WO2023167560A1 - Vegf-grab 및 pd-1 또는 pd-l1 길항제를 포함하는 병용 투여용 조성물 - Google Patents

Vegf-grab 및 pd-1 또는 pd-l1 길항제를 포함하는 병용 투여용 조성물 Download PDF

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WO2023167560A1
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antibody
cancer
pharmaceutical composition
vegf
antagonist
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PCT/KR2023/002973
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임혜성
양현걸
양한나
김찬
전홍재
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주식회사 파노로스바이오사이언스
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising VEGF-Grab as an active ingredient and for co-administration with a PD-1 or PD-L1 antagonist.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • the VEGF binds to three receptor tyrosine kinases (RTKs) known as VEGF receptor (VEGFR)-1, VEGFR-2, and VEGFR-3, and these VEGF receptors induce cell migration, survival, proliferation, etc., and other RTKs It has the function of transmitting signals that can form three-dimensional blood vessels that are not found in the back or controlling blood vessel permeability.
  • RTKs receptor tyrosine kinases
  • both VEGF and VEGF receptors are expressed at low levels in normal cells not involved in angiogenesis. It is used as a target for treatment.
  • RTK new anticancer therapies have been developed that block the production of blood vessels that supply nutrients to cancer cells rather than the cancer cells themselves.
  • RTK anticancer inhibitors have been reported to be used to interfere with VEGF signaling.
  • anti-VEGF neutralizing antibodies have been shown to inhibit the growth of various human tumor cell lines in nude mice (Warren et al. J. Clin. Invest. 95: 1789-1797 (1995)).
  • quinazoline derivatives as VEGF inhibitors US Patent Registration 9040548), VEGF receptor and HGF receptor signaling inhibitors for treating angiogenesis-mediated cell proliferative diseases or inhibiting solid tumor growth
  • VEGF inhibitors such as substances that inhibit the formation of new blood vessels used in the treatment of diseases such as cancer by inhibiting the binding between VEGF and its receptors (Korean Patent Publication No. 2003-0075947).
  • the immune function of our body regulates the overall T lymphocyte function through the regulation of these co-stimulatory signals and co-inhibitory signals simultaneously with antigen recognition.
  • This regulatory mechanism is called the immune checkpoint.
  • the immune function of our body detects tumor-specific neo-antigens that are expressed due to changes in tumor cells, such as mutations, and removes tumor cells or viral infectious agents through them.
  • tumor cells suppress immune function by changing the tumor micro-environment to evade such immune attack, or through T cell immune tolerance or immuno-editing. Immune escape.
  • the function of tumor-specific T lymphocytes is suppressed through changes in immune checkpoint functions. That is, by activating this suppressive immunoassay in tumor cells, attack by tumor-specific T-lymphocyte cells is avoided.
  • an antitumor effect can be obtained by enhancing the suppressed tumor-specific T-lymphocyte cell activity and effect by inhibiting PD-1 or its function using a monoclonal antibody against the ligand PD-L1.
  • the present inventors completed the present invention by confirming that the combination of VEGF-Grab and PD-1 or PD-L1 antagonist showed the effect of delaying tumor growth and preventing cancer metastasis while studying cancer immunotherapy. did
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer, comprising VEGF-Grab as an active ingredient, and for co-administration with a PD-1 or PD-L1 antagonist.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing or treating cancer, characterized by administering VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same. is to do
  • Another object of the present invention is to provide the use of VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same. there is.
  • Another object of the present invention is to provide the use of VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing it as an active ingredient for the preparation of a drug for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same is to do
  • the present invention includes a fusion protein comprising VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1) domain 2, VEGFR1 domain 3 and the Fc region of an antibody as an active ingredient, and a PD-1 or PD-L1 antagonist It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer for co-administration with.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1
  • VEGFR1 domain 3 vascular endothelial growth factor receptor 1 domain 2
  • Fc region of an antibody as an active ingredient
  • PD-1 or PD-L1 antagonist It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer for co-administration with.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating cancer, characterized by administering VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same. .
  • the present invention also provides a use of VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the present invention also provides the use of VEGF-Grab or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient for preparing a drug for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same.
  • Figure 1 shows the outline of combination immunotherapy of PB101 and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor in the MC38 colorectal cancer model.
  • Figure 2 is a diagram confirming the tumor growth delay effect in the PB101 and ⁇ PD-L1 combined administration group.
  • Figure 3 shows the outline of combined immunotherapy of PB101 and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor in a Hepa-VEGF liver cancer model.
  • Figure 4 is a view confirming the tumor growth delay effect in the PB101 and ⁇ PD-L1 combined administration group.
  • 5 is a view confirming the survival benefit in the PB101 and ⁇ PD-L1 combined administration group.
  • Figure 6 shows the outline of a cancer cell rechallenge experiment after combined immunotherapy with PB101 and a PD-L1 immune checkpoint inhibitor in a Hepa-VEGF liver cancer model.
  • FIG. 7 is a diagram showing the results of confirming that cancer does not grow when planted in a combination administration group.
  • FIG. 8 is a view showing the results of confirming that the cancer does not metastasize when the cancer is planted in the combination administration group.
  • the present invention includes, as an active ingredient, a fusion protein comprising VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1) domain 2, VEGFR1 domain 3, and the Fc region of an antibody, and combined administration with PD-1 or PD-L1 antagonist To a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1
  • VEGFR1 domain 3 VEGFR1 domain 3
  • the present invention relates to a fusion protein comprising VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1) domain 2, VEGFR1 domain 3, and an Fc region of an antibody, or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, and a PD-1 or PD-L1 antagonist Or it relates to a method for preventing or treating cancer, characterized by administering a pharmaceutical composition containing the same in combination.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1 domain 2
  • VEGFR1 domain 3 an Fc region of an antibody
  • a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient or a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient
  • a PD-1 or PD-L1 antagonist relates to a method for preventing or treating cancer, characterized by administering a pharmaceutical composition containing the same in combination.
  • the present invention relates to VEGFR1 (vascular endothelial growth factor receptor 1) domain 2, VEGFR1 domain 3 and an antibody for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same It relates to the use of a fusion protein comprising the Fc region of or a pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1 domain 2
  • VEGFR1 domain 3 an antibody for preventing or treating cancer in combination with a PD-1 or PD-L1 antagonist or a pharmaceutical composition containing the same
  • a fusion protein comprising the Fc region of or a pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient.
  • the present invention provides a PD-1 or PD-L1 antagonist or a vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1) domain 2, VEGFR1 domain 3 for the preparation of a drug for preventing or treating cancer in combination with a pharmaceutical composition containing the same. And it relates to the use of a fusion protein comprising the Fc region of an antibody or a pharmaceutical composition comprising it as an active ingredient.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1
  • the present invention includes a fusion protein comprising vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1) domain 2, VEGFR1 domain 3, and an Fc region of an antibody.
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1
  • VEGFR1 vascular endothelial growth factor receptor 1; vascular endothelial growth factor receptor 1
  • VGEF vascular endothelial growth factor
  • VEGFR1 domain 2 and domain 3 are domains that recognize VEGF.
  • VEGFR1 domain 2 and domain 3 may have differences in the amino acid sequence of the protein showing activity depending on the species, they are not limited to their origin or sequence, and may include wild-type or active variants thereof.
  • VEGFR1 domain 2 of the present invention may include the amino acid sequence of SEQ ID NO: 1
  • VEGFR1 domain 3 may include the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2.
  • Antibody Fc region refers to the heavy chain constant region 2 (CH2) and heavy chain constant region 3 (CH3), except for the heavy and light chain variable regions, heavy chain constant region 1 (CH1) and light chain constant region (CL1) of immunoglobulin. It means, and also includes a hinge (hinge) part in the heavy chain constant region. Since the antibody Fc region is a biodegradable polypeptide that is metabolized in vivo, it is safe to use as a drug carrier.
  • the immunoglobulin Fc region has a relatively low molecular weight compared to the entire immunoglobulin molecule, it is advantageous in terms of preparation, purification, and yield of the conjugate, and since the amino acid sequence is different for each antibody, the homogeneity of the substance can be obtained by removing the Fab portion that exhibits high heterogeneity. It can also be expected to greatly increase the effect of lowering the possibility of inducing antigenicity in the blood.
  • the Fc region of the antibody is an Fc region derived from IgA, IgD, IgE, IgG, IgM, a combination thereof, or a hybrid thereof, specifically derived from IgG or IgM most abundant in human blood, and more Specifically, it may be human-derived IgG1, but is not limited thereto.
  • the fusion protein may refer to a protein containing the Fc regions (CH2 and CH3) of VEGFR1 domain 2 (R1D2)-VEGFR1 domain 3 (R1D3)-hinge-human antibody, and is named “VEGF-Grab” may be used in combination with
  • the fusion protein binds to VEGF, a ligand of vascular endothelial growth factor receptor 1 (VEGFR1), and binds to VEGF-A, VEGF-B or PlGF to inhibit activity.
  • the fusion protein may include the amino acid sequence of SEQ ID NO: 3.
  • the VEGF-Grab fusion protein was named 'PB101'.
  • the fusion protein may be linked from the N-terminus in the order of VEGFR1 domain 2, VEGFR1 domain 3, and antibody fragment, or in the order of VEGFR1 domain 3, VEGFR1 domain 2, and antibody fragment, and in the fusion protein, VEGFR1 domain 2, VEGFR1 domain 3, and antibody
  • the Fc region of may be directly linked to each, or may be linked through a linker.
  • the linker is not particularly limited thereto as long as it exhibits the activity of the fusion protein, but is specifically glycine, alanine, leucine, isoleucine, proline, serine, threonine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, lysine, It can be linked using amino acids such as arginic acid, more specifically, it can be linked using several valine, leucine, aspartic acid, glycine, alanine, proline, etc., more specifically, considering the ease of genetic manipulation. Thus, 1 to 20 amino acids such as glycine, valine, leucine, and aspartic acid may be connected and used.
  • the linker may be a peptide linker and may include about 5-25 aa residues, or specifically about 5-30 aa residues.
  • hydrophilic amino acids such as glycine and/or serine may be included, but are not limited thereto.
  • the linker may include, for example, a glycine linker (G, Gly) p (p is 1 to 10), a GS linker (G n S) m (n and m are 1 to 10, respectively) in order to impart structural flexibility.
  • the linker may include GGGGS or (GGGGS) 2 , or 1-10 aa of glycine where p is 1-10 in (G, Gly)p.
  • the PD-1 antagonists include agents capable of inhibiting the binding of PD-L1 to PD-1.
  • the PD-1 antagonist can be an anti-PD-1 antibody.
  • the PD-L1 antagonists include agents capable of inhibiting the binding of PD-L1 to PD-1.
  • the PD-L1 antagonist can be an anti-PD-L1 antibody.
  • Antibody means an anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody that specifically binds to PD-1 or PD-L1.
  • the scope of the present invention includes not only intact antibody forms that specifically bind to PD-1 or PD-L1, but also antigen-binding fragments of the antibody molecules.
  • a complete antibody is a structure having two full-length light chains and two full-length heavy chains, each light chain linked to the heavy chain by disulfide bonds.
  • the term “heavy chain” refers to a full-length heavy chain comprising a variable region domain VH comprising an amino acid sequence having sufficient variable region sequence for imparting specificity to an antigen and three constant region domains CH1, CH2 and CH3. and fragments thereof.
  • the term “light chain” refers to a full-length light chain and fragments thereof comprising a variable region domain VL and a constant region domain CL comprising an amino acid sequence having a sufficient variable region sequence to impart specificity to an antigen. I mean everything.
  • the whole antibody includes subtypes of IgA, IgD, IgE, IgM and IgG, and in particular, IgG includes IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4.
  • the heavy chain constant region has gamma ( ⁇ ), mu ( ⁇ ), alpha ( ⁇ ), delta ( ⁇ ), and epsilon ( ⁇ ) types, and subclasses include gamma 1 ( ⁇ 1), gamma 2 ( ⁇ 2), and gamma 3 ( ⁇ 3). ), gamma 4 ( ⁇ 4), alpha 1 ( ⁇ 1) and alpha 2 ( ⁇ 2).
  • the constant region of the light chain has kappa ( ⁇ ) and lambda ( ⁇ ) types.
  • An antigen-binding fragment of an antibody or antibody fragment refers to a fragment having an antigen-binding function, and includes Fab, F(ab'), F(ab') 2 , Fv, and the like.
  • Fab has a structure having variable regions of light and heavy chains, constant regions of light chains, and a first constant region (CH1) of heavy chains, and has one antigen-binding site.
  • Fab' is different from Fab in that it has a hinge-region containing one or more cysteine residues at the C-terminus of the heavy chain CH1 domain.
  • F(ab') 2 is generated when a cysteine residue in the hinge region of Fab' forms a disulfide bond.
  • Double-chain Fv two-chain Fv
  • single-chain Fv single-chain Fv
  • the regions are covalently linked or directly linked at the C-terminus, so that a dimer-like structure can be achieved, such as in double-chain Fv.
  • proteolytic enzymes for example, restriction digestion of intact antibodies with papain yields Fab and digestion with pepsin yields F(ab')2), or genetic recombination techniques. can be made using .
  • Fv fragment is an antibody fragment that contains the complete antibody recognition and binding site. This region is a dimer of one heavy chain variable domain and one light chain variable domain.
  • the “Fab” fragment comprises the variable and constant domains of the light chain and the variable and first constant domains (CH1) of the heavy chain.
  • F(ab')2 antibody fragments generally include a pair of Fab' fragments covalently linked by cysteines in the hinge region present at the C-terminus of the Fab' fragments.
  • a "single-chain Fv (scFv)" antibody fragment is a construct consisting of a single polypeptide chain comprising the VH and VL domains of an antibody.
  • a polypeptide linker may further be included between the VH and VL domains to allow the scFv to form a desired structure for antigen binding.
  • the antibodies include monoclonal antibodies, multispecific antibodies, human antibodies, humanized antibodies, chimeric antibodies, scFvs, Fab fragments, F(ab') 2 fragments, disulfide-linked Fvs (sdFv) and anti- idiotypic (anti-Id) antibodies, or epitope-binding fragments of such antibodies; and the like.
  • the heavy chain constant region may be selected from any one isotype of gamma ( ⁇ ), mu ( ⁇ ), alpha ( ⁇ ), delta ( ⁇ ), or epsilon ( ⁇ ).
  • the constant region is gamma 1 (IgG1), gamma 2 (IgG2), gamma 3 (IgG3) or gamma 4 (IgG4).
  • Light chain constant regions can be of the kappa or lambda type.
  • the monoclonal antibody refers to an antibody obtained from a population of substantially homogeneous antibodies, ie, the same thing except for possible naturally occurring mutations that may be present in minor amounts in the individual antibodies comprising the population. Monoclonal antibodies are highly specific, directed against a single antigenic site. In contrast to conventional (polyclonal) antibodies, which typically include different antibodies for different determinants (epitopes), each monoclonal antibody is directed against a single determinant on the antigen.
  • Epitope means a protein determinant to which an antibody can specifically bind.
  • An epitope usually consists of a group of chemically active surface molecules, such as amino acids or sugar side chains, and usually has specific three-dimensional structural characteristics as well as specific charge characteristics. Conformational and non-stereotypic epitopes are distinguished by loss of binding to the former but not to the latter in the presence of a denaturing solvent.
  • non-human (eg, murine) antibodies are chimeric antibodies that contain minimal sequence derived from non-human immunoglobulin.
  • humanized antibodies are derived from a non-human species (donor antibody), such as mouse, rat, rabbit, or non-human, which retains the desired specificity, affinity, and capacity for residues from a hypervariable region of the recipient. It is a human immunoglobulin (recipient antibody) in which residues from a primate hypervariable region have been replaced.
  • human antibody is a molecule derived from human immunoglobulin, and means that all amino acid sequences constituting the antibody, including complementarity determining regions and structural regions, are composed of human immunoglobulin.
  • heavy and/or light chains are identical to or homologous to corresponding sequences in antibodies that are derived from a particular species or belong to a particular antibody class or subclass, while the remaining chain(s) are from another species or belong to another antibody class or subclass. Included are “chimeric” antibodies (immunoglobulins) that are identical to or homologous to the corresponding sequence in an antibody belonging to a subclass, as well as fragments of such antibodies that exhibit the desired biological activity.
  • variable region of an antibody refers to the light and heavy chain portions of an antibody molecule that include the amino acid sequences of complementarity determining regions (CDRs; ie, CDR1, CDR2, and CDR3) and framework regions (FR).
  • CDRs complementarity determining regions
  • FR framework regions
  • VH refers to the variable domain of the heavy chain.
  • VL refers to the variable domain of the light chain.
  • CDR complementary determining region
  • a “framework region (FR)” is a variable domain residue other than a CDR residue.
  • Each variable domain typically has four FRs identified as FR1, FR2, FR3 and FR4.
  • the anti-PD-1 antibody or anti-PD-L1 antibody may be specifically, mouse PD-L1 antibody 10F.9G2, but is not limited thereto.
  • the anti-PD-1 antibody is, for example, AMP-224, GLS-010, PDR-001, Pidilizumab, PF-06801591, Genolimzumab, CA-170, MEDI-0680, JS-001, LZM-009, AK-103 , Nivolumab, Dostarlimab, Pembrolizumab, Sintilimab, Tislelizumab, Toripalimab, Camrelizumab, or Cemiplimab.
  • the anti-PD-L1 antibody may be, for example, CX-072, WBP-3155, KN035, A167, Cosibelimab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Adebrelimab, or BMS-936559.
  • An isolated nucleic acid molecule encoding the fusion protein or the antagonist is provided.
  • Nucleic acid has the meaning of comprehensively including DNA (gDNA and cDNA) and RNA molecules, and nucleotides, which are basic structural units in nucleic acids, include not only natural nucleotides, but also analogs in which sugar or base sites are modified. .
  • the sequences of nucleic acids encoding the heavy and light chain variable regions of the present invention may be modified. Such modifications include additions, deletions, or non-conservative or conservative substitutions of nucleotides.
  • an expression vector containing the isolated nucleic acid molecule is provided.
  • the term "vector” refers to a means for expressing a gene of interest in a host cell, and includes a viral vector such as a plasmid vector, a cosmid vector, a bacteriophage vector, an adenovirus vector, a retrovirus vector, and an adeno-associated virus vector. Include etc.
  • Components of a vector generally include, but are not limited to, one or more of the following: a signal sequence, an origin of replication, one or more antibiotic resistance marker genes, an enhancer element, a promoter, and a transcription termination sequence.
  • Nucleic acids encoding antibodies are operably linked, such as promoters and transcription termination sequences.
  • operably linked means a functional linkage between a nucleic acid expression control sequence (e.g., a promoter, signal sequence, or array of transcriptional regulator binding sites) and another nucleic acid sequence, whereby the control sequence is the other nucleic acid sequence. to regulate transcription and/or translation of a nucleic acid expression control sequence (e.g., a promoter, signal sequence, or array of transcriptional regulator binding sites) and another nucleic acid sequence, whereby the control sequence is the other nucleic acid sequence. to regulate transcription and/or translation of a nucleic acid expression control sequence (e.g., a promoter, signal sequence, or array of transcriptional regulator binding sites) and another nucleic acid sequence, whereby the control sequence is the other nucleic acid sequence. to regulate transcription and/or translation of a nucleic acid expression control sequence (e.g., a promoter, signal sequence, or array of transcriptional regulator binding sites) and another nucleic acid sequence, whereby the control sequence is the other nucleic acid sequence. to regulate transcription and
  • a strong promoter capable of promoting transcription e.g., tac promoter, lac promoter, lacUV5 promoter, lpp promoter, pL ⁇ promoter, pR ⁇ promoter, rac5 promoter, amp promoter, recA promoter, SP6 promoter, trp promoter and T7 promoter, etc.
  • a ribosome binding site for initiation of translation e.g., amp promoter, recA promoter, SP6 promoter, trp promoter and T7 promoter, etc.
  • a promoter derived from the genome of a mammalian cell eg, metallotionine promoter, ⁇ -actin promoter, human hemoglobin promoter, and human muscle creatine promoter
  • mammalian Promoters derived from animal viruses such as adenovirus late promoter, vaccinia virus 7.5K promoter, SV40 promoter, cytomegalovirus (CMV) promoter, tk promoter from HSV, mouse mammary tumor virus (MMTV) promoter, LTR promoter from HIV , the promoter of Moloney virus, the promoter of Epstein-Barr virus (EBV) and the promoter of Rouss sarcoma virus (RSV) can be used, and generally has a polyadenylation sequence as a transcription termination sequence.
  • a mammalian Cell eg, metallotionine promoter, ⁇ -actin promoter, human hemoglobin promoter, and human muscle creatine promoter
  • mammalian Promoters derived from animal viruses
  • expression of a heterologous nucleic acid sequence refers to transcription of inserted DNA sequences, translation of mRNA transcripts, and production of fusion protein products or antibodies or antibody fragments.
  • the vector contains an antibiotic resistance gene commonly used in the art as a selectable marker, for example, for ampicillin, gentamicin, carbenicillin, chloramphenicol, streptomycin, kanamycin, geneticin, neomycin and tetracycline. There is a resistance gene.
  • a host cell containing the expression vector is provided.
  • the term "host cell” refers to prokaryotic and eukaryotic cells into which recombinant expression vectors may be introduced.
  • the terms "transformed” and “transfected” refer to the introduction of a nucleic acid (eg, a vector) into a cell by a number of techniques known in the art.
  • Escherichia coli Escherichia coli
  • Bacillus subtilis Bacillus subtilus
  • Bacillus thuringiensis Bacillus thuringiensis
  • Streptomyces Pseudomonas (Pseudomonas) (e.g., Pseudomonas puti Prokaryotic host cells such as Pseudomonas putida ), Proteus mirabilis and Staphylococcus (eg, Staphylocus carnosus ) may be used.
  • animal cells are of greatest interest, and examples of useful host cell lines are COS-7, BHK, CHO, CHOK1, DXB-11, DG-44, CHO/-DHFR, CV1, COS-7, HEK293, BHK, TM4, VERO, HELA, MDCK, BRL 3A, W138, Hep G2, SK-Hep, MMT, TRI, MRC 5, FS4, 3T3, RIN, A549, PC12, K562, PER.C6, SP2/0, NS-0 , U20S or HT1080, but is not limited thereto.
  • the host cells can be cultured in various media. Among commercially available media, it can be used as a culture medium without limitation. All other necessary supplements known to those skilled in the art may also be included in suitable concentrations. Culture conditions such as temperature, pH, etc. are already in use with host cells selected for expression, and will be apparent to those skilled in the art.
  • the fusion protein or the antagonist may be recovered by, for example, centrifugation or ultrafiltration to remove impurities, and the resultant product may be purified using, for example, affinity chromatography. Additional other purification techniques may be used, such as anion or cation exchange chromatography, hydrophobic interaction chromatography, hydroxylapatite chromatography, and the like.
  • compositions of the present invention may be administered by any route.
  • Compositions of the present invention may be provided to an animal by any suitable means, either directly (eg, topically, by injection, implantation, or local administration to a tissue site) or systemically (eg, parenterally or orally). there is.
  • the composition of the present invention is intravenous, subcutaneous, ophthalmic, intraperitoneal, intramuscular, oral, rectal, intraorbital, intracerebral, intracranial, intraspinal, ventricular.
  • the pharmaceutical composition is, for example, aqueous ) or may include a physiologically applicable portion of a bodily fluid suspension or solution. Accordingly, since the carrier or vehicle is physiologically acceptable, it can be added to the composition and delivered to the patient. Therefore, physiological saline may be generally included as a carrier such as a bodily fluid for preparation.
  • the frequency of administration will depend on the pharmacokinetic parameters of the VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonist in the formulation used.
  • the clinician will administer the pharmaceutical composition until a dosage is reached that achieves the desired effect.
  • the pharmaceutical composition may be administered as a single dose, as two or more doses spaced by time, or as continuous infusion through an implantable device or catheter. Further refinement of the appropriate dosage is routinely made by, and falls within the realm of routine practice by, those skilled in the art.
  • the unit dose is 0.01 ⁇ g/kg to 100 mg/kg for humans, specifically, 1 ⁇ g/kg to 10 mg/kg of body weight.
  • the content is an optimal amount, it may vary depending on the disease to be treated and the presence or absence of side effects, and the optimal dosage can be determined using a routine experiment.
  • Administration of the fusion protein may be by periodic bolus injections, or from an external reservoir (e.g. intravenous bag) or internally (e.g. bioerodable implant). by continuous intravenous, subcutaneous, or intraperitoneal administration of The PD-1 or PD-L1 antagonist may be administered intravenously or subcutaneously.
  • the dose of the fusion protein may be administered at 1 mg/kg to 15 mg/kg. Specifically, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg /kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg or 15 mg/kg.
  • the dose of the PD-1 or PD-L1 antagonist may be administered at 1 mg/kg to 20 mg/kg.
  • the dosage of the PD-1 or PD-L1 antagonist is 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg , 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11 mg/kg, 12 mg/kg, 13 mg/kg, 14 mg/kg, 15 mg/kg, 16 mg/kg, 17 mg/kg, 18 mg/kg, 19 mg/kg kg, 20 mg/kg.
  • the VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonists preferably have complementary activities so that they do not adversely affect each other.
  • compositions according to the present invention can be (1) co-formulated in a co-formulation and administered or delivered simultaneously; (2) Can be administered or delivered simultaneously or sequentially as separate formulations.
  • VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonists may be present in the same composition.
  • the formulation may be, for example, a dried powder composition, solution or suspension, but is not limited thereto.
  • VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonists may be administered concurrently or sequentially.
  • VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonists are generally separate from each other and may be administered simultaneously or sequentially. In the case of sequential administration, it may be administered in two or more administrations. If administered sequentially, either VEGF-Grab, PD-1, or PD-L1 antagonist followed by the other, or alternating intervals between administrations of both VEGF-Grab, PD-1, or PD-L1 antagonists can do.
  • a suitable dosage for the agent may be an amount currently used in the art, and the dosage can be reduced due to combination use.
  • composition of the present invention can be administered by any route suitable for the disease to be treated. Suitable routes include oral, parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous, intraarterial, inhalational, intradermal, intrathecal, intrathecal, and infusion techniques), transdermal, rectal, intranasal, topical (including buccal and sublingual), vaginal , intraperitoneal, intrapulmonary and intranasal administration. Topical administration may include using transdermal administration such as a transdermal patch or iontophoresis device. Formulation of drugs is discussed in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA. Other examples of drug formulation are described in Liberman, HA and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY.
  • Preferred routes may vary depending on, for example, the condition of the recipient.
  • oral administration it can be formulated as a pill, capsule, tablet, etc. together with a pharmaceutically acceptable carrier, lubricant or excipient.
  • parenteral administration it may be formulated as a unit dose injection with a pharmaceutically acceptable parenteral vehicle or diluent.
  • composition of the present invention is used for prevention or treatment of cancer, specifically cancer immunotherapy.
  • the cancer includes both solid cancer and blood cancer, specifically liver cancer, colorectal cancer, lung cancer, pancreatic cancer, non-small cell lung cancer, colon cancer, bone cancer, skin cancer, head or neck cancer, skin or intraocular melanoma, cervical cancer, and ovarian cancer.
  • rectal cancer gastric cancer, perianal cancer, colon cancer, breast cancer, fallopian tube carcinoma, endometrial carcinoma, cervical carcinoma, vaginal carcinoma, vulvar carcinoma, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine cancer, thyroid cancer, parathyroid cancer , adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, lymphocytic lymphoma, bladder cancer, kidney or ureteric cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic carcinoma, central nervous system (CNS) tumor, It may be primary central nervous system lymphoma, spinal cord tumor, brainstem glioma, pituitary adenoma, intrahepatic bile duct cancer, medulloblastoma, pancreatic neuroendocrine tumor, etc., and more specifically, it may be a solid cancer among the above cancers, but is not limited thereto.
  • CNS central nervous system
  • the cancer may be, for example, colon cancer or liver cancer, but is not limited thereto.
  • the present invention provides a use for the prevention or treatment of cancer, specifically cancer immunotherapy.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cancer, specifically cancer immunotherapy.
  • the subject may be a subject suffering from cancer.
  • the subject may be a mammal, preferably a human.
  • Treatment refers to any subjective or objective parameter, e.g., relief; remission; reduction of pathology or condition, making symptoms or damage more tolerable to the patient; slowing down the rate of regression or decline; creation of a final, less debilitating point of degeneration; Refers to any indication of success in the treatment or amelioration of an injury, pathology or condition, including an improvement in the patient's physical or mental well-being. Treatment or improvement of symptoms may be based on objective or subjective parameters including physical examination, neuropsychiatric examination and/or psychiatric evaluation.
  • an “effective amount” is generally used to reduce the severity or frequency of symptoms, eliminate the symptoms, the underlying cause, prevent the occurrence or underlying cause of the symptoms, or ameliorate or correct damage resulting from or related to a disease state. It is sufficient. In some embodiments, an effective amount is a therapeutically effective amount or a prophylactically effective amount.
  • a “therapeutically effective amount” means correcting a disease state or symptom, particularly a condition or symptom associated with a disease state, or otherwise preventing, hindering, or otherwise preventing the progression of a disease state or any other undesirable symptom associated in any way with the disease. An amount sufficient to delay or invert.
  • a “prophylactically effective amount” is a pharmaceutical composition that, when administered to a subject, has the intended prophylactic effect, eg, preventing or delaying the onset of a disease state, or reducing the likelihood of onset (or recurrence) of a disease state or related symptoms. It is a sheep.
  • kits comprising a VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonist useful for the treatment of the aforementioned cancers may be provided.
  • kits include a single container when co-formulated into multiple formulations.
  • kits include containers containing each of a VEGF-Grab, PD-1 or PD-L1 antagonist.
  • the kit may further include a label or package insert associated with or on the container.
  • package insert may refer to instructions conventionally included within commercial packages of therapeutic products, which contain information regarding indications, uses, dosages, administration, contraindications and/or warnings regarding the use of such therapeutic products. contains Suitable containers include, for example, bottles, vials, syringes, blister packs, and the like. The container can be formed from a variety of materials, such as glass or plastic.
  • the label or package insert indicates that the composition is used for the prevention or treatment of the selected disease, eg cancer, or cancer immunotherapy.
  • a second container comprising a pharmaceutically acceptable buffer, such as sterile water for injection (BWFI), phosphate buffered saline, Ringer's solution and dextrose solution. It may further include other materials desirable from a commercial and user standpoint, such as other buffers, diluents, fillers, needles, and syringes.
  • BWFI sterile water for injection
  • phosphate buffered saline such as sterile water for injection (BWFI), phosphate buffered saline, Ringer's solution and dextrose solution.
  • VEGF-Grab VEGF-Grab
  • PD-1 VEGF-Grab
  • PD-L1 antagonist VEGF-Grab
  • Example 1 Combination immunotherapy of PB101 and PD-L1 immune checkpoint inhibitor in MC38 colorectal cancer model
  • Tumor sizes were measured in all groups, and euthanasia was performed using CO 2 gas at the end of observation.
  • the ⁇ PD-L1 (mouse PD-L1 antibody 10F.9G2) alone group showed 29.5% and the PB101 alone group showed a tumor growth delay of 54.7%, especially the PB101 and ⁇ PD-L1 combined treatment group. It was observed that the tumor growth delay was significantly increased to 71.4% (FIG. 2).
  • Example 2 Combination immunotherapy of PB101 and PD-L1 immune checkpoint inhibitor in Hepa-VEGF liver cancer model
  • Hepa-VEGF colorectal cancer cell line was subcutaneously injected into the right flank of 8-week-old C57BL/6 immunopreserved mice.
  • drug administration was performed through ip (intraperitoneal injection, intraperitoneal injection) (FIG. 3).
  • Tumor size was measured in all groups, and survival was confirmed up to 85 days to confirm the lasting effect.
  • the ⁇ PD-L1 administration group showed 48.2% and 60.3% of the PB101 alone administration group, respectively.
  • the tumor growth delay in the PB101 and ⁇ PD-L1 combined administration group was 84.1%. A significant increase was observed.
  • complete tumor regression was observed in 27.2% (3/11) of the PB101 and ⁇ PD-L1 combined administration group (FIG. 4).
  • Example 3 Cancer cell rechallenge experiment after combination immunotherapy of PB101 and PD-L1 immune checkpoint inhibitor in Hepa-VEGF liver cancer model
  • mice in CR and close to CR were selected from the PB101 + aPD-L1 co-administration group, and 2 x 10 6 Hepa-VEGF colorectal cancer cell line was subcutaneously injected, and at the same time 1 x 10 6 Hepa- The VEGF colorectal cancer cell line was intravenous injection. Cancer cells were injected in the same way in 6 animals in the combination administration group, and after follow-up observation up to 20 days, euthanasia was performed (FIG. 6).
  • composition according to the present invention it is possible to show the effect of delaying tumor growth and preventing metastasis of cancer.

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Abstract

본 발명은 VEGF-Grab을 유효성분으로 포함하고, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 대한 것이다.

Description

VEGF-GRAB 및 PD-1 또는 PD-L1 길항제를 포함하는 병용 투여용 조성물
본 발명은 VEGF-Grab을 유효성분으로 포함하고, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암세포가 증식, 성장하기 위해서는 산소와 영양을 공급하는 새로운 혈관이 필요하며, 새로운 혈관 형성에는 혈관내피세포 성장인자(VEGF; vascular endothelial growth factor)가 중추적인 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. VEGF는 두 개의 서브유닛으로 구성된 약 46 KDa의 이량체로서, 포유동물에서는 현재 다섯 종류의 VEGF(VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D 및 PlGF)가 밝혀져 있다. 상기 VEGF는 VEGF 수용체(VEGFR)-1, VEGFR-2, VEGFR-3 라고 알려진 세 개의 수용체 타이로신 인산화 효소(RTK)에 결합하고, 이러한 VEGF 수용체는 세포이동, 생존, 증식 등을 유발하며, 다른 RTK 등에는 없는 삼차원의 혈관을 형성할 수 있는 신호를 전달하거나 혈관투과성을 조절하는 기능을 가진다.
VEGF 분자의 발현은 종양 세포에서 증가하고, VEGF의 수용체는 종양 침윤 혈관 내피세포에서 증가하지만, 혈관신생에 관련되지 않은 정상 세포에서는 VEGF 및 VEGF의 수용체는 모두 낮게 발현된다는 것이 밝혀진 이후, VEGF는 암 치료의 타겟으로 사용되고 있다.
이에 따라, 암세포 자체보다는 암세포에 영양을 공급하는 혈관의 생성을 차단하는 새로운 항암 치료법들이 개발되었으며, 항-VEGF 수용체 항체, 가용성 수용체 구조체, 안티센스, VEGF에 대한 RNA 앱타머 및 저분자량 VEGF 수용체 타이로신 키나제(RTK) 억제제 등이 VEGF 신호전달 방해에 사용될 수 있음이 보고되었다. 실제로, 항-VEGF 중화 항체는 누드 마우스에서 다양한 인간 종양 세포주의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다(Warren et al. J. Clin. Invest. 95: 1789-1797 (1995)). 아울러, VEGF 억제제와 관련된 특허문헌으로, VEGF 억제제로서의 퀴나졸린 유도체(미국 등록특허 9040548), 혈관형성 매개 세포 증식성 질병을 치료하거나 고형 종양 성장을 억제하기 위한 VEGF 수용체 및 HGF 수용체 신호전달 억제제(미국 등록특허 8470850), VEGF와 그의 수용체간의 결합을 저해하여 암 등의 질병의 치료에 사용되는 신 혈관형성을 억제하는 물질(한국 공개특허 2003-0075947) 등의 다양한 VEGF 억제제가 개시된 바 있다.
한편, 우리 몸의 면역기능은 항원인지와 동시에 이러한 동시자극 신호 및 동시억제신호의 조절을 통하여 전체적인 T 림프구 기능을 조절한다. 이러한 조절 기전을 면역검문(immune checkpoint)라고 한다. 우리 몸의 면역기능은 종양세포에서 일어나는 돌연변이 등의 변화로 인해 발현되는 종양 특이 항원(tumor-specific neo-antigen)을 감지하고 이를 통하여 종양세포 또는 바이러스 감염원 등을 제거한다.
다만, 일부 종양세포는 반대로 이러한 면역공격을 회피하기 위하여 종양미세환경(tumor micro-environment)을 변화시켜 면역기능을 억제하거나 T세포 면역관용(immune tolerance) 또는 면역편집(immuno-editing) 등을 통하여 면역 회피(immune escape)를 한다.
이러한 회피 전략의 하나로서 면역검문(immune checkpoint) 기능의 변화를 통하여 종양 특이 T 림프구 세포의 기능을 억제한다. 즉, 종양세포에서 이러한 억제 면역검문을 활성화시킴으로써 종양 특이 T-림프구 세포의 공격을 회피한다. 이와 관련하여, PD-1 또는 리간드 PD-L1에 대한 단클론항체를 이용하여 그 기능을 억제함으로써 억제된 종양 특이 T-림프구 세포 활성 및 효과를 증강시킴으로써 항종양 효과를 얻을 수 있다.
이러한 기술적 배경하에서, 본 발명자들은 암 면역치료를 연구하던 중, VEGF-Grab과 PD-1 또는 PD-L1 길항제의 병용에 의해 종양 성장 지연, 암의 전이 예방 효과가 나타남을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 배경기술 부분에 기재된 상기 정보는 오직 본 발명의 배경에 대한 이해를 향상시키기 위한 것이며, 이에 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자에게 있어 이미 알려진 선행기술을 형성하는 정보를 포함하지 않을 수 있다.
발명의 요약
본 발명의 목적은 VEGF-Grab을 유효성분으로 포함하고, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물과 PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 병용하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하여 암을 예방 또는 치료하기 위한, VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하는 암 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 사용을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질을 유효성분으로 포함하고, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물과 PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 병용하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하여 암을 예방 또는 치료하기 위한, VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한, PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하는 암 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, VEGF-Grab 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 사용을 제공한다.
도 1은 MC38 대장암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료 개요를 나타낸 것이다.
도 2는 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군에서 종양 성장 지연 효과를 확인한 도면이다.
도 3은 Hepa-VEGF 간암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료 개요를 나타낸 것이다.
도 4는 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군에서 종양 성장 지연 효과를 확인한 도면이다.
도 5는 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군에서 생존혜택(survival benefit)을 확인한 도면이다.
도 6은 Hepa-VEGF 간암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료 후 암세포 리챌린지(Rechallenge) 실험 개요를 나타낸 것이다.
도 7은 병용투여군에 암을 심었을 경우 암이 자라지 않음을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 병용투여군에 암을 심었을 경우 암이 전이되지 않음을 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
발명의 상세한 설명 및 바람직한 구현예
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.
본 발명은 일 관점에서, VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질을 유효성분으로 포함하고, PD-1 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다른 관점에서, VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물과 PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 병용하여 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하여 암을 예방 또는 치료하기 위한, VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또 다른 관점에서, PD-1 또는 PD-L1 길항제 또는 이를 포함하는 약학 조성물과 병용하는 암 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한, VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질 또는 이를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물의 사용에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
VEGF-Grab
본 발명은 VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질을 포함한다.
"VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1; 혈관내피세포 성장인자 수용체 1)"이란, 혈관내피증식인자(VGEF)의 수용체로서, 수용체의 티로신인산화효소(thyrosine kinase)를 활성화하여 세포분열, 유주, 분화 등을 자극할 수 있다. 또한, VEGFR1 도메인 2 및 도메인 3은 VEGF를 인식하는 도메인이다.
상기 VEGFR1 도메인 2 및 도메인 3는 종에 따라 활성을 나타내는 단백질의 아미노산 서열에 차이가 존재하는 경우가 있기 때문에, 그 유래나 서열에 한정되지 않으며, 이의 야생형 또는 활성을 가지는 변이체를 포함할 수 있다. 본 발명의 VEGFR1 도메인 2는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함할 수 있고, VEGFR1 도메인 3은 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2023002973-appb-img-000001
Figure PCTKR2023002973-appb-img-000002
"항체 Fc 영역"은, 면역글로불린의 중쇄와 경쇄 가변영역, 중쇄 불변영역 1(CH1)과 경쇄 불변영역(CL1)을 제외한, 중쇄 불변영역 2(CH2) 및 중쇄 불변영역 3(CH3) 부분을 의미하며, 중쇄 불변영역에 힌지(hinge) 부분을 포함하기도 한다. 상기 항체 Fc 영역은 생체 내에서 대사되는 생분해성의 폴리펩타이드이기 때문에, 약물의 캐리어로 사용하기에 안전하다. 또한, 면역글로불린 Fc 영역은 면역글로불린 전체 분자에 비해 상대적으로 분자량이 적기 때문에 결합체의 제조, 정제 및 수율 면에서 유리할 뿐만 아니라 아미노산 서열이 항체마다 다르기 때문에 높은 비균질성을 나타내는 Fab 부분을 제거함으로써 물질의 동질성이 크게 증가되고 혈중 항원성의 유발 가능성도 낮아지게 되는 효과도 기대할 수 있다.
상기 항체의 Fc 영역은 IgA, IgD, IgE, IgG, IgM 유래 또는 이들의 조합(combination) 또는 이들의 혼성(hybrid)에 의한 Fc 영역이거나, 구체적으로 인간 혈액에 가장 풍부한 IgG 또는 IgM 유래이며, 보다 구체적으로 인간 유래 IgG1일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 융합단백질은 VEGFR1 도메인 2(R1D2)-VEGFR1 도메인 3(R1D3)-힌지(hinge)-인간 항체의 Fc 영역(CH2 및 CH3)을 포함하는 단백질을 의미할 수 있으며, “VEGF-Grab”이라는 명칭과 혼용되어 사용될 수 있다.
상기 융합단백질은 VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1; 혈관내피세포 성장인자 수용체 1)의 리간드인 VEGF에 결합하여 VEGF-A, VEGF-B 또는 PlGF에 결합하여 활성을 억제한다. 상기 융합단백질은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
Figure PCTKR2023002973-appb-img-000003
본 발명의 일 실시예에서는, VEGF-Grab 융합단백질을 ‘PB101’로 명명하였다.
상기 융합단백질은 N 말단부터 VEGFR1 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체 단편의 순서 또는 VEGFR1 도메인 3, VEGFR1 도메인 2 및 항체 단편의 순서로 연결될 수 있으며, 상기 융합단백질에서 VEGFR1 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역은 각각에 직접적으로 연결될 수도 있고, 링커를 통해 연결될 수도 있다.
상기 링커는 융합단백질의 활성을 나타내게 하는 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 글라이신, 알라닌, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 리신, 아르기닌산 등의 아미노산을 사용하여 연결시킬 수 있고, 더욱 구체적으로는 발린, 루이신, 아스파르트산, 글라이신, 알라닌, 프롤린 등을 여러개 사용하여 연결시킬 수 있으며, 더욱 구체적으로는 유전자 조작의 용이성을 고려하여 글라이신, 발린, 루이신, 아스파르트산 등의 아미노산을 1개 내지 20개씩 연결하여 사용할 수 있다.
구체적으로, 상기 링커는 펩타이드 링커일 수 있으며, 약 5-25 aa 잔기를 포함하거나, 구체적으로 약 5-30 aa 잔기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리신 및/또는 세린과 같은 친수성 아미노산이 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 링커는 구조적 유연성을 부여하기 위하여 예를 들어, 글리신 링커 (G, Gly)p (p는 1 내지 10), GS 링커 (GnS)m (n, m은 각각 1 내지 10)을 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 링커는 GGGGS 또는 (GGGGS)2를 포함하거나, (G, Gly)p에서 p가 1-10인 1-10 aa의 글리신을 포함할 수 있다.
PD-1 또는 PD-L1 길항제
상기 PD-1 길항제는 PD-1에 PD-L1이 결합하는 것을 억제할 수 있는 제제를 포함한다. 예를 들어, 상기 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체일 수 있다.
상기 PD-L1 길항제는 PD-L1의 PD-1에 대한 결합을 억제할 수 있는 제제를 포함한다. 예를 들어, 상기 PD-L1 길항제는 항-PD-L1 항체일 수 있다.
"항체(antibody)"는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체를 의미한다. 본 발명의 범위에는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하는 완전한 항체 형태 뿐만 아니라, 상기 항체 분자의 항원 결합 단편도 포함된다.
완전한 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "중쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VH 및 3개의 불변영역 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함하는 전체길이 중쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어, "경쇄"는 항원에 특이성을 부여하기 위한 충분한 가변영역 서열을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 가변영역 도메인 VL 및 불변영역 도메인 CL을 포함하는 전체길이 경쇄 및 이의 단편을 모두 의미한다.
상기 전체 항체는 IgA, IgD, IgE, IgM 및 IgG의 아형(subtype)을 포함하며, 특히 IgG는 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 포함한다. 중쇄 불변영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다.
항체의 항원 결합 단편 또는 항체 단편이란 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 항체 단편 중 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변영역과 경쇄의 불변영역 및 중쇄의 첫 번째 불변영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge-region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 다이설파이드 결합을 이루면서 생성된다.
Fv는 중쇄 가변영역 및 경쇄 가변영역만을 가지고 있는 최소의 항체조각에 해당한다. 이중쇄 Fv(two-chain Fv)는 비공유결합으로 중쇄 가변영역과 경쇄 가변영역이 연결되어 있고, 단쇄 Fv(single-chain Fv, scFv)는 일반적으로 펩타이드 링커를 통하여 중쇄의 가변영역과 경쇄의 가변영역이 공유결합으로 연결되거나 또는 C-말단에서 바로 연결되어 있어서 이중쇄 Fv와 같이 다이머와 같은 구조를 이룰 수 있다. 이러한 항체 단편은 단백질 가수분해 효소를 이용하거나(예를 들어, 완전한 형태의 항체를 파파인으로 제한 절단하면 Fab를 얻을 수 있고 펩신으로 절단하면 F(ab')2를 얻을 수 있다), 유전자 재조합 기술을 이용하여 제작할 수 있다.
"Fv" 단편은 완전한 항체 인식 및 결합 부위를 함유하는 항체 단편이다. 이러한 영역은 1개의 중쇄 가변 도메인과 1개의 경쇄 가변 도메인이 결합된 이량체이다.
"Fab" 단편은 경쇄의 가변 및 불변 도메인과, 중쇄의 가변 및 제1 불변 도메인(CH1)을 포함한다. F(ab')2 항체 단편은 일반적으로 Fab'단편 C-말단에 존재하는 힌지 영역의 시스테인에 의해 공유적으로 연결된 한 쌍의 Fab' 단편을 포함한다.
"단일쇄 Fv(scFv)" 항체 단편은 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄로 이루어진 구조체이다. scFv가 항원 결합을 위해 목적하는 구조를 형성할 수 있도록 하는 폴리펩티드 링커를 VH 도메인과 VL 도메인 사이에 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 항체는 단일클론 항체, 다특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, scFv, Fab 단편, F(ab')2 단편, 다이설파이드-결합 Fvs(sdFv) 및 항-이디오타입(항-Id) 항체, 또는 상기 항체들의 에피토프-결합 단편 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 중쇄 불변영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 또는 엡실론(ε) 중의 어느 한 이소타입으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 불변영역은 감마 1(IgG1), 감마 2(IgG2), 감마 3(IgG3) 또는 감마 4(IgG4)이다. 경쇄 불변영역은 카파 또는 람다 형일 수 있다.
상기 단일클론 항체는 실질적으로 동질적 항체 집단으로부터 수득한 항체, 즉 집단을 차지하고 있는 개개의 항체가 미량으로 존재할 수 있는 가능한 천연 발생적 돌연변이를 제외하고는 동일한 것을 지칭한다. 단일클론 항체는 고도로 특이적이어서, 단일 항원 부위에 대항하여 유도된다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 상이한 항체를 포함하는 통상의 (폴리클로날) 항체와는 대조적으로, 각각의 단일클론 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다.
"에피토프(epitope)"는 항체가 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 결정부위(determinant)를 의미한다. 에피토프는 통상 화학적으로 활성인 표면 분자군, 예를 들어 아미노산 또는 당 측쇄로 구성되며, 일반적으로 특정한 3차원의 구조적 특징뿐만 아니라 특정한 전하 특성을 갖는다. 입체적 에피토프 및 비입체적 에피토프는 변성 용매의 존재하에서 전자에 대한 결합은 소실되지만 후자에 대해서는 소실되지 않는 점에서 구별된다.
상기 "인간화" 형태의 비-인간(예: 뮤린) 항체는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 항체이다. 대부분의 경우, 인간화 항체는, 수용자의 초가변 영역으로부터의 잔기를 목적하는 특이성, 친화성 및 능력을 보유하고 있는 비-인간 종(공여자 항체), 예를 들어 마우스, 랫트, 토끼 또는 비-인간 영장류의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체시킨 인간 면역글로불린(수용자 항체)이다.
상기 "인간 항체"는 인간 면역글로불린으로부터 유래하는 분자로서 상보성 결정영역, 구조 영역을 포함한 항체를 구성하는 모든 아미노산 서열 전체가 인간의 면역글로불린으로 구성되어 있는 것을 의미한다.
중쇄 및/또는 경쇄 일부가 특별한 종으로부터 유래되거나 특별한 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 반면, 나머지 쇄(들)는 또 다른 종으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 내의 상응하는 서열과 동일하거나 이와 상동성인 "키메라" 항체(면역글로불린)뿐 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 상기 항체의 단편이 포함된다.
본 발명에서 사용된 항체의 "가변영역"은 상보성 결정 영역(CDR; 즉 CDR1, CDR2, 및 CDR3) 및 골격 영역(FR)의 아미노산 서열을 포함하는 항체 분자의 경쇄 및 중쇄 부분을 의미한다. VH는 중쇄의 가변 도메인을 의미한다. VL은 경쇄의 가변 도메인을 의미한다.
"상보성 결정영역(complement determining region, CDR)"은 항원 결합을 위해 필요한 존재인, 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 의미한다. 각 가변 도메인은 전형적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3로 확인된 3개의 CDR 영역을 갖는다.
"골격영역(FR)”은 CDR 잔기 이외의 가변 도메인 잔기이다. 각 가변 도메인은 전형적으로, FR1, FR2, FR3 및 FR4로서 확인된 4개의 FR을 가진다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체는 구체적으로, 마우스 PD-L1 항체인 10F.9G2일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항-PD-1 항체는 예를 들어 AMP-224, GLS-010, PDR-001, Pidilizumab, PF-06801591, Genolimzumab, CA-170, MEDI-0680, JS-001, LZM-009, AK-103, Nivolumab, Dostarlimab, Pembrolizumab, Sintilimab, Tislelizumab, Toripalimab, Camrelizumab, 또는 Cemiplimab일 수 있다.
상기 항-PD-L1 항체는 예를 들어, CX-072, WBP-3155, KN035, A167, Cosibelimab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Adebrelimab, 또는 BMS-936559일 수 있다.
핵산분자, 발현벡터 및 숙주세포
상기 융합단백질 또는 상기 길항제를 코딩하는 단리된 핵산분자를 제공한다.
"핵산"은 DNA(gDNA 및 cDNA) 및 RNA 분자를 포괄적으로 포함하는 의미를 가지며, 핵산에서 기본 구성단위인 뉴클레오타이드는 자연의 뉴클레오타이드 뿐만 아니라, 당 또는 염기 부위가 변형된 유사체(analogue)도 포함한다. 본 발명의 중쇄 및 경쇄 가변영역을 코딩하는 핵산의 서열은 변형될 수 있다. 상기 변형은 뉴클레오타이드의 추가, 결실, 또는 비보존적 치환 또는 보존적 치환을 포함한다.
상기 단리된 핵산분자를 포함하는 발현벡터를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 용어, "벡터"는 숙주세포에서 목적 유전자를 발현시키기 위한 수단으로, 플라스미드 벡터, 코즈미드 벡터, 박테리오파지 벡터, 아데노바이러스 벡터, 레트로바이러스 벡터, 아데노-연관 바이러스 벡터와 같은 바이러스 벡터 등을 포함한다. 벡터의 성분으로는 일반적으로 다음 중의 하나 이상이 포함되지만, 그에 제한되지 않는다: 신호 서열, 복제 기점, 하나 이상의 항생제 내성 마커 유전자, 증강인자 요소, 프로모터, 전사 종결 서열. 항체를 코딩하는 핵산은 프로모터 및 전사 종결 서열 등과 같이 작동적으로 연결되어 있다.
"작동적으로 연결"은 핵산 발현조절서열(예: 프로모터, 시그널 서열 또는 전사조절인자 결합 위치의 어레이)과 다른 핵산 서열사이의 기능적인 결합을 의미하며, 이에 따라 상기 조절서열은 상기 다른 핵산 서열의 전사 및/또는 해독을 조절하게 된다.
원핵세포를 숙주로 하는 경우에는, 전사를 진행시킬 수 있는 강력한 프로모터(예컨대, tac 프로모터, lac 프로모터, lacUV5 프로모터, lpp 프로모터, pLλ 프로모터, pRλ 프로모터, rac5 프로모터, amp 프로모터, recA 프로모터, SP6 프로모터, trp 프로모터 및 T7 프로모터 등), 해독의 개시를 위한 라이보좀 결합 자리 및 전사/해독 종결 서열을 포함하는 것이 일반적이다. 또한, 예를 들어, 진핵 세포를 숙주로 하는 경우에는, 포유동물 세포의 지놈으로부터 유래된 프로모터(예: 메탈로티오닌 프로모터, β-액틴 프로모터, 사람 헤로글로빈 프로모터 및 사람 근육 크레아틴 프로모터) 또는 포유동물 바이러스로부터 유래된 프로모터(예: 아데노바이러스 후기 프로모터, 백시니아 바이러스 7.5K 프로모터, SV40 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로모터, HSV의 tk 프로모터, 마우스 유방종양 바이러스(MMTV) 프로모터, HIV의 LTR 프로모터, 몰로니 바이러스의 프로모터, 엡스타인-바 바이러스(EBV)의 프로모터 및 로우스 사코마 바이러스(RSV)의 프로모터)가 이용될 수 있으며, 전사 종결 서열로서 폴리아데닐화 서열을 일반적으로 갖는다.
본원에서 사용된 용어, 목적 단백질의 "이종 핵산 서열의 발현" 또는 "발현"은, 삽입된 DNA 서열의 전사, mRNA 전사체의 번역, 및 융합 단백질 생산물 또는 항체 또는 항체 단편의 생산을 의미한다.
상기 벡터는 선택표지로서 당업계에서 통상적으로 이용되는 항생제 내성 유전자를 포함하며, 예를 들어 암피실린, 겐타마이신, 카베니실린, 클로람페니콜, 스트렙토마이신, 카나마이신, 게네티신, 네오마이신 및 테트라사이클린에 대한 내성 유전자가 있다.
상기 발현벡터를 포함하는 숙주세포를 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "숙주세포"는 재조합 발현 벡터가 도입될 수 있는 원핵 및 진핵 세포를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어, "형질전환된" 및 "형질감염된"은 당업계에 공지된 많은 기술에 의한 세포 내로의 핵산(예를 들어, 벡터)을 도입하는 것을 의미한다.
에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilus) 및 바실러스 투링기엔시스(Bacillus thuringiensis)와 같은 바실러스 속 균주, 스트렙토마이세스(Streptomyces), 슈도모나스(Pseudomonas)(예를 들면, 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida)), 프로테우스미라빌리스(Proteus mirabilis) 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus)(예를 들면, 스타필로코쿠스 카르노수스(Staphylocus carnosus))와 같은 원핵 숙주세포를 이용할 수 있다.
다만, 동물 세포에 대한 관심이 가장 크며, 유용한 숙주 세포주의 예는 COS-7, BHK, CHO, CHOK1, DXB-11, DG-44, CHO/-DHFR, CV1, COS-7, HEK293, BHK, TM4, VERO, HELA, MDCK, BRL 3A, W138, Hep G2, SK-Hep, MMT, TRI, MRC 5, FS4, 3T3, RIN, A549, PC12, K562, PER.C6, SP2/0, NS-0, U20S 또는 HT1080일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 숙주세포는 각종 배지에서 배양할 수 있다. 시판용 배지 중 제한 없이 배양 배지로서 사용할 수 있다. 당업자에게 공지되어 있는 기타 모든 필수 보충물이 적당한 농도로 포함될 수도 있다. 배양 조건, 예를 들어 온도, pH 등이 발현을 위해 선별된 숙주세포와 함께 이미 사용되고 있고, 이는 당업자에게 명백할 것이다.
상기 융합단백질 또는 상기 길항제의 회수는 예를 들어 원심분리 또는 한외여과에 의해 불순물을 제거하고, 그 결과물을 예를 들어 친화 크로마토그래피 등을 이용하여 정제할 수 있다. 추가의 기타 정제 기술 예를 들어 음이온 또는 양이온 교환 크로마토그래피, 소수성 상호 작용 크로마토그래피, 히드록실아파타이트 크로마토그래피 등이 사용될 수 있다.
약학 조성물
본 발명에 따른 약학 조성물은 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 직접적으로(예, 조직 부위에 주입, 이식 또는 국부적으로 투여함으로써, 국소적으로) 또는 시스템적으로(예, 비경구 또는 경구로) 임의의 적절한 수단에 의하여 동물에게 제공될 수 있다. 본 발명의 조성물이 정맥 내, 피하, 눈(ophthalmic), 복강 내, 근육 내, 구강, 직장, 안와 내(intraorbital), 뇌 내(intracerebral), 두개 내(intracranial), 척추 내(intraspinal), 뇌실 내(intraventricular), 수막강 내(intrathecal), 조내(intracistenal), 캡슐 내(intracapsular), 비 내(intranasal) 또는 에어로졸 투여와 같이 비경구적으로 제공되는 경우, 약학 조성물은 예를 들면, 수성(aqueous) 이거나 생리학적으로 적용가능한 체액 현탁액 또는 용액의 부분을 포함할 수 있다. 이에 따라, 담체 또는 운반체(vehicle)가 생리학적으로 허용가능하므로 조성물에 첨가하여 환자에게 전달될 수 있다. 따라서, 제제를 위한 체액과 같은 담체로 일반적으로 생리식염수를 포함할 수 있다.
또한, 투여 빈도는 사용되는 제제 내의 VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제의 약동학적 파라미터에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 임상의는 목적 효과를 달성하는 투여량에 도달할 때까지 약학 조성물을 투여할 것이다. 따라서, 약학 조성물은 단일 용량으로서, 시간 간격을 둔 2회 이상의 용량으로서, 또는 이식 장치 또는 카테터를 통한 연속 주입으로서 투여될 수 있다. 적절한 투여량의 추가의 정밀화는 당업자에 의해 일상적으로 이루어지고, 그들에 의해 일상적으로 수행되는 업무 영역 내에 해당한다.
또한, 단위 투여량은 인간에 있어서 0.01 ㎍/kg 내지 100 mg/kg이며, 구체적으로, 1 ㎍/체중kg 내지 10 mg/kg이다. 상기 함량이 최적량이긴 하나, 치료대상 질환 및 부작용의 유무에 따라 달라질 수 있으며, 최적의 투여량은 통상적인 실험을 이용하여 결정될 수 있다. 융합 단백질의 투여는 주기적인 급속 주입(periodic bolus injections)에 의하거나, 외측 공급원(external reservoir)(예, 정맥주사 보유주머니(intravenous bag)) 또는 내측(예, 생체부식성 임플란트(bioerodable implant))으로부터의 지속적인 정맥 내, 피하, 또는 복막 내 투여에 의할 수 있다. 상기 PD-1 또는 PD-L1 길항제는 정맥 또는 피하 투여될 수 있다.
상기 융합단백질의 투여량은 1 mg/kg 내지 15 mg/kg로 투여될 수 있다. 구체적으로, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11mg/kg, 12mg/kg, 13mg/kg, 14mg/kg 또는 15mg/kg으로 투여될 수 있다.
상기 PD-1 또는 PD-L1 길항제의 투여량은 1 mg/kg 내지 20 mg/kg로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 PD-1 또는 PD-L1 길항제의 투여량은 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 11mg/kg, 12mg/kg, 13mg/kg, 14mg/kg, 15mg/kg, 16mg/kg, 17mg/kg, 18mg/kg, 19mg/kg, 20mg/kg으로 투여될 수 있다.
병용
VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제는 바람직하게, 상보적 활성을 지니고 있으므로, 이들은 서로에게 불리한 영향을 미치지 않는다.
본 발명에 따른 조성물은 (1) 복합 제형으로 공동-제형화하고 동시에 투여 또는 전달하거나; (2) 별개의 제형으로서 동시 또는 순차로 투여 또는 전달될 수 있다.
상기 복합 제형의 경우 VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제가 동일한 조성으로 존재할 수 있다. 제형은 예를 들어, 건조된 파우더 조성물, 용액 또는 현탁액일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제를 동시 또는 순차적으로 투여할 수 있다. VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제는 일반적으로 서로 분리되고 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 2회 이상 투여로 투여할 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제 중 한 가지 다음에 다른 한 가지, 또는 VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제 두 가지 투여 간에 간격을 두고 교대로 투여할 수 있다.
상기 작용제에 대한 적합한 투여량은 현재 업계에서 통상 사용되고 있는 양일 수 있고, 병용으로 인해 투여량을 줄일 수 있다.
조성물의 투여
본 발명의 조성물은 치료하고자 하는 질환에 적당한 모든 경로에 의해 투여할 수 있다. 적합한 경로에는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 흡입, 피내, 수막강내, 경막, 및 주입 기술 포함), 경피, 직장, 비내, 국소(볼 및 설하 포함), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여가 포함된다. 국소 투여는 경피 패치 또는 이온삼투요법 장치와 같이 경피 투여를 이용하는 것을 포함할 수 있다. 약물의 제형화는 다음 문헌에 논의되어 있다 [참고: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]. 약물 제형화의 기타 예는 다음 문헌에 기재되어 있다 [참고: Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Vol 3, 2nd Ed., New York, NY].
바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라서 다양할 수 있다. 경구 투여하는 경우에는, 이를 제약상 허용되는 담체, 활택제 또는 부형제와 함께, 환제, 캅셀제, 정제 등으로서 제형화할 수 있다. 비경구 투여하는 경우에는, 이를 제약상 허용되는 비경구 비히클 또는 희석제와 함께, 단위 투여 주사제 형태로 제형화할 수 있다.
예방 또는 치료
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료, 구체적으로 암 면역치료에 사용된다.
상기 암은 고형암과 혈액암을 모두 포함하며, 구체적으로 간암, 대장암, 폐암, 췌장암, 비소세포성 폐암, 결장암, 골암, 피부암, 두부 또는 경부 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, 중추신경계(CNS; central nervous system) 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 간내담도암, 수모세포종, 췌장신경내분비 종양 등일 수 있으며, 보다 구체적으로 상기 암 중 고형암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 암은 예를 들어, 대장암 또는 간암일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료, 구체적으로 암 면역치료의 용도를 제공한다.
본 발명은 암의 예방 또는 치료, 구체적으로 암 면역치료 방법을 제공한다. 상기 개체는 암을 앓고 있는 개체일 수 있다. 또한 상기 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
"치료"는 임의의 주관적 또는 객관적 매개변수, 예를 들어 경감; 관해; 환자에 대해 더 용인 가능한 증상 또는 손상 생성, 병리 또는 병태의 감소; 퇴보 또는 쇠퇴 속도의 늦춤; 덜 쇠약하게 하는 최종 퇴보 지점의 생성; 환자의 신체적 또는 정신적 웰빙의 개선을 포함하는 손상, 병리 또는 병태의 치료 또는 개선에서의 임의의 성공 징후를 지칭한다. 증상의 치료 또는 개선은 신체 검사, 신경정신병학적 검사 및/또는 정신 의학적 평가를 포함하는 객관적 또는 주관적 매개변수에 기반할 수 있다.
"유효량"은 일반적으로 증상의 중증도, 빈도를 감소시키거나, 증상, 근본적인 원인을 제거하거나 증상의 발생 또는 근본적인 원인을 예방하거나, 질환 상태로부터 초래되거나 또는 이와 관련된 손상을 개선시키거나 또는 교정하는 데 충분한 양이다. 일부 구현예에서, 유효량은 치료적 유효량 또는 예방적 유효량이다. "치료적 유효량"은 질환 상태 또는 증상, 특히 질환 상태와 관련된 상태 또는 증상을 교정하거나, 또는 질환 상태 또는 어떠한 방법으로든 질환과 관련된 임의의 다른 바람직하지 않은 증상의 진행을 달리 예방하거나, 방해하거나, 지연시키거나 또는 반전시키는 데 충분한 양이다. "예방적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 의도된 예방적 효과, 예를 들어, 질환 상태 개시의 예방 또는 지연, 또는 질환 상태 또는 관련 증상의 개시(또는 재발) 가능성 감소를 갖는 약제학적 조성물의 양이다.
제품
상기 언급된 암 치료에 유용한 VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제를 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 이러한 키트는 복합 제형으로 공동-제형화하는 경우 단일 용기를 포함한다. 이러한 키트가 VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제 각각을 포함하는 용기를 포함한다.
키트는 상기 용기와 연합되거나 그 위에 표지 또는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다. 용어 "패키지 삽입물"은 치료 제품의 상업적 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지시 사항을 지칭할 수 있고, 이러한 치료 제품의 적응증, 활용, 투여량, 투여, 금기 사항 및/또는 사용에 관한 경고에 관한 정보를 포함하고 있다. 적합한 용기에는, 예를 들어 병, 바이알, 주사기, 블리스터 팩(blister pack) 등이 포함된다. 용기는 각종 재료, 예를 들어 유리 또는 플라스틱으로부터 형성할 수 있다. 상기 표지 또는 패키지 삽입물은 해당 조성물이 선택된 질환, 예를 들어 암의 예방 또는 치료 또는 암 면역치료에 사용된다는 것을 표시한다. 부가적으로, 제약상 허용되는 완충제, 예를 들어 제균성 주사용 수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거 용액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 상업적 및 사용자 측면에서 바람직한 기타 재료, 예를 들어 기타 완충제, 희석제, 충진제, 바늘 및 주사기를 추가로 포함할 수 있다.
추가로, VEGF-Grab, PD-1 또는 PD-L1 길항제를 필요로 하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별개로 투여하는 것에 관한 지시 사항을 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예 1: MC38 대장암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료
1.1 방법
8주령 C57BL/6 면역 보존 마우스의 오른쪽 측면에 2 x 105 MC38 대장암 세포주를 피하 주사(subcutaneous injection)하였다. 종양 크기가 약 50 mm3에 도달하였을 때, i.p.(intraperitoneal injection, 복강주사)를 통하여 약물 투여를 진행하였다(도 1).
모든 군에서 종양 크기를 측정하며, 관찰 종료 시 CO2 가스를 사용하여 안락사를 시행하였다.
1.2 결과
MC38 대장암 모델에서 대조군에 비해 αPD-L1(mouse PD-L1 항체인 10F.9G2) 단독 투여군은 29.5%, PB101 단독 투여군은 54.7%의 종양 성장 지연을 나타냈으며, 특히 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군에서는 종양 성장 지연이 71.4%로 현저하게 증가하는 것을 관찰하였다(도 2).
MC38 대장암 모델에서 PB101과 αPD-L1의 병합 치료는 단독 치료에 비해 항 종양 반응 효과를 증가시켰다.
실시예 2: Hepa-VEGF 간암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료
2.1 방법
8주령 C57BL/6 면역 보존 마우스의 오른쪽 측면에 5 x 106 Hepa-VEGF 대장암 세포주를 피하 주사(subcutaneous injection) 하였다. 종양 크기가 약 50 mm3에 도달하였을 때, i.p.(intraperitoneal injection, 복강주사)를 통하여 약물 투여를 진행하였다(도 3).
모든 군에서 종양 크기를 측정하고, 지속적이 효과를 확인하기 위해 생존을 85일까지 확인하였다.
2.2 결과
Hepa-VEGF 간암 모델에서 26일 기준 control군에 비해 αPD-L1 투여군은 48.2%, PB101 단독 투여군은 60.3%의 종양 성장 지연을 나타냈으며, 특히 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군에서는 종양 성장 지연이 84.1%로 현저하게 증가하는 것을 관찰하였다. 또한, 다른 실험군들과 달리 PB101 및 αPD-L1 병합 투여군의 27.2%(3/11)에서 완전한 종양 퇴행(complete tumor regression)이 관찰되었다(도 4).
첫 2주간 약물 투여 후, 약물을 중단하고 60일 동안 모니터링한 결과, 단독 투여 및 병용 투여에서 모두 생존 혜택(survival benefit)이 관찰되었다(도 5).
실시예 3: Hepa-VEGF 간암 모델에서 PB101과 PD-L1 면역 체크포인트 억제제의 병합 면역 치료 후 암세포 리챌린지(Rechallenge) 실험
3.1 방법
2번의 실험 진행 후, PB101 + aPD-L1 병용투여군에서 CR 및 CR에 근접한 4마리 쥐를 선별하여 2 x 106 Hepa-VEGF 대장암 세포주를 피하 주사(subcutaneous injection)하며 동시에 1 x 106 Hepa-VEGF 대장암 세포주를 정맥 주사(intravenous injection) 하였다. 병용투여군 6마리에 동일한 방법으로 암세포 주사하였으며, 20일 까지 추적 관찰 후, 안락사 시행하였다(도 6).
3.2 결과
병용투여군에 암을 심었을 경우, 대조군과 달리 암이 자라지 않는 것을 확인하였으며(도 7), 이는 면역메모리세포 형성에 기인한 것으로 추정된다.
또한, 정맥주사한 암세포의 경우, 대조군에서 폐로의 전이가 확인되었으나 병용투여군에서는 거의 확인되지 않았다(도 8). 이는 면역메모리세포 형성에 기인한 것으로 추정된다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 통해, 종양 성장 지연, 암의 전이 예방 효과를 나타낼 수 있다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
전자파일 첨부하였음.

Claims (8)

  1. VEGFR1(vascular endothelial growth factor receptor 1) 도메인 2, VEGFR1 도메인 3 및 항체의 Fc 영역을 포함하는 융합단백질을 유효성분으로 포함하고, PD-1 길항제 또는 PD-L1 길항제와 병용 투여하기 위한, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 VEGFR1 도메인 2는 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 VEGFR1 도메인 3는 서열번호 2의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 PD-1 또는 PD-L1 길항제는 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 AMP-224, GLS-010, PDR-001, Pidilizumab, PF-06801591, Genolimzumab, CA-170, MEDI-0680, JS-001, LZM-009, AK-103, Nivolumab, Dostarlimab, Pembrolizumab, Sintilimab, Tislelizumab, Toripalimab, Camrelizumab, 또는 Cemiplimab인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 항-PD-L1 항체는 CX-072, WBP-3155, KN035, A167, Cosibelimab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Adebrelimab, 또는 BMS-936559인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 융합단백질 및 PD-1 또는 PD-L1 길항제는 복합 제형으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 융합단백질 및 PD-1 또는 PD-L1 길항제는 동시 또는 순차 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160022800A (ko) * 2014-03-18 2016-03-02 한국과학기술원 당화 vegf 디코이 수용체 융합 단백질
KR20160108566A (ko) * 2014-02-04 2016-09-19 화이자 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr 억제제의 조합
KR20190003931A (ko) * 2017-06-30 2019-01-10 한국과학기술원 VEGF-Grab 단백질과 약물의 결합체 및 이의 용도
CN109575140A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 北京比洋生物技术有限公司 靶向pd-1或pd-l1且靶向vegf家族的双靶向融合蛋白及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160108566A (ko) * 2014-02-04 2016-09-19 화이자 인코포레이티드 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr 억제제의 조합
KR20160022800A (ko) * 2014-03-18 2016-03-02 한국과학기술원 당화 vegf 디코이 수용체 융합 단백질
KR20190003931A (ko) * 2017-06-30 2019-01-10 한국과학기술원 VEGF-Grab 단백질과 약물의 결합체 및 이의 용도
CN109575140A (zh) * 2017-09-29 2019-04-05 北京比洋生物技术有限公司 靶向pd-1或pd-l1且靶向vegf家族的双靶向融合蛋白及其用途

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM DUK KI, JEONG JUHEE, LEE DONG SUN, HYEON DO YOUNG, PARK GEON WOO, JEON SUWAN, LEE KYUNG BUN, JANG JIN-YOUNG, HWANG DAEHEE, KIM: "PD-L1-directed PlGF/VEGF blockade synergizes with chemotherapy by targeting CD141+ cancer-associated fibroblasts in pancreatic cancer", NATURE COMMUNICATIONS, vol. 13, no. 1, 22 October 2022 (2022-10-22), pages 6292, XP093087583, DOI: 10.1038/s41467-022-33991-6 *
KYUNG-JIN AHN: "Joint research with Panoros Bio and Aimed Bio… "Expectation of synergy in new drug development"", THE SEOUL ECONOMIC DAILY, 28 December 2021 (2021-12-28), XP093087582, Retrieved from the Internet <URL:https://www.sedaily.com/NewsView/22VGWK3BZ3> [retrieved on 20231002] *

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