TWI287540B

TWI287540B - Quinazoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Info

Publication number: TWI287540B
Application number: TW089125343A
Authority: TW
Inventors: Elaine Sophie Elizabeth Stokes; Andrew Peter Thomas; Laurent Francois And Hennequin
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1999-11-05
Filing date: 2000-11-29
Publication date: 2007-10-01
Also published as: SI1676845T1; HK1049664B; SK287401B6; IL149034A0; CA2389767A1; PT1244647E; US20200262811A1; IS2556B; FR12C0048I1; US7173038B1; LU92057I2; DK1244647T3; AR033499A1; CN1387527A; CY1106166T1; SK6122002A3; NO20022139L; DE60029007D1; RU2291868C2; IS6335A

Description

A7 B7 1287540 -- 1 五、發明說明（）本發明係關於喹唑啉衍生物，其製備方法，含有彼等作爲活性成份之醫藥組合物，治療與血管形成及/或血管滲透性增加有關疾病症狀之方法，其作爲藥物之用途，及其用於製造在溫血動物（如人類）產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物之用途。正常血管形成在各種過程包括胚胎發生，創傷癒合，及女性之生殖功能之幾種成份中占重要角4色。不欲或病理之血管形成與疾病症狀包括糖尿病視網膜病，牛皮癬，癌症，類風濕性關節炎，粥瘤，卡波西氏（Kaposi)肉瘤，及血管瘤有關（Fan et al，1995，Trends Pharmacol. Sci. 16 : 57-66 ; Folkman，1995，Nature Medicine 1 : 27-3 1 ) 0 血管滲透性之改變被認爲在正常及病理生理過程中占重要角色 (Cullinan-Bove et al, 1993，Endocrinology 133 ： 829-837 ； Senger et al，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12 ·· 303-324)。幾種在活體外具有内皮細胞生長促進活性之多肽已確認，包括酸性及鹼性纖維母細胞生長因子（aFGF & bFGF ) 及血管内皮生長因子（VEGF)。由於受體之限制表現， VEGF生長因子活性，與FGFs相反，對於内皮細胞具有相當特異性。最近之證明顯示VEGF爲一種重要之刺激物，對於正常及病理之血管形成（Jakeman et al，1993, Endocrinology，133 ·· 848-859 ; Kolch et al，1995，Breast Cancer Research and Treatment，36 : 139_ 155)及血管滲透性 (Connolly et al, 1989, J. Biol· Chem. 264 : 20017-20024)。以抗體隔離VEGF而拮抗VEGF之作用可抑制腫瘤生長（Kim -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------裝--------訂— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 礞· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 2 五、發明說明（） et al，1993，Nature 362 : 841-844)。酪胺酸激酶受體（RTKs )在生物化學訊號通過細胞膜傳導中重要。這些穿膜分子之特徵在於包含一個細胞外配位體結合區域經由一個在細胞膜中之片段連接於一個細胞内路胺酸激酶區域。配位體結合於該受體刺激該受體結合之酪胺酸激酶活性，導致該受體及其他細胞内分子上酪胺酸殘基之磷酸化。這些酪胺酸磷酸化之變化%引發一個訊號階梯 (cascade)，導致各種細胞反應。迄今，已鐘定至少十九種不同RTK亞族，由胺基酸序列之同種性定義。這些亞族之一包含似fms酪胺酸激酶受體，Fit或Fltl，含有激酶嵌入區域之受體，KDR(亦稱爲Flk-Ι)，及另一似fms酪胺酸激酶受體，Flt4。這些有關之RTKs中之二種，Fit及KDR，已顯示以高親和力結合於VEGF(De Vries et al，1992, Science 255 : 989-991 ; Terman et al，1992, Biochem· Biophys· Res· Comm. 1992，187 : 1579-1586)。VEGF 結合於這些表現於異種細胞中之受體與細胞蛋白質之酪胺酸磷酸化狀態及鈣流出之變化有關。 VEGF受體酪胺酸激酶抑制劑之喹唑啉衍生物述於國際專利公開案 W0 97/30035 及 W0 98/13354。W0 97/30035 及 WO 98/13354中述及對於VEGF受體酪胺酸激酶具有活性且對於EGF受體酪胺酸激酶具有一些活性之化合物。本發明化合物在WO 97/30035及WO 98/13354之廣泛一般揭示之範圍内。吾等發現本發明化合物對於VEGF受體酪胺酸激酶具有極佳抑制活性。本發明化合物已進行試驗，顯 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —*--------裝-------丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 3 五、發明說明（）示對於鼠體内一種範圍之腫瘤異種移植物具有活體内活性。本發明化合物在鼠體内試驗1 4天具有有利之毒物學狀況。本發明化合物對於VEGF受體酪胺酸激酶具有極佳抑制活性，對於鼠體内一種範圍之腫瘤異種移植物顯示活體内活性，及在鼠體内試驗14天具有有利之毒物學狀況。本發明化合物可抑制VEGF之作用，在治療與血管形成及 /或血管滲透性增加有關之疾病症狀，如.癌症，糖尿病，牛皮癖，類風濕性關節炎，卡波西氏（Kaposi)肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎病，粥瘤，動脈再狹窜（restenosis)，自體免疫疾病，急性發炎，過量瘢痕形成及黏連，子宮内膜組織異位形成，異常功能性子宮流血，及視網膜血管增生之眼睛疾病中具有價値。本發明化合物對於VEGF受體酪胺酸激酶具有極佳活性且對於EGF受體酪胺酸激酶具有一些活性。此外，本發明之一些化合物對於VEGF受體酪胺酸激酶較對於EGF受體酪胺酸激酶或FGF R1受體酪胺酸激酶具有實質上較高效力。雖然吾等不欲侷限於理論上考慮，但是該等化合物可有利於例如治療與VEGF有關之腫瘤，特別是依賴VEGF生長之腫瘤。另相信，這些化合物可有利於治療與VEGF及EGF有關之腫瘤，特別是罹患依賴VEGF及EGF生長存在之腫瘤之病人。根據本發明之一方面，提供一種下式I之喹唑啉衍生物 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）卜卜------4 裝--------訂--------- % (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 4 五、發明說明（）

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中 _ m爲1至3之整數； R1表鹵素SCi.s烷基； X1 表-0-; R2係選自下列三種基之一： UChs烷基R3(其中R3爲六氫吡啶·4-基，可攜帶一或二個取代基選自羥基，鹵素，Ci-4烷基，Ci-4羥基烷基，及 C 1 - 4燒氧基）； 2) C2·5晞基R3(其中R3如上述定義）； 3) C2-5炔基R3(其中R3如上述定義）；其中任何烷基，晞基，或炔基可攜帶一或多個取代基選自輕基，i素，及胺基；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或其鹽或其前藥。 m較佳爲2。 ‘攜帶（R1)!!!之苯基較佳選自2 -氟-4-甲基苯基，4 -氯-2,6-二氟苯基，4-溴-2,6-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基，及 4-溴-2-氟苯基。攜帶（RT”m之苯基更佳選自4 -氯_2_氟苯基及4 -溴-2 -氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）苯基。攜帶之苯基最佳爲4-溴_2-氟苯基。 R較佳爲Cl·5燒基R3(其中R3如上述走義）。 R更佳爲Cl·3燒基R3(其中R3如上述定義）。 R特別爲六氫吡啶-4 _基甲基，其中六氫吡啶環可攜帶一或二個如上述定義之取代基。 2 γτ R更特別爲六氫IT比啶-4 -基甲基，其中六氫吡淀環可攜 % 帶一或二個選gcl 4烷基之取代基。 R2特別爲1-甲基六氫P比淀-4-基甲基。根據本發明之另一方面，提供一種下式〗〗之喹唑啉衍生

其中 ma爲1至3之整數；

Rla表鹵素或Ci_3烷基；

Xla表-0-; 尺2"係選自下列三種基之一： l)Ci·5燒基R (其中R3如上述定義）； -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^_wl ^--------訂---------^___vwi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（ 2) C2·5晞基R3(其中R3如上述定義）； 3) C2·5块基R3(其中R3如上述定義）；或其鹽或其前藥。 ma較佳爲2。攜帶^a)ma之苯基較佳選自2氟_4_甲基苯基，4_氯_ 2，6 -二氟苯基，4·漢- 26·-惫裟：!： 4-漠.2_氟苯基。乳豕基，4-氣_2_氟苯基，及友攜帶(R )ma〈苯基更佳選自4-氣-2_氟苯基及斗·溴_2_ 氟私基。攜帶（R )ma之苯基最佳爲4_漠_2_氟苯基。 R2a較佳爲Cl·5烷基R3 (其中R3如上述定義）。 R更佳爲Cl·3燒基R3(其中R3如上述定義）。 R特別爲六氫吡啶基甲基，其中六氫吡啶環可攜帶一或二個如上述定義之取代基。 R更特別爲六氫IT比淀-4 -基甲基，其中六氫ρ比淀環可攜帶一或二個選自山-4烷基之取代基。 R2a特別爲1-甲基六氫吡啶-4-基甲基。本發明之較佳化合物包括： 4_(4·氣_2_氟苯胺基）-6甲氧基甲基六氫吡啶_4-基甲氧基）v奎峻琳， 4-(2-氟-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4 ·基甲氧基）π奎峻P林， 4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6_甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）P奎唆TT林， 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---*------丨^1^— 裝-----！訂—11--I — ^^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 7 五、發明說明（） 4-(4-氣-2,6-二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7·(1·甲基六氫吡啶 -4 -基甲氧基）0奎峻琳， 4-(4-溴-2,6_二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1·甲基六氫吡啶 -4 ·基甲氧基）π奎峻琳， 4-(4 -氣-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基-7·(六氫吡啶-4-基甲氧基）TI奎峻琳， 4-(2 -氟-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基-7-(；六氫吡啶-4_基甲氧基）p奎峻淋， 4-(4-溴-2 -氟苯胺基）-6·甲氧基-7_(六氫吡啶-4-基甲氧基）Τί奎峻琳， 4-(4-氣-2,6-二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(六氫吡啶-4-基甲氧基）峻峻琳，及 4-(4-溴·2,6-二氟苯胺基）·6 -甲氧基-7·(六氫吡啶-4-基甲氧基）奎咬琳，及其鹽，特別是其鹽酸鹽。本發明之更佳化合物包括： 4·(4 -氣-2_氟苯胺基）_6·甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶- 4-基甲氧基）峻吐111 林， 4-(4•溴-2 -氟苯胺基）·6_甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）峻峻琳， 4-(4 -氣-2,6_ 一氣本胺基）-6 -甲氧基·7-(1·甲基六氯I?比淀 •4_基甲氧基）ρ奎峻淋， 4-(4·溴-2,6-二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶 -4 -基甲氧基）p奎嗅琳， -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1!:-------♦裝--------訂---------#! .!!!! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（8) 4-(4 -氯-2 -獻苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫峨淀-4-基甲氧基）峻峻淋， 4-(4 -溴-2-氟苯胺基）-6·甲氧基_7-(六氫吡啶-4_基甲氧基）ΪΤ奎峻u林， 4_(4_氯_2,6 -二氣苯胺基）-6 -甲氧基·7-(六氯π比淀-4-基甲氧基）峻峻淋，及 4_(4_溴_2,6_二氟苯胺基）_6_甲氧基Λ·(六氫吡啶-4-基甲氧基）峻峻淋，及其鹽，特別是其鹽酸鹽。本發明之特佳化合物包括： 4-(4 -氯-2 -氟苯胺基）-6_甲氧基- 7·(1·甲基六氫吡啶·4_ 基甲氧基）ρ奎峻ρ林， 4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4_ 基甲氧基），奎峻淋， 4-(4-氯-2,6-二氣苯胺基）_6-甲氧基-7-(1-甲基穴氨叶匕淀-4 -基甲氧基）p奎峻淋，及 4-(4 -溴-2,6 -二氟苯胺基）_6_甲氧基- 7-(1-甲基六氫吡淀-4 -基甲氧基）p奎峻琳，及其鹽，特別是其鹽酸鹽。本發明之更特佳化合物包括： 4-(4 -氯-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）4峻琳，及 4-(4 -漠-2-氣苯胺基）-6 -甲氧》基- 7- (1·甲基穴氯比淀 4 _ 基甲氧基）ρ奎峻11 林， -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨1-------參裝.丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 128754〇 A7 B7 五、發明說明（ 9 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製及其鹽，特別是其鹽.酸鹽。本發明之更特佳化合物爲4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫p比淀-4-基甲氧基）p奎峻琳，及其鹽，特別是其鹽酸鹽。爲避免疑問，應明瞭，若一個基在本説明書中以「如上述定義」或「上述定義」，該基包含最先出現及最廣泛之定義，以及該基之各個及所有較佳定義•。相似凡例適用於「如下述定義」或「下述定義」。在本説明書中，除非另外説明，術語「烷基」包括直鏈及分支缝坑基’但疋對於各fe基’如「丙基」，特別僅爲直鏈。相似凡例適用於其他通稱術語。除非另外説明，術 p吾「燒基」有利表具有1-5個碳原子，較佳個碳原子之鏈。本文中所用之術語「烷氧基」，除非另外説明，包括「燒基」-0 -基，其中「烷基」如上述定義。本文中所用之術語「芳基」’除非另外説明，包括C0-1()芳基，若需要，可攜帶一或多個取代基選自_素，烷基，烷氧基，硝基，三氟甲基，及氰基，（其中烷基及烷氧基如上述定義）。本文中所用之術語「芳基氧基」，除非另外説明，包括「芳基」-0-基，其中「芳基」如上述定義。本文中所用之術語「磺醯基氧基」表烷基磺醯基氧基及芳基磺醯基氧基，其中「烷基」及Γ芳基」如上述定義。本文中所用之術語「烷醯基」，除非另外説明，包括甲醯基及烷基 c = 0基，其中「烷基」如上述定義，例如q烷醯基爲乙醯基，表CH3C = 0，0^烷醯基爲甲醯基，表CH〇。在本説明 /---r-------Aw I ^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· -12-

1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 10 — 五、發明說明（）書中，除非另外説明，術語「缔基」包括直鏈及分支鏈烯基，但是對於各烯基，如2-丁烯基，特別僅爲直鏈。除非另外説明，術語「烯基」有利表具有2 _ 5個碳原子，較佳 3-5個碳原子之鏈。在本説明書中，除非另外説明，術語「炔基」包括直鏈及分支鏈炔基，但是對於各炔基，如八丁炔基，特別僅爲直鏈。除非另外説明，術語「炔基」有利表具有2 · 5個碳原子，較佳3 _ 5個碳原子之鏈。在式I中’如上述定義’氫在〃奎唑琳基之2，5及8位置。應明瞭，在本發明中，式Ϊ化合物或其鹽可顯示互變現象，本説明書中圖式僅表可能之互變形式之一。應明瞭，本發明包括任何可抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性之互變形式’不僅限於圖式中所示之任何一種互變形式。亦應明瞭，式I之某些化合物及其鹽可以溶劑化及非溶劑化形式（例如水合形式）存在。應明瞭，本發明包括所有可抑制VEGF受體酪胺酸激酶活性之溶劑化形式。爲避免任何疑問，應明瞭，在式I化合物中，當R2爲例如式C2.5烯基R3時，C2_5晞基結合於χΐ，相似凡例適用於其他基。當R2爲1-R3丙·卜烯-3-基時，R3結合於第一個碳’第三個碳連接於X1，相似地，當R2爲2_r3々_3-烯· 5-基時，R3結合於第二個碳，第五個碳連接於χι，相似凡例適用於其他基。式I化合物可以前藥形式施用，該前藥物可於人類或動物體内裂解產生式I化合物。前藥之實例包括式I化合物之活體内可水解酯。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----：--------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·· -^1 1 n - 1287540 A7 B7 11 五、發明說明（）各種形式之前藥在此技藝中已知。該前藥衍生物之實例請參見： a) Design of Prodrugs, Bundgaard, (Elsevier, 1985)及 Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396，K. Widder，et al. (Academic Press, 1985); b) A Texbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard，Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs’’，by H. Bundgaard p· 113-191 (1991) ； c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992) ; d) H. Bundgaard, et al·，Journal of Pharmaceutical Sciences， 77, 285 (1988);及 e) N· Kayeya，et al·，Chem Pharm Bull，32, 692 (1984)。式I化合物含有一個羥基之活體内可水解酯包括無機酯，如磷酸酯（包括胺基磷酸環狀酯），a-醯基氧基烷基醚，及酯在活體内水解產生之有關化合物，其裂解產生母羥基。 a·醯基氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2 -二甲基丙醯基氧基甲氧基。形成羥基之在活體内可水解酯之選擇包括烷醯基，苯甲醯基，苯乙醯基，及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基，烷氧基羰基（產生烷基碳酸酯），二烷基胺基甲醯基及N-(二烷基胺基乙基）-N-烷基胺基曱醯基（產生胺基甲酸酯），二烷基胺基乙醯基，及羧基乙醯基。苯甲醯基上取代基之實例包括嗎啉基及六氫吡畊基由一個環氮原 14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） /---j---------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 ^___I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 12 發明說明（）子經一個亞甲基連接於苯甲醯基環之4位。本發明係關於上述定義之式I化合物及其鹽。用於醫藥組合物中之鹽爲醫藥可接受鹽，但是其他鹽可用於製造式I化合物及其醫藥可接受鹽。本發明之醫藥可接受鹽可包括例如上述定義之式I化合物之酸加成鹽，該化合物足夠鹼性以形成該鹽。該酸加成鹽包括例如與提供醫藥可接受陰離子之無機或有機酸，如鹵化氫（特別是氫氯I酸或氫溴酸，氫氯酸特佳），或硫酸，或磷酸，或三氟醋酸，檸檬酸，或順丁晞二酸，所形成之鹽。此外，若式I化合物足夠酸性，醫藥可接受鹽可以提供醫藥可接受陽離子之無機或有機鹼形成。無機或有機鹼之鹽包括例如鹼金屬鹽，如鈉或鉀鹽，驗土金屬鹽，如_或鎂鹽，铵鹽，例如與甲胺，二甲胺，三甲胺，六氫吡啶，嗎啉，或三_( 2 -羥基乙基）胺形成之鹽0 式I化合物，或其鹽，及本發明之其他化合物（如上述定義）可由任何已知可用於製備化學上有關化合物之方法製備。該等方法包括例如歐洲專利案公開號碼0520722， 0566226，0602851，及0635498，及國際專利案公開號碼 WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856，及 WO 98/13354中例示者。該等方法提供本發明之另一特點，如下述。需要之起始物質可由有機化學之標準程序獲得。該等起始物質之製備述於下列非限制實例中。或者，需要之起始物質可以例示之類似程序獲得，其在熟習有機化學之技藝人士之範圍内。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） /—：—-------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-· 1287540 A7 五、發明說明（）因此，3列方法（a)至（d)及（i)至（i v)構成本發明之另_ 特點。式I化合物之合成 (a)式I化合物及其鹽可由下式n j之化合物··

V

(III) (其中R2及X1如上述定義，L1爲一個可置換基）與下式之化合物反應而製備

(R1). /1—l·-------mw'Mi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (IV) (其中R1及m如上述定義），獲得式〗化合物及其鹽。_個合宜可置換基L1爲例如齒素，烷氧基（較佳爲。“烷氧基），芳基氧基，或磺醯基氧基，例如氣，溴，甲氧基，苯氧基，甲磺醯基氧基，或甲苯磺醯基氧基。反應有利在一種酸或鹼存在下進行。該酸爲例如一種無 -16 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公H ) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 14 -- 五、發明說明（）水無機酸，如氣化氫。該鹼爲例如一種有機胺，如吡啶， 2，6·二甲峨淀，柯林鹼，4 -二甲基胺基吡啶，三乙胺，嗎啉，N·甲基嗎啉，或二氮雜雙環[5 4 〇]十一_7_烯，或例如種驗金屬或驗土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鈣，氫氧化鈉，或氫氧化鉀。或者，該鹼爲例如一種鹼金屬氫化物，例如氫化鈉，或一種鹼金屬或鹼土金屬醯胺，例如醯胺鈉或雙（三·甲基矽烷基）醯胺鈉。反應較佳在一種惰性溶劑或稀釋劑，例如一種烷醇或酉曰，如甲醇，乙醇，2 ·丙醇，或醋酸乙酯，一種鹵化溶劑，如二氯甲烷，三氯甲烷，或四氯化碳，或一種醚，如四氫夫南或1，4 -二氧陸圜，一種芳族烴溶劑，如甲苯，或一種二極非質子溶劑，如n，n-二甲基甲醯胺，Ν，Νβί二甲基乙醯胺，Ν_甲基吡咯啶酮，或二甲亞砜，存在下進行。反應合宜在例如10至150。(：範圍内，較佳在“至…^ 範圍内之溫度進行。本發明化合物可由此方法獲得，呈自由鹼之形式，或可呈式H-L1之酸（其中Li具有上述定義）之鹽形式。當欲由鹽獲得自由鹼時，鹽可以一種如上述定義之鹼使用一種習知程序處理。 (b)式I化合物及其鹽可由下式v之化合物，合宜在一種如上述定義之鹼存在下： -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） —^---------裝— C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1287540 A7 五、發明說明（）

(V) % (其中m，X1及R1如上述定義）與下式VI之化合物反應而製備 — R2"l1 (VI) (其中R2及L1如上述定義。爲一個可置換基，例如一個鹵素或磺醯基氧基，如溴，或甲磺醯基氧基。"合宜爲一個〇- + P(Y)3基（其中Y爲丁基或苯基），在該情況，式…化合物合罝當場形成。反應較佳在一種鹼（如上述方法Q)中定義）存在下，且有利在一種惰性溶劑或稀釋劑（如上述方法U)中定義）存在下，有利在例如1〇至15〇。(：範圍内之溫度，合宜在約5 0 °C進行。 (c)式I化合物及其鹽可由下式νπ之化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 16 B7 五、發明說明（與下式VIII之化合物反應而製備 1 R -Χ、Η (VIII) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (八中L ，R ，r ，m&xi如上述定義）。反應合宜可在一種驗（如上述方法⑷中足義）存在下，且有利在_種惰性溶劑或稀釋劑（如上述方法（a)中定義）存在τ，有利在例如 10至150°C範圍内之溫度，合宜在約l〇(rc進行。 (d)式I化合物及其鹽可由下式IXi化合物去保護而製備

(IX) 其中R ，m及X1如上述定義，R4表一個經保護之及2基，其中R2如上述定義，但是另外攜帶一或多個保護基p2。保護基P2之選擇係在一位有機化學家之標準知識範圍内，例如標準敎科書如，，Protective Groups in Organic Synthesis” T W. Greene and R. G· Μ· Wuts，2nd Ed. Wiley 1991 中所包括經濟部智慧財產局員工消費合作社印製者。P2較佳爲保護基如胺基甲酸基（烷氧基羰基）（如第三丁氧基羰基’第三戊基氧基談基，環丁氧基羰基，丙氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，異丙氧基羰基，烯丙基氧基羰基，或苯甲基氧基羰基）。P2更佳爲第三丁氧基羰基。反應較佳在一種酸存在下進行。該酸爲例如一種無機酸， .19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1287540 A7 五、發明說明（）如氣化氲’漢化氫，.或一種有機酸〇 ^ 令機I，如三氟醋酸，三氟甲 %鉍。反應可在一種惰性溶劑（如- > ^ U又氣甲烷，三氯甲烷）存在下及在微量水存在下進行。反廊人丁反應合苴在例如10-100Ό範圍内’較佳在20-80°c範圍内之溫度進行。中間物之合成 (i)式III化合物及其鹽，其中Li苠占主 t T L馬鹵素，可例如由鹵化下式X之化合物而製備：

Aw l --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t^J· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (X) (其中R2及X1如上述定義）。 •適口自:化劑包括典機酸鹵化物，例如亞硫醯氣，氯化磷 (111) ’鱗（V)酿氣，及氣化磷（V)。鹵化反應合宜在一種 :性溶劑或稀釋劑，例如一種卣化溶劑，如二氣甲烷，三氯甲Ί四氣化碳，或_種芳族烴溶劑，如苯或甲苯，存在下進仃。反應合宜在例如丨〇至i5〇 t範圍内，較佳在 40至1〇〇。(：範圍内之溫度進行。式Χ化合物及其鹽可例如由下式XI之化合物 -20- 本紙張尺度適用中國國冢標準（cns)A4規; x 297公釐） Ϊ287540

Ο ο. L1

V (xi) (:、中L如上述疋義）與如上述定義之式；ν m化合物反應製備。反應合宜可在一種鹼（如上述方法（a)中定義）存在且有利在一種惰性溶劑或稀釋劑（如上述方法（a)中定義）存在下，有利在例如1〇至15〇。〇範圍内之溫度，合宜在約10 01進行。式X化合物及其鹽亦可由環化下式XII之化合物而製備而 —^-------—Aw I .— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-·

鐮· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (XII) (/、中Ry及X如上述足義，A i爲一羥基，烷氧基（較佳爲 Ci.4坑氧基）或胺基），形成式X/f匕合物或其鹽。環化可由式XII中A冑每基或坑氧基之化合物與甲酿胺或可有效引？環化之相等物反應而進行，獲得式又化合物或其鹽， 2虱化[3-(二甲基胺基广2-氮雜亞丙_2_埽基]二甲基銨。衣化口且在甲醯胺落劑存在下或在惰性溶劑或稀釋劑（如 -21 -本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1287540 A7 19 :----- 五、發明說明（）醚，例如1，4-二氧陵圜）存在下進行。環化合宜在高溫，較佳在80至200°C範圍内進行。式χ化合物亦可由sxn中Al 爲胺基之化合物以甲酸或其可有效引起環化之相等物環化而製備，獲得式X化合物或其鹽。可有效引起環化之曱酸相等物包括例如三-c i -4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷及三甲氧基甲烷。環化合宜在催化量之無水酸，如磺酸，例如對-甲苯磺酸，存在下，及在一種惰性溶劑溶劑或稀釋劑，例如一種自化溶劑，如二氣甲烷，三氯甲烷，或四氯化碳，種醚，如乙醚或四氫呋喃，或一種芳族烴溶劑，如甲苯，存在下進行。環化合宜在例如1 0至100。(：範圍内，較佳在20至5 (TC範圍内之溫度進行。式XII化合物及其鹽可例如由下式xnnb合物中硝基還原而製備： (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁}

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 r r (XIII) (其中R2，X1及A1如上述定義），產生如上述定義之式χπ 化合物。硝基之還原合宜可由該轉變已知之任何程序進行。孩還原可例如由該硝基化合物之溶液在一種如上述定義之惰性溶劑或稀釋劑存在下，在一種可有效催化氫化反應<金屬，如鈀或鉑，存在下氫化而進行。另一還原劑爲 -22- 本紙張尺度適时關冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） 1287540 A7 五、發明說明（）例如-種活化金屬，如活化鐵(例如由鐵粉以一種酸(如鹽酸）之稀釋溶液洗而產生）。因此，例如，該還原可由該碑基化合物及活化金屬在一種溶劑或稀釋劑，如水及醇（例如甲醇或乙醇）之混合物，存在下，在例如5〇至ι5〇Ό範圍内之溫度，合宜在約70°C加熱而進行。式ΧΙΠ化合物及其鹽可例如由下式χιν之化合物：

(XIV) (其中L1及Α1如上述定義）與如上述定義之式νιπ化合物反應而製備，產生式xm化合物。式XIV及vm化合物之反應合宜在上述方法（C)中所述之條件下進行。式XIII化合物及其鹽亦可例如由下SXV之化合物： -----------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂錶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ο ο (XV) -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） I287540 A7

x 21九、發明說明（） (其中X1及A1如上述定義）與如上述定義之式合物反應而製備，產生式XIII化合物。式XV及VI化合物之反應合宜在上述方法（b)中所述之條件下進行。式ΠI化合物及其鹽亦可例如由下式X VI之化合物： L2

(XVI) (/、中X如上述定義，L2表一可置換之保護基）與如上述定義之式vi化合物反應而製備，獲得《ΠΙ化合物，其中l1 以L 2表示。合宜使用式XVI化合物，其中L2表苯氧基，若需要，可攜帶多達5個取代基，較佳多達2個取代基，選自自素，硝基，及氰基。反應合宜可在上述方法（b )中所述之條件下進行。如上述定義之式XVI化合物及其鹽可例如由下式χνπ之化合物去保護而製備 IL--------裝·！ (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂鼇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 22 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中X1及L2如上述·定義，pi表一個酚之羥基保護基）。酚之幾基保護基P 1之選擇係在一位有機化學家之標準知識範圍内’例如標準敎科書如” pr〇tective Groups in Organic

Synthesis” Τ· W· Greene and R. G. M. Wuts，2nd Ed. Wiley 1991中所包括者，包括醚（例如甲基，甲氧基甲基，晞丙基’及苯甲基，及苯甲基經多達二個選自C ! -4烷氧基及硝基之取代基取代），矽烷基醚（例如第三丁基二苯基矽烷基及第二丁基二甲基矽燒基），酯（例如醋酸酯及苯甲酸酯），及碳酸醋（例如甲基，及苯甲基，及苯甲基經多達二個選自 Ci-4燒氧基及硝基之取代基取代）。去保護可以文獻中眾所周知之技術進行，例如若p 1表一苯甲基，去保護可以氫解或以三氟醋酸處理而進行。該餘之羥基保護基之移除可由該轉變已知之任何程序，包括如上述標準敎科書中所示之反應條件，或由一種有關私序進行。反應條件較佳爲可產生羥基衍生物，而不欲反應發生於起始或產物化合物之其他位置。例如，若保護基 p1爲醋酸酯，轉變作用合宜可由喳唑啉衍生物以一種如上述定義之鹼，包括氨，及其一及二烷基化衍生物，較佳在種質子溶劑或共溶劑（如水或醇，例如甲醇或乙醇）存在經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下處理而進行。該反應可在一種如上述定義之其他惰性溶劑或稀釋劑存在下，於0至50。(：範圍内之溫度，合宜在約 2 0 °C進行。若需要，一種式III之化合物可轉化爲另一種式ΙΠ之化合物，其中L 1不同。因此，例如，式J J J中L i不爲鹵素（例如 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 23 五、發明說明（）選擇性經取代之苯氧基）之化合物可轉化爲式InfLl爲卣素之化合物，由式III化合物（其中L1不爲齒素）水解產生如上述定義之式X化合物’然後_加入如上述定義所獲得之式X化合物，產生式ΠΙ中L1表鹵素之化合物。 (ii)如上述定義之式V化合物及其鹽可由下式χνιπ化合物去保護而製造：

(Rl)„ (xvm) (其中R1，P1，X1及m如上述定義），例如由一種上述（i) 中所述之方法。式XVIII化合物及其鹽可由如上述定義之式xvh及〗乂化合物在上述（a)中所述之條件下反應而製造，產生sxvni 化合物或其鹽。 (iii)如上述定義之式VII化合物及其鹽可由下式Xu化合物： .裝--- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · 聲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(XIX) -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 24 --- 五、發明說明（） .裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (其中L1如上述定義，4及7位置之Li可相同或不同）與如上述定義之式IV化合物反應而製造，該反應以例如上述（&) 中所述之方法進行。 (IV)式IX化合物可由如上述定義之式v化合物與下式又又之化合物 R4-L1 (XX) (其中R4及L1如上述定義）在上述（b)中所述之條件下反應而製備’產生式IX化合物或其鹽。反應較佳在一種鹼（如上述方法（a)中定義）存在下，且有利在一種惰性溶劑或稀釋劑（如上述方法（a)中定義）存在下，有利在例如丨〇至15〇 °C範圍内，合宜在2〇-50°C範圍内之溫度進行。當需要一種式I化合物之醫藥可接受鹽時，其可由例如該化合物與一種酸使用一種習知程序反應而獲得，該酸具有一個醫藥可接受之陰離子，或其可由該化合物與一種鹼以一種習知程序反應而製得。可有效抑制與VEGF受體（如Fit及/或KDR)有關之酪胺酸激酶活體及抑制血管形成及/或血管滲透性增加之化合物之確認爲本發明之所欲及主題。這些性質例如可使用一或多個下述程序評估：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

La )活體外受體酪胺酸激酶抑制詁給此分析係測定試驗化合物抑制絡胺酸激酶活性之能力。 VEGF或表皮生長因子（EGF)受體細胞質區域編碼之DNA可由總基因合成（Edwards M，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25, 1987)或由選殖獲得。然後這些可於適合表現 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明說明（2$ 系統中表現以獲得具有酪胺酸激酶活性之多肽。例如，由重組蛋白質於昆蟲細胞中表現所獲得之VEGF及EGF受體細胞質區域發現可顯示内在酪胺酸激酶活性。在VEGF受體 Flt(Genbank登記號碼X51602)之情況，編碼大部份細胞質區域，由甲硫胺酸783開始，包括終端密碼子之1.7 kb DNA 片段（Shibuya et al (Oncogene，1990，5 : 519-524)述及）由 CDNA分離，選擇於一個杆狀病毒（babulovirus)移位載體 (例如 pAcYMl (參見The Baculovirus Expression System : A Laboratory Guide, L. A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall，1992)或 pAc360 或 pBlueBacHis(可得自 Invitrogen Corporation))。此種重組構成體與病毒DNA(eg Pharmingen BaculoGold)共轉感染於昆蟲細胞（例如草地黏蟲 (Spodoptera frugiperda)21(Sf21))以製備重組杆狀病毒。 (重組DNA分子之組裝方法及重組杆狀病毒之製備及用途可發現於標準教科書，例如Sambrook et al，1989，Molecular cloning _A Laboratory Manual, 2nd edition，Cold Spring Harbour Laboratory Press 及 O’Reilly et al，1992, Baculovirus Expression Vectors-A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co，New York)。對於用於分析中之其他酪胺酸激酶，細胞質片段由甲硫胺酸806開始（KDR，Genbank登記號碼 L04947)及由甲硫胺酸668開始（EGF受體，Genbank登記號碼X00588)者可以相似方式選殖及表現。為表現cFlt酪胺酸激酶活性，Sf21細胞以空斑（plaque)純 cFlt重組病毒以感染複數3感染，48小時後收獲。所獲得之 |_-28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.-------訂---- f 1287540 A7 B7 26 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 細胞以冰冷磷酸鹽緩衝之鹽水溶液（PBS)(10 mM磷酸鈉pH 7.4，138 mM氣化鈉，2.7 mM氯化鉀）洗，然後再懸浮於冰冷 HNTG/PMSF(20mM Hepes pH 7.5，150mM 氯化鋼， 10%體積/體積甘油，1%體積/體積Triton X100，1.5 mM 氯化鎂，1 mM乙二醇-雙（卢·胺基乙醚）K,N，N，，N，·四醋酸（EGTA)，1 mM PMSF(苯基甲基磺醯基氟），PMSF係在使用前以新鮮製備之於甲醇中之100 mM溶液加入），每1千萬個細胞使用1毫升於HNTG/PMSF。懸浮液於13,000 rpm 在4 °C離心1 0分鐘，上清液（酶原料）取出，分貯存於· 7 0 °C 。各新批酶原料在分析中滴定，以酶稀釋劑（1〇〇 mM Hepes pH 7.4，0.2 mM 原釩酸鈉，0.1 % 體積 / 體積 Triton X100，0.2 mM二硫蘇糖醇）稀釋。對於典型批料，酶原料以酶稀釋劑稀釋1 : 2000，各分析井使用50微升稀釋之酶0 基質溶液原料係由含有酪胺酸之隨機聚物製備，例如 Poly (Glu，Ala，Tyr )6:3:1( Sigma P3899)，以 1毫克 / 毫升原料於PBS中貯存於-20°C，以PBS稀釋1 : 500用於板塗。在分析前一日，100微升稀釋之基質溶液分配於分析板 (>11111〇111^\丨5(^卩96井免疫板）之各井中，密封並置於4°(^過經濟部智慧財產局員工消費合作社印製夜。在分析之日，基質溶液丟棄，分析板各井以PBST(PBS含有0.05%體積/體積Tween 2 0)洗一次，及以50 mM Hepes pH 7.4 洗一次。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 _B7_ 五、發明說明（） («先Μ讀背面之注意事項再填窩本頁) 試驗化合物以10%二甲亞颯（DMSO)稀釋，25微升稀釋之化合物移入洗過之分析板之各井内。「總」對照井含有 10% DMSO替代化合物。25微升40 mM氣化錳（II)含有8 //M腺甞_5’_三磷酸（ATP)加入所有試驗井中，除含有氣化錳（II)而無ATP之「空白」對照井外。爲開始反應，50微升新鮮稀釋之酶加入各井中，板在室溫培育2 0分鐘。然後液體丟棄，各井以PBST洗二次。100微开鼠IgG抗-磷酸酪胺酸抗體（Upstate Biotechnology Inc·產品 05-321 )以 PBST 含有0.5%重量/體積牛血清白蛋白（BSA)稀釋1 : 6000，加入各井中，板在室溫培育1小時，然後丟棄液體，各井以 PBST洗二次。100微升辣根過氧化物酶（HRP)連結綿羊抗鼠I g抗體（Amersham產品NXA 93 1 )以PBST含有0.5 %重量/ 體積BSA稀釋1 : 500加入，板在室溫培育1小時，然後丟棄液體，各井以PBST洗二次。100微升2,2’-次偶氮基 (azino)-雙（3-乙基苯幷嶁唑啉-6-磺酸）（ABTS)溶液，使用50毫克ABTS錠（Boehringer 1204 521)於50毫升新鮮製備之50 mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩衝液pH 5.0 + 0.03%過硼酸鈉 (以每100毫升蒸餾水1磷酸鹽檸檬酸鹽緩衝液與過硼酸鈉 (PCSB)膠囊（Sigma P4922)製造）中新鮮製備，加入各井中。然後板在室溫培育2 0 - 6 0分鐘，直到「總」對照井使用一讀板光譜光度計在405 nm測得光學密度値約1.0爲止。使用「空白」無（ATP)及「總」（無化合物）對照値以決定試驗化合物抑制50%酶活性之稀釋範圍。 (b )活體外HUVEC增生分析 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 28 五、發明說明（）此分析係測定一種試驗化合物抑制生長因子刺激人類臍靜脈内皮細胞（HUVEC)增生之能力。 HUVEC 細胞於 MCDB 131(Gibco BRL) + 7.5% 體積 / 體積胎牛血清（FCS)中分離，平碟培養（2至8傳代）於MCDB 131 + 2%體積/體積FCS + 3微克/毫升肝素+ 1微克/毫升氫可體松中，於96井板中以1〇〇〇個細胞/井之濃度。在最少4小時後，施加適當生長因子（即VEGF 3奈克/毫升，EGF 3奈克/ 毫升，或b-FGF 0·3奈克/毫升）及化合物。然後培養物在 3 7 °C以7.5 %二氧化碳培育4天。在第4天，培養物以1 " Ci /井之氣化胸4 (Aniershani產品TRA 61 )脈衝，並培育4小時。細胞使用一個96井板收穫器（Tomtek)獲得，然後以一個Beta板計數器分析併入之氚。使用併入細胞之放射活性 (以cpm表示）以測量化合物抑制生長因子刺激之細胞增生作用。 (c)活體内固態腫瘤疾病模都此試驗測量化合物抑制固態腫瘤生長之能力。 C aLu - 6腫瘤異種移植物確立於無胸腺之瑞士 nu/nu雄小鼠（mice)之肋複（flank)中，由皮下注射1χ1〇6個CaLu-6細胞/鼠於100微升5 0 % (體積/體積）Matrigel於無血清培養基中之溶液内。在細胞植入後1 0天，鼠分成8 - 1 0組，以獲得可比較之組平均體積。使用遊標尺測徑器測量腫瘤，體積計算爲：（lxw)x/" (1xw)x(tt/6)，其中1爲最長直徑，w 爲垂直於最長直徑之直徑。試驗化合物每天經口施用一次，最少2 1天，對照動物接受化合物稀釋劑。每星期測量 •31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n ϋ I ϋ n >ϋ 一 _®JI n ϋ ϋ 1 I · 1287540 A7 B7 29 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 腫瘤二次。生長抑命丨程度係由比較對照組對於治療組之平均腫瘤體積計算，統計上顯著性係使用Students’試驗及/或 Mann-Whitney Rank Sum試驗測量。當p <0.05時，化合物治療之抑制效果視爲顯著。本發明化合物之毒物學情況例如可使用下述之大鼠1 4天研究評估。 (d)於大鼠14天毒性試驗 ^ 此試驗測量化合物增加股骨遠端及脛骨近端之股骨骺生長板中肥厚帶之活性，並可評估其他組織中組織病理變化。血管形成爲長骨延長期間軟骨内骨化之必要現象，且已顯示血管侵入生長板由肥大之款骨細胞產生VEGF而定。肥大軟骨細胞帶之擴大及血管形成之抑制已由下列特異隔離 (sequester) VEGF之劑處理而證明，例如（i)小鼠（mice)之一種可溶性VEGF受體嵌合蛋白質（Flt-(l-3)-IgG) (Gerber， H-P·, Vu，Τ· H·，Ryan，A. M·，Kowalski，J·，Werb，Z. and Ferrara, N. VEGF couples hypertrophic cartilage remodelling, ossification and angiogenesis during endochondral bone formation, Nature Med., 5 : 623-628, 1999)及(ii) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 cynomologus猴之一種重組人類抗VEGF單株IgGl抗體 (Ryan，A. M·，Eppler，D.B·，Hagler，E·，Bruner，R. H·， Thomford，P. J·，Hall，R. L·，Shopp，G. M. and O’Niell，C. A. Preclinical Safety Evaluation of rhuMAbVEGF, an antiangiogenic humanised monoclonal antibody，Tox. Path., -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 ___B7 _ 五、發明說明（3() 27 : 78-86， 1999)。因此，一種VEGF受體酪胺酸激酶活性之抑制劑亦應抑制血管侵入軟骨及增加股骨遠端及脛骨近端之股骨生長板中肥厚帶於生長動物。化合物最初由懸浮於聚氧乙烯（20)山梨糖醇酐一油酸酿於去離子水中之1%(體積/體積）溶液内及在4 °c球磨過夜 (至少1 5小時）而調配。在施用前化合^由揽動再懸浮。

Alderley Park幼大鼠（rats)(Wistar 衍生，重 135- 150 克，4 至8星期齡’每組5-6隻）每天經口灌食施用化合物（〇 25亳升/100克體重）或媒液一次，連績14天。在第15天，升高二氧化碳濃度人道終結動物，並進行屍體解剖。收集一範圍之組織’包括股骨-脛骨關節，並以標準組織學技術處理以製造石蠟切片。組織學切片以蘇木素及伊紅染色，並以光學顯微鏡檢查組織病理學。使用形態測定之顯像分析測量股骨及脛骨切片中股骨遠端及脛骨近端之股骨生長板區域。肥厚帶之增加係由比較對照組對於治療組之平均生長板區域測定，統計上顯著性係使用一尾（〇ne_tailed)i Students’丨試驗測定。當p<〇〇5時，化合物治療之抑制效果視為顯著。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製裝.— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雖然式I化合物之藥理學性質依結構變化而不同，但是一般式I化合物所具有之活性可在下列濃度或劑量證明於一或多個上述試驗（a)，（b)，（c)及（d)中：試驗（a) : ic50在例如<5 範圍内；試驗（b) : ic50在例如0 001 _5/zM範圍内； 33- 氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 1287540 A7 ------—___B7____ 五、發明說明（）試驗活性在例如o.rwo毫克/公斤範圍内；試驗（d):活性在例如〇卜1〇〇毫克/公斤範圍内。根據本發明之一方面，式j化合物，在大鼠丨4天毒性試驗中評估’具有較國際專利案公開號碼W〇 98/13354範圍内其他化合物有利之毒物學情況。根據本發明之一方面，式j化合物，在大鼠14天毒性試驗中評估，具有較國際專利案公開號碼w〇 97/3〇〇35範圍内其他化合物有利之毒物學情況。雖然式I化合物之藥理學性質依結構變化及物種而不同，但是對大鼠之劑量較佳少於或等於150毫克/公斤，更佳少於或等於100毫克/公斤，特別是少於或等於50毫克/公斤式I化合物，其在統計上顯著增加股骨遠端及/或脛骨近端之股骨骺生長板區域，在試驗（d)於其他組織中未產生不可接受之組織病理學變化。因此，經由實例，化合物4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7·(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基），奎唑啉（實例2)根據上述（a)，（b)，（c)及（d)試驗獲得下列結果： (a) Flt_IC50 爲 1.6 // Μ KDR-IC50 爲 0·04 // Μ EGFR-IC50 爲 0·5 a Μ (b) VEGF-IC50 爲 0.06 // Μ EGF_IC50 爲 0.17 // Μ 基本（Basal)-IC5〇爲 >3 "Μ (c) 腫瘤生長抑制78%，以50毫克/公斤；P<0.0〇l(Mann- -34- 本紙張尺度適用巾關家鮮（CNS)A4絲（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540

五、發明說明（

Whitney Rank Sum 試驗）； (d) f后生長板肥厚增加75%，以1〇〇毫克/公斤/天於雌大鼠；ρ<0·001(-尾（one_tailed)之 Studensj^試驗）0 根據本發明之另一方面，提供一種醫藥組j物，其包含上述定義之式I化合物或其醫藥可接受鹽與一種醫藥可接受之賦形劑或载劑。該組合物可呈適合口服施用之形式（例如錠，菱形鍵 (lozenges)，硬及軟膠囊，水或油性懸浮液，乳液，可分散之粉末或顆粒，糖漿，或酏劑），吸入施用之形式（例如細粉或液體氣溶膠），吹入施用之形式（例如細粉），非經腸注射之形式（例如經靜脈内，經皮下，經肌肉内，經血管内，或灌注施用之減菌溶液，懸浮液，或乳液），局部施用之形式（例如乳霜，軟膏，凝膠，或水或油性溶液或懸浮液），或t直腸施用之形式（例如栓劑）。上述組合物一可以習知方式使用習知賦形劑製備。本發明I組合物有利以單位劑型提供。化合物一般施用溫血動物以動物每平方公尺身體面積5_5〇〇〇毫克範圍内之單位劑量，即約0·1 -100毫克/公斤。一單位劑量在例如1 · 100¾克/公斤，較佳卜5〇毫克/公斤範圍内，其一般提供經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------{m^-敦— (請先閱讀背面之注音？事碩再填寫本頁) 治療有效劑量。一單位劑型，如錠或膠囊，一般含有例如 1 -250毫克活性成份。根據本發明之另一方面，提供一種上述定義之式I化合物或其，藥可接受鹽用於_種治療人類絲物之方法中。吾等發現本發明化合物可抑制VEGF受體酪胺酸激酶活 •35- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540

五、發明說明（）性，故有利於其抗血管形成作用及/或引起血管滲透性減少之能力。本發明之另一特點爲式丨化合物或其醫藥可接受鹽用作一種藥物，式I化合物或其醫藥可接受鹽合宜用作一種在溫血動物（如人類）產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。因此，根據本發明之另一方面，提供式^匕合物或其醫藥可接受鹽之用途，用於製造一種在溫血動物（如人類）產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。根據本發明之另一特點，提供一種在需要治療之溫血動物（如人類）產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之方法，其包含對於該動物施用有效量之一種如上述定義之式J 化合物或其醫藥可接受鹽。如上述，治療或預防治療一種特定疾病所需之劑量大小需依所治療宿主，施用途徑，及所治療疾病之嚴重性而變化。較佳使用每日劑量在1 _ 5 〇毫克/公斤範圍内。然而，每日劑量需依所治療宿主，特定施用途徑，及所治療疾病之嚴重性而變化。因此，最適劑量可由治療特定病人之醫生決定。上述足義之抗血管形成及/或血管滲透性減少治療可使用單獨治療，或除本發明化合物外，可涉及一或多種其他物質及/或治療。該連合治療可由同時，依序，或分別施用治療之各成份而達成。在腫瘤學之領域，一般使用不同形式治療之組合以治療具有癌症之病人。在腫瘤學中，連合治 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r-------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 A7 B7 ^___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 34 發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 療之其他成份，除上述定義之抗血管形成及/或血管滲透性減少治療外，可爲手術，放射治療，或化學治療。化學治療可包括五類主要治療劑： (i)以上述定義者不同機制作用之其他抗血管形成劑（例如林諾麥（linomide)，整合素（integrin) π v々3功能抑制劑，血管抑制素（angiostatin)，内抑制素（endostatin)，丙亞胺（razoxin)，沙利豆麥（thalidomide))·，包括血管標乾劑 (例如風車子抑制素（combretastatin)磷酸鹽，及國際專利案公開號碼W0 99/02166述及之血管破壞劑，其全部揭示併入本文供參考，例如N -乙醯基秋水仙醇（colchinol) - Ο -鱗酸鹽）； (i i)細胞抑制劑，如抗動情素（例如它莫西芬（tamoxifen ) ，妥瑞米芬（toremifene)，雷洛西芬（raloxifene)，卓洛西芬（droloxifene)，碘氧芬（iodoxyfene))，黃體内泌素類（例如曱地孕酮（megestrol acetate ))，芳香酶抑制劑（例如安那朵峻(anastrozole)，拉查峻(letrazole)，伏拉峻 (vorazole)，艾克占斯丹（exemestane))，抗黃體内泌素類，抗雄性素（例如氟硝丁醯胺（flutamide)，尼露它麥 (nilutamide)，必卡留它麥（bicalutamide)，環丙氣地孕酮 (cyproterone acetate))，LHRH激動劑及括抗劑（例如醋酸高絲瑞林（goserelin acetate)，留普來德（luprolide)，阿巴瑞利（abarelix ))，睪丸脂酮5從-二氫還原酶抑制劑（例如芬那斯來（finasteride ))，抗侵入劑（例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬瑞馬斯它（marimastat)，及脲激酶纖維蛋白溶酶原活化 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 35 五、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 劑受體功能之抑制劑），生長因子功能之抑制劑（如生長因子，包括例如血小板衍生之生長因子及肝細胞生長因子，該抑制劑包括生長因子抗體，生長因子受體抗體，酪胺酸激酶抑制劑，及絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑）； (iii) 生物學反應修飾劑（例如干擾素）； (iv) 抗體（例如艾椎可樂麥（edrecolomab));及 (v) 抗增殖/抗贅瘤形成藥物及其組合物，用於醫藥腫瘤學，如抗代謝藥物（例如，抗葉酸劑（antifolates )，如氨甲蝶吟（methotrexate)，氟喊淀，如5-氟尿喊淀，鳴呤及腺答類似物，胞嘧啶阿拉伯糖甞）；抗腫瘤抗生素（例如，蒽環素（anthracyclines)，如阿黴素（doxorubicin)，正定黴素 (daunomycin)，表黴素（epirubicin)及愛達黴素（idarubicin) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製，絲裂黴素（111丨1:〇111>^11)-(1；，達克黴素（(1&(：1:丨11〇1117(^11)，光輝黴素（mithramycin));鉑衍生物（例如順氣氨鉑 (cisplatin)，卡玻鉑（carboplatin));燒化劑（例如氮齐，梅爾法蘭（melphalan)，苯丁酸氮齐（chlorambucil)，白消安 (busulphan)，環鱗酿胺（cyclophosphamide)，異環磷酿胺 (ifosfamide)，亞硝基膽（nitrosoureas)，塞替派 (thiotepa));抗有絲分裂劑（例如長春花鹼（vinca alkaloids)，如長春酸驗（vincristine)，及類紫杉醇 (taxoids) ’ 如紫杉醇（taxol)，紫杉筒（taxotere));酶（例如天冬醯胺酸酶）；胸甞酸合成酶抑制劑（例如拉提崔赛 (raltitrexed));局部異構物酶抑制劑（例如表鬼臼毒素 (epipodophyllotoxins)，如愛脱普赛（et〇poside)及鬼臼嘍吩 •38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 36 ^__ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（）嘗（teniposide)，安沙昆（amsacrine)，脱普特肯 (topotecan)，衣利語特肯（（irinotecan))。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 例如，連合治療可由同時，依序，或分別施用如上述定義之式I化合物，如4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-ΤΟ - 甲基六氫外b 淀 - 4 - 基甲氧基） 4 峻淋，或其鹽，特別是其鹽酸鹽，及W0 99/02 166述及一種血管標靶劑，如N -乙醯 _ ^ 1— ^基秋水仙二逢皇UWgT99/02166之實例 1)，而達成。如上述，本發明中所定義之化合物有利於抗血管形成及/ 或血管滲透性減少作用。本發明化合物預期可用於廣泛範圍之疾病，包括癌症，糖尿病，牛皮癬，類風濕性關節炎，卡波西氏（Kaposi)肉瘤，血管瘤，急性及慢性腎病，粥瘤，動脈再狹窄，自體免疫疾病，急性發炎，過量瘢痕形成及黏連，子宮内膜組織異位形成，異常功能性子宮流血，及視網膜血管增生之眼睛疾病。預期本發明化合物特別可有利地減緩例如結腸，乳房，前列腺，肺，及皮膚之原發及再發固態腫瘤之生長。預期本發明化合物更特別可抑制與VEGF有關之原發及再發固態腫瘤，特別是顯著依賴 VEGF生長及散布之腫瘤，包括例如結腸，乳房，前列腺，肺，女陰，及皮膚之某些腫瘤之生長。在本發明之另一方面，預期式I化合物可抑制與EGF有關之原生及再發固態腫瘤，特別是顯著依賴EGF生長及散佈之腫瘤之生長。在本發明之另一方面，預期式I化合物可抑制與VEGF及 -39-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 37 五、發明說明（） EGF有關之原發及再.發固態腫瘤，特別是顯著依賴VEGF及 EGF生長及散佈之腫瘤之生長。除治療醫學之用途外，式合物及其醫藥可接受鹽亦可在活體外及活體内試驗系統之發展及標準化中用作藥理學工具，以評估在實驗動物如貓，狗，兔，猴，大鼠及小鼠中VEGF受體酪胺酸激酶活性之抑制劑之效果，作爲尋求新穎治療劑之一部份。 · 應明瞭，本説明書中所用之術語「醚」表乙醚。本發明現在以下列實例例示，但是並非限制，除非另外説明，其中： (i)蒸發係在具2中旋轉蒸發進行，處理程序係在殘餘固體（如乾燥劑）過濾移除後進行； (i i)操作係在周圍溫度’即在1 8 · 2 5 °C範圍内，及在惰性氣體（如氬）之氣壓下進行； (iii)管柱層析（以急驟程序）及中壓液體層析（MpLC)係在由 E· Merck. Darmstadt，Germany獲得之Merck Kieselgel矽石 (Art· 9385)或 Merck Lichroprep RP-18(Art· 9303)逆相矽石上進行； (1 v)所示產量僅用以例示，不一定爲可獲得之最大量·， (V)溶點未校正，係使用一種Mettler SP62自動溶點裝置’油浴裝置，或Koffler熱板裝置測定； (vi)式I終產物之結構係以核（一般爲質子）磁共振（nmr) 及質譜技術確認；質子磁力共振化學位移値係在三角 (delta)尺上測量，峰之多重性顯示如下：s，單重線；d， -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ n n ·ϋ I n n I ϋ n ϋ n i^i n I 一 St I I ϋ n ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 五、發明說明（ 38 雙重線·’ t，三重線.；m，多重線；br，寬；q，四重線； NMR光譜係在一 400 MHz機器上於24°C操作。 (vii)中間物一般不完全描述特徵，純度係以薄層層析 (TLC)，高性能液體層析（HPLC)，紅外線（IR)或NMR分析； (viii)使用下列簡窝： DMF N，N -二甲基甲醯胺， DMSO 二甲亞颯 THF 四氫吱喃 TFA 三氟醋酸 NMP 1-曱基·2-ρ比哈咬_ 實例1 TFA(3毫升）加入4-(4•溴_2-氟苯胺基(第三丁氧基幾基）六氫吨淀-4-基曱氧基）-6 -甲氧基u奎唑啉（673毫克，1.2毫莫耳）於二氣甲烷（10毫升）中之懸浮液内。在= 圍溫度攪拌1小時後，揮發物在眞空下移除。殘餘物以水^ 醚之混合物碾製。有機層分離。水層再以醚洗。水層以2 n 氫氧化鈉水溶液調節至pH 1 0。水層以二氣甲燒萃取。機層乾燥（MgSCU)，溶劑在眞空下移除。固體以駿/石、由 (1 /1)混合物碟製，過濾，以醚洗，在眞空下乾燥，a 4-(4-溴-2_氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(六氫吡啶-4_基^；2 基）p奎咬琳（390毫克，70.5 %)。 MS-ESI ： 461-463 [MH] + /—；— —— —Aw I ^--------訂—----- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 NMR 光譜：（DMS06) 1.13-1.3 (m，2H)，1·75 (d 2h) 41 -

1287540

\發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 187-2.0 (m，1H)，2.5 (d，2H)，3.0 (d，2H)，3.96 (s，3H)，3.98 (d，2H)，7.2 (s，1H)，7.5 (dd，1H)，7.55 (t，1H)，7.68 (dd，1H)， 7·80 (s，1H)，8.36 (s，1H)，9.55 (br s，1H) 元素分析：實測値 C 54.5 Η 4.9 N 12.1 C2iH22N402BrF 計算値 C 54·7 Η 4.8 N 12. l〇/〇起始物質係如下製備： 7-苯甲基氧基-4-氣-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（8.35克， 27·8毫莫耳）（如WO⑽225%實例1中所述製備）及拉溴_2_ 氟苯胺（5.65克，29.7毫莫耳）於2-丙醇（200毫升）中之溶液在回流加熱4小時。生成之沉澱物以過濾收集，以2 ·丙醇’然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得7-苯曱氧基-4-(4-/臭-2-氟苯胺基）-6 -曱氧基ρ奎峻琳鹽酸鹽（946克，78%)。 H NMR 光譜：（DMS06; CD3COOD) 4.0 (s，3H); 5.37 (s， 2H); 7.35-7.5 (m? 4H); 7.52-7.62 (m, 4H); 7.8 (d, 1H); 8.14 (9s，1H); 8.79 (s，1H) 元素分析：實測値C 54.0 Η 3.7 N 8.7 C22H17N302BrF 0.9 CHI 計算値 c 54.2 H 3.7 N8.6% 7-苯甲氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基卜6_甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（9.4克，19」毫莫耳）於TFA(9〇毫升）中之溶液在回流加熱50分鐘。混合物冷卻，倒於冰上。生成之沉澱物以過濾收集，溶於甲醇（70毫升）中。溶液以濃氨水溶液調節至pH 9-10。混合物以蒸發濃縮成一半最初體積。生成之沉澱物以過遽收集，以水，然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得扣 (4-溴-2-氟苯胺基）_7·羥基甲氧基喹唑啉（5·66克， -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨丨：----1--裝-------丨訂-----I-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 i、發明說明（ 8 2%) 〇 H NMR 光譜：（DMS06; CD3COOD) 3·95 (s，3H); 7.09 (s， 1H); 7.48 (s，1H); 7.54 (t，1H); 7.64 (d，ih); 7.79 (s，1H); 8.31 ( (s, 1H) ’ 元素分析：實測値 C 49.5 H 3.1 Nil.3

Ci5HnN3〇2BrF 計算値 C 49.5 H 3·0 N 11 ·5〇/〇當溫度維持於0-5 X：範圍内時，二碳酸二第三丁酯（41.7 克，〇·19莫耳）於醋酸乙酯（75毫升）中之溶液逐份加入拉六氲峨淀複故乙酯（30克，0.19莫耳）於醋酸乙酉旨（15〇毫升）中在5 X：冷卻之溶液内。在周圍溫度攪拌48小時，混合物倒於水（300毫升）上。有機層分離，依序以水（2〇〇毫升）， 0.1N鹽酸水溶液（200毫升），飽和碳酸氫鈉（2〇〇毫升），及鹽水（200毫升）洗，乾燥（MgSCU)，蒸發，獲得(第三丁氧基羰基）六氫吡啶）羧酸乙酯（48克，98%)。 H NMR 光譜：（CDC13) 1.25 (t，3H); 1.45 (s，9H); 1.55-1.70 (m，2H); 1.8-2.0 (d, 2H); 2.35-2.5 (m，1H); 2.7-2.95 (t，2H); 3.9-4.1 (br s, 2H); 4.15 (q, 2H) 1M氫化鋁鋰於THF中之溶液（133毫升，0.133莫耳）逐份加入4-(1-(第三丁氧基羰基）六氫峨淀）叛酸乙酯（48克，〇·19莫耳）於無水THF(180毫升）中在〇。(：冷卻之溶液内。在〇 C攪拌2小時後，水（3 0毫升），然後2 N氫氧化鈉（1 〇毫升）加入。沉澱物經由矽藻土過濾移除，以醋酸乙酯洗。濾液以水，鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發，獲得第三丁氧基羧基）-4-經基甲基六氫17比淀（36.3克，89%)。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） f--;--------Aw-1 ^---111--訂·-----丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 41 - 五、發明說明（） MS (El) ： 215[M.]+. lH NMR 光譜：（CDC13) 1.05-1.2 (m，2H); 1.35-1.55 (m， l〇H); 1.6-1.8 (m? 2H); 2.6-2.8 (t, 2H); 3.4-3.6 (t, 2H); 4.〇. 4.2 (br s，2H) 1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷（42.4克，0.378莫耳）加入 1·(第二丁氧基羰基）_4-經基甲基六氫π比淀（52.5克，0.244 莫耳）於第三丁基甲基醚（525毫升）中之溶液内。在周圍溫度攪拌1 5分鐘後，混合物冷卻至5 °c，甲苯續醯基氣（62 8 克，0.33毫莫耳）於第三丁基甲基醚（525毫升）中之溶液逐份加入歷2小時，溫度維持在〇 °c。在周圍溫度攪摔丨小時後，石油醚（1升）加入。沉澱物以過濾移除。濾液蒸發，獲得固體。此固體溶於醚中，依序以〇·5Ν鹽酸水溶液（2χ5〇〇毫升），水，飽和碳酸氫鈉，及鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發’獲得1-(第三丁氧基羰基）-4-(4 -甲基苯基磺醯基氧基甲基）六氫外(：咬（76.7克，85%)。 MS(ESI) ： 392[MNa] + 4 NMR 光譜：（CDC13) 1.0-1.2 (m，2H); 1.45 (s，9H); 1.65 (d, 2H); 1.75-1.9 (m9 2H); 2.45 (s, 3H); 2.55-2.75 (m? 2H); 3.85 (d, 1H); 4.0-4.2 (br s, 2H); 7.35 (d, 2H); 7.8 (d, 2H) 碳酸鉀（414毫克，3毫莫耳）加入4-(4_溴_2-氟苯胺基）-羥基-6-甲氧基喳唑啉（546毫克，1.5毫莫耳）於DMF(5毫升）中之懸浮液内。在周圍溫度攪捽1〇分鐘後，第三丁氧基羰基）-4-(4 -甲基苯基續醯基氧基甲基）六氫吡淀（636 愛克’ 1 · 7 2毫吴耳）加入’混合物在9 5 加熱2小時。在冷 -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^^--------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 A7 五、發明說明（42) 卻後，混合物倒於冷卻水（2 0毫升）上。沉澱物以過濾收集’以水洗，在眞空下乾燥，獲得4 - ( 4 •溴-2 -氟苯胺基）_ 7·(1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基甲氧基）-6-甲氧基喹唑啉（665毫克，79%)。 MS-ESI : 561·563 [ΜΗ] + | H NMR 光譜：（DMSOd6) 1.15-1.3 (m，2Η)，1.46 (s，9Η)， 1·8 (d，2H)，2·0·2·1 (m，1H)，2.65-2.9 (m，2H)，3.95 (s，3H)， (02 (br s，2H)，4.05 (d，2H)，7.2 (s，1H)，7.48 (d，1H)，7.55 (t，1H)，7.65 (d，1H)，7.8 (s，1H)，8.35 (s，1H)，9.55 (br s，1H) 實例2 a 37%甲酸水溶液（50微升，〇 6毫莫耳），然後氰基硼氫化鋼（23毫克，0.36毫莫耳）加入4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（139毫克，〇·3毫莫耳）（如實例1中所述製備）於THF/甲醇（1.4毫升/1.4毫升）混合物中之溶液内。在周圍溫度攪拌1小時後，水加入，揮發物在眞空下移除。殘餘物以水碾製，過濾，以水洗，在眞空下乾燥。固體在中性礬土上層析純化，以二氣甲燒，然後以二氣甲垸/醋酸乙酯（丨/丨），然後以二氣曱燒/醋酸乙酯/甲醇（50/45/5)溶離。含有所欲產物之溶離份在眞空下蒸發。生成之白色固體溶於二氣甲烷/甲醇（3亳升/3毫升）中，3N氣化氫於醚中（0·5毫升）加入。揮發物在眞空下移除。固體以醚碟製，過遽，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6·甲氧基-7_(1_甲基六氫吡啶·4· 基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（120毫克，69%)。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱）、—^--------裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 1287540 A7 B7 43 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費 .合作社印 MS-ESI ： 475-477[MH] + 4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽之質子化形式之NMR光譜顯示有二種形式A及B存在，A : B之比例爲約9 : 1。 4 NMR 光譜··（DMSOd6; CF3COOD) 1.55-1.7 (m，形式 a 2H); 1.85-2.0 (m，形式B 4H); 2.03 (d，形式A 2H); 2·08·2·14 (br s，形式A 1H); 2.31-2.38 (br s5 形式 B 1H); 2.79 (s，形式a 3H); 2.82 (s3 形式B 3H); 3.03 (t，形式A 2H); 3.21 (br s，形式B 2H); 3·30 (br s，形式B 2H); 3·52 (d，形式A 2H); 4·02 (s， 3H); 4.12 (d，形式A 2H); 4·30 (d，形式B 2H); 7.41 (s，1H); 7.5-7.65 (m, 2H); 7.81 (d9 1H); 8.20 (s, 1H); 8.88 (s3 1H) 元素分析：實測値 C 46.0 Η 5.2 N 9.6 C22H24N402BrF 0·3Η2Ο 2.65 HC1 計算値 C 45·8 Η 4.8 N 9.7% 實例2b 37%甲趁水溶液（3.5毫升，42毫莫耳）加入4-(4•溴-2-氟苯胺基）-7-(1-(第三丁氧基羰基）六氫峨淀-4-基甲氧基）_， 6-甲氧基喹唑啉（3.49克，6.22毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備）於甲酸（3 5毫升）中之溶液内。在95乇加熱4小時後，揮發物在眞空下移除。殘餘物懸浮於水中，混合物由缓慢加入2N氫氧化鈉之溶液調節至ρΗ ι〇·5。懸浮液以醋酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗，乾燥（MgS04)，蒸發，獲得4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6_甲氧基曱基六氫吡啶 -4 -基甲氧基）p奎峻淋（2.61克，88%)。 MS-ESI ： 475-477[MH] + -46 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ---------------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) · -丨線· -—r . 1287540 A7 B7 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) NMR 光譜：（〇]^$0(16)1.3-1.45(111，211)，1.8((1，211)，1.7-1·9 (m，1H)，1.95 (t，2H)，2.2 (s，3H), 2.85 (d，2H)，3·96 (s， 3H)，4.05 (d，2H)，7.19 (s，1H)，7.5 (d，1H)，7.55 (t，1H)， 7.67 (d，1H)，7·81 (s，1H)，8.37 (s，1H)，9.54 (s, 1H) 元素分析：實測値 C 5 5.4 H 5.1 N 11 6 C22H24N4〇2BrF 計其値 C 55.6 H 5.1 N 11 8% 2 c 氣 4 -氣-6-甲氧基- 7- (1-甲基六氫p比淀-4-基甲氧基）4峻琳 (200 ¾克’ 0.62¾莫耳）及4-溴-2-氟苯胺（142毫克，0.74 亳莫耳）於異丙醇（3毫升）中含有6N氯化氫於異丙醇中（11〇微升，0.68毫升）之懸浮液在回流加熱ι·5小時。在冷卻後，沉澱物以過濾收集，以異丙醇，然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(4 -溴-2-氟苯胺基）-6·甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喳唑啉鹽酸鹽（304毫克，90%)。元素分析：實測値 C 47.9 Η 4.9 Ν 10.0 C22H24N4O2BrF0.5H2O 1·8 HC1 計算値 C 48.2 Η 5.0 Ν 10.1% 0.08異丙醇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(4 -溴_2 -氟苯胺基）-6_甲氧基_7-(1-甲基六氫吡啶- 4-基甲氧基），奎唑啉鹽酸鹽之質子化形式之NMR光譜顯示有二種形式Α及Β存在，A ·· Β之比例爲約9 : 1。 4 NMR 光譜：（DMSOd6) 1.6-1.78 (m，形式 A 2H); 1.81-1.93 (br s，形式B 4H); 1.94-2.07 (d，形式A 2H); 2.08-2.23 (br s，形式A 1H); 2.29-2.37 (bi* s，形式 B 1H); 2·73 (d，形式A 3H); 2.77 (d，形式B 3H); 2.93-3.10 (q，形式A 2H); 3.21 (br s，形 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） !287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（）式 B 2H); 3.27 (bi* s，形式 B 2H); 3.42-3.48 (d,形式 A 2H); 4·〇4 (s，3H); 4.10 (d,形式A 2H); 4.29 (d，形式B 2H); 7·49 (s5 1H); 7.53-7.61 (m，2H); 7·78 (d，1H); 8·47 (s，1H); 8.81 (s， 1H); 10.48 (br s，形式A 1H); 10.79 (br s，形式B 1H); 11.90 (br s，1H) 對於另一 NMR光譜，一些固體碳酸鉀加入上述4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫哄啶-4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽之DMSO溶液中，以釋放自由鹼於NMR管中。然後再記錄NMR光譜，僅顯示一種形式如下述： 1 H NMR 光譜：（DMSOd6;固體碳酸鉀）1.3-1.45 (m，2H); 175 (d? 2H); 1.7-1.9 (m, 1H); 1.89 (t, 2H); 2.18 (s, 3H); 2.8 (d，2H); 3.98 (s，3H); 4.0 (d，2H); 7.2 (s，1H); 7.48 (d，1H); 7 55 (t，1H); 7.68 (d，1H); 7.8 (s，1H); 8.35 (s，1H); 9.75 (s， 1H) 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶_4-基甲氧基）喹唑啉（自由鹼）之一種樣品係由4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6·甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（如上述製備）產生，如下述： 4-(4•溴-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基_7-(1_甲基六氫吡啶- 4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（50毫克）懸浮於二氯甲烷（2毫升）中，以飽和碳酸氫鈉洗。二氯甲烷溶液乾燥（MgS04)，揮發物以蒸發移除，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（自由鹼）。所產生之自由鹼之NMR僅顯示一種形式如下述： -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί---1-------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) !287540 A7 B7 i、發明說明（） 4 NMR 光譜：（DMSOd6) 1.3-1.45 (m，2H); 1·76 (d，2H); 1·7_1·9 (m，1H); 1·9 (t，2H); 2·19 (s，3H); 2·8 (d，2H); 3·95 (s, 3H); 4.02 (d? 2H); 7.2 (s, 1H); 7.48 (d, 1H); 7.55 (t, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.38 (s, 1H); 9.55 (br s, 1H) 對於另一 NMR光譜，一些CF3COOD加入上述4_(4-溴-2-氣表胺基）-6 -曱氧基- 7·(1-甲基六氯ϊγ比淀-4-基甲氧基）峻峻琳（自由驗）之NMR DMSO溶液中，再記錄NMR光譜。所獲得之4-(4-溴-2 -氟苯胺基）-6_甲氧基-7·(1-甲基六氫吡啶·4·基甲氧基）喳唑啉三氟醋酸鹽之質子化形式之光譜顯示有二種形式Α及Β存在，A : Β之比例爲約9 : 1。 iH NMR 光譜：（DMSOd6;CF3COOD) 1·5·1·7 (m5 形式 A 2H); 1.93 (br s，形式B 4H); 2.0-2.1 (d，形式A 2H); 2.17 (br s，形式 A 1H); 2.35 (br s，形式 B 1H); 2·71 (s，形式A 3H); 2.73 (s，形式B 3H); 2.97-3.09 (t，形式A 2H); 3.23 (br s，形式B 2H); 3·34 (br s，形式B 2H); 3.47-3.57 (d,形式A 2H); 4·02 (s，3H); 4.15 (d，形式A 2H); 4·30 (d，形式B 2H); 7.2 (s，1H); 7.3-7.5 (m， 2H); 7.6 (d, 1H); 7.9 (s, 1H); 8.7 (s? 1H) 起始物質如下製備： 1-(第三丁氧基羰基）-4-(4 _甲基苯基磺醯基氧基甲基）六氫峨咬（4 0克，〇. 11莫耳）（如實例i中起始物質所述製備）加入4-羥基-3-甲氧基苯甲酸乙酯（19·6克，0.1莫耳）及碳酸鉀（28克，0.2莫耳）於無水DMF(200毫升）中之懸浮液内。在9 5 C攪拌2.5小時後，混合物冷卻至周圍溫度，分配於水及醋紅乙酷/醚之間。有機層以水，鹽水洗，乾燥 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）褒--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 47 五、發明說明（） (MgSCU)，蒸發。生成之油由石油醚中結晶，懸浮液脖存於5 °C過夜。固體以過濾收集，以石油醚洗，在眞空下乾燥，獲得4-(1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4_基甲氧基）-3-甲氧基苯甲酸乙酯（35克，89%)。溶點8 1 - 8 3 C MS(ESI) ： 416[MNa] + ifl NMR 光譜··（CDC13) 1·2-1·33 (m，2H); 1.4 (t，3H); 1·48 (s，9H); 1.8-1.9 (d，2H); 2.0-2.15 (m，2H); 2.75 (t，2H); 3.9 (d, 2H); 3.95 (s5 3H); 4.05-4.25 (br s, 2H); 4.35 (q, 2H); 6.85 (d，1H); 7.55 (s，1H); 7.65 (d，1H) 元素分析：實測値 C 63.4 Η 8.0 N 3.5 C21H31N〇6 0·3Η2Ο 計算値 C 63.2 Η 8.0 N 3.5% 甲酸（12M，3 7%於水中，35亳升，420毫莫耳）加入4一 (1-(第三丁氧基凝基）六氫ρ比淀-4-基甲氧基）_3_甲氧基苯甲酸乙酯（35克，89毫莫耳）於甲酸（35毫升）中之溶液内。在95 C擴:拌3小時’揮發物以蒸發移除。殘餘物溶於二氣甲烷中，3M氣化氫於醚中（40毫升，12〇毫莫耳）加入。在以醚稀釋後，混合物碾製，直到固體形成爲止。固體以過濾收集，以醚洗，在眞空下於5 0。(：乾燥過夜，獲得3-甲氧基-4-(1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）苯甲酸乙酯（3〇·6克，定量）。 MS(ESI) ： 308[MH] + 4 NMR 光瑨：（DMSOd6) 1.29 (t，3H); 1.5-1.7 (m，2H)，1·95 (d, 2H), 2.0-2.15 (br s5 1H); 2.72 (s? 3H); 2.9-3.1 (m, 2H)· -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐）裝--------訂--------- 广請先間讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 五、發明說明（） 3.35-3.5 (br s, 2H)； 3.85 (s 3HV 3 9 4 V、M)，3·9·4·05 (br s，2H); 4.3 (q， 2H); 7.1 (d, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.6 (d? 1H) .裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3“甲甲基六氫晚淀_4·基甲氧基)苯甲酸乙酯 •，也旲耳）於二氣甲烷（75毫升）中之溶液冷卻至

0-5°C。TFA(37.5 亳升、如 x 处从、A 笔升）加入，然後5分鐘内逐滴加入發煙2 4N硝酸（7.42亳升，17R真曾贯、、人 ^ 、 ^ 178笔旲耳）於二氣甲烷（15毫升）中之溶液。在加入完全後，、兮、、六4為 ,m /合履加A，在i周園溫度攪拌2小時。揮發物在眞空下移除，殘餘物溶於二氣甲燒（5〇毫升） T:溶液冷卻至wc ’趟加入。沉澱物以過濾收集，在眞空下於50C乾燥。固體溶於二氣甲烷（5〇〇毫升）中，氯化氫於醚中（30毫升），然後醚（5〇〇毫升）加入。固體以過濾收集，在眞空下於5〇°C乾燥，獲得3 -甲氧基_4-(卜曱基六氫吡啶-4-基甲氧基卜6-硝基苯甲酸乙酯（28·4克， 82%) 〇 MS(ESI) ： 353[MH] + iH NMR 光譜：（DMSOd6)1.3 (t，3H); 1.45-1.65 (m，2H); 1.75-2.1 (m，3H); 2·75 (s，3H); 2.9-3.05 (m，2H); 3·4_3·5 (d， 2H); 3.95 (s，3H); 4·05 (d，2H); 4.3 (q，2H); 7·32 (s，1H); 7.66 (s5 1H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 -曱氧基- 4- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）_6 -硝基苯甲酸乙酯（3.89克，10毫莫耳）於甲醇（8〇毫升）中含有1〇%舶 /活性炭（50%濕）（389毫克）之懸浮液在1·8大氣壓力氫化至氫之吸收停止爲止。混合物過濾，濾液蒸發。殘餘物溶於水（3 0毫升）中，以碳酸氫鈉之飽和溶液調節至pH J 〇。混 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） !287540 A7 —___B7___ 49 --------- 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合物以醋酸乙酯/醚（1/1)稀釋，有機層分離。水層再以醋酸乙酯/醚萃取，有機層合併。有機層以水，鹽水洗，乾^ (MgSCU)，過濾，蒸發。生成之固體於醚/石油醚之混合物中碾製，過濾，以石油醚洗，在眞空下於6 〇乇乾燥，獲得 6 -胺基-3-甲氧基- 4- (1-甲基六氫吡啶-4·基甲氧基）苯甲酸乙酯（2.58克，80%)。熔點 111-112°C ^ MS(ESI) ·· 323[MH] + 4 NMR光譜：（CDC13)1.35 (t，3H); 1.4-1.5 (m, 2H); 1·85 (πι，3H)，1.95 (t，2H)，2.29 (s，3H); 2.9 (d，2H); 3.8 (s 3H)· 3.85 (d，2H); 4·3 (q，2H); 5.55 (br s，2H); 6.13 (s5 1H); 7·33 (s，1H) 元素分析：實測値 C 62.8 Η 8.5 N 8.3 C17H26N2O4 〇.2H20 計算値 C 62.6 H 8.2 N 8.6% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 -胺基-3-甲氧基- 4- (1•甲基六氫峨读>4 -基曱氧基）苯甲酸乙酯（16.1克，5 0毫莫耳）於2-甲氧基乙醇（160毫升）中含有甲脒醋酸酯（5.2克，5 0毫莫耳）之溶液在ι15 X：加熱2小時。甲脒醋酸酯（10.4克，100毫莫耳）於4小時内每3〇分鐘逐份加入。在最後加入後，延長加熱3 〇分鐘。在冷卻後，揮發物在眞空下移除。固體溶於乙醇（1〇〇毫升）及二氯甲燒 (5 0毫升）中。沉澱物以過濾移除，濾液濃縮成最終體積 100毫升。懸浮液冷卻至5 °C，固體以過濾收集，以冷乙醇，然後以醚洗，在眞空下於6 0 °C乾燥過夜，獲得6 -甲氧基- 7·(1_甲基六氫峨淀-4 -基甲氧基）_3,4 -二氫4峻琳- 4- -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 __B7 _五、發明說明（50 酮（12.7 克，70%)。 MS(ESI) : 304[MH] + 4 NMR 光譜：（DMSOd6)1.25-1.4 (m，2H); 1·75 (d，2H); 1.9 (t，1H); 1.9 (s，3H); 2·16 (s，2H); 2·8 (d，2H); 3·9 (s，3H); 4·0 (d，2H); 7.11 (s，1H); 7.44 (s，1H); 7·97 (s，1H) 6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡淀基甲氧基）_3,4 -二氫咬唑啉-4-酮（2.8克，9.24毫莫耳）於亞硫醯氯（28亳升）中含有DMF(280微升）之溶液在回流於85它加熱1小時。在冷卻後，揮發物以蒸發移除。沉殿物以醚碾製，過滤，以醚洗’在真空下乾燥。固體溶於二氯甲燒中，飽和碳酸氫納水溶液加入。有機層分離，以水，鹽水洗，乾燥 (MgSCU)，蒸發，獲得4-氯-6-甲氧基-7-(1-甲基六氳吡違-4_基甲氧基唾琳（2.9克，98%)。 MS(ESI) ： 322[MH] + iH NMR 光譜：（DMSOd6)l.3-1.5 (m，2H); 1·75-1·9 (m，3H); 2·0 (t，1H); 2.25 (s，3H); 2·85 (d，2H); 4·02 (s，3H); 4.12 (d， 2H); 7.41 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.9 (s? 1H) 或者，6-甲氧基_7-(l-甲基六氫0比淀-4-基甲氧基）-3 4_ 二氫峻峻淋-4-酮可如下製備：氫化鈉（1.44克，60%懸浮液於礦油中，36亳莫耳）於2〇分鐘内逐份加入7-苯甲氧基_6_甲氧基_3,4•二氫喹唑啉· 4·酮（8.46克，30毫莫耳）（如w〇 97/22596實例1中所述製備）於DMF(70毫升）中之溶液内，混合物攪拌丨5小時。三甲基乙酸氯甲酯（5.65克，37,5毫莫耳）逐份加入，混合物 ___-53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公髮)----------- (請先閱讀背面之注意事 dw I事項再 I --- 填寫本頁) 訂： 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 51 " 五、發明說明（）在周圍溫度攪掉2小時。混合物以醋酸乙g旨（丨〇〇毫升）稀釋，倒於冰/水（400毫升）及2N鹽酸（4毫升）中。有機層分離，水層以醋酸乙酯萃取，合併之萃取物以鹽水洗，乾燥 (MgSCU)，溶劑以蒸發移除。殘餘物以醚及石油醚之混合物環製’固體以過濾收集’在眞空下乾燥，獲得7·苯曱氧基-6-甲氧基- 3- ((三甲基乙醯基氧基）甲基）_3,4_二氫喹唑啉-4-酮（10 克，84%) 〇 , H NMR 光譜：（DMSOd6)l.ll (s，9H); 3.89 (s，3H); 5.3 (s 2H)，5·9 (s，2H); 7.27 (s，1H); 7.35 (m，1H); 7.47 (t，2H)· 7.49 (d，2H); 7·51 (s，1H); 8·34 (s，1H) 7 -苯甲氧基-6 -甲氧基-3-((三甲基乙醯基氧基）甲基）_ 3,4·二氫峻峻琳-4 -酮（7克，17·7毫莫耳）及1〇%紐/炭催化劑（700毫克）於醋酸乙酯（250毫升），DMF(50毫升），甲醇 (50毫升），及醋酸（0.7毫升）之混合物在氫下於大氣壓力擾捽4 0分鐘。催化劑以過濾移除，溶劑以蒸發由濾液移除。殘餘物以醚碾製，以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得7 _經基_6_甲氧基- 3- ((三曱基乙醯基氧基）甲基）-3,4 -二氫4峻啉-4-酮（4.36 克，80%) 〇 iH NMR 光譜：（DMSOd6)l.l (s，9H); 3.89 (S，3H); 3.89 (s， 2H); 7.0 (s, 1H); 7.48 (s，1H); 8.5 (s，1H) 三苯膦（1.7克，6.5毫莫耳）在氮下加入7-羥基-6-甲氧基 • 3-((三甲基乙醯基氧基）甲基）-3,4·二氫峻唑琳_4_酮 (1.53克，5毫莫耳）於二氣甲烷（20毫升）中之懸浮液内，然後加入1-(第三丁氧基羰基）-4-(羥基甲基）六氫吡啶（129 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------ttvi I ^--------訂--------A___w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 52 五、發明說明（克’ 6毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備），偶氮二幾酸二乙酯（1.13克，6.5毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液。在周圍溫度攪拌30分鐘後，反應混合物倒於一碎石管柱上，以醋酸乙酯/石油醚（1/1，然後6/5，6/4，及7/3) 溶離。含有預期產物之溶離份蒸發，產生油，其以戊垸碾製後結晶。固體以過濾收集，在眞空下乾燥，獲得7_( i _ (第二丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基甲氧·基）_6_甲氧基-3 _ ((一甲基乙醯基氧基）甲基）_3,4_二氫β奎咬琳_4__(232 克，92%) 〇 MS-ESI ： 526[MNa] + 4 NMR光譜：（CDCl3)1 2〇 (s，9H)，！ 2] 35 (m，2h)，工 43 (s, 9H), 1.87 (d? 2H)? 2.05-2.2 (m, 1H), 2.75 (t? 2H), 3.96 (d, 2H)，3.97 (s，3H)，4.1-4.25 (br s，2H)，5.95 (s，2H)，7.07 (s， 1H)，7.63 (s，1H)，8.17 (s，1H) 元素分析：實測値C61.8 H7.5 N83 C26H37N3〇j 計算値 C 62.0 H7.4 N8 3% 7-(1-(第二丁氧基羰基）六氫吡啶_4•基曱氧基）_6_甲氧基_3_((三曱基乙醯基氧基）甲基卜3,4_二氫喹唑啉·4_酮 ( 克4.6毫莫耳）於一氟甲燒（2 3毫升）中含有tfa ( 5毫升）之溶液在之周圍溫度攪拌i小時。揮發物在眞空下移，。殘餘物分配於醋酸乙酯及碳酸氫鈉之間。有機溶劑在眞空下移除，殘餘物過遽。沉殿物以水洗，在眞空下乾燥固體與甲苯共滞，在眞空下乾躁，獲得6 -甲氧基 (六氫峨唉·4·基甲氧基）·3·((三甲基乙醯基氧基）甲基）· 55- 本紙張尺度過用中國國家標準（cns)A4規格（210 X 297公釐） —·--------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 A7 B7 53 五、發明說明（） / / 3,4-二氫喹唑啉-:4-酮（1.7 克，92%)。 / MS-ESI : 4糾[MH] + ) 4 NMR 光譜、（DMSOd6; CF3COOD)1.15 (s，9H)，1.45-1.6 (m，2H)，1.95 (d，2H)，2.1-2.25 (m，1H)，2·95 (t5 2H)，3.35 (d， 2H)，3.95 (s，3H)，4.1 (d，2H)，5.95 (s，2H)，7.23 (s，1H)， 7.54 (s，1H)，8.45 (s，1H) 甲醛之3.7%水溶液（501微升，6毫莫耳），然後氰基硼氫化鈉（228毫克，3.6毫莫耳）逐份加入6-甲氧基-7-(六氫吡啶-4·基甲氧基）-3-((三甲基乙醯基氧基）甲基）-3,4-二氫喹唑啉_4_酮（1.21克，3毫莫耳）於THF/甲醇（1〇毫升/1〇毫升）之混合物中之溶液内。在周圍溫度攪拌3 0分鐘後，有機溶劑在眞空下移除，殘餘物分配於二氣甲烷及水之間。有機層分離，以水及鹽水洗，乾燥（MgS04)，揮發物以蒸發移除。殘餘物以醚環製，生成之固體以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4 -基甲氧基）-3-((三甲基乙醯基氧基）甲基）-3,4 -二氫喹唑琳·4_ 酮（1.02 克，82%)。 MS-ESI : 418[ΜΗ] + 4 NMR 光譜：（CDC13)1.19 (s，9Η)，1.4-1.55 (m，2Η)，1.9 (d， 2H)，2.0 (t，2H)，1.85-2.1 (m，1H)，2.3 (s，3H)，2.92 (d，2H)， 3.96 (s，3H)，3.99 (d，2H)，5·94 (s，2H)，7.08 (s，1H)，7.63 (s， 1H)，8.17 (s，1H) 氨於曱醇中之飽和溶液（14毫升）加入6 -甲氧基_7-(1-甲基六氫说淀-4-基甲氧基三甲基乙醯基氧基）甲基）· -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.-------I 裝--------訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7

五、發明說明（）經濟部智慧財產局員工消費合作社印制取 3,4·二虱喹唑啉-4-酮（1·38克，3.3毫莫耳）於甲醇（5毫升）中之溶液内。在周圍溫度攪拌20小時後，懸浮液以二$氣甲燒（10毫升）稀釋。溶液過濾。濾液在眞空下蒸發，殘‘物以醚碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，庐得6 甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶_4_基甲氧基）_3,4_二氫啉 -4-酮（910 毫克，83%)。 MS-ESI : 304[MH]+ . 4 NMR 光譜：（DMSOd6) 1.3-1.45 (m，2H)，1.75 (d 2H)1.7-1.85 (m，1H)，1.9 (t，2H)，2.2 (s，3H)，2.8 (d，2H)，3.9 (s， 3H), 4.0 (d, 2H)，7.13 (s，1H)，7.45 (s，1H)，7.99 (s ih) 實例3 a ， 3.51V[乳化氫於乙醇中（75微升，ο%毫莫耳）加入4_氯_ 6-甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶_4_基甲氧基）喹唑啉（8〇毫克，0.25毫莫耳）（如實例2 c中起始物質所述製備）於異丙醇 (3耄升）中之懸浮液内’混合物加熱至5 〇4 _氣· 2 _氟苯胺（44笔克，0.3耄莫耳）加入。混合物在回流加熱3 〇分鐘。在冷卻後，混合物以醚（3毫升）稀釋。沉澱物以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4_(4•氣·2-氟苯胺基）_ 6-甲氧基-7-(1-曱基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽 (105 毫克，82%)。 MS-ESI : 431-433[MH] + 4-(4 -氣-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7·(1_甲基六氫吡啶- 4· 基甲氧基）〃奎峻琳鹽故鹽之質子化形式之NMR光譜顯示有二種形式Α及Β存在，A : Β之比例爲約9 : 1。 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注韋 Φ -事項再裝—— 填寫本頁) J^T· 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 55 五、發明說明（） NMR 光譜：（DMSOd6;CF3COOD) 1·55-1·7 (m，形式 A 2H); 1.85-2.0 (m，形式B 4H); 2.05 (d，形式A 2H); 2.1-2.2 (m，形式 A 1H); 2.35 (s，3H); 2.79(s，形式 A 3H); 2.82 (s，形式B 3H); 3 〇3 (t，形式A 2H); 3.2-3.3 (m，形式B 2H); 3.3-3.4 (m，形式B 2H); 3.52 (d，形式A 2H); 4·02 (s，3H); 4.13 (d，形式A 2H); 4.3 (d，形式B 2H); 7.41 (s，1H); 7.47 (dd，1H); 7.63 (t，1H); 7·69 (dd，1H)，8.19 (s，1H)，8.88 (s，1H) * 元素分析：實測値 C 51.8 Η 5.6 N 10.9 C23H24N402C1F0.4H20 2HC1 計算値 C 5 1 ·7 H 5.3 N 11.0% 實例3 b 另一製備方法如下：三苯膦（615毫克，2.3毫莫耳），然後偶氮二羧酸二乙酯 (369微升，2.3毫莫耳）加入4-羥基甲基-1-甲基六氫吡啶 (151 毫克，ι·ι 毫莫耳）（j· Med· Chem· 1973，16，156)及 4-(4-氣-2-氟苯胺基）·7-羥基-6-甲氧基喹唑啉（250毫克， 0.78毫莫耳）（如實例7中起始物質所述製備）於二氯甲烷（5 毫升）中之溶液内。在周圍溫度攪拌30分鐘後，4·羥基甲基-1-甲基六氫外(：淀（51毫克，〇·39毫莫耳），三苯膦（102毫克’ 〇·39毫莫耳），及偶氮二羧酸二乙酯（6 1微升，〇·39毫莫耳）加入。在攪;拌15分鐘後，揮發物在眞空下移除，殘餘物以管柱層析純化，以二氣甲烷/乙腈/曱醇 (70/10/20，然後75/5/20，及80/0/20)溶離。含有預期產物之溶離份合併，揮發物以蒸發移除。殘餘物溶於二氣甲烷及甲醇之混合中，5Μ氣化氫於異丙醇中加入。懸浮液 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —.--------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 I'發明說明（） t請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濃縮，固體以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得4 _ (4_氣_2_氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1·甲基六氫吡啶基甲氧基）喹唑啉鹽酸鹽（16毫克，4%)。皇例4 在氬下，氫化鈉（6 0%，372毫克，9.3毫莫耳）加入4-溴-2,6-二氟苯胺（1.67克，8.08毫莫耳）於DMF中之溶液内。在周圍溫度攪拌30分鐘後，4-氯·6_甲氧基_7·(1_曱基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（ι·3克，4 〇4毫莫耳）加入，再繼續攪拌20小時。混合物倒於水（13〇毫升）上，以醋酸乙酯萃取。有機層以水，鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，揮發物以蒸發移除。殘餘物在梦石上管柱層析純化，以二氣甲燒/甲醇（9 5 / 5 )，然後以二氯甲燒/甲醇含有氨（i 0/〇 ) ( 9 〇 / i 〇 )溶離。含有預期產物之溶離份合併，蒸發。殘餘物以醚碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞空下於5 〇乾燥，獲得4 (4 -溴_2,6·二氟苯胺基）-6_曱氧基甲基六氫吡啶 4-基甲氧基）4吃淋（1.4克，70%)。 MS-ESI ·· 493_495[MH] + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 H NMR光讀.（〇]\/[80(16)1.3-1.45(111，211)，1.8((1，211)，1.7· 1.9 (m，1Η)，1.9 (t，2Η)，2.17 (s，3Η)，2.8 (d，2Η)，3.95 (s， 3Η)，4·02 (d，2Η)，7·2 (s，1Η)，7.63 (s，1Η)，7·6 (s，1Η)，7.82 (s，1H)，8·35 (s，1H) 元素分析：實測値C 53.8 H 4.8 N 11.3 C22H23N402BrF2 計算値 C 53.6 H 4.7 N 11.4% 實例5 _ 59 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1287540 A7 B7 57 五、發明說明（） ---：-------^--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使用實例4中所述之相似程序，4 -氯-6 -甲氧基-7 - ( 1 -甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（246毫克，0.764毫莫耳） (如實例2 c中起始物質所述製備）與4 -氯-2，6 -二氟苯胺 (250亳克，1.53毫莫耳）（參見WO 97/30035實例15)於DMF (9毫升）中在氫化鈉（6 〇 %，76 5毫克，1 9毫莫耳）存在下反應’獲得4-(4_氯_2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉（210毫克，61%)。 MS-ESI : 449-451[MH] + 4 NMR 光譜：（〇以50(16)1.3_1.45(111，211)，1.8((1，2印，1.7-1.9 (m，1H)，1·9 (t，2H)，2.2 (s，3H)，2.8 (d，2H)，3.96 (s，3H)， 4.02 (d，2H)，7.21 (s，1H)，7.52 (s，1H)，7.54 (s，1H)，7.82 (s， 1H)，8.35 (s，1H) 元素分析：實測値 C 59.0 Η 5.3 N 12.5 C22H23N402C1F2 計算値 C 58.9 Η 5.2 N 12.5% 起始物質係如下製備： 4_氣-2，6-二氟苯胺鹽酸鹽（參見WO 97/30035實例15)分配於一 SL甲燒及水之間’碳酸氯鈉水溶液加入，直到水層之pH約9爲止。有機層分離，以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，蒸發，獲得4-氯-2,6-二氟苯胺自由鹼。實例6 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 -氣-6-甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基），奎嗅琳 (200毫克，0.622毫莫耳）（如實例2c中起始物質所述製備）及2-氟-4-曱基苯胺（94毫克，0.764毫莫耳）於異丙醇（5毫升）中含有6.2M氣化氫於異丙醇中（110微升）之懸浮液在 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____Β7 58 五、發明說明（） 8(TC攪拌1.5小時。在冷卻後，沉澱物以過濾收集，以異丙醇，然後以醚洗，在眞空下乾燥。固體以管柱層析純化，以二氯甲烷/甲醇（9〇/1〇)，然後以5%氨於甲醇中/二氣甲烷（10/90)溶離。含有預期產物之溶離份蒸發，獲得 4-(2-氟-4-甲基苯胺基甲氧基-7_(卜甲基六氫吡啶_ 4-基甲氧基）喹唑啉（170亳克，6i%)。 MS-ESI : 411[MH]+ . NMR 光譜··（DMSOd6) 13] 45 (m，2H)，i 8 (d，2h)，i i 1·9 (m，1H)，1·9 (t，2H)，2·2 (s，3H)，2.35 (s，3H)，2.8 (d，2H)， 3.95 (s，3H)，4.01 (d，2H)，7.1 (d，1H)，7.13 (d，1H)，7.16 (s， 1H)，7.4 (t，1H)，7.81 (s，ih)，8.32 (s，1H)，9.4 (s，1H) 元素分析：實測値C 66.5 Η 6.7 N 13.7 C23H27N402F 0.3H2O 計算値 C 66.4 H 6.7 Nl35% 實例7 · l-第三丁氧基羰基羥基甲基六氫吡啶（59〇毫克，2 u 毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備）然克…8毫莫耳)及偶氮二幾酸二乙醋(〇·72毫升，=莫2 耳）加^入4-(4•氣-2-氟苯胺基卜羥基-甲氧基喹唑啉 (585 ¾克，ΐ·83φ莫耳）於二氯甲烷（2〇毫升）中之溶液内。在周圍溫度攪拌1小時後，三苯膦（239毫克，〇·9ι毫莫耳）及偶氮一羧酸二乙酯（〇 14毫升，〇 91毫莫耳）加入。在攪拌1.5小時後，揮發物在眞空下移除，殘餘物以管柱層析純化’以醋酸乙酉旨/二氯甲燒（1/1)溶離。粗產物直接用於下一步驟。丨-：-------^ —— C請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 4

,H II -61 - 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 Α7 Β7 59 五、發明說明（）粗產物於二氣甲垸·（ 1 5毫升）中含有TFA(4.5毫升）之溶液在周圍溫度攪拌1.5小時。揮發物在眞空下移除。殘餘物分配於水及醋酸乙酯之間。水層以2 n氫氧化鈉調節至pH 9.5。有機層分離，以水，然後以鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，条發’獲得4-(4 -氣·2 -氟苯胺基）-6·甲氧基_7-(六氫吡啶-4 -基甲氧基）峻峻琳。 MS-ESI ： 417-419[ΜΗ]+ . H NMR 光譜：（DMSOd6) 1.1-1.3 (m，2Η)，1.75 (d，2Η)， 1.85-2.0 (br s，1H)，2.55 (d，2H)，2·95 (d，2H)，3.95 (s，3H)， 4.0 (d，2H)，7.2 (s，1H)，7.35 (dd，1H)，7·55 (dd，1H)，7.6 (t， 1H)，7.8 (s，1H)，8.35 (s，1H)，9.55 (s，1H) 鹽酸鹽係如下製造： 4 (4 -鼠-2-氟未胺基甲氧基-7·(六氫p比咬-4-基甲氧基）喹唑啉溶於甲醇/二氣甲烷之混合物中，氣化氫於醚中加入。揮發物在眞空下移除，殘餘物以醚環製，以過遽收集’以酸洗，在眞空下乾燥，獲得心（4•氣_2·氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫吡啶-4-基甲氧基）v奎唑琳鹽酸鹽 (390毫克，47%於2步驟）。元素分析：實測値 C 50.4 Η 5.2 N 11.0 C21H2202N4C1F 2.25 HC1 計算値 C 50.6 Η 4.9 N 11.2% 起始物質係如下製備： 7 -木甲基氧基·4_氣_6_甲氧基ρ奎峻琳鹽酸鹽（ι·2克，4毫莫耳）（如WO 97/22596實例1中所述製備）及4-氣-2_氟苯胺 (444微升，4毫莫耳）於2 _丙醇（4〇毫升）中之溶液在回流加 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --.--------I ----I---訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（）熱1·5小時。在冷卻後，沉殿物以過濾、收集，以2_丙醇，然後以醚洗，在眞空下乾燥，獲得八苯甲基氧基_4_(4_氣-氟苯胺基）-6·甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（113克，。

熔點 239-242°C 4 NMR *-:(DMSOd6)4.〇(s 3H);5 36 (s 2H);7 39- 7·52 (m，9H); 8.1 (s，1H); 8.75 (s，1H) MS-ESI : 410[MH] + 元素分析：實測値 C 59.2 Η 4.3 N 9.4 C22H17N302C1F 1 HC1 計算値 C 59.2 H 4.1 N9.4% 7-苯曱基氧基-4-(4-氯-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（892毫克，2毫莫耳）於TFA(10毫升）中之溶液在回流加熱5 0分鐘。在冷卻後，混合物倒於冰上。沉澱物以過滤收集’溶於曱醇（1 0毫升）中，以氨水鹼化至pH 11。在蒸發濃縮後’固體產物以過滤收集，以水，然後以醚洗，在具it下乾燥’獲得4-(4 -氣-2-氟苯胺基）·7 -經基-6-甲氧基喹唑啉，呈黃色固體（460毫克，72%)。熔點 141-143°C MS-ESI ： 320-322[MH] + iH NMR 光譜：（DMSOd6) 3.95 (s，3H); 7.05 (s，1H); 7.35 (d， 1H); 7.54-7.59 (m, 2H); 7.78 (s? 1H); 8.29 (s, 1H) 實例8 7-(1·(第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4-基甲氧基）-4-(2 -氟 •4-甲基苯胺基）_6·甲氧基喹唑啉（318毫克，0.64毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）中含有TFA ( 2·5毫升）之懸浮液在周圍 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 i、發明說明（） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 溫度攪拌2小時。揮發物在眞空下移除，殘餘物分配於二氣甲烷及水之間。水層調節至pH 1 〇-1 1。有機層分離，以水’鹽水洗’乾燥（MgS〇4) ’揮發物以蒸發移除，獲得心 (2 -氟-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫吡啶基甲氧基）喹唑啉（220毫克，87%)。 MS-ESI ： 397[MH] + iH NMR光譜：（DMSOd6) 1.15-1.3 (πι，·2Η); 1·75 (d，2H); 1.85-2.0 (m, 1H); 2.4 (s, 3H); 3.0 (d, 2H); 3.3-3.4 (d, 2H)* 3.95 (s，3H); 4.0 (d，2H); 7.04 (d，1H); 7·15 (d，1H); 7.17 (s 1H); 7.4 (t，1H); 7.8 (s，1H); 8.3 (s，1H); 9.4 (s，1H) 起始物質係如下製備：使用實例6中所述之相似程序，7 -苯甲基氧基-4 _氣_ 6 _ 甲氧基喹唑啉鹽酸鹽（1.55克，5.15亳莫耳）（如w〇 97/22596實例1中所述製備）與2-氟-4-甲基苯胺（700亳克， 5.67亳莫耳）於異丙醇（90毫升）中含有6·2Μ氯化氫於異丙醇中（80微升，0.51毫莫耳）反應，獲得7_苯甲基氧基_4_ (2 -氟-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基ρ奎峻琳鹽酸鹽（2克， 9 1%) 〇 MS-ESI : 390[MH] + 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1h NMR 光譜：（DMSOd6) 2.4 (s，3H)，4.01 (s，3H)，7·15 (d 1H)，7.25 (d，1H)，7.35-7.6 (m，7H)，8.3 (s，1H)，8.78 (s，ιΗ) 7-苯曱基氧基-4-(2 -氟-4 -甲基苯胺基）-6 -甲氧基喹唑琳鹽故鹽（2克’ 4.7¾莫耳）於TF A ( 20毫升）中之溶液在go 加熱5小時，在周圍溫度攪掉過夜。揮發物在眞空下移 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 62 五、發明說明（除，殘餘物懸浮於水（50毫升）中。固體後酸氮❹入，直到pH約7爲止。然後沉澱物以過濾收集，以水洗，在眞空下乾燥固以官柱層析純化，以甲醇/二氯甲烷（5 / 9 5 )溶離。在溶劑蒸發移除後，固體以醚碾製，以過濾收集，以酸洗，在/空下乾燥，獲得4_(2氣_4•甲基苯胺基）_7_幾基-6-甲氧基喹唑啉（1〇4克，74〇/〇)。 MS-ESI ： 300[MH] + 4 NMR 光譜：（DMS〇d6) 2 4 (s，3H)，（ -),，22 (S, 1H), ,25 (d, 1H), 7.41 (t5 1H(}； 8.：； (s； 8·7 (s，1H)，11.0 (s，1H)，u 5-11 8 (br s，1H) 三苯膦（2·19克，8·36毫莫耳）加入4-(2•氟_4_甲基苯胺基）-7-羥基-6_甲氧基喹唑啉（1克，3·34亳莫耳）於二氯甲烷（10毫升）中在冷卻之懸浮液内，然後加入丨_(第三丁氧基羰基）-4-羥基甲基六氫吡啶（i 〇8克，5 〇1毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備），及偶氮二羧酸二乙酯（131毫升，8·36毫莫耳）。在周圍溫度攪摔2小時後，揮發物在眞 S下移除。殘餘物以管柱層析純化，以二氯甲燒/甲醇 (2 / 9 8 )么離。在溶劑蒸發移除後，殘餘物以醚碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得八（1 •(第三丁氧基羰基）六氫吡啶-4_基甲氧基）-4_(2_氟_4_甲基苯胺基卜6_ 甲氧基喹唑啉（327毫克，20%)。 MS-ESI ： 497[ΜΗ] + 'H NMR 光譜：（DMS〇d6) ! 15-1 3 (m, 2H); i 45 (s，9⑴； 1.8 (d，2H); 2.0-2.1 (m，ih); 2.4 (s，3H); 2.75-2.9 (br s，2H); -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（呦 3.95 (s? 3H); 4.0 (br s, 2H); 4.05 (d, 2H); 7.1 (d? 1H); 7.15 (d? 1H)，7.2 (s，1H); 7·4 (t，1H); 7.85 (t，1H); 8.32 (s，1H); 9.45 (s，1H) 實例9 4-(4-溴·2,6-二氟苯胺基）-7-(1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶基甲氧基）_6·甲氧基喳唑啉（578毫克，1毫莫耳）於二氯甲燒（ίο亳升）中含有TFA(4毫升）之溶液在周圍溫度攪拌2小時。揮發物在真空下移除，殘餘物懸浮於水中。水層調節至約pH 1 〇，以二氯甲燒萃取。有機層以水，鹽水洗，乾燥（MgSCU)，揮發物以蒸發移除。殘餘物以醚碾製，在真空下乾燥，獲得4_(4-溴-2,6-二氟苯胺基）_6-甲氧基-7-(六氫吡啶_4-基甲氧基）喹唑啉（11〇毫克，23%)。 MS-ESI · 479-481[MH] + 4 NMR光譜：（DMSOd6) 1.15-1.3 (m，2H); 1·75 (d，2H); 1.85-2.0 (br s，1H); 2·5 (d，2H); 3.0 (d，2H); 3·97 (s，3H); 4·〇 (d，2H); 7.2 (s，1H); 7·62 (d，2H); 7·82 (s，1H); 8.35 (s，ih) 4 NMR光譜：（DMSOd6; CF3COOD)1.5-1.65 (m，2H); 2.0 (d，2H); 2.15-2.3 (br s，1H); 3.0 (t，2H); 3.4 (d，2H); 4.02 (s， 3H); 4.15 (d, 2H); 7.4 (s, 1H); 7.75 (d, 2H); 8.1 (s, 1H)； 8.92 (s, 1H) ’ 起始物質係如下製備：氫化鈉（60%，612亳克，15.3毫莫耳）加入4-溴_26_-

5 V/ - L 氟苯胺（2.77克，6.65毫莫耳）於DMF(80毫升）中之溶液内。在周圍溫度攪拌30分鐘後，7-苯甲基氧基-4-氣_6 甲 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 A7 B7 64 - 五、發明說明（）氧基ρ奎峻琳（2克，6··65毫莫耳）（如W0 97/22596實例1中所述製備，但是自由鹼在使用前產生）加入，攪掉維持4小時。混合物分配於醋酸乙酯及水（200毫升）之間。有機層分離，以水，鹽水洗，乾燥（MgS〇4)，揮發物以蒸發移除。殘餘物以異丙醇碾製，以過濾收集，以醚洗，在眞空下乾燥，獲得7-苯甲基氧基-4-(4·溴·2,6-二氟苯胺基）甲氧基喹唑啉（1.95克，62%)。 · MS-ESI ： 472-474[ΜΗ] + NMR 光譜：（DMSOd6) 3.94 (s，3Η)，5.3 (s，2Η)，7·3 (s， 1Η)，7·4 (d，1Η)，7·45 (t，2Η)，7.5 (s，1Η)，7·55 (d，1Η)，7.65 (d，2H)，7.85 (s，1H)，8.35 (s，1H)，9.4_9.6 (br s，1H) 使用實例8中合成起始物質所述之相似程序，7 -苯甲基氧基- 4-(4 -溴-2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉（ι·9克， 4·〇2毫莫耳）與TFA(20毫升）反應，獲得4-(4-溴-2,6·二敦苯胺基）-7•羥基·6-甲氧基喹唑啉（1.5克，98%)。 iH NMR光譜：（DMSOd6) 3·95 (s，3Η)，7.1 (s，1Η)，7.6 (s， 1Η)，7·65 (s，1Η)，7.8 (s，1Η)，8·3 (s，1Η), 9·45 (br s5 1Η)， 10 5 (br s, 1H) 使用實例8中製備起始物質所述之相似程序，4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基）_7_#呈基-6-甲氧基11 奎峻，林（1克，2· 62毫莫耳）與1-(第三丁氧基羰基）·4-羥基六氫吡啶（845毫克， 3.93毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備）反應，獲得4_ (4-溴-2,6-二氟苯胺基第三丁氧基羰基）六氫吡啶 -4-基甲氧基）·6 -曱氧基喹唑啉（620毫克，4 1%)。 -67 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -I裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ?事項再i m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1287540 A7 B7 65 --- 五、發明說明（） MS-ESI : 579-581[MH] + (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 4 NMR 光譜：（DMSOd6) 1.15-1.3 (m，2H); ΐ·45 (s 9Η)· 1·8 (d，2H); 2·0·2·1 (m，1H); 2.7-2.9 (m，2H); 3·95 (s’ 3H): 4.0 (br s, 2H); 4.05 (d, 2H); 7.22 (s? 1H); 7.65 (d, ? 85? (s，1H); 8.35 (s，1H); 9.4-9.6 (br s，1H) ’ 實例1 0 使用實例9中所述之相似程序，7_(1_(第三丁氧基談基）六氫说淀-4-基甲氧基）-4-(4-氯-2，6-二氟苯胺）_6_甲氧基 4峻琳（95毫克，0.2毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中以tfa (800微升）處理，獲得4-(4-氣-2,6-二氟苯胺基）·6·甲氧基- 7- (六氫π比淀-4-基甲氧基）ρ奎峻琳（2〇毫克，26y) MS-ESI : 435-437[MH] + iH NMR 光譜：（DMSOd6) 1.2-1.3 (m，2H); 1.75 (d 2Η)· 1.85-2.0 (br s? 1H); 2.5 (d? 2H); 3.0 (d, 2H); 3.97 (s, 3H); 4.0 (d，2H); 7.2 (s，1H); 752 (d，2H); 7.85 (s，1H); 8.35 (s，1H) 起始物質係如下製備：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用實例9中製備起始物質所述之相似程序，7 _苯甲基氧基_4·氯-6_甲氧基喹唑啉（184毫克，〇·61毫莫耳）（如W0 97/22596實例1中所述製備，但是自由驗在使用前產生）與 4 -氯-2,6·二氟苯胺（200毫克，1.22毫莫耳）在氫化鈉 (60%，87毫克，1.4毫莫耳）存在下於DMF(8毫升）中反應’獲得7·苯甲基氧基_4-(4 -氯-2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基喹唑啉（212毫克，74%)。 MS-ESI : 428[MH] + -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（ LH NMR^it ： (DMSOd6) 3.96 (s, 3H); 5.31 (s, 2H); 7 32 ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1H)； 7.4 (d, 1H); 7.45 (t, 2H); 7.5-7.6 (m, 4H)； 7.85 (s, 1H); 8-35 (br s, 1H); 9.55 (br s, 1H) 苯甲基氧基- 4- (4 -乳-2,6 -二氟苯胺基卜6_甲氧基峻峻琳（200毫克’ 〇·47毫莫耳）於TFA(3毫升）中之溶液在8〇〇c :拌3小時。在冷卻後，揮發物在眞空下移除，殘餘物溶 \有5Λ甲醇中。pH以碳酸氫鋼調節至$，固體以過滤收集，以水洗。固體溶於醋酸乙酯/甲醇/二氯甲烷 (47/6/47)之混合物中。揮發物在眞空下移除，獲得4-(4_ 鼠2,6-一氟私胺基）_7_邊基-6-甲氧基p奎峻琳（126毫克， 80%) 〇 MS-ESI ： 338[MH] + 4 NMR 光譜··（DMS〇d6) 3·95 (s，3H); 71 (s，m); 7.55 (d， 2H); 7.8 (s, 1H); 8.3 (s, 1H); 9.42 (br s5 1H) 使用實例9中製備起始物質所述之相似程序，4 _ ( 4 -氣-2,6 -二氟苯胺基）-7-經基-6 -甲氧基〃奎峻琳（150毫克，0.44 毫莫耳）與1-(第三丁氧基羰基）-4 -羥基曱基六氫吡啶（150 毫克，〇·88毫莫耳）（如實例1中起始物質所述製備）反應，獲得7-(1-(第三丁氧基羰基）六氫吡啶_4-基甲氧基）_4_(4_ 氯·2,6-二氟苯胺基）·6-甲氧基喹唑啉（113毫克，59%)。 MS-ESI ： 535[MH] + 1H NMR 光譜：（DMSOd6) 1.15-1.3 (m，2H); 1.45 (s，9H); 1·8 (d，2H); 2.0-2.1 (m，1H); 2.7-2.9 (m，2H); 3·95 (s，3H); 4.0 (br s，2H); 4.05 (d，2H); 7.2 (s，1H); 7.6 (m，2H); 7.8 (s， 69 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 67 五、發明說明（） 1H); 8.35 (s，1H); 9.4-9.6 (br s，1H) 實例1 1 下列例示含有式I化合物或其醫藥可接受鹽（下文稱爲化合物X)之代表性醫藥劑型，用於人類之治療或預防用途： (a) m 毫克/錠化合物X 100 乳糖，歐洲藥典（Ph Eur) t 182.75 十字羧甲醚纖維素鈉（Croscarmellose) 12.0 玉米澱粉糊（5%重量/體積糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (b) 毫克/錠化合物X 50 乳糖，歐洲藥典（Ph Eur) 223.75 十字羧甲醚纖維素鈉 6.0 玉米澱粉 15.0 聚乙晞基吡咯啶酮（5%重量/體積糊） 2.25 硬脂酸鎂 3.0 (c) 錠III 毫克/錠化合物X 1.0 乳糖，歐洲藥典（Ph Eur) 93.25 十字羧甲醚纖維素鈉 4.0 玉米澱粉糊（5%重量/體積糊） 0.75 硬脂酸鎂 1.0 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1287540 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7 五、發明說明（） ⑷ 膠囊毫克/錠化合物X 10 乳糖，歐洲藥典（Ph Eur) 488.5 硬脂酸鎂 1.5 ⑷ 注射I .(50毫克/毫升）化合物X 5.0%重量/體積 1M氫氧化鈉溶液 15.0%體積/體積 0.11^鹽酸（調節？11至7.6) 聚乙二醇400 4.5%重量/體積注射用水至100% 注射II (10毫克/毫升）化合物X 1.0%重量/體積磷酸鈉BP 3.6%重量/體積 0.1Μ氫氧化鈉溶液 15.0%體積/體積注射用水至100% (g) 注射III (1毫克/毫升，緩衝至pH 6) 化合物X 0.1%重量/體積磷酸鈉ΒΡ 2.26%重量/體積擰檬酸 0.38%重量/體積聚乙二醇400 3.5%重量/體積注射用水至100% -71 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1287540 A7 B7 69 五、發明說明（上述調配物可由醫藥技藝中眾所周知之習用程序獲得。錠（a) - (c)可以習知方式腸溶包衣，例如提供一醋酸g太纖維素塗層。 ------------------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

/C 爭請，範彆式I之喹唑啉衍生物或其鹽

種 ⑴ 其中 m為1至3之整數； R1表自素或（^.3烷基； X1 表-0-; R係c 1 _5烷基r (其中R 3為六氫吡啶_ 4 •基，可攜帶一二個選自羥基，卣素，Cl“烷基，Ci“羥基烷基，及c 4烷氧基之取代基）；且其中任何烷基可攜帶一或多個選自羥基，自素，及』基之取代基。 2. 根據申諝專利範圍第1項之喳唑啉衍生物或其鹽，其中才 '帶（Rl)m之苯基係選自2_氟-.4 -甲基苯基，4氯2 6 氣苯基，4-溴.2,6_二氟苯基，4_氯_2_氣苯基，及:；-2-氟苯基。 . 决 3.根據申清專利挑圍第〗或2項之p奎嗤琳衍生物、中R2為六氫㈣-4-基甲基，其中六氧：二’其二個選自C】“烷基之取代基。* 一或 67189-960316.DOC ι 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 Y 297公釐） 8 8 8 8 ABCD 1287540 六、申請專利範圍 4·根據申請專利範圍第1項之ττ奎唑琳衍生物或其鹽，其如下式II :

其中 m a為1至3之整數； R 1 a表鹵素或C !. 3垸基；又13表-0-; R2 a係C ! -5燒基R3 (其中R3如申請專利範圍第1項中定義）。 5.根據申請專利範圍第1項之喳唑啡衍生物或其鹽，係選自下列： 4-(4 -氯-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1·甲基六氫p比淀_ 4 -基甲氧基）ρ奎峻琳， 4-(2 -氟-4 -甲基苯胺基）-6·甲氧基-7-(1-甲基六氫吡咬-4 -基甲氧基）P奎峻P林， 4-(4 -溴-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶_ 4 -基甲氧基）p奎峻琳， 4-(4 -氯-2,6-二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫 67189-960316.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐）

峨食-4-基甲氧基）喹唑啉， 4·(4 -漠-2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7-(1-甲基六氫 p比啶-4-基甲氧基）喹唑啉， 4_(4 -氯-2-氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫吡啶-4-基甲氧基）P奎P坐p林， 4- (2 -氟-4-甲基苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫吡啶-4-基甲氣基）峻峻琳， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）_“甲氧基_7-(六氫吡啶_4·基曱氣基）P奎峻p林， 4-(4 -氯-2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (六氫吡啶- 4- 基甲氧基）4嗤p林，及 4-(4-溴-2,6-二氟苯胺基）甲氧基_7_(六氫吡啶_4_ 基甲氧基）p奎峻p林，及其鹽。 6_根據申請專利範圍第1項之喳唑啉衍生物或其鹽，係選自下列： 4 -（4-氯-2-氟苯胺基）-6-甲氧基-7-(1-甲基六氫吡啶_ 4 ·基甲氧基）喹唑啉， 4-(4-溴-2-氟苯胺基）_6_甲氧基-7·(1-甲基六氫吡啶_ 4 -基甲氧基）喹唑啉， 4-(4•氟-2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫吡啶-4-基甲氧基）喹唑啉，及 4-(4 -溴- 2,6 -二氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(卜甲基六氫吡啶-4 -基甲氧基）喹唑啉， 67189-960316.DOC 〇. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ABCD 1287540 /、、申請專利範固及其鹽。 7·根據申請專利範圍第丨項之喹唑啉衍生物或其鹽，係選自 4-(4-溴-2-氟苯胺基）-6_甲氧基_7_(1_甲基六氫吡啶_ 4 -基甲氧基）喹唑啉及其鹽。 8·根據申請專利範圍第1項之4唑啉衍生物或其鹽，其呈一種醫藥可接受鹽形式。 V —種製備根據申請專利範圍第i項之式〗喳唑琳衍生物或其鹽之方法，其包括： (a)下式III之化合物： L1

(其中R2及X 1如申請專利範圍第1項中定義，L〗為一個可置換基）與下式IV之化合物反應·· 9 nh2 (IV) 67189-960316.DOC _4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 40 5 12 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍其中R1及m如申請專利範圍第1項中定義； (b)下式V之化合物：

(R), (V) (其中m，X1及R1如申請專利範圍第1項中定義）與下式 VI之化合物反應： R2-L1 (VI) 其中R2如申請專利範圍第1項中定義，L 1如上述定義； (c)下式V11之化合物：

(R)„ (VII) 與下式VIII之化合物反應： 67189-960316.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 1287540

ABCD r2-x1-h (VIII) 其中R1 ’ R2，m及X丨如申請專利範園第i項中定義，L 如上述定義；或 (d)下式IX之化合物去保護 R X

(IX) 其中Ri，m及X1如申請專利範圍第夏項中定義，R4表一個經保護之R2基，其中R2如申請專利範圍第i項中定我’但疋另外攜帶一或多個保護基p2 ; 當需要一種式I之喹唑啉衍生物之醫藥可接受鹽時，所獲得之化合物與一種酸或鹼反應以獲得所欲之醫藥可接受鹽。 ip· —種在需此治療之溫血動物產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍弟1項之式I化合物或其鹽作為活性成份，及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑。 11. 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽之用途，其係用於製備在溫血動物中可產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。 67189-960316.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規袼(21〇x 297公釐） A8 B8 C8 D8 1287540 六、申請專利範園 12·根據申請專利範圍第1項之p奎唑琳衍生物或其鹽，係用於製造一種在溫血動物產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。 U· 種在需此治療之溫血動物產生抗癌作用之醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽 Ϊ4. 作為活性成份，及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑。一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽之用途’其係用於製備在溫血動物中可產生抗癌作用之藥物0 15·根據申請專利範圍第1項之喹唑啉衍生物或其鹽，係用於製造一種在溫血動物產生抗癌作用之藥物。敗一種在需此治療之溫血動物抑制VE GF作用之醫藥組合物’其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽」作為活性成份，及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑。 17· 一種根據申請專利範圍第i項之式J化合物或其鹽之用途’其係用於製備在溫血動物中可抑制VEGF作用之藥物0 18·根據申請專利範圍第i項之喳唑啉衍生物或其鹽，係用於製造一種在溫血動物抑制V e g F作用之藥物。衫.一種在需此治療之溫血動物產生抗血管形成及/或血管滲 $性減少作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽作為活性成份，及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑，及血管標把劑。 20· —種根據申請專利範圍第i項之式j化合物或其鹽及血管 67189-960316.DOC

1287540 - C8 --—_________D8___ 六、申請專利範園 ~ " - 標靶劑之用途，其係用於製備在溫血動物中可產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。的.一種在需此治療之溫血動物產生抗癌作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第丨項之式j化合物或其^ 作為活性成份，及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑，及血管標I巴劑。 22· 一種根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽及血管標靶劑之用途，其係用於製備在溫血動物中可產生抗癌作用之藥物之用途。 23·根據申請專利範圍第1 9或2 1項之醫藥組合物，其中該式 I化合物為4-(4 -〉臭-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基- 7- (1-甲基六氫咐呢-4 -基甲氧基）喹唑啉或其鹽，且該血管標靶劑為 N -乙醯秋水仙醇（acetyicoichinoihQ -磷酸鹽。 24.根據申請專利範圍第2 〇或2 2項之用途，其中該式I化合物為4-(4 -溴-2 -氟苯胺基）-6 -甲氧基-7-(1-甲基六氫吡淀-4 -基甲氧基）峻吐啦或其鹽，且該血管標革巴劑為n -乙酸秋水仙醇（acetylc〇lchin〇l)-〇-磷酸鹽。 —種在需此治療之溫血動物產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之醫藥組合物，其包含根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽作為活性成份’及一種醫藥可接受之賦形劑或載劑，及選自下列之化療劑： (i) 與式I化合物不同機制作用之其他抗血管形成劑； (ii) 細胞生長抑制劑； (iii) 生物學反應修飾劑； 67189-960316.DOC 〇本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 8 8 8 8 ABCD 1287540 六、申請專利範圍 (iv) 抗體；及 (v) 抗增生/抗贅瘤形成藥物或其組合。 —種根據申請專利範圍第1項之式I化合物或其鹽及選自下列之化療劑之用途： (i) 與式I化合物不同機制作用之其他抗血管形成劑； (ii) 細胞生長抑制劑； (iii) 生物學反應修飾劑； (iv) 抗體；及 (v) 抗增生/抗贅瘤形成藥物或其組合；其係用於製備在溫血動物中可產生抗血管形成及/或血管滲透性減少作用之藥物。 67189-96Q316.DOC 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4规格(210 X 297公釐）