BRPI0620140A2 - uso de zd6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, composição farmacêutica, kit, e, método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular - Google Patents

Abstract

USO DE ZD6474 OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO E PEMETREXED, COMPOSIçáO FARMACêUTICA, KIT, E, MéTODO PARA A PRODUçãO DE UM EFEITO ANTIANGIOGêNICO E/OU REDUTOR DA PERMEABILIDADE VASCULAR A presente invenção diz respeito a um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja opcionalmente sendo tratado com radiação ionizante, particularmente um método para o tratamento de um câncer, em particular um câncer envolvendo um tumor sólido, o qual compreende a administração de ZD6474 em combinação com pemetrexed; a uma composição farmacêutica contendo ZD6474 e pemetrexed; a um produto de combinação contendo ZD6474 e pemetrexed para uso em um método de tratamento do corpo de um ser humano ou de animal, mediante terapia; a um kit compreendendo ZD6474 e pemetrexed; aouso de ZD6474 e pemetrexed na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo opcionalmente tratado com radiação ionizante.

Description

"USO DE ZD6474 OU DE UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO E PEMETREXED, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, KIT, E, MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE UM EFEITO ANTIANGIOGÊNICO E/OU REDUTOR DA PERMEABILIDADE VASCULAR"

A presente invenção diz respeito a um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo opcionalmente tratado com radiação ionizante, particularmente um método para o tratamento de um câncer, em particular um câncer envolvendo um tumor sólido, o qual compreende a administração de ZD6474 em combinação com pemetrexed; a uma composição farmacêutica contendo ZD6474 e pemetrexed; a um produto de combinação contendo ZD6474 e pemetrexed para uso em um método de tratamento do corpo de um ser humano ou de animal, mediante terapia; a um kit compreendendo ZD6474 e pemetrexed; ao uso de ZD6474 e pemetrexed na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito angiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo opcionalmente tratado com radiação ionizante.

A angiogênese normal desempenha um importante papel em uma variedade de processos, incluindo o desenvolvimento embriônico, a cura de feridas e vários componentes da função reprodutiva feminina. A angiogênese indesejável ou patológica tem sido associada com os estados de doença que incluem a retinopatia diabética, psoríase, câncer, artrite reumatóide, ateroma, sarcoma de Kaposi e hemangioma (Fan et al., 1995, Trends Pharmacol. Sei. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27- 31). Pensa-se que a alteração da permeabilidade vascular desempenhe um papel tanto nos processos fisiológicos normais quanto patológicos (Cullinan- Bove et al., 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al., 1993, Câncer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Vários polipeptídeos com atividade de promoção do crescimento de células endoteliais in vitro foram identificados, incluindo os fatores de crescimento de fibroblastos acídicos e básicos (aFGF e bFGF) e fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Em virtude da expressão restrita de seus receptores, a atividade do fator de crescimento de VEGF, ao contrário daquela dos FGFs, é relativamente específica com respeito às células endoteliais. Evidência recente indica que o VEGF é um estimulador importante da angiogênese tanto normal quanto patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Câncer Research and Treatment, 36: 139-155) e da permeabilidade permeability (Connolly et al, 1989, J. Biol Chem. 264: 20017-20024). O antagonismo da ação do VEGF mediante seqüestro do VEGF com anticorpo pode resultar na inibição do crescimento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

As tirosina cinases do receptor (RTKs) são importantes na transmissão dos sinais bioquímicos através da membrana plasmática das células. Estas moléculas da transmembrana caracteristicamente consistem em um domínio de ligação a ligando extracelular conectado através de um segmento na membrana plasmática a um domínio da tirosina cinase intracelular. A ligação do ligando ao receptor resulta em estimulação da atividade da tirosina cinase associada ao receptor, que leva à fosforilação dos resíduos da tirosina tanto no receptor quanto em outras moléculas intracelulares. Estas mudanças na fosforilação da tirosina inicia uma cascata de sinalização que leva a uma variedade de respostas celulares. Até hoje, pelo menos dezenove subfamílias distintas de RTK, definidas pela homologia de seqüências de aminoácidos, foram identificadas. Uma destas subfamílias se acha presentemente compreendida pelo receptor da tirosina cinase semelhante a fms, o Flt-I (também referido como VEGFR-1), o receptor contendo o domínio inserto da cinase, KDR (também referido como VEGFR-2 ou Flk-1), e outro receptor da tirosina cinase semelhante ao fms, Flt-4. Dois destes RTKs relacionados, o Flt-I e o KDR5 foram observados ligarem o VEGF com alta afinidade (De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586). A ligação do VEGF a estes receptores expressos em células heterólogas foi associada com as mudanças no estado de fosforilação da tirosina de proteínas celulares e de fluxos de cálcio.

O VEGF é um estímulo chave para a vasculogênese e para a angiogênese. Esta citocina induz um fenótipo de desenvolvimento vascular mediante a indução da proliferação das células endoteliais, expressão e migração da protease, e subseqüente organização das células para formarem um tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi, G., Sanzo, K., Wárren, T., Feder, J. e Connolly, D. T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W. J., Fitzgerald, M. E., Reiner, A., Hasty, K. A. e Charles, S. T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M. S., Montesano, R., Mandroita, S. J., Orei, L. e Vassalli, J. D., Enzyme Protein, 49: 138- 162, 1996). Além disso, o VEGF induz a permeabilidade vascular significativa (Dvorak, H. F., Detmar, M., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L. e Senger, D. R., {Int. Arch. Allergy Immunol, 107: 233-235, 1995; Bates, D. O., Heald, R. I., Curry, F. E. e Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promovendo a formação de uma rede vascular imatura, hiper-permeável, que é característica da angiogênese patológica.

Foi observado que a ativação de KDR sozinho é suficiente para promover todas as respostas fenotípicas principais ao VEGF, incluindo a proliferação, a migração e a sobrevivência das células endoteliais, e a indução da permeabilidade vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H- J. e Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H, Sanyal, S. e Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B., Zioncheck, T. F., Pelletier, N. e Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001).

Os derivados da quinazolina, que são inibidores da tirosina cinase do receptor de VEGF, são descritos na Publicação dos Pedidos de Patentes Internacionais n- WO 98/13354 e WO 01/32651. Na WO 98/13354 e na WO 01/32651, são descritos compostos que possuem atividade contra a tirosina cinase do receptor de VEGF (VEGF RTK), enquanto possuindo alguma atividade contra a tirosina cinase do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGF) (EGF RTK). ZD6474 é 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6- metóxi-7-( 1 -metilpiperidina-4-ilmetóxi)quinazolina:

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ZD6474

O ZD6474 é também conhecido como vandetanib e como ZACTIMA® (marca registrada do grupo de companhias AstraZeneca).

O ZD6474 situa-se dentro da ampla apresentação geral da WO 98/13354 e é exemplificado na WO 01/32651. O ZD6474 é um potente inibidor da VEGF RTK e também tem alguma atividade contra a EGF RTK. O ZD6474 foi observado eliciar a atividade antitumoral de amplo espectro em uma faixa de modelos em seguida à administração oral uma vez por dia (Wedge, S. R., Ogilvie, D. J., Dukes, M. et al. O ZD6474 inibe a sinalização do fator de crescimento endotelial vascular, a angiogênese e o crescimento tumoral em seguida à administração oral. Câncer Res. 2002; 62: 4645-4655).

Nas WO 98/13354 e WO 01/32651 é estabelecido que os compostos de suas invenções "podem ser aplicados como uma terapia única ou podem envolver, além de um composto da invenção, uma ou mais outras substâncias e/ou tratamentos. Tal tratamento conjunto pode ser obtido por meio da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento".

As WO 98/13354 e WO 01/32651 prosseguem então descrevendo exemplos de tal tratamento conjunto, incluindo cirurgia, radioterapia e vários tipos de agentes quimioterápicos. Em parte alguma nas WO 98/13354 e WO 01/32651 elas sugerem a combinação de um composto da invenção com pemetrexed para o tratamento de qualquer estado de doença, incluindo o câncer.

Em parte alguma nas WO 98/13354 e WO 01/32651 existe uma sugestão da combinação específica do ZD6474 com o pemetrexed.

Em parte alguma nas WO 98/13354 e WO 01/32651 se estabelece que o uso de qualquer composto da invenção nela citado, com outros tratamentos, venha a produzir surpreendentemente efeitos benéficos.

O pemetrexed é comumente usado como heptaidrato dissódico pemetrexed que tem a denominação química:

heptaidrato do sal dissódico de N- [4- [2-(2-amino-4,7-diidro-4- oxo-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)etil]benzoil] de ácido L-glutâmico. A fórmula estrutural é como segue:

<formula>formula see original document page 6</formula> O pemetrexed é também conhecido como ALIMTA® (marca comercial da Lilly) e é um agente antifolato anticâncer que rompe os processos metabólicos dependentes do folato envolvidos na replicação celular.

Os efeitos anticâncer de um método de tratamento da presente invenção incluem, porém sem limitar, efeitos antitumorais, o índice de resposta, o tempo para a progressão da doença, e o índice de sobrevivência. Os efeitos antitumorais de um método de tratamento da presente invenção incluem, porém sem que fiquem limitados, a inibição do crescimento tumoral, o retardo do crescimento tumoral, a regressão do tumor, o encolhimento do tumor, o tempo aumentado para o retorno do tumor na cessação do tratamento, reduzindo a progressão da doença. Espera-se que, quando um método de tratamento da presente invenção seja administrado a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade do tratamento quanto ao câncer, referido de tratamento produza um efeito, medido, por exemplo, por um ou mais dentre: a extensão do efeito antitumoral, o índice de resposta, o tempo para a progressão da doença e o índice de sobrevivência. Os efeitos anticâncer incluem o tratamento profilático, bem como o tratamento de doença existente.

De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento do mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, o qual compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de câncer pulmonar de células pequenas (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um, opcionalmente, ser administrados juntamente com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntamente com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntamente com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntamente com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer pulmonar de células pequenas (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntamente com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um produto de combinação compreendendo ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, para uso em um método de tratamento de um ser humano ou animal mediante terapia.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um kit contendo ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um kit contendo:

a) ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma primeira forma de dosagem unitária;

b) pemetrexed em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivos recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um kit contendo:

a) ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, em uma primeira forma de dosagem unitária;

b) pemetrexed junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, em uma segunda forma de dosagem unitária; e

c) dispositivos recipientes para conter as referidas primeira e segunda formas de dosagem.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é o mesotelioma pleural maligno.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é mesotelioma pleural maligno.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é o câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC).

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é um tumor de células não pequenas do pulmão.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o câncer é o câncer pulmonar de células pequenas (SCLC). De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumor em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em que o tumor é um tumor de células pequenas do pulmão.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, e a administração simultânea, seqüencial ou separada de uma quantidade eficaz de pemetrexed; em que o pemetrexed pode opcionalmente ser administrado junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis; a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tal tratamento terapêutico. Esse tratamento terapêutico inclui um efeito antiangiogênico e/ou de permeabilidade vascular, um efeito anticâncer e um efeito antitumoral.

Um tratamento de combinação da presente invenção, como aqui definido, pode ser obtido por meio da administração simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do referido tratamento. Um tratamento de combinação, como definido neste relatório, pode ser aplicado como uma terapia única, ou pode envolver cirurgia ou radioterapia ou um agente quimioterápico adicional, além de um tratamento de combinação da invenção. A cirurgia pode compreender a etapa de ressecção tumoral parcial ou completa, antes, durante ou após a administração do tratamento de combinação com ZD6474 descrito neste relatório.

Outros agentes quimioterápicos para uso opcional com um tratamento de combinação da presente invenção, incluem aqueles descritos na WO 01/32651, que fica aqui incorporada como referência. Tal quimioterapia pode cobrir cinco categorias principais de agente terapêutico: (i) outros agentes antiangiogênicos, incluindo os agentes de alvejamento vascular;

(ii) agentes citostáticos;

(iii) modiflcadores da resposta biológica (por exemplo, o interferon);

(iv) anticorpos (por exemplo, edrecolomab); e

(v) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e suas combinações, conforme usados na oncologia médica; e outras categorias de agentes são:

(vi) terapias anti-sentido;

(vii) abordagens de terapias de genes; e

(ix) abordagens de imunoterapias.

Exemplos particulares de agentes quimioterápicos para uso com um tratamento de combinação da presente invenção são o raltitrexed, etoposide, vinorelbine, paclitaxel, docetaxel, cisplatina, oxalipatina, carboplatina, gemcitabina, irinotecan (CPT-11), 5-fluorouracil [5-FU (incluindo a capacitabina)], doxorrubicina, ciclofosfamida, temozolomida e hidroxiuréia. Espera-se que tais combinações sejam particularmente úteis para o tratamento do câncer dos pulmões, da cabeça e pescoço, cérebro, cólon, reto, esôfago, estômago, cérvix, ovário, pele, mamas, bexiga, próstata, pâncreas, e inclusive as malignidades hematológicas. Espera-se que essas combinações sejam mais particularmente úteis para o tratamento do câncer do pâncreas, do câncer colorretal, do mesotelioma pleural maligno, câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), câncer de mamas e câncer da bexiga.

A administração de uma combinação tripla de ZD6474, pemetrexed e radiação ionizante, pode produzir efeitos, tais como os efeitos antitumorais, maiores do que aqueles obtidos com qualquer dentre o ZD6474, o pemetrexed e a radiação ionizante usados isoladamente, maiores do que aqueles obtidos com a combinação de ZD6474 com pemetrexed, maiores do que aqueles obtidos com a combinação de ZD6474 com a radiação ionizante, maiores do que aqueles obtidos com a combinação de pemetrexed com a radiação ionizante.

De acordo com a presente invenção, é fornecido um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer pulmonar de células pequenas (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de um câncer envolvendo um tumor sólido em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de mesotelioma pleural maligno em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um método para o tratamento de câncer pulmonar de células pequenas (SCLC) em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante, em que o ZD6474 e o pemetrexed podem, cada um opcionalmente, ser administrados juntos com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o câncer é o mesotelioma pleural maligno.

Em conformidade com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um mesotelioma pleural maligno.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o câncer é câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC).

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um tumor de células não pequenas dos pulmões.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o câncer é câncer pulmonar de células pequenas (SCLC).

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido o uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed, na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, em que o tumor é um tumor de células pequenas do pulmão.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é proporcionado um tratamento terapêutico de combinação compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, e a administração de uma quantidade eficaz de pemetrexed, opcionalmente junto com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis, e a administração de uma quantidade eficaz de radiação ionizante, a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de um tal tratamento terapêutico, em que o ZD6474, o pemetrexed e a radiação ionizante podem ser administrados simultânea, seqüencial ou separadamente, e em qualquer ordem.

Um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante, significa um animal de sangue quente, tal como um ser humano, que esteja sendo tratado com radiação ionizante antes, após ou ao mesmo tempo da administração de um medicamento ou tratamento de combinação compreendendo ZD6474 e pemetrexed. Por exemplo, referida radiação ionizante pode ser dada ao referido animal de sangue quente, tal como um ser humano, dentro do período de uma semana antes a uma semana após a administração de um medicamento ou tratamento de combinação compreendendo ZD6474 e pemetrexed. Isto significa que o ZD6474, o pemetrexed e a radiação ionizante podem ser administrados separada ou seqüencialmente, em qualquer ordem, ou podem ser administrados simultaneamente. O animal de sangue quente pode experimentar o efeito de cada um dentre o ZD6474, o pemetrexed e a radiação, simultaneamente.

De acordo com um aspecto da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes daquele do ZD6474 com pemetrexed ou após aquele do ZD6474 com o pemetrexed.

De acordo com um aspecto da presente invenção, a radiação ionizante é administrada antes de ambos ZD6474 e pemetrexed ou após ambos ZD6474 e pemetrexed.

De acordo com um aspecto da presente invenção, o ZD6474 é administrado a um animal de sangue quente após o animal ter sido tratado com radiação ionizante.

De acordo com outro aspecto da presente invenção, espera-se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja pelo menos equivalente à adição dos efeitos de cada um dos componentes do referido tratamento usado sozinho, isto é, de cada um dentre ZD6474, pemetrexed e radiação ionizante usados isoladamente.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, espera- se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja maior do que a adição dos efeitos de cada um dos componentes do dito tratamento usado isoladamente, isto é, de cada um de ZD6474 e pemetrexed usados isoladamente ou de cada dentre ZD6474, pemetrexed e radiação ionizante usados isoladamente.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, espera- se que o efeito de um método de tratamento da presente invenção seja um efeito sinergístico. De acordo com a presente invenção, um tratamento de combinação é definido como produtor de um efeito sinergístico se o efeito for terapeuticamente superior, medido, por exemplo, pela extensão da resposta, pelo grau da resposta, pelo tempo para a progressão da doença ou pelo período de sobrevivência, àquele obtenível na dosagem de um ou outro dos componentes do tratamento de combinação na sua dose convencional. Por exemplo, o efeito do tratamento de combinação é sinergístico se ele for terapeuticamente superior ao efeito obtenível com o ZD6474 ou o pemetrexed ou a radiação ionizante isoladamente. Além disso, o efeito do tratamento de combinação é sinergístico se um efeito benéfico for obtido em um grupo de pacientes que não respondam (ou respondam fracamente) ao ZD6474 ou ao pemetrexed ou à radiação ionizante, isoladamente. Além disso, o efeito do tratamento de combinação é definido como produzindo um efeito sinergístico, se um dos componentes for dosado em sua dose convencional e o(s) outro(s) componente(s) for/forem dosados em uma dose reduzida, e o efeito terapêutico, medido, por exemplo, pela extensão da resposta, o grau de resposta, o tempo para a progressão da doença ou o período de sobrevivência, for equivalente àquele obtenível nas quantidades de dosagem convencional dos componentes do tratamento de combinação. Em particular, a sinergia é julgada estar presente se a dose convencional do ZD6474 ou do pemetrexed ou da radiação ionizante puder ser reduzida sem detrimento de um ou mais dentre a extensão da resposta, o grau da resposta, o tempo para a progressão da doença e os dados de sobrevivência, em particular sem detrimento da duração da resposta, porém com efeitos colaterais desagradáveis inferiores e/ou menores do que aqueles que ocorrem quando doses convencionais de cada componente são usadas.

Como estabelecido acima, os tratamentos de combinação da presente invenção, como definidos neste relatório descritivo, são de interesse quanto aos seus efeitos antiangiogênicos e/ou de permeabilidade vascular. A angiogênese e/ou um aumento na permeabilidade vascular se acham presentes em uma ampla faixa de estados de doença, inclusive o câncer (incluindo a leucemia, o mieloma múltiplo e o linfoma), diabete, psoríase, artrite reumatóide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatias agudas e crônicas, ateroma, restenose arterial, doenças autoimunes, inflamações agudas, asma, linfoedema, endometriose, sangramento uterino disfiincional e doenças oculares com proliferação dos vasos retinais, incluindo a degeneração macular relacionada à idade.

Os tratamentos de combinação da presente invenção são supostos serem particularmente úteis na profdaxia e no tratamento de doenças tais como o câncer e o sarcoma de Kaposi. Em particular supõe-se que tais tratamentos de combinação da invenção reduzam vantajosamente o crescimento de tumores sólidos primários e recorrentes, por exemplo do cólon, pâncreas, cérebro, bexiga, ovário, mamas, próstata, pulmões e pele. Os tratamentos de combinação da presente invenção são supostos reduzirem vantajosamente o crescimento dos tumores no câncer pancreático, no câncer da bexiga, no câncer ovariano, no câncer de mamas e no câncer pulmonar, incluindo o mesotelioma pleural maligno, o câncer pulmonar de células pequenas (SCLC) e o câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC). Mais particularmente, supõe-se que tais tratamentos de combinação da invenção inibam qualquer forma de câncer associado com o VEGF, incluindo a leucemia, o mieloma múltiplo e o linfoma, e também, por exemplo, inibam o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que sejam associados com o VEGF, especialmente aqueles tumores que sejam significativamente dependentes do VEGF quanto ao seu crescimento e dispersão, incluindo, por exemplo, certos tumores do cólon (incluindo o reto), do pâncreas, do cérebro, bexiga, ovário, mamas, próstata, pulmão, vulva, pele e, particularmente, o mesotelioma pleural maligno e NSCLC. De forma mais especial, espera-se que os tratamentos de combinação da presente invenção reduzam vantajosamente o crescimento dos tumores no mesotelioma pleural maligno. Mais especialmente, espera-se que os tratamentos de combinação da presente invenção reduzam vantajosamente o crescimento de tumores no câncer dos pulmões de células não pequenas (NSCLC).

Em outro aspecto da presente invenção, espera-se que o ZD6474 e o pemetrexed, opcionalmente com radiação ionizante, inibam o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que sejam associados com o VEGF, especialmente aqueles tumores que sejam significativamente dependentes do VEGF quanto ao seu crescimento e dispersão.

Em outro aspecto da presente invenção, espera-se que o ZD6474 e o pemetrexed, opcionalmente com radiação ionizante, inibam o crescimento daqueles tumores sólidos primários e recorrentes que sejam associados com o VEGF e o EGF, especialmente aqueles tumores que sejam significativamente dependentes do VEGF e do EGF quanto ao seu crescimento e dispersão.

As composições aqui descritas podem estar em uma forma adequada para administração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para administração nasal ou administração por inalação, por exemplo como um pó ou solução, para injeção parenteral (incluindo a intravenosa, subcutânea, intramuscular ou por infusão), por exemplo como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para administração tópica, por exemplo como um ungüento ou creme, para administração retal, por exemplo como um supositório, ou a via de administração podendo ser por injeção direta dentro do tumor ou por liberação regional ou por liberação local. Em outras formas de realização da presente invenção, o ZD6474 do tratamento de combinação pode ser liberado pelas vias endoscópica, intratraqueal, intralesional, percutânea, intravenosa, subcutânea, intraperitoneal ou intratumoral. Preferivelmente, o ZD6474 é administrado oralmente. Em geral, as composições descritas neste relatório podem ser preparadas de uma maneira convencional com o uso de excipientes convencionais. As composições da presente invenção são vantajosamente apresentadas na forma de dosagem unitária.

O ZD6474 normalmente será administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 10 a 500 mg por metro quadrado de área corporal do animal, por exemplo de aproximadamente 0,3 a 15 mg/kg, em um ser humano. Uma dose unitária, por exemplo, na faixa de 0,3 a 15 mg/kg, preferivelmente de 0,5 a 5 mg/kg, é considerada, e esta é 10 normalmente uma dose terapeuticamente eficaz. Uma forma de dosagem unitária, tal como um tablete ou cápsula, conterá usualmente, por exemplo, de 25 a 500 mg de ingrediente ativo. De preferência, uma dose diária na faixa de 0,5 a 5 mg/kg é empregada.

O pemetrexed pode ser administrado de acordo com a prática clínica conhecida.

Por exemplo, no NSCLC, a dose de pemetrexed recomendada é de 500 mg/m dada por infusão intravenosa de 10 minutos administrada no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias.

Por exemplo, no mesotelioma pleural maligno, a dose de pemetrexed recomendada é de 500 mg/m , dada por infusão intravenosa de 10 minutos administrada no primeiro dia de cada ciclo de 21 dias. Quando administrada também, a cisplatina pode ser administrada em 75 mg/m no primeiro dia, como uma infusão intravenosa de 2 horas, aproximadamente 30 minutos após a conclusão da administração do pemetrexed.

As dosagens e programas podem variar de acordo com o estado de doença particular e com a condição global do paciente. As dosagens e programas podem também variar se, além de um tratamento de combinação da presente invenção, um ou mais agentes quimioterápicos forem usados. A programação pode ser determinada pelo médico que esteja tratando de qualquer paciente particular.

A radioterapia pode ser administrada de acordo com as práticas conhecidas na radioterapia clínica. As dosagens da radiação ionizante serão aquelas conhecidas para uso na radiografia clínica. A terapia de radiação usada incluirá, por exemplo, o uso dos raios-γ, dos raios-X e/ou a liberação dirigida de radiação de radioisótopos. Outras formas de fatores de danificação do DNA acham-se também incluídas na presente invenção, tais como as microondas e a irradiação UV. Por exemplo, os raios-X podem ser dosados nas doses diárias de 1,8 a 2,0 Gy, 5 dias por semana durante 5 a 6 semanas. Normalmente uma dose total fracionada situar-se-á na faixa de 45 a 60 Gy. Doses únicas maiores, por exemplo de 5 a 10 Gy, podem ser administradas como parte de um processo de radioterapia. As doses únicas podem ser administradas por via intra-operatória. A radioterapia hiperfracionada pode ser usada, por meio do que doses pequenas de raios-X são administradas regularmente durante um período de tempo, por exemplo 0,1 Gy por hora durante vários dias. As faixas de dosagem para radioisótopos variam amplamente, e dependem da meia-vida do isótopo, da intensidade e do tipo de radiação emitida, e da absorção pelas células.

O tamanho da dose de cada terapia que é requerido para o tratamento terapêutico ou profilático de um estado particular de doença, necessariamente será variado, dependendo do hospedeiro tratado, da via de administração e da severidade da doença em tratamento. Conseqüentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo médico que esteja tratando de qualquer paciente particular. Por exemplo, pode ser necessário ou desejável reduzir as doses acima mencionados dos componentes dos tratamentos de combinação, de modo a reduzir a toxicidade.

A presente invenção diz respeito a combinações de pemetrexed com ZD6474 ou com um sal de ZD6474.

Os sais de ZD6474 para uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, porém outros sais podem ser úteis na produção do ZD6474 e de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais podem ser formados com uma base inorgânica ou orgânica que produza um cátion farmaceuticamente aceitável. Esses sais com bases inorgânicas ou orgânicas incluem, por exemplo, um sal de metal alcalino, tal como um sal de sódio ou de potássio, um sal de metal alcalino-terroso, tal como um sal de cálcio ou de magnésio, um sal de amônio ou, por exemplo, um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-Wdroxietil)amina.

O ZD6474 pode ser sintetizado de acordo com qualquer um dos processos conhecidos para produzir ZD6474. Por exemplo, o ZD6474 pode ser produzido de acordo com qualquer um dos processos descritos na WO 01/32651; por exemplo, aqueles descritos nos Exemplos 2(a), 2(b) e 2(c) da WO 01/32651.

O pemetrexed acha-se comercialmente disponível.

Os seguintes testes podem ser usados para demonstrar a atividade do ZD6474 em combinação com o pemetrexed.

Modelo de xenoenxerto do câncer pulmonar humano MX-I

Os procedimentos de implantação de tumores foram realizados em camundongos de pelo menos 5 semanas de idade. Os xenoenxertos de tumores humanos foram desenvolvidos em camundongos fêmeas atímicos (genótipo nu/nu, Suíça). Os fragmentos tumorais MX-I foram implantados nos camundongos atímicos e deixados desenvolver até 0,7 a 1 cm para fornecer o tecido tumoral do doador. Os tumores do doador foram cirurgicamente excisados e fragmentos tumorais menores (20 a 30 mg) foram implantados subcutaneamente (s.c.) nos flancos direitos dos camundongos atímicos experimentais. Quando o volume médio dos tumores alcançaram 0,1 a 0,3 cm , a randomização foi realizada. Os animais foram tratados com pemetrexed (75 mg/kg, por via intraperitoneal (i.p.) uma vez por dia: dias 1 a 5 e 8 a 12), ou com ZD6474 (12,5 mg/kg ou 25 mg/kg), ou com veículo do medicamento, os quais foram administrados uma vez por dia oralmente (p.o.) pela duração do estudo (iniciado no dia 1). Um grupo adicional de animais recebeu uma combinação de pemetrexed com ZD6474, com o uso das mesmas doses e programas usados para o tratamento de agente único.

Os volumes dos tumores foram avaliados pelo menos duas vezes por semana pela medição bilateral do paquímetro. A inibição do crescimento a partir do início do tratamento foi avaliada por comparação das diferenças nos volumes dos tumores entre os grupos de controle e os grupos tratados. Os efeitos do tratamento de combinação foram avaliados pela comparação do desenvolvimento tumoral no grupo de animais que haviam recebido pemetrexed mais ZD6474, com o desenvolvimento tumoral nos grupos em que os animais haviam recebido a terapia isolada de agente único.

Uma experiência análoga pode ser usada para se observar a combinação do ZD6474 e pemetrexed com a radiação ionizante. EXEMPLO 1

As experiências foram conduzidas em camundongos atímicos fêmeas (genótipo nu/nu suíço, ≥ 6 semanas de idade). Os xenoenxertos de tumores humanos MX-I foram estabelecidos nos camundongos a partir de implantes de células tumorais. Os tumores doadores foram cirurgicamente excisados quando eles haviam alcançado um volume de 0,7 a 1 cm"3, divididos em fragmentos e congelados até uso ulterior. No início da experiência, os fragmentos (aproximadamente 30 mg) foram descongelados e implantados (subcutaneamente no flanco dorsal) nos animais experimentais. Os volumes dos tumores foram avaliados pelo menos duas vezes por semana mediante medições bilaterais com o paquímetro. Os camundongos foram randomizados nos grupos de tratamento quando o volume dos tumores alcançaram 0,1 a 0,2 cm"3 . Em seguida à randomização no 14° dia após a implantação dos tumores, os camundongos foram tratados ou com veículo de medicamento (Controle) ou com ZD6474 (25 mg/kg/dia) administrado oralmente (p.o.) uma vez por dia, até o final do estudo, ou com pemetrexed (75 mg/kg, por via intraperitoneal (i.p.) uma vez por dia nos dias 14al8e21a 25). Um grupo adicional de animais recebeu uma combinação de ZD6474 com pemetrexed, com o uso das mesmas doses e programas usados para o tratamento de agente único.

A inibição do desenvolvimento tumoral (TGI) a partir do início do tratamento, foi avaliada por comparação das diferenças no volume dos tumores entre os grupos de controle e os grupos tratados. Os efeitos do tratamento de combinação foram avaliados por comparação de qualquer efeito sobre o desenvolvimento tumoral no grupo de animais que receberam pemetrexed mais ZD6474, com o desenvolvimento tumoral nos grupos em que os animais haviam recebido a terapia isolada do agente único.

TABELA 1

O EFEITO DO PEMETREXED OU DO ZD6474 ISOLADOS E EM COMBINAÇÃO SOBRE O CRESCIMENTO DOS XENOENXERTOS DE TUMORES MX-I EM CAMUNDONGOS DESNUDOS FÊMEAS_

<table>table see original document page 29</column></row><table>

Os volumes medianos e médios dos tumores foram menores nos camundongos desnudos que tinham tumor tratados com ZD6474 (25 mg/kg/dia) e pemetrexed (75 mg/kg/dia, Dias 14 a 18 e Dias 21 a 25) em comparação com os animais tratados com cada um de ZD6474 (25 mg/kg/dia) ou pemetrexed (75 mg/kg/dia, Dias 14 a 18 e Dias 21a 25) sozinhos.

Uma experiência análoga pode ser usada para se observar a combinação de ZD6474 e pemetrexed com a radiação ionizante.

Claims (12)

1. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

2. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

3. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano.

4. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular, em um animal de sangue quente, tal como um ser humano que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

5. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como um ser humano que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

6. Uso de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para uso na produção de um efeito antitumoral em um animal de sangue quente, tal como um ser humano que esteja sendo tratado com radiação ionizante.

7. Uso de acordo com a reivindicação 3 ou a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o tumor é um mesotelioma pleural maligno ou é um tumor de células não pequenas dos pulmões, ou é um tumor de células pequenas dos pulmões.

8. Uso de acordo com a reivindicação 2 ou a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer pulmonar de células não pequenas (NSCLC), ou é um mesotelioma pleural maligno ou câncer pulmonar de células pequenas (SCLC).

9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pemetrexed em associação com um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis.

10. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende ZD6474 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pemetrexed.

11. Método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed.

12. Método para a produção de um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, tal como um ser humano, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao referido animal uma quantidade eficaz de ZD6474 ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de pemetrexed, e antes, após ou simultaneamente com uma quantidade eficaz de radiação ionizante.