ES2242596T3 - Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogenesis. - Google Patents
Derivados de quinazolina como inhibidores de la angiogenesis.Info
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Abstract
El uso de un compuesto de la fórmula I, en la que el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de 8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S; Z es -O-, -NH-, -S-, -CH2-; n es un número entero de 0 a 5; m es un número entero de 0 a 3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C1-3), alcoxi (C1-3), alquil (C1-3)sulfanilo, -NR3R4 (en el que R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo (C1-3)), o R5X1- (en el que X1 representa un enlace directo, -O-, -CH2-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR6C(O)-, -C(O)NR7-, -SO2NR8-, NR9SO2-o NR10-(en el que R6, R7, R8, R9 y R10 representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C1-3) o alcoxi (C1-3)-alquilo ((C2-3)), y R5 se selecciona de uno de los veintidós grupos.
Description
Derivados de quinazolina como inhibidores de la
angiogénesis.
La presente invención se refiere a derivados de
quinazolina, a procedimientos para su preparación, a composiciones
farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, a métodos
para el tratamiento de estados de enfermedad asociados con
angiogénesis y/o con aumento de la permeabilidad vascular, a su uso
como medicamentos, y a su uso en la fabricación de medicamentos para
uso en la producción de efectos antiangiogénicos y/o que reduzcan la
permeabilidad vascular en animales de sangre caliente, tales como
los seres humanos.
La angiogénesis normal desempeña un papel
importante en una variedad de procesos, que incluyen el desarrollo
embrionario, la cicatrización de heridas y varios componentes de la
función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o
patológica se ha asociado con enfermedades que incluyen retinopatía
diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma
de Kaposi y hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol.
Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine
1:27-31). Se piensa que la alteración de la
permeabilidad vascular desempeña un papel en procesos fisiológicos
tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove et
al., 1993, Endocrinology 133:829-837; Senger
et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews,
12:303-324). Se han identificado varios polipéptidos
con actividad promotora in vitro del crecimiento de células
endoteliales, incluyendo factores de crecimiento de fibroblastos
ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus
receptores, la actividad de factor de crecimiento de VEGF, en
contraste con la de los FGF, es relativamente específica hacia
células endoteliales. Pruebas recientes indican que el VEGF es un
estimulante importante de la angiogénesis tanto normal como
patológica (Jakeman et al., 1993, Endocrinology,
133:848-859, Kolch et al., 1995, Breast
cancer Research and Treatment, 36:139-155) y de la
permeabilidad vascular (Connolly et al., 1989, J. Biol. Chem.
264:20017-20024). El antagonismo de la acción del
VEGF, mediante secuestro del VEGF con un anticuerpo, puede dar como
resultado la inhibición del crecimiento de tumores (Kim et
al., 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico
(bFGF) es un potente estimulante de la angiogénesis (por ejemplo,
Hayek et al., 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun.
147:876-880), y se han encontrado niveles elevados
de FGF en el suero (Fujimoto et al., 1991, Biochem. Biophys.
Res. Commun. 180:386-392) y en la orina (Nguyen
et al., 1993, J. Natl. Cancer Inst.
85:241-242) de pacientes con cáncer.
Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son
importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la
membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembránicas
consisten característicamente en un dominio de unión a ligando
extracelular, conectado, a través de un segmento en la membrana
plasmática, a un dominio de tirosina quinasa intracelular. La unión
del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la
actividad de tirosina quinasa asociada al receptor, lo que conduce a
la fosforilación de restos de tirosina tanto en las moléculas del
receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la
fosforilación de la tirosina inician una cascada de señalización que
conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se
han identificado al menos diecinueve subfamilias de RTK distintas,
definidas mediante homología de secuencia de aminoácidos. Una de
estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de
tirosina quinasa de tipo fms, Flt o Flt1, el receptor que contiene
un dominio de inserto de quinasa, KDR (también denominado como
Flk-1), y otro receptor de tirosina quinasa de tipo
fms, Flt4. Dos de estas RTK relacionadas, la Flt y la KDR, han
mostrado que se unen a VEGF con afinidad elevada (De Vries et
al., 1992, Science 255:989-991; Terman et
al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992,
187:1579-1586). La unión de VEGF a estos receptores
expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el
estado de la fosforilación de la tirosina de proteínas celulares y
flujos de calcio.
La presente invención está basada en el
descubrimiento de compuestos que inhiben sorprendentemente los
efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de
enfermedades asociadas a angiogénesis y/o a aumento de permeabilidad
vascular, tales como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis
reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y
crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de
escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina
disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos. Los compuestos de la presente invención poseen
generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa receptora de
VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora del factor de
crecimiento epidérmico (EGF). Los compuestos de la invención que se
han ensayado poseen actividad frente a la tirosina quinasa receptora
de VEGF, de forma que se pueden usar en una cantidad suficiente para
inhibir la tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no
demuestran actividad significativa alguna frente a la tirosina
quinasa receptora de EGF. Los compuestos de la presente invención
poseen generalmente una potencia frente a la tirosina quinasa
receptora de VEGF mayor que frente a la tirosina quinasa receptora
de FGF R1. Los compuestos de la invención que se han ensayado poseen
actividad frente a la tirosina quinasa receptora de VEGF, de forma
que se pueden usar en una cantidad suficiente para inhibir la
tirosina quinasa receptora de VEGF, mientras que no demuestran
actividad significativa alguna frente a la tirosina quinasa
receptora de FGF R1.
\newpage
Según un aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I:
en la
que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de
8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o
insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-, o un
enlace directo;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})-sulfanilo,
-NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1}
representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-,
-NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en el que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o
alcoxi (C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los
veintidós grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}), o alquilo (C_{1-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})-X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alquil o (C_{1-3}) alcoxi, (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})-X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{l-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
- 4)
- alquil (C_{1-5})-X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)f(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 10)
- alquil (C_{1-5})-R^{29} (e el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}- o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{46}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 22)
- alquil (C_{1-4})R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí anteriormente, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R^{54} y R^{55} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}) y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})metilo, alcanoilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}),
alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{1-4})amino, alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, alquil
(C_{1-4})sulfanilo, alquil
(C_{1-4})sulfinilo, alquil
(C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-4})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena
alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de
carbono del anillo C, alcanoil
(C_{1-4})amino-alquilo
(C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10}
(en el que X^{10} representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-,
-OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-,
-SO_{2}NR^{59}-, -NR^{60}SO_{2}- o
-NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{58}, R^{59},
R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})), y R^{56} se selecciona de uno de los
veintidós grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})X^{11}C(O)R^{62} (en el que X^{11} representa -O- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{62} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{64}R^{65} o -OR^{66} (en los que R^{64}, R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{68}C(O)-, -C(O)NR^{69}-, -SO_{2}NR^{70}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{67} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 4)
- alquil (C_{1-5})X^{13}-alquil (C_{1-5})X^{14}R^{73} (en el que X^{13} y X^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{74}C(O)-, -C(O)NR^{75}-, -SO_{2}NR^{76}-, -NR^{77}SO_{2} o -NR^{78}- (en los que R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77} y R^{78} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{73} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
- 5)
- R^{79} (en el que R^{79} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{80} (en el que R^{80} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{81}R^{82}, -NR^{83}C(O)R^{84} (en los que R^{81}, R^{82}, R^{83} y R^{84}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
- 10)
- alquil (C_{1-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{15}R^{80} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{85}C(O)-, -C(O)NR^{86}-, -SO_{2}NR^{87}-, -NR^{88}SO_{2}- o -NR^{89}- (en los que R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88} y R^{89} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{16}R^{80} (en el que X^{16} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{90}C(O)-, -C(O)NR^{91}-, -SO_{2}NR^{92}-, -NR^{93}SO_{2} o -NR^{94}- (en los que R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93} y R^{94} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{17}R^{80} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{95}C(O)-, -C(O)NR^{96}-, -SO_{2}NR^{97}-, -NR^{98}SO_{2}- o -NR^{99}- (en los que R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98} y R^{99} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{80} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{100}C(O)-, -C(O)NR^{101}-, -SO_{2}NR^{102}-,-NR^{103}SO_{2}- o -NR^{104}- (en los que R^{100}, R^{101}, R^{102}, R^{103} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquilo (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente); y
- 22)
- alquil (C_{1-4})R^{105}(alquil (C_{1-4}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18} es como se define aquí anteriormente, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{105} no puede ser);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino;
o una sal del mismo, o un profármaco del mismo,
por ejemplo un éster o una amida, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico
y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre
caliente, tales como los seres humanos.
\newpage
Según otro aspecto de la presente invención se
proporciona el uso de compuestos de la fórmula I:
en la
que:
el anillo C es un resto bicíclico de
9-10 miembros, que puede estar saturado o
insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-, o un
enlace directo;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})metilo, alcanoilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}),
alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{1-4})amino, alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, alquil
(C_{1-4})sulfanilo, alquil
(C_{1-4})sulfinilo, alquil
(C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-4})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena
alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de
carbono del anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el
que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1}
representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-,
-NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}),
o alcoxi (C_{1-3})alquilo
(C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los
veintiún grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
- 4)
- alquil (C_{1-5})X^{4}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31} y -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
- 10)
- alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}, -NR^{37}SO_{2} o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 16)
- alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
animales de sangre caliente, tales como los seres
humanos.
Preferiblemente, el anillo C es un resto
bicíclico aromático de 9-10 miembros que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S.
Más preferiblemente, el anillo C es un resto
bicíclico heteroaromático de 9-10 miembros que
contiene 1-3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, N y S.
Particularmente, el anillo C es un resto
bicíclico heteroaromático de 9-10 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.
Según un aspecto de la presente invención, el
anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 9 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo indolilo.
Según otro aspecto de la presente invención, el
anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de 10 miembros que
contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, por ejemplo quinolinilo.
Especialmente, el anillo C es indolilo o
quinolinilo.
Preferentemente, Z es -O-, -NH-, -S-,
o un enlace directo.
Más preferentemente, Z es -O-,
-NH- o -S-.
Particularmente, Z es -O- o
-S-, especialmente -O-.
Ventajosamente, X^{10} representa un enlace
directo, -O-, -S-, -NR^{57}C(O)-,
-NR^{60}SO_{2}- o -NR^{61}- (en los que
R^{57}, R^{60} y R^{61} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{10} representa un enlace
directo, -O-, -S-, -NR^{57}C(O)-, -NR^{60}SO_{2}- (en
los que R^{57} y R^{60} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{10} representa
-O-, -S-, -NR^{57}C(O)- (en el que R^{57}
representa hidrógeno, o alquilo (C_{1-2})), o
NH.
Particularmente, X^{10} representa
-O- o -NR^{57}C(O)- (en el
que R^{57} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})), más particularmente
-O- o -NHC(O)-,
especialmente -O-.
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{10} representa -O- o un enlace
directo.
Ventajosamente, X^{12} representa
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{68}C(O)-,
-NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que
R^{68}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{12} representa
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
-NR^{72}- (en el que R^{72} representa hidrógeno,
alquilo (C_{1-2}) o alcoxi
(C_{1-2})etilo).
Más preferentemente, X^{12} representa
-O- o -NR^{72}- (en el que
R^{72} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{12} representa -O-, -SO_{2}-,
-NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que
R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi
(C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, X^{18} representa
-O-, -S- o -NR^{104}- (en el que
R^{104} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2})
o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{18} representa
-O- o -NR^{104}- (en el que
R^{104} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{18} representa -O-, -CONR^{101}- o
-NR^{104}- (en los que R^{101} y R^{104}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Ventajosamente, R^{67} representa un grupo
azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6
miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano,
cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})-sulfonilalquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})-amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})-amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Preferentemente, R^{67} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino
o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}),
hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})-amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})-amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}-(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{67} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}),
alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))-amino, alquil
(C_{1-3})-amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))-aminoalquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}-(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{67} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un
grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Preferentemente, R^{79} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino
o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano,
ciano-alquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})-sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{79} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}),
alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))-amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))-amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}-(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{79} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del
grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Ventajosamente, R^{105} y R^{106} son cada
uno independientemente un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico
saturado de 5-6 miembros con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo
cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}),
hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})-carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))-amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Preferentemente, R^{105} y R^{106} se
seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino
y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}),
hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})-sulfonilalquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})-amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})-amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}-(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{105} y R^{106} se
seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}),
alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{105} y R^{106} se
seleccionan, cada uno independientemente, de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un
grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Ventajosamente, R^{1} representa oxo, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})metilo, alcanoilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}),
alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{1-4})-amino, alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, alquil
(C_{1-4})sulfanilo, alquil
(C_{1-4})sulfinilo, alquil
(C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-4})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
(C_{1-4})aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-4}))-aminosulfonilo,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)-N-(alquilo
(C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil
(C_{1-4})-sulfonil)amino,
una cadena alquilénica (C_{3-7}) unida a dos
átomos de carbono del anillo C, alcanoil
(C_{1-4})-amino-alquilo
(C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10}
(en el que X^{10} es como se define aquí anteriormente, y R^{56}
se selecciona de uno de los nueve grupos siguientes:
- 1)
- alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} y R^{67} son como se definen aquí anteriormente);
- 2)
- R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 3)
- alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 4)
- alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 5)
- alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil (C_{1-3})X^{18}-alquil (C_{1-3})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí anteriormente); y
- 9)
- alquil (C_{1-3})R^{105}(alquil (C_{1-3}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18}, x, y, R^{105} y R^{106} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y amino, con la condición de que,
cuando X^{10} es un enlace directo, R^{56} no sea
R^{79}).
Preferentemente, R^{1} representa oxo,
halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-2}), alquilo
(C_{1-2}), alcoxi
(C_{1-2})metilo, alcanoilo
(C_{2-3}), haloalquilo
(C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}),
alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{2-3})amino, alcoxi
(C_{1-2})carbonilo, alquil
(C_{1-2})sulfanilo, alquil
(C_{1-2})sulfinilo, alquil
(C_{1-2})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-2})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-2}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
(C_{1-2})aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-2}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica
(C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo
C.
Más preferentemente, R^{1} representa oxo,
hidroxi, alcoxi (C_{1-2})-metilo,
amino, halógeno, alquilo (C_{1-2}), alcoxi
(C_{1-2}), trifluorometilo, ciano, nitro,
alcanoilo (C_{2-3}).
Particularmente, R^{1} representa metilo,
etilo, trifluorometilo, o halógeno.
Especialmente, R^{1} representa metilo, fluoro,
cloro o bromo, más especialmente metilo o fluoro.
Preferentemente, n es un número entero de 0 a
3.
Más preferentemente, n es 0, 1 ó 2.
Preferentemente, m es un número entero de 0 a 2,
más preferentemente 1 ó 2, más preferentemente 2.
Ventajosamente, X^{1} representa un enlace
directo, -O-, -S-, -NR^{6}C(O)-,
-NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que
R^{6}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}),
o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{1} representa un enlace
directo, -O-, -S-, -NR^{6}C(O)-, -NR^{9}SO_{2}- (en
los que R^{6} y R^{9} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{1} representa
-O-, -S-, -NR^{6}C(O)- (en el que R^{6}
representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o
NH.
Particularmente, X^{1} representa
-O- o -NR^{6}C(O)- (en el
que R^{6} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})), más particularmente
-O- ó -NHC(O)-,
especialmente -O-.
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{1} representa -O-, o un enlace directo.
Ventajosamente, X^{2} representa
-O- o NR^{12} (en el que R^{12} representa
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi
(C_{1-2})-etilo).
Ventajosamente, X^{3} representa
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{17}C(O)-,
-NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que
R^{17}, R^{20} y R^{21} representan cada uno
independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente X^{3} representa
-O-, -S-, -SO-, -SO_{2}- o
-NR^{21}- (en el que R^{21} representa hidrógeno,
alquilo (C_{1-2}) o alcoxi
(C_{1-2})etilo).
Más preferentemente X^{3} representa
-O- o -NR^{21}- (en el que
R^{21} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{3} representa -O-, -SO_{2}-,
-NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que
R^{20} y R^{21} representan cada uno hidrógeno, alquilo
(C_{1-2}) o alcoxi
(C_{1-2})etilo).
Ventajosamente, X^{4} y X^{5}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno -O-, -S-,
-SO-, -SO_{2}- o -NR^{27}- (en el que
R^{27} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}),
o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{4} y X^{5}, que pueden
ser iguales o diferentes, representan cada uno -O-,
-S- o -NR^{27}- (en el que R^{27}
representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o alcoxi
(C_{1-2})-etilo).
Más preferentemente, X^{4} y X^{5}, que
pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno
-O- ó -NH-.
Ventajosamente, X^{6} representa
-O-, -S- o -NR^{38}- (en el que
R^{38} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{6} representa
-O- o -NR^{38}- (en el que
R^{38} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{7} representa
-O-, -S- o -NR^{43}- (en el que
R^{43} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{7} representa
-O- o -NR^{43}- (en el que
R^{43} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{8} representa
-O-, -S- o -NR^{48}- (en el que
R^{48} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{8} representa
-O- o -NR^{48}- (en el que
R^{48} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Ventajosamente, X^{9} representa
-O-, -S- o -NR^{53}- (en el que
R^{53} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-2}) o
alcoxi (C_{1-2})-etilo).
Preferentemente, X^{9} representa
-O- o -NR^{53}- (en el que
R^{53} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Según otro aspecto de la presente invención,
X^{9} representa -O-, -CONR^{50}- o
-NR^{53}- (en los que R^{50} y R^{53} representan,
cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})).
Convenientemente, R^{28} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino
o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes
seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}),
hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Ventajosamente, R^{28} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}),
alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquil
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alcoxi
(C_{1-3}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
En una realización, de la presente invención,
R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{28} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo,
hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}),
alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), y alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}).
Según otro aspecto de la presente invención,
preferentemente R^{28} es pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolino o tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1
ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano,
cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), y alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}).
Cuando R^{29} es un grupo heterocíclico
aromático de 5-6 miembros, preferentemente tiene 1 ó
2 heteroátomos, seleccionados de O, N y S, de los cuales, más
preferentemente, uno es N, y puede estar sustituido como se define
aquí anteriormente.
R^{29} es particularmente un grupo piridona,
fenilo, piridilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo o
piridazinilo, grupo el cual puede estar sustituido como se define
aquí anteriormente, más particularmente un grupo piridona, piridilo,
imidazolilo, tiazolilo o triazolilo, especialmente un grupo
piridona, piridilo, imidazolilo o triazolilo, grupo el cual puede
estar sustituido como se define aquí anteriormente.
En una realización de la invención, R^{29}
representa un grupo piridona, fenilo o un grupo heterocíclico
aromático de 5-6 miembros con 1 a 3 heteroátomos,
seleccionados de O, N y S, grupo el cual puede llevar
preferentemente hasta 2 sustituyentes, más preferentemente hasta un
sustituyente, seleccionado del grupo de sustituyentes como se define
aquí anteriormente.
En la definición de R^{29}, los sustituyentes
convenientes se seleccionan de halógeno, alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
ciano, y un grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
En la definición de R^{29}, los sustituyentes
más convenientes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo, etilo, y
un grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Según otra realización de la presente invención,
en la definición de R^{29}, los sustituyentes convenientes se
seleccionan de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4} y ciano, los más sustituyentes
convenientes se seleccionan de cloro, fluoro, metilo y etilo.
Ventajosamente, R^{54} y R^{55} son, cada uno
independientemente, un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico
saturado de 5-6 miembros con 1-2
heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo
cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de
oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo
(C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}),
hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Preferentemente, R^{54} y R^{55} se
seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el
cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})-carbonilo, y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{54} y R^{55} se
seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano,
cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})-sulfonilalquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{54} y R^{55} se
seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Más particularmente, R^{54} y R^{55} se
seleccionan cada uno de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual no está
sustituido.
Convenientemente, R^{2} representa hidroxi,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se
selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
- 1)
- oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})-etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil (C_{1-5})R^{107} (en el que R^{107} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo C_{1-5} a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))-amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), o alquil (C_{2-5})R^{108} (en el que R^{108} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se puede seleccionar independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{2-5}) a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquilo (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 7)
- alquenil (C_{3-4})R^{109} (en el que R^{109} representa R^{107} o R^{108} como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{3-4})R^{109} (en el que R^{109} representa R^{107} o R^{108} como se definen aquí anteriormente);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquenil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquinil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- alquenil (C_{4-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquinil (C_{4-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 22)
- alquil (C_{1-3})-R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes seleccionado
de hidroxi, halógeno y
amino].
Ventajosamente, R^{2} representa hidroxi,
halógeno, ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se
selecciona de uno de los veintidós grupos siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}));
- 7)
- alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí anteriormente);
- 8)
- alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí anteriormente);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
- 12)
- 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 21)
- alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 22)
- alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino].
Preferentemente, R^{2} representa hidroxi,
halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo
(C_{1-3}), ciano, amino o R^{5}X^{1}- [en el
que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} se
selecciona de uno de los veinte grupos siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-3}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-3}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetil-ureido)propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureido-propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metil-carbamoiloxi)etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)-propilo, o 2-(N-metil-N-(butoxicarbonil)amino)-etilo;
- 3)
- alquil (C_{2-3})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azetidinilo, imidazolidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 6)
- alquil (C_{1-3})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, imidazolidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-3}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquil (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino)) o alquil (C_{2-3})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino));
- 7)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquil (C_{1-3})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 12)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 17)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 18)
- alquenil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 19)
- alquinil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 20)
- alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
y adicionalmente en la que
cualquier grupo alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y
amino].
Más preferentemente, R^{2} representa hidroxi,
alquilo (C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el
que X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5}
representa metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo,
2-(etil-sulfinil)etilo,
2-(etilsulfonil)etilo,
2-(N,N-dimetil-sulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
2-sulfamoil-etilo,
2-(metilamino)etilo, 3-(metilamino)propilo,
2-(etilamino)etilo, 3-(etilamino)propilo,
2-(N,N-dimetil-amino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-(N,N-dietil-amino)etilo,
3-(N,N-dietilamino)propilo,
2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo,
3-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metilpiperidino)-etilo,
3-(metilpiperidino)propilo, 2-(etilpiperidino)etilo,
3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)-etilo,
3-((2-metoxietil)piperidino)propilo,
2-((2-metil-sulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etil-piperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-2-il)etilo,
3-(piperidin-2-il)propilo,
(1-metil-piperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metilpiperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)-propilo,
3-(metilpiperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometil-piperidin-3-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)-propilo,
2-(etilpiperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)-piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)-etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)metilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)propilo,
1-isopropil-piperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropil-piperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropil-piperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropil-piperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(2-ciano-etil)piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)-metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)-etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietil-amino)propilo,
2-metiltiazol-4-ilmetilo,2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
2-(2-etilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
3-(2-etil-imidazol-1-il)propilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)-etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo,
3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metil-sulfinil)propilo,
3-(metilsulfonil)propilo, 3-(etilsulfinil)propilo,
3-(etilsulfonil)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
morfolino,
2-((N-(1-metil-imidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo,
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo,
1-(2-pirrolidiniloetil)-piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetilo,
3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-piperidino-2-hidroxi-propilo,
3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propilo,
(2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo,
o
(2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo].
Particularmente, R^{2} representa alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa
etilo, bencilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo,
2-(etilsulfinil)etilo,
2-(etil-sulfonil)etilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metil-sulfamoil)etilo,
2-sulfamoiletilo, 2-(metilamino)etilo,
3-(metilamino)propilo, 2-(etilamino)etilo,
3-(etilamino)-propilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)-propilo,
2-(N,N-dietilamino)etilo,
3-(N,N-dietilamino)-propilo,
2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo,
3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo,
2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)etilo,
3-((2-metoxietil)-piperidino)-propilo,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-2-il)etilo,
3-(piperidin-2-il)propilo,
(1-metilpiperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)-metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metil-piperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)propilo,
3-(metil-piperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo,
2-(etilpiperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-ilmetilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-ilmetilo,
5(R)-(2-oxotetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)-etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-metiltiazol-4-ilmetilo,
2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
2-(2-etilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
2-(4-piridilamino)-etilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo,
3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
3-(etilsulfinil)propilo, 3-(etilsulfonil)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
morfolino,
2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridilo)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo,
3-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)-etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo,
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo,
1-(2-pirrolidinil-etil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-pirrolidinilpropil)-piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-morfolino-propil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-tiomorfolinoetil)-piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-azetidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-piperidino-2-hidroxipropilo,
3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(isopropil-amino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxi-propilo,
(2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo
o
(2S)-3-(N-diisopropil-amino)-2-hidroxipropilo].
Más particularmente, R^{2} representa alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa
etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo,
2-(etilsulfinil)etilo,
2-(etil-sulfonil)etilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metil-sulfamoil)etilo,
2-sulfamoiletilo, 2-(metilamino)etilo,
3-(metilamino)propilo, 2-(etilamino)etilo,
3-(etilamino)-propilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)-propilo,
2-(N,N-dietilamino)etilo,
3-(N,N-dietilamino)-propilo,
2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etilo,
3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo,
2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-2-il)etilo,
3-(piperidin-2-il)propilo,
(1-metilpiperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metil-piperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)propilo,
3-(metil-piperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo,
2-(etil-piperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo,
2-(piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etilo,
3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)-metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)-etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietil-amino)propilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
2-(4-piridil-amino)etilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridilo)etilo,
2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etilo,
3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
3-(etilsulfinil)propilo, 3-(etilsulfonil)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
morfolino,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo,
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo,
1-(2-pirrolidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetilo,
1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetilo,
3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-morfolino-2-hidroxipropilo,
3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-piperidino-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-piperidino-2-hidroxipropilo,
3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropilo,
3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propilo,
(2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(isopropil-amino)-2-hidroxipropilo,
(2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropilo,
3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo,
(2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo,
o
(2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropilo].
En otro aspecto, R^{2} representa etoxi,
trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi,
2-hidroxietoxi,
3-hidroxi-propoxi,
2-metoxietoxi, 3-metoxipropoxi,
2-(metil-sulfinil)etoxi,
2-(metilsulfonil)etoxi,
2-(etilsulfinil)-etoxi,
2-(etilsulfonil)etoxi,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)-etoxi,
2-(N-metilsulfamoil)etoxi,
2-sulfamoiletoxi, 2-(metilamino)etoxi,
3-(metilamino)propoxi, 2-(etilamino)-etoxi,
3-(etilamino)propoxi,
2-(N,N-dimetilamino)etoxi,
3-(N,N-dimetilamino)propoxi,
2-(N,N-dietilamino)etoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi,
2-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)etoxi,
3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-(metilpiperidino)etoxi,
3-(metil-piperidino)propoxi,
2-(etilpiperidino)etoxi,
3-(etil-piperidino)propoxi,
2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi,
3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi,
2-((2-metilsulfonil)-etilpiperidino)etoxi,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-propoxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-(piperidin-3-il)etoxi,
2-(piperidin-4-il)etoxi,
3-(piperidin-3-il)propoxi,
3-(piperidin-4-il)propoxi,
2-(piperidin-2-il)etoxi,
3-(piperidin-2-il)propoxi,
(1-metilpiperidin-3-il)metoxi,
(1-metilpiperidin-4-il)metoxi,
(1-cianometilpiperidin-3-il)metoxi,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi,
2-(metilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(metilpiperidin-4-il)etoxi,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(metilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(metilpiperidin-4-il)-propoxi,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(etilpiperidin-3-il)-etoxi,
2-(etilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(etilpiperidin-3-il)-propoxi,
3-(etilpiperidin-4-il)propoxi,
((2-metoxietil)-piperidin-3-il)metoxi,
((2-metoxietil)piperidin-4-il)
metoxi,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi,
3-((2-metoxietil)-piperidin-3-il)propoxi,
3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metoxi,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propoxi,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propoxi,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(piperidin-4-iloxi)etoxi,
3-(piperidin-4-iloxi)propoxi,
2-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)etoxi,
3-(1-(cianometil)piperidin-4-iloxi)propoxi,
2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi,
3-(1-(2-cianoetil)-piperidin-4-iloxi)propoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
3-(piperazin-1-il)propoxi,
(pirrolidin-2-il)metoxi,
2-(pirrolidin-1-il)etoxi,
3-(pirrolidin-1-il)propoxi,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi,
5(R)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi,
(5S)-(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi,
(1,3-dioxolan-2-il)-metoxi,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etoxi,
2-(2-metoxietilamino)-etoxi,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi,
2-(2-hidroxietilamino)etoxi,
3-(2-metoxietilamino)propoxi,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propoxi,
3-(2-hidroxietil-amino)propoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etoxi,
4-piridilmetoxi,
2-(4-piridil)etoxi,
3-(4-piridil)propoxi,
2-(4-piridiloxi)etoxi,
2-(4-piridil-amino)etoxi,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etoxi,
2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)etoxi,
3-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-propoxi,
2-tiomorfolinoetoxi,
3-tiomorfolinopropoxi,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etoxi,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi,
3-(metil-sulfinil)propoxi,
3-(metilsulfonil)propoxi,
3-(etil-sulfinil)propoxi,
3-(etilsulfonil)propoxi,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-((N-(3-morfolinopropil-sulfonil)-N-metil)amino)etoxi,
2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etoxi,
3-(4-oxidomorfolino)propoxi,
2-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)etoxi,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propoxi,
2-(2-morfolinoetoxi)etoxi,
3-(2-morfolinoetoxi)propoxi,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo,
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-iloxi,
1-(2-pirrolidiniletil)-piperidin-4-ilmetoxi,
1-(3-pirrolidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(2-piperidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(3-piperidinilpropil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(2-morfolino-etil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(2-tiomorfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(3-tiomorfolinopropil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(2-azetidiniletil)piperidin-4-ilmetoxi,
1-(3-azetidinil-propil)piperidin-4-ilmetoxi,
3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
(2S)-3-morfolino-2-hidroxipropoxi,
3-piperidino-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-piperidino-2-hidroxipropoxi,
(2S)-3-piperidino-2-hidroxi-propoxi,
3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi,
(2S)-3-pirrolidin-1-il-2-hidroxipropoxi,
3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi,
(2S)-3-(1-metilpiperazin-4-il)-2-hidroxipropoxi,
3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxi-propoxi,
(2S)-3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi,
3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi,
(2S)-3-(isopropilamino)-2-hidroxipropoxi,
3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi,
(2R)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi
o
(2S)-3-(N,N-diisopropilamino)-2-hidroxipropoxi.
Según otro aspecto de la presente invención,
convenientemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino,
o R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí
anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos
siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o-OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-3}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
\newpage
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- alquil (C_{1-5})R^{129} (en el que R^{129} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{1-5}) a través de un átomo de carbono, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), y alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4})), o alquil (C_{2-5})R^{130} (en el que R^{130} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, de los cuales uno es N y el otro se selecciona independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual está unido a alquilo (C_{2-5}) a través de un átomo de nitrógeno, y grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), y alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquenil (C_{3-4})R^{131} (en el que R^{131} representa R^{129} o R^{130} como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquenil (C_{3-4})R^{131} (en el que R^{131} representa R^{129} o R^{130} como se define aquí anteriormente);
- 8)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquenil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 11)
- alquinil (C_{3-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 12)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- alquenil (C_{4-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- alquinil (C_{4-5})lX^{8}R^{29} (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención,
ventajosamente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino o
R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí
anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los veintiún grupos
siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-4}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-4}) que puede estar no sustituido o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define aquí anteriormente, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en el que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-2}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- alquilo (C_{1-4})R^{132} (en el que R^{132} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3})), o alquil (C_{2-4})R^{133} (en el que R^{133} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})-sulfonil-alquilo (C_{1-3}));
- 6)
- alquenil (C_{3-4})R^{134} (en el que R^{134} representa R^{132} o R^{133} como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquinil (C_{3-4})R^{134} (en el que R^{134} representa R^{132} o R^{133} como se define aquí anteriormente);
- 8)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
- 11)
- 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define aquí anteriormente, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
- 12)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 15)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 21)
- alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención,
preferentemente, R^{2} representa hidroxi, halógeno, nitro,
trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}), ciano, amino o
R^{5}X^{1}- [en el que X^{1} es como se define aquí
anteriormente, y R^{5} se selecciona de uno de los diecinueve
grupos siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-3}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o alquilo (C_{2-3}) que puede estar no sustituido, o sustituido con 1 ó 2 grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- 2-(3,3-dimetilureido)etilo, 3-(3,3-dimetil-ureido)propilo, 2-(3-metilureido)etilo, 3-(3-metilureido)propilo, 2-ureidoetilo, 3-ureido-propilo, 2-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)etilo, 3-(N,N-dimetilcarbamoiloxi)propilo, 2-(N-metil-carbamoiloxi)etilo, 3-(N-metilcarbamoiloxi)-propilo, 2-(carbamoiloxi)etilo, 3-(carbamoiloxi)-propilo;
- 3)
- alquil (C_{2-3})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define aquí anteriormente, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-2}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperidinilo y tetrahidropiranilo, grupo el cual está unido a X^{3} a través de un átomo de carbono, y grupo alquilo (C_{1-2}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo o piperidinilo los cuales pueden tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo (C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen aquí anteriormente, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-2}));
- 5)
- alquil (C_{1-2})R^{132} (en el que R^{132} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-2}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener un sustituyente seleccionado de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3})), o alquil (C_{2-3})R^{133} (en el que R^{133} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, piperidino, piperazin-1-ilo y pirrolidin-1-ilo, grupo el cual puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), y alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}));
- 6)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 7)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 9)
- 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 10)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 11)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 12)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 13)
- etil-X^{9}-metil-R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen aquí anteriormente);
- 14)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 15)
- etil-X^{9}-alquil (C_{1-2})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente);
- 16)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 17)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o dos grupos seleccionados de hidroxi, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 18)
- alquenil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 19)
- alquinil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente)].
Según otro aspecto de la presente invención, más
preferentemente, R^{2} representa hidroxi, alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa
metilo, etilo, bencilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo, 2-(metilsulfonil)etilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)etilo,
2-sulfamoiletilo,
2-(N,N-dimetil-amino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metilpiperidino)etilo, 3-(metilpiperidino)propilo,
2-(etilpiperidino)etilo, 3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
(1-metilpiperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metilpiperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometil-piperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)propilo,
3-(metilpiperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo,
2-(etilpiperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)-etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-metiltiazol-4-ilmetilo,
2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
2-(2-etilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
2-(4-piridilamino)etilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)-etilo,
morfolino,
2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-etoxi)etilo,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo
o
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Según otro aspecto de la presente invención,
particularmente, R^{2} representa alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa
etilo, bencilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo,
2-(metilsulfonil)-etilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)-etilo,
2-sulfamoiletilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metil-piperidino)etilo,
3-(metilpiperidino)propilo,
2-(etil-piperidino)etilo,
3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
(1-metilpiperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)-metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metil-piperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)propilo,
3-(metil-piperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo,
2-(etilpiperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)metilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)-propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)-etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-metiltiazol-4-ilmetilo,
2-acetamidotiazol-4-ilmetilo,
1-metilimidazol-2-ilmetilo,
2-(imidazol-1-il)etilo,
2-(2-metilimidazol-1-il)etilo,
2-(2-etilimidazol-1-il)etilo,
3-(2-metilimidazol-1-il)propilo,
3-(2-etilimidazol-1-il)-propilo,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,3-triazol-2-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etilo,
2-(1,2,4-triazol-4-il)etilo,
4-piridilmetilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(4-piridil)propilo,
2-(4-piridiloxi)etilo,
2-(4-piridilamino)-etilo,
2-(4-oxo-1,4-dihidro-1-piridil)etilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
2-(5-metil-1,2,4-triazol-1-il)etilo,
morfolino,
2-((N-(1-metilimidazol-4-ilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-(3-morfolinopropilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo
o
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Según otro aspecto de la presente invención, más
particularmente, R^{2} representa alquilo
(C_{1-3}), amino o R^{5}X^{1}- [en el que
X^{1} es como se define aquí anteriormente, y R^{5} representa
etilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo,
2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo,
2-metoxietilo, 3-metoxipropilo,
2-(metilsulfinil)etilo,
2-(metilsulfonil)-etilo,
2-(N,N-dimetilsulfamoil)etilo,
2-(N-metilsulfamoil)-etilo,
2-sulfamoiletilo,
2-(N,N-dimetilamino)etilo,
3-(N,N-dimetilamino)propilo,
2-morfolinoetilo,
3-morfolinopropilo,
2-piperidinoetilo,
3-piperidinopropilo,
2-(metil-piperidino)etilo,
3-(metilpiperidino)propilo,
2-(etil-piperidino)etilo,
3-(etilpiperidino)propilo,
2-((2-metoxietil)piperidino)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidino)-propilo,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)etilo,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propilo,
piperidin-3-ilmetilo,
piperidin-4-ilmetilo,
2-(piperidin-3-il)etilo,
2-(piperidin-4-il)etilo,
3-(piperidin-3-il)propilo,
3-(piperidin-4-il)propilo,
(1-metilpiperidin-3-il)metilo,
(1-metilpiperidin-4-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-3-il)metilo,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metilo,
2-(metil-piperidin-3-il)etilo,
2-(metilpiperidin-4-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-cianometilpiperidin-4-il)etilo,
3-(metilpiperidin-3-il)propilo,
3-(metil-piperidin-4-il)propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propilo,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propilo,
2-(etil-piperidin-3-il)etilo,
2-(etilpiperidin-4-il)etilo,
3-(etilpiperidin-3-il)propilo,
3-(etilpiperidin-4-il)propilo,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metilo,
((2-metoxietil)-piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metoxietil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)propilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-3-ilmetilo,
(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metilo,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etilo,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etilo,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propilo,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propilo,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetilo,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetilo,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etilo,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etilo,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propilo,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propilo,
2-(piperazin-1-il)etilo,
3-(piperazin-1-il)propilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
2-(pirrolidin-1-il)etilo,
3-(pirrolidin-1-il)propilo,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metilo,
(1,3-dioxolan-2-il)metilo,
2-(1,3-dioxolan-2-il)etilo,
2-(2-metoxietilamino)etilo,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etilo,
2-(2-hidroxietilamino)-etilo,
3-(2-metoxietilamino)propilo,
3-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)propilo,
3-(2-hidroxietilamino)propilo,
2-tiomorfolinoetilo,
3-tiomorfolinopropilo,
2-(1,1-dioxotiomorfolino)etilo,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etilo,
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo,
3-(metilsulfinil)propilo, 3-(metilsulfonil)propilo,
morfolino,
2-((N-(3-morfolino-propilsulfonil)-N-metil)amino)etilo,
2-((N-metil-N-4-piridil)amino)etilo,
3-(4-oxidomorfolino)propilo,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etilo,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propilo,
2-(2-morfolinoetoxi)etilo,
3-(2-morfolinoetoxi)propilo,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etilo,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propilo,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo
o
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)
prop-2-en-1-ilo].
Según otra realización de la presente invención,
en otro aspecto, R^{2} representa metoxi,
2-metoxietoxi,
2-(2-metoxietoxi)etoxi,
3-metoxipropoxi,
2-metilsulfoniletoxi,
3-metilsulfonilpropoxi, benciloxi,
2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi,
3-(tetrahidropiran-4-iloxi)propoxi,
2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi,
3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi,
2-morfolinoetoxi,
3-morfolinopropoxi,
2-(imidazol-1-il)etoxi,
3-(imidazol-1-il)propoxi,
2-(1,1-dioxo-tiomorfolino)etoxi,
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi,
2-(1,2,3-triazol-1-il)etoxi,
3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi,
2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi,
2-((N-metil-N-4-piridil)-amino)etoxi,
2-(N,N-dimetilamino)etoxi,
3-(N,N-dimetilamino)propoxi,
2-(N-metoxiacetil-N-metilamino)etoxi,
3-(N-metoxiacetil-N-metilamino)propoxi,
1-metilpiperidin-3-ilmetoxi,
1-metilpiperidin-4-ilmetoxi,
(1-cianometil-piperidin-3-il)metoxi,
(1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi,
2-(1-cianometilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(1-cianometil-piperidin-4-il)etoxi,
3-(1-cianometilpiperidin-3-il)-propoxi,
3-(1-cianometilpiperidin-4-il)propoxi,
((2-metoxietil)piperidin-3-il)metoxi,
((2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi,
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi,
4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-iloxi,
2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi,
3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi,
(pirrolidin-2-il)metoxi,
2-(pirrolidin-1-il)etoxi,
3-(pirrolidin-1-il)propoxi,
2-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)etoxi,
(2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi,
2-(2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi)etoxi,
2-piperidinoetoxi,
3-piperidinopropoxi,
2-(metilpiperidino)etoxi, 3-(metilpiperidino)propoxi,
2-(etilpiperidino)etoxi, 3-(etilpiperidino)propoxi,
2-((2-metoxietil)piperidino)etoxi,
3-((2-metoxietil)piperidino)propoxi,
1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-ilmetoxi,
1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetoxi,
2-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)-etoxi,
3-((2-metilsulfonil)etilpiperidino)propoxi,
piperidin-3-ilmetoxi,
piperidin-4-ilmetoxi,
2-(piperidin-3-il)etoxi,
2-(piperidin-4-il)etoxi,
3-(piperidin-3-il)-propoxi,
3-(piperidin-4-il)propoxi,
2-(metilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(metilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(metilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(metilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(etil-piperidin-3-il)etoxi,
2-(etilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(etilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(etilpiperidin-4-il)propoxi,
2-((2-metoxietil)piperidin-3-il)etoxi,
2-((2-metoxietil)-piperidin-4-il)etoxi,
3-((2-metoxietil)piperidin-3-il)-propoxi,
3-((2-metoxietil)piperidin-4-il)propoxi,
2-((2-metilsulfoniletil)piperidin-3-il)etoxi,
2-((2-metil-sulfoniletil)piperidin-4-il)etoxi,
3-((2-metilsulfonil-etil)piperidin-3-il)propoxi,
3-((2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)propoxi,
1-isopropilpiperidin-2-ilmetoxi,
1-isopropilpiperidin-3-ilmetoxi,
1-isopropilpiperidin-4-ilmetoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-2-il)etoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-3-il)etoxi,
2-(1-isopropilpiperidin-4-il)etoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-2-il)propoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-3-il)propoxi,
3-(1-isopropilpiperidin-4-il)propoxi,
2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi,
3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)propoxi,
2-(2-morfolinoetoxi)-etoxi,
3-(2-morfolinoetoxi)propoxi,
2-((2-(pirrolidin-1-il)etil)carbamoil)vinilo
o
3-((2-(pirrolidin-1-il)etil)-carbamoil)prop-2-en-1-ilo].
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} es
R^{5}X^{1}-, el sustituyente R^{5}X^{1}- está
preferentemente en la posición 6 ó 7 del anillo de quinazolina, más
preferentemente en la posición 7 del anillo de quinazolina.
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} está en
la posición 6 del anillo de quinazolina, es preferentemente
hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}),
trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo o
-NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4} son como se
definen aquí anteriormente).
Cuando uno de los sustituyentes R^{2} está en
la posición 6 del anillo de quinazolina, es más preferentemente
alcoxi (C_{1-3}), especialmente metoxi.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
[en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, n y Z son como se
definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno, y que Z no sea CH_{2} o un enlace directo; y
R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en
el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o
R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a}
es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6
miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-sulfonil-alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})amino, di(alquil
(C_{1-4}))amino, alquil
(C_{1-4})-amino-alquilo
(C_{1-4}), di(alquil
(C_{1-4}))amino-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})amino-alcoxi
(C_{1-4}), di(alquil
(C_{1-4}))amino-alcoxi
(C_{1-4}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})),
za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace
directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-,
-SO_{2}NR^{9a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o
-NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})));
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres y amidas, en la
fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
animales de sangre caliente, tales como los seres
humanos.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ia:
[en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, n y Z son como se
definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno, y que Z no sea CH_{2} o un enlace directo; y
R^{2a} representa hidrógeno, halógeno, alquilo
(C_{1-3}), trifluorometilo, alcoxi
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en
el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o
R^{5a}(CH_{2})_{za} X^{1a} (en el que R^{5a}
es un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2
sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}), za
es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace
directo, -O-, -CH_{2} , -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-,
-SO_{2}NR^{6a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o
-NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{6a},
R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi
(C_{1-3})alquilo
(C_{2-3})));
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un
efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en
animales de sangre caliente, tales como los seres
humanos.
Ventajosamente, X^{1a} representa
-O-, -S-, -NR^{6a}C(O)-,
-NR^{9a}SO_{2}- o -NR^{10a}- (en los que
R^{6a}, R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-2}),
o alcoxi (C_{1-2})etilo).
Preferentemente, X^{1a} representa
-O-, -S-, -NR^{6a}CO-, -NR^{9a}SO_{2}- (en los
que R^{6a} y R^{9a} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Más preferentemente, X^{1a} representa
-O-, -S-, -NR^{6a}CO- (en el que R^{6a} representa
hidrógeno o alquilo (C_{1-2})), o NH.
Particularmente, X^{1a} representa
-O- o -NR^{6a}CO- (en el que
R^{6a} representa hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})), más particularmente
-O- ó -NHCO-, especialmente
-O-.
Preferentemente, za es un número entero de 1 a
3.
Preferentemente, R^{5a} es un grupo
seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el
cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})sulfonil-alquil
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})-carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))-amino-alcoxi
(C_{1-3}) y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede
tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo
(C_{1-3})).
Más preferentemente, R^{5a} es un grupo
seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual puede tener 1 ó
2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano,
cianoalquilo (C_{1-3}), alquilo
(C_{1-3}), hidroxialquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-2})alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-2})-sulfonil-alquilo
(C_{1-3}), alcoxi
(C_{1-3})carbonilo, alquil
(C_{1-3})amino, di(alquil
(C_{1-3}))amino, alquil
(C_{1-3})amino-alquilo
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))amino-alquilo
(C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})amino-alcoxi
(C_{1-3}), di(alquil
(C_{1-3}))aminoalcoxi (C_{1-3}),
y un grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Particularmente, R^{5a} es pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolino o tiomorfolino,
grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de un
grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, metilpiperazinilo, piperidinilo, azetidinilo,
morfolino y tiomorfolino).
Según otro aspecto de la presente invención,
preferentemente, R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual
puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo
(C_{1-2}) y alcoxi
(C_{1-2}).
Ventajosamente, R^{2a} representa alquilo
(C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}),
amino o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que
R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente).
Otro valor ventajoso de R^{2a} es hidrógeno.
Preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo,
metoxi, etoxi, o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en
el que R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí
anteriormente). Otro valor preferido de R^{2a} es hidrógeno.
Más preferentemente, R^{2a} es metilo, etilo,
metoxi, etoxi o R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en
el que R^{5a} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo el cual
puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi,
halógeno, alquilo (C_{1-2}), hidroxialquilo
(C_{1-2}) y alcoxi (C_{1-2}),
X^{1a} es -O-, -S-, -NR^{6a}C(O)-,
-NR^{9a}SO_{2}-(en los que R^{6a} y R^{9a} representan, cada
uno independientemente, hidrógeno o alquilo
(C_{1-2})), o NH, y za es un número entero de 1 a
3).
Particularmente, R^{2a} representa metilo,
metoxi o R^{5a}(CH_{2})_{za}X^{1a} (en el que
R^{5a}, X^{1a} y za son como se definen aquí anteriormente).
Más particularmente, R^{2a} representa
metoxi.
En un aspecto adicional de la presente invención,
se proporciona el uso de compuestos de la fórmula Ib:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
[en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a} y n son
como se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2}
no sea hidrógeno; y Zb es -O- o
-S-;
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
preferentemente ésteres y amidas, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico
y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre
caliente, tales como los seres
humanos.
Preferentemente, Zb es -O-.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula II:
[en la
que:
el anillo C, R^{2}, R^{2a}, Zb y n son como
se definen aquí anteriormente, con la condición de que R^{2} no
sea hidrógeno, y excluyendo los compuestos:
6,7-dimetoxi-4-(1-naftilsulfanil)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(2-naftilsulfanil)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(1-naftiloxi)quinazolina
y
6,7-dimetoxi-4-(2-naftiloxi)quinazolina;
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
preferentemente ésteres y
amidas.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula IIa:
\vskip1.000000\baselineskip
[en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, Zb y n
son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que
R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo (C_{1-5})
sustituido o no sustituido, halógeno o fenoxi, y excluyendo los
compuestos:
6,7-dimetoxi-4-(1-naftilsulfanil)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(2-naftilsulfanil)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(1-naftiloxi)quinazolina
y
6,7-dimetoxi-4-(2-naftiloxi)quinazolina;
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
preferentemente ésteres y
amidas.
Según otro aspecto de la presente invención, se
proporcionan compuestos de la fórmula IIb:
[en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, R^{2a}, Zb y n
son como se definen aquí anteriormente, con la condición de que
R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
hidrógeno, alquilo (C_{1-5})
sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi
(C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}),
fenoxi o fenilalcoxi (C_{1-5});
y sales de los mismos, y
profármacos de los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
preferentemente ésteres y
amidas.
Los compuestos preferidos de la presente
invención incluyen:
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
(R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina,
7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometil-indol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
7-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metilamino)etoxi)quinazolina,
y
7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y
amidas.
Los compuestos especialmente preferidos de la
presente invención incluyen:
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina,
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metipiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etoxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidinil)-propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina,
(2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
y
4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y
amidas.
Los compuestos más especialmente preferidos de la
presente invención incluyen:
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y
amidas.
De este modo, los compuestos preferidos de la
presente invención incluyen aquellos cuya preparación se describe en
los Ejemplos 23, 10, 5, 176, 7, 22, 13, 15, 177, 12, 35, 47, 44, 45,
157, 52, 62, 66, 75, 159, 87, 88, 89, 167, 83, 97, 101, 108, 113,
114, 121, 124, 178, 162, 165, 150 y 166, y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
\newpage
De este modo, los compuestos especialmente
preferidos de la presente invención incluyen aquellos cuya
preparación se describe en los Ejemplos 2, 11, 34, 36, 186, 151, 57,
54, 55, 58, 56, 60, 61, 64, 65, 67, 68, 71, 72, 74, 70, 77, 79, 80,
82, 86, 122, 107, 110, 112, 117, 118, 119, 123, 161, 147, 163, 164,
63, 78, 115, 320, 318, 290, 252, 292, 293, 294, 301, 299, 279, 280,
305, 269, 246, 266, 267, 182, 321 y 250, y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
De este modo, los compuestos especialmente
preferidos de la presente invención incluyen aquellos cuya
preparación se describe en los Ejemplos 9, 243, 251, 245, 247, 249,
240, 238, 237, 239, 241, 258 y 322, y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres y amidas.
En otra realización, los compuestos preferidos de
la presente invención incluyen
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina,
(S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(1-naftiloxi)quinazolina,
4-(1H-indazol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((2-piperidin-1-il)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2-cloro-1H-bencimidazol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(1H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina,
7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(tetrahidropiran-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(1,2-cicloheptanobencimidazol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-2-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(3-oxo-1,2-dihidro-3H-indazol-1-il)quinazolina,
4-(2,3-dihidro-1H-indan-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metil-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-((3-pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinazolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina,
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina,
6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-5-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente
ésteres y
amidas.
En otra realización, los compuestos más
preferidos de la presente invención incluyen
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(R)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
4-(7-hidroxi-2-naftiloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
(S)-6-metoxi-7-((2-oxo-tetrahidro-2H-pirrolidin-5-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente
ésteres y
amidas.
En otra realización, los compuestos especialmente
preferidos de la presente invención incluyen
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(1-metilpiperazin-4-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-((1-cianometilpiperidin-4-il)metoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(1-metilpiperazin-4-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente
ésteres y
amidas.
En otro aspecto de la presente invención, los
compuestos preferidos incluyen
6-metoxi-7-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(pirrolidin-1-il)etilcarbamoil)vinil)quinazolina,
4-(3-cianoquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(4-trifluorometilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(3-carbamoilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1-metilpiperazin-4-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
y sales de los mismos,
especialmente sales de hidrocloruro de los mismos, y profármacos de
los mismos, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros, preferentemente
ésteres y
amidas.
Un compuesto especialmente preferido de la
presente invención es
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
y sales del mismo, especialmente sales de hidrocloruro del mismo, y
profármacos del mismo, por ejemplo ésteres, amidas y sulfuros,
preferentemente ésteres y amidas.
Para evitar cualquier duda, se entiende que
cuando en la presente memoria descriptiva un grupo se califica como
"anteriormente definido" o "definido aquí anteriormente",
dicho grupo incluye la definición que tiene lugar en primer lugar y
la más amplia, así como todas y cada una de las definiciones
preferidas para ese grupo.
En la presente memoria descriptiva, excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquilo" incluye grupos
alquilo tanto de cadena lineal como ramificada, pero las referencias
a grupos alquilo individuales tales como "propilo" son
específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Un convenio
análogo se aplica a otros términos genéricos. Excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquilo" se refiere
ventajosamente a cadenas con 1-6 átomos de carbono,
preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Como se usa
en la presente memoria descriptiva, el término "alcoxi",
excepto que se establezca de otro modo, incluye grupos
"alquilo"-O-, en los que "alquilo" es como se define
anteriormente. Como se usa en la presente memoria descriptiva, el
término "arilo", excepto que se establezca de otro modo,
incluye la referencia a un grupo arílico C_{6-10}
que puede llevar, si se desea, uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifluorometilo y ciano (en los
que alquilo y alcoxi son como se han definido anteriormente). Como
se usa en la presente memoria descriptiva, el término
"ariloxi", excepto que se establezca de otro modo, incluye
grupos "arilo"-O-, en los que "arilo" es como se ha
definido aquí anteriormente. Como se usa en la presente memoria
específica, el término "sulfoniloxi" se refiere a grupos
alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi, en los que "alquilo" y
"arilo" son como se han definido aquí anteriormente. El término
"alcanoilo", tal como se utiliza en la presente memoria,
excepto que se establezca de otro modo, incluye formilo y grupos
alquil-C=O, en los que "alquilo" es como se ha
definido aquí anteriormente, por ejemplo alcanoilo C_{2} es
etanoilo, y se refiere a CH_{3}-C=O, alcanoilo
C_{1} es formilo, y se refiere a CHO. En la presente memoria
descriptiva, excepto que se establezca de otro modo, el término
"alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena lineal
como ramificada, pero las referencias a grupos alquenilo
individuales, tales como 2-butenilo, son específicas
para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que se
establezca de otro modo, el término "alquenilo" se refiere
ventajosamente a cadenas de 2-5 átomos de carbono,
preferiblemente de 3-4 átomos de carbono. En la
presente memoria descriptiva, excepto que se establezca de otro
modo, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo tanto de
cadena lineal como ramificada, pero las referencias a grupos
alquinilo individuales, tales como 2-butinilo, son
específicas para la versión de cadena lineal únicamente. Excepto que
se establezca de otro modo, el término "alquinilo" se refiere
ventajosamente a cadenas de 2-5 átomos de carbono,
preferiblemente de 3-4 átomos de carbono. Excepto
que se establezca de otro modo, el término "haloalquilo" se
refiere a un grupo alquilo como se define aquí anteriormente, que
tiene uno o más grupos halógeno, tales como, por ejemplo,
trifluorometilo.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando R^{2} tenga un valor de alquilo C_{1-5}
sustituido o no sustituido, se ha de seleccionar de alquilo
C_{1-3} o del grupo R^{5}X^{1}-, en el que
X^{1} es un enlace directo o -CH_{2}-, y R^{5} es
alquilo C_{1-5} que puede estar no sustituido, o
que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de
hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino.
En el contexto de la presente invención, debe
entenderse que un compuesto de la fórmula I o una sal del mismo
puede exhibir el fenómeno de tautomería, y que los dibujos de las
fórmulas comprendidos en esta memoria descriptiva pueden representar
solamente una de las formas tautómeras posibles. Debe entenderse que
la invención abarca cualquier forma tautómera que inhiba la
actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF, y no debe
limitarse meramente a una forma tautómera cualquiera utilizada en
los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas en esta
memoria descriptiva pueden representar sólo una de las posibles
formas tautómeras, y se entenderá que la memoria descriptiva abarca
todas las posibles formas tautómeras de los compuestos dibujados, no
sólo aquellas formas que ha sido posible mostrar gráficamente en
este documento.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula I,
o una sal de los mismos, pueden poseer un átomo de carbono
asimétrico. Tal átomo de carbono asimétrico también está implicado
en la tautomería descrita anteriormente, y se entenderá que la
presente invención abarca cualquier forma quiral (incluyendo tanto
enantiómeros puros como mezclas escalémicas y racémicas) así como
cualquier forma tautómera que inhiba la actividad de tirosina
quinasas receptoras de VEGF, y no está limitada meramente a una
forma tautómera o forma quiral cualquiera utilizada en los dibujos
de las fórmulas. Se entenderá que la invención abarca todos los
isómeros ópticos y diastereómeros que inhiban la actividad de
tirosina quinasas receptoras de VEGF. Se entenderá además que, en
los nombres de los compuestos quirales, (R,S)
significa cualquier mezcla escalémica o racémica, mientras que
(R) y (S) significan los enantiómeros. En ausencia de
(R,S), (R) o (S) en el nombre, se
entenderá que el nombre se refiere a cualquier mezcla racémica o
escalémica, en la que una mezcla escalémica contiene enantiómeros
R y S en cualesquiera proporciones relativas, y una
mezcla racémica contiene enantiómeros R y S en la
relación 50:50.
Asimismo, debe entenderse que ciertos compuestos
de la fórmula I, y sus sales, pueden existir en formas solvatadas y
en formas no solvatadas, tales como, por ejemplo, formas hidratadas.
Debe entenderse que la invención abarca la totalidad de tales formas
solvatadas que inhiban la actividad de las tirosina quinasas
receptoras de VEGF.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que
cuando X^{1} es, por ejemplo, un grupo de fórmula
-NR^{6}CO-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo
R^{6} el que está unido al anillo de quinazolina, y el grupo
carbonilo (CO) está unido a R^{5}, mientras que cuando X^{1} es,
por ejemplo, un grupo de fórmula -CONR^{7}-, es el
grupo carbonilo el que está unido al anillo de quinazolina, y el
átomo de nitrógeno que lleva el grupo R^{7} está unido a R^{5}.
Una convención similar es aplicable a los otros dos grupos atómicos
de enlace con X^{1}, tales como
-NR^{9}SO_{2}- y
-SO_{2}NR^{8}-. Cuando X^{1} es
-NR^{10}-, es el átomo de nitrógeno que lleva el grupo
R^{10} el que está enlazado al anillo de quinazolina y a R^{5}.
Una convención análoga es aplicable a otros grupos. Adicionalmente,
debe entenderse que cuando X^{1} representa
-NR^{10}-, y R^{10} es
alcoxi(C_{1-3})alquilo
C_{2-3}, es el resto alquilo
C_{2-3} el que está enlazado al átomo de nitrógeno
de X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros
grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que,
en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{5} es, por ejemplo, un
grupo de fórmula
alquil(C_{1-3})X^{9}alquil(C_{1-3})R^{29},
es el resto terminal alquilo C_{1-3} el que está
enlazado a X^{1}, y, análogamente, cuando R^{5} es, por ejemplo,
un grupo de fórmula
alquenil(C_{2-5})R^{28}, es el
resto alquenilo C_{2-5} el que está enlazado a
X^{1}, y una convención análoga es aplicable a otros grupos.
Cuando R^{5} es un grupo
1-R^{29}prop-1-en-3-ilo,
es el primer carbono al que está unido el grupo R^{29}, y es el
tercer carbono que está enlazado a X^{1}, aplicándose una
convención análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, debe entenderse que,
en un compuesto de la fórmula I, cuando R^{5} es, por ejemplo,
R^{28}, y R^{28} es un anillo de pirrolidinilo que tiene un
grupo -(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-4}))_{g}-(anillo D), es el
-O- o el alquilo (C_{1-4})
el que está unido al anillo de pirrolidinilo, excepto que f y g sean
ambos 0, cuando es el anillo D el que está unido al anillo de
pirrolidinilo, y se aplica una convención análoga a otros
grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando R^{29} lleva un sustituyente aminoalquilo
C_{1-4}, es el resto alquilo
C_{1-4} el que está unido a R^{29}, mientras
que, cuando R^{29} lleva un sustituyente
alquil(C_{1-4})amino, es el resto
amino el que está unido a R^{29}, y se aplica una convención
análoga a otros grupos.
Para evitar cualquier duda, se entenderá que,
cuando R^{28} lleva un sustituyente
alcoxi(C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), es el resto alquilo
C_{1-4} el que está unido a R^{28}, y se aplica
una convención análoga a otros grupos.
La presente invención se refiere a los compuestos
de fórmula I como se definen anteriormente en esta memoria, así como
a sus sales. Las sales para uso en composiciones farmacéuticas serán
sales farmacéuticamente aceptables, pero pueden ser útiles otras
sales en la producción de los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables
de la invención pueden incluir, por ejemplo, sales de adición de
ácidos de los compuestos de fórmula I como se definen aquí
anteriormente, que son suficientemente básicos para formar sales de
este tipo. Dichas sales de adición de ácidos incluyen, por ejemplo,
sales con ácidos inorgánicos u orgánicos que proporcionan aniones
farmacéuticamente aceptables, como sucede con los haluros de
hidrógeno (especialmente los ácidos clorhídrico o bromhídrico, de
los cuales es particularmente preferido el ácido clorhídrico), o con
los ácidos sulfúrico o fosfórico, o con los ácidos trifluoroacético,
cítrico o maleico. Además, cuando los compuestos de fórmula I son
suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente
aceptables con una base inorgánica u orgánica que proporcione un
catión farmacéuticamente aceptable. Tales sales con bases
inorgánicas u orgánicas incluyen, por ejemplo, una sal de metal
alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal
alcalino-térreo, tal como una sal de calcio o de
magnesio, una sal de amonio o, por ejemplo, una sal con metilamina,
dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o
tris-(2-hidroxietil)amina.
Un compuesto de la fórmula I, o una sal del
mismo, y otros compuestos de la invención (como se definen más
adelante en esta memoria), se pueden preparar por cualquier
procedimiento que se sabe que es aplicable para la preparación de
compuestos químicamente afines. Tales procedimientos incluyen, por
ejemplo, los ilustrados en las Publicaciones de Solicitudes de
Patentes Europeas, nº 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498. Dichos
procedimientos también incluyen, por ejemplo, síntesis en fase
sólida. Tales procedimientos se proporcionan como una característica
adicional de la invención, y son como se describen más adelante en
esta memoria. Los materiales de partida necesarios se pueden obtener
por procedimientos estándares de química orgánica. La preparación de
dichos materiales de partida se describe dentro de los Ejemplos no
limitantes que se acompañan. Como alternativa, los materiales de
partida necesarios se pueden obtener por procedimientos análogos a
los ilustrados, que están dentro de la pericia de un experto en
Química Orgánica.
Así pues, los siguientes procedimientos (a) a (f)
y (i) a (vi) constituyen características adicionales de la presente
invención.
(a) Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
(en la que R^{2} y m son como se
definen anteriormente, y L^{1} es un resto desplazable), con un
compuesto de fórmula
IV:
(en la que el anillo C, R^{1}, Z
y n son como se definen aquí anteriormente), para obtener compuestos
de fórmula I y sales de los mismos. Un resto desplazable L^{1}
conveniente es, por ejemplo, un grupo halógeno, un alcoxi
(preferibemente alcoxi C_{1-4}), ariloxi,
alquilsulfanilo, arilsulfanilo, alcoxialquilsulfanilo o sulfoniloxi,
por ejemplo, un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metilsulfanilo,
2-metoxietilsulfanilo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi.
La reacción se efectúa ventajosamente en
presencia de una base. Dicha base es, por ejemplo, una base de amina
orgánica, tal como, por ejemplo, piridina,
2,6-lutidina, colidina,
4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina,
N-metilmorfolina o
diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
tetrametilguanidina, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de
metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo
carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio,
hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa, dicha
base es, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo
hidruro de sodio, o un amiduro de metal alcalino o de metal
alcalino-térreo, por ejemplo amiduro de sodio,
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, amiduro de potasio
o bis(trimetilsilil)amiduro de potasio. La reacción se
efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente
inerte, por ejemplo un éter tal como tetrahidrofurano o
1,4-dioxano, un disolvente del tipo de hidrocarburo
aromático, tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal
como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidin-2-ona o
dimetilsulfóxido. La reacción se efectúa convenientemente a una
temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20 a 90ºC.
Cuando se desea obtener la sal de ácidos, la base
libre se puede tratar con un ácido, tal como un haluro de hidrógeno,
por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico, un ácido
sulfónico, por ejemplo ácido metanosulfónico, o un ácido
carboxílico, por ejemplo ácido acético o cítrico, usando un
procedimiento convencional.
(b) La producción de los compuestos de fórmula I
y sales de los mismos, en los que al menos un R^{2} es
R^{5}X^{1}, en el que R^{5} es como se define aquí
anteriormente, y X^{1} es -O-, -S-,
-OC(O)- o -NR^{10}- (en el que
R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o
alcoxi(C_{1-3})alquilo
C_{2-3}), se puede lograr haciendo reaccionar,
convenientemente en presencia de una base (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), un compuesto de la fórmula
V:
(en la que el anillo C, Z, R^{1},
R^{2} y n son como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es
como se define aquí anteriormente en esta sección, y s es un número
entero de 0 a 2), con un compuesto de fórmula
VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} y L^{1} son
como se definen aquí anteriormente), L^{1} es un resto
desplazable, por ejemplo un grupo halógeno o sulfoniloxi, tal como
un grupo bromo, metanosulfoniloxi o
tolueno-4-sulfoniloxi, o L^{1} se
puede generar in situ a partir de un alcohol en las
condiciones estándares de Mitsunobu ("Organic Reactions", John
Wiley & Sons Inc, 1992, vol. 42, capítulo 2, David L. Hughes).
La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de una base
(como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y
ventajosamente en presencia de un disolvente o diluyente inerte
(como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)),
ventajosamente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10
hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de
50ºC.
(c) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que R^{5}
es como se define aquí anteriormente, y X^{1} es -O-,
-S-, -OC(O)- o -NR^{10}- (en el que
R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcoxi(C_{1-3})alquiloC_{2-3}),
se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
VII:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de la fórmula
VIII:
\vskip1.000000\baselineskip
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que L^{1}, R^{1},
R^{2}, R^{5}, el anillo C, Z, n y s son todos como se han
definido aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí
anteriormente en esta sección). La reacción se puede efectuar
convenientemente en presencia de una base (tal como se ha definido
aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte (tal como se ha
definido aquí anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente
a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
convenientemente a alrededor de
100ºC.
(d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el que X^{1}
es como se define aquí anteriormente, y R^{5} es
alquilo(C_{1-5})-R^{113},
en el que R^{113} se selecciona de uno de los siguientes seis
grupos:
- 1)
- X^{19}-alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{114}C(O)- o -NR^{115}SO_{2}- (en los que R^{114} y R^{115}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
- 2)
- NR^{116}R^{117} (en el que R^{116} y R^{117}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
- 3)
- X^{20}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{20} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{118}C(O)-, -NR^{119}SO_{2}- o -NR^{120}- (en los que R^{118}, R^{119}, y R^{120}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y X^{5} y R^{22} son como se definen aquí anteriormente);
- 4)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí anteriormente);
- 5)
- X^{21}R^{29} (en el que X^{21} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{121}C(O)-, -NR^{122}SO_{2}-, o -NR^{123}- (en los que R^{121}, R^{122}, y R^{123}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente); y
- 6)
- X^{22}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{22} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{124}C(O)-, -NR^{125}SO_{2}- o -NR^{126}- (en los que R^{124}, R^{125} y R^{126} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- y adicionalmente R^{113} se puede seleccionar de los siguientes tres grupos:
- 7)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí anteriormente);
- 8)
- X^{22}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{22} y R^{28} son como se definen aquí anteriormente); y
- 9)
- R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que q, r, X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen aquí anteriormente);
se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula IX:
(en la que L^{1}, X^{1},
R^{1}, R^{2}, el anillo C, Z, n y s son como se definen aquí
anteriormente), con un compuesto de la fórmula
X:
(X)R^{113}-H
(en la que R^{113} es como se
define aquí anteriormente), para dar un compuesto de la fórmula I, o
una sal del mismo. La reacción se puede efectuar convenientemente en
presencia de una base (como se define aquí anteriormente en el
procedimiento (a)), y ventajosamente en presencia de un disolvente o
diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el
procedimiento (a)), y a una temperatura en el intervalo de, por
ejemplo, 0 hasta 150ºC, convenientemente a alrededor de
50ºC.
Los procedimientos (a) y (b) se prefieren sobre
los procedimientos (c) y (d).
El procedimiento (a) se prefiere sobre los
procedimientos (b), (c), y (d).
(e) La producción de los compuestos de la fórmula
I y sus sales en los que uno o más de los sustituyentes
(R^{2})_{m}
están representados por -NR^{127}R^{128}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{127} y R^{128}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente (R^{2})_{m} es un grupo amino y un agente alquilante, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes alquilantes son restos alquilo C_{1-3} que llevan un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera conveniente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes (R^{2})_{m}
es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el procedimiento (i), aquí más adelante. La producción de un compuesto de fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro, se puede efectuar mediante los procedimientos descritos aquí anteriormente y más adelante en los procedimientos (a-d) y (i-v), utilizando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en las que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro.
están representados por -NR^{127}R^{128}, en el que uno (y el otro es hidrógeno) de R^{127} y R^{128}, o ambos, es alquilo C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar compuestos de fórmula I, en la que el sustituyente (R^{2})_{m} es un grupo amino y un agente alquilante, preferiblemente en presencia de una base como se define aquí anteriormente. Tales agentes alquilantes son restos alquilo C_{1-3} que llevan un resto desplazable como se define aquí anteriormente, tales como haluros de alquilo C_{1-3}, por ejemplo cloruro, bromuro o yoduro de alquilo C_{1-3}. La reacción se efectúa preferiblemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y a una temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera conveniente a alrededor de la temperatura ambiente. La producción de compuestos de fórmula I y sus sales, en los que uno o más de los sustituyentes (R^{2})_{m}
es un grupo amino, se puede efectuar reduciendo un compuesto correspondiente de fórmula I, en la que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro. La reducción se puede efectuar convenientemente como se describe en el procedimiento (i), aquí más adelante. La producción de un compuesto de fórmula I y sus sales, en los que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro, se puede efectuar mediante los procedimientos descritos aquí anteriormente y más adelante en los procedimientos (a-d) y (i-v), utilizando un compuesto seleccionado de los compuestos de las fórmulas (I-XXII) en las que el o los sustituyentes en la o las posiciones correspondientes del grupo de quinazolina es/son uno o más grupos nitro.
(f) Los compuestos de la fórmula I y sus sales,
en los que X^{1} es -SO- o
-SO_{2}-, se pueden preparar oxidando el compuesto
correspondiente, en el que X^{1} es -S- o
-SO- (cuando X^{1} es -SO_{2}-, se
requiere en el producto final). Las condiciones de oxidación y los
reactivos convencionales para tales reacciones son bien conocidos
por el químico experto.
(i) Los compuestos de fórmula III y sus sales, en
los que L^{1} es halógeno, se pueden preparar, por ejemplo,
halogenando un compuesto de la fórmula XI:
(en la que R^{2} y m son como se
definen aquí
anteriormente).
Los agentes de halogenación convenientes incluyen
haluros de ácidos inorgánicos, por ejemplo cloruro de tionilo,
cloruro de fósforo (III), oxicloruro de fósforo (V) y cloruro de
fósforo (V). La reacción de halogenación se puede efectuar en
presencia de un disolvente o diluyente inerte, tal como, por
ejemplo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno,
triclorometano o tetracloruro de carbono, o un disolvente de tipo
hidrocarburo aromático, tal como benceno o tolueno, o o la reacción
se puede efectuar sin la presencia de un disolvente. La reacción se
efectúa convenientemente a una temperatura comprendida en el
intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC, de manera preferible en el
intervalo de 40 a 100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula XII:
(en la que R^{2}, s y L^{1} son
como se define aquí anteriormente), con un compuesto de la fórmula
VIII como se define aquí anteriormente. La reacción se puede
efectuar convenientemente en presencia de una base (como se define
aquí anteriormente en el procedimiento (a)), y ventajosamente en
presencia de un disolvente o diluyente inerte (como se define aquí
anteriormente en el procedimiento (a)), ventajosamente a una
temperatura comprendida en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 150ºC,
de manera conveniente a alrededor de
100ºC.
Los compuestos de la fórmula XI y sus sales, en
los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1}
es -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o
-NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10}
representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo
(C_{1-3}), o
alcoxi(C_{1-3})alquilo
C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo,
haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIII:
(en la que R^{2} y s son como se
definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se ha definido aquí
anteriormente en esta sección), con un compuesto de fórmula VI como
se ha definido aquí anteriormente. La reacción se puede efectuar,
por ejemplo, como se describe para el procedimiento (b), aquí
anteriormente. El grupo pivaloiloximetilo se puede escindir después
por ruptura, haciendo reaccionar el producto con una base, tal como,
por ejemplo, amoníaco acuoso, trietilamina en agua, un hidróxido o
alcóxido de metal alcalino o alcalino-térreo,
preferiblemente amoníaco acuoso, hidróxido sódico acuoso o hidróxido
potásico acuoso, en un disolvente prótico polar tal como un alcohol,
por ejemplo metanol o etanol. La reacción se efectúa
convenientemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 100ºC,
preferiblemente en el intervalo de 20 a
50ºC.
Los compuestos de fórmula XI y sus sales se
pueden preparar también ciclando un compuesto de la fórmula XIV:
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(en la que R^{2} y m son como se
definen aquí anteriormente, y A^{1} es un grupo hidroxi, alcoxi
(preferiblemente alcoxi C_{1-4}) o amino), para
formar de ese modo un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo.
La ciclación se puede efectuar haciendo reaccionar un compuesto de
la fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo hidroxi o alcoxi, con
formamida, o con un equivalente de la misma, que sea eficaz para
provocar la ciclación, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula
XI o una sal del mismo, tal como cloruro de
[3-(dimetilamino)-2-azaprop-2-eniliden]dimetilamonio.
La ciclación se efectúa convenientemente en presencia de formamida
como disolvente, o en presencia de un disolvente o diluyente inerte
tal como un éter, por ejemplo 1,4-dioxano. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura elevada,
preferiblemente en el intervalo de 80 a 200ºC. Los compuestos de
fórmula XI se pueden preparar también ciclando un compuesto de la
fórmula XIV, en la que A^{1} es un grupo amino, con ácido fórmico
o un equivalente del mismo eficaz para provocar la ciclación, con lo
que se obtiene un compuesto de fórmula XI o una sal del mismo. Los
equivalentes de ácido fórmico eficaces para provocar la ciclación
incluyen, por ejemplo, un
tri-alcoxi(C_{1-4})metano,
por ejemplo trietoximetano y trimetoximetano. La ciclación se
efectúa convenientemente en presencia de una cantidad catalítica de
un ácido anhidro, tal como un ácido sulfónico, por ejemplo ácido
p-toluenosulfónico, y en presencia de un disolvente
o diluyente inerte, tal como, por ejemplo, un disolvente halogenado
tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de
carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un
disolvente de tipo hidrocarburo aromático tal como tolueno. La
ciclación se efectúa convenientemente a una temperatura comprendida
en el intervalo de, por ejemplo, 10 a 100ºC, de manera preferible en
el intervalo de 20 a
50ºC.
Los compuestos de fórmula XIV y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, reduciendo el grupo nitro en un
compuesto de la fórmula XV:
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(en la que R^{2}, m, y A^{1}
son como se definen aquí anteriormente), para dar un compuesto de
fórmula XIV como se define aquí anteriormente. La reducción del
grupo nitro se puede efectuar convenientemente por cualquiera de los
procedimientos conocidos para una transformación de este tipo. La
reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, agitando una
disolución del nitro-compuesto en hidrógeno, a una
presión de 101,325 kPa a 405,300 kPa, en presencia de un disolvente
o diluyente inerte como se define aquí anteriormente, en presencia
de un metal eficaz para catalizar reacciones de hidrogenación, tal
como paladio o platino. Un agente reductor adicional es, por
ejemplo, un metal activado, tal como hierro activado (producido, por
ejemplo, lavando hierro en polvo con una disolución diluida de un
ácido, tal como ácido clorhídrico). Así, por ejemplo, la reducción
se puede efectuar calentando el nitro-compuesto en
hidrógeno, a 202,650 kPa de presión, en presencia del metal activado
y de un disolvente o diluyente, tal como una mezcla de agua y
alcohol, por ejemplo metanol o etanol, a una temperatura comprendida
en el intervalo de, por ejemplo, 50 a 150ºC, de manera conveniente a
alrededor de
70ºC.
Los compuestos de la fórmula XV y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la
fórmula XVI:
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(en la que R^{2}, s, L^{1} y
A^{1} son como se definen aquí anteriormente), con un compuesto de
la fórmula VIII como se define aquí anteriormente, para dar un
compuesto de la fórmula XV. La reacción de los compuestos de las
fórmulas XVI y VIII se efectúa convenientemente en condiciones como
las descritas para el procedimiento (c) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula XV y sus sales, en los
que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es
-O-, -S-,
-SO_{2}-, -C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVII:
-SO_{2}-, -C(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVII:
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(en la que R^{2}, s y A^{1} son
como se definen aquí anteriormente, y X^{1} es como se define aquí
anteriormente en esta sección), con un compuesto de la fórmula VI
como se define aquí anteriormente, para dar un compuesto de fórmula
XV como se define aquí anteriormente. La reacción de los compuestos
de fórmulas XVII y VI se efectúa convenientemente en condiciones
como las descritas para el procedimiento (b) aquí
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en
los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1}
es -CH_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, como se
describe aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula
XV (en la que R^{2} es -CH_{3}) o XIII (en la que
HX^{1} es -CH_{3}), mediante bromación o cloración
radicálica, para dar un grupo -CH_{2}Br o
-CH_{2}Cl, que entonces se puede hacer reaccionar con
un compuesto de la fórmula R^{5}-H en condiciones
estándares para tales reacciones de sustitución.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en
los que al menos R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es
un enlace directo, se pueden preparar, por ejemplo, como se describe
aquí anteriormente, a partir de un compuesto de la fórmula XI, en la
que el grupo R^{5} ya está presente en los compuestos intermedios
(por ejemplo, en un compuesto de la fórmula XV) usados para preparar
el compuesto de fórmula XI.
Los compuestos de la fórmula III y sus sales, en
los que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1}
es -NR^{6}CO- o
-NR^{9}SO_{2}-, se pueden preparar, por ejemplo, a
partir de un compuesto de la fórmula XIII, en la que
HX^{1}- es un grupo -NHR^{6}-
o -NHR^{9}- (preparado, por ejemplo, a partir de un
grupo amino (funcionalizado más tarde, si es necesario) reduciendo
un grupo nitro), que se hace reaccionar con un compuesto de cloruro
de ácido o cloruro de sulfonilo, de las fórmulas R^{5}COCl o
R^{5}SO_{2}Cl.
\newpage
Los compuestos de fórmula III y sus sales, en los
que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, y en el que X^{1} es
-O-, -S-,
-SO_{2}-, -OC(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII:
-SO_{2}-, -OC(O)-, -C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}- o -NR^{10}- (en los que R^{7}, R^{8} y R^{10} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi(C_{1-3})alquilo C_{2-3}), también se pueden preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XVIII:
(en la que R^{2} y s son como se
definen aquí anteriormente, X^{1} es como se define aquí
anteriormente en esta sección, y L^{2} representa un resto
protector desplazable) con un compuesto de la fórmula VI como se
define aquí anteriormente, con lo cual se obtiene un compuesto de
fórmula III en la que L^{1} está representado por
L^{2}.
Se utiliza convenientemente un compuesto de
fórmula XVIII, en la que L^{2} representa un grupo fenoxi que
puede, en caso deseado, llevar hasta 5 sustituyentes,
preferiblemente hasta 2 sustituyentes, seleccionados de halógeno,
nitro y ciano. La reacción se puede efectuar convenientemente en
condiciones como las descritas para el procedimiento (b) aquí
anteriormente.
Los compuestos de fórmula XVIII y sus sales se
pueden preparar, por ejemplo, desprotegiendo un compuesto de la
fórmula XIX:
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(en la que R^{2}, s y L^{2} son
como se definen aquí anteriormente, P^{1} es un grupo protector, y
X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que
describe los compuestos de la fórmula XVIII). La elección del grupo
P^{1} protector está dentro del conocimiento estándar de un
experto en Química Orgánica, por ejemplo los incluidos en textos
estándares tales como "Protective Groups in Organic Synthesis",
de T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2ª edición, Wiley 1991, incluyendo
derivados de N-sulfonilo (por ejemplo,
p-toluenosulfonilo), carbamatos (por ejemplo,
t-butil-carbonilo), derivados de
N-alquilo (por ejemplo, 2-cloroetilo,
bencilo) y derivados de aminoacetales (por ejemplo,
benciloximetilo). La eliminación de un grupo protector de este tipo
se puede efectuar por cualquiera de los procedimientos conocidos
para una transformación de este tipo, incluyendo aquellas
condiciones de reacción indicadas en textos estándares, tales como
el indicado aquí anteriormente, o mediante un procedimiento afín. La
desprotección se puede efectuar mediante técnicas bien conocidas en
la bibliografía; por ejemplo, cuando P^{1} representa un grupo
bencilo, la desprotección se puede efectuar por hidrogenolisis, o
mediante tratamiento con ácido
trifluoroacético.
Un compuesto de fórmula III puede, en caso
deseado, convertirse en otro compuesto de fórmula III, en la que el
resto L^{1} es diferente. Así, por ejemplo, un compuesto de
fórmula III, en la que L^{1} es distinto de halógeno, por ejemplo
fenoxi opcionalmente sustituido, se puede convertir en un compuesto
de fórmula III, en la que L^{1} es halógeno, mediante hidrólisis
de un compuesto de fórmula III (en la que L^{1} es distinto de
halógeno), para dar un compuesto de fórmula XI como se define aquí
anteriormente, seguido de la introducción de haluro en el compuesto
de fórmula XI, obtenido de este modo como se define aquí
anteriormente, para dar un compuesto de fórmula III en la que
L^{1} representa halógeno.
(ii) Los compuestos de fórmula IV y sus sales, en
los que el anillo C es indolilo, se pueden preparar mediante
cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como, por
ejemplo, los descritos en "Indoles Part I", "Indoles Part
II", 1972, John Wiley & Sons Ltd, e "Indoles Part III",
1979, John Wiley & Sons Ltd, editado por W. J. Houlihan.
Los ejemplos de la preparación de indoles se dan
en los Ejemplos a continuación, tales como los Ejemplos 48, 237,
242, 250 y 291.
Los compuestos de fórmula IV y sus sales, en los
que el anillo C es quinolinilo, se pueden preparar mediante
cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como, por
ejemplo, los descritos en "The Chemistry of Heterocyclic
Compounds: Quinolines Parts I, II and III", 1982 (publicaciones
de Interscience), John Wiley & Sons Ltd, editado por G. Jones, y
en "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", vol. II, de A. R.
Katritzky, 1984, Pergamon Press, editado por A. J. Boulton y A.
McKillop.
(iii) Los compuestos de la fórmula V como se
define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener
desprotegiendo el compuesto de fórmula XX:
(en la que el anillo C, Z, R^{1},
R^{2}, P^{1}, n y s son como se definen aquí anteriormente, y
X^{1} es como se define aquí anteriormente en la sección que
describe los compuestos de la fórmula V), mediante un procedimiento,
por ejemplo, como se describe anteriormente en
(i).
Los compuestos de fórmula XX y sus sales se
pueden obtener haciendo reaccionar compuestos de las fórmulas XIX y
IV como se definen aquí anteriormente, en las condiciones descritas
aquí anteriormente en (a), para dar un compuesto de la fórmula XX o
una sal del mismo.
(iv) Los compuestos de fórmula VII y sus sales se
pueden obtener haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
XXI:
(en la que R^{2}, s y cada
L^{1} son como se definen aquí anteriormente, y el L^{1} en la
posición 4, y el L^{1} en otra posición sobre el anillo de
quinazolina, pueden ser iguales o diferentes), con un compuesto de
la fórmula IV como se define aquí anteriormente, efectuándose la
reacción, por ejemplo, mediante un procedimiento como se describe
anteriormente en
(a).
(v) Los compuestos de la fórmula IX como se
define aquí anteriormente, y sus sales, se pueden obtener, por
ejemplo, haciendo reaccionar compuestos de fórmula V, como se define
aquí anteriormente, con compuestos de la fórmula XXII:
(XXII)L^{1}-alquil
\
C_{1-5}-L^{1}
(en la que L^{1} es como se
define aquí anteriormente), para dar compuestos de la formula IX o
sus sales. La reacción se puede efectuar, por ejemplo, mediante un
procedimiento como se describe anteriormente en
(b).
(vi) Los compuestos intermedios, en los que
X^{1} es -SO- o -SO_{2}-, se
pueden preparar oxidando el compuesto correspondiente, en el que
X^{1} es -S- o -SO- (cuando
X^{1} es -SO_{2}-, se requiere en el producto final).
Las condiciones de oxidación y los reactivos convencionales para
tales reacciones son bien conocidos por el químico experto.
Cuando se requiere una sal farmacéuticamente
aceptable de un compuesto de la fórmula I, la misma se puede
obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar dicho compuesto con, por
ejemplo, un ácido, usando un procedimiento convencional, teniendo el
ácido un anión farmacéuticamente aceptable.
Muchos de los compuestos intermedios definidos en
esta memoria, por ejemplo, los de las fórmulas V, VII, IX, y XX, son
nuevos, y éstos se proporcionan como una característica adicional de
la invención. La preparación de estos compuestos es como se describe
aquí, y/o se realiza mediante métodos bien conocidos por la persona
experta en la técnica de la Química Orgánica.
Es deseable la identificación de compuestos que
inhiban potencialmente la actividad de tirosina quinasa asociada con
los receptores de VEGF, tales como Flt y/o KDR, y que inhiban la
angiogénesis y/o el aumento de la permeabilidad vascular, y
constituye el objeto de la presente invención. Estas propiedades se
pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los
procedimientos expuestos a continuación:
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la actividad de las tirosina
quinasas. Se puede obtener ADN, que codifica dominios citoplásmicos
de los receptores de VEGF, FGF o EGF, mediante síntesis génica total
(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3),
19-25, 1987), o mediante clonación. Éstos se pueden
expresar luego en un sistema de expresión adecuado para obtener
polipéptidos con actividad de tirosina quinasa. Por ejemplo, se ha
encontrado que los dominios citoplásmicos de receptores de VEGF, FGF
y EGF, que se obtuvieron por expresión de proteína recombinante en
células de insecto, exhiben actividad intrínseca de tirosina
quinasa. En el caso del receptor Flt de VEGF (número de acceso a
Genbank X51602), se aisló un fragmento de ADN, de 1,7 kb, que
codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con
metionina 783 e incluyendo el codón de terminación, descrito por
Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524), a partir
de ADNc, y se clonó en un vector de transposición de baculovirus
(por ejemplo, pAcYM1 (véase The Baculovirus Expression System: A
Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992), o
pAc360, o pBlueBacHis (disponible de Invitrogen Corporation)). Este
constructo recombinante se co-transfectó en células
de insecto (por ejemplo, Spodoptera frugiperda 21(Sf21)) con
ADN vírico (por ejemplo, Pharmingen BaculoGold), para preparar
baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos para el
ensamblaje de moléculas de ADN recombinante, y la preparación y uso
de baculovirus recombinante, se pueden encontrar en textos estándar,
por ejemplo Sambrook et al, 1989, Molecular cloning
- A Laboratory Manual, 2ª edición, Cold Spring
Harbour Laboratory Press, y en O'Reilly et al, 1992,
Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory
Manual, W. H. Freeman and Co, Nueva York). Para otras tirosina
quinasas para uso en ensayos, se pueden clonar fragmentos
citoplásmicos que parten de metionina 806 (KDR, número de acceso a
Genbank L04947), metionina 668 (receptor de EGF, número de acceso a
Genbank X00588), y metionina 399 (receptor de FGF R1, número de
acceso a Genbank X51803), y se pueden expresar de manera
similar.
Para la expresión de la actividad de la tirosina
quinasa cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante de
cFlt puro de placa, a una multiplicidad de infección de 3, y se
recogieron 48 horas más tarde. Las células recogidas se lavaron con
disolución salina tamponada con fosfato (PBS), enfriada en hielo
(fosfato de sodio 10 mM, pH 7,4, cloruro de sodio 138 mM, cloruro de
potasio 2,7 mM), y se resuspendieron luego en HNTG/PMSF enfriado en
hielo (Hepes 20 mM, pH 7,5, cloruro de sodio 150 mM, glicerol al 10%
v/v, Triton X100 al 1% v/v, cloruro de magnesio 1,5 mM, ácido
etilenglicol-bis(\betaaminoetil
éter)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA)
1 mM, PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo) 1 mM; el PMSF se añade
inmediatamente antes de su utilización, a partir de una disolución
100 mM en metanol recién preparada), utilizando 1 ml de HNTG/PMSF
por 10 millones de células. La suspensión se centrifugó durante 10
minutos a 13.000 rpm a 4ºC, se retiró el sobrenadante (lote de
enzima), y se guardó en partes alícuotas a -70ºC. Cada
nuevo lote de lote de enzima se tituló en el ensayo por dilución con
diluyente de enzima (Hepes 100 mM, pH 7,4, ortovanadato de sodio 0,2
mM, Triton X100 al 0,1% v/v, ditiotreitol 0,2 mM). Para un lote
típico, el lote de enzima se diluye en relación 1 a 2000 con
diluyente de enzima, y se utilizan 50 \mul de enzima diluida para
cada pocillo de ensayo.
Se preparó una disolución madre de sustrato a
partir de un copolímero aleatorio que contenía tirosina, por ejemplo
Poly(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899), se guardó como lote
de 1 mg/ml en PBS a -20ºC, y se diluyó en relación 1 a
500 con PBS para recubrimiento de las placas.
El día anterior al ensayo, se dispensaron 100
\mul de disolución de sustrato diluida en todos los pocillos de
las placas de ensayo (inmunoplacas Nunc maxisorp de 96 pocillos),
las cuales se cerraron herméticamente y se dejaron durante una noche
a 4ºC.
El día del ensayo, se desechó la disolución de
sustrato, y los pocillos de las placas de ensayo se lavaron una sola
vez con PBST (PBS que contenía 0,05% v/v de Tween 20) y una sola vez
con Hepes 50 mM, pH 7,4.
Los compuestos de ensayo se diluyeron con
dimetilsulfóxido (DMSO) al 10%, y se transfirieron 25 \mul de
compuesto diluido a los pocillos en las placas de ensayo lavadas.
Los pocillos de control "total" contenían DMSO al 10%, en lugar
de compuesto. Se añadieron 25 microlitros de cloruro de manganeso
(II) 40 mM, que contenía 8 \muM de
adenosin-5'-trifosfato (ATP), a
todos los pocillos de ensayo, excepto a los pocillos de control
"blanco", que contenían cloruro de manganeso (II) sin ATP. Para
iniciar las reacciones, se añadieron a cada pocillo 50 \mul de
enzima recién diluida, y las placas se incubaron a temperatura
ambiente durante 20 minutos. Se desechó luego el líquido, y los
pocillos se lavaron dos veces con PBST. Se añadieron a cada pocillo
cien microlitros de anticuerpo IgG
anti-fosfotirosina de ratón (Upstate Biotechnology
Inc., producto 05-321), diluido en relación 1 a 6000
con PBST que contenía 0,5% p/v de sero-albúmina
bovina (BSA), y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura
ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los pocillos
con PBST. Se añadieron cien microlitros de anticuerpo
anti-Ig de ratón de oveja, enlazado a peroxidasa de
rábano picante (HRP) (Amersham, producto NXA 931), diluido en
relación 1 a 500 con PBST que contenía 0,5% p/v de BSA, y las placas
se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar
el líquido y lavar dos veces los pocillos con PBST. Se añadieron a
cada pocillo cien microlitros de disolución de
2,2'-azino-bis(ácido
3-etilbenzo-tiazolin-6-sulfónico)
(ABTS), recién preparada utilizando un comprimido de ABTS de 50 mg
(Boehringer 1204 521) en 50 ml de tampón de
citrato-fosfato 50 mM recién preparado pH 5,0 +
0,03% de perborato de sodio (producido con 1 cápsula de tampón de
citrato-fosfato con perborato de sodio (PCSB) (Sigma
P4922) por 100 ml de agua destilada). Las placas se incubaron
después durante 20-60 minutos a temperatura ambiente
hasta que el valor de la densidad óptica de los pocillos de control
"total", medido a 405 nm usando un espectrofotómetro de lectura
de placas, fue aproximadamente 1,0. Los valores de control
"blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) se usaron
para determinar el intervalo de dilución del compuesto de ensayo que
daba un 50% de inhibición de la actividad de enzima.
Este ensayo determina la capacidad de un
compuesto de ensayo para inhibir la proliferación de las células
endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC), estimulada por
factores de crecimiento.
Se aislaron células HUVEC en MCDB 131 (Gibco BRL)
+ suero de ternero fetal (FCS) al 7,5% v/v, y se extendieron en
placas (en la pasada 2 a 8), en MCDB 131 + FCS al 2% v/v + 3
\mug/ml de heparina + 1 \mug/ml de hidrocortisona, a una
concentración de 1000 células/pocillo, en placas de 96 pocillos.
Después de un mínimo de 4 horas, se dosificaron aquéllas con el
factor de crecimiento apropiado (a saber, VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml
o b-FGF 0,3 ng/ml) y compuesto. Se incubaron luego
los cultivos durante 4 días a 37ºC con dióxido de carbono CO_{2}
al 7,5%. El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 \muCi/pocillo de
timidina tritiada (producto Amersham TRA 61), y se incubaron durante
4 horas. Las células se recogieron usando un cosechador de placas de
96 pocillos (Tomtek), y se ensayaron luego para determinar la
incorporación de tritio con un contador de placas Beta. Se usó la
incorporación de radiactividad en las células, expresada como cpm,
para medir la inhibición de la proliferación celular estimulada por
el factor de crecimiento por los compuestos.
Este ensayo mide la capacidad de los compuestos
para inhibir el crecimiento de tumores sólidos.
Se establecieron xenoinjertos de tumor
CaLu-6 en el flanco de ratones hembra atímicos
Suizos nu/nu, mediante inyección subcutánea de 1 x 10^{6}
células CaLu-6/ratón en 100 \mul de una disolución
al 50% (v/v) de Matrigel en medio libre de suero. Diez días después
del implante celular, los ratones se agruparon en grupos de
8-10, para lograr volúmenes medios de grupo
comparables. Los tumores se midieron usando calibres Vernier, y los
volúmenes se calcularon como: (l x w) x
\surd(l x w) x (\pi/6), en la que l es el
diámetro más grande, y w es el diámetro perpendicular al más
grande. Los compuestos de ensayo se administraron oralmente una vez
al día, durante un mínimo de 21 días, y los animales del control
recibieron diluyente del compuesto. Los tumores se midieron dis
veces a la semana. El nivel de inhibición del crecimiento se calculó
comparando el volumen medio del tumor del grupo del control frente
al grupo de tratamiento, usando el ensayo de la t de Student
y el ensayo de la suma de rangos de Mann-Whitney. El
efecto inhibidor del tratamiento con el compuesto se consideró
significativo cuando p<0,05.
Según un aspecto adicional de la invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula I, como se define aquí anteriormente, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, en asociación con un excipiente
o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición se puede encontrar en una forma
adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o
una cápsula; para inyección parenteral (incluyendo intravenosa,
subcutánea, intramuscular, intravascular, o por infusión), por
ejemplo como una disolución, suspensión o emulsión estéril; para
administración tópica, por ejemplo como un ungüento o crema; o para
administración rectal, por ejemplo como un supositorio. En general,
las composiciones anteriores se pueden preparar de manera
convencional usando excipientes convencionales.
Las composiciones de la presente invención se
presentan ventajosamente en forma de dosis unitaria. El compuesto se
administrará normalmente a un animal de sangre caliente, en una
dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de
5-5000 mg por metro cuadrado de superficie corporal
del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg.
Se contempla una dosis unitaria comprendida dentro del intervalo de,
por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente
1-50 mg/kg, y ésta constituye normalmente una dosis
terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un
comprimido o una cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo,
1-250 mg de ingrediente activo.
\newpage
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables como se define aquí
anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal por terapia.
Se ha encontrado que los compuestos de la
presente invención inhiben la actividad de las tirosina quinasas
receptoras de VEGF, y por lo tanto son de interés por sus efectos
antiangiogénicos y/o su capacidad para provocar una reducción de la
permeabilidad vascular.
Una característica adicional de la presente
invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para uso como medicamento, convenientemente un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Así pues, según un aspecto adicional de la
invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de
un medicamento para uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
Según una característica adicional de la
invención, se proporciona un método para producir un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesite de
tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una
cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como se define aquí
anteriormente.
Como se ha indicado anteriormente, el tamaño de
la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de
una enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del
huésped tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la
enfermedad de que se trate. Preferiblemente, se emplea una dosis
diaria comprendida en el intervalo de 1-50 mg/kg.
Sin embargo, la dosis diaria se modificará necesariamente
dependiendo del huésped tratado, de la vía particular de
administración y de la gravedad de la enfermedad de que se trate. De
acuerdo con ello, la dosificación óptima puede ser determinada por
el médico que esté tratando a un paciente particular.
El tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular, definido aquí anteriormente, se puede
aplicar como una sola terapia, o puede implicar, además de un
compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos
diferentes. Dicho tratamiento conjunto se puede efectuar mediante la
administración simultánea, secuencial o separada de los componentes
individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es
práctica normal usar una combinación de diferentes formas de
tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología
médica, el o los otros componentes de dicho tratamiento conjunto,
además del tratamiento antiangiogénico y/o reductor de la
permeabilidad vascular definido anteriormente en esta memoria,
pueden ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha
quimioterapia puede cubrir tres categorías principales de agente
terapéutico:
- (i)
- otros agentes antiangiogénicos que actúan por mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de la integrina, angiostatina, razoxina, talidomida),y que incluyen agentes dirigidos contra la vasculatura (por ejemplo, fosfato de combretastatina, y los agentes de degeneración vascular descritos en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional nº WO 99/02166, cuya descripción se incorpora aquí como referencia (por ejemplo, O-fosfato de N-acetilcolquinol));
- (ii)
- agentes citostáticos, tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progesteronas (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de las aromatasas (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogesteronas, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de la testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasivos (por ejemplo, inhibidores de las metaloproteinasas, tales como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno de uroquinasa), e inhibidores de la función de los factores de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, y el factor de crecimiento de los hepatocitos, incluyendo dichos inhibidores anticuerpos de factores de crecimiento, anticuerpos de receptores de factores de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas, e inhibidores de serina/treonina quinasas); y
- (iii)
- fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se utilizan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos de purina y adenosina, arabinosido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados de platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes de alquilación (por ejemplo, mostazas nitrogenadas, melfalán, clorambucilo, busulfán, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de las topoisomerasas (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán, y también irinotecán); también enzimas (por ejemplo, asparaginasa); e inhibidores de la timidilato sintasa (por ejemplo, raltitrexed);
- y tipos adicionales de agente quimioterapéutico incluyen:
- (iv)
- modificadores de las respuestas biológicas (por ejemplo, interferón); y
- (v)
- anticuerpos (por ejemplo, edrecolomab).
Por ejemplo, dicho tratamiento conjunto se puede
efectuar mediante la administración simultánea, secuencial o
separada de un compuesto de fórmula I, como se define aquí
anteriormente, y un agente de degeneración vascular descrito en el
documento WO 99/02166, tal como O-fosfato de
N-acetilcolquinol (Ejemplo 1 del documento WO
99/02166).
Como se ha expuesto anteriormente, los compuestos
definidos en la presente invención son interesantes por sus efectos
antiangiogénicos y/o reductores de la permeabilidad vascular. Es de
esperar que tales compuestos de la invención sean útiles en una gran
diversidad de enfermedades, incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis,
artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías
agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades
autoinmunitarias, inflamación aguda, formación excesiva de
escamación y cicatrizaciones, endometriosis, hemorragia uterina
disfuncional, y enfermedades oculares con proliferación de vasos
retinianos. En particular, se espera que dichos compuestos de la
presente invención frenen ventajosamente el crecimiento de tumores
sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo, colon, mama,
próstata, pulmones y piel. De un modo más particular, se espera que
tales compuestos de la invención inhiban el crecimiento de aquellos
tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con
VEGF, especialmente aquellos tumores que son significativamente
dependientes de VEGF para su crecimiento y propagación, incluyendo,
por ejemplo, ciertos tumores de colon, mama, próstata, pulmones,
vulva y piel.
Además de su uso en medicina terapéutica, los
compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles también como herramientas farmacológicas en el desarrollo y
la normalización de sistemas de ensayo in vitro e in
vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la
actividad de las tirosina quinasas receptoras de VEGF en animales de
laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y
ratones, como parte de la investigación de nuevos agentes
terapéuticos.
Debe entenderse que, cuando se utiliza el término
"éter" en cualquier punto de esta memoria descriptiva, el mismo
se refiere a éter dietílico.
La invención se ilustrará a continuación en los
Ejemplos no limitantes siguientes, en los cuales, excepto que se
establezca de otro modo:
- (i)
- las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales, tales como agentes de secado por filtración;
- (ii)
- las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón;
- (iii)
- la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía líquida de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania;
- (iv)
- los rendimientos se dan únicamente para ilustración, y no son necesariamente el máximo alcanzable;
- (v)
- los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, un aparato con baño de aceite o un aparato de plancha caliente Koffler;
- (vi)
- las estructuras de los productos finales de la fórmula I se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RNM) (generalmente de protón), y de masas; los valores del desplazamiento químico en la resonancia magnética del protón se midieron en la escala delta, y las multiplicidades de los picos se indican como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, ancho; q, cuartete; quin, quitete;
- (vii)
- los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente por lo general, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC), análisis infrarrojo (IR) o análisis de RNM;
- (viii)
- la HPLC se realizó en 2 condiciones diferentes:
- 1)
- en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 20 hasta 100%, en 5 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
- 2)
- en una columna TSK Gel Super ODS 2 \muM 4,6 mm x 5 cm, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene 1% de ácido acético) 0 hasta 100%, en 7 minutos. Caudal: 1,4 ml/minuto.
- Detección: detecciones mediante U.V. a 254 nm y dispersión de luz.
- (ix)
- éter de petróleo se refiere a la fracción que hierve entre 40-60ºC;
- (x)
- se han utilizado las abreviaturas siguientes:
- DMF
- \underline{N,N}-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- TFA
- ácido trifluoroacético
- NMP
- 1-metil-2-pirrolidinona
- THF
- tetrahidrofurano
- HMDS
- 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano
- HPLC RT
- Tiempo de retención de la HPLC
- DEAD
- azodicarboxilato de dietilo
- DMA
- dimetilacetamida
- DMAP
- 4-dimetilaminopiridina
Se agitó a 100ºC durante 5 horas una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y
6-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmoles) en DMF (7,5
ml), y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se trató con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40
ml), y se agitó a temperatura ambiente durante unos pocos minutos.
El sólido bruto se recogió por filtración y se lavó con agua. El
sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se filtró a
través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío,
y el residuo se trituró con éter, se recogió por filtración y se
secó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina
(163 mg, 55%).
Espectro RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m, 2H);
2,40 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25 (t,
2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,74 (dd, 1H); 7,92
(d, 1H); 8,10 (d, 1H); 8,38 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,9 | H 5,7 | N 12,4 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 65,9 | H 6,0 | N 12,3% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas
una mezcla de
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida
(10 g, 0,04 moles), (J. Med. Chem. 1977, vol. 20,
146-149), y el reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles)
en dioxano (100 ml). A la mezcla de reacción se añadieron acetato de
sodio (3,02 g, 0,037 moles) y ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles),
y se calentó durante otras 3 horas. Los volátiles se eliminaron por
evaporación, se añadió agua al residuo, el sólido se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó. La recristalización en ácido
acético dio
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,7 g, 84%).
La
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(35 g, 124 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (440 ml) y DMF
(1,75 ml), y se calentó a reflujo durante 4 horas. El cloruro de
tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente
con tolueno tres veces. El residuo se disolvió en NMP (250 ml) para
dar una disolución de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Se disolvió fenol (29,05 g, 309 mmoles) en NMP
(210 ml), se añadió hidruro de sodio (11,025 g, dispersión al 60% en
aceite mineral) en porciones con enfriamiento, y la mezcla se agitó
durante 3 horas. La suspensión viscosa se diluyó con NMP (180 ml), y
se agitó toda la noche. Se añadio la disolución de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxi-quinazolina,
y la suspensión se agitó a 100ºC durante 2,5 horas. La suspensión se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (1,5
l) con agitación vigorosa. El precipitado se recogió por filtración,
se lavó con agua y se secó a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano, se lavó con salmuera y se filtró a través de papel
separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío, y después se
trituró con éter para dar
7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(87,8 g, 83%) como un sólido cremoso pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,09 (s,
3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 12H); 7,63 (s, 1H)
MS (ESI): 359 (MH)^{+}
La
7-benciloxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(36,95 g, 105,5 mmoles) se suspendió en TFA (420 ml), y se calentó a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se
evaporó a vacío. El residuo se agitó mecánicamente en agua, después
se basificó con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, y se agitó toda la noche. El agua se decantó, y el sólido se
suspendió en acetona. Después de agitar, el sólido blanco se recogió
por filtración, se lavó con acetona y se secó para dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(26,61 g, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,97 (s,
3H); 7,22 (s, 1H); 7,30 (m, 3H); 7,47 (t, 2H); 7,56 (s, 1H); 8,47
(s, 1H); 10,70 (s, 1H).
MS (ESI): 269 (MH)^{+}
Se disolvieron morfolina (52,2 ml, 600 mmoles) y
1-bromo-3-cloropropano
(30 ml, 300 mmoles) en tolueno seco (180 ml), y se calentaron hasta
70ºC durante 3 horas. El sólido se eliminó por filtración, y el
filtrado se evaporó a vacío. El aceite resultante se decantó del
residuo sólido adicional, y el aceite se destiló a vacío para
producir
1-cloro-3-morfolinopropano
(37,91 g, 77%) como un aceite.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85 (m,
2H); 2,30 (t, 4H); 2,38 (t, 2H); 3,53 (t, 4H); 3,65 (t, 2H)
MS (ESI): 164 (MH)^{+}
La
7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxiquinazolina
(25,27 g, 0,1 moles) y el
1-cloro-3-morfolinopropano
(18,48 g, 0,11 moles) se recogieron en DMF (750 ml), y se añadió
carbonato de potasio (39,1 g, 0,33 moles). La suspensión se calentó
a 90ºC durante 3 horas, y después se dejó enfriar. La suspensión se
filtró, y los volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se
trituró con acetato de etilo, y la
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-fenoxiquinazolina
(31,4 g, 84%) se recogió por filtración como un sólido cristalino
amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,97 (m,
2H); 2,39 (t, 4H); 2,47 (t, 2H); 3,58 (t, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,23
(t, 2H); 7,31 (m, 3H); 7,36 (s, 1H); 7,49 (t, 2H); 7,55 (s, 1H);
8,52 (s, 1H)
MS (ESI): 396 (MH)^{+}
La
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-fenoxiquinazolina
(33,08 g, 84 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 6 M
(800 ml), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se decantó y se concentró hasta 250 ml, después se basificó
(pH 9) con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml), la
capa orgánica se separó y se filtró a través de papel separador de
fases. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(23,9 g, 89%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,91 (m,
2H); 2,34 (t, 4H); 2,42 (t, 2H); 3,56 (t, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,12
(t, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 12,01 (s,
1H).
MS (ESI): 320 (MH)^{+}
La
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(23,9 g, 75 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (210 ml) y
DMF (1,8 ml), y después se calentó a reflujo durante 1,5 horas. El
cloruro de tionilo se eliminó por evaporación a vacío, y el residuo
se destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se
recogió en agua y se basificó (pH 8) con disolución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio. La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (4 x 400 ml), la capa orgánica se lavó con agua y con
salmuera, y después se secó (MgSO_{4}). Después de la filtración,
la capa orgánica se concentró a vacío para dar un sólido amarillo
que se trituró con acetato de etilo para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(17,39 g, 52%) como un sólido cremoso pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
2,10-2,16 (m, 2H); 2,48 (br s, 4H); 2,57 (t, 2H);
3,73 (t, 4H); 4,05 (s, 3H); 4,29 (t, 2H); 7,36 (s, 1H); 7,39 (s,
1H); 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 337 [MH]^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77
mmoles) y 7-hidroxiquinolina (112 mg, 0,77 mmoles),
en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se
recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel
separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un
residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(116 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,25
(t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 7,92 (d, 1H);
8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,6 | H 5,7 | N 12,4 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,25H_{2}O | Requiere | C 66,6 | H 5,9 | N 12,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77
mmoles) y 1-naftol (111 mg, 0,77 mmoles), en DMF
(7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo, y los extractos orgánicos
se lavaron con agua. Los extractos orgánicos se secaron
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó por evaporación. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro
de metileno/metanol (95/5), para dar un sólido que se trituró con
éter, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(1-naftiloxi)quinazolina
(194 mg, 65%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 3,59 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,26
(t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,48 (m, 2H); 7,58 (m, 2H); 7,74 (s, 1H);
7,75 (d, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,03 (d, 1H); 8,42 (s, 1H).
MS (ESI): 446 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 69,9 | H 6,2 | N 9,4 |
C_{26}H_{27}N_{3}O_{4} | Requiere | C 70,1 | H 6,1 | N 9,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (106 mg, 0,77
mmoles) y
7-hidroxi-4-metilquinolina
(122 mg, 0,77 mmoles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), en DMF (7,5
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se
recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel
separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un
residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(175 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H); 2,39 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,59 (m, 4H); 4,00
(s, 3H); 4,26 (t, 2H); 7,40 (s, 1H); 7,41 (m, 1H); 7,61 (dd, 1H);
7,62 (s, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,78 (d,
1H).
MS (ESI): 461 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,1 | H 5,9 | N 12,1 |
C_{26}H_{28}N_{4}O_{4} 0,2H_{2}O | Requiere | C 67,3 | H 6,2 | N 12,1% |
Una mezcla de
4-cloro-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxiquinazolina
(220 mg, 0,57 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles), en DMF
(7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y después se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico (40 ml), y se agitó a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto se
recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano (2 ml), y se filtró a través de un papel
separador de fases. El filtrado se evaporó a vacío para dar un
residuo sólido que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(205 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,10 (m, 4H); 4,00 (s, 3H); 4,28
(t, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,58 (m, 2H); 7,64 (s, 1H); 7,92 (d, 1H);
8,10 (d, 1H); 8,44 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (m, 1H)
MS (ESI): 495 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,0 | H 5,0 | N 11,1 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{5} 0,25H_{2}O | Requiere | C 60,2 | H 5,4 | N 11,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
La
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(20,3 g, 124 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), se recogió en cloruro de tionilo (440
ml) y en DMF (1,75 ml), y después se calentó a reflujo durante 4
horas. El cloruro de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se
destiló azeotrópicamente con tolueno tres veces para dar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
Una mezcla de la
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
bruta, carbonato de potasio (50 g, 362 mmoles) y
4-cloro-2-fluorofenol
(8,8 ml, 83 mmoles), en DMF (500 ml), se agitó a 100ºC durante 5
horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente toda
la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua (2 l), y se agitó
a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El sólido bruto
se recogió por filtración, lavando con agua. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano, y se filtró a través de tierra de
diatomeas. El filtrado se trató con carbón decolorante, se hirvió
durante unos pocos minutos, y después se filtró a través de tierra
de diatomeas. El filtrado se filtró a través de un papel separador
de fases, y después se evaporó a vacío para dar un residuo sólido
que se trituró con éter, se filtró y se secó para dar
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(23,2 g, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,98 (s,
3H); 5,34 (s, 2H); 7,42 (m, 9H); 7,69 (dd, 1H); 8,55 (s, 1H)
MS (ESI): 411 (MH)^{+}
La
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(1,4 g, 3,4 mmoles) se suspendió en TFA (15 ml), y se calentó a
reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se
añadió tolueno, y los volátiles se eliminaron por evaporación a
vacío. El residuo se trituró con éter, y después con acetona. El
precipitado se recogió por filtración y se secó para dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(21,8 g). Ésta se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,97 (s,
3H); 7,22 (s, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,67 (dd, 1H); 8,46
(s, 1H)
MS (ESI): 321 (MH)^{+}
Una mezcla de
3-amino-1-propanol
(650 \mul, 8,4 mmoles) y vinilsulfona (1 g, 8,4 mmoles) se calentó
a 110ºC durante 45 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (95/5), para dar
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol
(800 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,7-1,8 (m, 2H); 2,73 (t, 2H); 3,06 (br s, 8H); 3,25
(s, 1H); 3,78 (t, 2H)
MS-ESI: 194 [MH]^{+}
La
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(5,0 g, 15,6 mmoles) se suspendió en diclorometano (150 ml), y se
añadió tributilfosfina (11,1 ml, 44,6 mmoles) seguido de la
agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A esta mezcla
se añadió
3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol
(4,2 g, 21,8 mmoles), seguido de la adición de
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (11,7 g, 46,4 mmoles), en
porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche,
después se diluyó con éter (300 ml), y el precipitado se eliminó por
filtración. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
diclorometano y metanol (95/5). Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron para dar un sólido que se trituró con
acetato de etilo, se filtró y se secó para dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
(5,4 g, 70%). Ésta se usó sin purificación adicional en la siguiente
etapa.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,86 (m,
2H); 2,65 (t, 2H); 2,92 (m, 4H); 3,08 (m, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,26
(t, 2H); 7,40 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,56 (m, 2H); 7,68 (dd, 1H);
8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 496 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 52,7 | H 4,4 | N 8,3 |
C_{22}H_{23}N_{3}ClFO_{5}S 0,25H_{2}O | Requiere | C 52,8 | H 4,7 | N 8,4% |
La
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
(3,5 g, 7 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (56
ml), y se calentó a 95ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción
enfriada se trató con disolución de hidrogenocarbonato de sodio
sólido para dar una pasta espesa que se diluyó con agua y se filtró.
El sólido se transfirió a un matraz y se destiló azeotrópicamente
con tolueno, dos veces, para dar un sólido seco. El sólido se
cromatografió de forma ultrarrápida sobre sílice, eluyendo con
diclorometano y metanol (95/5). Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron para dar
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,26 g, 87%) como un sólido blanco.
MS (ESI): 368 (MH)^{+}.
La
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,2 g, 11,4 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (45 ml) y
DMF (0,1 ml), y después se calentó a reflujo durante 2,5 horas. El
residuo se diluyó con tolueno, el cloruro de tionilo se evaporó a
vacío, el residuo se destiló entonces azeotrópicamente con tolueno
tres veces. El residuo se recogió en agua y se basificó (pH 8) con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. La capa
acuosa se extrajo con diclorometano (x 4), la capa orgánica se lavó
con agua y con salmuera, y después se filtró a través de un papel
separador de fases. La capa orgánica se concentró a vacío para dar
un sólido naranja. El sólido se cromatografió de forma ultrarrápida
sobre sílice, eluyendo con diclorometano y metanol (95/5). Las
fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron para dar un
sólido que se trituró con éter, después se filtró y se secó para dar
4-cloro-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
(2,27 g, 52%).
MS (ESI): 386 (MH)^{+}.
La
6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(290 mg, 1,4 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (5 ml) y DMF
(2 gotas), y se calentó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de
tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente
con tolueno tres veces para dar
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina.
Una mezcla de la
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
bruta, carbonato de potasio (970 mg, 7 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (235 mg, 1,62 mmoles), en DMF (10
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se trató
con disolución acuosa 1 M de hidróxido sódico, y se agitó a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo (x 4), y los extractos
orgánicos se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo, y
después se recristalizó en acetato de etilo caliente para dar
6,7-dimetoxi-4-(quinalin-7-iloxi)quinazolina
(110 mg, 24%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,00 (s,
3H); 4,00 (s, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,92 (d, 1H); 8,08
(d, 1H); 8,42 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,92 (dd, 1H).
MS (ESI): 334 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,2 | H 4,3 | N 12,5 |
C_{19}H_{15}N_{3}O_{3} | Requiere | C 68,5 | H 4,5 | N 12,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de ácido
4,5-dimetoxiantranílico (19,7 g) y formamida (10 ml)
se agitó y se calentó a 190ºC durante 5 horas. La mezcla se dejó
enfriar hasta aproximadamente 80ºC, y se añadió agua (50 ml). La
mezcla se dejó entonces reposar a temperatura ambiente durante 3
horas. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y
se secó para dar
6,7-dimetoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,65 g).
Una mezcla de
(R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(183 mg, 0,57 mmoles), carbonato de potasio (106 mg, 0,77 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmoles), en DMF (7
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución
acuosa 1 M de hidróxido sódico (30 ml), y se agitó durante 10
minutos. El sólido bruto se recogió por filtración, lavando con
agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano (2 ml) y se
filtró a través de papel separador de fases. El filtrado se evaporó
a vacío para dar un residuo sólido que se trituró con éter, se
filtró y se secó para dar una mezcla escalémica de
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(149 mg, 61%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,10 (m,
1H); 1,51 (m, 1H); 1,64 (m, 1H): 1,85 (m, 3H); 2,09 (m, 1H); 2,15
(s, 3H); 2,62 (m, 1H); 2,82 (m, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,09 (d, 2H);
7,38 (s, 1H); 7,55 (m, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,10 (d,
1H); 8,44 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,93 (d, 1H).
MS (ESI): 431 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,7 | H 5,7 | N 12,8 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O | Requiere | C 68,9 | H 6,2 | N 12,8% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se disolvió (R)-nipecotato
de etilo (5,7 g, 365 mmoles), (preparado por resolución de
nipecotato de etilo mediante tratamiento con ácido
L(+)-tartárico como se describe en J. Org. Chem.
1991, (56), 1168), en disolución acuosa al 38,5% de formaldehído (45
ml) y en ácido fórmico (90 ml), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar y se añadió gota a gota
a disolución acuosa saturada enfriada de hidrogenocarbonato de
sodio. La mezcla se ajustó hasta pH 12 mediante adición de hidróxido
sódico, y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno. El extracto
orgánico se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente
se eliminó por evaporación para dar
(R)-1-metilpiperidin-3-carboxilato
de etilo (4,51 g, 73%) como un aceite incoloro.
MS-ESI: 172
[MH]^{+}.
Una disolución de
(R)-1-metilpiperidin-3-carboxilato
de etilo (5,69 g, 33 mmoles), en éter (20 ml), se añadió gota a gota
a una disolución agitada de hidruro de litio y aluminio (36,6 ml de
una disolución 1 M en THF, 36,6 mmoles) en éter (85 ml), enfriada
para mantener una temperatura de reacción de 20ºC. La mezcla se
agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y después se
añadieron agua (1,4 ml), disolución acuosa al 15% de hidróxido
sódico (1,4 ml), y después agua (4,3 ml). Los materiales insolubles
se eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del
filtrado por evaporación para dar
(R)-(1-metilpiperidin-3-il)metanol
(4,02 g, 94%) como un aceite incoloro.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,06 (q,
1H); 1,51-1,94 (m, 5H); 2,04 (s, 3H); 2,34 (br s,
1H); 2,62 (m, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,59 (m, 1H),
MS-ESI: 130 [MH]^{+}
La
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(12,1 g, 38 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 5), se suspendió en diclorometano (375 ml) y
se trató con trifenilfosfina (29,6 g, 113 mmoles) y después se agitó
a temperatura ambiente durante 30 minutos. El
(1-metilpiperidin-3-il)metanol
(8,25 g, 63,8 mmoles) y el
(R)-(1-metilpiperidin-3-il)metanol
(1,46 g, 11,3 mmoles), (CAS
205194-11-2), dando R:S (57,5:42,5
mediante HPLC quiral) (9,7 g, 75 mmoles) se disolvieron en
diclorometano (75 ml), y se añadieron a la suspensión. Se añadió
azodicarboxilato de dietilo (17,7 ml, 75 mmoles) en porciones,
usando una bomba de jeringuilla, y la mezcla se dejó entonces
calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. El
residuo se concentró a vacío, y después se cromatografió sobre
sílice, eluyendo con diclorometano seguido de
diclorometano/metanol/amoníaco (93/6/1). Las fracciones pertinentes
se combinaron y se evaporaron para dar un aceite. El residuo se
trituró con éter, se filtró y se secó para dar
(R,S)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(8,7 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m,
1H); 1,50 (m, 1H); 1,58-1,98 (m, 4H); 2,09 (m, 1H);
2,15 (s, 3H); 2,62 (d, 1H); 2,81 (d, 1H); 3,95 (s, 3H); 4,09 (d,
2H); 7,39 (m, 2H); 7,55 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 8,53 (s, 1H),
MS (ESI): 432 (MH)^{+}
La
(R,S)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(8,7 g, 20 mmoles) se disolvió en ácido clorhídrico acuoso 2 M (150
ml), y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción
se concentró, después se basificó (pH 9) con disolución acuosa
saturada de amoníaco (0,88). La capa acuosa se extrajo con
diclorometano (4 x 400 ml), y los extractos orgánicos se filtraron a
través de papel separador de fases, y después se evaporaron a vacío.
El sólido se trituró con éter para dar
(R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,05 g, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,05 (m,
1H); 1,40-1,95 (m, 5H); 2,02 (m, 1H); 2,14 (s, 3H);
2,59 (d, 1H); 2,78 (d, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,95 (d, 2H); 7,09 (s,
1H); 7,42 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 12,00 (s, 1H),
MS (ESI): 304 (MH)^{+}
La
(R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,72 g, 8,9 mmoles) se suspendió en cloruro de tionilo (90 ml) y en
DMF (0,5 ml), y se calentó a reflujo durante 45 minutos. El cloruro
de tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno tres veces. El residuo se recogió en
agua, y se basificó (pH 8) con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La capa acuosa se extrajo con acetato de
etilo (4 x 400 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, con agua y
con salmuera, y después se secaron (MgSO_{4}). Después de la
filtración, los extractos orgánicos se concentraron a vacío, después
se secaron toda la noche a 40ºC a vacío para dar
(R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(2,62 g, 91%) como un sólido.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,10 (m,
1H); 1,42-1,96 (m, 5H); 2,09 (m, 1H); 2,15 (s, 3H);
2,60 (d, 1H): 2,80 (d, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 7,35 (s,
1H); 7,42 (s, 1H); 8,84 (s, 1H),
MS (ESI): 322 (MH)^{+}
La
(R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
(preparada como se describe en el Ejemplo 7), se cromatografió sobre
Chiral CEL OD (250 mm x 4,6 mm), (marca comercial de Daical Chemical
Industries Ltd), en isohexano/etanol/trietilamina/TFA
(80/20/0,5/0,25). Las fracciones pertinentes para los enantiómeros
S (RT 12,55) y R (RT 15,88) se combinaron cada una
separadamente, y se trataron según lo siguiente.
La disolución se evaporó a vacío para dar un
líquido. Éste se trató con disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico
(15 ml), y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos
se lavaron con agua, después con salmuera, y se filtraron a través
de papel separador de fases. El filtrado se evaporó para dar
(S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(50 mg). Se usó el mismo método para dar
(R)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(71 mg).
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles),
5-hidroxi-2-metilindol
(74 mg, 0,5 mmoles) y carbonato de potasio (83 mg, 0,6 mmoles), en
DMF (1,5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar
hasta la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml). El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a
vacío a 60ºC para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(80 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,9-2,0 (m, 2H);
2,05-2,2 (m, 2H); 2,25-2,4 (m, 2H);
2,43 (s, 3H); 3,05-3,2 (m, 2H);
3,35-3,5 (m, 2H); 3,65-3,75 (m, 2H);
4,12 (s, 3H); 4,35-4,5 (t, 2H): 7,0 (dd, 1H); 7,35
(d, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,6 (s, 1H): 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H),
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de ácido
4-hidroxi-3-metoxibenzoico
(8,4 g, 50 mmoles), cloruro de
3-(pirrolidin-1-il)propilo
(14,75 g, 0,1 moles), (J. Am. Chem. Soc. 1955, 77, 2272), carbonato
de potasio (13,8 g, 0,1 moles) y yoduro de potasio (1,66 g, 10
mmoles), en DMF (150 ml), se agitó y se calentó a 100ºC durante 3
horas. La mezcla se dejó enfriar, y los materiales insolubles se
eliminaron por filtración, y los volátiles se eliminaron del
filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en etanol (75
ml), se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (75 ml), y la mezcla se
calentó a 90ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró mediante
evaporación, se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, se lavó
con éter y después se sometió a purificación en una columna de
resina Diaion (nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con
agua y después con un gradiente de metanol (0 hasta 25%) en ácido
clorhídrico diluido (pH 2,2). El metanol se eliminó mediante
evaporación, y el residuo acuoso se liofilizó para dar hidrocloruro
de ácido
3-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico
(12,2 g, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 2,2 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,5 (d,
2H); 3,7 (t, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,15 (t, 2H); 7,07 (d,
1H): 7,48 (s, 1H): 7,59 (d, 1H),
MS-EI: 279
[M^{\bullet}]^{+}
Se añadió lentamente, a 0ºC, ácido nítrico
fumante (2,4 ml, 57,9 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de
ácido
3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico
(12,15 g, 38,17 mmoles), en TFA (40 ml). Se retiró el baño de
enfriamiento, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El TFA se eliminó mediante evaporación, y
se añadió hielo/agua al residuo, y el disolvente se eliminó por
evaporación. El residuo sólido se disolvió en ácido clorhídrico
diluido (pH 2,4), se vertió sobre una columna de resina Diaion
(nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con metanol
(gradiente 0 hasta 50%) en agua. La concentración de las fracciones
mediante evaporación dio un precipitado que se recogió por
filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo para dar
hidrocloruro de ácido
5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzoico
(12,1 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, TFA)
1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H);
2,1-2,2 (m, 2H); 3,0-3,1 (m, 2H);
3,3 (t, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t,
2H); 7,35 (s, 1H); 7,62 (s, 1H).
Se calentó a 45ºC durante 1,5 horas una
disolución de hidrocloruro de ácido
5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzoico
(9,63 g, 24 mmoles) en cloruro de tionilo (20 ml) y DMF (50 \mul).
El exceso de cloruro de tionilo se eliminó mediante evaporación y
destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El sólido resultante
se suspendió en THF (250 ml) y en cloruro de metileno (100 ml), y se
burbujeó amoníaco a través de la mezcla durante 30 minutos, y la
mezcla se agitó durante otras 1,5 horas a temperatura ambiente. Los
volátiles se eliminaron mediante evaporación, el residuo se disolvió
en agua y se aplicó a una columna de resina Diaion (nombre comercial
de Mitsubishi) HP20SS, y se eluyó con agua/metanol (100/0 hasta
95/5). El disolvente se eliminó mediante evaporación de las
fracciones que contienen el producto, y el residuo se disolvió en un
mínimo de metanol y la disolución se diluyó con éter. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida
(7,23 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,85-1,95 (m, 2H);
2-2,1 (m, 2H); 2,15-2,25 (m, 2H);
3,0-3,1 (m, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,62 (t, 2H); 3,93
(s, 3H); 4,2 (t, 2H); 7,16 (s, 1H); 7,60 (s, 1H).
MS-EI: 323
[M^{\bullet}]^{+}
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a
una suspensión de
5-metoxi-2-nitro-4-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)benzamida
(1,5 g, 4,64 mmoles) en metanol (20 ml), y la mezcla se calentó a
50ºC para dar una disolución. Se añadió polvo de hierro (1,3 g, 23,2
mmoles) en porciones, y la mezcla de reacción se calentó entonces a
reflujo durante 1 hora. La mezcla se dejó enfriar, los materiales
insolubles se eliminaron por filtración a través de tierra de
diatomeas, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante
evaporación. El residuo se purificó en una columna de resina Diaion
(nombre comercial de Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con agua y después
con ácido clorhídrico diluido (pH 2). Las fracciones que contienen
el producto se concentraron mediante evaporación, y el precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo para dar hidrocloruro de
2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida
(1,44 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (br s, 2H); 2,05 (br s, 2H); 2,2 (br s, 2H);
3,05 (br s, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,61 (br s, 2H); 3,8 (s, 3H); 4,11 (t,
2H); 7,05 (s, 1H); 7,53 (s, 1H).
MS-EI: 293
[M^{\bullet}]^{+}
Se calentó a reflujo durante 4 horas una mezcla
de hidrocloruro de
2-amino-5-metoxi-4-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)benzamida
(5,92 g, 16,2 mmoles) y el reactivo de Gold (3,5 g, 21,4 mmoles), en
dioxano (50 ml). Se añadieron ácido acético (0,7 ml) y acetato de
sodio (1,33 g) a la mezcla de reacción, que se calentó a reflujo
durante otras 5 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación. El residuo se disolvió en agua, se
ajustó hasta pH 8 con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y
se purificó en una columna de resina Diaion (nombre comercial de
Mitsubishi) HP20SS, eluyendo con metanol (gradiente
0-550%) en agua. Las fracciones que contienen el
producto se concentraron mediante evaporación y después se
liofilizaron para dar
4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(4,55 g, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H);
2,2-2,3 (m, 2H): 3,05 (m, 2H); 3,34 (t, 2H);
3,6-3,7 (br s, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,31
(s, 1H): 7,55 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
Se calentó a reflujo durante 3 horas una mezcla
de
4-hidroxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(1,7 g, 5 mmoles) y cloruro de tionilo (25 ml) que contiene DMF (0,2
ml). El exceso de cloruro de tionilo se eliminó por evaporación y
destilando azeotrópicamente con tolueno (x 2). El residuo se
suspendió en éter, y se añadió a la mezcla disolución acuosa al 10%
de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se separó, se secó
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación para
dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(1,94 g, cuantitativo).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s,
4H); 2,17 (m, 2H); 2,6 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3
(t, 2H); 7,35 (s, 1H): 7,38 (s, 1H): 8,86 (s, 1H).
MS-ESI: 322 [MH]^{+}
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(74 mg, 0,23 mmoles), carbonato de potasio (48 mg, 0,35 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (40,6 mg, 0,28 mmoles) en DMF
(1,5 ml), se calentó a 100ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la
mezcla se agitó durante 10 horas a temperatura ambiente, y después
toda la noche a 5ºC. Después de la dilución con cloruro de metileno
(5 ml), la mezcla se vertió sobre una columna de sílice y se eluyó
con un gradiente creciente de metanol/cloruro de metileno (10/90,
20/80) seguido de amoníaco/metanol (5%) en cloruro de metileno
(25/75) para dar, después de la eliminación de los volátiles
mediante evaporación, y del secado a vacío,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(82 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H);
1,9-2,05 (m, 2H); 2,12 (s, 3H);
2,8-2,9 (d, 2H); 4,5 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s,
1H): 7,6 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H).
MS (ESI): 431 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
4-piperidincarboxilato de etilo (30 g, 0,19 moles)
en acetato de etilo (150 ml), enfriada a 5ºC, se añadió gota a gota
una disolución de dicarbonato de
di-terc-butilo (41,7 g, 0,19 moles)
en acetato de etilo (75 ml), mientras se mantiene la temperatura en
el intervalo de 0-5ºC. Después de agitar durante 48
horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua (300
ml). La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con agua (200
ml), con ácido clorhídrico acuoso 0,1 M (200 ml), con
hidrogenocarbonato de sodio saturado (200 ml) y con salmuera (200
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato
de etilo
(48 g, 98%).
(48 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t,
3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H);
1,8-2,0 (d, 2H); 2,35-2,5 (m, 1H):
2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s,
2H); 4,15 (q, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de hidruro
de litio y aluminio 1 M en THF (133 ml, 0,133 moles) a una
disolución de
4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin)carboxilato
de etilo (48 g, 0,19 moles) en THF seco (180 ml) enfriada a 0ºC.
Después de agitar a 0ºC durante 2 horas, se añadió agua (30 ml)
seguido de hidróxido sódico 2 M (10 ml). El precipitado se filtró a
través de tierra de diatomeas y se lavó con acetato de etilo. El
filtrado se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar
4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina
(36,3 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m,
10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t,
2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s,
2H).
MS (EI): 215 [M.]^{+}
Se añadió
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (42,4 g,
0,378 moles) a una disolución de
4-hidroximetil-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina
(52,5 g, 0,244 moles) en terc-butilmetiléter (525
ml). Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla se enfrió hasta 5ºC, y se añadió gota a gota, durante 2
horas, una disolución de cloruro de toluenosulfonilo (62,8 g, 0,33
mmoles) en terc-butilmetiléter (525 ml) mientras se
mantiene la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a
temperatura ambiente, se añadió éter de petróleo (1 l). El
precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó para
dar un sólido. El sólido se disolvió en éter y se lavó sucesivamente
con ácido clorhídrico acuoso 0,5 M (2 x 500 ml), con agua, con
hidrogenocarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina
(76,7 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H);
1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H):
2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H);
4,0-4,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H).
MS (ESI): 392 [MNa]^{+}
Se añadió
4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina
(40 g, 0,11 moles) a una suspensión de
3-metoxi-4-hidroxibenzoato
de etilo (19,6 g, 0,1 moles) y carbonato potásico (28 g, 0,2 moles)
en DMF seca (200 ml). Después de agitar a 95ºC durante 2,5 horas, la
mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y
acetato de etilo/éter. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El aceite resultante se
cristalizó en éter de petróleo, y la suspensión se almacenó toda la
noche (a 5ºC). El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter
de petróleo y se secó a vacío para dar
3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (35 g, 89%).
P.f. 81-83ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H):
1,8-1,9 (d, 2H): 2,0-2,15 (m, 2H);
2,75 (t, 2H): 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05-4,25
(br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,65 (d,
1H).
MS (ESI): 416 [MNa]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,4 | H 8,0 | N 3,5 |
C_{21}H_{31}NO_{6} 0,3H_{2}O | Requiere | C 63,2 | H 8,0 | N 3,5% |
Se añadió formaldehído (12 M, 37% en agua, 35 ml,
420 mmoles) a una disolución de
3-metoxi-4-(1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (35 g, 89 mmoles) en ácido fórmico (35 ml). Después de
agitar a 95ºC durante 3 horas, los volátiles se eliminaron mediante
evaporación. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se
añadió cloruro de hidrógeno 3 M en éter (40 ml, 120 mmoles). Después
de la dilución con éter, la mezcla se trituró hasta que se formó un
sólido. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter y se
secó a vacío toda la noche a 50ºC para dar
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (30,6 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,29 (t,
3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H);
2,0-2,15 (br s, 1H); 2,72 (s, 3H);
2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s,
2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H);
7,1 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (d, 1H).
MS (ESI): 308 [MH]^{+}
Una disolución de
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (30,6 g, 89 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml) se
enfrió hasta 0-5ºC. Se añadió TFA (37,5 ml), seguido
de la adición gota a gota, durante 15 minutos, de una disolución de
ácido nítrico 24 M fumante (7,42 ml, 178 mmoles) en cloruro de
metileno (15 ml). Después de terminar la adición, la disolución se
dejó calentar, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se disolvió en
cloruro de metileno (50 ml). La disolución se enfrió hasta
0-5ºC, y se añadió éter. El precipitado se recogió
por filtración, y se secó a vacío a 50ºC. El sólido se disolvió en
cloruro de metileno (500 ml), y se añadió cloruro de hidrógeno 3 M
en éter (30 ml), seguido de éter (500 ml). El sólido se recogió por
filtración y se secó a vacío a 50ºC para dar
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato
de etilo (28,4 g, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (t,
3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m,
3H); 2,75 (s, 3H); 2,9-3,05 (m, 2H);
3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q,
2H); 7,32 (s, 1H); 7,66 (s, 1H).
MS (ESI): 353 [MH]^{+}
Una suspensión de
3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-nitrobenzoato
de etilo (3,89 g, 10 mmoles) en metanol (80 ml) que contiene platino
al 10% sobre carbón activado (50% húmedo) (389 mg) se hidrogenó a
1,8 atmósferas de presión hasta que se detuvo la captación de
hidrógeno. La mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo
se disolvió en agua (30 ml) y se ajustó hasta pH 10 con una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se
diluyó con acetato de etilo/éter (1/1), y la capa orgánica se
separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo/éter, y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas
se lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se evaporaron. El sólido resultante se trituró en una
mezcla de éter/éter de petróleo, se filtró, se lavó con éter de
petróleo y se secó a vacío a 60ºC para dar
6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (2,58 g, 80%).
P.f. 111-112ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,35 (t,
3H): 1,4-1,5 (m, 2H): 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H);
2,29 (s, 3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H);
5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, 1H); 7,33 (s, 1H).
MS (ESI): 323 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,8 | H 8,5 | N 8,3 |
C_{17}H_{26}N_{2}N_{2}O_{4} 0,2H_{2}O | Requiere | C 62,6 | H 8,2 | N 8,6% |
Se calentó a 115ºC durante 2 horas una disolución
de
6-amino-3-metoxi-4-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)benzoato
de etilo (16,1 g, 50 mmoles) en 2-metoxietanol (160
ml) que contiene acetato de formamidina (5,2 g, 50 mmoles). Se
añadió acetato de formamidina (10,4 g, 100 mmoles) en porciones cada
30 minutos durante 4 horas. El calentamiento se prolongó durante 30
minutos después de la última adición. Tras enfriar, los volátiles se
eliminaron a vacío. El sólido se disolvió en etanol (100 ml) y en
cloruro de metileno (50 ml). El precipitado se eliminó por
filtración, y el filtrado se concentró hasta un volumen final de 100
ml. La suspensión se enfrió hasta 5ºC, y el sólido se recogió por
filtración, se lavó con etanol frío seguido de éter, y se secó a
vacío toda la noche a 60ºC para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(12,7 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, 1H): 1,9 (s,
3H); 2,16 (s, 2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s,
1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 304 [MH]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,8 g, 9,24 mmoles), en cloruro de tionilo (28 ml) que contiene DMF
(280 \mul), se puso a reflujo a 85ºC durante 1 hora. Tras enfriar,
los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El precipitado se
trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío. El
sólido se disolvió en cloruro de metileno, y se añadió
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(2,9 g, 98%).
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H);
2,0 (t, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H);
7,41 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 322 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
5-hidroxi-2-metilindol
(74 mg, 0,5 moles) para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(137 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H);
2,15 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,05 (d, 2H);
6,14 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,35 (s,
1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 433 [MH]^{+}
Se añadió carbonato potásico (60 mg, 0,42 mmoles)
a una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(115 mg, 0,28 mmoles) y 7-hidroxiquinolina (50 mg,
0,33 mmoles) en DMF (1,5 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas a
100ºC. Tras enfriar y después de eliminar los volátiles mediante
evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/cloruro de
metileno/metanol (1/1/0 seguido de 40/50/10 y 0/9/1). Tras la
eliminación de los volátiles mediante evaporación, el residuo se
trituó con pentano, se filtró y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(110 mg, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,9 (m, 3H);
2,05 (t, 2H); 2,72 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H);
3,35-3,45 (m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,41
(s, 1H); 7,57 (dd, 1H); 7,62 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,93 (s, 1H);
8,12 (d, 1H); 8,45 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 523 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,3 | H 6,0 | N 10,6 |
C_{27}H_{30}N_{4}O_{5}S 0,4H_{2}O | Requiere | C 61,2 | H 5,9 | N 10,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió hidruro de sodio (1,44 g de una
suspensión al 60% en aceite mineral, 36 mmoles) en porciones durante
20 minutos a una disolución de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,46 g, 30 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), en DMF (70 ml), y la mezcla se agitó
durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota pivalato de clorometilo
(5,65 g, 37,5 mmoles), y la mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100
ml), y se vertió sobre hielo/agua (400 ml) y ácido clorhídrico 2 M
(4 ml). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con
acetato de etilo, los extractos combinados se lavaron con salmuera,
se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante
evaporación. El residuo se trituró con una mezcla de éter y éter de
petróleo, el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para
dar
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, 1H); 7,35 (m,
1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H).
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 17,7 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (700
mg) en acetato de etilo (250 ml), DMF (50 ml), metanol (50 ml) y
ácido acético (0,7 ml), se agitó en hidrógeno a presión atmosférica
durante 40 minutos. El catalizador se eliminó por filtración, y el
disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo
se trituró con éter, se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,36 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s,
9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,48 (s, 1H); 8,5 (s,
1H).
Una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6,12 g, 20 mmoles), carbonato de potasio (5,52 g, 40 mmoles), en
DMF (60 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se
añadió
4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butiloxicarbonilpiperidina
(8,86 g, 24 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 10), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 2
horas. Tras enfriar, la mezcla se vertió sobre agua/hielo (400 ml,
1/1) que contiene ácido clorhídrico 2 M (10 ml). El precipitado se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo. El sólido se trituró en una mezcla de
éter/pentano (1/1), se recogió por filtración y se secó para dar
6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,9 g, 78,5%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1 (s,
9H); 1,1-1,3 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,73 (d, 2H);
1,93-2,1 (br s, 1H); 2,65-2,9 (br s,
2H); 3,9 (s, 3H); 3,9-4,1 (m, 4H); 5,9 (s, 2H); 7,2
(s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 526 [MNa]+
Una disolución de
6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-7-((1-terc-butiloxicarbonilpiperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,9 g, 16 mmoles), en cloruro de metileno (80 ml) que contiene
cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (80 ml), se agitó durante
1 hora a temperatura ambiente. Se añadió éter, y el sólido se
recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío a 60ºC
para dar hidrocloruro de
6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6,9 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,15 (s, 9H); 1,5-1,7 (m, 2H);
2,0 (d, 2H); 2,2-2,3 (br s, 1H); 3,0 (t, 2H); 3,4
(d, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 5,97 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,6
(s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 404 [MH]^{+}
Se añadió carbonato potásico (280 mg, 2 mmoles) y
metilvinilsulfona (0,4 ml, 2,1 mmoles) a una disolución de
hidrocloruro de
6-metoxi-7-((piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,88 g, 2 mmoles) y trietilamina (0,3 ml, 2,1 mmoles) en metanol
(10 ml) y cloruro de metileno (10 ml). Después de agitar durante 2
horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío.
El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(0,55 g, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,09 (s,
9H); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,7-1,9 (m,
3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,02 (s, 3H);
3,25-3,45 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 5,9 (s,
2H); 7,15 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
MS (ESI): 510 [MH]^{+}
Se añadió hidróxido sódico acuoso 2 M (180
\mul, 0,35 mmoles) a una suspensión de
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(90 mg, 0,18 mmoles) en metanol (3 ml). Después de agitar durante 2
horas a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó hasta pH 10 con
ácido clorhídrico 2 M. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se suspendió en agua, se filtró, se lavó con agua seguido de
éter, y se secó a vacío a 60ºC para dar
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(55 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,2-1,4 (m, 2H); 1,7-1,85 (m, 3H);
2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,9 (d, 2H); 3,02 (s, 3H);
3,3-3,5 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s,
1H); 7,45 (s, 1H); 7,97 (s, 1H).
MS (ESI): 396 [MH]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfonil-etil)piperidin-4-il)metoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(335 mg, 0,85 mmoles), en cloruro de tionilo (5 ml) que contiene DMF
(50 \mul), se puso a reflujo durante 1 hora. Tras enfriar, los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter y
se filtró. El sólido se suspendió en cloruro de metileno, y se
añadió hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo
se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(335 mg, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,25-1,45 (m, 2H); 1,75-1,90 (m,
3H); 2,0 (t, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,92 (d, 2H); 3,03 (s, 3H);
3,2-3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,40 (s,
1H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI): 414 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 10, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(130 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
4-metil-7-hidroxiquinolina
(80 mg, 0,5 moles), (Chem. Ber. 1967, 100, 2077), para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina
(160 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 3H);
1,9 (t, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,07 (s, 3H);
4,1 (d, 2H); 7,4 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,9 (s, 1H);
8,21 (d, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,78 (d, 1H).
MS (ESI): 445 [MH]^{+}
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(115 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 12),
5-hidroxi-2-metilindol
(50 mg, 0,33 mmoles) y carbonato de potasio (60 mg, 0,42 mmoles), en
DMF (1,5 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas. Tras enfriar, la
mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía, eluyendo con acetato
de etilo/cloruro de metileno (1/1) seguido de metanol/acetato de
etilo/cloruro de metileno (1/4/5 y 1/0/9), para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(60 mg, 41%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H); 1,75-1,92 (m, 3H);
2,02 (t, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (d, 2H); 3,05 (s, 3H);
4,0 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 6, 15 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,25 (s,
1H); 7,3 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
MS (ESI): 525 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,7 | H 6,2 | N 10,5 |
C_{27}H_{32}O_{5}S 0,5H_{2}O | Requiere | C 60,8 | H 6,2 | N 10,5% |
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
7-hidroxi-4-metilquinolina
(80 mg, 0,5 moles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), para dar
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(155 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,05 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 2,75 (s, 3H); 4,02
(s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,65
(d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,25 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS (ESI); 445 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-ol
(95 mg, 0,5 mmoles), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9,
2008) para dar
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina
(90 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,23 (s,
6H); 1,7 (br s, 4H); 1,85 (s, 3H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H);
2,57 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H);
6,5 (d, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,52 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
MS (ESI); 475 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-ol
(95 mg, 0,5 mmoles), (IZV. ACAD. NAVK. SSSR. Ser. Khim. 1981, 9,
2008) para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2,2,4-trimetil-1,2-dihidroquinolin-6-iloxi)quinazolina
(140 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s,
6H); 1,3-1,45 (m, 2H); 1,7-2,0 (m,
8H); 2,16 (s, 3H); 2,65-2,85 (d, 2H); 4,0 (s, 3H);
4,05 (d, 2H); 5,35 (s, 1H); 5,9 (s, 1H); 6,5 (d, 1H); 6,80 (d, 1H);
6,82 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS (ESI); 475 [MH]^{+}
\newpage
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
2,4-dimetil-7-hidroxiquinolina
(87 mg, 0,5 mmoles), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), para dar
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(61 mg, 33%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,7-1,95 (m, 5H);
2,2 (s, 3H); 2,65 (s, 3H); 2,7 (s, 3H); 2,75-2,9 (br
d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,52
(d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI); 459 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
6-hidroxi-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-ona
(83 mg, 0,5 mmoles), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina
(158 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,25-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H);
1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d,
2H); 3,97 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,8 (s, 1H); 6,85 (d,
1H); 7,05 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,55 (s, 1H).
MS (ESI); 451 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 9, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(0,13 g, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
6-hidroxi-2H-4H-1,4-benzoxazin-3-ona
(83 mg, 0,5 mmoles), (J. Chem. Soc. C, 1971, 2696), para dar
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(3-oxo-2H-4H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)quinazolina
(170 mg, 94%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 1,8-2,0 (m, 2H);
2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,35 (m, 2H);
3,0-3,2 (m, 2H); 3,4 (t, 2H);
3,6-3,75 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 4,65
(s, 2H); 6,85 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,1 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,7
(s, 1H); 8,9 (s, 1H).
MS (ESI); 451 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 10, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con 6-hidroxiquinolina
(41 mg, 0,28 moles) para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-6-iloxi)quinazolina
(89 mg, 94%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H);
1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,82 (d, 2H); 4,02 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,75 (d,
1H); 7,95 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,95 (d,
1H).
MS (ESI); 431 [MH]^{+}
A
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(250 mg, 0,74 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), en suspensión en DMF (4 ml), se
añadieron sucesivamente
4-cloro-7-hidroxiquinolina
(133 mg, 0,74 mmoles) y carbonato potásico (153 mg, 1 mmol) y la
mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC. Después de una hora se
añadió
4-cloro-7-hidroxiquinolina
adicional (27 mg, 0,15 mmoles) y el calentamiento se continuó
durante otros 30 minutos. El producto precipitó al enfriar hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua, el
producto se recogió por filtración y se lavó con más agua. El sólido
seco se trituró con éter y se filtró para dar
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(166 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}CO_{2}D) 2,3 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 2H); 3,5 (m,
2H); 3,7 (m, 2H); 4,0 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 7,55 (s,
1H); 7,75 (s, 1H); 7,90 (dd, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45
(d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,05 (d, 1H).
MS-ESI: 481 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,8 | H 5,1 | N 11,5 |
C_{25}H_{25}ClN_{4}O_{4} | Requiere | C 62,4 | H 5,2 | N 11,7% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se calentó a reflujo durante 2 horas una
disolución de
7-benciloxi-4-quinolina
(17 g, 56 mmoles), (Konishi et al., documento WO 96/11187),
en TFA (170 ml). El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
trituró con éter, se filtró y se lavó con éter. El sólido se
suspendió en una disolución acuosa de hidrogenocarbonato sódico (5,5
g, 65 mmoles en 200 ml de agua) y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con
agua y se secó toda la noche a vacío y sobre pentóxido de fósforo
para dar
4-cloro-7-hidroxiquinolina
(9,85 g, 98%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 7,37 (s,
1H); 7,39 (d, 1H); 7,62 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,8 (d, 1H).
MS-EI: m/z 179 [M.]^{+}
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y 2-hidroxinaftaleno
(40 mg, 0,28 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato
potásico (48 mg, 0,35 mmoles), se agitó a 100ºC durante 3,5 horas.
Después de enfriar, se añadió cloruro de metileno (4,5 ml), y la
mezcla se vertió sobre una columna de sílice (SiO2 Isolute®), y se
eluyó sucesivamente con cloruro de metileno, cloruro de
metileno/metanol (9/1), cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en
metanol (75/20/5). Las fracciones que contienen el producto se
evaporaron a vacío. Los residuos se trituraron con éter, se
filtraron y se secaron a vacío para dar
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina
(80 mg, 83%).
MS-ESI: 430 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 2,0 (t, 1H), 2,2 (s,
3H), 2,85 (d, 2H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,02 (s, 3H),
4,1 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,65 (s, 1H),
7,88 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,0 (d, 1H); 8,1 (d, 1H), 8,55 (s,
1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(74 mg, 0,23 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), y 3,4-(metilendioxi)anilina (53
mg, 0,24 mmoles), en una disolución de isopropanol (3,5 ml) que
contiene cloruro de hidrógeno 5,5 M en isopropanol (42 \mul), se
calentó durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente,
la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se mantuvo a esta
temperatura toda la noche. El precipitado se recogió por filtración,
se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
4-(1,3-benzodioxol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(82 mg, 76%).
MS-ESI: 439 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m,2H),
3,25-3,35 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0
(d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,1 (s, 2H), 7,02 (d, 1H), 7,1
(dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Ejemplos
25-29
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 24, se usó
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 1), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla I
a continuación, según se detalla en las notas a)-e)
para la Tabla I.
Notas
- a)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74 mg) se hizo reaccionar con 6-aminoindazol (32 mg) para dar 4-(1-H-indazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,52 (d, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
- b)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinaolina (74mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindazol (32mg) para dar 4-(1-H-indazol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,45-3,55 (m, 2H), 3,8-3,9 (m, 2H), 3,9-4,02 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
- c)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 6-aminotiazol (36mg) para dar 4-(1,3-benzotiazol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,8 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,42 (s, 1H).
- d)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 6-amino-2-metiltiazol (57mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3-2,4 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,3 (t, 2H), 3,4-3,5 (m, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,85 (s, 1H).
- e)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (74mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindano (32mg) para dar 4-(2,3-dihidro-1-H-inden-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 2H), 2,9 (m, 4H), 3,05-3,2 (m, 2H), 3,2-3,3 (m, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,82 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,8 (s, 1H).
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(130 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10),
7-hidroxi-2-metilcromona
(88 mg, 0,5 mmoles), (Bull Soc. Chim. Frecuencia. 1995, 132,
233), y carbonato potásico (83 mg, 0,6 mmoles), se calentó a
100ºC durante 1,5 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre
agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron
mediante evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(170 mg, 92%).
MS-ESI: 462 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 5H);
2,2 (s, 3H), 2,42 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,3 (s, 2H);
7,4 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,15 (d, 1H);
8,61 (s, 1H).
Ejemplos
31-33
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 30, se obtuvieron los compuestos descritos en la Tabla II a
continuación y detallados en las notas a)-c) para la
Tabla II.
- a)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-iloxi)quinazolina (130mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83mg), (J. Org. Chem., 1971, 36 (1)), para dar 6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,75 (m, 2H); 1,9-2,3 (m, 5H); 2,8 (s, 3H); 2,9 (s, 3H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,3 (br s, 2H); 3,5-3,6 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,2 (d, 2H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
- b)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina (130 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), se hizo reaccionar con 7-hidroxi-2-metilcromona (88 mg), (Bull. Soc. Chim. Fr., 1995, 132, 233). Después de enfriar, se añadió agua (20 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 60ºC para dar 6-metoxi-4-(2-metil-4-oxo-4H-cromen-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}OOD) 1,8-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,2-2,3 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3-3,4 (m, 2H); 3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,3 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,75 (s, 1H).
- c)
- la 4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina (130 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 9), se hizo reaccionar con 3,4-dihidro-4-metil-2H-1,4-benzoxazin-6-ol (83 mg), (J. Org. Chem., 1971, 36 (1)), para dar 6-metoxi-4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-6-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85-2,0 (m, 2H); 2,0-2,15 (m, 2H); 2,25-2,35 (m, 2H); 2,83 (s, 3H); 3,05-3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,4 (t, 2H); 3,7 (br m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,4 (t, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,75 (s, 1H); 9,1 (s, 1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y 5-hidroxiindol (55
mg, 0,41 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato potásico
(70 mg, 0,51 mmoles), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Tras
enfriar, se añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración,
se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío sobre pentóxido
de fósforo para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(90 mg, 64%).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,95 (t, 2H);
1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,4 | H 6,5 | N 13,1 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 0,5H_{2}O | Requiere | C 67,4 | H 6,4 | N 13,1% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 34, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(66 mg, 0,41 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159). El
producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna
eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9) seguido de amoníaco 3
M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80) para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(60 mg, 40%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,2-1,4 (m, 2H); 1,7 (d, 2H); 1,8 (t, 2H);
1,7-1,9 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,12 (s, 3H); 2,25
(s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 6,8 (d, 1H); 7,15
(s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,45 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,6 | H 6,9 | N 12,5 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,4H_{2}O | Requiere | C 68,8 | H 6,8 | N 12,4% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 34, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con 5-hidroxiindol (55
mg, 0,41 mmoles). El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre alúmina, eluyendo con metanol/acetato de
etilo/cloruro de metileno (5/45/50) para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(70 mg, 50%).
MS-ESI 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (t,
2H); 3,0-3,15 (m, 2H); 3,4 (t, 2H);
3,6-3,75 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,5 (s,
1H); 7,05 (d, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H);
7,85 (s, 1H); 9,11 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,7 | H 6,4 | N 12,1 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 1,9H_{2}O | Requiere | C 63,7 | H 6,6 | N 12,4% |
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y
5-amino-2,3-dimetilindol
(55 mg, 0,34 mmoles) en isopropanol (6 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 5,5 M en isopropanol (60 \mul), se calentó durante 30
minutos a 70ºC. Tras enfriar, el sólido se recogió por filtración,
se lavó con isopropanol, seguido de éter, y se secó a vacío para dar
hidrocloruro de
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(118 mg, 74%).
MS-ESI: 446 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6});
1,8-1,9 (m, 2H); 2,0 (d, 2H);
2,1-2,2 (m, 1H); 2,16 (s, 3H); 2,33 (s, 3H); 2,75
(br s, 3H); 2,95-3,05 (m, 2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s,
3H); 4,07 (d, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,52 (s,
1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,0 (br s, 1H); 10,9 (s, 1H);
11,25 (br s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,5 | H 6,8 | N 12,9 |
C_{26}H_{31}N_{5}O_{2} 1H_{2}O 1,9HCl | Requiere | C 58,6 | H 6,6 | N 13,1% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 37, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
5-amino-2,3-dimetilindol
(55 mg, 0,34 mmoles) para dar hidrocloruro de
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(114 mg, 72%).
MS-ESI: 446 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,85-2,0 (m, 2H);
2,05-2,15 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,2 (s, 3H);
2,25-2,35 (m, 2H); 2,35 (s, 3H);
3,0-3,15 (m, 2H); 3,32-3,42 (m, 2H);
3,6-3,7 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,2 (d,
1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,57 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,8 (s,
1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,8 | H 7,0 | N 12,5 |
C_{26}H_{31}N_{5}O 1,9H_{2}O 1,9HCl 0,1 isopropanol | Requiere | C 58,6 | H 7,1 | N 12,9% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 38, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
5-amino-2-metilindol
(50 mg, 0,34 mmoles) para dar hidrocloruro de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(138 mg, 89%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,8-1,9 (m, 2H); 2,0-2,1 (m, 2H);
2,15-2,35 (m, 2H); 2,4 (s, 3H);
3,0-3,1 (m, 2H); 3,2-3,3 (m, 2H);
3,5-3,6 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,2 (s,
1H); 7,2 (d, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s,
1H); 10,75 (br s, 1H); 11,15 (s, 1H); 11,25 (br s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,9 | H 6,6 | N 13,5 |
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2} 2,2HCl 0,1 isopropanol | Requiere | C 58,7 | H 6,2 | N 13,5% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), y
7-hidroxi-2,4-dimetilquinolina
(64 mg, 0,36 mmoles), (Chem. Berichte, 1903, 36, 4016), en
DMF (3 ml) que contiene carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles), se
calentó a 90ºC durante 3 horas. Después de enfriar, la mezcla se
vertió sobre una columna de sílice, y se eluyó con amoníaco 2,5 M en
metanol/cloruro de metileno (5/95) para dar
4-(2,4-dimetilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(50 mg, 35%).
MS-ESI: 459 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s,
4H); 2,2 (m, 4H); 2,55 (br s, 4H); 2,7 (2s, 6H); 2,68 (m, 2H); 4,05
(s, 3H); 4,3 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6
(s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 70,4 | H 7,1 | N 12,1 |
C_{27}H_{30}N_{4}O_{3} 0,2 éter | Requiere | C 70,5 | H 6,8 | N 11,8% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 37, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(50 mg, 0,155 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
5-amino-2-metilindol
(0,171 mmoles) para dar hidrocloruro de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(72 mg, cuant.).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, 2H); 2,05 (d, 2H);
2,1-2,2 (m, 1H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 3,05
2H); 3,5 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d,
1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,85 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 53,9 | H 6,8 | N 12,4 |
C_{25}H_{29}N_{5}O_{2} 2,6H_{2}O 2,07 HCl | Requiere | C 54,2 | H 6,6 | N 12,6% |
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), y
7-hidroxi-2-metilquinolina
(54 mg, 0,34 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), en DMF
(3 ml) que contiene carbonato potásico (86 mg, 0,62 mmoles), se
calentó a 90ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó,
se lavó con agua, con salmuera, se secó, y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con una
cantidad mínima de éter, se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
6-metoxi-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(95 mg, 69%).
MS-ESI: 445 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (br s,
4H); 2,2 (m, 2H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 2,8 (s, 3H); 4,1 (s,
3H); 4,3 (t, 2H); 7,3 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s,
1H); 7,85 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 42, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(156 mg, 0,38 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 12), con
7-hidroxi-2-metilquinolina
(66 mg, 0,4 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para dar
6-metoxi-7-(1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)-quinazolina
(166 mg, 82%).
MS-ESI: 537 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 3H);
1,95-2,15 (m, 2H); 2,7 (s, 3H);
2,7-2,8 (m, 2H); 2,9-3,0 (m, 2H);
3,05 (s, 3H); 3,2-3,35 (m, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1
(d, 2H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,8
(s, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,35 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,2 | H 6,3 | N 10,4 |
C_{28}H_{25}N_{4}O_{5}S 0,35 éter 0,2 DMF | Requiere | C 62,4 | H 6,4 | N 10,2% |
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(50 mg, 0,155 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y
5-hidroxi-2-trifluorometilindol
(34 mg, 0,17 mmoles), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato
potásico (43 mg, 0,31 mmoles), se calentó a 90ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con
metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno (10/50/40) seguido de
amoníaco 2,5 M en metanol/acetato de etilo/cloruro de metileno
(10/50/40) para dar
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina
(35 mg, 48%).
MS-ESI: 487 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,8 (t, 2H);
1,7-2,0 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (d,
1H); 7,8 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 12,5 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,2 | H 5,8 | N 10,9 |
C_{25}H_{25}N_{4}O_{3} 0,7H_{2}O 0,2 éter | Requiere | C 60,3 | H 5,6 | N 10,9% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de éster
1,1-dimetiletílico del ácido
(4-metoxi-2-metilfenil)-carbámico
(2 g, 8,43 mmoles), (J. Med. Chem. 1996, 39, 5119), en THF seco (25
ml), se enfrió hasta -40ºC, y se añadió
sec-butil-litio (15 ml, 19,5
mmoles). Después de agitar durante 15 minutos a esta temperatura, se
añadió N-metil-N-metoxitrifluoroacetamida (1,32 g,
8,43 mmoles) en THF (20 ml), en porciones. La agitación se continuó
durante 1 hora a -40ºC, y después la mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se vertió sobre
éter/ácido clorhídrico 1 M. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación.
El producto bruto (1,4 g) se disolvió en cloruro
de metileno (8 ml), y se añadió TFA (1,5 ml). Después de agitar
durante 3 horas a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron
a vacío. El producto bruto se repartió entre cloruro de metileno y
agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con éter/éter de petróleo (1/9), para dar
5-metoxi-2-trifluorometilindol
(845 mg, 47% en 2 etapas).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,83 (s,
3H), 6,82 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,15 (br
s, 1H).
Una disolución de
5-metoxi-2-trifluorometilindol
(800 mg, 3,7 mmoles), en cloruro de metileno (6 ml), se enfrió hasta
-15ºC, y se añadió una disolución de tribromuro de boro 1
M en cloruro de metileno (7,44 ml, 7,4 mmoles), en porciones. La
mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó
durante 45 minutos. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (25 ml). La mezcla se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}),
y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo/éter de petróleo. Después de la eliminación de los volátiles
mediante evaporación, el sólido se trituró con pentano, se recogió
por filtración y se secó a vacío para dar
5-hidroxi-2-trifluorometilindol
(290 mg, 39%).
MS-EI: 201 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,64 (s,
1H), 6,8 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 8,3 (brs,
1H).
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 53,3 | H 2,9 | N 6,8 |
C_{9}H_{6}F_{3}NO 0,1H_{2}O | Requiere | C 53,3 | H 3,1 | N 6,9% |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 44, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
5-hidroxi-2-trifluorometilindol
(75 mg, 0,37 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 44), para dar
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina
(105 mg, 70%).
MS-ESI: 487 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (m,
4H); 2,1-2,3 (m, 2H); 2,55 (brs, 4H); 2,7 (t, 2H);
4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,35 (s, 1H);
7,5 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,8 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,7 | H 5,5 | N 11,5 |
C_{25}H_{25}F_{5}N_{4}O_{3} | Requiere | C 61,7 | H 5,2 | N 11,5% |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 42, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
7-hidroxi-2-metilquinolina
(54 mg, 0,34 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062), para
dar
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metil-quinolin-7-iloxi)quinazolina
(86 mg, 63%).
MS-ESI: 445 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,4-1,6 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,05 (t, 2H);
1,9-2,1 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,8 (s, 3H); 2,95 (d,
2H); 4,1 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,6 (s,
1H); 7,9 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 69,7 | H 6,5 | N 12,8 |
C_{26}H_{28}N_{4}O_{3} 0,2H_{2}O | Requiere | C 69,7 | H 6,4 | N 12,5% |
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(110 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), y
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(66 mg, 0,41 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF
(1,5 ml) que contiene carbonato potásico (70 mg, 0,51 mmoles), se
calentó a 100ºC durante 2 horas. Después de enfriar, el residuo se
purificó mediante cromatografía, eluyendo con metanol/cloruro de
metileno (1/1) seguido de amoníaco 2,5 M en metanol/metanol/cloruro
de metileno (5/10/85), para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)quinazolina
(50 mg, 33%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,9-2,0 (m, 2H);
2,05-2,15 (m, 2H); 2,15 (s, 3H);
2,3-2,4 (m, 2H); 2,4 (s, 3H);
3,05-3,15 (m, 2H); 3,35-3,45 (t,
2H); 3,7 (brs, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,3 (s,
1H); 7,35 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,15 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,7 | H 6,8 | N 12,2 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,8H_{2}O | Requiere | C 67,8 | H 6,9 | N 12,2% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 32, se hizo reaccionar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1 g, 3,33 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), con
5-hidroxi-2-metilindol
(0,59 g, 4 mmoles), para dar
7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,25 g, 91%).
MS-ESI: 412 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H); 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,15 (s, 1H); 6,85 (s, 1H);
7,2-7,6 (m, 9H); 8,5 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C 72,2 | H 5,1 | N 10,2 |
C_{25}H_{21}N_{3}O_{3} 0,2H_{2}O | Requiere | C 72,3 | H 5,2 | N 10,1% |
El material de partida se puede preparar según lo
siguiente:
Se añadió en porciones una disolución de
tribromuro de boro (32,5 ml, 341 mmoles) en cloruro de metileno (60
ml) a una disolución de
5-metoxi-2-metilindol
(25 g, 155 mmoles) en cloruro de metileno (250 ml) enfriado a
-45ºC. Después de agitar durante 15 minutos a
-30ºC, la mezcla se calentó hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió cloruro de metileno
(300 ml) en porciones, y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
agua en porciones, y la mezcla se ajustó hasta pH 6 con hidróxido
sódico 4 N. La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo
con cloruro de metileno, y las capas orgánicas se combinaron, se
lavaron con agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y los
volátiles se eliminaron por evaporación. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo/cloruro de metileno (1/9 seguido de 15/85), para dar
5-hidroxi-2-metilindol
(21,2 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s,
3H); 5,95 (s, 1H); 6,5 (dd, 1H); 6,7 (s, 1H); 7,05 (d, 1H); 8,5 (s,
1H).
Una disolución de
7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(0,2 g, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 48),
en una mezcla de cloruro de metileno (5 ml) y DMF (2 ml) que
contiene paladio al 10% sobre carbón (50 mg), se trató con hidrógeno
a 1,8 atmósferas de presión durante 2 horas. La suspensión se
filtró, y el catalizador se lavó con metanol seguido de cloruro de
metileno. Los volátiles se eliminaron del filtrado mediante
evaporación. El residuo se trituró con agua. El sólido resultante se
lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de fósforo a 60ºC
para dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(140 mg, 89%).
MS-ESI: 322 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H); 4,0 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,25 (s,
1H); 7,3 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metil-sulfonilpropoxi)quinazolina
(150 mg, 0,45 mmoles) y
5-hidroxi-2-trifluorometilindol
(109 mg, 0,54 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 44), en DMF (1,5 ml) que contiene carbonato
de potasio (94 mg, 0,67 mmoles), se calentó a 100ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, el precipitado se recogió por filtración, se
lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina
(195 mg, 87%).
MS-ESI: 496 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,25-2,4 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,35
(t, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,5 (s,
1H); 7,6 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió una disolución de
3-(metiltio)-1-propanol (5,3 g, 50
mmoles), en metanol (500 ml), a una disolución de OXONE (nombre
comercial de E.I. du Pont de Nemours & Co., Inc.) (30 g) en agua
(150 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. El sólido precipitado se eliminó por filtración, y el metanol
se eliminó del filtrado mediante evaporación. El residuo acuoso se
saturó con cloruro sódico y se extrajo con cloruro de metileno (4 x
25 ml). El residuo acuoso se saturó entonces con cloruro amónico y
se extrajo con acetato de etilo (4 x 25 ml). Los extractos se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó
mediante evaporación para dar
3-(metilsulfonil)-1-propanol (610
mg, 9%) como un aceite.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (m,
2H); 2,96 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,80 (t, 2H).
MS-ESI: 139 [MH]^{+}
Como alternativa, el
3-(metilsulfonil)-1-propanol se
puede preparar según lo siguiente:
Se añadió ácido
m-cloroperoxibenzoico (67%, 25 g, 97,2 mmoles) en
porciones a 3-(metiltio)-1-propanol
(5 ml, 48,6 mmoles) en disolución en diclorometano. Algo de ácido
m-clorobenzoico precipitó, y se eliminó mediante
filtración. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó sobre
alúmina usando primero diclorometano (100%) y después
diclorometano/metanol (95/5) para dar
3-(metilsulfonil)-1-propanol (4,18
g, 62%) como un aceite.
Se añadió trifenilfosfina (8,9 g, 35,2 mmoles) a
una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6 g, 19,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12), en cloruro de metileno (150 ml). A esto
le siguió la adición de
3-(metilsulfonil)-1-propanol (3,5 g,
25,4 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (5,55 ml, 35,2 mmoles) en
porciones. La reacción estuvo terminada una vez que se puso
homogénea. Se añadió sílice, y los volátiles se eliminaron mediante
evaporación. El polvo que fluye libremente se colocó sobre la parte
superior de una columna de cromatografía ultrarrápida,
preequilibrada con acetato de etilo (100%). La elución se realizó
usando acetato de etilo (100%) seguido de cloruro de
metileno/acetato de etilo/metanol (60/35/5). Los volátiles se
eliminaron mediante evaporación para dar
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7,58 g, 91%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s,
9H); 2,4-2,5 (m, 2H); 3,0 (s, 3H);
3,25-3,35 (t, 2H); 5,95 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,65
(s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Se suspendió
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 17 mmoles) en metanol, y se añadió hidróxido sódico 2 M (3,3
ml, 6,6 mmoles) con agitación continua. La mezcla de reacción se
puso homogénea después de 15 minutos. Después de otros 45 minutos,
se añadió agua (7 ml), y la mezcla de reacción se ajustó hasta pH 10
con ácido clorhídrico 2 M. El precipitado (un sólido blanco) se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido
de fósforo a vacío para dar
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
2,2-2,3 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,9 (s,
3H); 4,25 (t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Se suspendió
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,6 g, 11,5 mmoles) en cloruro de tionilo (40 ml). Se añadió DMF
(1,8 ml) en argón, y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5
horas. El cloruro de tionilo se eliminó mediante varias
destilaciones azeotrópicas, usando tolueno. El residuo sólido se
suspendió en hielo/agua, y se añadió una disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio para ajustar la mezcla hasta pH 7. El
sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó en un
aparato secador a vacío sobre pentóxido de fósforo, para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina
(3,35 g, 88%).
Ejemplos
51-52
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 50, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 50), con el fenol apropiado para dar los compuestos
descritos en la Tabla III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- a)
- Se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmoles) con 7-hidroxi-2-metilquinolina (86,6 g, 0,54 mmoles), (J. Med. Chem. 1998, 41, 4062). Después de enfriar, se añadió agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua seguido de éter, y se secó a vacío para dar 6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(2-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,35 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,95 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,7 (s, 1H), 9,12 (d, 1H).
- b)
- Usando un procedimiento análogo al descrito en la nota a), se hizo reaccionar 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina (150 mg, 0,45 mmoles) con 5-hidroxiindol (72,4 mg, 0,54 mmoles) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonil-propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2-2,35 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3-3,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
Se añadieron en porciones trifenilfosfina 0,5 M
en cloruro de metileno y azodicarboxilato de diisopropilo (150
\mul, 0,75 mmoles) a una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(112 mg, 0,35 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), y N,N-dimetiletanolamina (62 mg, 0,7 mmoles) en cloruro
de metileno (2 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una columna Isolute®
(10 g de sílice), y se eluyó con acetato de etilo/cloruro de
metileno (1/1) seguido de metanol/acetato de etilo/cloruro de
metileno (10/40/50), metanol/cloruro de metileno (10/90), y amoníaco
3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80). Después de la
eliminación de los volátiles por evaporación, el residuo se disolvió
en la cantidad mínima de cloruro de metileno (alrededor de 3 ml), y
se añadió éter y éter de petróleo (alrededor de 10 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(52 mg, 38%).
MS-ESI: 393 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,25 (s,
6H), 2,4 (s, 3H), 2,75 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s,
1H), 6,87 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s,
1H), 7,5 (s, 1H).
Ejemplos
54-56
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 53, se hicieron reaccionar los alcoholes apropiados con
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(preparada como se describe en el Ejemplo 49), en proporciones
análogas, para dar los compuestos descritos en la Tabla IV:
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (81 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br s, 4H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
- b)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolin se hizo reaccionar con 1-metil-3-piperidinmetanol (90 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45-2,2 (m, 7H), 2,18 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,6 (br d, 1H), 2,85 (br d, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H); 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- c)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (106 mg), (documento EP 0359389), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
Ejemplos
57-66
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 53, excepto que no fue necesario el amoníaco en metanol
durante la cromatografía en columna, se hicieron reaccionar los
alcoholes apropiados con
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(preparada como se describe en el Ejemplo 49), en proporciones
análogas, para dar los compuestos descritos en la Tabla V:
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (92 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 2,5-2,7 (m, 4H), 2,8 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- b)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (90 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,4-1,6 (m, 4H), 2,4 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- c)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (93 mg) para dar 6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se puso a reflujo toda la noche una mezcla de
2-(metilamino)etanol (5,4 g, 72 mmoles),
2-bromoetilmetiléter (10 g, 72 mmoles) y
trietilamina (10 ml, 72 mmoles) en acetonitrilo (70 ml). Después de
enfriar, el sólido se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo
se trituró con éter. La capa etérea se separó y se evaporó para dar
2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol
(3 g, 31%).
MS-EI: 134 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,35 (s,
3H); 2,6 (t, 2H); 2,65 (t, 2H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,6 (t,
2H).
- d)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (102 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
\newpage
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 2,45-2,6 (s, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota morfolina (94 g, 1,08
moles) a una disolución de
3-bromo-1-propanol
(75 g, 0,54 moles) en tolueno (750 ml), y la reacción se calentó
entonces a 80ºC durante 4 horas. La mezcla se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente, y el sólido precipitado se eliminó por
filtración. Los volátiles se eliminaron del filtrado, y el aceite
amarillo resultante se purificó mediante destilación a
0,4-0,7 mm Hg para dar
4-(3-hidroxipropil)morfolina (40 g, 50%) como
un aceite incoloro.
P.e. 68-70ºC (\sim 0,5 mm
Hg).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,65-1,78(m, 2H); 2,50(t, 4H);
2,60(t, 2H); 3,68(t, 4H); 3,78(t, 2H);
4,90(br d, 1H).
- e)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)-etanol (84 mg) para dar 6-metoxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- f)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propanol (72 mg) para dar 7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,17 (s, 6H), 2,4 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
- g)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (135 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
- h)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (79 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (m, 2H), 4,75 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
- i)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etanol (132 mg), (Arzneim. Forsch., 1966, 16, 1557-1560), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 10H), 2,4 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,35 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- j)
- la 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina se hizo reaccionar con 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (123 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 4H), 2,4-2,6 (m, 2H), 3,55 (t, 4H), 3,6 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 3,97 (br s, 3H), 4,15 (br s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió
2-(2-cloroetoxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) a
una mezcla de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) y carbonato potásico
(5,5 g, 40 mmoles) en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 6 horas, y después se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Los materiales insolubles se eliminaron por
filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5 seguido de
90/10 y después 80/20), para dar
2-(2-morfolinoetoxi)etanol (600 mg, 34%).
MS-(EI); 175 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
2,5(br s, 4H); 2,59(t, 2H);
3,6-3,85(m, 10H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,29 mmoles),
5-hidroxi-2-metilindol
(53 mg, 0,36 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 48), y carbonato potásico (62 mg, 0,44
mmoles) en DMF (2 ml) se calentó a 85ºC durante 3 horas, seguido del
calentamiento a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió
hielo/agua (15 ml), y el precipitado se recogió por filtración y se
secó a vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de
cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en metanol (95/3/2), para
dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(71 mg, 54%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,4 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 4H),
1,92-2,0 (m, 2H), 2,3-2,4 (m, 4H),
2,40 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,22
(t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,35
(s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (3,9 ml,
24,5 mmoles) en porciones a una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(5 g, 16,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12),
3-bromo-1-propanol
(2,21 ml, 24,5 mmoles) y trifenilfosfina (6,42 g, 24,5 mmoles) en
cloruro de metileno (50 ml). Después de agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
cloruro de metileno seguido de cloruro de metileno/metanol (95/5),
para dar
7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6 g, 86%).
MS-ESI: 427-429
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s,
9H), 2,32 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 5,9 (s,
2H), 7,20 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,36 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 50,1 | H 5,4 | N 6,4 |
C_{18}H_{23}BrN_{2}O_{5} 0,2H_{2}O | Requiere | C 50,2 | H 5,5 | N 6,5% |
Una disolución de
7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,89 g, 6,78 mmoles) en piperidina (10 ml) se calentó a 100ºC
durante 1 hora. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y se lavó con
cloruro amónico saturado y con salmuera. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El
residuo se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,4 g, 83%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s,
9H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,6-1,8 (m,
3H), 1,8-1,9 (d, 2H), 2,2-2,3 (m,
2H), 2,95 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,55 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25
(t, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H).
Una disolución de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,35 g, 5,45 mmoles), en amoníaco 7 M en metanol (50 ml), se agitó
toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a
vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró y se lavó con
éter seguido de éter/cloruro de metileno (1/1), y se secó a vacío
para dar
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,65 g, 95%).
MS-ESI: 318 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 4H),
1,85-1,95 (m, 2H), 2,35 (br s, 4H), 2,4 (t, 2H), 3,9
(s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,9 (s, 1H)
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,5 | H 7,4 | N 13,1 |
C_{17}H_{23}N_{3}O_{3} 0,2H_{2}O | Requiere | C 63,6 | H 7,4 | N 13,0% |
Se calentó a reflujo durante 3 horas una
disolución de
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,5 g, 4,7 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) que contiene DMF
(1,5 ml). Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío.
El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El sólido se
repartió entre cloruro de metileno e hidrogenocarbonato de sodio. La
capa acuosa se ajustó hasta pH 10 con hidróxido sódico acuoso 6 M.
La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(1,21 g, 76%).
MS-ESI: 336 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,45 (m, 2H), 1,5-1,6 (m, 4H),
1,9-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0
(s, 3H), 4,29 (t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 8,9 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 67, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(100 mg),(preparada como se describe para el material de partida en
el Ejemplo 67), con 5-hidroxiindol (48 mg, 0,36
mmoles), para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(57 mg, 45%).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (br s,
2H), 1,45-1,6 (br s, 4H), 1,9-2,1
(m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H),
6,47 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,45 (s, 2H), 7,47 (d, 1H),
7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
Una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(161 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
4-(4-metilfenilsulfoniloxi-metil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(222 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y carbonato de potasio (188 mg, 1
mol), en DMF (1,6 ml), se calentó a 100ºC durante 2 horas. Después
de enfriar, se añadió agua. El precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua, y se secó a vacío sobre pentóxido de
fósforo a 60ºC. El sólido se trituró con éter de petróleo, se
recogió por filtración, se lavó con una mezcla de éter/éter de
petróleo (1/1) y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(200 mg, 77%).
MS-ESI: 541
[MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,1-1,3 (m, 2H), 1,4 (s, 9H), 1,8 (d, 2H),
1,95-2,1 (m, 1H), 2,4 (s, 1H),
2,7-2,85 (br s, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,05 (d, 2H),
6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,55 (s, 1H), 8,45 (s, 1H).
Una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(155 mg, 0,3 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 69),
en cloruro de metileno (5 ml) que contiene TFA (1 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se eliminaron
a vacío, y el residuo se trató con agua y se ajustó hasta pH 12 con
hidróxido sódico 2 M. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno.
La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron
mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con cloruro de metileno/acetato de
etilo/metanol (5/4/1) seguido de cloruro de metileno/metanol (9/1) y
de amoníaco 3 M en metanol/metanol/cloruro de metileno (5/15/80).
Después de la eliminación del disolvente mediante evaporación, el
residuo se disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno, se
añadió éter seguido de éter de petróleo. El precipitado se recogió
por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(120 mg, 96%).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,5-1,7 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H),
2,3-2,4 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,4 (d,
2H), 4,09 (s, 3H), 4,25 (d, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4
(d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,15 (s, 1H).
Se añadieron metoxiacetaldehído (368 mg, 3,47
mmoles) (recientemente destilado) seguido de triacetoxiborohidruro
sódico (552 mg, 2,6 mmoles) a una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(726 mg, 1,74 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
70), en una mezcla de cloruro de metileno (15 ml) y metanol (15 ml).
Después de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, se
añadió hidrogenocarbonato sódico saturado. Los volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron
mediante evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (80/20).
Después de la eliminación del disolvente, el residuo se trituró con
éter, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío
a 60ºC para dar
6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(392 mg, 47%).
MS-ESI 477 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,6-1,8 (m, 2H), 2,05 (br d, 2H),
2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,3 (br
s, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,58 (d, 2H), 3,65 (br s, 2H), 4,05 (s, 3H),
4,18 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5 H (parcialmente intercambiado)), 6,92 (dd,
1H), 7,32 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,15 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,0 | H 6,8 | N 11,8 |
C_{27}H_{32}N_{4}O_{4} | Requiere | C 68,1 | H 6,8 | N 11,8% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
1,1,2-trimetoxietano (90 g, 750 mmoles) en agua (570
ml) que contiene ácido clorhídrico 12 N (3,75 ml) se agitó a 40ºC
durante 1,5 horas. Después de enfriar, se añadió cloruro sódico
sólido, y la mezcla se extrajo con éter. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}). La capa orgánica se destiló, y la fracción de
70-90ºC se recogió para dar metoxiacetaldehído (20,3
g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Se añadió en porciones azida difenilfosforílica
(83 mg, 0,3 mmoles) a una disolución de
7-(2-carboxivinil)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(75 mg, 0,2 mmoles), trietilamina (40 mg, 0,4 mmoles) y
1-(2-aminoetil)pirrolidina (46 mg, 0,4
mmoles), en DMF (1,5 ml). Después de agitar durante 5 horas a
temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1) seguido de
cloruro de metileno/amoníaco 3 M en metanol (9/1). Después de la
eliminación del disolvente, el sólido se trituró con éter, se
recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)-quinazolina
(25 mg, 26%).
MS-ESI: 472 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,8-1,95 (m, 2H),
1,95-2,1 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),
3,0-3,2 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,65 (br
s, 2H), 4,11 (s, 3H), 6,18 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado),
6,95 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,8 (s,
1H), 7,86 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,76 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió anhídrido trifluorometanosulfónico (338
mg, 1,2 mmoles) a una suspensión de
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(320 mg, 1 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 5), en cloruro de metileno (2 ml) que contiene
piridina (2 ml) enfriado a 5ºC. Cuando se terminó la adición, la
mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó
durante 1 hora. Después de la eliminación de los volátiles mediante
evaporación, el residuo se repartió entre acetato de etilo/éter y
agua. La capa orgánica se separó, se lavó con ácido clorhídrico 0,5
M, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para
dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(trifluorometilsulfoniloxi)-quinazolina
(400 mg, 88%).
MS-ESI: 453-455
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,15 (s,
3H), 7,5 (d, 1H), 7,62 (t, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,27 (s,
1H), 8,77 (s, 1H).
Se añadieron trietilamina (33 mg, 0,33 mmoles) y
acrilato de terc-butilo (77 mg, 0,6 mmoles),
seguido de difenilpropilfosfina (3,4 mg, 0,008 mmoles) y acetato de
paladio (II) (1,7 mg, 0,0075 mmoles), a una disolución de
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(trifluorometil-sulfoniloxi)quinazolina
(136 mg, 0,3 mmoles) en DMF (1,5 ml) en argón. Cuando la adición
estuvo terminada, el matraz de reacción se purgó con argón. La
mezcla se agitó a 80-85ºC durante 6 horas. Después
de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa acuosa se ajustó hasta pH 6 con ácido clorhídrico 2 M. La capa
orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno seguido
de cloruro de metileno/éter (95/5). Después de la eliminación del
disolvente a vacío, el sólido se trituró con pentano/éter, se
recogió por filtración y se secó a vacío para dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)quinazolina
(63 mg, 49%).
MS-ESI: 431 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,51 (s,
9H), 4,07 (s, 3H), 6,87 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,7 (s,
1H), 7,75 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,1 | H 4,8 | N 6,6 |
C_{22}H_{20}ClFN_{2}O_{3} | Requiere | C 61,3 | H 4,7 | N 6,5% |
Se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas
una disolución de
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(2-(terc-butoxicarbonil)vinil)quinazolina
(581 mg, 1,31 mmoles) en una mezcla de cloruro de metileno/TFA (2,5
ml/2,5 ml). Después de la eliminación de los volátiles a vacío, el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se
ajustó hasta pH 3 con hidróxido sódico 0,5 M. La capa orgánica se
separó, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de
etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar
7-(2-carboxivinil)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(430 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,08 (s,
3H), 6,9 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,6 (t, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,73 (d,
1H), 7,95 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
Se añadió HMDS de sodio 1 M en THF (0,84 ml, 8,4
mmoles) a una suspensión de
7-(2-carboxivinil)-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(105 mg, 0,28 mmoles) y
5-hidroxi-2-metilindol
(82 mg, 0,56 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 48), en DMSO (1,5 ml). Después de agitar
durante 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa acuosa se ajustó hasta pH 3 con
ácido clorhídrico 2 M. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (95/5 seguido de 90/10 y 70/30), para dar
7-(2-carboxivinil)-6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina
(75 mg, 71%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 4,06 (s, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s,
1H), 7,35 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,55
(s, 1H).
Una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(321 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
1-bromo-3-cloropropano
(120 \mul, 1,2 mmoles) y carbonato potásico (359 mg, 2,6 mmoles),
en DMF (5 ml), se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
Después de la adición de agua, el precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo a
60ºC para dar
7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(280 mg, 70%).
MS-ESI: 398 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
2,2-2,35 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s,
3H), 4,32 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
Una disolución de
7-(3-cloropropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(150 mg, 0,38 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
73), en 1-metilpiperazina (2 ml), se calentó a 100ºC
durante 2 horas. Tras enfriar, la mezcla se repartió entre acetato
de etilo e hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5%. La capa orgánica
se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en
una columna Isolute, eluyendo con metanol/acetato de etilo/cloruro
de metileno (1/4/5 seguido de 1/9/0) y amoníaco 3 M en
metanol/metanol/cloruro de metileno (5/10/80). Después de la
eliminación del disolvente a vacío, el sólido se disolvió en la
cantidad mínima de cloruro de metileno, y se añadió éter/éter de
petróleo. El precipitado se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(55 mg, 32%).
MS-ESI: 462 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD, 60ºC) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H),
2,9 (s, 3H), 3,4-3,5 (m, 4H),
3,5-3,8 (m, 6H), 4,07 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (d,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,95 (s,
1H).
Se añadieron trifenilfosfina (262 mg, 1 mmol) y
N,N-dietiletanolamina (88 mg, 0,75 mmoles) a una suspensión
de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(160 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
en cloruro de metileno (5 ml), seguido de la adición, en porciones,
de azodicarboxilato de dietilo (165 \mul, 1 mmol). Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5) seguido de
cloruro de metileno/amoníaco 3 M en metanol (90/10) para dar
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(147 mg, 70%).
MS-ESI 421 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,0 (t,
6H), 2,41 (s, 3H), 2,6 (q, 4H), 2,88 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,24 (t,
2H), 6,14 (s, 1H), 6,89 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,38
(s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 6,9 | N 13,1 |
C_{24}H_{28}N_{4}O_{3} 0,8H_{2}O | Requiere | C 66,3 | H 6,9 | N 12,9% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 75, se hizo reaccionar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(321 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49), con
2-((1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etanol
(294 mg, 1,2 mmoles), para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-((1-terc-butoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina
(420 mg, 76%).
MS-ESI: 549 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (s,
9H), 1,3-1,5 (m, 2H), 1,7-1,9 (m,
2H), 2,38 (s, 3H), 3,0 (br t, 2H), 3,5-3,7 (m, 3H),
3,85 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (s,
1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió anhídrido
terc-butoxicarbonílico (1,52 g, 7 mmoles), en
acetona (3,5 ml), a una disolución de
4,4-(etilendioxi)piperidina (1 g, 7 mmoles), en
acetona/triclorometano (3,5 ml/3,5 ml) enfriado a 0ºC. Después de
agitar durante 4 horas a temperatura ambiente, los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en éter, y la disolución
etérea se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó para dar
4,4-(etilendioxi)-1-tercbutoxicarbonilpiperidina
(1,7 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}); 1,46 (s,
9H), 1,65 (t, 4H), 3,5 (t, 4H), 3,97 (s, 4H).
Se añadió eterato de trifluoruro de boro
recientemente destilado (52 \mul, 0,41 mmoles), seguido de
cianoborohidruro de sodio (38 mg, 0,6 mmoles), a una disolución de
4,4-(etilendioxi)-1-tercbutoxicarbonilpiperidina
(100 mg, 0,41 mmoles) en THF (1,4 ml) enfriado a 0ºC. Después de
agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, se añadieron eterato
de trifluoruro de boro (52 \mul) y cianoborohidruro de sodio (26
mg, 0,41 mmoles). Después de agitar toda la noche a temperatura
ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo e hidróxido
sódico 2 M. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(95/5) seguido de cloruro de metileno/metanol/amoníaco 3 M en
metanol (80/15/5), para dar
2-((1-tercbutoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etanol
(42 mg, 42%).
MS-ESI: 268
[MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,48 (s,
9H), 1,5-1,6 (m, 2H), 1,8-1,9 (m,
2H), 2,0 (t, 1H), 3,05-3,15 (m, 2H), 3,5 (m, 1H),
3,57 (t, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H).
Una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-((1-tercbutoxicarbonil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-quinazolina
(379 mg, 0,69 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
76), en cloruro de metileno (7 ml) que contiene TFA (2,5 ml), se
agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Después de la
eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. Se añadieron hidrogenocarbonato sódico
sólido e hidróxido sódico 2 N para ajustar la capa acuosa a un pH de
alrededor de 10. La capa orgánica se lavó con agua, seguido de
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró
con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina
(164 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,2-1,4 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H),
2,47 (s, 3H), 2,4-2,5 (m, 2H),
2,9-3,0 (d, 2H), 3,3-3,5 (m, 1H),
3,95 (s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H),
7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,49 (s,
1H).
MS-ESI: 448 [M.]^{+}
Se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas
una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina
(193 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
4-(2-hidroxietoxi)piridina (166 mg, 1,2
mmoles), (J. Chem. Soc. Perkin II, 1987, 1867), en cloruro de
metileno (5 ml) que contiene trifenilfosfina (330 mg, 1,26 mmoles) y
azodicarboxilato de diisopropilo (255 mg, 1,26 mmoles). El
precipitado se filtró, se trituró con éter seguido de acetato de
etilo, y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina
(142 mg, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s;
3H), 3,97 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 4,58 (t, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,89
(dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,46 (s, 1H),
7,61 (s, 1H), 8,41 (d, 2H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 443 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,6 | H 5,0 | N 12,5 |
C_{25}H_{22}N_{4}O_{4} 0,12 H_{2}O CH_{2}Cl_{2} | Requiere | C 66,9 | H 5,0 | N 12,4% |
Una suspensión de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina
(148 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
149), en cloruro de metileno (4 ml) que contiene TFA (1 ml), se
agitó durante 1 hora. Después de eliminar los volátiles a vacío, el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se
disolvió en cloruro de metileno (3 ml), y se añadió trietilamina
(215 \mul, 1,5 mmoles) seguido de cloruro de metanosulfonilo (48
\mul, 0,62 mmoles). Después de agitar durante 1 hora a temperatura
ambiente, la mezcla se repartió entre cloruro de metileno y agua. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/metanol
(99/1 seguido de 97/3). Después de la evaporación del disolvente, el
sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metil-sulfonilamino)etoxi)quinazolina
(54 mg, 38%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 2,93 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 3,62 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,38 (t,
2H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,43
(s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,49 (s, 1H).
MS-ESI: 457 [M
H]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina
(76 mg, 0,17 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 77),
en acrilonitrilo (0,5 ml), cloruro de metileno (1 ml) y metanol (1
ml), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de la
eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (98/2 seguido de 95/5 y 90/10). El residuo se
trituró con acetato de etilo y éter. El sólido resultante se filtró
y se secó a vacío para dar
7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina
(73 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,4-1,55 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H),
2,15 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,65 (t, 2H),
2,7-2,8 (m, 2H), 3,4-3,5 (m, 1H),
3,85 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H),
7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s,
1H).
MS-ESI: 502 [M
H]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,0 | H 6,2 | N 14,0 |
C_{28}H_{31}N_{5}O_{4} | Requiere | C 67,1 | H 6,2 | N 14,0% |
Se calentó a 95ºC durante 4 horas una disolución
de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), 6-hidroxiindol (50 mg,
0,37 mmoles) y carbonato potásico (64 mg, 0,466 mmoles), en DMF (1
ml). Después de enfriar, la mezcla se diluyó con cloruro de
metileno, y se vertió sobre una columna de sílice. El producto se
eluyó con cloruro de metileno, seguido de cloruro de
metileno/metanol (80/20 seguido de 70/30 y 50/50). Después de la
eliminación del disolvente mediante evaporación, el precipitado se
trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar
6-metoxi-(4-indol-6-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(90 mg, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,85 (br
s, 4H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,85-3,15
(m, 6H), 4,01 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,52 (s,
1H).
MS-ESI: 419 [MH]^{+}
Se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (146
mg, 0,72 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,34 mmoles), trifenilfosfina (189 mg, 0,72 moles), y
3-pirrolidinopropan-1-ol
(89 mg, 0,686 mmoles), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3164), en cloruro de
metileno (2,5 ml). Después de agitar toda la noche a temperatura
ambiente, el sólido se filtró. El filtrado se purificó mediante
cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/cloruro de
metileno (1/1) seguido de acetato de etilo/cloruro de
metileno/metanol (4/5/1), cloruro de metileno/metanol (9/1) y
amoníaco 3 N en metanol/cloruro de metileno (1/9). Después de la
eliminación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se
filtró y se secó a vacío para dar
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-il)propoxi)quinazolina
(49 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,8-2,0 (m, 2H), 2,0-2,15 (m, 2H),
2,2-2,32 (m, 2H), 2,41 (s, 3H),
3,0-3,2 (m, 2H), 3,4 (t, 2H),
3,6-3,7 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95
(dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H), 8,5
(d, 1H), 9,15 (s, 1H).
MS-ESI: 403 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió sodio (368 mg, 16 mmoles) a alcohol
bencílico (10 ml, 96 mmoles), y la mezcla se calentó a 148ºC durante
30 minutos. Se añadió
7-fluoro-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(656 mg, 4 mmoles), (J. Chem. Soc. sección B 1967, 449), y la mezcla
se mantuvo a 148ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar, la disolución se vertió sobre agua (170 ml), y la mezcla
acuosa se ajustó hasta pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, con éter, y
se secó a vacío para dar
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(890 mg, 89%) como un sólido blanco.
P.f. 267-269ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6};
CF_{3}COOD) 5,32 (s, 2H); 7,25 (d, 1H); 7,32-7,52
(m, 6H); 8,12 (d, 1H); 8,99 (s, 1H).
MS-ESI: 252 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 71,4 | H 4,9 | N 10,7 |
C_{15}H_{12}N_{2}O_{2} 0,04H_{2}O | Requiere | C 71,2 | H 4,8 | N 11,1% |
Una mezcla de
7-benciloxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(11 g, 43,6 mmoles) y DMF (1 ml) en cloruro de tionilo (100 ml) se
calentó a reflujo durante 1,5 horas. El exceso de cloruro de tionilo
se eliminó mediante evaporación, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre cloruro
de metileno y agua, y se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso
saturado hasta que la capa acuosa tuvo un pH de alrededor de 9. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
7-benciloxi-4-cloroquinazolina
(10,5 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 5,4 (s,
2H); 7,35-7,65 (m, 6H); 8,2 (d, 1H); 9,0 (s,
1H).
MS-ESI: 270 [MH]^{+}
Se agitó a 80ºC durante 3 horas una disolución de
7-benciloxi-4-cloroquinazolina
(2 g, 7,4 mmoles),
5-hidroxi-2-metilindol
(1,3 g, 8,9 mmoles), (preparado como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 48), en DMF (20 ml) que contiene carbonato
potásico (1,53 g, 11,1 mmoles). Después de enfriar, la mezcla se
vertió en porciones sobre hielo/agua. El precipitado se filtró y se
lavó con agua, y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro
de metileno, y se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con acetato de etilo y cloruro de metileno (1/1), para dar
7-benciloxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina
(2,28 g, 81%).
MS-ESI: 382 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,41 (s,
3H), 5,4 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d,
1H), 7,4 (d, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,55 (d, 2H),
8,32 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
\newpage
Se añadió paladio al 10% sobre carbón (200 mg),
seguido de formiato amónico (4,34 g, 69 mmoles), a una disolución de
7-benciloxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,75 g, 4,58 mmoles) en DMF (60 ml). Después de agitar durante 1
hora a temperatura ambiente, la mezcla se filtró. El filtrado se
evaporó. El residuo se trituró con agua, se filtró, se lavó con
acetato de etilo, y se secó a vacío para dar
7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,24 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 6,14 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H),
7,25-7,3 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,5
(s, 1H).
Ejemplos
83-89
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 82, se hicieron reaccionar los alcoholes apropiados con
7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 82), para dar los compuestos descritos en la Tabla VI a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 3-(metilsulfonil)-1-propanol (95 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), para dar 7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,2 | H 5,3 | N 10,6 |
C_{21}H_{21}N_{3}O_{4}S 0,4 DMF | Requiere | C 60,5 | H 5,4 | N 10,8% |
- b)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (90 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,4 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 2H), 3,62 (d, 2H), 3,7-3,9 (m, 4H), 4,05 (d, 2H), 4,7 (t, 2H), 6,2 (s, 0,5 H, parcialmente intercambiado), 6,95 (dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,2 | H 6,0 | N 13,5 |
C_{23}H_{24}N_{4}O_{3} 0,3H_{2}O | Requiere | C 67,4 | H 6,1 | N 13,7% |
- c)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)piperidina (98 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(piperidin-1-il)propoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 1,2-1,5 (m, 2H), 1,6-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,25-3,3 (m, 2H), 3,55 (d, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 8,55 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
- d)
- el 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (133 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 1,6-1,7 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,1 (br s, 4H), 4,25 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H).
- e)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (100 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,5 (t, 2H), 2,55 (t, 4H), 3,6 (t, 4H), 4,3 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,5 | H 6,2 | N 12,7 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{3} 0,14 CH_{2}Cl_{2} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 6,4 | N 13,0% |
- f)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (89 mg) para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4-1,5 (br s, 2H), 1,5-1,7 (br s, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,5-2,7 (br s, 4H), 2,8-3,0 (br s, 2H), 4,35 (br s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 69,0 | H 6,6 | N 13,4 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{2} 0,8 H_{2}O | Requiere | C 69,1 | H 6,7 | N 13,4% |
- g)
- la 7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina (100 mg) se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (78 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,7 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 7,4 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,3 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,7 | H 4,8 | N 21,5 |
C_{21}H_{18}N_{6}O_{2} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 63,8 | H 4,8 | N 21,3% |
Se agitó toda la noche a temperatura ambiente una
disolución de
7-hidroxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(423 mg, 1,45 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 82), trifenilfosfina (685 mg, 2,61 mmoles),
4-hidroximetil-1-terc-butoxicarbonil-piperidina
(500 mg, 2,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y azodicarboxilato de diisopropilo
(528 mg, 2,61 mmoles), en cloruro de metileno (18 ml). La mezcla se
vertió entonces sobre una columna de sílice, y se eluyó con acetato
de etilo. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se
trituró con éter, se filtró, y se secó a vacío para dar
7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina
(478 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,4 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,85 (d, 2H),
2,0-2,1 (m, 1H), 2,42 (s, 3H),
2,7-2,9 (br s, 2H), 3,95-4,05 (m,
2H), 4,1 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,33 (d,
1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 1H), 8,3 (d, 1H),
8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 489 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,7 | H 6,7 | N 11,3 |
C_{28}H_{32}N_{4}O_{4} | Requiere | C 68,8 | H 6,6 | N 11,5% |
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió, en porciones, trifenilfosfina (179 mg,
0,628 mmoles), 1-(2-hidroxietil)pirrolidina
(75 mg, 0,65 mmoles) seguido de azodicarboxilato de diisopropilo
(134 \mul, 0,68 mmoles) a una suspensión de
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(124 mg, 0,32 mmoles) en cloruro de metileno (2,5 ml). Después de
agitar toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se vertió
sobre una columna de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/cloruro
de metileno (1/1) seguido de acetato de etilo/cloruro de
metileno/metanol (4/5/1) seguido de cloruro de metileno/metanol
(9/1). Después de la eliminación del disolvente, el sólido se
trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para
dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina
(51 mg, 37%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6})
1,6-1,75 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,52
(br s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,8 (d, 1H),
7,17 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,43 (s,
1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota tribromuro de boro (210
\mul, 2,2 mmoles) a una disolución de
2,3-dimetil-5-metoxiindol
(175 mg, 1 mmol), (J. Chem. Soc. 1957, 3175-3180),
en cloruro de metileno (5 ml) enfriado a -60ºC. Después
de terminar la adición, la mezcla se dejó calentar hasta la
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y
el pH se ajustó hasta 6 con hidróxido sódico 2 N. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo, y la capa orgánica se separó, se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó para dar
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(124 mg, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,1 (s,
3H); 2,3 (s, 3H); 6,5 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,45 (s,
1H).
Se añadió carbonato potásico (690 mg, 5 mmoles),
en nitrógeno, a una disolución de
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(643 mg, 4 mmoles), en DMF (10 ml). Después de agitar durante 15
minutos a temperatura ambiente, se añadió
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1 g, 3,33 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1). La mezcla se calentó a 90ºC durante 2
horas, seguido de 30 minutos a 95ºC. Después de enfriar, la mezcla
se vertió sobre agua (100 ml) enfriada a 5ºC. El precipitado se
filtró, se lavó con agua, seguido de éter, y se secó a vacío para
dar añadió
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(1,4 g, 95%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s,
3H); 2,35 (s, 3H); 4,02 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9 (dd, 1H); 7,22 (d,
1H); 7,3 (d, 1H); 7,35-7,6 (m, 6H); 7,65 (s, 1H);
8,5 (s, 1H).
Se agitó durante 2,5 horas a temperatura ambiente
una disolución de
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(2 g, 4,7 mmoles) en DMF (120 ml) que contiene formiato amónico (11
g, 174 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (200 mg). La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se trituró con
éter, y el sólido se filtró, se lavó con agua seguido de éter, y se
secó a vacío a 50ºC para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(1,1 g, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,1 (s,
3H); 2,32 (s, 3H); 3,97 (s, 3H); 7,85 (dd, 1H); 7,2 (bs, 2H); 7,25
(d, 1H); 7,58 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
\newpage
Ejemplos
92-106
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 91, se hizo reaccionar el alcohol apropiado con
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 91), para dar los compuestos descritos en la Tabla VII a
continuación.
- a)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (124 mg) se hizo reaccionar con 2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etanol (74 mg), (Ann. Phar. Fr., 1977, 35, 503-508), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,55-4,65 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
- b)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (124 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)etanol (78 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,85 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- c)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar 7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,05 (t, 6H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,6-2,7 (m, 4H), 2,92 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- d)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar 7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 9H), 2,85 (br s, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,87 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- e)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)morfolina (59 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,25-3,4 (m, 2H), 3,65 (d, 2H), 3,7-3,8 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
- f)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (60 mg) para dar 7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,2 (s, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- g) la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidinona (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (t, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- h)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-hidroxietil)piperidina (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,0-1,15 (m, 1H), 1,25-1,4 (m, 2H), 1,5 (br s, 1H), 1,65 (d, 1H), 1,7-1,8 (m, 1H), 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,5 (d, 1H), 2,6-2,7 (m, 1H), 2,9-3,0 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,2-4,35 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- i)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidin-2,5-diona (83 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,12 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,68 (s, 4H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- j)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 1-metil-3-piperidinmetanol (75 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina.
- k)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)morfolina (75 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,42 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- l)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxi-etil)-N-metilamino)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- m)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (112 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95-2,05 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,29 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- n)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 2-(4-piridiloxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 1987, 12, 1867), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,55 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 6,88 (dd, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,5 (s, 1H), 10,78 (s, 1H).
- o)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (97 mg) se hizo reaccionar con 3-(metilsulfonil)-1-propanol (80 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50),para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-1,9 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,0 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 91, se hizo reaccionar
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(89 mg) con 2-(2-metoxietoxi)etanol (70 mg)
para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)quinazolina
(50 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s,
3H), 3,5 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t,
2H), 6,58 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (br s, 2H), 7,47
(d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 410 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(3 g, 10 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), 5-hidroxiindol (1,46 g, 11
mmoles), en DMF (30 ml) que contiene carbonato potásico (2,75 g, 20
mmoles), se calentó a 95ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la
mezcla se vertió sobre agua (100 ml). El precipitado se filtró, se
lavó con agua y se secó a vacío a 50ºC sobre pentóxido de fósforo.
El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó
a vacío para dar
7-benciloxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina
(3,5 g, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s,
3H), 5,4 (s, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,6
(m, 9H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 11,23 (s, 1H).
MS-ESI: 398 [MH]^{+}
Una disolución de
7-benciloxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(8 g, 20 mmoles), en DMF (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml), que
contiene paladio al 10% sobre carbón (2 g), se hidrogenó a una
presión de 1,8 atmósferas, hasta que la captación de hidrógeno se
detuvo. La disolución se filtró, el catalizador se lavó con DMF, y
el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido
de cloruro de metileno/metanol (95/5 y 90/10). Después de la
evaporación del disolvente, el residuo se trituró con éter, se
filtró y se secó a vacío para dar
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(2,7 g, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s,
3H), 6,46 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H),
7,4-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
Ejemplos
108-118
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 107, se hizo reaccionar el alcohol apropiado con
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 107), para dar los compuestos descritos en la Tabla VIII a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
- r)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con N,N-dietiletanolamina (68 mg) para dar 7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- s)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con N,N-dimetiletanolamina (52 mg) para dar 7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s, 6H), 2,8 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- t)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dimetilamino)propan-1-ol (60 mg) para dar 7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 2H), 2,21 (s, 6H), 2,45 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,47 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,35-7,4 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- u)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con (2S)-2-(hidroximetil)-1-metilpirrolidina (67 mg) para dar (2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpirrolidin-2-il)-quinazolina.
- v)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(N,N-dietilamino)-1-propanol (76 mg) para dar 7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,95 (t, 6H), 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42-7,5 (m, 3H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- w)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-hidroxietil)-piperidina (75 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45-1,75 (m, 3H), 1,75-1,85 (m, 2H), 2,0-2,1 (m, 1H), 2,1-2,2 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,95 (t, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,4-4,5 (m, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45-7,6 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 9,0 (s, 1H).
- x)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)-piperidina (75 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,1-1,3 (m, 1H), 1,35-1,5 (m, 1H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,8-1,9 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 3,6 (d, 2H), 3,65 (t,2H), 4,1 (s, 3H), 4,7 (t, 2H), 6,5 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,5-7,55 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,0 (m, 1H).
- y)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 4-(3-hidroxipropil)-morfolina (84 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 60), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,5 (t, 2H), 3,6 (t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,4-7,45 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- z)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (77 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- aa)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (112 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0 (dd, 1H), 7,35-7,5 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
- bb)
- la 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina (89 mg) se hizo reaccionar con 2-(4-piridiloxi)etanol (81 mg), (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, 1987, 12, 1867), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina.
Se calentó a 90ºC durante 4 horas una disolución
de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,59 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), y 6-hidroxiindol (96
mg, 0,715 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de cesio
(291 mg, 0,894 mmoles). Después de enfriar, la mezcla se diluyó con
agua, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío.
El sólido se purificó mediante croma en columna, eluyendo con
cloruro de metileno/metanol (90/10, aumentando hasta 50/50), para
dar
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(240 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,45 (m, 2H), 1,45-1,55 (m,
4H), 1,9-2,05 (m, 2H), 2,3-2,4 (m,
4H), 2,45 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,9 (dd,
1H), 7,3 (s, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H),
7,55-7,65 (m, 2H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,4 | H 6,4 | N 12,8 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 68,3 | H 6,6 | N 12,7% |
Se calentó a 90ºC durante 2,5 horas una
disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 50), y 6-hidroxiindol (97
mg, 0,73 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato potásico (125
mg, 0,91 mmoles). Después de enfriar, se añadió agua. El precipitado
se filtró, se lavó con agua, y se secó a vacío. El residuo se
trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a vacío
para dar
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(130 mg, 50%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
2,2-2,35 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 4,0 (s,
3H), 4,35 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,4 (2s,
2H), 7,6 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,9 (s, 1H).
MS-ESI: 428 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 56,2 | H 4,9 | N 9,3 |
C_{21}H_{21}N_{3}O_{5}S 1,1H_{2}O | Requiere | C 56,4 | H 5,2 | N 9,4% |
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 120, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,59 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), con 6-hidroxiindol (95
mg, 0,71 mmoles) para dar
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(155 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,95-2,05 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,6
(t, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,5 (s, 1H), 6,93 (dd, 1H), 7,3
(s, 1H), 7,4 (brs, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 435 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,0 | H 6,2 | N 12,1 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 1,6 H_{2}O | Requiere | C 62,2 | H 6,4 | N 12,1% |
Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente
una suspensión de
7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il-metoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(150 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
90), en cloruro de metileno (2 ml) y TFA (1,5 ml). Después de la
eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno. El residuo se repartió entre cloruro
de metileno y agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 11. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con
éter, y se secó a vacío para dar
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(80 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,5-1,65 (m, 2H), 2,0 (d, 2H),
2,15-2,3 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,95 (t, 2H), 3,38
(d, 2H), 4,2 (d, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 6,9
(dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H), 8,5
(d, 1H), 9,1 (s, 1H).
MS-ESI: 389 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,9 | H 6,2 | N 13,7 |
C_{23}H_{24}N_{4}O_{2} 0,2 H_{2}O 0,12 CH_{2}Cl_{2} | Requiere | C 69,0 | H 6,2 | N 13,9% |
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 71, se hizo reaccionar
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(150 mg, 0,386 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
122), con metoxiacetaldehído (83 mg, 0,772 mmmoles), (preparado como
se describe para el material de partida en el Ejemplo 71), para dar
7-(1-(2-metoxietoxi)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(80 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,42 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 3H),
2,0 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,48 (t, 2H), 2,92 (d, 2H), 3,22 (s, 3H),
3,42 (t, 2H), 4,05 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,25 (s,
1H), 7,3 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,6 (s,
1H).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,4 | H 6,7 | N 12,2 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 68,6 | H 6,9 | N 12,3% |
Se añadió, en porciones, azodicarboxilato de
dietilo (117 mg, 0,67 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(120 mg, 0,37 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), y 3-(etilsulfonil)-1-propanol
(74 mg, 0,48 mmoles) en cloruro de metileno (3,5 ml) y
trifenilfosfina (176 mg, 0,67 mmoles). Después de agitar durante 2
horas a temperatura ambiente, el residuo se vertió sobre una columna
de sílice, y se eluyó con acetato de etilo/cloruro de metileno (1/1)
seguido de cloruro de metileno/metanol (97/3 seguido de 95/5).
Después de la eliminación del disolvente a vacío, el residuo se
trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar
7-(3-(etilsulfonil)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(93 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t,
3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 3,2 (q, 2H), 3,3
(t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,28
(s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 456 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,3 | H 5,6 | N 9,2 |
C_{23}H_{25}N_{3}O_{5}S | Requiere | C 60,6 | H 5,5 | N 9,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos una disolución de etiltiopropanol (1,2 g, 10 mmoles) en
cloruro de metileno (30 ml) que contiene ácido
3-cloroperoxibenzoico (5 g, 20 mmoles). El
precipitado se filtró, se lavó con cloruro de metileno, y el
filtrado se vertió sobre una columna de óxido de aluminio, y se
eluyó con cloruro de metileno, seguido de cloruro de
metileno/metanol (95/5 y 90/10). Después de la eliminación del
disolvente, el residuo se disolvió en cloruro de metileno, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
3-(etilsulfonil)-1-propanol (1,05 g,
69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t,
3H), 1,75-1,9 (m, 2H), 3,0-3,2 (m,
4H), 3,5 (q, 2H), 4,7 (t, 1H).
MS-ESI: 153 [MH]^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 124, se hizo reaccionar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(120 mg, 0,36 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 91), con
3-(etilsulfonil)-1-propanol (71 mg,
0,46 mmmoles), (preparado como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 124), para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-7-(3-etilsulfonilpropoxi)-6-metoxi-quinazolina
(96 mg, 57%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t,
3H), 2,15 (s, 3H), 2,2-2,3 (m, 2H), 2,35 (s, 3H),
3,2 (q, 2H), 3,3 (t, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,9 (dd, 1H),
7,22 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,51 (s,
1H).
MS-ESI: 470 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,6 | H 6,0 | N 8,8 |
C_{24}H_{27}N_{3}O_{5}S 0,4 H_{2}O | Requiere | C 60,5 | H 5,9 | N 8,8% |
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 124, se hizo reaccionar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(128 mg, 0,4 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
con
4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina
(119 mg, 0,52 mmoles) toda la noche para dar
7-(2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metil-indol-5-iloxi)quinazolina
(34 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,05-1,2 (m, 2H), 1,42 (s, 9H),
1,62-1,85 (m, 5H), 2,42 (s, 3H),
2,62-2,82 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H),
4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,3 (d, 1H),
7,32 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 533 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,8 | H 6,9 | N 10,5 |
C_{30}H_{36}N_{4}O_{5} | Requiere | C 67,7 | H 6,8 | N 10,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
4-(2-hidroxietil)piridina (1,8 g, 14,6
moles), en ácido acético (15 ml) que contiene óxido de platino (200
mg), se hidrogenó durante 20 horas a una presión de
3,3-4 atmósferas. Después de la filtración, el
filtrado se evaporó y se destiló azeotrópicamente dos veces con
tolueno. El residuo se trituró con hidróxido sódico 2 N, y se añadió
hidróxido sódico sólido para ajustar el pH hasta 13. Los volátiles
se eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter, se filtró,
se lavó con cloruro de metileno, y se secó a vacío para dar
2-(piperidin-4-il)-1-etanol
(860 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 4H),
1,6-1,7 (m, 1H), 1,7-1,9 (d, 2H),
1,75 (t, 2H), 3,25 (d, 2H), 3,55 (t, 2H).
Se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas
una disolución de
2-(piperidin-4-il)-1-etanol
(830 mg, 6,4 mmoles), en DMF (5 ml) que contiene dicarbonato de
tercbutilo anhidro (1,4 g, 6,4 mmoles). Después de la eliminación de
los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre éter y agua. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina
(1 g, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
0,9-1,1 (m, 2H), 1,3-1,6 (m, 3H),
1,4 (s, 9H), 1,6 (d, 2H), 2,5-2,8 (br s, 2H), 3,45
(dd, 2H), 3,9 (d, 2H), 4,35 (t, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 121, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(160 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), con
6-hidroxi-2-metilindol
(84 mg, 0,57 moles), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para
dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-6-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(157 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,25-2,35 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,15
(t, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,5 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,0 (d, 2H), 4,05
(s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45
(d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,05 (s, 1H).
MS-ESI: 449 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,4 | H 6,4 | N 12,4 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 66,4 | H 6,3 | N 12,4% |
\newpage
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis de
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-il-metoxi)quinazolina
(preparada como se describe en Ejemplo 122), se usó
7-(2-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(400 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
126) para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)quinazolina
(284 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,3-1,5 (m, 2H),
1,8-2,0 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 3,3 (d,
2H), 4,05 (s, 3H), 4,35 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,35
(s, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H)
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Se añadió, en porciones, azodicarboxilato de
dietilo (65 \mul, 0,4 mmoles) a una suspensión de
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(68 mg, 0,2 mmoles), trifenilfosfina (107 mg, 0,4 mmoles),
(E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol
(40 mg, 0,28 mmoles), en DMF (0,4 ml) y diclorometano (1,5 ml),
enfriado a 0ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, y se agitó toda la noche. La mezcla se vertió
sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de metileno
seguido de cloruro de metileno/metanol (98/2), seguido de cloruro de
metileno/amoníaco 3 N en metanol (95/5 y 90/10), para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((E)4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina
(51 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,6-1,7 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,4 (br
s, 4H), 3,1 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,7 (d, 2H),
5,8-6,0 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s,
1H).
MS-ESI: 458 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió cloruro de tionilo (9,3 ml, 128
mmoles), en porciones, a una disolución agitada de
2-butin-1,4-diol (10
g, 116 mmoles) en tolueno (15 ml) y piridina (10,3 ml), enfriado a
0ºC. La mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente, y
después se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo con éter,
la capa orgánica se lavó con disolución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato sódico y después con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
éter de petróleo/éter (7/3), para dar
4-clorobut-2-in-1-ol
(4,74 g, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,68 (t,
1H); 4,18 (d, 2H); 4,33 (d, 2H).
Se añadió gota a gota pirrolidina (7,8 ml, 94
mmoles) a una disolución de
4-clorobut-2-in-1-ol
(4,74 g, 45 mmoles), en tolueno (40 ml), y la mezcla se agitó y se
calentó a 60ºC durante 1 hora. Los volátiles se eliminaron mediante
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol (96/4), para dar
4-(pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ol
(4,3 g, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,82 (t,
4H); 2,63 (t, 4H); 3,44 (t, 2H); 4,29 (t, 2H).
Se añadió gota a gota una disolución de
4-(pirrolidin-1-il)but-2-in-1-ol
(4,3 g, 31 mmoles), en THF (20 ml), a una suspensión de hidruro de
litio y aluminio (2,35 g, 62 mmoles) en THF anhidro (8 ml), y la
mezcla se agitó y se calentó a 60ºC durante 2 horas. La mezcla se
enfrió hasta 5ºC, y se añadió gota a gota disolución acuosa 2 M de
hidróxido sódico (28 ml). La suspensión resultante se filtró, y los
volátiles se eliminaron del filtrado mediante evaporación. El
residuo se disolvió en una mezcla de cloruro de metileno/acetato de
etilo, se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (97/3), para dar
(E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol
(3,09 g, 70%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,82 (m,
4H); 2,61 (m, 4H); 3,17 (m, 2H); 4,13 (s, 2H); 5,84 (m, 2H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-benciloxi-quinazolina
(7 g, 23 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), y
5-amino-2,3-dimetilindol
(4,5 g, 28 mmoles), en isopropanol (90 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 6,2 N en isopropanol (380 \mul), se calentó a reflujo
durante 3 horas, y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La
mezcla se trituró con éter, y el sólido se filtró, se lavó con éter
y se secó a vacío para dar
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(10,5 g, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,16 (s,
3H), 2,33 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,2 (d, 1H), 7,32 (d,
1H), 7,35-7,55 (m, 7H), 8,2 (s, 1H), 8,7 (s, 1H),
10,9 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).
MS-ESI: 425 [MH]^{+}
Se añadieron formiato de amonio (20 g, 326
mmoles) y paladio al 10% sobre carbón (1 g) a una disolución de
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina
(10 g, 22 mmole), en DMF (100 ml) y metanol (300 ml). Después de
agitar durante 3 horas a temperatura ambiente, se añadió amoníaco
acuoso (120 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se
secó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y éter, y
se filtró, se secó a vacío y se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (5/95, seguido de
10/90), para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(5,5 g, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (s,
3H), 2,35 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 7,0 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (d,
1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,2
(br s, 1H), 10,62 (s, 1H).
MS-ESI: 335 [MH]^{+}
Ejemplos
130-145
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 129, se hizo reaccionar
4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(68 mg, 0,2 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 129), con el alcohol apropiado, para dar los
compuestos descritos en la Tabla IX.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
- a)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propan-1-ol (40 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(5-metil-1H-[1,2,4]-triazol-1-il)propoxi)quinazolina.
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió, en argón,
1,2,4-triazol (13,8 g, 200 mmoles) a una disolución
de etóxido sódico (recientemente preparado a partir de sodio (4,6 g)
y etanol (250 ml). Después de la disolución total, se añadió
3-bromopropan-1-ol
(18 ml, 200 mmoles), gota a gota. La mezcla se puso a reflujo
durante 18 horas, y el sólido se filtró y se lavó con etanol. El
filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar
3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol
(22,8 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 2,12 (m,
2H); 2,6 (br s, 1H); 3,65 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,1
(s, 1H).
A una disolución de
3-(1,2,4-triazol-1-il)propan-1-ol
(7 g, 55 mmoles), en DMF (70 ml), se añadió cloruro de
tercbutildimetilsililo (9,1 g, 60 mmoles) seguido de DMAP
(336 mg, 2,7 mmoles), seguido de imidazol (4,5 g, 66 mmoles).
Después de agitar toda la noche a temperatura ambiente, los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua
y acetato de etilo/éter. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro
de metileno/éter (6/4), para dar
3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(1,2,4-triazol-1-il)propano
(11,1 g, 84%).
MS-EI: 242 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 0,25 (s,
6H); 0,9 (s, 9H); 2,05 (m, 2H); 3,52 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,9 (s,
1H); 8,02 (s, 1H).
Se añadió
n-butil-litio 2,5 M (17,4 ml),
durante 45 minutos, a una disolución de
3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(1,2,4-triazol-1-il)propano
(7 g, 29 mmoles) en DMF (100 ml), enfriada a -70ºC.
Después de agitar durante 90 minutos a -70ºC, se añadió
yoduro de metilo (3,6 ml, 58 mmoles). Después de agitar durante 2
horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre cloruro
amónico saturado. La mezcla se diluyó entonces con éter y con
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con tiosulfato
sódico acuoso, seguido de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dar
3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propano
(7,3 g, 98%).
MS-EI: 256 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}): 0,25
(s,6H); 0,85 (s,9H); 2,0 (,2H); 2,4 (s,3H); 3,52 (t,2H); 4,15 (t,
2H); 7,72 (s, 1H).
A una disolución de fluoruro amónico (10,4 g, 280
mmoles), en metanol (110 ml), se añadió una disolución de
3-(tercbutildimetilsililoxi)-1-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propano
(7,2 g, 28 mmoles), en metanol (30 ml). La mezcla se puso a reflujo
durante 4,5 horas. Después de enfriar, se añadió sílice (100 g), y
los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se añadió sobre una
columna de sílice, y se eluyó con una mezcla de cloruro de
metileno/acetato de etilo (1/1) seguido de cloruro de
metileno/metanol (9/1), para dar
3-(5-metil-[1,2,4]-triazol-1-il)propan-1-ol
(3,65 g, 92%).
MS-ESI: 142 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,05 (m,
2H); 2,5 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,8 (s, 1H).
- b)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)-etanol (38 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H)
- c)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(1-metilimidazol-2-il)etanol (36 mg), (documento EP 06751112 A1), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(1-metil-imidazol-2-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,7 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,45 (t, 2H), 6,8 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
- d)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (45 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,15 (2s, 6H), 2,0-2,9 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,45 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,1 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota
3-bromopropan-1-ol
(20 ml, 20 mmoles) a una disolución de
1-metilpiperazina (29 ml, 26 mmoles), en etanol (200
ml). Se añadió carbonato potásico (83 g, 60 mmoles), y la mezcla se
puso a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar, el sólido se
filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró con éter, se
filtró y se evaporó. El residuo se destiló a alrededor de
60-70ºC en alrededor de 0,2 mm Hg para dar
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(17 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,72 (m,
2H); 2,3 (s, 3H); 2,2-2,8 (m, 8H); 2,6 (t, 2H); 3,8
(t, 2H); 5,3 (br s, 1H).
- e)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (55 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,0 (m, 2H), 2,5 (s, 9H), 2,65 (t, 2H), 2,9 (br s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (1, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
- f)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (43 mg), (documento EP 0359389), para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)-etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,7 (d, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,65 (s, 1H).
- g)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-furanometanol (28 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-furil-metoxi)quinazolina.
- h)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-N,N-dimetiletanolamina (25 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N,N-dimetilamino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,72 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,2 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,6 (s, 1H).
- i)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (33 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,75 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,55-2,65 (m, 4H), 2,9 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
- j)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con trietilenglicol-monometil-éter (47 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)etoxi)quinazolina.
- k)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-etanol (46 mg) para dar 7-(2-(5,5-dimetil-1,3-dioxan-2-il)-etoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,7 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 2,05-2,1 (m, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 3,42 (d, 2H), 3,57 (d, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,7 (t, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
- l)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (37 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,45-1,6 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,45 (br s, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
\newpage
- m)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)-etanol (44 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)amino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 3,95 (t, 2H), 4,35 (t, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,58 (d, 1H), 8,9 (d, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
4-bromo-3,6-dicloro-piridazina
(1,11 g, 5 mmoles), (J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1974, 696), y
2-(metilaminoetanol) (0,75 g, 10 mmoles), en isopropanol (10 ml), se
calentó a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se eliminó
mediante evaporación, el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y agua, y la capa acuosa se ajustó hasta pH 9 con carbonato
potásico sólido. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera,
se secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante
evaporación. El residuo se trituró con éter, se recogió por
filtración y se secó a vacío para dar
2-(N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metilamino)etanol
(1 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,1 (br s,
1H); 3,09 (s, 3H); 3,71 (t, 2H); 3,93 (t, 2H); 6,8 (s, 1H).
MS-ESI: 221 [MH]^{+}
Una mezcla de
2-(N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metilamino)etanol
(444 mg, 2 mmoles) y catalizador de paladio al 10% sobre carbón (150
mg), en etanol (15 ml), metanol (5 ml) y amoníaco acuoso (15 ml), se
agitó en hidrógeno a una presión de 3 atmósferas durante 4 horas. El
catalizador se eliminó por filtración, y el disolvente se eliminó
del filtrado mediante evaporación. El residuo se disolvió en cloruro
de metileno, el material insoluble se eliminó mediante filtración, y
el disolvente se eliminó del filtrado mediante evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre óxido de
aluminio neutro, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5,
seguido de 90/10). El producto purificado se trituró con éter de
petróleo, el producto sólido se recogió por filtración y se secó a
vacío para dar
2-(N-metil-N-(piridazin-4-il)-amino)etanol
(275 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,06 (s,
3H); 3,57 (t, 2H); 3,89 (t, 2H); 6,52 (dd, 1H); 8,48 (d, 1H); 8,54
(d, 1H).
MS-ESI: 153 [MH]^{+}
- n)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 2-(2-morfolinoetoxi)etanol (50 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,18 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,35-2,45 (m, 4H), 2,45-2,5 (m, 2H), 3,5-3,55 (m, 4H), 3,65 (t, 2H), 3,8-3,85 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 4,25 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,62 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió
2-(2-cloroetoxi)etanol (1,25 g, 10 mmoles) a
una mezcla de morfolina (2,58 g, 30 mmoles) y carbonato potásico
(5,5 g, 40 mmoles), en acetonitrilo (50 ml). La mezcla se calentó a
reflujo durante 6 horas, y después se agitó durante 18 horas a
temperatura ambiente. Los materiales insolubles se eliminaron por
filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95/5, seguido de
90/10, y después 80/20), para dar
2-(2-morfolinoetoxi)etanol (600 mg, 34%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,5 (br s,
4H); 2,59 (t, 2H); 3,6-3,85 (m, 10H).
MS-(EI): 175 [M.]^{+}
- o)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 3-(2-hidroxietil)piridina (35 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(3-piridil)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,4 (t, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,6 (s, 1H), 9,4 (s, 1H), 10,68 (s, 1H).
- p)
- la 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (68 mg, 0,2 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2-ona (41 mg) para dar 4-(2,3-dimetilindol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(2-oxopirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina.
\newpage
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,9-2,05 (m, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,15-2,3 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 3,3-3,45 (m, 4H), 4,0 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,0 (dd, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 10,95 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 121, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-pirrolidinopropoxi)quinazolina
(150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
6-hidroxi-2-metilindol
(83 mg, 0,56 moles), (Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 187), para
dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-6-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina
(170 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,65-1,8 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H),
2,42 (s, 3H), 2,5 (br s, 1H), 2,6 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,27 (t,
2H), 6,2 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,45 (d,
1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 433 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,3 | H 6,4 | N 12,8 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 68,3 | H 6,6 | N 12,7% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 123, se usó
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)quinazolina
(120 mg, 0,28 mmoles), para dar
7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(55 mg, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,15-1,3 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 1H),
1,65-1,8 (m, 4H), 1,95 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,42
(t, 2H), 2,85 (d, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,42 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,22
(t, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 491 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,3 | H 7,1 | N 10,9 |
C_{28}H_{34}N_{4}O_{4} 1,3 H_{2}O | Requiere | C 65,4 | H 7,2 | N 10,9% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 120 OR 121 PER PP, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(160 mg, 0,48 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), con
1,2-dimetil-5-hidroxiindol
(92 mg, 0,57 moles), (Tetrahedron 1994, 50, 13433), para dar
4-(1,2-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(163 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,95-2,1 (m, 2H), 2,4 (br s, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,5
(t, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25
(s, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,3 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,6
(s, 1H), 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 463 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,2 | H 6,5 | N 12,1 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} | Requiere | C 67,5 | H 6,5 | N 12,1% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 124, se hizo reaccionar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(2,3 g, 7,16 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
con
(N-metil-N-terc-butoxicarbonil)etanolamina
(1,51 g, 8,6 mmoles) para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina
(1,93 g, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (s,
9H), 2,4 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,65 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,35 (t,
2H), 6,15 (s, 1H), 6,8 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,42
(s, 1H), 7,6 (s, 1H), 8,5 (s, 1H)
MS-ESI: 479 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,0 | H 6,4 | N 11,7 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 65,3 | H 6,3 | N 11,7% |
Una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-terc-butoxicarbonilamino)etoxi)quinazolina
(550 mg, 1,15 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
149), en cloruro de metileno (10 ml) que contiene TFA (12 ml), se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la
eliminación de los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre
cloruro de metileno e hidrogenocarbonato sódico. El pH de la capa
acuosa se ajustó hasta 11 con hidróxido sódico 2 N. La capa orgánica
se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se evaporó. El residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a
vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-N-metil-amino)etoxi)quinazolina
(356 mg, 82%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H), 2,5 (s, 3H), 2,9 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,25 (s,
1H), 6,9 (dd, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s,
1H), 8,5 (s, 1H), 11,0 (s, 1H).
MS-ESI: 379 [M
H]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,6 | H 5,8 | N 14,2 |
C_{21}H_{22}N_{4}O_{3} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 64,5 | H 6,0 | N 14,3% |
Una mezcla de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(419 mg, 1 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 70), en
DMF (6 ml) que contiene cloroacetonitrilo (114 mg, 1,5 mmoles),
carbonato potásico (346 mg, 2,5 mmoles) y yoduro potásico (50 mg,
0,3 mmoles), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
mezcla se vertió en agua, y el precipitado se filtró, se lavó con
agua y se secó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido
de cloruro de metileno/metanol (98/2 y 95/5). Después de la
eliminación del disolvente a vacío, el residuo se trituró con éter,
se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina
(304 mg, 66%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,6-1,8 (m, 2H),
2,05-2,2 (d, 2H), 2,2-2,3 (m, 1H),
2,45 (s, 3H), 3,2 (t, 2H), 3,65 (d, 2H), 4,1 (s, 3H), 4,22 (d, 2H),
4,6 (s, 2H), 6,2 (s, 0,5H, parcialmente intercambiado), 6,9 (dd,
1H), 7,35 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 9,1 (s,
1H).
MS-ESI: 458 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,6 | H 6,1 | N 15,2 |
C_{26}H_{27}N_{5}O_{3} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 67,7 | H 6,0 | N 15,2% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(360 mg, 1,00 mol), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles) y
5-hidroxiindol (147 mg, 1,10 mmoles), en DMF (8,0
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación,
y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con metanol (2,5 hasta 5%) en diclorometano. El
sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, se filtró y
se lavó con éter dietílico para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonil-amino)propoxi)quinazolina
(77 mg, 17%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,07 (m,
2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23
(t, 2H), 6,43 (br s, 1H), 6,96 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,41 (m, 3H),
7,59 (d, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,17 (s, 1H).
MS (ESI): 457 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 57,5 | H 5,3 | N 12,0 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 57,9 | H 5,3 | N 12,3% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 5, la
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
se obtuvo de manera similar a la
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina,
usando
4-bromo-2-fluorofenol
en lugar de
4-cloro-2-fluorofenol.
Una mezcla de
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(9,64 g, 26,4 mmoles) y trifenilfosfina (20,9 g, 79,8 mmoles), en
diclorometano (240 ml), se agitó en nitrógeno, a temperatura
ambiente, durante 30 minutos. Se añadió
3-(N-tercbutoxicarbonil)-propanolamina
(6,26 g, 35,8 mmoles) seguido de azodicarboxilato de dietilo (12,4
ml, 13,7 g, 78,7 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas. El disolvente se eliminó entonces mediante evaporación, y el
residuo se recogió en acetonitrilo (250 ml). La disolución se
concentró hasta la mitad del volumen original, y se enfrió. El
sólido cristalino resultante se filtró, se lavó con éter y se secó
para dar
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-(N-tercbutoxicarbonilamino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
(10,0 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (s,
9H), 1,94 (t, 2H), 3,13 (q, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,89
(br s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 7,57
(s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 522 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 52,1 | H 4,7 | N 7,9 |
C_{23}H_{25}N_{3}BrFO_{5} | Requiere | C 52,3 | H 4,9 | N 8,0% |
Se recogió
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-7-(3-(N-tercbutoxicarbonilamino)propoxi)-6-metoxiquinazolina
(5,46 g, 10,5 mmoles) en ácido trifluoroacético (75 ml), y se
calentó a 85ºC durante 1,5 horas. La disolución se dejó enfriar, y
el exceso de ácido trifluoroacético se eliminó mediante evaporación.
El residuo se trató entonces con disolución acuosa de amoníaco
(0,88), se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml) y se filtró a
través de un papel separador de fases. El disolvente se eliminó
mediante evaporación para dar
7-(3-aminopropoxi)-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(4,42 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,87 (m,
2H), 2,73 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26 (t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,50
(m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y 8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 422 (MH)^{+}
Una disolución de
7-(3-aminopropoxi)-4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(2,71 g, 6,4 mmoles) y trietilamina (1,1 ml, 0,80 g, 7,9 mmoles), en
diclorometano (15 ml), se trató con una disolución de cloruro de
metanosulfonilo (0,53 ml, 0,79 g, 6,9 mmoles) en diclorometano (10
ml), y se agitó a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 18
horas. El diclorometano se eliminó entonces mediante evaporación, y
se añadió THF (4 ml). La disolución resultante se trató con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (hasta pH
8), se agitó vigorosamente durante 30 minutos, y el precipitado se
filtró, se lavó con agua y se secó para dar
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolina
(2,98 g, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,01 (m,
2H), 2,90 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,06
(s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y
8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 500/502 (MH)^{+}
La
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(1,0 g, 2 mmoles) se recogió en DMF (10 ml), se trató con hidruro
sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 0,11 g, 2,7 mmoles), y
se agitó, en nitrógeno, durante 30 minutos. Se añadió yoduro de
metilo (0,16 ml, 2,6 mmoles), y la mezcla se agitó durante 18 horas.
El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se
recogió en agua y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). La
disolución orgánica se lavó entonces con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con metanol (2,5 hasta 5%) en diclorometano para dar
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propoxi)quinazolina
(0,86 g, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,06 (m,
2H), 2,78 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23
(t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,78 (dd, 1H) y
8,54 (s, 1H).
MS (ESI): 514/516 (MH)^{+}
La
4-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(4,70 g, 9,1 mmoles) se disolvió en disolución acuosa 2 N de ácido
clorhídrico (85 ml), y se calentó a reflujo durante 1 hora. Después
de enfriar, la disolución se vertió cuidadosamente en disolución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (hasta pH 8), y se
agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado resultante se
filtró y se secó. La torta del filtro se recogió entonces como una
suspensión en acetona, se filtró, se lavó con éter dietílico y se
secó para dar
6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolin-4-ona
(3,23 g, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,02 (m,
2H), 2,77 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 3,22 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,13
(t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,95 (s, 1H) y 12,02 (s,
1H).
MS (ESI): 342 (MH)^{+}
La
6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)-propoxi)quinazolin-4-ona
(2,24 g, 6,6 mmoles) se recogió en cloruro de tionilo (25 ml), y se
trató con DMF (5 gotas). La disolución resultante se calentó
entonces a reflujo durante 1 hora, seguido del enfriamiento hasta la
temperatura ambiente. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó
mediante evaporación, seguido de la destilación azeotrópica con
tolueno (3 x). El residuo se basificó con disolución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato sódico (hasta pH 8), y se extrajo dos veces
con acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-quinazolina
(1,90 g, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m,
2H), 2,78 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,26
(t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (s, 1H) y 8,86 (s, 1H).
MS (ESI): 360 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(360 mg, 1,00 mol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles)
y
5-hidroxi-2-metilindol
(162 mg, 1,10 mmoles) en DMF (8,0 ml), se agitó a 100ºC durante 5
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol
(2,5 hasta 5%) en diclorometano. El sólido resultante se
recristalizó en acetato de etilo, se filtró y se lavó con éter
dietílico para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(166 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,06 (m,
2H), 2,38 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,24 (t, 2H), 3,96
(s, 3H), 4,21 (t, 2H), 6,11 (br s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,98 (s,
1H)
MS (ESI): 471 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,3 | H 5,6 | N 11,7 |
C_{23}H_{26}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 58,7 | H 5,6 | N 11,9% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(150 mg, 0,42 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (90 mg, 0,63
mmoles) y 7-hidroxiquinolina (67 mg, 0,46 mmoles),
en DMF (5,0 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante
evaporación, y el residuo se recogió en disolución acuosa 2 N de
hidróxido sódico. El precipitado se separó por filtración, se secó,
se recogió en diclorometano, y la disolución se filtró a través de
un papel separador de fases. El filtrado se evaporó entonces hasta
sequedad. El sólido resultante se recristalizó en acetonitrilo, se
filtró y se lavó con éter dietílico para dar
6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(122 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,09 (m,
2H), 2,79 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26
(t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,55 (s, 1H) y 8,93 (dd,
1H).
MS (ESI): 469 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,6 | H 5,1 | N 11,9 |
C_{23}H_{24}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 59,0 | H 5,2 | N 12,0% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(150 mg, 0,42 mmoles) (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (90 mg, 0,63
mmoles) y
7-hidroxi-4-metilquinolina
(71 mg, 0,46 mmoles), (Chem. Berich. 1967, 100, 2077), en DMF (5,0
ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. El disolvente DMF se eliminó mediante
evaporación, y el residuo se recogió en disolución acuosa 2 N de
hidróxido sódico. El precipitado se separó por filtración, se secó,
se recogió en diclorometano, y después se filtró a través de un
papel separador de fases. La disolución se evaporó entonces hasta
sequedad. El sólido resultante se recristalizó en acetonitrilo, se
filtró y se lavó con éter dietílico para dar
6-metoxi-7-(3-(N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina
(84 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,09 (m,
2H), 2,71 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,98
(s, 3H), 4,25 (t, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,61 (dd, 1H),
7,63 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,76 (d,
1H).
MS (ESI): 483 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 59,1 | H 5,3 | N 11,5 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 59,1 | H 5,0 | N 12,0% |
Una mezcla de
(R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(90 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (60 mg, 0,44 mmoles)
y
7-hidroxi-4-trifluorometilquinolina
(65 mg, 0,31 mmoles), (preparada según Ukr. Khim. Zh, (Russ. Ed)
Vol. 59, No. 4, p. 408-411, 1993), en DMF (2 ml), se
agitó a 100ºC durante 6 horas, y después se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. El disolvente DMF se eliminó mediante
evaporación, el residuo se recogió en metanol/diclorometano (1/1), y
se preabsorbió sobre sílice. La mezcla bruta se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (95/5/1), y el producto
se recristalizó en acetonitrilo para dar
(R,S)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi-4-(4-trifluorometilquinolin-7-iloxi)quinazolina
(58 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} 100ºC) 1,24
(m, 1H), 1,59 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 2,05 (m, 2H),
2,17 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,64 (dt, 1H), 2,84 (dd, 1H), 4,05 (s,
3H), 4,18 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,96
(d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H) y 9,16 (d,
1H).
MS (ESI): 499 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,2 | H 5,1 | N 11,0 |
C_{26}H_{25}N_{4}F_{3}O_{3} | Requiere | C 62,6 | H 5,1 | N 11,2% |
Una mezcla de
(R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(150 mg, 0,46 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (106 mg, 0,77
mmoles) y
3-fluoro-7-hidroxiquinolina
(119 mg, 0,73 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 100ºC durante 2
horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se trató
con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30 ml), y después
se dejó agitar durante 30 minutos. El sólido bruto se recogió por
filtración, y se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en
diclorometano, y se filtró a través de un papel separador de fases.
El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo sólido
se recristalizó en acetonitrilo para dar
(R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(83 mg, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m,
1H), 1,50 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,84 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,15
(s, 3H), 2,62 (d, 1H), 2,83 (d, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (d, 2H),
7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,10 (d,
1H), 8,34 (dd, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 5,6 | N 12,3 |
C_{25}H_{25}N_{4}FO_{3} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 66,4 | H 5,7 | N 12,4% |
El material de partida,
3-fluoro-7-hidroxiquinolina,
se preparó según lo siguiente:
Se disolvió
3-fluoro-7-metoxiquinol-2(1H)-ona
(300 mg, 1,55 mmoles), (preparada como en Tetrahedron, Vol. 52, No.
9, p. 3223-3228, 1996), en cloruro de tionilo (3
ml), se trató con DMF (1 gota), y se calentó a reflujo durante 1
hora. El cloruro de tionilo en exceso se eliminó mediante
evaporación, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (3
x). El residuo se basificó hasta pH 8 con disolución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo (3
x 20 ml). La disolución orgánica se lavó con agua y con salmuera,
después se secó (MgSO_{4}), y se evaporó hasta sequedad para dar
2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina
(320 mg, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,95 (s,
3H), 7,25 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,67 (d, 1H) y 7,78 (d, 1H).
MS (ESI): 212 (MH)^{+}
Una mezcla de
2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinolina
(310 mg, 1,47 mmoles), trietilamina (310 mg, 0,4 ml, 3,07 mmoles) y
paladio al 10% sobre carbón activado (50 mg), en etanol seco (5 ml),
se agitó en hidrógeno gaseoso a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla se filtró después a través de celita. La celita se
lavó con metanol, y el disolvente se eliminó mediante evaporación de
los filtrados combinados. El material bruto se purificó mediante
cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10% en
isohexano, para dar
3-fluoro-7-metoxiquinolina
(130 mg, 54%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,96 (s,
3H), 7,24 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,66 (d, 1H) y 7,73 (dd, 1H) y
8,76 (d, 1H).
MS (ESI): 178 (MH)^{+}
La
3-fluoro-7-metoxiquinolina
(130 mg, 0,74 mmoles) se recogió en diclorometano (2 ml) en
nitrógeno, y se trató con tribromuro de boro (4 ml de una disolución
1,0 M en diclorometano). La mezcla de reacción se agitó durante 24
horas a temperatura ambiente, seguido de la paralización de la
reacción mediante adición lenta de metanol en exceso. La disolución
se agitó durante otras 2 horas, y se evaporó hasta sequedad para dar
3-fluoro-7-hidroxiquinolina
que se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 164 (MH)^{+}
Una mezcla de
(R,S)-4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(240 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 7), carbonato potásico (160 mg, 1,16
mmoles) y
3-fluoro-7-hidroxi-2-metilquinolina
(150 mg, 0,85 mmoles), en DMF (6 ml), se agitó a 100ºC durante 5
horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, después el residuo se
trató con agua y con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30
ml), y después se dejó agitar durante 30 minutos. El sólido bruto se
recogió por filtración, y se lavó con agua. El sólido resultante se
disolvió en diclorometano y se filtró a través de un papel separador
de fases. El disolvente se eliminó mediante evaporación para dar un
residuo sólido que se recristalizó en acetonitrilo para dar
4-(3-fluoro-2-metilquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina
(71 mg, 21%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,11 (m,
1H), 1,68 (m, 5H), 2,10 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,64 (m, 4H), 2,87
(d, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,09 (d, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,57 (dd, 1H),
7,60 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) y 8,53 (s,
1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,4 | H 6,1 | N 11,8 |
C_{26}H_{27}N_{4}FO_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 66,5 | H 6,0 | N 11,9% |
\newpage
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió
2-cloro-3-fluoro-7-metoxiquinazolina
(210 mg, 1 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 157), en THF anhidro (1 ml), a una mezcla de
bromuro de cobre (I) (570 mg, 4,0 mmoles) y bromuro de metilmagnesio
(disolución 3,0 M en éter dietílico, 2,7 ml, 8 mmoles) en THF
anhidro (20 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1
hora a -78ºC, se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, y después se agitó durante otras 18 horas. Se añadieron
disolución acuosa saturada de cloruro amónico y disolución acuosa 5
N de hidróxido sódico (pH 12), y el producto se extrajo con acetato
de etilo (3 x). La disolución orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta sequedad para dar
3-fluoro-7-metoxi-2-metilquinolina
(0,17 g, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,70 (d,
3H), 3,94 (s, 3H), 7,17 (dd, 1H), 7,37 (d, 1H) y 7,61 (m, 2H).
MS (ESI): 192 (MH)^{+}
La
3-fluoro-7-metoxi-2-metilquinolina
(0,16 g, 0,85 mmoles) se recogió en diclorometano (4 ml) en
nitrógeno, y se trató con disolución de tribromuro de boro (4 ml de
una disolución 1,0 M en diclorometano, 4,0 mmoles). La reacción se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, seguido de la adición
lenta de metanol en exceso. La disolución se agitó durante otras 2
horas y después se evaporó hasta sequedad para dar
3-fluoro-7-hidroxi-2-metilquinolina,
que se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 178 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(400 mg, 1,19 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (255 mg, 1,84
mmoles) y 7-hidroxiquinolina (180 mg, 1,32 mmoles),
en DMF (10 ml), se agitó a 100ºC durante 4 horas, y después se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató
con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (30 ml), y se dejó
agitar durante 1 hora. El sólido bruto se recogió por filtración y
se lavó con agua. El sólido resultante se disolvió en diclorometano,
y se filtró a través de un papel separador de fases. El disolvente
se eliminó mediante evaporación para dar un residuo sólido que se
recristalizó en acetonitrilo para dar
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(0,27 g, 52%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m,
2H), 1,51 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,98
(s, 3H), 4,23 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (m, 2H), 7,62 (s, 1H),
7,91 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,91 (dd,
1H).
MS (ESI): 445 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 70,9 | H 6,3 | N 12,7 |
C_{26}H_{28}N_{4}O_{3} | Requiere | C 70,3 | H 6,3 | N 12,6% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(360 mg, 1,00 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 152), carbonato potásico (215 mg, 1,56 mmoles)
y
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(177 mg, 1,10 mmoles), (Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF
(8,0 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó mediante
evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con metanol (2,5%) en diclorometano.
El sólido resultante se recristalizó en
terc-butilmetiléter/acetonitrilo, se filtró y
se lavó con éter dietílico para dar
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(201 mg, 42%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,07 (m,
2H), 2,12 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 3,25
(t, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, 2H), 6,86 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H),
7,25 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 11,17 (s,
1H).
MS (ESI): 485 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 59,5 | H 5,8 | N 11,4 |
C_{24}H_{28}N_{4}O_{5}S | Requiere | C 59,5 | H 5,8 | N 11,6% |
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(322 mg, 1,00 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
carbonato potásico (414 mg, 3,00 mmoles) y epibromohidrina (274 mg,
2,00 mmoles), en DMF (7,0 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El disolvente se eliminó
mediante evaporación, y el residuo se recogió en diclorometano (10
ml). Una alícuota (5 ml) de esta disolución se trató con morfolina
(48 \mul, 0,6 mmoles), y se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente. El disolvente se eliminó mediante evaporación, se trató
con agua y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. El precipitado
se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido resultante se agitó
como una suspensión en acetona, se filtró, se lavó con éter
dietílico y se secó para dar
7-(2-hidroxi-3-morfolino-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(127 mg, 27%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,38 (s,
3H), 2,45 (m, 6H), 3,57 (t, 4H), 3,95 (s, 3H),
4,03-4,14 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 6,12
(s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H),
7,57 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,7 | H 5,9 | N 11,5 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 62,9 | H 6,2 | N 11,7% |
Una mezcla de
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,27 mmoles) y piperidina (79 \mul, 0,8 mmoles), en DMF
(4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El disolvente se eliminó
mediante evaporación, y el residuo se recristalizó en acetonitrilo.
El sólido se filtró, se lavó con éter dietílico y se secó para dar
7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(80 mg, 65%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,35 (m,
2H), 1,51 (m, 4H), 2,39 (m, 9H), 3,96 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,21
(dd, 1H), 4,86 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H), 7,23 (d,
1H), 7,29 (d, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98
(s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 6,4 | N 11,9 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 66,5 | H 6,6 | N 11,9% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,89 g, 5,90 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), carbonato potásico (2,43 g, 17,6 mmoles) y epibromohidrina
(1,61 g, 11,7 mmoles), en DMF (40 ml), se agitó a 60ºC durante 2
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. El material
inorgánico insoluble se eliminó por filtración, y el disolvente se
eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró con éter
dietílico, se filtró, se lavó con éter dietílico adicional, y se
secó para dar
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,97 g, 89%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,38 (s,
3H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,04
(m, 1H), 4,57 (dd, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,27 (m, 2H),
7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,92 (s, 1H)
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Una mezcla de
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 162), y pirrolidina (67 \mul, 0,8
mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1). Las
fracciones pertinentes se evaporaron hasta sequedad, después el
residuo se trató con un poco de diclorometano y se secó a alto vacío
para dar
7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(44 mg, 37%) como una espuma blanca.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,69 (brs,
4H), 2,38 (s, 3H), 2,50 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,21
(dd, 1H), 4,96 (br s, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,86 (dd, 1H), 7,23 (d,
1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y 10,98
(s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,5 | H 6,3 | N 11,8 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 65,9 | H 6,4 | N 12,3% |
Una mezcla de
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 162), y dimetilamina (100 \mul, 0,8
mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1). Las
fracciones pertinentes se evaporaron hasta sequedad, después el
residuo se trató con un poco de diclorometano, y se secó a alto
vacío para dar
7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-quinazolina
(55 mg, 46%) como una espuma blanca.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,96 (t,
6H), 2,38 (s, 3H), 2,52 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (m, 1H), 4,09
(m, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88 (dd,
1H), 7,24 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,45
(s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 452 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 6,7 | N 12,4 |
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} | Requiere | C 66,6 | H 6,7 | N 12,4% |
Una mezcla de
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 162), y N-metilpiperazina (200
\mul, 1,8 mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24
horas. El disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo
se recristalizó en acetonitrilo. El sólido se filtró, se lavó con
éter dietílico y se secó para dar
7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(41 mg, 32%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}): 2,11 (s,
3H), 2,29 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,47 (m, 6H), 3,96 (s, 3H), 4,07
(m, 2H), 4,20 (dd, 1H), 4,89 (d, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H),
7,23 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (s, 1H)
y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 479 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,4 | H 6,5 | N 14,4 |
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4} 0,3H_{2}O | Requiere | C 64,7 | H 6,6 | N 14,5% |
Una mezcla de
7-(2,3-epoxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,27 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 162), e isopropilamina (100 \mul, 1,8
mmoles), en DMF (4 ml), se calentó a 70ºC durante 24 horas. El
disolvente se eliminó mediante evaporación, y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1), para dar
7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(18 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,00 (d,
6H), 2,40 (s, 3H), 2,56-2,78 (m, 3H), 3,97 (m, 4H),
4,07-4,28 (m, 2H), 5,04 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,88
(dd, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s,
1H), 8,48 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (276 mg, 2,0
mmoles) y
5-hidroxi-6-trifluorometilindol
(110 mg, 0,55 mmoles) y DMA (4,0 ml), se agitó a 95ºC durante 1,5
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89/10/1), para dar
un aceite parcialmente purificado. Este aceite se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en columna de altas
prestaciones, sobre sílice de fase inversa con octadecilsilano,
eluyendo con acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (60/39,8/0,2),
para dar un aceite que se disolvió en diclorometano, y que se lavó
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La
capa de diclorometano se evaporó para dar
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometilindol-5-iloxi)-quinazolina
(62 mg, 25%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,45 (m,
2H), 1,60 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,56 (m, 2H), 4,04
(s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,63 (br s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,40 (t, 1H),
7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,75 (s, 1H) y 8,60 (m, 2H).
MS (ESI): 501 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,0 | H 5,6 | N 10,6 |
C_{65}H_{27}F_{3}N_{4}O_{3} 0,35 H_{2}O | Requiere | C 61,6 | H 5,5 | N 11,0% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió, en porciones, hidruro de sodio (1,8 g
de una dispersión al 60% en aceite, 45 mmoles) a una disolución
agitada de alcohol bencílico (10,8 g, 100 mmoles) en DMA (100 ml),
con agitación vigorosa en una atmósfera de nitrógeno a temperatura
ambiente. Después de calentar hasta 45ºC durante 30 minutos, la
mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió gota a
gota a una disolución agitada de
2-cloro-5-nitro-trifluorometilbenceno
(11,3 g, 50 mmoles) en DMA (30 ml), manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 25ºC durante 1 hora, después se
acidificó con ácido acético, y se evaporó para dar un sólido
amarillo. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua,
y después se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se suspendió
en una mezcla de hexano (70 ml) y éter dietílico (10 ml), y el
sólido resultante se separó por filtración para dar
2-benciloxi-5-nitro-trifluorometilbenceno
(6,6 g, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 5,33 (s,
2H), 7,13 (d, 1H), 7,31-7,43 (m, 5H), 8,35 (dd, 1H),
8,52 (d, 1H).
Se disolvió terc-butóxido
de potasio (3,94 g, 35,4 mmoles) en DMF anhidra (15 ml), y se añadió
una mezcla de
2-benciloxi-5-nitro-trifluorometilbenceno
(3,5 g, 16,1 mmoles) y 4-clorofenilacetonitrilo
(2,96 g, 17,7 mmoles) en DMF (20 ml), durante 30 minutos,
manteniendo la temperatura a -15ºC. La mezcla se agitó a
-10ºC durante 1 hora, después se vertió en ácido
clorhídrico 1 M (150 ml), y el producto se extrajo con diclorometano
(2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}) y se
purificaron mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con diclorometano/hexano (1/1), para dar
5-benciloxi-2-nitro-4-(trifluorometil)fenilacetonitrilo
(5,2 g, 77%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,30 (s,
2H), 5,38 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,33-7,50 (m, 5H) y
8,51 (s, 1H).
MS (ESI): 335
(M-H)^{-}
Se disolvió
5-benciloxi-2-nitro-4-(trifluorometil)-fenilacetonitrilo
(2,22 g, 6,6 mmoles) en etanol (45 ml), agua (5 ml) y ácido acético
(0,32 ml), y después se hidrogenó con paladio al 10% sobre carbón, a
una presión de 1 atmósfera, durante 2 horas. El catalizador se
separó por filtración, y el filtrado se evaporó para dar
5-hidroxi-6-trifluorometilindol
(1,12 g, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 4,48 (s,
1H), 6,48 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,32 (t, 1H), 7,57 (s, 1H) y 8,20
(br s, 1H).
MS (ESI): 200
(M-H)^{-}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (248 mg, 1,8
mmoles) y
5-hidroxi-6-metoxiindol
(127 mg, 0,78 mmoles), en DMA (4,0 ml) se agitó a 95ºC durante 2,5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente, se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo
con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89/10/1), y el
aceite resultante se trituró con éter dietílico para dar
4-(6-metoxiindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina
(106 mg, 38%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m,
2H), 1,47 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 3,66
(3H, s), 3,97 (s, 3H), 4,28 (t, 2H), 6,35 (br s, 1H), 7,06 (s, 1H),
7,24 (t, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) y 8,41 (s,
1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,2 | H 6,8 | N 11,2 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O, 0,3 éter dietílico | Requiere | C 64,9 | H 7,0 | N 11,1% |
El material de partida,
5-hidroxi-6-metoxiindol,
se obtuvo según lo siguiente:
El
5-benciloxi-6-metoxiindol
(253 mg, 1,0 mmol) se hidrogenó a una presión de 1 atmósfera en
metanol (10 ml) con paladio al 10% sobre carbón (50 mg) durante 2
horas a 25ºC. El catalizador se separó por filtración, y el filtrado
se evaporó para dar
5-hidroxi-6-metoxiindol
(141 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,92 (s,
3H), 5,40 (s, 1H), 6,42 (br s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,13
(s, 1H), 7,93 (br s, 1H).
MS (ESI): 162
(M-H)^{-}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,595 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (411 mg, 2,98
mmoles) y 4-hidroxiindol (103 mg, 0,774 mmoles), en
DMA (2,0 ml), se agitó a 85ºC durante 3 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó para dar un residuo sólido. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, con un
gradiente de elución que usa diclorometano con amoníaco metanólico
al 0%, al 2%, al 4% y al 10%, para dar
4-(indol-4-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(131 mg, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,39 (m,
2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98
(s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,10 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,15 (t, 1H),
7,30 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)
y 11,29 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
P.f. 80-82ºC
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 0,595 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (411 mg, 2,98
mmoles) y 3-hidroxicarbazol (142 mg, 0,774 mmoles),
en DMA (2,0 ml), se agitó a 85ºC durante 3 horas, y después se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se evaporó para dar un residuo sólido. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
con un gradiente de elución que usa diclorometano con amoníaco
metanólico al 0%, al 2%, al 4% y al 10%, para dar
4-(9H-carbazol-3-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(212 mg, 74%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,39 (m,
2H), 1,50 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,40 (t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25
(t, 2H), 7,05 (dd, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,38 (s, 1H),
7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,15 (d,
1H), 8,55 (s, 1H) y 11,33 (s, 1H).
MS (ESI): 483 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(84 mg, 0,24 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (162 mg, 1,18
mmoles) y
7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato
de etilo (62 mg, 0,26 mmoles), en DMA (2,0 ml), se agitó a 100ºC
durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
un gradiente de elución de diclorometano metanol al 2,5%, al 5% y al
10%, y después diclorometano con amoníaco al 2%, para dar
4-(7-cloro-2-(etoxicarbonil)indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(78 mg, 63%).
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,30 (t,
3H), 1,40 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,98 (t, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,40
(t, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 4,30 (q, 2H), 7,15 (m, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) y 12,60 (s, 1H).
MS (ESI): 539 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,2 | H 5,9 | N 10,3 |
C_{28}H_{31}ClN_{4}O_{5} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 61,4 | H 5,9 | N 10,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió
2-cloro-4-metoxianilina
(2,719 g, 14 mmoles) a ácido clorhídrico acuoso 8,0 M (15 ml), y la
suspensión se enfrió hasta -5ºC. Se añadió nitrito sódico
(1,063 g, 15,4 mmoles) como una disolución en agua (3 ml). Después
de la adición, el pH se llevó hasta pH 4-5 mediante
adición de acetato de sodio. En un matraz separado, se trató
\alpha-etilacetoacetato de etilo (2,18 ml, 15,4
mmoles), en etanol (15 ml) a -5ºC, con hidróxido potásico
(864 mg, 15,4 mmoles) en agua (3 ml), seguido de hielo (4 g). La sal
de diazonio preparada inicialmente se añadió entonces rápidamente a
la segunda disolución, y se agitó a -5ºC durante 4 horas,
y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente toda la
noche. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), y las
disoluciones orgánicas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y el
disolvente se eliminó a vacío para dar un aceite naranja.
Este aceite se disolvió en etanol (35 ml), y al matraz se le ajustó
un condensador de reflujo. Después se añadió gota a gota ácido
sulfúrico concentrado (35 ml), y esto provocó que la reacción se
pusiera a reflujo sin calentamiento externo. La disolución se agitó
durante 1 hora, después se eliminó el disolvente mediante
evaporación. El residuo se recogió en agua, y después se extrajo con
acetato de etilo (3 x 100 ml). La disolución orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un
aceite marrón. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano, para dar
7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato
de etilo (125 mg, 4%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,40 (t,
3H), 3,98 (s, 3H), 4,40 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15
(s, 1H) y 9,10 (s, 1H).
MS (ESI): 254 (MH)^{+}
Se añadió tribromuro de boro (1,07 ml de una
disolución 1,0 M en DCM, 1,07 mmoles) a una disolución de
7-cloro-5-metoxiindol-2-carboxilato
de etilo (82 mg, 0,323 mmoles), en diclorometano (5 ml) a
-78ºC, y la reacción se agitó a -78ºC durante
30 minutos, y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente
toda la noche. Se añadió agua cuidadosamente, y el pH se ajustó
hasta pH 6-7 mediante adición de hidróxido sódico 2
M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y la
disolución orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó para dar
7-cloro-5-hidroxiindol-2-carboxilato
de etilo (55 mg, 71%) como un sólido naranja.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (t,
3H), 4,35 (q, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 9,80
(s, 1H) y 11,80 (s, 1H).
MS (ESI): 238 (MH)^{-}
Una mezcla de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1,5 g, 4,99 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (2,7 g, 15 mmoles) y
2,3-dimetil-5-hidroxiindol
(1,21 g, 7,5 mmoles),(Arch. Pharm. 1972, 305, 159), en DMF
(75 ml), se agitó a 100ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó. El residuo sólido se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con metanol al 2,5%
en diclorometano, para dar
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(976 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,10 (s,
3H), 2,30 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,85 (dd, 1H), 7,20
(d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,40 (s, 1H) y
10,74 (s, 1H).
MS (ESI): 426 (MH)^{+}
Una mezcla de
7-benciloxi-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(912 mg, 2,14 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
172), dicarbonato de
di-terc-butilo (1,871 g, 8,56
mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (70 mg, 5% en
moles), en acetonitrilo (40 ml), se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. El disolvente se evaporó entonces, y el residuo se
disolvió en acetato de etilo. La disolución orgánica se lavó con
ácido clorhídrico 2 N dos veces, y después con salmuera. La capa
orgánica se secó entonces (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para
dar
7-benciloxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(1,108 g, 99%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,70 (s,
9H), 2,08 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 4,10 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 7,15
(dd, 1H), 7,38 (m, 6H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, 1H) y 8,60 (s,
1H).
MS (ESI): 526 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (106 mg, 0,77
mmoles) y 2-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles),
en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla
de reacción se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y los extractos
se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos orgánicos se
secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron, y el disolvente se
eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol (95/5), para dar un sólido que se trituró con
éter, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-2-iloxi)-quinazolina
(33 mg, 11%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H), 2,38 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,26
(t, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (t, 1H),
7,78 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,56 (d, 1H) y 8,57 (s,
1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,8 | H 5,9 | N 12,4 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 5,9 | N 12,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(225 mg, 0,67 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato potásico (106 mg, 0,77
mmoles) y 5-hidroxiquinolina (111 mg, 0,77 mmoles),
en DMF (7,5 ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El
precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y
se secó con aire durante un rato. El sólido mojado se disolvió en
diclorometano, se filtró a través de papel separador de fases, y el
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter, se
filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-5-iloxi)-quinazolina
(178 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (m,
2H), 2,39 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 3,59 (t, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,28
(t, 2H), 7,42, (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,74 (s, 1H),
7,87 (t, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,44 (s, 1H) y 8,96 (m,
1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 5,7 | N 12,4 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 66,2 | H 6,0 | N 12,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(200 mg, 0,57 mmoles), carbonato potásico (106 mg, 0,77 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (111 mg, 0,76 mmoles) en DMF (7
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con disolución
acuosa 1,0 N de hidróxido sódico (40 ml), y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. La mezcla de
reacción se extrajo 4 veces con acetato de etilo, y los extractos
orgánicos se lavaron con agua y con salmuera. Los extractos
orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el
disolvente se eliminó mediante evaporación. El residuo se trituró
con éter/isohexano, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)-quinazolina
(102 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,96 (m,
2H), 2,15 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,46 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,24
(t, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,62 (s, 1H),
7,92 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,54 (s, 1H) y 8,92 (m,
1H).
MS (ESI): 460 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,2 | H 6,2 | N 15,0 |
C_{26}H_{29}N_{5}O_{3} 0,3 H_{2}O | Requiere | C 67,2 | H 6,4 | N 15,1% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina
(2,4 g, 15 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 133), en diclorometano (60 ml), se trató con
trietilamina (4,6 ml, 33 mmoles) y con cloruro de
p-toluenosulfonilo (3,2 g, 17 mmoles), y se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas. La disolución se lavó con
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, seguido de
agua, y se filtró a través de papel separador de fases. El filtrado
se evaporó a vacío para dar 4-toluenosulfonato de
3-(4-metilpiperazin-1-il)propilo
como un aceite que cristalizó al dejar reposar (3,7 g, 78%).
MS (ESI): 313 (MH)^{+}
Una mezcla de
2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzamida
(J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10 g,
0,04 moles) y reactivo de Gold (7,4 g, 0,05 moles), en dioxano (100
ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. A la mezcla
de reacción se añadieron acetato de sodio (3,02 g, 0,037 moles) y
ácido acético (1,65 ml, 0,029 moles), y se calentó durante otras 3
horas. La mezcla se evaporó, se añadió agua al residuo, el sólido se
separó por filtración, se lavó con agua, y se secó. La
recristalización en ácido acético dio
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,7 g, 84%).
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,82 g, 0,01 moles), cloruro de tionilo (40 ml) y DMF (0,28 ml) se
agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó y
se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(3,45 g).
Se añadió
4-cloro-2-fluorofenol
(264 mg, 1,8 mmoles) a una disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(506 mg, 1,5 mmoles) en piridina (8 ml), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 45 minutos. El disolvente se eliminó mediante
evaporación, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 M, con agua y con salmuera, se
secó (MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación.
El residuo sólido se trituró con éter de petróleo, y el producto
bruto se recogió por filtración y se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, eluyendo con cloruro de metileno/éter (9/1), para dar
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(474 mg, 77%) como un sólido crema.
P.f. 179-180ºC.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,99 (s,
3H); 5,36 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H);
7,55-7,65 (m, 5H); 7,72 (d, 1H); 8,6 (s, 1H).
MS-ESI: 411 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,38 | H 4,07 | N 6,78 |
C_{22}H_{16}CIFN_{2}O_{3} 0,06 H_{2}O 0,05 CH_{2}Cl_{2} | Requiere | C 63,64 | H 3,93 | N 6,73 % |
Una disolución de
7-benciloxi-4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxiquinazolina
(451 mg, 1,1 mmoles) en TFA (4,5 ml) se calentó a reflujo durante 3
horas. La mezcla se diluyó con tolueno, y los volátiles se
eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró con cloruro
de metileno, se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(320 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s,
3H); 7,27 (s, 1H); 7,43 (dd, 1H); 7,56 (t, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,72
(dd, 1H); 8,5 (s, 1H).
MS-ESI: 321 [MH]^{+}
Una mezcla de la sal del ácido trifluoroacético
de
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina
(3,2 g, 7,4 mmoles), carbonato potásico (6,1 g, 44,2 mmoles) y
4-toluenosulfonato de
3-(4-metil-1-piperazinil)propilo
(3,0 g, 9,6 mmoles), en DMF (60 ml), se agitó a 90ºC durante 5
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se vertió en agua (700 ml), y se extrajo 5 veces con
acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, con
hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado, con agua y con salmuera
saturada. La disolución de acetato de etilo se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para dar un
residuo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880
(100/8/1). Las fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron
a vacío para dar un residuo que se trituró con éter, se filtró, y se
secó para dar
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)quinazolina
(1,64 g, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,95 (m,
2H), 2,14 (s, 3H), 2,35 (m, 8H), 2,44 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22
(t, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,68 (m, 1H) y
8,55 (s, 1H).
MS (ESI): 461 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 59,6 | H 5,7 | N 12,2 |
C_{23}H_{26}ClFN_{4}O_{3} | Requiere | C 59,9 | H 5,7 | N 12,2% |
La
4-(4-cloro-2-fluorofenoxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(2,6 g, 5,6 mmoles) se trató con ácido clorhídrico acuoso 2,0 N (45
ml), y la mezcla se agitó a 95ºC durante 2 horas. La mezcla se
enfrió, se basificó mediante adición de hidrogenocarbonato sódico
sólido, y el agua se eliminó destilando azeotrópicamente con
tolueno. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco acuoso
0,880 (50/8/1), para dar
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,8 g, 96%).
MS (ESI): 333 (MH)^{+}
La
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,15 g, 6,48 mmoles), se suspendió en cloruro de tionilo (25 ml) y
DMF (0,18 ml), y se agitó a reflujo durante 2 horas. El cloruro de
tionilo se evaporó a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente
con tolueno dos veces. El residuo se recogió en agua, se basificó
con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, y la
disolución acuosa se extrajo 4 veces con diclorometano. Los
extractos combinados se lavaron con agua y con salmuera, después se
filtraron a través de un papel separador de fases. El filtrado se
evaporó a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/metanol/amoníaco
acuoso 0,880 (100/8/1), para dar un sólido que se trituró con un
poco de acetona, se filtró y se secó para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(1,2 g, 53%). Ésta se usó sin purificación adicional.
MS (ESI): 351 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina
(200 mg, 0,64 mmoles), carbonato potásico (102 mg, 0,74 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (107 mg, 0,74 mmoles), en DMSO (5
ml), se agitó a 100ºC durante 5 horas, y se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua, se lavó con
diclorometano y se extrajo dos veces con una mezcla 10/1 de
diclorometano/metanol. Los extractos se lavaron con agua y con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (100/8/1), para dar un
aceite que cristalizó, al triturarlo con éter, para dar
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(148 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s,
3H), 3,50 (t, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,30
(t, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,90 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,40 (m, 1H), 8,50 (s, 1H) y 8,90 (m,
1H).
MS (ESI): 422 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,8 | H 5,2 | N 10,0 |
C_{23}H_{23}N_{3}O_{5} | Requiere | C 65,6 | H 5,5 | N 10,0% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo
(864 \mul, 5,5 mmoles) a una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,2 g, 3,9 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12), trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmoles) y
2-(2-metoxietoxi)etanol (653 \mul, 5,5
mmoles), en cloruro de metileno (70 ml) enfriado a 0ºC. La mezcla se
agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente, y el disolvente se
eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de acetato de
etilo/cloruro de metileno (50/50, seguido de 80/20). El sólido
purificado se suspendió en éter, se recogió por filtración, y se
secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,70 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,13 (s, 9
H); 3,26 (s, 3H); 3,5 (m, 2H); 3,65 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,91 (s,
3H); 4,3 (m, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s,
1H).
Se añadió amoníaco metanólico saturado (20 ml) a
una disolución de
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(2,26 g, 5,5 mmoles) en una mezcla de etanol (40 ml) y cloruro de
metileno (15 ml). La mezcla se agitó durante 24 horas a temperatura
ambiente, y se añadió amoníaco metanólico adicional (20 ml). La
mezcla se agitó durante otras 24 horas a temperatura ambiente, y los
volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trituró
con éter, se recogió por filtración, y se secó a vacío para dar
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(975 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,25 (s,
3H); 3,45 (t, 2H); 3,6 (t, 2H); 3,8 (t, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (t,
2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
MS-EI: 294 [M]^{+}
Una disolución de
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(930 mg, 3,16 mmoles) en cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (150
\mul), se calentó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla se dejó
enfriar, y los volátiles se eliminaron mediante evaporación y
destilando azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en
cloruro de metileno, y se añadió disolución acuosa al 5% de
hidrogenocarbonato de sodio hasta que la capa acuosa tuvo un pH de
8. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}), y el disolvente se eliminó mediante evaporación. El
residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo
con acetato de etilo, para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-quinazolina
(863 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,24 (s,
3H); 3,47 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,84 (t, 2H); 4,01 (s, 3H); 4,25
(t, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (207 mg, 1,5
mmoles),
3-metil-5-hidroxiindol
(88 mg, 0,6 mmoles), (Can. J. Chem. 1964, 42, 514), y
DMA (2,0 ml), se purgó con nitrógeno durante 5 minutos a 25ºC. Esta
mezcla se agitó entonces a 100ºC durante 3 horas, y después se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el filtrado se
evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/amoníaco metanólico
(7 M) (90/10), para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(155 mg, 69%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m,
2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,42
(t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H),
7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,2 | H 6,8 | N 12,6 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 68,5 | H 6,8 | N 12,3% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 178, se usó
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 9), para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-quinazolina
(154 mg, 79%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,68 (m,
4H), 1,97 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 3,96
(s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,35 (m, 3H),
7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
P.f. 75-77ºC.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 178, se usó
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazolina,
para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
(156 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m,
2H), 1,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,28
(t, 2H), 6,93 (dd, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,37 (m, 2H),
7,58 (s, 1H), 8,47 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,0 | H 6,5 | N 13,0 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,75 H_{2}O | Requiere | C 67,3 | H 6,6 | N 12,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperidina (0,83 g, 4,5
mmoles) a
7-hidroxi-6-metoxi-4-fenoxi-quinazolina
(1,0 g, 3,73 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), y carbonato potásico (2,6 g, 18,8
mmoles), en DMF (30 ml), y la mezcla se calentó a 110ºC durante 2,5
horas, y se dejó enfriar. Los materiales insolubles se eliminaron
por filtración, y los volátiles se eliminaron del filtrado mediante
evaporación. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol (9/1), para dar
6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
(1,2 g, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,38 (m,
2H); 1,50 (m, 4H); 2,4-2,5 (m, 4H); 2,75 (t, 2H);
3,95 (s, 3H); 4,27 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (m,
2H); 7,54 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
MS-ESI: 380 [MH]^{+}
Una mezcla de
6-metoxi-4-fenoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
(1,15 g, 3,0 mmoles) y ácido clorhídrido 2 M (20 ml) se calentó a
90ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar. La mezcla se neutralizó con
hidrogenocarbonato sódico sólido, y se extrajo con cloruro de
metileno. La fase orgánica se separó, se hizo pasar a través de un
papel separador de fases, y los volátiles se eliminaron mediante
evaporación para dar un producto sólido (230 mg). La fase acuosa se
ajustó hasta pH 10, el precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó para dar una segunda cosecha
de producto (220 mg). Los productos se combinaron para dar
6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(450 mg, 50%).
MS-ESI: 304 [MH]^{+}
Una mezcla de
6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(440 mg, 1,45 mmoles), cloruro de tionilo (15 ml) y DMF (3 gotas) se
calentó a reflujo durante 3 horas, y después se dejó enfriar. El
cloruro de tionilo en exceso se eliminó mediante evaporación, y el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para dar
hidrocloruro de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
bruto (640 mg).
El hidrocloruro de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
se suspendió en cloruro de metileno (10 ml) y en disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato sódico (5 ml), y después se agitó
vigorosamente durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las capas
se separaron, y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y después se
evaporó para dar un sólido blanco. Este sólido se trituró con
metanol (2,5 ml), el sólido resultante se separó por filtración, se
lavó con metanol frío, y se secó para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
(0,36 g).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 178, se usó
4-cloro-6-metoxi-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 152), para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-N-metil-N-metilsulfonilamino)propoxi)quinazolina
(104 mg, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m,
2H), 2,22 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,97
(s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,35 (m, 3H),
7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 471 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 57,0 | H 5,6 | N 11,4 |
C_{23}H_{26}F_{4}N_{4}O_{5}S 0,5 H_{2}O | Requiere | C 57,5 | H 5,7 | N 11,7% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
(218 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9),
5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(100 mg, 0,75 mmoles) y carbonato potásico (280 mg, 2,0 mmoles), en
DMF (4 ml), se agitó a 95ºC durante 6 horas, y se dejó enfriar hasta
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con
disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico, y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó con
aire para dar un producto bruto que se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco 0,880 (100/8/1). Las fracciones
pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un
sólido blanco. Éste se volvió a pasar a través de una columna usando
diclorometano/metanol (4/1) como disolvente, para dar un sólido
blanco que se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina
(50 mg, 18%).
P.f. 184,0-185,5ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,70 (m,
4H), 1,99 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,26
(t, 2H), 6,48 (t, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,92 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,50 (s, 1H) y 11,78 (br s, 1H).
MS (ESI): 420 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,9 | H 5,9 | N 16,1 |
C_{23}H_{25}N_{5}O_{3} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 63,9 | H 6,2 | N 16,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una suspensión de
5-metoxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(210 mg, 1,42 mmoles), (Heterocycles 50, (2),
1065-1080, (1999)), en diclorometano (10 ml), se
agitó en una atmósfera inerte, se añadió gota a gota una disolución
1,0 M de tribromuro de boro en diclorometano (4,3 ml, 4,3 mmoles), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla
de reacción se llevó hasta pH 6 mediante la adición gota a gota de
hidróxido sódico acuoso 5 N, y se diluyó posteriormente con agua. La
disolución acuosa se extrajo varias veces con acetato de etilo, los
extractos se combinaron, se lavaron con agua seguido de salmuera, y
se secaron sobre sulfato magnésico. El disolvente acetato de etilo
se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con diclorometano/metanol (95/5),
para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter, se filtró
y se secó para dar
5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(108 mg, 57%).
P.f. 206-209ºC
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,25 (s,
1H), 7,27 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 9,00 (s, 1H) y 11,20
(s, 1H).
MS (ESI): 135 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(168 mg, 0,5 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato potásico (345 mg, 5,0
mmoles), ácido
5-hidroxi-2-indolcarboxílico
(106 mg, 0,6 mmoles) y DMA (2,0 ml), se purgó con nitrógeno durante
5 minutos a 25ºC. Esta mezcla se agitó entonces a 100ºC durante 3
horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, se filtró, y
el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se purificó sobre sílice
de fase inversa con octadecilsilano, eluyendo con
acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético (como un gradiente desde
30/69,8/0,2 hasta 50/49,8/0,2), y el producto se purificó
adicionalmente mediante cromatografía en columna sobre sílice,
eluyendo con diclorometano/amoníaco metanólico (7 M) (90/10) para
dar
4-(2-carboxiindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(85 mg, 36%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,43 (m,
2H), 1,56 (m, 4H), 2,04 (m, 2H), 2,59 (m, 6H), 3,97 (s, 3H), 4,24
(t, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,48 (m, 2H),
7,58 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,53 (br s, 1H).
MS (ESI): 477 (MH)^{+}
Se suspendió
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(0,15 g, 0,45 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 50), carbonato potásico (94 mg, 0,68
mmoles) y 7-hidroxiquinolina (79 mg, 0,54 mmoles) en
DMF anhidra (1,5 ml), y se calentó a 90ºC toda la noche. El
compuesto precipitó al añadir agua. El precipitado se recogió por
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre pentóxido de
fósforo para dar
6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(161 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,26 (m,
2H); 3,08 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,45
(s, 1H); 7,60 (m, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,95 (d, 1H);
8,15 (d, 1H); 8,46 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,95 (d, 1H).
MS (ESI): 440 [MH]^{+}
\newpage
Ejemplos
185-188
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 184, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina
(0,15 g, 0,45 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 50), con los fenoles apropiados para dar
los compuestos en la Tabla X.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Usando 4-cloro-7-hidroxiquinolina (96 mg), dio 4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,99 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,80 (d, 2H); 8,04 (d, 1H); 8,29 (d, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,87 (d, 1H).
- b)
- Usando 5-hidroxi-2-metilindol (80 mg), dio 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 6,13 (s, 1H); 6,88 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
- c)
- Usando 5-hidroxi-2-metilbenzotiazol (90 mg), dio 6-metoxi-4-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,24 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,53 (s, 1H).
- d)
- Usando 2,7-dihidroxinaftaleno (87 mg), dio 4-(7-hidroxi-2-naftiloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{b}) 2,24 (m, 2H); 3,05 (s, 3H); 3,35 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,32 (m, 2H); 7,06 (d, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,59 (m, 2H); 7,85 (m, 2H); 8,55 (d, 1H); 9,8 (br s, 1H).
A una porción de
2-cloro-5-hidroxibencimidazol
(191 mg, 0,75 mmoles), en DMF (3 ml), se añadió hidruro de sodio (60
mg, 1,5 mmoles) en argón, a temperatura ambiente. Diez minutos más
tarde, se añadió
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina
(200 mg, 0,62 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y la mezcla se calentó a 100ºC durante
2 horas. Después se añadieron más
2-cloro-5-hidroxibencimidazol
(30 mg, 0,12 mmoles) e hidruro de sodio (11 mg, 0,28 mmoles) a
medida que se encontraba que la reacción estaba incompleta. El
calentamiento se continuó durante 1 hora adicional. El tratamiento
usando acetato de etilo y una disolución acuosa saturada de cloruro
amónico, seguido del secado de la fase orgánica (MgSO_{4}) y de la
evaporación del disolvente, dio un producto bruto que se adsorbió
sobre alúmina, usando diclorometano/metanol, y se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida, usando alúmina neutra y
diclorometano/metanol (98:2) como eluyente. La evaporación del
disolvente, y la trituración en éter, dieron
4-(2-cloro-1H-bencimidazol-6-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(46 mg, 16%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{b} + TFA) 1,60
(m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,15 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 3,05 (m, 2H);
3,55 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,20 (dd, 1H); 7,50 (dd,
2H); 7,65 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,80 (s, 1H).
MS (ESI): 454 [MH]^{+}
El material de partida se sintetizó según lo
siguiente:
Se suspendió
2-cloro-5-metoxibencimidazol
(0,3 g, 1,64 mmoles) en diclorometano (20 ml) en argón, seguido de
la adición de tribromuro de boro (233 \mul, 2,46 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente.
El disolvente se evaporó, y el polvo resultante se añadió, en
porciones, a metanol (30 ml). Se añadió sílice, y se evaporó el
disolvente. El polvo resultante se colocó sobre la parte superior de
una columna de sílice, y el producto se separó por elución usando
diclorometano/metanol (95/5). La evaporación del disolvente y la
trituración en éter dieron
2-cloro-5-hidroxibencimidazol
(440 mg, 99%).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 189, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 10), con
5-hidroxi-2-metilbencimidazol
(200 mg, 0,62 mmoles), y, después del tratamiento y purificación en
una columna ISOLUTE con 10 g de sílice, usando sucesivamente
diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) y diclorometano/metanol
saturado con amoníco (95/5), dio
6-metoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-quinazolina
(68 mg, 25%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 1,60
(m, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,20 (m, 1H); 2,80 (s, 3H); 2,85 (s, 3H);
3,05 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,50 (s,
1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 7,90 (d, 1H); 8,65
(s, 1H).
MS (ESI): 434 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
La base libre del dihidrocloruro de
4-metoxi-1,2-fenilendiamina
(10 g) se obtuvo agitándola con una mezcla de acetato de etilo y una
disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase
orgánica se lavó entonces con salmuera, se secó (MgSO_{4}), y el
disolvente se evaporó. El aceite oscuro obtenido (6,08 g, 50 mmoles)
se solubilizó en tolueno (60 ml), y se añadieron, por turnos, ácido
p-toluenosulfónico (60 mg) y ortoacetato de trietilo
(9,15 ml, 50 mmoles). La mezcla se calentó hasta 110ºC, hasta que no
se separó más etanol por destilación. El tolueno que queda se
eliminó mediante evaporación giratoria, y el residuo se purificó
mediante cromatografía ultrarrápida, usando diclorometano/metanol
(95/5) como eluyente. El aceite oscuro obtenido se trituró en éter,
y el sólido se recogió por filtración para dar
5-metoxi-2-metil-bencimidazol
(4,15 g, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6} + TFA) 2,75
(s, 3H); 3,85 (s, 3H); 7,15 (dd, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,70 (d,
1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis de
2-cloro-5-hidroxibencimidazol
en el Ejemplo 189, se hizo reaccionar
5-metoxi-2-metilbencimidazol
(4,0 g, 25 mmoles) con tribromuro de boro (7 ml, 74 mmoles) en
diclorometano (150 ml) para dar, después del tratamiento y
purificación mediante cromatografía ultrarrápida, usando
diclorometano/metanol (90/10),
5-hidroxi-2-metil-bencimidazol
(4,4 g, 76%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 2,70 (s,
3H); 6,95 (dd, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,55 (d, 1H).
La
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)-metoxi)quinazolina
(200 mg, 0,62 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), se suspendió en DMF (3 ml) en argón.
Se añadieron
3-ciano-7-hidroxiquinolina
(116 mg, 0,68 mmoles) y carbonato potásico (129 mg, 0,93 mmoles), y
la mezcla de reacción se calentó a 95ºC durante 90 minutos. Al
enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con
diclorometano y se vertió sobre la parte superior de una columna de
sílice ISOLUTE. La elución se realizó usando sucesivamente
diclorometano, diclorometano/metanol (95/5) y diclorometano/metanol
saturado con amoníaco (95/5). La evaporación del disolvente y la
trituración del sólido en éter dieron
4-(3-cianoquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(244 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 1,60
(m, 2H); 2,10 (m, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H);
4,05 (s, 3H); 4,20 (d, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (s, 1H); 7,85 (dd,
1H); 8,15 (s, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,20 (s, 1H); 9,25 (s,
1H).
MS (ESI): 456 [MH]^{+} 456
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se calentaron m-anisidina (50 g,
407 mmoles) y etoximetilenmalonato de dietilo (102 g, 407 mmoles) a
60ºC durante 20 minutos. Después se añadió éter difenílico (270 ml),
y la temperatura se elevó hasta 240ºC durante 30 minutos. El etanol
formado se separó mediante destilación. El calentamiento se mantuvo
a esta temperatura durante 1 hora, y después la mezcla de reacción
se dejó enfriar hasta 120ºC, momento en el cual la mezcla de
reacción se diluyó con heptano, y se dejó reposar toda la noche a
temperatura ambiente. El sólido marrón se recogió por filtración y
se lavó con metanol y éter para dar
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato
de etilo (45 g, 45%). Esta reacción se repitió dos veces.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,25 (t,
3H); 3,85 (s, 3H); 4,20 (q, 2H); 6,95 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,05
(d, 1H); 8,50 (s, 1H).
Se añadió oxicloruro de fósforo (88 ml) a
7-metoxi-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxilato
de etilo (58 g, 235 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 45 minutos en condiciones anhidras. Al enfriar hasta la
temperatura ambiente, el oxicloruro de fósforo se evaporó, y el
residuo sólido se añadió en porciones a una mezcla de amoníaco (150
ml) y hielo (200 g). Durante esta etapa de hidrólisis fue necesario
un enfriamiento externo así como una adición adicional de amoníaco
para mantener el pH a alrededor de 8. La fase acuosa se extrajo con
diclorometano, y la fase orgánica se lavó con agua y con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se concentró hasta alrededor de 300 ml. Se
añadió pentano (400 ml), y el precipitado formado se recogió por
filtración. El secado a vacío dio
4-cloro-3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina
(45,5 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,40 (t,
3H); 4,00 (s, 3H); 4,45 (q, 2H); 7,45 (dd, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,30
(d, 1H); 9,10 (s, 1H).
Se disolvió
4-cloro-3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina
(43 g, 162 mmoles) en ácido acético (250 ml), con paladio al 10%
sobre carbón (1,5 g), y se hidrogenó a presión atmosférica durante 8
horas. El catalizador se eliminó por filtración sobre una
almohadilla de celita, y el disolvente se evaporó. El residuo se
diluyó con agua, y el pH se ajustó hasta 7-8 con una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío sobre
pentóxido de fósforo para dar
3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina
(33 g, 88%) como un polvo beige.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,40 (t,
3H); 3,95 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 7,35 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,15
(d, 1H); 8,90 (d, 1H); 9,25 (d, 1H).
Se añadió
3-etoxicarbonil-7-metoxiquinolina
(28 g, 120 mmoles) a una disolución metanólica saturada con
amoníaco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente en una
vasija de vidrio a presión, durante 2 semanas. El sólido blanco se
recogió por filtración, se lavó con metanol, y se secó a vacío para
dar
3-carbamoil-7-metoxiquinolina
(21 g, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 3,95 (s,
3H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,60 (br s, 1H); 8,00 (d, 1H);
8,20 (br s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
Se suspendió
3-carbamoil-7-metoxiquinolina
(4 g, 20 mmoles) en diclorometano anhidro (60 ml), en argón. Se
añadió dimetilsulfóxido anhidro (2,25 ml, 32 mmoles), la mezcla se
enfrió hasta -78ºC, y se añadió gota a gota, durante 1
hora, una disolución de cloruro de oxalilo (2,08 ml, 24 mmoles) en
diclorometano (20 ml). Quince minutos después del final de la
adición, se añadió gota a gota trietilamina (8,3 ml, 60 mmoles), y
la mezcla de reacción heterogénea se agitó durante 1 hora adicional
a -78ºC, y después se dejó que se elevara la temperatura
hasta la temperatura ambiente. El material de partida sin reaccionar
se retiró por filtración, y el filtrado se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se
lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), y el disolvente se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida,
usando diclorometano/metanol (97/3). El sólido obtenido se trituró
con éter y dio, después de secar a vacío,
3-ciano-7-metoxiquinolina
(1,47 g, 40%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 4,00 (t,
3H); 7,40 (dd, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,10
(d, 1H).
Se suspendió
3-ciano-7-metoxiquinolina
(380 mg, 2,1 mmoles) en benceno (10 ml), se añadió tricloruro de
aluminio (826 mg, 6,2 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 30 minutos. Se añadió tricloruro de aluminio adicional (275
mg, 2,1 mmoles), y la mezcla se puso a reflujo durante otras 2
horas. El disolvente se evaporó, el sólido verde oscuro se añadió a
hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó
con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se encontró que el
sólido contenía algo de sales de aluminio, que se eliminaron según
lo siguiente. El sólido se disolvió en diclorometano (200 ml), y se
agitó vigorosamente con una disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico, durante 1 hora. El producto se recogió
por filtración de la fase acuosa, y se secó sobre pentóxido de
fósforo a vacío para dar
3-ciano-7-hidroxiquinolina
(238 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 7,25 (d,
1H); 7,30 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,85 (d, 1H); 9,00 (d, 1H).
Se añadió TFA (0,3 ml) a
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1-tercbutoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi)quinazolina
(110 mg, 0,2 mmoles), en disolución en diclorometano (3 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los
disolventes se evaporaron, y el aceite restante se diluyó con
diclorometano, y el pH se ajustó hasta 9 con disolución saturada de
hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se
evaporó para dar
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-iloxi)-quinazolina
(84 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,95 (m,
2H); 2,15 (m, 2H); 2,45 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,80 (t, 2H); 3,35
(t, 2H); 3,75 (m, 4H); 3,90 (br s, 1H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H);
6,55 (d, 1H); 6,85 (m, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s,
1H).
MS (ESI): 451 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,4 | H 6,96 | N 12,4 |
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} | Requiere | C 66,7 | H 6,7 | N 12,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se disolvió 6-hidroxiquinolina (1
g, 6,9 mmoles) en metanol, y se hidrogenó a 3 atmósferas de presión
con óxido de platino (IV) (276 mg), durante 24 horas. El catalizador
se eliminó mediante filtración sobre una almohadilla de celita, y se
evaporó el disolvente. El sólido se lavó con éter para dar
6-hidroxi-(1,2,3,4)-tetrahidroquinolina
(698 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,75 (m,
2H); 2,60 (m, 2H); 3,05 (m, 2H); 4,90 (br s, 1H); 6,30 (m, 3H); 8,25
(br s, 1H).
La
6-hidroxi-(1,2,3,4)-tetrahidroquinolina
(250 mg, 1,7 mmoles) se suspendió en acetona (1 ml) y triclorometano
(1 ml), en argón. Se añadió gota a gota anhídrido
terc-butoxicarbonílico (365 mg, 1,7 mmoles),
en disolución en acetona, seguido de THF (2 ml), para ayudar a la
solubilización. La mezcla de reacción se agitó toda la noche a
temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo se
repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se eliminó el
disolvente. La goma resultante se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (97/3) como disolvente.
La evaporación del disolvente dio
6-hidroxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4)-tetrahidroquinolina
(344 mg, 82%) como una espuma marrón.
Espectro de RMn ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,50 (m,
9H); 1,90 (m, 2H); 2,70 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 4,75 (br s, 1H); 6,55
(d, 1H); 6,65 (dd, 1H); 7,45 (d, 1H).
La
6-hidroxi-4-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,4)-tetrahidroquinolina
(82 mg, 0,32 mmoles) se disolvió en dimetilformamida anhidra en
argón, con carbonato potásico (61 mg, 0,44 mmoles) y
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(100 mg, 0,3 mmoles) (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1). Después de 2 horas a 60ºC, no se produjo
ninguna reacción. Se añadió hidruro de sodio (12 mg, 0,3 mmoles), y
la mezcla de reacción se calentó a 120ºC durante 90 minutos. La
mezcla enfriada se vertió en agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se
filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida, usando primero diclorometano/metanol
(97/3) como disolvente. La evaporación del disolvente dio
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-((1-tercbutoxicarbonil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)oxi)quinazolina
(115 mg, 71%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,55 (s,
9H); 1,95 (m, 2H); 2,15 (m, 2H); 2,50 (m, 4H); 2,60 (t, 2H); 2,85
(t, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (m, 2H);
7,35 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,65 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 192, se hizo reaccionar
4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidro-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(169 mg, 0,32 mmoles) con TFA (1 ml) para dar, después del
tratamiento y la purificación,
4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)oxi-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(124 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,90 (br,
4H); 2,30 (br, 2H); 2,70 (br d, 6H); 3,10 (t, 2H); 3,65 (t, 2H);
4,05 (s, 3H); 4,30 (t, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,80 (dd, 1H); 7,00 (s,
1H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,65 (s, 1H).
MS (ESI): 421 [MH]^{+}
\newpage
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se disolvió 5-hidroxiindol (2 g,
15 mmoles) en metanol (60 ml) en argón. Se añadieron
cianoborohidruro sódico (1,89 g, 30 mmoles) y eterato de
trifluoroboro (4,2 ml, 33 mmoles), y la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. Se añadió amoníaco para ajustar el pH hasta
10, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, con salmuera, se
secaron (MgSO_{4}), se filtraron, y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó mediante cromatograma ultrarrápida, usando
diclorometano/metanol (95/5) como disolvente. La evaporación del
disolvente dio
5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indol
(1,45 g, 73%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6} + TFA) 3,15
(t, 2H); 3,70 (t, 2H); 6,75 (dd, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,30 (d,
1H).
Se suspendió
5-hidroxi-2,3-dihidro-1H-indol
(1,5 g, 11,1 mmoles) en una mezcla de acetona (7 ml), triclorometano
(7 ml) y THF (6 ml). Se añadió gota a gota anhídrido
terc-butoxicarbonílico (2,42 g, 11 mmoles),
en disolución en THF (7 ml). La mezcla de reacción se agitó toda la
noche a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó, el residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó
con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el
disolvente se evaporó. El sólido se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, usando diclorometano/metanol (95/5) como disolvente.
La evaporación del disolvente dio
5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol
(2,28 g, 87%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,05 (t,
2H); 3,95 (br s, 2H); 4,70 (br s, 1H); 6,60 (d, 1H); 6,65 (s, 1H);
7,70 (br s, 1H).
Se suspendió hidruro de sodio (22 mg, 0,56
mmoles) en dimetilformamida anhidra, en argón. Se añadió
5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol
(131 mg, 0,56 mmoles), seguido, 10 minutos más tarde, de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9). La mezcla de reacción se calentó a
110ºC durante 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente
se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía
ultrarrápida, usando mezclas de disolventes cada vez más polares,
partiendo de diclorometano/metanol (90/10) y terminando con
diclorometano/metanol/metanol saturado con amoníaco (80/15/5). La
evaporación del disolvente dio
4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(178 mg, 73%) como un sólido
blanco.
blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s,
9H); 1,80 (m, 4H); 2,20 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 2,70 (t, 2H); 3,15
(t, 2H); 4,05 (br s, 5H); 4,30 (t, 2H); 7,00 (d, 1H); 7,05 (s, 1H);
7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,90 (br s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 192, se hizo reaccionar
4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(191 mg, 0,37 mmoles) con TFA (1 ml) para dar, después del
tratamiento y la purificación,
4-(2,3-dihidro-1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(103 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,65 (m,
2H); 2,00 (m, 3H); 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,10 (m, 4H); 3,65
(t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,10 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (dd, 1H);
7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 421 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 193, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-il)metoxiquinazolina
(150 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), con
5-hidroxi-(1-tercbutoxicarbonil)-2,3-dihidroindol
(132 mg, 0,56 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 193), para dar, después del tratamiento y
la purificación,
4-(1-tercbutoxicarbonil-2,3-dihidroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(197 mg, 81%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,50 (br s,
11H); 2,00 (m, 5H); 2,30 (s, 3H); 2,90 (d, 2H); 3,15 (t, 2H); 4,05
(br s, 7H); 7,05 (br s, 2H); 7,30 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,95 (br s,
1H); 8,60 (s, 1H).
A una suspensión de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidino-etoxi)quinazolina
(250 mg, 0,78 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 180), en DMF (10 ml), se añadió carbonato
potásico anhidro (320 mg, 2,30 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (135 mg, 0,94 mmoles), y la
reacción se calentó a reflujo a 90ºC durante 1 hora. La reacción se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió hidróxido sódico
acuoso 1 N. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y
con acetona, y se secó con succión para dar
6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(248 mg, 0,58 mmoles, 75%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
CDCl_{3}): 1,5 (2H, m; NCH_{2}CH_{2}CH_{2}), 1,6
(4H, m; 2 x NCH_{2}CH_{2}), 2,6 (4H, t; 2 x
NCH_{2}); 2,9 (2H, t; NCH_{2}), 4,1 (3H, s;
OCH_{3}), 4,3 (2H, t; OCH_{2}), 7,3 (1H, s;
ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6
(1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, d;
ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9
(1H, dd; ArH).
M/z (ESP+) 431 (MH^{+}, 100%)
A una suspensión de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(1,82 g, 6,1 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), en DMF (50 ml), se añadió carbonato
potásico anhidro (2,50 g, 18,1 mmoles) y
7-hidroxiquinolina (1,06 g, 7,3 mmoles), y la
reacción se calentó a reflujo a 90ºC durante 4 horas. La reacción se
vertió en hidróxido sódico acuoso 1 N, y el precipitado resultante
se filtró, se lavó con agua, y se secó con succión. El secado
posterior en un horno a vacío dio
7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(1,50 g, 3,7 mmoles, 60%) como un sólido crema.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}): 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 5,4
(2H, s; OCH_{2}), 7,3-7,7 (9H, m; 9 x
ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH),
8,4 (1H, d; ArH), 8,5 (1H, s; ArH) y 8,9 (1H, d;
ArH).
Una disolución de
7-benciloxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(1,50 g, 3,70 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
196), en ácido trifluoroacético (50 ml), se calentó a reflujo
durante 150 minutos. La reacción se concentró a vacío, y la
reacción se neutralizó con hidróxido amónico acuoso saturado. El
precipitado resultante se filtró, se lavó con acetona y se secó con
succión para dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(0,90 g, 2,82 mmoles, 76%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}): 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 7,1
(1H, s; ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x
ArH), 7,9 (1H, br s; ArH), 8,1 (1H, d; ArH),
8,4-8,5 (2H, d; 2 x ArH) y 8,9 (1H, d;
ArH).
m/z (ESP+) 320 (MH^{+}, 100%)
A una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(450 mg, 1,40 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
197), en DMF (50 ml), se añadió carbonato potásico anhidro (773 mg,
5,60 mmoles) y 4-(2-hidroxietil)morfolina
(335 mg, 1,80 mmoles), y la reacción se calentó a reflujo durante 2
horas. La DMF se evaporó a vacío, y el residuo se repartió
entre diclorometano e hidróxido sódico acuoso 1 N. La mezcla se
extrajo con diclorometano (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío. El producto bruto se trituró con
hexano/éter para dar un sólido que se filtró y se secó con succión
para dar
6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)-quinazolina
(430 mg, 1,00 mmol, 71%) como un sólido marrón claro.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
CDCl_{3}): 2,7 (4H, t; 2 x NCH_{2}); 3,0 (2H, t;
NCH_{2}), 3,7 (4H, t; 2 x OCH_{2}), 4,1 (3H, s;
OCH_{3}), 4,4 (2H, t; OCH_{2}), 7,2 (1H, s;
ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5 (1H, dd; ArH), 7,6
(1H, s; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s;
ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9
(1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 433 (MH^{+}, 100%)
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,0 | H 5,6 | N 12,6 |
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 65,3 | H 5,7 | N 12,7% |
Se añadió trifenilfosfina (244 mg, 0,93 mmoles) y
DEAD (0,15 ml, 162 mg, 0,93 mmoles) a una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
197), y
(S)-(+)-5-(hidroximetil)-2-pirrolidinona
(101 mg, 0,47 mmoles) en diclorometano (10 ml), y la reacción se
agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se
colocó directamente sobre una columna de intercambio iónico SCX de 2
g, y se eluyó con diclorometano, después con diclorometano/metanol
(4/1), y después con diclorometano/metanol/hidróxido amónico
(20/5/1). Las fracciones apropiadas se concentraron a vacío,
y el residuo se trituró con éter para dar un sólido que se filtró y
se secó con succión para dar
(5S)-6-metoxi-7-(5-oxo-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina
(55 mg, 0,13 mmoles, 43%) como un sólido amarillo.
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
CDCl_{3}): 2,3-2,5 (4H, m; 2 x
pirrolidinona-CH_{2}),
4,0-4,1 (4H, m;
pirrolidinona-CH; OCH_{3}),
4,2-4,3 (2H, m; OCH_{2}), 6,1 (1H, br s;
NH), 7,3 (1H, s; ArH), 7,4 (1H, dd; ArH), 7,5
(1H, dd; ArH), 7,9 (1H, d; ArH), 8,0 (1H, br s;
ArH), 8,2 (1H, d; ArH), 8,6 (1H, s; ArH) y 8,9
(1H, dd; ArH).
m/z (ESP+) 417 (MH^{+} 100%)
A una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(100 mg, 0,31 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), en DMF (10 ml), se añadió carbonato
potásico (124 mg, 0,9 mmoles, 3 eq.) seguido de
2-hidroxicarbazol (66 mg, 0,36 mmoles, 1,2 eq.), y
la reacción se calentó a 100ºC durante 4 horas. La DMF se eliminó
a vacío, el residuo se disolvió en diclorometano y se colocó
sobre una columna de intercambio iónico SCX de 2 g. La elución con
diclorometano, seguido de metanol al 20%/diclorometano, después
metanol al 20/diclorometano + hidróxido amónico al 3%, dio el
producto bruto como un sólido marrón. La purificación adicional
mediante cromatografía Bond Elut con sílice, eluyendo con
diclorometano hasta metanol al 15%/diclorometano + hidróxido amónico
al 1%, seguido de la trituración con éter, dio
4-(9H-carbazol-2-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(31 mg, 22%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: d_{H} (300MHz,
DMSO-d_{6}) 1,7 (4H, m; 2 x
pirrolidina-CH_{2}), 2,0 (2H, t;
OCH_{2}CH_{2}), 2,5 (4H, m; 2 x
pirrolidina-NCH_{2}), 2,6 (2H, t;
NCH_{2}), 4,0 (3H, s; OCH_{3}), 4,2 (2H, t;
OCH_{2}), 7,1 (1H, br d; ArH), 7,2 (1H, t;
ArH), 7,3-7,4 (3H, m; 3 x ArH), 7,5
(1H, br d; ArH), 7,6 (1H, s; ArH),
8,1-8,2 (2H, m; 2 x ArH), 8,5 (1H, s;
ArH), 11,3 (1H, s; carbazol-NH).
m/z (ESP+) 469 (MH^{+}, 100%)
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de
dietilo (101 \mul, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (0,4 ml),
a una disolución de
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(98 mg, 0,32 mmoles),
2-((N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil)amino)etanol
(107 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 142), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles)
en cloruro de metileno (1 ml) y DMF (0,5 ml), enfriado a 4ºC. La
mezcla se agitó durante 12 horas a 4ºC, y a temperatura ambiente
toda la noche. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó
a vacío para dar
7-(2-((N-(3,6-dicloropiridazin-4-il)-N-metil)amino)etoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(72 mg, 44%).
MS-ESI: 510-512
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,12 (s,
3H); 3,85 (s, 3H); 4,1 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s,
1H); 7,3 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,85 (s,
1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(5 g, 16,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), y 5-aminoindol (2,4 g,
18,2 mmoles), en isopropanol (60 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 5 N en isopropanol (260 \mul, 1,6 mmoles), se puso a
reflujo durante 90 minutos. Después de enfriar, los volátiles se
eliminaron a vacío. El sólido se trituró con isopropanol, se filtró,
se lavó con isopropanol seguido de éter, y se secó a vacío para dar
hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(6,9 g, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,05 (s,
3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H);
7,4-7,65 (m, 9H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s,
1H).
Una disolución de hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(10 g, 23,1 mmoles), en metanol (300 ml) y DMF (100 ml) que contiene
formiato de amonio (22 g, 347 mmoles) y paladio al 10% sobre carbón
(1 g), se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La disolución
se filtró sobre celita, y se lavó con DMF seguido de metanol. El
filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en amoníaco acuoso 2 mM
(300 ml), y se agitó durante 15 minutos. El sólido se filtró, se
lavó con agua seguido de acetato de etilo y éter, y se secó a vacío
a 50ºC durante 2 días. El sólido se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9). Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el sólido se dejó a vacío a 70ºC
durante 2 días para dar de
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(6,8 g, 97%).
MS-ESI: 307 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,98 (s,
3H); 6,42 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H);
7,85 (s, 2H); 8,28 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,25 (br s , 1H); 11,05
(s, 1H).
\newpage
Ejemplos
202-204
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 201, se usó
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 201), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla
XI.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-quinazolina se hizo reaccionar con 2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etanol (73 mg), (documento EP 0359389), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-metil-N-(4-piridil)amino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,08 (s, 3H); 3,9 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,75 (d, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,15 (d, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con 3-hidroximetilpiridina (53 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((3-piridil)metoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,3-7,55 (m, 5H); 7,8-8,0 (m, 3H); 8,4 (s, 1H); 8,6 (d,1H); 8,75 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
- c)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina se hizo reaccionar con 5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol (69 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(4-metil-1,3-tiazol-5-il)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,45 (s, 3H); 3,32 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,32 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Se añadió una disolución de azodicarboxilato de
dietilo (101 \mul, 0,64 mmoles), en cloruro de metileno (0,4 ml),
a una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(102 mg, 0,32 mmoles),
4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48
mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en
el Ejemplo 60), trifenilfosfina (168 mg, 0,64 mmoles), en cloruro de
metileno (1 ml) y DMF (0,5 ml), enfriada a 4ºC. La mezcla se agitó
durante 12 horas a 4ºC, y a temperatura ambiente toda la noche. La
mezcla se vertió sobre una columna de sílice (IST isolute® 10 g de
sílice), y se eluyó con cloruro de metileno (15 ml) seguido de
metanol al 5% en cloruro de metileno (45 ml), seguido de metanol al
5% (saturado con amoníaco) en cloruro de metileno (30 ml), seguido
de metanol al 10% (saturado con amoníaco) en cloruro de metileno (45
ml), seguido de metanol al 15% (saturado con amoníaco) en cloruro de
metileno (30 ml). Las fracciones que contienen el producto esperado
se evaporaron para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(63 mg, 44%).
MS-ESI: 448 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m,
2H); 2,4 (s, 3H); 2,3-2,6 (m, 6H); 3,6 (t, 4H); 3,95
(s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,12 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,3 (br s, 2H);
7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
2-metil-5-nitroindol
(1 g, 5,7 mmoles) en etanol (25 ml) y THF (25 ml), que contiene
paladio al 10% sobre carbón (128 mg), se hidrogenó hasta que se
detuvo la captación de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado
se evaporó para dar
5-amino-2-metilindol
(830 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s,
3H); 4,3 (br s , 2H); 5,8 (s, 1H); 6,35 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,95
(d, 1H); 10,35 (brs, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo
reaccionar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(2 g, 6,6 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), con
5-amino-2-metilindol
(1,07 g, 7,3 mmoles) para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(2,9 g, cuant.).
MS-ESI: 411 [MH]+
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,41 (s,
3H); 4,01 (s, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H);
7,3-7,7 (m, 8H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,1 (s,
1H); 11,4 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la síntesis del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo
reaccionar hidrocloruro de
7-benciloxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(2,87 g, 6,4 mmoles), con formiato de amonio (6 g, 9,6 mmoles) para
dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(1,91 g, 93%).
MS-ESI: 321 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H); 3,95 (s, 3H); 6,12 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,7 (s,
1H); 7,85 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 10,2 (br s , 1H); 10,9
(s, 1H).
Ejemplos
206-207
Usando un procedimiento análogo al descrito para
el Ejemplo 205, se usó
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 205), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla
XII.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 3,95 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,28 (m, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(2-piperidinoetoxi)-quinazo-lina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H); 2,42 (s, 3H); 2,45 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,15 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,25 (br s, 2H); 7,7 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,4 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 205, se hizo reaccionar
7-hidroxi-4-(2-indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 201), con
3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol
(61 mg, 0,48 mmoles) para dar
4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi)quinazolina
(56 mg, 42%).
MS-ESI: 416 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (m,
2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s,
1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s,
1H); 8,2 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de 1,2,3-triazol (5 g,
72,4 mmoles) y acrilato de etilo (7,8 ml, 72,4 mmoles), que contiene
piridina (50 gotas), se calentó a 90ºC durante 4 horas. Después de
enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/éter, para dar
(1H-1,2,3-trizol-1-il)propanoato
de etilo (8,96 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,25 (t,
3H); 2,95 (t, 2H); 4,15 (q, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,7 (s,
1H).
Se añadió gota a gota
(1H-1,2,3-trizol-1-il)-propanoato
de etilo (8,96 g, 53 mmoles) en THF (50 ml), a una suspensión de
hidruro de litio y aluminio (3 g, 79 mmoles) en THF (250 ml)
enfriado a 0ºC. Después de agitar durante 1 hora a 5ºC, la mezcla se
agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a
0ºC, y se añadió gota a gota hidróxido sódico 4 N (30 ml). La mezcla
se filtró, y el sólido se lavó con THF, seguido de acetato de etilo.
El filtrado se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno/metanol (94/6), para dar
3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol
(6,2 g, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}):
2,1-2,2 (m, 3H); 3,65 (m, 2H); 4,6 (t, 2H); 7,6 (s,
1H); 7,72 (s, 1H).
Ejemplos
209-216
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 208, se usó
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi
quinazolina (preparada como se describe para el material de partida
en el Ejemplo 201), en la síntesis de los compuestos descritos en la
Tabla XIII.
- a)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etanol (64 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 59), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(N-(2-metoxietil)-N-metilamino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s, 3H); 2,68 (t, 2H); 2,82 (t, 2H); 3,25 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,22 (t, 2H), 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (m, 2H); 8,3 5 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona (76 mg) para dar 7-(3-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,05 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 3,98 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 8,7 (s, 1H); 8,8 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
pirrolidin-2,5-diona (5 g, 50,5
mmoles) y
3-bromopropan-1-ol
(6,85 ml, 76 mmoles), en acetonitrilo (80 ml) que contiene carbonato
potásico (14 g, 100 mmoles), se puso a reflujo toda la noche.
Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno y se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo/éter de
petróleo (4/1). Después de evaporar los volátiles, el residuo se
destiló a 100-125ºC en alrededor de 0,1 mm Hg para
dar
1-(3-hidroxipropil)pirrolidin-2,5-diona
(2,6 g, 34%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,8 (m,
2H); 2,52 (t, 1H); 2,78 (s, 4H); 3,58 (q, 2H); 3,7 (t, 2H).
- c)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,15 (br s, 4H); 3,97 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3-7,5 (m, 3H); 7,9 (2s, 2H); 8,35 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
- d)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,22 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3-7,45 (m, 3H); 7,88 (s, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
4-metil-4-H-1,2,4-triazol-3-tiol
(1,72 g, 15 mmoles) y
3-bromopropan-1-ol
(1,39 g, 10 mmoles), en DMF (10 ml) que contiene carbonato potásico
(1,57 g, 14 mmoles), se calentó a 40ºC durante 30 minutos. La mezcla
se repartió entonces entre cloruro amónico saturado y acetato de
etilo. La capa acuosa se evaporó hasta sequedad, y el residuo se
trituró con acetato de etilo y cloruro de metileno. La suspensión se
filtró, y el filtrado se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro
de metileno/metanol (9/1), para dar
3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol
(510 mg, 30%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,02 (m,
2H); 3,45 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 8,15 (s, 1H).
- e)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,25-2,55 (m, 10H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,88 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
- f)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-metoxietanol (37 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,4 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,38 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,42 (d, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,38 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
- g)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-(2-metoxietoxi)etanol (58 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s, 3H); 3,5 (t, 2H); 3,65 (t, 2H); 3,85 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
- h)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,7 (t, 2H); 3,98
(s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,35 (m, 2H);
7,42 (d, 1H); 7,9 (br s, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,42 (s, 1H).
Ejemplo
217-223
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 205, se usó
7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi
quinazolina en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla
XIV.
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se
hidrogenó 6-nitroindol (500 mg, 3 mmoles) para dar
6-aminoindol (395 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,41 (s,
1H); 6,6 (dd, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,87 (br
s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se hizo
reaccionar
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(2,5 g, 8,3 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 1), con 6-aminoindol (1,5 g,
11,4 mmoles) para dar hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(indol-6-amino)-6-metoxiquinazolina
(3,18 g, 89%).
MS-ESI: 397 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s,
3H); 5,35 (s, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (dd, 1H);
7,35-7,6 (m, 5H); 7,63 (d, 1H); 7,72 (s, 1H); 8,3
(s, 1H); 8,75 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito para
la preparación del material de partida en el Ejemplo 201, se trató
hidrocloruro de
7-benciloxi-4-(indol-6-amino)-6-metoxiquinazolina
con formitado de amonio (655 mg, 10,4 mmoles) para dar
7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(162 mg, 76%).
MS-ESI: 307 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,0 (s,
3H); 6,4 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,85 (s,
1H); 8,0 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 9,35 (s, 1H); 11,05 (s, 1H).
- a)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,2,3-triazol-1-il)propan-1-ol (61 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 208), para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1,2,3-triazol-1-il)propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 4,62 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-(1,1-dioxotiomorfolino)-1-propanol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 5), para dar 7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)-propoxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,0 (m, 2H); 2,7 (t, 2H); 2,95 (br s, 4H); 3,12 (br s, 4H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,48 (s, 1H).
- c)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 212), para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,22 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,6 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 6,4 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,53 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
- d)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)piperidina (62 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3-1,6 (m, 6H); 2,5 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
- e)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-quinazolina.
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de pirrolidina (50 g, 0,7 moles) y
3-cloropropan-1-ol
(66,15 g, 0,7 moles), en acetonitrilo (1 l) que contiene carbonato
potásico (145 g, 1,05 moles) se puso a reflujo durante 20 horas.
Después de enfriar, la mezcla se filtró, el sólido se lavó con
acetonitrilo, y el filtrado se evaporó. El residuo se destiló a
alrededor de 130ºC en alrededor de 70 mm Hg para dar
1-(3-hidroxipropil)pirrolidina (62,1 g,
69%).
MS-ESI: 130 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,6-1,8 (m, 6H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (t, 2H); 3,85
(t, 2H); 5,2-5,8 (br s, 1H).
- f)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg) para dar 7-(3-((-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,08 (m, 2H); 2,22 (s, 6H); 2,95 (s, 3H); 3,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (t, 2H); 6,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,15 (s, 1H); 7,3 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,02 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
4-cloro-2,6-dimetilpiridina
(2,12 g, 15 mmoles) y
3-(N-metilamino)-propan-1-ol
(4 g, 45 mmoles), que contiene cloruro de hidrógeno 2 N en éter (10
gotas), se calentó a 140ºC durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
agua (10 ml) y se vertió sobre una suspensión de MgSO_{4} (125 g)
en acetato de etilo (200 ml). La mezcla se filtró. El filtrado se
evaporó, y el residuo se trituró con éter. El sólido se filtró y se
secó a vacío para dar
3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol
(1,76 g, 61%).
MS-EI: 194 [M.]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,75-1,95 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 3,0 (s, 3H); 3,48
(t, 2H); 3,7 (t, 2H); 6,25 (s, 2H).
- g)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-hidroximetil-piridina (53 mg) para dar 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-((3-piridil)metoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,02 (s, 3H); 5,35 (s, 2H); 6,42 (s, 1H); 7,22-7,4 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,95 (s, 1H); 7,97 (d, 1H); 8,0 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,6 (d, 1H); 8,78 (s, 1H); 9,5 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 208, se hizo reaccionar
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 201), con
(E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol
(68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 129). Después de la evaporación de las
fracciones que contienen el producto esperado, el residuo se trituró
con isopropanol (1 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en
isopropanol (100 \mul). Después de agitar a temperatura ambiente
durante 10 minutos, se añadió éter (500 \mul). El precipitado se
filtró y se lavó varias veces con éter para dar hidrocloruro de
4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((E)4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-il-oxi)quinazolina
(14 mg, 10%).
MS-ESI: 430 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,85-2,7 (brs, 4H); 2,95-3,1 (brs,
2H); 3,0 (m, 2H); 3,4-3,5 (m, 2H); 3,8 (d, 2H); 4,0
(s, 3H); 4,8 (d, 2H); 6,0-6,3 (m, 2H); 6,5 (s, 1H);
7,2-7,53 (m, 4H); 7,75 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8
(brs, 1H).
\newpage
La
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 201), se trató según lo siguiente. Después de la
purificación mediante cromatografía, y de la evaporación del
disolvente, el residuo se trituró en una disolución de isopropanol
(1 ml) que contiene cloruro de hidrógeno 6,2 N en isopropanol (100
\mul). Después de agitar durante 10 minutos a temperatura
ambiente, se añadió éter (500 \mul). El sólido se filtró y se secó
a vacío para dar hidrocloruro de
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 224, se usó el hidrocloruro de
7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina
en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla XV.
- a)
- El hidrocloruro de 7-hidroxi-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 222), para dar 7-(3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-4-(indol-5-ilamino)-6-metoxiquinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (m, 2H); 2,5 (2br s, 6H); 3,2 (s, 3H); 3,8 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,75 (br s, 1H); 6,9 (brs, 1H); 7,35 (dd, 1H); 7,45 (br s, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 224, se hizo reaccionar
7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 217), (98 mg, 0,32 mmoles) con
4-(3-hidroxipropil)morfolina (70 mg, 0,48
mmoles), (preparada como se describe para el material de partida en
el Ejemplo 60), para dar hidrocloruro de
4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(26 mg, 19%).
MS-ESI: 434 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,35 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,52 (d, 2H);
3,8 (t, 2H); 4,0 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5 H,
parcialmente intercambiado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,65 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplos
227-229
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 226, se usó
7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina,
(preparada como se describe para el material de partida en el
Ejemplo 217), en la síntesis de los compuestos descritos en la Tabla
XVI.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 2-((N-metil-N-(4-piridil))amino)etanol (73 mg), (documento EP 0359389 A1), para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(2-((N-metil-N-(4-piridil))-amino)etoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,3 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,18 (t, 2H); 4,45 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,62 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 8,3 (d, 2H); 8,4 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129) para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-((E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,5 (br s, 2H); 3,87 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,3 (m, 1H); 6,5 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,65 (d, 1H);7,75 (s, 1H);8,3 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
- c)
- La 7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina (98 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar hidrocloruro de 4-(indol-6-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)quinazolina.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 224, se hizo reaccionar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(102 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 205), con
1-(3-hidroxipropil)-2-metilimidazol
(67 mg, 0,48 mmoles), (documento EP 0060696 A1), para dar
6-metoxi-7-(3-(2-metilimidazol-1-il)propoxi)-4-(2-metil-indol-5-ilamino)quinazolina
(53 mg, 37%).
MS-ESI: 443 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,42 (s,
3H); 2,62 (s, 3H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s,
1H); 7,22 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,6 (dd, 1H); 7,65
(dd, 1H); 7,7 (s, 1H); 8,35 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
Ejemplos
231-235
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 224, se usó
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina
(102 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 205), en la síntesis de los compuestos
descritos en la Tabla XVII.
- a)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propan-1-ol (93 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 222), para dar 7-(3-((N-(2,6-dimetil-4-piridil)-N-metil)amino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,2 (m, 2H); 2,4 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 3,15 (s, 3H); 3,75 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,72 (br s, 1H); 6,85 (br s, 1H); 7,2 (dd, 1H); 7,3-7,4 (m, 2H); 7,62 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con (E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-ol (68 mg, 0,48 mmoles), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 129), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-((E)-4-(pirrolidin-1-il)but-2-en-1-iloxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,8-2,1 (m, 4H); 2,4 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,4-3,6 (m, 2H); 3,9 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,9 (d, 2H); 6,1 (m, 1H); 6,2 (s, 1H); 6,3 (d,t, 1H); 7,2 (m, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
- c)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propan-1-ol (83 mg), (preparado como se describe para el material de partida en el Ejemplo 212), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-((4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)sulfanil)propoxi)quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,25 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,37 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,9 (s, 1H).
- d)
- La 7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina (102 mg) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (76 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina.
e) La
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-ilamino)-quinazolina
(102 mg) se hizo reaccionar con
2-(2-metoxietoxi)etanol para dar
6-metoxi-7-(2-(2-metoxi-etoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-ilamino)quinazolina.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,45 (s,
3H); 3,28 (s, 3H); 3,5 (t, 2H), 3,65 (t, 2H); 3,9 (t, 2H); 4,02 (s,
3H); 4,33 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,63 (s,
1H); 8,28 (s, 1H); 8,73 (s, 1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-cianometil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(200 mg, 0,58 mmoles) y 5-hidroxiindol (85 mg, 0,63
mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de cesio (282 mg, 0,86
mmoles), se agitó a 90ºC durante 90 minutos. Después de enfriar, la
mezcla se vertió sobre agua (25 ml). El precipitado se filtró, se
secó a vacío, y se purificó mediante cromatografía en columna de
fase inversa sobre sílice (Kromasil® C18), eluyendo con metanol/agua
(ácido acético al 1%) (1/1). Las fracciones que contienen el
producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(44 mg, 17%).
MS-ESI: 444 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,7 (m, 2H); 2,15 (d, 2H); 2,2-2,35
(m, 1H); 3,20 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,25 (d, 2H); 4,62
(s, 2H); 6,5 (s, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,1 (dd, 1H);
7,5 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 3H); 7,85 (s, 1H); 9,1 (s,
1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una suspensión de hidrocloruro de
6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(34 g, 84 mmoles), (preparado como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12), en agua enfriada a 0ºC, se añadió
hidróxido sódico 1 N hasta que la mezcla estuvo a pH 8. La
disolución se extrajo con triclorometano, y la capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó para dar
6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(29 g).
A una disolución de
6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(28,9 g, 72 mmoles) y formaldehído acuoso 12 M (11,95 ml, 141
mmoles), en metanol/THF (1/1) (580 ml), se añadió cianoborohidruro
de sodio (5,7 g, 86 mmoles) en porciones. Después de agitar durante
90 minutos a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a
vacío, y el residuo se repartió entre cloruro de metileno y agua. La
capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se disolvió en metanol saturado con amoníaco (500 ml). La
mezcla se agitó durante 36 horas a temperatura ambiente. Los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con una
mezcla de éter/cloruro de metileno, se filtró, se lavó con éter, y
se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de tionilo (180
ml), y se añadió DMF (1,8 ml). Después de agitar a 80ºC durante 75
minutos, los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno dos veces, y el sólido se repartió
entre cloruro de metileno y agua, y el pH de la capa acuosa se
ajustó hasta 9 con hidróxido sódico 2N. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre óxido de aluminio, eluyendo con
cloruro de metileno, seguido de cloruro de metileno/acetato de etilo
(70/30, seguido de 50/50), seguido de acetato de etilo y acetato de
etilo/metanol (80/20) para dar
4-cloro-6-metoxi-7((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(11,2 g) (idéntica al material de partida preparado en el Ejemplo
10) y
4-cloro-6-metoxi-7-((1-(cianometil)piperidin-4-il)metoxi)-quinazolina
(2,55 g).
MS-ESI: 347 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,42 (m,
2H); 1,85 (d, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H); 2,2 (t, 2H);
2,85 (d, 2H); 3,75 (s, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,15 (d, 2H); 7,42 (s,
1H);7,5 (s, 1H);8,9 (s, 1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metil-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 10), y
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(1,23 g, 7,46 mmoles), en DMF (30 ml) que contiene carbonato de
potasio (1,28 g, 9,33 mmoles), se agitó a 95ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se trituró con éter, se filtró y se secó a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
metanol/cloruro de metileno (1/9) seguido de metanol/metanol
saturado con amoníaco/cloruro de metileno (20/1/79, seguido de
20/5/75). Las fracciones que contienen el producto esperado se
combinaron y se evaporaron. El sólido se trituró con metanol, se
filtró y se secó a vacío para dar
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(1,95 g, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 1,4 (m,
2H); 1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,9 (t, 2H); 2,2
(s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,25
(s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5
(s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,2 | H 6,5 | N 11,7 |
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,91 metanol | Requiere | C 63,9 | H 6,4 | N 11,5% |
0,08 CH_{2}OCl_{2} 0,1H_{2}O |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
2-fluoro-4-nitroanisol
(9,9 g, 58 mmoles) y 4-clorofenoxiacetonitrilo (10,7
g, 64 mmoles), en DMF (50 ml) enfriado a -15ºC, se añadió
terc-butóxido de potasio (14,3 g, 127 mmoles), en
DMF (124 ml). Después de agitar durante 30 minutos a
-15ºC, la mezcla se vertió sobre ácido clorhídrico 1 N
enfriado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno. Las
fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se
evaporaron. El residuo se disolvió en etanol (180 ml) y ácido
acético (24 ml) que contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), y
la mezcla se hidrogenó a 3 atmósferas de presión durante 2 horas. La
mezcla se filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se
separó, y se lavó con hidrogenocarbonato de sodio saturado, seguido
de salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de
metileno para dar una mezcla de
4-fluoro-5-metoxiindol
y
6-fluoro-5-metoxiindol
(5,64 g, 59%) en una relación 1/2.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,85 (s,
3H); 6,38 (s, 1H, 6-Fluoro); 6,45 (s, 1H;
4-Fluoro); 6,9-7,4 (m, 3H).
Una disolución de
4-fluoro-5-metoxiindol
y
6-fluoro-5-metoxiindol,
en una relación 1/2 (496 mg, 3 mmoles), y dicarbonato de
di-tercbutilo (720 mg, 3,3 mmoles), en acetonitrilo
(12 ml) que contiene DMAP (18 mg, 0,15 mmoles), se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido
clorhídrico 1 N, seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y
se evaporó para dar una mezcla de
4-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol
y
6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol
en una relación 1/2 (702 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65 (s,
9H); 3,9 (s, 3H); 6,6 (d, 1H, 6-fluoro); 6,72 (d,
1H, 4-fluoro); 7,2 (t, 1H,
6-fluoro); 7,4 (d, 1H, 4-fluoro);
7,62 (d, 1H, 6-fluoro); 7,68 (d, 1H,
4-fluoro); 7,78 (s, 1H, 4-fluoro);
7,85 (s, 1H, 6-fluoro).
A una disolución de
4-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxicarbonilindol
y
6-fluoro-5-metoxi-1-terc-butoxi-carbonilindol,
en una relación 1/2 (8,1 g, 30,5 mmoles), en THF (100 ml) enfriado a
-65ºC, se añadió
terc-butil-litio (1,7 M) (23 ml,
35,7 mmoles). Después de agitar durante 4 horas a -70ºC,
se añadió yoduro de metilo (8,66 g, 61 mmoles), y la mezcla se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla
se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó, y se usó directamente
en la siguiente etapa.
El producto bruto se disolvió en cloruro de
metileno (100 ml), y se añadió TFA (25 ml). Después de agitar
durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la capa
orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua,
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo/éter de petróleo (3/7), para dar
6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
(1,6 g) y
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
(0,8 g, 48%).
6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s,
3H); 3,8 (s, 3H); 6,05 (s, 1H); 7,1 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 10,8 (s,
1H).
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol:
MS-ESI: 180 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s,
3H); 3,8 (s, 3H); 6,15 (s, 1H); 6,9 (t, 1H); 7,05 (d, 1H); 11,0 (s,
1H).
A una disolución de
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
(709 mg, 3,95 mmoles), en cloruro de metileno (9 ml) enfriado a
-30ºC, se añadió una disolución de tribromuro de boro
(2,18 g, 8,7 mmoles), en cloruro de metileno (1 ml). Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se vertió
sobre agua, y se diluyó con cloruro de metileno. El pH de la capa
acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se separó, se lavó con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con acetato de
etilo/éter de petróleo (3/7), para dar
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(461 mg, 70%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,35 (s,
3H); 6,05 (s, 1H); 6,65 (dd, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,75 (s, 1H); 10,9
(s, 1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,5;
94,0; 106,0; 112; 118,5 (d); 132 (d); 136 (d); 136,5; 142,5 (d).
Como alternativa, el
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
se puede preparar según lo siguiente:
A una suspensión de hidruro de sodio (5,42 g, 226
mmoles) (prelavado con pentano), en THF (100 ml) enfriado a 10ºC, se
añadió acetoacetato de etilo (29,4 g, 226 mmoles) mientras se
mantiene la temperatura por debajo de 15ºC. Después de terminar la
adición, la mezcla se agitó adicionalmente durante 15 minutos, y se
enfrió hasta 5ºC. Una disolución de
1,2,3-trifluoro-4-nitrobenceno
(20 g, 113 mmoles) en THF (150 ml) se añadió mientras se mantiene la
temperatura por debajo de 5ºC. La mezcla se dejó entonces calentar
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 24 horas. Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y ácido clorhídrico acuoso 2N. La capa orgánica se
lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (650 ml) y
ácido acético (600 ml), y la mezcla se puso a reflujo durante 15
horas. Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso (5%) y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de
sodio, con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
acetato de etilo/éter de petróleo (75/25), para dar
3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno
(17,5 g, 72%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,4 (s,
3H); 4,25 (s, 2H); 7,25 (dd, 1H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de
3-acetilmetil-1,2-difluoro-4-nitrobenceno
(500 mg, 2,3 mmoles), en cloruro de metileno (5 ml) que contiene
montmorillonita K10 (1 g) y ortoformiato de trimetilo (5 ml), se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. El sólido se filtró,
se lavó con cloruro de metileno, y el filtrado se evaporó para dar
1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno
(534 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s,
3H); 3,2 (s, 6H); 3,52 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H); 7,6 (m, 1H).
A una disolución de alcohol bencílico (221 mg,
2,05 mmoles), en DMA (1,5 ml), se añadió hidruro de sodio al 60% (82
mg, 2,05 mmoles). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura
ambiente. Se añadió una disolución de
1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno
(534 mg, 2,05 mmoles) en DMA (1,5 ml), y la mezcla se agitó durante
3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 1 N ácido
clorhídrico (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se evaporó, y el residuo se disolvió en THF (2 ml), y se
añadió ácido clorhídrico 6N (0,3 ml). La mezcla se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente, y los disolventes se eliminaron a
vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter,
y se secó a vacío para dar
3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno
(350 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,35 (s,
3H); 4,25 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H);
7,32-7,5 (m, 5H); 8,0 (dd, 1H).
Una disolución de
3-acetilmetil-1-benciloxi-2-fluoro-4-nitrobenceno
(300 mg, 0,99 mmoles), en etanol (10 ml) y ácido acético (1 ml) que
contiene paladio al 10% sobre carbón (30 mg), se hidrogenó a 2
atmósferas de presión durante 2 horas. La mezcla se filtró, y el
filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y
la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato sódico acuoso, con
salmuera, y se evaporó para dar
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con acetato de etilo/éter de petróleo (3/7), para dar
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(63 mg, 30%). Los datos analíticos son como más arriba.
Como alternativa, el
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
se puede preparar según lo siguiente:
Se añadió una disolución de metóxido sódico
(recientemente preparado a partir de sodio (1,71g) y metanol (35ml))
a una disolución de
1,2-difluoro-3-(2,2-dimetoxipropil)-4-nitrobenceno
(16,2 g, 62 mmoles), (preparado como se describe anteriormente), en
metanol (200 ml), enfriado a 5ºC. La mezcla se dejó calentar hasta
la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días. Los volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo
y ácido clorhídrico 2N (1 ml). La capa orgánica se concentró hasta
un volumen total de 100 ml, y se añadieron THF (100 ml) y ácido
clorhídrico 6N (25ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a
temperatura ambiente. Los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con acetato de etilo/ éter de petróleo (3/7), para dar
3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno
(12,7 g, 90%).
MS-ESI: 250
[MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,38 (s,
3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (s, 2H); 7,0 (dd, 1H); 8,05 (d, 1H).
A una disolución de
3-acetilmetil-2-fluoro-1-metoxi-4-nitrobenceno
(11,36g, 50 mmol), en acetona (200 ml), se añadió acetato amónico
acuoso 4M (700 ml), seguido de una disolución de tricloruro de
titanio (15% en agua, 340 ml) gota a gota. La mezcla se agitó
durante 10 minutos a temperatura ambiente, y la mezcla se extrajo
con éter. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico acuoso 0,5N,
seguido de agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna, eluyendo con cloruro de metileno para dar
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
(8,15g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO) 2,35 (s, 3H); 3,8
(s, 3H); 6,1 (s, 1H); 6,85 (dd, 1H); 7,02 (d, 1H).
La ruptura de
4-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
con hibromuro de boro para dar
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
como se descrube anteriormente.
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 237, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(1,65 g, 4,89 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), con
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(970 mg, 5,88 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), para dar
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina
(1,9 g, 83%).
MS-ESI: 465 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,4 (brs,
2H); 1,5 (m, 4H); 1,95 (m, 2H); 2,25-2,5 (m, 6H);
2,45 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H);
7,15 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 237, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(106 mg, 0,30 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 176), con
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(60 mg, 0,36 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), para dar
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(100 mg, 70%).
MS-ESI: 480 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd6) 2,0 (t, 2H);
2,15 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,2-2,6 (m, 10H); 4,02
(s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,4
(s, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Usando un procedimiento idéntico al descrito en
el Ejemplo 237, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(2 g, 6,22 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 9), con
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(1,23 g, 7,46 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), para dar
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)-propoxi)quinazolina
(1,41 g, 50%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,0 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,0 (s,
3H); 4,25 (t, 2H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,2 (d, 1H); 7,4 (s,
1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,3 | H 6,4 | N 11,9 |
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 1,08 H_{2}O; 0,16 metanol | Requiere | C 63,6 | H 6,3 | N 11,8% |
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina
(300 mg, 0,9 mmoles) y
4-fluoro-5-hidroxiindol
(162 mg, 1 mmol), (preparado como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 242), en DMF (4,5 ml) que contiene carbonato
de potasio (185 mg, 1,3 mmoles), se agitó a 90ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el sólido se lavó con
DMF. El filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno, seguido
de metanol/cloruro de metileno (1/99), seguido de metanol saturado
con amoníaco/cloruro de metileno (2/98). Las fracciones que
contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El
sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina
(282 mg, 69%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,2-1,3 (m, 2H); 1,4-1,55 (m, 1H);
1,7-1,9 (m, 6H); 2,15 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 4,0 (s,
3H); 4,3 (t, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (dd, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s,
1H); 7,5 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,5 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
4-(2-hidroxietil)-(1-terc-butoxicarbonil)piperidina
(12,9 g, 56 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 126), en
terc-butil-metil-éter (120
ml) que contiene
1,4-diazabicyclo[2,2,2]octano (9,8 g,
87 mmoles), enfriado a -5ºC, se añadió una disolución
de cloruro de tosilo (14,5 g, 76 mmoles) en
terc-butil-metil-éter (120
ml), gota a gota, mientras se mantiene la temperatura por debajo de
0ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se dejó calentar
hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla
se vertió sobre éter de petróleo (240 ml). El precipitado se filtró
y se lavó con éter de petróleo. El filtrado se evaporó, y el residuo
se disolvió en éter. La capa etérea se lavó con ácido clorhídrico
0,5 N, seguido de hidrogenocarbonato de sodio saturado, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó para dar
4-(2-(4-metilfenilsulfonil-oxi)etil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(20,9 g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
0,95-1,05 (m, 4H); 1,45 (s, 9H);
1,4-1,6 (m, 3H); 2,45 (s, 3H); 2,62 (t, 2H);
3,9-4,1 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d,
2H).
Una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloil-oxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(7 g, 23 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12),
4-(2-(4-metilfenilsulfoniloxi)etil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(11,4 g, 30 mmoles), en DMF (70 ml) que contiene carbonato de
potasio (6,32 g, 46 mmoles), se agitó a 100ºC durante 3 horas.
Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se repartió entre éter y agua. La capa orgánica se separó,
se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
El sólido se trituró con pentano, se filtró y se secó a vacío para
dar
7-(2-(1-tercbutoxicarbonilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10,5 g, 88%).
MS-ESI: 540
[MNa]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s,
9H); 1,15-1,25 (m, 2H); 1,48 (s, 9H);
1,65-1,75 (m, 1H); 1,7 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,72
(t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,0-4,2 (m, 2H); 4,2 (t, 2H);
5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
Una disolución de
7-(2-(1-teributoxicarbonil-piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(10,5 g, 20 mmoles), en cloruro de metileno (100 ml) que contiene
TFA (25 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Se
añadieron agua (50 ml) y cloruro de metileno (100 ml), y el pH de la
capa acuosa se ajustó hasta 8 con hidrogenocarbonato de sodio
sólido. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera,
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró con éter, y
el sólido se filtró y se secó a vacío para dar
7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(8,3 g, 100%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,2 (s,
9H); 1,65 (m, 2H); 1,9 (br s, 2H); 1,8-1,9 (m, 1H);
2,0 (d, 2H); 2,9 (t, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H);
5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,2 (s, 1H).
A una disolución de
7-(2-(piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(6 g, 14,4 mmoles), en metanol (30 ml) y cloruro de metileno (60
ml), se añadió formaldehído acuoso al 37% (2,2 ml, 28,9 mmoles),
seguido de ácido acético (990 pl; 17,3 mmoles). Se añadió triacetato
de borohidruro de sodio (4,6 g, 21,6 mmoles), en porciones. Después
de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y
cloruro de metileno (50 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó hasta
7, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter
y se secó a vacío para dar
7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,2 g, 68%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,22 (s,
9H); 1,68 (brs, 3H); 1,9 (m, 4H); 2,32 (brs, 2H); 2,52 (s, 3H); 3,18
(d, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,2 (t, 2H); 5,95 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,65
(s, 1H); 8,2 (s, 2H).
Una disolución de
7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(4,2 g, 9,7 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (150 ml), se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se trituró con éter. El sólido se
filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,12 g, 100%).
MS-ESI: 318 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,3 (m,
2H); 1,58 (brs, 1H); 1,72 (dd, 2H); 1,8 (d, 2H); 2,4 (s, 3H);
2,2-2,45 (m, 2H); 3,0 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 4,15
(t, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Una disolución de
7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(3,1 g, 9,8 mmoles), en cloruro de tionilo (40 ml) que contiene DMF
(400 \mul), se puso a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar,
los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se repartió entre
cloruro de metileno y agua, y el pH de la capa acuosa se ajustó
hasta 11 con hidrogenocarbonato de sodio sólido y amoníaco acuoso.
La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a
vacío para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)-quinazolina
(1,83 g, 54%).
MS-ESI: 336 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,4-1,7 (m, 3H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (dd, 2H); 2,05 (t,
2H); 2,35 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 7,3 (s,
1H); 7,4 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y
6-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), en DMF (3 ml) que contiene carbonato de
potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3,5 horas.
Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua. La mezcla se
filtró, y el sólido se lavó con agua. El sólido se disolvió en
cloruro de metileno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), y se
evaporó. El residuo se trituró con éter/acetato de etilo, y el
sólido se filtró y se secó a vacío para dar
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(135 mg, 46%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H);
1,7-1,9 (m, 1H); 2,17 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,0 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 6,48 (br s, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,42
(t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,0 | H 5,8 | N 12,7 |
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 65,0 | H 5,9 | N 12,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
2-fluoro-4-nitrofenol
(15 g, 95,5 mmoles) y bromuro de bencilo (18 g, 105 mmoles), en
acetona (125 ml) que contiene carbonato de potasio (26,5 g, 190
mmol), se puso a reflujo durante 2 horas. Los volátiles se
eliminaron, y el residuo se repartió entre ácido clorhídrico 2N y
acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), y los volátiles se eliminaron a
vacío. El sólido se trituró con éter de petróleo para dar
2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno
(23g, 97%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 5,3 (s,
2H); 7,1 (t, 1H); 7,35-7,55 (m, 5H); 8,0 (m,
2H).
A una disolución de
terc-butóxido de potasio (1,72 g, 15,4
mmoles), en DMF (15 ml) enfriada a -30ºC, se añadió gota
a gota una disolución de
2-fluoro-4-nitro-benciloxibenceno
(1,73 g, 7 mmoles) y
4-clorofenoxi-acetonitrilo (1,29 g,
7,7 mmoles) mientras se mantiene la temperatura por debajo de
-25ºC. Después de terminar la adición, la mezcla se agitó
durante 30 minutos a -20ºC, y después se vertió sobre una
mezcla de ácido clorhídrico 1N frío y éter. La capa orgánica se
separó, se lavó con hidróxido sódico 1 N, seguido de agua, salmuera,
y se secó (MgSO_{4}). Los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
cloruro de metileno/éter de petróleo (3/1), para dar una mezcla de
3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno
y
5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno
(1,2 g, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,22 (s,
2H, isómero 3-cianometílico); 4,3 (s, 2H, isómero
5-cianometílico); 5,32 (s, 2H, isómero
5-cianometílico); 5,36 (s, 2H, isómero
3-cianometílico); 7,3-7,7 (m, 6H);
8,1 (d, 1H, isómero 3-cianometílico); 8,2 (d, 1H,
isómero 5-cianometílico)
Una disolución de una mezcla de
3-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno
y
5-cianometil-2-fluoro-4-nitrobenciloxibenceno
(23 g, 80,4 mmoles), en etanol (220 ml) y ácido acético (30 ml) que
contiene paladio al 10% sobre carbón (600 mg), se hidrogenó a 3
atmósferas de presión hasta que cesó la captación de hidrógeno. La
mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó sonre cromatografía en columna, usando un equipo Prochrom®,
eluyendo con cloruro de metileno/éter de petróleo (20/80), para dar
4-fluoro-5-hidroxiindol
(2,48 g) y
6-fluoro-5-hidroxiindol
(3,5 g).
4-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,32 (s,
1H); 6,75 (dd, 1H); 7,0 (d, 1H); 7,28 (dd, 1H); 8,8 (br s, 1H);
11,05 (br s, 1H).
6-fluoro-5-hidroxiindol:
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 6,25 (s,
1H); 7,0 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 7,2 (dd, 1H); 9,0 (br s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina
(213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), y
4-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato
de potasio (137 mg, 0,994 mmoles), se agitó a 95ºC durante 3 horas.
Después de enfriar, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró en éter frío. El
sólido se filtró y se secó a vacío para dar
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(77 mg, 26%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,8 (d, 2H); 1,9 (t, 2H);
1,7-1,95 (m, 1H); 2,2 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 4,02 (s,
3H); 4,1 (d, 2H); 6,55 (s, 1H); 7,1 (t, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s,
1H); 7,48 (t, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,8 | H 5,8 | N 12,6 |
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 65,0 | H 5,9 | N 12,6% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(282 mg, 0,662 mmoles),
6-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato
de potasio (137 mg; 0,994 mmoles), se calentó a 95ºC durante 3
horas. Después de enfriar, el residuo se vertió en agua (12 ml), y
el pH se ajustó hasta 8. La mezcla se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna preparativa, sobre sílice C^{18},
eluyendo con metanol al 60% en carbonato de amonio acuoso (2 g de
carbonato de amonio/litro saturado con CO_{2}). Las fracciones que
contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El
residuo se trituró con éter, y el sólido se filtró, se secó a vacío
para dar
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(147 mg, 48%).
MS-ESI: 466 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 3,0 (s, 3H);
3,2-3,9 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,4 (t,
2H); 6,52 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,65 (d,
1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,1 | H 6,4 | N 14,2 |
C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3} 0,9 H_{2}O | Requiere | C 62,3 | H 6,2 | N 14,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(29 g, 94,7 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12), en cloruro de metileno (280 ml) enfriado
a 5ºC, se añadió trifenilfosfina (37,1 g, 141,6 mmoles), seguido de
3-bromo-1-propanol
(12,8 ml, 141,6 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (2,4 ml, 141,6
mmoles), gota a gota. Después de agitar durante 2 horas a
temperatura ambiente, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
cloruro de metileno/metanol (98/2). Las fracciones que contienen el
producto esperado se combinaron y se evaporaron, y el sólido se
trituró con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para
dar
7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(37,22 g, 92%).
MS-ESI: 427-429
[MH]+
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,18 (s,
9H); 2,32 (m, 2H); 3,7 (t, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 5,95 (s,
2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,4 (s, 1H).
Una suspensión de
7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(36,7 g, 86 mmoles), en 1-metilpiperazina (370 ml),
se agitó a 100ºC durante 90 minutos. Después de la eliminación de
los volátiles a vacío, el residuo se repartió entre cloruro de
metileno y cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica se separó, se
lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El
sólido se trituró con éter, se filtró, se lavó con éter, y se secó a
vacío para dar
7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)-metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(31,9 g, 83%).
MS-ESI: 447 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,15 (s, 9H); 2,25 (t, 2H); 2,5 (s, 3H); 3,45 (t, 2H);
3,2-4,0 (m, 8H); 3,9 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 5,95 (s,
2H); 7,22 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,6 (s, 1H).
Una suspensión de
7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)-propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(31,8 g, 71,3 mmoles), en metanol saturado con amoníaco, se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Los volátiles se eliminaron a
vacío. El sólido se trituró con éter que contiene alrededor de 10%
de cloruro de metileno, se filtró, se lavó con éter que contiene
alrededor de 10% de cloruro de metileno, y se secó a vacío para dar
7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(22,63g, 95%).
MS-ESI: 333 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,92 (m,
2H); 2,15 (s, 3H); 2,2-2,5 (m, 10H); 3,88 (s, 3H);
4,15 (t, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,98 (s, 1H).
Una disolución de
7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(22,6 g, 68 mmoles), en cloruro de tionilo (300 ml) que contiene DMF
(5 ml), se puso a reflujo durante 2 horas. Después de enfriar, los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se destiló
azeotrópicamente con tolueno, dos veces. El sólido se disolvió en
cloruro de metileno, y se añadió agua. La mezcla se enfrió hasta
0ºC, y el pH de la capa acuosa se ajustó hasta 7 con
hidrogenocarbonato sódico sólido, y después se elevó hasta 10 con
hidróxido sódico 6N. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, se filtró, se
lavó con éter y se secó a vacío para dar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina
(16,3 g, 68%).
MS-ESI: 351-353
[MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,98 (t,
2H); 2,18 (s, 3H); 2,45 (t, 2H); 2,22-2,5 (m, 8H);
4,05 (s, 3H); 4,28 (t, 2H); 7,4 (s, 3H); 7,45 (s, 1H); 8,9 (s,
1H).
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 243, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(213 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
6-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato
de potasio (137 mg, 0,993 mmoles), para dar
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(154 mg, 53%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,7-1,8 (m, 4H); 2,0-2,1 (m, 2H);
2,48 (brs, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H);
7,4 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,6 (d, 1H); 7,62 (s, 1H);
8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,4 | H 6,0 | N 12,9 |
C_{24}H_{25}HN_{4}O_{3} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 65,5 | H 5,8 | N 12,7% |
A una disolución de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(500 mg, 1,2 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 70),
en metanol (11,5 ml) que contiene yoduro de potasio (99 mg, 0,6
mmoles), se añadió hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (134 mg, 0,72
mmoles), seguido de hidrogenocarbonato de sodio (151 mg, 1,8
mmoles). Después de agitar durante 1 hora a reflujo, se añadieron
hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (134
mg, 0,72 mmoles) e hidrogenocarbonato de sodio (151 mg, 1,8 mmoles).
Después de agitar 1 hora a reflujo, la mezcla se enfrió y el
precipitado se filtró, se lavó con metanol, seguido de agua, y se
secó sobre pentóxido de fósforo para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(470 mg, 73%).
MS-ESI: 532 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,45 (m, 2H); 1,8 (d, 2H);
1,7-1,9 (m, 1H); 2,0 (t, 2H);
2,3-2,45 (m, 8H); 2,4 (s, 3H); 2,95 (d, 2H); 3,6 (t,
4H); 4,0 (s, 3H); 4,08 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,3 (s,
1H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,3 | H 7,1 | N 12,6 |
C_{30}H_{37}N_{5}O_{4} 0,6 H_{2}O 0,6 metanol | Requiere | C 65,4 | H 7,3 | N 12,5% |
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(1,76 g, 5,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9),
4-fluoro-5-hidroxiindol
(0,992 g, 6,57 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (25 ml) que contiene carbonato
de potasio (1,14 g; 8,21 mmol), se calentó a 95ºC durante 1 hora.
Después de enfriar, la mezcla se filtró y se lavó con DMF. El
filtrado se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con metanol/cloruro de metileno (1/9), seguido
de metanol/cloruro de metileno/metanol (que contiene amoníaco)
(16/80/4). Las fracciones que contienen el producto esperado se
combinaron y se evaporaron. El residuo se volvió a purificar
mediante cromatografía en columna, eluyendo con un gradiente de
cloruro de metileno/metanol (80/20 hasta 40/60). Las fracciones que
contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El
residuo se trituró en metanol frío, y el sólido se filtró, se lavó
con éter y se secó a vacío para dar
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(1,24 g, 52%).
MS-ESI: 437 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,0 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,28
(t, 2H); 6,58 (s, 1H); 7,1 (t, 2H); 7,35 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5
(t, 1H); 7,65 (s, 1H); 8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,3 | H 5,9 | N 12,6 |
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{3} 0,19 metanol, 0,3 H_{2}O | Requiere | C 65,2 | H 5,9 | N 12,6% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina
(222 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), y
6-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato
de potasio (137 mg, 0,993 mmoles), se calentó a 95ºC durante 3,5
horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió sobre agua y se
extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con
agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se
trituró con éter, se filtró y se secó a vacío para dar
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(139 mg, 46%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,35-1,45 (m, 2H); 1,45-1,6 (m, 4H);
2,0 (m, 2H); 2,35 (br s, 4H); 2,42 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,25 (t,
2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 7,44 (t, 1H); 7,6 (d,
1H); 7,65 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,9 | H 6,2 | N 12,3 |
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,3 H_{2}O | Requiere | C 65,9 | H 6,1 | N 12,3% |
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 244, se calentaron
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(407 mg, 1,21 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67),
4-fluoro-5-hidroxiindol
(220 mg, 1,45 mmoles) (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), y carbonato de potasio (251 mg, 1,82
mmoles), en DMF (6 ml), a 95ºC durante 90 minutos, y se purificaron
para dar
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(367 mg, 67%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd6)
1,35-1,45 (m, 2H); 1,55 (m, 4H); 2,0 (m, 2H); 2,38
(br s, 4H); 2,45 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,25 (t, 2H); 6,55 (s, 1H);
7,12 (dd, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 7,65 (s, 1H);
8,52 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,0 | H 6,2 | N 12,4 |
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 66,1 | H 6,1 | N 12,3% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 248, se hizo reaccionar
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(268 mg, 0,833 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), con
6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(165 mg, 1 mmol), en DMF (3,5 ml) que contiene carbonato de potasio
(173 mg, 1,25 mmoles), para dar
4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(215 mg, 57%).
MS-ESI: 451 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,65-1,8 (br s, 4H); 2,02 (m, 2H); 2,4 (s, 3H); 2,48
(br s, 4H); 2,6 (t, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,18 (s, 1H);
7,25 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,6 | H 6,1 | N 12,2 |
C_{25}H_{27}FN_{4}O_{3} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 65,6 | H 6,1 | N 12,2% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
6-fluoro-5-metoxi-2-metilindol
(1,23 g, 6,86 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), en cloruro de metileno (15 ml)
enfriado a -30ºC, se añadió una disolución de tribromuro
de boro (3,78 g, 15,1 mmoles), en cloruro de metileno (2 ml).
Después de agitar durante 90 minutos a temperatura ambiente, la
mezcla se vertió sobre hielo, y se diluyó con cloruro de metileno.
El pH de la capa acuosa se ajustó hasta 6. La capa orgánica se
separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (8/2), para dar
6-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(905 mg, 80%).
MS-ESI: 166 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,3 (s,
3H); 5,95 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,0 (d, 1H); 8,85 (s, 1H); 10,6 (s,
1H).
Espectro de RMN ^{13}C: (DMSOd_{6}) 13,3;
97,4 (d); 98,3; 105,5; 124,5; 128,8 (d); 135,6; 138,5 (d); 148,3
(d).
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(4-metil-piperazin-1-il)propoxi)quinazolina
(232 mg, 0,662 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en los Ejemplos 176 ó 244), y
4-fluoro-5-hidroxiindol
(120 mg, 0,794 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (3 ml) que contiene carbonato
de potasio (137 mg, 1 mmol), se agitó a 95ºC durante 3 horas.
Después de enfriar, el residuo se vertió sobre agua (12 ml), y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna C18 de fase inversa, eluyendo con
metanol/carbonato de amonio (2 g de carbonato de amonio/litro,
saturado con CO_{2}) (60/40, seguido de 70/30). Las fracciones que
contienen el producto esperado se combinaron y se evaporaron. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se secó (MgSO_{4}) y los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, se
filtró y se secó a vacío para dar
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-quinazolina
(130 mg, 42%).
MS-ESI: 466 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 2,3-2,4 (m, 2H); 2,97 (s, 3H);
3,2-4,1 (m, 8H); 3,5 (t, 2H); 4,07 (s, 3H); 4,4 (t,
2H); 6,6 (d, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,38 (d, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,6 (s,
1H); 7,82 (s, 1H); 8,95 (s, 1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,4 | H 6,1 | N 15,0 |
C_{25}H_{28}FN_{5}O_{3} | Requiere | C 64,5 | H 6,1 | N 15,0% |
Una mezcla de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(600 mg, 1,43 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
70), 1-(2-cloroetil)-pirrolidina
(292 mg, 1,72 mmoles), en metanol (14 ml) que contiene carbonato
sódico (262 mg, 4,3 mmoles) y yoduro de potasio (48 mg, 0,29
mmoles), se calentó a 50ºC durante 20 horas. Después de enfriar, los
volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se purificó mediante
preparation HPLC preparativa sobre sílice C_{18} de fase inversa,
eluyendo con metanol/carbonato de amonio acuoso (2 g carbonato de
amonio por litro, saturado con CO_{2}) (60/40, seguido de 70/30).
Las fracciones que contienen el producto esperado se combinaron, y
los volátiles se eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter,
y el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)-etil)-piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(102 mg, 20%).
MS-ESI: 516 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,3-1,5 (m, 2H); 1,6-1,75 (m, 4H);
1,8 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, 1H); 1,95 (t, 2H); 2,45 (s,
3H); 2,4-2,5 (m, 5H); 2,95 (d, 2H); 3,35 (d, 2H);
4,0 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,18 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,25 (s, 1H);
7,35 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,05 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 68,6 | H 7,2 | N 13,3 |
C_{30}H_{37}N_{5}O_{3} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 68,7 | H 7,3 | N 13,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina
(110 mg, 0,325 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), y
6-fluoro-5-hidroxiindol
(59 mg, 0,39 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 242), en DMF (1,8 ml) que contiene
carbonato de potasio (67 mg, 0,487 mmoles), se calentó a 90ºC
durante 2 horas. Después de enfriar, se añadió agua. El sólido se
separó y se trituró con metanol. Se añadió agua, y el sólido se
filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina
(55 mg, 41%).
MS-ESI: 453 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,95-2,05 (m, 2H); 2,45 (br s, 4H); 2,5 (t, 2H);
3,62 (t, 4H); 4,02 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,4 (d, 1H);
7,45 (s, 1H); 7,47 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s,
1H).
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,6 | H 5,5 | N 11,9 |
C_{24}H_{25}FN_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O | Requiere | C 61,7 | H 5,7 | N 12,0% |
A una disolución de
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(183 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 107), trifenilfosfina (235 mg, 0,89 mmoles)
y 4-(2-hidroxietil)morfolina (93 mg, 0,72
mmoles), en cloruro de metileno (4 ml) enfriado a 10ºC, se añadió
azodicarboxilato de dietilo (140 \mul, 0,89 mmoles). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se dejó
toda la noche a 5ºC. La mezcla se vertió sobre una columna de
sílice, y se eluyó con cloruro de metileno seguido de
metanol/cloruro de metileno (2/98), seguido de metanol amoniacal
3N/cloruro de metileno (2/98). Las fracciones que contienen el
producto esperado se combinaron y se evaporaron para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina
(137 mg, 55%).
MS-ESI: 421 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 3,30 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8
(m, 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,05
(dd, 1H); 7,4-7,6 (m, 3H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s,
1H); 9,0 (s, 1H).
Ejemplos
255-257
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 254, se usó
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina
(183 mg, 0,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 107), para preparar los compuestos en la
Tabla XVIII.
- a)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(2-hidroxietil)pirrolidina (82 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)-quinazolina;
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,72 (br s , 4H); 2,6 (br s, 4H); 2,9 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,48 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 3H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H); 11,3 (br s, 1H).
- b)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazina (103 mg) para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)quinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,5 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,65 (d, 2H); 3,7-3,8 (m; 4H); 4,05 (d, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,7 (t, 2H); 7,05 (dd, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,5-7,6 (m, 2H); 7,65 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 9,0 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió gota a gota
2-bromoetanol (2,36 g, 19 mmoles) a una mezcla de
1-metilpiperazina (1,26 g, 13 mmol) y carbonato de
potasio (5,0 g, 36 mmol) en etanol absoluto (150 ml), y la mezcla se
calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla se dejó enfriar, y los
precipitados se eliminaron mediante filtración, y los disolventes
volatiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se trató
con acetona/cloruro de metileno, los materiales se eliminaron
mediante filtración, y el disolvente se eliminó del filtrado
mediante evaporación para dar
4-(2-hidroxietil)-1-metilpiperazina
(870mg, 48%) como un aceite marrón pálido.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,18 (s,
3H); 2,3-2,7 (br m, 8H); 2,56 (t, 2H); 3,61 (t,
2H).
MS-ESI: 145 [MH]^{+}
- c)
- La 7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina (183 mg, 0,6 mmoles) se hizo reaccionar con 1-(3-hidroxipropil)-4-metilpiperazina (113 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 133), para dar 4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,15 (s, 3H); 2,3-2,4 (br s, 4H); 2,5-2,6 (m, 4H); 2,8 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,4-7,5 (m, 4H); 7,62 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Una disolución de
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina
(570 mg, 1,12 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (7 ml), se
agitó toda la noche a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol que contiene
amoníaco (aproximadamente 3N), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina
(390 mg, 75%).
MS-ESI: 467 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,85-2,0 (m, 2H);
2,0-2,15 (m, 2H); 2,42 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 3,4
(d, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,1 (s, 3H); 4,32 (d, 2H); 4,4 (m, 1H); 7,05
(dd, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,6 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 9,02 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,2 g, 3,91 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12), y tosilato de
2-(R)-(-)-glicidilo (1,25 g, 5,47 mmoles), en
DMF (10 ml) que contiene carbonato de potasio (1,61 g, 11,7 mmoles),
se agitó a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar, la mezcla se
filtró, y el sólido se lavó con DMA. El filtrado se evaporó, y el
residuo se repartió entre acetato de etilo y amoníaco acuoso. La
capa orgánica se separó, se lavó con agua, con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con acetato de etilo. Las
fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se
evaporaron para dar
(2R)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,21 g, 85%).
MS-ESI: 363 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,12 (s,
9H); 2,75 (m, 1H); 2,9 (t, 1H); 3,4 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,0 (dd,
1H); 4,52 (dd, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 8,35 (s,
1H).
Una disolución de
(2R)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,1 g, 3 mmoles) y pirrolidina (216 mg, 3 mmoles), en
triclorometano (15 ml), se puso a reflujo durante 11 horas. Los
volátiles se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con cloruro de metileno/metanol
(85/15, seguido de 70/30), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(1,18 g, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,15 (s,
9H); 1,7 (br s, 4H); 2,48 (m, 1H); 2,5 (br s, 4H); 2,65 (dd, 1H);
3,9 (s, 3H); 4,0 (br s, 1H); 4,05 (dd, 1H); 4,18 (dd, 1H); 4,95 (br
s, 1H); 5,9 (s, 2H); 7,2 (s, 1H); 7,5 (s, 1H); 8,35 (s, 1H).
Una disolución de
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloximetil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(778 mg, 1,8 mmoles), en metanol saturado con amoníaco (20 ml), se
agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se trituró con éter, y el residuo se
filtró, se lavó con éter y se secó a vacío para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(800 mg, cuant.).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,92 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,35 (d,
2H); 3,62 (m, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,32 (m, 1H); 7,35
(s, 1H); 7,6 (s, 1H); 9,2 (s, 1H).
Una mezcla de
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(803 mg, 2,51 mmol), en anhídrido acético (1,2 ml, 12,5 mmoles), se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (360
\mul, 20 mmoles), y la agitación se continuó durante 90 minutos.
La mezcla se repartió entre hidrogenocarbonato de sodio acuoso y
cloruro de metileno. La capa orgánica se separó, se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se trituró
con éter, se filtró y se secó a vacío para dar
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(595 mg, 65%).
MS-ESI: 362 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,05 (s, 3H); 2,5 (br s, 4H); 2,72 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,3
(m, 2H); 5,25 (m, 1H); 7,2 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 8,0 (s, 1H).
Una disolución de
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(556 mg, 1,54 mmoles), en cloruro de tionilo (6 ml) que contiene DMF
(3 gota), se calentó a 80ºC durante 4 horas. Los volátiles se
eliminaron a vacío. El residuo se disolvió en cloruro de metileno, y
la capa orgánica se lavó con hidrogenocarbonato de sodio acuoso, con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(530 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,05 (s, 3H); 2,55 (br s, 4H); 2,75 (br s, 2H); 4,02 (s, 3H);
4,35-4,5 (m, 2H); 5,3 (m, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,5 (s,
1H); 7,9 (s, 1H).
Una suspensión de
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(530 mg, 1,4 mmoles) y
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(277 mg, 1,68 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), en DMF (8 ml) que contiene carbonato
de potasio (290 mg, 2,1 mmoles), se agitó a 90ºC durante 2 horas.
Después de enfriar, los volátiles se eliminaron a vacío, y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
cloruro de metileno/metanol (95/5), para dar
(2R)-7-(2-acetoxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-il-oxi)-6-metoxiquinazolina
(580 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,7 (br s,
4H); 2,05 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,52 (br s, 4H);
2,65-2,82 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 5,3 (m,
1H); 6,25 (s, 1H); 7,0 (dd, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,48 (s, 1H); 7,62
(s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(61 mg, 0,19 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), y 5-aminoindol (30 mg,
0,23 mmoles), en isopropanol (2 ml) que contiene cloruro de
hidrógeno 6,2 N en isopropanol (33 \mul), se calentó a 80ºC
durante 6 horas. Después de enfriar, el precipitado se filtró, se
lavó con éter y se secó a vacío para dar hidrocloruro de
4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(80 mg, 72%).
MS-ESI: 418 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6},
CF_{3}COOD) 1,9 (m, 2H); 2,05 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 3,1 (m, 2H);
3,4 (t, 2H); 3,65 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (s, 0,5H,
parcialmente intercambiado); 7,3 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H);
7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,8 (s, 1H).
Ejemplo
260-265
Usando un procedimiento anologo al descrito en el
Ejemplo 259, se usó 5-aminoindol (30 mg, 0,23
mmoles) en la síntesis de los compuestos descrito en la Tabla
XIX.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
- a)
- La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)-piperidin-4-il)metoxi)quinazolina (78 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 12), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-quinazolina.
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,65-1,8 (m, 2H); 2,05 (d, 2H); 2,2 (br s, 1H); 3,1 (br s, 2H); 3,2 (s, 3H); 3,5 (br s, 2H); 3,6 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,4 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 11,15 (br s, 1H); 11,32 (s, 1H), 11,5 (s, 1H).
- b)
- La 4-cloro-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)-metoxi)quinazolina (61 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 10), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,6-1,8 (m, 2H); 2,02 (d, 2H); 2,15 (br s, 1H); 2,75 (s, 3H); 3,0 (br s, 2H); 3,45 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,1 (d, 2H); 6,5 (s, 1H); 7,3 (d, 1H); 7,4 (m, 2H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,7 (s, 1H); 10,4 (br s, 1H); 11,3 (s, 1H).
- La presencia de una segunda forma del anillo de piperidina (debido a los efectos de la protonación) es detectable en el espectro de RMN como un doblete a 4,3 ppm (aproximadamente 20% del compuesto progenitor),
- c)
- La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina (64 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 1), se hizo reaccionar con 5-aminoindol para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD): 2,35 (m, 2H); 3,15 (t, 2H); 3,3 (t, 2H); 3,57 (d, 2H); 3,8 (m, 2H); 4,02 (d, 2H); 4,03 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 6,5 (d, 1H); 7,3 (dd, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,78 (s, 1H).
- d)
- La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)-quinazolina (62 mg), (preparada como se describe para el material de partida en el Ejemplo 50), se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,2-2,4 (m, 2H); 3,07 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 4,05 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,5 (d, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,2-7,35 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,5 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,2 (s, 1H); 8,75 (s, 1H).
- e)
- La 4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina (58 mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina,
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 4,03 (s, 3H); 4,65 (t, 2H); 4,8 (t, 2H); 6,5 (d, 1H, parcialmente intercambiado); 7,30 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,52 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 7,8 (s, 1H); 7,9 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 9,25 (s, 1H).
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió azodicarboxilato de dietilo (435 mg,
2,5 mmoles), gota a gota, a una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(612 mg, 2 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 12),
2-(imidazol-1-il)etanol (280
mg, 2,5 mmoles), (J. Med. Chem. 1993, 25 4052-4060),
y trifenilfosfina (655 mg, 2,5 mmoles), en cloruro de metileno (10
ml) a 5ºC. La mezcla se agitó durante 10 minutos a 5ºC, y después a
1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se vertió directamente
sobre una columna de sílice, y se eluyó con cloruro de
metileno/metanol (95/5) para dar
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(640 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,19 (s,
9H); 3,98 (s, 3H); 4,34 (m, 2H); 4,45 (m, 2H); 5,94 (s, 2H); 7,02
(s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,67 (s, 1H);
8,17 (s, 1H).
MS-ESI: 423
[MNa]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,3 | H 6,4 | N 13,9 |
C_{20}H_{24}N_{4}O_{5} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 58,2 | H 6,2 | N 13,6% |
Una disolución de
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3-((pivaloiloxi)metil)-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(640 mg, 1,6 mmoles), en amoníaco metanólico saturado (10 ml), se
agitó durante 15 horas a temperatura ambiente. Los volátiles se
eliminaron por evaporación, el sólido se trituró con éter, se
recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(412 mg, 90%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 3,89 (s,
3H); 4,4-4,5 (m, 4H); 6,9 (s, 1H); 7,16 (s, 1H);
7,28 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 7,99 (s, 1H).
MS-ESI: 287 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 57,8 | H 5,2 | N 19,3 |
C_{14}H_{14}N_{4}O_{3} 0,3 H_{2}O | Requiere | C 57,7 | H 5,1 | N 19,2% |
Una mezcla de
7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona
(412 mg, 1,44 mmoles), cloruro de tionilo (5 ml) y DMF (0,2 ml) se
calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se diluyó con tolueno, y
los volátiles se eliminaron mediante evaporación. El residuo se
suspendió en cloruro de metileno, se enfrió hasta 0ºC, y se añadió
disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio. El precipitado
resultante se recogió mediante filtración y se secó a vacío para dar
4-cloro-7-(2-(imidazol-1-il)etoxi)-6-metoxiquinazolina
(258 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 4,01 (s,
3H); 4,47 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,41
(s, 1H); 7,49 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,88 (s, 1H).
MS-ESI: 327
[MNa]^{+}
- f)
- La 4-cloro-6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)quinazolina (61 mg) se hizo reaccionar con 5-aminoindol en presencia de cloruro de hidrógeno 6,2N en isopropanol (4 \mul) para dar hidrocloruro de 4-(indol-5-ilamino)-6-metoxi-7-(3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)propoxi)quinazolina,
\newpage
- Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}, CF_{3}COOD) 2,5 (m, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,3 (t, 2H); 4,6 (t, 2H); 6,52 (d, 0,5 H, parcialmente intercambiado); 7,3 (s, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,8 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 8,77 (s, 1H); 9,43 (s, 1H).
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(144 mg, 0,43 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (91 mg, 0,66
mmoles) y
3-fluoro-7-hidroxiquinolina
(77 mg, 0,47 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 157), en DMF (3 ml), se agitó a 100ºC
durante 2 horas, y después se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el
residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano/amoníaco acuoso (0,880) (5/100/1). Las
fracciones pertinentes se combinaron y se evaporaron hasta sequedad
para dar
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(87 mg, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,37 (m,
2H); 1,49 (m, 4H); 1,96 (m, 2H); 2,34 (m, 4H); 2,43 (t, 2H); 4,00
(s, 3H); 4,23 (t, 2H); 7,38 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,69 (dd, 1H);
8,00 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 8,34 (dd, 1H); 8,54 (s, 1H); 8,98 (d,
1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(218 mg, 0,68 mmoles),(preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), carbonato de potasio (138 mg, 1,13
mmoles) y
3-fluoro-7-hidroxiquinolina
(117 mg, 0,72 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 157), en DMF (4,5 ml), se agitó a 100ºC
durante 4 horas, y después se deó enfriar hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el
residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua, con salmuera,
y se secó (MgSO_{4}). Las fracciones orgánicas se evaporaron hasta
sequedad y el residuo se recristalizó en acetonitrilo para dar
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(86 mg, 28%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,90 (m,
2H); 2,00 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 3,32 (m, 2H); 3,59
(m, 2H); 4,00 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,62 (s, 1H);
7,70 (dd, 1H); 7,99 (d, 1H); 8,11 (d, 1H); 8,35 (dd, 1H); 8,54 (s,
1H); 8,97 (d, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(280 mg, 0,87 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), carbonato de potasio (370 mg, 2,68 mmoles) y
4-toluenosulfonato de
4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)metilo
(260 mg, 0,87 mmoles), en DMF (8 ml), se agitó a 95ºC durante 4
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se diluyó con acetona, se filtró, y el filtrado se evaporó
a vacío para dar un residuo que se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo con
diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1). Las fracciones
pertinentes se combinaron y se evaporaron a vacío para dar un
aceite que se cristalizó en la trituración con éter dietílico para
dar
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metil-2-oxopiperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina
(66 mg, 17%).
P. f. 250-251ºC
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,66 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,40 (s,
3H), 2,50 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,34 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,12
(d, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,86 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,30 (d, 1H),
7,38 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,8 | H 5,9 | N 12,4 |
C_{25}H_{26}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 5,9 | N 12,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
4-hidroximetil-1-metil-2-piperidona
(120 mg, 0,84 mmoles), (Yakugaku Zasshi 88, (5),
573-582, (1968)), en diclorometano, se trató con
trietilamina (187 mg, 1,85 mmoles), seguido de cloruro de
p-toluenosulfonilo (176 mg, 0,92 mmoles), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de
reacción se diluyó con diclorometano, y se lavó sucesivamente con
hidrogenocarbonato de sodio acuoso, con agua y con salmuera. La
disolución de diclorometano se secó sobre sulfato de magnesio, se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío para dar un residuo
oleoso oscuro. Éste se lavó varias veces con éter dietílico, para
eliminar del producto las impurezas insolubles, lo lavados se
combinaron y se evaporaron a vacío para dar
4-toluenosulfonato de
4-(1-metil-2-oxopiperidin-4-il)metilo
como un aceite marrón pálido (130 mg, 52%). Éste se usó sin
purificación adicional.
MS (ESI): 298 (MH)^{+} e impurezas
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,79 mmoles), y 1-metilpiperazina (0,26 ml,
2,38 mmoles), en DMF (10 ml), se agitó a 70ºC durante 24 horas, y se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolvenetes se
eliminaron a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución
(diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano,
diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1)), y se evaporó a
vacío para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(344 mg, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d6) 2,10 (s, 3H), 2,4 (m, 13H), 3,98 (s, 3H),
4,06 (m, 3H), 4,90 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,3 (m,
2H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,3 | H 6,3 | N 13,8 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,2 H_{2}O 0,5 diclorometano | Requiere | C 61,9 | H 6,2 | N 13,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(300 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmoles) y tosilato de
(2R)-(-)-glicidilo (426 mg, 2,79 mmoles), en
DMF (15 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano, y se lavó con disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó (MgSO_{4})
después, se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío para
dar un sólido amarillo. Éste se trituró con éter, se separó por
filtración y se secó para dar
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
como un sólido amarillo (185 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,40 (s,
3H), 2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05
(m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H)
7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,79 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 269), y dietilamina (0,25 ml, 2,38 mmoles),
en DMF (10 ml), se agitó a 70ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de
metanol/95% de diclorometano, diclorometano/metanol/amoníaco 0,88
(100/8/1)) para dar
(2R)-7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(288 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,10 (s, 3H), 2,4 (m,
6H), 3,98 (s, 3H), 4,14 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,85
(dd, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,98 (br s,
1H).
MS (ESI): 448 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,3 | H 6,6 | N 12,0 |
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 diclorometano | Requiere | C 64,0 | H 6,4 | N 11,6% |
Una mezcla de
7-benciloxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(7,76 g, 18,9 mmoles), formiato de amonio (17,82 g, 282 mmoles) y
paladio al 10% sobre carbón (800 mg), en DMF (350 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se separó por
filtración a través de celita, y la torta se lavó con DMF. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se agitó con una
disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio durante 2 horas.
La suspensión se filtró entonces, se lavó con agua y se secó para
dar
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(5,49 g, 91%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,98 (dd,
1H), 7,18 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 8,40
(s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 322 (MH)^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina
(7,859 g, 26,1 mmol), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (18,03 g, 130
mmoles) y
5-hidroxi-3-metilindol
(5,00 g, 34,0 mmol), (Journal of Organic Chemistry 1993, 58, 3757),
en DMA (600 ml), se agitó a 75ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó a vacío. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con 2,5% de
metanol/97,5% de diclorometano, para dar
7-benciloxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(7,791 g, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,30 (s,
3H), 4,10 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,43 (m, 8H), 7,62
(s, 1H), 8,02 (s, 1H), y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 412 (MH)^{+}
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
271), carbonato de potasio (687 mg, 4,98 mmoles) y
1-cloro-3-morfolinopropano
(448 mg, 2,74 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), en DMF (20 ml), se agitó a 80ºC durante
2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/ 95% de
diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880
(100/8/1)), y el producto se recristalizó en etanol para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolino-propoxi)quinazolina
(570 mg, 51%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (t,
4H), 2,50 (m, 2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,20 (t, 2H), 6,98
(dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y
10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,2 | H 6,0 | N 11,8 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,7 H_{2}O 0,7 etanol | Requiere | C 64,2 | H 6,9 | N 11,4% |
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(800 mg, 2,49 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,031 g, 7,47
mmoles) e hidrocloruro de
4-(2-cloroetil)morfolina (510 mg, 2,74
mmoles), en DMF (25 ml), se agitó a 80ºC duran 2 horas, y se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente
de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano,
metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y
el producto se recristalizó en etanol para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)quinazolina
(510 mg, 47%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 2,80 (t,
2H), 3,60 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y
10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,1 | H 6,3 | N 12,2 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O 0,8 etanol | Requiere | C 64,3 | H 6,1 | N 11,7% |
\newpage
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,00 g, 3,11 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,288 g, 9,33
mmoles) y
4-(4-metilfenilsulfoniloximetil)-1-terc-butoxicarbonilpiperidina
(1,264 g, 3,42 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 10), en DMF (35 ml), se agitó a 80ºC
durante 2 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
sílice, 5% metanol/95% diclorometano, y el producto se recristalizó
en etanol para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(1,011 g, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,3 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,90 (d,
2H), 2,10 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,08
(d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 519 (MH)^{+}
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(600 mg, 1,87 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (773 mg, 5,60
mmol) y tosilato de
3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi (1,296 g,
3,74 mmoles), en DMF (30 ml), se agitó a 75ºC toda la noche, y se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente
de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano,
metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)), y
el producto se recristalizó en etanol para dar
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(525 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,98 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,65 (t,
2H), 2,90 (t, 4H), 3,10 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, 2H), 6,95
(dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 497 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,4 | H 5,5 | N 11,1 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5}S 0,8 H_{2}O | Requiere | C 58,8 | H 5,8 | N 11,0% |
Una mezcla de
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(1-terc-butoxicarbonilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(1,290 g, 2,49 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
274), en disolución de 25% de ácido trifluoroacético/75% de
diclorometano (75 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Los disolventes se eliminaron entonces a vacío, y la
goma amarilla oscura se trituró con amoníaco concentrado. El sólido
resultante se separó por filtración y se secó para dar
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(648 mg, 62%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,35 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,05 (m,
1H), 2,10 (s, 3H), 2,70 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05
(d, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 7,60 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 419 (MH)^{+}
Una mezcla de
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina
(460 mg, 1,10 mmol), (preparada como se describe en el Ejemplo 276),
trietilamina (5 ml) y cloroacetonitrilo (0,38 ml, 6,05 mmoles), en
metanol (5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas.
Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice usando un
gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de
diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880
(100/8/1)), y el producto se recristalizó en acetonitrilo para dar
7-(1-cianometilpiperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(178 mg, 35%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 4H), 2,20 (m,
4H), 2,81 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 6,98
(dd, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y
10,83 (br s, 1H).
MS (ESI): 458 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,3 | H 6,1 | N 14,8 |
C_{26}H_{27}N_{5}O_{3} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 66,4 | H 6,1 | N 14,9% |
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(1,35 g, 4,2 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 271), carbonato de potasio (1,74 g, 12,6
mmoles) y tosilato de (2R)-(-)-glicidilo
(1,92 g, 8,4 mmoles), en DMF (25 ml), se agitó a 60ºC durante 2
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano, y se lavó con disolución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó
entonces (MgSO_{4}), se filtró y le disolvente se eliminó a
vacío para dar un sólido. Éste se trituró con éter, y el sólido
se separó por filtración y se seecó para dar
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(842 mg, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,90 (m,
1H), 3,42 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,02 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 6,98
(dd, 1H), 7,18 (s, 1H) 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y
10,82 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,65 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y piperidina (0,2 ml, 2,04 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a
60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice,
gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de
diclorometano, 1% de amoníaco acuoso saturado 0,880/10% de
metanol/89% de diclorometano),
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(237 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 2,34 (m,
9H), 3,98 (s, 3H), 4,16 (m, 3H), 4,85 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br
s, 1H).
MS (ESI): 464 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,3 | H 6,6 | N 12,1 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,5 metanol | Requiere | C 66,5 | H 6,7 | N 11,7% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,65 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y pirrolidina (0,17 ml, 2,04 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó
a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
un gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95%
diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880
(100/8/1)) para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)quinazolina
(257 mg, 88%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,65 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 2,20 (s,
3H), 2,50 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,17 (m, 3H), 6,98
(dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y
10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,1 | H 6,4 | N 12,6 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 64,4 | H 6,5 | N 12,0% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y 1-metilpiperazina (0,31 ml, 2,78 mmoles), en
DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, usando gradiente de elución (diclorometano, 5%
de etanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco
acuoso saturado 0,880 (100/8/1)) para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(352 mg, 80%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,10 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,40 (m,
10H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,35
(m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,6 | H 6,4 | N 14,4 |
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4} 1,0 H_{2}O 0,25 metanol | Requiere | C 61,6 | H 6,8 | N13,9% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y morfolina (0,24 ml, 2,78 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a
60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purifcó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de
diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880
(100/8/1)) para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(398 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,20 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,48 (t,
4H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br
s, 1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,5 | H 6,0 | N 11,2 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{5} 2,5 H_{2}O | Requiere | C 58,9 | H 6,5 | N 11,0% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y 2,0 M de dimetilamina en etanol (4,60 ml, 9,30 mmoles), en
DMF (5 ml,) se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar
hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a
vacío, y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre sílice, gradiente de elución (diclorometano, 5% de
metanol/95% de diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso
saturado 0,880 (100/8/1)), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-dimetilamino-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(308 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 2,10 (m, 9H), 2,20 (m, 2H), 3,98 (s,
3H), 4,13 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,18 (s, 1H),
7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,5 | H 6,2 | N 13,2 |
C_{23}H_{20}N_{4}O_{4} | Requiere | C 65,4 | H 6,2 | N 13,3% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y dietilamina (0,29 ml, 2,78 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó
a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano,
metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)),
para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-dietil-amino)propoxi))-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)-quinazolina
(338 mg, 81%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 0,95 (t, 6H), 2,11 (s, 3H), 2,40 (m,
6H), 3,98 (s, 3H), 4,13 (m, 3H), 4,84 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br
s, 1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,4 | H 6,6 | N 12,0 |
C_{25}H_{30}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 64,1 | H 6,9 | N 12,0% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), e isopropilamina (0,29 ml, 4,65 mmoles), en DMF (5 ml), se
agitó a 100ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
gradiente de elución (diclorometano, 5% metanol/95% diclorometano,
metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880 (100/8/1)),
para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metil-indol-5-iloxi)quinazolina
(307 mg, 75%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 0,98 (d, 6H), 2,20 (s, 3H),
2,55-2,80 (m, 3H), 3,98 (s, 3H),
4,02-4,20 (m, 3H), 4,98 (br s, 1H), 6,98 (dd, 1H),
7,18 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42
(s, 1H) y 10,82 (br s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,3 | H 6,3 | N 12,4 |
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 63,4 | H 6,7 | N 12,3% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(350 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y diisopropilamina (0,78 ml, 5,58 mmoles), en DMF (10 ml), se
agitó a 130ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
gradiente de elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de
diclorometano, metanol/diclorometano/amoníaco acuoso saturado 0,880
(100/8/1)) para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)-amino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(398 mg, 93%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 0,98 (d, 12H), 2,20 (s, 3H), 2,72 (m,
2H), 3,00 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,11 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H), 7,18
(s, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H) y 10,82 (br s,
1H).
MS (ESI): 479 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,4 | H 6,8 | N 11,3 |
C_{27}H_{34}N_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O | Requiere | C 55,8 | H 7,2 | N 11,4% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y 4-(3-aminopropil)morfolina (0,12 ml,
0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hatsa 70ºC durante 3 horas.
Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se
recogió en diclorometano. Éste se lavó con agua, se secó
(MgSO_{3}), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de
elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20%
amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-morfolinopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(67 mg, 46%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,28 (m, 2H), 2,30 (t, 4H), 2,56 (t,
2H), 2,650 (m, 4H), 3,55 (t, 4H), 3,98 (s, 3H), 4,15 (m, 3H), 6,42
(s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y
11,19 (br s, 1H).
MS (ESI): 508 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 59,7 | H 6,6 | N 13,4 |
C_{27}H_{33}N_{5}O_{5} 1,8 H_{2}O | Requiere | C 60,1 | H 6,8 | N 13,0% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperazina
(132 mg, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hasta 70ºC durante
3 horas. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se recogió en diclorometano. Éste se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de
elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20%
amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano) para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(44 mg, 31%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,55 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 2,30 (t,
8H), 2,62 (m, 6H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98
(dd, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), y 11,19 (br s,
1H).
MS (ESI): 521 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,3 | H 7,3 | N 16,1 |
C_{28}H_{36}N_{6}O_{4} 1,6 H_{2}O | Requiere | C 61,2 | H 7,2 | N 16,3% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(70 mg, 0,19 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
278), y 1-(3-aminopropil)pirrolidina (74 mg,
0,58 mmoles), en DMF (5 ml), se calentó hasta 60ºC toda la noche.
Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna, usando gradiente de
elución (diclorometano, 5% de metanol/95% de diclorometano, 20% de
amoníaco metanólico (7M)/80% de diclorometano), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(3-(pirrolidin-1-il)propilamino)-propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(64 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,60 (m, 6H), 2,25 (m, 4H), 2,60 (m,
4H), 3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,12 (m, 3H), 6,42 (s, 1H), 6,98
(dd, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), y 11,80 (brs,
1H).
MS (ESI): 492 (MH)^{+}
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina
(380 mg, 1,13 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (469 mg, 3,4
mmoles),
4-bromo-5-hidroxiindol
(240 mg, 1,13 mmoles) y DMA (4,0 ml) se agitó a 90ºC durante 3
horas, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con
diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (95/5), para dar un aceite.
Este aceite se purificó adicionalmente mediante cromatografía en
columna, eluyendo con diclorometano/metanol (60/40), para dar
4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina
(256 mg, 44%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m,
2H), 1,60 (m, 4H), 2,14 (m, 2H), 2,44 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 4,08
(s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,32 (t, 1H),
7,36 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) 8,55 (brs, 1H) y 8,62 (s,
1H).
MS (ESI): 511, 513 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 58,2 | H 5,3 | N 10,8 |
C_{25}H_{27}BrN_{4}O_{3} 0,25 H_{2}O | Requiere | C 58,2 | H 5,4 | N 10,9% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se disolvió
4-bromo-5-hidroxiindol-2-carboxilato
de etilo (1,49 g, 5 mmoles), (Jnl. Org. Chem. 1984, 49, 4761), en
etanol (10 ml) y agua (3,5 ml). Se añadió hidróxido de potasio (840
mg), y la mezcla se agitó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno
durante 1 hora, después se enfrió hasta la temperatura ambiente. El
disolvente se evaporó, y el residuo volvió a disolver en agua (25
ml). Se añadió ácido clorhídrico acuoso 2M hasta que la mezcla de
reacción tuvo un pH de 4, dando un precipitado que se separo por
filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar ácido
4-bromo-5-metoxiindol-2-carboxílico
(1,30, 96%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 3,83 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,16 (d,
1H), 7,40 (d, 1H), 11,88 (brs, 1H) y 13,19 (brs, 1H).
MS (ESI): 268, 270 (M-H)
Se mezclaron juntos ácido
4-bromo-5-metoxiindol-2-carboxílico
(1,25 g, 4,19 mmoles), quinolina (15 ml) y cromito de cobre (313
mg). Se burbiujeó suavemente nitrógeno a través de la mezcla durante
5 minutos, después la mezcla se calentó rápidamente hasta 245ºC en
una atmósfera de nitrógeno. Después de 90 minutos, la mezcla se
enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo
(100 ml), y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (60 ml). La capa
de acetato de etilo se filtró, el filtrado se secó (MgSO_{4}), y
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano/hexano (1/1), para dar
4-bromo-5-metoxiindol
(635 mg, 60%).
Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 3,94 (s,
3H), 6,55 (m, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,27 (m, 2H), 8,18 (brs, 1H).
MS (ESI): 224, 226
(M-H)^{-}
Una disolución de
4-bromo-5-metoxiindol
(540 mg, 2,4 mmoles), en diclorometano (12 ml), se enfrió hasta
-40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se aádió gota a gota
tribromuro de boro (4,8 ml de una disolución 1M en diclorometano,
4,8 mmoles), y después la mezcla se calentó hasta la temperatura
ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con
diclorometano (5 ml), y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2M (3
ml). La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó,
para dar un aceite oscuro. Éste se purificó mediante cromatografía
en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano/acetato de etilo
(8/2), para dar
4-bromo-5-hidroxiindol
(295 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 6,46 (m,
1H), 7,92 (d, 1H), 7,22 (m, 2H), 8,80 (brs, 1H).
MS (ESI): 210, 212
(M-H)^{-}
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(335 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (281,5 mg, 2,04
mmoles),
5-hidroxi-1-metilindol
(100 mg, 0,68 mmoles) y DMA (4,0 ml), durante 5 minutos. La mezcla
se agitó entonces a 90ºC durante 4 horas en una atmósfera de
nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo
se purificó mediante trituración con metanol y después agua, para
dar
6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(148 mg, 49%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,93 (m,
2H), 2,35 (m, 4H), 2,41 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,24
(t, 2H), 6,42 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,42 (m, 2H),
7,50 (d, 1H), 7,59 (s, 1H) y 8,47 (s, 1H).
MS (ESI): 447 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 69,5 | H 6,8 | N 12,5 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{3} | Requiere | C 69,9 | H 6,8 | N 12,6% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una disolución de
5-benciloxi-1-metilindol
(3,5 g, 15,7 mmoles), en etanol (100 ml), se hidrógeno a temperatura
ambiente y 1 atmósfera de presión de hidrógeno durante 4 horas
usando paladio al 10% sobre carbón (0,5 g) como catalizador. El
catalizador se separó por filtración, y el filtrado se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano (10/90),
para dar
5-hidroxi-1-metilindol
(2,1 g, 97%).
MS (ESI): 146
(M-H)^{-}
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,74 (s,
3H), 4,50 (S, 1H), 6,33 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 7,00 (m, 2H), 7,17
(d, 1H).
Una mezcla de
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,83 mmoles), y pirrolidina (176 mg, 2,48 mmoles), en DMF
(5 ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno, y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Los
disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó
sobre sílice gel, gradiente de elución con diclorometano,
diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(98/2 hasta 90/10), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(326 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,80 (m,
4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23
(m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (brs, 1H) y 8,60 (s,
1H).
MS (ESI): 435 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,4 | H 5,9 | N 12,3 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 1 H_{2}O | Requiere | C 63,7 | H 6,2 | N 12,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(3,07 g, 10 mmol), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 107), carbonato de potasio (4,14 g, 30 mmol) y
tosilato de (2R)-(-)-glicidilo (4,57 g, 20
mmoles), en DMA (35 ml), durante 5 minutos. La mezcla se agitó
entonces a 60ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se
dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, mediante
gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5),
para dar
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
como un sólido amarillo (1,92 g, 53%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,75 (m,
1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58
(dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,40 (m, 4H) 7,62 (s, 1H),
8,47 (s, 1H), 11,19 (br s 1H).
MS (ESI): 364 (MH)^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 292, se hizo reaccionar
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 292), con morfholina (211 mg, 2,49 mmoles),
para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(338 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,48 (m,
2H), 2,624 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,24
(m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H) y 8,62 (s,
1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,3 | H 5,9 | N 12,3 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5} 1,5 H_{2}O | Requiere | C 60,4 | H 6,1 | N 11,7% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 292, se hizo reaccionar
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 292), con piperidina (211 mg, 2,49 mmoles),
para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(325 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m,
2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04
(s, 3H), 4,24 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s,
1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,9 | H 6,3 | N 12,3 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 65,6 | H 6,4 | N 12,3% |
Una mezcla de
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 292), y dimetilamina (1,24 ml de una
disolución 2M en THF, 2,48 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC
durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó
enfriar hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron
a vacío, y el residuo se purificó mediante trituración con metanol
para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-dimetilaminopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(265 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,21 (s,
6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,073 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96
(d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H),
7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,20 (br s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,8 | H 5,8 | N 13,2 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} 0,7 H_{2}O | Requiere | C 92,8 | H 6,1 | N 13,3% |
Una mezcla de
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(300 mg, 0,83 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 292), y diisopropilamina (1,35 ml, 9,7
mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 70ºC durante 19 horas en una
atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío,
y el residuo se purificó sobre gel de sílice, usando gradiente de
elución con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5),
diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(343 mg, 86%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,08 (m,
12H), 1,57 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16
(m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (brs, 1H) y 8,61 (s,
1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,8 | H 6,8 | N 11,9 |
C_{26}H_{32}N=4O_{4} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 64,6 | H 7,0 | N 11,6% |
Una mezcla de
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), y pirrolidina (60 mg, 0,84 mmoles), en DMF (5
ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Los
disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo se purificó
sobre sílice gel, gradiente de elución con diclorometano,
diclorometano/metanol (95/5), diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(98/2 hasta 90/10), para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-quinazolina
(114 mg, 92%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,80 (m,
4H), 2,56 (m, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,86 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,23
(m, 3H), 6,59 (m, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,30 (brs, 1H) y 8,60 (s,
1H).
MS (ESI): 435 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,7 | H 6,0 | N 12,6 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 64,9 | H 6,1 | N 12,7% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
7-hidroxi-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(3,07 g, 10 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 107), carbonato de potasio (4,14 g, 30 mmoles)
y tosilato de (2S)-(+)-glicidilo (4,57 g, 20
mmoles), en DMA (35 ml), durante 5 minutos. Esta mezcla se agitó
entonces a 60ºC durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno, y se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice mediante
gradiente de elución con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5),
para dar, después de la eliminación de los disolventes a
vacío y trituración del residuo con éter,
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(1,88g, 52%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,75 (m,
1H), 2,89 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 4,58
(dd, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,46 (m, 4H) 7,62 (s, 1H),
8,47 (s, 1H) y 11,19 (br s 1H).
MS (ESI): 364 (MH)^{+}
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 297, se hizo reaccionar
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 297), con morfolina (73,2 mg, 0,84 mmoles),
para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(82 mg, 63%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,48 (m,
2H), 2,62 (m, 2H), 2,68 (m, 2H), 3,78 (m, 4H), 4,04 (s, 3H), 4,29
(m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,34 (s, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,31 (brs, 1H) y 8,62 (s,
1H).
MS (ESI): 451 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 61,7 | H 5,7 | N 11,8 |
C_{24}H_{26}N_{4}O_{5} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 61,5 | H 6,0 | N 12,0% |
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 297, se hizo reaccionar
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 297), con piperidina (70 mg, 0,83 mmoles),
para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(93 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m,
2H), 1,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,54 (d, 2H), 2,64 (m, 2H), 4,04
(s, 3H), 4,29 (m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,29 (m, 1H),
7,32 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (br s,
1H) y 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 65,8 | H 6,2 | N 12,2 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 65,6 | H 6,4 | N 12,3% |
Una mezcla de
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 297), y dimetilamina (0,42 ml de una
disolución 2M en THF, 0,84 mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 75ºC
durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y después se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron
a vacío, y el residuo se purificó mediante trituración con
metanol para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-dimetilaminopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(100 mg, 85%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,21 (s,
6H), 2,38 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,083 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,96
(d, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (m, 3H),
7,62 (s, 1H), 8,48 (s, 1H) y 11,20 (br s, 1H).
MS (ESI): 409 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,6 | H 6,0 | N 13,3 |
C_{22}H_{24}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 63,3 | H 6,0 | N 13,4% |
Una mezcla de
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 297), y diisopropilamina (0,45 ml, 3,2
mmoles), en DMF (5 ml), se agitó a 70ºC durante 19 horas en una
atmósfera de nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura
ambiente. Los disolventes se eliminaron a vacío, y el residuo
se purificó sobre gel de sílice, usando gradiente de elución con
diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), diclorometano/amoníaco
metanólico (7M) (98/2 hasta 90/10), para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-(N,N-diisopropil)-amino)-propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(43 mg, 33%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,08 (m,
12H), 1,57 (m, 1H), 1,759 (m, 1H), 3,10 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,16
(m, 3H), 6,58 (m, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (s, 1H),
7,45 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 8,32 (br s, 1H) y 8,61 (s,
1H).
MS (ESI): 465 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,2 | H 7,0 | N 11,9 |
C_{26}H_{32}N_{4}O_{4} | Requiere | C 67,2 | H 6,9 | N 12,1% |
Una mezcla de
(2R)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 292), e isopropilamina (1,0 ml), en THF (10
ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, gradiente de
elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (100/0 hasta
90/10), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(82 mg, 68%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,98 (m,
6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44
(s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,439 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y
11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,6 | H 6,4 | N 12,9 |
C_{23}H_{26}N_{4}O_{4} 0,6 H_{2}O | Requiere | C 63,8 | H 6,3 | N 12,9% |
Una mezcla de
(2S)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 0,28 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 297), e isopropilamina (1,0 ml), en THF (10
ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 90/10), para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(66 mg, 56%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,985 (m,
6H), 2,68 (m, 3H), 3,96 (m, 4H), 4,13 (m, 2H), 5,06 (br s, 1H), 6,44
(s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 8,46 (s, 1H) y
11,22 (s, 1H).
MS (ESI): 423 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,1 | H 6,3 | N 12,7 |
C_{23}H_{26}N_{4}O_{4} 0,9 H_{2}O | Requiere | C 63,0 | H 6,4 | N 12,8% |
Una mezcla de
(2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(250 mg, 0,66 mmoles), y pirrolidina (1,5 ml), en THF (10 ml), se
agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno, y
después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 90/10), para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(106 mg, 36%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s,
4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14
(s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H),
8,48 (s, 1H) y 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 67,0 | H 6,5 | N 12,0 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 6,3 | N 12,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(300 mg, 0,93 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), carbonato de potasio (385 mg, 2,79 mmoles) y tosilato de
(2S)-(-)-glicidilo (426 mg, 2,79 mmoles), en
DMF (15 ml), se agitó a 60ºC durante 2 horas, y se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el
filtrado se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
diclorometano, y se lavó con saturated disolución saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La capa orgánica se secó entonces
(MgSO_{4}), se filtró, y el disolvente se eliminó a vacío
para dar un sólido amarillo. Éste se trituró con éter, se separó por
filtración y se secó para dar
(2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
como un sólido amarillo (277 mg, 78%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO) 2,40 (s, 3H),
2,75 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 4,05 (m,
1H), 4,60 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,30 (m, 2H) 7,40
(s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s, 1H) y 10,98 (s, 1H).
MS (ESI): 378 (MH)^{+}
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(250 mg, 0,66 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 269), y pirrolidina (1,5 ml), en THF (10
ml), se agitó a 75ºC durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 90/10), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(165 mg, 55%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,60 (s,
4H), 2,38 (s, 3H), 2,57 (m, 6H), 4,11 (m, 6H), 4,95 (d, 1H), 6,14
(s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (s, 1H),
8,48 (s, 1H) y 11,00 (s, 1H).
MS (ESI): 450 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,8 | H 6,3 | N 12,4 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 6,3 | N 12,4% |
Una mezcla de
(2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(250 mg, 0,66 m. mol), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 304), e isopropilamina (1,5 ml), en THF (10
ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 90/10), para dar
(2S)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(210 mg, 73%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 0,99 (d,
6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14
(s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),
8,49 (s, 1H) y 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,3 | H 6,4 | N 12,3 |
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 64,7 | H 6,6 | N 12,6% |
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(250 mg, 0,66 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 269), e isopropilamina (1,5 ml), en THF (10
ml), se agitó a 75ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno,
y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla se
filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 90/10), para dar
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
(243 mg, 84%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}): 0,99 (d,
6H), 2,39 (s, 3H), 2,66 (m, 3H), 4,07 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 6,14
(s, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,58 (s, 1H),
8,49 (s, 1H) y 11,03 (s, 1H).
MS (ESI): 437 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,3 | H 6,5 | N 12,3 |
C_{24}H_{28}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 64,7 | H 6,6 | N 12,6% |
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(400 mg, 1,19 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), carbonato de potasio (476 mg, 3,45
mmoles),
5-hidroxi-1-metilindol
(220 mg, 1,5 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La
mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante trituración con metanol para dar
6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(312 mg, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 2,13 (m,
2H), 1,48 (t, 4H), 1,57 (t, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 4,05
(s, 3H), 4,3 (t, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,08-7,13 (m,
2H), 7,32 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,59 (s,
1H).
MS (ESI): 449 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,5 | H 6,4 | N 12,3 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{4} 0,1 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 6,3 | N 12,4% |
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina
(400 mg, 1,24 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 180), carbonato de potasio (500 mg, 3,62
mmoles),
5-hidroxi-1-metilindol
(231 mg, 1,57 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La
mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno, y después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a
vacío. El residuo se purificó mediante trituración con metanol
para dar
6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinopropoxi)-quinazolina
(447 mg, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,47 (m,
2H), 1,64 (m, 4H), 2,57 (t, 4H) 2,94 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 4,05 (s,
3H), 4,34 (t, 2H), 6,49 (d, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,38
(d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) 8,60 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 69,2 | H 6,7 | N 12,7 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} | Requiere | C 69,4 | H 6,5 | N 13,0% |
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(400 mg, 1,24 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 9), carbonato de potasio (500 mg, 3,62
mmoles),
5-hidroxi-1-metilindol
(231 mg, 1,57 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 291), y DMA (5,0 ml), durante 5 minutos. La
mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 3 horas en una atmósfera de
nitrógeno, y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna, gradiente de
elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M), (100/0 hasta
90/10), para dar
6-metoxi-4-(1-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
(247 mg, 44%).
\newpage
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,81 (m,
4H), 2,18 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 2,69 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,05
(s, 3H), 4,30 (t, 2H), 6,45 (d, 1H), 7,09 (dd, 2H), 7,31 (s, 1H),
7,38 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,62 (s, 1H) y 8,59 (s, 1H).
MS (ESI): 433 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,5 | H 6,3 | N 12,4 |
C_{25}H_{28}N_{4}O_{3} 0,1 diclorometano + 0,7 H_{2}O | Requiere | C 66,7 | H 6,6 | N 12,4% |
Se burbujeó nitrógeno a través de una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(114 mg, 0,34 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67), carbonato de potasio (141 mg, 1,02
mmoles),
5-hidroxi-4-nitroindol
(60,5 mg, 0,34 mmoles) y DMA (8,5 ml), durante 5 minutos a
temperatura ambiente. Esta mezcla se agitó entonces a 90ºC durante 4
horas en una atmósfera de nitrógeno, y se dejó enfriar hasta
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado
se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, usando gradiente de elución
con diclorometano/metanol (100/0 hasta 95/5), seguido de
diclorometano/amoníaco metanólico (7M) (95/5), para dar a un aceite
parcialmente purificado. Este aceite se purificó adicionalmente
mediante cromatografía en columna sobre sílice, gradiente de elución
con acetato de etilo/amoníaco metanólico (95/5 hasta 80/20), para
dar
6-metoxi-(4-nitroindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(63 mg, 39%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,46 (m,
2H), 1,60 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 2,43 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 3,85
(s, 3H), 4,33 (t, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,47 (s, 1H),
7,57 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,95 (d, 1H) y 9,09 (s, 1H).
MS (ESI): 478 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 62,5 | H 5,8 | N 14,7 |
C_{25}H_{27}N_{5}O_{5} | Requiere | C 62,9 | H 5,7 | N 14,7% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Una mezcla de
5-metoxiindol-2-carboxilato
de etilo (8,15 g, 37,2 mmoles), (preparado mediante el método
descrito en Heterocycles Vol. 43, No. 2, p.
263-266), ácido nítrico adsorbido sobre gel de
sílice (24 g) y diclorometano (150 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. El diclorometano se eliminó a
vacío, y el producto se lavó de la sílice con acetona. La
acetona se evaporó a vacío. El residuo se trató nuevamente
con ácido nítrico sobre sílice (1 g), como antes, y el procedimiento
de tratamiento se repitio para dar
5-hidroxi-4-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (5,8 g, 59%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 1,33 (t,
3H), 3,95 (s, 3H), 4,35 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,35 (d, 11H), 7,75
(d, 1H) y 12,45 (br s, 1H).
Se suspendió
5-hidroxi-4-nitroindol-2-carboxilato
de etilo (1,0 g, 3,8 mmoles) en una mezcla de etanol (20 ml) y agua
(5 ml). Se añadió hidróxido potásico (840 mg), y la mezcla se agitó
a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora, y después se
efrió hasta temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a
vacío, y el residuo se redisolvió en agua (25 ml). El pH se
ajustó hasta pH 2 usando ácido clorhídrico acuoso (2M). El
precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con agua y
se secó a vacío para dar ácido
5-metoxi-4-nitroindol-2-carboxílico
(790 mg). Éste se usó sin purificación adicional.
Se agitaron juntos ácido
5-metoxi-4-nitroindol-2-carboxílico
bruto (720 mg, 3,05 mmoles), quinolina (9 ml) y cromito de cobre
(180 mg). Se burbujeó suavemente nitrógeno a través de la mezcla
durante 5 minutos, después la mezcla se calentó rápidamente hasta
225ºC, y se agitó a esta temperatura durante 40 minutos en una
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta temperatura
ambiente, sediluyó con acetato de etilo (80 ml), y el material
insoluble se separó po filtración. El filtrado se extrajo dos veces
con ácido clorhídrico acuoso (2M), y después con disolución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La capa de acetato de etilo
se secó (MgSO_{4}), se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con diclorometano,
para dar
5-metoxi-4-nitroindol
(129 mg, 22%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 3,99 (s,
3H), 6,88 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,55 (d, 1H) y 8,38
(br s, 1H).
MS (ESI): 193 (MH)^{+}
\newpage
Una disolución de
5-metoxi-4-nitroindol
(110 mg, 0,57 mmoles), en diclorometano (12 ml), se enfrió hasta
-30ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió tribromuro
de boro (0,74 ml de una disolución 1 M en diclorometano, 0,74
mmoles) gota a gota, y después la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente, y se agitó durante 1 hora. La mezcla se enfrió
hasta 5ºC, se diluyó con diclorometano (5 ml), y agua (10 ml).
Después de agitar durante 5 minutos, el material insoluble se separó
por filtración, y la capa de diclorometano se separó, se secó
(MgSO_{4}), y se evaporó para dar un aceite oscuro que se purificó
mediante cromatografía en columna sobre sílice, eluyendo con
diclorometano, para dar
5-hidroxi-4-nitroindol
(68 mg, 67%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 6,95 (d,
1H), 7,29 (m, 1H), 7,43 (t, 1H), 7,63 (d, 1H) y 11,60 (br s,
1H).
MS (ESI): 177
(M-H)^{-}
Se hidrogenó
6-metoxi-(4-nitroindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(45 mg 0,094 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
311), etanol (20 ml) y paladio al 10% sobre carbón, a 45ºC y 1
atmósfera de presión de hidrógeno, durante 3,5 horas. La mezcla se
enfrió hasta temperatura ambiente, el catalizador se separó por
filtración, y el filtrado evaporated a vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna sobre sílice, usando
gradiente de elución con diclorometano/amoníaco metanólico (7M)
(100/0 hasta 95/5), para dar
4-(4-amino-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina
(39 mg, 87%).
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3}) 1,39 (m,
2H), 1,50 (m, 4H), 1,96 (m, 2H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (t, 2H), 3,80
(s, 3H), 4,28 (t, 2H), 4,84 (br s, 2H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H),
6,94 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 8,45 (br s,
1H) y 8,98 (s, 1H).
MS (ESI): 448 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,0 | H 6,4 | N 14,4 |
C_{25}H_{29}N_{5}O_{3} 0,3 H_{2}O + 0,4 diclorometano | Requiere | C 63,6 | H 6,3 | N 14,4% |
Una mezcla de
4-cloro-6-metoxi-7-(3-piperidino-propoxi)quinazolina
(227 mg, 0,68 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 67),
5-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
(100 mg, 0,75 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 182), y carbonato de potasio (350 mg, 2,5
mmoles), en DMF (4 ml), se agitó a 95ºC durante 6 horas, y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató
con disolución acuosa 1,0 N de hidróxido sódico, y se dejó agitar a
temperatura ambiente durante unos pocos minutos. El precipitado
resultante se separó por filtración, se lavó con agua y se secó al
aire para dar un producto bruto. Éste se purificó mediante
cromatografía en columna, eluyendo inicialmente con
diclorometano/metanol (85/15), para aislar una impureza menos polar,
y después con diclorometano/metanol/amoníaco 0,88 (100/8/1), para
aislar el compuesto buscado. Las fracciones pertinentes se
combinaron y se evaporaron a vacío para dar un sólido blanco
que se trituró con acetona, se filtró y se secó para dar
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-5-iloxi)quinazolina
(58 mg, 20%).
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,38 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 1,95 (m,
2H), 2,15 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,47
(m, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,90 (d, 1H),
8,18 (d, 1H), 8,49 (s, 1H) y 11,76 (brs, 1H).
MS (ESI): 434 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,9 | H 6,4 | N 15,4 |
C_{24}H_{27}N_{5}O_{3} 1,0 H_{2}O | Requiere | C 63,8 | H 6,5 | N 15,5% |
A una disolución de
7-(3-bromopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(200 mg, 0,47 mmoles), en cloruro de metileno, se añadió
4-piperidinopiperidina (237 mg, 1,41 mmoles), y la
reacción se calentó a 40ºC durante 1 hora. Se añadió una porción
adicional de 4-piperidinopiperidina (100 mg, 0,59
mmoles), y la reacción se calentó durante otras 2 horas. La reacción
se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde
cloruro de metileno hasta 15% de metanol/cloruro de metileno (+ 1%
de hdróxido amónico). El producto se evaporó, se trituró con éter y
se filtró para dar
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-piperidino)piperidinopropoxi)quinazolina
(200 mg, 83%) como un sólido amarillo.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,48-2,18 (m, 19H), 2,58 (t, 2H), 3,06 (d, 2H), 4,05
(s, 3H), 4,26 (t, 2H), 6,59 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H),
7,36 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,59 (s,
1H).
MS: 516 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
7-hidroxi-4-(1
H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(1 g, 3,2 mmoles), (preparada como se describe para el material de
partida en el Ejemplo 107), en DMF (50ml), se añadió carbonato de
potasio en polvo (1,32 g, 9,6 mmoles) y 1
,3-dibromopropano (6,43 g, 32 mmoles). La reacción
se calentó a 50ºC durante 2 horas. El material inorgánico se separó
por filtración, y después se eliminó la DMF. El residuo se repartió
entre cloruro de metileno/agua. Los orgánicos se separaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, se evaporaron a vacío y se
purificaron mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde
cloruro de metileno hast 5% de metanol/95% de cloruro de metileno.
El producto se concentró a vacío, se trituró con éter, y el
sólido resultante se filtró para dar
7-(3-bromopropoxi)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(900 mg, 66%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
2,46-2,57 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,38
(t, 2H), 6,58 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,35 (s, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,62 (s,
1H).
MS: 428 [MH]^{+}
A una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina
(225 mg, 0,7 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
en DMF, se añadió carbonato de potasio en polvo (290 mg, 2,1 mmoles)
y
(5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-1-metil-2-pirrolidinona
(340 mg, 1,2 mmoles). La reacción se calentó entonces a 95ºC durante
5 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF
se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces
mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 12%
de metanol/88% de cloruro de metileno (+ 1% de hidróxido de amonio).
El producto se evaporó, se trituró con éter y se filtró, para dar
(5S)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(1-metil-2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina
(100 mg, 33%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,84-1,96 (m, 1H),
2,10-2,30 (m, 2H), 2,39 (s, 3H),
2,43-2,53 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 3,98 (s, 4H), 4,22
(dd, 1H), 4,40 (dd, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,84 (dd, 1H), 7,23 (d, 1H),
7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 10,98 (br s,
1H).
MS: 429 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 64,4 | H 5,4 | N 12,6 |
C_{24}H_{24}N_{4}O_{4} 0,8 H_{2}O | Requiere | C 64,5 | H 5,8 | N 12,5% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se disolvió
(5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(0,8 g, 3 mmoles) en THF seco, y se enfrió hasta -70ºC.
Se añadió lentamente diisopropilamiduro de litio, y la reacción se
agitó durante 20 minutos antes de la adición de yoduro de metilo (2
ml, exceso). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante unas 2 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida, eluyendo desde cloruro de metileno hasta
5% de metanol/95% de cloruro de metileno, y el producto se evaporó
para dar
(5S)-5-(p-toluensulfonil-metil)-1-metil-2-pirrolidinona
(340 mg, 40%) como un aceite marrón.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
2,10-2,44 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,76 (s, 3H),
3,30-3,54 (m, 1H), 4,04 (dd, 1H), 4,15 (dd, 1H),
7,38 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
MS: 284 [MH]^{+}
A una disolución de
7-hidroxi-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(600 mg, 1,95 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 107), en DMF (20 ml), se añadió carbonato
de potasio en polvo (540 mg, 3,9 mmoles) y
(5S)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(580 mg, 2,16 mmoles). La reacción se calentó entonces a 100ºC
durante 4 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y
la DMF se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó
entonces mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno
hasta 12% de metanol/88% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido de
amonio). El producto se evaporó, se trituró con éter, y se filtró
para dar
(5S)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina
(240 mg, 31%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,87-2,48 (m, 4H),
3,97 (s, 3H), 4,17 (m, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,96 (dd, 1H),
7,38-7,49 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,50
(s, 1H).
MS: 405 [MH]^{+}
A una disolución de
7-hidroxi-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina
(800 mg, 2,6 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 107), en DMF (20 ml), se añadió carbonato
de potasio en polvo (1,08 g, 7,8 mmoles) y
(5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(1,13 g, 4,2 mmoles). La reacción se calentó entonces a 90ºC durante
4 horas. El material inorgánico se separó por filtración, y la DMF
se eliminó mediante evaporación. El residuo se purificó entonces
mediante cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 12%
de metanol/88% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido amónico).
Una pequeña porción se devolvió a la columna, usando el mismo
gradiente. El producto se evaporó, se trituró con éter, y se filtró
para dar
(5R)-4-(1H-indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina
(70 mg, 6,5%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,64-2,45 (m, 4H),
3,78 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,18 (t, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,97 (dd,
1H), 7,38-7,48 (m, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 2H),
8,48 (s, 1H), 11,18 (br s, 1H).
MS: 405 [MH]^{+}
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
A una disolución de
(5R)-5-hidroximetil-2-pirrolidinona
(5,0 g, 43 mmoles), en cloruro de metileno (100 ml), se añadió
4-dimetilaminopiridina (15,7 g, 129 mmoles) y
cloruro de p-toluenosulfonilo (9,0 g, 47 mmoles). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La
reacción se lavó entonces con ácido clorhídrico 1 M, y la capa
orgánica se separó. Ésta se secó entonces sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó para dar
(5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(10,3 g, 89%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H: (CDCl_{3})
1,68-1,86 (m, 1H), 2,16-2,38 (m,
3H), 2,48 (s, 3H), 3,86-3,96 (m, 2H), 4,08 (dd, 1H),
6,20 (br s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
MS: 270 [MH]^{+}
A una suspensión de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina
(1,36 g, 4,24 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo
49), en DMF (70 ml), se añadió carbonato de potasio (2,34 g, 17,0
mmoles, 4 eq.) seguido de
(5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(1,25 g, 4,66 mmoles, 1,1 eq.), (preparada como se describe para el
material de partida en el Ejemplo 317), y la suspensión amarilla
resultante se calentó a reflujo. Después de 4 horas, aún quedaba
algo de material de partida, y se llevó a cabo otra adición de
(5R)-5-(p-toluensulfonilmetil)-2-pirrolidinona
(0,57 g, 2,12 mmoles, 0,5 eq.). La reacción se calentó a reflujo
durante otras 2 horas, dando como resultado el consumo del material
de partida. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el
residuo inorgánico se separó por filtración, y el filtrado se
evaporó a vacío para dejar un aceite marrón, que se purificó
mediante cromatografía en columna (cloruro de metileno/metanol,
(100/0 hasta 90/10)) para dar un aceite marrón pálido. La
trituración con éter dio un aceite espeso, que con la cromatografía,
eluyendo como antes, dio un aceite amarillo. La trituración de este
aceite con éter dio una cosecha inicial de
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina
(5 mg) como un sólido blanquecino (aprox. 90% puro mediante rmn). La
cromatografía de los residuos (eluyeno como antes), seguido de la
trituración con éter, dio cosechas adicionales de
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina
como un sólido blanco (180 mg, >95% puro mediante rmn), como un
sólio blanquecino (800 mg, aprox. 95% puro mediante rmn).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,8-2,2 (m, 5H), 2,4 (s, 3H), 4,0 (br s, 3H),
4,1-4,2 (m, 2H), 6,1 (br s, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,2
(d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 8,5 (s,
1H), 11,0 (br s, 1H).
MS: 419 [MH]^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 60,8 | H 5,3 | N 12,1 |
C_{23}H_{22}N_{4}O_{4} 2 H_{2}O | Requiere | C 60,8 | H 5,7 | N 12,3% |
A una disolución de
7-hidroxi-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)quinazolina
(4,8 g, 15,7 mmoles), (preparada como se describe en el Ejemplo 49),
en DMF (100 ml), se añadió carbonato de potasio (6,5 g, 47 mmoles) y
3-cloropropilpiperidina (3,3 g, 20,4 mmoles). La
reacción se calentó entonces hasta 100ºC durante 4 horas. El
material inorgánico se separó por filtración, y la DMF se eliminó
mediante evaporación. El residuo se purificó entonces mediante
cromatografía, eluyendo desde cloruro de metileno hasta 10% de
metanol/90% de cloruro de metileno (+1% de hidróxido amónico). Las
fracciones pertinentes se concentraron, y el residuo se disolvió en
acetato de etilo. Se añadió hexano, y el precipitado se separó por
filtración. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró con éter
y se filtró para dar
6-metoxi-4-(1-(3-piperidino-propil)-1H-indol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina
(170 mg, 1,9%) como un sólido blanco.
Espectro de RMN ^{1}H:
(DMSO-d_{6}) 1,38 (br s, 4H), 1,50 (br s, 8H),
1,92 (m, 4H), 2,14-2,48 (m, 12H), 3,98 (s, 3H), 4,24
(t, 4H), 6,43 (s, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42 (s, 2H),
7,53 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).
MS: 558 [MH]^{+}
Una mezcla de
(2R)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(6,201 g, 16,4 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 269), y piperidina (4,8 ml, 49,3 mmoles),
en DMF (100 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a
vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo
con diclorometano, diclorometano/metanol (95/5), después
diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880 (89:10:1). El producto
se recristalizó entonces en acetonitrilo para dar
(2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina
(3,33 g, 44%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO_{6}) 1,35 (m,
2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H),
4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd,
1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s,
1H) y 10,98 (br s, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,5 | H 6,6 | N 12,0 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 66,5 | H 6,6 | N 11,9% |
Una mezcla de
(2S)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(oxiran-2-ilmetoxi)quinazolina
(175 mg 0,46 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 304), y piperidina (0,14 ml, 1,39 mmoles),
en DMF (5 ml), se agitó a 60ºC durante 24 horas, y se dejó enfriar
hasta temperatura ambiente. Los disolventes se eliminaron a
vacío, y el residuo se purificó sobre gel de sílice, gradiente
de elución, eluyendo con diclorometano, diclorometano/metanol
(95/5), después diclorometano/metanol/amoníaco acuoso 0,880
(89:10:1). El producto se recristalizó en acetonitrilo para dar
(2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-iperidinopropoxi)quinazolina
(88 mg, 41%) como un sólido blanquecino.
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSO_{6}) 1,35 (m,
2H), 1,51 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 9H), 3,98 (s, 3H),
4,08 (m, 2H), 4,21 (m, 11), 4,86 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,87 (dd,
1H), 7,25 (d, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,45 (s,
1H) y 10, (brs, 1H).
MS (ESI): 463 (MH)^{+}
Análisis elemental: | Encontrado | C 66,2 | H 6,8 | N 11,9 |
C_{26}H_{30}N_{4}O_{4} 0,5 H_{2}O | Requiere | C 66,2 | H 6,6 | N 11,9% |
Una disolución de
4-cloro-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina
(1,22 g, 3,65 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 241),
4-fluoro-5-hidroxi-2-metilindol
(723 mg, 4,38 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 237), en DMF (20 ml) que contiene carbonato
de potasio (756 mg, 5,48 mmoles), se agitó a 95ºC durate 3 horas.
Después de enfriar, la mezcla se filtró, y el filtrado se evaporó.
El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo
con cloruro de metileno/metanol (9/1), seguido de cloruro de
metileno/metanol/metanol saturado con amoníaco (90/5/5). Las
fracciones que contienen el producto esperado se combinaron y se
evaporaron. El residuo se trituró con éter, se filtró, se lavó con
éter y se secó a vacío. El sólido se disolvió en cloruro de
metileno/acetato de etilo y la cantidad mínima de metanol, se
filtró, y los volátiles se eliminaron a vacío. El sólido se trituró
con éter, se filtró, se lavó con éter y se secó a vacío a 50ºC para
dar
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)-etoxi)quinazolina
(1,06 g, 62%).
MS-ESI: 465 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6})
1,1-1,3 (m, 2H); 1,35-1,5 (m, 1H);
1,6-1,9 (m, 6H); 2,12 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,75 (d,
2H); 3,95 (s, 3H); 4,22 (t, 2H); 6,2 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15
(d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,6 (s, 1H); 8,5 (s, 1H).
Se añadió hidruro de sodio (71 mg, 1,8 mmoles) a
5-hidroxi-2-metilbencimidazol
(204 mg, 0,89 mmoles), en DMF anhidra (2,5 ml), en una atmósfera de
argón. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos.
Se añadió
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
(200 mg, 0,89 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a 95ºC
durante 2 horas. Al enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se
vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se añadió sílice, y el
disolvente se eliminó por evaporación. El polvo obtenido se colocó
en la parte superior de una columna de sílice desechable (ISOLUTE),
y el producto se separó por elución usando un gradiente de
metanol/diclorometano (3/97, 5/95, 8/92). La evaporación del
disolvente dio
6,7-dimetoxi-4-(2-metil-1H-bencimidazol-6-iloxi)quinazolina
(145 mg, 48%).
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,50 (s,
3H); 3,95 (s, 3H); 4,0 (s, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,39 (d,
1H); 7,51 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 8,50 (s, 1H).
MS (ESI): 337 [MH]^{+}
Se añadieron 7-hidroxiquinazolina
(87 mg, 0,6 mmoles) y carbonato de potasio (110 mg, 0,8 mmoles) a
4-cloro-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina
(180 mg, 0,53 mmoles), (preparado como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 1), en suspensión en DMF (3 ml), en una
atmósfera de argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 100ºC
durante 90 minutos. Al enfriar hasta temperatura ambiente, la
reacción se diluyó con acetato de etilo y una disolución saturada de
cloruro amónico. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de
etilo, las fases orgánicas se combinaron, se secaron (MgSO_{4}), y
el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida, usano un gradiente de
metanol/diclorometano (3/97, 4/96, 5/95). La evaporación del
disolvente y la trituración del sólido con éter dio
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinazolin-7-iloxi)-quinazolina
(197 mg, 83%).
Espectro de RMN ^{1}H (DMSOd_{6}) 2,01 (t,
2H); 2,47 (m, 4H); 2,49 (m, 2H); 3,60 (m, 4H); 4,01 (s, 3H); 4,29
(t, 2H); 7,45 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,01 (d, 1H);
8,32 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,34 (s, 1H); 9,69 (s, 1H).
MS (ESI): 448 [MH]^{+}
\newpage
Análisis elemental: | Encontrado | C 63,4 | H 5,7 | N 15,6 |
C_{24}H_{25}N_{5}O_{4} 0,4 H_{2}O | Requiere | C 63,4 | H 5,7 | N 15,4% |
El material de partida se preparó según lo
siguiente:
Se añadió níquel Raney (alrededor de 200 mg),
(prelavado varias veces con etanol), a una disolución de
7-hidroxi-4-tiometilquinazolina
(400 mg, 2,08 mmoles), (Tet. Lett. 1999, 40, 3881), y la disolución
se puso a reflujo durante 1 hora. Se añadió níquel Raney (100 mg), y
la mezcla se volvió a poner a reflujo durante otra 1 hora. La mezcla
se filtró, se lavó con etanol, y los volátiles se eliminaron a
vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna,
eluyendo con cloruro de metileno/metanol (97/3, seguido de 96/4),
para dar 7-hidroxiquinazolina (62 mg, 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al descrito en el
Ejemplo 201, se hizo reaccionar
7-hidroxi-4-(indol-6-ilamino)-6-metoxiquinazolina
(98 mg, 0,32 mmoles), (preparada como se describe para el material
de partida en el Ejemplo 217), con
5-(2-hidroxietil)-4-metiltiazol
(69 mg, 0,48 mmoles), para dar
6-metoxi-4-(indol-6-ilamino)-7-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)quinazolina
(47 mg, 34%).
MS-ESI: 432 [MH]^{+}
Espectro de RMN ^{1}H: (DMSOd_{6}) 2,4 (s,
3H); 3,3 (t, 2H); 4,0 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,2 (s,
1H); 7,25-7,4 (m, 2H); 7,55 (d, 1H); 7,9 (s, 1H);
8,05 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 9,45 (s, 1H).
Lo siguiente ilustra formas representativas de
dosificaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la
fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (en lo
sucesiv "compuesto X"), para el uso terapéutico o profiláctico
en seres humanos:
(a) | Comprimido I | mg/comprimido |
Compuesto X | 100 | |
Lactosa Ph. Eur. | 182,75 | |
Croscarmelosa sódica | 12,0 | |
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
(b) | Comprimido II | mg/comprimido |
Compuesto X | 50 | |
Lactosa Ph. Eur. | 223,75 | |
Croscarmelosa sódica | 6,0 | |
Almidón de maíz | 15,0 | |
Polivinilpirrolidona (5% p/v de pasta) | 2,25 | |
Estearato de magnesio | 3,0 |
(c) | Comprimido III | mg/comprimido |
Compuesto X | 1,0 | |
Lactosa Ph. Eur. | 93,25 | |
Croscarmelosa sódica | 4,0 | |
Pasta de almidón de maíz (5% p/v de pasta) | 0,75 | |
Estearato de magnesio | 1,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
(d) | Cápsula | mg/cápsula |
Compuesto X | 10 | |
Lactosa Ph. Eur. | 488,5 | |
Estearato de magnesio | 1,5 |
\vskip1.000000\baselineskip
(e) | Inyección I | (50 mg/ml) |
Compuesto X | 5,0% p/v | |
Disolución 1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
Ácido clorhídrico 0,1 M (para ajustar pH hasta 7,6) | ||
Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v | |
Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(f) | Inyección II | (10 mg/ml) |
Compuesto X | 1,0% p/v | |
Fosfato sódico BP | 3,6% p/v | |
Disolución 0,1 M de hidróxido sódico | 15,0% p/v | |
Agua para inyección hasta 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
(g) | Inyección III | (1 mg/ml, tamponado |
hasta pH 6) | ||
Compuesto X | 0,1% p/v | |
Fosfato sódico BP | 2,26% p/v | |
Ácido cítrico | 0,38% p/v | |
Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v | |
Agua para inyección hasta 100% |
Nota
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Claims (36)
1. El uso de un compuesto de la fórmula I:
en la
que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de
8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o
insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH-, -S-, -CH_{2}-;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})-sulfanilo,
-NR^{3}R^{4} (en el que R^{3} y R^{4}, que pueden ser
iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1}
representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-,
-NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en el que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o
alcoxi (C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los
veintidós grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}), o alquilo (C_{1-5}) que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})-X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alquil (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})-X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo, o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{l-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
- 4)
- alquil (C_{1-5})-X^{4}-alquil(C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3}));
\newpage
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})-amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)f(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})-R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía un átomo de carbono o de nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupos piridona, fenilo o heterocíclico aromático los cuales pueden llevar hasta 5 sustituyentes, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31}, -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 10)
- alquil (C_{1-5})-R^{29} (e el que R^{29} es como se define aquí);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})-R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}-, -NR^{37}SO_{2}-o-NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, SO_{2}, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2}- o -NR^{46}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 16)
- alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{29} es como se define aquí);
- 17)
- alquil (C_{1-4})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí); y
- 22)
- alquil (C_{1-4})R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9} es como se define aquí, q es 0 ó 1, r es 0 ó 1, y R^{54} y R^{55} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}) y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{54} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que cualquier grupo
alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})metilo, alcanoilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}),
alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{1-4})amino, alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, alquil
(C_{1-4})sulfanilo, alquil
(C_{1-4})sulfinilo, alquil
(C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-4})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena
alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de
carbono del anillo C, alcanoil
(C_{1-4})amino-alquilo
(C_{1-4}), carboxi, o un grupo R^{56}X^{10}
(en el que X^{10} representa un enlace directo, -O-,
-CH_{2}-, -OC(O)-, -C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{57}C(O)-, -C(O)NR^{58}-,
-SO_{2}NR^{59}-, -NR^{60}SO_{2}- o
-NR^{61}- (en los que R^{57}, R^{58}, R^{59},
R^{60} y R^{61} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})), y R^{56} se selecciona de uno de los
veintidós grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno, oxiranil-alquilo (C_{1-4}) o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, cloro, bromo y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})X^{11}C(O)R^{62} (en el que X^{11} representa -O- o -NR^{63}- (en el que R^{63} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{62} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{64}R^{65} o -OR^{66} (en los que R^{64}, R^{65} y R^{66}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})X^{12}R^{67} (en el que X^{12} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{68}C(O)-, -C(O)NR^{69}-, -SO_{2}NR^{70}-, -NR^{71}SO_{2}- o -NR^{72}- (en los que R^{68}, R^{69}, R^{70}, R^{71} y R^{72} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{67} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))-amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-añcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 4)
- alquil (C_{1-5})X^{13}-alquil (C_{1-5})X^{14}R^{73} (en el que X^{13} y X^{14}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{74}C(O)-, -C(O)NR^{75}-, -SO_{2}NR^{76}-, -NR^{77}SO_{2} o -NR^{78}- (en los que R^{74}, R^{75}, R^{76}, R^{77} y R^{78} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{73} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
- 5)
- R^{79} (en el que R^{79} es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})R^{79} (en el que R^{79} es como se define aquí);
- 9)
- R^{80} (en el que R^{80} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{81}R^{82}, -NR^{83}C(O)R^{84} (en los que R^{81}, R^{82}, R^{83} y R^{84}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1 y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})));
- 10)
- alquil (C_{1-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})R^{80} (en el que R^{80} es como se define aquí);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{15}R^{80} (en el que X^{15} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{85}C(O)-, -C(O)NR^{86}-,-SO_{2}NR^{87}-, -NR^{88}SO_{2}- o -NR^{89}- (en los que R^{85}, R^{86}, R^{87}, R^{88} y R^{89} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{16}R^{80} (en el que X^{16} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{90}C(O)-, -C(O)NR^{91}-, -SO_{2}NR^{92}-, -NR^{93}SO_{2} o-NR^{94}- (en los que R^{90}, R^{91}, R^{92}, R^{93} y R^{94} representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{17}R^{80} (en el que X^{17} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{95}C(O)-, -C(O)NR^{96}-, -SO_{2}NR^{97}-, -NR^{98}SO_{2}- o -NR^{99}- (en los que R^{95}, R^{96}, R^{97}, R^{98} y R^{99} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
- 16)
- alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{80} (en el que X^{18} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{100}C(O)-, -C(O)NR^{101}, -SO_{2}NR^{102}-, -NR^{103}SO_{2}- o -NR^{104}- (en los que R^{100}, R^{101}, R^{102}, R^{103} y R^{104} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{80} es como se define aquí);
- 17)
- alquil (C_{1-4})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})-amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), el cual puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquilo (C_{1-4}))amino, amino-sulfonilo, N-alquil (C_{1-4})aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí);
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{18}-alquil (C_{1-4})R^{79} (en el que X^{18} y R^{79} son como se definen aquí); y
- 22)
- alquil (C_{1-4})R^{105}(alquil (C_{1-4}))_{X}(X^{18})_{y}R^{106} (en el que X^{18} es como se define aquí, x es 0 ó 1, y es 0 ó 1, y R^{105} y R^{106} se seleccionan, cada uno independientemente, de hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, azetidinilo y un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})-carbonilo, aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino, di(alquil (C_{1-4}))amino, alquil (C_{1-4})amino-alquilo (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))amino-alquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})amino-alcoxi (C_{1-4}), di(alquil (C_{1-4}))-amino-alcoxi (C_{1-4}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-4}))_{9}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})), con la condición de que R^{105} no puede ser hidrógeno);
y adicionalmente en la que cualquier grupo
alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{56}X^{10}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y amino;
o una sal del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico
y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre
caliente, tales como los seres humanos.
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2. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1:
en la
que:
el anillo C es un resto bicíclico de
9-10 miembros, que puede estar saturado o
insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S;
Z es -O-, -NH- o
-S-;
R^{1} representa hidrógeno, oxo, halógeno,
hidroxi, alcoxi (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})metilo, alcanoilo
(C_{1-4}), haloalquilo
(C_{1-4}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-5}), alquinilo (C_{2-5}),
alcanoil (C_{1-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{1-4})amino, alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, alquil
(C_{1-4})sulfanilo, alquil
(C_{1-4})sulfinilo, alquil
(C_{1-4})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil (C_{1-4})carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-4}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-4}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-4})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-4}))amino, N,N-di(alquil
(C_{1-4})sulfonil)amino, una cadena
alquilénica (C_{3-7}) unida a dos átomos de
carbono del anillo C;
n es un número entero de 0 a 5;
m es un número entero de 0 a 3;
R^{2} representa hidrógeno, hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3}R^{4} (en el
que R^{3} y R^{4}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o R^{5}X^{1}- (en el que X^{1}
representa un enlace directo, -O-, -CH_{2}-, -OC(O)-,
-C(O)-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{6}C(O)-,
-C(O)NR^{7}-, -SO_{2}NR^{8}-,
-NR^{9}SO_{2}- o -NR^{10}- (en los que
R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9} y R^{10} representan, cada uno
independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}),
o alcoxi (C_{1-3})alquilo
(C_{2-3})), y R^{5} se selecciona de uno de los
veintiún grupos siguientes:
- 1)
- hidrógeno o alquilo (C_{1-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro y amino;
- 2)
- alquil (C_{1-5})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} representa -O- o -NR^{12}- (en el que R^{12} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{11} representa alquilo (C_{1-3}), -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})));
- 3)
- alquil (C_{1-5})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -OC(O)-, -NR^{17}C(O)-, -C(O)NR^{18}-, -SO_{2}NR^{19}-, -NR^{20}SO_{2}- o -NR^{21}- (en los que R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})) y R^{16} representa hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo o un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-4}), y grupo cíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}) y alcoxi (C_{1-4}));
- 4)
- alquil (C_{1-5})X^{4}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{23}C(O)-, -C(O)NR^{24}-, -SO_{2}NR^{25}-, -NR^{26}SO_{2}- o -NR^{27}- (en los que R^{23}, R^{24}, R^{25}, R^{26} y R^{27} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es un grupo heterocíclico saturado de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})alquilo (C_{1-4}) y alquil (C_{1-4})sulfonil-alquilo (C_{1-4}));
- 6)
- alquil (C_{1-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 7)
- alquenil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 8)
- alquinil (C_{2-5})R^{28} (en el que R^{28} es como se define aquí);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} representa un grupo piridona, un grupo fenilo, o un grupo heterocíclico aromático de 5-6 miembros (enlazado vía carbono o nitrógeno) con 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, grupo piridona, fenilo, o heterocíclico aromático el cual puede tener hasta 5 sustituyentes en un átomo de carbono disponible, seleccionados de hidroxi, halógeno, amino, alquilo (C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}), hidroxialquilo (C_{1-4}), aminoalquilo (C_{1-4}), alquil (C_{1-4})-amino, hidroxialcoxi (C_{1-4}), carboxi, trifluorometilo, ciano, -C(O)NR^{30}R^{31} y -NR^{32}C(O)R^{33} (en los que R^{30}, R^{31}, R^{32} y R^{33}, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-4}), o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})));
- 10)
- alquil (C_{1-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
- 11)
- alquenil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
- 12)
- alquinil (C_{2-5})R^{29} (en el que R^{29} es como se define aquí);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{34}C(O)-, -C(O)NR^{35}-, -SO_{2}NR^{36}, -NR^{37}SO_{2} o -NR^{38}- (en los que R^{34}, R^{35}, R^{36}, R^{37} y R^{38} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 14)
- alquenil (C_{2-5})X^{7}R^{29} (en el que X^{7} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{39}C(O)-, -C(O)NR^{40}-, -SO_{2}NR^{41}-, -NR^{42}SO_{2}- o -NR^{43}- (en los que R^{39}, R^{40}, R^{41}, R^{42} y R^{43} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 15)
- alquinil (C_{2-5})X^{8}R^{29} (en el que X^{8} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{44}C(O)-, -C(O)NR^{45}-, -SO_{2}NR^{46}-, -NR^{47}SO_{2} o -NR^{48}- (en los que R^{44}, R^{45}, R^{46}, R^{47} y R^{48} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})-alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 16)
- alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} representa -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -NR^{49}C(O)-, -C(O)NR^{50}-, -SO_{2}NR^{51}-, -NR^{52}SO_{2}- o -NR^{53}- (en los que R^{49}, R^{50}, R^{51}, R^{52} y R^{53} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define aquí);
- 17)
- alquil (C_{1-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido, o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí); y
- 21)
- alquinil (C_{2-5})X^{9}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen aquí);
y sales del mismo, en la fabricación de un
medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico
y/o reductor de la permeabilidad vascular en animales de sangre
caliente, tales como los seres humanos.
3. El uso de un compuesto de la fórmula I según
la reivindicación 1, en el que R^{2} representa hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
amino o R^{5}X^{1}- [en el que x^{1} es como se define en la
reivindicación 1, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós
grupos siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define en la reivindicación 1, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1);
- 6)
- alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
- 7)
- alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
- 8)
- alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
- 10)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
- 11)
- 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
- 12)
- 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 14)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 15)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 16)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
- 21)
- alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1); y
- 22)
- alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 1);
y adicionalmente en la que cualquier grupo
alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
4. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es
-O- o -S-.
5. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el
anillo C es un resto bicíclico heteroaromático de
9-10 miembros que contiene 1-3
heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S.
6. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{1}
representa oxo, halógeno, hidroxi, alcoxi
(C_{1-2}), alquilo (C_{1-2}),
alcoxi (C_{1-2})metilo, alcanoilo
(C_{2-3}), haloalquilo
(C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}),
alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{2-3})amino, alcoxi
(C_{1-2})-carbonilo, alquil
(C_{1-2})sulfanilo, alquil
(C_{1-2})sulfinilo, alquil
(C_{1-2})sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
(C_{1-2})-carbamoilo,
N,N-di(alquil (C_{1-2}))carbamoilo,
aminosulfonilo, N-alquil
(C_{1-2})aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-2}))-aminosulfonilo,
N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)amino,
N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica
(C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo
C.
7. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera las reivindicaciones anteriores, en la que n es 0, 1
ó 2.
8. El uso de un compuesto de la fórmula I según
una cualquiera las reivindicaciones anteriores, en el que m es 1 ó
2.
9. Un compuesto de la fórmula II:
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
el anillo C es un resto bicíclico o tricíclico de
8, 9, 10, 12 ó 13 miembros, resto el cual puede estar saturado o
insaturado, que puede ser aromático o no aromático, y que
opcionalmente puede contener 1-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, N y S, R^{1}, R^{2} y n
son como se definen en la reivindicación 1, Zb es
-O- o -S- y R^{2a}
representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C_{1-3}),
trifluorometilo, alcoxi (C_{1-3}), alquil
(C_{1-3})sulfanilo, -NR^{3a}R^{4a} (en
el que R^{3a} y R^{4a}, que pueden ser iguales o diferentes,
representan cada uno hidrógeno o alquilo
(C_{1-3})), o
R^{5a}(CH_{2})_{Za}X^{1a} (en el que R^{5a}
es un grupo azetidinilo o un grupo heterocíclico saturado de 5 ó 6
miembros con 1-2 heteroátomos, seleccionados
independientemente de O, S y N, grupo heterocíclico el cual puede
tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno,
ciano, cianoalquilo (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})-sulfonil-alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})carbonilo, aminoalquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})amino, di(alquil
(C_{1-4}))amino, alquil
(C_{1-4})-amino-alquilo
(C_{1-4}), di(alquil
(C_{1-4}))amino-alquilo
(C_{1-4}), alquil
(C_{1-4})amino-alcoxi
(C_{1-4}), di(alquil
(C_{1-4}))amino-alcoxi
(C_{1-4}), y un grupo
-(-O-)_{f}(alquil
(C_{1-4}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1,
g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo azetidinilo o un grupo
heterocíclico saturado de 5-6 miembros con
1-2 heteroátomos, seleccionados independientemente
de O, S y N, grupo cíclico el cual puede tener uno o más
sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-4})),
za es un número entero de 0 a 4, y X^{1a} representa un enlace
directo, -O-, -CH_{2}-, -S-, -SO-, -SO_{2}-,
-NR^{6a}C(O)-, -C(O)NR^{7a}-,
-SO_{2}NR^{9a}-, -NR^{9a}SO_{2}- o
-NR^{10a}- (en los que R^{6a}, R^{7a}, R^{8a},
R^{9a} y R^{10a} representan, cada uno independientemente,
hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi
(C_{1-3})-alquilo
(C_{2-3})));
con la condición de que R^{2} no sea
hidrógeno;
o sales del mismo.
10. Un compuesto de la fórmula II según la
reivindicación 9, en el que R^{2} representa hidroxi, halógeno,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo (C_{1-3}),
amino o R^{5}X^{1}- [en el que x^{1} es como se define en la
reivindicación 1, y R^{5} se selecciona de uno de los veintidós
grupos siguientes:
- 1)
- alquilo (C_{1-4}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de fluoro, cloro y bromo, o alquilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de hidroxi y amino;
- 2)
- alquil (C_{2-3})X^{2}C(O)R^{11} (en el que X^{2} es como se define en la reivindicación 1, y R^{11} representa -NR^{13}R^{14} o -OR^{15} (en los que R^{13}, R^{14} y R^{15}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno alquilo (C_{1-4}) o alcoxi (C_{1-2})etilo));
- 3)
- alquil (C_{2-4})X^{3}R^{16} (en el que X^{3} es como se define en la reivindicación 1, y R^{16} es un grupo seleccionado de alquilo (C_{1-3}), ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo y tetrahidropiranilo, grupo alquilo (C_{1-3}) el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno y alcoxi (C_{1-2}), y grupos ciclopentilo, ciclohexilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo o tetrahidropiranilo los cuales pueden tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonilalquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))-amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
- 4)
- alquil (C_{2-3})X^{4}-alquil (C_{2-3})X^{5}R^{22} (en el que X^{4} y X^{5} son como se definen en la reivindicación 1, y R^{22} representa hidrógeno o alquilo (C_{1-3}));
- 5)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 1);
- 6)
- alquil (C_{1-4})R^{110} (en el que R^{110} es un grupo seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidin-1-ilo, azetidinilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-ditiolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo, grupo el cual está unido a alquilo (C_{1-4}) a través de un átomo de carbono, y grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3}))), o alquil (C_{2-4})R^{111} (en el que R^{111} es un grupo seleccionado de morfolino, tiomorfolino, azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperazin-1-ilo y piperidino, grupo el cual puede tener 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, ciano, cianoalquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3}), hidroxialquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-2})sulfonil-alquilo (C_{1-3}), alcoxi (C_{1-3})-carbonilo, alquil (C_{1-3})amino, di(alquil (C_{1-3}))-amino, alquil (C_{1-3})amino-alquilo (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alquilo (C_{1-3}), alquil (C_{1-3})amino-alcoxi (C_{1-3}), di(alquil (C_{1-3}))amino-alcoxi (C_{1-3}), y un grupo -(-O-)_{f}(alquil (C_{1-3}))_{g}-(anillo D) (en el que f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico seleccionado de pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, azetidinilo, morfolino y tiomorfolino, grupo cíclico el cual puede tener uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo (C_{1-3})));
- 7)
- alquenil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
- 8)
- alquinil (C_{3-4})R^{112} (en el que R^{112} representa R^{110} o R^{111} como se definen aquí);
- 9)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
- 10)
- alquil (C_{1-4})R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 1);
- 11)
- 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo o 1-R^{29}but-2-en-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-en-3-ilo, R^{29} esté unido al grupo alquenilo vía un átomo de carbono);
- 12)
- 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo o 1-R^{29}but-2-in-4-ilo (en los que R^{29} es como se define en la reivindicación 1, con la condición de que cuando R^{5} sea 1-R^{29}prop-1-in-3-ilo, R^{29} es esté unido al grupo alquinilo vía un átomo de carbono);
- 13)
- alquil (C_{1-5})X^{6}R^{29} (en el que X^{6} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 14)
- 1-(R^{29}X^{7})but-2-en-4-ilo (en el que X^{7} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 15)
- 1-(R^{29}X^{8})but-2-in-4-ilo (en el que X^{8} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 16)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{9} y R^{29} son como se definen en la reivindicación 1);
- 17)
- alquil (C_{2-3})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
- 18)
- alquenilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 19)
- alquinilo (C_{2-5}), que puede estar no sustituido o sustituido con uno o más átomos de flúor, o con uno o más grupos seleccionados de hidroxi, fluoro, amino, alquil (C_{1-4})amino, N,N-di(alquil (C_{1-4}))amino, aminosulfonilo, N-(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo y N,N-di(alquil (C_{1-4}))-aminosulfonilo;
- 20)
- alquenil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1);
- 21)
- alquinil (C_{2-4})X^{9}-alquil (C_{1-3})R^{28} (en el que X^{9} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 1); y
- 22)
- alquil (C_{1-3})R^{54}(alquil (C_{1-3}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que X^{9}, q, r, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 1);
y adicionalmente en la que cualquier grupo
alquilo (C_{1-5}), alquenilo
(C_{2-5}) o alquinilo (C_{2-5}),
en R^{5}X^{1}-, puede tener uno o más sustituyentes
seleccionados de hidroxi, halógeno y amino].
11. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 y 10, en el que Zb es -O-.
12. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 9, 10 y 11, en el que el anillo C es un resto
bicíclico de 9-10 miembros que contiene
1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
O, N y S.
13. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 9, 10, 11 y 12, en el que R^{1} representa oxo,
halógeno, hidroxi, alcoxi (C_{1-2}), alquilo
(C_{1-2}), alcoxi
(C_{1-2})metilo, alcanoilo
(C_{2-3}), haloalquilo
(C_{1-2}), ciano, amino, alquenilo
(C_{2-4}), alquinilo (C_{2-4}),
alcanoil (C_{2-3})oxi, nitro, alcanoil
(C_{2-3})amino, alcoxi
(C_{1-2})carbonilo, alquil
(C_{1-2})sulfanilo, alquil
(C_{1-2})sulfinilo, alquil
(C_{1-2})-sulfonilo, carbamoilo,
N-alquil
(C_{1-2})carbamoilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-2}))carbamoilo, aminosulfonilo,
N-alquil
(C_{1-2})-aminosulfonilo,
N,N-di(alquil
(C_{1-2}))aminosulfonilo, N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)amino, N-(alquil
(C_{1-2})sulfonil)-N-(alquil
(C_{1-2}))amino o una cadena alquilénica
(C_{3-7}) unida a dos átomos de carbono del anillo
C.
14. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 9, 10, 11, 12 y 13, en el que n es 0, 1 ó 2.
15. Un compuesto de la fórmula IIb:
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\newpage
en la
que:
el anillo C, R^{1}, R^{2}, y n son como se
definen en la reivindicación 1, Zb es -O- y
R^{2a} es como se define en la reivindicación 9, con la condición
de que R^{2} no tenga ninguno de los siguientes valores:
- hidrógeno, alquilo (C_{1-5}) sustituido o no sustituido, halógeno, alcoxi (C_{1-5}), alquenilo (C_{2-5}), fenoxi o fenilalcoxi (C_{1-5});
o sales del
mismo.
16. Un compuesto según la reivindicación 9 o la
reivindicación 15, seleccionado de
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(2-naftiloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(4-cloroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(4-metilquinolin-7-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-((1-(2-metilsulfoniletil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-4-(2-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
(R,S)-4-(3-fluoroquinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-3-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
7-(3-N,N-dimetilaminopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-morfolinoetoxi)etoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-(6-trifluorometilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(metilsulfonil)propoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(2,3-dimetilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
7-(2-(N,N-dietilamino)etoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-2-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(piperidin-1-il)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
7-(3-(etilsulfonil)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metilamino)etoxi)quinazolina,
y
7-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina
o sales del mismo.
17. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-(quinolin-7-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-metilsulfonilpropoxi)quinazolina,
7-((1-cianometil)piperidin-4-ilmetoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-morfolinoetoxi)-quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-pirrolidin-1-iletoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-metilpiperidin-3-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-piperidinoetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-(4-piridilo)amino)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)etoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
6-metoxi-7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-((2-(2-pirrolidin-1-iletil)carbamoil)vinil)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(4-metipiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(piperidin-4-iloxi)etoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(N-metil-N-metilsulfonilamino)etoxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-cianoetil)piperidin-4-iloxi)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidinil)-propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)quinazolina,
4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(2-metoxietoxi)-etoxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dimetilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(4-piridiloxi)-etoxi)quinazolina,
4-(indol-6-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-quinazolina,
7-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilmetoxi)-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(2-hidroxi-3-pirrolidin-1-ilpropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(N,N-dietilamino)-2-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
7-(3-(1,1-dioxotiomorfolino)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(2-(4-piridiloxi)etoxi)quinazolina,
4-(indol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina,
(2R)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
(5R)-6-metoxi-4-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-oxopirrolidin-5-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-bromoindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)-piperidin-4-ilmetoxi)-quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-morfolinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-((N,N-diisopropil)amino)propoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2S)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-4-(indol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(3-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)-6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)quinazolina,
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(1-(2-morfolinoetil)piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(3-fluoro-quinolin-7-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-iloxi)quinazolina,
(2S)-6-metoxi-(2-metil-1H-indol-5-iloxi)-7-(2-hidroxi-3-piperidinopropoxi)quinazolina,
y
4-(6-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina
o sales del mismo.
18. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
y
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina
o sales del mismo.
19. Un compuesto según la reivindicación 9 o la
reivindicación 15, en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
20. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de la fórmula II según la reivindicación 9, o de la
fórmula IIb según la reivindicación 15, o sales del mismo, que
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que R^{2} y m son como se
definen en la reivindicación 9 o la reivindicación 15, y L^{1} es
un resto desplazable), con un compuesto de fórmula
IV:
(en la que el anillo C, R^{1}, Z
y n son como se definen en la reivindicación 9 o la reivindicación
15);
(b) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales
del mismo, en el que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en el
que R^{5} es como se define en la reivindicación 9 o la
reivindicación 15, y X^{1} es -O-, -S-,
-OC(O)- o -NR^{10}- (en el que
R^{10} representa independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-3}, o
alcoxi(C_{1-3})alquilo
C_{2-3}), se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula V:
\vskip1.000000\baselineskip
(en la que el anillo C, Z, R^{1},
R^{2} y n son como se definen en la reivindicación 9 o en la
reivindicación 15, y X^{1} es como se define aquí en esta sección,
y s es un número entero de 0 a 2), con un compuesto de fórmula
VI:
(VI)R^{5}-L^{1}
(en la que R^{5} es como se
define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15, y L^{1}
es como se define
aquí);
(c) un compuestos de la fórmula II o IIb, o sales
de los mismos, en las que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en
el que R^{5} es como se define en la reivindicación 9 o en la
reivindicación 15, y X^{1} es -O-, -S-,
-OC(O)- o -NR^{10}- (en el que
R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-3} o
alcoxi(C_{1-3})-alquilo
C_{2-3}), se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de la fórmula VII:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de la fórmula
VIII:
(VIII)R^{5}-X^{1}-H
(en la que R^{1}, R^{2},
R^{5}, el anillo C, Z y n son como se definen en la reivindicación
9 o en la reivindicación 15, y L^{1}, s y X^{1} son como se
definen
aquí);
(d) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales
de los mismos, en las que al menos un R^{2} es R^{5}X^{1}, en
el que X^{1} es como se define en la reivindicación 9 o en la
reivindicación 15, y R^{5} es
alquilo(C_{1-5})-R^{113},
en el que R^{113} se selecciona de uno de los siguientes nueve
grupos:
- 1)
- X^{19}-alquilo (C_{1-3}) (en el que X^{19} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{114}C(O)- o -NR^{115}SO_{2}- (en los que R^{114} y R^{115}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}) o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
- 2)
- NR^{116}R^{117} (en el que R^{116} y R^{117}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3}));
- 3)
- X^{20}-alquil (C_{1-5})X^{5}R^{22} (en el que X^{20} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{118}C(O)-, -NR^{119}SO_{2}- o -NR^{120}- (en los que R^{118}, R^{119}, y R^{120}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y X^{5} y R^{22} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
- 4)
- R^{28} (en el que R^{28} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
- 5)
- X^{21}R^{29} (en el que X^{21} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{121}C(O)-, -NR^{122}SO_{2}-, o -NR^{123}- (en los que R^{121}, R^{122}, y R^{123}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15); y
- 6)
- X^{22}-alquil (C_{1-3})R^{29} (en el que X^{22} representa -O-, -S-, -SO_{2}-, -NR^{124}C(O)-, -NR^{125}SO_{2}- o -NR^{126}- (en los que R^{124}, R^{125} y R^{126} representan, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo (C_{1-3}), o alcoxi (C_{1-3})alquilo (C_{2-3})), y R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
- 7)
- R^{29} (en el que R^{29} es como se define en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
- 8)
- X^{22}-alquil (C_{1-4})R^{28} (en el que X^{22} y R^{28} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15);
- 9)
- R^{54}(alquil (C_{1-4}))_{q}(X^{9})_{r}R^{55} (en el que q, r, X^{9}, R^{54} y R^{55} son como se definen en la reivindicación 9 o en la reivindicación 15); se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula IX:
(en la que X^{1}, R^{1},
R^{2}, el anillo C, Z y n son como se definen en la reivindicación
9 o en la reivindicación 15, y L^{1} y s son como de definen aquí)
con un compuesto de la fórmula
X:
(X)R^{113}-H
(e) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales
de los mismos, en las que uno o más de los sustituyentes
(R^{2})_{m} están representados por
-NR^{127}R^{128}, en el que uno (y el otro es
hidrógeno) de R^{127} y R^{128}, o ambos, es alquilo
C_{1-3}, se puede efectuar haciendo reaccionar
compuestos de fórmula II o IIb, en las que el sustituyente
(R^{2})_{m} es un grupo amino y un agente alquilante;
o
(f) un compuesto de la fórmula II o IIb, o sales
de los mismos, en las que X^{1} es -SO- o
-SO_{2}-, se puede preparar oxidando el compuesto
correspondiente, en el que X^{1} es -S- o
-SO-;
y cuando se requiera una sal de un compuesto de
fórmula II o IIb, hacer reaccionar el compuesto obtenido con un
ácido o una base,para obtener de ese modo la sal deseada.
21. Una composición farmacéutica que comprende,
como ingrediente activo, un compuesto de fórmula II según la
reivindicación 9, o de fórmula IIb según la reivindicación 15, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un
excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. El uso de un compuesto de la fórmula II según
la reivindicación 9, o de la fórmula IIb según la reivindicación 15,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto
antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un
animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
23. El uso de un compuesto de la fórmula II según
la reivindicación 9, o de la fórmula IIb según la reivindicación 15,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación
de un medicamento para uso en la producción de un efecto
anticanceroso en un animal de sangre caliente, tal como un ser
humano.
24. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
6-metoxi-4-(2-metilindol-5-iloxi)-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
25. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmeoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
26. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
27. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(6-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
28. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
|n o una sal del mismo.
29. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(piperidinopropoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
30. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(pirrolidin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
31. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
32. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
33. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
34. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoroindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
35. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
(2R)-7-(2-hidroxi-3-(pirrolidin-1-il)propoxi)-4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxiquinazolina,
o una sal del
mismo.
36. Un compuesto según la reivindicación 9,
seleccionado de
4-(4-fluoro-2-metilindol-5-iloxi)-6-metoxi-7-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)quinazolina,
o una sal del
mismo.
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US7102009B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-09-05 | Amgen Inc. | Substituted amine derivatives and methods of use |
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US6878714B2 (en) | 2001-01-12 | 2005-04-12 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
US20030125344A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-07-03 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
US20030087919A1 (en) * | 2001-03-23 | 2003-05-08 | Bayer Corporation | Rho-kinase inhibitors |
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ES2272737T3 (es) * | 2001-07-16 | 2007-05-01 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina y su uso como inhibidores de tirosina quinasas. |
GB0128109D0 (en) * | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
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ATE429230T1 (de) * | 2002-07-09 | 2009-05-15 | Astrazeneca Ab | Chinazoline derivative und ihre anwendung in der krebsbehandlung |
ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
EP1548008A4 (en) | 2002-08-23 | 2008-08-06 | Kirin Pharma Kk | COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION |
WO2004041829A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors |
EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
GB0309850D0 (en) | 2003-04-30 | 2003-06-04 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0310401D0 (en) * | 2003-05-07 | 2003-06-11 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agent |
GB0316123D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0316127D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0318422D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
US7452895B2 (en) * | 2003-08-14 | 2008-11-18 | Array Biopharma Inc. | Quinazoline analogs as receptor tyrosine kinase inhibitors |
EP2612853A1 (en) | 2003-09-26 | 2013-07-10 | Exelixis Inc. | c-Met modulators and methods of use |
US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
GB0328040D0 (en) * | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Coleman Robert E | Pharmaceutical uses of bisphosphonates |
MXPA06007242A (es) | 2003-12-23 | 2006-08-18 | Pfizer | Nuevos derivados de quinolina. |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
JP2007518823A (ja) * | 2004-01-23 | 2007-07-12 | アムゲン インコーポレイテッド | キノリン、キナゾリン、ピリジン、及びピリミジン化合物と炎症、血管新生、及び癌に対する治療におけるそれら化合物の用途 |
TW200536851A (en) * | 2004-01-23 | 2005-11-16 | Amgen Inc | Compounds and methods of use |
GB0406446D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
KR20060130764A (ko) * | 2004-03-23 | 2006-12-19 | 아스트라제네카 아베 | 병용 요법 |
GB0406445D0 (en) * | 2004-03-23 | 2004-04-28 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
WO2005113494A2 (en) | 2004-05-07 | 2005-12-01 | Amgen Inc. | Nitrogenated heterocyclic derivatives as protein kinase modulators and use for the treatment of angiogenesis and cancer |
EP2364699A1 (en) | 2004-09-13 | 2011-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Joint use of sulfonamide based compound with angiogenesis inhibitor |
US8772269B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
US7285569B2 (en) | 2004-09-24 | 2007-10-23 | Hoff Hoffmann-La Roche Inc. | Tricycles, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
AR050948A1 (es) | 2004-09-24 | 2006-12-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de ftalazinona; su obtencion y su utilizacion en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento del cancer. |
WO2006035203A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Astrazeneca Ab | Cancer combination therapy comprising azd2171 and imatinib |
AU2005293336B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
MX2007006230A (es) | 2004-11-30 | 2007-07-25 | Amgen Inc | Quinolinas y analogos de quinazolinas y su uso como medicamentos para tratar cancer. |
RS52036B (en) | 2004-12-21 | 2012-04-30 | Medimmune Limited | ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES |
EP1674467A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-06-28 | 4Sc Ag | 2,5- and 2,6-disubstituted benzazole derivatives useful as protein kinase inhibitors |
WO2006108489A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminopyrazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
JO2787B1 (en) | 2005-04-27 | 2014-03-15 | امجين إنك, | Alternative amide derivatives and methods of use |
CA2608201C (en) | 2005-05-18 | 2013-12-31 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof |
WO2007005668A2 (en) * | 2005-06-30 | 2007-01-11 | Amgen Inc. | Bis-aryl kinase inhibitors and their use in the treatment of inflammation, angiogenesis and cancer |
WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
CN102716490A (zh) * | 2005-09-01 | 2012-10-10 | 卫材R&D管理有限公司 | 药物组合物的崩解性的改善方法 |
US8247556B2 (en) | 2005-10-21 | 2012-08-21 | Amgen Inc. | Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles |
JPWO2007052849A1 (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とc−kitキナーゼ阻害物質との併用 |
US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
GB0523810D0 (en) | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
KR20080077678A (ko) * | 2005-12-22 | 2008-08-25 | 아스트라제네카 아베 | Azd2171 및 페메트렉시드의 조합물 |
US7868177B2 (en) | 2006-02-24 | 2011-01-11 | Amgen Inc. | Multi-cyclic compounds and method of use |
WO2007100880A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
JP2009528336A (ja) * | 2006-03-02 | 2009-08-06 | アストラゼネカ アクチボラグ | キノリン誘導体 |
UY30183A1 (es) * | 2006-03-02 | 2007-10-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinolina |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
WO2007136103A1 (ja) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
HUE033894T2 (en) * | 2006-08-23 | 2018-01-29 | Kudos Pharm Ltd | 2-Methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as MTOR inhibitors |
WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
US7977347B2 (en) | 2006-09-11 | 2011-07-12 | Curis, Inc. | Quinazoline based EGFR inhibitors |
AU2012204077B2 (en) * | 2006-11-02 | 2012-11-29 | Astrazeneca Ab | Process for preparing indol-5-oxy-quinazoline derivatives and intermediates |
US7851623B2 (en) * | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
AU2007338793B2 (en) | 2006-12-20 | 2012-05-03 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds and their use in treating inflammation, angiogenesis and cancer |
CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
MX2009007610A (es) | 2007-02-06 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion. |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
US8148532B2 (en) | 2007-03-14 | 2012-04-03 | Guoqing Paul Chen | Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors |
AR065784A1 (es) | 2007-03-20 | 2009-07-01 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas. |
JPWO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規アデニン化合物 |
US20100130519A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-05-27 | Stephen Robert Wedge | Combination therapy comprising azd2171 and azd6244 or mek-inhibitor ii |
PL2154967T3 (pl) | 2007-04-16 | 2014-08-29 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pochodne pirymidyny |
WO2009030224A2 (de) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Schebo Biotech Ag | Neue chinazolin- verbindungen und ihre verwendung zur therapie von krebserkrankungen |
WO2009035718A1 (en) | 2007-09-10 | 2009-03-19 | Curis, Inc. | Tartrate salts or complexes of quinazoline based egfr inhibitors containing a zinc binding moiety |
US8119616B2 (en) | 2007-09-10 | 2012-02-21 | Curis, Inc. | Formulation of quinazoline based EGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
TW200922590A (en) * | 2007-09-10 | 2009-06-01 | Curis Inc | VEGFR inhibitors containing a zinc binding moiety |
RS53552B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
AU2008319366B2 (en) * | 2007-10-29 | 2012-03-01 | Amgen Inc. | Benzomorpholine derivatives and methods of use |
CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
PE20131210A1 (es) | 2007-12-19 | 2013-10-31 | Genentech Inc | Derivados de 5-anilinoimidazopiridina como inhibidores de mek |
WO2009082687A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
CN101215274B (zh) * | 2007-12-27 | 2011-05-04 | 上海北卡医药技术有限公司 | N取代吗啉类有机化合物的制备工艺 |
CA2712367C (en) * | 2008-01-17 | 2016-01-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments |
WO2009094211A1 (en) * | 2008-01-22 | 2009-07-30 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Quinazoline compounds and methods of treating cancer |
CA2713930A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
WO2009098061A1 (de) | 2008-02-07 | 2009-08-13 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
US20110028471A1 (en) * | 2008-02-21 | 2011-02-03 | Astrazeneca Ab | Combination therapy 238 |
CN101980708B (zh) * | 2008-03-26 | 2013-03-13 | 诺瓦提斯公司 | 作为vegf驱动的血管生成过程的有效调节剂的咪唑并喹啉类及嘧啶衍生物 |
US7829574B2 (en) * | 2008-05-09 | 2010-11-09 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases |
NZ589883A (en) | 2008-05-13 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline |
US8426430B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-04-23 | Hutchison Medipharma Enterprises Limited | Quinazoline derivatives |
EP2149565A1 (de) * | 2008-07-24 | 2010-02-03 | Bayer Schering Pharma AG | Sulfonsubstituierte Chinazolinderivate als Immunmodulatoren zur Behandlung von enzündlichen und allergischen Erkrankungen |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
US8211911B2 (en) * | 2008-08-19 | 2012-07-03 | Guoqing Paul Chen | Compounds as kinase inhibitors |
TW201008933A (en) | 2008-08-29 | 2010-03-01 | Hutchison Medipharma Entpr Ltd | Pyrimidine compounds |
CA2735900A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune, Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
MX2011004018A (es) * | 2008-10-14 | 2011-06-24 | Ning Xi | Compuestos y metodos de uso. |
TW201028410A (en) | 2008-12-22 | 2010-08-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds 610 |
US20120114667A1 (en) | 2008-12-23 | 2012-05-10 | Medimmune Limited | TARGETED BINDING AGENTS DIRECTED TO a5BETA1 AND USES THEREOF |
TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | N-(4-{〔6,7雙(甲氧基)喹啉-4-基〕氧基}苯基)-n’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
RU2545080C2 (ru) | 2009-02-05 | 2015-03-27 | Иммьюноджен, Инк. | Новые производные бензодиазепина |
WO2010089580A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Astrazeneca Ab | Use of a mct1 inhibitor in the treatment of cancers expressing mct1 over mct4 |
AU2010212590B2 (en) | 2009-02-10 | 2013-01-10 | Astrazeneca Ab | Triazolo [4,3-b] pyridazine derivatives and their uses for prostate cancer |
WO2010103094A1 (en) | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Cellzome Limited | PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
IT1393351B1 (it) * | 2009-03-16 | 2012-04-20 | Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa | Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi |
KR20110133048A (ko) * | 2009-03-21 | 2011-12-09 | 닝 시 | 아미노 에스테르 유도체, 그의 염 및 이용 방법 |
GB0905127D0 (en) | 2009-03-25 | 2009-05-06 | Pharminox Ltd | Novel prodrugs |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8389580B2 (en) | 2009-06-02 | 2013-03-05 | Duke University | Arylcyclopropylamines and methods of use |
US20100317593A1 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Astrazeneca Ab | 2,3-dihydro-1h-indene compounds |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
BR112012009327A2 (pt) | 2009-10-20 | 2017-06-06 | Cellzome Ltd | análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak |
US8399460B2 (en) | 2009-10-27 | 2013-03-19 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
MX2012005329A (es) | 2009-11-18 | 2012-05-29 | Astrazeneca Ab | Compuestos benzoimidazolicos y sus usos. |
DK3279215T3 (da) | 2009-11-24 | 2020-04-27 | Medimmune Ltd | Målrettede bindemidler mod b7-h1 |
EP2507237A1 (en) | 2009-12-03 | 2012-10-10 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr) |
US9180127B2 (en) * | 2009-12-29 | 2015-11-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Type II Raf kinase inhibitors |
ES2654584T3 (es) | 2010-01-15 | 2018-02-14 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Ciertas entidades químicas, composiciones y métodos |
AU2011208530A1 (en) | 2010-01-19 | 2012-08-09 | Astrazeneca Ab | Pyrazine derivatives |
WO2011095807A1 (en) | 2010-02-07 | 2011-08-11 | Astrazeneca Ab | Combinations of mek and hh inhibitors |
CN105001334A (zh) | 2010-02-10 | 2015-10-28 | 伊缪诺金公司 | Cd20抗体及其用途 |
WO2011107585A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mtor inhibitors |
KR20130094693A (ko) | 2010-04-30 | 2013-08-26 | 셀좀 리미티드 | Jak 저해제로서의 피라졸 화합물 |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
US20130143915A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-06-06 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
TWI535712B (zh) | 2010-08-06 | 2016-06-01 | 阿斯特捷利康公司 | 化合物 |
JP2013534233A (ja) | 2010-08-20 | 2013-09-02 | セルゾーム リミティッド | 選択的jak阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体 |
WO2012027957A1 (en) | 2010-08-28 | 2012-03-08 | Suzhou Neupharma Co., Ltd. | Bufalin derivatives, pharmaceutical compositions and use thereof |
GB201016442D0 (en) | 2010-09-30 | 2010-11-17 | Pharminox Ltd | Novel acridine derivatives |
CA2815330A1 (en) | 2010-11-09 | 2012-05-18 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as tyk2 inhibitors |
WO2012066336A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Benzylamine compounds as toll -like receptor 7 agonists |
WO2012066335A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Astrazeneca Ab | Phenol compounds als toll -like receptor 7 agonists |
WO2012067268A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Cyclic amide compounds and their use in the treatment of disease |
WO2012067269A1 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Aminoalkoxyphenyl compounds and their use in the treatment of disease |
EP2670763B1 (en) | 2011-02-02 | 2018-08-01 | Suzhou Neupharma Co., Ltd | Certain chemical entities, compositions, and methods |
PL2675479T3 (pl) | 2011-02-15 | 2016-09-30 | Cytotoksyczne pochodne benzodiazepiny | |
US20130324532A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-05 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Fak inhibitors |
CA2827172C (en) | 2011-02-17 | 2019-02-26 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Selective fak inhibitors |
GB201104267D0 (en) | 2011-03-14 | 2011-04-27 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrrolopyridineamino derivatives |
JP2014510122A (ja) | 2011-04-04 | 2014-04-24 | セルゾーム リミテッド | mTOR阻害剤としてのジヒドロピロロピリミジン誘導体 |
US8530470B2 (en) | 2011-04-13 | 2013-09-10 | Astrazeneca Ab | Chromenone derivatives |
AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
WO2012175991A1 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Pharminox Limited | Fused pentacyclic anti - proliferative compounds |
RS60190B1 (sr) | 2011-07-27 | 2020-06-30 | Astrazeneca Ab | 2-(2,4,5-supstituisani-anilino) pirimidinski derivati kao egfr modulatori korisni za lečenje raka |
JP2014521623A (ja) | 2011-07-28 | 2014-08-28 | セルゾーム リミティッド | Jak阻害剤としてのヘテロシクリルピリミジンアナログ |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013032951A1 (en) | 2011-08-26 | 2013-03-07 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US9328081B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-05-03 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2013040515A1 (en) | 2011-09-14 | 2013-03-21 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
RU2014115476A (ru) | 2011-09-20 | 2015-10-27 | Целльзом Лимитед | Производные пиразоло[4, 3-с]птридина в качестве ингибиторов киназ |
US9249110B2 (en) | 2011-09-21 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
CA2849189A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea or carbamate derivatives as mtor inhibitors |
WO2013045955A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | The University Of Liverpool | Prevention and/or treatment of cancer and/or cancer metastasis |
US9249111B2 (en) | 2011-09-30 | 2016-02-02 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-RAF kinase inhibitors |
BR112014008241A2 (pt) | 2011-10-07 | 2017-04-18 | Cellzome Ltd | composto, composição farmacêutica, métodos para tratar, controlar, retardar ou prevenir doenças e distúrbios, e para preparar um composto, e, uso de um composto |
US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
WO2013092854A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
WO2013112950A2 (en) | 2012-01-25 | 2013-08-01 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
EP3453713B1 (en) | 2012-04-29 | 2021-09-08 | Neupharma, Inc. | Bufadienolide compounds substituted in position 3 by an amine group for use in the treatment of cancer |
DK2859017T3 (da) | 2012-06-08 | 2019-05-13 | Sutro Biopharma Inc | Antistoffer omfattrende stedsspecifikke ikke-naturlige aminosyrerester, fremgangsmåder til fremstilling heraf og fremgangsmåder til anvendelse heraf |
US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
CN104736533B (zh) | 2012-08-17 | 2016-12-07 | 癌症治疗合作研究中心有限公司 | Vegfr3抑制剂 |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
ES2728864T3 (es) | 2012-08-31 | 2019-10-29 | Sutro Biopharma Inc | Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
WO2014047648A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
CN104955459B (zh) | 2012-11-05 | 2019-02-01 | 南特知识产权控股有限责任公司 | 取代的吲哚-5-酚衍生物及其治疗应用 |
US9725421B2 (en) | 2012-11-12 | 2017-08-08 | Neupharma, Inc. | Substituted quinoxalines as B-raf kinase inhibitors |
KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
EP3381917B1 (en) | 2013-01-31 | 2021-09-08 | Bellus Health Cough Inc. | Imidazopyridine compounds and uses thereof |
EP2956138B1 (en) | 2013-02-15 | 2022-06-22 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
US9688688B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-06-27 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of 4-((4-((4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy)-6-methoxyquinazolin-7-yl)oxy)-1-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)butan-1-one and uses thereof |
ES2831625T3 (es) | 2013-02-20 | 2021-06-09 | Kala Pharmaceuticals Inc | Compuestos terapéuticos y sus usos |
EP2961435B1 (en) | 2013-02-28 | 2019-05-01 | ImmunoGen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2014134483A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
CN111960944A (zh) | 2013-03-13 | 2020-11-20 | 艾伯维公司 | 制备细胞凋亡诱导剂的方法 |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
US9937137B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-10 | Neurocentria, Inc. | Magnesium compositions and uses thereof for cancers |
CA2906185A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Nantbioscience, Inc. | Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutic applications |
US9540381B2 (en) | 2013-04-09 | 2017-01-10 | Guangzhou Kangrui Biological Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Anti-angiogenesis compound, intermediate and use thereof |
JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
EP2806480B1 (en) * | 2013-05-20 | 2017-08-09 | Nintendo Co., Ltd. | Battery accomodation structure and battery accomodation method |
CN103275069B (zh) * | 2013-05-22 | 2015-03-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 西地尼布的制备方法 |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
US20160115146A1 (en) | 2013-06-07 | 2016-04-28 | Universite Catholique De Louvain | 3-carboxy substituted coumarin derivatives with a potential utility for the treatment of cancer diseases |
ES2658039T3 (es) | 2013-07-10 | 2018-03-08 | Sutro Biopharma, Inc. | Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso |
RU2718876C2 (ru) | 2013-08-23 | 2020-04-15 | Ньюфарма, Инк. | Некоторые химические соединения, композиции и способы |
CN103509005B (zh) * | 2013-09-26 | 2015-04-08 | 苏州海特比奥生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物及其制备方法与应用 |
US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
EP2868702A1 (en) | 2013-10-29 | 2015-05-06 | DyStar Colours Distribution GmbH | Disperse dyes, their preparation and their use |
MX355330B (es) * | 2013-11-01 | 2018-04-16 | Kala Pharmaceuticals Inc | Formas cristalinas de compuestos terapeuticos y sus usos. |
US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
JP6426195B2 (ja) * | 2013-11-01 | 2018-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態及びその使用 |
GB201403536D0 (en) | 2014-02-28 | 2014-04-16 | Cancer Rec Tech Ltd | Inhibitor compounds |
ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
CN105461698A (zh) * | 2014-09-12 | 2016-04-06 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 西地尼布盐及其晶型、以及其制备方法和药物组合物 |
MA41179A (fr) | 2014-12-19 | 2017-10-24 | Cancer Research Tech Ltd | Composés inhibiteurs de parg |
GB201501870D0 (en) | 2015-02-04 | 2015-03-18 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitors |
GB201502020D0 (en) | 2015-02-06 | 2015-03-25 | Cancer Rec Tech Ltd | Autotaxin inhibitory compounds |
CA2976227C (en) | 2015-02-17 | 2023-10-24 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives and their use in treatment of cancer |
US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
CN113336746A (zh) | 2015-08-04 | 2021-09-03 | 常州千红生化制药股份有限公司 | N-(吡啶-2-基)-4-(噻唑-5-基)嘧啶-2-胺类化合物作为治疗性化合物 |
KR20180086187A (ko) | 2015-10-05 | 2018-07-30 | 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료 |
WO2017132617A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
EP3417294B8 (en) | 2016-02-15 | 2022-05-04 | Astrazeneca AB | Methods comprising fixed intermittent dosing of cediranib |
US10844067B2 (en) | 2016-04-15 | 2020-11-24 | Cancer Research Technology Limited | Heterocyclic compounds as RET kinase inhibitors |
GB2554333A (en) | 2016-04-26 | 2018-04-04 | Big Dna Ltd | Combination therapy |
EP4006035B1 (en) | 2016-08-15 | 2023-11-22 | Neupharma, Inc. | Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
EP3507305A1 (en) | 2016-09-02 | 2019-07-10 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
JP2019533641A (ja) | 2016-09-08 | 2019-11-21 | カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 治療用化合物の結晶形態およびその使用 |
WO2018048747A1 (en) | 2016-09-08 | 2018-03-15 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
EP3509423A4 (en) | 2016-09-08 | 2020-05-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | CRYSTALLINE FORMS OF THERAPEUTIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
US10919896B2 (en) | 2016-09-22 | 2021-02-16 | Cancer Research Technology Limited | Preparation and uses of pyrimidinone derivatives |
GB201617103D0 (en) | 2016-10-07 | 2016-11-23 | Cancer Research Technology Limited | Compound |
JP6755775B2 (ja) * | 2016-11-04 | 2020-09-16 | 富士アミドケミカル株式会社 | 4−フルオロイソキノリンの製法 |
WO2018098361A1 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12) and uses thereof |
KR102495436B1 (ko) | 2016-12-05 | 2023-02-02 | 에이프로스 테라퓨틱스, 인크. | 산성 기를 함유하는 피리미딘 화합물 |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CN106831729A (zh) * | 2016-12-19 | 2017-06-13 | 浙江工业大学 | 一种西地尼布的纯化方法 |
SG11201907095UA (en) | 2017-02-01 | 2019-08-27 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | DERIVATIVES OF N-CYCLOALKYL/HETEROCYCLOALKYL-4-(IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE)PYRIMIDIN-2-AMINE AS THERAPEUTIC AGENTS |
GB201704325D0 (en) | 2017-03-17 | 2017-05-03 | Argonaut Therapeutics Ltd | Compounds |
GB201705971D0 (en) | 2017-04-13 | 2017-05-31 | Cancer Res Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN108864079B (zh) | 2017-05-15 | 2021-04-09 | 深圳福沃药业有限公司 | 一种三嗪化合物及其药学上可接受的盐 |
IL270869B2 (en) | 2017-05-26 | 2023-09-01 | Cancer Research Tech Ltd | Benzimidazolone derivative inhibitors of bcl6 |
US11161839B2 (en) | 2017-05-26 | 2021-11-02 | The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | 2-quinolone derived inhibitors of BCL6 |
EP3658588A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-06-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
EP3668882A1 (en) | 2017-08-18 | 2020-06-24 | Cancer Research Technology Limited | Pyrrolo[2,3-b]pyridine compounds and their use in the treatment of cancer |
JP7423513B2 (ja) | 2017-09-18 | 2024-01-29 | ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド | 抗葉酸受容体α抗体コンジュゲート及びその使用 |
AU2018351520A1 (en) * | 2017-10-20 | 2020-05-07 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | RET9 and VEGFR2 inhibitors |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
EP3740484B1 (en) | 2018-01-15 | 2024-09-11 | Aucentra Therapeutics Pty Ltd | 5-(pyrimidin-4-yl)thiazol-2-yl urea derivatives as therapeutic agents |
GB201801128D0 (en) | 2018-01-24 | 2018-03-07 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
WO2019157225A2 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Neupharma, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
WO2019175093A1 (en) | 2018-03-12 | 2019-09-19 | Astrazeneca Ab | Method for treating lung cancer |
MX2020010805A (es) | 2018-04-13 | 2021-01-29 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibidores de bcl6. |
FR3080620B1 (fr) | 2018-04-27 | 2021-11-12 | Univ Paris Sud | Composes a activite inhibitrice de la polymerisation de la tubuline et aux proprietes immunomodulatrices |
GB201809102D0 (en) | 2018-06-04 | 2018-07-18 | Univ Oxford Innovation Ltd | Compounds |
JP7351859B2 (ja) | 2018-06-04 | 2023-09-27 | アプロス セラピューティクス, インコーポレイテッド | Tlr7の調節に関係する疾患を処置するのに有用な酸性基を含むピリミジン化合物 |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
US20220047716A1 (en) | 2018-09-17 | 2022-02-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
WO2020057403A1 (zh) * | 2018-09-18 | 2020-03-26 | 北京越之康泰生物医药科技有限公司 | 吲哚衍生物及其在医药上的应用 |
CN113382986A (zh) | 2018-09-25 | 2021-09-10 | 黑钻治疗公司 | 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法 |
GB201819126D0 (en) | 2018-11-23 | 2019-01-09 | Cancer Research Tech Ltd | Inhibitor compounds |
CN111747950B (zh) | 2019-03-29 | 2024-01-23 | 深圳福沃药业有限公司 | 用于治疗癌症的嘧啶衍生物 |
US20230085408A1 (en) | 2019-04-05 | 2023-03-16 | STORM Therapeutics Ltd. | Mettl3 inhibitory compounds |
GB201905328D0 (en) | 2019-04-15 | 2019-05-29 | Azeria Therapeutics Ltd | Inhibitor compounds |
US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
GB201908885D0 (en) | 2019-06-20 | 2019-08-07 | Storm Therapeutics Ltd | Therapeutic compounds |
US20220298143A1 (en) | 2019-08-31 | 2022-09-22 | Etern Biopharma (Shanghai) Co., Ltd. | Pyrazole Derivatives for FGFR Inhibitor and Preparation Method Thereof |
TW202120501A (zh) | 2019-09-20 | 2021-06-01 | 美商愛德亞生物科學公司 | 作為parg抑制劑之4-取代的吲哚及吲唑磺醯胺衍生物 |
GB201913988D0 (en) | 2019-09-27 | 2019-11-13 | Celleron Therapeutics Ltd | Novel treatment |
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WO2023161881A1 (en) * | 2022-02-25 | 2023-08-31 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Cytotoxicity targeting chimeras for ccr2-expressing cells |
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US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
WO2024003241A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Astrazeneca Ab | Treatment for immuno-oncology resistant subjects with an anti pd-l1 antibody an antisense targeted to stat3 and an inhibitor of ctla-4 |
WO2024030825A1 (en) | 2022-08-01 | 2024-02-08 | Neupharma, Inc | Crystalline salts of crystalline salts of (3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(2- oxo-2h-pyran-5-yl)hexadecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl piperazine-1-carboxylate |
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GB202213166D0 (en) | 2022-09-08 | 2022-10-26 | Cambridge Entpr Ltd | Novel compounds, compositions and therapeutic uses thereof |
WO2024059169A1 (en) * | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Blueprint Medicines Corporation | Egfr inhibitors |
WO2024074497A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compound |
WO2024094963A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | 2-amino-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one and 7-amino-1-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2(1 h)-one derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
WO2024094962A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Cancer Research Technology Limited | Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-amine derivatives as egfr inhibitors for the treatment of cancer |
GB202218672D0 (en) | 2022-12-12 | 2023-01-25 | Storm Therapeutics Ltd | Inhibitory compounds |
WO2024173530A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted pyrazolo/imidazo pyridine compounds |
WO2024173453A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted imidazopyridine compounds |
WO2024173524A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Heteroaryl-substituted benzimidazole compounds |
WO2024173514A1 (en) | 2023-02-14 | 2024-08-22 | Ideaya Biosciences, Inc. | Amide and ester-substituted imidazopyridine compounds |
US20240327430A1 (en) | 2023-03-10 | 2024-10-03 | Breakpoint Therapeutics Gmbh | Novel compounds, compositions, and therapeutic uses thereof |
WO2024209035A1 (en) | 2023-04-05 | 2024-10-10 | Forx Therapeutics Ag | Parg inhibitory compounds |
Family Cites Families (61)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3557142A (en) * | 1968-02-20 | 1971-01-19 | Sterling Drug Inc | 4,5,6,7-tetrahydro-indole-lower-alkanoic acids and esters |
US4460584A (en) | 1981-03-13 | 1984-07-17 | Imperial Chemical Industries Plc | Nitrogen heterocycles |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
GB8819307D0 (en) | 1988-08-13 | 1988-09-14 | Pfizer Ltd | Antiarrhythmic agents |
WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) * | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9323290D0 (en) * | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
CZ288955B6 (cs) | 1994-02-23 | 2001-10-17 | Pfizer Inc. | Substituované chinazolinové deriváty, jejich pouľití a farmaceutické prostředky na jejich bázi |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
WO1996011187A1 (fr) | 1994-10-07 | 1996-04-18 | Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Derive thioquinolone |
DE4436509A1 (de) * | 1994-10-13 | 1996-04-18 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
GB9505651D0 (en) * | 1995-03-21 | 1995-05-10 | Agrevo Uk Ltd | AgrEvo UK Limited |
US6046206A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-04 | Cell Pathways, Inc. | Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
DE69622183D1 (de) | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) * | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9609641D0 (en) * | 1996-05-09 | 1996-07-10 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
DK0912559T3 (da) | 1996-07-13 | 2003-03-10 | Glaxo Group Ltd | Kondenserede heterocykliske forbindelser som proteintyrosinkinaseinhibitorer |
ATE300521T1 (de) * | 1996-09-25 | 2005-08-15 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
US6225318B1 (en) | 1996-10-17 | 2001-05-01 | Pfizer Inc | 4-aminoquinazolone derivatives |
JP2002501532A (ja) | 1997-05-30 | 2002-01-15 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害薬 |
GB9714249D0 (en) | 1997-07-08 | 1997-09-10 | Angiogene Pharm Ltd | Vascular damaging agents |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
WO1999010349A1 (en) * | 1997-08-22 | 1999-03-04 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB9721437D0 (en) | 1997-10-10 | 1997-12-10 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic compounds and their use in medicine |
WO1999028159A1 (de) | 1997-11-27 | 1999-06-10 | Continental Teves Ag & Co. Ohg | Verfahren und vorrichtung zum versorgen von kraftfahrzeugen mit daten oder zum datenaustausch |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
US6172071B1 (en) | 1998-07-30 | 2001-01-09 | Hughes Institute | Lipid-lowering quinazoline derivative |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
GB2345486A (en) | 1999-01-11 | 2000-07-12 | Glaxo Group Ltd | Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
KR100838617B1 (ko) * | 1999-02-10 | 2008-06-16 | 아스트라제네카 아베 | 혈관형성 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
AU778588B2 (en) | 1999-10-19 | 2004-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
BR0113056A (pt) | 2000-08-09 | 2003-07-08 | Astrazeneca Ab | Composto, processo papa a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, e, uso de um composto |
MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
KR100834823B1 (ko) | 2000-08-09 | 2008-06-09 | 아스트라제네카 아베 | 신놀린 화합물 |
CN101607958A (zh) | 2002-02-01 | 2009-12-23 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 喹唑啉化合物 |
GB0318422D0 (en) | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0330002D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0523810D0 (en) * | 2005-11-23 | 2006-01-04 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
US7851623B2 (en) | 2006-11-02 | 2010-12-14 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
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