CZ301689B6 - Derivát chinazolinu a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát chinazolinu a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301689B6 CZ301689B6 CZ20021526A CZ20021526A CZ301689B6 CZ 301689 B6 CZ301689 B6 CZ 301689B6 CZ 20021526 A CZ20021526 A CZ 20021526A CZ 20021526 A CZ20021526 A CZ 20021526A CZ 301689 B6 CZ301689 B6 CZ 301689B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- compounds
- methoxy
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Rešení se týká derivátu chinazolinu, 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(1-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolinu, a jeho solí, a farmaceutických prostredku obsahujících tento derivát nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli jako aktivní složky. Tento derivát a jeho farmaceuticky prijatelné soli inhibují úcinky VEGF, mají protinádorový úcinek a snižují antiangiogenní a/nebo vaskulární permeabilitu.
Description
Derivát chinazolinu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Předložený vynález se týká derivátu chinazolinu, farmaceutických prostředků, které ho obsahují jako aktivní složku, a jeho použití při výrobě léčivých prostředků určených k tvorbě antiangiogenních a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujících účinků u teplokrevných zvířat, např. lidí.
Dosavadní stav techniky
Normální angiogeneze hraje důležitou roli při různých procesech zahrnujících vývoj embrya, léčení zranění a několika komponent Ženských reprodukčních funkcí. Nežádoucí nebo patologic15 ká angiogeneze bývá spojena s onemocněním zahrnujícím diabetickou retinopatii, psoriázu, rakovinu, revmatoidní artritidu, aterom, Kaposiho sarkom a nezhoubný nádor z krevních cév (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol Sci. 16: 57-66: Folkman, 1995, Nátuře Medicine 1:27-31). Předpokládá se, že alterace vaskulámí permeability hraje roli při normálních i patologických fyziologických procesech (Cullinan-Bove etal, 1993, Endocrinology 133: 829—837; Senger etal, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Bylo identifikováno několik polypeptidů, které jsou in vitro promotory endotheliálního buněčného růstu, a zahrnují kyselé a bazické fibroblastové růstové, faktory (aFGF & bFGF) a vaskulámí endoteliální růstový faktor (VEGF). V důsledku omezené exprese jejich receptorů, je aktivita růstové faktoru VEGF na rozdíl od FGF relativně specifická ve vztahu k endotheliálním buňkám. Poslední důkazy indikují, že
VEGF je důležitým stimulátorem normální i patologické angiogeneze (Jakeman etal, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch etal, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36: 139-155) a vaskulámí permeability (Connolly etal, 1989, J Biol Chem, 264: 20 017-20 024). Antagonismus účinku VEGF tvorbou komplexů VEGF protilátkou může vést k inhibici nádorového růstu (Kim et al, 1993, Nátuře 362: 841-844).
Receptorové tyrosinkinázy (receptor tyrosin kinases (RTK)) jsou důležité při přenosu biochemických signálů přes plazmatickou membránu buněk. Tyto transmembránové molekuly se charakteristicky sestávají z extracelulámí oblasti vázající ligand připojené přes segment v plazmatické membráně až do intracelulámí oblasti tyrosinkinázy. Vazba ligandu na receptor vede ke stimulaci aktivity tyrosinkinázy spojené s receptorem, která má za následek fosforylaci tyrosinových zbytků na receptorových i dalších intracelulámích molekulách. Změny ve fosforylaci tyrosinu iniciují signální kaskádu mající za následek různé buněčné odpovědi. Dosud bylo identifikováno devatenáct rozdílných podrodin RTK definovaných homologií v sekvenci aminokyselin. Jedna z těchto podrodin je složena z ťms-podobné receptorové tyrosinkinázy, Fit nebo Fit 1, receptorové kinázy obsahující inzertovanou doménu (KDR) (také označovaná jako Flk-1) a další fmspodobná receptorová tyrosinkináza, Flt-4. Bylo zjištěno, že dvě z příbuzných RTK, Fit a KDR, vážou VEGF s vysokou afinitou (De Vnes etal, 1992, Science 255: 989-991; Terman etal, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1 579-1 586). Vazba VEGF na tyto receptory exprimované v heterologních buňkách bývá spojena se změnami ve stavu fosforylace tyrosinu buněčných proteinů a průchodu vápníku.
Deriváty chinazolinu, které jsou inhibitory VEGF receptorových tyrosinkináz, jsou popsány v mezinárodní přihlášce vynálezu WO 97/30035 a WO 98/13354, v nichž jsou popsány sloučeniny, které jsou aktivní vůči VEGF receptorovým tyrosinkinázám, a zároveň jsou určitým způso50 bem aktivní 1 vůči EGF receptorovým tyrosinkinázám.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu spadají do obecného rozsáhlého popisu v patentových přihláškách WO 97/30035 a WO 98/13354. Byly objeveny sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mají velmi dobrou inhibiční aktivitu proti-VEGF receptorovým tyrosinkinázám. Slou55 Čeniny podle předloženého vynálezu byly testovány a vykazovaly in vivo aktivitu proti nádoro- 1 CZ 301689 B6 vým xenoimplantátům u myší. Při čtrnáctidenním testování sloučenin podle předloženého vynálezu se u myší ukázal prospěšný farmako logický profil.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují účinky VEGF, což jsou důležité vlastnosti při ošetření onemocnění spojených s angiogenezi a/nebo zvýšenou diabetes, vaskulámí permeabilitou, např. rakovina, psoriáza, revmatoidní artritida, Kaposiho sarkom, nezhoubný nádor z krevních cév, akutní a chronická nefropatie, aterom, arteriální restenóza, autoimunitní choroba, akutní zánět, excesivní tvorba jizev a adheze, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení a nemoci očí s proliferaci retinální cévy.
io
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mají dobrou aktivitu proti VEGF receptorové tyrosinkináze a zároveň mají také aktivitu proti EGF receptorové kináze. Dále mají některé sloučeniny podle předloženého vynálezu výrazně vyšší účinnost proti VEGF receptorové tyrosinkináze než proti EGF (epidermální růstový faktor) receptorové tyrosinkináze nebo FGF RI receptorové tyro15 sinkináze. I když bychom nechtěli být svázáni teoretickými úvahami, mohou být takové sloučeniny například výhodné při ošetření nádorů, které jsou spojeny s VEGF, zejména ty nádory, které jsou závislé na VEGF z hlediska jejich růstu. Dále se předpokládá, že tyto sloučeniny mohou být výhodné při ošetření nádorových stavů spojených s VEGF i EGF, a zejména tam, kde pacient trpí onemocněním s výskytem nádorů, jenž jsou závislé na VEGF i EGF z hlediska jejich růstu.
Podstata vynálezu
V rámci jednoho aspektu poskytuje předložený vynález derivát chinazolinu vybraný ze:
4-(4-brom-2-fluoranilÍnoH>-methoxy-7-( 1-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolinu a jeho solí.
V předloženém vynálezu může sloučenina podle vynálezu nebo její sůl tautomerizovat a vzorce uvedené v předloženém vynálezu mohou reprezentovat pouze jednu z možných tautomemích forem. Předložený vynález zahrnuje kteroukoliv tautomemí formu, která inhibuje aktivitu VEGF receptorové tyrosinkinázy, a neměla by být omezena jakoukoliv tautomemí formou používanou v uvedených vzorcích.
Sloučenina podle vynálezu a její soli mohou existovat v solvatovaných, jakož i v nesolvatova35 ných formách, např. hydratovaných formách. Předložený vynález zahrnuje všechny tyto solvatované formy, které inhibují aktivitu VEGF receptorové tyrosinkinázy.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány ve formě proléčiva, které se rozloží v lidském nebo zvířecím těle za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Příklady proléčiv zahrnují in vivo hyd40 rolyzovatelné estery sloučeniny podle vynálezu.
Z dosavadního stavu techniky jsou známy různé formy proléčiv. Pro příklady takových léčiv viz:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42 p. 309-396, edited by K. Widder, et al, (Academie Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 „Design and Application of Prodrugs“, by H. Bundgaard p, 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, etaí, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); a
e) N. Kakeya, et aí, Chem Pharm Bull, 32 692 (1984).
Předložený vynález se týká výše definované sloučeniny podle vynálezu, jakož i jejích solí. Soli, které lze použít ve farmaceutických prostředcích, jsou farmaceuticky přijatelné soli, nicméně při _ 7 _ výrobě sloučeniny podle vynálezu a jejích farmaceuticky přijatelných solí mohou být užitečné také další soli. Farmaceuticky přijatelné soli podle předloženého vynálezu mohou např. zahrnovat adiční soli výše definované sloučeniny podle vynálezu, která je dostatečně bazická k vytvoření takových solí, s kyselinou. Tyto adiční soli s kyselinami zahrnují např. soli s anorganickými nebo organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky přijatelné anionty, např. s halogenovodíky (zejména chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, přičemž výhodná je chlorovodíková kyselina) nebo se sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou kyselinou. Navíc tam, kde je sloučenina podle vynálezu dostatečně kyselá, mohou být vyrobeny farmaceuticky přijatelné soli s anorganickou nebo organickou bází, která poskytne farmaceuticky přijalo telný kation. Tyto soli s anorganickými nebo organickými bázemi zahrnují např. soli s alkalickými kovy, např. sodné nebo draselné soli, soli s kovy alkalickými zemin, např. vápenaté nebo hořečnaté soli, amonné soli nebo např. soli s methylaminem, dímethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem.
Sloučenina podle vynálezu nebo její sůl (výše definované) mohou být připraveny jakýmkoliv standardním způsobem, který může být aplikovatelný při přípravě chemicky příbuzných sloučenin. Tyto způsoby jsou uvedeny např. v evropských patentových přihláškách 0 520 722, 0 566 226, 0 602 851 a 0 635 498 a mezinárodních patentových přihláškách WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 a WO 98/13354. Tyto způsoby jsou popsány v další části tohoto vynálezu. Potřebné výchozí látky mohou být získány standardními způsoby. Příprava takových výchozích látek je popsána v přiložených a nikterak omezujících příkladech. Nebojsou potřebné výchozí látky analogickými způsoby připraveny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou vyrobit např. následujícími způsoby (a) až (d) a (i) až (iv).
Syntéza sloučenin podle vynálezu (a) Sloučenina podle vynálezu a její soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce III,
(m) (kde substituent R2 je methylpiperid^f-ylmethylová skupina, X! je skupina -O- a L1 je substituovatelná část), se sloučeninou obecného vzorce IV
NH, (IV) (kde index m je 2 a substituent R1 je atom fluoru v poloze 2 a atom bromu v poloze 4), čímž se získá sloučenina podle vynálezu a její soli. Standardní substituovatelná část L je např. halogen,
-3CZ 301689 B6 alkoxyskupina (výhodně alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíku), ary loxy skupina nebo sulfonyloxy skupina, např chlor, brom, methoxyskupina, fenoxyskupina, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4-sulfonyloxy skupina.
Průběh reakce je výhodně proveden v přítomnosti buď kyseliny anebo báze. Kyselinou mohou být např. bezvodé anorganické kyseliny, např. chlorovodíková kyselina. Bází mohou být např. organické aminové báze, např. pyridin, 2,6-lutidin, kollidin, 4-dimethylaminopyridin, triethylamin, morfolin, N-methylmorfolin nebo diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, nebo např. hydroxidy nebo uhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. uhličitan sodný, uhličitan io draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Nebo báze mohou být např. hydridy alkalického kovu, např. hydrid sodný, nebo amidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. amid sodný nebo bis (trimethylsilyl)amid sodný. Reakce je výhodně provedena v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředicího roztoku, např. alkanol nebo ester, např. methanol, ethanol, 2-propanol nebo ethylacetát, halogenovaného rozpouštědla, např.
methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, ether, např. tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan, aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, např. toluenu, nebo dipolámího aprotického rozpouštědla, např. A^V-dimethylformamid, W-dimethylacetamid, V-methylpyrrolidin-2-on nebo dimethylsulfoxid. Reakce je výhodně provedena za teploty v rozmezí např. 10 až 150 °C, výhodně v rozmezí 20 až 80 °C.
Sloučenina podle předloženého vynálezu může být tímto způsobem získána ve formě volné báze nebo může být získána ve formě soli s kyselinou obecného vzorce H-L1, kde L1 má výše uvedený význam. Pokud je třeba získat ze soli volnou bázi, může být sůl podrobena reakci s bází výše uvedeným, standardním způsobem.
(b) Sloučenina podle vynálezu a její soli mohou být připraveny reakcí, výhodně v přítomnosti výše definované báze, sloučeniny obecného vzorce V
(V) (kde index m, X1 a R1 jsou definovány výše) se sloučeninou obecného vzorce VI
R-L1 ( VI) (kde substituent R2 a L1 jsou definovány výše); L1 je substituovatelná část např. halogen nebo sulfonyloxy skupina, např. brom nebo methansulfonyloxyskupina. Výhodně I? skupina O-+P (Y)3 (kde Y je buty 1 nebo fenyl) a v takových případech je sloučenina obecného vzorce VI výhodně připravena in šitu. Reakce je výhodně provedena v přítomnosti báze (definována výše ve způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředicího rozpouštědla (defi40 nováno výše v bodě (a)), výhodně při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C, výhodně při 50 °C.
(c) Sloučenina podle vynálezu a její soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-4JUIUU/ DU
(VD) se sloučeninou obecného vzorce VIII 5
R2-X‘-H (VIII) (kde L1, R1, R2, m a X1 jsou všechny definovány výše). Reakce může být provedena v přítomnosti báze (definována výše ve způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouš10 tědla nebo ředicího roztoku (definovaného výše ve způsobu (a)), výhodně při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C, standardně při 100 °C.
(d) Sloučenina podle vynálezu a její soli mohou být připraveny odchráněním sloučeniny obecného vzorce IX
(K), kde substituent R1, index m a X1 jsou všechny definovány výše, a substituent R4 reprezentuje chráněný substituent R2, kde substituent R2 je definován výše, ale dodatečně může mít jednu nebo více chránících skupin P2. Výběr chránících skupin P2 je proveden standardním způsobem, např. podle „Protective Groups in Organic Synthesis“ T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991. Výhodně je P2 chránící skupina, např. karbamát (alkoxykarbonyl) (např. /erc-butoxykarbonyl, tercamyloxykarbonyl, cyklobutoxykarbonyl, propoxykarbonyl, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, allyloxykarbonyl nebo benzyloxykarbonyl). Výhodněji je
P2 tercbutoxykarbonyl. Reakce je výhodně provedena v přítomností kyseliny. Kyselinou je např. anorganická kyselina, např. chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina, nebo organická kyselina, např. trifluoroctová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina. Reakce může být provedena v přítomnosti inertního rozpouštědla, např. methylenchloridu, chloroformu, a v přítomnosti stop vody. Reakce je výhodně provedena za teploty v rozmezí 10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 20 až
80 °C.
Syntéza meziproduktů (i) Sloučeniny obecného vzorce III ajejich soli, ve kterých L1 je halogen, mohou být např. při35 praveny halogenací sloučeniny obecného vzorce X
-5CZ 301689 B6
(kde substituent R2 a X1 jsou definovány výše).
Výhodně halogenační činidla zahrnují halogenidy anorganických kyselin, např. thionylchlorid, chlorid fosforitý, oxychlorid fosforečný a chlorid fosforečný. Halogenační reakce je výhodně provedena v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředicího roztoku, např. halogenované rozpouštědlo, např. methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo aromatická uhlovodíková rozpouštědla, např. benzen nebo toluen. Reakce je výhodně provedena za teploty v rozmezí např. 10 až 150 °C, výhodně v rozmezí 40 až 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X ajejich soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(kde L1 je definována výše) se sloučeninou obecného vzorce (VIII), kteráje rovněž definována výše. Reakce je výhodně provedena v přítomnosti báze (definována výše ve způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla, např. 10 až 150 °C, výhodně asi 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X ajejich soli mohou být připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XII
(ΧΠ) (kde substituent R2 a X1 jsou definovány výše a A1 je hydroxyskupina, alkoxyskupina (výhodně alkoxyskupina mající 1 až 4 atomy uhlíky) nebo aminoskupina), čímž se získá sloučenina obecného vzorce X nebo její sůl. Cyklizace může být ovlivňována reakcí sloučeniny obecného vzorce XII, kde A1 je hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, s formamidem nebo jeho ekvivalen30 tem za účelem provedení cyklizace za vzniku sloučeniny obecného vzorce X nebo její soli, např. chlorid [3-(dimethylamino)~2-azaprop-2-enyliden]dimethylamonný. Cyklizace je výhodně provedena v přítomnosti formamidu jako rozpouštědla nebo v přítomnosti inertního rozpouštědla nebo ředicího roztoku, např. etherového rozpouštědla, např. 1,4-dioxan. Cyklizace je výhodně také provedena za teploty, výhodně v rozmezí 80 až 200 °C. Sloučeniny obecného vzorce X mohou být také připraveny cyklizací sloučeniny obecného vzorce XII, kde A1 je aminoskupina, s kyselinou mravenčí nebo jejím ekvivalentem použitelným k cyklizací, a tím ke vzniku slouče-6VZj JU1UO7 DU niny obecného vzorce X nebo její soli. Ekvivalenty mravenčí kyseliny použitelné k cyklizaci zahrnují např. tri-C|.4alkoxymethan, např. triethoxymethan a trimethoxymethan. Cyklizace je výhodně provedena v přítomnosti katalytického množství bezvodé kyseliny, např. kyseliny sírové např, p-toluensulfonové kyseliny, a přítomností rozpouštědla, inertního rozpouštědla nebo ředí5 čího např. halogenovaného rozpouštědla, např. methylenchloridu, chloroformu nebo tetrachlormethanu, etherové rozpouštědla, např. diethyletheru nebo tetrahydrofuranu, nebo aromatického uhlovodíkového rozpouštědla, např. toluenu. Cyklizace je výhodně provedena za teploty v rozmezí 10 až 100 °C, výhodně v rozmezí 20 až 50 °C.
ío Sloučeniny obecného vzorce XII ajejich soli mohou být připraveny redukcí nitroskupiny ve sloučenině obecného vzorce XIII
o' (ΧΠΙ) (kde substituent R2, X1 a A1 jsou definovány výše) za vzniku výše definované sloučeniny obecného vzorce XII. Redukce nitro skupiny může být výhodně provedena jakýmkoliv standardním způsobem. Dále může redukce být prováděna např. hydrogenací roztoku nitrosloučeniny v přítomnosti výše definovaného inertního rozpouštědla nebo ředicího roztoku za přítomnosti kovu účinného ke katalýze hydrogenačních reakcí, např. palladium nebo platina. Další redukční činidlo je např. aktivovaný kov, např. aktivované železo (připravené např. promýváním železného prášku zředěným roztokem kyseliny, např. chlorovodíkové kyseliny). Tudíž může být redukce např. provedena zahříváním nitrosloučeniny a aktivovaného kovu v přítomnosti rozpouštědla nebo ředicího roztoku, např. směsi vody a alkoholu, např. methanol nebo ethanol, za teploty v rozmezí např. 50 až 150 °C, výhodně asi 70 °C.
Sloučeniny obecného vzorce XIII ajejich soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV
(kde L1 a A1 jsou definovány výše) s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce VIII za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakce sloučenin obecných vzorců XIV a VIII je výhodně proveden za podmínek uvedených u způsobu (c) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XIII ajejich soli mohou být např. také připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XV
-7CZ 301689 B6
(XV) (kde X1 a A1 je definováno výše) s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku výše definované sloučeniny obecného vzorce XIII. Reakce sloučenin obecných vzorců XV a VI jsou výhodné provedeny za podmínek uvedených u způsobu (b) výše.
Sloučeniny obecného vzorce III a jejich soli mohou být také připraveny napr. reakcí sloučeniny obecného vzorce XVI
(kde X1 je definováno výše a L2 reprezentuje substituovatelnou chránící skupinu) s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce VI za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve které L1 je reprezentováno vzorcem L2.
Výhodně je používána sloučenina obecného vzorce XVI ve které L2 reprezentuje fenoxyskupinu, jenž může podle potřeby mít až 5 substituentů, výhodně až 2 substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující halogen, nitroskupinu a kyanoskupinu. Reakce může být výhodně provedena za podmínek uvedených u způsobu (b) výše.
Výše definované sloučeniny obecného vzorce XVI a jejich soli mohou být např. připraveny odchráněním sloučeniny obecného vzorce XVII
(kde substituent X1 a L2 jsou definovány výše a reprezentuje fenolickou hydroxy-chránicí skupinu). Výběr fenolické hydroxy-chránicí skupiny P1 je proveden standardním způsobem, např. podle protective Groups in Organic Synthesis“ T.W. Greene and R.G.M. Wuts, 2nd Ed. Wiley 1991, včetně etherů (např. methylu, methoxymethylu, allylu a benzylu a benzylu substituovaného až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu), silyletherů (např. t-butyldifenylsilyl a t-butyldimethylsilyl), esterů (např. acetát a benzoát) a karbonátů (např. methyl a benzyl a benzyl substituovaný až dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující alkoxyskupinu mající 1 až 4 atomy uhlíku a nitroskupinu). Odchránění může být provedeno standardními technikami, např. tam, kde P1 reprezen35 tuje benzylovou skupinu, je odchránění provedeno hydrogenolýzou nebo reakcí s trifluoroctovou kyselinou.
Odstranění této fenolické hydroxy-chránicí skupiny může být provedeno jakýmkoliv standardním způsobem, včetně těch reakčních podmínek uvedených ve standardní literatuře, např. výše
-8V_,Zj JV1UO7 DU citovaná literatura. Reakční podmínky jsou výhodně takové, aby u hydroxyderivátu neprobíhaly nežádoucí vedlejší reakce ve výchozích látkách nebo produktech. Například pokud chránící skupinou P1 je acetát, může být transformace výhodně provedena reakcí derivátu chinazolinu s bází výše definovaným způsobem a zahrnující amoniak ajeho mono a dialkylované deriváty, výhodně v přítomnosti protického rozpouštědla nebo spolurozpouštědla, např. vody či alkoholu, např. methanol nebo ethanol. Tato reakce může být provedena v přítomnosti dalšího výše definovaného inertního rozpouštědla nebo ředicího roztoku a za teploty v rozmezí 0 až 50 °C, výhodně asi 20 °C.
io Sloučeninu obecného vzorce III lze, pokud je třeba, konvertovat na další sloučeninu obecného vzorce III, ve které je Část L1 jiná. To znamená, že např. sloučenina obecného vzorce III, ve které L1 je jiná skupina než halogen, např. případně substituovaná fenoxyskupina, může být konvertována na sloučeninu obecného vzorce III, ve které L1 je halogen, hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce III (ve které L1 je jiná skupina než halogen) za vzniku výše definované slouče15 niny obecného vzorce X a zavedením halogenidu do takto získané sloučeniny obecného vzorce X podle výše definovaného způsobu, Čímž vznikne sloučenina obecného vzorce III, ve které L1 reprezentuje halogen.
(ii) Výše definované sloučeniny obecného vzorce V ajejich soli mohou být připraveny odchrá20 něním sloučeniny obecného vzorce XVIII
(xvm) (kde R1, Pl, X1 a index m jsou definovány výše) např. způsobem podle bodu (i) výše.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII ajejich soli mohou být připraveny reakcí výše definovaných sloučenin obecných vzorců XVII a IV za podmínek uvedených u bodu (a) výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVIII nebo její soli.
(iii) Výše definované sloučeniny obecného vzorce VII ajejich soli mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX
(XIX) (kde L1 je definováno výše a I? v poloze 4 a 7 může být stejné nebo rozdílné) s výše definovanou sloučeninou obecného vzorce IV, přičemž reakce může být provedena podle způsobu z bodu (a) výše.
-9CZ 301689 B6 (iv) Sloučenina obecného vzorce IX může být připravena reakcí výše definované sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce XX
R4-L' (XX) kde substituent R4 a L1 jsou definovány výše, za podmínek uvedených v bodu (b) výše, čímž vznikne sloučenina obecného vzorce IX nebo její sůl. Reakce je výhodně prováděna v přítomnosti báze (podle výše definovaného způsobu (a)) a výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla io nebo ředicího roztoku (definováno výše v bodě (a)), výhodně při teplotě v rozmezí 10 až 150 °C, výhodněji 20 až 50 °C).
Pokud je třeba připravit farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu, lze ji připravit standardním způsobem, tzn. reakcí uvedené sloučeniny s např. kyselinou, přičemž kyselina má i? farmaceuticky přijatelný anion, nebo může být farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle vynálezu připravena standardním způsobem, tzn, reakcí dané sloučeniny s bází.
Charakterizace sloučenin, které významně inhibují aktivitu tyrosinkinázy související s receptory
VEGF, např. Fit a/nebo KDR, a které inhibují angiogenezi a/nebo zvýšenou vaskulámí permea20 bilitu, je žádoucí a spadá do záměru předloženého vynálezu. Tyto vlastnosti mohou být stanoveny např. jedním nebo více níže uvedenými způsoby:
(a) In vitro test inhibice receptorové tyrosinkinázy
Tento test determinuje schopnost testované sloučeniny inhibovat aktivitu tyrosinkinázy. DNA kódující VEGF nebo EGF receptorové cytoplazmatické domény může být získána totální genovou expresí (Edwards M, International Biotechnology Lab 5 (3), 19-25, 1987) nebo klonováním. Tato DNA pak může být exprimována ve vhodném expresívním systému kvůli získání polypeptidu s aktivitou tyrosinkinázy. Bylo zjištěno, že např. VEGF a EGF receptorové cytoplazmatické domény, které byly získány expresí rekombinantního proteinu v insektních buňkách, vykazují vlastní tyrosinkinázovou aktivitu. V případě VEGF receptorové Fit (Genbank accession number X51602) byl izolován 1,7kb DNA fragment kódující většinu z cytoplazmatické oblasti, začínající methioninem 783 a zahrnující terminační kodon, popsaný Shibuyaem etal. (Oncogene, 1990, 5: 519-524), z cDNA a klonován do bakulovirového transsubstítučního (transplacement) vektoru (např. pAcYMl (viz Baculovirus Expressíon System: A Laboratory Guide, L.A. King and R.D. Possee, Chapman and Halí, 1992) nebo pAc360 nebo pBlueBacHis (dostupný u Invitrogen Corporation)). Tento rekombinantní konstrukt byl kotransfektován do insektních buněk (např. Spodoptera frugiperda 21 (Sf21)) svirou DNA (např. Pharmingen BaculoGold) k připravení rekombinantního bakuloviru. (Detaily tohoto způsobu pro sestavení rekombinantních DNA molekul a přípravy a použití rekombinantního bakuloviru lze nalézt v klasické literatuře, např. Sambrook etal., 1989, Molecular cloning-A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press and 0'Reilly etal, 1992, Baculovirus Expressíon Vectors-A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Co. New York). U dalších tyrosinkináz použitých v testech mohou být cytoplazmatické fragmenty začínající methioninem 806 (KDR, Genbank accession number L04947) a methioninem 668 (EGF receptor, Genbank accession number X00588) klonovány a exprimovány podobným způsobem.
Při expresi aktivity cFIt tyrosinkinázy byly buňky Sf21 infikovány cFIt rekombinantním virem s čistým plakem o multiplicítě infekce 3 a po 48 hodinách sbírány. Tyto sebrané buňky byly promývány ledově studeným fyziologickým roztokem tlumeným fosfátem (PBS) (10 mM fosforečnan sodný pH 7,4, 138 mM chloridu sodného, 2,7 mM chloridu draselného), pak resuspendovány v ledově studeném roztoku HNTG/PMSF (20 mM Hepes pH 7,5, 150 mM chloridu sodného, 10 obj.% glycerolu, 1 obj. % Tritonu X100, 1,5 mM chloridu hořečnatého, lmM ethylenglykol- bis (p-aminoethylether)-WV',V -tetraoctové kyseliny (EGTA), I mM PMSF (fenyl55 methy I sul fony lfluorid); PMSF byl před použitím upravován čerstvě připraveným 100 mM rozto- 10CA JV1UO7 DU kem v methanolu) při použití 1 ml HNTG/PMSF na 10 milionů buněk. Suspenze byla centrifugována po dobu 10 minut pri 13 000 ot. za min. při teplotě 4 °C, supematant (enzymová kultura) byl odstraněn a skladován v alikvótních podílech za teploty -70 °C. Každá nová dávka enzymové kultury byla pri testu titrována zředěním s enzymovým ředicím roztokem (100 mM HEPES pH 7,4, 0,2 mM orthovanadátu sodného, 0,1 obj. % Tritonu XI00, 0,2 mM dithiothreitolu). Při typickém dávkování byla enzymová kultura zředěna 1 ku 2000 enzymovým ředicím roztokem a pro každý test bylo používáno 50 μΐ zředěného enzymu.
Zásobní roztok substrátu byl připraven z nepravidelného kopolymeru obsahujícího tyrosin, např. to Póly (Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899) a byl skladován jako 1 mg/ml zásobní roztok v PBS při teplotě -20 °C a pro potažení destiček byl zředěn 1 ku 500 pomocí PBS.
Jeden den před testem bylo 100 μΐ zředěného roztoku substrátu dávkováno do všech jamek testovacích destiček (imunodestičky Nunc Maxisorp o 96 jamkách), jenž byly poté uzavřeny a pone15 chány pres noc při teplotě 4 °C.
V den testu byl roztok substrátu pročištěn a jamky testovacích destiček byly promývány PBST (lx) (PBS obsahující 0,05 obj. % Tweenu 20) a 50 mM Hepes pH 7,4 (lx).
Testované sloučeniny byly zředěny 10% dimethy lsulfoxidem (DMSO) a 25 μΙ zředěné sloučeniny bylo naneseno do jamek v promytých testovacích destičkách. „Úplné“ kontrolní jamky obsahovaly místo sloučeniny 10% DMSO. Do všech testovacích jamek kromě „slepých“ kontrolních jamek, které obsahovaly chlorid manganatý bez ATP, bylo přidáno 25 μΐ 40 mM chloridu manganatého obsahujícího 8μΜ adenosin-5'-trifosfátu (ATP). Ke spuštění reakcí bylo do každé jamky přidáno 50 μΐ čerstvě zředěného enzymu a destičky byly inkubovány při pokojové teplotě po dobu 20 minut. Tekutý podíl pak byl odstraněn a jamky byly promývány PBST (2x), Do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ myšího IgG anti-fosfotyrosinové protilátky (Upstate Biotechnology lne. Produkt 05-321) zředěné 1 ku 6000 pomocí PBST obsahujícího 0,5 obj. % bovinního sérumalbuminu (BSA) a destičky byly inkubovány po dobu 1 hodiny při pokojové teplotě, poté byl tekutý podíl odstraněn a jamky byly promývány pomocí PBST (2x). Do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ křenové peroxidázy (HRP)-vázané ovčí antimyší Ig protilátky (Amersham produkt NXA 931) zředěné l ku 500 pomocí PBST obsahujícího 0,5 obj. % (BSA) a destičky byly inkubovány po dobu 1 hodiny pri pokojové teplotě, poté byl tekutý podíl odstraněn a jamky byly promývány pomocí PBST (2x). Do každé jamky bylo přidáno 100 μΐ roztoku 2,2'-azino-bis (335 ethylbenzthiazolin-6-sulfonové kyseliny) (ABTS) čerstvě připravené pomocí jedné 50 mg ABTS tablety (Boehringer 1204 521) v 50 ml čerstvě připraveného 50 mM fosfát-citrátového pufru pH5,0 + 0,03 % perboritanu sodného (připraveného s 1 kapslí fosfát-citrátového pufru s perboritanem sodným (PCSB) (Sigma P4922) na 100 ml destilované vody). Destičky pak byly inkubovány po dobu 20 až 60 minut při pokojové teplotě, dokud hodnota optické hustoty „úpl40 ných“ kontrolních jamek změřená při 405 nm na spektrofotometru byla přibližně 1,0. „Slepé“ (bez ATP) a „úplné“ (bez sloučeniny) kontrolní hodnoty byly používány ke stanovení zřeďovacího poměru testované sloučeniny, která poskytla 50% inhibici enzymové aktivity, (b) ín vitro testy proliferace HUVEC
Tento test determinuje schopnost testované sloučeniny inhibovat proliferaci lidských umbilikálních žilních endotheliálních buněk (HUVEC) stimulovaných růstovým faktorem,
HUVEC buňky byly izolovány v MCDB 131 (Gibco BRL) + 7,5 obj. % fetálního telecího séra (FCS) a naneseny na destičku (do pasáže 2 až 8) v MCDB 131+2 obj. % FCS + 3 pg/ml heparinu + 1 pg/ml hydrokortisonu v koncentraci 1 000 buněk na jamku (96 jamek na jedné destičce). Po minimálně 4 hodinách byl do jamek dávkován příslušný růstový faktor (tzn. VEGF 3 ng/ml, EGF 3 ng/ml nebo b-FGF 0,3 ng/ml) a sloučenina. Kultury byly inkubovány po dobu 4 dnů při teplotě 37 °C s 7,5% oxidem uhličitým. Čtvrtý den byly kultury vystaveny 37 kBq (1 pCi) na jamku tritiovaného thymidinu (Amersham produkt TRA 61) a inkubovány po dobu 4 hodin.
- 11 CZ 301689 B6
Buňky byly sbírány pomocí sběrače (Tomtek) pro destičky o 96 jamkách a následně byla testována inkorporace tritia pomocí měřiče beta záření. K měření inhibice buněčné proliferace stimulované růstovým faktorem pomocí sloučenin byla používána inkorporace radioaktivity do buněk.
(c) In vivo model pevného nádoru
V tomto testu se měří schopnost sloučenin inhibovat růst pevného nádoru.
Nádorový xenoimplantát CaLu-6 byl zaveden do boku samičí athymické švýcarské nu/nu myši io subkutánní injekcí lxlO6 CaLu-6 buněk na myš νΙΟΟμΙ 50 obj. % roztoku Matrigel v kultivačním médiu bez séra.Deset dnů po buněčném implantátu byly myši rozděleny do skupin o 8 až 10 kusech takovým způsobem, aby se získaly srovnatelné skupiny s průměrným objemem nádoru. Nádory byly měřeny pomocí posuvného měřítka s noniem a objemy byly spočteny následovně.
(lχ w)x v'0x w)x(^4-6), | je nejdelší průměr a w je průměr kolmý k nejdelšímu průměru.
Testované sloučeniny byly podávány perorálně jednou denně po dobu minimálně 21 dnů a kontrolní zvířata dostala zředěný roztok sloučeniny. Nádory byly měřeny dvakrát týdně. Míra inhibice růstu byla spočtena srovnáním středního objemu nádoru kontrolní skupiny oproti ošetřované skupině a statistická signifikance stanovená Studentským t-testem a/nebo Mann-Whitney pořa20 dovým sumárním testem. Inhibiční účinek sloučenin byl statistický významný, pokud p < 0,05.
Toxikologický profil sloučenin podle předloženého vynálezu mohl být stanoven např. při 14denní studii účinku na potkanech, která je uvedena níže.
(d) 14-denní studie toxických účinků na potkanech
V tomto testu se měří aktivita sloučenin při zvyšující se zóně hypertrofie ve femorálních epifyzeálních růstových destičkách distální stehenní kosti a proximální holenní kosti a umožňuje vyšetření histopatologických změn v dalších tkáních.
Angiogeneze je hlavním příhodou při endochondrální osifikaci během elongace dlouhé kosti a předpokládá se, že vaskulámí invaze růstové destičky závisí na produkci VEGF hypertrofhími chondrocyty. Expanse zóny hypertrofního chondrocytu a inhibice angiogeneze byla demonstrována po ošetření agens, která specificky oddělují VEGF, např. (i) rozpustný VEGF receptorový chimérický protein (Fit-(1—3)—IgG) u myší (Gerber, H-P., Vu, T.H., Ryan, A.M., Kowalski, J., Werb, Z. a Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossiffcation and angiogenesis during endochondral bone formation, Nátuře Med., 5: 623-628, 1999) a (ii) rekombinantní polidštěná anti-VEGF monokíonální IgGl protilátka u cynomologní opice (Ryan, A.M., Eppler, D.B., Hagler, K.E., Bruner, R.H., Thomford, P.J., Halí, R.L. Shopp, G.M.
and O'Neill, C.A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody, Tox. Path., 27: 78 - 86, 1999).
Proto by měl inhibitor aktivity VEGF tyrosinkinázy také inhibovat vaskulámí invazi reeeptorové chrupavky a zvyšovat zónu hypertrofie ve femorálních epifyzeálních růstových destičkách distál45 ní stehenní kosti a proximální holenní kosti.
Sloučeniny byly nejprve formovány suspenzí v 1 obj. % roztoku monooleátu polyoxyethylen (20)-sorbitanu v deionizované vodě mletím při teplotě 4 °C přes noc (alespoň 15 hodin). Sloučeniny byly těsně před dávkováním znovu suspendovány mícháním. Mladým potkanů Alderley
Park (vyšlechtěným z Wistar, 135 až 150 g, staré 4 až 8 týdnů, 5 až 6 na skupinu) byla podávána jednou denně pomocí perorální výživy žaludeční sondou po dobu následujících 14 dnů sloučenina (v 0,25 ml/100 g tělesné váhy) nebo nosič. V 15 den byla zvířata humánním způsobem usmrcena vzrůstající koncentrací oxidu uhličitého a po smrti byly odebrány vzorky tkání. Byly odebrány tkáně, které zahrnovaly femorotibiální spoje, a zpracovány standardními histologickými
-12CL JU1OO7 DO technikami za účelem připravení parafínových řezů. Histologické řezy byly odbarveny hematoxylinem a eosinem a zkoumány světelnou mikroskopií za účelem provedení histopatologie.
Oblasti femorálních epifýzeálních růstových destiček distální kosti stehenní a proximální kosti holenní byly měřeny v řezech kosti stehenní a holenní pomocí morfometrické zobrazovací analý5 zy. Zvýšení zóny hypertrofie bylo stanoveno srovnáním průměrné oblasti epifýzeálních růstových destiček kontrolní skupiny oproti ošetřované skupině a statistická signifikance byla stanovena pomocí jednostranného Studentův t-testu. Inhibiční účinek sloučenin byl statistický významný, pokud p<0,05.
io Sloučeniny podle vynálezu mají při 14-denním toxikologickém testu na potkanech prospěšný toxikologický profil na rozdíl od dalších sloučenin spadajících do rozsahu mezinárodní přihlášky vynálezu číslo WO 98/13354.
Sloučeniny podle vynálezu mají při 14-denním toxiko logickém testu na potkanech prospěšný toxikologický profil na rozdíl od dalších sloučenin spadajících do rozsahu mezinárodní přihlášky vynálezu Číslo WO 97/30035.
Při podání potkanům, kteří mají statisticky významné přírůstky oblasti femorální epifyzeální růstové destičky distální kosti stehenní a/nebo proximální kosti holenní, výhodně dávky menší než nebo rovné 150 mg/kg, výhodněji dávky menší než nebo rovné 100 mg/kg, zejména dávky menší než nebo rovné 50 mg/kg, neprodukovaly sloučeniny podle vynálezu při prováděných testech (d) nepřijatelné histopatologické změny v dalších tkáních.
Například sloučenina 4-(4-brom-2-fluoranilino}-6-methoxy-7-(l-tnethylpiperid-4-ylmetho25 xy) chinazolin, (příklad 2), testovaná podle výše uvedených bodů (a), (b), (c) a (d) měla následující výsledky:
(a) Fit - IC50 při 1,6 μΜ KDR-1C5O při 0,04 μΜ
EGFR - IC50 při 0,5 μΜ (b) VEGF - IC5o při 0,06 μΜ EGF-IC50 při 0,17 μΜ Basal - IC50 při >3 μΜ (c) 78% inhibice nádorového růstu při 50 mg/kg; p < 0,001 (Mann-Whitney pořadovým sumárním testem);
(d) 75% zvýšení hypertrofie epifyzeální růstové destičky při 100 mg/kg denně u samic potkanů; p < 0,001 (jednostranný Studentský t-test).
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický prostředek, který obsahuje výše definovanou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
Prostředek může být ve formě vhodné pro perorální podání (např, tablety, pastilky, tvrdé nebo měkké kapsle, vodné nebo olejovité suspenze, emulze, dispergovatelné prášky nebo granule, sirupy nebo léčebné nápoje), nebo ve formě vhodné pro podání inhalací (např. jemně rozetřený prášek nebo tekutý aerosol), nebo ve formě vhodné pro podání insuflací (např. jemně rozetřený prášek), nebo ve formě vhodné pro parenterální injekce (např. sterilní roztok, suspenze nebo emulze pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární, intravaskulámí nebo infuzní dávkování), nebo ve formě vhodné pro místní podání (např. krémy, masti, gely nebo vodné nebo olejovité roztoky nebo suspenze), nebo ve formě vhodné pro rektální podání (např. čípky). Obecně mohou
-13CZ 301689 B6 být výše uvedené prostředky připraveny standardním způsobem za použití standardních excipientů.
Prostředky podle předloženého vynálezu mají výhodně jednotkovou dávkovači formu. Sloučeni5 na bude běžně podávána teplokrevným zvířatům v rozmezí jednotkové dávky 5 až 5 000 mg na m2 těla zvířete, tzn. přibližně 0,1 až 100 mg/kg. Předpokládá se, že jednotková dávka se bude pohybovat v rozmezí např. 1 až 100 mg/kg, výhodně 1 až 50 mg/kg, které stačí k poskytnutí terapeuticky účinné dávky. Jednotková dávkovači forma, např. tableta nebo kapsle, bude obvykle obsahovat např. 1 až 250 mg aktivní složky.
io
Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibují aktivitu VEGF receptorové tyrosinkinázy a mají proto antiangiogenní účinky a/nebo schopnost snižovat vaskulámí permeabiiitu.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva pro použití při tvorbě antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevného zvířete, jako je člověk.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli pri výrobě léčiva pro použití pri tvorbě protinádorového účinku u teplokrevného zvířete, jako je Člověk.
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález použití sloučeniny podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli při výrobě léčiva k inhibicí účinků vaskulámího endotelového růs25 tového faktoru u teplokrevného zvířete, jako je člověk.
Jak je uvedeno výše, tak velikost potřebné dávky pro dosažení terapeutického nebo profy taktického ošetření příslušných nemocí bude různá v závislosti na ošetřovaném subjektu, způsobu podání a síle ošetřované nemoci. Výhodně se bude denní dávka pohybovat v rozmezí 1 až
50 mg/kg. Nicméně denní dávka bude různá v závislosti na ošetřovaném subjektu, způsobu podání a síle ošetřované nemoci. Proto může být optimální dávka stanovena praktickým lékařem, který příslušného pacienta ošetřuje.
Antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující ošetření definované výše může být apli35 kováno jako základní terapie nebo může zahrnovat kromě sloučeniny podle předloženého vynálezu jednu nebo více dalších látek a/nebo ošetření, Toto společné ošetření může být dosaženo současným, postupným nebo separátním způsobem podání jednotlivých komponent ošetření. Z hlediska lékařské onkologie je normální praxí používat kombinace různých forem ošetření k léčení každého nového pacienta s rakovinou. V lékařské onkologii mohou být další kompo40 nenty (a) tohoto společného ošetření kromě výše definovaného snížení antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeability snižujícího ošetření následující: chirurgie, radioterapie nebo chemoterapie, Daná chemoterapie může zahrnovat pět hlavních kategorií terapeutického agens:
(i) další antiangiogenní agens, které působí odlišnými mechanismy než výše definované agens (např. linomid, inhibitory funkce integrinu ανβ3, angiostatin, endostatin, razoxin, thalidomid) a zahrnující vaskulámí cílené agens (např. combrestatinfosfát) a agens poškozující cévy popsané v mezinárodní přihlášce vynálezu WO 99/02166, přičemž dokument je zde uveden jako odkaz (např. Λ'-acetylcolchinol-O-fosfát));
(ii) cytostatika, např. antioestrogeny (např. tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen, iodoxyfen), progestogeny (např. megestrolacetát), inhibitory aromatas (např. anastrozol, letrazol, vorazol, exemestan), antiprogestogeny, antiandrogeny (např. flutamid, nilutamid, bicalutamid, cyproterontacetát), agonisté a antagonisté LHRH (např. goserelinacetát, luprolid, abarelix), inhibitory testosteron-5a-dihydroreduktas (např. finasterid), antiinvazní agens (např. inhibitory metaloproteinas jako marimastat a inhibitory receptorové funkce plasminogenaktivátoru urokiná- 14zy) a inhibitory fimkce růstového faktoru (např. růstové faktory zahrnují např. růstový faktor odvozený od destičky a hepatocytový růstový faktor, např, inhibitory zahrnují růstový faktor protilátek, růstový faktor receptorů protilátek, inhibitory tyrosinkinázy a serin/threoninkinázy);
(iii) modifikátory biologické odpovědi (např. interferon);
(iv) protilátky (např. edrecolomab); a (v) antiproliferaČní/antineoplastická léčiva a jejich kombinace používané v lékařské onkologii, např. antimetabolity (např. antifoláty jako methotrexát, fluoropyrimidiny jako 5-fluorouraciI, analoga purinu a adenosinu, cytosin-arabinosid); protinádorová antibiotika (např. anthracykliny jako doxorubicin, daunomycin, epirubicin a idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin, mithramycin); deriváty platiny (např. cisplatina, karboplatina); alkylační činidla (např. nitrogen-mustard, nelphalan, chlorambucil, busuplhan, cyklofosfamíd, ifosfamid, nitrosomočoviny, thiotepa); anti15 mitotíka (např. vínkové alkaloidy jako vinkristin a taxoidy jako taxol, taxoter); enzymy (např, asparaginasa); inhibitory thymidylát-synthasy (např. raítitrexed); inhibitory topoizomeras (např. epipodofylotoxiny jako etoposid a teniposid, amsacrin, topotecan, irinotecan).
Například toto společné ošetření může být dosaženo simultánním, sekvenčním nebo separátním způsobem podání výše uvedené sloučeniny podle vynálezu nebo její soli, zejména její hydrochloridové solí, a vaskulámího cíleného agens popsané v WO 99/02166, napr. V-acetylcolchinol-O-fosfát (příklad 1 z WO 99/02166),
Jak je uvedeno výše, jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu zajímavé z hlediska svých účinků, které mají antiangiogenní a/nebo vaskulámí permeabilitu snižující účinek. Předpokládá se, že tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu budou použitelné na široké rozmezí nemocí zahrnujících rakovinu, diabetes, psoriázu, revmatoidní artritidu, Kaposiho sarkom, nezhoubný nádor z krevních cév, akutní a chronickou nefropatii, aterom, arteriální restenózu, autoimunní chorobu, akutní zánět, nepřiměřenou tvorbu jizev a adhezi, endometriózu, dysfunkční uterinní krvácení a oční onemocnění sproliferací retinálních cév. Zejména se předpokládá, že tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu budou příznivě zpomalovat růst primárních a rekurentních pevných nádorů např. tlustého střeva, prsou, prostaty, plic a kůže. Zejména se předpokládá, že tyto sloučeniny podle předloženého vynálezu budou inhibovat růst těch primárních a rekurentních pevných nádorů, které souvisejí s VEGF, a to zejména ty nádory, které jsou výrazně závislé na VEGF z hlediska svého růstu a rozvoje, včetně např. určitých nádorů tlustého střeva, prsou, prostaty, plic a kůže.
V dalším aspektu se předpokládá, že předložený vynález poskytuje sloučeniny podle vynálezu, které inhibuj í růst těchto primárních a rekurentních pevných nádorů, které souvisejí s VEGF i
EGF, a zejména těch nádorů, které jsou výrazně závislé na VEGF i EGF z hlediska svého růstu a rozvoje.
Kromě svého použití v terapeutickém ošetření, jsou sloučenina podle vynálezu a její farmaceuticky přijatelné soli použitelné jako farmakologické nástroje při vývoji a standardizaci in vitro a in vivo testovacích systémů na laboratorních zvířatech, např. koček, psů, králíků, opic, potkanů a myší, jako součást výzkumu nových terapeutických agens.
Termín „ether“ používané kdekoliv v předloženém vynálezu označuje diethylether.
Předložený vynález bude dále ilustrován, bez jakýchkoliv omezení, následujícími příklady, ve kterých, pokud není uvedeno jinak:
(i) odpařování bylo prováděno na rotační odparce za vakua a zpracování bylo prováděno po odstranění zbylých pevných látky, např. sušidly a filtrací.
- 15CZ 301689 B6 (ii) odpařování bylo prováděno za pokojové teploty, tzn. v rozmezí 18 až 25 °C a za atmosféry inertního plynu, např. argon.
(iii) sloupcová chromatografíe („flash“ způsobem) a střednětlaká kapalinová chromatografíe (MPLC) byla prováděna se silikagelem značky Merck Kieselgel silica (Art. 9385) nebo Merck
Lichroprep RP-18 (Art. 9303) silikagel s reverzní fází za koupený u E. Merck, Darmstadt, Germany;
(iv) výtěžky jsou uvedeny pro ilustraci a nemají nikterak ukazovat maximální výtěžnost; io (v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatickém přístroji Mettler SP62 nebo Koffler s topnou deskou.
(vi) struktury konečných produktů byly potvrzeny nukleární magnetickou rezonancí (NMR) (vět15 šinou vodíkovou) a hmotnostní spektrometrií; chemický posun u vodíkových spekter (NMR) byl měřen na stupnici delta a multiplicita píku byla označena následovně: s, singlet; d, dublet; t, triplet; m, multiplet; br, široký; q, kvartet; NMR spektra byla měřena na 400 MHz přístroji při teplotě 24 °C.
(vii) meziprodukty byly obecně plně popsány a čistota byla stanovena pomocí tenko vrstvě chromatografie (TLC), vysokoúčinné kapalinové chromatografíe (HPLC), infračervené spektroskopie (IR) nebo NMR;
(viii) a byly používány následující zkratky:
DMF - XA-dimethylformamid
DMSO - dimethylsulfoxid THF - tetrahydrofuran TFA - trifluoroctová kyselina NMP - 1-methy 1-2-pyrrolidinon
BP - Britský lékopis
Ph. Eur - Evropský lékopis
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
TFA (3 ml) bylo přidáno do suspenze 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-(l - (/erc butoxykarbonvl)40 piperidin-4-ylmethoxy)-6-methoxychinazolinu (673 mg, 1,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Po 1 hodinovém míchání při pokojové teplotě byly odstraněny za vakua těkavé látky. Zbytek byl triturován směsí vody a etheru. Organická vrstva byla separována, vodná vrstva byla znovu promývána etherem, vodná vrstva byla upravena na pH=10 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla extrahována methylenchloridem, organická vrstva byla sušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Pevná látka byla triturována směsí etheru a petroletheru (1/1), filtrována, promývána etherem a sušena za vakua, čímž byl získán 4(4-brom-2-fIuoranilino)-6-methoxy-7-(píperidin-4-ylmethoxy)chinazolÍn (390 mg, 70,5%). MS-ESL46M63 [MH]+ 'HNMRspektrum: (DMSOd6) 1,13-1,3 (m,2H), 1,75 (d, 2H), 1,87-2,0(m, IH), 2,5 (d, 2H), 3,0 so (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (d, 2H), 7,2 (s, IH), 7,5 (dd, IH), 7,55 (t, IH), 7,68 (dd, IH), 7,80 (s,
IH), 8,36(s, IH), 9,55 (brs, IH)
Elementární analýza: naměřená C 54,5 H 4,9 N 12,1
- 16jwiwo7 υυ
C2,H22N4O2BrF vypočtená C 54,7 H 4,8 N 12,1%
Výchozí látka byla připravena následujícím způsobem:
Roztok 7-benzyloxy-4-chlor-6-methoxychinazolinhydrochloridu (8,35 g, 27,8 mmol), (připravený např. podle způsobu z WO 97/22596, příklad 1) a 4-brom-2-fluoranilinu (5,65 g, 29,7 mmol) v 2-propanolu (200 ml) byly zahřívány při refluxu po dobu 4 hodin. Výsledný precipitát byl spojen filtrací, promýván 2-propanolem, pak etherem a sušen za vakua, čímž byl získán 7-benzyloxy-4-(4-brom-2-fluoranílino)-6-methoxychinazolin-hydrochlorid (9,46 g, 78%).
io Ή NMR spektrum: (DMSOdé; CD3COOD) 4,0 (s, 3H); 5,37 (s, 2H); 7,35-7,5 (m, 4H); 7,527,62 (m, 4H); 7,8 (d, IH); 8,14 (9s, IH); 8,79 (s, IH)
MS-ESI: 456 [MH]+
Elementární analýza: naměřená C 54,0 H 3,7 N 8,7 C22Hi7N3O2BrF-0,9HCl vypočtená C 54,2 H 3,7 N 8,6%
Roztok 7-benzyloxy-4-(4-brúm-2-fluoranilino}“ó-methoxychinazolin-hydrochlorÍdu (9,4 g, 19,1 mmol) v TFA (90 ml) byl zahříván při refluxu po dobu 50 minut. Směs se nechala ochladit a byla nalita do ledu. Výsledný precipitát byl spojen filtrací a rozpuštěn v methanolu (70 ml). Roztok byl upraven na pH=9-l0 konc. vodným roztokem amoniaku. Směs byla zahuštěna na poloviční objem odpařením. Výsledný precipitát byl spojen filtrací, promýván vodou a etherem a sušen za vakua, čímž byl získán 4-(4-brom-2-fluoranilino}-7-hydroxy-6-methoxychinazolin (5,66 g, 82%).
'H NMR spektrum: (DMStM; CD3COOD) 3,95 (s, 3H); 7,09 (s, IH); 7,48 (s, IH); 7,54 (t, IH); 7,64 (d, IH); 7,79 (s, 1H); 8,31 (s, IH)
MS - ESI: 366 [MH]+
Elementární analýza: naměřená C 49,5 H 3,1 N 11,3 C13Hi,N3O2BrF vypočtená C 49,5 H 3,0 N 11,5%
Za stálé teploty v rozmezí 0-5 °C byl po kapkách přidáván roztok di-ferc-butyldikarbonátu (41,7 g, 0,19 mol) v ethylacetátu (75 ml) do roztoku ethyl-4-piperidinkarboxylátu (30 g,
0,19 mol) v ethylacetátu (150 ml) ochlazeném na teplotu 5 °C. Po 48 hodinovém míchání při pokojové teplotě byla směs nalita do vody (300 ml). Organická vrstva byla separována, promývána postupně vodou (200 ml), 0,lN vodným roztokem chlorovodíkové kyseliny (200 ml), nasyceným hydrogenuhliěitanem sodným (200 ml) a solankou (200 ml), sušena (Mg$O4) a odpařová35 na, čímž byl získán ethyl-4-( l-(/erc-butoxykarbonyl)piperidin)karboxylát (48 g, 98%).
*H NMR spektrum: (CDC13) 1,25 (t, 3H); 1,45 (s, 9H); 1,55-1,70 (m, 2H); 1,8-2,0 (d, 2H); 2,352,5 (m, IH); 2,7-2,95 (t, 2H); 3,9-4,1 (br s, 2H); 4,15 (q, 2H)
Roztok 1M hydridohlinitanu lithného v THF (133 ml, 0,133 mol) byl přidán po částech do rozto40 ku ethylů—(l~(/erc-butoxy karbony l)piperidin)karboxylátu (48 g, 0,19 mol) v suchém THF (180ml) chlazeném na teplotu 0 °C. Po 2 hodinovém míchání při teplotě 0 °C byla přidána voda (30 ml), poté 2N hydroxid sodný (10 ml). Precipitát byl odstraněn filtrací pres křemičitou hlinku a promýván ethylacetátem. Filtrát byl promýván vodou, solankou, sušen (MgSO4) a odpařován, čímž byl získán l-(terc-butoxykarbonyl)-4-hydroxymethylpiperidin (36,3 g, 89%).
MS (El): 215 [MH]+ *H NMR spektrum: (CDC13) 1,05-1,2 (m, 2H); 1,35-1,55 (m, 10H); 1,6-1,8 (m, 2H); 2,6-2,8 (t, 2H); 3,4-3,6 (t, 2H); 4,0-4,2 (br s, 2H)
1,4-Diazabicyklo[2.2.2]oktan (42,4 g, 0,378 mol) byl přidán do roztoku I-(ím>butoxy50 karbonyI)-4-hydroxymethylpiperidinu (52,5 g, 0,244 mol) v terc-butylmethyletheru (525 ml).
Po 15 minutovém míchání při pokojové teplotě byla směs ochlazena na teplotu 5 °C a po částech v průběhu 2 hodin byl přidáván roztok toluensulfonylchloridu (62,8 g, 0,33 mmol) v terč- 17CZ 301689 B6 butylmethyletheru (525 ml), přičemž teplota byla udržována pri 0 ŮC. Po 1 hodinovém míchání pri pokojové teplotě byl přidán petrolether (1 1) a preeipitát byl odstraněn filtrací. Filtrát byl odpařován, čímž byla získána pevná látka, která byla rozpuštěna v etheru a promývána postupně
0,5N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušena (MgSO4) a odpařována, čímž byl získán 1- (Zerc-butoxykarbonyl)-4(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)piperidin (76,7 g, 85%).
MS (ESI): 392 [MNa]+ 'HNMRspektrum: (CDCI3) 1,0-1,2 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,65 (d, 2H); 1,75-1,9 (m, 2H); 2,45 (s, 3H); 2,55-2,75 (m, 2H); 3,85 (d, 1H); 4,<M,2 (br s, 2H); 7,35 (d, 2H); 7,8 (d, 2H)
Uhličitan draselný (414 mg, 3 mmol) byl přidán do suspenze 4-(4-brom-2-fluoranilino)-7-hydroxy-6-methoxychinazolinu (546 mg, 1,5 mmol) v DMF (5 ml). Po 10 minutovém míchání při pokojové teplotě byl přidán l-(řerc-butoxykarbonyl)-4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)piperidin (636 mg, 1,72 mmol) a směs byla zahřívána při teplotě 95 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení byla směs nalita do studené vody (20 ml). Preeipitát byl spojen filtrací, promýván vodou a sušen za vakua, čímž byl získán 4-(4-brom-2-fluoranilino>-7-(l-(zerc-butoxykarbonyl)piperid-4-ylmethoxy)~6-niethoxychinazolin (665 mg, 79%).
MS-ESI: 561-563 [MH]+
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,15-1,3 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 1,8 (d, 2H), 2,0-2,1 (m, IH),
2,65-2,9 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,02 (br s, 2H), 4,05 (d, 2H), 7,2 (s, IH), 7,48 (d, IH), 7,55 (t,
IH), 7,65 (d, IH), 7,8 (s, IH), 8,35 (s, IH}, 9,55 (brs, IH)
Příklad 2a
Roztok 37% vodného formaldehydu (50 μΙ, 0,6 mmol), poté kyanoborohydridu sodného (23 mg, 0,36 mmol) byl přidán do roztoku 4-{4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(piperid^4-ylmethoxy) chinazolinu (139 mg, 0,3 mmol), (připraveného podle způsobu z příkladu 1), ve směsi THF a methanolu (1,4 ml/1,4 ml). Po 1 hodinovém míchání pri pokojové teplotě byla přidána voda a těkavé látky byly odstraněny za vakua. Zbytek byl triturován vodou, filtrován, promýván vodou a sušen za vakua. Pevná látka byla čištěna chromatografií na neutrální alumině v systému methylenchlorid, poté směsí methylenchloridu a ethylacetátu (1/1), poté směsí methylenchloridu, ethylacetátu a methanolu (50/45/5). Frakce obsahující očekávaný produkt byly odpařovány za vakua a výsledná bílá pevná látka byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu a methanolu (3 mi/3 ml) a byl přidán 3N chlorovodík v etheru (0,5 ml). Těkavé látky byly odstraněny za vakua, pevná látka byla triturována etherem, filtrována, promývána etherem a sušena za vakua, čímž byl získán 4-(4-brom-2-íluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolin-hydrochlorid (120 mg, 69%).
MS -ESI: 475-477 [MHf
NMR spektrum protonované formy 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l - methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolinhydrochloridu vykazovalo přítomnost dvou forem A a B v poměru A:B přibližně 9:1.
'H NMR spektrum: (DMSOd,; CFjCOOD) 1,55-1,7 (m, forma A 2H); 1,85-2,0 (m, forma B 15 4H); 2,03 (d, forma A 2H); 2,08-2,14 (br s, forma A IH); 2,31-2,38 (br s, forma B IH); 2,79 (s, forma A 3H); 2,82 (s, forma B 3H); 3,03 (t, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,30 (br, forma B 2H); 3,52 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,41 (s, IH); 7,5-7,65 (m, 2H); 7, 81 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 8, 88 (s, 1H)
Elementární analýza: naměřená C 46,0 H 5,2 N 9,6 C22H24N4O2BrF 0,3·Η2Ο vypočtená C 45,8 H 4,8 N 9,7%
- 18V-Zj UV1UO7 DU
Příklad 2b
37% Vodný formaldehyd (3,5 ml, 42 mmol) byl přidán do roztoku 4-(4-brom-2-f]uoranilino)7-(l-{rerc-butoxykarbonyl)piperid-4~ylmethoxy) -ó-methoxychinazolinu (3,49 g, 6,22 mmol), (připraveného podle způsobu pro výchozí látku z příkladu 1), v mravenčí kyselině (35 ml). Po zahřátí pri teplotě 95 °C po dobu 4 hodin byly těkavé látky odstraněny za vakua. Zbytek byl suspendován ve vodě a směs byla upravena na pH=10,5 pomalým přidáním roztoku 2N hydroxidu sodného. Suspenze byla extrahována ethylacetátem, organická vrstva byla promývána solankou, sušena MgSO4 a odpařována, čímž byl získán 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(lio methy lpiperidin-4-ylmethoxy)chinazolin (2,61 g, 88%).
MS - ESI: 475-477 [MH]+ ’H NMR spektrum: (DMSOd^ 1,3-1,45 (m, 2H), 1,8 (d, 2H), 1,7-1,9 (m, IH), 1,95 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,85 (d, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,05 (d, 2H), 7,19 (s, IH), 7,5 (d, IH), 7,55 (t, IH), 7,67 (d, IH), 7,81 (s, IH), 8,37 (s, IH), 9,54 (s, IH) is Elementární analýza: naměřená C 55,4 H 5,1 N 11,6 C22H24N4O2BrF vypočtená C 55,6 H 5,1 N 11,8%
Příklad 2c
Suspenze 4-chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-yl-methoxy)chinazolínu (200 mg, 0,62 mmol) a 4-brom-2-fluoranilinu (142 mg, 0,74 mmol) v izopropanolu (3 ml) obsahujícím 6N chlorovodík v izopropanolu (110 μΐ, 0,68 ml) byla zahřívána pri refluxu po dobu 1,5 hodiny. Po ochlazení byl precipitát spojen filtrací, promýván izopropanolem, poté etherem a sušen za vakua, čímž byl získán 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolin-hydrochlorid (304 mg, 90%).
Elementární analýza: naměřená C 47,9 H 4,9 N 10,0 C22H24N4O2BrF 0,5H2O vypočtená C 48,2 H 5,0 N 10,1 0,08 izopropanol
NMR spektrum protonované formy 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l~methylpiperid-4_ylmethoxy)chinazolin-hydrochloridu vykazovalo přítomnost dvou forem A a B v poměru A:B přibližně 9:1.
’H NMR spektrum: (DMSOd$) 1,6-1,78 (m, forma A 2H); 1,81-1,93 (br s, forma B 4H); 1,942,07 (d, forma A 2H); 2,08-2,23 (br s, forma A IH); 2,29-2,37 (br s, forma B IH); 2,73 (d, forma A 3H); 2,77 (d, forma B 3H); 2,93-3,10 (q, forma A 2H); 3,21 (br s, forma B 2H); 3,27 (br s, forma B 2H); 3,42-3,48 (d, forma A 2H); 4,04 (s, 3H); 4,10 (d, forma A 2H); 4,29 (d, forma B 2H); 7,49 (s, IH); 7,53-7,61 (m, 2H); 7,78 (d, IH); 8,47 (s, IH); 8,81 (s, IH); 10,48 (br s, forma A IH); 10,79 (br s, forma B IH); 11,90 (br s, IH)
Při dalším měření NMR byl do roztoku DMSO 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(lmethyípiperid-4-yImethoxy)chinazolin-hydrochloridu popsaného výše k uvolnění volné báze v NMR kyvetě přidán uhličitan draselný. Pote bylo NMR spektrum změřeno znovu a vykazovalo přítomnost pouze jedné formy:
’H NMR spektrum: (DMSOd6; pevný uhličitan draselný) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, IH); 1,89 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,98 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,2 (s, IH); 7,48 (d,
IH); 7,55 (t, IH); 7,68 (d, IH); 7,8 (s, IH); 8,35 (s, IH); 9,75 (s, IH)
Vzorek 4-(4-brom-2-fluoranilino)-ó-methoxy-7-( 1-methyÍpiperid-A-ylmethoxy)chinazolinu (volná báze) byl připraven z 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( 1-methylpiperid-4-yl· methoxy)chínazolin-hydrochloridu, (připraveného podle výše uvedeného způsobu), následovně;
4-(4-Brom-2-fluorani 1 ino)-6-methoxy-7-( 1 -methy lpiperid-4-y Imethoxychinazol in-hydrochlorid (50 mg) byl suspendován v methylenchloridu (2 ml) a promýván nasyceným hydro-19CZ 301689 B6 genuhličitanem sodným. Methylenchloridový roztok byl sušen (MgSO4) a těkavé látky byly odstraněny odpařením, čímž byl získán 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-y Imethoxy )chinazolin (volná báze). Tímto způsobem vytvořená volná báze vykazovala při NMR přítomnost pouze jedné formy:
’H NMR spektrum: (DMSOd6) 1,3-1,45 (m, 2H); 1,76 (d, 2H); 1,7-1,9 (m, IH); 1,9 (t, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,8 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,02 (d, 2H); 7,2 (s, IH); 7,48 (d, IH); 7,55 (t, IH); 7,68 (dd, IH); 7,8 (s, IH); 8,38 (s, 1H); 9,55 (br s, IH)
Při dalším měření NMR byla do DMSO roztoku 4-{4~brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(lio methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolinu (volná báze) popsaného výše přidána CF3COOD a
NMR spektrum bylo znovu změřeno. Tímto způsobem získané spektrum protonované formy trifluoroctové soli 4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-( l-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolinu vykazovalo přítomnost dvou forem A a B v poměru A:B přibližně 9:1.
‘HNMR spektrum: (DMSOd6; CF,COOD) 1,5-1,7 (m, forma A 2H); 1,93 (br s, forma B 4H);
2,0-2,1 (d, forma A 2H); 2,17 (br s, forma A 1H); 2,35 (br s, forma Β 1H); 2,71 (s, forma A 3H);
2,73 (s, forma B 3H); 2,97-3,09 (t, forma A 2H); 3,23 (br s, forma B 2H); 3,34 (br s, forma B 2H); 3,47-3, 7 (d, forma A 2H); 4,02 (s, 3H); 4,15 (d, forma A 2H); 4,30 (d, forma B 2H); 7,2 (s, IH); 7,3-7,5 (m, 2H); 7,6 (d, IH); 7,9 (s, IH); 8,7 (s, IH)
Výchozí látka byla připravena následujícím způsobem: l-(/erc-Butoxykarbony 1)-4-(4-methylfenylsulfonyloxymethyl)piperidin (40 g, 0,11 mol), (připravený způsobem pro výchozí látku z příkladu 1), bylo přidáno do suspenze ethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzoátu (19,6 g, 0,1 mol) a uhličitanu draselného (28 g, 0,2 mol) v suchém DMF (200 ml). Po 2,5 hodinovém míchání při teplotě 95 °C byla směs ochlazena na pokojovou teplotu a rozdělena mezi vodu a směs ethyl25 acetátu a etheru. Organická vrstva byla promývána vodou, solankou, sušena (MgSO4) a odpařována. Výsledný olej byl krystalizován z petroletherů a suspenze byla ponechána přes noc při teplotě 5 °C. Pevná látka byla spojena filtrací, promývána petroletherem a sušena za vakua, čímž byl získán ethy 1-4-(1 -(/erc-butoxykarbonyl)piperidin-4-ylmethoxy-3-methoxybenzoát (35 g, 89%).
Teplota tání: 81 až 83 °C MS (ESI): 416 [MNaf 'HNMRspektrum: (CDC13) 1,2-1,35 (m, 2H); 1,4 (t, 3H); 1,48 (s, 9H); 1,8-1,9 (d, 2H); 2,02,15 (m, 2H); 2,75 (t, 2H); 3,9 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05^1,25 (br s, 2H); 4,35 (q, 2H); 6,85 (d, IH); 7,55 (s, IH); 7,65 (d, IH)
Elementární analýza: naměřená C 63,4 H 8,0 N 3,5 C2íH3iNO6-0,3H2O vypočtená C 63,2 H 8,0 N 3,5%
Formaldehyd (12M, 37% ve vodě, 35 ml, 420 mmol) byl přidán do roztoku ethy 1-4-(1 -(terčbutoxy karbony l)p i per id—4-yImethoxy)-3-methoxybenzoátu (35 g, 89 mmol) v mravenčí kyseli40 ně (35 ml). Po 3 hodinovém míchání při teplotě 95 °C byly těkavé látky odstraněny odpařením. Zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu a byl přidán 3M chlorovodík v etheru (40 ml, 120 mmol). Po zředění etherem byla směs triturována, dokud nebyla vytvořena pevná látka, která byla spojena filtrací, promývána etherem a sušena za vakua přes noc při teplotě 50 °C, čímž byl získán ethyl-3-methoxy-4-(l-methy lpiperid-4-ylmethoxy)benzoát (30,6 g, kvant.).
MS (ESI): 308 [MH]+
Ή NMR spektrum: (DMSOd6) 1,29 (t, 3H); 1,5-1,7 (m, 2H); 1,95 (d, 2H); 2,0-2,15 (br s, IH); 2,72 (s, 3H); 2,9-3,1 (m, 2H); 3,35-3,5 (br s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,9-4,05 (br s, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,1 (d, IH); 7,48 (s, IH); 7,6 (d, IH)
Roztok ethyl-3-methoxy-4-(l -methylpiperid-4-yl-methoxy)benzoátu (30,6 g,89 mmol) v methylenchloridu (75 ml) byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C. Bylo přidáno TFA (37,5 ml), poté byla po kapkách v průběhu 15 minut přidávána 24N kyselina dusičná (7,42 ml, 178 mmol)
-20V2L· uuxuo? υυ v methylenchloridu (15 ml). Po přidání se roztok nechal ohřát a byl míchán při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Těkavé látky byly odstraněny za vakua a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml). Roztok byl ochlazen na teplotu 0 až 5 °C a byl přidán ether. Precipitát byl spojen filtrací, sušen za vakua při teplotě 50 °C. Pevná látka byla rozpuštěna v methylenchloridu (500 ml) a byl přidán 3M chlorovodík v etheru (30 ml), poté ether (500 ml). Pevná látka byla spojena filtrací a sušena za vakua pri teplotě 50 °C, čímž byl získán ethyl-3-methoxy^4-(lmethylpiperid-4-ylmethoxy)-6-nitrobenzoát (28,4 g, 82%).
MS (ESI): 353 [MH]+ ’H NMR spektrum: (DMSOde) 1,3 (t, 3H); 1,45-1,65 (m, 2H); 1,75-2,1 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); io 2,9-3,05 (m, 2H); 3,4-3,5 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,05 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 7,32 (s, IH); 7,66 (s,
IH)
Suspenze ethyl-3-methoxy-4-(l-methylpiperi<M-ylmethoxy)-6-nitrobenzoát (3,89 g, 10 mmol) v methanolu (80 ml) obsahujícím 10% platinu na aktivním uhlí (50% vlhkost) (389 mg) byla hydrogenována pri tlaku 182 385 Pa (1,8 atm.), dokud neskončila absorpce vodíku. Směs byla zředěna směsí ethylacetátu a vody (1/1) a organická vrstva byla separována. Vodná vrstva byla dále extrahována směsí ethylacetátu a etheru a organické vrstvy byly spojeny, promývány vodou, solankou, sušeny (MgSO4), filtrovány a odpařovány. Výsledná pevná látka byla triturována ve směsi etheru petroletheru, filtrována, promývána petroletherem a sušena za vakua pri teplotě 60 °C, čímž byl získán ethyl-6-amino-3-inethoxy-4-(l-methylpiperid-4ylmethoxy)benzoát (2,58 g, 80%).
Teplota tání: Ulažll2ůC MS (ESI): 323 [MH]+ ‘HNMRspektrum: (CDCh) 1,35 (t, 3H); 1,4-1,5 (m, 2H); 1,85 (m, 3H); 1,95 (t, 2H); 2,29 (s,
3H); 2,9 (d, 2H); 3,8 (s, 3H); 3,85 (d, 2H); 4,3 (q, 2H); 5,55 (br s, 2H); 6,13 (s, IH); 7,33 (s, IH)
Elementární analýza: naměřená C 62,8 H 8,5 N 8,3 Ci7H26N2O4 0,2H2O vypočtená C 62,6 H 8,2 N 8,6%
Roztok ethy l-6-am ino-3-m ethoxy-^H 1-methy lpiperid-4-ylmethoxy)benzoátu (16,1 g,
50 mmol) v 2-methoxyethanolu (160 ml) obsahující formámidin-acetát (5,2 g, 50 mmol) byl zahříván pri teplotě 115 °C po dobu 2 hodin. Pak byl po částech v průběhu 4 hodin přidáván formamidin-acetát (10,4 g, 100 mmol). Po ochlazení byly těkavé látky odstraněny za vakua, pevná látka byla rozpuštěna v ethanolu (100 ml) a methylenchloridu (50 ml). Precipitát byl odstraněn filtrací a filtrát byl koncentrován na konečný objem 100 ml. Suspenze byla ochlazena na teplotu 5 °C a pevná látka byla spojena filtrací, promývána studeným ethanolem, poté etherem a sušena za vakua pres noc při teplotě 60 °C, čímž byl získán 6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4ylmethoxy)-3,4-dihydrochinazolirt^-on (12,7g, 70%).
MS (ESI): 304 [MHf ‘HNMRspektrum: (DMSOd$) 1,25-1,4 (m, 2H); 1,75 (d, 2H); 1,9 (t, IH); 1,9 (s, 3H); 2,16 (s,
2H); 2,8 (d, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,0 (d, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,44 (s, 1H); 7,97 (s, 1H)
Roztok 6-methoxy-7-(l-methylpiperid^kyímethoxy)-3,4-dihydrochÍnazolin-4-onu (2,8 g, 9,24 mmol) v thionylchloridu (28 ml) obsahujícím DMF (280 μΐ) byl zahříván při refluxu 85 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení byly těkavé látky odstraněny odpařením. Precipitát byl triturován etherem, filtrován, promýván etherem a sušen za vakua. Pevná látka byla rozpuštěna v methylenchloridu a byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva byla separována, promývána vodou, solankou, sušena (MgSO4) a odpařována, čímž byl získán 4chlor-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolin (2,9 g, 98%).
MS (ESI): 322 [MH]+ so 'HNMRspektrum: (DMSOd«) 1.3-1,5 (m. 2H); 1,75-1,9 (m, 3H); 2,0 (t, IH); 2,25 (s, 3H); 2,85 (d, 2H); 4,02 (s, 3H); 4,12 (d, 2H); 7,41 (s, IH); 7,46(s, IH); 8,9(s, IH)
-21CZ 301689 B6
Nebo 6-methoxy-7-(]-methy lpiperíd-4-ylmethoxy )-3,4-dihydrochinazolín~4-on může být připraven následovně:
Hydrid sodný (1,44 g z 60% suspenze v minerálním oleji, 36 mmol) byl po částech v průběhu
20 minut přidán do roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-3,4-dihydrochinazolÍn-4-onu (8,46 g, mmol), (připravený např. podle způsobu z WO 97/22596, příklad 1), v DMF (70ml) a směs byla míchána po dobu 1,5 hodin. Po částech byl přidáván chlormethylpivalát (5,65 g, 37,5 mmol) a směs byla míchána po dobu 2 hodin při pokojové teplotě, zředěna ethylacetátem (lOOml) a nalita do ledu s vodou (400 ml) a 2N kyseliny chlorovodíkové (4 ml). Organická vrstva byla io separována a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené extrakty byly promývány solankou, sušeny (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Zbytek byl triturován směsí etheru a petroletheru. Pevná látka byla spojena filtrací a sušena za vakua, Čímž byl získán
7-benzyloxy-ó-methoxy-3-((pÍvaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (10 g, 84%).
'H NMR spektrum: (DMSOd,) 1,11 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (s, 2H); 7,27 (s, IH); is 7,35 (m, 1H); 7,47 (t, 2H); 7,49 (d, 2H); 7,51 (s, 1H); 8,34 (s, 1H)
Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-3-((pÍvaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin^l·-onu (7 g, 17,7 mmol) a 10% palladium na aktivním uhlí (700 mg) vethylacetátu (250 ml), DMF (50 ml), methanolu (50 ml) a octové kyselině (0,7 ml) byla míchána pod atm. vodíku po dobu 40 minut.
Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo z filtrátu odpařením. Zbytek byl triturován etherem, spojen filtrací a sušen za vakua, čímž byl získán 7-hydroxy-6-methoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (4,36 g, 80%).
'HNMRspektrum: (DMSOd6) 1,1 (s, 9H); 3,89 (s, 3H); 5,89 (s, 2H); 7,0 (s, IH); 7,48 (s, IH); 8,5(s,lH).
Trifenylfosfin (1,7 g, 6,5 mmol) byl přidán pod atm. dusíku do suspenze 7-hydroxy-~6-methoxy3-(pÍvaloyloxy)methyl-3,4-dihydrochinazolin-4—onu (1,53 g, 5 mmol) v methylenchloridu (20 ml), poté byl přidán l-{/erc-butoxykarbonyiy4-(hydroxymethyl)piperidin (1,29 g, 6 mmol), (připravený podle způsobu pro výchozí látku z příkladu 1), a roztok diethylazodikarboxylátu (1,13 g, 6,5 mmol) v methylenchloridu (5 ml). Po 30 minutovém míchání při pokojové teplotě byla reakční směs nanesena na sloupec silikagelu a eluována systémem ethylacetát/petrolether (1/1, poté 6/5,6/4 a 7/3). Odpařením frakcí obsahujících očekávaný produkt byl získán olej, který po trituraci pentanem krystalizoval. Pevná látka byla spojena filtrací a sušena za vakua, čímž byl získán 7 -(l-ftórc-butoxy karbony l)p iper id—4—yl methoxy )-6-methoxy-3-((p i val oy loxy )methyl}35 3,4-dihydrochinazolin-4-on (232 g, 92%),
MS-ESI: 526 [MNa]+ 'HNMRspektrum: (CDC13) 1,20 (s, 9H), 1,2-1,35 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,87 (d, 2H), 2,05-2,2 (m, IH), 2,75 (t, 2H), 3,96 (d, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,1-4,25 (br s, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,07 (s, IH), 7,63 (s, IH), 8,17 (s, IH)
Elementární analýza: naměřená C 61,8 H 7,5 N 8,3 C26H37N3O7 vypočtená C 62,0 H 7,4 N 8,3%
Roztok 7-( 1 -(/É7r-butoxykarbonyl)piperid-4-ylmethoxy>-6-tnethoxy-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-^T-onu (2,32 g, 4,6 mmol) v methylenchloridu (23 ml) obsa45 hujícím TFA (5 ml) byl míchán při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny a těkavé látky byly odstraněny za vakua. Zbytek byl rozdělen mezi vrstvu ethylacetátu a hydrogenuhličitanů sodného. Organické rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua a zbytek byl filtrován, precipitát byl promýván vodou a sušen za vakua, pevná látka byla azeotropicky destilována 5 toluenem a sušena za vakua, čímž byl získán 6-methoxy-7-(piperid-4-ylmethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-di50 hydrochinazolin-4-on (1,7g, 92%).
MS-ESI: 404 [MH]+
22CZ. JU11KJ7 UV 'HNMRspektrum: (DMSOík CF3COOD) 1,15 (s, 9H), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,95 (d, 2H), 2,12,25 (m, IH), 2,95 (t, 2H), 3,35 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,1 (d, 2H), 5,95 (s, 2H), 7,23 (s, IH), 7,54 (s, IH), 8,45 (s, IH)
37% Vodný roztok formaldehydu (501 μΐ, 6 mmol), poté kyanoborohydrid sodný (228 mg,
3,6 mmol) byl po částech přidáván do roztoku 6-methoxy-7-(piperÍd-4-ylmethoxy)-3((pivaloyloxy)methyl)~3,4-dihydrochinazolin-4-onu (1,21 g, 3 mmol) ve směsi THF a methanolu (lOml/lOml). Po 30 minutovém míchání při pokojové teplotě byla organická rozpouštědla odstraněna za vakua a zbytek byl rozdělen mezi vrstvu methylenchloridu a vody. Organická io vrstva byla separována, promývána vodou a solankou, sušena (MgSO^ a těkavé látky byly odstraněny odpařením. Zbytek byl triturován etherem a výsledná pevná látka byla spojena filtrací, promývána etherem a sušena za vakua, čímž byl získán 6-methoxy-7-(l-methy lpiperid-4yImethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazolin-4-on (1,02 g, 82%).
MS-ESI: 418 [MHf *H NMR spektrum: (CDCI3) 1,19 (s, 9H), 1,4-1,55 (m, 2H), 1,9 (d, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,85-2,1 (m, IH), 2,3 (s, 3H), 2,92 (d, 2H), 3,96 (5, 3H), 3,99 (d, 2H), 5,94 (s, 2H), 7,08 (s, IH), 7,63 (s, 1H), 8,17 (s, IH)
Nasycený roztok amoniaku v methanolu (14 ml) byl přidán do roztoku 6-methoxy-7-(l“methyl20 piperid-4-yImethoxy)-3-((pivaloyloxy)methyl)-3,4-dihydrochinazoIin-4-onu (1,38 g,
3,3 mmol) v methanolu (5 ml). Po 20 hodinovém míchání při pokojové teplotě byla suspenze zředěna methylenchloridem (10 ml) a roztok byl filtrován, filtrát byl odpařován za vakua a zbytek byl triturován etherem, spojen filtrací, promýván etherem a sušen za vakua, čímž byl získán 6-methoxy-7-(Imethylpiperid-4-ylmethoxy)-3,4-dÍhydrochinazolin-4-on (914 mg, 83%).
MS - ESI: 304 [MH]+ 'H NMR spektrum: (DMSOdé) 1,3-1,45 (m, 2H), 1,75 (d, 2H), 1,7-1,85 (m, IH), 1,9 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,8 (d, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,0 (d, 2H), 7,13 (s, IH), 7,45 (s, IH), 7,99 (s, IH)
Příklad 3
Dále jsou názorně uvedeny reprezentativní farmaceutické dávkovači formy obsahující sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl (dále Sloučenina) pro terapeutické nebo profylaktické použití u lidských subjektů:
Tableta I | mg/tableta |
Sloučenina | 100 |
Laktóza Ph.Eur | 182,75 |
Kroskarmelóza sodná | 12,0 |
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj.% pasty) | 2,25 |
Stearát hořečnatý | 3,0 |
Tableta II | mg/tableta |
Sloučenina | 50 |
Laktóza Ph. Eur | 223,75 |
Kroskarmelóza sodná | 6,0 |
Kukuřičný škrob | 15,0 |
Polyvinylpyrrolidon (5 obj. % pasty) | 2,25 |
Stearát hořečnatý 3,0 | |
Tableta III | mg/tableta |
Sloučenina | 1,0 |
Laktóza Ph. Eur | 93,25 |
Kroskarmelóza sodná 4,0
Pasta z kukuřičného škrobu (5 obj. % pasty) 0,75 Stearát hořečnatý 1,0 (d) Kapsle mg/kapsle
Sloučenina 10
Laktóza Ph. Eur 488,5
Stearát horečnatý 1,5 io (e) Injekce I (50 mg/ml)
Sloučenina 5,0 obj.%
1M roztok hydroxidu sodného 15 obj.%
0,lM HCl (k upravení pH na 7,6)
Polyethylenglykol 400 4,5 obj.%
Voda na doplnění injekce do 100% (f) Injekce II (10 mg/ml)
Sloučenina 1,0 obj.%
Fosforečnan sodný BP 3,6 obj.%
0,lM roztok hydroxidu sodného 15 obj.%
Voda na doplnění injekce do 100% (g) Injekce III
Sloučenina
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda na doplnění injekce do 100%
Poznámka (1 mg/ml, pufrovaná na pH 6) 0,1 obj.%
2,26 obj.% 0,38 obj.%
3,5 obj.%
Výše uvedené formulace mohou být připraveny standardními technikami používanými ve farmaceutickém oboru. Tablety (a) - (c) mohou být entericky potaženy standardními prostředky, např. potáhnuty acetát-ftalátem celulózy.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Derivát chinazolinu vybraný ze:
4-(4-brom-2-fluoranilino)-6-methoxy-7-(l-methylpiperid-4-ylmethoxy)chinazolÍnu ajeho solí.
2. Derivát chinazolinu podle nároku 1 ve formě farmaceuticky přijatelné soli.
3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje jako aktivní složku sloučeninu podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl podle nároku 2 společně
50 s farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem.
4. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2 při výrobě léčiva pro použití pri tvorbě antiangiogenního a/nebo vaskulámí permeabilitu snižujícího účinku u teplokrevného zvířete, jako je člověk.
-24CZ OU1005 BO
5. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2 při výrobě léčiva pro použití při tvorbě protinádorového účinku u teplokrevného zvířete Jako je člověk.
6. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 2 pri výrobě léčiva k inhibici účinků vaskulámího endotelového růstového faktoru u teplokrevného zvířete Jako je člověk.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99402759 | 1999-11-05 | ||
EP99402877 | 1999-11-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20021526A3 CZ20021526A3 (cs) | 2002-07-17 |
CZ301689B6 true CZ301689B6 (cs) | 2010-05-26 |
Family
ID=26153696
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20021526A CZ301689B6 (cs) | 1999-11-05 | 2000-11-01 | Derivát chinazolinu a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7173038B1 (cs) |
EP (2) | EP1676845B1 (cs) |
JP (1) | JP3522727B2 (cs) |
KR (3) | KR100881105B1 (cs) |
CN (2) | CN100376567C (cs) |
AR (1) | AR033499A1 (cs) |
AT (2) | ATE330954T1 (cs) |
AU (1) | AU769222B2 (cs) |
BE (1) | BE2012C036I2 (cs) |
BG (1) | BG65861B1 (cs) |
BR (2) | BR0015203A (cs) |
CA (1) | CA2389767C (cs) |
CY (3) | CY1106166T1 (cs) |
CZ (1) | CZ301689B6 (cs) |
DE (2) | DE60029007T2 (cs) |
DK (2) | DK1676845T3 (cs) |
EE (1) | EE05330B1 (cs) |
ES (2) | ES2265998T3 (cs) |
FR (1) | FR12C0048I2 (cs) |
HK (2) | HK1049664B (cs) |
HU (1) | HU229414B1 (cs) |
IL (2) | IL149034A0 (cs) |
IS (2) | IS2284B (cs) |
LU (1) | LU92057I2 (cs) |
MX (1) | MXPA02004366A (cs) |
NO (2) | NO322298B1 (cs) |
NZ (1) | NZ518028A (cs) |
PL (1) | PL203782B1 (cs) |
PT (2) | PT1676845E (cs) |
RU (1) | RU2291868C2 (cs) |
SI (2) | SI1244647T1 (cs) |
SK (1) | SK287401B6 (cs) |
TW (1) | TWI287540B (cs) |
UA (1) | UA72946C2 (cs) |
WO (1) | WO2001032651A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200202775B (cs) |
Families Citing this family (217)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
KR100881105B1 (ko) | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
GB0008269D0 (en) * | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
GB0126879D0 (en) * | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
ATE347908T1 (de) * | 2002-01-29 | 2007-01-15 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Vorbeugung von gewebeadhäsion |
BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP2280003B1 (en) | 2002-07-15 | 2014-04-02 | Symphony Evolution, Inc. | Process for preparing receptor-type kinase modulators |
AU2003249000B2 (en) * | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
DE10237423A1 (de) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verwendung von LCK-Inhibitoren für die Behandlung von immunologischen Erkrankungen |
GB0223380D0 (en) * | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
SI1562955T1 (sl) * | 2002-11-04 | 2008-06-30 | Astrazeneca Ab | Derivati kinazolina kot inhibitorji Src-triozin kinaze |
US20060142316A1 (en) * | 2003-02-13 | 2006-06-29 | Wedge Stephen R | Combination therapy |
US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE602004028834D1 (de) * | 2003-07-10 | 2010-10-07 | Astrazeneca Ab | Verwendung des chinazolin-derivats zd6474 in kombination mit platinverbindungen und optional ionisierender strahlung bei der behandlung von erkrankungen im zusammenhang mit angiogenese und/oder erhöhter gefässpermeabilität |
GB0316176D0 (en) * | 2003-07-10 | 2003-08-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
PT1648998E (pt) | 2003-07-18 | 2014-11-04 | Amgen Inc | Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito |
GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
GB0318423D0 (en) * | 2003-08-06 | 2003-09-10 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
BRPI0414489A8 (pt) * | 2003-09-16 | 2019-01-15 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composição farmacêutica, uso de um derivado de quinazolina, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
BRPI0414735A (pt) * | 2003-09-25 | 2006-11-21 | Astrazeneca Ab | derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina |
GB0330002D0 (en) * | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB0421438D0 (en) * | 2004-09-27 | 2004-10-27 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
GB0411378D0 (en) | 2004-05-21 | 2004-06-23 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
EP1765313A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-03-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
JP2008514577A (ja) * | 2004-09-27 | 2008-05-08 | アストラゼネカ アクチボラグ | Zd6474及びイマチニブを含んでなる組合せ |
GB0424339D0 (en) * | 2004-11-03 | 2004-12-08 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
JP2008521900A (ja) | 2004-11-30 | 2008-06-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用 |
ES2371083T3 (es) | 2004-12-21 | 2011-12-27 | Medimmune Limited | Anticuerpos dirigidos contra la angiopoyetina-2 y usos de los mismos. |
CN1854130B (zh) * | 2005-04-15 | 2011-04-20 | 中国医学科学院药物研究所 | 喹唑啉衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
SG177981A1 (en) | 2005-05-18 | 2012-02-28 | Array Biopharma Inc | 4-(phenylamino)-6-oxo-1, 6-dihydropyridazine-3-carboxamide derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases |
GB0519878D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
AU2011203358B2 (en) * | 2005-09-30 | 2013-05-30 | Genzyme Corporation | Chemical process |
GB0519879D0 (en) * | 2005-09-30 | 2005-11-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US20080108664A1 (en) | 2005-12-23 | 2008-05-08 | Liu Belle B | Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
AR059066A1 (es) * | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
US7989631B2 (en) | 2006-02-10 | 2011-08-02 | Amgen Inc. | Hydrate forms of AMG706 |
TW200808739A (en) | 2006-04-06 | 2008-02-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Quinazolines for PDK1 inhibition |
TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
AU2007240496A1 (en) | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of CDC7 |
PE20121506A1 (es) | 2006-07-14 | 2012-11-26 | Amgen Inc | Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
US8044049B2 (en) | 2006-08-04 | 2011-10-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivative and use thereof |
LT2057156T (lt) | 2006-08-23 | 2017-05-25 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 2-metilmorfolino pirido-, pirazo- ir pirimidopirimidino dariniai kaip mtor slopikliai |
CN101553253A (zh) | 2006-09-29 | 2009-10-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 用于癌症治疗的zd6474和贝伐单抗的组合 |
WO2008044041A1 (en) | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical combinations |
JP5528807B2 (ja) | 2006-10-12 | 2014-06-25 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 複合薬剤 |
WO2008046242A1 (fr) * | 2006-10-16 | 2008-04-24 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | Nouveaux dérivés quinazolines, leurs procédés de préparation et leurs utilisations |
EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
EP2125781A2 (en) | 2006-12-20 | 2009-12-02 | Amgen Inc. | Substituted heterocycles and methods of use |
ES2449482T3 (es) | 2007-01-09 | 2014-03-19 | Amgen Inc. | Derivados de bis-aril-amida útiles para el tratamiento de cáncer |
CA2677336A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processes for the preparation thereof |
US20080190689A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-14 | Ballard Ebbin C | Inserts for engine exhaust systems |
MX2009008531A (es) | 2007-02-16 | 2009-08-26 | Amgen Inc | Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met. |
WO2008114819A1 (ja) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規アデニン化合物 |
TW200902018A (en) | 2007-03-20 | 2009-01-16 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | Novel adenine compound |
US8914063B2 (en) | 2007-05-15 | 2014-12-16 | Lg Electronics Inc. | Mobile terminal equipped with mode setting key and method of controlling the mobile terminal |
EP2162445B1 (en) | 2007-06-05 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterobicyclic compounds as kinase inhibitors |
TWI595005B (zh) | 2007-08-21 | 2017-08-11 | 安健股份有限公司 | 人類c-fms抗原結合蛋白質 |
JP5270553B2 (ja) | 2007-08-23 | 2013-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
RS53552B1 (en) | 2007-10-11 | 2015-02-27 | Astrazeneca Ab | DERIVATI PIROLO [2,3-D] PIRIMIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE B |
PE20091158A1 (es) | 2007-12-19 | 2009-08-28 | Genentech Inc | 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso |
AR069798A1 (es) | 2007-12-20 | 2010-02-17 | Novartis Ag | Derivados de 1, 3-tiazol, metodos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la manufactura de medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la fosfatidilinositol 3-cinasa. |
AU2008340247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-11-15 | Genentech, Inc. | Azaindolizines and methods of use |
US8609673B2 (en) * | 2008-01-22 | 2013-12-17 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Vandetanib derivatives |
NZ586582A (en) | 2008-02-07 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim Int | Spirocyclic heterocycles, medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production |
CN102014912A (zh) * | 2008-02-21 | 2011-04-13 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 联合疗法238 |
ES2444128T3 (es) | 2008-05-13 | 2014-02-24 | Astrazeneca Ab | Nueva SAL-554 |
JP2011526892A (ja) | 2008-06-30 | 2011-10-20 | アンジオブラスト システムズ,インコーポレーテッド | 併用療法を使用した眼疾患及び過剰血管新生の治療 |
JP5539351B2 (ja) | 2008-08-08 | 2014-07-02 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法 |
EP2344536A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-07-20 | MedImmune, LLC | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
JP5579619B2 (ja) | 2008-12-01 | 2014-08-27 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JO3101B1 (ar) | 2008-12-02 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان |
US20110053923A1 (en) | 2008-12-22 | 2011-03-03 | Astrazeneca | Chemical compounds 610 |
CA2748158A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Targeted binding agents directed to .alpha.5.beta.1 and uses thereof |
CA3014224C (en) | 2009-02-05 | 2022-05-24 | Immunogen, Inc. | Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives |
ES2529205T3 (es) | 2009-03-13 | 2015-02-17 | Cellzome Limited | Derivados de pirimidina como inhibidores de mTOR |
WO2010108503A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Life & Brain Gmbh | Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts |
WO2010118986A1 (en) | 2009-04-14 | 2010-10-21 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
US8293753B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-23 | Novartis Ag | Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
US9242987B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-01-26 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors |
CN102070608A (zh) * | 2009-11-19 | 2011-05-25 | 天津药物研究院 | 4-取代苯胺基-7-取代烷氧基-喹唑啉衍生物、其制备方法和用途 |
LT3279215T (lt) | 2009-11-24 | 2020-04-10 | Medimmune Limited | Tiksliniai surišantys agentai prieš b7-h1 |
JP2013512859A (ja) | 2009-12-03 | 2013-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | トール様受容体(tlr)を介して作用するイミダゾキノリン |
BR112012020102A2 (pt) | 2010-02-10 | 2016-11-29 | Immunogen Inc | anticorpos cd20 e usos dos mesmos. |
US9249129B2 (en) | 2010-03-04 | 2016-02-02 | Cellzome Limited | Morpholino substituted urea derivatives as mTOR inhibitors |
CA2797772A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Cellzome Limited | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
SA111320519B1 (ar) | 2010-06-11 | 2014-07-02 | Astrazeneca Ab | مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr |
WO2011161217A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Palacký University in Olomouc | Targeting of vegfr2 |
EP2588105A1 (en) | 2010-07-01 | 2013-05-08 | Cellzome Limited | Triazolopyridines as tyk2 inhibitors |
AR082418A1 (es) | 2010-08-02 | 2012-12-05 | Novartis Ag | Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico |
JP2013534233A (ja) | 2010-08-20 | 2013-09-02 | セルゾーム リミティッド | 選択的jak阻害剤としてのヘテロシクリルピラゾロピリミジン類似体 |
EP3264089A1 (en) | 2010-08-31 | 2018-01-03 | Genentech, Inc. | Biomarkers and methods of treatment |
AU2011328237A1 (en) | 2010-11-09 | 2013-05-23 | Cellzome Limited | Pyridine compounds and aza analogues thereof as TYK2 inhibitors |
CN102532103B (zh) * | 2010-12-20 | 2014-07-09 | 天津药物研究院 | 喹唑啉芳基脲衍生物及其制备方法和用途 |
UY33883A (es) | 2011-01-31 | 2012-08-31 | Novartis Ag | Novedosos derivados heterocíclicos |
KR20190089048A (ko) | 2011-02-15 | 2019-07-29 | 이뮤노젠 아이엔씨 | 컨쥬게이트의 제조방법 |
ES2691673T3 (es) | 2011-02-17 | 2018-11-28 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Inhibidores de Fak |
JP5937112B2 (ja) | 2011-02-17 | 2016-06-22 | カンサー・セラピューティクス・シーアールシー・プロプライエタリー・リミテッドCancer Therapeutics Crc Pty Limited | 選択的fak阻害剤 |
DK2937349T3 (en) | 2011-03-23 | 2017-02-20 | Amgen Inc | CONDENSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3 |
WO2012136622A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Cellzome Limited | Dihydropyrrolo pyrimidine derivatives as mtor inhibitors |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
WO2013014162A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
BR112014006743A8 (pt) | 2011-09-21 | 2018-01-09 | Cellzome Ltd | composto, uso de um composto, e, método para tratar, controlar, retardar ou impedir uma ou mais condições |
AU2012320465B2 (en) | 2011-10-07 | 2016-03-03 | Cellzome Limited | Morpholino substituted bicyclic pyrimidine urea or carbamate derivatives as mTOR inhibitors |
JP6059731B2 (ja) | 2011-10-28 | 2017-01-11 | ノバルティス アーゲー | 新規プリン誘導体および疾患の処置におけるその使用 |
JP2015500862A (ja) | 2011-12-23 | 2015-01-08 | セルゾーム リミティッド | キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−2,4−ジアミン誘導体 |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
SG11201406550QA (en) | 2012-05-16 | 2014-11-27 | Novartis Ag | Dosage regimen for a pi-3 kinase inhibitor |
US9738724B2 (en) | 2012-06-08 | 2017-08-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
WO2014004639A1 (en) | 2012-06-26 | 2014-01-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
CA2882158A1 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Limited | Vegfr3 inhibitors |
EP2887965A1 (en) | 2012-08-22 | 2015-07-01 | ImmunoGen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
EP2890696A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-08 | Amgen, Inc. | Quinazolinone compounds and derivatives thereof |
WO2014036492A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising an azido group |
WO2014041349A1 (en) | 2012-09-12 | 2014-03-20 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Tetrahydropyran-4-ylethylamino- or tetrahydropyranyl-4-ethyloxy-pyrimidines or -pyridazines as isoprenylcysteincarboxymethyl transferase inhibitors |
WO2014045101A1 (en) | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Cellzome Gmbh | Tetrazolo quinoxaline derivatives as tankyrase inhibitors |
WO2014074517A1 (en) * | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Emory University | Cellular compositions used to restore stem cell or progenitor cell function and methods related thereto |
CA2900097A1 (en) | 2013-02-22 | 2014-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Methods of treating cancer and preventing drug resistance |
JP6423804B2 (ja) | 2013-02-28 | 2018-11-14 | イミュノジェン・インコーポレーテッド | 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体 |
US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
CA2902263A1 (en) | 2013-03-06 | 2014-09-12 | Genentech, Inc. | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
EP2968565A2 (en) | 2013-03-14 | 2016-01-20 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
CA2905123A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
AR095443A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-14 | Fundación Centro Nac De Investig Oncológicas Carlos Iii | Heterociclos condensados con acción sobre atr |
WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
WO2015006555A2 (en) | 2013-07-10 | 2015-01-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
US11136625B2 (en) | 2013-08-28 | 2021-10-05 | Crown Bioscience, Inc. (Taicang) | Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same |
CN103483276B (zh) * | 2013-09-22 | 2018-04-17 | 南京恒道医药科技有限公司 | 一种凡德他尼杂质的制备方法 |
WO2015054658A1 (en) | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
EP3076969B1 (en) | 2013-12-06 | 2021-09-01 | Novartis AG | Dosage regimen for an alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
AU2016205311B2 (en) | 2015-01-08 | 2022-02-17 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage |
GB201510019D0 (en) | 2015-06-09 | 2015-07-22 | Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd | Compounds |
CN106317022A (zh) * | 2015-06-25 | 2017-01-11 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 化合物的制备方法和用途 |
WO2017077445A1 (en) | 2015-11-02 | 2017-05-11 | Novartis Ag | Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor |
CN105254614B (zh) * | 2015-11-16 | 2017-08-15 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼化合物的合成方法 |
RU2018130757A (ru) | 2016-01-27 | 2020-02-27 | Сутро Биофарма, Инк. | Конъюгаты антитела к cd74, композиции, содержащие конъюгаты антитела к cd74, и способы использования конъюгатов антитела к cd74 |
CA3012718A1 (en) | 2016-02-08 | 2017-08-17 | Vitrisa Therapeutics, Inc. | Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof |
CN106349230A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含硝基噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及用途 |
CN106349231A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-25 | 浙江医药高等专科学校 | 一类含卤代噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106317040A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 含噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106317039A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-11 | 浙江医药高等专科学校 | 一种含噻吩磺酰胺结构的乙氧苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂、制备方法及用途 |
CN106279135A (zh) * | 2016-08-09 | 2017-01-04 | 浙江医药高等专科学校 | 一种噻吩磺酰胺结构的苯并喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂 |
CN106478598B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种凡德他尼水合物晶体及其制备方法 |
CN106397401B (zh) * | 2016-08-30 | 2018-11-13 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种抗癌药物的晶体化合物及其制备方法 |
US10870694B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-12-22 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating B cell disorders |
WO2018060833A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Novartis Ag | Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib |
TWI808066B (zh) | 2016-12-05 | 2023-07-11 | 美商亞博創新醫藥有限公司 | 含有酸基之嘧啶化合物 |
US10786502B2 (en) | 2016-12-05 | 2020-09-29 | Apros Therapeutics, Inc. | Substituted pyrimidines containing acidic groups as TLR7 modulators |
CR20190338A (es) | 2016-12-22 | 2019-09-09 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso |
JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
WO2019023316A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Sutro Biopharma, Inc. | METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA |
SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
CA3075087A1 (en) | 2017-09-18 | 2019-03-21 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti- folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
NL2019801B1 (en) | 2017-10-25 | 2019-05-02 | Univ Leiden | Delivery vectors |
WO2019213526A1 (en) | 2018-05-04 | 2019-11-07 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
US11090304B2 (en) | 2018-05-04 | 2021-08-17 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
MX2020011907A (es) | 2018-05-10 | 2021-01-29 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para el tratamiento de cancer. |
WO2019232419A1 (en) | 2018-06-01 | 2019-12-05 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
AR114910A1 (es) | 2018-06-04 | 2020-10-28 | Apros Therapeutics Inc | Compuestos de pirimidina que contienen grupos ácidos |
EP4268898A3 (en) | 2018-06-11 | 2024-01-17 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors for treating cancer |
EP3807276A2 (en) | 2018-06-12 | 2021-04-21 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer |
GB201810092D0 (en) | 2018-06-20 | 2018-08-08 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
GB201810581D0 (en) | 2018-06-28 | 2018-08-15 | Ctxt Pty Ltd | Compounds |
EP3852811A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-07-28 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kras g12c阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
EP3883565A1 (en) | 2018-11-19 | 2021-09-29 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのkrasg12c阻害剤及び1種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
JP2022513971A (ja) | 2018-12-20 | 2022-02-09 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤として有用なヘテロアリールアミド |
MA54550A (fr) | 2018-12-20 | 2022-03-30 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kif18a |
WO2020132649A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
WO2020180770A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
WO2020227105A1 (en) | 2019-05-03 | 2020-11-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
AU2020280024A1 (en) | 2019-05-21 | 2021-12-09 | Amgen Inc. | Solid state forms |
AU2020324406A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-03-17 | Amgen Inc. | KIF18A inhibitors |
EP4007752A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-06-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
CN114269731A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-01 | 美国安进公司 | Kif18a抑制剂 |
JP2022542392A (ja) | 2019-08-02 | 2022-10-03 | アムジエン・インコーポレーテツド | Kif18a阻害剤としてのピリジン誘導体 |
JP2022545930A (ja) | 2019-08-31 | 2022-11-01 | 上海奕拓醫藥科技有限責任公司 | Fgfr阻害剤とするピラゾール類誘導体及びその調製方法 |
CA3155857A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Amgen Inc. | PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER |
EP4055028A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
TW202132316A (zh) | 2019-11-04 | 2021-09-01 | 美商銳新醫藥公司 | Ras抑制劑 |
EP4054720A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
PE20230249A1 (es) | 2019-11-08 | 2023-02-07 | Revolution Medicines Inc | Compuestos de heteroarilo biciclicos y usos de estos |
AR120456A1 (es) | 2019-11-14 | 2022-02-16 | Amgen Inc | Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras |
WO2021097212A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
EP4065231A1 (en) | 2019-11-27 | 2022-10-05 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
CN114929279A (zh) | 2020-01-07 | 2022-08-19 | 锐新医药公司 | Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法 |
WO2021178597A1 (en) | 2020-03-03 | 2021-09-10 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
CA3183032A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Mallika Singh | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
WO2022053130A1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-17 | Sid Alex Group, S.R.O. | Antago-mir-155 for treatment of v-src, c-src-tyrosine kinase-induced cancers |
EP4214209A1 (en) | 2020-09-15 | 2023-07-26 | Revolution Medicines, Inc. | Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer |
CA3203111A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Kailiang Wang | Sos1 inhibitors and uses thereof |
EP4334324A1 (en) | 2021-05-05 | 2024-03-13 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
PE20240089A1 (es) | 2021-05-05 | 2024-01-16 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer |
IL308193A (en) | 2021-05-05 | 2024-01-01 | Revolution Medicines Inc | RAS inhibitors |
AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
WO2023228095A1 (en) | 2022-05-24 | 2023-11-30 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate |
WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
WO2024006542A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-01-04 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ror1 antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibodies and antibody conjugates |
WO2024081916A1 (en) | 2022-10-14 | 2024-04-18 | Black Diamond Therapeutics, Inc. | Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997030035A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
WO1998013354A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Family Cites Families (123)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3266990A (en) | 1963-09-24 | 1966-08-16 | Warner Lambert Pharmaceutical | Derivatives of quinazoline |
US3870725A (en) | 1971-03-30 | 1975-03-11 | Lilly Industries Ltd | Nitrothiazole derivatives |
JPS542327A (en) | 1977-06-07 | 1979-01-09 | Sankyo Co Ltd | Agricultural and horticultural pesticide |
JPS5538325A (en) | 1978-09-11 | 1980-03-17 | Sankyo Co Ltd | 4-anilinoquinazoline derivative and its preparation |
US4343940A (en) | 1979-02-13 | 1982-08-10 | Mead Johnson & Company | Anti-tumor quinazoline compounds |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
IL81307A0 (en) | 1986-01-23 | 1987-08-31 | Union Carbide Agricult | Method for reducing moisture loss from plants and increasing crop yield utilizing nitrogen containing heterocyclic compounds and some novel polysubstituted pyridine derivatives |
DE68917485T2 (de) | 1988-01-23 | 1995-02-09 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen. |
US5411963A (en) | 1988-01-29 | 1995-05-02 | Dowelanco | Quinazoline derivatives |
IL89029A (en) | 1988-01-29 | 1993-01-31 | Lilly Co Eli | Fungicidal quinoline and cinnoline derivatives, compositions containing them, and fungicidal methods of using them |
WO1992014716A1 (en) | 1991-02-20 | 1992-09-03 | Pfizer Inc. | 2,4-diaminoquinazolines derivatives for enhancing antitumor activity |
IL101291A0 (en) | 1991-03-22 | 1992-11-15 | Nippon Soda Co | 2-pyridine derivatives,their preparation and their use as fungicides |
EP0584222B1 (en) | 1991-05-10 | 1997-10-08 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6645969B1 (en) | 1991-05-10 | 2003-11-11 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
US5714493A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-03 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
DE4208254A1 (de) | 1992-03-14 | 1993-09-16 | Hoechst Ag | Substituierte pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel und fungizid |
US5270466A (en) | 1992-06-11 | 1993-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline fungicidal agents |
US5712395A (en) | 1992-11-13 | 1998-01-27 | Yissum Research Development Corp. | Compounds for the treatment of disorders related to vasculogenesis and/or angiogenesis |
US5792771A (en) | 1992-11-13 | 1998-08-11 | Sugen, Inc. | Quinazoline compounds and compositions thereof for the treatment of disease |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314884D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Tricyclic derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP0668280A1 (en) | 1993-09-03 | 1995-08-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivative |
JPH07126165A (ja) | 1993-10-29 | 1995-05-16 | Masao Oguro | 腫瘍治療剤 |
US5656643A (en) | 1993-11-08 | 1997-08-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
GB9325217D0 (en) | 1993-12-09 | 1994-02-09 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US5700823A (en) | 1994-01-07 | 1997-12-23 | Sugen, Inc. | Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
KR100225721B1 (ko) | 1994-02-23 | 1999-10-15 | 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 | 4-헤테로사이클릴-치환된 퀴나졸린 유도체, 이들의 제조 방법 및항암제로서의 용도 |
AU2096895A (en) | 1994-03-07 | 1995-09-25 | Sugen, Incorporated | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
TW414798B (en) | 1994-09-07 | 2000-12-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation |
DE19503151A1 (de) | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (cs) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
AU5108196A (en) | 1995-03-20 | 1996-10-08 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Imidazoquinazolines, drugs containing these compounds, their use and process for their preparation |
IL117620A0 (en) | 1995-03-27 | 1996-07-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
CA2216796C (en) | 1995-03-30 | 2003-09-02 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
NZ304859A (en) | 1995-04-03 | 2000-01-28 | Novartis Ag | 4-amino-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine derivatives, medicaments and processes for the preparation thereof |
AU5343096A (en) | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
IL117923A (en) | 1995-05-03 | 2000-06-01 | Warner Lambert Co | Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds |
WO1996035689A1 (en) | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Neurogen Corporation | Novel deazapurine derivatives; a new class of crf1 specific ligands |
TW334434B (en) | 1995-05-16 | 1998-06-21 | Kanebo Ltd | Novel quinazoline compound and anti-tumor agent |
US5639757A (en) | 1995-05-23 | 1997-06-17 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
AU5984296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | Sugen, Inc. | Quinazolines and pharmaceutical compositions |
US5773459A (en) | 1995-06-07 | 1998-06-30 | Sugen, Inc. | Urea- and thiourea-type compounds |
KR100437582B1 (ko) | 1995-07-06 | 2004-12-17 | 노파르티스 아게 | 피롤로피리미딘및그들의제조방법 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
UA57002C2 (uk) | 1995-10-13 | 2003-06-16 | Мерк Фросст Кенада Енд Ко./Мерк Фросст Кенада Енд Сі. | Похідне (метилсульфоніл)феніл-2-(5н)-фуранону, фармацевтична композиція та спосіб лікування |
DE69618820T2 (de) | 1995-10-30 | 2002-06-20 | Merck Frosst Canada Inc | 3,4-diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurane als wirkstoffvorstufen von cox-2 inhibitoren |
DE69622183D1 (de) | 1995-11-07 | 2002-08-08 | Kirin Brewery | Chinolinderivate und chinazolinderivate welche die autophosphorylierung des von blutplättchen abstammenden wachstumsfaktorrezeptors inhibiren und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
AU7292096A (en) | 1995-11-14 | 1997-06-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Aryl and heteroaryl purine compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
US5760041A (en) | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9603097D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline compounds |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
DK0885198T3 (da) | 1996-03-05 | 2002-03-25 | Astrazeneca Ab | 4-Anilinoquinazolinderivater |
DE19629652A1 (de) | 1996-03-06 | 1998-01-29 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608631A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arnzeimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608653A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19608588A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Thomae Gmbh Dr K | Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE69734149T2 (de) | 1996-03-15 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Cinoline derivate und verwendung als heilmittel |
AU5533996A (en) | 1996-04-04 | 1997-10-29 | University Of Nebraska Board Of Regents | Synthetic triple helix-forming compounds |
CA2249446C (en) | 1996-04-12 | 2008-06-17 | Warner-Lambert Company | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
GB9607729D0 (en) | 1996-04-13 | 1996-06-19 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
DE19614718A1 (de) | 1996-04-15 | 1997-10-16 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Pyridine/Pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
GB9707800D0 (en) | 1996-05-06 | 1997-06-04 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9613021D0 (en) | 1996-06-21 | 1996-08-28 | Pharmacia Spa | Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
ATE308527T1 (de) | 1996-06-24 | 2005-11-15 | Pfizer | Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten |
CN1230185A (zh) | 1996-07-13 | 1999-09-29 | 葛兰素集团有限公司 | 双环芳杂环化合物用作蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂 |
WO1998002434A1 (en) | 1996-07-13 | 1998-01-22 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
PT938486E (pt) | 1996-08-23 | 2008-03-27 | Novartis Ag | Pirrolopirimidinas substituídas e processos para a sua preparação |
AU4342997A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | Sugen, Inc. | Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the reatment of hyperproliferative skin disorders |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
AU719392B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-05-11 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compounds |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
JP2000505109A (ja) | 1996-11-27 | 2000-04-25 | ファイザー・インク | 縮合二環式ピリミジン誘導体 |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6002008A (en) | 1997-04-03 | 1999-12-14 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyano quinolines |
US5929080A (en) | 1997-05-06 | 1999-07-27 | American Cyanamid Company | Method of treating polycystic kidney disease |
WO1998050038A1 (en) | 1997-05-06 | 1998-11-12 | American Cyanamid Company | Use of quinazoline compounds for the treatment of polycystic kidney disease |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
AR016817A1 (es) | 1997-08-14 | 2001-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Derivados de fenilurea o feniltiourea, procedimiento para su preparacion, coleccion de compuestos, compuestos intermediarios, composicion farmaceutica,metodo de tratamiento y uso de dichos compuestos para la manufactura de un medicamento |
US6294532B1 (en) | 1997-08-22 | 2001-09-25 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
DE19742379C1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-02-11 | Siemens Ag | Verfahren zum Betrieb eines Ultraschall-Therapiegeräts sowie entsprechendes Gerät |
KR100860295B1 (ko) | 1998-10-08 | 2008-09-25 | 아스트라제네카 아베 | 퀴나졸린 유도체 |
CN1167422C (zh) | 1999-02-10 | 2004-09-22 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作血管生成抑制剂的喹唑啉衍生物 |
US20030086924A1 (en) * | 1999-06-25 | 2003-05-08 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-ErbB2 antibodies |
KR100881105B1 (ko) * | 1999-11-05 | 2009-02-02 | 아스트라제네카 아베 | Vegf 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
AU2001235804A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-17 | Astrazeneca Ab | Therapy |
GB0008269D0 (en) | 2000-04-05 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination chemotherapy |
DE60121931T2 (de) | 2000-04-07 | 2007-03-01 | Astrazeneca Ab | Chinazolinverbindungen |
NZ523388A (en) | 2000-08-09 | 2004-09-24 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds |
MXPA03000874A (es) | 2000-08-09 | 2003-06-06 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos. |
WO2002012226A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
GB0126879D0 (en) | 2001-11-08 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
BR0307151A (pt) | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Astrazeneca Ab | Composto ou um sal do mesmo, processo para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou de um seu sal, método para produzir um efeito antiangiogênico e/ou redutor da permeabilidade vascular em um animal de sangue quente, como um ser humano, que necessita de um tratamento do tipo referido, e, processos para a preparação de 5-bromo-7- azaindol, e para a produção de 5-metóxi-7-azaindol |
GB0218526D0 (en) | 2002-08-09 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
AU2003249000B2 (en) | 2002-08-09 | 2007-04-05 | Astrazeneca Ab | Combination of ZD6474, an inhibitor of the vasuclar endothelial growth factor receptor, with radiotherapy in the treatment of cancer |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
US20060142316A1 (en) | 2003-02-13 | 2006-06-29 | Wedge Stephen R | Combination therapy |
-
2000
- 2000-11-01 KR KR1020087004070A patent/KR100881105B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 AT AT00974667T patent/ATE330954T1/de active
- 2000-11-01 BR BR0015203-0A patent/BR0015203A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 EP EP06004921A patent/EP1676845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 RU RU2002114809/04A patent/RU2291868C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 HU HU0203453A patent/HU229414B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 CN CNB008153108A patent/CN100376567C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 SK SK612-2002A patent/SK287401B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 DE DE60029007T patent/DE60029007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EP EP00974667A patent/EP1244647B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 DE DE60039206T patent/DE60039206D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 EE EEP200200237A patent/EE05330B1/xx active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 DK DK06004921T patent/DK1676845T3/da active
- 2000-11-01 CN CNA2008100037759A patent/CN101219145A/zh active Pending
- 2000-11-01 SI SI200030877T patent/SI1244647T1/sl unknown
- 2000-11-01 SI SI200031001T patent/SI1676845T1/sl unknown
- 2000-11-01 WO PCT/GB2000/004181 patent/WO2001032651A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-01 ES ES00974667T patent/ES2265998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 NZ NZ518028A patent/NZ518028A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 ES ES06004921T patent/ES2306306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 AU AU12886/01A patent/AU769222B2/en active Active
- 2000-11-01 AT AT06004921T patent/ATE398120T1/de active
- 2000-11-01 PT PT06004921T patent/PT1676845E/pt unknown
- 2000-11-01 PT PT00974667T patent/PT1244647E/pt unknown
- 2000-11-01 DK DK00974667T patent/DK1244647T3/da active
- 2000-11-01 UA UA2002064594A patent/UA72946C2/uk unknown
- 2000-11-01 PL PL355942A patent/PL203782B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-11-01 CZ CZ20021526A patent/CZ301689B6/cs unknown
- 2000-11-01 CA CA2389767A patent/CA2389767C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 JP JP2001534802A patent/JP3522727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 KR KR1020077022543A patent/KR100881104B1/ko active IP Right Grant
- 2000-11-01 KR KR1020027005814A patent/KR100849151B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-11-01 US US10/129,336 patent/US7173038B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-01 BR BRPI0015203A patent/BRPI0015203B8/pt unknown
- 2000-11-01 MX MXPA02004366A patent/MXPA02004366A/es active IP Right Grant
- 2000-11-01 IL IL14903400A patent/IL149034A0/xx unknown
- 2000-11-03 AR ARP000105821A patent/AR033499A1/es active IP Right Grant
- 2000-11-29 TW TW089125343A patent/TWI287540B/zh active
-
2002
- 2002-04-08 IL IL149034A patent/IL149034A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-04-09 ZA ZA200202775A patent/ZA200202775B/xx unknown
- 2002-04-09 IS IS6335A patent/IS2284B/is unknown
- 2002-04-26 BG BG106659A patent/BG65861B1/bg unknown
- 2002-05-03 NO NO20022139A patent/NO322298B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-07 HK HK03101686.4A patent/HK1049664B/zh not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-09-21 CY CY20061101355T patent/CY1106166T1/el unknown
- 2006-12-08 HK HK06113553A patent/HK1092804A1/xx unknown
- 2006-12-21 US US11/642,979 patent/US20070265286A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-09-04 IS IS8673A patent/IS2556B/is unknown
-
2008
- 2008-08-12 CY CY20081100853T patent/CY1108256T1/el unknown
-
2010
- 2010-04-15 US US12/761,105 patent/US8642608B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2012
- 2012-08-07 NO NO2012014C patent/NO2012014I1/no unknown
- 2012-08-07 LU LU92057C patent/LU92057I2/fr unknown
- 2012-08-09 BE BE2012C036C patent/BE2012C036I2/fr unknown
- 2012-08-09 FR FR12C0048C patent/FR12C0048I2/fr active Active
- 2012-08-14 CY CY2012026C patent/CY2012026I1/el unknown
-
2014
- 2014-01-03 US US14/146,954 patent/US9040548B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-22 US US14/719,779 patent/US20160130249A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-06-19 US US15/626,576 patent/US20180099946A1/en not_active Abandoned
- 2017-12-28 US US15/856,235 patent/US10457664B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,469 patent/US20200262811A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-01-15 US US17/150,856 patent/US20210276972A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0566226A1 (en) * | 1992-01-20 | 1993-10-20 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives |
WO1997030035A1 (en) * | 1996-02-13 | 1997-08-21 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as vegf inhibitors |
WO1998013354A1 (en) * | 1996-09-25 | 1998-04-02 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10457664B2 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
US7087602B2 (en) | Cinnoline derivatives and use as medicine | |
RU2262935C2 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза | |
US6184225B1 (en) | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors | |
EP1309587B1 (en) | Cinnoline compounds | |
EP0885198A1 (en) | 4-anilinoquinazoline derivatives |