JPH07126165A - 腫瘍治療剤 - Google Patents
腫瘍治療剤Info
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- JPH07126165A JPH07126165A JP5271769A JP27176993A JPH07126165A JP H07126165 A JPH07126165 A JP H07126165A JP 5271769 A JP5271769 A JP 5271769A JP 27176993 A JP27176993 A JP 27176993A JP H07126165 A JPH07126165 A JP H07126165A
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
(57)【要約】
【構成】 ４−ピペリジノ−ピペリジン又はその生理学
的に許容しうる塩を有効成分とする腫瘍治療剤。 【効果】 ４−ピペリジノ−ピペリジン又その生理学的
に許容しうる塩は、それ自体は殺腫瘍細胞効果は有さな
いものの、腫瘍細胞増殖抑制効果、抗腫瘍剤の耐性解除
効果及び抗腫瘍増強効果を有する。よって、腫瘍治療に
際し、抗腫瘍剤と併用することにより、抗腫瘍効果を高
めることができる。また、抗腫瘍剤の使用量を低減させ
ることができるので、副作用を低下させることができ
る。
的に許容しうる塩を有効成分とする腫瘍治療剤。 【効果】 ４−ピペリジノ−ピペリジン又その生理学的
に許容しうる塩は、それ自体は殺腫瘍細胞効果は有さな
いものの、腫瘍細胞増殖抑制効果、抗腫瘍剤の耐性解除
効果及び抗腫瘍増強効果を有する。よって、腫瘍治療に
際し、抗腫瘍剤と併用することにより、抗腫瘍効果を高
めることができる。また、抗腫瘍剤の使用量を低減させ
ることができるので、副作用を低下させることができ
る。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、各種の癌治療に用いる
腫瘍治療剤に関する。
腫瘍治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌治療に使用される抗腫瘍剤は、一般に
強い副作用を伴うものが多い。このため、使用量を制限
せざるを得ず、その結果、期待する治療効果が得られな
いという問題がある。また、長期間、同一の抗腫瘍剤を
投与した場合、腫瘍細胞がその抗腫瘍剤に対して耐性を
取得し、やはり期待する治療効果が得られないという問
題もある。従来、このような問題を解決する方法とし
て、複数の抗腫瘍剤を併用する治療方法が試みられてい
る。
強い副作用を伴うものが多い。このため、使用量を制限
せざるを得ず、その結果、期待する治療効果が得られな
いという問題がある。また、長期間、同一の抗腫瘍剤を
投与した場合、腫瘍細胞がその抗腫瘍剤に対して耐性を
取得し、やはり期待する治療効果が得られないという問
題もある。従来、このような問題を解決する方法とし
て、複数の抗腫瘍剤を併用する治療方法が試みられてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のとおり、従来の
抗腫瘍剤には、使用量と副作用の問題、薬剤耐性の問題
がある。これらの問題は、複数の抗腫瘍剤を併用によっ
ても、十分な解決には至っていない。
抗腫瘍剤には、使用量と副作用の問題、薬剤耐性の問題
がある。これらの問題は、複数の抗腫瘍剤を併用によっ
ても、十分な解決には至っていない。
【０００４】そこで本発明は、副作用回避のための薬剤
使用量の制限に伴う治療効果の低下の問題、長期投与に
伴う腫瘍細胞の耐性取得の問題を解決できる腫瘍治療剤
を提供することを目的とする。
使用量の制限に伴う治療効果の低下の問題、長期投与に
伴う腫瘍細胞の耐性取得の問題を解決できる腫瘍治療剤
を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、広
範囲の物質について腫瘍細胞に対する作用、抗腫瘍剤と
併用したときの作用等について種々検討した結果、４−
ピペリジノ−ピペリジン又はその生理学的に許容しうる
塩が、腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞が取得した特
定薬剤に対する耐性を解除し、更には抗腫瘍剤との併用
により当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させることを見
出し、本発明を完成した。
範囲の物質について腫瘍細胞に対する作用、抗腫瘍剤と
併用したときの作用等について種々検討した結果、４−
ピペリジノ−ピペリジン又はその生理学的に許容しうる
塩が、腫瘍細胞の増殖を抑制し、腫瘍細胞が取得した特
定薬剤に対する耐性を解除し、更には抗腫瘍剤との併用
により当該抗腫瘍剤の抗腫瘍効果を増強させることを見
出し、本発明を完成した。
【０００６】本発明は、４−ピペリジノ−ピペリジン又
はその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする腫瘍治
療剤に関する。また、本発明は、腫瘍細胞増殖抑制剤、
抗腫瘍剤の耐性解除剤又は抗腫瘍剤の効果増強剤として
使用する腫瘍治療剤に関する。更に本発明は、４−ピペ
リジノ−ピペリジン又はその生理学的に許容しうる塩に
加え、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキ
セート（ＭＴＸ）、シスプラチン、アドリアマイシン
（ＡＤＲ）、アクラシノマイシン（ＡＣＲ）、ダウノマ
イシン（ＤＮＲ）、ミトキサントロン、ビンクリスチン
（ＶＣＲ）、ビンデシン（ＶＤＳ）及びエトポシドから
なる群から選ばれる１以上の抗腫瘍成分を有効成分とし
て含有する腫瘍治療剤に関する。
はその生理学的に許容しうる塩を有効成分とする腫瘍治
療剤に関する。また、本発明は、腫瘍細胞増殖抑制剤、
抗腫瘍剤の耐性解除剤又は抗腫瘍剤の効果増強剤として
使用する腫瘍治療剤に関する。更に本発明は、４−ピペ
リジノ−ピペリジン又はその生理学的に許容しうる塩に
加え、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキ
セート（ＭＴＸ）、シスプラチン、アドリアマイシン
（ＡＤＲ）、アクラシノマイシン（ＡＣＲ）、ダウノマ
イシン（ＤＮＲ）、ミトキサントロン、ビンクリスチン
（ＶＣＲ）、ビンデシン（ＶＤＳ）及びエトポシドから
なる群から選ばれる１以上の抗腫瘍成分を有効成分とし
て含有する腫瘍治療剤に関する。
【０００７】以下本発明を説明するが、本発明における
腫瘍治療剤とは、それのみで殺腫瘍細胞効果を有するも
ののほか、それ自体は殺腫瘍細胞効果は有さないが、腫
瘍細胞増殖の抑制効果を有すもの、抗腫瘍剤との併用に
よりその殺腫瘍細胞効果を十分に発現させ、また増強さ
せることにより、腫瘍治療に資するものも含む。
腫瘍治療剤とは、それのみで殺腫瘍細胞効果を有するも
ののほか、それ自体は殺腫瘍細胞効果は有さないが、腫
瘍細胞増殖の抑制効果を有すもの、抗腫瘍剤との併用に
よりその殺腫瘍細胞効果を十分に発現させ、また増強さ
せることにより、腫瘍治療に資するものも含む。
【０００８】本発明の腫瘍治療剤の有効成分である４−
ピペリジノ−ピペリジンは、公知化合物であり、各種合
成研究の試験試薬として市販されているものである。ま
た、その生理学的に許容しうる塩としては、塩酸塩、硝
酸塩などを挙げることができる。
ピペリジノ−ピペリジンは、公知化合物であり、各種合
成研究の試験試薬として市販されているものである。ま
た、その生理学的に許容しうる塩としては、塩酸塩、硝
酸塩などを挙げることができる。
【０００９】４−ピペリジノ−ピペリジンと併用できる
抗腫瘍成分は特に制限されるものではなく、現在抗腫瘍
剤として使用されているもののほか、抗腫瘍作用を有す
ることが知られてはいるが単独では抗腫瘍効果が不十分
であったり、副作用が強く実用化に難点があるものも用
いることができる。この抗腫瘍成分としては、５−フル
オロウラシルなどのピリミジン代謝拮抗剤系；メトトレ
キセートなどの葉酸拮抗剤系；ニドランなどのアルキル
化剤系；ニトロソウレア系；マイトマイシンＣ；アドリ
アマイシンなどのアンスラサイクリン抗生物質系；シス
プラチンなどのプラチナ錯体系；ビンクリスチン、ビン
デシンなどのアルカロイド系；その他アクラシノマイシ
ン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、エトポシドな
どのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤系；カンプトテシン、
１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−エチルカンプト
テシン、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシ
ン、ＣＰＴ−１１などのトポイソメラーゼＩ阻害系など
を用いることができる。これらの抗腫瘍成分の中でも５
−フルオロウラシル、メトトレキセート、アドリアマイ
シン、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ア
クラシノマイシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン
及びエトポシドが好ましい。抗腫瘍成分は、一種又は２
種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
抗腫瘍成分は特に制限されるものではなく、現在抗腫瘍
剤として使用されているもののほか、抗腫瘍作用を有す
ることが知られてはいるが単独では抗腫瘍効果が不十分
であったり、副作用が強く実用化に難点があるものも用
いることができる。この抗腫瘍成分としては、５−フル
オロウラシルなどのピリミジン代謝拮抗剤系；メトトレ
キセートなどの葉酸拮抗剤系；ニドランなどのアルキル
化剤系；ニトロソウレア系；マイトマイシンＣ；アドリ
アマイシンなどのアンスラサイクリン抗生物質系；シス
プラチンなどのプラチナ錯体系；ビンクリスチン、ビン
デシンなどのアルカロイド系；その他アクラシノマイシ
ン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、エトポシドな
どのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤系；カンプトテシン、
１０−ヒドロキシカンプトテシン、７−エチルカンプト
テシン、１０−ヒドロキシ−７−エチルカンプトテシ
ン、ＣＰＴ−１１などのトポイソメラーゼＩ阻害系など
を用いることができる。これらの抗腫瘍成分の中でも５
−フルオロウラシル、メトトレキセート、アドリアマイ
シン、シスプラチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ア
クラシノマイシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン
及びエトポシドが好ましい。抗腫瘍成分は、一種又は２
種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１０】本発明の腫瘍治療剤は、有効成分のみを腫
瘍治療剤として用いることができるほか、常法により適
当な医薬坦体と混合し、経口的又は非経口的に投与でき
る種々の剤型にすることもできる。この医薬坦体として
は、公知のもの、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乳糖、ショ糖、白糖、コーンスターチ、リン酸カル
シウム、グリシンなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの
滑沢剤；馬鈴薯澱粉などの崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの湿潤剤などを挙げることができる。剤型とし
ては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの固
形剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル
剤、リモナーデ剤、外用液剤、注射剤、点滴注射剤、坐
剤などを挙げることができる。
瘍治療剤として用いることができるほか、常法により適
当な医薬坦体と混合し、経口的又は非経口的に投与でき
る種々の剤型にすることもできる。この医薬坦体として
は、公知のもの、例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラ
チン、ソルビット、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤；乳糖、ショ糖、白糖、コーンスターチ、リン酸カル
シウム、グリシンなどの賦形剤；ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの
滑沢剤；馬鈴薯澱粉などの崩壊剤；ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどの湿潤剤などを挙げることができる。剤型とし
ては、錠剤、丸剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤などの固
形剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル
剤、リモナーデ剤、外用液剤、注射剤、点滴注射剤、坐
剤などを挙げることができる。
【００１１】本発明の腫瘍治療剤を公知の抗腫瘍剤と併
用する場合の投与方法には特別なものはないが、抗腫瘍
剤と同時投与か又は先行投与することが好ましい。
用する場合の投与方法には特別なものはないが、抗腫瘍
剤と同時投与か又は先行投与することが好ましい。
【００１２】本発明の腫瘍治療剤の投与量は、患者の症
状、年齢、体重等により異なるが、４−ピペリジノ−ピ
ペリジン又はその生理学的に許容しうる塩として通常は
一回１〜１００mgを１日１回〜数回の割合で、効果を確
認しつつ連日又は隔日投与する。
状、年齢、体重等により異なるが、４−ピペリジノ−ピ
ペリジン又はその生理学的に許容しうる塩として通常は
一回１〜１００mgを１日１回〜数回の割合で、効果を確
認しつつ連日又は隔日投与する。
【００１３】
【実施例】以下、本発明の実施例を説明する。本発明は
以下の実施例に限定されるものでないことは言うまでも
ない。
以下の実施例に限定されるものでないことは言うまでも
ない。
【００１４】実施例１ （注射剤）滅菌した４−ピペリジノ−ピペリジン塩酸塩
１００ｇを注射用生理食塩水に溶解し、全量を１０ｌと
した。次に、これを１アンプルに１mlの割合で無菌的に
封入し、注射剤を得た（１バイアル中１０mg）。
１００ｇを注射用生理食塩水に溶解し、全量を１０ｌと
した。次に、これを１アンプルに１mlの割合で無菌的に
封入し、注射剤を得た（１バイアル中１０mg）。
【００１５】実施例２ （経口用錠剤）
【００１６】
【表１】
【００１７】（１）、（２）、（３）及び（５）を混合
し、これに（４）を１５％デンプン糊として加え、顆粒
化した。次に、乾燥し、乾燥物をふるい番号１６号（呼
び寸法１，０００μm ）のふるいを通し、整粒する。そ
の後、篩過した顆粒と（６）を混合し、更に（７）と混
合した。次に、打錠機で打錠し、直径８mm、一錠当たり
の重量が２００mgの経口剤を得た。
し、これに（４）を１５％デンプン糊として加え、顆粒
化した。次に、乾燥し、乾燥物をふるい番号１６号（呼
び寸法１，０００μm ）のふるいを通し、整粒する。そ
の後、篩過した顆粒と（６）を混合し、更に（７）と混
合した。次に、打錠機で打錠し、直径８mm、一錠当たり
の重量が２００mgの経口剤を得た。
【００１８】実施例３ （抗腫瘍剤含有注射剤）４−ピペリジノ−ピペリジン塩
酸塩１００ｇと抗腫瘍剤として硫酸ビンクリスチンを１
０ｇ用い、実施例１と同様にして注射剤を得た（１バイ
アル中、４−ピペリジノ−ピリジン１０mg、ビンクリス
チン１mg）。
酸塩１００ｇと抗腫瘍剤として硫酸ビンクリスチンを１
０ｇ用い、実施例１と同様にして注射剤を得た（１バイ
アル中、４−ピペリジノ−ピリジン１０mg、ビンクリス
チン１mg）。
【００１９】実施例４ （抗腫瘍剤含有経口用錠剤）４−ピペリジノ−ピペリジ
ン５．０kgと抗腫瘍剤として５−フルオロウラシル５．
０kg用い、乳糖を３．７kgとする以外は実施例２と同様
にして経口剤を得た。
ン５．０kgと抗腫瘍剤として５−フルオロウラシル５．
０kg用い、乳糖を３．７kgとする以外は実施例２と同様
にして経口剤を得た。
【００２０】実施例５ （毒性試験）４−ピペリジノ−ピペリジンのＬＤ50値は
約２００〜３００mg／ｋｇであり、通常の用量であれ
ば、安全性に問題はない。
約２００〜３００mg／ｋｇであり、通常の用量であれ
ば、安全性に問題はない。
【００２１】実施例６ （腫瘍細胞増殖抑制効果の確認試験）ヒト急性白血病由
来のＴ細胞（ＲＰＭＩ−８４０２株）（Ｔ−ＡＬＬ細
胞）（Minowada,J.and Moore,G.E.,In Comparative Leu
kemia Research,Eds.Ito,Y.andDutcher,R.M.,Univ.Toky
o Press,Tokyo,pp.251-261.1975参照）に、４−ピペリ
ジノ−ピペリジン（４−ＰＰ）を種々の濃度範囲（０、
２．５、１２．５、２５、５０、８０及び１００μg ／
ml）で添加して６日間培養し、致死細胞数及び増殖細胞
数を観察した。結果を図１に示す。
来のＴ細胞（ＲＰＭＩ−８４０２株）（Ｔ−ＡＬＬ細
胞）（Minowada,J.and Moore,G.E.,In Comparative Leu
kemia Research,Eds.Ito,Y.andDutcher,R.M.,Univ.Toky
o Press,Tokyo,pp.251-261.1975参照）に、４−ピペリ
ジノ−ピペリジン（４−ＰＰ）を種々の濃度範囲（０、
２．５、１２．５、２５、５０、８０及び１００μg ／
ml）で添加して６日間培養し、致死細胞数及び増殖細胞
数を観察した。結果を図１に示す。
【００２２】図１から明らかなとおり、致死細胞数は各
投与量ともコントロール群とほとんど差はなかった。そ
の一方で、増殖細胞数は、投与量依存的に減少してお
り、腫瘍細胞の増殖抑制効果が確認できた。
投与量ともコントロール群とほとんど差はなかった。そ
の一方で、増殖細胞数は、投与量依存的に減少してお
り、腫瘍細胞の増殖抑制効果が確認できた。
【００２３】実施例７ （耐性解除効果の確認試験）薬剤耐性細胞として、アド
リアマイシン（ＡＤＲ）とシスプラチンに対する耐性を
取得したヒト骨髄性白血病細胞株（Ｋ−５６２）２種を
用いた（三浦かおる外，NK,LAK細胞感受性とHLA expres
sionについて、５１回日本癌学会総会記事，p252,1992
、及び今村展隆，楠木洋一郎，河内千恵 外，アドリ
アマイシン耐性株の樹立とその耐性機序に関する検討，
Oncologoa,21,89-94,1988 参照）。この耐性株２種に対
して、アドリアマイシン（ＡＤＲ）又はシスプラチンと
４−ピペリジノ−ピペリジンをそれぞれ単独投与した場
合と、併用投与した場合について、致死細胞数を観察し
た。結果を図２に示す。
リアマイシン（ＡＤＲ）とシスプラチンに対する耐性を
取得したヒト骨髄性白血病細胞株（Ｋ−５６２）２種を
用いた（三浦かおる外，NK,LAK細胞感受性とHLA expres
sionについて、５１回日本癌学会総会記事，p252,1992
、及び今村展隆，楠木洋一郎，河内千恵 外，アドリ
アマイシン耐性株の樹立とその耐性機序に関する検討，
Oncologoa,21,89-94,1988 参照）。この耐性株２種に対
して、アドリアマイシン（ＡＤＲ）又はシスプラチンと
４−ピペリジノ−ピペリジンをそれぞれ単独投与した場
合と、併用投与した場合について、致死細胞数を観察し
た。結果を図２に示す。
【００２４】図２から明らかなとおり、シスプラチン耐
性株については、４−ピペリジノ−ピペリジン単独投与
群（２．５μg ／ml）及びシスプラチン単独投与群（１
μg／ml）では、殺細胞効果はコントロール群と差が見
られなかった。シスプラチンと４−ピペリジノ−ピペリ
ジンを同時投与したものは、単独投与の場合に比べて殺
細胞効果が有意に高まり、明らかに耐性解除効果が確認
された。また、アドリアマイシンについても同様の同時
投与効果が確認された。
性株については、４−ピペリジノ−ピペリジン単独投与
群（２．５μg ／ml）及びシスプラチン単独投与群（１
μg／ml）では、殺細胞効果はコントロール群と差が見
られなかった。シスプラチンと４−ピペリジノ−ピペリ
ジンを同時投与したものは、単独投与の場合に比べて殺
細胞効果が有意に高まり、明らかに耐性解除効果が確認
された。また、アドリアマイシンについても同様の同時
投与効果が確認された。
【００２５】実施例８ （逐次投与による抗腫瘍増強効果の確認試験）Ｔ−ＡＬ
Ｌ細胞に対する、４−ピペリジノ−ピペリジンと抗腫瘍
剤との逐次投与による殺腫瘍細胞効果を試験した。ま
ず、Ｔ−ＡＬＬ細胞を、異なる濃度の４−ピペリジノ−
ピペリジン（２．５、１２．５、２５及び５０μg ／m
l）を含む複数の培養液でそれぞれ６日間培養した。次
に、正常の培養液で３週間培養した群と、４−ピペリジ
ノ−ピペリジンを含まない培養液で培養した親細胞群
に、以下の８種類の抗腫瘍剤を添加して培養し、致死細
胞数を比較検討した。結果を図３に示す。なお、表示は
親細胞群の致死細胞数を１００％（図中、点線で表示）
とした相対表示である。また、図中の各薬剤における
１、２、３及び４の数字は、培養に使用した４−ピペリ
ジノ−ピペリジンの濃度が順に２．５、１２．５、２５
及び５０μg ／mlであることを示す。
Ｌ細胞に対する、４−ピペリジノ−ピペリジンと抗腫瘍
剤との逐次投与による殺腫瘍細胞効果を試験した。ま
ず、Ｔ−ＡＬＬ細胞を、異なる濃度の４−ピペリジノ−
ピペリジン（２．５、１２．５、２５及び５０μg ／m
l）を含む複数の培養液でそれぞれ６日間培養した。次
に、正常の培養液で３週間培養した群と、４−ピペリジ
ノ−ピペリジンを含まない培養液で培養した親細胞群
に、以下の８種類の抗腫瘍剤を添加して培養し、致死細
胞数を比較検討した。結果を図３に示す。なお、表示は
親細胞群の致死細胞数を１００％（図中、点線で表示）
とした相対表示である。また、図中の各薬剤における
１、２、３及び４の数字は、培養に使用した４−ピペリ
ジノ−ピペリジンの濃度が順に２．５、１２．５、２５
及び５０μg ／mlであることを示す。
【００２６】
【表２】抗腫瘍剤 投与量（μg ／ml） ダウノマイシン（ＤＮＲ） ０．０５ アクラシノマイシンＡ（ＡＣＲ） ０．０５ ７−エチル−１０−ピペリジノピペリジノ カルボニロキシカンプトテシン（ＣＰＲ−１１） １０ アドリアマイシン（ＡＤＲ） ０．０５ ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ） １０ シスプラチン １ ミトキサントロン ０．０５ メトトレキセート（ＭＴＸ） ０．０１
【００２７】図３から明らかなとおり、ＣＰＲ−１１に
ついては４−ピペリジノ−ピペリジンの２５及び５０μ
g ／ml先行投与群で、ＤＮＲ及び５−ＦＵの２．５、１
２．５及び２５μg ／ml先行投与群で、いずれも増強効
果が確認された。ＡＣＲ及びＭＴＸは、すべての群で増
強効果が確認された。ミトキサントロンについても、
２．５及び５０μg ／ml先行投与群で、増強効果が確認
された。
ついては４−ピペリジノ−ピペリジンの２５及び５０μ
g ／ml先行投与群で、ＤＮＲ及び５−ＦＵの２．５、１
２．５及び２５μg ／ml先行投与群で、いずれも増強効
果が確認された。ＡＣＲ及びＭＴＸは、すべての群で増
強効果が確認された。ミトキサントロンについても、
２．５及び５０μg ／ml先行投与群で、増強効果が確認
された。
【００２８】実施例９ （同時投与による抗腫瘍増強効果の確認試験）Ｔ−ＡＬ
Ｌ細胞に対して、４−ピペリジノ−ピペリジン２．５μ
g ／mlと下記の１０種類の抗腫瘍剤とを同時投与（低濃
度及び高濃度の２種）した場合、及び１０種類の抗腫瘍
剤をそれぞれ単独投与した（低濃度及び高濃度の２種）
場合の致死細胞数を観察した。結果を図４に示す。
Ｌ細胞に対して、４−ピペリジノ−ピペリジン２．５μ
g ／mlと下記の１０種類の抗腫瘍剤とを同時投与（低濃
度及び高濃度の２種）した場合、及び１０種類の抗腫瘍
剤をそれぞれ単独投与した（低濃度及び高濃度の２種）
場合の致死細胞数を観察した。結果を図４に示す。
【００２９】
【表３】抗腫瘍剤の種類 投与量（μg ／ml） Ｓ Ｌ ダウノマイシン（ＤＮＲ） ０．０１ ０．０５ クラシノマイシンＡ（ＡＣＲ） ０．０５ ０．１ アドリアマイシン（ＡＤＲ） ０．０１ ０．０５ ５−フルオロウラシル（５−ＦＵ） ５ １０ シスプラチン １ ５ ミトキサントロン ０．０５ ０．１ メトトレキセート（ＭＴＸ） ０．０１ ０．０５ ビンクリスチン（ＶＣＲ） ０．０１ ０．０５ ビンデシン（ＶＤＳ） ０．０１ ０．０５ エトポシド ０．５ １
【００３０】ＤＮＲ、ＡＣＲ、５−ＦＵについては、い
ずれの投与量においても４−ピペリジノ−ピペリジンと
の併用による増強効果が確認された。ＡＤＲ及びＶＤＳ
については、０．０５μg ／ml投与群で併用による増強
効果が確認された。
ずれの投与量においても４−ピペリジノ−ピペリジンと
の併用による増強効果が確認された。ＡＤＲ及びＶＤＳ
については、０．０５μg ／ml投与群で併用による増強
効果が確認された。
【００３１】実施例１０ Ｔ−ＡＬＬ細胞の代わりにヒト骨髄芽球白血病細胞（Ｋ
−５６２）を用い、実施例９と同様の試験をした。結果
を図５に示す。
−５６２）を用い、実施例９と同様の試験をした。結果
を図５に示す。
【００３２】ＤＮＲ、ＡＤＲ、シスプラチン、ミトキサ
ントロン、ＭＴＸ、ＶＣＲ、ＶＤＳ及びエトポキシド
は、４−ピペリジノ−ピペリジンとの併用による増強効
果が確認された。
ントロン、ＭＴＸ、ＶＣＲ、ＶＤＳ及びエトポキシド
は、４−ピペリジノ−ピペリジンとの併用による増強効
果が確認された。
【００３３】
【発明の効果】本発明の腫瘍治療剤の有効成分である４
−ピペリジノ−ピペリジンは、それ自体は殺腫瘍細胞効
果は有さないものの、腫瘍細胞の増殖抑制効果、抗腫瘍
剤の耐性解除効果及び抗腫瘍増強効果を有する。よっ
て、本発明の腫瘍治療剤は、腫瘍治療に際して、単独で
用いることができるほか、抗腫瘍剤と併用することによ
り、その本来の抗腫瘍効果を十分に発揮させることがで
きる。更に、それにより抗腫瘍剤の使用量を低減させる
ことができるので、副作用も小さくできる。このため、
従来は抗腫瘍効果が不十分であったり、副作用が強すぎ
たりするために実用化に難点があった抗腫瘍剤も、本発
明の腫瘍治療剤と併用することにより、実用できるよう
になる。
−ピペリジノ−ピペリジンは、それ自体は殺腫瘍細胞効
果は有さないものの、腫瘍細胞の増殖抑制効果、抗腫瘍
剤の耐性解除効果及び抗腫瘍増強効果を有する。よっ
て、本発明の腫瘍治療剤は、腫瘍治療に際して、単独で
用いることができるほか、抗腫瘍剤と併用することによ
り、その本来の抗腫瘍効果を十分に発揮させることがで
きる。更に、それにより抗腫瘍剤の使用量を低減させる
ことができるので、副作用も小さくできる。このため、
従来は抗腫瘍効果が不十分であったり、副作用が強すぎ
たりするために実用化に難点があった抗腫瘍剤も、本発
明の腫瘍治療剤と併用することにより、実用できるよう
になる。
【図１】腫瘍細胞増殖抑制効果の確認試験の結果を示す
図である。
図である。
【図２】耐性解除効果の確認試験の結果を示す図であ
る。
る。
【図３】抗腫瘍増強効果の確認試験の結果を示す図であ
る。
る。
【図４】抗腫瘍増強効果の確認試験の結果を示す図であ
る。
る。
【図５】抗腫瘍増強効果の確認試験の結果を示す図であ
る。
る。
Claims (5)
- 【請求項１】 ４−ピペリジノ−ピペリジン又はその生
理学的に許容しうる塩を有効成分とする腫瘍治療剤。 - 【請求項２】 腫瘍細胞増殖抑制剤として使用する請求
項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項３】 抗腫瘍剤の耐性解除剤として使用する請
求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項４】 抗腫瘍剤の効果増強剤として使用する請
求項１記載の腫瘍治療剤。 - 【請求項５】 更に、５−フルオロウラシル、メトトレ
キセート、アドリアマイシン、シスプラチン、ビンクリ
スチン、ビンデシン、アクラシノマイシン、ダウノマイ
シン、ミトキサントロン及びエトポシドからなる群から
選ばれる１以上の抗腫瘍成分を有効成分として含有する
請求項１記載の腫瘍治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5271769A JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1993-10-29 | 腫瘍治療剤 |
| CA002134194A CA2134194A1 (en) | 1993-10-29 | 1994-10-24 | Medicine for the treatment of tumor |
| DE69408394T DE69408394T2 (de) | 1993-10-29 | 1994-10-27 | 4-Piperidino-piperidin zur Behandlung von Tumoren |
| EP94117044A EP0650726B1 (en) | 1993-10-29 | 1994-10-27 | 4-Piperidino-piperidine for the treatment of tumor |
| US08/328,774 US5569471A (en) | 1993-10-29 | 1994-10-28 | Medicine for the treatment of tumor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5271769A JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1993-10-29 | 腫瘍治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07126165A true JPH07126165A (ja) | 1995-05-16 |
Family
ID=17504595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5271769A Pending JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1993-10-29 | 腫瘍治療剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5569471A (ja) |
| EP (1) | EP0650726B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07126165A (ja) |
| CA (1) | CA2134194A1 (ja) |
| DE (1) | DE69408394T2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030066927A (ko) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | 구자영 | 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제 및 이항암제의 용도 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6305923B1 (en) * | 1998-06-12 | 2001-10-23 | Husky Injection Molding Systems Ltd. | Molding system using film heaters and/or sensors |
| KR100881105B1 (ko) | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| WO2001091807A2 (en) * | 2000-06-02 | 2001-12-06 | Board Of Regents | Ethylenedicysteine (ec)-drug conjugates |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) * | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US10925977B2 (en) | 2006-10-05 | 2021-02-23 | Ceil>Point, LLC | Efficient synthesis of chelators for nuclear imaging and radiotherapy: compositions and applications |
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|---|---|---|---|---|
| JPH07116146B2 (ja) * | 1986-12-05 | 1995-12-13 | 広栄化学工業株式会社 | ４−ピペリジノピペリジン類の製造法 |
-
1993
- 1993-10-29 JP JP5271769A patent/JPH07126165A/ja active Pending
-
1994
- 1994-10-24 CA CA002134194A patent/CA2134194A1/en not_active Abandoned
- 1994-10-27 EP EP94117044A patent/EP0650726B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-27 DE DE69408394T patent/DE69408394T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-28 US US08/328,774 patent/US5569471A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20030066927A (ko) * | 2002-02-06 | 2003-08-14 | 구자영 | 쿠르쿠민과 5-프루오로유라실로 이루어진 항암제 및 이항암제의 용도 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5569471A (en) | 1996-10-29 |
| DE69408394D1 (de) | 1998-03-12 |
| CA2134194A1 (en) | 1995-04-30 |
| DE69408394T2 (de) | 1998-06-18 |
| EP0650726A1 (en) | 1995-05-03 |
| EP0650726B1 (en) | 1998-02-04 |
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