用いるもの。
[0145]以下の実施例は、行う実験および達成される結果を含めて、例示目的のみのために提供され、そして本明細書の解説を制限するとは見なされないものとする。
免疫および用量設定
免疫
[0146]R&D Systems, Inc.から得た組換えヒトIGF−IおよびIGF−II(ミネソタ州ミネアポリス、それぞれ、カタログ番号291−G1および292−G2)を抗原として用いた。XenoMouse(登録商標)マウス(XenoMouse系統XMG2およびXMG4(3C−1系統)、Abgenix, Inc.、カリフォルニア州フレモント)を連続して免疫することによって、IGF−I/IIに対するモノクローナル抗体を発展させた。すべての注射に関して、足蹠経路を介して、XenoMouse動物を免疫した。各注射の総体積は、マウスあたり50μlであり、足蹠あたり25μlであった。各群で、総数10匹のマウスを免疫した。表2に詳述するように、IGF−IまたはIGF−IIのみ、あるいはキャリアーとしてのキーホールリンペット(Keyhole Limpet)ヘモシアニン(KLH)抗原にコンジュゲート化したIGF−IまたはIGF−IIを、各々、マウスあたり10μg注射した。第一の注射は、ダルベッコのPBS(DPBS)中で構成し、そして1:1 v/vでTitermax Goldアジュバント(SIGMAカタログ番号T2684、ロット番号K1599)と混合した。次いで、マウスあたり25μgのAdju−Phos(リン酸アルミニウムゲル、カタログ番号1452−250、バッチ番号8937、HCI Biosector)および10μg CpG(15μlのImmunEasy Mouseアジュバント、カタログ番号303101;ロット番号11553042;Qiagen)と混合した、総数8〜11回のさらなる追加免疫を、27〜38日間の期間に渡って投与し、その後、アジュバントなしに、発熱物質不含DPBS中の10μgの抗原で最終追加免疫した。組み合わせ免疫(IGF−IおよびIGF−IIの両方で動物を免疫する)には、第二の抗原を、最後の2回の追加免疫中に投与した。
リンパ球回収、B細胞単離、融合およびハイブリドーマの生成
[0147]免疫したマウスを頸椎脱臼によって屠殺し、そして流入領域リンパ節を採取し、そして各コホートからプールした。DMEM中ですりつぶすことによって、リンパ系細胞を解離させて、組織から細胞を遊離させ、そして細胞をDMEM中に懸濁した。細胞を計数し、そして1億個のリンパ球あたり0.9mlのDMEMを細胞ペレットに添加して、細胞を穏やかにしかし完全に再懸濁した。1億個の細胞あたり、100μlのCD90+磁気ビーズを用いて、磁気ビーズと細胞を4℃で15分間インキュベーションすることによって、細胞を標識した。最大108陽性細胞(または最大2x109総細胞)を含有する磁気標識細胞懸濁物をLS+カラム上に装填し、そしてカラムをDMEMで洗浄した。総流出物をCD90陰性分画(これらの細胞の大部分は、B細胞と期待された)として収集した。
[0150]調節条件:電圧:50V、時間:50秒。
[0152]融合後保持時間:3秒
[0153]ECF後、細胞懸濁物を、無菌条件下で、融合チャンバーから注意深く取り除き、そしてL−グルタミン、pen/strep、OPI(オキサロ酢酸、ピルビン酸、ウシ・インスリン)(すべてSigma)およびIL−6(Boehringer Mannheim)を補充した、同体積のハイブリドーマ培地(DMEM、JRH Biosciences)、15%FBS(Hyclone)を含有する無菌試験管に移した。細胞を37℃で15〜30分間インキュベーションし、そして次いで、400xg(1000rpm)で5分間遠心分離した。小体積のハイブリドーマ選択培地(0.5xHAを補充したハイブリドーマ培地(Sigma、カタログ番号A9666))中に細胞を穏やかに再懸濁し、そして96ウェルプレートあたり、総数5x106 B細胞およびウェルあたり200μlの最終プレーティングに基づいて、さらなるハイブリドーマ選択培地を用いて、体積を適切に調整した。細胞を穏やかに混合し、そして96ウェルプレート内にピペッティングし、そして増殖を可能にした。第7日または第10日、培地の半分を取り除き、そして細胞にハイブリドーマ選択培地を再供給した。
ELISAによる候補抗体の選択
[0154]培養14日後、IGF−I/II特異的モノクローナル抗体に関して、ハイブリドーマ上清をスクリーニングした。ELISAプレート(Fisher、カタログ番号12−565−136)をコーティング緩衝液(0.1M炭酸緩衝液、pH9.6、NaHCO3 8.4g/l)中のヒトIGF−IまたはIGF−II(2μg/ml)50μg/ウェルでコーティングし、次いで、4℃で一晩、インキュベーションした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液(PBS中の0.05%Tween 20)で3回洗浄した。200μl/ウェルのブロッキング緩衝液(1xPBS中の0.5%BSA、0.1%Tween 20、0.01%チメロサール)を添加し、そしてプレートを室温で1時間インキュベーションした。インキュベーション後、プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄した。50μl/ウェルのハイブリドーマ上清、ならびに陽性および陰性対照を添加し、そしてプレートを室温で2時間インキュベーションした。
IGF−IRに対するIGF−IおよびIGF−II結合の阻害
[0158]この研究の目的は、IGF−IR受容体に対するIGF−IおよびIGF−II結合の阻害によって決定されるような、中和活性に関して、ハイブリドーマ上清段階での683の抗IGF−I/IIヒトIgG2およびIgG4抗体をスクリーニングすることであった。したがって、以下に記載するように、ヒトIGF−IR受容体を過剰発現するNIH3T3細胞を用いて、受容体/リガンド結合アッセイを行った。
阻害%=([(総125I−IGF結合の平均CPM)−(抗体の存在下での125I−IGF結合の平均CPM)]/[(総125I−IGF結合の平均CPM)−(過剰な対照中和抗体の存在下での125I−IGF結合の平均CPM*)])x100
[0162]*過剰な非放射性IGFと同等であることが見出された、過剰な対照中和抗IGF Ab(50μg/ml、333.3nM)を伴う細胞のCPMとして、非特異的バックグラウンドを決定した(総CPMの10%以下)。
高抗原ELISAおよび限定抗原ELISA
[0166]実施例4で選択した161のハイブリドーマ系統の間の相対的アフィニティー、ならびに各系統の上清中の抗体濃度を決定するため、高抗原(HA)および限定抗原(LA)ELISAアッセイを行った。HA定量化アッセイでは、高い抗原濃度および一晩インキュベーションが、抗体アフィニティーの効果を限定し、各試料中に存在する抗原特異的抗体の相対量の定量化を可能にする。LAアッセイにおける低抗原濃度は、抗体濃度の効果を限定し、そして相対アフィニティーに基づいた、抗体のランク付けを生じる。
[0167]ELISAプレートを、比較的多量の500ng/ml(67nM)のIGF−IまたはIGF−II抗原(R&D Systems, Inc.、ミネソタ州ミネアポリス、それぞれ、カタログ番号291−G1および292−G2)のいずれかでコーティングした。抗体含有ハイブリドーマ上清を、1:50〜1:12200の希釈範囲に渡って用量設定した。既知のIGF特異的抗体の対照(R&D Systems, Inc.、ミネソタ州ミネアポリス、それぞれ、カタログ番号MAB291およびMAB292)を用いて、アッセイの直線範囲を定義した。次いで、直線範囲内のデータを用いて、各用量設定試料中のIGF特異的抗体の相対的濃度を得た。
[0168]マイクロタイタープレートに低濃度の抗原をコーティングした。50マイクロリットル(50μl)のIGF−IまたはIGF−IIを、1%スキムミルク/1xPBS pH7.4/0.5%アジド中、64、32、16、8、4、および2ng/ml(8.5nM〜0.26nMの範囲に渡る)で、各ウェルに添加した。プレートを30分間インキュベーションした。
[0172]試験抗体のOD値を平均し、そして範囲を計算した。最高シグナルおよび許容しうる低い標準偏差を持つ抗体を、参照抗体よりも、抗原に対する高いアフィニティーを有する抗体として選択した。
IGFBP−3に結合したIGF−IおよびIGF−IIに対する抗体の結合
[0174]IGF−Iおよび−IIは、大部分、IGF結合タンパク質(IGFBP)に結合して、血清中を循環する。1つの目的は、抗IGF抗体のin vivo枯渇を回避するために、IGFBPとの複合体中にあるIGFを認識しない抗体を同定することであった。IGF−IまたはIGF−IIがIGFBP−3と複合体形成している際のこれらの増殖因子を認識する抗体の性質決定のため、以下のアッセイ形式を開発した。具体的には、このアッセイは、IGF/抗IGF抗体複合体中のIGFが、IGFBP−3に結合する能力を試験した。
[0175]前述の実施例由来のIGF−IまたはIGF−IIおよびIGF特異的抗体の間で複合体があらかじめ形成されているアッセイを開発した。AlphaScreenアッセイ技術(PerkinElmer)を用いて、これらの複合体が、IGFBP−3に結合する能力を試験した。384ウェルプレートにおいて、10μlの1:20希釈したハイブリドーマ上清を、10μlの3nMビオチン化IGF−IまたはIGF−IIと混合して、そして室温で2時間インキュベーションした。ストレプトアビジンでコーティングしたAlphaScreenドナービーズおよびIGFBP−3にカップリングしたAlphaScreenアクセプタービーズ(ハイブリドーマ上清の1/60最終希釈に対して、混合物10μl)を添加し、そしてインキュベーションをさらに1時間続けた。次いで、Packard Fusionプレート読取装置中で、試料を読み取った。
BIACORE分析を用いた抗IGF−IおよびIGF−II抗体アフィニティーの決定(低解像度スクリーニング)
34の精製モノクローナル抗体の低解像度スクリーニング
[0180]標識不含表面プラズモン共鳴(SPR)、またはBiacoreを利用して、抗原に対する抗体アフィニティーを測定した。この目的のため、ルーチンのアミン・カップリングを用いて、CM5 Biacoreチップ上の高密度ヤギ抗ヒト抗体表面を調製した。100μg/ml BSAを含有するHBS−P泳動緩衝液中、すべてのmAbをおよそ20μg/mlに希釈した。mAbベースラインを安定化させるため、30秒間の接触時間を用いて、10μl/分で、各mAbを別個の表面上に捕捉した。
[0182]大部分のmAbは、1:1モデルに適度によく適合する。mAb 4.90.2および4.141.1は、非常に複雑なデータによって、特徴付けられた。1:1モデル適合からは、意味がある動力学定数が概算不能であったため、表7中、これらのmAbにアスタリスクをつけて列挙した。後者の解離速度(off−rate)相は、これらのmAbの両方に関して非常に遅いようであり(少なくとも1x10−5秒−1)、このことから、これらの2つのmAbは、療法化合物として有用となりうる。
[0183]大部分のmAbは、1:1モデルに適度によく適合する。kdを適切に概算するのに十分な崩壊データがないため、mAb7.159.2に関する解離速度を、1x10−5秒−1で一定に保持した。
BIACORE分析を用いた、抗IGF−IおよびIGF−II抗体アフィニティーの決定(高解像度スクリーニング)
[0185]高解像度Biacore分析を行って、抗原に対する抗体アフィニティーをさらに測定した。mAb 7.159.2、7.234.2、7.34.1、7.251.3、および7.160.2を各々捕捉し、そしてIGF−IおよびIGF−II抗原を各々、ある濃度範囲に渡って注入した。生じた結合定数を、表8に列挙する。
[0187]実施例6に記載するIGFBP競合アッセイによって、683の試験した上清の中で、IGFBP−3に対するIGF−I結合を阻害する87の試料、およびIGFBP−3に対するIGF−II結合を阻害する129の試料が同定された。51の試料が、IGF−IおよびIGF−IIの二重競合を示した。しかし、IGFおよびIGFBP複合体が、大部分、あらかじめ形成されているであろう、in vivoでの抗体の機能または振る舞いをより注意深く再現するため、選択した抗体に対して、以下のBiacoreアッセイを行った。
++、mAbに対するIGF−IまたはIGF−IIに比較して中程度の結合
+++、mAbに対するIGF−IまたはIGF−II結合に比較して強い結合
*これらの評価は、これらの相互作用に関するKDを示さない。
BIACORE分析を用いた抗インスリン抗体アフィニティーの決定(低解像度スクリーニング)
[0193]ヒト・インスリンに対するmAbのアフィニティーを測定することによって、IGF−I/IIに対する抗体の交差反応性をさらに調べた。IGF−I/II抗体をCM5 Biacoreチップに固定し、そして結合速度(on−rate)および解離速度を決定するため、溶液中のインスリンを注入した。この実験中、7.234.2、7.34.1、7.159.2、7.160.2、および7.251.3を含む、5つのmAbを試験した。泳動緩衝液中、502nMに希釈したインスリンを、すべての捕捉表面上に注入した。
抗体のビニング
[0195]エピトープ・ビニングを行って、抗IGF−I/II抗体のいずれが、互いに交差競合するか、そしてしたがってIGF−I/II上の同じエピトープに結合する可能性があるかを決定した。ビニング法は、米国特許出願20030175760に記載され、Jiaら, J. Immunol. Methods, (2004) 288:91−98にも記載され、どちらもその全体が本明細書に援用される。簡潔には、Luminexウェブサイト上に提供されるタンパク質カップリングプロトコルにしたがって、Luminexビーズをマウス抗huIgG(Pharmingen #555784)とカップリングした。ビーズを光から保護しながら、以下の方法を用いて、未知の一次抗体にカップリングするために、あらかじめカップリングしたビーズを調製した。未知の上清各々に関して、個々の試験管を用いた。以下の式を用いて、必要な上清の体積を計算した:(nX2+10)x50μl(式中、n=試料総数)。このアッセイ中、0.1μg/mlの濃度を用いた。ビーズストックを穏やかにボルテックスし、そして上清中で希釈して、ウェルあたり50μl中、2500の各ビーズまたは0.5X105ビーズ/mlの濃度にした。
[0197]ウェルあたり200μlの洗浄緩衝液を添加し、次いで、この緩衝液を吸引することによって、フィルタープレートをあらかじめ湿らせた。50μlの各ビーズをフィルタープレートの各ウェルに添加した。100μl/ウェルの洗浄緩衝液を添加して、そして吸引することによって、試料を一度洗浄した。抗原および対照を50μl/ウェルでフィルタープレートに添加した。プレートを覆い、振盪装置上で、暗所で1時間インキュベーションし、そして次いで、試料を3回洗浄した。次いで、50μl/ウェルで、未知の二次抗体を添加した。一次抗体に関しては、0.1μg/mlの濃度を用いた。次いで、プレートを暗所中、室温で2時間、振盪装置上でインキュベーションし、そして次いで、試料を3回洗浄した。50μl/ウェルの1:500希釈したビオチン化マウス抗ヒトIgG(Pharmingen #555785)を添加し、そして試料を室温で振盪しながら、暗所中、1時間インキュベーションした。
抗IGF−I/II抗体の構造分析
[0199]いくつかの抗体の可変重鎖および可変軽鎖を配列決定して、DNA配列を決定した。各ガンマ鎖およびカッパ鎖の組み合わせに関して、ヌクレオチドおよびアミノ酸配列とともに、配列リスト中に、抗IGF−I/II抗体に関する完全配列情報を提供する。可変重鎖配列を分析して、VHファミリー、D領域配列およびJ領域配列を決定した。次いで、配列を翻訳して、一次アミノ酸配列を決定し、そして生殖系列VH、DおよびJ領域配列に比較して、体細胞超変異を評価した。
**上記表に示す生殖系列配列は、並列目的のためであり、そして各個々の抗体領域は、in vivoで、免疫グロブリン生殖系列DNAセグメントの可変領域内のそれ自身の位置に存在することを認識すべきである。
**上記表に示す生殖系列配列は、並列目的のためであり、そして各個々の抗体領域は、in vivoで、免疫グロブリン生殖系列DNAセグメントの可変領域内のそれ自身の位置に存在することを認識すべきである。
NIH3T3細胞で異所性に発現されたhIGF−IRの、IGF−IおよびIGF−II誘導性リン酸化の阻害
[0206]IGFリガンドは、IGF−IR受容体中の受容体チロシンキナーゼ活性を活性化することによって増殖および抗アポトーシス機能を発揮する。抗IGF−I/II抗体が、IGF−IRのIGF誘導性リン酸化を阻害する能力に関して評価するため、異所性にhIGF−IRを発現しているNIH3T3細胞を以下のアッセイで用いた。
表13.NIH3T3細胞におけるIGF依存性IGF−IRリン酸化の阻害の要約
実施例13
hIGF−IRでトランスフェクションしたNIH3T3細胞のIGF−IおよびIGF−II誘導性増殖の阻害
[0209]上に論じるように、IGF−I/II抗体を中和するための基準の1つは、IGF誘導性増殖を阻害する能力である。IGF誘導性増殖を阻害する能力に関して抗体を評価するため、hIGF−IRを異所性に発現しているNIH3T3細胞を以下のアッセイに用いた。
実施例14
BxPC3ヒト膵臓腫瘍細胞で発現されるhIGF−IRのIGF−IおよびIGF−II誘導性リン酸化の阻害
[0212]IGF−I/IIは、IGF−IR受容体において、受容体チロシンキナーゼ活性を活性化することによって、増殖および抗アポトーシス機能を発揮する。抗体がIGF−IRのIGF誘導性リン酸化を阻害する能力を評価するため、内因性hIGF−IRを発現するBxPC3ヒト膵臓腫瘍細胞を以下のアッセイに用いた。
表15.IGF依存性IGF−IRリン酸化の阻害の要約
N.D.:未決定
実施例15
BxPC3ヒト膵臓腫瘍細胞のIGF−IおよびIGF−II誘導性増殖の阻害
[0215]上に論じるように、中和IGF抗体の基準の1つは、IGF誘導性増殖を阻害する能力である。IGF誘導性増殖を阻害する能力に関して、抗体を評価するため、内因性hIGF−IRを発現するBxPC3ヒト膵臓腫瘍細胞を以下のアッセイに用いた。
N.D.:未決定
実施例16
マウスIGF−I、IGF−IIおよびインスリンとの交差反応性の決定
[0218]1つの目的は、IGF−IおよびIGF−IIに特異的であるが、インスリンとの交差反応性をまったく持たない抗体を開発することであった。動物において、後の実験を行うため、抗体はまた、ネズミIGF−I/IIと交差反応しなくてはならないが、ネズミ・インスリンとは交差反応してはならない。したがって、ELISAアッセイを行って、選択した抗体が、ネズミIGFまたはインスリンと交差反応可能であるかどうかを決定した。
NIH3T3細胞で異所性に発現されたヒトIGF−IRのマウスIGF−IおよびIGF−II誘導性リン酸化の阻害
[0220]マウスIGF−IおよびIGF−IIと交差反応性を持つモノクローナル抗体が、IGF−IRのIGF誘導性リン酸化を阻害する度合いを決定するため、これらの抗体を、さらに試験した。hIGF−IR受容体を異所性に発現しているNIH3T3細胞を用いて、先に記載したように、このアッセイを実行した。このアッセイの結果を表18に要約する。
ヌードマウスにおける、IGF−IIおよびIGF−1Rを発現しているNIH3T3細胞のin vivoの増殖阻害
[0222]in vivoでIGF−II誘導性増殖を阻害する能力に関して抗体を評価するため、以下の実験を行った。
ヌードマウスにおける、IGF−IおよびIGF−1Rを発現しているNIH3T3細胞のin vivoの増殖阻害
[0225]先の実施例では、抗体は、in vivoでIGF−II誘導性増殖を阻害することが示された。in vivoでIGF−I誘導性増殖を阻害する能力に関して抗体を評価するため、以下の実験を行った。
ヒト患者における腫瘍細胞増殖の阻害
[0228]膵臓癌と診断されたヒト癌患者群をランダム化して治療群にする。各患者群を、本明細書記載のmAb 7.159.2、7.34.1または7.251.3の毎週の静脈内注射で治療する。各患者に、50mg/kg〜2,250mg/kgの範囲の抗体有効量を、4〜8週間投薬する。対照群には、標準的な化学療法措置のみを投与する。
ヒト患者における腫瘍細胞増殖の阻害
[0230]ヒト患者が悪性腫瘍と診断されている。この患者を、mAb 7.159.2の毎週の静脈内注射で8週間治療する。治療措置中および措置後、定期的に、核磁気共鳴画像法(MRI)によって腫瘍負荷を評価する。腫瘍サイズの有意な減少が見られる。
ヒト患者における末端肥大症の治療
[0231]成人男性が末端肥大症と診断されている。この患者を、mAb 7.34.1の週2回の(bi−weekly)の静脈内注射で、2年間に渡って治療する。その結果、患者は、末端肥大症の症状の有意な減少を経験する。
ヒト患者における乾癬の治療
[0232]成人女性が重度の乾癬と診断されている。この患者を、mAb 7.251.3の週2回の静脈内注射で、3年間に渡って治療する。その結果、患者は、乾癬の症状の有意な減少を経験する。
ヒト患者における骨粗鬆症の治療
[0233]成人女性が骨粗鬆症と診断されている。この患者を、mAb 7.159.2の週2回の静脈内注射で、1年間に渡って治療する。その結果、骨密度喪失の有意な減少がある。
ヒト患者におけるアテローム性動脈硬化症の治療
[0234]成人男性がアテローム性動脈硬化症と診断されている。この患者を、mAb 7.34.1の週2回の静脈内注射で、1年間に渡って治療する。その結果、患者は、狭心症などの、アテローム性動脈硬化症の症状の減少を経験する。
ヒト患者における再狭窄の治療
[0235]遮断された動脈を緩和するため、成人男性が血管形成術を受ける。血管形成術後、この患者を、mAb 7.251.3の週2回の静脈内注射で、1年間に渡って治療する。その結果、患者は、治療した動脈の再狭窄を経験しない。
ヒト患者における糖尿病の治療
[0236]成人女性が糖尿病と診断されている。この患者を、mAb 7.159.2の週2回の静脈内注射で、1年間に渡って治療する。その結果、糖尿病の症状が減少する。
[0237]サブクローニングされたハイブリドーマの配列を決定して、可変重鎖および可変軽鎖遺伝子両方に関して、ヌクレオチドおよびアミノ酸レベル両方で、一次構造を決定した。表1に列挙するような、IGF−IおよびIGF−IIに対するモノクローナル抗体の可変領域のヌクレオチドおよびポリペプチド配列を、配列表に提供する。
[0238]特許、特許出願、論文、教科書等を含む、本明細書に引用するすべての参考文献、および該文献に引用される参考文献は、すでにそうでない度合いまで、その全体が本明細書に援用される。
[0239]前述の記載した明細書は、当業者が本発明を実施可能となるのに十分であると見なされる。前述の説明および実施例は、本発明の特定の好ましい態様を詳述し、そして発明者らが意図する最適の様式を記載する。しかし、前述の記述がテキスト中でいかに詳細であるかに関わらず、本発明を多くの方式で実施してもよく、そして本発明は付随する請求項およびその任意の同等物にしたがって解釈されるべきであることが認識されるであろう。
Claims (18)
- インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体またはその抗原結合断片が:
「Ser Tyr Tyr Trp Ser」(配列番号21)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1);
「Tyr Phe Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser」(配列番号22)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2);
「Ile Thr Gly Thr Thr Lys Gly Gly Met Asp Val」(配列番号23)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3);
「Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His」(配列番号24)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);
「Gly Asn Asn Asn Arg Pro Ser」(配列番号25)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2);および
「Gln Ser Phe Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val」(配列番号26)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)
を含む、上記抗体またはその抗原結合断片。 - インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体またはその抗原結合断片が:
「Ser Tyr Tyr Trp Ser」(配列番号27)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1);
「Tyr Phe Phe Tyr Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser」(配列番号28)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2);
「Ile Thr Gly Thr Thr Lys Gly Gly Met Asp Val」(配列番号29)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3);
「Thr Gly Arg Ser Ser Asn Ile Gly Ala Gly Tyr Asp Val His」(配列番号30)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);
「Gly Asn Ser Asn Arg Pro Ser」(配列番号31)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2);および
「Gln Ser Tyr Asp Ser Ser Leu Ser Gly Ser Val」(配列番号32)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)
を含む、上記抗体またはその抗原結合断片。 - インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体またはその抗原結合断片が:
「Ser Tyr Asp Ile Asn」(配列番号33)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域1(HCDR1);
「Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly」(配列番号34)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域2(HCDR2);
「Asp Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val」(配列番号35)のアミノ酸配列を有する重鎖相補性決定領域3(HCDR3);
「Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Glu Asn Asn His Val Ser」(配列番号36)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域1(LCDR1);
「Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser」(配列番号37)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域2(LCDR2);および
「Glu Thr Trp Asp Thr Ser Leu Ser Ala Gly Arg Val」(配列番号38)のアミノ酸配列を有する軽鎖相補性決定領域3(LCDR3)
を含む、上記抗体またはその抗原結合断片。 - 前記抗原結合断片が、完全ヒト・モノクローナル抗体の抗原結合断片である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 前記抗原結合断片が、Fab、Fab’またはF(ab’)2およびFvからなる群より選択される、請求項4に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体が、モノクローナル抗体7.251.3(ATCC寄託番号PTA−7422のハイブリドーマ細胞株によって産生される)である、上記抗体またはその抗原結合断片。 - インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体が、モノクローナル抗体7.34.1(ATCC寄託番号PTA−7423のハイブリドーマ細胞株によって産生される)である、上記抗体またはその抗原結合断片。 - インスリン様増殖因子I(IGF−I)に対する交差反応性を持って、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)に優先的に結合する、完全ヒト抗体またはその抗原結合断片であって、
当該抗体が、モノクローナル抗体7.159.2(ATCC寄託番号PTA−7424のハイブリドーマ細胞株によって産生される)である、上記抗体またはその抗原結合断片。 - 薬学的に許容されうるキャリアーと、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片とを含む、組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸分子。
- 請求項10の核酸分子を含むベクター。
- 請求項11のベクターを含む宿主細胞。
- 患者由来の試料における、インスリン様増殖因子−II(IGF−II)およびインスリン様増殖因子I(IGF−I)のレベルを測定する方法であって:
前記患者由来の試料と請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を接触させ;そして
前記試料中のIGF−IおよびIGF−IIレベルを測定する
工程を含む、前記方法。 - 悪性腫瘍の治療のための薬剤の調製における請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片の使用。
- 前記悪性腫瘍が:黒色腫、非小細胞肺癌、神経膠腫、肝細胞(肝臓)癌、甲状腺腫瘍、胃癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、膠芽細胞腫、子宮内膜癌、腎臓癌、結腸癌、膵臓癌、および扁平上皮癌からなる群より選択される、請求項14の使用。
- 前記薬剤が、抗体、化学療法剤、および放射性薬剤からなる群より選択される第二の抗新生物剤と組み合わせた使用のためのものである、請求項14または15に記載の使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片および療法剤を含む、コンジュゲート。
- 療法剤が毒素、放射性同位体または薬学的組成物である、請求項17のコンジュゲート。
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