KR20110006699A

KR20110006699A - 5-플루오로우라실 또는/및 이리노테칸과 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린의 병용 요법

Info

Publication number: KR20110006699A
Application number: KR1020107027024A
Authority: KR
Inventors: 스티븐 로버트 지; 앤더슨 조세프 라이언
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2003-02-13
Filing date: 2004-02-11
Publication date: 2011-01-20
Also published as: ATE506062T1; AU2004212255B2; US20120252826A1; NO20053649D0; KR20050100683A; AU2004212255A1; IL169702A0; EP1592423B1; CA2514227A1; NZ541297A; MXPA05008583A; NO20053649L; CA2514227C; JP2011016853A; DK1592423T3; US20060142316A1; CY1111565T1; EP1592423A2; IL169702A; SI1592423T1

Abstract

본 발명은, ZD6474와 5-FU의 병용 투여; ZD6474와 CPT-11의 병용 투여; 및 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11의 병용 투여를 포함하는, 임의로 전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키기 위한 방법, 특히 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법; ZD6474 및 5-FU; ZD6474 및 CPT-11; 및 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 약학적 조성물; 요법에 의하여 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하는 ZD6474 및 5-FU; ZD6474 및 CPT-11; 및 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 조합 생성물; ZD6474 및 5-FU; ZD6474 및 CPT-11; 및 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11 중 하나를 포함하는 키트; 임의로 전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 ZD6474 및 5-FU; ZD6474 및 CPT-11; 및 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도에 관한 것이다.

Description

5-플루오로우라실 또는/및 이리노테칸과 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린의 병용 요법{COMBINATION THERAPY OF 4-(4-BROMO-2-FLUOROANILINO)-6-METHOXY-7-(1-METHYLPIPERIDIN-4-YLMETHOXY)QUINAZOLINE WITH 5-FLUROURACIL OR/AND IRINOTECAN}

정상적인 혈관신생은 태아의 발달, 상처 치유 및 여성의 생식 기능을 비롯한 다양한 과정에서 중요한 역할을 한다. 바람직하지 않거나 병리학적인 혈관신생은 당뇨병성 망막증, 건선, 암, 류머티스성 관절염, 천식, 카포시 육종 및 혈관종을 비롯한 질병 상태와 관련이 있었다(Fan 등, 1995, Trends Pharmacol . Sci . 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). 혈관 침투성 변화는 정상적인 및 병리학적인 생리학적 과정에서 한 역할을 하는 것으로 생각된다(Cullinan-Bove 등, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger 등, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). 산성 및 염기성 섬유아세포 생장 인자(aFGF & bFGF) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 비롯하여 시험관에서 내피 세포 생장 촉진 활성을 갖는 몇가지 폴리펩티드가 확인되었다. 수용체의 제한 발현으로 인하여, VEGF의 생장 인자 활성은 FGF의 생장 인자 활성과는 대조적으로 내피 세포에 대하여 비교적 특이적이다. 최근의 증거는 VEGF가 정상적인 및 병리학적인 혈관신생(Jakeman 등, 1993, Endocrinology, 133:848-859; Kolch 등, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155) 및 혈관 침투성(Connolly 등, 1989, J. Biol . Chem . 264: 20017-20024)의 중요한 자극 인자임을 시사한다. 항체로 VEGF의 격리에 의한 VEGF 작용의 길항작용은 종양 생장을 억제시킬 수 있다(Kim 등, 1993, Nature 362: 841-844).

수용체 티로신 키나제(RTKs)는 세포의 세포막을 가로질러 생화학적 신호를 전달하는 데 중요하다. 이들 막 분자는 세포막 세그먼트를 통하여 세포내 티로신 키나제 도메인에 결합된 세포외 리간드 결합 도메인으로 이루어진 것이 특징이다. 수용체에 리간드가 결합하면 수용체-관련 티로신 키나제 활성이 자극되며, 이것은 수용체 및 다른 세포내 분자 모두에서 티로신 잔기의 포스포릴화를 일으킨다. 티로신 포스포릴화에서의 이러한 변화는 다양한 세포 반응을 유발하는 시그널링 캐스캐이드를 개시시킨다. 지금까지, 아미노산 서열 상동성으로 정의된 19 개 이상의 상이한 RTK 서브패밀리가 확인되었다. 이들 서브패밀리 중 하나는 현재 티로신 키나제 수용체 유사 fms, Flt-1, 키나제 삽입 도메인을 함유하는 수용체, KDR(Flk 1이라고도 함), 및 또다른 티로신 키나제 수용체 유사 fms, Flt-4를 포함한다. 이들 관련 RTK 중 2 종, Flt-1 및 KDR은 높은 친화도를 가지고 VEGF를 결합하는 것으로 나타났다(De Vries 등, 1992, Science 255: 989-991; Terman 등, 1992, Biochem . Biophys. Res . Comm . 1992, 187: 1579-1586). 이종 세포에 발현된 이들 수용체에 VEGF가 결합하는 것은 칼슘 플럭스와 세포 단백질의 티로신 포스포릴화 상태의 변화와 관련이 있었다.

VEGF는 혈관형성 및 혈관신생의 주요 자극인자이다. 이 시토킨은 내피 세포 증식, 프로테아제 발현 및 이동, 및 이후 모세관 형성을 위한 세포의 조직화를 유도함으로써 다발적인 혈관 생장 표현형을 유도한다(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., 및 Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., 및 Charles, S.T., Microvasc . Res ., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. 및 Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). 또한, VEGF는 유의적인 혈관 침투성을 유도하며(Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., 및 Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. 및 Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), 병리학적인 혈관신생의 특징인 고투과성 미성숙 혈관망의 형성을 촉진한다.

내피 세포 증식, 이동 및 생존을 비롯한 주요 표현형 반응 및 혈관 투과성의 유도를 촉진하는 데 충분한 것으로 나타났다. KDR만을 활성화시키는 것으로 내피 세포 증식, 이동 및 생존, 및 혈관 침투성 유도를 비롯한 VEGF에 대한 모든 주요 표현형 반응을 촉진하는 데 충분한 것으로 나타났다(Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., B?ttner, M., Rziha, H-J., 및 Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. 및 Mukhopadhyay, D., J. Biol . Chem ., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. 및 Ferrara, N., J. Biol . Chem ., 276: 3222-3230, 2001).

VEGF 수용체 티로신 키나제의 억제제인 퀴나졸린 유도체는 국제 특허 출원 공개공보 제WO 98/13354호 및 제WO 01/32651호에 개시되어 있다. 제WO 98/13354호 및 제WO 01/32651호에서 화합물은 EGF 수용체 티로신 키나제에 대한 약간의 활성을 갖는 동시에 VEGF 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 갖는 것으로 개시되어 있다. 본 발명 화합물, ZD6474는 제WO 98/13354호의 광범위한 일반적 기술에 포함되며 제WO 01/32651호에 예시되어 있다.

제WO 01/32651호에 본 발명 화합물은 "유일한 치료로서 적용되거나 또는 본 발명 화합물 외에 하나 이상의 다른 물질 및/또는 치료를 동반할 수 있다. 이러한 연합 치료는 각 치료 성분을 동시, 순차 또는 별도 투여함으로써 실시할 수 있다.”라고 개시되어 있다. 제WO 01/32651호에는 이어서 수술, 방사선 치료, 및 5-플루오로우라실(5-FU) 및 이리노테칸(CPT-11)을 비롯한 다수 유형의 화학요법제를 포함하는 이러한 치료의 예가 개시되어 있다. 제WO 01/32651호의 어디에도 임의의 본 발명 화합물과 함께 다른 치료를 사용하면 놀라운 유리한 효과가 얻어진다는 언급은 없다.

예상치 않게 그리고 놀랍게도, 우리는 특정한 ZD6474 화합물을 특별히 선택한 조합 치료, 즉 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합하여 사용하면 ZD6474; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 임의의 하나를 단독으로 사용하는 것보다 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과가 현저히 양호함을 발견하였다. 본 발명의 한 양상에 따르면, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합하여 사용되는 ZD6474는 ZD6474; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 임의의 하나를 단독으로 사용하는 것보다 항암 효과가 현저히 양호함을 발견하였다. 본 발명의 한 양상에 따르면, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합하여 사용되는 ZD6474는 ZD6474; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 임의의 하나를 단독으로 사용하는 것보다 고형 종양에 대하여 효과가 현저히 양호함을 발견하였다. 본 발명의 한 양상에 따르면, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합하여 사용되는 ZD6474는 ZD6474; 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 임의의 하나를 단독으로 사용하는 것보다 결장직장암에서의 효과가 현저히 양호함을 발견하였다.

본 발명 방법의 항암 효과는 항종양 효과, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명 치료 방법의 항종양 효과는 종양 성장 억제, 종양 성장 지연, 종양 퇴화, 종양 수축, 치료 중단시 종양 재성장에 걸리는 시간 증가 질환 진행의 지연을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명 치료 방법을 고형 종양을 동반하거나 동반하지 않는 암의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈동물에 적용할 경우 상기 치료 방법은 예컨대 항종양 효과 범위, 반응 속도, 질환 진행에 걸리는 시간 및 생존율 중 하나에 의하여 측정할 때 효과가 있을 것으로 예상된다.

본 발명은 ZD6474로서도 공지된 유효량의 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸 피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다:

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형암을 동반하는 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 결장직장 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 ZD6474로서도 공지된 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공하며, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11은 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11은 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에서 고형암을 동반하는 암을 치료하는 방법을 제공하며, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11은 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU; CPT-11 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 동시에, 그 전 또는 그 후에 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 결장직장 암을 치료하는 방법을 제공하며, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11은 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU를 이의 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11을 이의 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU와 CPT-11을 이의 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 치료에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 사용을 위한, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 조합 생성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 치료에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 사용을 위한, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 조합 생성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 치료에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서의 사용을 위한, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU와 CPT-11을 포함하는 조합 생성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU를 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU와 CPT-11을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

a) 제1 단위 제형으로 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염;

b) 제2 제형으로 5-FU; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

a) 제1 단위 제형으로 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염;

b) 제2 제형으로 CPT-11; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

a) 제1 단위 제형으로 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염;

b) 제2 제형으로 5-FU;

c) 제3 제형으로 CPT-11; 및

d) 상기 제1 제형, 제2 제형 및 제3 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

a) 제1 단위 제형으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염;

b) 제2 단위 제형으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 5-FU; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

b) 제2 단위 제형으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 CPT-11; 및

c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 함유하기 위한 용기 수단

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은

b) 제2 단위 제형으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 5-FU;

c) 제3 단위 제형으로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 CPT-11; 및

을 포함하는 키트를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키기 위한 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키기 위한 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에서 항종양 효과를 발생시키기 위한 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에서 항-결장직장암 효과를 발생시키기 위한 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 a) 5-FU; b) CPT-11 및 c) 5-FU 및 CPT-11 중 하나의 용도를 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 그리고 유효량의 5-FU를 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 이러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하되 ZD6474 및 5-FU는 임의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있는 병용 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 그리고 유효량의 CPT-11을 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 이러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하되 ZD6474 및 CPT-11은 임의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있는 병용 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 유효량의 5-FU를 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께, 그리고 유효량의 CPT-11을 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 이러한 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하되 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11은 임의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있는 병용 치료 방법을 제공한다.

본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 병용 요법은 상기 개별적인 치료 성분의 동시, 순차 또는 별도투여에 의하여 달성될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 병용 요법은 유일한 치료법으로서 적용되거나 또는 본 발명 병용 요법 외에 수술 또는 방사선치료 또는 추가의 화학요법제를 포함할 수 있다. 수술은 본원에 개시된 ZD6474를 사용한 병용 치료제의 투여 전, 동안 또는 후에 부분적 또는 완전한 종양 절제 단계를 포함할 수 있다.

본 발명 병용 치료제와 함께 임의로 사용되는 다른 화학요법제는 본원에 참고문헌으로 포함된 제WO 01/32651호에 개시된 것을 포함한다. 이러한 화학요법은 제WO 01/32651호에 개시된 바와 같은 5 개 주요 카테고리의 치료제를 포함할 수 있다:

(i) 혈관 표적제를 포함하는 기타의 혈관신생제;

(ii) 세포성장억제제;

(iii) 생물학적 반응 개선제(예컨대, 인터페론);

(iv) 항체(예컨대, 에드레콜로마브); 및

(v) 종양학에서 사용되는 항증식성/항신생물질성 약물 및 이의 조합물; 그리고 기타 카테고리의 제제는 및 다른 카테고리의 제제는 다음과 같다:

(vi) 안티센스 치료법;

(vii) 유전자 치료법; 및

(ix) 면역요법.

ZD6474, 5-FU 및 전리방사선 또는 ZD6474, CPT-11 및 전리방사선 또는 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 다중 조합해서 투여하는 것이 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선 중 임의의 하나를 단독으로 사용하는 것으로 얻어지는 것보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 얻을 수 있다. ZD6474, 5-FU 및 전리방사선 또는 ZD6474, CPT-11 및 전리방사선 또는 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 다중 조합해서 투여하는 것이 ZD6474 및 5-FU의 조합, ZD6474 및 CPT-11의 조합, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11의 조합으로 얻어지는 것보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 얻을 수 있다. ZD6474, 5-FU 및 전리방사선 또는 ZD6474, CPT-11 및 전리방사선 또는 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 다중 조합해서 투여하는 것이 ZD6474 및 전리방사선의 조합, 5-FU 및 전리방사선의 조합, CPT-11 및 전리방사선의 조합, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선의 조합으로 얻어지는 것보다 더 큰 효과, 예컨대 항종양 효과를 얻을 수 있다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

특히 고형 종양을 동반하는 암은 결장직장암이다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 5-FU는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 5-FU는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 5-FU는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 인간과 같은 온혈동물에게 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 유효량의 5-FU와 동시에, 그 전 또는 그 후에, 유효량의 CPT-11와 동시에, 그 전 또는 그 후에 그리고 유효량의 전리방사선과 동시에, 그 전 또는 그 후에 투여하는 것을 포함하고, ZD6474, 5-FU 및 CPT-11는 각각 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 더불어 투여할 수 있는 것인, 인간과 같은 온혈동물에서 고형 종양을 동반하는 암의 치료 방법을 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염, 5-FU 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염, 5-FU 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

특히, 인간과 같은 온혈동물은 결장직장암을 가진다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항종양 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 5-FU의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항종양 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항종양 효과를 발생시키는 데 사용되는 약제의 제조에서의, ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염, 5-FU 및 CPT-11의 용도를 제공한다.

본 발명의 추가의 양상은, 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하고 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 5-FU를 투여하며 유효량의 전리방사선을 이러한 치료 요법이 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료 요법을 제공하며, 상기 ZD6474, 5-FU 및 전리방사선은 임의의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은, 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하고 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 CPT-11을 투여하며 유효량의 전리방사선을 이러한 치료 요법이 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료 요법을 제공하며, 상기 ZD6474, CPT-11 및 전리방사선은 임의의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은, 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 ZD6474 또는 이의 약학적 허용 염을 투여하고 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 5-FU를 투여하며 임의로 약학적 허용 부형제 또는 담체와 함께 유효량의 CPT-11을 투여하고 유효량의 전리방사선을 이러한 치료 요법이 필요한 인간과 같은 온혈동물에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료 요법을 제공하며, 상기 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선은 임의의 순서로 동시, 순차 또는 별도 투여할 수 있다.

전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물이란 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나를 포함하는 약제 또는 병용 치료제의 투여와 동시에, 그 전 또는 그 후에 전리방사선 치료를 받는 인간과 같은 온혈동물을 의미한다. 예컨대, 상기 전리방사선은 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나를 포함하는 약제 또는 병용 치료제의 투여전 일주일부터 투여후 일주일까지의 기간에 인간과 같은 온혈동물에게 투여될 수 있다. 이것은 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선이 임의의 순서로 별도로 또는 순차적으로 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있음을 의미한다. 온혈동물은 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 방사선 각각의 효과를 동시에 경험할 수 있다.

본 발명의 한 양상에 따르면, 전리방사선은 하나의 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 전에, 또는 하나의 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 후에 투여된다.

본 발명의 한 양상에 따르면, 전리방사선은 임의의 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 전에, 또는 모든 ZD6474 및 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나 후에 투여된다.

본 발명의 한 양상에 따르면, ZD6474는 온혈동물이 전리방사선 치료를 받은 후 상기 동물에 투여된다.

상기 언급한 바와 같이, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합되고 임의로 전리방사선을 병용하는 ZD6474인 상기 정의된 바와 같은 본 발명 병용 치료는 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과에 유효하다. 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성은 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종), 당뇨병, 건선, 류머티스성 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신증, 죽종, 동맥 재협착, 자가면역 질환, 급성 염증, 림프부종, 과다 상흔 형성 및 유착, 자궁내막증, 기능성 자궁 출혈 및 망막 혈관 증식을 동반하는 안구 질환(연령 관련 황반변성 포함)을 비롯한 광범위한 질병 상태에 존재한다. 본 발명 병용 치료는 암 및 카포시 육종과 같은 질환의 예방 및 치료에 특히 유용한 것으로 예상된다. 특히, 본 발명의 병용 치료는 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐 및 피부의 원발성 및 재발성 고형 종양의 생장을 유리하게 늦출 것으로 예상된다. 더 구체적으로, 이러한 본 발명 병용 치료는 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 비롯한 임의 형태의 VEGF 관련 암을 억제하고, 또한 예컨대 VEGF 관련 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 예컨대 결장, 유방, 전립선, 폐, 외음부 및 피부의 혹종의 종양을 비롯한 성장 및 만연에 있어 VEGF에 상당히 의존하는 종양의 생장을 억제할 것으로 예상된다.

본 발명의 한 양상에 따르면, 본 발명의 이러한 병용 치료는 결장직장암에서 1차 및 2차(재발성) 종양의 성장을 유리하게 늦출 것으로 예상된다.

본 발명의 또다른 양상에서, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합되고 임의로 전리방사선을 병용하는 ZD6474는 VEGF 관련 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 만연에 있어 VEGF에 상당히 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 예상된다.

본 발명의 또다른 양상에서, 5-FU; CPT-11; 및 5-FU와 CPT-11 중 하나와 조합되고 임의로 전리방사선을 병용하는 ZD6474는 VEGF 및 EGF 관련 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 만연에 있어 VEGF 및 EGF에 상당히 의존하는 종양의 성장을 억제할 것으로 예상된다.

본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명 치료 방법의 효과는 상기 사용한 치료의 각 요소, 즉 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 각각 단독으로 사용한 효과와 적어도 동일할 것으로 예상된다.

본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명 치료 방법의 효과는 상기 사용한 치료의 각 요소, 즉 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 각각 단독으로 사용한 효과보다 클 것으로 예상된다.

본 발명의 또다른 양상에 따르면, 본 발명 치료 방법의 효과는 상승 효과적일 것으로 예상된다.

본 발명에서 병용 치료는 예컨대 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정할 때 치료적 효과가 종래 용량의 병용 치료 요소 중 하나 또는 다른 것으로 얻을 수 있는 것보다 클 경우 상승 효과를 제공하는 것으로 정의된다. 예컨대, 병용 치료의 효과는 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 단독으로 사용해서 얻을 수 있는 효과보다 치료 효과가 클 경우 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 단독으로 사용할 경우 반응하지 않는(반응이 미약한) 환자군에서 유리한 효과가 얻어질 경우 상승적이다. 또한, 병용 치료의 효과는 성분 중 하나를 종래의 용량으로 처방하고 다른 성분(들)을 감소된 용량으로 처방할 경우 상승 효과를 제공하는 것으로 정의되며, 예컨대 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간으로 측정할 때 치료적 효과는 병용 치료의 성분을 종래량으로 처방시 얻을 수 있는 것과 동일하다. 특히, 반응 범위, 반응 속도, 질환 진행 시간 또는 생존 기간 중 하나 이상을 손상시키지 않고, 특히 반응 지속을 손상시키지 않으나 각 성분을 종래량으로 사용할 경우 일어나는 것보다 부작용이 거의 없거나 더 적으면서 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선 종래량을 감소시킬 수 있을 경우 상승적인 것이다.

상개 개시한 조성물은 경구 투여에 적당한 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐, 경비 투여에 적당한 형태 또는 흡인이 적당한 형태, 예컨대 분말 또는 용액, 비경구 주입에 적당한 형태(정맥내, 피하, 근육내, 혈관내 또는 주입), 예컨대 무균 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 국소 투여에 적당한 형태, 예컨대 연고 또는 크림, 직장 투여에 적당한 형태, 예컨대 좌약일 수 있으며, 투여 경로는 국부 전달 또는 국소 전달에 의하거나 또는 종양에 직접 주입할 수 있다. 본 발명의 또다른 구체예에서, 병용 치료의 ZD6474는 내시경으로, 기관내로, 병변내로, 경피로, 정맥내로, 피하로, 복막내로 또는 종양내로 전달할 수 있다. 일반적으로, 본원에 개시된 조성물은 종래의 부형제를 사용하여 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 본 발명 조성물은 유리하게는 단위 제형으로 존재한다.

ZD6474는 통상적으로 동물의 체표면적(m²)당 10∼500 mg 범위의 단위 용량으로(인간의 경우, 예컨대 약 0.3-15 mg/kg) 온혈동물에게 투여될 것이다. 예컨대 0.3∼15 mg/kg, 바람직하게는 0.5∼5 mg/kg 범위의 단위 용량이 고려되며 이것은 통상적으로 치료 유효 용량이다. 정제 또는 캡슐과 같은 단위 제형은 통상적으로 예컨대 25∼500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다. 바람직하게는, 0.5∼5 mg/kg 범위의 1일 용량을 사용한다.

CPT-11은 또한 이리노테칸으로 공지되어 있다. CPT-11은 임의의 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여될 수 있다.

예컨대, CPT-11은 3주마다 30분 내지 90분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 350 mg/m²이 처방될 수 있다.

CPT-11은 캄포테신의 반합성 유도체로서, 생체내에서 활성 대사물질 SN-38로 대사된다.

5-FU는 5-플루오로우라실이다. 5-FU는 임의의 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여될 수 있다.

예컨대, 5-FU를 500 ml의 5% 덱스트로스 용액 또는 500 ml의 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석시킨 15 mg/kg으로 또는 염화나트륨 용액을 4 시간에 걸쳐 분당 40 방울의 속도로 정맥내 주입하거나 24 시간에 걸쳐 매일 연속적으로 주입할 수 있다. 5-FU의 1일 용량은 1 g을 넘지 않을 것이 추천된다. 5-FU는 통상적으로 12∼15 g이 투여될 때까지 이들 방식 중 하나로 매일 투여되며, 이것이 1 코스의 5-FU를 구성한다. 대안적으로, 5-FU는 3일 연속 12 mg/kg의 용량으로, 이어서 5, 7 및 9일, 즉 하루 걸러 3일간 6 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입하여 처방된 다음 1주일에 한번 정맥 주입으로 5∼15 mg/kg의 용량이 유지될 수 있다. 이와는 다르게, 5-FU는 환자의 치료 기간 동안 1주일에 한번 15 mg/kg의 용량으로 정맥내 주입될 수 있다. 5-FU는 또한 24 시간 연속 주입하여 5∼7.5 mg/kg의 부위 관류로서 동맥내 투여될 수도 있다. 5-FU는 또한 1주일에 한번 15 mg/kg의 용량으로 경구 투여하거나 또는 6일 연속 15 mg/kg 이어서 1주일에 한번 15 mg/kg의 용량을 경구 투여할 수 있다.

5-FU는 통상적으로 류코보린과 함께 투여된다. 명확히 하면, 본 발명 병용 치료는 류코보린 없이 또는 이와 함께 투여되는 5-FU의 사용을 포함한다.

류코보린은 임의의 공지된 투여 경로 및 용량에 따라 투여될 수 있다. 예컨대, 류코보린은 경구 투여할 수 있다. 류코보린은 5-FU와 함께 사용될 경우, 칼슘 류코보린으로서 정백내 투여되는 것이 편리하다. 예컨대, 칼슘 류코보린을 200 mg/m²의 용량으로 서서히 정맥내 주입한 다음 5-FU를 370 mg/m²의 처음 용량으로 정맥내로 즉시 주입할 수 있다. 류코보린은 용액의 칼슘 함량으로 인하여 3∼5분에 걸치는 것보다 더 빠르게 주입해서는 안된다. 이러한 치료를 5일 연속 매일 반복한다. 이후의 코스는 21∼28일의 무치료 기간을 둔 후 할 수 있다.

대안적으로, 하기속도를 사용할 수 있다: 6주에 걸쳐 정맥내 대환 미드웨이로서 주어지는 500 mg/m²의 5-FU와 더불어 6주 동안 매주 500 mg/m²의 류코보린을 2 시간 주입한다.

대안적으로, 하기의 속도를 사용할 수 있다: 6주 동안 매주 200 mg/m²의 류코보린을 정맥내 2 시간 주입한 다음 400 mg/m²의 5-FU를 정맥내 대환으로, 이어서 600 mg/m²의 5-FU를 22 시간 정맥내 주입하며, 2일 연속 반복한다. 주기는 2주마다 반복된다.

대안적으로, 5-FU는 카페시타빈(XelodaTM), 테가푸르, 또는 TS-1으로서 경구 투여할 수 있다. 카페시타빈은 경구 투여되는 5-FU의 전구체로서 작용하는 비교적 세포독성이 없는 플루오로피리미딘 카바메이트이다. 카페시타빈은 임의의 공지된 용량에 따라 투여될 수 있다. 예컨대, 1250 mg/m²의 용량을 하루에 두번(매일 2500 mg/m²의 용량에 해당), 14일간 및 이어서 나머지 7일간 투여할 수 있다.

본 발명의 병용 치료는 임의의 형태(전신 또는 종양내에서 5-FU로 전환되는 프로드럭 및 전구체 포함)로 주어지는 경우, 임의의 경로를 통하여 투여되는 경우 및 류코보린 없이 또는 이와 함께 주어지는 경우의 5-FU의 사용을 포함한다.

본 발명 병용 치료는 임의의 형태(전신 또는 종양내에서 SN-38로 전환되는 프로드럭 및 전구체와 리포솜 제제 포함)로 주어지는 경우, 임의의 경로를 통하여 투여되는 경우의 CPT-11 또는 SN-38의 사용을 포함한다.

임상 방사선 치료에 공지된 프랙티스에 따라 방사선 치료를 적용할 수 있다. 전리방사선의 용량은 임상 방사선 치료용으로 공지된 것을 것이다. 방사선 요법은 예컨대 γ-선, X-선을 사용하거나, 및/또는 방사성 동위 원소로부터의 방사선을 직접 전달하는 것을 포함할 것이다. 마이크로파 및 자외선 조사와 같은 다른 형태의 DNA 손상 인자도 본 발명에 포함된다. 예컨대, X-선은 5 내지 6주간 1 주일에 5일 매일 1.8∼2.0 Gy의 용량으로 처방할 수 있다. 통상적으로, 분할된 총 용량은 45∼60 Gy 범위일 것이다. 예컨대 5∼10 Gy의 더 많은 단회 용량을 방사선 치료의 일부로서 투여할 수 있다. 단회 용량은 수술 중에 투여할 수 있다. 과분할 방사선 치료를 함으로써 소 용량의 X-선을 소정 기간 규칙적(예컨대 수일에 걸쳐 시간당 0.1 Gy)으로 투여한다. 방사성 동위 원소의 용량 범위는 매우 넓으며, 방사성 동위 원소의 반감기, 방출되는 방사선의 강도 및 유형 및 세포에 의한 흡수에 따라 달라진다.

상기 언급한 바와 같이, 특정 질환 상태의 치료 또는 예방에 요구되는 각 치료 용량의 크기는 반드시 치료될 숙주, 투여 경로 및 치료될 질환의 중증도에 따라 여러가지로 달라질 것이다. 따라서, 최적 용량은 임의의 특정 환자를 치료하는 임상의가 결정할 수 있다. 예컨대, 독성을 감소시키기 위하여 상기한 병용 치료의 각 성분의 용량을 감소시키는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다.

본 발명 병용 치료는 ZD6474 및 5-FU; ZD6474 및 CPT-11; ZD6474, 5-FU 및 CPT-11; ZD6474, 5-FU 및 전리방사선; ZD6474, CPT-11 및 전리방사선; ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선을 포함한다. 본원의 제제는 임의의 순서로 별도 투여 또는 순차 투여되거나 또는 동시에 투여될 수 있다.

본 발명은 5-FU 또는 CPT-11 또는 5-FU 및 CPT-11과 ZD6474 또는 ZD6474의 염의 조합을 포함한다.

약학적 조성물에 사용되는 염은 약학적 허용 염일 것이나, 다른 염도 ZD6474 및 이의 약학적 허용 염의 용도에 유용할 수 있다. 이러한 염은 약학적 허용 양이온을 제공하는 무기 또는 유기 염기로 제조될 수 있다. 무기 또는 유기 염기로 제조되는 이러한 염은 예컨대 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민로 얻은 염을 포함한다.

ZD6474는 달리 언급하지 않는 한 실시예 (a)∼(c)로 예시된 임의의 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:

(i) 진공에서 회전 증발로 증발을 실시하고, 건조제와 같은 잔류 고체를 여과하여 제거한 후에 워크업 절차를 실시하였다;

(ii) 아르곤과 같은 비활성 기체의 대기 및 18∼25℃ 범위의 상온에서 조작을 실시하였다;

(iii) (플래쉬 절차에 의한) 칼럼 크로마토그래피 및 중간압 액체 크로마토그래피(MPLC)를 독일 다름슈타트 소재 E. Merck에서 입수한 Merck Kieselgel 실리카 (Art. 9385) 또는 Merck Lichroprep RP 18 (Art. 9303) 역상 실리카에서 실시하였다;

(iv) 수율은 예시로만 주어진 것으로, 반드시 얻을 수 있는 최대치는 아니다;

(v) 융점은 교정되지 않은 것이며 Mettler SP62 자동 융점 장치, 오일조 장치 또는 Koffler 핫 플레이트 장치를 사용하여 측정하였다.

(vi) 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 핵(일반적으로 프로톤) 자기 공명(NMR) 및 질량 스펙트럼 기술로 확인하였고; 프로톤 자기 공명 화학 변환치는 델타 스케일로 측정하였는데 피크 다중도는 다음과 같다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; m, 다중선; br, 광역; q, 사중선; NMR 스펙트럼을 24℃의 400 MHz 머신 상에서 얻었다.

(vii) 중간체는 일반적으로 완전히 특성화하지는 않았으며 순도는 박막 크로마토그래피(TLC), 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 적외선(IR) 또는 NMR 분석으로 평가하였다;

(viii) 하기 약어를 사용하였다:

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

THF 테트라히드로푸란

TFA 트리플루오로아세트산

NMP 1-메틸-2-피롤리디논.

방법 (a)

37%의 수성 포름알데히드(50 ㎕, 0.6 mmol) 및 이어서 소듐 시아노보로하이드라이드(23 mg, 0.36 mmol)를 THF/메탄올(1.4 ml/1.4 ml)의 혼합물 중 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(139 mg, 0.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물을 첨가하고 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물로 분쇄하고 여과하고 물로 세정하고 진공하에 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌, 이어서 염화메틸렌/에틸 아세테이트(1/1) 및 이어서 염화메틸렌/에틸 아세테이트/메탄올(50/45/5)로 용리시키면서 중성 알루미나 상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 진공하에 증발시켰다. 생성되는 백색 고체를 염화메틸렌/메탄올(3 ml/3 ml)에 용해시키고 에테르(0.5 ml) 중 3N의 염화수소를 첨가하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 고체를 에테르로 분쇄하고 여과하고 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(120 mg, 69%)를 얻었다.

MS - ESI: 475-477 [MH]+

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 프로톤화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A:B의 비율이 약 9:1인 A 및 B 두 형태를 나타낸다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; CF₃COOD) 1.55-1.7 (m, A형 2H); 1.85-2.0 (m, B형 4H); 2.03 (d, A형 2H); 2.08-2.14 (br s, A형 1H); 2.31-2.38 (br s, B형 1H); 2.79 (s, A형 3H); 2.82 (s, B형 3H); 3.03 (t, A형 2H); 3.21 (br s, B형 2H); 3.30 (br s, B형 2H); 3.52 (d, A형 2H); 4.02 (s, 3H); 4.12 (d, A형 2H); 4.30 (d, B형 2H); 7.41 (s, 1H); 7.5-7.65 (m, 2H); 7.81 (d, 1H); 8.20 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)

원소 분석: 측정치 C 46.0 H 5.2 N 9.6

C₂₂H₂₄N₄O₂BrF 0.3H₂O 2.65HCl 요구치 C 45.8 H 4.8 N 9.7%

출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:

2-프로판올(200 ml) 중 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(8.35 g, 27.8 mmol), (예컨대 제WO 97/22596호, 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조), 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(5.65 g, 29.7 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고 2-프로판올로 세정한 다음 에테르로 세정하고 감압하에 건조시켜 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(9.46 g, 78%)를 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; CD₃COOD) 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.35-7.5(m, 4H); 7.52-7.62(m, 4H); 7.8(d, 1H); 8.14(9s, 1H); 8.79(s, 1H)

MS - ESI: 456 [MH]+

원소 분석: 측정치 C 54.0 H 3.7 N 8.7

C₂₂H₁₇N₃O₂BrF 0.9HCl 요구치 C 54.2 H 3.7 N 8.6%

TFA (90 ml) 중 7-벤질옥시-4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드 (9.4 g, 19.1 mmol)의 용액을 50분간 환류시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 얼음에 부었다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고메탄올(70 ml)에 용해시켰다. 농축 수성 암모니아 용액으로 용액을 pH 9∼10으로 조절하였다. 혼합물을 증발시켜 처음 부피의 반으로 농축하였다. 생성되는 침전물을 여과하여 수거하고 물 및 이어서 에테르로 세정하고 진공하에서 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(5.66 g, 82%)을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; CD₃COOD) 3.95(s, 3H); 7.09(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.54(t, 1H); 7.64(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.31(s, 1H)

MS - ESI: 366 [MH]+

원소 분석: 측정치 C 49.5 H 3.1 N 11.3

C₁₅H₁₁N₃O₂BrF 요구치 C 49.5 H 3.0 N 11.5%

0∼5℃ 범위의 온도에서 유지하면서, 에틸 아세테이트(75 ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트(41.7 g, 0.19 mol)의 용액을 일부분씩 5℃로 냉각시킨 에틸 아세테이트(150 ml) 중 에틸 4-피페리딘카르복실레이트(30 g, 0.19 mol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 48 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 물(300 ml)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 물(200 ml), 0.1N 수성 염산(200 ml), 포화 탄산수소나트륨(200 ml) 및 염수(200 ml)로 연속적으로 세정하고, 건조(MgSO₄)시키고 증발시켜 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 98%)를 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)

THF(133 ml, 0.133 mol) 중 1M 리튬 알루미늄 수화물의 용액을 몇부분 0℃로 냉각시킨 무수 THF(180 ml) 중 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘)카르복실레이트(48 g, 0.19 mol)의 용액에 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 물(30 ml)을 첨가하고 이어서 2N의 수산화나트륨(10 ml)을 첨가하였다. 침전물을 규조토를 통하여 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여액을 물, 브라인으로 세정하고 건조(MgSO₄)시키고 증발시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(36.3 g, 89%)을 얻었다.

MS (EI): 215 [M.]+

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)

1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(42.4 g, 0.378 mol)을 tert-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시메틸피페리딘(52.5 g, 0.244 mol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 15분 동안 교반한 다음, 혼합물을 5℃로 냉각하고 온도를 0℃로 유지시키면서 tert-부틸 메틸 에테르(525 ml) 중 톨루엔 설포닐 클로라이드 용액(62.8 g, 0.33 mmol)을 2 시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반한 다음 석유 에테르(1l)를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시켜 고체를 얻었다. 고체를 에테르에 용해시키고 0.5N 수성 염산(2 x 500 ml), 물, 포화 탄산수소나트륨 및 브라인으로 연속적으로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(76.7 g, 85%)을 얻었다.

MS (ESI): 392 [MNa]+

1H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.0-1.2(m, 2H); 1.45(s, 9H); 1.65(d, 2H); 1.75-1.9(m, 2H); 2.45(s, 3H); 2.55-2.75(m, 2H); 3.85(d, 1H); 4.0-4.2(br s, 2H); 7.35(d, 2H); 7.8(d, 2H)

탄산칼륨(414 mg, 3 mmol)을 DMF(5 ml) 중 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-히드록시-6-메톡시퀴나졸린(546 mg, 1.5 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상온에서 10분간 교반한 다음, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(636 mg, 1.72 mmol)을 첨가하고 혼합물을 95℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 냉수(20 ml)에 부었다. 침전물을 여과하여 수거하고 물로 세정하고 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(665 mg, 79%)을 얻었다.

MS - ESI: 561-563 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.15-1.3 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.8 (d, 2H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.65-2.9 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 4.05 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)

TFA(3 ml)를 염화메틸렌(10 ml) 중 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(673 mg, 1.2 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상온에서 1 시간 동안 교반 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물/에테르의 혼합물로 분쇄하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 다시 에테르로 세정하였다. 수성 층을 2N 수성 수산화나트륨으로 pH 10으로 조절하였다. 수성 층을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO₄), 용매를 진공하에 제거하였다. 고체를 에테르/석유 에테르(1/1) 혼합물로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(390 mg, 70.5%)을 얻었다.

MS - ESI: 461-463 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.13-1.3 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.87-2.0 (m, 1H), 2.5 (d, 2H), 3.0 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.98 (d, 2H), 7.2 (s, 1H), 7.5 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.55 (br s, 1H)

원소 분석: 측정치 C 54.5 H 4.9 N 12.1

C₂₁H₂₂N₄O₂BrF 요구치 C 54.7 H 4.8 N 12.1%

방법 (b)

37%의 수성 포름알데히드(3.5 ml, 42 mmol)를 포름산(35 ml) 중 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시퀴나졸린(3.49 g, 6.22 mmol)(상기 방법(a)에서 출발 물질에 대하여 개시한 바와 같이 제조)의 용액에 첨가하였다. 95℃에서 4 시간 동안 가열한 다음 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 2N의 수산화나트륨 용액을 서서히 첨가하여 혼합물을 pH 10.5로 조절하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 브라인으로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.61 g, 88%)을 얻었다.

MS - ESI: 475-477 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.8 (d, 2H), 1.7-1.9 (m, 1H), 1.95 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.85 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.05 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 9.54 (s, 1H)

원소 분석: 측정치 C 55.4 H 5.1 N 11.6

C₂₂H₂₄N₄O₂BrF 요구치 C 55.6 H 5.1 N 11.8%

방법 (c)

이소프로판올(110 ㎕, 0.68 ml)중 6N 염화수소를 함유하는 이소프로판올(3 ml) 중 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(200 mg, 0.62 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로아닐린(142 mg, 0.74 mmol)의 현탁액을 1.5 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과하여 수거하고 이소프로판올 및 이어서 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켜 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(304 mg, 90%)를 얻었다.

원소 분석: 측정치 C 47.9 H 4.9 N 10.0

C₂₂H₂₄N₄O₂BrF 0.5H₂O 1.8HCl 요구치 C 48.2 H 5.0 N 10.1%

0.08 이소프로판올

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 프로톤화된 형태의 NMR 스펙트럼은 A 및 B의 두 형태가 약 9:1의 A:B의 비율로 존재함을 나타낸다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.6-1.78 (m, A형 2H); 1.81-1.93 (br s, B형 4H); 1.94-2.07 (d, A형 2H); 2.08-2.23 (br s, A형 1H); 2.29-2.37 (br s, B형 1H); 2.73 (d, A형 3H); 2.77 (d, B형 3H); 2.93-3.10 (q, A형 2H); 3.21 (br s, B형 2H); 3.27 (br s, B형 2H); 3.42-3.48 (d, A형 2H); 4.04 (s, 3H); 4.10 (d, A형 2H); 4.29 (d, B형 2H); 7.49 (s, 1H); 7.53-7.61 (m, 2H); 7.78 (d, 1H); 8.47 (s, 1H); 8.81 (s, 1H); 10.48 (br s, A형 1H); 10.79 (br s, B형 1H); 11.90 (br s, 1H)

또다른 NMR 판독에 대하여, 약간의 고체 탄산칼륨을 상기 개시된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드의 DMSO 용액에 첨가하여 NMR 튜브에서 유리 염기를 방출하였다. 이후 NMR 스펙트럼을 다시 기록하였더니 하기 개시된 A형만을 나타내었다:

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; 고체 탄산칼륨) 1.3-1.45 (m, 2H); 1.75 (d, 2H); 1.7-1.9(m, 1H); 1.89 (t, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.8 (d, 2H); 3.98 (s, 3H); 4.0 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.68 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.75 (s, 1H)

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)의 시료를 하기와 같이 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 히드로클로라이드(상기 개시된 바와 같이 제조)로부터 제조하였다:

　4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시퀴나졸린 히드로클로라이드(50 mg)를 염화메틸렌(2 ml)에 현탁시키고 포화 탄산수소나트륨으로 세정하였다. 염화메틸렌 용액을 건조시키고(MgSO₄), 휘발성 물질을 증발 제거하여 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)을 얻었다. 이렇게 생성된 유리 염기의 NMR은 하기에 개시된 하나의 A형만을 나타낸다:

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.3-1.45 (m, 2H); 1.76 (d, 2H); 1.7-1.9(m, 1H); 1.9 (t, 2H); 2.19 (s, 3H); 2.8 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.02 (d, 2H); 7.2 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.55(br s, 1H)

또다른 NMR 판독의 경우에는, 약간의 CF3COOD를 상기 개시된 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(유리 염기)의 NMR DMSO 용액에 첨가하고 NMR 스펙트럼을 다시 기록하였다. 이렇게 얻어진 4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 트리플루오로아세테이트 염의 프로톤화된 형태의 스펙트럼은 A 및 B의 두 형태가 약 9:1의 A:B의 비율로 존재함을 나타낸다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; CF₃COOD) 1.5-1.7 (m, A형 2H); 1.93 (br s, B형 4H); 2.0-2.1 (d, A형 2H); 2.17 (br s, A형 1H); 2.35 (br s, B형1H); 2.71 (s, A형 3H); 2.73 (s, B형 3H); 2.97-3.09 (t, A형 2H); 3.23 (br s, B형 2H); 3.34 (br s, B형 2H); 3.47-3.57 (d, A형 2H); 4.02 (s, 3H); 4.15 (d, A형 2H); 4.30 (d, B형 2H); 7.2 (s, 1H); 7.3-7.5 (m, 2H); 7.6 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.7 (s, 1H)

출발 물질은 하기와 같이 제조하였다:

1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-메틸페닐설포닐옥시메틸)피페리딘(40 g, 0.11 mol)(상기 방법(a)에서 출발 물질에 대하여 개시한 바와 같이 제조)을 무수 DMF (200 ml) 중 에틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트(19.6 g, 0.1 mol) 및 탄산칼륨(28 g, 0.2 mol)의 현탁액에 첨가하였다. 95℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물 및 에틸 아세테이트/에테르 사이로 분할하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 증발시켰다. 생성되는 오일을 석유 에테르로부터 결정화하고 현탁액을 5℃에서 밤새 현탁하였다. 고체를 여과하여 수거하고 석유 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켜 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3-메톡시벤조에이트 (35g, 89%)를 얻었다.

m.p. 81-83℃

MS (ESI): 416 [MNa]+

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl3) 1.2-1.35(m, 2H); 1.4(t, 3H); 1.48(s, 9H); 1.8-1.9(d, 2H); 2.0-2.15(m, 2H); 2.75(t, 2H); 3.9(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05-4.25(br s, 2H); 4.35(q, 2H); 6.85(d, 1H); 7.55(s, 1H); 7.65(d, 1H)

원소 분석: 측정치 C 63.4 H 8.0 N 3.5

C₂₁H₃₁NO₆ 0.3H₂O 요구치 C 63.2 H 8.0 N 3.5%

포름알데히드(12M, 수중 37%, 35 ml, 420 mmol)를 포름산(35 ml) 중 에틸 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-3-메톡시벤조에이트(35 g, 89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 95℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 에테르(40 ml, 120 mmol) 중 3M 염산을 첨가하였다. 에테르로 희석한 다음, 고체가 형성될 때까지 혼합물을 분쇄하였다. 고체를 여과하여 수거하고 에테르로 세정하고 50℃에서 밤새 진공하에 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6g, 정량)를 얻었다.

MS (ESI): 308 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.29(t, 3H); 1.5-1.7(m, 2H); 1.95(d, 2H); 2.0-2.15(br s, 1H); 2.72(s, 3H); 2.9-3.1(m, 2H); 3.35-3.5(br s, 2H); 3.85(s, 3H); 3.9-4.05(br s, 2H); 4.3(q, 2H); 7.1(d, 1H); 7.48(s, 1H); 7.6(d, 1H)

염화메틸렌(75 ml) 중 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(30.6 g, 89 mmol)의 용액을 0∼5℃로 냉각하였다. TFA(37.5 ml)를 첨가한 다음 15분에 걸쳐 염화메틸렌(15 ml) 중 발연 24N 질산 용액(7.42 ml, 178 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 용액을 가온시키고 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고 잔류물을 염화메틸렌(50 ml)에 용해시켰다. 용액을 0∼5℃로 냉각하고 에테르를 첨가하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 진공하에 50℃에서 건조시켰다. 고체를 염화메틸렌(500 ml)에 용해시키고 에테르(30 ml) 중 3M 염산을 첨가하고 이어서 에테르(500 ml)를 첨가하였다. 고체를 여과하여 수거하고 진공하에 50℃에서 건조시켜 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(28.4g, 82%)를 얻었다.

MS (ESI): 353 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.3(t, 3H); 1.45-1.65(m, 2H); 1.75-2.1(m, 3H); 2.75(s, 3H); 2.9-3.05(m, 2H); 3.4-3.5(d, 2H); 3.95(s, 3H); 4.05(d, 2H); 4.3(q, 2H); 7.32(s, 1H); 7.66(s, 1H)

활성탄상 10% 팔라듐(50% 습윤)(389mg)을 함유하는 메탄올(80 ml) 중 에틸 3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-6-니트로벤조에이트(3.89 g, 10 mmol)의 현탁액을 수소 흡수가 정지될 때까지 1.8 대기압에서 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 물(30 ml)에 용해시키고 탄산수소나트륨 포화 용액으로 pH 10으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/에테르(1/1)로 희석하고 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트/에테르로 더 추출하고 유기 층을 합하였다. 유기 층을 물, 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과 및 증발시켰다. 생성되는 고체를 에테르/석유 에테르 혼합물로 분쇄하고, 여과하고, 석유 에테르로 세정하고, 60℃에서 진공하에 건조시켜 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(2.58g, 80%)를 얻었다.

m.p. 111-112℃

MS (ESI): 323 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 1.35(t, 3H); 1.4-1.5(m, 2H); 1.85(m, 3H); 1.95(t, 2H); 2.29(s, 3H); 2.9(d, 2H); 3.8(s, 3H); 3.85(d, 2H); 4.3(q, 2H); 5.55(br s, 2H); 6.13(s, 1H); 7.33(s, 1H)

원소 분석: 측정치 C 62.8 H 8.5 N 8.3

C₁₇H₂₆N₂O₄ 0.2H₂O 요구치 C 62.6 H 8.2 N 8.6%

포름아미딘 아세테이트(5.2 g, 50 mmol)를 함유하는 2-메톡시에탄올(160 ml) 중 에틸 6-아미노-3-메톡시-4-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)벤조에이트(16.1 g, 50 mmol)의 용액을 115℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 포름아미드 아세테이트(10.4 g, 100 mmol)를 일부분씩 4 시간에 걸쳐 30분마다 첨가하였다. 마지막 첨가 후 30분 동안 더 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 고체를 에탄올(100 ml) 및 염화메틸렌(50 ml)에 용해시켰다. 침전물을 여과하여 제거하고 여액을 최종 부피 100 ml까지 농축하였다. 현탁액을 5℃로 냉각하고 고체를 여과에 의하여 수거하고 저온의 에탄올 및 이어서 에테르로 세정하고 진공하에 60℃에서 밤새 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(12.7 g, 70%)을 얻었다.

MS (ESI): 304 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.25-1.4(m, 2H); 1.75(d, 2H); 1.9(t, 1H); 1.9(s, 3H); 2.16(s, 2H); 2.8(d, 2H); 3.9(s, 3H); 4.0(d, 2H); 7.11(s, 1H); 7.44(s, 1H); 7.97(s, 1H)

DMF(280 ㎕)를 함유하는 티오닐 클로라이드(28 ml) 중 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.8 g, 9.24 mmol)의 용액을 85℃에서 1 시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 침전물을 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 에테르로 세척하고 진공하에 건조하였따. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고 포화 수성 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물, 염수로 세정하고, 건조(MgSO₄) 및 증발시켜 4-클로로-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린(2.9 g, 98%)을 얻었다.

MS (ESI): 322 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd6) 1.3-1.5(m, 2H); 1.75-1.9(m, 3H); 2.0(t, 1H); 2.25(s, 3H); 2.85(d, 2H); 4.02(s, 3H); 4.12(d, 2H); 7.41(s, 1H); 7.46(s, 1H); 8.9(s, 1H)

대안적으로, 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온은 하기와 같이 제조할 수 있다:

수소화나트륨(광유 중 60% 현탁액 1.44g, 36 mmol)을 20분에 걸쳐 DMF(70 ml) 중 7-벤질옥시-6-메톡시-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(8.46 g, 30 mmol)(예컨대, 제WO 97/22596호 실시예 1에 개시된 바와 같이 제조)의 용액에 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 피발레이트(5.65 g, 37.5 mmol)를 일부분씩 첨가하고 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고 얼음/물(400 ml) 및 2N 염산(4 ml) 상에 부었다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 용매를 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르 및 석유 에테르의 혼합물로 분쇄하고, 고체를 여과에 의하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(10 g, 84%)을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.11(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.3(s, 2H); 5.9(s, 2H); 7.27(s, 1H); 7.35(m, 1H); 7.47(t, 2H); 7.49(d, 2H); 7.51(s, 1H); 8.34(s, 1H)

에틸 아세테이트 (250 ml) 중 7-벤질옥시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(7 g, 17.7 mmol) 및 10% 목탄-상-백금 촉매(700 mg), DMF(50 ml), 메탄올(50 ml) 및 아세트산(0.7 ml)을 대기압에서 40분 동안 수소하에 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 여액으로부터 증발 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의하여 수거하고, 진공하에 건조시켜 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(4.36 g, 80%)을 얻었다.

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.1(s, 9H); 3.89(s, 3H); 5.89(s, 2H); 7.0(s, 1H); 7.48(s, 1H); 8.5(s, 1H)

질소하에 트리페닐포스핀(1.7 g, 6.5 mmol)을 염화메틸렌(20 ml) 중 7-히드록시-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.53 g, 5 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(히드록시메틸)피페리딘e (1.29g, 6mmol)(상기 방법(a)에서 출발 물질에 대하여 개시한 바와 같이 제조), 및 이어서 염화메틸렌(5 ml) 중 디에틸 아조디카르복실레이트(1.13 g, 6.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카 칼럼 상에 붓고 에틸 아세테이트/석유 에테르(1/1, 이어서 6/5, 6/4 및 7/3)로 용리하였다. 예상되는 생성물을 함유하는 분획을 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 펜탄으로 분쇄 후 결정화하였다. 고체를 여액에 의하여 수거하고 진공하에 건조시켜 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(232g, 92%)을 얻었다.

MS - ESI: 526 [MNa]+

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 1.20 (s, 9H), 1.2-1.35 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.87 (d, 2H), 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.1-4.25 (br s, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)

원소 분석: 측정치 C 61.8 H 7.5 N 8.3

C₂₆H₃₇N₃O₇ 요구치 C 62.0 H 7.4 N 8.3%

TFA(5 ml)를 함유하는 염화메틸렌(23 ml) 중 7-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일메톡시)-6-메톡시-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(2.32 g, 4.6 mmol)의 용액을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 탄산수소나트륨 사이로 분할하였다. 유기 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 여과하였다. 침전물을 물로 세정하고, 진공하에 건조시켰다. 고체를 톨루엔과 공비증류시키고 진공하에 건조시켜 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.7 g, 92%)을 얻었다.

MS - ESI: 404[MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆; CF₃COOD) 1.15 (s, 9H), 1.45-1.6 (m, 2H), 1.95 (d, 2H), 2.1-2.25 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 3.35 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.1 (d, 2H), 5.95 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)

포름알데히드(501 ㎕, 6 mmol)의 37% 수성 용액 및 이어서 소듐 시아노보로하이드라이드(228 mg, 3.6 mmol)를 THF/메탄올(10 ml/10 ml) 혼합물 중 6-메톡시-7-(피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.21 g, 3 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 상온에서 30분 동안 교반한 후, 유기 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 염화메틸렌 및 물 사이로 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 휘발성 물질을 감압 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고 생성되는 고체를 여과에 의하여 수거하고, 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.02 g, 82%)을 얻었다.

MS - ESI: 418 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (CDCl₃) 1.19 (s, 9H), 1.4-1.55 (m, 2H), 1.9 (d, 2H), 2.0 (t, 2H), 1.85-2.1 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.92 (d, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.99 (d, 2H), 5.94 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.17 (s, 1H)

메탄올(14 ml) 중 암모니아의 포화 용액을 메탄올(5 ml) 중 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3-((피발로일옥시)메틸)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(1.38 g, 3.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상온에서 20 시간 동안 교반한 후, 현탁액을 염화메틸렌(10 ml)으로 희석하였다. 용액을 여과하였다. 여액을 진공하에 증발시키고 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과에 의하여 수거하고, 에테르로 세정하고, 진공하에 건조시켜 6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)-3,4-디히드로퀴나졸린-4-온(910 mg, 83%)을 얻었다.

MS - ESI: 304 [MH]+

¹H NMR 스펙트럼: (DMSOd₆) 1.3-1.45 (m, 2H), 1.75 (d, 2H), 1.7-1.85 (m, 1H), 1.9 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.9 (s, 3H), 4.0 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.99 (s, 1H)

하기 테스트를 사용하여 5-FU 및 CPT-11과 조합된 ZD6474의 활성을 증명하였다.

누드 마우스에서 인간 LS -174T 결장 종양 이종 이식

0.2 ml의 무혈청 Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1640 배지내 10⁷ LS-174T 종양 세포를 10 마리의 비흉선 (nu/nu 표현형) 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 종양 크기가 700∼1000 mm³에 이르렀을 때(3∼4주), 종양을 외과적으로 절제하고 이의 더 작은 종양 단편(20∼30 mg)을 120 Nude 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하 임플란트하였다. 종양이 100∼200 mm³(이식 후 14∼16일)의 부피에 이르렀을 때, 마우스를 임의 군으로 나누고(1군당 13∼15) 치료를 시작하였다.

(a) 5-FU + ZD6474

* 대조군(1군)은 연속 14일(0∼13일) 동안 매일 ZD6474 부형제를 경구 투여함과 더불어 0일 및 7일에 염수(5-FU에 대한 부형제)를 2회 정맥 주사하였다.

* 2군의 경우, 치료는 연속 14일(0∼13일) 동안 ZD6474를 25mg/kg/투여로 매일 경구 투여하고, 이와 더불어 0일 및 7일에 염수(5-FU에 대한 부형제)를 2회 정맥내 주입하는 것으로 이루어졌다. ZD6474는 1% 폴리소르베이트 80(즉, 탈이온수 중 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트의 1%(v/v) 용액) 중 현탁액으로서 제조하였다.

* 3군은 0 및 7일에 5-FU를 75mg/kg/주입으로 정맥내 주입받고, 이와 더불어 연속 14일(0∼13일) 동안 ZD6474를 매일 경구 투여받았다.

* 4군은 연속 14일(0∼13일) 동안 ZD6474를 25mg/kg/투여로 매일 경구 투여받고, 이와 더불어 0일 및 7일에 5-FU를 2회 정맥내 주입하였다.

ZD6474의 투여 부피는 10.0 ml/kg(20 g의 마우스에 대하여 200 ㎕)이었다. 5-FU의 주입 부피는 10.0 ml/kg(20 g의 마우스에 대하여 200 ㎕)이었다.

종양 부피(mm³)는 양측 버니어 캘리퍼 측정으로 적어도 일주에 2회 평가하였으며, 종양의 최장 직경인 길이와 이에 수직하는 해당 너비를 고려하여 식 (π/6) x (길이 x 너비) x (길이 x 너비)의 제곱 루트를 사용하여 계산하였다. 치료 초기로부터의 성장 억제는 대조군 및 치료군간 종양 부피 차이를 비교하여 평가하였다. 모든 마우스에서, 연구는 종양이 2,000 mm³에 이르렀을 때 중단하였다. 모든 마우스에서, 종양을 절제하고 연구 종결시 중량을 기록하였다.

* 0일의 처리전 부피와 비교하여 13일까지 부피가 10% 이상 퇴화한 종양의 수.

5-FU와 ZD6474의 조합은 5-FU 단독보다 종양 성장이 크게 억제되었다(13일에서 P = 0.018, 일방적 두시료 t 테스트).

5-FU와 ZD6474의 조합은 ZD6474 단독보다 종양 성장이 크게 억제되었다(13일에서 P = 0.027, 일방적 두시료 t 테스트).

5-FU와 ZD6474의 조합은 ZD6474 단독(33%) 또는 5-FU 단독(40%)보다 종양 퇴하가 더 컸다(62%).

(b) CPT-11 + ZD6474

* 대조군(1군)은 연속 14일(0∼13일) 동안 매일 ZD6474 부형제를 경구 투여함과 더불어 0일 및 7일에 염수(CPT-11에 대한 부형제)를 2회 정맥 주사하였다. 대조군은 종양 중 일부가 너무 커서(약 2 cm³) 이 기간 지속하지 못하였다.

* 2군의 경우, 치료는 연속 14일(0∼20일) 동안 ZD6474를 25mg/kg/투여로 매일 경구 투여하고, 이와 더불어 0일 및 7일에 염수(CPT-11에 대한 부형제)를 2회 정맥내 주입하는 것으로 이루어졌다. ZD6474는 1% 폴리소르베이트 80(즉, 탈이온수 중 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노올레이트의 1%(v/v) 용액) 중 현탁액으로서 제조하였다.

* 3군은 0 및 7일에 CPT-11을 75mg/kg/주입으로 정맥내 주입받고, 이와 더불어 연속 14일(0∼20일) 동안 ZD6474를 매일 경구 투여받았다.

* 4군은 연속 21일(0∼20일) 동안 ZD6474를 25mg/kg/투여로 매일 경구 투여받고, 이와 더불어 0일 및 7일에 CPT-11을 2회 정맥내 주입하였다.

ZD6474의 투여 부피는 10.0 ml/kg(20 g의 마우스에 대하여 200 ㎕)이었다. CPT-11의 주입 부피는 10.0 ml/kg(20 g의 마우스에 대하여 200 ㎕)이었다.

ZD6474 (25mg/kg/일 경구, 0 - 20일), CPT-11 (20 mg/kg 정맥내, 0, 7 및 14일), 또는 이의 조합으로 치료한 마우스의 경우 20일에 평균 종양 부피는 각각 475 mm³, 552 mm³ 및 336 mm³였다.

이 동물 모델에서 유사한 실험을 사용하여 ZD6474, 5-FU 및 CPT-11의 조합물을 관찰할 수 있다.

이 동물 모델에서 유사한 실험을 사용하여 ZD6474, 5-FU, CPT-11 및 전리방사선의 조합물을 관찰할 수 있다.

Claims

4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적 허용 염, 및 이리노테칸을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 항혈관신생 및/또는 혈관 침투성 감소 효과를 발생시키기 위한 약학 조성물.
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적 허용 염, 및 이리노테칸을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키기 위한 약학 조성물.
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적 허용 염, 및 이리노테칸을 포함하는, 인간과 같은 온혈동물에서 항종양 효과를 발생시키기 위한 약학 조성물.
4-(4-브로모-2-플루오로아닐리노)-6-메톡시-7-(1-메틸피페리딘-4-일메톡시)퀴나졸린 또는 이의 약학적 허용 염, 및 이리노테칸을 포함하는, 전리방사선 치료를 받고 있는 인간과 같은 온혈동물에서 항암 효과를 발생시키기 위한 약학 조성물.
제2항 또는 제4항에 있어서, 암은 결장직장암인 것인 약학 조성물.