ES2242596T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents

Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogenesis.

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ES2242596T3 ES00902730T ES00902730T ES2242596T3 ES 2242596 T3 ES2242596 T3 ES 2242596T3 ES 00902730 T ES00902730 T ES 00902730T ES 00902730 T ES00902730 T ES 00902730T ES 2242596 T3 ES2242596 T3 ES 2242596T3
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Abstract

El uso de un compuesto de la fórmula I, en la que el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; Z es -O-, -NH-, -S-, -CH2-; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), alquil (C1-3)sulfanilo, -NR3R4 (en el que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C1-3)), o R5X1- (en el que X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, NR9SO2-o NR10-(en el que R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo ((C2-3)), y R5 se selecciona de uno de los veintidós grupos.

Description

Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogénesis.
La presente invención se refiere a derivados de quinazolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a métodos para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o con aumento de la permeabilidad vascular, a su uso como medicamentos, y a su uso en la fabricación de medicamentos para uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel importante en una variedad de procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). Se piensa que la alteración de la permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora in vitro del crecimiento de células endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology, 133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico (bFGF) es un potente estimulante de la angiogénesis (por ejemplo, Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880), y se han encontrado niveles elevados de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst. 85:241-242) de pacientes con cáncer.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas consisten característicamente en un dominio de unión a ligando extracelular, conectado, a través de un segmento en la membrana plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas, definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, la Flt y la KDR, han mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y flujos de calcio.
La presente invención está basada en el descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de enfermedades asociadas a angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. Los compuestos de la presente invención poseen generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los compuestos de la invención que se han ensayado poseen actividad frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no demuestran actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa receptora de EGF. Los compuestos de la presente invención poseen generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora de FGF R1. Los compuestos de la invención que se han ensayado poseen actividad frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no demuestran actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa receptora de FGF R1.
\newpage
Según un aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I:
1
en la que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-, o un enlace directo;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})-sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en el que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}), o alquilo (C_{1-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil (C_{1-5})-X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alquil o (C_{1-3}) alcoxi, (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})-X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{l-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
4)
alquil (C_{1-5})-X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)f(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
10)
alquil (C_{1-5})-R^{29} (e el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}- o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{46}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
16)
alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
22)
alquil (C_{1-4})R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R^{54} y R^{55} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}) y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})metilo, alcanoilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}), alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{1-4})amino, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})sulfanilo, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-4})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C, alcanoil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10} (en el que X^{10} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59}-, -NR^{60}SO_{2}- o -NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{56} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{11}C(O)R^{62} (en el que X^{11} representa -O- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{62} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{64}R^{65} o -OR^{66} (en los que R^{64}, R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{68}C(O)-, -C(O)NR^{69}-, -SO_{2}NR^{70}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{67} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
4)
alquil (C_{1-5})X^{13}-alquil (C_{1-5})X^{14}R^{73} (en el que X^{13} y X^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{74}C(O)-, -C(O)NR^{75}-, -SO_{2}NR^{76}-, -NR^{77}SO_{2} o -NR^{78}- (en los que R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77} y R^{78} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{73} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
5)
R^{79} (en el que R^{79} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
9)
R^{80} (en el que R^{80} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{81}R^{82}, -NR^{83}C(O)R^{84} (en los que R^{81}, R^{82}, R^{83} y R^{84}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
10)
alquil (C_{1-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil (C_{1-5})X^{15}R^{80} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{85}C(O)-, -C(O)NR^{86}-, -SO_{2}NR^{87}-, -NR^{88}SO_{2}- o -NR^{89}- (en los que R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88} y R^{89} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{16}R^{80} (en el que X^{16} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{90}C(O)-, -C(O)NR^{91}-, -SO_{2}NR^{92}-, -NR^{93}SO_{2} o -NR^{94}- (en los que R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93} y R^{94} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{17}R^{80} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{95}C(O)-, -C(O)NR^{96}-, -SO_{2}NR^{97}-, -NR^{98}SO_{2}- o -NR^{99}- (en los que R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98} y R^{99} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
16)
alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{80} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{100}C(O)-, -C(O)NR^{101}-, -SO_{2}NR^{102}-,-NR^{103}SO_{2}- o -NR^{104}- (en los que R^{100}, R^{101}, R^{102}, R^{103} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquilo (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
21)
alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente); y
22)
alquil (C_{1-4})R^{105}(alquil (C_{1-4}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18} es como se define aquí anteriormente, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{105} no puede ser);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal del mismo, o un profármaco del mismo, por ejemplo un éster o una amida, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
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Según otro aspecto de la presente invención se proporciona el uso de compuestos de la fórmula I:
2
en la que:
el anillo C es un resto bicíclico de 9-10 miembros, que puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-, o un enlace directo;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})metilo, alcanoilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}), alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{1-4})amino, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})sulfanilo, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-4})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
4)
alquil (C_{1-5})X^{4}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31} y -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
10)
alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}, -NR^{37}SO_{2} o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
16)
alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
Preferiblemente, el anillo C es un resto bicíclico aromático de 9-10 miembros que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Más preferiblemente, el anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 9-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
Particularmente, el anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 9-10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
Según un aspecto de la presente invención, el anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 9 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo.
Según otro aspecto de la presente invención, el anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 10 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo quinolinilo.
Especialmente, el anillo C es indolilo o quinolinilo.
Preferentemente, Z es -O-, -NH-, -S-, o un enlace directo.
Más preferentemente, Z es -O-, -NH- o -S-.
Particularmente, Z es -O- o -S-, especialmente -O-.
Ventajosamente, X^{10} representa un enlace directo, -O-, -S-, -NR^{57}C(O)-, -NR^{60}SO_{2}- o -NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{10} representa un enlace directo, -O-, -S-, -NR^{57}C(O)-, -NR^{60}SO_{2}- (en los que R^{57} y R^{60} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{10} representa -O-, -S-, -NR^{57}C(O)- (en el que R^{57} representa hidrógeno, o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Particularmente, X^{10} representa -O- o -NR^{57}C(O)- (en el que R^{57} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), más particularmente -O- o -NHC(O)-, especialmente -O-.
Según otro aspecto de la presente invención, X^{10} representa -O- o un enlace directo.
Ventajosamente, X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{68}C(O)-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{72}- (en el que R^{72} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Más preferentemente, X^{12} representa -O- o -NR^{72}- (en el que R^{72} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención, X^{12} representa -O-, -SO_{2}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, X^{18} representa -O-, -S- o -NR^{104}- (en el que R^{104} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{18} representa -O- o -NR^{104}- (en el que R^{104} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención, X^{18} representa -O-, -CONR^{101}- o -NR^{104}- (en los que R^{101} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Ventajosamente, R^{67} representa un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})-amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})-amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Preferentemente, R^{67} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})-amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})-amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}-(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{67} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})-amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-aminoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}-(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{67} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Preferentemente, R^{79} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, ciano-alquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{79} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}-(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{79} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Ventajosamente, R^{105} y R^{106} son cada uno independientemente un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Preferentemente, R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})-amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})-amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}-(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Ventajosamente, R^{1} representa oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})metilo, alcanoilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}), alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{1-4})-amino, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})sulfanilo, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-4})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)-N-(alquilo (C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil (C_{1-4})-sulfonil)amino, una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C, alcanoil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10} (en el que X^{10} es como se define aquí anteriormente, y R^{56} se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
1)
alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} y R^{67} son como se definen aquí anteriormente);
2)
R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
3)
alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
4)
alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
5)
alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
6)
alquil (C_{1-3})X^{18}-alquil (C_{1-3})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente); y
9)
alquil (C_{1-3})R^{105}(alquil (C_{1-3}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18}, x, y, R^{105} y R^{106} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que, cuando X^{10} es un enlace directo, R^{56} no sea R^{79}).
Preferentemente, R^{1} representa oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})metilo, alcanoilo (C_{2-3}), haloalquilo (C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}), alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{2-3})amino, alcoxi (C_{1-2})carbonilo, alquil (C_{1-2})sulfanilo, alquil (C_{1-2})sulfinilo, alquil (C_{1-2})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-2})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-2})aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C.
Más preferentemente, R^{1} representa oxo, hidroxi, alcoxi (C_{1-2})-metilo, amino, halógeno, alquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), trifluorometilo, ciano, nitro, alcanoilo (C_{2-3}).
Particularmente, R^{1} representa metilo, etilo, trifluorometilo, o halógeno.
Especialmente, R^{1} representa metilo, fluoro, cloro o bromo, más especialmente metilo o fluoro.
Preferentemente, n es un número entero de 0 a 3.
Más preferentemente, n es 0, 1 ó 2.
Preferentemente, m es un número entero de 0 a 2, más preferentemente 1 ó 2, más preferentemente 2.
Ventajosamente, X^{1} representa un enlace directo, -O-, -S-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}), o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{1} representa un enlace directo, -O-, -S-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{9}SO_{2}- (en los que R^{6} y R^{9} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{1} representa -O-, -S-, -NR^{6}C(O)- (en el que R^{6} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Particularmente, X^{1} representa -O- o -NR^{6}C(O)- (en el que R^{6} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), más particularmente -O- ó -NHC(O)-, especialmente -O-.
Según otro aspecto de la presente invención, X^{1} representa -O-, o un enlace directo.
Ventajosamente, X^{2} representa -O- o NR^{12} (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Ventajosamente, X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{17}C(O)-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{20} y R^{21} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{21}- (en el que R^{21} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Más preferentemente X^{3} representa -O- o -NR^{21}- (en el que R^{21} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención, X^{3} representa -O-, -SO_{2}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{20} y R^{21} representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o -NR^{27}- (en el que R^{27} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S- o -NR^{27}- (en el que R^{27} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Más preferentemente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno -O- ó -NH-.
Ventajosamente, X^{6} representa -O-, -S- o -NR^{38}- (en el que R^{38} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{6} representa -O- o -NR^{38}- (en el que R^{38} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{7} representa -O-, -S- o -NR^{43}- (en el que R^{43} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{7} representa -O- o -NR^{43}- (en el que R^{43} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{8} representa -O-, -S- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{8} representa -O- o -NR^{48}- (en el que R^{48} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{9} representa -O-, -S- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{9} representa -O- o -NR^{53}- (en el que R^{53} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención, X^{9} representa -O-, -CONR^{50}- o -NR^{53}- (en los que R^{50} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})).
Convenientemente, R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Ventajosamente, R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquil (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
En una realización, de la presente invención, R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}).
Según otro aspecto de la presente invención, preferentemente R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}).
Cuando R^{29} es un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros, preferentemente tiene 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales, más preferentemente, uno es N, y puede estar sustituido como se define aquí anteriormente.
R^{29} es particularmente un grupo piridona, fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo o piridazinilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define aquí anteriormente, más particularmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, especialmente un grupo piridona, piridilo, imidazolilo o triazolilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define aquí anteriormente.
En una realización de la invención, R^{29} representa un grupo piridona, fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, grupo el cual puede llevar preferentemente hasta 2 sustituyentes, más preferentemente hasta un sustituyente, seleccionado del grupo de sustituyentes como se define aquí anteriormente.
En la definición de R^{29}, los sustituyentes convenientes se seleccionan de halógeno, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), ciano, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
En la definición de R^{29}, los sustituyentes más convenientes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo, etilo, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Según otra realización de la presente invención, en la definición de R^{29}, los sustituyentes convenientes se seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} y ciano, los más sustituyentes convenientes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo y etilo.
Ventajosamente, R^{54} y R^{55} son, cada uno independientemente, un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Preferentemente, R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Más particularmente, R^{54} y R^{55} se seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual no está sustituido.
Convenientemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
6)
alquil (C_{1-5})R^{107} (en el que R^{107} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo C_{1-5} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))-amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), o alquil (C_{2-5})R^{108} (en el que R^{108} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se puede seleccionar independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{2-5}) a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquilo (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
7)
alquenil (C_{3-4})R^{109} (en el que R^{109} representa R^{107} o R^{108} como se definen aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{3-4})R^{109} (en el que R^{109} representa R^{107} o R^{108} como se definen aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquenil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquinil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
alquenil (C_{4-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquinil (C_{4-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
22)
alquil (C_{1-3})-R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionado de hidroxi, halógeno y amino].
Ventajosamente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
6)
alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}));
7)
alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí anteriormente);
8)
alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí anteriormente);
9)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
12)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
21)
alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
22)
alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
Preferentemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veinte grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-3}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-3}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetil-ureido)propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureido-propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metil-carbamoiloxi)etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)-propilo, o 2-(N-metil-N-(butoxicarbonil)amino)-etilo;
3)
alquil (C_{2-3})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
6)
alquil (C_{1-3})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-3}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquil (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino)) o alquil (C_{2-3})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino));
7)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
8)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquil (C_{1-3})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
12)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
16)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
17)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
18)
alquenil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
19)
alquinil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
20)
alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
Más preferentemente, R^{2} representa hidroxi, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(etil-sulfinil)etilo, 2-(etilsulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetil-sulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, 2-sulfamoil-etilo, 2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo, 2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo, 2-(N,N-dimetil-amino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-(N,N-dietil-amino)etilo, 3-(N,N-dietilamino)propilo, 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo, 3-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metilpiperidino)-etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)-etilo, 3-((2-metoxietil)piperidino)propilo, 2-((2-metil-sulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etil-piperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, (1-metil-piperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metilpiperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)-propilo, 3-(metilpiperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometil-piperidin-3-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)-propilo, 2-(etilpiperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)-piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)-etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)metilo, (1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)propilo, 1-isopropil-piperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropil-piperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropil-piperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropil-piperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(2-ciano-etil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, 5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)-metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)-etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietil-amino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo,2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 2-(2-etilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 3-(2-etil-imidazol-1-il)propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)-etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo, 2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo, 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metil-sulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 3-(etilsulfinil)propilo, 3-(etilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, morfolino, 2-((N-(1-metil-imidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo, 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo, 1-(2-pirrolidiniloetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-piperidino-2-hidroxi-propilo, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, 3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propilo, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo, o (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo].
Particularmente, R^{2} representa alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(etilsulfinil)etilo, 2-(etil-sulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metil-sulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo, 2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)-propilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilo, 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo, 3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)-piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)-metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metil-piperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metil-piperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etilpiperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-ilmetilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-ilmetilo, 5(R)-(2-oxotetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 2-(2-etilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)-etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo, 2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo, 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 3-(etilsulfinil)propilo, 3-(etilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, morfolino, 2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridilo)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo, 3-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo, 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo, 1-(2-pirrolidinil-etil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-pirrolidinilpropil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-morfolino-propil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-tiomorfolinoetil)-piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-piperidino-2-hidroxipropilo, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, 3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(isopropil-amino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxi-propilo, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo o (2S)-3-(N-diisopropil-amino)-2-hidroxipropilo].
Más particularmente, R^{2} representa alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(etilsulfinil)etilo, 2-(etil-sulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metil-sulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo, 2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)-propilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)-propilo, 2-(N,N-dietilamino)etilo, 3-(N,N-dietilamino)-propilo, 2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo, 3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-2-il)etilo, 3-(piperidin-2-il)propilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metil-piperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metil-piperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etil-piperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo, 3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, 5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)-metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)-etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietil-amino)propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridil-amino)etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridilo)etilo, 2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo, 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 3-(etilsulfinil)propilo, 3-(etilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, morfolino, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo, 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo, 1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo, 1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetilo, 3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo, 3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo, (2S)-3-piperidino-2-hidroxipropilo, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, (2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo, 3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propilo, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(isopropil-amino)-2-hidroxipropilo, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo, 3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo, (2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo, o (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo].
En otro aspecto, R^{2} representa etoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 2-hidroxietoxi, 3-hidroxi-propoxi, 2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi, 2-(metil-sulfinil)etoxi, 2-(metilsulfonil)etoxi, 2-(etilsulfinil)-etoxi, 2-(etilsulfonil)etoxi, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)-etoxi, 2-(N-metilsulfamoil)etoxi, 2-sulfamoiletoxi, 2-(metilamino)etoxi, 3-(metilamino)propoxi, 2-(etilamino)-etoxi, 3-(etilamino)propoxi, 2-(N,N-dimetilamino)etoxi, 3-(N,N-dimetilamino)propoxi, 2-(N,N-dietilamino)etoxi, 3-(N,N-dietilamino)propoxi, 2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)etoxi, 3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino)etoxi, 3-(metil-piperidino)propoxi, 2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etil-piperidino)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi, 2-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)etoxi, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-(piperidin-3-il)etoxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 3-(piperidin-3-il)propoxi, 3-(piperidin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-2-il)etoxi, 3-(piperidin-2-il)propoxi, (1-metilpiperidin-3-il)metoxi, (1-metilpiperidin-4-il)metoxi, (1-cianometilpiperidin-3-il)metoxi, (1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etoxi, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(metilpiperidin-4-il)-propoxi, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(etilpiperidin-3-il)-etoxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(etilpiperidin-3-il)-propoxi, 3-(etilpiperidin-4-il)propoxi, ((2-metoxietil)-piperidin-3-il)metoxi, ((2-metoxietil)piperidin-4-il) metoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metoxietil)-piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metoxi, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propoxi, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(piperidin-4-iloxi)etoxi, 3-(piperidin-4-iloxi)propoxi, 2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etoxi, 3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propoxi, 2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi, 3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propoxi, 2-(piperazin-1-il)etoxi, 3-(piperazin-1-il)propoxi, (pirrolidin-2-il)metoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, 5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, (5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, (1,3-dioxolan-2-il)-metoxi, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi, 2-(2-metoxietilamino)-etoxi, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi, 2-(2-hidroxietilamino)etoxi, 3-(2-metoxietilamino)propoxi, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propoxi, 3-(2-hidroxietil-amino)propoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etoxi, 4-piridilmetoxi, 2-(4-piridil)etoxi, 3-(4-piridil)propoxi, 2-(4-piridiloxi)etoxi, 2-(4-piridil-amino)etoxi, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etoxi, 2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etoxi, 3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propoxi, 2-tiomorfolinoetoxi, 3-tiomorfolinopropoxi, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etoxi, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3-(metil-sulfinil)propoxi, 3-(metilsulfonil)propoxi, 3-(etil-sulfinil)propoxi, 3-(etilsulfonil)propoxi, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-((N-(3-morfolinopropil-sulfonil)-N-metil)amino)etoxi, 2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etoxi, 3-(4-oxidomorfolino)propoxi, 2-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)etoxi, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propoxi, 2-(2-morfolinoetoxi)etoxi, 3-(2-morfolinoetoxi)propoxi, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo, 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-iloxi, 1-(2-pirrolidiniletil)-piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi, 1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetoxi, 3-morfolino-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-morfolino-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-morfolino-2-hidroxipropoxi, 3-piperidino-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-piperidino-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-piperidino-2-hidroxi-propoxi, 3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi, 3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi, 3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propoxi, (2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi, (2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi, 3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi, (2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi o (2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi.
Según otro aspecto de la presente invención, convenientemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino, o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o-OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
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4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
alquil (C_{1-5})R^{129} (en el que R^{129} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{1-5}) a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), y alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4})), o alquil (C_{2-5})R^{130} (en el que R^{130} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{2-5}) a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), y alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
6)
alquenil (C_{3-4})R^{131} (en el que R^{131} representa R^{129} o R^{130} como se define aquí anteriormente);
7)
alquenil (C_{3-4})R^{131} (en el que R^{131} representa R^{129} o R^{130} como se define aquí anteriormente);
8)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquenil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
11)
alquinil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
12)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
alquenil (C_{4-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
alquinil (C_{4-5})lX^{8}R^{29} (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención, ventajosamente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-4}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-4}) que puede estar no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
alquilo (C_{1-4})R^{132} (en el que R^{132} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3})), o alquil (C_{2-4})R^{133} (en el que R^{133} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}));
6)
alquenil (C_{3-4})R^{134} (en el que R^{134} representa R^{132} o R^{133} como se define aquí anteriormente);
7)
alquinil (C_{3-4})R^{134} (en el que R^{134} representa R^{132} o R^{133} como se define aquí anteriormente);
8)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
11)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
12)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
15)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
16)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
21)
alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención, preferentemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los diecinueve grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-3}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-3}) que puede estar no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetil-ureido)propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureido-propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metil-carbamoiloxi)etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)-propilo;
3)
alquil (C_{2-3})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-2}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-2}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2}));
5)
alquil (C_{1-2})R^{132} (en el que R^{132} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-2}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3})), o alquil (C_{2-3})R^{133} (en el que R^{133} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}));
6)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
7)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
8)
1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
9)
1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
10)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
11)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
12)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
13)
etil-X^{9}-metil-R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
14)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
15)
etil-X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
16)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
17)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
18)
alquenil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
19)
alquinil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención, más preferentemente, R^{2} representa hidroxi, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetil-amino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metilpiperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometil-piperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metilpiperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etilpiperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 2-(2-etilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-etilo, morfolino, 2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi)etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo o 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Según otro aspecto de la presente invención, particularmente, R^{2} representa alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa etilo, bencilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)-etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metil-piperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etil-piperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)-metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metil-piperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metil-piperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etilpiperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)-propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-metiltiazol-4-ilmetilo, 2-acetamidotiazol-4-ilmetilo, 1-metilimidazol-2-ilmetilo, 2-(imidazol-1-il)etilo, 2-(2-metilimidazol-1-il)etilo, 2-(2-etilimidazol-1-il)etilo, 3-(2-metilimidazol-1-il)propilo, 3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo, 2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo, 4-piridilmetilo, 2-(4-piridil)etilo, 3-(4-piridil)propilo, 2-(4-piridiloxi)etilo, 2-(4-piridilamino)-etilo, 2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, 2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo, morfolino, 2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo o 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Según otro aspecto de la presente invención, más particularmente, R^{2} representa alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)-etilo, 2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo, 2-(N-metilsulfamoil)-etilo, 2-sulfamoiletilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, 3-(N,N-dimetilamino)propilo, 2-morfolinoetilo, 3-morfolinopropilo, 2-piperidinoetilo, 3-piperidinopropilo, 2-(metil-piperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etil-piperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo, 2-((2-metoxietil)piperidino)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo, piperidin-3-ilmetilo, piperidin-4-ilmetilo, 2-(piperidin-3-il)etilo, 2-(piperidin-4-il)etilo, 3-(piperidin-3-il)propilo, 3-(piperidin-4-il)propilo, (1-metilpiperidin-3-il)metilo, (1-metilpiperidin-4-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-3-il)metilo, (1-cianometilpiperidin-4-il)metilo, 2-(metil-piperidin-3-il)etilo, 2-(metilpiperidin-4-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo, 3-(metilpiperidin-3-il)propilo, 3-(metil-piperidin-4-il)propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propilo, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo, 2-(etil-piperidin-3-il)etilo, 2-(etilpiperidin-4-il)etilo, 3-(etilpiperidin-3-il)propilo, 3-(etilpiperidin-4-il)propilo, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo, ((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-ilmetilo, (1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo, 2-(piperazin-1-il)etilo, 3-(piperazin-1-il)propilo, (pirrolidin-2-il)metilo, 2-(pirrolidin-1-il)etilo, 3-(pirrolidin-1-il)propilo, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo, (1,3-dioxolan-2-il)metilo, 2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo, 2-(2-metoxietilamino)etilo, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo, 2-(2-hidroxietilamino)-etilo, 3-(2-metoxietilamino)propilo, 3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo, 3-(2-hidroxietilamino)propilo, 2-tiomorfolinoetilo, 3-tiomorfolinopropilo, 2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo, 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo, 3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo, morfolino, 2-((N-(3-morfolino-propilsulfonil)-N-metil)amino)etilo, 2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo, 3-(4-oxidomorfolino)propilo, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo, 2-(2-morfolinoetoxi)etilo, 3-(2-morfolinoetoxi)propilo, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo o 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil) prop-2-en-1-ilo].
Según otra realización de la presente invención, en otro aspecto, R^{2} representa metoxi, 2-metoxietoxi, 2-(2-metoxietoxi)etoxi, 3-metoxipropoxi, 2-metilsulfoniletoxi, 3-metilsulfonilpropoxi, benciloxi, 2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi, 3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi, 2-morfolinoetoxi, 3-morfolinopropoxi, 2-(imidazol-1-il)etoxi, 3-(imidazol-1-il)propoxi, 2-(1,1-dioxo-tiomorfolino)etoxi, 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi, 2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi, 3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi, 2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi, 2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etoxi, 2-(N,N-dimetilamino)etoxi, 3-(N,N-dimetilamino)propoxi, 2-(N-metoxiacetil-N-metilamino)etoxi, 3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propoxi, 1-metilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-metilpiperidin-4-ilmetoxi, (1-cianometil-piperidin-3-il)metoxi, (1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi, 2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-cianometil-piperidin-4-il)etoxi, 3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propoxi, 3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propoxi, ((2-metoxietil)piperidin-3-il)metoxi, ((2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi, 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi, 4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-iloxi, 2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi, 3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi, (pirrolidin-2-il)metoxi, 2-(pirrolidin-1-il)etoxi, 3-(pirrolidin-1-il)propoxi, 2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etoxi, (2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi, 2-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)etoxi, 2-piperidinoetoxi, 3-piperidinopropoxi, 2-(metilpiperidino)etoxi, 3-(metilpiperidino)propoxi, 2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etilpiperidino)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi, 1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-ilmetoxi, 1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetoxi, 2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-etoxi, 3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propoxi, piperidin-3-ilmetoxi, piperidin-4-ilmetoxi, 2-(piperidin-3-il)etoxi, 2-(piperidin-4-il)etoxi, 3-(piperidin-3-il)-propoxi, 3-(piperidin-4-il)propoxi, 2-(metilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(metilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(metilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(metilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(etil-piperidin-3-il)etoxi, 2-(etilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(etilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(etilpiperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-propoxi, 3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi, 2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi, 2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi, 3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propoxi, 3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propoxi, 1-isopropilpiperidin-2-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi, 1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi, 2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi, 3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propoxi, 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi, 3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propoxi, 2-(2-morfolinoetoxi)-etoxi, 3-(2-morfolinoetoxi)propoxi, 2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo o 3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} es R^{5}X^{1}-, el sustituyente R^{5}X^{1}- está preferentemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinazolina, más preferentemente en la posición 7 del anillo de quinazolina.
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} está en la posición 6 del anillo de quinazolina, es preferentemente hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo o -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4} son como se definen aquí anteriormente).
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} está en la posición 6 del anillo de quinazolina, es más preferentemente alcoxi (C_{1-3}), especialmente metoxi.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ia:
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3 
\newpage
[en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, n y Z son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea hidrógeno, y que Z no sea CH_{2} o un enlace directo; y
R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-, -SO_{2}NR^{9a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ia:
4
[en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, n y Z son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea hidrógeno, y que Z no sea CH_{2} o un enlace directo; y
R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5a}(CH_{2})_{za} X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}), za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2} , -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-, -SO_{2}NR^{6a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{6a}, R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
Ventajosamente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}C(O)-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}), o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}CO-, -NR^{9a}SO_{2}- (en los que R^{6a} y R^{9a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{1a} representa -O-, -S-, -NR^{6a}CO- (en el que R^{6a} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Particularmente, X^{1a} representa -O- o -NR^{6a}CO- (en el que R^{6a} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), más particularmente -O- ó -NHCO-, especialmente -O-.
Preferentemente, za es un número entero de 1 a 3.
Preferentemente, R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquil (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}) y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))aminoalcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{5a} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino).
Según otro aspecto de la presente invención, preferentemente, R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}).
Ventajosamente, R^{2a} representa alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), amino o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente). Otro valor ventajoso de R^{2a} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo, metoxi, etoxi, o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente). Otro valor preferido de R^{2a} es hidrógeno.
Más preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo, metoxi, etoxi o R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}), X^{1a} es -O-, -S-, -NR^{6a}C(O)-, -NR^{9a}SO_{2}-(en los que R^{6a} y R^{9a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH, y za es un número entero de 1 a 3).
Particularmente, R^{2a} representa metilo, metoxi o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente).
Más particularmente, R^{2a} representa metoxi.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\newpage
[en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a} y n son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea hidrógeno; y Zb es -O- o -S-;
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
Preferentemente, Zb es -O-.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula II:
6
[en la que:
el anillo C, R^{2}, R^{2a}, Zb y n son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea hidrógeno, y excluyendo los compuestos:
6,7-dimetoxi-4-(1-naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetoxi-4-(2-naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetoxi-4-(1-naftiloxi)quinazolina y 6,7-dimetoxi-4-(2-naftiloxi)quinazolina;
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula IIa:
7 
\vskip1.000000\baselineskip
[en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, Zb y n son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) sustituido o no sustituido, halógeno o fenoxi, y excluyendo los compuestos:
6,7-dimetoxi-4-(1-naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetoxi-4-(2-naftilsulfanil)quinazolina, 6,7-dimetoxi-4-(1-naftiloxi)quinazolina y 6,7-dimetoxi-4-(2-naftiloxi)quinazolina;
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
Según otro aspecto de la presente invención, se proporcionan compuestos de la fórmula IIb:
8
[en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, Zb y n son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}), fenoxi o fenilalcoxi (C_{1-5});
y sales de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen:
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
(R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina,
7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometil-indol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
7-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metilamino)etoxi)quinazolina, y
7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
Los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen:
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina,
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metipiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etoxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidinil)-propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina,
(2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina, y
4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
Los compuestos más especialmente preferidos de la presente invención incluyen:
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina, y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
De este modo, los compuestos preferidos de la presente invención incluyen aquellos cuya preparación se describe en los Ejemplos 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45, 157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113, 114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 y 166, y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
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De este modo, los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquellos cuya preparación se describe en los Ejemplos 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57, 54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80, 82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164, 63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280, 305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 y 250, y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
De este modo, los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen aquellos cuya preparación se describe en los Ejemplos 9, 243, 251, 245, 247, 249, 240, 238, 237, 239, 241, 258 y 322, y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
En otra realización, los compuestos preferidos de la presente invención incluyen
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina,
(S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(1-naftiloxi)quinazolina,
4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((2-piperidin-1-il)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2-cloro-1H-bencimidazol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina,
7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(1,2-cicloheptanobencimidazol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-2-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(3-oxo-1,2-dihidro-3H-indazol-1-il)quinazolina,
4-(2,3-dihidro-1H-indan-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metil-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-((3-pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinazolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina,
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-5-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
En otra realización, los compuestos más preferidos de la presente invención incluyen
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(R)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
4-(7-hidroxi-2-naftiloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
(S)-6-metoxi-7-((2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
En otra realización, los compuestos especialmente preferidos de la presente invención incluyen
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(1-metilpiperazin-4-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-((1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(1-metilpiperazin-4-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
En otro aspecto de la presente invención, los compuestos preferidos incluyen
6-metoxi-7-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoil)vinil)quinazolina,
4-(3-cianoquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(4-trifluorometilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(3-carbamoilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1-metilpiperazin-4-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos, especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
Un compuesto especialmente preferido de la presente invención es 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina, y sales del mismo, especialmente sales de hidrocloruro del mismo, y profármacos del mismo, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente ésteres y amidas.
Para evitar cualquier duda, se entiende que cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como "anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente", dicho grupo incluye la definición que tiene lugar en primer lugar y la más amplia, así como todas y cada una de las definiciones preferidas para ese grupo.
En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Un convenio análogo se aplica a otros términos genéricos. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere ventajosamente a cadenas con 1-6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "alquilo"-O-, en los que "alquilo" es como se define anteriormente. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "arilo", excepto que se establezca de otro modo, incluye la referencia a un grupo arílico C_{6-10} que puede llevar, si se desea, uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano (en los que alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente). Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término "ariloxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos "arilo"-O-, en los que "arilo" es como se ha definido aquí anteriormente. Como se usa en la presente memoria específica, el término "sulfoniloxi" se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y "arilo" son como se han definido aquí anteriormente. El término "alcanoilo", tal como se utiliza en la presente memoria, excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se ha definido aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es etanoilo, y se refiere a CH_{3}-C=O, alcanoilo C_{1} es formilo, y se refiere a CHO. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo individuales, tales como 2-butenilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2-5 átomos de carbono, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono. En la presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere ventajosamente a cadenas de 2-5 átomos de carbono, preferiblemente de 3-4 átomos de carbono. Excepto que se establezca de otro modo, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define aquí anteriormente, que tiene uno o más grupos halógeno, tales como, por ejemplo, trifluorometilo.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando R^{2} tenga un valor de alquilo C_{1-5} sustituido o no sustituido, se ha de seleccionar de alquilo C_{1-3} o del grupo R^{5}X^{1}-, en el que X^{1} es un enlace directo o -CH_{2}-, y R^{5} es alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido, o que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino.
En el contexto de la presente invención, debe entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo puede exhibir el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que la invención abarca cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no debe limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en este documento.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I, o una sal de los mismos, pueden poseer un átomo de carbono asimétrico. Tal átomo de carbono asimétrico también está implicado en la tautomería descrita anteriormente, y se entenderá que la presente invención abarca cualquier forma quiral (incluyendo tanto enantiómeros puros como mezclas escalémicas y racémicas) así como cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no está limitada meramente a una forma tautómera o forma quiral cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos y diastereómeros que inhiban la actividad de tirosina quinasas receptoras de VEGF. Se entenderá además que, en los nombres de los compuestos quirales, (R,S) significa cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que (R) y (S) significan los enantiómeros. En ausencia de (R,S), (R) o (S) en el nombre, se entenderá que el nombre se refiere a cualquier mezcla racémica o escalémica, en la que una mezcla escalémica contiene enantiómeros R y S en cualesquiera proporciones relativas, y una mezcla racémica contiene enantiómeros R y S en la relación 50:50.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas y en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas. Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas solvatadas que inhiban la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -NR^{6}CO-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{6} el que está unido al anillo de quinazolina, y el grupo carbonilo (CO) está unido a R^{5}, mientras que cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula -CONR^{7}-, es el grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina, y el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} está unido a R^{5}. Una convención similar es aplicable a los otros dos grupos atómicos de enlace con X^{1}, tales como -NR^{9}SO_{2}- y -SO_{2}NR^{8}-. Cuando X^{1} es -NR^{10}-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{10} el que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{5}. Una convención análoga es aplicable a otros grupos. Adicionalmente, debe entenderse que cuando X^{1} representa -NR^{10}-, y R^{10} es alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}, es el resto alquilo C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno de X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que, en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{5} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquil(C_{1-3})X^{9}alquil(C_{1-3})R^{29}, es el resto terminal alquilo C_{1-3} el que está enlazado a X^{1}, y, análogamente, cuando R^{5} es, por ejemplo, un grupo de fórmula alquenil(C_{2-5})R^{28}, es el resto alquenilo C_{2-5} el que está enlazado a X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros grupos. Cuando R^{5} es un grupo 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, es el primer carbono al que está unido el grupo R^{29}, y es el tercer carbono que está enlazado a X^{1}, aplicándose una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que, en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{5} es, por ejemplo, R^{28}, y R^{28} es un anillo de pirrolidinilo que tiene un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D), es el -O- o el alquilo (C_{1-4}) el que está unido al anillo de pirrolidinilo, excepto que f y g sean ambos 0, cuando es el anillo D el que está unido al anillo de pirrolidinilo, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando R^{29} lleva un sustituyente aminoalquilo C_{1-4}, es el resto alquilo C_{1-4} el que está unido a R^{29}, mientras que, cuando R^{29} lleva un sustituyente alquil(C_{1-4})amino, es el resto amino el que está unido a R^{29}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que, cuando R^{28} lleva un sustituyente alcoxi(C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), es el resto alquilo C_{1-4} el que está unido a R^{28}, y se aplica una convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, así como a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen aquí anteriormente, que son suficientemente básicos para formar sales de este tipo. Dichas sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de los cuales es particularmente preferido el ácido clorhídrico), o con los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más adelante en esta memoria), se pueden preparar por cualquier procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de Patentes Europeas, nº 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498. Dichos procedimientos también incluyen, por ejemplo, síntesis en fase sólida. Tales procedimientos se proporcionan como una característica adicional de la invención, y son como se describen más adelante en esta memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a los ilustrados, que están dentro de la pericia de un experto en Química Orgánica.
Así pues, los siguientes procedimientos (a) a (f) y (i) a (vi) constituyen características adicionales de la presente invención.
Síntesis de los Compuestos de Fórmula I
(a) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula III:
9
(en la que R^{2} y m son como se definen anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de fórmula IV:
10
(en la que el anillo C, R^{1}, Z y n son como se definen aquí anteriormente), para obtener compuestos de fórmula I y sales de los mismos. Un resto desplazable L^{1} conveniente es, por ejemplo, un grupo halógeno, un alcoxi (preferibemente alcoxi C_{1-4}), ariloxi, alquilsulfanilo, arilsulfanilo, alcoxialquilsulfanilo o sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfanilo, 2-metoxietilsulfanilo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en presencia de una base. Dicha base es, por ejemplo, una base de amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, tetrametilguanidina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, dicha base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio, bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano, un disolvente del tipo de hidrocarburo aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 90ºC.
Cuando se desea obtener la sal de ácidos, la base libre se puede tratar con un ácido, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, o un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético o cítrico, usando un procedimiento convencional.
(b) La producción de los compuestos de fórmula I y sales de los mismos, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es -O-, -S-, -OC(O)- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), se puede lograr haciendo reaccionar, convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), un compuesto de la fórmula V:
11
(en la que el anillo C, Z, R^{1}, R^{2} y n son como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en esta sección, y s es un número entero de 0 a 2), con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} y L^{1} son como se definen aquí anteriormente), L^{1} es un resto desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como un grupo bromo, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi, o L^{1} se puede generar in situ a partir de un alcohol en las condiciones estándares de Mitsunobu ("Organic Reactions", John Wiley & Sons Inc, 1992, vol. 42, capítulo 2, David L. Hughes). La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de 50ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es -O-, -S-, -OC(O)- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})alquiloC_{2-3}), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
12 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que L^{1}, R^{1}, R^{2}, R^{5}, el anillo C, Z, n y s son todos como se han definido aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí anteriormente en esta sección). La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (tal como se ha definido aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (tal como se ha definido aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, convenientemente a alrededor de 100ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} es alquilo(C_{1-5})-R^{113}, en el que R^{113} se selecciona de uno de los siguientes seis grupos:
1)
X^{19}-alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{114}C(O)- o -NR^{115}SO_{2}- (en los que R^{114} y R^{115}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
2)
NR^{116}R^{117} (en el que R^{116} y R^{117}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
3)
X^{20}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{20} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{118}C(O)-, -NR^{119}SO_{2}- o -NR^{120}- (en los que R^{118}, R^{119}, y R^{120}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y X^{5} y R^{22} son como se definen aquí anteriormente);
4)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
5)
X^{21}R^{29} (en el que X^{21} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{121}C(O)-, -NR^{122}SO_{2}-, o -NR^{123}- (en los que R^{121}, R^{122}, y R^{123}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente); y
6)
X^{22}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{22} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{124}C(O)-, -NR^{125}SO_{2}- o -NR^{126}- (en los que R^{124}, R^{125} y R^{126} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
y adicionalmente R^{113} se puede seleccionar de los siguientes tres grupos:
7)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
8)
X^{22}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{22} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
9)
R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que q, r, X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
13
(en la que L^{1}, X^{1}, R^{1}, R^{2}, el anillo C, Z, n y s son como se definen aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula X:
(X)R^{113}-H
(en la que R^{113} es como se define aquí anteriormente), para dar un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 0 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de 50ºC.
Los procedimientos (a) y (b) se prefieren sobre los procedimientos (c) y (d).
El procedimiento (a) se prefiere sobre los procedimientos (b), (c), y (d).
(e) La producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales en los que uno o más de los sustituyentes (R^{2})_{m}
están representados por -NR^{127}R^{128}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{127} y R^{128}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente (R^{2})_{m} es un grupo amino y un agente alquilante, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes alquilantes son restos alquilo C_{1-3} que llevan un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera conveniente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes (R^{2})_{m}
es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el procedimiento (i), aquí más adelante. La producción de un compuesto de fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro, se puede efectuar mediante los procedimientos descritos aquí anteriormente y más adelante en los procedimientos (a-d) y (i-v), utilizando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en las que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro.
(f) Los compuestos de la fórmula I y sus sales, en los que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO- (cuando X^{1} es -SO_{2}-, se requiere en el producto final). Las condiciones de oxidación y los reactivos convencionales para tales reacciones son bien conocidos por el químico experto.
Síntesis de los Intermedios
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los que L^{1} es halógeno, se pueden preparar, por ejemplo, halogenando un compuesto de la fórmula XI:
14
(en la que R^{2} y m son como se definen aquí anteriormente).
Los agentes de halogenación convenientes incluyen haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo, cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de fósforo (V). La reacción de halogenación se puede efectuar en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un disolvente de tipo hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, o o la reacción se puede efectuar sin la presencia de un disolvente. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, de manera preferible en el intervalo de 40 a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII:
15
(en la que R^{2}, s y L^{1} son como se define aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula VIII como se define aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, de manera conveniente a alrededor de 100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIII:
16
(en la que R^{2} y s son como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí anteriormente en esta sección), con un compuesto de fórmula VI como se ha definido aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar, por ejemplo, como se describe para el procedimiento (b), aquí anteriormente. El grupo pivaloiloximetilo se puede escindir después por ruptura, haciendo reaccionar el producto con una base, tal como, por ejemplo, amoníaco acuoso, trietilamina en agua, un hidróxido o alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo, preferiblemente amoníaco acuoso, hidróxido sódico acuoso o hidróxido potásico acuoso, en un disolvente prótico polar tal como un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa convenientemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 100ºC, preferiblemente en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XI y sus sales se pueden preparar también ciclando un compuesto de la fórmula XIV:
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17 
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(en la que R^{2} y m son como se definen aquí anteriormente, y A^{1} es un grupo hidroxi, alcoxi (preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), para formar de ese modo un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo. La ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida, o con un equivalente de la misma, que sea eficaz para provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo, tal como cloruro de [3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada, preferiblemente en el intervalo de 80 a 200ºC. Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar también ciclando un compuesto de la fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo eficaz para provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo. Los equivalentes de ácido fórmico eficaces para provocar la ciclación incluyen, por ejemplo, un tri-alcoxi(C_{1-4})metano, por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un disolvente de tipo hidrocarburo aromático tal como tolueno. La ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera preferible en el intervalo de 20 a 50ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, reduciendo el grupo nitro en un compuesto de la fórmula XV:
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(en la que R^{2}, m, y A^{1} son como se definen aquí anteriormente), para dar un compuesto de fórmula XIV como se define aquí anteriormente. La reducción del grupo nitro se puede efectuar convenientemente por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, agitando una disolución del nitro-compuesto en hidrógeno, a una presión de 101,325 kPa a 405,300 kPa, en presencia de un disolvente o diluyente inerte como se define aquí anteriormente, en presencia de un metal eficaz para catalizar reacciones de hidrogenación, tal como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por ejemplo, un metal activado, tal como hierro activado (producido, por ejemplo, lavando hierro en polvo con una disolución diluida de un ácido, tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción se puede efectuar calentando el nitro-compuesto en hidrógeno, a 202,650 kPa de presión, en presencia del metal activado y de un disolvente o diluyente, tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, de manera conveniente a alrededor de 70ºC.
Los compuestos de la fórmula XV y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVI:
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(en la que R^{2}, s, L^{1} y A^{1} son como se definen aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula VIII como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las fórmulas XVI y VIII se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (c) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XV y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -O-, -S-,
-SO_{2}-, -C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVII:
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(en la que R^{2}, s y A^{1} son como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en esta sección), con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula XV como se define aquí anteriormente. La reacción de los compuestos de fórmulas XVII y VI se efectúa convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -CH_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula XV (en la que R^{2} es -CH_{3}) o XIII (en la que HX^{1} es -CH_{3}), mediante bromación o cloración radicálica, para dar un grupo -CH_{2}Br o -CH_{2}Cl, que entonces se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula R^{5}-H en condiciones estándares para tales reacciones de sustitución.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que al menos R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es un enlace directo, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula XI, en la que el grupo R^{5} ya está presente en los compuestos intermedios (por ejemplo, en un compuesto de la fórmula XV) usados para preparar el compuesto de fórmula XI.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -NR^{6}CO- o -NR^{9}SO_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, a partir de un compuesto de la fórmula XIII, en la que HX^{1}- es un grupo -NHR^{6}- o -NHR^{9}- (preparado, por ejemplo, a partir de un grupo amino (funcionalizado más tarde, si es necesario) reduciendo un grupo nitro), que se hace reaccionar con un compuesto de cloruro de ácido o cloruro de sulfonilo, de las fórmulas R^{5}COCl o R^{5}SO_{2}Cl.
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Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es -O-, -S-,
-SO_{2}-, -OC(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII:
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(en la que R^{2} y s son como se definen aquí anteriormente, X^{1} es como se define aquí anteriormente en esta sección, y L^{2} representa un resto protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se define aquí anteriormente, con lo cual se obtiene un compuesto de fórmula III en la que L^{1} está representado por L^{2}.
Se utiliza convenientemente un compuesto de fórmula XVIII, en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que puede, en caso deseado, llevar hasta 5 sustituyentes, preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción se puede efectuar convenientemente en condiciones como las descritas para el procedimiento (b) aquí anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVIII y sus sales se pueden preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de la fórmula XIX:
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(en la que R^{2}, s y L^{2} son como se definen aquí anteriormente, P^{1} es un grupo protector, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula XVIII). La elección del grupo P^{1} protector está dentro del conocimiento estándar de un experto en Química Orgánica, por ejemplo los incluidos en textos estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis", de T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª edición, Wiley 1991, incluyendo derivados de N-sulfonilo (por ejemplo, p-toluenosulfonilo), carbamatos (por ejemplo, t-butil-carbonilo), derivados de N-alquilo (por ejemplo, 2-cloroetilo, bencilo) y derivados de aminoacetales (por ejemplo, benciloximetilo). La eliminación de un grupo protector de este tipo se puede efectuar por cualquiera de los procedimientos conocidos para una transformación de este tipo, incluyendo aquellas condiciones de reacción indicadas en textos estándares, tales como el indicado aquí anteriormente, o mediante un procedimiento afín. La desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en la bibliografía; por ejemplo, cuando P^{1} representa un grupo bencilo, la desprotección se puede efectuar por hidrogenolisis, o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula III puede, en caso deseado, convertirse en otro compuesto de fórmula III, en la que el resto L^{1} es diferente. Así, por ejemplo, un compuesto de fórmula III, en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto de fórmula III, en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de halógeno), para dar un compuesto de fórmula XI como se define aquí anteriormente, seguido de la introducción de haluro en el compuesto de fórmula XI, obtenido de este modo como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula III en la que L^{1} representa halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula IV y sus sales, en los que el anillo C es indolilo, se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, los descritos en "Indoles Part I", "Indoles Part II", 1972, John Wiley & Sons Ltd, e "Indoles Part III", 1979, John Wiley & Sons Ltd, editado por W. J. Houlihan.
Los ejemplos de la preparación de indoles se dan en los Ejemplos a continuación, tales como los Ejemplos 48, 237, 242, 250 y 291.
Los compuestos de fórmula IV y sus sales, en los que el anillo C es quinolinilo, se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, los descritos en "The Chemistry of Heterocyclic Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (publicaciones de Interscience), John Wiley & Sons Ltd, editado por G. Jones, y en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", vol. II, de A. R. Katritzky, 1984, Pergamon Press, editado por A. J. Boulton y A. McKillop.
(iii) Los compuestos de la fórmula V como se define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener desprotegiendo el compuesto de fórmula XX:
23
(en la que el anillo C, Z, R^{1}, R^{2}, P^{1}, n y s son como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que describe los compuestos de la fórmula V), mediante un procedimiento, por ejemplo, como se describe anteriormente en (i).
Los compuestos de fórmula XX y sus sales se pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XIX y IV como se definen aquí anteriormente, en las condiciones descritas aquí anteriormente en (a), para dar un compuesto de la fórmula XX o una sal del mismo.
(iv) Los compuestos de fórmula VII y sus sales se pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XXI:
24
(en la que R^{2}, s y cada L^{1} son como se definen aquí anteriormente, y el L^{1} en la posición 4, y el L^{1} en otra posición sobre el anillo de quinazolina, pueden ser iguales o diferentes), con un compuesto de la fórmula IV como se define aquí anteriormente, efectuándose la reacción, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe anteriormente en (a).
(v) Los compuestos de la fórmula IX como se define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula V, como se define aquí anteriormente, con compuestos de la fórmula XXII:
(XXII)L^{1}-alquil \ C_{1-5}-L^{1}
(en la que L^{1} es como se define aquí anteriormente), para dar compuestos de la formula IX o sus sales. La reacción se puede efectuar, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe anteriormente en (b).
(vi) Los compuestos intermedios, en los que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO- (cuando X^{1} es -SO_{2}-, se requiere en el producto final). Las condiciones de oxidación y los reactivos convencionales para tales reacciones son bien conocidos por el químico experto.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma se puede obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por ejemplo, un ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable.
Muchos de los compuestos intermedios definidos en esta memoria, por ejemplo, los de las fórmulas V, VII, IX, y XX, son nuevos, y éstos se proporcionan como una característica adicional de la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe aquí, y/o se realiza mediante métodos bien conocidos por la persona experta en la técnica de la Química Orgánica.
Es deseable la identificación de compuestos que inhiban potencialmente la actividad de tirosina quinasa asociada con los receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y que inhiban la angiogénesis y/o el aumento de la permeabilidad vascular, y constituye el objeto de la presente invención. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos expuestos a continuación:
(a) Ensayo In Vitro de Inhibición de las Tirosina-Quinasas Receptoras
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la actividad de las tirosina quinasas. Se puede obtener ADN, que codifica dominios citoplásmicos de los receptores de VEGF, FGF o EGF, mediante síntesis génica total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987), o mediante clonación. Éstos se pueden expresar luego en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptidos con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha encontrado que los dominios citoplásmicos de receptores de VEGF, FGF y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a Genbank X51602), se aisló un fragmento de ADN, de 1,7 kb, que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a partir de ADNc, y se clonó en un vector de transposición de baculovirus (por ejemplo, pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992), o pAc360, o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Este constructo recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con ADN vírico (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold), para preparar baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos para el ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la preparación y uso de baculovirus recombinante, se pueden encontrar en textos estándar, por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina quinasas para uso en ensayos, se pueden clonar fragmentos citoplásmicos que parten de metionina 806 (KDR, número de acceso a Genbank L04947), metionina 668 (receptor de EGF, número de acceso a Genbank X00588), y metionina 399 (receptor de FGF R1, número de acceso a Genbank X51803), y se pueden expresar de manera similar.
Para la expresión de la actividad de la tirosina quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo (fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado en hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerol al 10% v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido etilenglicol-bis(\betaaminoetil éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA) 1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución 100 mM en metanol recién preparada), utilizando 1 ml de HNTG/PMSF por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10 minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante (lote de enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución con diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de sodio 0,2 mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000 con diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida para cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó como lote de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a 500 con PBS para recubrimiento de las placas.
El día anterior al ensayo, se dispensaron 100 \mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos), las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una noche a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la disolución de sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una sola vez con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas. Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en lugar de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de manganeso (II) 40 mM, que contenía 8 \muM de adenosin-5'-trifosfato (ATP), a todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control "blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de enzima recién diluida, y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el líquido, y los pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de anticuerpo IgG anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a 6000 con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron a cada pocillo cien microlitros de disolución de 2,2'-azino-bis(ácido 3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico) (ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg (Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de citrato-fosfato 50 mM recién preparado pH 5,0 + 0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de tampón de citrato-fosfato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control "total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores de control "blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que daba un 50% de inhibición de la actividad de enzima.
(b) Ensayo In Vitro de Proliferación de HUVEC
Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco BRL) + suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron en placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3 \mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos. Después de un mínimo de 4 horas, se dosificaron aquéllas con el factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego los cultivos durante 4 días a 37ºC con dióxido de carbono CO_{2} al 7,5%. El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de timidina tritiada (producto Amersham TRA 61), y se incubaron durante 4 horas. Las células se recogieron usando un cosechador de placas de 96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para determinar la incorporación de tritio con un contador de placas Beta. Se usó la incorporación de radiactividad en las células, expresada como cpm, para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por el factor de crecimiento por los compuestos.
(c) Modelo de Ensayo de Tumor Sólido In Vivo
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.
Se establecieron xenoinjertos de tumor CaLu-6 en el flanco de ratones hembra atímicos Suizos nu/nu, mediante inyección subcutánea de 1 x 10^{6} células CaLu-6/ratón en 100 \mul de una disolución al 50% (v/v) de Matrigel en medio libre de suero. Diez días después del implante celular, los ratones se agruparon en grupos de 8-10, para lograr volúmenes medios de grupo comparables. Los tumores se midieron usando calibres Vernier, y los volúmenes se calcularon como: (l x w) x \surd(l x w) x (\pi/6), en la que l es el diámetro más grande, y w es el diámetro perpendicular al más grande. Los compuestos de ensayo se administraron oralmente una vez al día, durante un mínimo de 21 días, y los animales del control recibieron diluyente del compuesto. Los tumores se midieron dis veces a la semana. El nivel de inhibición del crecimiento se calculó comparando el volumen medio del tumor del grupo del control frente al grupo de tratamiento, usando el ensayo de la t de Student y el ensayo de la suma de rangos de Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento con el compuesto se consideró significativo cuando p<0,05.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, como se define aquí anteriormente, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o una cápsula; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), por ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril; para administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema; o para administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto se administrará normalmente a un animal de sangre caliente, en una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg. Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y por lo tanto son de interés por sus efectos antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como medicamento para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un método para producir un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad de que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente dependiendo del huésped tratado, de la vía particular de administración y de la gravedad de la enfermedad de que se trate. De acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que esté tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede aplicar como una sola terapia, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto, además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria, pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente terapéutico:
(i)
otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, razoxina, talidomida),y que incluyen agentes dirigidos contra la vasculatura (por ejemplo, fosfato de combretastatina, y los agentes de degeneración vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, cuya descripción se incorpora aquí como referencia (por ejemplo, O-fosfato de N-acetilcolquinol));
(ii)
agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de las metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de los factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas); y
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinosido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, y también irinotecán); también enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed);
y tipos adicionales de agente quimioterapéutico incluyen:
(iv)
modificadores de las respuestas biológicas (por ejemplo, interferón); y
(v)
anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab).
Por ejemplo, dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o separada de un compuesto de fórmula I, como se define aquí anteriormente, y un agente de degeneración vascular descrito en el documento WO 99/02166, tal como O-fosfato de N-acetilcolquinol (Ejemplo 1 del documento WO 99/02166).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Es de esperar que tales compuestos de la invención sean útiles en una gran diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos. En particular, se espera que dichos compuestos de la presente invención frenen ventajosamente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama, próstata, pulmones y piel. De un modo más particular, se espera que tales compuestos de la invención inhiban el crecimiento de aquellos tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente dependientes de VEGF para su crecimiento y propagación, incluyendo, por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmones, vulva y piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el término "éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los Ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, excepto que se establezca de otro modo:
(i)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
(ii)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía líquida de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
(iv)
los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
(v)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
(vi)
las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RNM) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quitete;
(vii)
los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RNM;
(viii)
la HPLC se realizó en 2 condiciones diferentes:
1)
en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 20 hasta 100%, en 5 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
2)
en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 0 hasta 100%, en 7 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
Detección: detecciones mediante U.V. a 254 nm y dispersión de luz.
(ix)
éter de petróleo se refiere a la fracción que hierve entre 40-60ºC;
(x)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underline{N,N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
TFA
ácido trifluoroacético
NMP
1-metil-2-pirrolidinona
THF
tetrahidrofurano
HMDS
1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
HPLC RT
Tiempo de retención de la HPLC
DEAD
azodicarboxilato de dietilo
DMA
dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
Ejemplo 1
Se agitó a 100ºC durante 5 horas una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 6-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmoles) en DMF (7,5 ml), y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se filtró a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina (163 mg, 55%).
Espectro RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H); 2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,9 H 5,7 N 12,4
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 65,9 H 6,0 N 12,3%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (10 g, 0,04 moles), (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149), y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles) en dioxano (100 ml). A la mezcla de reacción se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles), y se calentó durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron por evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
La 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (35 g, 124 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (440 ml) y DMF (1,75 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se disolvió en NMP (250 ml) para dar una disolución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Se disolvió fenol (29,05 g, 309 mmoles) en NMP (210 ml), se añadió hidruro de sodio (11,025 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en porciones con enfriamiento, y la mezcla se agitó durante 3 horas. La suspensión viscosa se diluyó con NMP (180 ml), y se agitó toda la noche. Se añadio la disolución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinazolina, y la suspensión se agitó a 100ºC durante 2,5 horas. La suspensión se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (1,5 l) con agitación vigorosa. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con salmuera y se filtró a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío, y después se trituró con éter para dar 7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (87,8 g, 83%) como un sólido cremoso pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,09 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
MS (ESI): 359 (MH)^{+}
La 7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (36,95 g, 105,5 mmoles) se suspendió en TFA (420 ml), y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se evaporó a vacío. El residuo se agitó mecánicamente en agua, después se basificó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se agitó toda la noche. El agua se decantó, y el sólido se suspendió en acetona. Después de agitar, el sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con acetona y se secó para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (26,61 g, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 10,70 (s, 1H).
MS (ESI): 269 (MH)^{+}
Se disolvieron morfolina (52,2 ml, 600 mmoles) y 1-bromo-3-cloropropano (30 ml, 300 mmoles) en tolueno seco (180 ml), y se calentaron hasta 70ºC durante 3 horas. El sólido se eliminó por filtración, y el filtrado se evaporó a vacío. El aceite resultante se decantó del residuo sólido adicional, y el aceite se destiló a vacío para producir 1-cloro-3-morfolinopropano (37,91 g, 77%) como un aceite.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85 (m, 2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
MS (ESI): 164 (MH)^{+}
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina (25,27 g, 0,1 moles) y el 1-cloro-3-morfolinopropano (18,48 g, 0,11 moles) se recogieron en DMF (750 ml), y se añadió carbonato de potasio (39,1 g, 0,33 moles). La suspensión se calentó a 90ºC durante 3 horas, y después se dejó enfriar. La suspensión se filtró, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se trituró con acetato de etilo, y la 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-fenoxiquinazolina (31,4 g, 84%) se recogió por filtración como un sólido cristalino amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,97 (m, 2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H); 8,52 (s, 1H)
MS (ESI): 396 (MH)^{+}
La 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-fenoxiquinazolina (33,08 g, 84 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 6 M (800 ml), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se decantó y se concentró hasta 250 ml, después se basificó (pH 9) con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml), la capa orgánica se separó y se filtró a través de papel separador de fases. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (23,9 g, 89%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,91 (m, 2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12 (t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s, 1H).
MS (ESI): 320 (MH)^{+}
La 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (23,9 g, 75 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (210 ml) y DMF (1,8 ml), y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se eliminó por evaporación a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se recogió en agua y se basificó (pH 8) con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml), la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y después se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración, la capa orgánica se concentró a vacío para dar un sólido amarillo que se trituró con acetato de etilo para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (17,39 g, 52%) como un sólido cremoso pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 337 [MH]^{+}
Ejemplo 2
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmoles), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (116 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,6 H 5,7 N 12,4
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,25H_{2}O Requiere C 66,6 H 5,9 N 12,4%
Ejemplo 3
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 1-naftol (111 mg, 0,77 mmoles), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se lavaron con agua. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar un sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(1-naftiloxi)quinazolina (194 mg, 65%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).
MS (ESI): 446 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 69,9 H 6,2 N 9,4
C_{26}H_{27}N_{3}O_{4} Requiere C 70,1 H 6,1 N 9,4%
Ejemplo 4
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 7-hidroxi-4-metilquinolina (122 mg, 0,77 mmoles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (175 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,1 H 5,9 N 12,1
C_{26}H_{28}N_{4}O_{4} 0,2H_{2}O Requiere C 67,3 H 6,2 N 12,1%
Ejemplo 5
Una mezcla de 4-cloro-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxiquinazolina (220 mg, 0,57 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (205 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 495 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,0 H 5,0 N 11,1
C_{25}H_{26}N_{4}O_{5} 0,25H_{2}O Requiere C 60,2 H 5,4 N 11,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
La 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (20,3 g, 124 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), se recogió en cloruro de tionilo (440 ml) y en DMF (1,75 ml), y después se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces para dar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Una mezcla de la 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina bruta, carbonato de potasio (50 g, 362 mmoles) y 4-cloro-2-fluorofenol (8,8 ml, 83 mmoles), en DMF (500 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 l), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano, y se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se trató con carbón decolorante, se hirvió durante unos pocos minutos, y después se filtró a través de tierra de diatomeas. El filtrado se filtró a través de un papel separador de fases, y después se evaporó a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (23,2 g, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,98 (s, 3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 411 (MH)^{+}
La 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (1,4 g, 3,4 mmoles) se suspendió en TFA (15 ml), y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se añadió tolueno, y los volátiles se eliminaron por evaporación a vacío. El residuo se trituró con éter, y después con acetona. El precipitado se recogió por filtración y se secó para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (21,8 g). Ésta se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,97 (s, 3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46 (s, 1H)
MS (ESI): 321 (MH)^{+}
Una mezcla de 3-amino-1-propanol (650 \mul, 8,4 mmoles) y vinilsulfona (1 g, 8,4 mmoles) se calentó a 110ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (800 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25 (s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 [MH]^{+}
La 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5,0 g, 15,6 mmoles) se suspendió en diclorometano (150 ml), y se añadió tributilfosfina (11,1 ml, 44,6 mmoles) seguido de la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla se añadió 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (4,2 g, 21,8 mmoles), seguido de la adición de 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (11,7 g, 46,4 mmoles), en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche, después se diluyó con éter (300 ml), y el precipitado se eliminó por filtración. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano y metanol (95/5). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar un sólido que se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina (5,4 g, 70%). Ésta se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,86 (m, 2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 496 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 52,7 H 4,4 N 8,3
C_{22}H_{23}N_{3}ClFO_{5}S 0,25H_{2}O Requiere C 52,8 H 4,7 N 8,4%
La 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina (3,5 g, 7 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (56 ml), y se calentó a 95ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción enfriada se trató con disolución de hidrogenocarbonato de sodio sólido para dar una pasta espesa que se diluyó con agua y se filtró. El sólido se transfirió a un matraz y se destiló azeotrópicamente con tolueno, dos veces, para dar un sólido seco. El sólido se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con diclorometano y metanol (95/5). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,26 g, 87%) como un sólido blanco.
MS (ESI): 368 (MH)^{+}.
La 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 11,4 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (45 ml) y DMF (0,1 ml), y después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El residuo se diluyó con tolueno, el cloruro de tionilo se evaporó a vacío, el residuo se destiló entonces azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se recogió en agua y se basificó (pH 8) con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (x 4), la capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y después se filtró a través de un papel separador de fases. La capa orgánica se concentró a vacío para dar un sólido naranja. El sólido se cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con diclorometano y metanol (95/5). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar un sólido que se trituró con éter, después se filtró y se secó para dar 4-cloro-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina (2,27 g, 52%).
MS (ESI): 386 (MH)^{+}.
Ejemplo 6
La 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (290 mg, 1,4 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (2 gotas), y se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces para dar 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina. Una mezcla de la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina bruta, carbonato de potasio (970 mg, 7 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (235 mg, 1,62 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico, y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (x 4), y los extractos orgánicos se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo, y después se recristalizó en acetato de etilo caliente para dar 6,7-dimetoxi-4-(quinalin-7-iloxi)quinazolina (110 mg, 24%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,00 (s, 3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08 (d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H).
MS (ESI): 334 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,2 H 4,3 N 12,5
C_{19}H_{15}N_{3}O_{3} Requiere C 68,5 H 4,5 N 12,6%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de ácido 4,5-dimetoxiantranílico (19,7 g) y formamida (10 ml) se agitó y se calentó a 190ºC durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta aproximadamente 80ºC, y se añadió agua (50 ml). La mezcla se dejó entonces reposar a temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,65 g).
Ejemplo 7
Una mezcla de (R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (183 mg, 0,57 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmoles), en DMF (7 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (30 ml), y se agitó durante 10 minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se filtró a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar una mezcla escalémica de 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (149 mg, 61%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,10 (m, 1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H): 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,7 H 5,7 N 12,8
C_{25}H_{26}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O Requiere C 68,9 H 6,2 N 12,8%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se disolvió (R)-nipecotato de etilo (5,7 g, 365 mmoles), (preparado por resolución de nipecotato de etilo mediante tratamiento con ácido L(+)-tartárico como se describe en J. Org. Chem. 1991, (56), 1168), en disolución acuosa al 38,5% de formaldehído (45 ml) y en ácido fórmico (90 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadió gota a gota a disolución acuosa saturada enfriada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se ajustó hasta pH 12 mediante adición de hidróxido sódico, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación para dar (R)-1-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (4,51 g, 73%) como un aceite incoloro.
MS-ESI: 172 [MH]^{+}.
Una disolución de (R)-1-metilpiperidin-3-carboxilato de etilo (5,69 g, 33 mmoles), en éter (20 ml), se añadió gota a gota a una disolución agitada de hidruro de litio y aluminio (36,6 ml de una disolución 1 M en THF, 36,6 mmoles) en éter (85 ml), enfriada para mantener una temperatura de reacción de 20ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y después se añadieron agua (1,4 ml), disolución acuosa al 15% de hidróxido sódico (1,4 ml), y después agua (4,3 ml). Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado por evaporación para dar (R)-(1-metilpiperidin-3-il)metanol (4,02 g, 94%) como un aceite incoloro.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,06 (q, 1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s, 1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H),
MS-ESI: 130 [MH]^{+}
La 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (12,1 g, 38 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), se suspendió en diclorometano (375 ml) y se trató con trifenilfosfina (29,6 g, 113 mmoles) y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El (1-metilpiperidin-3-il)metanol (8,25 g, 63,8 mmoles) y el (R)-(1-metilpiperidin-3-il)metanol (1,46 g, 11,3 mmoles), (CAS 205194-11-2), dando R:S (57,5:42,5 mediante HPLC quiral) (9,7 g, 75 mmoles) se disolvieron en diclorometano (75 ml), y se añadieron a la suspensión. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (17,7 ml, 75 mmoles) en porciones, usando una bomba de jeringuilla, y la mezcla se dejó entonces calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. El residuo se concentró a vacío, y después se cromatografió sobre sílice, eluyendo con diclorometano seguido de diclorometano/metanol/amoníaco (93/6/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para dar (R,S)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (8,7 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m, 1H); 1,50 (m, 1H); 1,58-1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H),
MS (ESI): 432 (MH)^{+}
La (R,S)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (8,7 g, 20 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (150 ml), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, después se basificó (pH 9) con disolución acuosa saturada de amoníaco (0,88). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml), y los extractos orgánicos se filtraron a través de papel separador de fases, y después se evaporaron a vacío. El sólido se trituró con éter para dar (R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,05 g, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,05 (m, 1H); 1,40-1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H),
MS (ESI): 304 (MH)^{+}
La (R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,72 g, 8,9 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (90 ml) y en DMF (0,5 ml), y se calentó a reflujo durante 45 minutos. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se recogió en agua, y se basificó (pH 8) con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (4 x 400 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con agua y con salmuera, y después se secaron (MgSO_{4}). Después de la filtración, los extractos orgánicos se concentraron a vacío, después se secaron toda la noche a 40ºC a vacío para dar (R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (2,62 g, 91%) como un sólido.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,10 (m, 1H); 1,42-1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H); 2,60 (d, 1H): 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H),
MS (ESI): 322 (MH)^{+}
Ejemplo 8
La (R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina, (preparada como se describe en el Ejemplo 7), se cromatografió sobre Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm), (marca comercial de Daical Chemical Industries Ltd), en isohexano/etanol/trietilamina/TFA (80/20/0,5/0,25). Las fracciones pertinentes para los enantiómeros S (RT 12,55) y R (RT 15,88) se combinaron cada una separadamente, y se trataron según lo siguiente.
La disolución se evaporó a vacío para dar un líquido. Éste se trató con disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico (15 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, después con salmuera, y se filtraron a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó para dar (S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (50 mg). Se usó el mismo método para dar (R)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (71 mg).
Ejemplo 9
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), 5-hidroxi-2-metilindol (74 mg, 0,5 mmoles) y carbonato de potasio (83 mg, 0,6 mmoles), en DMF (1,5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H); 2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H); 3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H); 4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H): 7,0 (dd, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H): 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H),
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de ácido 4-hidroxi-3-metoxibenzoico (8,4 g, 50 mmoles), cloruro de 3-(pirrolidin-1-il)propilo (14,75 g, 0,1 moles), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato de potasio (13,8 g, 0,1 moles) y yoduro de potasio (1,66 g, 10 mmoles), en DMF (150 ml), se agitó y se calentó a 100ºC durante 3 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en etanol (75 ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (75 ml), y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se lavó con éter y después se sometió a purificación en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con un gradiente de metanol (0 hasta 25%) en ácido clorhídrico diluido (pH 2,2). El metanol se eliminó mediante evaporación, y el residuo acuoso se liofilizó para dar hidrocloruro de ácido 3-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (12,2 g, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d, 1H): 7,48 (s, 1H): 7,59 (d, 1H),
MS-EI: 279 [M^{\bullet}]^{+}
Se añadió lentamente, a 0ºC, ácido nítrico fumante (2,4 ml, 57,9 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de ácido 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (12,15 g, 38,17 mmoles), en TFA (40 ml). Se retiró el baño de enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El TFA se eliminó mediante evaporación, y se añadió hielo/agua al residuo, y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo sólido se disolvió en ácido clorhídrico diluido (pH 2,4), se vertió sobre una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con metanol (gradiente 0 hasta 50%) en agua. La concentración de las fracciones mediante evaporación dio un precipitado que se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar hidrocloruro de ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzoico (12,1 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Se calentó a 45ºC durante 1,5 horas una disolución de hidrocloruro de ácido 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico (9,63 g, 24 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (50 \mul). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El sólido resultante se suspendió en THF (250 ml) y en cloruro de metileno (100 ml), y se burbujeó amoníaco a través de la mezcla durante 30 minutos, y la mezcla se agitó durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, el residuo se disolvió en agua y se aplicó a una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con agua/metanol (100/0 hasta 95/5). El disolvente se eliminó mediante evaporación de las fracciones que contienen el producto, y el residuo se disolvió en un mínimo de metanol y la disolución se diluyó con éter. El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (7,23 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,85-1,95 (m, 2H); 2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS-EI: 323 [M^{\bullet}]^{+}
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a una suspensión de 5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzamida (1,5 g, 4,64 mmoles) en metanol (20 ml), y la mezcla se calentó a 50ºC para dar una disolución. Se añadió polvo de hierro (1,3 g, 23,2 mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar, los materiales insolubles se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después con ácido clorhídrico diluido (pH 2). Las fracciones que contienen el producto se concentraron mediante evaporación, y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (1,44 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H); 3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS-EI: 293 [M^{\bullet}]^{+}
Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla de hidrocloruro de 2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida (5,92 g, 16,2 mmoles) y el reactivo de Gold (3,5 g, 21,4 mmoles), en dioxano (50 ml). Se añadieron ácido acético (0,7 ml) y acetato de sodio (1,33 g) a la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo durante otras 5 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en agua, se ajustó hasta pH 8 con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente 0-550%) en agua. Las fracciones que contienen el producto se concentraron mediante evaporación y después se liofilizaron para dar 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (4,55 g, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H): 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31 (s, 1H): 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla de 4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,7 g, 5 mmoles) y cloruro de tionilo (25 ml) que contiene DMF (0,2 ml). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo se suspendió en éter, y se añadió a la mezcla disolución acuosa al 10% de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,94 g, cuantitativo).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s, 4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,35 (s, 1H): 7,38 (s, 1H): 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 322 [MH]^{+}
Ejemplo 10
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmoles), carbonato de potasio (48 mg, 0,35 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmoles) en DMF (1,5 ml), se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente, y después toda la noche a 5ºC. Después de la dilución con cloruro de metileno (5 ml), la mezcla se vertió sobre una columna de sílice y se eluyó con un gradiente creciente de metanol/cloruro de metileno (10/90, 20/80) seguido de amoníaco/metanol (5%) en cloruro de metileno (25/75) para dar, después de la eliminación de los volátiles mediante evaporación, y del secado a vacío, 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (82 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H): 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (150 ml), enfriada a 5ºC, se añadió gota a gota una disolución de dicarbonato de di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles) en acetato de etilo (75 ml), mientras se mantiene la temperatura en el intervalo de 0-5ºC. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (300 ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200 ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M (200 ml), con hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y con salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato de etilo
(48 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H): 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de hidruro de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una disolución de 4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriada a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml) seguido de hidróxido sódico 2 M (10 ml). El precipitado se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (36,3 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H).
MS (EI): 215 [M.]^{+}
Se añadió 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g, 0,378 moles) a una disolución de 4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió gota a gota, durante 2 horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33 mmoles) en terc-butilmetiléter (525 ml) mientras se mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (1 l). El precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (2 x 500 ml), con agua, con hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (76,7 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H): 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 [MNa]^{+}
Se añadió 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (40 g, 0,11 moles) a una suspensión de 3-metoxi-4-hidroxibenzoato de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles) en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la noche (a 5ºC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío para dar 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89%).
P.f. 81-83ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H): 1,8-1,9 (d, 2H): 2,0-2,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H): 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d, 1H).
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,4 H 8,0 N 3,5
C_{21}H_{31}NO_{6} 0,3H_{2}O Requiere C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml, 420 mmoles) a una disolución de 3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 [MH]^{+}
Una disolución de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) se enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió TFA (37,5 ml), seguido de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de ácido nítrico 24 M fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se dejó calentar, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (30 ml), seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (28,4 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]^{+}
Una suspensión de 3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene platino al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg) se hidrogenó a 1,8 atmósferas de presión hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo/éter, y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en una mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (2,58 g, 80%).
P.f. 111-112ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t, 3H): 1,4-1,5 (m, 2H): 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,8 H 8,5 N 8,3
C_{17}H_{26}N_{2}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O Requiere C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Se calentó a 115ºC durante 2 horas una disolución de 6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato de etilo (16,1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160 ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles). Se añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada 30 minutos durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30 minutos después de la última adición. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y en cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100 ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a vacío toda la noche a 60ºC para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (12,7 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H): 1,9 (s, 3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]^{+}
Una disolución de 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,8 g, 9,24 mmoles), en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF (280 \mul), se puso a reflujo a 85ºC durante 1 hora. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El precipitado se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2,9 g, 98%).
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]^{+}
Ejemplo 11
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 5-hidroxi-2-metilindol (74 mg, 0,5 moles) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (137 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 433 [MH]^{+}
Ejemplo 12
Se añadió carbonato potásico (60 mg, 0,42 mmoles) a una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (115 mg, 0,28 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (50 mg, 0,33 mmoles) en DMF (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a 100ºC. Tras enfriar y después de eliminar los volátiles mediante evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol (1/1/0 seguido de 40/50/10 y 0/9/1). Tras la eliminación de los volátiles mediante evaporación, el residuo se trituó con pentano, se filtró y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (110 mg, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35-3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 523 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,3 H 6,0 N 10,6
C_{27}H_{30}N_{4}O_{5}S 0,4H_{2}O Requiere C 61,2 H 5,9 N 10,6%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) en porciones durante 20 minutos a una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,46 g, 30 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo (5,65 g, 37,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M (4 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700 mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (0,7 ml), se agitó en hidrógeno a presión atmosférica durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6,12 g, 20 mmoles), carbonato de potasio (5,52 g, 40 mmoles), en DMF (60 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina (8,86 g, 24 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se vertió sobre agua/hielo (400 ml, 1/1) que contiene ácido clorhídrico 2 M (10 ml). El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo. El sólido se trituró en una mezcla de éter/pentano (1/1), se recogió por filtración y se secó para dar 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 78,5%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s, 9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s, 2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 526 [MNa]+
Una disolución de 6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,9 g, 16 mmoles), en cloruro de metileno (80 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (80 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió éter, y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 60ºC para dar hidrocloruro de 6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6,9 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 404 [MH]^{+}
Se añadió carbonato potásico (280 mg, 2 mmoles) y metilvinilsulfona (0,4 ml, 2,1 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de 6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,88 g, 2 mmoles) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmoles) en metanol (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (0,55 g, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,09 (s, 9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 510 [MH]^{+}
Se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (180 \mul, 0,35 mmoles) a una suspensión de 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (90 mg, 0,18 mmoles) en metanol (3 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó hasta pH 10 con ácido clorhídrico 2 M. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (55 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 396 [MH]^{+}
Una disolución de 6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (335 mg, 0,85 mmoles), en cloruro de tionilo (5 ml) que contiene DMF (50 \mul), se puso a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter y se filtró. El sólido se suspendió en cloruro de metileno, y se añadió hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (335 mg, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 414 [MH]^{+}
Ejemplo 13
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 10, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (130 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 4-metil-7-hidroxiquinolina (80 mg, 0,5 moles), (Chem. Ber. 1967, 100, 2077), para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina (160 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 3H); 1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 445 [MH]^{+}
Ejemplo 14
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (115 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), 5-hidroxi-2-metilindol (50 mg, 0,33 mmoles) y carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles), en DMF (1,5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5 y 1/0/9), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (60 mg, 41%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,92 (m, 3H); 2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6, 15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 525 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,7 H 6,2 N 10,5
C_{27}H_{32}O_{5}S 0,5H_{2}O Requiere C 60,8 H 6,2 N 10,5%
Ejemplo 15
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 7-hidroxi-4-metilquinolina (80 mg, 0,5 moles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), para dar 6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (155 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS (ESI); 445 [MH]^{+}
Ejemplo 16
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmoles), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008) para dar 6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina (90 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,23 (s, 6H); 1,7 (br s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS (ESI); 475 [MH]^{+}
Ejemplo 17
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-ol (95 mg, 0,5 mmoles), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9, 2008) para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina (140 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 6H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-2,0 (m, 8H); 2,16 (s, 3H); 2,65-2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI); 475 [MH]^{+}
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Ejemplo 18
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 2,4-dimetil-7-hidroxiquinolina (87 mg, 0,5 mmoles), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), para dar 4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (61 mg, 33%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75-2,9 (br d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI); 459 [MH]^{+}
Ejemplo 19
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 6-hidroxi-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-ona (83 mg, 0,5 mmoles), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina (158 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI); 451 [MH]^{+}
Ejemplo 20
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 9, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 6-hidroxi-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-ona (83 mg, 0,5 mmoles), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar 6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina (170 mg, 94%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,35 (m, 2H); 3,0-3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI); 451 [MH]^{+}
Ejemplo 21
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 10, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 6-hidroxiquinolina (41 mg, 0,28 moles) para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina (89 mg, 94%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI); 431 [MH]^{+}
Ejemplo 22
A 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (250 mg, 0,74 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en suspensión en DMF (4 ml), se añadieron sucesivamente 4-cloro-7-hidroxiquinolina (133 mg, 0,74 mmoles) y carbonato potásico (153 mg, 1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC. Después de una hora se añadió 4-cloro-7-hidroxiquinolina adicional (27 mg, 0,15 mmoles) y el calentamiento se continuó durante otros 30 minutos. El producto precipitó al enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el producto se recogió por filtración y se lavó con más agua. El sólido seco se trituró con éter y se filtró para dar 4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (166 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H).
MS-ESI: 481 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 61,8 H 5,1 N 11,5
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{4} Requiere C 62,4 H 5,2 N 11,7%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se calentó a reflujo durante 2 horas una disolución de 7-benciloxi-4-quinolina (17 g, 56 mmoles), (Konishi et al., documento WO 96/11187), en TFA (170 ml). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con éter, se filtró y se lavó con éter. El sólido se suspendió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (5,5 g, 65 mmoles en 200 ml de agua) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó toda la noche a vacío y sobre pentóxido de fósforo para dar 4-cloro-7-hidroxiquinolina (9,85 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 7,37 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS-EI: m/z 179 [M.]^{+}
Ejemplo 23
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 2-hidroxinaftaleno (40 mg, 0,28 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato potásico (48 mg, 0,35 mmoles), se agitó a 100ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, se añadió cloruro de metileno (4,5 ml), y la mezcla se vertió sobre una columna de sílice (SiO2 Isolute®), y se eluyó sucesivamente con cloruro de metileno, cloruro de metileno/metanol (9/1), cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en metanol (75/20/5). Las fracciones que contienen el producto se evaporaron a vacío. Los residuos se trituraron con éter, se filtraron y se secaron a vacío para dar 6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina (80 mg, 83%).
MS-ESI: 430 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 2,0 (t, 1H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 24
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y 3,4-(metilendioxi)anilina (53 mg, 0,24 mmoles), en una disolución de isopropanol (3,5 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (42 \mul), se calentó durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se mantuvo a esta temperatura toda la noche. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar 4-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (82 mg, 76%).
MS-ESI: 439 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m,2H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,1 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Ejemplos 25-29
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 24, se usó 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla I a continuación, según se detalla en las notas a)-e) para la Tabla I.
TABLA I
25
Notas
a)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74 mg) se hizo reaccionar con 6-aminoindazol (32 mg) para dar 4-(1-H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
b)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinaolina (74mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindazol (32mg) para dar 4-(1-H-indazol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9-4,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
c)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 6-aminotiazol (36mg) para dar 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
d)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 6-amino-2-metiltiazol (57mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
e)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindano (32mg) para dar 4-(2,3-dihidro-1-H-inden-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Ejemplo 30
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (130 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), 7-hidroxi-2-metilcromona (88 mg, 0,5 mmoles), (Bull Soc. Chim. Frecuencia. 1995, 132, 233), y carbonato potásico (83 mg, 0,6 mmoles), se calentó a 100ºC durante 1,5 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (170 mg, 92%).
MS-ESI: 462 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 5H); 2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
Ejemplos 31-33
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 30, se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla II a continuación y detallados en las notas a)-c) para la Tabla II.
TABLA II
26
a)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (130mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83mg), (J. Org. Chem., 1971, 36 (1)), para dar 6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
b)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina (130 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), se hizo reaccionar con 7-hidroxi-2-metilcromona (88 mg), (Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 233). Después de enfriar, se añadió agua (20 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 60ºC para dar 6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}OOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
c)
la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina (130 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem., 1971, 36 (1)), para dar 6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Ejemplo 34
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 5-hidroxiindol (55 mg, 0,41 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato potásico (70 mg, 0,51 mmoles), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriar, se añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (90 mg, 64%).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 67,4 H 6,5 N 13,1
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 0,5H_{2}O Requiere C 67,4 H 6,4 N 13,1%
Ejemplo 35
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (66 mg, 0,41 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) seguido de amoníaco 3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (60 mg, 40%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 68,6 H 6,9 N 12,5
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,4H_{2}O Requiere C 68,8 H 6,8 N 12,4%
Ejemplo 36
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 34, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 5-hidroxiindol (55 mg, 0,41 mmoles). El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre alúmina, eluyendo con metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (5/45/50) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (70 mg, 50%).
MS-ESI 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t, 2H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,6-3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 63,7 H 6,4 N 12,1
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 1,9H_{2}O Requiere C 63,7 H 6,6 N 12,4%
Ejemplo 37
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 5-amino-2,3-dimetilindol (55 mg, 0,34 mmoles) en isopropanol (6 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (60 \mul), se calentó durante 30 minutos a 70ºC. Tras enfriar, el sólido se recogió por filtración, se lavó con isopropanol, seguido de éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (118 mg, 74%).
MS-ESI: 446 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}); 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75 (br s, 3H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 58,5 H 6,8 N 12,9
C_{26}H_{31}N_{5}O_{2} 1H_{2}O 1,9HCl Requiere C 58,6 H 6,6 N 13,1%
Ejemplo 38
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 5-amino-2,3-dimetilindol (55 mg, 0,34 mmoles) para dar hidrocloruro de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (114 mg, 72%).
MS-ESI: 446 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,32-3,42 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 58,8 H 7,0 N 12,5
C_{26}H_{31}N_{5}O 1,9H_{2}O 1,9HCl 0,1 isopropanol Requiere C 58,6 H 7,1 N 12,9%
Ejemplo 39
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 38, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 5-amino-2-metilindol (50 mg, 0,34 mmoles) para dar hidrocloruro de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (138 mg, 89%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,15-2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,0-3,1 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H); 3,5-3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,75 (br s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 58,9 H 6,6 N 13,5
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2} 2,2HCl 0,1 isopropanol Requiere C 58,7 H 6,2 N 13,5%
Ejemplo 40
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), y 7-hidroxi-2,4-dimetilquinolina (64 mg, 0,36 mmoles), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), en DMF (3 ml) que contiene carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles), se calentó a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con amoníaco 2,5 M en metanol/cloruro de metileno (5/95) para dar 4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (50 mg, 35%).
MS-ESI: 459 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 70,4 H 7,1 N 12,1
C_{27}H_{30}N_{4}O_{3} 0,2 éter Requiere C 70,5 H 6,8 N 11,8%
Ejemplo 41
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 37, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (50 mg, 0,155 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 5-amino-2-metilindol (0,171 mmoles) para dar hidrocloruro de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (72 mg, cuant.).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,1-2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 53,9 H 6,8 N 12,4
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2} 2,6H_{2}O 2,07 HCl Requiere C 54,2 H 6,6 N 12,6%
Ejemplo 42
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), y 7-hidroxi-2-metilquinolina (54 mg, 0,34 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), en DMF (3 ml) que contiene carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles), se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con una cantidad mínima de éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (95 mg, 69%).
MS-ESI: 445 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s, 4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Ejemplo 43
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 42, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (156 mg, 0,38 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), con 7-hidroxi-2-metilquinolina (66 mg, 0,4 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para dar 6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-quinazolina (166 mg, 82%).
MS-ESI: 537 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 3H); 1,95-2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H); 2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 62,2 H 6,3 N 10,4
C_{28}H_{25}N_{4}O_{5}S 0,35 éter 0,2 DMF Requiere C 62,4 H 6,4 N 10,2%
Ejemplo 44
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (50 mg, 0,155 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 5-hidroxi-2-trifluorometilindol (34 mg, 0,17 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato potásico (43 mg, 0,31 mmoles), se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (10/50/40) seguido de amoníaco 2,5 M en metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (10/50/40) para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina (35 mg, 48%).
MS-ESI: 487 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H); 1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 60,2 H 5,8 N 10,9
C_{25}H_{25}N_{4}O_{3} 0,7H_{2}O 0,2 éter Requiere C 60,3 H 5,6 N 10,9%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de éster 1,1-dimetiletílico del ácido (4-metoxi-2-metilfenil)-carbámico (2 g, 8,43 mmoles), (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119), en THF seco (25 ml), se enfrió hasta -40ºC, y se añadió sec-butil-litio (15 ml, 19,5 mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se añadió N-metil-N-metoxitrifluoroacetamida (1,32 g, 8,43 mmoles) en THF (20 ml), en porciones. La agitación se continuó durante 1 hora a -40ºC, y después la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre éter/ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación.
El producto bruto (1,4 g) se disolvió en cloruro de metileno (8 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El producto bruto se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con éter/éter de petróleo (1/9), para dar 5-metoxi-2-trifluorometilindol (845 mg, 47% en 2 etapas).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,83 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (br s, 1H).
Una disolución de 5-metoxi-2-trifluorometilindol (800 mg, 3,7 mmoles), en cloruro de metileno (6 ml), se enfrió hasta -15ºC, y se añadió una disolución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (7,44 ml, 7,4 mmoles), en porciones. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 45 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo. Después de la eliminación de los volátiles mediante evaporación, el sólido se trituró con pentano, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 5-hidroxi-2-trifluorometilindol (290 mg, 39%).
MS-EI: 201 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,64 (s, 1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (brs, 1H).
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 53,3 H 2,9 N 6,8
C_{9}H_{6}F_{3}NO 0,1H_{2}O Requiere C 53,3 H 3,1 N 6,9% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 44, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (100 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 5-hidroxi-2-trifluorometilindol (75 mg, 0,37 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 44), para dar 6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina (105 mg, 70%).
MS-ESI: 487 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 4H); 2,1-2,3 (m, 2H); 2,55 (brs, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 61,7 H 5,5 N 11,5
C_{25}H_{25}F_{5}N_{4}O_{3} Requiere C 61,7 H 5,2 N 11,5% 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 46
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 42, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 7-hidroxi-2-metilquinolina (54 mg, 0,34 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para dar 6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metil-quinolin-7-iloxi)quinazolina (86 mg, 63%).
MS-ESI: 445 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,4-1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H); 1,9-2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 69,7 H 6,5 N 12,8
C_{26}H_{28}N_{4}O_{3} 0,2H_{2}O Requiere C 69,7 H 6,4 N 12,5%
Ejemplo 47
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), y 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (66 mg, 0,41 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato potásico (70 mg, 0,51 mmoles), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/1) seguido de amoníaco 2,5 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/10/85), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)quinazolina (50 mg, 33%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,05-2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (t, 2H); 3,7 (brs, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 67,7 H 6,8 N 12,2
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,8H_{2}O Requiere C 67,8 H 6,9 N 12,2%
Ejemplo 48
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,33 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 5-hidroxi-2-metilindol (0,59 g, 4 mmoles), para dar 7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,25 g, 91%).
MS-ESI: 412 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,2-7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 72,2 H 5,1 N 10,2
C_{25}H_{21}N_{3}O_{3} 0,2H_{2}O Requiere C 72,3 H 5,2 N 10,1%
El material de partida se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió en porciones una disolución de tribromuro de boro (32,5 ml, 341 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml) a una disolución de 5-metoxi-2-metilindol (25 g, 155 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) enfriado a -45ºC. Después de agitar durante 15 minutos a -30ºC, la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de metileno (300 ml) en porciones, y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió agua en porciones, y la mezcla se ajustó hasta pH 6 con hidróxido sódico 4 N. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno, y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/9 seguido de 15/85), para dar 5-hidroxi-2-metilindol (21,2 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 49
Una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (0,2 g, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 48), en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y DMF (2 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (50 mg), se trató con hidrógeno a 1,8 atmósferas de presión durante 2 horas. La suspensión se filtró, y el catalizador se lavó con metanol seguido de cloruro de metileno. Los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se trituró con agua. El sólido resultante se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 60ºC para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (140 mg, 89%).
MS-ESI: 322 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Ejemplo 50
Una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metil-sulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmoles) y 5-hidroxi-2-trifluorometilindol (109 mg, 0,54 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 44), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato de potasio (94 mg, 0,67 mmoles), se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina (195 mg, 87%).
MS-ESI: 496 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s, 1H); 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió una disolución de 3-(metiltio)-1-propanol (5,3 g, 50 mmoles), en metanol (500 ml), a una disolución de OXONE (nombre comercial de E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) (30 g) en agua (150 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El sólido precipitado se eliminó por filtración, y el metanol se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo acuoso se saturó con cloruro sódico y se extrajo con cloruro de metileno (4 x 25 ml). El residuo acuoso se saturó entonces con cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación para dar 3-(metilsulfonil)-1-propanol (610 mg, 9%) como un aceite.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H).
MS-ESI: 139 [MH]^{+}
Como alternativa, el 3-(metilsulfonil)-1-propanol se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (67%, 25 g, 97,2 mmoles) en porciones a 3-(metiltio)-1-propanol (5 ml, 48,6 mmoles) en disolución en diclorometano. Algo de ácido m-clorobenzoico precipitó, y se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó sobre alúmina usando primero diclorometano (100%) y después diclorometano/metanol (95/5) para dar 3-(metilsulfonil)-1-propanol (4,18 g, 62%) como un aceite.
Se añadió trifenilfosfina (8,9 g, 35,2 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g, 19,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), en cloruro de metileno (150 ml). A esto le siguió la adición de 3-(metilsulfonil)-1-propanol (3,5 g, 25,4 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (5,55 ml, 35,2 mmoles) en porciones. La reacción estuvo terminada una vez que se puso homogénea. Se añadió sílice, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El polvo que fluye libremente se colocó sobre la parte superior de una columna de cromatografía ultrarrápida, preequilibrada con acetato de etilo (100%). La elución se realizó usando acetato de etilo (100%) seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (60/35/5). Los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7,58 g, 91%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,25-3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Se suspendió 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 17 mmoles) en metanol, y se añadió hidróxido sódico 2 M (3,3 ml, 6,6 mmoles) con agitación continua. La mezcla de reacción se puso homogénea después de 15 minutos. Después de otros 45 minutos, se añadió agua (7 ml), y la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 10 con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado (un sólido blanco) se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Se suspendió 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,6 g, 11,5 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml). Se añadió DMF (1,8 ml) en argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El cloruro de tionilo se eliminó mediante varias destilaciones azeotrópicas, usando tolueno. El residuo sólido se suspendió en hielo/agua, y se añadió una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio para ajustar la mezcla hasta pH 7. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un aparato secador a vacío sobre pentóxido de fósforo, para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina (3,35 g, 88%).
Ejemplos 51-52
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 50, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), con el fenol apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla III:
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TABLA III 
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27 
\newpage
a)
Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmoles) con 7-hidroxi-2-metilquinolina (86,6 g, 0,54 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Después de enfriar, se añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H).
b)
Usando un procedimiento análogo al descrito en la nota a), se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmoles) con 5-hidroxiindol (72,4 mg, 0,54 mmoles) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
Ejemplo 53
Se añadieron en porciones trifenilfosfina 0,5 M en cloruro de metileno y azodicarboxilato de diisopropilo (150 \mul, 0,75 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (112 mg, 0,35 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), y N,N-dimetiletanolamina (62 mg, 0,7 mmoles) en cloruro de metileno (2 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una columna Isolute® (10 g de sílice), y se eluyó con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (10/40/50), metanol/cloruro de metileno (10/90), y amoníaco 3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80). Después de la eliminación de los volátiles por evaporación, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno (alrededor de 3 ml), y se añadió éter y éter de petróleo (alrededor de 10 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (52 mg, 38%).
MS-ESI: 393 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,25 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (s, 1H).
Ejemplos 54-56
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 53, se hicieron reaccionar los alcoholes apropiados con 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina, (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en proporciones análogas, para dar los compuestos descritos en la Tabla IV:
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TABLA IV
29
30
a)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (81 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
b)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolin se hizo reaccionar con 1-metil-3-piperidinmetanol (90 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45-2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (br d, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
c)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (106 mg), (documento EP 0359389), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplos 57-66
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 53, excepto que no fue necesario el amoníaco en metanol durante la cromatografía en columna, se hicieron reaccionar los alcoholes apropiados con 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina, (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en proporciones análogas, para dar los compuestos descritos en la Tabla V:
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TABLA V
31
32
a)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (92 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
b)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (90 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
c)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (93 mg) para dar 6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se puso a reflujo toda la noche una mezcla de 2-(metilamino)etanol (5,4 g, 72 mmoles), 2-bromoetilmetiléter (10 g, 72 mmoles) y trietilamina (10 ml, 72 mmoles) en acetonitrilo (70 ml). Después de enfriar, el sólido se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter. La capa etérea se separó y se evaporó para dar 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (3 g, 31%).
MS-EI: 134 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t, 2H).
d)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (102 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45-2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota morfolina (94 g, 1,08 moles) a una disolución de 3-bromo-1-propanol (75 g, 0,54 moles) en tolueno (750 ml), y la reacción se calentó entonces a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, y el sólido precipitado se eliminó por filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado, y el aceite amarillo resultante se purificó mediante destilación a 0,4-0,7 mm Hg para dar 4-(3-hidroxipropil)morfolina (40 g, 50%) como un aceite incoloro.
P.e. 68-70ºC (\sim 0,5 mm Hg).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,78(m, 2H); 2,50(t, 4H); 2,60(t, 2H); 3,68(t, 4H); 3,78(t, 2H); 4,90(br d, 1H).
e)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)-etanol (84 mg) para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
f)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propanol (72 mg) para dar 7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
g)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (135 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
h)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (79 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
i)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etanol (132 mg), (Arzneim. Forsch., 1966, 16, 1557-1560), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
j)
la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (123 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 2-(2-cloroetoxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) a una mezcla de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) y carbonato potásico (5,5 g, 40 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido de 90/10 y después 80/20), para dar 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (600 mg, 34%).
MS-(EI); 175 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,5(br s, 4H); 2,59(t, 2H); 3,6-3,85(m, 10H).
Ejemplo 67
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (100 mg, 0,29 mmoles), 5-hidroxi-2-metilindol (53 mg, 0,36 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 48), y carbonato potásico (62 mg, 0,44 mmoles) en DMF (2 ml) se calentó a 85ºC durante 3 horas, seguido del calentamiento a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió hielo/agua (15 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en metanol (95/3/2), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (71 mg, 54%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,4 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,92-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (3,9 ml, 24,5 mmoles) en porciones a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (5 g, 16,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), 3-bromo-1-propanol (2,21 ml, 24,5 mmoles) y trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmoles) en cloruro de metileno (50 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g, 86%).
MS-ESI: 427-429 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 50,1 H 5,4 N 6,4
C_{18}H_{23}BrN_{2}O_{5} 0,2H_{2}O Requiere C 50,2 H 5,5 N 6,5%
Una disolución de 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,89 g, 6,78 mmoles) en piperidina (10 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con cloruro amónico saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,4 g, 83%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m, 3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Una disolución de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,35 g, 5,45 mmoles), en amoníaco 7 M en metanol (50 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se lavó con éter seguido de éter/cloruro de metileno (1/1), y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,65 g, 95%).
MS-ESI: 318 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H), 1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Análisis elemental: Encontrado C 63,5 H 7,4 N 13,1
C_{17}H_{23}N_{3}O_{3} 0,2H_{2}O Requiere C 63,6 H 7,4 N 13,0%
Se calentó a reflujo durante 3 horas una disolución de 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,5 g, 4,7 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) que contiene DMF (1,5 ml). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido se repartió entre cloruro de metileno e hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 6 M. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,21 g, 76%).
MS-ESI: 336 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 68
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 67, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (100 mg),(preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), con 5-hidroxiindol (48 mg, 0,36 mmoles), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (57 mg, 45%).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (br s, 2H), 1,45-1,6 (br s, 4H), 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Ejemplo 69
Una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (161 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), 4-(4-metilfenilsulfoniloxi-metil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (222 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y carbonato de potasio (188 mg, 1 mol), en DMF (1,6 ml), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 60ºC. El sólido se trituró con éter de petróleo, se recogió por filtración, se lavó con una mezcla de éter/éter de petróleo (1/1) y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (200 mg, 77%).
MS-ESI: 541 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1-1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 1,95-2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H), 2,7-2,85 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Ejemplo 70
Una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (155 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 69), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene TFA (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trató con agua y se ajustó hasta pH 12 con hidróxido sódico 2 M. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de etilo/metanol (5/4/1) seguido de cloruro de metileno/metanol (9/1) y de amoníaco 3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80). Después de la eliminación del disolvente mediante evaporación, el residuo se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno, se añadió éter seguido de éter de petróleo. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (120 mg, 96%).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,3-2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Ejemplo 71
Se añadieron metoxiacetaldehído (368 mg, 3,47 mmoles) (recientemente destilado) seguido de triacetoxiborohidruro sódico (552 mg, 2,6 mmoles) a una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (726 mg, 1,74 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 70), en una mezcla de cloruro de metileno (15 ml) y metanol (15 ml). Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se añadió hidrogenocarbonato sódico saturado. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (80/20). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 60ºC para dar 6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (392 mg, 47%).
MS-ESI 477 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (br s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5 H (parcialmente intercambiado)), 6,92 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 68,0 H 6,8 N 11,8
C_{27}H_{32}N_{4}O_{4} Requiere C 68,1 H 6,8 N 11,8%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 1,1,2-trimetoxietano (90 g, 750 mmoles) en agua (570 ml) que contiene ácido clorhídrico 12 N (3,75 ml) se agitó a 40ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió cloruro sódico sólido, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}). La capa orgánica se destiló, y la fracción de 70-90ºC se recogió para dar metoxiacetaldehído (20,3 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 72
Se añadió en porciones azida difenilfosforílica (83 mg, 0,3 mmoles) a una disolución de 7-(2-carboxivinil)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (75 mg, 0,2 mmoles), trietilamina (40 mg, 0,4 mmoles) y 1-(2-aminoetil)pirrolidina (46 mg, 0,4 mmoles), en DMF (1,5 ml). Después de agitar durante 5 horas a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1) seguido de cloruro de metileno/amoníaco 3 M en metanol (9/1). Después de la eliminación del disolvente, el sólido se trituró con éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)-quinazolina (25 mg, 26%).
MS-ESI: 472 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,8-1,95 (m, 2H), 1,95-2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,18 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (338 mg, 1,2 mmoles) a una suspensión de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (320 mg, 1 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), en cloruro de metileno (2 ml) que contiene piridina (2 ml) enfriado a 5ºC. Cuando se terminó la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Después de la eliminación de los volátiles mediante evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo/éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinazolina (400 mg, 88%).
MS-ESI: 453-455 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,15 (s, 3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,77 (s, 1H).
Se añadieron trietilamina (33 mg, 0,33 mmoles) y acrilato de terc-butilo (77 mg, 0,6 mmoles), seguido de difenilpropilfosfina (3,4 mg, 0,008 mmoles) y acetato de paladio (II) (1,7 mg, 0,0075 mmoles), a una disolución de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(trifluorometil-sulfoniloxi)quinazolina (136 mg, 0,3 mmoles) en DMF (1,5 ml) en argón. Cuando la adición estuvo terminada, el matraz de reacción se purgó con argón. La mezcla se agitó a 80-85ºC durante 6 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH 6 con ácido clorhídrico 2 M. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/éter (95/5). Después de la eliminación del disolvente a vacío, el sólido se trituró con pentano/éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)quinazolina (63 mg, 49%).
MS-ESI: 431 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,51 (s, 9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 61,1 H 4,8 N 6,6
C_{22}H_{20}ClFN_{2}O_{3} Requiere C 61,3 H 4,7 N 6,5%
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas una disolución de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)quinazolina (581 mg, 1,31 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno/TFA (2,5 ml/2,5 ml). Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH 3 con hidróxido sódico 0,5 M. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar 7-(2-carboxivinil)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (430 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,08 (s, 3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
Se añadió HMDS de sodio 1 M en THF (0,84 ml, 8,4 mmoles) a una suspensión de 7-(2-carboxivinil)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (105 mg, 0,28 mmoles) y 5-hidroxi-2-metilindol (82 mg, 0,56 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 48), en DMSO (1,5 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico 2 M. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido de 90/10 y 70/30), para dar 7-(2-carboxivinil)-6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina (75 mg, 71%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 73
Una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (321 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), 1-bromo-3-cloropropano (120 \mul, 1,2 mmoles) y carbonato potásico (359 mg, 2,6 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la adición de agua, el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a 60ºC para dar 7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (280 mg, 70%).
MS-ESI: 398 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 74
Una disolución de 7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (150 mg, 0,38 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 73), en 1-metilpiperazina (2 ml), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en una columna Isolute, eluyendo con metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (1/4/5 seguido de 1/9/0) y amoníaco 3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/10/80). Después de la eliminación del disolvente a vacío, el sólido se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno, y se añadió éter/éter de petróleo. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina (55 mg, 32%).
MS-ESI: 462 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD, 60ºC) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H), 3,5-3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Ejemplo 75
Se añadieron trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) y N,N-dietiletanolamina (88 mg, 0,75 mmoles) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (160 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en cloruro de metileno (5 ml), seguido de la adición, en porciones, de azodicarboxilato de dietilo (165 \mul, 1 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de cloruro de metileno/amoníaco 3 M en metanol (90/10) para dar 7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (147 mg, 70%).
MS-ESI 421 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,0 (t, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 6,9 N 13,1
C_{24}H_{28}N_{4}O_{3} 0,8H_{2}O Requiere C 66,3 H 6,9 N 12,9%
Ejemplo 76
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 75, se hizo reaccionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (321 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), con 2-((1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etanol (294 mg, 1,2 mmoles), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-((1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina (420 mg, 76%).
MS-ESI: 549 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió anhídrido terc-butoxicarbonílico (1,52 g, 7 mmoles), en acetona (3,5 ml), a una disolución de 4,4-(etilendioxi)piperidina (1 g, 7 mmoles), en acetona/triclorometano (3,5 ml/3,5 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en éter, y la disolución etérea se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar 4,4-(etilendioxi)-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (1,7 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}); 1,46 (s, 9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H).
Se añadió eterato de trifluoruro de boro recientemente destilado (52 \mul, 0,41 mmoles), seguido de cianoborohidruro de sodio (38 mg, 0,6 mmoles), a una disolución de 4,4-(etilendioxi)-1-tercbutoxicarbonilpiperidina (100 mg, 0,41 mmoles) en THF (1,4 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se añadieron eterato de trifluoruro de boro (52 \mul) y cianoborohidruro de sodio (26 mg, 0,41 mmoles). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo e hidróxido sódico 2 M. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en metanol (80/15/5), para dar 2-((1-tercbutoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etanol (42 mg, 42%).
MS-ESI: 268 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,0 (t, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,57 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H).
Ejemplo 77
Una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-((1-tercbutoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-quinazolina (379 mg, 0,69 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 76), en cloruro de metileno (7 ml) que contiene TFA (2,5 ml), se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se añadieron hidrogenocarbonato sódico sólido e hidróxido sódico 2 N para ajustar la capa acuosa a un pH de alrededor de 10. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina (164 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 2,9-3,0 (d, 2H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
MS-ESI: 448 [M.]^{+}
Ejemplo 78
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina (193 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), 4-(2-hidroxietoxi)piridina (166 mg, 1,2 mmoles), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (255 mg, 1,26 mmoles). El precipitado se filtró, se trituró con éter seguido de acetato de etilo, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina (142 mg, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s; 3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 443 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,6 H 5,0 N 12,5
C_{25}H_{22}N_{4}O_{4} 0,12 H_{2}O CH_{2}Cl_{2} Requiere C 66,9 H 5,0 N 12,4%
Ejemplo 79
Una suspensión de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina (148 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 149), en cloruro de metileno (4 ml) que contiene TFA (1 ml), se agitó durante 1 hora. Después de eliminar los volátiles a vacío, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno (3 ml), y se añadió trietilamina (215 \mul, 1,5 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (48 \mul, 0,62 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/metanol (99/1 seguido de 97/3). Después de la evaporación del disolvente, el sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)etoxi)quinazolina (54 mg, 38%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
MS-ESI: 457 [M H]^{+}
Ejemplo 80
Una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina (76 mg, 0,17 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 77), en acrilonitrilo (0,5 ml), cloruro de metileno (1 ml) y metanol (1 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2 seguido de 95/5 y 90/10). El residuo se trituró con acetato de etilo y éter. El sólido resultante se filtró y se secó a vacío para dar 7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina (73 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4-1,55 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,7-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 502 [M H]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,0 H 6,2 N 14,0
C_{28}H_{31}N_{5}O_{4} Requiere C 67,1 H 6,2 N 14,0%
Ejemplo 81
Se calentó a 95ºC durante 4 horas una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), 6-hidroxiindol (50 mg, 0,37 mmoles) y carbonato potásico (64 mg, 0,466 mmoles), en DMF (1 ml). Después de enfriar, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno, y se vertió sobre una columna de sílice. El producto se eluyó con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/metanol (80/20 seguido de 70/30 y 50/50). Después de la eliminación del disolvente mediante evaporación, el precipitado se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 6-metoxi-(4-indol-6-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (90 mg, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85 (br s, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,85-3,15 (m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Ejemplo 82
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (146 mg, 0,72 mmoles) a una disolución de 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,34 mmoles), trifenilfosfina (189 mg, 0,72 moles), y 3-pirrolidinopropan-1-ol (89 mg, 0,686 mmoles), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164), en cloruro de metileno (2,5 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, el sólido se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol (4/5/1), cloruro de metileno/metanol (9/1) y amoníaco 3 N en metanol/cloruro de metileno (1/9). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-il)propoxi)quinazolina (49 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H), 2,2-2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,6-3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
MS-ESI: 403 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió sodio (368 mg, 16 mmoles) a alcohol bencílico (10 ml, 96 mmoles), y la mezcla se calentó a 148ºC durante 30 minutos. Se añadió 7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (656 mg, 4 mmoles), (J. Chem. Soc. sección B 1967, 449), y la mezcla se mantuvo a 148ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, la disolución se vertió sobre agua (170 ml), y la mezcla acuosa se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, con éter, y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (890 mg, 89%) como un sólido blanco.
P.f. 267-269ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}; CF_{3}COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52 (m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).
MS-ESI: 252 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 71,4 H 4,9 N 10,7
C_{15}H_{12}N_{2}O_{2} 0,04H_{2}O Requiere C 71,2 H 4,8 N 11,1%
Una mezcla de 7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (11 g, 43,6 mmoles) y DMF (1 ml) en cloruro de tionilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado hasta que la capa acuosa tuvo un pH de alrededor de 9. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 7-benciloxi-4-cloroquinazolina (10,5 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 5,4 (s, 2H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s, 1H).
MS-ESI: 270 [MH]^{+}
Se agitó a 80ºC durante 3 horas una disolución de 7-benciloxi-4-cloroquinazolina (2 g, 7,4 mmoles), 5-hidroxi-2-metilindol (1,3 g, 8,9 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 48), en DMF (20 ml) que contiene carbonato potásico (1,53 g, 11,1 mmoles). Después de enfriar, la mezcla se vertió en porciones sobre hielo/agua. El precipitado se filtró y se lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo y cloruro de metileno (1/1), para dar 7-benciloxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina (2,28 g, 81%).
MS-ESI: 382 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,41 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
\newpage
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (200 mg), seguido de formiato amónico (4,34 g, 69 mmoles), a una disolución de 7-benciloxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,75 g, 4,58 mmoles) en DMF (60 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se evaporó. El residuo se trituró con agua, se filtró, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,24 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,25-7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplos 83-89
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 82, se hicieron reaccionar los alcoholes apropiados con 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 82), para dar los compuestos descritos en la Tabla VI a continuación.
TABLA VI
33 
\vskip1.000000\baselineskip
a)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 3-(metilsulfonil)-1-propanol (95 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), para dar 7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 60,2 H 5,3 N 10,6
C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}S 0,4 DMF Requiere C 60,5 H 5,4 N 10,8%
b)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (90 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5 H, parcialmente intercambiado), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 67,2 H 6,0 N 13,5
C_{23}H_{24}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O Requiere C 67,4 H 6,1 N 13,7%
c)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)piperidina (98 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,2-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
d)
el 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (133 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
e)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (100 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 66,5 H 6,2 N 12,7
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 0,14 CH_{2}Cl_{2} 0,7 H_{2}O Requiere C 66,7 H 6,4 N 13,0%
f)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (89 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4-1,5 (br s, 2H), 1,5-1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5-2,7 (br s, 4H), 2,8-3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 69,0 H 6,6 N 13,4
C_{24}H_{26}N_{4}O_{2} 0,8 H_{2}O Requiere C 69,1 H 6,7 N 13,4%
g)
la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (78 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 63,7 H 4,8 N 21,5
C_{21}H_{18}N_{6}O_{2} 0,5 H_{2}O Requiere C 63,8 H 4,8 N 21,3%
Ejemplo 90
Se agitó toda la noche a temperatura ambiente una disolución de 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (423 mg, 1,45 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 82), trifenilfosfina (685 mg, 2,61 mmoles), 4-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonil-piperidina (500 mg, 2,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y azodicarboxilato de diisopropilo (528 mg, 2,61 mmoles), en cloruro de metileno (18 ml). La mezcla se vertió entonces sobre una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se filtró, y se secó a vacío para dar 7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina (478 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,7-2,9 (br s, 2H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 489 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,7 H 6,7 N 11,3
C_{28}H_{32}N_{4}O_{4} Requiere C 68,8 H 6,6 N 11,5% 
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Ejemplo 91
Se añadió, en porciones, trifenilfosfina (179 mg, 0,628 mmoles), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (75 mg, 0,65 mmoles) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo (134 \mul, 0,68 mmoles) a una suspensión de 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (124 mg, 0,32 mmoles) en cloruro de metileno (2,5 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de acetato de etilo/cloruro de metileno/metanol (4/5/1) seguido de cloruro de metileno/metanol (9/1). Después de la eliminación del disolvente, el sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina (51 mg, 37%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52 (br s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,43 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (210 \mul, 2,2 mmoles) a una disolución de 2,3-dimetil-5-metoxiindol (175 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180), en cloruro de metileno (5 ml) enfriado a -60ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y el pH se ajustó hasta 6 con hidróxido sódico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (124 mg, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s, 1H).
Se añadió carbonato potásico (690 mg, 5 mmoles), en nitrógeno, a una disolución de 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (643 mg, 4 mmoles), en DMF (10 ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadió 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,33 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1). La mezcla se calentó a 90ºC durante 2 horas, seguido de 30 minutos a 95ºC. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua (100 ml) enfriada a 5ºC. El precipitado se filtró, se lavó con agua, seguido de éter, y se secó a vacío para dar añadió 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (1,4 g, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,35-7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente una disolución de 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (2 g, 4,7 mmoles) en DMF (120 ml) que contiene formiato amónico (11 g, 174 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg). La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter, y el sólido se filtró, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío a 50ºC para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1,1 g, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,1 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos 92-106
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 91, se hizo reaccionar el alcohol apropiado con 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 91), para dar los compuestos descritos en la Tabla VII a continuación.
TABLA VII
34
a)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (124 mg) se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (74 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
b)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (124 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)etanol (78 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
c)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar 7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,92 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
d)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar 7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
e)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (59 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
f)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (60 mg) para dar 7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
g) la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
h)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-hidroxietil)piperidina (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,0-1,15 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (br s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
i)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2,5-diona (83 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
j)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-metil-3-piperidinmetanol (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina.
k)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (75 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
l)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxi-etil)-N-metilamino)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
m)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (112 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
n)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(4-piridiloxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 1987, 12, 1867), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
o)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(metilsulfonil)-1-propanol (80 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50),para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Ejemplo 107
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 91, se hizo reaccionar 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) con 2-(2-metoxietoxi)etanol (70 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina (50 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (br s, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 410 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (3 g, 10 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), 5-hidroxiindol (1,46 g, 11 mmoles), en DMF (30 ml) que contiene carbonato potásico (2,75 g, 20 mmoles), se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua (100 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC sobre pentóxido de fósforo. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (3,5 g, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s, 3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,6 (m, 9H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
MS-ESI: 398 [MH]^{+}
Una disolución de 7-benciloxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (8 g, 20 mmoles), en DMF (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml), que contiene paladio al 10% sobre carbón (2 g), se hidrogenó a una presión de 1,8 atmósferas, hasta que la captación de hidrógeno se detuvo. La disolución se filtró, el catalizador se lavó con DMF, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/metanol (95/5 y 90/10). Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (2,7 g, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplos 108-118
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 107, se hizo reaccionar el alcohol apropiado con 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), para dar los compuestos descritos en la Tabla VIII a continuación.
TABLA VIII
36 
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r)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar 7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
s)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar 7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
t)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (60 mg) para dar 7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
u)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con (2S)-2-(hidroximetil)-1-metilpirrolidina (67 mg) para dar (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpirrolidin-2-il)-quinazolina.
v)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dietilamino)-1-propanol (76 mg) para dar 7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
w)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-hidroxietil)-piperidina (75 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
x)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)-piperidina (75 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1-1,3 (m, 1H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t,2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H).
y)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)-morfolina (84 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
z)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
aa)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (112 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
bb)
la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(4-piridiloxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 1987, 12, 1867), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina.
Ejemplo 119
Se calentó a 90ºC durante 4 horas una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,59 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), y 6-hidroxiindol (96 mg, 0,715 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de cesio (291 mg, 0,894 mmoles). Después de enfriar, la mezcla se diluyó con agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El sólido se purificó mediante croma en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (90/10, aumentando hasta 50/50), para dar 4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (240 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,4 H 6,4 N 12,8
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 68,3 H 6,6 N 12,7%
Ejemplo 120
Se calentó a 90ºC durante 2,5 horas una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (200 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), y 6-hidroxiindol (97 mg, 0,73 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato potásico (125 mg, 0,91 mmoles). Después de enfriar, se añadió agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar 4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (130 mg, 50%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS-ESI: 428 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 56,2 H 4,9 N 9,3
C_{21}H_{21}N_{3}O_{5}S 1,1H_{2}O Requiere C 56,4 H 5,2 N 9,4%
Ejemplo 121
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 120, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,59 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 6-hidroxiindol (95 mg, 0,71 mmoles) para dar 4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (155 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (brs, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 435 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,0 H 6,2 N 12,1
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 1,6 H_{2}O Requiere C 62,2 H 6,4 N 12,1%
Ejemplo 122
Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente una suspensión de 7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il-metoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (150 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 90), en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (1,5 ml). Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 11. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (80 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H), 2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38 (d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,1 (s, 1H).
MS-ESI: 389 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 68,9 H 6,2 N 13,7
C_{23}H_{24}N_{4}O_{2} 0,2 H_{2}O 0,12 CH_{2}Cl_{2} Requiere C 69,0 H 6,2 N 13,9%
Ejemplo 123
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 71, se hizo reaccionar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (150 mg, 0,386 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 122), con metoxiacetaldehído (83 mg, 0,772 mmmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 71), para dar 7-(1-(2-metoxietoxi)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (80 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,42 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H), 2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,4 H 6,7 N 12,2
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,5 H_{2}O Requiere C 68,6 H 6,9 N 12,3%
Ejemplo 124
Se añadió, en porciones, azodicarboxilato de dietilo (117 mg, 0,67 mmoles) a una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (120 mg, 0,37 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), y 3-(etilsulfonil)-1-propanol (74 mg, 0,48 mmoles) en cloruro de metileno (3,5 ml) y trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, el residuo se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de cloruro de metileno/metanol (97/3 seguido de 95/5). Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 7-(3-(etilsulfonil)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (93 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 456 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,3 H 5,6 N 9,2
C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S Requiere C 60,6 H 5,5 N 9,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos una disolución de etiltiopropanol (1,2 g, 10 mmoles) en cloruro de metileno (30 ml) que contiene ácido 3-cloroperoxibenzoico (5 g, 20 mmoles). El precipitado se filtró, se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se vertió sobre una columna de óxido de aluminio, y se eluyó con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/metanol (95/5 y 90/10). Después de la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 3-(etilsulfonil)-1-propanol (1,05 g, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t, 3H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H).
MS-ESI: 153 [MH]^{+}
Ejemplo 125
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 124, se hizo reaccionar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (120 mg, 0,36 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 91), con 3-(etilsulfonil)-1-propanol (71 mg, 0,46 mmmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 124), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(3-etilsulfonilpropoxi)-6-metoxi-quinazolina (96 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
MS-ESI: 470 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,6 H 6,0 N 8,8
C_{24}H_{27}N_{3}O_{5}S 0,4 H_{2}O Requiere C 60,5 H 5,9 N 8,8%
Ejemplo 126
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 124, se hizo reaccionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (128 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), con 4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina (119 mg, 0,52 mmoles) toda la noche para dar 7-(2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina (34 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,05-1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,62-1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,62-2,82 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 533 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,8 H 6,9 N 10,5
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5} Requiere C 67,7 H 6,8 N 10,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 4-(2-hidroxietil)piridina (1,8 g, 14,6 moles), en ácido acético (15 ml) que contiene óxido de platino (200 mg), se hidrogenó durante 20 horas a una presión de 3,3-4 atmósferas. Después de la filtración, el filtrado se evaporó y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno. El residuo se trituró con hidróxido sódico 2 N, y se añadió hidróxido sódico sólido para ajustar el pH hasta 13. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con cloruro de metileno, y se secó a vacío para dar 2-(piperidin-4-il)-1-etanol (860 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 4H), 1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,9 (d, 2H), 1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas una disolución de 2-(piperidin-4-il)-1-etanol (830 mg, 6,4 mmoles), en DMF (5 ml) que contiene dicarbonato de tercbutilo anhidro (1,4 g, 6,4 mmoles). Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina (1 g, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,9-1,1 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 3H), 1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5-2,8 (br s, 2H), 3,45 (dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H).
Ejemplo 127
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 121, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (160 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 6-hidroxi-2-metilindol (84 mg, 0,57 moles), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-6-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (157 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
MS-ESI: 449 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,4 H 6,4 N 12,4
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O Requiere C 66,4 H 6,3 N 12,4% 
\newpage
Ejemplo 128
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-il-metoxi)quinazolina (preparada como se describe en Ejemplo 122), se usó 7-(2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (400 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 126) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)quinazolina (284 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 2H), 1,8-2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Ejemplo 129
Se añadió, en porciones, azodicarboxilato de dietilo (65 \mul, 0,4 mmoles) a una suspensión de 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles), trifenilfosfina (107 mg, 0,4 mmoles), (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (40 mg, 0,28 mmoles), en DMF (0,4 ml) y diclorometano (1,5 ml), enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/metanol (98/2), seguido de cloruro de metileno/amoníaco 3 N en metanol (95/5 y 90/10), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((E)4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina (51 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H), 5,8-6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
MS-ESI: 458 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió cloruro de tionilo (9,3 ml, 128 mmoles), en porciones, a una disolución agitada de 2-butin-1,4-diol (10 g, 116 mmoles) en tolueno (15 ml) y piridina (10,3 ml), enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente, y después se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo con éter, la capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con éter de petróleo/éter (7/3), para dar 4-clorobut-2-in-1-ol (4,74 g, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,68 (t, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H).
Se añadió gota a gota pirrolidina (7,8 ml, 94 mmoles) a una disolución de 4-clorobut-2-in-1-ol (4,74 g, 45 mmoles), en tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4), para dar 4-(pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ol (4,3 g, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,82 (t, 4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de 4-(pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ol (4,3 g, 31 mmoles), en THF (20 ml), a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,35 g, 62 mmoles) en THF anhidro (8 ml), y la mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió gota a gota disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico (28 ml). La suspensión resultante se filtró, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3), para dar (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (3,09 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,82 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-benciloxi-quinazolina (7 g, 23 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y 5-amino-2,3-dimetilindol (4,5 g, 28 mmoles), en isopropanol (90 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en isopropanol (380 \mul), se calentó a reflujo durante 3 horas, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se trituró con éter, y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (10,5 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,16 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
MS-ESI: 425 [MH]^{+}
Se añadieron formiato de amonio (20 g, 326 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (1 g) a una disolución de 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina (10 g, 22 mmole), en DMF (100 ml) y metanol (300 ml). Después de agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió amoníaco acuoso (120 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter, y se filtró, se secó a vacío y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95, seguido de 10/90), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5,5 g, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2 (br s, 1H), 10,62 (s, 1H).
MS-ESI: 335 [MH]^{+}
Ejemplos 130-145
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 129, se hizo reaccionar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129), con el alcohol apropiado, para dar los compuestos descritos en la Tabla IX.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA IX
38
a)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propan-1-ol (40 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(5-metil-1H-[1,2,4]-triazol-1-il)propoxi)quinazolina.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió, en argón, 1,2,4-triazol (13,8 g, 200 mmoles) a una disolución de etóxido sódico (recientemente preparado a partir de sodio (4,6 g) y etanol (250 ml). Después de la disolución total, se añadió 3-bromopropan-1-ol (18 ml, 200 mmoles), gota a gota. La mezcla se puso a reflujo durante 18 horas, y el sólido se filtró y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar 3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol (22,8 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 2,12 (m, 2H); 2,6 (br s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (s, 1H).
A una disolución de 3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol (7 g, 55 mmoles), en DMF (70 ml), se añadió cloruro de tercbutildimetilsililo (9,1 g, 60 mmoles) seguido de DMAP (336 mg, 2,7 mmoles), seguido de imidazol (4,5 g, 66 mmoles). Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/éter (6/4), para dar 3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(1,2,4-triazol-1-il)propano (11,1 g, 84%).
MS-EI: 242 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 0,25 (s, 6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H).
Se añadió n-butil-litio 2,5 M (17,4 ml), durante 45 minutos, a una disolución de 3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(1,2,4-triazol-1-il)propano (7 g, 29 mmoles) en DMF (100 ml), enfriada a -70ºC. Después de agitar durante 90 minutos a -70ºC, se añadió yoduro de metilo (3,6 ml, 58 mmoles). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre cloruro amónico saturado. La mezcla se diluyó entonces con éter y con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con tiosulfato sódico acuoso, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propano (7,3 g, 98%).
MS-EI: 256 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 0,25 (s,6H); 0,85 (s,9H); 2,0 (,2H); 2,4 (s,3H); 3,52 (t,2H); 4,15 (t, 2H); 7,72 (s, 1H).
A una disolución de fluoruro amónico (10,4 g, 280 mmoles), en metanol (110 ml), se añadió una disolución de 3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propano (7,2 g, 28 mmoles), en metanol (30 ml). La mezcla se puso a reflujo durante 4,5 horas. Después de enfriar, se añadió sílice (100 g), y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se añadió sobre una columna de sílice, y se eluyó con una mezcla de cloruro de metileno/acetato de etilo (1/1) seguido de cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar 3-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propan-1-ol (3,65 g, 92%).
MS-ESI: 142 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,05 (m, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H).
b)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)-etanol (38 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
c)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(1-metilimidazol-2-il)etanol (36 mg), (documento EP 06751112 A1), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(1-metil-imidazol-2-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
d)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (45 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0-2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota 3-bromopropan-1-ol (20 ml, 20 mmoles) a una disolución de 1-metilpiperazina (29 ml, 26 mmoles), en etanol (200 ml). Se añadió carbonato potásico (83 g, 60 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el sólido se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se evaporó. El residuo se destiló a alrededor de 60-70ºC en alrededor de 0,2 mm Hg para dar 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (17 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,72 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,2-2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 5,3 (br s, 1H).
e)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (55 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (1, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
f)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (43 mg), (documento EP 0359389), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)-etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
g)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-furanometanol (28 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-furil-metoxi)quinazolina.
h)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-N,N-dimetiletanolamina (25 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
i)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (33 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
j)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con trietilenglicol-monometil-éter (47 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)quinazolina.
k)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-etanol (46 mg) para dar 7-(2-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
l)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (37 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
\newpage
m)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)-etanol (44 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 4-bromo-3,6-dicloro-piridazina (1,11 g, 5 mmoles), (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974, 696), y 2-(metilaminoetanol) (0,75 g, 10 mmoles), en isopropanol (10 ml), se calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se eliminó mediante evaporación, el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 9 con carbonato potásico sólido. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 2-(N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metilamino)etanol (1 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,1 (br s, 1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H).
MS-ESI: 221 [MH]^{+}
Una mezcla de 2-(N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metilamino)etanol (444 mg, 2 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (150 mg), en etanol (15 ml), metanol (5 ml) y amoníaco acuoso (15 ml), se agitó en hidrógeno a una presión de 3 atmósferas durante 4 horas. El catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, el material insoluble se eliminó mediante filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre óxido de aluminio neutro, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5, seguido de 90/10). El producto purificado se trituró con éter de petróleo, el producto sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar 2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)-amino)etanol (275 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,06 (s, 3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54 (d, 1H).
MS-ESI: 153 [MH]^{+}
n)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (50 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,45-2,5 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 2-(2-cloroetoxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) a una mezcla de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) y carbonato potásico (5,5 g, 40 mmoles), en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas, y después se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5, seguido de 90/10, y después 80/20), para dar 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (600 mg, 34%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,5 (br s, 4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H).
MS-(EI): 175 [M.]^{+}
o)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(2-hidroxietil)piridina (35 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(3-piridil)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
p)
la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona (41 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
Ejemplo 146
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 121, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidinopropoxi)quinazolina (150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 6-hidroxi-2-metilindol (83 mg, 0,56 moles), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-6-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina (170 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (br s, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,3 H 6,4 N 12,8
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 68,3 H 6,6 N 12,7%
Ejemplo 147
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 123, se usó 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)quinazolina (120 mg, 0,28 mmoles), para dar 7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (55 mg, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42 (t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 491 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,3 H 7,1 N 10,9
C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} 1,3 H_{2}O Requiere C 65,4 H 7,2 N 10,9%
Ejemplo 148
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 120 OR 121 PER PP, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (160 mg, 0,48 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 1,2-dimetil-5-hidroxiindol (92 mg, 0,57 moles), (Tetrahedron 1994, 50, 13433), para dar 4-(1,2-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (163 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 463 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,2 H 6,5 N 12,1
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} Requiere C 67,5 H 6,5 N 12,1%
Ejemplo 149
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 124, se hizo reaccionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (2,3 g, 7,16 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), con (N-metil-N-terc-butoxicarbonil)etanolamina (1,51 g, 8,6 mmoles) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina (1,93 g, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 479 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,0 H 6,4 N 11,7
C_{26}H_{30}N_{4}O_{5}S Requiere C 65,3 H 6,3 N 11,7%
Ejemplo 150
Una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina (550 mg, 1,15 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 149), en cloruro de metileno (10 ml) que contiene TFA (12 ml), se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre cloruro de metileno e hidrogenocarbonato sódico. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 11 con hidróxido sódico 2 N. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-N-metil-amino)etoxi)quinazolina (356 mg, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
MS-ESI: 379 [M H]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,6 H 5,8 N 14,2
C_{21}H_{22}N_{4}O_{3} 0,7 H_{2}O Requiere C 64,5 H 6,0 N 14,3%
Ejemplo 151
Una mezcla de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (419 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 70), en DMF (6 ml) que contiene cloroacetonitrilo (114 mg, 1,5 mmoles), carbonato potásico (346 mg, 2,5 mmoles) y yoduro potásico (50 mg, 0,3 mmoles), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió en agua, y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/metanol (98/2 y 95/5). Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina (304 mg, 66%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05-2,2 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H), 4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 6,9 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H).
MS-ESI: 458 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,6 H 6,1 N 15,2
C_{26}H_{27}N_{5}O_{3} 0,2 H_{2}O Requiere C 67,7 H 6,0 N 15,2%
Ejemplo 152
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mol), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles) y 5-hidroxiindol (147 mg, 1,10 mmoles), en DMF (8,0 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol (2,5 hasta 5%) en diclorometano. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)propoxi)quinazolina (77 mg, 17%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,07 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 457 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 57,5 H 5,3 N 12,0
C_{22}H_{24}N_{4}O_{5}S Requiere C 57,9 H 5,3 N 12,3%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del material de partida en el Ejemplo 5, la 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina se obtuvo de manera similar a la 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina, usando 4-bromo-2-fluorofenol en lugar de 4-cloro-2-fluorofenol.
Una mezcla de 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (9,64 g, 26,4 mmoles) y trifenilfosfina (20,9 g, 79,8 mmoles), en diclorometano (240 ml), se agitó en nitrógeno, a temperatura ambiente, durante 30 minutos. Se añadió 3-(N-tercbutoxicarbonil)-propanolamina (6,26 g, 35,8 mmoles) seguido de azodicarboxilato de dietilo (12,4 ml, 13,7 g, 78,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó entonces mediante evaporación, y el residuo se recogió en acetonitrilo (250 ml). La disolución se concentró hasta la mitad del volumen original, y se enfrió. El sólido cristalino resultante se filtró, se lavó con éter y se secó para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-(N-tercbutoxicarbonilamino)propoxi)-6-metoxiquinazolina (10,0 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (s, 9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89 (br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 522 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 52,1 H 4,7 N 7,9
C_{23}H_{25}N_{3}BrFO_{5} Requiere C 52,3 H 4,9 N 8,0%
Se recogió 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-(N-tercbutoxicarbonilamino)propoxi)-6-metoxiquinazolina (5,46 g, 10,5 mmoles) en ácido trifluoroacético (75 ml), y se calentó a 85ºC durante 1,5 horas. La disolución se dejó enfriar, y el exceso de ácido trifluoroacético se eliminó mediante evaporación. El residuo se trató entonces con disolución acuosa de amoníaco (0,88), se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y se filtró a través de un papel separador de fases. El disolvente se eliminó mediante evaporación para dar 7-(3-aminopropoxi)-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (4,42 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,87 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)^{+}
Una disolución de 7-(3-aminopropoxi)-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (2,71 g, 6,4 mmoles) y trietilamina (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmoles), en diclorometano (15 ml), se trató con una disolución de cloruro de metanosulfonilo (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmoles) en diclorometano (10 ml), y se agitó a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 18 horas. El diclorometano se eliminó entonces mediante evaporación, y se añadió THF (4 ml). La disolución resultante se trató con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (hasta pH 8), se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolina (2,98 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,01 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 500/502 (MH)^{+}
La 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (1,0 g, 2 mmoles) se recogió en DMF (10 ml), se trató con hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,7 mmoles), y se agitó, en nitrógeno, durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (0,16 ml, 2,6 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recogió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La disolución orgánica se lavó entonces con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol (2,5 hasta 5%) en diclorometano para dar 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propoxi)quinazolina (0,86 g, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,06 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 514/516 (MH)^{+}
La 4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (4,70 g, 9,1 mmoles) se disolvió en disolución acuosa 2 N de ácido clorhídrico (85 ml), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar, la disolución se vertió cuidadosamente en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (hasta pH 8), y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado resultante se filtró y se secó. La torta del filtro se recogió entonces como una suspensión en acetona, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolin-4-ona (3,23 g, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,02 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) y 12,02 (s, 1H).
MS (ESI): 342 (MH)^{+}
La 6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propoxi)quinazolin-4-ona (2,24 g, 6,6 mmoles) se recogió en cloruro de tionilo (25 ml), y se trató con DMF (5 gotas). La disolución resultante se calentó entonces a reflujo durante 1 hora, seguido del enfriamiento hasta la temperatura ambiente. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación, seguido de la destilación azeotrópica con tolueno (3 x). El residuo se basificó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (hasta pH 8), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolina (1,90 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) y 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 360 (MH)^{+}
Ejemplo 153
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles) y 5-hidroxi-2-metilindol (162 mg, 1,10 mmoles) en DMF (8,0 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol (2,5 hasta 5%) en diclorometano. El sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (166 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,06 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H)
MS (ESI): 471 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 58,3 H 5,6 N 11,7
C_{23}H_{26}N_{4}O_{5}S Requiere C 58,7 H 5,6 N 11,9%
Ejemplo 154
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (150 mg, 0,42 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (90 mg, 0,63 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (67 mg, 0,46 mmoles), en DMF (5,0 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recogió en disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico. El precipitado se separó por filtración, se secó, se recogió en diclorometano, y la disolución se filtró a través de un papel separador de fases. El filtrado se evaporó entonces hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (122 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,09 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) y 8,93 (dd, 1H).
MS (ESI): 469 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 58,6 H 5,1 N 11,9
C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}S Requiere C 59,0 H 5,2 N 12,0%
Ejemplo 155
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (150 mg, 0,42 mmoles) (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (90 mg, 0,63 mmoles) y 7-hidroxi-4-metilquinolina (71 mg, 0,46 mmoles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), en DMF (5,0 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente DMF se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recogió en disolución acuosa 2 N de hidróxido sódico. El precipitado se separó por filtración, se secó, se recogió en diclorometano, y después se filtró a través de un papel separador de fases. La disolución se evaporó entonces hasta sequedad. El sólido resultante se recristalizó en acetonitrilo, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina (84 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,09 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 483 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,1 H 5,3 N 11,5
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5}S Requiere C 59,1 H 5,0 N 12,0%
Ejemplo 156
Una mezcla de (R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (90 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (60 mg, 0,44 mmoles) y 7-hidroxi-4-trifluorometilquinolina (65 mg, 0,31 mmoles), (preparada según Ukr. Khim. Zh, (Russ. Ed) Vol. 59, No. 4, p. 408-411, 1993), en DMF (2 ml), se agitó a 100ºC durante 6 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente DMF se eliminó mediante evaporación, el residuo se recogió en metanol/diclorometano (1/1), y se preabsorbió sobre sílice. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (95/5/1), y el producto se recristalizó en acetonitrilo para dar (R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi-4-(4-trifluorometilquinolin-7-iloxi)quinazolina (58 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} 100ºC) 1,24 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) y 9,16 (d, 1H).
MS (ESI): 499 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,2 H 5,1 N 11,0
C_{26}H_{25}N_{4}F_{3}O_{3} Requiere C 62,6 H 5,1 N 11,2%
Ejemplo 157
Una mezcla de (R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (150 mg, 0,46 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (106 mg, 0,77 mmoles) y 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (119 mg, 0,73 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30 ml), y después se dejó agitar durante 30 minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano, y se filtró a través de un papel separador de fases. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo sólido se recristalizó en acetonitrilo para dar (R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (83 mg, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 5,6 N 12,3
C_{25}H_{25}N_{4}FO_{3} 0,2 H_{2}O Requiere C 66,4 H 5,7 N 12,4%
El material de partida, 3-fluoro-7-hidroxiquinolina, se preparó según lo siguiente:
Se disolvió 3-fluoro-7-metoxiquinol-2(1H)-ona (300 mg, 1,55 mmoles), (preparada como en Tetrahedron, Vol. 52, No. 9, p. 3223-3228, 1996), en cloruro de tionilo (3 ml), se trató con DMF (1 gota), y se calentó a reflujo durante 1 hora. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó mediante evaporación, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3 x). El residuo se basificó hasta pH 8 con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y con salmuera, después se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad para dar 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (320 mg, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,95 (s, 3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) y 7,78 (d, 1H).
MS (ESI): 212 (MH)^{+}
Una mezcla de 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina (310 mg, 1,47 mmoles), trietilamina (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón activado (50 mg), en etanol seco (5 ml), se agitó en hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se filtró después a través de celita. La celita se lavó con metanol, y el disolvente se eliminó mediante evaporación de los filtrados combinados. El material bruto se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en isohexano, para dar 3-fluoro-7-metoxiquinolina (130 mg, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,96 (s, 3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) y 7,73 (dd, 1H) y 8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 178 (MH)^{+}
La 3-fluoro-7-metoxiquinolina (130 mg, 0,74 mmoles) se recogió en diclorometano (2 ml) en nitrógeno, y se trató con tribromuro de boro (4 ml de una disolución 1,0 M en diclorometano). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, seguido de la paralización de la reacción mediante adición lenta de metanol en exceso. La disolución se agitó durante otras 2 horas, y se evaporó hasta sequedad para dar 3-fluoro-7-hidroxiquinolina que se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 164 (MH)^{+}
Ejemplo 158
Una mezcla de (R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (240 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmoles) y 3-fluoro-7-hidroxi-2-metilquinolina (150 mg, 0,85 mmoles), en DMF (6 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, después el residuo se trató con agua y con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30 ml), y después se dejó agitar durante 30 minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un papel separador de fases. El disolvente se eliminó mediante evaporación para dar un residuo sólido que se recristalizó en acetonitrilo para dar 4-(3-fluoro-2-metilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina (71 mg, 21%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m, 1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) y 8,53 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,4 H 6,1 N 11,8
C_{26}H_{27}N_{4}FO_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 66,5 H 6,0 N 11,9% 
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El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinazolina (210 mg, 1 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 157), en THF anhidro (1 ml), a una mezcla de bromuro de cobre (I) (570 mg, 4,0 mmoles) y bromuro de metilmagnesio (disolución 3,0 M en éter dietílico, 2,7 ml, 8 mmoles) en THF anhidro (20 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC, se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y después se agitó durante otras 18 horas. Se añadieron disolución acuosa saturada de cloruro amónico y disolución acuosa 5 N de hidróxido sódico (pH 12), y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x). La disolución orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para dar 3-fluoro-7-metoxi-2-metilquinolina (0,17 g, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,70 (d, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) y 7,61 (m, 2H).
MS (ESI): 192 (MH)^{+}
La 3-fluoro-7-metoxi-2-metilquinolina (0,16 g, 0,85 mmoles) se recogió en diclorometano (4 ml) en nitrógeno, y se trató con disolución de tribromuro de boro (4 ml de una disolución 1,0 M en diclorometano, 4,0 mmoles). La reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición lenta de metanol en exceso. La disolución se agitó durante otras 2 horas y después se evaporó hasta sequedad para dar 3-fluoro-7-hidroxi-2-metilquinolina, que se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 178 (MH)^{+}
Ejemplo 159
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (400 mg, 1,19 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (255 mg, 1,84 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (180 mg, 1,32 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 100ºC durante 4 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30 ml), y se dejó agitar durante 1 hora. El sólido bruto se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano, y se filtró a través de un papel separador de fases. El disolvente se eliminó mediante evaporación para dar un residuo sólido que se recristalizó en acetonitrilo para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (0,27 g, 52%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,91 (dd, 1H).
MS (ESI): 445 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 70,9 H 6,3 N 12,7
C_{26}H_{28}N_{4}O_{3} Requiere C 70,3 H 6,3 N 12,6%
Ejemplo 160
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (360 mg, 1,00 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles) y 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (177 mg, 1,10 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF (8,0 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol (2,5%) en diclorometano. El sólido resultante se recristalizó en terc-butilmetiléter/acetonitrilo, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (201 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,07 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 485 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,5 H 5,8 N 11,4
C_{24}H_{28}N_{4}O_{5}S Requiere C 59,5 H 5,8 N 11,6%
Ejemplo 161
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (322 mg, 1,00 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), carbonato potásico (414 mg, 3,00 mmoles) y epibromohidrina (274 mg, 2,00 mmoles), en DMF (7,0 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recogió en diclorometano (10 ml). Una alícuota (5 ml) de esta disolución se trató con morfolina (48 \mul, 0,6 mmoles), y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, se trató con agua y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido resultante se agitó como una suspensión en acetona, se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 7-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (127 mg, 27%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,03-4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,7 H 5,9 N 11,5
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5} 0,7 H_{2}O Requiere C 62,9 H 6,2 N 11,7%
Ejemplo 162
Una mezcla de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmoles) y piperidina (79 \mul, 0,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recristalizó en acetonitrilo. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (80 mg, 65%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 6,4 N 11,9
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O Requiere C 66,5 H 6,6 N 11,9%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,89 g, 5,90 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), carbonato potásico (2,43 g, 17,6 mmoles) y epibromohidrina (1,61 g, 11,7 mmoles), en DMF (40 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El material inorgánico insoluble se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico adicional, y se secó para dar 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,97 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,38 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,92 (s, 1H)
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Ejemplo 163
Una mezcla de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 162), y pirrolidina (67 \mul, 0,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1). Las fracciones pertinentes se evaporaron hasta sequedad, después el residuo se trató con un poco de diclorometano y se secó a alto vacío para dar 7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (44 mg, 37%) como una espuma blanca.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,69 (brs, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,21 (dd, 1H), 4,96 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,5 H 6,3 N 11,8
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O Requiere C 65,9 H 6,4 N 12,3%
Ejemplo 164
Una mezcla de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 162), y dimetilamina (100 \mul, 0,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1). Las fracciones pertinentes se evaporaron hasta sequedad, después el residuo se trató con un poco de diclorometano, y se secó a alto vacío para dar 7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina (55 mg, 46%) como una espuma blanca.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,96 (t, 6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 452 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 6,7 N 12,4
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} Requiere C 66,6 H 6,7 N 12,4%
Ejemplo 165
Una mezcla de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 162), y N-metilpiperazina (200 \mul, 1,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se recristalizó en acetonitrilo. El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar 7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (41 mg, 32%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}): 2,11 (s, 3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,4 H 6,5 N 14,4
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4} 0,3H_{2}O Requiere C 64,7 H 6,6 N 14,5%
Ejemplo 166
Una mezcla de 7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 162), e isopropilamina (100 \mul, 1,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1), para dar 7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (18 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,00 (d, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H), 4,07-4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Ejemplo 167
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (276 mg, 2,0 mmoles) y 5-hidroxi-6-trifluorometilindol (110 mg, 0,55 mmoles) y DMA (4,0 ml), se agitó a 95ºC durante 1,5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89/10/1), para dar un aceite parcialmente purificado. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna de altas prestaciones, sobre sílice de fase inversa con octadecilsilano, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60/39,8/0,2), para dar un aceite que se disolvió en diclorometano, y que se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa de diclorometano se evaporó para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometilindol-5-iloxi)-quinazolina (62 mg, 25%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) y 8,60 (m, 2H).
MS (ESI): 501 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,0 H 5,6 N 10,6
C_{65}H_{27}F_{3}N_{4}O_{3} 0,35 H_{2}O Requiere C 61,6 H 5,5 N 11,0%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió, en porciones, hidruro de sodio (1,8 g de una dispersión al 60% en aceite, 45 mmoles) a una disolución agitada de alcohol bencílico (10,8 g, 100 mmoles) en DMA (100 ml), con agitación vigorosa en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de calentar hasta 45ºC durante 30 minutos, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió gota a gota a una disolución agitada de 2-cloro-5-nitro-trifluorometilbenceno (11,3 g, 50 mmoles) en DMA (30 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 hora, después se acidificó con ácido acético, y se evaporó para dar un sólido amarillo. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se suspendió en una mezcla de hexano (70 ml) y éter dietílico (10 ml), y el sólido resultante se separó por filtración para dar 2-benciloxi-5-nitro-trifluorometilbenceno (6,6 g, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 5,33 (s, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H).
Se disolvió terc-butóxido de potasio (3,94 g, 35,4 mmoles) en DMF anhidra (15 ml), y se añadió una mezcla de 2-benciloxi-5-nitro-trifluorometilbenceno (3,5 g, 16,1 mmoles) y 4-clorofenilacetonitrilo (2,96 g, 17,7 mmoles) en DMF (20 ml), durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a -15ºC. La mezcla se agitó a -10ºC durante 1 hora, después se vertió en ácido clorhídrico 1 M (150 ml), y el producto se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/hexano (1/1), para dar 5-benciloxi-2-nitro-4-(trifluorometil)fenilacetonitrilo (5,2 g, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,30 (s, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H) y 8,51 (s, 1H).
MS (ESI): 335 (M-H)^{-}
Se disolvió 5-benciloxi-2-nitro-4-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo (2,22 g, 6,6 mmoles) en etanol (45 ml), agua (5 ml) y ácido acético (0,32 ml), y después se hidrogenó con paladio al 10% sobre carbón, a una presión de 1 atmósfera, durante 2 horas. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó para dar 5-hidroxi-6-trifluorometilindol (1,12 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,48 (s, 1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) y 8,20 (br s, 1H).
MS (ESI): 200 (M-H)^{-}
Ejemplo 168
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (248 mg, 1,8 mmoles) y 5-hidroxi-6-metoxiindol (127 mg, 0,78 mmoles), en DMA (4,0 ml) se agitó a 95ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89/10/1), y el aceite resultante se trituró con éter dietílico para dar 4-(6-metoxiindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (106 mg, 38%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66 (3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) y 8,41 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,2 H 6,8 N 11,2
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O, 0,3 éter dietílico Requiere C 64,9 H 7,0 N 11,1%
El material de partida, 5-hidroxi-6-metoxiindol, se obtuvo según lo siguiente:
El 5-benciloxi-6-metoxiindol (253 mg, 1,0 mmol) se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera en metanol (10 ml) con paladio al 10% sobre carbón (50 mg) durante 2 horas a 25ºC. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó para dar 5-hidroxi-6-metoxiindol (141 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,92 (s, 3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,93 (br s, 1H).
MS (ESI): 162 (M-H)^{-}
Ejemplo 169
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,595 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (411 mg, 2,98 mmoles) y 4-hidroxiindol (103 mg, 0,774 mmoles), en DMA (2,0 ml), se agitó a 85ºC durante 3 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó para dar un residuo sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, con un gradiente de elución que usa diclorometano con amoníaco metanólico al 0%, al 2%, al 4% y al 10%, para dar 4-(indol-4-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (131 mg, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 11,29 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
P.f. 80-82ºC
Ejemplo 170
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (200 mg, 0,595 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (411 mg, 2,98 mmoles) y 3-hidroxicarbazol (142 mg, 0,774 mmoles), en DMA (2,0 ml), se agitó a 85ºC durante 3 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó para dar un residuo sólido. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, con un gradiente de elución que usa diclorometano con amoníaco metanólico al 0%, al 2%, al 4% y al 10%, para dar 4-(9H-carbazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (212 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) y 11,33 (s, 1H).
MS (ESI): 483 (MH)^{+}
Ejemplo 171
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (84 mg, 0,24 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (162 mg, 1,18 mmoles) y 7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo (62 mg, 0,26 mmoles), en DMA (2,0 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando un gradiente de elución de diclorometano metanol al 2,5%, al 5% y al 10%, y después diclorometano con amoníaco al 2%, para dar 4-(7-cloro-2-(etoxicarbonil)indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (78 mg, 63%).
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,30 (t, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) y 12,60 (s, 1H).
MS (ESI): 539 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,2 H 5,9 N 10,3
C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{5} 0,5 H_{2}O Requiere C 61,4 H 5,9 N 10,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió 2-cloro-4-metoxianilina (2,719 g, 14 mmoles) a ácido clorhídrico acuoso 8,0 M (15 ml), y la suspensión se enfrió hasta -5ºC. Se añadió nitrito sódico (1,063 g, 15,4 mmoles) como una disolución en agua (3 ml). Después de la adición, el pH se llevó hasta pH 4-5 mediante adición de acetato de sodio. En un matraz separado, se trató \alpha-etilacetoacetato de etilo (2,18 ml, 15,4 mmoles), en etanol (15 ml) a -5ºC, con hidróxido potásico (864 mg, 15,4 mmoles) en agua (3 ml), seguido de hielo (4 g). La sal de diazonio preparada inicialmente se añadió entonces rápidamente a la segunda disolución, y se agitó a -5ºC durante 4 horas, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las disoluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja. Este aceite se disolvió en etanol (35 ml), y al matraz se le ajustó un condensador de reflujo. Después se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (35 ml), y esto provocó que la reacción se pusiera a reflujo sin calentamiento externo. La disolución se agitó durante 1 hora, después se eliminó el disolvente mediante evaporación. El residuo se recogió en agua, y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un aceite marrón. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato de etilo (125 mg, 4%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,40 (t, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (s, 1H) y 9,10 (s, 1H).
MS (ESI): 254 (MH)^{+}
Se añadió tribromuro de boro (1,07 ml de una disolución 1,0 M en DCM, 1,07 mmoles) a una disolución de 7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato de etilo (82 mg, 0,323 mmoles), en diclorometano (5 ml) a -78ºC, y la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua cuidadosamente, y el pH se ajustó hasta pH 6-7 mediante adición de hidróxido sódico 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y la disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo (55 mg, 71%) como un sólido naranja.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (t, 3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80 (s, 1H) y 11,80 (s, 1H).
MS (ESI): 238 (MH)^{-}
Ejemplo 172
Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,5 g, 4,99 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (2,7 g, 15 mmoles) y 2,3-dimetil-5-hidroxiindol (1,21 g, 7,5 mmoles),(Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF (75 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo sólido se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol al 2,5% en diclorometano, para dar 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (976 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) y 10,74 (s, 1H).
MS (ESI): 426 (MH)^{+}
Ejemplo 173
Una mezcla de 7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (912 mg, 2,14 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 172), dicarbonato de di-terc-butilo (1,871 g, 8,56 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (70 mg, 5% en moles), en acetonitrilo (40 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó entonces, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con ácido clorhídrico 2 N dos veces, y después con salmuera. La capa orgánica se secó entonces (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar 7-benciloxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (1,108 g, 99%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,70 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 526 (MH)^{+}
Ejemplo 174
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (106 mg, 0,77 mmoles) y 2-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y los extractos se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol (95/5), para dar un sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-2-iloxi)-quinazolina (33 mg, 11%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) y 8,57 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,8 H 5,9 N 12,4
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O Requiere C 66,7 H 5,9 N 12,4%
Ejemplo 175
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (106 mg, 0,77 mmoles) y 5-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmoles), en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó con aire durante un rato. El sólido mojado se disolvió en diclorometano, se filtró a través de papel separador de fases, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-5-iloxi)-quinazolina (178 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 7,42, (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) y 8,96 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 5,7 N 12,4
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O Requiere C 66,2 H 6,0 N 12,4%
Ejemplo 176
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (200 mg, 0,57 mmoles), carbonato potásico (106 mg, 0,77 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles) en DMF (7 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de reacción se extrajo 4 veces con acetato de etilo, y los extractos orgánicos se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter/isohexano, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)-quinazolina (102 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,96 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 460 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 67,2 H 6,2 N 15,0
C_{26}H_{29}N_{5}O_{3} 0,3 H_{2}O Requiere C 67,2 H 6,4 N 15,1%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (2,4 g, 15 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), en diclorometano (60 ml), se trató con trietilamina (4,6 ml, 33 mmoles) y con cloruro de p-toluenosulfonilo (3,2 g, 17 mmoles), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se lavó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de agua, y se filtró a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar 4-toluenosulfonato de 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo como un aceite que cristalizó al dejar reposar (3,7 g, 78%).
MS (ESI): 313 (MH)^{+}
Una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10 g, 0,04 moles) y reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles), en dioxano (100 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. A la mezcla de reacción se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles), y se calentó durante otras 3 horas. La mezcla se evaporó, se añadió agua al residuo, el sólido se separó por filtración, se lavó con agua, y se secó. La recristalización en ácido acético dio 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,7 g, 84%).
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,82 g, 0,01 moles), cloruro de tionilo (40 ml) y DMF (0,28 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (3,45 g).
Se añadió 4-cloro-2-fluorofenol (264 mg, 1,8 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (506 mg, 1,5 mmoles) en piridina (8 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 M, con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo sólido se trituró con éter de petróleo, y el producto bruto se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno/éter (9/1), para dar 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (474 mg, 77%) como un sólido crema.
P.f. 179-180ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,99 (s, 3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 411 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,38 H 4,07 N 6,78
C_{22}H_{16}CIFN_{2}O_{3} 0,06 H_{2}O 0,05 CH_{2}Cl_{2} Requiere C 63,64 H 3,93 N 6,73 %
Una disolución de 7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina (451 mg, 1,1 mmoles) en TFA (4,5 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con tolueno, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con cloruro de metileno, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (320 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72 (dd, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 321 [MH]^{+}
Una mezcla de la sal del ácido trifluoroacético de 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (3,2 g, 7,4 mmoles), carbonato potásico (6,1 g, 44,2 mmoles) y 4-toluenosulfonato de 3-(4-metil-1-piperazinil)propilo (3,0 g, 9,6 mmoles), en DMF (60 ml), se agitó a 90ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua (700 ml), y se extrajo 5 veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, con hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, con agua y con salmuera saturada. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un residuo que se trituró con éter, se filtró, y se secó para dar 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)quinazolina (1,64 g, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) y 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,6 H 5,7 N 12,2
C_{23}H_{26}ClFN_{4}O_{3} Requiere C 59,9 H 5,7 N 12,2%
La 4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (2,6 g, 5,6 mmoles) se trató con ácido clorhídrico acuoso 2,0 N (45 ml), y la mezcla se agitó a 95ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió, se basificó mediante adición de hidrogenocarbonato sódico sólido, y el agua se eliminó destilando azeotrópicamente con tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (50/8/1), para dar 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,8 g, 96%).
MS (ESI): 333 (MH)^{+}
La 6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,15 g, 6,48 mmoles), se suspendió en cloruro de tionilo (25 ml) y DMF (0,18 ml), y se agitó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces. El residuo se recogió en agua, se basificó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la disolución acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con agua y con salmuera, después se filtraron a través de un papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1), para dar un sólido que se trituró con un poco de acetona, se filtró y se secó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (1,2 g, 53%). Ésta se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 351 (MH)^{+}
Ejemplo 177
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina (200 mg, 0,64 mmoles), carbonato potásico (102 mg, 0,74 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (107 mg, 0,74 mmoles), en DMSO (5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, se lavó con diclorometano y se extrajo dos veces con una mezcla 10/1 de diclorometano/metanol. Los extractos se lavaron con agua y con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1), para dar un aceite que cristalizó, al triturarlo con éter, para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (148 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) y 8,90 (m, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,8 H 5,2 N 10,0
C_{23}H_{23}N_{3}O_{5} Requiere C 65,6 H 5,5 N 10,0%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (864 \mul, 5,5 mmoles) a una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,9 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmoles) y 2-(2-metoxietoxi)etanol (653 \mul, 5,5 mmoles), en cloruro de metileno (70 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/cloruro de metileno (50/50, seguido de 80/20). El sólido purificado se suspendió en éter, se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,70 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,13 (s, 9 H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Se añadió amoníaco metanólico saturado (20 ml) a una disolución de 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2,26 g, 5,5 mmoles) en una mezcla de etanol (40 ml) y cloruro de metileno (15 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, y se añadió amoníaco metanólico adicional (20 ml). La mezcla se agitó durante otras 24 horas a temperatura ambiente, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (975 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
MS-EI: 294 [M]^{+}
Una disolución de 6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (930 mg, 3,16 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (150 \mul), se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación y destilando azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió disolución acuosa al 5% de hidrogenocarbonato de sodio hasta que la capa acuosa tuvo un pH de 8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo, para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-quinazolina (863 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 178
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (207 mg, 1,5 mmoles), 3-metil-5-hidroxiindol (88 mg, 0,6 mmoles), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514), y DMA (2,0 ml), se purgó con nitrógeno durante 5 minutos a 25ºC. Esta mezcla se agitó entonces a 100ºC durante 3 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/amoníaco metanólico (7 M) (90/10), para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (155 mg, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 68,2 H 6,8 N 12,6
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,5 H_{2}O Requiere C 68,5 H 6,8 N 12,3%
Ejemplo 179
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 178, se usó 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina (154 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,68 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
P.f. 75-77ºC.
Ejemplo 180
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 178, se usó 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina, para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina (156 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,0 H 6,5 N 13,0
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,75 H_{2}O Requiere C 67,3 H 6,6 N 12,6%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (0,83 g, 4,5 mmoles) a 7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxi-quinazolina (1,0 g, 3,73 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y carbonato potásico (2,6 g, 18,8 mmoles), en DMF (30 ml), y la mezcla se calentó a 110ºC durante 2,5 horas, y se dejó enfriar. Los materiales insolubles se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar 6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina (1,2 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m, 2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m, 2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS-ESI: 380 [MH]^{+}
Una mezcla de 6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina (1,15 g, 3,0 mmoles) y ácido clorhídrido 2 M (20 ml) se calentó a 90ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar. La mezcla se neutralizó con hidrogenocarbonato sódico sólido, y se extrajo con cloruro de metileno. La fase orgánica se separó, se hizo pasar a través de un papel separador de fases, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación para dar un producto sólido (230 mg). La fase acuosa se ajustó hasta pH 10, el precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar una segunda cosecha de producto (220 mg). Los productos se combinaron para dar 6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (450 mg, 50%).
MS-ESI: 304 [MH]^{+}
Una mezcla de 6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (440 mg, 1,45 mmoles), cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (3 gotas) se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se dejó enfriar. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó mediante evaporación, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar hidrocloruro de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina bruto (640 mg).
El hidrocloruro de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina se suspendió en cloruro de metileno (10 ml) y en disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml), y después se agitó vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y después se evaporó para dar un sólido blanco. Este sólido se trituró con metanol (2,5 ml), el sólido resultante se separó por filtración, se lavó con metanol frío, y se secó para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina (0,36 g).
Ejemplo 181
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 178, se usó 4-cloro-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 152), para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina (104 mg, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 471 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 57,0 H 5,6 N 11,4
C_{23}H_{26}F_{4}N_{4}O_{5}S 0,5 H_{2}O Requiere C 57,5 H 5,7 N 11,7%
Ejemplo 182
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina, (218 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), 5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,75 mmoles) y carbonato potásico (280 mg, 2,0 mmoles), en DMF (4 ml), se agitó a 95ºC durante 6 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó con aire para dar un producto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco 0,880 (100/8/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco. Éste se volvió a pasar a través de una columna usando diclorometano/metanol (4/1) como disolvente, para dar un sólido blanco que se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina (50 mg, 18%).
P.f. 184,0-185,5ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,70 (m, 4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) y 11,78 (br s, 1H).
MS (ESI): 420 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,9 H 5,9 N 16,1
C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} 0,7 H_{2}O Requiere C 63,9 H 6,2 N 16,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una suspensión de 5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (210 mg, 1,42 mmoles), (Heterocycles 50, (2), 1065-1080, (1999)), en diclorometano (10 ml), se agitó en una atmósfera inerte, se añadió gota a gota una disolución 1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (4,3 ml, 4,3 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se llevó hasta pH 6 mediante la adición gota a gota de hidróxido sódico acuoso 5 N, y se diluyó posteriormente con agua. La disolución acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo, los extractos se combinaron, se lavaron con agua seguido de salmuera, y se secaron sobre sulfato magnésico. El disolvente acetato de etilo se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol (95/5), para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter, se filtró y se secó para dar 5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (108 mg, 57%).
P.f. 206-209ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,25 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) y 11,20 (s, 1H).
MS (ESI): 135 (MH)^{+}
Ejemplo 183
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (345 mg, 5,0 mmoles), ácido 5-hidroxi-2-indolcarboxílico (106 mg, 0,6 mmoles) y DMA (2,0 ml), se purgó con nitrógeno durante 5 minutos a 25ºC. Esta mezcla se agitó entonces a 100ºC durante 3 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre sílice de fase inversa con octadecilsilano, eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (como un gradiente desde 30/69,8/0,2 hasta 50/49,8/0,2), y el producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/amoníaco metanólico (7 M) (90/10) para dar 4-(2-carboxiindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (85 mg, 36%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,43 (m, 2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,53 (br s, 1H).
MS (ESI): 477 (MH)^{+}
Ejemplo 184
Se suspendió 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (0,15 g, 0,45 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), carbonato potásico (94 mg, 0,68 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (79 mg, 0,54 mmoles) en DMF anhidra (1,5 ml), y se calentó a 90ºC toda la noche. El compuesto precipitó al añadir agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (161 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,26 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 440 [MH]^{+}
\newpage
Ejemplos 185-188
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 184, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (0,15 g, 0,45 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), con los fenoles apropiados para dar los compuestos en la Tabla X.
TABLA X
40 
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41
a)
Usando 4-cloro-7-hidroxiquinolina (96 mg), dio 4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H).
b)
Usando 5-hidroxi-2-metilindol (80 mg), dio 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
c)
Usando 5-hidroxi-2-metilbenzotiazol (90 mg), dio 6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).
d)
Usando 2,7-dihidroxinaftaleno (87 mg), dio 4-(7-hidroxi-2-naftiloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{b}) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H).
Ejemplo 189
A una porción de 2-cloro-5-hidroxibencimidazol (191 mg, 0,75 mmoles), en DMF (3 ml), se añadió hidruro de sodio (60 mg, 1,5 mmoles) en argón, a temperatura ambiente. Diez minutos más tarde, se añadió 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina (200 mg, 0,62 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y la mezcla se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después se añadieron más 2-cloro-5-hidroxibencimidazol (30 mg, 0,12 mmoles) e hidruro de sodio (11 mg, 0,28 mmoles) a medida que se encontraba que la reacción estaba incompleta. El calentamiento se continuó durante 1 hora adicional. El tratamiento usando acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro amónico, seguido del secado de la fase orgánica (MgSO_{4}) y de la evaporación del disolvente, dio un producto bruto que se adsorbió sobre alúmina, usando diclorometano/metanol, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando alúmina neutra y diclorometano/metanol (98:2) como eluyente. La evaporación del disolvente, y la trituración en éter, dieron 4-(2-cloro-1H-bencimidazol-6-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (46 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{b} + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd, 2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS (ESI): 454 [MH]^{+}
El material de partida se sintetizó según lo siguiente:
Se suspendió 2-cloro-5-metoxibencimidazol (0,3 g, 1,64 mmoles) en diclorometano (20 ml) en argón, seguido de la adición de tribromuro de boro (233 \mul, 2,46 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el polvo resultante se añadió, en porciones, a metanol (30 ml). Se añadió sílice, y se evaporó el disolvente. El polvo resultante se colocó sobre la parte superior de una columna de sílice, y el producto se separó por elución usando diclorometano/metanol (95/5). La evaporación del disolvente y la trituración en éter dieron 2-cloro-5-hidroxibencimidazol (440 mg, 99%).
Ejemplo 190
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 189, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 5-hidroxi-2-metilbencimidazol (200 mg, 0,62 mmoles), y, después del tratamiento y purificación en una columna ISOLUTE con 10 g de sílice, usando sucesivamente diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) y diclorometano/metanol saturado con amoníco (95/5), dio 6-metoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina (68 mg, 25%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 434 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
La base libre del dihidrocloruro de 4-metoxi-1,2-fenilendiamina (10 g) se obtuvo agitándola con una mezcla de acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El aceite oscuro obtenido (6,08 g, 50 mmoles) se solubilizó en tolueno (60 ml), y se añadieron, por turnos, ácido p-toluenosulfónico (60 mg) y ortoacetato de trietilo (9,15 ml, 50 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110ºC, hasta que no se separó más etanol por destilación. El tolueno que queda se eliminó mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (95/5) como eluyente. El aceite oscuro obtenido se trituró en éter, y el sólido se recogió por filtración para dar 5-metoxi-2-metil-bencimidazol (4,15 g, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6} + TFA) 2,75 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis de 2-cloro-5-hidroxibencimidazol en el Ejemplo 189, se hizo reaccionar 5-metoxi-2-metilbencimidazol (4,0 g, 25 mmoles) con tribromuro de boro (7 ml, 74 mmoles) en diclorometano (150 ml) para dar, después del tratamiento y purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (90/10), 5-hidroxi-2-metil-bencimidazol (4,4 g, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 2,70 (s, 3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
Ejemplo 191
La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)-metoxi)quinazolina (200 mg, 0,62 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), se suspendió en DMF (3 ml) en argón. Se añadieron 3-ciano-7-hidroxiquinolina (116 mg, 0,68 mmoles) y carbonato potásico (129 mg, 0,93 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 90 minutos. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano y se vertió sobre la parte superior de una columna de sílice ISOLUTE. La elución se realizó usando sucesivamente diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) y diclorometano/metanol saturado con amoníaco (95/5). La evaporación del disolvente y la trituración del sólido en éter dieron 4-(3-cianoquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (244 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 1,60 (m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
MS (ESI): 456 [MH]^{+} 456
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se calentaron m-anisidina (50 g, 407 mmoles) y etoximetilenmalonato de dietilo (102 g, 407 mmoles) a 60ºC durante 20 minutos. Después se añadió éter difenílico (270 ml), y la temperatura se elevó hasta 240ºC durante 30 minutos. El etanol formado se separó mediante destilación. El calentamiento se mantuvo a esta temperatura durante 1 hora, y después la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta 120ºC, momento en el cual la mezcla de reacción se diluyó con heptano, y se dejó reposar toda la noche a temperatura ambiente. El sólido marrón se recogió por filtración y se lavó con metanol y éter para dar 7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (45 g, 45%). Esta reacción se repitió dos veces.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,50 (s, 1H).
Se añadió oxicloruro de fósforo (88 ml) a 7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato de etilo (58 g, 235 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 45 minutos en condiciones anhidras. Al enfriar hasta la temperatura ambiente, el oxicloruro de fósforo se evaporó, y el residuo sólido se añadió en porciones a una mezcla de amoníaco (150 ml) y hielo (200 g). Durante esta etapa de hidrólisis fue necesario un enfriamiento externo así como una adición adicional de amoníaco para mantener el pH a alrededor de 8. La fase acuosa se extrajo con diclorometano, y la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta alrededor de 300 ml. Se añadió pentano (400 ml), y el precipitado formado se recogió por filtración. El secado a vacío dio 4-cloro-3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (45,5 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,40 (t, 3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 9,10 (s, 1H).
Se disolvió 4-cloro-3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (43 g, 162 mmoles) en ácido acético (250 ml), con paladio al 10% sobre carbón (1,5 g), y se hidrogenó a presión atmosférica durante 8 horas. El catalizador se eliminó por filtración sobre una almohadilla de celita, y el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con agua, y el pH se ajustó hasta 7-8 con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar 3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (33 g, 88%) como un polvo beige.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,40 (t, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H).
Se añadió 3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina (28 g, 120 mmoles) a una disolución metanólica saturada con amoníaco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una vasija de vidrio a presión, durante 2 semanas. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó a vacío para dar 3-carbamoil-7-metoxiquinolina (21 g, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 3,95 (s, 3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Se suspendió 3-carbamoil-7-metoxiquinolina (4 g, 20 mmoles) en diclorometano anhidro (60 ml), en argón. Se añadió dimetilsulfóxido anhidro (2,25 ml, 32 mmoles), la mezcla se enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota, durante 1 hora, una disolución de cloruro de oxalilo (2,08 ml, 24 mmoles) en diclorometano (20 ml). Quince minutos después del final de la adición, se añadió gota a gota trietilamina (8,3 ml, 60 mmoles), y la mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 1 hora adicional a -78ºC, y después se dejó que se elevara la temperatura hasta la temperatura ambiente. El material de partida sin reaccionar se retiró por filtración, y el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (97/3). El sólido obtenido se trituró con éter y dio, después de secar a vacío, 3-ciano-7-metoxiquinolina (1,47 g, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 4,00 (t, 3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,10 (d, 1H).
Se suspendió 3-ciano-7-metoxiquinolina (380 mg, 2,1 mmoles) en benceno (10 ml), se añadió tricloruro de aluminio (826 mg, 6,2 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se añadió tricloruro de aluminio adicional (275 mg, 2,1 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante otras 2 horas. El disolvente se evaporó, el sólido verde oscuro se añadió a hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se encontró que el sólido contenía algo de sales de aluminio, que se eliminaron según lo siguiente. El sólido se disolvió en diclorometano (200 ml), y se agitó vigorosamente con una disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico, durante 1 hora. El producto se recogió por filtración de la fase acuosa, y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío para dar 3-ciano-7-hidroxiquinolina (238 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 7,25 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H).
Ejemplo 192
Se añadió TFA (0,3 ml) a 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1-tercbutoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi)quinazolina (110 mg, 0,2 mmoles), en disolución en diclorometano (3 ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los disolventes se evaporaron, y el aceite restante se diluyó con diclorometano, y el pH se ajustó hasta 9 con disolución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó para dar 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)-quinazolina (84 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35 (t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 451 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,4 H 6,96 N 12,4
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} Requiere C 66,7 H 6,7 N 12,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se disolvió 6-hidroxiquinolina (1 g, 6,9 mmoles) en metanol, y se hidrogenó a 3 atmósferas de presión con óxido de platino (IV) (276 mg), durante 24 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración sobre una almohadilla de celita, y se evaporó el disolvente. El sólido se lavó con éter para dar 6-hidroxi-(1,2,3,4)-tetrahidroquinolina (698 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,75 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25 (br s, 1H).
La 6-hidroxi-(1,2,3,4)-tetrahidroquinolina (250 mg, 1,7 mmoles) se suspendió en acetona (1 ml) y triclorometano (1 ml), en argón. Se añadió gota a gota anhídrido terc-butoxicarbonílico (365 mg, 1,7 mmoles), en disolución en acetona, seguido de THF (2 ml), para ayudar a la solubilización. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se eliminó el disolvente. La goma resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (97/3) como disolvente. La evaporación del disolvente dio 6-hidroxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4)-tetrahidroquinolina (344 mg, 82%) como una espuma marrón.
Espectro de RMn ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,50 (m, 9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55 (d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H).
La 6-hidroxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4)-tetrahidroquinolina (82 mg, 0,32 mmoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra en argón, con carbonato potásico (61 mg, 0,44 mmoles) y 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (100 mg, 0,3 mmoles) (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1). Después de 2 horas a 60ºC, no se produjo ninguna reacción. Se añadió hidruro de sodio (12 mg, 0,3 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 90 minutos. La mezcla enfriada se vertió en agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando primero diclorometano/metanol (97/3) como disolvente. La evaporación del disolvente dio 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1-tercbutoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi)quinazolina (115 mg, 71%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
Ejemplo 193
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 192, se hizo reaccionar 4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidro-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (169 mg, 0,32 mmoles) con TFA (1 ml) para dar, después del tratamiento y la purificación, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (124 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,90 (br, 4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (br d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 421 [MH]^{+}
\newpage
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se disolvió 5-hidroxiindol (2 g, 15 mmoles) en metanol (60 ml) en argón. Se añadieron cianoborohidruro sódico (1,89 g, 30 mmoles) y eterato de trifluoroboro (4,2 ml, 33 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Se añadió amoníaco para ajustar el pH hasta 10, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó mediante cromatograma ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (95/5) como disolvente. La evaporación del disolvente dio 5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indol (1,45 g, 73%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 3,15 (t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d, 1H).
Se suspendió 5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indol (1,5 g, 11,1 mmoles) en una mezcla de acetona (7 ml), triclorometano (7 ml) y THF (6 ml). Se añadió gota a gota anhídrido terc-butoxicarbonílico (2,42 g, 11 mmoles), en disolución en THF (7 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El sólido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (95/5) como disolvente. La evaporación del disolvente dio 5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol (2,28 g, 87%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,05 (t, 2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H); 7,70 (br s, 1H).
Se suspendió hidruro de sodio (22 mg, 0,56 mmoles) en dimetilformamida anhidra, en argón. Se añadió 5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol (131 mg, 0,56 mmoles), seguido, 10 minutos más tarde, de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usando mezclas de disolventes cada vez más polares, partiendo de diclorometano/metanol (90/10) y terminando con diclorometano/metanol/metanol saturado con amoníaco (80/15/5). La evaporación del disolvente dio 4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (178 mg, 73%) como un sólido
blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s, 9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 194
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 192, se hizo reaccionar 4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (191 mg, 0,37 mmoles) con TFA (1 ml) para dar, después del tratamiento y la purificación, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (103 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 421 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 193, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina (150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), con 5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol (132 mg, 0,56 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 193), para dar, después del tratamiento y la purificación, 4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (197 mg, 81%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,50 (br s, 11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05 (br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 195
A una suspensión de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidino-etoxi)quinazolina (250 mg, 0,78 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 180), en DMF (10 ml), se añadió carbonato potásico anhidro (320 mg, 2,30 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (135 mg, 0,94 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo a 90ºC durante 1 hora. La reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió hidróxido sódico acuoso 1 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y con acetona, y se secó con succión para dar 6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (248 mg, 0,58 mmoles, 75%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, CDCl_{3}): 1,5 (2H, m; NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,6 (4H, m; 2 x NCH_{2}CH_{2}), 2,6 (4H, t; 2 x NCH_{2}); 2,9 (2H, t; NCH_{2}), 4,1 (3H, s; OCH_{3}), 4,3 (2H, t; OCH_{2}), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9 (1H, dd; ArH).
M/z (ESP+) 431 (MH^{+}, 100%)
Ejemplo 196
A una suspensión de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (1,82 g, 6,1 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en DMF (50 ml), se añadió carbonato potásico anhidro (2,50 g, 18,1 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (1,06 g, 7,3 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo a 90ºC durante 4 horas. La reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso 1 N, y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua, y se secó con succión. El secado posterior en un horno a vacío dio 7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (1,50 g, 3,7 mmoles, 60%) como un sólido crema.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, DMSO-d_{6}): 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 5,4 (2H, s; OCH_{2}), 7,3-7,7 (9H, m; 9 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) y 8,9 (1H, d; ArH).
Ejemplo 197
Una disolución de 7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (1,50 g, 3,70 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 196), en ácido trifluoroacético (50 ml), se calentó a reflujo durante 150 minutos. La reacción se concentró a vacío, y la reacción se neutralizó con hidróxido amónico acuoso saturado. El precipitado resultante se filtró, se lavó con acetona y se secó con succión para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (0,90 g, 2,82 mmoles, 76%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, DMSO-d_{6}): 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 7,1 (1H, s; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH), 8,4-8,5 (2H, d; 2 x ArH) y 8,9 (1H, d; ArH).
m/z (ESP+) 320 (MH^{+}, 100%)
Ejemplo 198
A una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (450 mg, 1,40 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 197), en DMF (50 ml), se añadió carbonato potásico anhidro (773 mg, 5,60 mmoles) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (335 mg, 1,80 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La DMF se evaporó a vacío, y el residuo se repartió entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El producto bruto se trituró con hexano/éter para dar un sólido que se filtró y se secó con succión para dar 6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)-quinazolina (430 mg, 1,00 mmol, 71%) como un sólido marrón claro.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, CDCl_{3}): 2,7 (4H, t; 2 x NCH_{2}); 3,0 (2H, t; NCH_{2}), 3,7 (4H, t; 2 x OCH_{2}), 4,1 (3H, s; OCH_{3}), 4,4 (2H, t; OCH_{2}), 7,2 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 433 (MH^{+}, 100%)
Análisis elemental: Encontrado C 65,0 H 5,6 N 12,6
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 65,3 H 5,7 N 12,7%
Ejemplo 199
Se añadió trifenilfosfina (244 mg, 0,93 mmoles) y DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmoles) a una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 197), y (S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona (101 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se colocó directamente sobre una columna de intercambio iónico SCX de 2 g, y se eluyó con diclorometano, después con diclorometano/metanol (4/1), y después con diclorometano/metanol/hidróxido amónico (20/5/1). Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío, y el residuo se trituró con éter para dar un sólido que se filtró y se secó con succión para dar (5S)-6-metoxi-7-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina (55 mg, 0,13 mmoles, 43%) como un sólido amarillo.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, CDCl_{3}): 2,3-2,5 (4H, m; 2 x pirrolidinona-CH_{2}), 4,0-4,1 (4H, m; pirrolidinona-CH; OCH_{3}), 4,2-4,3 (2H, m; OCH_{2}), 6,1 (1H, br s; NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s; ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9 (1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 417 (MH^{+} 100%)
Ejemplo 200
A una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), en DMF (10 ml), se añadió carbonato potásico (124 mg, 0,9 mmoles, 3 eq.) seguido de 2-hidroxicarbazol (66 mg, 0,36 mmoles, 1,2 eq.), y la reacción se calentó a 100ºC durante 4 horas. La DMF se eliminó a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se colocó sobre una columna de intercambio iónico SCX de 2 g. La elución con diclorometano, seguido de metanol al 20%/diclorometano, después metanol al 20/diclorometano + hidróxido amónico al 3%, dio el producto bruto como un sólido marrón. La purificación adicional mediante cromatografía Bond Elut con sílice, eluyendo con diclorometano hasta metanol al 15%/diclorometano + hidróxido amónico al 1%, seguido de la trituración con éter, dio 4-(9H-carbazol-2-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (31 mg, 22%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz, DMSO-d_{6}) 1,7 (4H, m; 2 x pirrolidina-CH_{2}), 2,0 (2H, t; OCH_{2}CH_{2}), 2,5 (4H, m; 2 x pirrolidina-NCH_{2}), 2,6 (2H, t; NCH_{2}), 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 4,2 (2H, t; OCH_{2}), 7,1 (1H, br d; ArH), 7,2 (1H, t; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5 (1H, br d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH), 8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s; ArH), 11,3 (1H, s; carbazol-NH).
m/z (ESP+) 469 (MH^{+}, 100%)
Ejemplo 201
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de dietilo (101 \mul, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (0,4 ml), a una disolución de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmoles), 2-((N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil)amino)etanol (107 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 142), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles) en cloruro de metileno (1 ml) y DMF (0,5 ml), enfriado a 4ºC. La mezcla se agitó durante 12 horas a 4ºC, y a temperatura ambiente toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(2-((N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil)amino)etoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (72 mg, 44%).
MS-ESI: 510-512 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,12 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (5 g, 16,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y 5-aminoindol (2,4 g, 18,2 mmoles), en isopropanol (60 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 5 N en isopropanol (260 \mul, 1,6 mmoles), se puso a reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con isopropanol, se filtró, se lavó con isopropanol seguido de éter, y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (6,9 g, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,05 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4-7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
Una disolución de hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (10 g, 23,1 mmoles), en metanol (300 ml) y DMF (100 ml) que contiene formiato de amonio (22 g, 347 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (1 g), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La disolución se filtró sobre celita, y se lavó con DMF seguido de metanol. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en amoníaco acuoso 2 mM (300 ml), y se agitó durante 15 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua seguido de acetato de etilo y éter, y se secó a vacío a 50ºC durante 2 días. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9). Los volátiles se eliminaron a vacío, y el sólido se dejó a vacío a 70ºC durante 2 días para dar de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (6,8 g, 97%).
MS-ESI: 307 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,98 (s, 3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s , 1H); 11,05 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos 202-204
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 201, se usó 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 201), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XI.
TABLA XI
42 
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43
a)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (73 mg), (documento EP 0359389), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con 3-hidroximetilpiridina (53 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((3-piridil)metoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,3-7,55 (m, 5H); 7,8-8,0 (m, 3H); 8,4 (s, 1H); 8,6 (d,1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
c)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (69 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 205
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de dietilo (101 \mul, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (0,4 ml), a una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (102 mg, 0,32 mmoles), 4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (1 ml) y DMF (0,5 ml), enfriada a 4ºC. La mezcla se agitó durante 12 horas a 4ºC, y a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se vertió sobre una columna de sílice (IST isolute® 10 g de sílice), y se eluyó con cloruro de metileno (15 ml) seguido de metanol al 5% en cloruro de metileno (45 ml), seguido de metanol al 5% (saturado con amoníaco) en cloruro de metileno (30 ml), seguido de metanol al 10% (saturado con amoníaco) en cloruro de metileno (45 ml), seguido de metanol al 15% (saturado con amoníaco) en cloruro de metileno (30 ml). Las fracciones que contienen el producto esperado se evaporaron para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (63 mg, 44%).
MS-ESI: 448 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 2-metil-5-nitroindol (1 g, 5,7 mmoles) en etanol (25 ml) y THF (25 ml), que contiene paladio al 10% sobre carbón (128 mg), se hidrogenó hasta que se detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar 5-amino-2-metilindol (830 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H); 4,3 (br s , 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,95 (d, 1H); 10,35 (brs, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (2 g, 6,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 5-amino-2-metilindol (1,07 g, 7,3 mmoles) para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (2,9 g, cuant.).
MS-ESI: 411 [MH]+
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,41 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,3-7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s, 1H); 11,4 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para la síntesis del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo reaccionar hidrocloruro de 7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (2,87 g, 6,4 mmoles), con formiato de amonio (6 g, 9,6 mmoles) para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (1,91 g, 93%).
MS-ESI: 321 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (br s , 1H); 10,9 (s, 1H).
Ejemplos 206-207
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 205, se usó 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 205), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XII.
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TABLA XII
44
a)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazo-lina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
Ejemplo 208
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 205, se hizo reaccionar 7-hidroxi-4-(2-indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 201), con 3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (61 mg, 0,48 mmoles) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi)quinazolina (56 mg, 42%).
MS-ESI: 416 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 1,2,3-triazol (5 g, 72,4 mmoles) y acrilato de etilo (7,8 ml, 72,4 mmoles), que contiene piridina (50 gotas), se calentó a 90ºC durante 4 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/éter, para dar (1H-1,2,3-trizol-1-il)propanoato de etilo (8,96 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s, 1H).
Se añadió gota a gota (1H-1,2,3-trizol-1-il)-propanoato de etilo (8,96 g, 53 mmoles) en THF (50 ml), a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3 g, 79 mmoles) en THF (250 ml) enfriado a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a 5ºC, la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0ºC, y se añadió gota a gota hidróxido sódico 4 N (30 ml). La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con THF, seguido de acetato de etilo. El filtrado se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (94/6), para dar 3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (6,2 g, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 2,1-2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s, 1H); 7,72 (s, 1H).
Ejemplos 209-216
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 208, se usó 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi quinazolina (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 201), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XIII.
TABLA XIII
45
a)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (64 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H), 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,3 5 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona (76 mg) para dar 7-(3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de pirrolidin-2,5-diona (5 g, 50,5 mmoles) y 3-bromopropan-1-ol (6,85 ml, 76 mmoles), en acetonitrilo (80 ml) que contiene carbonato potásico (14 g, 100 mmoles), se puso a reflujo toda la noche. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (4/1). Después de evaporar los volátiles, el residuo se destiló a 100-125ºC en alrededor de 0,1 mm Hg para dar 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona (2,6 g, 34%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (m, 2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H).
c)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
d)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 4-metil-4-H-1,2,4-triazol-3-tiol (1,72 g, 15 mmoles) y 3-bromopropan-1-ol (1,39 g, 10 mmoles), en DMF (10 ml) que contiene carbonato potásico (1,57 g, 14 mmoles), se calentó a 40ºC durante 30 minutos. La mezcla se repartió entonces entre cloruro amónico saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se evaporó hasta sequedad, y el residuo se trituró con acetato de etilo y cloruro de metileno. La suspensión se filtró, y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (510 mg, 30%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,02 (m, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H).
e)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
f)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-metoxietanol (37 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
g)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)etanol (58 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
h)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
Ejemplo 217-223
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 205, se usó 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi quinazolina en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XIV.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se hidrogenó 6-nitroindol (500 mg, 3 mmoles) para dar 6-aminoindol (395 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,41 (s, 1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (br s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo reaccionar 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (2,5 g, 8,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), con 6-aminoindol (1,5 g, 11,4 mmoles) para dar hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(indol-6-amino)-6-metoxiquinazolina (3,18 g, 89%).
MS-ESI: 397 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H); 7,35-7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se trató hidrocloruro de 7-benciloxi-4-(indol-6-amino)-6-metoxiquinazolina con formitado de amonio (655 mg, 10,4 mmoles) para dar 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (162 mg, 76%).
MS-ESI: 307 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
TABLA XIV
47
a)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (61 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 208), para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).
c)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 212), para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
d)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
e)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina.
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de pirrolidina (50 g, 0,7 moles) y 3-cloropropan-1-ol (66,15 g, 0,7 moles), en acetonitrilo (1 l) que contiene carbonato potásico (145 g, 1,05 moles) se puso a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, el sólido se lavó con acetonitrilo, y el filtrado se evaporó. El residuo se destiló a alrededor de 130ºC en alrededor de 70 mm Hg para dar 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62,1 g, 69%).
MS-ESI: 130 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 5,2-5,8 (br s, 1H).
f)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg) para dar 7-(3-((-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 4-cloro-2,6-dimetilpiridina (2,12 g, 15 mmoles) y 3-(N-metilamino)-propan-1-ol (4 g, 45 mmoles), que contiene cloruro de hidrógeno 2 N en éter (10 gotas), se calentó a 140ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se vertió sobre una suspensión de MgSO_{4} (125 g) en acetato de etilo (200 ml). La mezcla se filtró. El filtrado se evaporó, y el residuo se trituró con éter. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (1,76 g, 61%).
MS-EI: 194 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,75-1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H).
g)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-hidroximetil-piridina (53 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-((3-piridil)metoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22-7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Ejemplo 224
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 208, se hizo reaccionar 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 201), con (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129). Después de la evaporación de las fracciones que contienen el producto esperado, el residuo se trituró con isopropanol (1 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en isopropanol (100 \mul). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió éter (500 \mul). El precipitado se filtró y se lavó varias veces con éter para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((E)4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-il-oxi)quinazolina (14 mg, 10%).
MS-ESI: 430 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85-2,7 (brs, 4H); 2,95-3,1 (brs, 2H); 3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0-6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,2-7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (brs, 1H).
\newpage
Ejemplo 225
La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 201), se trató según lo siguiente. Después de la purificación mediante cromatografía, y de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró en una disolución de isopropanol (1 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en isopropanol (100 \mul). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura ambiente, se añadió éter (500 \mul). El sólido se filtró y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 224, se usó el hidrocloruro de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XV.
TABLA XV
49
a)
El hidrocloruro de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 222), para dar 7-(3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (brs, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (br s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplo 226
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 224, se hizo reaccionar 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 217), (98 mg, 0,32 mmoles) con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (26 mg, 19%).
MS-ESI: 434 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H); 3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplos 227-229
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 226, se usó 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina, (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 217), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XVI.
TABLA XVI
50 
\vskip1.000000\baselineskip
51
a)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-((N-metil-N-(4-piridil))amino)etanol (73 mg), (documento EP 0359389 A1), para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-((N-metil-N-(4-piridil))-amino)etoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129) para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-((E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,5 (br s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H);7,75 (s, 1H);8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
c)
La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)quinazolina.
Ejemplo 230
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 224, se hizo reaccionar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (102 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 205), con 1-(3-hidroxipropil)-2-metilimidazol (67 mg, 0,48 mmoles), (documento EP 0060696 A1), para dar 6-metoxi-7-(3-(2-metilimidazol-1-il)propoxi)-4-(2-metil-indol-5-ilamino)quinazolina (53 mg, 37%).
MS-ESI: 443 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s, 3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplos 231-235
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 224, se usó 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina (102 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 205), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XVII.
TABLA XVII
52
a)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 222), para dar 7-(3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (br s, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3-7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-((E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d,t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
c)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 212), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
d)
La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina.
e) La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)etanol para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,45 (s, 3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Ejemplo 236
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-cianometil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (200 mg, 0,58 mmoles) y 5-hidroxiindol (85 mg, 0,63 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de cesio (282 mg, 0,86 mmoles), se agitó a 90ºC durante 90 minutos. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua (25 ml). El precipitado se filtró, se secó a vacío, y se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa sobre sílice (Kromasil® C18), eluyendo con metanol/agua (ácido acético al 1%) (1/1). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar 7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (44 mg, 17%).
MS-ESI: 444 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2-2,35 (m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62 (s, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,1 (dd, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una suspensión de hidrocloruro de 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (34 g, 84 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), en agua enfriada a 0ºC, se añadió hidróxido sódico 1 N hasta que la mezcla estuvo a pH 8. La disolución se extrajo con triclorometano, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (29 g).
A una disolución de 6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (28,9 g, 72 mmoles) y formaldehído acuoso 12 M (11,95 ml, 141 mmoles), en metanol/THF (1/1) (580 ml), se añadió cianoborohidruro de sodio (5,7 g, 86 mmoles) en porciones. Después de agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en metanol saturado con amoníaco (500 ml). La mezcla se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con una mezcla de éter/cloruro de metileno, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de tionilo (180 ml), y se añadió DMF (1,8 ml). Después de agitar a 80ºC durante 75 minutos, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno dos veces, y el sólido se repartió entre cloruro de metileno y agua, y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 9 con hidróxido sódico 2N. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo (70/30, seguido de 50/50), seguido de acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (80/20) para dar 4-cloro-6-metoxi-7((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (11,2 g) (idéntica al material de partida preparado en el Ejemplo 10) y 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)-quinazolina (2,55 g).
MS-ESI: 347 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,42 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s, 1H);7,5 (s, 1H);8,9 (s, 1H).
Ejemplo 237
53
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles), en DMF (30 ml) que contiene carbonato de potasio (1,28 g, 9,33 mmoles), se agitó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) seguido de metanol/metanol saturado con amoníaco/cloruro de metileno (20/1/79, seguido de 20/5/75). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El sólido se trituró con metanol, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (1,95 g, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,4 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 64,2 H 6,5 N 11,7
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,91 metanol Requiere C 63,9 H 6,4 N 11,5%
0,08 CH_{2}OCl_{2} 0,1H_{2}O
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 2-fluoro-4-nitroanisol (9,9 g, 58 mmoles) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (10,7 g, 64 mmoles), en DMF (50 ml) enfriado a -15ºC, se añadió terc-butóxido de potasio (14,3 g, 127 mmoles), en DMF (124 ml). Después de agitar durante 30 minutos a -15ºC, la mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N enfriado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno. Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en etanol (180 ml) y ácido acético (24 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), y la mezcla se hidrogenó a 3 atmósferas de presión durante 2 horas. La mezcla se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno para dar una mezcla de 4-fluoro-5-metoxiindol y 6-fluoro-5-metoxiindol (5,64 g, 59%) en una relación 1/2.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,85 (s, 3H); 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H; 4-Fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H).
Una disolución de 4-fluoro-5-metoxiindol y 6-fluoro-5-metoxiindol, en una relación 1/2 (496 mg, 3 mmoles), y dicarbonato de di-tercbutilo (720 mg, 3,3 mmoles), en acetonitrilo (12 ml) que contiene DMAP (18 mg, 0,15 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar una mezcla de 4-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol y 6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol en una relación 1/2 (702 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65 (s, 9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d, 1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H, 6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro); 7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H, 4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro); 7,85 (s, 1H, 6-fluoro).
A una disolución de 4-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol y 6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxi-carbonilindol, en una relación 1/2 (8,1 g, 30,5 mmoles), en THF (100 ml) enfriado a -65ºC, se añadió terc-butil-litio (1,7 M) (23 ml, 35,7 mmoles). Después de agitar durante 4 horas a -70ºC, se añadió yoduro de metilo (8,66 g, 61 mmoles), y la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y se usó directamente en la siguiente etapa.
El producto bruto se disolvió en cloruro de metileno (100 ml), y se añadió TFA (25 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (1,6 g) y 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (0,8 g, 48%).
6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s, 1H).
A una disolución de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (709 mg, 3,95 mmoles), en cloruro de metileno (9 ml) enfriado a -30ºC, se añadió una disolución de tribromuro de boro (2,18 g, 8,7 mmoles), en cloruro de metileno (1 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua, y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (461 mg, 70%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9 (s, 1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,5; 94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d).
Como alternativa, el 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol se puede preparar según lo siguiente:
A una suspensión de hidruro de sodio (5,42 g, 226 mmoles) (prelavado con pentano), en THF (100 ml) enfriado a 10ºC, se añadió acetoacetato de etilo (29,4 g, 226 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 15ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 minutos, y se enfrió hasta 5ºC. Una disolución de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno (20 g, 113 mmoles) en THF (150 ml) se añadió mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se dejó entonces calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (650 ml) y ácido acético (600 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 15 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso (5%) y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio, con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (75/25), para dar 3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno (17,5 g, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,4 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de 3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno (500 mg, 2,3 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene montmorillonita K10 (1 g) y ortoformiato de trimetilo (5 ml), se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó para dar 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (534 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
A una disolución de alcohol bencílico (221 mg, 2,05 mmoles), en DMA (1,5 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (82 mg, 2,05 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió una disolución de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (534 mg, 2,05 mmoles) en DMA (1,5 ml), y la mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 1 N ácido clorhídrico (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se evaporó, y el residuo se disolvió en THF (2 ml), y se añadió ácido clorhídrico 6N (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar 3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (350 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,35 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de 3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno (300 mg, 0,99 mmoles), en etanol (10 ml) y ácido acético (1 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (30 mg), se hidrogenó a 2 atmósferas de presión durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso, con salmuera, y se evaporó para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (63 mg, 30%). Los datos analíticos son como más arriba.
Como alternativa, el 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió una disolución de metóxido sódico (recientemente preparado a partir de sodio (1,71g) y metanol (35ml)) a una disolución de 1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno (16,2 g, 62 mmoles), (preparado como se describe anteriormente), en metanol (200 ml), enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y ácido clorhídrico 2N (1 ml). La capa orgánica se concentró hasta un volumen total de 100 ml, y se añadieron THF (100 ml) y ácido clorhídrico 6N (25ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/ éter de petróleo (3/7), para dar 3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno (12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,38 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
A una disolución de 3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno (11,36g, 50 mmol), en acetona (200 ml), se añadió acetato amónico acuoso 4M (700 ml), seguido de una disolución de tricloruro de titanio (15% en agua, 340 ml) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,5N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno para dar 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (8,15g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
La ruptura de 4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol con hibromuro de boro para dar 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol como se descrube anteriormente.
Ejemplo 238
54
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 237, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (1,65 g, 4,89 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), con 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (970 mg, 5,88 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina (1,9 g, 83%).
MS-ESI: 465 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (brs, 2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 239
55
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 237, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (106 mg, 0,30 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 176), con 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (60 mg, 0,36 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina (100 mg, 70%).
MS-ESI: 480 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 240
56
Usando un procedimiento idéntico al descrito en el Ejemplo 237, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (1,23 g, 7,46 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)quinazolina (1,41 g, 50%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 63,3 H 6,4 N 11,9
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 1,08 H_{2}O; 0,16 metanol Requiere C 63,6 H 6,3 N 11,8%
Ejemplo 241
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina (300 mg, 0,9 mmoles) y 4-fluoro-5-hidroxiindol (162 mg, 1 mmol), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (4,5 ml) que contiene carbonato de potasio (185 mg, 1,3 mmoles), se agitó a 90ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con DMF. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido de metanol/cloruro de metileno (1/99), seguido de metanol saturado con amoníaco/cloruro de metileno (2/98). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina (282 mg, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,2-1,3 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H); 1,7-1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina (12,9 g, 56 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 126), en terc-butil-metil-éter (120 ml) que contiene 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octano (9,8 g, 87 mmoles), enfriado a -5ºC, se añadió una disolución de cloruro de tosilo (14,5 g, 76 mmoles) en terc-butil-metil-éter (120 ml), gota a gota, mientras se mantiene la temperatura por debajo de 0ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió sobre éter de petróleo (240 ml). El precipitado se filtró y se lavó con éter de petróleo. El filtrado se evaporó, y el residuo se disolvió en éter. La capa etérea se lavó con ácido clorhídrico 0,5 N, seguido de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar 4-(2-(4-metilfenilsulfonil-oxi)etil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (20,9 g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 0,95-1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,4-1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 3,9-4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
Una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloil-oxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (7 g, 23 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), 4-(2-(4-metilfenilsulfoniloxi)etil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (11,4 g, 30 mmoles), en DMF (70 ml) que contiene carbonato de potasio (6,32 g, 46 mmoles), se agitó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se trituró con pentano, se filtró y se secó a vacío para dar 7-(2-(1-tercbutoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10,5 g, 88%).
MS-ESI: 540 [MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H); 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,65-1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Una disolución de 7-(2-(1-teributoxicarbonil-piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (10,5 g, 20 mmoles), en cloruro de metileno (100 ml) que contiene TFA (25 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml), y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 8 con hidrogenocarbonato de sodio sólido. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8,3 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s, 9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
A una disolución de 7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (6 g, 14,4 mmoles), en metanol (30 ml) y cloruro de metileno (60 ml), se añadió formaldehído acuoso al 37% (2,2 ml, 28,9 mmoles), seguido de ácido acético (990 pl; 17,3 mmoles). Se añadió triacetato de borohidruro de sodio (4,6 g, 21,6 mmoles), en porciones. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y cloruro de metileno (50 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 7, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 68%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,22 (s, 9H); 1,68 (brs, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (brs, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 2H).
Una disolución de 7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (4,2 g, 9,7 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (150 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter. El sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,12 g, 100%).
MS-ESI: 318 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (m, 2H); 1,58 (brs, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,2-2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Una disolución de 7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (3,1 g, 9,8 mmoles), en cloruro de tionilo (40 ml) que contiene DMF (400 \mul), se puso a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua, y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 11 con hidrogenocarbonato de sodio sólido y amoníaco acuoso. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-quinazolina (1,83 g, 54%).
MS-ESI: 336 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Ejemplo 242
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua. La mezcla se filtró, y el sólido se lavó con agua. El sólido se disolvió en cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se trituró con éter/acetato de etilo, y el sólido se filtró y se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (135 mg, 46%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 65,0 H 5,8 N 12,7
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 65,0 H 5,9 N 12,6%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 2-fluoro-4-nitrofenol (15 g, 95,5 mmoles) y bromuro de bencilo (18 g, 105 mmoles), en acetona (125 ml) que contiene carbonato de potasio (26,5 g, 190 mmol), se puso a reflujo durante 2 horas. Los volátiles se eliminaron, y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2N y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter de petróleo para dar 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno (23g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 5,3 (s, 2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m, 2H).
A una disolución de terc-butóxido de potasio (1,72 g, 15,4 mmoles), en DMF (15 ml) enfriada a -30ºC, se añadió gota a gota una disolución de 2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno (1,73 g, 7 mmoles) y 4-clorofenoxi-acetonitrilo (1,29 g, 7,7 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de -25ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó durante 30 minutos a -20ºC, y después se vertió sobre una mezcla de ácido clorhídrico 1N frío y éter. La capa orgánica se separó, se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua, salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (3/1), para dar una mezcla de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno y 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno (1,2 g, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,22 (s, 2H, isómero 3-cianometílico); 4,3 (s, 2H, isómero 5-cianometílico); 5,32 (s, 2H, isómero 5-cianometílico); 5,36 (s, 2H, isómero 3-cianometílico); 7,3-7,7 (m, 6H); 8,1 (d, 1H, isómero 3-cianometílico); 8,2 (d, 1H, isómero 5-cianometílico)
Una disolución de una mezcla de 3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno y 5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno (23 g, 80,4 mmoles), en etanol (220 ml) y ácido acético (30 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), se hidrogenó a 3 atmósferas de presión hasta que cesó la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó sonre cromatografía en columna, usando un equipo Prochrom®, eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (20/80), para dar 4-fluoro-5-hidroxiindol (2,48 g) y 6-fluoro-5-hidroxiindol (3,5 g).
4-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,32 (s, 1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H); 11,05 (br s, 1H).
6-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,25 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H).
Ejemplo 243 
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57
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), y 4-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró en éter frío. El sólido se filtró y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (77 mg, 26%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H); 1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 64,8 H 5,8 N 12,6
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 65,0 H 5,9 N 12,6%
Ejemplo 244
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina (282 mg, 0,662 mmoles), 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg; 0,994 mmoles), se calentó a 95ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el residuo se vertió en agua (12 ml), y el pH se ajustó hasta 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna preparativa, sobre sílice C^{18}, eluyendo con metanol al 60% en carbonato de amonio acuoso (2 g de carbonato de amonio/litro saturado con CO_{2}). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró con éter, y el sólido se filtró, se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina (147 mg, 48%).
MS-ESI: 466 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H); 3,2-3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 62,1 H 6,4 N 14,2
C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3} 0,9 H_{2}O Requiere C 62,3 H 6,2 N 14,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (29 g, 94,7 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), en cloruro de metileno (280 ml) enfriado a 5ºC, se añadió trifenilfosfina (37,1 g, 141,6 mmoles), seguido de 3-bromo-1-propanol (12,8 ml, 141,6 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (2,4 ml, 141,6 mmoles), gota a gota. Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (98/2). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron, y el sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (37,22 g, 92%).
MS-ESI: 427-429 [MH]+
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,18 (s, 9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Una suspensión de 7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (36,7 g, 86 mmoles), en 1-metilpiperazina (370 ml), se agitó a 100ºC durante 90 minutos. Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre cloruro de metileno y cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío para dar 7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (31,9 g, 83%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H); 3,2-4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H).
Una suspensión de 7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (31,8 g, 71,3 mmoles), en metanol saturado con amoníaco, se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter que contiene alrededor de 10% de cloruro de metileno, se filtró, se lavó con éter que contiene alrededor de 10% de cloruro de metileno, y se secó a vacío para dar 7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (22,63g, 95%).
MS-ESI: 333 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,92 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H).
Una disolución de 7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (22,6 g, 68 mmoles), en cloruro de tionilo (300 ml) que contiene DMF (5 ml), se puso a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, dos veces. El sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió agua. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 7 con hidrogenocarbonato sódico sólido, y después se elevó hasta 10 con hidróxido sódico 6N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina (16,3 g, 68%).
MS-ESI: 351-353 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22-2,5 (m, 8H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
Ejemplo 245
58
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 243, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,993 mmoles), para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (154 mg, 53%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7-1,8 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H); 2,48 (brs, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 65,4 H 6,0 N 12,9
C_{24}H_{25}HN_{4}O_{3} 0,2 H_{2}O Requiere C 65,5 H 5,8 N 12,7%
Ejemplo 246
A una disolución de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (500 mg, 1,2 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 70), en metanol (11,5 ml) que contiene yoduro de potasio (99 mg, 0,6 mmoles), se añadió hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (134 mg, 0,72 mmoles), seguido de hidrogenocarbonato de sodio (151 mg, 1,8 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a reflujo, se añadieron hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (134 mg, 0,72 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (151 mg, 1,8 mmoles). Después de agitar 1 hora a reflujo, la mezcla se enfrió y el precipitado se filtró, se lavó con metanol, seguido de agua, y se secó sobre pentóxido de fósforo para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (470 mg, 73%).
MS-ESI: 532 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H); 2,3-2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 65,3 H 7,1 N 12,6
C_{30}H_{37}N_{5}O_{4} 0,6 H_{2}O 0,6 metanol Requiere C 65,4 H 7,3 N 12,5%
Ejemplo 247
59
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,76 g, 5,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), 4-fluoro-5-hidroxiindol (0,992 g, 6,57 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (25 ml) que contiene carbonato de potasio (1,14 g; 8,21 mmol), se calentó a 95ºC durante 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con DMF. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9), seguido de metanol/cloruro de metileno/metanol (que contiene amoníaco) (16/80/4). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se volvió a purificar mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de cloruro de metileno/metanol (80/20 hasta 40/60). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró en metanol frío, y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (1,24 g, 52%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 65,3 H 5,9 N 12,6
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,19 metanol, 0,3 H_{2}O Requiere C 65,2 H 5,9 N 12,6%
Ejemplo 248
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (222 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), y 6-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 0,993 mmoles), se calentó a 95ºC durante 3,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 65,9 H 6,2 N 12,3
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,3 H_{2}O Requiere C 65,9 H 6,1 N 12,3%
Ejemplo 249 
\vskip1.000000\baselineskip
60
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 244, se calentaron 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (407 mg, 1,21 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), 4-fluoro-5-hidroxiindol (220 mg, 1,45 mmoles) (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), y carbonato de potasio (251 mg, 1,82 mmoles), en DMF (6 ml), a 95ºC durante 90 minutos, y se purificaron para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (367 mg, 67%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd6) 1,35-1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 66,0 H 6,2 N 12,4
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,2 H_{2}O Requiere C 66,1 H 6,1 N 12,3%
Ejemplo 250
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 248, se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (268 mg, 0,833 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), con 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (165 mg, 1 mmol), en DMF (3,5 ml) que contiene carbonato de potasio (173 mg, 1,25 mmoles), para dar 4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (215 mg, 57%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 65,6 H 6,1 N 12,2
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O Requiere C 65,6 H 6,1 N 12,2%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol (1,23 g, 6,86 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), en cloruro de metileno (15 ml) enfriado a -30ºC, se añadió una disolución de tribromuro de boro (3,78 g, 15,1 mmoles), en cloruro de metileno (2 ml). Después de agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre hielo, y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (8/2), para dar 6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s, 1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,3; 97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3 (d).
Ejemplo 251
61
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina (232 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en los Ejemplos 176 ó 244), y 4-fluoro-5-hidroxiindol (120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de potasio (137 mg, 1 mmol), se agitó a 95ºC durante 3 horas. Después de enfriar, el residuo se vertió sobre agua (12 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa, eluyendo con metanol/carbonato de amonio (2 g de carbonato de amonio/litro, saturado con CO_{2}) (60/40, seguido de 70/30). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina (130 mg, 42%).
MS-ESI: 466 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 64,4 H 6,1 N 15,0
C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3} Requiere C 64,5 H 6,1 N 15,0%
Ejemplo 252
Una mezcla de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (600 mg, 1,43 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 70), 1-(2-cloroetil)-pirrolidina (292 mg, 1,72 mmoles), en metanol (14 ml) que contiene carbonato sódico (262 mg, 4,3 mmoles) y yoduro de potasio (48 mg, 0,29 mmoles), se calentó a 50ºC durante 20 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante preparation HPLC preparativa sobre sílice C_{18} de fase inversa, eluyendo con metanol/carbonato de amonio acuoso (2 g carbonato de amonio por litro, saturado con CO_{2}) (60/40, seguido de 70/30). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (102 mg, 20%).
MS-ESI: 516 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 4H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,4-2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 68,6 H 7,2 N 13,3
C_{30}H_{37}N_{5}O_{3} 0,5 H_{2}O Requiere C 68,7 H 7,3 N 13,4%
Ejemplo 253
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina (110 mg, 0,325 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), y 6-fluoro-5-hidroxiindol (59 mg, 0,39 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 242), en DMF (1,8 ml) que contiene carbonato de potasio (67 mg, 0,487 mmoles), se calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió agua. El sólido se separó y se trituró con metanol. Se añadió agua, y el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (55 mg, 41%).
MS-ESI: 453 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H); 3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: Encontrado C 61,6 H 5,5 N 11,9
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O Requiere C 61,7 H 5,7 N 12,0%
Ejemplo 254
A una disolución de 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), trifenilfosfina (235 mg, 0,89 mmoles) y 4-(2-hidroxietil)morfolina (93 mg, 0,72 mmoles), en cloruro de metileno (4 ml) enfriado a 10ºC, se añadió azodicarboxilato de dietilo (140 \mul, 0,89 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se dejó toda la noche a 5ºC. La mezcla se vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de metileno seguido de metanol/cloruro de metileno (2/98), seguido de metanol amoniacal 3N/cloruro de metileno (2/98). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (137 mg, 55%).
MS-ESI: 421 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Ejemplos 255-257
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 254, se usó 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (183 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), para preparar los compuestos en la Tabla XVIII.
TABLA XVIII
62
a)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (82 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-quinazolina;
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,72 (br s , 4H); 2,6 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H).
b)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazina (103 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m; 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió gota a gota 2-bromoetanol (2,36 g, 19 mmoles) a una mezcla de 1-metilpiperazina (1,26 g, 13 mmol) y carbonato de potasio (5,0 g, 36 mmol) en etanol absoluto (150 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los precipitados se eliminaron mediante filtración, y los disolventes volatiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trató con acetona/cloruro de metileno, los materiales se eliminaron mediante filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación para dar 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazina (870mg, 48%) como un aceite marrón pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,18 (s, 3H); 2,3-2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t, 2H).
MS-ESI: 145 [MH]^{+}
c)
La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (113 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (br s, 4H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 258
Una disolución de (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (570 mg, 1,12 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (7 ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol que contiene amoníaco (aproximadamente 3N), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (390 mg, 75%).
MS-ESI: 467 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,4 (d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,2 g, 3,91 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), y tosilato de 2-(R)-(-)-glicidilo (1,25 g, 5,47 mmoles), en DMF (10 ml) que contiene carbonato de potasio (1,61 g, 11,7 mmoles), se agitó a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con DMA. El filtrado se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y amoníaco acuoso. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo. Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar (2R)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,21 g, 85%).
MS-ESI: 363 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd, 1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Una disolución de (2R)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,1 g, 3 mmoles) y pirrolidina (216 mg, 3 mmoles), en triclorometano (15 ml), se puso a reflujo durante 11 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (85/15, seguido de 70/30), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (1,18 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s, 9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Una disolución de (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (778 mg, 1,8 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (20 ml), se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, y el residuo se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (800 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
Una mezcla de (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (803 mg, 2,51 mmol), en anhídrido acético (1,2 ml, 12,5 mmoles), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (360 \mul, 20 mmoles), y la agitación se continuó durante 90 minutos. La mezcla se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso y cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (595 mg, 65%).
MS-ESI: 362 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3 (m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Una disolución de (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (556 mg, 1,54 mmoles), en cloruro de tionilo (6 ml) que contiene DMF (3 gota), se calentó a 80ºC durante 4 horas. Los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (530 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,35-4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,9 (s, 1H).
Una suspensión de (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (530 mg, 1,4 mmoles) y 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (277 mg, 1,68 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), en DMF (8 ml) que contiene carbonato de potasio (290 mg, 2,1 mmoles), se agitó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar (2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-il-oxi)-6-metoxiquinazolina (580 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s, 4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H); 2,65-2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 259
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (61 mg, 0,19 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), y 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmoles), en isopropanol (2 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en isopropanol (33 \mul), se calentó a 80ºC durante 6 horas. Después de enfriar, el precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (80 mg, 72%).
MS-ESI: 418 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Ejemplo 260-265
Usando un procedimiento anologo al descrito en el Ejemplo 259, se usó 5-aminoindol (30 mg, 0,23 mmoles) en la síntesis de los compuestos descrito en la Tabla XIX.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA XIX
63
a)
La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (78 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (br s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (br s, 1H); 11,32 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
b)
La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)-metoxi)quinazolina (61 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (br s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H).
La presencia de una segunda forma del anillo de piperidina (debido a los efectos de la protonación) es detectable en el espectro de RMN como un doblete a 4,3 ppm (aproximadamente 20% del compuesto progenitor),
c)
La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (64 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
d)
La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina (62 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
e)
La 4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina (58 mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina,
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, parcialmente intercambiado); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (435 mg, 2,5 mmoles), gota a gota, a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (612 mg, 2 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), 2-(imidazol-1-il)etanol (280 mg, 2,5 mmoles), (J. Med. Chem. 1993, 25 4052-4060), y trifenilfosfina (655 mg, 2,5 mmoles), en cloruro de metileno (10 ml) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC, y después a 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió directamente sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de metileno/metanol (95/5) para dar 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s, 9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
MS-ESI: 423 [MNa]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 58,3 H 6,4 N 13,9
C_{20}H_{24}N_{4}O_{5} 0,7 H_{2}O Requiere C 58,2 H 6,2 N 13,6%
Una disolución de 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (640 mg, 1,6 mmoles), en amoníaco metanólico saturado (10 ml), se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron por evaporación, el sólido se trituró con éter, se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,89 (s, 3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
MS-ESI: 287 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 57,8 H 5,2 N 19,3
C_{14}H_{14}N_{4}O_{3} 0,3 H_{2}O Requiere C 57,7 H 5,1 N 19,2%
Una mezcla de 7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (412 mg, 1,44 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (0,2 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se suspendió en cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar 4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina (258 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,01 (s, 3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
MS-ESI: 327 [MNa]^{+}
f)
La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)quinazolina (61 mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)quinazolina,
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Ejemplo 266
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (144 mg, 0,43 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (91 mg, 0,66 mmoles) y 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (77 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 157), en DMF (3 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con metanol/diclorometano/amoníaco acuoso (0,880) (5/100/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (87 mg, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m, 2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Ejemplo 267
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (218 mg, 0,68 mmoles),(preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), carbonato de potasio (138 mg, 1,13 mmoles) y 3-fluoro-7-hidroxiquinolina (117 mg, 0,72 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 157), en DMF (4,5 ml), se agitó a 100ºC durante 4 horas, y después se deó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua, con salmuera, y se secó (MgSO_{4}). Las fracciones orgánicas se evaporaron hasta sequedad y el residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar 4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (86 mg, 28%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,90 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Ejemplo 268
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (280 mg, 0,87 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), carbonato de potasio (370 mg, 2,68 mmoles) y 4-toluenosulfonato de 4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)metilo (260 mg, 0,87 mmoles), en DMF (8 ml), se agitó a 95ºC durante 4 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con acetona, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo que se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un aceite que se cristalizó en la trituración con éter dietílico para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metil-2-oxopiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina (66 mg, 17%).
P. f. 250-251ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12 (d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,8 H 5,9 N 12,4
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O Requiere C 66,7 H 5,9 N 12,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 4-hidroximetil-1-metil-2-piperidona (120 mg, 0,84 mmoles), (Yakugaku Zasshi 88, (5), 573-582, (1968)), en diclorometano, se trató con trietilamina (187 mg, 1,85 mmoles), seguido de cloruro de p-toluenosulfonilo (176 mg, 0,92 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, con agua y con salmuera. La disolución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo oleoso oscuro. Éste se lavó varias veces con éter dietílico, para eliminar del producto las impurezas insolubles, lo lavados se combinaron y se evaporaron a vacío para dar 4-toluenosulfonato de 4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)metilo como un aceite marrón pálido (130 mg, 52%). Éste se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 298 (MH)^{+} e impurezas
Ejemplo 269
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,79 mmoles), y 1-metilpiperazina (0,26 ml, 2,38 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 70ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolvenetes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1)), y se evaporó a vacío para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (344 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H), 4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,3 H 6,3 N 13,8
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O 0,5 diclorometano Requiere C 61,9 H 6,2 N 13,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (300 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmoles) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (426 mg, 2,79 mmoles), en DMF (15 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) después, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo. Éste se trituró con éter, se separó por filtración y se secó para dar (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina como un sólido amarillo (185 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Ejemplo 270
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,79 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 269), y dietilamina (0,25 ml, 2,38 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 70ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1)) para dar (2R)-7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (288 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,3 H 6,6 N 12,0
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 diclorometano Requiere C 64,0 H 6,4 N 11,6%
Ejemplo 271
Una mezcla de 7-benciloxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (7,76 g, 18,9 mmoles), formiato de amonio (17,82 g, 282 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (800 mg), en DMF (350 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se separó por filtración a través de celita, y la torta se lavó con DMF. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se agitó con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio durante 2 horas. La suspensión se filtró entonces, se lavó con agua y se secó para dar 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (5,49 g, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (7,859 g, 26,1 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (18,03 g, 130 mmoles) y 5-hidroxi-3-metilindol (5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757), en DMA (600 ml), se agitó a 75ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 2,5% de metanol/97,5% de diclorometano, para dar 7-benciloxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (7,791 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,30 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 412 (MH)^{+}
Ejemplo 272
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (687 mg, 4,98 mmoles) y 1-cloro-3-morfolinopropano (448 mg, 2,74 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en DMF (20 ml), se agitó a 80ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/ 95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y el producto se recristalizó en etanol para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina (570 mg, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t, 4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,2 H 6,0 N 11,8
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,7 H_{2}O 0,7 etanol Requiere C 64,2 H 6,9 N 11,4%
Ejemplo 273
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,031 g, 7,47 mmoles) e hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (510 mg, 2,74 mmoles), en DMF (25 ml), se agitó a 80ºC duran 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y el producto se recristalizó en etanol para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina (510 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,1 H 6,3 N 12,2
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O 0,8 etanol Requiere C 64,3 H 6,1 N 11,7% 
\newpage
Ejemplo 274
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,00 g, 3,11 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,288 g, 9,33 mmoles) y 4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina (1,264 g, 3,42 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), en DMF (35 ml), se agitó a 80ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, 5% metanol/95% diclorometano, y el producto se recristalizó en etanol para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1,011 g, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 519 (MH)^{+}
Ejemplo 275
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (600 mg, 1,87 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (773 mg, 5,60 mmol) y tosilato de 3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi (1,296 g, 3,74 mmoles), en DMF (30 ml), se agitó a 75ºC toda la noche, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y el producto se recristalizó en etanol para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (525 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 497 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 58,4 H 5,5 N 11,1
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5}S 0,8 H_{2}O Requiere C 58,8 H 5,8 N 11,0%
Ejemplo 276
Una mezcla de 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1,290 g, 2,49 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 274), en disolución de 25% de ácido trifluoroacético/75% de diclorometano (75 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron entonces a vacío, y la goma amarilla oscura se trituró con amoníaco concentrado. El sólido resultante se separó por filtración y se secó para dar 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (648 mg, 62%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 419 (MH)^{+}
Ejemplo 277
Una mezcla de 6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (460 mg, 1,10 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 276), trietilamina (5 ml) y cloroacetonitrilo (0,38 ml, 6,05 mmoles), en metanol (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando un gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y el producto se recristalizó en acetonitrilo para dar 7-(1-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (178 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 10,83 (br s, 1H).
MS (ESI): 458 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,3 H 6,1 N 14,8
C_{26}H_{27}N_{5}O_{3} 0,7 H_{2}O Requiere C 66,4 H 6,1 N 14,9%
Ejemplo 278
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (1,35 g, 4,2 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,74 g, 12,6 mmoles) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (1,92 g, 8,4 mmoles), en DMF (25 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó entonces (MgSO_{4}), se filtró y le disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido. Éste se trituró con éter, y el sólido se separó por filtración y se seecó para dar (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (842 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Ejemplo 279
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,65 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y piperidina (0,2 ml, 2,04 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 1% de amoníaco acuoso saturado 0,880/10% de metanol/89% de diclorometano), (2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (237 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,3 H 6,6 N 12,1
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,5 metanol Requiere C 66,5 H 6,7 N 11,7%
Ejemplo 280
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,65 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y pirrolidina (0,17 ml, 2,04 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando un gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)) para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)quinazolina (257 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,1 H 6,4 N 12,6
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O Requiere C 64,4 H 6,5 N 12,0%
Ejemplo 281
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y 1-metilpiperazina (0,31 ml, 2,78 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de etanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)) para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (352 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m, 10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,6 H 6,4 N 14,4
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4} 1,0 H_{2}O 0,25 metanol Requiere C 61,6 H 6,8 N13,9%
Ejemplo 282
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y morfolina (0,24 ml, 2,78 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purifcó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)) para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (398 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 58,5 H 6,0 N 11,2
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5} 2,5 H_{2}O Requiere C 58,9 H 6,5 N 11,0%
Ejemplo 283
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y 2,0 M de dimetilamina en etanol (4,60 ml, 9,30 mmoles), en DMF (5 ml,) se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (308 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,5 H 6,2 N 13,2
C_{23}H_{20}N_{4}O_{4} Requiere C 65,4 H 6,2 N 13,3%
Ejemplo 284
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y dietilamina (0,29 ml, 2,78 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-dietil-amino)propoxi))-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)-quinazolina (338 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,4 H 6,6 N 12,0
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O Requiere C 64,1 H 6,9 N 12,0%
Ejemplo 285
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), e isopropilamina (0,29 ml, 4,65 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 100ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)quinazolina (307 mg, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,55-2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,02-4,20 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,3 H 6,3 N 12,4
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O Requiere C 63,4 H 6,7 N 12,3%
Ejemplo 286
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y diisopropilamina (0,78 ml, 5,58 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 130ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)) para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)-amino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (398 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,4 H 6,8 N 11,3
C_{27}H_{34}N_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O Requiere C 55,8 H 7,2 N 11,4%
Ejemplo 287
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y 4-(3-aminopropil)morfolina (0,12 ml, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hatsa 70ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en diclorometano. Éste se lavó con agua, se secó (MgSO_{3}), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-morfolinopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (67 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t, 2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 11,19 (br s, 1H).
MS (ESI): 508 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 59,7 H 6,6 N 13,4
C_{27}H_{33}N_{5}O_{5} 1,8 H_{2}O Requiere C 60,1 H 6,8 N 13,0%
Ejemplo 288
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y 1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina (132 mg, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hasta 70ºC durante 3 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se recogió en diclorometano. Éste se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano) para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (44 mg, 31%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t, 8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 11,19 (br s, 1H).
MS (ESI): 521 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,3 H 7,3 N 16,1
C_{28}H_{36}N_{6}O_{4} 1,6 H_{2}O Requiere C 61,2 H 7,2 N 16,3%
Ejemplo 289
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (70 mg, 0,19 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 278), y 1-(3-aminopropil)pirrolidina (74 mg, 0,58 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hasta 60ºC toda la noche. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, usando gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% de amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina (64 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m, 4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), y 11,80 (brs, 1H).
MS (ESI): 492 (MH)^{+}
Ejemplo 290
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (380 mg, 1,13 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (469 mg, 3,4 mmoles), 4-bromo-5-hidroxiindol (240 mg, 1,13 mmoles) y DMA (4,0 ml) se agitó a 90ºC durante 3 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (95/5), para dar un aceite. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol (60/40), para dar 4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (256 mg, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 8,55 (brs, 1H) y 8,62 (s, 1H).
MS (ESI): 511, 513 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 58,2 H 5,3 N 10,8
C_{25}H_{27}BrN_{4}O_{3} 0,25 H_{2}O Requiere C 58,2 H 5,4 N 10,9%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se disolvió 4-bromo-5-hidroxiindol-2-carboxilato de etilo (1,49 g, 5 mmoles), (Jnl. Org. Chem. 1984, 49, 4761), en etanol (10 ml) y agua (3,5 ml). Se añadió hidróxido de potasio (840 mg), y la mezcla se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo volvió a disolver en agua (25 ml). Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M hasta que la mezcla de reacción tuvo un pH de 4, dando un precipitado que se separo por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar ácido 4-bromo-5-metoxiindol-2-carboxílico (1,30, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (brs, 1H) y 13,19 (brs, 1H).
MS (ESI): 268, 270 (M-H)
Se mezclaron juntos ácido 4-bromo-5-metoxiindol-2-carboxílico (1,25 g, 4,19 mmoles), quinolina (15 ml) y cromito de cobre (313 mg). Se burbiujeó suavemente nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos, después la mezcla se calentó rápidamente hasta 245ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de 90 minutos, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (60 ml). La capa de acetato de etilo se filtró, el filtrado se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/hexano (1/1), para dar 4-bromo-5-metoxiindol (635 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 3,94 (s, 3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (brs, 1H).
MS (ESI): 224, 226 (M-H)^{-}
Una disolución de 4-bromo-5-metoxiindol (540 mg, 2,4 mmoles), en diclorometano (12 ml), se enfrió hasta -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se aádió gota a gota tribromuro de boro (4,8 ml de una disolución 1M en diclorometano, 4,8 mmoles), y después la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con diclorometano (5 ml), y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (3 ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, para dar un aceite oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (8/2), para dar 4-bromo-5-hidroxiindol (295 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 6,46 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H).
MS (ESI): 210, 212 (M-H)^{-}
Ejemplo 291
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (335 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (281,5 mg, 2,04 mmoles), 5-hidroxi-1-metilindol (100 mg, 0,68 mmoles) y DMA (4,0 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante trituración con metanol y después agua, para dar 6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (148 mg, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) y 8,47 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 69,5 H 6,8 N 12,5
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} Requiere C 69,9 H 6,8 N 12,6%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una disolución de 5-benciloxi-1-metilindol (3,5 g, 15,7 mmoles), en etanol (100 ml), se hidrógeno a temperatura ambiente y 1 atmósfera de presión de hidrógeno durante 4 horas usando paladio al 10% sobre carbón (0,5 g) como catalizador. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano (10/90), para dar 5-hidroxi-1-metilindol (2,1 g, 97%).
MS (ESI): 146 (M-H)^{-}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,74 (s, 3H), 4,50 (S, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17 (d, 1H).
Ejemplo 292
Una mezcla de (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmoles), y pirrolidina (176 mg, 2,48 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre sílice gel, gradiente de elución con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (326 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (brs, 1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 435 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 63,4 H 5,9 N 12,3
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 1 H_{2}O Requiere C 63,7 H 6,2 N 12,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (3,07 g, 10 mmol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), carbonato de potasio (4,14 g, 30 mmol) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (4,57 g, 20 mmoles), en DMA (35 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó entonces a 60ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, mediante gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), para dar (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina como un sólido amarillo (1,92 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 11,19 (br s 1H).
MS (ESI): 364 (MH)^{+}
Ejemplo 293
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 292, se hizo reaccionar (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 292), con morfholina (211 mg, 2,49 mmoles), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (338 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,48 (m, 2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H) y 8,62 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,3 H 5,9 N 12,3
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5} 1,5 H_{2}O Requiere C 60,4 H 6,1 N 11,7%
Ejemplo 294
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 292, se hizo reaccionar (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 292), con piperidina (211 mg, 2,49 mmoles), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (325 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,9 H 6,3 N 12,3
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 65,6 H 6,4 N 12,3%
Ejemplo 295
Una mezcla de (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 292), y dimetilamina (1,24 ml de una disolución 2M en THF, 2,48 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante trituración con metanol para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-dimetilaminopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (265 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,20 (br s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,8 H 5,8 N 13,2
C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} 0,7 H_{2}O Requiere C 92,8 H 6,1 N 13,3%
Ejemplo 296
Una mezcla de (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 292), y diisopropilamina (1,35 ml, 9,7 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 70ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (343 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (brs, 1H) y 8,61 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,8 H 6,8 N 11,9
C_{26}H_{32}N=4O_{4} 1,0 H_{2}O Requiere C 64,6 H 7,0 N 11,6%
Ejemplo 297
Una mezcla de (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), y pirrolidina (60 mg, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre sílice gel, gradiente de elución con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (114 mg, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,80 (m, 4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23 (m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (brs, 1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 435 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,7 H 6,0 N 12,6
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 64,9 H 6,1 N 12,7%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (3,07 g, 10 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), carbonato de potasio (4,14 g, 30 mmoles) y tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (4,57 g, 20 mmoles), en DMA (35 ml), durante 5 minutos. Esta mezcla se agitó entonces a 60ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), para dar, después de la eliminación de los disolventes a vacío y trituración del residuo con éter, (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (1,88g, 52%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,75 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58 (dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H) 7,62 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) y 11,19 (br s 1H).
MS (ESI): 364 (MH)^{+}
Ejemplo 298
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 297, se hizo reaccionar (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 297), con morfolina (73,2 mg, 0,84 mmoles), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (82 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,48 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H) y 8,62 (s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 61,7 H 5,7 N 11,8
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5} 1,0 H_{2}O Requiere C 61,5 H 6,0 N 12,0%
Ejemplo 299
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 297, se hizo reaccionar (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 297), con piperidina (70 mg, 0,83 mmoles), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (93 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m, 2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s, 1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 65,8 H 6,2 N 12,2
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 65,6 H 6,4 N 12,3%
Ejemplo 300
Una mezcla de (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 297), y dimetilamina (0,42 ml de una disolución 2M en THF, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante trituración con metanol para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-dimetilaminopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (100 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,21 (s, 6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,20 (br s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,6 H 6,0 N 13,3
C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 63,3 H 6,0 N 13,4%
Ejemplo 301
Una mezcla de (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 297), y diisopropilamina (0,45 ml, 3,2 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 70ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-diisopropil)-amino)-propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (43 mg, 33%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,08 (m, 12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) y 8,61 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 67,2 H 7,0 N 11,9
C_{26}H_{32}N_{4}O_{4} Requiere C 67,2 H 6,9 N 12,1%
Ejemplo 302
Una mezcla de (2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 292), e isopropilamina (1,0 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (82 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,98 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,6 H 6,4 N 12,9
C_{23}H_{26}N_{4}O_{4} 0,6 H_{2}O Requiere C 63,8 H 6,3 N 12,9%
Ejemplo 303
Una mezcla de (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 297), e isopropilamina (1,0 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (66 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,985 (m, 6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,1 H 6,3 N 12,7
C_{23}H_{26}N_{4}O_{4} 0,9 H_{2}O Requiere C 63,0 H 6,4 N 12,8%
Ejemplo 304
Una mezcla de (2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmoles), y pirrolidina (1,5 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (106 mg, 36%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 67,0 H 6,5 N 12,0
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O Requiere C 66,7 H 6,3 N 12,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (300 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmoles) y tosilato de (2S)-(-)-glicidilo (426 mg, 2,79 mmoles), en DMF (15 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con saturated disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó entonces (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido amarillo. Éste se trituró con éter, se separó por filtración y se secó para dar (2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina como un sólido amarillo (277 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO) 2,40 (s, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Ejemplo 305
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 269), y pirrolidina (1,5 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (165 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,8 H 6,3 N 12,4
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O Requiere C 66,7 H 6,3 N 12,4%
Ejemplo 306
Una mezcla de (2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (250 mg, 0,66 m. mol), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 304), e isopropilamina (1,5 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2S)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (210 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) y 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,3 H 6,4 N 12,3
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 64,7 H 6,6 N 12,6%
Ejemplo 307
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (250 mg, 0,66 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 269), e isopropilamina (1,5 ml), en THF (10 ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 90/10), para dar (2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (243 mg, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}): 0,99 (d, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H) y 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,3 H 6,5 N 12,3
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 64,7 H 6,6 N 12,6%
Ejemplo 308
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (400 mg, 1,19 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (476 mg, 3,45 mmoles), 5-hidroxi-1-metilindol (220 mg, 1,5 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante trituración con metanol para dar 6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (312 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,13 (m, 2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,59 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,5 H 6,4 N 12,3
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O Requiere C 66,7 H 6,3 N 12,4%
Ejemplo 309
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina (400 mg, 1,24 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 180), carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles), 5-hidroxi-1-metilindol (231 mg, 1,57 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante trituración con metanol para dar 6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinopropoxi)-quinazolina (447 mg, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H) 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 69,2 H 6,7 N 12,7
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} Requiere C 69,4 H 6,5 N 13,0%
Ejemplo 310
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (400 mg, 1,24 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), carbonato de potasio (500 mg, 3,62 mmoles), 5-hidroxi-1-metilindol (231 mg, 1,57 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M), (100/0 hasta 90/10), para dar 6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina (247 mg, 44%).
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Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,81 (m, 4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) y 8,59 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,5 H 6,3 N 12,4
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,1 diclorometano + 0,7 H_{2}O Requiere C 66,7 H 6,6 N 12,4%
Ejemplo 311
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (114 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (141 mg, 1,02 mmoles), 5-hidroxi-4-nitroindol (60,5 mg, 0,34 mmoles) y DMA (8,5 ml), durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), seguido de diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (95/5), para dar a un aceite parcialmente purificado. Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución con acetato de etilo/amoníaco metanólico (95/5 hasta 80/20), para dar 6-metoxi-(4-nitroindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (63 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,46 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) y 9,09 (s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 62,5 H 5,8 N 14,7
C_{25}H_{27}N_{5}O_{5} Requiere C 62,9 H 5,7 N 14,7%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Una mezcla de 5-metoxiindol-2-carboxilato de etilo (8,15 g, 37,2 mmoles), (preparado mediante el método descrito en Heterocycles Vol. 43, No. 2, p. 263-266), ácido nítrico adsorbido sobre gel de sílice (24 g) y diclorometano (150 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El diclorometano se eliminó a vacío, y el producto se lavó de la sílice con acetona. La acetona se evaporó a vacío. El residuo se trató nuevamente con ácido nítrico sobre sílice (1 g), como antes, y el procedimiento de tratamiento se repitio para dar 5-hidroxi-4-nitroindol-2-carboxilato de etilo (5,8 g, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,33 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 11H), 7,75 (d, 1H) y 12,45 (br s, 1H).
Se suspendió 5-hidroxi-4-nitroindol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,8 mmoles) en una mezcla de etanol (20 ml) y agua (5 ml). Se añadió hidróxido potásico (840 mg), y la mezcla se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, y después se efrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a vacío, y el residuo se redisolvió en agua (25 ml). El pH se ajustó hasta pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso (2M). El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar ácido 5-metoxi-4-nitroindol-2-carboxílico (790 mg). Éste se usó sin purificación adicional.
Se agitaron juntos ácido 5-metoxi-4-nitroindol-2-carboxílico bruto (720 mg, 3,05 mmoles), quinolina (9 ml) y cromito de cobre (180 mg). Se burbujeó suavemente nitrógeno a través de la mezcla durante 5 minutos, después la mezcla se calentó rápidamente hasta 225ºC, y se agitó a esta temperatura durante 40 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, sediluyó con acetato de etilo (80 ml), y el material insoluble se separó po filtración. El filtrado se extrajo dos veces con ácido clorhídrico acuoso (2M), y después con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo se secó (MgSO_{4}), se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 5-metoxi-4-nitroindol (129 mg, 22%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,99 (s, 3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) y 8,38 (br s, 1H).
MS (ESI): 193 (MH)^{+}
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Una disolución de 5-metoxi-4-nitroindol (110 mg, 0,57 mmoles), en diclorometano (12 ml), se enfrió hasta -30ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro de boro (0,74 ml de una disolución 1 M en diclorometano, 0,74 mmoles) gota a gota, y después la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta 5ºC, se diluyó con diclorometano (5 ml), y agua (10 ml). Después de agitar durante 5 minutos, el material insoluble se separó por filtración, y la capa de diclorometano se separó, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar un aceite oscuro que se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano, para dar 5-hidroxi-4-nitroindol (68 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 6,95 (d, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) y 11,60 (br s, 1H).
MS (ESI): 177 (M-H)^{-}
Ejemplo 312
Se hidrogenó 6-metoxi-(4-nitroindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (45 mg 0,094 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 311), etanol (20 ml) y paladio al 10% sobre carbón, a 45ºC y 1 atmósfera de presión de hidrógeno, durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, el catalizador se separó por filtración, y el filtrado evaporated a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta 95/5), para dar 4-(4-amino-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina (39 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,39 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s, 1H) y 8,98 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,0 H 6,4 N 14,4
C_{25}H_{29}N_{5}O_{3} 0,3 H_{2}O + 0,4 diclorometano Requiere C 63,6 H 6,3 N 14,4%
Ejemplo 313
Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina (227 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 67), 5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (100 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 182), y carbonato de potasio (350 mg, 2,5 mmoles), en DMF (4 ml), se agitó a 95ºC durante 6 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico, y se dejó agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para dar un producto bruto. Éste se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo inicialmente con diclorometano/metanol (85/15), para aislar una impureza menos polar, y después con diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1), para aislar el compuesto buscado. Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco que se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar 6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)quinazolina (58 mg, 20%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) y 11,76 (brs, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 63,9 H 6,4 N 15,4
C_{24}H_{27}N_{5}O_{3} 1,0 H_{2}O Requiere C 63,8 H 6,5 N 15,5%
Ejemplo 314
A una disolución de 7-(3-bromopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (200 mg, 0,47 mmoles), en cloruro de metileno, se añadió 4-piperidinopiperidina (237 mg, 1,41 mmoles), y la reacción se calentó a 40ºC durante 1 hora. Se añadió una porción adicional de 4-piperidinopiperidina (100 mg, 0,59 mmoles), y la reacción se calentó durante otras 2 horas. La reacción se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 15% de metanol/cloruro de metileno (+ 1% de hdróxido amónico). El producto se evaporó, se trituró con éter y se filtró para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoxi)quinazolina (200 mg, 83%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,48-2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
MS: 516 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de 7-hidroxi-4-(1 H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (1 g, 3,2 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), en DMF (50ml), se añadió carbonato de potasio en polvo (1,32 g, 9,6 mmoles) y 1 ,3-dibromopropano (6,43 g, 32 mmoles). La reacción se calentó a 50ºC durante 2 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y después se eliminó la DMF. El residuo se repartió entre cloruro de metileno/agua. Los orgánicos se separaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron a vacío y se purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde cloruro de metileno hast 5% de metanol/95% de cloruro de metileno. El producto se concentró a vacío, se trituró con éter, y el sólido resultante se filtró para dar 7-(3-bromopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (900 mg, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,46-2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38 (t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
MS: 428 [MH]^{+}
Ejemplo 315
A una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina (225 mg, 0,7 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en DMF, se añadió carbonato de potasio en polvo (290 mg, 2,1 mmoles) y (5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-1-metil-2-pirrolidinona (340 mg, 1,2 mmoles). La reacción se calentó entonces a 95ºC durante 5 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 12% de metanol/88% de cloruro de metileno (+ 1% de hidróxido de amonio). El producto se evaporó, se trituró con éter y se filtró, para dar (5S)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(1-metil-2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina (100 mg, 33%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,84-1,96 (m, 1H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22 (dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (br s, 1H).
MS: 429 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 64,4 H 5,4 N 12,6
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O Requiere C 64,5 H 5,8 N 12,5%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se disolvió (5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (0,8 g, 3 mmoles) en THF seco, y se enfrió hasta -70ºC. Se añadió lentamente diisopropilamiduro de litio, y la reacción se agitó durante 20 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (2 ml, exceso). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante unas 2 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 5% de metanol/95% de cloruro de metileno, y el producto se evaporó para dar (5S)-5-(p-toluensulfonil-metil)-1-metil-2-pirrolidinona (340 mg, 40%) como un aceite marrón.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10-2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 3,30-3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
MS: 284 [MH]^{+}
Ejemplo 316
A una disolución de 7-hidroxi-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (600 mg, 1,95 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), en DMF (20 ml), se añadió carbonato de potasio en polvo (540 mg, 3,9 mmoles) y (5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (580 mg, 2,16 mmoles). La reacción se calentó entonces a 100ºC durante 4 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 12% de metanol/88% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido de amonio). El producto se evaporó, se trituró con éter, y se filtró para dar (5S)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina (240 mg, 31%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,87-2,48 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
MS: 405 [MH]^{+}
Ejemplo 317
A una disolución de 7-hidroxi-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (800 mg, 2,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 107), en DMF (20 ml), se añadió carbonato de potasio en polvo (1,08 g, 7,8 mmoles) y (5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (1,13 g, 4,2 mmoles). La reacción se calentó entonces a 90ºC durante 4 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 12% de metanol/88% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido amónico). Una pequeña porción se devolvió a la columna, usando el mismo gradiente. El producto se evaporó, se trituró con éter, y se filtró para dar (5R)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina (70 mg, 6,5%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,64-2,45 (m, 4H), 3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 8,48 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H).
MS: 405 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo siguiente:
A una disolución de (5R)-5-hidroximetil-2-pirrolidinona (5,0 g, 43 mmoles), en cloruro de metileno (100 ml), se añadió 4-dimetilaminopiridina (15,7 g, 129 mmoles) y cloruro de p-toluenosulfonilo (9,0 g, 47 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se lavó entonces con ácido clorhídrico 1 M, y la capa orgánica se separó. Ésta se secó entonces sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó para dar (5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (10,3 g, 89%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,68-1,86 (m, 1H), 2,16-2,38 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H), 6,20 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
MS: 270 [MH]^{+}
Ejemplo 318
A una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina (1,36 g, 4,24 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en DMF (70 ml), se añadió carbonato de potasio (2,34 g, 17,0 mmoles, 4 eq.) seguido de (5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (1,25 g, 4,66 mmoles, 1,1 eq.), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 317), y la suspensión amarilla resultante se calentó a reflujo. Después de 4 horas, aún quedaba algo de material de partida, y se llevó a cabo otra adición de (5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona (0,57 g, 2,12 mmoles, 0,5 eq.). La reacción se calentó a reflujo durante otras 2 horas, dando como resultado el consumo del material de partida. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el residuo inorgánico se separó por filtración, y el filtrado se evaporó a vacío para dejar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno/metanol, (100/0 hasta 90/10)) para dar un aceite marrón pálido. La trituración con éter dio un aceite espeso, que con la cromatografía, eluyendo como antes, dio un aceite amarillo. La trituración de este aceite con éter dio una cosecha inicial de (5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina (5 mg) como un sólido blanquecino (aprox. 90% puro mediante rmn). La cromatografía de los residuos (eluyeno como antes), seguido de la trituración con éter, dio cosechas adicionales de (5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina como un sólido blanco (180 mg, >95% puro mediante rmn), como un sólio blanquecino (800 mg, aprox. 95% puro mediante rmn).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H), 4,1-4,2 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (br s, 1H).
MS: 419 [MH]^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 60,8 H 5,3 N 12,1
C_{23}H_{22}N_{4}O_{4} 2 H_{2}O Requiere C 60,8 H 5,7 N 12,3%
Ejemplo 319
A una disolución de 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina (4,8 g, 15,7 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), en DMF (100 ml), se añadió carbonato de potasio (6,5 g, 47 mmoles) y 3-cloropropilpiperidina (3,3 g, 20,4 mmoles). La reacción se calentó entonces hasta 100ºC durante 4 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 10% de metanol/90% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido amónico). Las fracciones pertinentes se concentraron, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió hexano, y el precipitado se separó por filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con éter y se filtró para dar 6-metoxi-4-(1-(3-piperidino-propil)-1H-indol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina (170 mg, 1,9%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO-d_{6}) 1,38 (br s, 4H), 1,50 (br s, 8H), 1,92 (m, 4H), 2,14-2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24 (t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H), 7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
MS: 558 [MH]^{+}
Ejemplo 320
Una mezcla de (2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (6,201 g, 16,4 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 269), y piperidina (4,8 ml, 49,3 mmoles), en DMF (100 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), después diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89:10:1). El producto se recristalizó entonces en acetonitrilo para dar (2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina (3,33 g, 44%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,5 H 6,6 N 12,0
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O Requiere C 66,5 H 6,6 N 11,9%
Ejemplo 321
Una mezcla de (2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina (175 mg 0,46 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 304), y piperidina (0,14 ml, 1,39 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, gradiente de elución, eluyendo con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), después diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89:10:1). El producto se recristalizó en acetonitrilo para dar (2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-iperidinopropoxi)quinazolina (88 mg, 41%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 11), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10, (brs, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: Encontrado C 66,2 H 6,8 N 11,9
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O Requiere C 66,2 H 6,6 N 11,9%
Ejemplo 322
64
Una disolución de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina (1,22 g, 3,65 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 241), 4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol (723 mg, 4,38 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 237), en DMF (20 ml) que contiene carbonato de potasio (756 mg, 5,48 mmoles), se agitó a 95ºC durate 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), seguido de cloruro de metileno/metanol/metanol saturado con amoníaco (90/5/5). Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de metileno/acetato de etilo y la cantidad mínima de metanol, se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío a 50ºC para dar 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)-etoxi)quinazolina (1,06 g, 62%).
MS-ESI: 465 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 1H); 1,6-1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Ejemplo 323
Se añadió hidruro de sodio (71 mg, 1,8 mmoles) a 5-hidroxi-2-metilbencimidazol (204 mg, 0,89 mmoles), en DMF anhidra (2,5 ml), en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (200 mg, 0,89 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC durante 2 horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se añadió sílice, y el disolvente se eliminó por evaporación. El polvo obtenido se colocó en la parte superior de una columna de sílice desechable (ISOLUTE), y el producto se separó por elución usando un gradiente de metanol/diclorometano (3/97, 5/95, 8/92). La evaporación del disolvente dio 6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi)quinazolina (145 mg, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,50 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
MS (ESI): 337 [MH]^{+}
Ejemplo 324
65
Se añadieron 7-hidroxiquinazolina (87 mg, 0,6 mmoles) y carbonato de potasio (110 mg, 0,8 mmoles) a 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina (180 mg, 0,53 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), en suspensión en DMF (3 ml), en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC durante 90 minutos. Al enfriar hasta temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo y una disolución saturada de cloruro amónico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, usano un gradiente de metanol/diclorometano (3/97, 4/96, 5/95). La evaporación del disolvente y la trituración del sólido con éter dio 6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinazolin-7-iloxi)-quinazolina (197 mg, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 2,01 (t, 2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H); 8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H).
MS (ESI): 448 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: Encontrado C 63,4 H 5,7 N 15,6
C_{24}H_{25}N_{5}O_{4} 0,4 H_{2}O Requiere C 63,4 H 5,7 N 15,4%
El material de partida se preparó según lo siguiente:
Se añadió níquel Raney (alrededor de 200 mg), (prelavado varias veces con etanol), a una disolución de 7-hidroxi-4-tiometilquinazolina (400 mg, 2,08 mmoles), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881), y la disolución se puso a reflujo durante 1 hora. Se añadió níquel Raney (100 mg), y la mezcla se volvió a poner a reflujo durante otra 1 hora. La mezcla se filtró, se lavó con etanol, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3, seguido de 96/4), para dar 7-hidroxiquinazolina (62 mg, 20%).
Ejemplo 325 
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 201, se hizo reaccionar 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 217), con 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (69 mg, 0,48 mmoles), para dar 6-metoxi-4-(indol-6-ilamino)-7-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)quinazolina (47 mg, 34%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25-7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Ejemplo 326
Lo siguiente ilustra formas representativas de dosificaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en lo sucesiv "compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
(a) Comprimido I mg/comprimido
Compuesto X 100
Lactosa Ph. Eur. 182,75
Croscarmelosa sódica 12,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Comprimido II mg/comprimido
Compuesto X 50
Lactosa Ph. Eur. 223,75
Croscarmelosa sódica 6,0
Almidón de maíz 15,0
Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) 2,25
Estearato de magnesio 3,0
(c) Comprimido III mg/comprimido
Compuesto X 1,0
Lactosa Ph. Eur. 93,25
Croscarmelosa sódica 4,0
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) 0,75
Estearato de magnesio 1,0 
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Cápsula mg/cápsula
Compuesto X 10
Lactosa Ph. Eur. 488,5
Estearato de magnesio 1,5 
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Inyección I (50 mg/ml)
Compuesto X 5,0% p/v
Disolución 1 M de hidróxido sódico 15,0% p/v
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar pH hasta 7,6)
Polietilenglicol 400 4,5% p/v
Agua para inyección hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(f) Inyección II (10 mg/ml)
Compuesto X 1,0% p/v
Fosfato sódico BP 3,6% p/v
Disolución 0,1 M de hidróxido sódico 15,0% p/v
Agua para inyección hasta 100% 
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Inyección III (1 mg/ml, tamponado
hasta pH 6)
Compuesto X 0,1% p/v
Fosfato sódico BP 2,26% p/v
Ácido cítrico 0,38% p/v
Polietilenglicol 400 3,5% p/v
Agua para inyección hasta 100%
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de celulosa.

Claims (36)

1. El uso de un compuesto de la fórmula I:
67
en la que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})-sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en el que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}), o alquilo (C_{1-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil (C_{1-5})-X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alquil (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})-X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{l-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
4)
alquil (C_{1-5})-X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
\newpage
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)f(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
7)
alquenil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
8)
alquinil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
10)
alquil (C_{1-5})-R^{29} (e el que R^{29} es como se define aquí);
11)
alquenil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
12)
alquinil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}-o-NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{46}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
16)
alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{29} es como se define aquí);
17)
alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí); y
22)
alquil (C_{1-4})R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R^{54} y R^{55} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}) y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})metilo, alcanoilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}), alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{1-4})amino, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})sulfanilo, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-4})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C, alcanoil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10} (en el que X^{10} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-, -SO_{2}NR^{59}-, -NR^{60}SO_{2}- o -NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{58}, R^{59}, R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{56} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{11}C(O)R^{62} (en el que X^{11} representa -O- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{62} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{64}R^{65} o -OR^{66} (en los que R^{64}, R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{68}C(O)-, -C(O)NR^{69}-, -SO_{2}NR^{70}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{67} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))-amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-añcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
4)
alquil (C_{1-5})X^{13}-alquil (C_{1-5})X^{14}R^{73} (en el que X^{13} y X^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{74}C(O)-, -C(O)NR^{75}-, -SO_{2}NR^{76}-, -NR^{77}SO_{2} o -NR^{78}- (en los que R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77} y R^{78} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{73} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
5)
R^{79} (en el que R^{79} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
7)
alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
8)
alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
9)
R^{80} (en el que R^{80} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{81}R^{82}, -NR^{83}C(O)R^{84} (en los que R^{81}, R^{82}, R^{83} y R^{84}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
10)
alquil (C_{1-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
11)
alquenil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
12)
alquinil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
13)
alquil (C_{1-5})X^{15}R^{80} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{85}C(O)-, -C(O)NR^{86}-,-SO_{2}NR^{87}-, -NR^{88}SO_{2}- o -NR^{89}- (en los que R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88} y R^{89} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{16}R^{80} (en el que X^{16} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{90}C(O)-, -C(O)NR^{91}-, -SO_{2}NR^{92}-, -NR^{93}SO_{2} o-NR^{94}- (en los que R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93} y R^{94} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{17}R^{80} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{95}C(O)-, -C(O)NR^{96}-, -SO_{2}NR^{97}-, -NR^{98}SO_{2}- o -NR^{99}- (en los que R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98} y R^{99} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
16)
alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{80} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{100}C(O)-, -C(O)NR^{101}, -SO_{2}NR^{102}-, -NR^{103}SO_{2}- o -NR^{104}- (en los que R^{100}, R^{101}, R^{102}, R^{103} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
17)
alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
18)
alquenilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquilo (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
21)
alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí); y
22)
alquil (C_{1-4})R^{105}(alquil (C_{1-4}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18} es como se define aquí, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{105} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
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2. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1:
68
en la que:
el anillo C es un resto bicíclico de 9-10 miembros, que puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH- o -S-;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})metilo, alcanoilo (C_{1-4}), haloalquilo (C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}), alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{1-4})amino, alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})sulfanilo, alquil (C_{1-4})sulfinilo, alquil (C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-4})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil (C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-, -NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos siguientes:
1)
hidrógeno o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
2)
alquil (C_{1-5})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
3)
alquil (C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
4)
alquil (C_{1-5})X^{4}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
6)
alquil (C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
7)
alquenil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
8)
alquinil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
9)
R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31} y -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
10)
alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
11)
alquenil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
12)
alquinil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}, -NR^{37}SO_{2} o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
14)
alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
15)
alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
16)
alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
17)
alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí); y
21)
alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
y sales del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como los seres humanos.
3. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, en el que R^{2} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que x^{1} es como se define en la reivindicación 1, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define en la reivindicación 1, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1);
6)
alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
7)
alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
8)
alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
9)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
10)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
11)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
12)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
14)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
15)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
16)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
21)
alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1); y
22)
alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 1);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
4. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es -O- o -S-.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 9-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
6. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} representa oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})metilo, alcanoilo (C_{2-3}), haloalquilo (C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}), alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{2-3})amino, alcoxi (C_{1-2})-carbonilo, alquil (C_{1-2})sulfanilo, alquil (C_{1-2})sulfinilo, alquil (C_{1-2})sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-2})-carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-2})aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))-aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C.
7. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera las reivindicaciones anteriores, en la que n es 0, 1 ó 2.
8. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1 ó 2.
9. Un compuesto de la fórmula II:
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69 
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en la que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S, R^{1}, R^{2} y n son como se definen en la reivindicación 1, Zb es -O- o -S- y R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C_{1-3})), o R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-, -SO_{2}NR^{9a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a}, R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
con la condición de que R^{2} no sea hidrógeno;
o sales del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula II según la reivindicación 9, en el que R^{2} representa hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que x^{1} es como se define en la reivindicación 1, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
1)
alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
2)
alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
3)
alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define en la reivindicación 1, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
4)
alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
5)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1);
6)
alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
7)
alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
8)
alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
9)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
10)
alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
11)
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
12)
1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
13)
alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
14)
1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
15)
1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
16)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
17)
alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
18)
alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
19)
alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
20)
alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
21)
alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1); y
22)
alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 1);
y adicionalmente en la que cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}), en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9 y 10, en el que Zb es -O-.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10 y 11, en el que el anillo C es un resto bicíclico de 9-10 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11 y 12, en el que R^{1} representa oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})metilo, alcanoilo (C_{2-3}), haloalquilo (C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo (C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}), alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil (C_{2-3})amino, alcoxi (C_{1-2})carbonilo, alquil (C_{1-2})sulfanilo, alquil (C_{1-2})sulfinilo, alquil (C_{1-2})-sulfonilo, carbamoilo, N-alquil (C_{1-2})carbamoilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))carbamoilo, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-2})-aminosulfonilo, N,N-di(alquil (C_{1-2}))aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)amino, N-(alquil (C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil (C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo C.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 9, 10, 11, 12 y 13, en el que n es 0, 1 ó 2.
15. Un compuesto de la fórmula IIb:
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\vskip1.000000\baselineskip
70 
\newpage
en la que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, y n son como se definen en la reivindicación 1, Zb es -O- y R^{2a} es como se define en la reivindicación 9, con la condición de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}), fenoxi o fenilalcoxi (C_{1-5});
o sales del mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 15, seleccionado de
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
(R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
7-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metilamino)etoxi)quinazolina, y
7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
o sales del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metipiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etoxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidinil)-propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina,
(2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina, y
4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
o sales del mismo.
18. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina, y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina
o sales del mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 9 o la reivindicación 15, en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula II según la reivindicación 9, o de la fórmula IIb según la reivindicación 15, o sales del mismo, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula III:
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71 
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{2} y m son como se definen en la reivindicación 9 o la reivindicación 15, y L^{1} es un resto desplazable), con un compuesto de fórmula IV:
72
(en la que el anillo C, R^{1}, Z y n son como se definen en la reivindicación 9 o la reivindicación 15);
(b) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales del mismo, en el que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define en la reivindicación 9 o la reivindicación 15, y X^{1} es -O-, -S-, -OC(O)- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-3}, o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
73
(en la que el anillo C, Z, R^{1}, R^{2} y n son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y X^{1} es como se define aquí en esta sección, y s es un número entero de 0 a 2), con un compuesto de fórmula VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y L^{1} es como se define aquí);
(c) un compuestos de la fórmula II o IIb, o sales de los mismos, en las que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y X^{1} es -O-, -S-, -OC(O)- o -NR^{10}- (en el que R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o alcoxi(C_{1-3})-alquilo C_{2-3}), se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
74 
\newpage
con un compuesto de la fórmula VIII:
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que R^{1}, R^{2}, R^{5}, el anillo C, Z y n son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y L^{1}, s y X^{1} son como se definen aquí);
(d) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales de los mismos, en las que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y R^{5} es alquilo(C_{1-5})-R^{113}, en el que R^{113} se selecciona de uno de los siguientes nueve grupos:
1)
X^{19}-alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{114}C(O)- o -NR^{115}SO_{2}- (en los que R^{114} y R^{115}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
2)
NR^{116}R^{117} (en el que R^{116} y R^{117}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
3)
X^{20}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{20} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{118}C(O)-, -NR^{119}SO_{2}- o -NR^{120}- (en los que R^{118}, R^{119}, y R^{120}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y X^{5} y R^{22} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
4)
R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
5)
X^{21}R^{29} (en el que X^{21} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{121}C(O)-, -NR^{122}SO_{2}-, o -NR^{123}- (en los que R^{121}, R^{122}, y R^{123}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15); y
6)
X^{22}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{22} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{124}C(O)-, -NR^{125}SO_{2}- o -NR^{126}- (en los que R^{124}, R^{125} y R^{126} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
7)
R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
8)
X^{22}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{22} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
9)
R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que q, r, X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15); se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
75
(en la que X^{1}, R^{1}, R^{2}, el anillo C, Z y n son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y L^{1} y s son como de definen aquí) con un compuesto de la fórmula X:
(X)R^{113}-H
(e) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales de los mismos, en las que uno o más de los sustituyentes (R^{2})_{m} están representados por -NR^{127}R^{128}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{127} y R^{128}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula II o IIb, en las que el sustituyente (R^{2})_{m} es un grupo amino y un agente alquilante; o
(f) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales de los mismos, en las que X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se puede preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que X^{1} es -S- o -SO-;
y cuando se requiera una sal de un compuesto de fórmula II o IIb, hacer reaccionar el compuesto obtenido con un ácido o una base,para obtener de ese modo la sal deseada.
21. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de fórmula II según la reivindicación 9, o de fórmula IIb según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un compuesto de la fórmula II según la reivindicación 9, o de la fórmula IIb según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
23. El uso de un compuesto de la fórmula II según la reivindicación 9, o de la fórmula IIb según la reivindicación 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
24. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
25. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmeoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
26. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
27. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
28. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
|n o una sal del mismo.
29. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(piperidinopropoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
30. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
31. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
32. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
33. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
34. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
35. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de (2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
o una sal del mismo.
36. Un compuesto según la reivindicación 9, seleccionado de 4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
o una sal del mismo.
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