JP2003513089A - Ｖｅｇｆ阻害剤としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）［式中、ｍは、１〜３の整数であり；Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり；Ｘ¹は−Ｏ−であり；Ｒ²は、次の３種類の基、すなわち、（１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、ピペリジン−４−イルであって、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_{1- 4}アルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）；（２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）；（３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）の内の一つより選択され、そしてここにおいて、アルキル基、アルケニル基またはアルキニル基はいずれも、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］を有するキナゾリン誘導体；およびそれらの塩；それらの製造方法、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、癌および慢性関節リウマチを含めた多数の疾患状態の処置において価値のある性質であるＶＥＧＦの作用を阻害する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを活性成分として含
有する医薬組成物、血管形成および／または増加した血管透過性に関連する疾患
状態の処置方法、薬剤としてのそれらの使用、およびヒトなどの温血動物での抗
血管形成および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造に
おけるそれらの使用に関する。

【０００２】 正常の血管形成は、胚発生、創傷治癒、および雌性生殖機能のいくつかの成分
を含めた種々の過程において重要な役割を果たしている。望ましくないまたは病
的血管形成は、糖尿病性網膜症、乾癬、癌、慢性関節リウマチ、アテローム、カ
ポージ肉腫および血管腫を含めた疾患状態に関連している（Fan et al., 1995,
Trends Pharmacol.Sci. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31）
。血管透過性の変化は、正常のおよび病態生理学的過程双方においてある役割を
果たしていると考えられる（Cullinan-Bove et al., 1993, Endocrinology 133:
829-837; Senger et al., 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12:303-324
）。酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（ａＦＧＦ ＆ ｂＦＧＦ）および血
管内皮増殖因子（vascular endothelial growth factor ：ＶＥＧＦ）を含めた
、in vitro 内皮細胞成長促進活性を有するいくつかのポリペプチドが識別され
ている。その受容体の制限された発現によって、ＶＥＧＦの増殖因子活性は、Ｆ
ＧＦのそれとは対照的に、内皮細胞に対して比較的特異的である。最近の証言に
より、ＶＥＧＦは、正常のおよび病的血管形成（Jakeman et al., 1993, Endocr
inology, 133:848-859; Kolch et al., 1995, Breast Cancer Research and Tre
atment, 36:139-155）および血管透過性（Connolly et al., 1989, J.Biol.Chem
. 264:20017-20024）双方の重要な刺激物質であるということが示される。抗体
を用いたＶＥＧＦの除去によるＶＥＧＦ作用の拮抗作用は、腫瘍成長の阻害を引
き起こすことがありうる（Kim et al., 1993,Nature 362:841-844）。

【０００３】 受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の原形質膜を越える生化学的シグ
ナルの伝達において重要である。これら膜貫通分子は、特徴的に、原形質膜中の
セグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに連結した細胞外リガンド
結合ドメインから成る。リガンドの受容体への結合は、受容体および他の細胞内
分子双方においてチロシン残基のリン酸化をもたらす受容体関連チロシンキナー
ゼの刺激を引き起こす。チロシンリン酸化におけるこれら変化は、種々の細胞応
答をもたらすシグナリングカスケードを開始する。これまでのところ、アミノ酸
配列相同性によって規定される少なくとも１９種類の異なったＲＴＫサブファミ
リーが識別されている。これらサブファミリーの内の一つは、現在のところ、ｆ
ｍｓ様チロシンキナーゼ受容体ＦｌｔまたはＦｌｔ１、キナーゼインサートドメ
イン含有受容体ＫＤＲ（Ｆｌｋ−１とも称される）、およびもう一つのｆｍｓ様
チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ４によって構成されている。これら関連したＲＴ
Ｋ、ＦｌｔおよびＫＤＲの内の二つは、ＶＥＧＦを高親和性で結合することが分
かっている（De Vries et al., 1992, Science 255:989-991; Terman et al., 1
992, Biochem.Biophys.Res.Comm. 1992,187:1579-1586）。異種細胞中で発現さ
れるＶＥＧＦのこれら受容体への結合は、細胞タンパク質のチロシンリン酸化状
態およびカルシウム流量（fluxes）の変化に関連している。

【０００４】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの阻害剤であるキナゾリン誘導体は、国際特
許出願公開ＷＯ９７／３００３５号および同ＷＯ９８／１３３５４号に記載され
ている。ＷＯ９７／３００３５号およびＷＯ９８／１３３５４号には、ＶＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼに対する活性を有し、同時に、ＥＧＦ受容体チロシンキ
ナーゼに対する若干の活性を有する化合物が記載されている。

【０００５】 本発明の化合物は、ＷＯ９７／３００３５号およびＷＯ９８／１３３５４号の
広範囲の一般的な開示の範囲内にある。本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧ
Ｆ受容体チロシンキナーゼに対して極めて充分な阻害活性を有するということを
発見している。調べられた本発明の化合物は、マウスの一定範囲の腫瘍異種移植
片に対して in vivo 活性を示す。本発明の化合物は、ラットにおいて１４日間
にわたって調べられた場合、有益な毒物学的プロフィールを有する。本発明の化
合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する極めて充分な阻害活性を有し
、マウスにおける一定範囲の腫瘍異種移植片に対して in vivo 活性を示し、そ
してラットにおいて１４日間にわたって調べられた場合に有益な毒物学的プロフ
ィールを有する。

【０００６】 本発明の化合物は、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫（Ｋ
ａｐｏｓｉ‘ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、血管腫、急性および慢性の腎障害、アテロ
ーム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形成および癒着、子宮
内膜症、機能不全性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼疾患のような、血管
形成および／または増加した血管透過性に関連する疾患状態の処置において価値
のある性質であるＶＥＧＦの作用を阻害する。

【０００７】 本発明の化合物は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して充分な活性を有
し、同時に、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対する若干の活性を有する。更に
、本発明の若干の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＦＧＦ Ｒ１
受容体チロシンキナーゼに対するよりも、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対
して実質的に高い力価を有する。本発明者は、理論的考察に拘束されたくはない
が、このような化合物は、例えば、ＶＥＧＦに関連する腫瘍、特に、それらの成
長に関してＶＥＧＦに依存する腫瘍を処置する場合に興味深いことがありうる。
更に、これら化合物は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ両方に関連する腫瘍状態を処置す
る場合、特に、それらの成長に関してＶＥＧＦおよびＥＧＦ両方に依存する腫瘍
が存在する状態に患者が苦しんでいる場合、興味深いことがありうる。

【０００８】 本発明の一つの側面により、式Ｉ

【０００９】

【化８】

【００１０】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ¹は−Ｏ−であり； Ｒ²は、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、ピペリジン−４−イルであって、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4ア
ルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）
； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義の通りであ
る）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義の通りであ
る） の内の一つより選択され、そしてここにおいて、アルキル基、アルケニル基また
はアルキニル基はいずれも、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩またはそのプロドラッグを提供する。

【００１１】 好ましくは、ｍは２である。 好ましくは、（Ｒ¹）_mを有するフェニル基は、２−フルオロ−４−メチルフェ
ニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフル
オロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル基および４−ブロモ−２−フ
ルオロフェニルより選択される。

【００１２】 より好ましくは、（Ｒ¹）_mを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フルオロ
フェニルおよび４−ブロモ−２−フルオロフェニルより選択される。 最も好ましくは、（Ｒ¹）_mを有するフェニル基は４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニルである。

【００１３】 好ましくは、Ｒ²は、Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義
の通りである）である。 より好ましくは、Ｒ²は、Ｃ_1-3アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に
定義の通りである）である。

【００１４】 具体的には、Ｒ²はピペリジン−４−イルメチルであり、ここにおいて、この
ピペリジン環は、本明細書中の前に定義の１個または２個の置換基を有していて
よい。

【００１５】 より具体的には、Ｒ²はピペリジン−４−イルメチルであり、ここにおいて、
このピペリジン環は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個または２個の置換基を
有していてよい。

【００１６】 特に、Ｒ²は１−メチルピペリジン−４−イルメチルである。 本発明のもう一つの側面により、式II

【００１７】

【化９】

【００１８】 ［式中、ｍａは、１〜３の整数であり； Ｒ^1aは、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ^1aは−Ｏ−であり； Ｒ^2aは、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義の通りである
）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義の通りであ
る）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定義の通りであ
る） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩またはそのプロドラッグを提供する。

【００１９】 好ましくは、ｍａは２である。 好ましくは、（Ｒ^1a）_maを有するフェニル基は、２−フルオロ−４−メチルフ
ェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジフ
ルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル基および４−ブロモ−２−
フルオロフェニルより選択される。

【００２０】 より好ましくは、（Ｒ^1a）_maを有するフェニル基は、４−クロロ−２−フルオ
ロフェニルおよび４−ブロモ−２−フルオロフェニルより選択される。 最も好ましくは、（Ｒ^1a）_maを有するフェニル基は４−ブロモ−２−フルオロ
フェニルである。

【００２１】 好ましくは、Ｒ^2aは、Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前に定
義の通りである）である。 より好ましくは、Ｒ^2aは、Ｃ_1-3アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中の前
に定義の通りである）である。

【００２２】 具体的には、Ｒ^2aはピペリジン−４−イルメチルであり、ここにおいて、この
ピペリジン環は、本明細書中の前に定義の１個または２個の置換基を有していて
よい。

【００２３】 より具体的には、Ｒ^2aはピペリジン−４−イルメチルであり、ここにおいて、
このピペリジン環は、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個または２個の置換基を
有していてよい。

【００２４】 特に、Ｒ^2aは１−メチルピペリジン−４−イルメチルである。 本発明の好ましい化合物には、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン およびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。

【００２５】 本発明のより好ましい化合物には、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン およびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。

【００２６】 本発明の具体的に好ましい化合物には、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン およびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。

【００２７】 本発明のより具体的に好ましい化合物には、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンおよび ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン およびそれらの塩、特に、それらの塩酸塩が含まれる。

【００２８】 本発明の特に好ましい化合物は、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン およびその塩、特に、その塩酸塩である。

【００２９】 不正確を避けるために、本明細書中のある基が、‘本明細書中の前に定義の’
または‘本明細書中の前に定義される’によって限定されている場合、この基は
、最初に見出される且つ最も広範な定義、更には、その基に好ましい定義の一つ
一つおよび全てを包含するということが理解されるべきである。また、同じ慣例
（ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）が、‘本明細書中の後に定義の’または‘本明細書の
後に定義される’に適用される。

【００３０】 本明細書中において特に断らない限り、“アルキル”という用語には、直鎖お
よび分岐状鎖両方のアルキル基が含まれるが、“プロピル”のような個々のアル
キル基の意味は、直鎖型だけを特定する。類似の慣例が他の包括的用語に当ては
まる。特に断らない限り、“アルキル”という用語は、好都合に、１〜５個の炭
素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書中で
用いられる“アルコキシ”という用語には、特に断らない限り、“アルキル”−
Ｏ−基が含まれるが、ここにおいて、“アルキル”は本明細書中の前に定義の通
りである。本明細書中で用いられる“アリール”という用語には、特に断らない
限り、Ｃ_6-10アリール基の意味が含まれるが、これは、所望ならば、ハロゲノ、
アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノより選択され
る１個またはそれ以上の置換基を有していてよい（但し、アルキルおよびアルコ
キシは、本明細書中の前に定義の通りである）。本明細書中で用いられる“アリ
ールオキシ”という用語には、特に断らない限り、“アリール”−Ｏ−基が含ま
れるが、ここにおいて、“アリール”は本明細書中の前に定義の通りである。本
明細書中で用いられる“スルホニルオキシ”という用語は、アルキルスルホニル
オキシ基およびアリールスルホニルオキシ基を意味するが、ここにおいて、“ア
ルキル”および“アリール”は本明細書中の前に定義の通りである。本明細書中
で用いられる“アルカノイル”という用語には、特に断らない限り、ホルミル基
およびアルキルＣ＝Ｏ基が含まれるが、ここにおいて、“アルキル”は本明細書
中の前に定義の通りであり、例えば、Ｃ₂アルカノイルは、エタノイルであり且
つＣＨ₃Ｃ＝Ｏを意味し、Ｃ₁アルカノイルは、ホルミルであり且つＣＨＯを意味
する。本明細書中において特に断らない限り、“アルケニル”という用語には、
直鎖および分岐状鎖両方のアルケニル基が含まれるが、２−ブテニルのような個
々のアルケニル基の意味は、直鎖型だけを特定する。特に断らない限り、“アル
ケニル”という用語は、好都合に、２〜５個の炭素原子、好ましくは、３〜５個
の炭素原子を有する鎖を意味する。本明細書中において特に断らない限り、“ア
ルキニル”という用語には、直鎖および分岐状鎖両方のアルキニル基が含まれる
が、２−ブチニルのような個々のアルキニル基の意味は、直鎖型だけを特定する
。特に断らない限り、“アルキニル”という用語は、好都合に、２〜５個の炭素
原子、好ましくは、３〜５個の炭素原子を有する鎖を意味する。

【００３１】 本明細書中の前に定義の式Ｉにおいて、水素は、キナゾリン基の２位、５位お
よび８位に存在するであろう。 本発明中において、式Ｉの化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すこと
がありうるということ、および本明細書中の図式は、可能な互変異性体の一つだ
けを示すことができるということは理解されるはずである。本発明は、ＶＥＧＦ
受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するいずれの互変異性体も包含し、図式中に
利用されるいずれか一つの互変異性体に全く制限されないということが理解され
るべきである。

【００３２】 式Ｉの若干の化合物およびそれらの塩は、例えば、水和した形のような溶媒和
の形でも非溶媒和の形でも存在しうるということも理解されるはずである。本発
明は、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害するこのような溶媒和の形を
全て包含するということが理解されるべきである。

【００３３】 不正確を避けるために、Ｒ²が、例えば、式Ｃ_2-5アルケニルＲ³を有する基で
ある式Ｉの化合物の場合、Ｒ²は、Ｘ¹に結合するＣ_2-5アルケニル残基であると
いうことは理解されるはずであり、類似の慣例が他の基にも当てはまる。Ｒ²が
基１−Ｒ³プロプ−１−エン−３−イルである場合、それは、Ｒ³を結合する第一
炭素であり且つＸ¹に結合する第三炭素であり、同様に、Ｒ²が基２−Ｒ³ペント
−３−エン−５−イルである場合、それは、Ｒ³を結合する第二炭素であり且つ
Ｘ¹に結合する第五炭素であり、そして類似の慣例が他の基にも当てはまる。

【００３４】 式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式Ｉの化合物を生じるプ
ロドラッグの形で投与されてよい。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物の in
vivo 加水分解性エステルが含まれる。

【００３５】 いろいろな形のプロドラッグが当該技術分野において知られている。このよう
なプロドラッグ誘導体の例については、 （ａ）Design of Prodrugs, H.Bundgaard 編, (Elsevier, 1985) および Meth
ods in Enzymology, Vol.42, p.309-396, by K.Widder, et al. 編 (Academic P
ress, 1985)； （ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and
H.Bundgaard 編, Chapter 5“Design and Application of Prodrugs”,by H.Bu
ndgaard p.113-191 (1991)； （ｃ）H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992)； （ｄ）H.Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77,285
(1988)；および （ｅ）N,Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32,692 (1984) を参照されたい。

【００３６】 ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 加水分解性エステルには、
リン酸エステル（アミドリン酸環状エステル（phosphoramidic cyclic esters）
を含めた）などの無機エステルおよびａ−アシルオキシアルキルエーテル、およ
びエステル分解の in vivo 加水分解の結果として１個または複数の親ヒドロキ
シル基を生じる関連化合物が含まれる。ａ−アシルオキシアルキルエーテルの例
には、アセトキシメトキシおよび２，２−ジメチルプロピオニルオキシメトキシ
が含まれる。ヒドロキシに関する in vivo 加水分解性エステル形成基の選択に
は、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、および置換されたベンゾイ
ルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキル炭酸エステルを生
じる）、ジアルキルカルバモイルおよびＮ−（ジアルキルアミノエチル）−Ｎ−
アルキルカルバモイル（カルバメートを生じる）、ジアルキルアミノアセチルお
よびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原
子からメチレン基によってベンゾイル環の３位または４位に結合したモルホリノ
およびピペラジノが含まれる。

【００３７】 本発明は、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物並びにそれらの塩に関する。
医薬組成物中で用いるための塩は、薬学的に許容しうる塩であろうが、他の塩は
、式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩の製造において有用であり
うる。本発明の薬学的に許容しうる塩には、例えば、このような塩を形成するの
に充分に塩基性である本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれ
うる。このような酸付加塩には、例えば、ハロゲン化水素（特に、塩酸または臭
化水素酸、これらの内、塩酸が特に好適である）、または硫酸またはリン酸、ま
たはトリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸のような、薬学的に許容しう
る陰イオンを与える無機酸または有機酸との塩が含まれる。更に、式Ｉの化合物
が充分に酸性である場合、薬学的に許容しうる塩は、薬学的に許容しうる陽イオ
ンを与える無機塩基または有機塩基を用いて形成されてよい。このような無機塩
基または有機塩基との塩には、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩のような
アルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、または例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミンとの塩が含まれる。

【００３８】 本発明の式Ｉの化合物、その塩および他の化合物（以下に定義される）は、化
学的に関連した化合物の製造に応用可能であることが知られているいずれかの方
法によって製造することができる。このような方法には、例えば、欧州特許出願
公開第０５２０７２２号、第０５６６２２６号、第０６０２８５１号および第０
６３５４９８号、および国際特許出願公開ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／
３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に詳しく
説明されている方法が含まれる。このような方法は、本発明のもう一つの特徴と
して提供され、以下に記載の通りである。必要な出発物質は、有機化学の標準法
によって得ることができる。このような出発物質の製造は、添付の非制限実施例
中に記載されている。或いは、必要な出発物質は、有機化学者の通常の技術の範
囲内である、詳しく説明されている方法に類似の方法によって入手可能である。

【００３９】 したがって、次の方法（ａ）〜（ｄ）および（ｉ）〜（iv）は、本発明の更に
別の特徴を構成する。 式Ｉの化合物の合成 （ａ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式III

【００４０】

【化１０】

【００４１】 （式中、Ｒ²およびＸ¹は本明細書中の前に定義の通りであり、Ｌ¹は置換可能残
基である） を有する化合物と、式IV

【００４２】

【化１１】

【００４３】 （式中、Ｒ¹およびｍは本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との反応によって式Ｉの化合物およびそれらの塩を得ることによ
り製造することができる。好都合な置換可能残基Ｌ¹は、例えば、ハロゲノ基、
アルコキシ（好ましくは、Ｃ_1-4アルコキシ）基、アリールオキシ基またはスル
ホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メ
タンスルホニルオキシ基またはトルエン−４−スルホニルオキシ基である。

【００４４】 この反応は、好都合には、酸かまたは塩の存在下で行われる。このような酸は
、例えば、塩化水素のような無水無機酸である。このような塩基は、例えば、有
機アミン塩基、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンまたは
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンなど、または例えば、アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで
ある。或いは、このような塩基は、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水
素化ナトリウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド、例えば
、ナトリウムアミドまたはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
この反応は、好ましくは、不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタ
ノール、２−プロパノールまたは酢酸エチルのようなアルカノールまたはエステ
ル；塩化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒
；テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンのようなエーテル；トルエンの
ような芳香族炭化水素溶媒；またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキ
シドのような双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。この反応は、好都合
には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０℃の範囲内の
温度で行われる。

【００４５】 本発明の化合物は、この方法によって遊離塩基の形で得ることができるし、ま
たは或いは、式Ｈ−Ｌ¹（式中、Ｌ¹は、本明細書中の前に定義の意味を有する）
を有する酸との塩の形で得ることができる。その塩から遊離塩基の形を得ること
が望まれる場合、慣用法を用いて、本明細書中の前に定義の塩基を用いてその塩
を処理することができる。

【００４６】 （ｂ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、好都合には、本明細書中の前に定義
の塩基の存在下において、式Ｖ

【００４７】

【化１２】

【００４８】 （式中、ｍ、Ｘ¹およびＲ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、式VI Ｒ²−Ｌ¹ （VI） （式中、Ｒ²およびＬ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物との反応によって製造することができるが；Ｌ¹は、置換可能残
基、例えば、ブロモ基またはメタンスルホニルオキシ基のようなハロゲノ基また
はスルホニルオキシ基である。好都合には、Ｌ¹は基Ｏ−⁺Ｐ（Ｙ）₃（式中、Ｙ
はブチルまたはフェニルである）であり、そしてこのような場合、式VIの化合物
は、好都合には、現場で形成される。この反応は、好ましくは、塩基（本明細書
中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下でおよび好都合には、不活性溶媒ま
たは希釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下で、好都合に
は、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には、約５０℃で行われる
。

【００４９】 （ｃ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式VII

【００５０】

【化１３】

【００５１】 を有する化合物と、式VIII Ｒ²−Ｘ¹−Ｈ （VIII） （式中、Ｌ¹、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびＸ¹はいずれも、本明細書中の前に定義の通り
である） を有する化合物との反応によって製造することができる。この反応は、好都合に
は、塩基（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下でおよび好都合
には、不活性溶媒または希釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の
存在下で、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には、
約１００℃で行ってよい。

【００５２】 （ｄ）式Ｉの化合物およびそれらの塩は、式IX

【００５３】

【化１４】

【００５４】 （式中、Ｒ¹、ｍおよびＸ¹はいずれも、本明細書中の前に定義の通りであり、Ｒ ⁴ は保護された基Ｒ²であり、ここにおいて、Ｒ²は本明細書中の前に定義の通り
であるが、１個またはそれ以上の保護基Ｐ²を更に有する） を有する化合物の脱保護によって製造することができる。保護基Ｐ²の選択は、
有機化学者の標準的な知識、例えば、“Protective Groups in Organic Synthes
is”T.W.Greene and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 のような標準的な教本に
含まれる知識の範囲内である。好ましくは、Ｐ²は、カルバメート（アルコキシ
カルボニル）（例えば、tert−ブトキシカルボニル、tert−アミルオキシカルボ
ニル、シクロブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニルなど）のような保護基である。より好ましくは、
Ｐ²はtert−ブトキシカルボニルである。この反応は、好ましくは、酸の存在下
で行われる。このような酸は、例えば、塩化水素、臭化水素のような無機酸また
はトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸である。こ
の反応は、塩化メチレン、トリクロロメタンのような不活性溶媒の存在下および
微量の水の存在下で行うことができる。この反応は、好都合には、例えば１０〜
１００℃の範囲内、好ましくは、２０〜８０℃の範囲内の温度で行われる。

【００５５】 中間体の合成 （ｉ）Ｌ¹がハロゲノである式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式Ｘ

【００５６】

【化１５】

【００５７】 （式中、Ｒ²およびＸ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物をハロゲン化することによって製造することができる。 好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、例えば、塩化チオニル、塩
化リン（III）、オキシ塩化リン（Ｖ）および塩化リン（Ｖ）が含まれる。ハロ
ゲン化反応は、好都合には、不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩化メチレン、
トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、またはベンゼンま
たはトルエンのような芳香族炭化水素溶媒などの存在下で行われる。この反応は
、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好ましくは、４０〜１００℃
の範囲内の温度で行われる。

【００５８】 式Ｘの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XI

【００５９】

【化１６】

【００６０】 （式中、Ｌ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物との反応によって製
造することができる。この反応は、好都合には、塩基（本明細書中の前の工程（
ａ）に定義の通り）の存在下および好都合には、不活性溶媒または希釈剤（本明
細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下で、好都合には、例えば、１０
〜１５０℃の範囲内の温度、好都合には、約１００℃で行うことができる。

【００６１】 式Ｘの化合物およびそれらの塩は、式XII

【００６２】

【化１７】

【００６３】 （式中、Ｒ²およびＸ¹は本明細書中の前に定義の通りであり、Ａ¹は、ヒドロキ
シ基、アルコキシ（好ましくは、Ｃ_1-4アルコキシ）基またはアミノ基である）
を有する化合物を環化することによって式Ｘの化合物およびその塩を形成するこ
とにより製造することもできる。この環化は、Ａ¹がヒドロキシ基またはアルコ
キシ基である式XIIの化合物と、［３−（ジメチルアミノ）−２−アザプロプ−
２−エニリデン］ジメチルアンモニウムクロリドのような式Ｘの化合物またはそ
の塩が得られる環化を引き起こすのに有効なホルムアミドまたはその均等物とを
反応させることによって行うことができる。環化は、好都合には、溶媒としての
ホルムアミドの存在下で、またはエーテルなどの不活性溶媒または希釈剤、例え
ば、１，４−ジオキサンの存在下で行われる。環化は、好都合には、高温で、好
ましくは、８０〜２００℃の範囲内で行われる。式Ｘの化合物は、Ａ¹がアミノ
基である式XIIの化合物を、式Ｘの化合物またはその塩が得られる環化を引き起
こすのに有効なギ酸またはその均等物を用いて環化することによって製造するこ
ともできる。環化を引き起こすのに有効なギ酸の均等物には、例えば、トリ−Ｃ _1-4 アルコキシメタン、例えば、トリエトキシメタンおよびトリメトキシメタン
が含まれる。環化は、好都合には、スルホン酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン
酸のような触媒量の無水酸の存在下および不活性溶媒または希釈剤、例えば、塩
化メチレン、トリクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、ジエ
チルエーテルまたはテトラヒドロフランのようなエーテル、またはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素溶媒などの存在下で行われる。環化は、好都合には、例えば
、１０〜１００℃の範囲内、好ましくは、２０〜５０℃の範囲内の温度で行われ
る。

【００６４】 式XIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIII

【００６５】

【化１８】

【００６６】 （式中、Ｒ²、Ｘ¹およびＡ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物中のニトロ基を還元して、本明細書中の前に定義の式XIIの化合
物を生じることによって製造することができる。ニトロ基の還元は、好都合には
、このような変換について知られている手順のいずれによっても行うことができ
る。この還元は、例えば、本明細書中の前に定義の不活性溶媒または希釈剤の存
在下、パラジウムまたは白金のような水素化反応を触媒するのに有効な金属の存
在下におけるニトロ化合物の溶液の水素化によって行うことができる。更に別の
還元剤は、例えば、活性鉄（例えば、塩酸のような酸の希薄溶液を用いて鉄分を
洗浄することによって生じる）のような活性金属である。したがって、例えば、
還元は、ニトロ化合物および活性金属を、水およびアルコール、例えば、メタノ
ールまたはエタノールの混合物のような溶媒または希釈剤の存在下において、例
えば、５０〜１５０℃の範囲内の温度まで、好都合には、約７０℃で加熱するこ
とによって行うことができる。

【００６７】 式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XIV

【００６８】

【化１９】

【００６９】 （式中、Ｌ¹およびＡ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIIIの化合物とを反応させて、式
XIIIの化合物を生じることによって製造することができる。式XIVおよびVIIIの
化合物の反応は、好都合には、本明細書中の前の工程（ｃ）に記載の条件下で行
われる。

【００７０】 式XIIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XV

【００７１】

【化２０】

【００７２】 （式中、Ｘ¹およびＡ¹は本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIの化合物とを反応させて、本明
細書中の前に定義の式XIIIの化合物を生じることによって製造することもできる
。式XVおよびVIの化合物の反応は、好都合には、本明細書中の前の工程（ｂ）に
記載の条件下で行われる。

【００７３】 式IIIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVI

【００７４】

【化２１】

【００７５】 （式中、Ｘ¹は本明細書中の前に定義の通りであり、Ｌ¹は置換可能な保護残基で
ある） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式VIの化合物とを反応させることに
よって、Ｌ¹がＬ²によって示される式IIIの化合物を得ることによって製造する
こともできる。

【００７６】 好都合には、Ｌ²が、所望ならば、ハロゲノ、ニトロおよびシアノより選択さ
れる５個までの置換基、好ましくは、２個までの置換基を有していてよいフェノ
キシ基である式XVIの化合物を用いる。この反応は、好都合には、本明細書中の
前の工程（ｂ）に記載の条件下で行うことができる。

【００７７】 本明細書中の前に定義の式XVIの化合物およびそれらの塩は、例えば、式XVII

【００７８】

【化２２】

【００７９】 （式中、Ｘ¹およびＬ²は本明細書中の前に定義の通りであり、Ｐ¹はフェノール
性ヒドロキシ保護基である） を有する化合物を脱保護することによって製造することができる。フェノール性
ヒドロキシ保護基Ｐ¹の選択は、エーテル（例えば、メチル、メトキシメチル、
アリルおよびベンジル、およびベンジルであって、Ｃ_1-4アルコキシおよびニト
ロより選択される２個までの置換基で置換されているもの）、シリルエーテル（
例えば、ｔ−ブチルジフェニルシリルおよびｔ−ブチルジメチルシリル）、エス
テル（例えば、アセテートおよびベンゾエート）および炭酸塩（例えば、メチル
およびベンジル、およびベンジルであって、Ｃ_1-4アルコキシおよびニトロより
選択される２個までの置換基で置換されているもの）を含めた、有機化学者の標
準的な知識、例えば、“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene
and R.G.M.Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991 のような標準的な教本に含まれる知識の
範囲内である。脱保護は、文献において周知の技法によって行うことができ、例
えば、Ｐ¹がベンジル基である場合、脱保護は、水素化分解によってまたはトリ
フルオロ酢酸を用いた処理によって行うことができる。

【００８０】 このようなフェノール性ヒドロキシ保護基の除去は、本明細書中の前に示され
たような標準的な教本に示された反応条件を含めた、このような変換について知
られている手順のいずれかによって、または関連の手順によって行うことができ
る。反応条件は、好ましくは、出発化合物または製品化合物中の他の部位での望
ましくない反応を伴うことなく、ヒドロキシ誘導体を生じるようにある。例えば
、保護基Ｐ¹がアセテートである場合、その変換は、好都合には、本明細書中の
前に定義の且つアンモニアを含めた塩基およびそのモノおよびジアルキル誘導体
を用いた、好ましくは、水またはアルコール、例えば、メタノール若しくはエタ
ノールのようなプロトン性溶媒または補助溶媒の存在下でのキナゾリン誘導体の
処理によって行うことができる。このような反応は、本明細書中の前に定義の追
加の不活性溶媒または希釈剤の存在下および０〜５０℃の範囲内の温度、好都合
には、約２０℃で行うことができる。

【００８１】 式IIIの一つの化合物は、所望ならば、残基Ｌ¹が異なる式IIIの別の化合物に
変換することができる。したがって、例えば、Ｌ¹がハロゲノ以外、例えば、置
換されていてよいフェノキシである式IIIの化合物は、式III（式中、Ｌ¹はハロ
ゲノ以外である）の化合物の加水分解によって、Ｌ¹がハロゲノである式IIIの化
合物に変換されて、本明細書中の前に定義の式Ｘの化合物を生じた後、本明細書
中の前に定義のように得られた式Ｘの化合物にハライドを導入して、Ｌ¹がハロ
ゲノである式IIIの化合物を生じることができる。

【００８２】 （ii）本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物およびそれらの塩は、式XVIII

【００８３】

【化２３】

【００８４】 （式中、Ｒ¹、Ｐ¹、Ｘ¹およびｍは本明細書中の前に定義の通りである） を有する化合物を、例えば、上の（ｉ）に記載の方法によって脱保護することに
よって製造することができる。

【００８５】 式XVIIIの化合物およびそれらの塩は、本明細書中の前に定義の式XVIIおよびI
Vの化合物を、本明細書中の前の（ａ）に記載の条件下で反応させて、式XVIIIの
化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。

【００８６】 （iii）本明細書中の前に定義の式VIIの化合物およびそれらの塩は、式XIX

【００８７】

【化２４】

【００８８】 （式中、Ｌ¹は本明細書中の前に定義の通りであり、４位および７位のＬ¹は、同
じであってよいしまたは異なっていてよい） を有する化合物と、本明細書中の前に定義の式IVの化合物とを反応させることに
よって製造することができるが、この反応は、例えば、上の（ａ）に記載の方法
によって行われる。

【００８９】 （iv）式IXの化合物は、本明細書中の前に定義の式Ｖの化合物と、式XX Ｒ⁴−Ｌ¹ （XX） （式中、Ｒ⁴およびＬ¹は本明細書中に定義の通りである） を有する化合物とを、本明細書中の前の（ｂ）に記載の条件下で反応させて式IX
の化合物またはその塩を生じることによって製造することができる。この反応は
、好ましくは、塩基（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の通り）の存在下およ
び好都合には、不活性溶媒または希釈剤（本明細書中の前の工程（ａ）に定義の
通り）の存在下で、好都合には、例えば、１０〜１５０℃の範囲内、好都合には
、２０〜５０℃の範囲内の温度で行われる。

【００９０】 式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、それは、例えば、
この化合物と、例えば、酸であって、薬学的に許容しうる陰イオンを有する酸と
の慣用法を用いた反応によって得ることができるし、または慣用法によって塩基
とこの化合物の反応によって得ることができる。

【００９１】 Ｆｌｔおよび／またはＫＤＲのようなＶＥＧＦ受容体に関連したチロシンキナ
ーゼ活性を強力に阻害する、および血管形成および／または増加した血管透過性
を阻害する化合物の識別は望まれ、これが本発明の主題である。これら性質は、
例えば、下に示される手順の一つまたはそれ以上を用いて評価することができる
。

【００９２】 （ａ）in vitro 受容体チロシンキナーゼ阻害試験 この検定は、チロシンキナーゼ活性を阻害する試験化合物の能力を決定する。
ＶＥＧＦまたは上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体細胞質ドメインをコードしている
ＤＮＡは、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3),
19-25,1987）によってまたはクローニングによって得ることができる。次に、こ
れらを適当な発現系で発現させて、チロシンキナーゼ活性を有するポリペプチド
を得ることができる。例えば、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ受容体細胞質ドメインは、
昆虫細胞における組換えタンパク質の発現によって得られたが、これは、固有チ
ロシンキナーゼ活性を示すことが判明した。ＶＥＧＦ受容体Ｆｌｔ（Genbank 受
託番号Ｘ５１６０２）の場合、細胞質ドメインの大部分をコードし、メチオニン
７８３で始まり、そして終止コドンを含有する、Shibuya et al（Oncogene, 199
0,5:519-524）によって記載された１．７ｋｂ ＤＮＡフラグメントをｃＤＮＡ
から単離し、バキュロウイルストランスプレースメント（transplacement）ベク
ター（例えば、ｐＡｃＹＭ１（The Baculovirus Expression System: A Laborat
ory Guide, L.A.King and R.D.Pessee, Chapman and Hall, 1992）またはｐＡｃ
３６０またはｐＢｌｕｅＢａｃＨｉｓ（Invitrogen Corporation から入手可能
））中にクローン化した。この組換え構築物を、昆虫細胞（例えば、Spodoptera
frugiperda ２１（Ｓｆ２１））中に、ウイルスＤＮＡ（例えば、Pharmingen B
aculoGold）と一緒に同時トランスフェクションして、組換え体バキュロウイル
スを製造した。（組換えＤＮＡ分子の組立および組換え体バキュロウイルスの製
造および使用の方法についての詳細は、標準的な教本、例えば、Sambrook et al
, 1989, Molecular cloning- A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring
Harbour Laboratory Press および O'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expre
ssion Vectors- A Laboratory Manual, W.H.Freeman and Co, New York に見出
されうる）。検定で用いるための他のチロシンキナーゼについては、メチオニン
８０６（ＫＤＲ，Genbank 受託番号Ｌ０４９４７）およびメチオニン６６８（Ｅ
ＧＦ受容体，Genbank 受託番号Ｘ００５８８）から始まる細胞質フラグメントを
、同様にクローン化し且つ発現させることができる。

【００９３】 ｃＦｌｔチロシンキナーゼ活性の発現には、Ｓｆ２１細胞を、プラーク純粋ｃ
Ｆｌｔ組換え体ウイルスを用いて、３の感染多重度（multiplicity of infectio
n）で感染させ、４８時間後に採取した。採取された細胞を、氷冷リン酸緩衝化
生理食塩水溶液（ＰＢＳ）（１０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．４，１３８ｍＭ
塩化ナトリウム，２．７ｍＭ塩化カリウム）を用いて洗浄後、氷冷ＨＮＴＧ／Ｐ
ＭＳＦ［２０ｍＭヘペス（Hepes）ｐＨ７．５，１５０ｍＭ塩化ナトリウム，１
０％ｖ／ｖグリセロール，１％ｖ／ｖトリトン（Triton）Ｘ１００，１．５ｍＭ
塩化マグネシウム，１ｍＭエチレングリコール−ビス（βアミノエチルエーテル
）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ），１ｍＭ ＰＭＳＦ（フッ化フェニ
ルメチルスルホニル）；このＰＭＳＦは、新たに調製されたメタノール中１００
ｍＭ溶液から使用直前に加えられる］中に、１０００万個の細胞につき１ｍｌの
ＨＮＴＧ／ＰＭＳＦを用いて再懸濁させた。この懸濁液を４℃において１３，０
００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、上澄み（酵素原液（enzyme stock））を取り
出し、−７０℃においてアリコートで貯蔵した。原液酵素の新しいバッチそれぞ
れを、検定において酵素希釈剤（１００ｍＭヘペスｐＨ７．４，０．２ｍＭオル
トバナジン酸ナトリウム，０．１％ｖ／ｖトリトンＸ１００，０．２ｍＭジチオ
トレイトール）を用いた希釈によって滴定した。典型的なバッチについて、原液
酵素を、酵素希釈剤を用いて１／２０００に希釈し、５０μｌの希薄酵素を各検
定ウェルに用いる。

【００９４】 基質溶液の原液は、チロシンを含有するランダムコポリマー、例えば、ポリ（
Ｇｌｕ，Ａｌａ，Ｔｙｒ）６：３：１（Sigma Ｐ３８９９）から調製し、ＰＢＳ
中１ｍｇ／ｍｌ原液として−２０℃で貯蔵し、プレートコーティング用にＰＢＳ
を用いて１／５００に希釈した。

【００９５】 検定前日に、１００μｌの希釈基質溶液を検定プレート（Nunc maxisorp ９６
ウェルイムノプレート（９６−ｗｅｌｌ ｉｍｍｕｎｏｐｌａｔｅｓ））の全ウ
ェル中に分配し、これを密閉し、４℃で一晩放置した。

【００９６】 検定当日、基質溶液を捨て、そして検定プレートウェルを、ＰＢＳＴ（０．０
５％ｖ／ｖトゥイーン２０を含有するＰＢＳ）を用いて１回および５０ｍＭヘペ
スｐＨ７．４を用いて１回洗浄した。

【００９７】 試験化合物を、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて希釈し、２
５μｌの希釈化合物を、洗浄された検定プレート中のウェルに移した。“完全（
ｔｏｔａｌ）”対照ウェルには、化合物の代わりに１０％ＤＭＳＯを入れた。８
μＭアデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）を含有する４０ｍＭ塩化マンガン（
II）２５マイクロリットルを、ＡＴＰ不含の塩化マンガン（II）が入っている“
ブランク”対照ウェルを除く全ての試験ウェルに加えた。反応を開始させるため
に、５０μｌの新たに希釈された酵素を各ウェルに加え、それらプレートを室温
で２０分間インキュベートした。次に、液体を捨て、ＰＢＳＴを用いてウェルを
２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＰＢＳ
Ｔを用いて１／６０００に希釈されたマウスＩｇＧ抗ホスホチロシン抗体（Upst
ate Biotechnology Inc. 製品０５−３２１）１００マイクロリットルを各ウェ
ルに加え、それらプレートを室温で１時間インキュベート後、液体を捨て、ＰＢ
ＳＴを用いてウェルを２回洗浄した。０．５％ｗ／ｖ ＢＳＡを含有するＰＢＳ
Ｔを用いて１／５００に希釈された西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合
ヒツジ抗マウスＩｇ抗体（Amersham 製品ＮＸＡ９３１）１００マイクロリット
ルを加え、それらプレートを室温で１時間インキュベート後、液体を捨て、ＰＢ
ＳＴを用いてウェルを２回洗浄した。新たに調製された５０ｍＭリン酸クエン酸
緩衝液ｐＨ５．０＋０．０３％過ホウ酸ナトリウム（１００ｍｌ蒸留水につき１
の過ホウ酸ナトリウム含有リン酸クエン酸緩衝剤（ＰＣＳＢ）カプセル（Sigma
Ｐ４９２２）を用いて作られる）５０ｍｌ中に１個の５０ｍｇ ＡＢＴＳ錠（Bo
ehringer １２０４ ５２１）を用いて新たに調製された２，２’−アジノビス
（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）溶液１００マイ
クロリットルを各ウェルに加えた。次に、プレートを、プレート読み取り分光光
度計を用いて４０５ｎｍで測定される“完全”対照ウェルの光学濃度値が約１．
０になるまで、室温で２０〜６０分間インキュベートした。“ブランク”（ＡＴ
Ｐ不含）および“完全”（化合物不含）対照の値を用いて、酵素活性の５０％阻
害を生じる試験化合物の希釈範囲を決定した。

【００９８】 （ｂ）in vitro ＨＵＶＥＣ増殖検定 この検定は、増殖因子に刺激されるヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）の増殖
を阻害する試験化合物の能力を決定する。

【００９９】 ＨＵＶＥＣ細胞は、ＭＣＤＢ１３１（Gibco ＢＲＬ）＋７．５％ｖ／ｖウシ胎
児血清（ＦＣＳ）中で単離し、９６ウェルプレート中において、ＭＣＤＢ１３１
＋２％ｖ／ｖＦＣＳ＋３μｇ／ｍｌヘパリン＋１μｇ／ｍｌヒドロコルチゾン中
に１０００個／ウェルの細胞濃度で培養した（２〜８継代で）。最低４時間後、
それらに、適当な増殖因子（すなわち、３ｎｇ／ｍｌのＶＥＧＦ、３ｎｇ／ｍｌ
のＥＧＦまたは０．３ｎｇ／ｍｌのｂ−ＦＧＦ）および化合物を投与した。次に
、それら培養物を３７℃において７．５％二酸化炭素を用いて４日間インキュベ
ートした。４日目に、それら培養物に、１μＣｉ／ウェルのトリチウム化チミジ
ン（Amersham 製品ＴＲＡ６１）を暴露し、４時間インキュベートした。９６ウ
ェルプレートハーベスター（Tomtek）を用いて細胞を採取後、トリチウムの包含
について Beta プレートカウンターを用いて検定した。ｃｐｍとして表される細
胞中への放射能の包含を用いて、増殖因子に刺激される細胞増殖の化合物による
阻害を測定した。

【０１００】 （ｃ）in vivo 充実性腫瘍疾患モデル この試験は、充実性腫瘍成長を阻害する化合物の能力を測定する。 ＣａＬｕ−６腫瘍異種移植片は、雌の無胸腺 Swiss ｎｕ／ｎｕマウス側腹に
おいて、血清不含培地中の Matrigel の５０％（ｖ／ｖ）溶液１００μｌ中に１
ｘ１０⁶個ＣａＬｕ−６細胞／マウスの皮下注射によって樹立した。細胞植込後
１０日目に、マウスを、比較しうるグループ平均容積にするように８〜１０グル
ープに配分した。腫瘍を、バーニアカリパス（ｖａｒｎｉｅｒ ｃａｌｉｐｅｒ
ｓ）を用いて測定し、容積は、（ｌｘｗ）ｘ√（ｌｘｗ）ｘ（π／６）（式中、
ｌは最長直径であり、ｗは、最長直径に垂直の直径である）として計算した。試
験化合物を、１日１回最低２１日間経口投与したが、対照動物には、化合物希釈
剤を与えた。腫瘍を週に２回測定した。成長阻害レベルは、対照群対処置群の平
均腫瘍容積の比較によって計算し、統計的有意性は、スチューデントのｔ検定お
よび／またはマン−ホイットニーのランクサム検定（ Mann-Whitney Rank Sum T
est ）を用いて決定した。化合物処置の阻害作用は、ｐ＜０．０５の場合に有意
と見なされた。

【０１０１】 本発明の化合物の毒物学的プロフィールは、例えば、以下に記載のラット１４
日実験を用いて評価することができる。 （ｄ）ラットにおける１４日毒性試験 この試験は、遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成長板の肥大区域の増加に
おける化合物の活性を測定し、他の組織中の組織病理学的変化の評価を可能にす
る。

【０１０２】 血管形成は、長骨伸長中の軟骨内骨化における必須事象（essential event）
であり、成長板の血管侵入は、肥大性軟骨細胞によるＶＥＧＦ産生に依ることが
示唆されている。肥大性軟骨細胞区域の拡大および血管形成の阻害は、ＶＥＧＦ
、例えば、（ｉ）マウスの可溶性ＶＥＧＦ受容体キメラタンパク質（Ｆｌｔ−（
１−３）−ＩｇＧ）（Gerber,H-P., Vu,T.H., Ryan,A.M., Kowalski,J., Werb,Z
. and Ferrara,N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossifi
cation and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med.,
5:623-628,1999）および（ii）カニクイザルの組換えヒト化抗ＶＥＧＦ単クロ
ーン性ＩｇＧ１抗体（Ryan,A.M., Eppler,D.B., Hagler,K.E., Bruner,R.H., Th
omford,P.J., Hall,R.L., Shopp,G.M. and O'Niell,C.A. Preclinical Safety E
valuation of rhuMAb VEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibod
y, Tox.Path., 27:78-86,1999）などを特異的に封鎖する（sequester）物質を用
いた処置後に示されている。

【０１０３】 ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻害剤は、したがって、軟骨の血管侵
入も阻害し、成長期の動物における遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成長板
の肥大区域を増加させるはずである。

【０１０４】 最初に、化合物を、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートの
脱イオン水中１％（ｖ／ｖ）溶液中において４℃で一晩（少なくとも１５時間）
ボールミル磨砕することによる懸濁により製剤化した。化合物を、投与直前に撹
拌によって再懸濁させた。若い Alderley Park ラット（Wistar 由来，体重１３
５〜１５０ｇ，４〜８週令，５〜６匹／群）に、化合物（０．２５ｍｌ／１００
ｇ体重）またはビヒクルを、経口強制飼養により１日１回連続して１４日間投与
した。１５日目に、被験動物を、上昇濃度の二酸化炭素を用いて人為的に終焉さ
せ、剖検を行った。大腿脛骨関節を含めた一定範囲の組織を集め、標準的な組織
学的技法によって処理して、パラフィンワックス切片を生じた。組織学的切片を
、ヘマトキシリンおよびエオシンを用いて染色し、光学顕微鏡によって組織病理
学について調べた。遠位大腿骨および隣接脛骨の大腿骨端成長板部位を、大腿骨
および脛骨の切片中で形態計測画像分析を用いて測定した。肥大区域の増加は、
対照群対処置群の平均骨端成長板部位の比較によって決定し、統計的有意性は、
片側スチューデントのｔ検定を用いて決定した。化合物処置の阻害作用は、ｐ＜
０．０５の場合に有意と見なされた。

【０１０５】 式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化によって異なるが、概して、式Ｉの
化合物が有する活性は、上の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の一つま
たはそれ以上において次の濃度または用量で示すことができる。

【０１０６】 試験（ａ）：− 例えば、＜５μＭの範囲のＩＣ₅₀； 試験（ｂ）：− 例えば、０．００１〜５μＭの範囲のＩＣ₅₀； 試験（ｃ）：− 例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性； 試験（ｄ）：− 例えば、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲の活性。

【０１０７】 本発明の一つの側面によれば、ラットでの１４日毒性試験で評価される式Ｉの
化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９８／１３３５４号の範囲内の他の化合物にま
さる有益な毒物学的プロフィールを有する。

【０１０８】 本発明のもう一つの側面によれば、ラットでの１４日毒性試験で評価される式
Ｉの化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９７／３００３５号の範囲内の他の化合物
にまさる有益な毒物学的プロフィールを有する。

【０１０９】 式Ｉの化合物の薬理学的性質は、構造変化によっておよび種間で異なるが、ラ
ットにおける用量で、好ましくは、１５０ｍｇ／ｋｇに等しいまたはそれ未満の
用量で、より好ましくは、１００ｍｇ／ｋｇに等しいまたはそれ未満の用量で、
特に、５０ｍｇ／ｋｇに等しいまたはそれ未満の用量では、遠位大腿骨および／
または隣接脛骨の大腿骨端成長板部位で統計的に有意の増加を生じる式Ｉの化合
物は、本発明者が行った試験（ｄ）において、他の組織には許容し得ない組織病
理学的変化を生じない。

【０１１０】 したがって、例として、上の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）によって試
験された化合物４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（実施例２）は、次
の結果を生じた。

【０１１１】 （ａ）Ｆｌｔ−１．６μＭのＩＣ₅₀ ＫＤＲ−０．０４μＭのＩＣ₅₀ ＥＧＦＲ−０．５μＭのＩＣ₅₀ （ｂ）ＶＥＧＦ−０．０６μＭのＩＣ₅₀ ＥＧＦ−０．１７μＭのＩＣ₅₀ 基底量−＞３μＭのＩＣ₅₀ （ｃ）５０ｍｇ／ｋｇで７８％腫瘍成長阻害；ｐ＜０．００１（Mann-Whitney
Rank Sum Test）； （ｄ）雌ラットにおいて１００ｍｇ／ｋｇ／日で骨端成長板肥大の７５％増加
；ｐ＜０．００１（片側スチューデントのｔ検定）。

【０１１２】 本発明のもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物または
その薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む
医薬組成物を提供する。

【０１１３】 この組成物は、経口投与用（例えば、錠剤、口中錠、硬または軟カプセル剤、
水性または油状懸濁剤、乳化剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエ
リキシル剤として）、吸入投与用（例えば、微粉散剤または液状エアゾル剤とし
て）、吹入投与用（例えば、微粉散剤として）、非経口注射用（例えば、静脈内
、皮下、筋肉内、血管内または注入投薬用の滅菌液剤、懸濁剤または乳化剤とし
て）、局所投与用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油
状液剤または懸濁剤として）、または直腸投与用（例えば、坐剤として）に適し
た形であってよい。概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製
造することができる。

【０１１４】 本発明の組成物は、好都合には、単位剤形で与えられる。化合物は、通常は、
温血動物に、その動物の体面積の平方メートル当たり５〜５０００ｍｇの範囲内
の単位用量で、すなわち、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇで投与されるであろう。
例えば、１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の単位
用量が考えられ、これは、通常は、治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル
剤のような単位剤形は、通常は、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含有する
であろう。

【０１１５】 本発明のもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用
いるための本明細書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる
塩を提供する。

【０１１６】 本発明者は、本発明の化合物が、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害
し、したがって、それらの抗血管形成作用および／または血管透過性の減少を引
き起こすそれらの能力について興味深いということを発見している。

【０１１７】 本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容しうる塩、好都合には、ヒトなどの温血動物において抗血管形成お
よび／または血管透過性減少作用を生じる薬剤として用いるための式Ｉの化合物
またはその薬学的に許容しうる塩である。

【０１１８】 したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗血管
形成および／または血管透過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造におけ
る式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。

【０１１９】 本発明のもう一つの側面により、抗血管形成および／または血管透過性減少作
用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において抗血管形成および
／または血管透過性減少作用を生じる方法であって、この動物に有効量の本明細
書中の前に定義の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与すること
を含む方法を提供する。

【０１２０】 上述のように、具体的な疾患状態の治療的または予防的処置に必要な用量のサ
イズは、処置される宿主、投与経路、および処置される疾患の重症度に依って必
然的に異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲の１日用量を用
いる。しかしながら、この１日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、お
よび処置される疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最
適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定され
てよい。

【０１２１】 本明細書中の前に定義の抗血管形成および／または血管透過性減少処置は、単
独の療法として用いられてよいし、または本発明の化合物に加えて、１種類また
はそれ以上の他の物質および／または処置を含んでよい。このような共同処置は
、その処置の個々の成分の同時の、逐次的または別々の投与によって行われてよ
い。医学腫瘍学の分野において、それぞれの癌患者を処置するいろいろな形の処
置の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書
中の前に定義の抗血管形成および／または血管透過性減少処置に加えるこのよう
な共同処置の１種類または複数の他の成分は、外科手術、放射線治療または化学
療法であってよい。このような化学療法は、５種類の主な治療薬種類にわたって
よい。

【０１２２】 （ｉ）他の抗血管形成薬であって、本明細書中の前に定義のものとは異なる機
構によって作用するもの（例えば、リノミド（linomide）、インテグリンαｖβ
３機能（ｉｎｔｅｇｒｉｎ αｖβ３ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）の阻害剤、アンギオ
スタチン、エンドスタチン、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド）および血
管標的物質を含めたもの（例えば、リン酸コムブレタスタチン（combretastatin
phosphate）、および本明細書中にその文書の開示がそのまま援用される国際特
許出願公開ＷＯ９９／０２１６６号に記載の血管損傷物質（例えば、Ｎ−アセチ
ルコルヒチノール−Ｏ−ホスフェート））； （ii）抗エストロゲン薬（ａｎｔｉｅｓｔｒｏｇｅｎｓ）のような細胞増殖抑
制薬（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフ
ェン、ヨードキシフェン）、プロゲステロン（例えば、酢酸メゲストロール）、
アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール（anastrozole）、レトラゾー
ル（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エクセメスタン（exemestane））
、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ニルタミド（nilu
tamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴ
ニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）
、ルプロリド（luprolide）、アバレリクス（abarelix））、テストステロン５
α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド（finasteride）
）、抗侵襲剤（anti-invasion agents）（例えば、マリマスタト（marimastat）
のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼプラスミノーゲンアク
チベーター受容体機能の阻害剤）および増殖因子機能の阻害剤（この増殖因子に
は、例えば、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻
害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤および
セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる）； （iii）生物学的応答調節剤（例えば、インターフェロン）； （iv）抗体（例えば、エドレコロマブ（edrecolomab））；および （ｖ）代謝拮抗物質のような医学腫瘍学において用いられる抗増殖／抗腫瘍薬
およびそれらの組合せ（例えば、メトトレキセートのような抗葉酸剤、５−フル
オロウラシルのようなフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シ
トシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマ
イシン、エピルビシンおよびイダルビシンのようなアントラサイクリン、マイト
マイシンＣ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シス
プラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスター
ド、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフ
ォスファミド、ニトロソ尿素類、チオテパ）；抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリ
スチンのようなビンカアルカロイド、およびタキソール、タキソテールのような
タキソイド）；酵素（例えば、アスパラギナーゼ）；チミジル酸シンターゼ阻害
剤（例えば、ラルチトレキセド（raltitrexed））；トポイソメラーゼ阻害剤（
例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサ
クリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、イリノテカン（irinotecan）
）。

【０１２３】 例えば、このような共同処置は、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）
−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン
のような本明細書中に定義の式Ｉの化合物またはその塩、特に、その塩酸塩、お
よびＮ−アセチルコルヒチノール−Ｏ−ホスフェート（ＷＯ９９／０２１６６号
の実施例１）のようなＷＯ９９／０２１６６号に記載の血管標的物質の同時の、
逐次的または別々の投与によって行うことができる。

【０１２４】 上述のように、本発明において定義される化合物は、それらの抗血管形成およ
び／または血管透過性減少作用に関して興味深い。本発明のこのような化合物は
、癌、糖尿病、乾癬、慢性関節リウマチ、カポージ肉腫、血管腫、急性および慢
性の腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、過度の瘢痕形
成および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、および網膜血管増殖を伴う眼
疾患を含めた広範囲の疾患状態において有用であると考えられる。具体的には、
本発明のこのような化合物は、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺および皮膚の原
発性および再発性の充実性腫瘍の成長を好都合に遅らせると考えられる。より具
体的には、本発明のこのような化合物は、ＶＥＧＦに関連している原発性および
再発性の充実性腫瘍、特に、例えば、結腸、乳房、前立腺、肺、外陰部および皮
膚の若干の腫瘍を含めた、それらの成長および拡散がＶＥＧＦに有意に依存して
いる腫瘍の成長を阻害すると考えられる。

【０１２５】 本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物は、ＥＧＦに関連している原
発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および拡散がＥＧＦに有意
に依存している腫瘍の成長を阻害すると考えられる。

【０１２６】 本発明のもう一つの側面において、式Ｉの化合物は、ＶＥＧＦおよびＥＧＦ両
方に関連している原発性および再発性の充実性腫瘍、特に、それらの成長および
拡散がＶＥＧＦおよびＥＧＦに有意に依存している腫瘍の成長を阻害すると考え
られる。

【０１２７】 式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、それらの治療薬での使
用に加えて、新規治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラ
ットおよびマウスなどの実験動物でのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性の阻
害剤の作用の評価のための in vitro および in vivo 試験システムの開発およ
び規格化における薬理学的手段としても有用である。

【０１２８】 “エーテル”という用語は、本明細書中のどこで用いられる場合も、それがジ
エチルエーテルを意味するということは理解されるはずである。 本発明をここで、次の実施例によって詳しく説明するが、制限されるわけでは
なく、ここにおいて、特に断らない限り、 （ｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーターによって真空中で行われ、処理手順
は、濾過による乾燥剤などの残留固体の除去後に行った； （ii）操作は、周囲温度で、すなわち、１８〜２５℃の範囲内でおよびアルゴ
ンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った； （iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体ク
ロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｅ．Merck, Darmstadt, Germany から入手さ
れる Merck Kieselgel シリカ（製品番号９３８５）または Merck Lichroprep
ＲＰ−１８（製品番号９３０３）逆相シリカ上で行った； （iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも達成しうる最大値ではな
い； （ｖ）融点は補正されないが、Mettler ＳＰ６２自動融点装置、油浴装置また
は Koffler ホットプレート装置を用いて決定された； （vi）式Ｉの最終生成物の構造は、核（概して、プロトン）磁気共鳴（ＮＭＲ
）および質量スペクトル技術によって確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト
値は、δスケールで測定されたが、ピーク多重性は、次のように、すなわち、ｓ
，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｍ，多重線；ｂｒ，幅広；ｑ，四重線とし
て示される；ＮＭＲスペクトルは、２４℃において４００ＭＨｚ機械で実験され
た； （vii）中間体は、概して充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）、高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外
（ＩＲ）またはＮＭＲ分析によって評価された； （viii）次の略語を用いている。

【０１２９】 ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン 実施例１ ＴＦＡ（３ｍｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（１
−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキ
シキナゾリン（６７３ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）中懸
濁液に加えた。周囲温度で１時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。残留
物を、水／エーテル混合物を用いて研和した。有機層を分離した。水性層を、再
度エーテルを用いて洗浄した。水性層を、２Ｎ水性水酸化ナトリウムを用いてｐ
Ｈ１０に調整した。水性層を、塩化メチレンを用いて抽出した。有機層を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ₄）、溶媒を真空下で除去した。その固体を、エーテル／石油エー
ル（１／１）混合物を用いて研和し、濾過し、エーテルを用いて洗浄し、真空下
で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７
−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（３９０ｍｇ，７０．５％）を
生じた。

【０１３０】

【化２５】

【０１３１】 出発物質は、次のように製造した。 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（８．３５
ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７／２２５９６号、実施例１に記載の
ように製造される）および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（５．６５ｇ，２
９．７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２００ｍｌ）中溶液を、還流しながら４
時間加熱した。得られた沈澱を濾過によって集め、２−プロパノール、次にエー
テルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（９．４６ｇ，
７８％）を生じた。

【０１３２】

【化２６】

【０１３３】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシキナゾリン塩酸塩（９．４ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（９０ｍｌ）中
の溶液を、還流しながら５０分間加熱した。その混合物を冷却させ、氷上に注い
だ。得られた沈澱を濾過によって集め、メタノール（７０ｍｌ）中に溶解させた
。その溶液を、濃アンモニア水溶液を用いてｐＨ９〜１０に調整した。混合物を
、蒸発によって最初の量の半分に濃縮した。得られた沈澱を濾過によって集め、
水、次にエーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２
−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５．６６ｇ
，８２％）を生じた。

【０１３４】

【化２７】

【０１３５】 ０〜５℃の範囲の温度を維持しながら、ジ炭酸ジ−tert−ブチル（４１．７ｇ
，０．１９ｍｏｌ）の酢酸エチル（７５ｍｌ）中溶液を、４−ピペリジンカルボ
ン酸エチル（３０ｇ，０．１９ｍｏｌ）の５℃で冷却された酢酸エチル（１５０
ｍｌ）中溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で４８時間撹拌後、その混合物を水（
３００ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水（２００ｍｌ）、０．１Ｎ水性塩
酸（２００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２００ｍｌ）およびブライン（２
００ｍｌ）を逐次的に用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、４
−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エチル（４８ｇ
，９８％）を生じた。

【０１３６】

【化２８】

【０１３７】 １Ｍ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中溶液（１３３ｍｌ，０．１３３ｍ
ｏｌ）を、４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン）カルボン酸エ
チル（４８ｇ，０．１９ｍｏｌ）の０℃で冷却された乾燥ＴＨＦ（１８０ｍｌ）
中溶液に少量ずつ加えた。０℃で２時間撹拌後、水（３０ｍｌ）、次に２Ｎ水酸
化ナトリウム（１０ｍｌ）を加えた。沈澱を、珪藻土を介する濾過によって取り
出し、酢酸エチルを用いて洗浄した。濾液を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−
ヒドロキシメチルピペリジン（３６．３ｇ，８９％）を生じた。

【０１３８】

【化２９】

【０１３９】 １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（４２．４ｇ，０．３７８ｍ
ｏｌ）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジ
ン（５２．５ｇ，０．２４４ｍｏｌ）のtert−ブチルメチルエーテル（５２５ｍ
ｌ）中溶液に加えた。周囲温度で１５分間撹拌後、混合物を５℃まで冷却し、ト
ルエンスルホニルクロリド（６２．８ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のtert−ブチルメ
チルエーテル（５２５ｍｌ）中溶液を、０℃で温度を維持しながら少量ずつ２時
間にわたって加えた。周囲温度で１時間撹拌後、石油エーテル（１ｌ）を加えた
。沈澱を濾過によって除去した。濾液を蒸発させて固体を生じた。その固体をエ
ーテル中に溶解させ、０．５Ｎ水性塩酸（２ｘ５００ｍｌ）、水、飽和炭酸水素
ナトリウムおよびブラインを逐次的に用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、
蒸発させて、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルス
ルホニルオキシメチル）ピペリジン（７６．７ｇ，８５％）を生じた。

【０１４０】

【化３０】

【０１４１】 炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロモ−２−フルオ
ロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５４６ｍｇ，１．５
ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中懸濁液に加えた。周囲温度で１０分間撹拌後、
１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオキ
シメチル）ピペリジン（６３６ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を
９５℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を冷水（２０ｍｌ）上に注いだ。沈澱
を濾過によって集め、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロ
モ−２−フルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリ
ジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（６６５ｍｇ，７９％）を
生じた。

【０１４２】

【化３１】

【０１４３】 実施例２ａ ３７％水性ホルムアルデヒド（５０μｌ，０．６ｍｍｏｌ）の溶液、次に水素
化シアノホウ素ナトリウム（２３ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブロ
モ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメト
キシ）キナゾリン（１３９ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）（実施例１に記載のように製
造される）のＴＨＦ／メタノール（１．４ｍｌ／１．４ｍｌ）混合物中溶液に加
えた。周囲温度で１時間撹拌後、水を加え、揮発性物質を真空下で除去した。残
留物を、水を用い研和し、濾過し、水を用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。固
体を、中性アルミナ上のクロマトグラフィーにより、塩化メチレン、次に塩化メ
チレン／酢酸エチル（１／１）、次に塩化メチレン／酢酸エチル／メタノール（
５０／４５／５）を用いて溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分
を真空下で蒸発させた。得られた白色固体を塩化メチレン／メタノール（３ｍｌ
／３ｍｌ）中に溶解させ、エーテル（０．５ｍｌ）中の３Ｎ塩化水素を加えた。
揮発性物質を真空下で除去した。固体を、エーテルを用いて研和し、濾過し、エ
ーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
キナゾリン塩酸塩（１２０ｍｇ，６９％）を生じた。

【０１４４】 ＭＳ−ＥＳＩ：４７５−４７７［ＭＨ］⁺ ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮＭＲス
ペクトルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比で示す。

【０１４５】

【化３２】

【０１４６】 実施例２ｂ ３７％水性ホルムアルデヒド（３．５ｍｌ，４２ｍｍｏｌ）を、４−（４−ブ
ロモ−２−フルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペ
リジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（３．４９ｇ，６．２２
ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記載のように製造される）のギ酸（３
５ｍｌ）中溶液に加えた。９５℃で４時間加熱後、揮発性物質を真空下で除去し
た。残留物を水中に懸濁させ、その混合物を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を徐々
に添加することによってｐＨ１０．５に調整した。懸濁液を、酢酸エチルを用い
て抽出した。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、ＭｇＳＯ₄乾燥させ、蒸発さ
せて、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−
メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２．６１ｇ，８８％）を生
じた。

【０１４７】

【化３３】

【０１４８】 実施例２ｃ イソプロパノール中の６Ｎ塩化水素（１１０μｌ，０．６８ｍｌ）を含有する
イソプロパノール（３ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチル
ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）
および４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１４２ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の
懸濁液を、還流しながら１．５時間加熱した。冷却後、沈澱を濾過によって集め
、イソプロパノール、次にエーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−
（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペ
リジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３０４ｍｇ，９０％）を生じた
。

【０１４９】

【化３４】

【０１５０】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮＭＲス
ペクトルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比で示す。

【０１５１】

【化３５】

【０１５２】 もう一つのＮＭＲ読みについては、ＮＭＲ管中で遊離塩基を放出させるために
、若干の固体炭酸カリウムを、上記の４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ
）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリ
ン塩酸塩のＤＭＳＯ溶液中に加えた。次に、ＮＭＲスペクトルを再度記録したが
、これは、下記のような一つの形だけを示した。

【０１５３】

【化３６】

【０１５４】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）の試料は、４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（上記のように製造される）から次の
ように生じた。

【０１５５】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（５０ｍｇ）を、塩化メチ
レン（２ｍｌ）中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウムを用いて洗浄した。その
塩化メチレン溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性物質を蒸発によって除去し
て、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メ
チルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）を生じた。そのよ
うに生じたこの遊離塩基のＮＭＲは、下記のような一つの形だけを示す。

【０１５６】

【化３７】

【０１５７】 もう一つのＮＭＲ読みについては、若干のＣＦ₃ＣＯＯＤを、上記の４−（４
−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリン（遊離塩基）のＮＭＲ ＤＭＳＯ溶液中に加
え、ＮＭＲスペクトルを再度記録した。そのようにして得られた４−（４−ブロ
モ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４
−イルメトキシ）キナゾリントリフルオロ酢酸塩のプロトン化型のスペクトルは
、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比で示す。

【０１５８】

【化３８】

【０１５９】 出発物質は、次のように製造した。 １−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（４−メチルフェニルスルホニルオ
キシメチル）ピペリジン（４０ｇ，０．１１ｍｏｌ）（実施例１の出発物質につ
いて記載のように製造される）を、４−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸エチ
ル（１９．６ｇ，０．１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｇ，０．２ｍｏｌ）
の乾燥ＤＭＦ（２００ｍｌ）中懸濁液に加えた。９５℃で２．５時間撹拌後、そ
の混合物を周囲温度まで冷却し、水と酢酸エチル／エーテルとに分配した。有機
層を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させた。得
られた油状物を石油エーテルから結晶化させ、その懸濁液を５℃で一晩貯蔵した
。固体を濾過によって集め、石油エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて
、４−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−
３−メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ，８９％）を生じた。

【０１６０】

【化３９】

【０１６１】 ホルムアルデヒド（１２Ｍ，水中３７％，３５ｍｌ，４２０ｍｍｏｌ）を、４
−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−
メトキシ安息香酸エチル（３５ｇ，８９ｍｍｏｌ）のギ酸（３５ｍｌ）中溶液に
加えた。９５℃で３時間撹拌後、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を
塩化メチレン中に溶解させ、エーテル中の３Ｍ塩化水素（４０ｍｌ，１２０ｍｍ
ｏｌ）を加えた。エーテルを用いて希釈後、その混合物を、固体が形成されるま
で研和した。固体を濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、真空下におい
て５０℃で一晩乾燥させて、３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−
イルメトキシ）安息香酸エチル（３０．６ｇ，少量）を生じた。

【０１６２】

【化４０】

【０１６３】 ３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）安息香酸エ
チル（３０．６ｇ，８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７５ｍｌ）中溶液を０〜５
℃で冷却した。ＴＦＡ（３７．５ｍｌ）を加えた後、２４Ｎ発煙硝酸（７．４２
ｍｌ，１７８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）中溶液を１５分間にわたっ
て滴加した。添加完了後、溶液を暖め、周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質
を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解させた。溶液を
０〜５℃まで冷却し、エーテルを加えた。沈澱を濾過によって集め、真空下にお
いて５０℃で乾燥させた。固体を塩化メチレン（５００ｍｌ）中に溶解させ、エ
ーテル中の３Ｍ塩化水素（３０ｍｌ）、次にエーテル（５００ｍｌ）を加えた。
固体を濾過によって集め、真空下において５０℃で乾燥させて、３−メトキシ−
４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−６−ニトロ安息香酸エチル
（２８．４ｇ，８２％）を生じた。

【０１６４】

【化４１】

【０１６５】 １０％活性炭上白金（５０％湿度）（３８９ｍｇ）を含有するメタノール（８
０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
−６−ニトロ安息香酸エチル（３．８９ｇ，１０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１．８
気圧で、水素の吸収が止むまで水素化した。その混合物を濾過し、濾液を蒸発さ
せた。残留物を水（３０ｍｌ）中に溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を
用いてｐＨ１０に調整した。混合物を、酢酸エチル／エーテル（１／１）を用い
て希釈し、有機層を分離した。水性層を、酢酸エチル／エーテルを用いて更に抽
出し、有機層を一緒にした。有機層を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ
（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させた。得られた固体を、エーテル／石油エーテ
ル混合物中で研和し、濾過し、石油エーテルを用いて洗浄し、真空下において６
０℃で乾燥させて、６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−
４−イルメトキシ）安息香酸エチル（２．５８ｇ，８０％）を生じた。

【０１６６】

【化４２】

【０１６７】 酢酸ホルムアミジン（５．２ｇ，５０ｍｍｏｌ）を含有する２−メトキシエタ
ノール（１６０ｍｌ）中の６−アミノ−３−メトキシ−４−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）安息香酸エチル（１６．１ｇ，５０ｍｍｏｌ）の溶液
を、１１５℃で２時間加熱した。酢酸ホルムアミジン（１０．４ｇ，１００ｍｍ
ｏｌ）を、少量ずつ３０分毎に４時間にわたって加えた。最後の添加後、加熱を
３０分間延長した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去した。固体をエタノール
（１００ｍｌ）および塩化メチレン（５０ｍｌ）中に溶解させた。沈澱を濾過に
よって除去し、濾液を濃縮して１００ｍｌの最終容量にした。懸濁液を５℃まで
冷却し、固体を濾過によって集め、冷エタノール、次にエーテルを用いて洗浄し
、真空下において６０℃で一晩乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピ
ペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１２
．７ｇ，７０％）を生じた。

【０１６８】

【化４３】

【０１６９】 ＤＭＦ（２８０μｌ）を含有する塩化チオニル（２８ｍｌ）中の６−メトキシ
−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（２．８ｇ，９．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、８５℃で還流しなが
ら１時間加熱した。冷却後、揮発性物質を蒸発によって除去した。沈澱を、エー
テルを用いて研和し、濾過し、エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。
固体を塩化メチレン中に溶解させ、飽和水性炭酸水素ナトリウムを加えた。有機
層を分離し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させ
て、４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキ
シ）キナゾリン（２．９ｇ，９８％）を生じた。

【０１７０】

【化４４】

【０１７１】 或いは、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンは、次のように製造することができる。 水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液１．４４ｇ，３６ｍｍｏｌ）を、７−
ベンジルオキシ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（８．
４６ｇ，３０ｍｍｏｌ）（例えば、ＷＯ９７／２２５９６号、実施例１に記載の
ように製造される）のＤＭＦ（７０ｍｌ）中溶液に少量ずつ２０分間にわたって
加え、その混合物を１．５時間撹拌した。ピバル酸クロロメチル（５．６５ｇ，
３７．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、その混合物を周囲温度で２時間撹拌した。
混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）を用いて希釈し、氷／水（４００ｍｌ）お
よび２Ｎ塩酸（４ｍｌ）上に注いだ。有機層を分離し、水性層を、酢酸エチルを
用いて抽出し、合わせた抽出物を、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ₄）、溶媒を蒸発によって除去した。残留物を、エーテルおよび石油エーテル
の混合物を用いて研和し、固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−
ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４
−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１０ｇ，８４％）を生じた。

【０１７２】

【化４５】

【０１７３】 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−
３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（７ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）および１０
％木炭上パラジウム触媒（７００ｍｇ）の酢酸エチル（２５０ｍｌ）、ＤＭＦ（
５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）および酢酸（０．７ｍｌ）中混合物を、周
囲圧力の水素下で４０分間撹拌した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を蒸発に
よって濾液から除去した。残留物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集
め、真空下で乾燥させて、７−ヒドロキシ−６−メトキシ−３−（（ピバロイル
オキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（４．３６ｇ，８０
％）を生じた。

【０１７４】

【化４６】

【０１７５】 トリフェニルホスフィン（１．７ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を、７−ヒドロキシ−
６−メトキシ−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾ
リン−４−オン（１．５３ｇ，５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中懸濁
液に窒素下で加えた後、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−（ヒドロキシ
メチル）ピペリジン（１．２９ｇ，６ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について
記載のように製造される）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．１３ｇ，６．
５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液を加えた。周囲温度で３０分間撹
拌後、反応混合物をシリカのカラム上に注ぎ、酢酸エチル／石油エーテル（１／
１の後、６／５、６／４および７／３）を用いて溶離した。予想される生成物を
含有する画分の蒸発により油状物を生じたが、これは、ペンタンを用いた研和後
に結晶化した。固体を濾過によって集め、真空下で乾燥させて、７−（１−（te
rt−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−３
−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（
２３２ｇ，９２％）を生じた。

【０１７６】

【化４７】

【０１７７】 ＴＦＡ（５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（２３ｍｌ）中の７−（１−（tert
−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシ−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（２
．３２ｇ，４．６ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度で１時間撹拌した。揮発性物質
を真空下で除去した。残留物を、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムとに分配した
。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を濾過した。沈澱を、水を用いて洗浄し、
真空下で乾燥させた。固体をトルエンと一緒に共沸させ、真空下で乾燥させて、
６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオ
キシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．７ｇ，９２％）
を生じた。

【０１７８】

【化４８】

【０１７９】 ホルムアルデヒドの３７％水溶液（５０１μｌ，６ｍｍｏｌ）、次に水素化シ
アノホウ素ナトリウム（２２８ｍｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−７−
（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル）−３
，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．２１ｇ，３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／メ
タノール（１０ｍｌ／１０ｍｌ）混合物中溶液に少量ずつ加えた。周囲温度で３
０分間撹拌後、有機溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレンと水とに分配
した。有機層を分離し、水およびブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ ₄ ）、揮発性物質を蒸発によって除去した。残留物を、エーテルを用いて研和し
、得られた固体を濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥さ
せて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−
（（ピバロイルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１
．０２ｇ，８２％）を生じた。

【０１８０】

【化４９】

【０１８１】 アンモニアのメタノール中飽和溶液（１４ｍｌ）を、６−メトキシ−７−（１
−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（（ピバロイルオキシ）メチル
）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（１．３８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）の
メタノール（５ｍｌ）中溶液に加えた。周囲温度で２０時間撹拌後、懸濁液を塩
化メチレン（１０ｍｌ）を用いて希釈した。溶液を濾過した。濾液を真空下で蒸
発させ、残留物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用
いて洗浄し、真空下で乾燥させて、６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン
−４−イルメトキシ）−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン（９１０ｍｇ，
８３％）を生じた。

【０１８２】

【化５０】

【０１８３】 実施例３ａ エタノール中の３．５Ｍ塩化水素（７５μｌ，０．２６ｍｍｏｌ）を、４−ク
ロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン（８０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）（実施例２ｃの出発物質について記載のよ
うに製造される）のイソプロパノール（３ｍｌ）中懸濁液に加え、その混合物を
５０℃まで加熱し、４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４ｍｇ，０．３ｍｍ
ｏｌ）を加えた。その混合物を還流しながら３０分間加熱した。冷却後、混合物
を、エーテル（３ｍｌ）を用いて希釈した。沈澱を濾過によって集め、エーテル
を用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリ
ノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾ
リン塩酸塩（１０５ｍｇ，８２％）を生じた。

【０１８４】 ＭＳ−ＥＳＩ：４３１−４３３［ＭＨ］⁺ ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩のプロトン化型のＮＭＲス
ペクトルは、ＡおよびＢ二つの形の存在を約９：１のＡ：Ｂ比で示す。

【０１８５】

【化５１】

【０１８６】 実施例３ｂ 別の製造方法は、次の通りである。 トリフェニルホスフィン（６１５ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）、次にアゾジカルボ
ン酸ジエチル（３６９μｌ，２．３ｍｍｏｌ）を、４−ヒドロキシメチル−１−
メチルピペリジン（１５１ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）（J Med.Chem 1973,16,156）
および４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メト
キシキナゾリン（２５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）（実施例７の出発物質につい
て記載のように製造される）の塩化メチレン（５ｍｌ）中溶液に加えた。周囲温
度で３０分間撹拌後、４−ヒドロキシメチル−１−メチルピペリジン（５１ｍｇ
，０．３９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏ
ｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（６１μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）を加えた
。１５分間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、カラムクロマトグ
ラフィーにより、塩化メチレン／アセトニトリル／メタノール（７０／１０／２
０の後、７５／５／２０および８０／０／２０）を用いて溶離して精製した。予
想される生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を蒸発によって除去した
。残留物を塩化メチレンおよびメタノールの混合物中に溶解させ、イソプロパノ
ール中の５Ｍ塩化水素を加えた。懸濁液を濃縮し、固体を濾過によって集め、エ
ーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロ
アニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）
キナゾリン塩酸塩（１６ｍｇ，４％）を生じた。

【０１８７】 実施例４ アルゴン下において、水素化ナトリウム（６０％，３７２ｍｇ，９．３ｍｍｏ
ｌ）を、４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリン（１．６７ｇ，８．０８ｍｍ
ｏｌ）のＤＭＦ中溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、４−クロロ−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．
３ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を更に２０時間続けた。その混合物を水
（１３０ｍｌ）上に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、水、ブライ
ンを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性物質を蒸発によって除去し
た。残留物を、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メ
タノール（９５／５）、次に塩化メチレン／アンモニア含有メタノール（１％）
（９０／１０）を用いて溶離して精製した。予想される生成物を含有する画分を
一緒にし、蒸発させた。残留物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め
、エーテルを用いて洗浄し、真空下において５０℃で乾燥させて、４−（４−ブ
ロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリ
ジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１．４ｇ，７０％）を生じた。

【０１８８】

【化５２】

【０１８９】 実施例５ 実施例４に記載されたのと同様の手順を用いて、４−クロロ−６−メトキシ−
７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２４６ｍｇ，０
．７６４ｍｍｏｌ）（実施例２ｃの出発物質について記載のように製造される）
を、４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン（２５０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ
）（ＷＯ９７／３００３５号の実施例１５を参照されたい）と、ＤＭＦ（９ｍｌ
）中および水素化ナトリウム（６０％，７６．２ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）の存在
下で反応させて、４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メト
キシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２１０ｍ
ｇ，６１％）を生じた。

【０１９０】

【化５３】

【０１９１】 出発物質は、次のように製造した。 ４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリン塩酸塩（ＷＯ９７／３００３５号の
実施例１５を参照されたい）を、塩化メチレンと水とに分配し、そして水性層の
ｐＨが約９になるまで、水性炭酸水素ナトリウムを加えた。有機層を分離し、ブ
ラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、４−クロロ−２
，６−ジフルオロアニリン遊離塩基を生じた。

【０１９２】 実施例６ イソプロパノール中の６．２Ｍ塩化水素（１１０μｌ）を含有するイソプロパ
ノール（５ｍｌ）中の４−クロロ−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン（２００ｍｇ，０．６２２ｍｍｏｌ）（実施例
２ｃの出発物質について記載のように製造される）および２−フルオロ−４−メ
チルアニリン（９４ｍｇ，０．７６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、８０℃で１．５時
間撹拌した。冷却後、沈澱を濾過によって集め、イソプロパノール、次にエーテ
ルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を、カラムクロマトグラフィーに
より、塩化メチレン／メタノール（９０／１０）、次にメタノール中５％アンモ
ニア／塩化メチレン（１０／９０）を用いて溶離して精製した。予想される生成
物を含有する画分の蒸発は、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−
メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１７
０ｍｇ，６１％）を生じた。

【０１９３】

【化５４】

【０１９４】 実施例７ １−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（５９０ｍ
ｇ，２．７５ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記載のように製造される
）、次に、トリフェニルホスフィン（１．２ｇ，４．５８ｍｍｏｌ）およびアゾ
ジカルボン酸ジエチル（０．７２ｍｌ，４．５８ｍｍｏｌ）を、４−（４−クロ
ロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（５８
５ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍｌ）中溶液に加えた。周囲
温度で１時間撹拌後、追加のトリフェニルホスフィン（２３９ｍｇ，０．９１ｍ
ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジエチル（０．１４ｍｌ，０．９１ｍｍｏｌ）
を加えた。１．５時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去し、残留物を、カラム
クロマトグラフィーにより、酢酸エチル／塩化メチレン（１／１）を用いて溶離
して精製した。この粗生成物を、次の工程に直接的に用いた。

【０１９５】 ＴＦＡ（４．５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（１５ｍｌ）中のこの粗生成物
の溶液を、周囲温度で１．５時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残
留物を水と酢酸エチルとに分配した。水性層を、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
ｐＨ９．５に調整した。有機層を分離し、水、次にブラインを用いて洗浄し、乾
燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて、４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ
）−６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリンを生じた
。

【０１９６】

【化５５】

【０１９７】 塩酸塩は、次のように製造した。 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
ン−４−イルメトキシ）キナゾリンを、メタノール／塩化メチレンの混合物中に
溶解させ、エーテル中の６Ｍ塩化水素を加えた。揮発性物質を真空下で除去し、
残留物を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄
し、真空下で乾燥させて、４−（４−クロロ−２−フルオロ）−６−メトキシ−
７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン塩酸塩（３９０ｍｇ，２段階
で４７％）を生じた。

【０１９８】

【化５６】

【０１９９】 出発物質は、次のように製造した。 ７−ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．２ｇ
，４ｍｍｏｌ）（ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に記載のように製造される
）および４−クロロ−２−フルオロアニリン（４４４μｌ，４ｍｍｏｌ）の２−
プロパノール（４０ｍｌ）中溶液を、還流しながら１．５時間加熱した。冷却後
、沈澱を濾過によって集め、２−プロパノール、次にエーテルを用いて洗浄し、
真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロア
ニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．１３ｇ，６４％）を生じた。

【０２００】

【化５７】

【０２０１】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メト
キシキナゾリン塩酸塩（８９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍｌ）中溶液
を、還流しながら５０分間加熱した。冷却後、その混合物を氷上に注いだ。沈澱
を濾過によって集め、メタノール（１０ｍｌ）中に溶解させ、水性アンモニアを
用いてｐＨ１１まで塩基性にした。蒸発による濃縮後、固体生成物を濾過によっ
て集め、水、次にエーテルを用いて洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（４−ク
ロロ−２−フルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリンを黄
色固体（４６０ｍｇ，７２％）として生じた。

【０２０２】

【化５８】

【０２０３】 実施例８ ＴＦＡ（２．５ｍｌ）を含有する塩化メチレン（５ｍｌ）中の７−（１−（te
rt−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（２−フルオ
ロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３１８ｍｇ，０．６４ｍ
ｍｏｌ）の懸濁液を、周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し
、残留物を塩化メチレンと水とに分配した。水性層をｐＨ１０〜１１に調整した
。有機層を分離し、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮
発性物質を蒸発により除去して、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−
６−メトキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（２２０ｍｇ
，８７％）を生じた。

【０２０４】

【化５９】

【０２０５】 出発物質は、次のように製造した。 実施例６に記載されたのと同様の手順を用いて、７−ベンジルオキシ−４−ク
ロロ−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（１．５５ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）（例え
ば、ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に記載のように製造される）を、イソプ
ロパノール中の６．２Ｍ塩化水素（８０μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）を含有するイ
ソプロパノール（９０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メチルアニリン（７００ｍ
ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）と反応させて、７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオ
ロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン塩酸塩（２ｇ，９１％）を
生じた。

【０２０６】

【化６０】

【０２０７】 ７−ベンジルオキシ−４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メト
キシキナゾリン塩酸塩（２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２０ｍｌ）中溶液を
、８０℃で５時間加熱し、周囲温度で一晩撹拌した。揮発性物質を真空下で除去
し、残留物を水（５０ｍｌ）中に懸濁させた。固体炭酸水素ナトリウムを、ｐＨ
が約７になるまで加えた。次に、沈澱を濾過によって集め、水を用いて洗浄し、
真空下で乾燥させた。その固体を、カラムクロマトグラフィーにより、メタノー
ル／塩化メチレン（５／９５）を用いて溶離して精製した。蒸発による溶媒の除
去後、固体を、エーテルを用いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用い洗
浄し、真空下で乾燥させて、４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−７−
ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１．０４ｇ，７４％）を生じた。

【０２０８】

【化６１】

【０２０９】 トリフェニルホスフィン（２．１９ｇ，８．３６ｍｍｏｌ）を、４−（２−フ
ルオロ−４−メチルアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１
ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）の０℃で冷却された塩化メチレン（１０ｍｌ）中懸濁液
に加えた後、１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシメチルピペリ
ジン（１．０８ｇ，５．０１ｍｍｏｌ）（実施例１の出発物質について記載のよ
うに製造される）およびアゾジカルボン酸ジエチル（１．３１ｍｌ，８．３６ｍ
ｍｏｌ）を加えた。周囲温度で２時間撹拌後、揮発性物質を真空下で除去した。
残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、塩化メチレン／メタノール（２／
９８）を用いて溶離して精製した。蒸発による溶媒の除去後、残留物を、エーテ
ルを用いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用い洗浄し、真空下で乾燥さ
せて、７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ
）−４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（３
２７ｍｇ，２０％）を生じた。

【０２１０】

【化６２】

【０２１１】 実施例９ ＴＦＡ（４ｍｌ）を含有する塩化メチレン（１０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ
−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピ
ペリジン−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（５７８ｍｇ，１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残
留物を水中に懸濁させた。その水性層を約ｐＨ１０に調整し、塩化メチレンを用
いて抽出した。有機層を、水、ブラインを用いて洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄
）、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を、エーテルを用いて研和し、真
空下で乾燥させて、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メ
トキシ−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（１１０ｍｇ，２３
％）を生じた。

【０２１２】

【化６３】

【０２１３】 出発物質は、次のように製造した。 水素化ナトリウム（６０％，６１２ｍｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ
−２，６−ジフルオロアニリン（２．７７ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８
０ｍｌ）中溶液に加えた。周囲温度で３０分間撹拌後、７−ベンジルオキシ−４
−クロロ−６−メトキシキナゾリン（２ｇ，６．６５ｍｍｏｌ）（使用前に遊離
塩基を生じたことを除いて、例えば、ＷＯ９７／２２５９６号の実施例１に記載
のように製造される）を加え、撹拌を４時間維持した。その混合物を酢酸エチル
と水（２００ｍｌ）とに分配した。有機層を分離し、水、ブラインを用いて洗浄
し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、揮発性物質を蒸発により除去した。残留物を、イ
ソプロパノールを用いて研和し、濾過によって集め、エーテルを用いて洗浄し、
真空下で乾燥させて、７−ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフル
オロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１．９５ｇ，６２％）を生じた。

【０２１４】

【化６４】

【０２１５】 実施例８の出発物質の合成について記載されたのと同様の手順を用いて、７−
ベンジルオキシ−４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メト
キシキナゾリン（１．９ｇ，４．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２０ｍｌ）と反応
させて、４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−
６−メトキシキナゾリン（１．５ｇ，９８％）を生じた。

【０２１６】

【化６５】

【０２１７】 実施例８の出発物質の製造において記載されたのと同様の手順を用いて、４−
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリン（１ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、１−（tert−ブトキシカルボニル）
−４−ヒドロキシメチルピペリジン（８４５ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）（実施例
１の出発物質について記載のように製造される）と反応させて、４−（４−ブロ
モ−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）
ピペリジン）−４−イルメトキシ）−６−メトキシキナゾリン（６２０ｍｇ，４
１％）を生じた。

【０２１８】

【化６６】

【０２１９】 実施例１０ 実施例９に記載されたのと同様の手順を用いて、塩化メチレン（２ｍｌ）中の
７−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４
−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（９
５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（８００μｌ）を用いて処理して、４−（
４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジン
−４−イルメトキシ）キナゾリン（２０ｍｇ，２６％）を生じた。

【０２２０】

【化６７】

【０２２１】 出発物質は、次のように製造した。 実施例９の出発物質の製造について記載されたのと同様の手順を用いて、７−
ベンジルオキシ−４−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１８４ｍｇ，０．６１
ｍｍｏｌ）（使用前に遊離塩基を生じたことを除いて、例えば、ＷＯ９７／２２
５９６号、実施例１に記載のように製造される）を、４−クロロ−２，６−ジフ
ルオロアニリン（２００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）と、水素化ナトリウム（６０
％，８７ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の存在下のＤＭＦ（８ｍｌ）中において反応さ
せて、７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）
−６−メトキシキナゾリン（２１２ｍｇ，７４％）を生じた。

【０２２２】

【化６８】

【０２２３】 ７−ベンジルオキシ−４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６
−メトキシキナゾリン（２００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）中
溶液を、８０℃で３時間撹拌した。冷却後、揮発性物質を真空下で除去し、残留
物を、５％メタノールを含有する水中に溶解させた。炭酸水素ナトリウムを用い
てｐＨを８に調整し、固体を濾過によって集め、水を用いて洗浄した。その固体
を、酢酸エチル／メタノール／塩化メチレン（４７／６／４７）の混合物中に溶
解させた。揮発性物質を真空下で除去して、４−（４−クロロ−２，６−ジフル
オロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシキナゾリン（１２６ｍｇ，８０
％）を生じた。

【０２２４】

【化６９】

【０２２５】 実施例９の出発物質の製造について記載されたのと同様の手順を用いて、４−
（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
キナゾリン（１５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を、１−（tert−ブトキシカルボ
ニル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１５０ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）（
実施例１の出発物質について記載のように製造される）と反応させて、７−（１
−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルメトキシ）−４−（４−
クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシキナゾリン（１１３ｍｇ
，５９％）を生じた。

【０２２６】

【化７０】

【０２２７】 実施例１１ 次は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための式Ｉの化合物またはその
薬学的に許容しうる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する代表的な医薬剤形を詳しく
説明する。

【０２２８】 （ａ）錠剤Ｉ ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １００ ラクトース，欧州薬局方 １８２．７５ クロスカルメロースナトリウム １２．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｂ）錠剤II ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ ５０ ラクトース，欧州薬局方 ２２３．７５ クロスカルメロースナトリウム ６．０ トウモロコシデンプン １５．０ ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト） ２．２５ ステアリン酸マグネシウム ３．０ （ｃ）錠剤III ｍｇ／錠剤 化合物Ｘ １.０ ラクトース，欧州薬局方 ９３．２５ クロスカルメロースナトリウム ４．０ トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト） ０．７５ ステアリン酸マグネシウム １．０ （ｄ）カプセル剤Ｉ ｍｇ／カプセル剤 化合物Ｘ １０ ラクトース，欧州薬局方 ４８８．５ ステアリン酸マグネシウム １．５ （ｅ）注射剤Ｉ （５０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ ５．０％ｗ／ｖ １Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ ０．１Ｍ塩酸（ｐＨを７．６に調整する） ポリエチレングリコール４００ ４．５％ｗ／ｖ １００％までの注射用水 （ｆ）注射剤II （１０ｍｇ／ｍｌ） 化合物Ｘ １．０％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ３．６％ｗ／ｖ ０．１Ｍ水酸化ナトリウム溶液 １５．０％ｖ／ｖ １００％までの注射用水 （ｇ）注射剤III （１ｍｇ／ｍｌ， ｐＨ６に緩衝化される） 化合物Ｘ ０．１％ｗ／ｖ リン酸ナトリウムＢＰ ２．２６％ｗ／ｖ クエン酸 ０．３８％ｗ／ｖ ポリエチレングリコール４００ ３．５％ｗ／ｖ １００％までの注射用水 注記 上の製剤は、当薬学技術分野において周知の慣用法によって得ることができる
。錠剤（ａ）〜（ｃ）は、慣用的な手段によって腸溶コーティングされて、例え
ば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングを与えることができる。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年９月１８日（２００２．９．１８）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ¹は−Ｏ−であり； Ｒ²は、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、ピペリジン−４−イルであって、ヒ
ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4ア
ルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）
； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）
； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）
の内の一つより選択され、そしてここにおいて、アルキル基、アルケニル基また
はアルキニル基はいずれも、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
１個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩。

【化２】 ［式中、ｍａは、１〜３の整数であり； Ｒ^1aは、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ^1aは−Ｏ−であり； Ｒ^2aは、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩。

【化３】 （式中、Ｒ²およびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は置換可能残基であ
る） を有する化合物と、式IV

【化４】 （式中、Ｒ¹およびｍは請求項１に定義の通りである） を有する化合物との反応； （ｂ）式Ｖ

【化５】 （式中、ｍ、Ｘ¹およびＲ¹は請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式VI Ｒ²−Ｌ¹ （VI） （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は本請求項に定義の通りである
） を有する化合物との反応； （ｃ）式VII

【化６】 を有する化合物と、式VIII Ｒ²−Ｘ¹−Ｈ （VIII） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は本請求項
に定義の通りである） を有する化合物との反応；または （ｄ）式IX

【化７】 （式中、Ｒ¹、ｍおよびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｒ⁴は保護された基
Ｒ²であり、ここにおいて、Ｒ²は請求項１に定義の通りであるが、１個またはそ
れ以上の保護基Ｐ²を更に有する） を有する化合物の脱保護；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬
学的に許容しうる塩を得るための酸または塩基と得られた化合物の反応を含む方
法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/06 Ａ６１Ｐ 17/06 19/02 19/02 27/02 27/02 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ストークス，イレイン・ソフィー・エリザ ベス イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク，メアサイド (72)発明者 トーマス，アンドリュー・ピーター イギリス国チェシャー エスケイ10・４テ ィージー，マクレスフィールド，アルダー レイ・パーク，メアサイド Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC31 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC46 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA89 ZA96 ZB15 ZB21 ZB26 ZC02

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 ［式中、ｍは、１〜３の整数であり； Ｒ¹は、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ¹は−Ｏ−であり； Ｒ²は、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、ピペリジン−４−イルであって、ヒ
   ドロキシ、ハロゲノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ヒドロキシアルキルおよびＣ_1-4ア
   ルコキシより選択される１個または２個の置換基を有していてよいものである）
   ； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）
   ； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、本明細書中に定義の通りである）
   の内の一つより選択され、そしてここにおいて、アルキル基、アルケニル基また
   はアルキニル基はいずれも、ヒドロキシ、ハロゲノおよびアミノより選択される
   １個またはそれ以上の置換基を有していてよい］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩。
2. 【請求項２】 （Ｒ¹）_mを有するフェニル基が、２−フルオロ−４−メチル
   フェニル、４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル、４−ブロモ−２，６−ジ
   フルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル基および４−ブロモ−２
   −フルオロフェニルより選択される請求項１に記載のキナゾリン誘導体。
3. 【請求項３】 Ｒ²が、Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の
   通りである）である請求項１または請求項２に記載のキナゾリン誘導体。
4. 【請求項４】 Ｒ²がピペリジン−４−イルメチルであり、ここにおいて、
   このピペリジン環が、Ｃ_1-4アルキルより選択される１個または２個の置換基を
   有していてよい請求項１〜３のいずれか１項に記載のキナゾリン誘導体。
5. 【請求項５】 式II 【化２】 ［式中、ｍａは、１〜３の整数であり； Ｒ^1aは、ハロゲノまたはＣ_1-3アルキルであり； Ｘ^1aは−Ｏ−であり； Ｒ^2aは、次の３種類の基、 （１）Ｃ_1-5アルキルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである）； （２）Ｃ_2-5アルケニルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである）； （３）Ｃ_2-5アルキニルＲ³（式中、Ｒ³は、請求項１に定義の通りである） の内の一つより選択される］ を有するキナゾリン誘導体またはその塩。
6. 【請求項６】 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
   −７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
   ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
   ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
   −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
   −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
   ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（２−フルオロ−４−メチルアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
   ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピペリジ
   ン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
   ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（ピ
   ペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン より選択されるキナゾリン誘導体およびその塩。
7. 【請求項７】 ４−（４−クロロ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
   −７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチ
   ルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、 ４−（４−クロロ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
   −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン、および ４−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１
   −メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン より選択されるキナゾリン誘導体およびその塩。
8. 【請求項８】 ４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ
   −７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン より選択されるキナゾリン誘導体およびその塩。
9. 【請求項９】 薬学的に許容しうる塩の形の請求項１〜８のいずれか１項に
   記載のキナゾリン誘導体。
10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式Ｉのキナゾリン誘導体またはその塩の
    製造方法であって、 （ａ）式III 【化３】 （式中、Ｒ²およびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は置換可能残基であ
    る） を有する化合物と、式IV 【化４】 （式中、Ｒ¹およびｍは請求項１に定義の通りである） を有する化合物との反応； （ｂ）式Ｖ 【化５】 （式中、ｍ、Ｘ¹およびＲ¹は請求項１に定義の通りである） を有する化合物と、式VI Ｒ²−Ｌ¹ （VI） （式中、Ｒ²は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は本請求項に定義の通りである
    ） を有する化合物との反応； （ｃ）式VII 【化６】 を有する化合物と、式VIII Ｒ²−Ｘ¹−Ｈ （VIII） （式中、Ｒ¹、Ｒ²、ｍおよびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｌ¹は本請求項
    に定義の通りである） を有する化合物との反応；または （ｄ）式IX 【化７】 （式中、Ｒ¹、ｍおよびＸ¹は請求項１に定義の通りであり、Ｒ⁴は保護された基
    Ｒ²であり、ここにおいて、Ｒ²は請求項１に定義の通りであるが、１個またはそ
    れ以上の保護基Ｐ²を更に有する） を有する化合物の脱保護；および 式Ｉのキナゾリン誘導体の薬学的に許容しうる塩が必要とされる場合、所望の薬
    学的に許容しうる塩を得るための酸または塩基と得られた化合物の反応を含む方
    法。
11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し
    うる塩を活性成分として、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医
    薬組成物。
12. 【請求項１２】 ヒトなどの温血動物での抗血管形成および／または血管透
    過性減少作用の生成に用いるための薬剤の製造における請求項１に記載の式Ｉの
    化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
13. 【請求項１３】 抗血管形成および／または血管透過性減少作用を生じる処
    置を必要としている温血動物において抗血管形成および／または血管透過性減少
    作用を生じる方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。