MXPA06001394A - Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasas de tirosina de receptor vegf. - Google Patents

Derivados de quinazolina como inhibidores de cinasas de tirosina de receptor vegf.

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Abstract

Ver formula (I) La presente invencion se refiere a compuestos de la Formula (I), en donde Z es -NH-, -O-, o -S-; R1 representa bromo o cloro; R3 representa alcoxilo de 1 a 3 atomos de carbono o hidrogeno; R2 se selecciona a partir de uno de los siguientes tres grupos: (i) Q1X1 - en donde X1 y Q1 son como se definen en la presente ; (ii) Q15W3 - en donde Q15 y W3 son como se definen en la presente; y (iii) Q21 W4-alquilo C1-5-X1, en donde X1, W4, y Q21 son como se definen en la presente; y a sales de los mismos; a su uso en la fabricacion de un medicamento para utilizarse en la produccion de un efecto reductor de permeabilidad vascular y/o anti-angiogenico en animales de sangre caliente; a procesos para la preparacion de estos compuestos, a composiciones farmaceuticas que contienen un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y a metodos de tratamiento de estados de enfermedad que involucren angiogenesis, mediante la administracion de un compuesto de la formula (I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de la formula (I) inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), una propiedad valiosa en el tratamiento de un numero de estados de enfermedad, incluyendo cancer y artritis reumatoide.

Description

DERIVADOS DE QUINAZOLINA COMO INHIBIDORES DE CINASAS DE TIROSINA DE RECEPTOR VEGF Campo del Invento La presente invención se refiere a derivados de quinazolina y procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo, métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada, a su uso como medicamentos y a su uso en la fabricación de medicamentos para utilizarse en la producción de efectos de reducción anti-angiogénica y/o permeabilidad vascular en animales de sangre caliente tales como humanos. Antecedentes del Invento La angiogénesis normal juega un papel importante en una variedad de procesos que incluyen desarrollo embriónico, curación de heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis patológica o indeseable ha estado asociada con estados de enfermedad que incluyen retinopatía diabética, psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, ateroma, sarcoma de Kaposi, y hemangioma (Fan y Asociados, 1995, Trends Pharmacol. Sel. 16:57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1:27-31). La alteración de la permeabilidad vascular se considera un papel importante en procesos fisiológicos tanto normales como patológicos (Cullinan-Bove y Asociados, 1993, Endrocrinology 133:829-837; Senger y Asociados, 1993, Cáncer and Metástasis Reviews, 12:303-324). Varios polipéptidos con crecimiento celular endotelial in vitro que promueven actividad que han sido identificados incluyen, factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y base (aFGF y bFGF) y el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad del factor de crecimiento de VEGF, en contraste con la de los FGFs, es relativamente específica hacia células endoteliales. La evidencia reciente indica que VEGF es un estimulador importante de angiogénesis tanto normal como patológica (Jakeman y Asociados, 1993, Endocrinology, 33:848-859; Kolch y Asociados, 1995, Breast Cáncer Research and Treatment, 36:139-155) y permeabilidad vascular (Connolly y Asociados, 1989, J. Biol. Chem. 264:20017-20024). El antagonismo de la acción VEGF mediante el secuestro de VEGF con anticuerpos, puede dar como resultado la inhibición del crecimiento de tumor (Kim y Asociados, 1993, Nature 362:841-844). El FGF básico (bFGF) es un estimulador potente de angiogénesis (por ejemplo Hayek y Asociados, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147:876-880) y eleva los niveles de los FGFs que han sido encontrados en el suero (Fujimoto y Asociados, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180:386-392) y la orina (Nguyen y Asociados, 1993, J. Nati. Cáncer. Inst. 85:241-242) de pacientes con cáncer. Las cinasas de tirosina de receptor (RTKs) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana de plasma de las células. Estas moléculas de transmembrana consisten característicamente en un dominio de enlace de ligando extracelular conectado a través de un segmento en la membrana de plasma a un dominio de cinasa de tirosina intracelular. El enlace del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de cinasa de tirosina asociada con receptor que conduce a la fosforilación de residuos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de tirosina inician una cascada de señalización que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, al menos 19 distintas subfamilias RTK, definidas mediante homología de la secuencia de aminoácidos, han sido identificadas. Una de estas subfamilias está comprendida actualmente por el receptor de cinasa de tirosina tipo fms, Flt-1, el receptor que contiene el dominio de inserto de cinasa, KDR (también referido como Flk-1), y otro receptor de cinasa de tirosina tipo fms, Flt-4. Dos de estos RTKs relacionados, Flt-1 y KDR, han mostrado enlazar a VEGF con alta afinidad (De Vries y Asociados, 1992, Science 255:989-991; Terman y Asociados, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187:1579- 586). El enlace de VEGF a estos receptores expresado en células heterólogas, ha sido asociado con cambios en el estado de fosforilación de tirosina de proteínas celulares y fundentes de calcio. La presente invención se basa en el descubrimiento de compuestos que inhiben los efectos de VEGF, una propiedad valiosa en el tratamiento de estados de enfermedad asociados con angiogénesis y/o permeabilidad vascular incrementada tal como cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, lipoedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades autoinmunes, inflamación aguda, formación y adhesión de cicatrices excesivas, endometriosis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos retínales incluyendo degeneración macular. El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y angiogénesis. Esta citocina induce a un fenotipo de germinación vascular induciendo a la proliferación de célula endotelial, expresión y migración de proteasa, y organización subsecuente de células para formar un tubo capilar (Keck, P. J., Hauser, S. D., Krivi, G . , Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D. T., Science (Washington, DC), 246:1309- 312, 1989; Lamorcaux, W. J. Fitzgerald, M. E . , Reiner, A. , Hasty, K. A. , y Charles, S. T. , icrovasc. Res., 55:29-42, 1998; Pepper, M. S., Montesano, R., Mandroita, S. J., y Vassalli, J. D., Enzyme Protein, 49:138-162, 1996). Además, VEGF induce la permeabilidad vascular significativa (Dvorak, H. F., Detmar, ., Claffey, K. P., Nagy, J. A., van de Water, L., y Senger, D. R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107:233-235, 1995; Bates, D. O., Heald, R. I., Curry, F. E. y Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533:263-272, 2001), promoviendo la formación de una red hiper-permeable, vascular inmadura la cual es característica de angiogénesis patológica. Se ha mostrado que la actividad de KDR es lo suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas importantes a VEGF, incluyendo proliferación, migración, y supervivencia de célula endotelial, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H. G., Ziche, M., Lanz, C, Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C, EMBO J., 18:363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276:32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T. F., Pelletier, N . y Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276:3222-3230, 2001).
Las Solicitudes de Patente Internacional con Números de Publicación WO 98/13354, WO 01/32651 y WO 01/77085, describen inhibidores de cinasa de tirosina del receptor VEGF. La Solicitud de Patente Internacional con Número de Publicación WO 01/21594, describe un amplio rango de derivados de quinazolina aunque con una diferente actividad a los de la presente invención; los compuestos de la Publicación WO 01/21594 inhiben la cinasa aurora-2. Los compuestos de las Publicaciones WO 98/13354 y WO 01/32651 poseen actividad contra la cinasa de tirosina del receptor VEGF (RTK) y también poseen cierta actividad contra el factor de crecimiento epidérmico (EGF) RTK. La Solicitud de Patente Internacional con Número de Publicación WO 02/18372 y la Solicitud de Patente Europea No. EP0566226 describen anilinoquinazolinas que inhiben EGF RTK. Las Solicitudes de Patente Internacional con Números de Publicación WO 00/55141 y WO 04/006846 también describen inhibidores de EGF RTK. Los compuestos de las Publicaciones WO 98/13354 y WO 01/32651 generalmente son más potentes contra KDR que contra Flt-1 y generalmente son más potentes contra VEGF RTK que contra EGF RTK. Un problema potencial con algunos inhibidores VEGF RTK es que han sido descubiertos por actuar como bloqueadores del canal de potasio y son positivos en un ensayo hERG; dicha actividad puede dar surgimiento a cambios ECG (electrocardiograma in vivo). Sorprendentemente, hemos descubierto compuestos de la presente invención que serán inhibidores potentes de KDR y/o Flt-1 , así como inhibidores potentes de EGF RTK y que serán inactivos o únicamente activos en forma débil en un ensayo hERG. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I: 0) en donde: Z es -N H-, -O-, ó -S-; R1 representa bromo o cloro; R3 representa C -3 alcoxi ó hidrógeno; R2 es seleccionado de los siguientes tres grupos: (i) Q X1- en donde X1 representa -O-, -S-, ó -NR4-, en donde R4 es hidrógeno, C -3alquilo ó C1-3alcoxiC2-3alquilo y Q1 es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, aminoC2-6alcanoílo, C-,. 4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, di(C-|.4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoilo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoíloC -salquilo, C-i-4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, di(C1-4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo y Ci_ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC2-5aIcanoílo, d. 4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C -4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC -4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, C-i-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i-4alquilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC -6alquilo, Ci.4alquilcarbamoíloC1-6alquilo, di(Ci-4alqu¡lo)carbamoíloC1-6alquilo, C-i-6alquilsulfonilo, Ci_ 6fluoroalquilsulfon¡lo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. 4cianoalquilo, Ci-4alquilo, C1-4hidroxialquilo, C-|,4alcoxi, C-i. 4alcox¡Ci- alquilo, C-i-4alquilsulfoniloCi-4alquilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, C-i- aminoalquilo, C1- alquilamino, di (Ci_ 4alquilo)amino, C1-4alquilaminoCi-4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC -4alquilo, C -4alquilaminoCi. alcoxi, diíC^ alquilo)aminoCi.4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci_4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5alqu¡nilo, C1- alcox¡C1-4alqu¡lam¡noC2- 6alcanoílo, carbamoiloC -6alquilo, C1-4alqu¡lcarbamoíloC . 6alquilo, y di(C -4alqu¡lo)carbamoíloC -6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) Ci-5alqu¡loW Q2 (en donde W1 representa -O-, -S- , -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)- NQ4-, -S02NQ5-, IMQsS02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alquilo, C -3alcoxiC2_3alqu¡lo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C .4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C-t^alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2_5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); ) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)-, -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ11S02-, ó -NQ 2- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11, y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C -3alquilo, C1-3alcoxiC2- 3a I q u i I o , C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó Ci-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alqu¡loQ13(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , y Q 3 y Q14 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo Ci_ 3alqu¡lo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci_ alcox¡, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquiniio, Ci_ 6fluoroalq uilo, C-i_6alcanoílo, aminoC1-6alcanoílo, C-i. 4aIquilaminoC2-6alcanoílo, di(C - alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1_4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C .4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi-6alquilo, Ci.4alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, di(C1-4alqu¡lo)carbamoíloC -6alquilo, C1-6alquilsulfoniIo, Ci_ 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d. 4cianoalquilo, C1-4alquilo, C1-4h¡droxialqu¡lo, Ci-4alcox¡, 0·,. 4alcoxiCi-4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloC1- alquiIo, C-i. 4alcoxicarbonilo, C - am¡noalqullo, C1-4alquilam¡no, di(Ci. 4alquilo)amino, C -4alqu¡laminoC1-4alquilo, di(Ci_ alquilo)aminoCi-4alquilo, C1-4alquilam¡noC1-4alcoxi, d (C alquiIo)aminoCi-4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(C - 4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), siempre que Q13 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q 3 y Q14 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2_ 5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC-i. 6alcanoílo, Ci-4alquilam¡noC2-6alcanoílo, d i ( C 1. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alcoxiCi-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci_ 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alqu¡lo, Ci-4alquilcarbamoílo-C -6alquilo, di(C-|. 4alqu¡lo)carbamoíloC1-6alquilo, C -6alquiIsulfonilo, y Ci_ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q 3 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q 4n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q1 n está enlazado a C -6alquilo a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde Q14n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C-i-6fluoroalquilo, C1-6aIcanoílo, aminoC -6alcanoílo, C - alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C-|. 4aIquilo)am¡noC2-salcanoílo, C -4alcoxiCi-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, C^efluoroalcanoílo, carbamoílo, C 4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-,. 6alquiIo, Ci-4alquilcarbamoilo-C -6alquilo, di(Ci_ 4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-,_ 4cianoalquilo, Ci-4alqu¡lo, C -4hidroxialquilo, C1- alcoxi, C-i_ 4alcoxiC1-4alquilo, C1.4alquilsulfoniloCi-4alquilo, C-|. 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, C1-4aIquilamino, d i ( C -i _ 4alquilo)amino, C _4alquilaminoC -4alquilo, d i ( C -j _ 4alquilo)aminoC-i-4alquilo, C1-4alquilaminoC1-4alcoxi, di(C-i. 4a I q u iIo)am inoC1-4a lcoxi , y un grupo -(-0-)f(Ci. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C -4alquilo), ó Q14n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); (¡i) Q15W3- en donde W3 representa -NQ16C(0)-, -C(0)NQ17-, -S02NQ18-, -NQ19S02-, ó -NQ20- (en donde Q 1 B, Q17, Q18, Q19, y Q20 representan cada uno independientemente C2_ 5alquenilo, C2-5alquin¡lo, Ci-4haloalqu¡lo), y Q15 es C-i. 6haloalquilo, C2-5alquenilo, ó C2-5alquinilo; y (iii) Q21 W C1-5alquiloX , en donde X1 es tal como se definió anteriormente, W4 representa -NQ22C(0)-, C(0)NQ23-, -S02NQ24-, -NQ25S02-, ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q24, Q25, y Q26 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, C1-3alcoxiC2- 3 a I q u i 1 o , C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, o C -4haIoalqu¡Io), y Q21 representa C-i-ehaloalquilo, C2-5alquenilo, ó C2- 5alquinilo; o una sal del mismo o un profármaco del mismo. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, Z es -NH-. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R3 es metoxi. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, X1 es -O-; De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2 es seleccionado del grupo (i) de los grupos (i), (i¡), y (¡¡i) definidos anteriormente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2 es seleccionado del grupo (ii) de los grupos (i), (ii), y (i¡¡) definidos anteriormente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2 es seleccionado del grupo (iii) de los grupos (i), (ii), y (¡ii) definidos anteriormente. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2 es seleccionado de: Q1X1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1 es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fluoroalquilo, aminoC2-6alcanoílo, C1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C -4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, C1- alcoxiCl- 4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílod-6 a I q u i I o , Ci-4alquilcarbamoíloC1-6alquilo, d¡(d- 4alquilo)carbamoíloC -5alquilo, C1-6alquilsulfonilo y d-6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, d-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC -4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloCi-5alquilo, Ci.4alquilcarbamoíloC -6alquilo, di(C1.4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C -6alquilsulfonilo, d-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d-4cianoaIquilo, C1.4alquilo, C1- hidroxialquilo, C1-4alcoxi, d. 4alco iCi.4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloC1-4alquilo, C-i. 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, d^alquilamino, di(Ci. 4alquilo)amino, Ci.4alquilaminoC1- alquilo, di(Ci_ alquilo)aminoCi-4alquilo, C1- alquilaminoC1-4alcoxi, d i (C -t . alquilo)aminoC -4alcox¡ , y un grupo -(-0-)f(C - 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más su bstituyentes seleccionados de C -4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5aIquinilo, C1-4alcoxiCi-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC1-5alquilo, C-i^alquilcarbamoíIoC-). 6alquilo, y di(C-i-4alqu¡lo)carbamoíloC -6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) Ci-5alquiloW1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)-NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C -3alquilo, Ci-3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1.4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C -5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente) ; 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C1- alqu¡loQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)- , -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ1 S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q1 , y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alquilo, C1-3alcoxiC2- 3alqu¡lo, C2-5alquenilo, C2-5alqu¡nilo, ó Ci-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1- alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ 3(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1 , y Q 3 y Q 4 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci_3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo 3alqu¡lo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C1-4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1 , 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C-i. 6fluoroalqu¡lo, Ci-6alcanoílo, aminoCi-6aIcanoílo, C-i_ 4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, di(C1-4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiCi-4alqu¡lam¡noC2-6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoíIo, carbamoílo, Ci-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquiIo)carbamoíIo carbamoíloC -6alquilo, C1-4alquilcarbamoílo-C1-6alqu¡Io, d¡(C1.4alqu¡Io)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsuIfonilo, C-i. 6fIuoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci. 4cianoalquilo, C -4alquilo, C -4hidroxialquilo, C1- aIcoxi, C-i. 4alcoxiC -4alqu¡Io, C -4alquilsulfoniloCi-4aIquiIo, C-i. alcoxicarboniIo, C1-4aminoalquilo, C -4alqu¡lamino, di(C1- alquilo)amino, C1- alquilam¡noC - alquilo, di(C-). alquilo)aminoCi-4alquilo, Ci-4alquilaminoC1-4alcox¡, di(C-i. 4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-O-)f(C-i. 4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, Ci.salcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, C-|.4alquilaminoC2-6alcanoílo, d i ( C i _ 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1-4alcox¡C -4alquilam¡noC2-6alcanoíIo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci_ 4alqu¡lcarbamoíIo , di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi. 6alquilo, C1-4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, d i (Ci_ 4alquilo)carbamoíloC-|.salquilo, Ci-ealquilsulfoniIo, y d_ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) Ci-4alquiloQ 3-C(0)-C1-4alquiloQ 4n en donde Q13 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q14n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q14n está enlazado a C -6alquilo a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q 4n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci_6fluoroalquilo, C-? _6al ca n o íl o , aminoCi-6alcanoílo, Ci_ 4alquilaminoC2-6aIcanoilo, di(C1-4alquilo)aminoC2_6alcanoílo, Ci-4alcoxiC1-4alquilam¡noC2-6alcanoílo, Ci_6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C 4alquilcarbamoílo, di(C-i_4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi_6alqui[o, C -4alquilcarbamoilo-C1_6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoiloCi.6alquilo, Ci-6alquilsulfoniio, efluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ 4cianoalqu¡lo, C1-4alqu¡lo, Ci-4hidroxialquilo, C -4alcoxi, Ci_ alcoxiCi-4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloCi-4alqu¡lo, d. 4alcoxicarbon¡lo, C -4aminoalquilo, C-i-4aIquiIamino, di(Ci_ 4alqu¡lo)amino, C1-4alqu¡laminoC1-4alquilo, di(Ci-4alquilo)aminoC -4alquilo, C-i-4aIquilaminoCi_4alcoxi, di(Ci-4alquilo)aminoC -4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci. 4alqu¡lo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C - alquilo), ó Q1 n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi). De acuerdo con un aspecto de la presente invención R2 es seleccionado de: Q1X1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1, es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alqu¡nilo, aminoC2-6alcanoílo, C -4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C-|. 4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, C1-4alcoxiC-i-4alquilaminoC2- 6alcanoíIo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoíloCi-6alquilo, C-i. 4alquilcarbamoíloC1-6alquilo, d¡(C1.4alqu¡lo)carbamoíloC - 6alquilo, C1-6alquilsulfonilo y C1-6fluoroalquilsulfoniIo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2. 5alquenilo, C2-5alqu¡ni[o, C1-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C-i_ 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C-i- alcoxiC1- aIquilaminoC2- 6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo , di(Ci-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC-i. 6alquiIo, C -4alquilcarbamoíloCi-6aIquilo, di(C-|. 4alquiIo)carbamoíloCi-6alqu¡lo, C-|.6alqu¡lsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfon¡lo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i_ cianoalqu¡lo, C1- alquilo, C -4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, C-i. 4alcox¡C1- alquilo, C -4alquilsulfoniloC1-4alquilo, C<\. 4alcoxicarbonilo, C - aminoalquilo, C1- alquilamino, di(Ci_ alquilo)amino , C -4alquilaminoC1-4alquilo, di (Ci_ 4alquilo)aminoCi-4alquilo, Ci_4alquilaminoCi-4alcox¡, di(Ci- alquilo)aminoC1_4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci_ alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C -4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-4alcox¡C1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC1-6alquilo, C1-4alquilcarbamoíloC1- 6alquilo, y di(C - alquilo)carbamoíloC1.6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos su bstituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alqu¡loW1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(0)~, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)-NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci_3alquilo, C -3alcoxiC2.3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1- haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C -5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente) ; 4) C2.5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)- , -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ 1S02-, ó -NQ 2- (en donde Q8, Q9, Q10, Q 1 , y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, C-i-3alcoxiC2_ 3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2Ci-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ 3(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C-|.3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C-i_ 3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci- alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C-¡. 6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoC -6alcanoílo, C-|. 4alquilaminoC2-ealcanoilo, di(C1-4alqu¡Io)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC1- alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci_4alquilcarbamoílo, di(C -4alqu¡lo)carbamoílo carbamoíloC1-6alquilo, C1-4alqu¡lcarbamoílo-C -6alquilo, d¡(Ci-4alqu¡lo)carbamoíloC -6alquilo, Ci-6alqu¡lsulfonilo, Ci_ 6fluoroalqu¡lsulfoniIo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-. 4cianoalquilo, Ci-4alquilo, Ci-4h¡droxialquilo, C -4alcoxi, d. 4alcoxiC1-4alquilo, C-i-4alquilsulfoniloC-i-4alquilo, 4alcoxicarbonilo, C .4aminoalquilo, Ci.4alquilamino, di(C . 4alquilo)am¡no, C1-4alqu¡laminoC -4alqu¡lo, di(C1- 4alquilo)aminoCi-4alquilo, Ci-4alquilaminoC1-4alcox¡, di(C-|. alqu¡lo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-O-)f(Ci. alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci- alqu¡lo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC^ 6alcanoílo, C-|.4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC1-4alquilaminoC2_ 6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. alquilcarbamoílo, di(C-i- alquilo)carbamoíIo carbamoíloC-i. 6alqu¡lo, Ci-4alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, d i ( C 1. 4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, Ci-6alquilsulfon¡lo, y d. 6fluoroalqu¡lsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) Ci-4alquiloQ13-C(0)-C -4alquiloQ 4n, en donde Q13 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q 4n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q14n está enlazado a C-i-6alquilo a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q14n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5aIquenilo, C2-5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoC1-6alcanoílo, C-i. alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C1- alquilo)aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alcoxiCi-4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, C -6fIuoroalcanoílo, carbamoílo, Ci-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC!.6 alquilo, C -4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, di(Ci-4alquiIo)carbamoíloC .5alquilo, C -6alquilsulfonilo, d. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d-4cianoalquilo, C1-4alquilo, C1-4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, d-4alcoxiC1-4alquilo, C1.4alquilsulfoniloC1-4alquilo, d- 4aIcoxicarbonilo, d-4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(d- alquilo)amino, C -4alquilaminoC -4alquilo, d\{C-¡. alqu'ilo)aminoC -4alquilo, Ci- alquilaminoC -4alcoxi, di(Ci. 4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci. 4aIquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), ó Q14n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi). De acuerdo con un aspecto de la presente invención R2 es seleccionado de: Q1X1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1 es seleccionado de uno de los siguientes nueve grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2_ 5alquin¡lo, am¡noC2-6alcanoílo, C -4alquilam¡noC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, Ci- alcoxiCi. 4alquilaminoC2-6alcanoilo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoíloCi. 6alquilo, C -4alquilcarbamoiloC -6alquilo, di(Ci_ 4alquilo)carbamoiloC _6alquilo, C-i_6alquilsulfonilo y C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos s u bstituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -5fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2_salcanoílo, C-,. 4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C -4alqu¡lo)aminoC2.salcanoílo, C1-4alcoxiC -4alquilaminoC2-6alcanoíloI C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C - alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC -6alquilo, C1-4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC1.6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, C -6fluoroalquilsulfoniIo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d. 4cianoalquilo, Ci-4alquilo, Ci_4hidroxialquilo, C -4alcoxi, d-4alcoxiC -4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloC1-4alqu¡lo, C-¡. 4alcoxicarbonilo, C .4aminoalquilo, C - alquilamino, di(Ci_ 4alquilo)amino, C1-4alquilaminoC1-4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC -4alquilo, Ci-4alquilam¡noC-i-4alcoxi, di(Ci. 4alquilo)aminoC-i-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci-4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más su bstituyentes seleccionados de C-i-4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2.5alquinilo, C1-4alcoxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoílo, carbamoíloC -6alquilo, C1-4alquilcarbamoiloCi- 6alquilo, y di(C -4alquilo)carbamoíIoCi-6aIquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alqu¡loW1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)-NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, C1-3aIcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C .4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alqu¡loQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C .4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)- , -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ11S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11 , y Q 2 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alquilo, Ci-3alcoxiC2- 3a I q u i I o , C2-5aIquenilo, C2-5alquinilo, ó C1-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquin¡loW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); y 9) C1-4alquiloQ13(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1 , k es 0 ó , y Q13 y Q14 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci.3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C-i. 3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C -4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1 , 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alqu¡nilo, C-|. 6fluoroalquilo, Ci_6alcanoílo, aminoCi-6alcanoílo, C-i. 4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C -4alqu¡lo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiCi-4alqu¡laminoC2-6alcanoíIo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C -4alquilcarbamoílo, di(C - alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6alquilo, C -4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, di(C -4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C-i. efluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ 4cianoalquilo, Ci-4alquilo, C-i-4hidroxialquiIo, C1-4alcoxi, C-i_ 4alcoxiCi-4alquilo, Ci. alquilsulfoniloCi- alquilo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, Ci- aminoalquilo, Ci-4alquilamino, d\(C-¡. 4alquilo)amino, C -4alquilaminoC -4alquilo, di(C-i. 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C1-4alquilaminoCi-4alcoxi, di(Ci. 4alquiIo)aminoC1-4alcoxi , y un grupo -(-0-)f(C - 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 h ete roáto mos , seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci- alquilo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q 3 y Q 4 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5a 1 q u i n i I o , Ci-6fluoroalqu¡lo, Ci-6alcanoílo, aminoC-i. 6alcanoílo, C-i-4alqu¡lam¡noC2-6alcanoílo, di(Ci_ 4alquílo)am¡noC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-¡, 4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi. 6alquilo, C -4alquilcarbamoílo-C _6alquilo, di(Ci. alquilo)carbamoíloCi -6 alquilo, Cn-6alquilsulfonil o , y C -i . 6fIuoroalquilsulfon¡lo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente). De acuerdo con un aspecto de la presente invención R2 es seleccionado de: Q X1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1 es seleccionado de uno de los siguientes ocho grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fluoroalquilo , aminoC2-6alcanoílo, C-i_ alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alqu¡lo)aminoC2-5alcanoílo, C!, 4 alcoxiC-i .4 alquilam inoC2-6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoíloC-i -6 alquilo, Ci-4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC1.6alquilo, C -6alquilsulfonilo y C-i. 6fluoroalquilsulfon¡lo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, 4alquilaminoC2-6alcanoilo, di(C -4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C1-4alquilcarbamoílo, di(C-i.4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC1-6alquilo, C1-4alquilcarbamoíloCi-6alqu¡lo, di(C1-4alqu¡lo)carbamoíloC1-salquilo, Ci-6alquilsulfo n i I o , O -i . 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-|. 4cianoalquilo, C1-4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, Ci.4alcoxi, C-i. 4alcoxiC1-4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloCi_4alquiIo, Ci_ 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, Ci- alquiIamino, di(C-i. 4alquilo)amino, C -4alquilaminoC1- alquiIo, di(C - 4alquilo)aminoC .4alquilo, C1- alquilaminoCi-4alcoxi, di(Ci. alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci_ 4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -Or entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C1.4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC1-6alquilo, C -4alquilcarbamoíloCi. 6alquilo, y di(Ci_4alquilo)carbamoiloCi-6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alquiloW1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)- NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C-|.3alquilo, C1-3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C -4 aloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5aIqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alqu¡niloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)- , -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ11S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q 0, Q 1 , y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alqu¡lo, C1-3alcoxiC2- 3a I q u i I o , C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I tal como se describe a continuación: en donde Z, R1 y R3 son tal como se definirá más adelante, y R2 es Q\X1- en donde X1 representa -O-, -S-, ó -NR4, en donde R4 es hidrógeno, Ci-3alquilo ó Ci.3alcoxiC2-3alquilo y Q es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionado independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-6alcanoíIo, C-i. alqu¡laminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquilo)aminoC2- 6alcanoílo, Ci-4alcoxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoilo, carbamoíloC1-6alqu¡lo, C - alquilcarbamoíloC-|.6alqu¡lo, y di(Ci.4alquilo)carbamoíloCi.6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene al menos 1 ó 2 su bstituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C-i_ 6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC1-6alcanoílo, C-|. 4aIquilaminoC2.6alcanoílo, di(C -4alquilo)aminoC2_6aIcanoílo, C -4alcoxiCi-4alqui[aminoC2-6alcanoilo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C -4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6 alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoiloC -6alquilo, C1-6alquilsulfoniIo, C-¡. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, 4cianoaIquilo, C1-4alquilo, C1-4hidroxiaIqu¡Io, Ci-4alcox¡, 4alcoxiCi- alquilo, Ci-4alquilsulfoniloCi-4alquilo, alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(Ci. 4alquilo)amino, C1-4alquilaminoCi-4alquilo, di(C1- 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C1-4alquilaminoC .4alcoxi, di(d. alquilo)am¡noC - alcoxi , y un grupo -(-0-)f(C . 4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi e etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -O-, entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de Ci_ alcox¡C -4alquilam¡noC2-6alcanoílo, carbamoíloCi-6alquilo, C1-4alquilocarbamoíloC1-5alquilo, y di(Ci_ 4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, y puede contener opcionalmente 1 ó 2 substituyentes adicionales tal como se define más adelante; 2) C1-5alqu¡loW Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)-NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, C1_3alcox¡C2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó Ci_ haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C -5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alqu¡niloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -SOz-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)-, -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ1 S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q1D, Q11, y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C -3alquilo, Ci.3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C -4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2Ci-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alqu¡niloW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ13(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó , k es 0 ó , y Q13 y Q14 son cada uno independientemente un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquiniIo, Ci_ efluoroalquilo, C-i-6alcanoílo, aminoC^ealcanoílo, C-i. 4alquilam¡noC2-6alcanoíIo, di(d-4alqu¡lo)am¡noC2.6alcanoílo, C -4alcoxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoilo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci-4alqui[carbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6alqu¡lo, C1-4alqu¡lcarbamoílo-Ci-6 alquilo, di(C - alquilo)carbamoíloC .6alquilo, C -6alquilsulfonilo, d-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d-4c¡anoalquilo, d.4alquilo, C -4hidroxialq uilo, C -4alcoxi, d. 4aIcoxiCi-4alquilo, C1-4alquilsulfoniloC1-4alq uilo, U ·) . 4alcoxicarbonilo, Ci-4aminoalquilo, C1-4alquilamino, di(d-4alquilo)amino, C -4alquilaminoC -4alquilo, d i ( C ^ _ 4aIquilo)aminoC1- alquilo, C1-4alquilaminoC -4alcoxi, di(d-4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(d-4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de d-4alquilo), siempre que uno o ambos de Q13 y Q14 contengan al menos un substituyente seleccionado de aminod.6alcanoílo, d- alquilaminoC2-6alcanoílo, di(d- alquilo)aminoC2-6alcanoílo, d-4alcoxid-4alquiiaminod-6alcanoilo, carbamoílod-6alquilo, d_4alquilcarbamoílo-C -6alquilo, y di(C - 4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1_4alquiloQ 3-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q13 es tal como se definió anteriormente, y Q14n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q14n está enlazado a d. 6alquilo a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde Q14n contiene opcionalmente 1 , 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalqu¡lo, C1-6alcanoílo, aminoC1-6alcanoíIo, Ci. aIquilaminoC2-6alcanoílo, di(C1-4alquilo)aminoC2-6alcanoilo, C -4alcoxiC1.4alquilaminoC2-6alcanoilo, Ci.6fluoroalcanoíIo, carbamoílo, C1-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi-6 alquilo, C -4alquilcarbamoilo-Ci-6 alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, C -6alquilsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ cianoalquilo, C-|.4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, C -4alcoxi, C-i. 4alcoxiC1-4alquilo, Ci-4alqu¡lsulfoniloC - alquilo, C-i. aIcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, Cn-4alquilamino, di(C1- 4alquilo)amino, C1-4alquilaminoC1-4alquilo, d\(C^. 4alquilo)aminoC -4alquilo, C1.4alquilaminoC1-4alcoxi, di(C1- 4alquilo)aminoC1-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C1- 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C-i-4alquilo), ó Q14n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); o una sal del mismo o un profármaco del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la fórmula la: en donde: Za es -NH-, -O-, ó -S-; R a representa bromo o cloro; R3a representa Ci-3alcox¡ ó hidrógeno; X1a representa -O-, -S-, ó -NR4a-, en donde R4a es hidrógeno, Ci-3alquilo ó C -3alcoxiC2-3alquilo; R2a es seleccionado de uno de los siguientes grupos: (1) C1-5alquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-4alcanoílo, C1-4alquilaminoC2-4alcanoílo, di(C -4alquilo)aminoC2-4alcanoílo, C1-4alcoxiC1- 4alquilaminoC2-4alcanoílo, metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C2-5alqueniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente); 3) C2-5alquiniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente), 4) Ci-5alquiloR6aC(0)(CH2)maR7a (en donde ma es 1 ó 1; R6a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, y metilo, y R7a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a (CH2)ma, a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C -4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); y 5) C1-5alqu¡loR6a(CH2)maC(0)R8a (en donde ma y R6a son tal como se definió anteriormente y RSa es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a C(O) a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más su bstituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C -4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la fórmula la: en donde: Za, R a, R3a, y X1 son tal como se describió anteriormente, y R2a es seleccionado de uno de los siguientes grupos: (1) C -5alquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2- 4alcanoílo, C-i-4alquilaminoC2-4alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)am¡noC2.4alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-4alcanoílo, metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C2-5alqueniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente); 3) C2-5alquiniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente), 4) C1-5alquiloR6aC(0)(CH2)maR7a (en donde ma es 1 ó 1; R6a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, y metilo, y R7a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a (CH2)ma, a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, Ci-4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la fórmula la: en donde: (1) C1-5aIquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2- 4alcanoílo, C1-4alquilaminoC2-4alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)aminoC2-4 alcanoilo, C1- alcoxiCi- alquiIaminoC2- 4alcanoílo, metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C2-5alquen¡loR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente); 3) C2-5alquiniloR5a (en donde RSa es tal como se definió anteriormente), 4) C1-salqu¡loR6aC(0)(CH2)maR7a (en donde ma es 1 ó 1; R6a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, y metilo, y R7a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a (CH2)ma, a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C -4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); o una sal del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula I de la fórmula la: en donde: (1) C1-5alquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2- 4alcanoílo, C1- alquilaminoC2-4aIcanoílo, di(C-). 4alqu¡lo)aminoC2-4alcanoílo, Ci-4alcoxiC -4alquilaminoC2- alcanoílo, metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C2-5alqueniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente); 3) C2-5alquiniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente): o una sal del mismo. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2a es Ci-5alquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocícl ico de 5 ó 6 miembros seleccionados de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de aminoC2-4alcanoílo, C1-4alqu¡laminoC2-4alcanoílo, di(Ci- alquilo)aminoC2-4alcanoilo, Ci-4alcoxiCi_ 4alquilaminoC2-4alcanoilo, metilenodioxi y etilenodioxi). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2a es Ci-5alquiloR6aC(0)(CH2)maR7a (en donde ma es 1 ó 2, R6a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina y piperazina en donde el anillo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, y metilo, y R7a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionados de pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina, en donde el anillo heterocíclico está enlazado a (CH2)ma a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, Ci_4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, Za es -NH-. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R3a es metoxi. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, X1a es -O-; De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula Ib: en donde: Z, R y R3 son tal como se definió anteriormente, y R2 es seleccionado de los siguientes tres grupos: (i) Q bX1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q b es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, aminoC2-salcanoílo, d- 4alquilaminoC2-6a[canoílo, d¡(C1-4alqui[o)aminoC2-5aIcanoílo, C1-4alcoxiCi-4alquilam¡noC2-6alcanoílo, Ci,6fluoroalcanoílo, carbamoíloC-i-6alquilo, Ci-4alqu¡lcarbamoíloCi-6alqu¡lo, di(C .4alqu¡lo)carbamoíloC1-6alquilo, y d. 6fluoroalquilsulfon¡Io, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos s u bstituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fIuoroalqu¡lo, Ci-6alcanoílo, aminoC2.6alcanoílo, d. alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquilo)aminoC2-6aIcanoilo, C-i-4alcoxiCi-4alqu¡laminoC2.6alcanoílo) C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C -4alqu¡lcarbamoílo, di(C .4alquilo)carbamoílo, carbamoíloCi -6 alquilo, C -4alquilcarbamoiloCi-6alquilo, d¡(C1.4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C-i-6alquilsulfonilo, C-]. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-|. 4cianoalquilo, C -4alquilo, C1-4hidroxialquilo, C -4alcoxi, Ci. 4alcoxiCi-4alquilo, C-i-4alquilsulfoniloC-i-4alquilo, Ci. 4alcoxicarbonilo, C -4aminoalqu¡lo, C1-4alquilam¡no, di(Ci. 4alquilo)amino, Ci.4alquilaminoC -4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C -4alquilaminoC -4alcoxi, di(Ci-4alquilo)aminoCi.4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C-|. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q b sea Q2b y X1 sea -O- entonces Q2b debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2.5alquenilo, C2-5alquinilo, C1- alcoxiCi-4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, carbamoíloC1-6alquilo, Ci-4alqu¡lcarbamoíloC - 6 a I q u i I o , y di(C1-4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alquiloW1Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alquiloQ2b (en donde Q2b es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C -4aIqu¡loW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ13 (C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó , k es 0 ó 1 , y Q13b y Q14b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C1-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C -3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci-4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1 , 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2- 5a I q u i n i I o , Ci-6fluoroalquilo, C1-galcanoílo , aminoCi. 6alcanoílo, C -4alquilam¡noC2_6alcanoílo, di(C-|. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcox¡C1-4aIquilaminoC2- 6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-f. 6 a I q u i I o , Ci-4alquilcarbamoílo-Ci-6alqu¡lo, d i ( C -i . 4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d. 4c¡anoalquilo, C1-4alquilo, C1-4hidroxialquilo, Ci- alcoxi, 4alcoxiC-i-4alquilo, C -4alquilsulfoniloC1-4alquilo, C-j. 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, C-i-4alquilamino, d i (C -j. alquilo)amino, C1_4alqu¡laminoC1-4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoCi_4alquilo, C -4alquilaminoC1- alcoxi, di(C1_ 4alquilo)aminoC _4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci_ alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), siempre que Q13b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q 3b y Q1 b deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2_ 5a I q u i n i I o , C -6fluoroalquilo, C1-5alcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, C1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C - 4alqu¡lo)aminoC2.6alcanoílo, C -4alcoxiC -4alqu¡laminoC2- 6alcanoílo, C-|.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-|. alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6 a í q u i I o , C -4alquilcarbamoílo-C1-6alqu¡lo, di(Ci_ alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsulfon¡lo, y Ci_ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alqu¡IoQ14n, en donde Q 3 y Q14n son tal como se definió anteriormente); y (i¡) Q 5W3- (en donde W3 y Q15 son tal como se definió anteriormente); y (iii) Q21W4C1-5alquiloX1, en donde X1, W4 y Q2 son tal como se definió anteriormente; o una sal del mismo o un profármaco del mismo. De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, R2b es seleccionado de: Q1bX1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1b es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo eterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, aminoC2-6alcanoílo, C1-4alqu¡lam¡noC2-6aIcanoílo, di(C1-4alquilo)am¡noC2.5alcanoílo, C1-4alcoxiCi. 4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoíloC-i. 6 a i q u i I o , Ci-4alqu¡lcarbamoíloCi-6alqu¡lo, y di(Ci_ 4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2.5alquenilo, C2-5alquinilo, C -6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, Ci.4alquilaminoC2_6alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)am¡noC2 salcanoílo, 6alcanoílo, C-i_6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo, di(C-i-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC-]. 6alquilo, Ci.4alquilcarbamoíloC -6alqu¡lo, di(C-i. 4alquiIo)carbamoiloC1-6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, Ci. 6fluoroaIquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ 4cianoalquilo, C1-4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, Ci-4alcoxi, 4alcoxiC1- alquilo, C1-4alquilsulfoniloC-i.4alquilo, d_ 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, C -4alquilamino, di(Ci. 4alquiIo)amino, C1-4alquilaminoC1-4alquilo, di(C1- 4alquilo)aminoC -4alquilo, Ci-4alquilaminoC-i-4alcoxi, di(C-|. 4alquilo)aminoC1-4alcox¡ , y un grupo -(-0-)f(Ci. alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2b y X1 sea -O- entonces Q2b debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1- alcoxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoílo, carbamoíloCi-6alquilo, C-i- alquilcarbamoíloC1- 6aIquilo, y di(C1-4alquilo)carbamoiloCi-6a[qui[o, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) Ci-5alquiloW1Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alquiloQ (en donde Q es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alqu¡niloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C -4alqu¡loW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alquen¡loW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ13b(C1-4alquilo)(W2)kQ14b (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , y Q 3b y Q1 b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo Ci_3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci-4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2_ 5alquinilo, C-i-6fluoroalquilo, Ci-salcanoílo, aminoC^ 6alcanoílo, C1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC -4alquilaminoC2-6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci_ 4alquiIcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1-6alqu¡lo, d i ( C -] _ 4alquilo)carbamoíloC1-6aIquilo, Ci.6alquilsulfoniIo, C-\. 6fluoroalqu¡lsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. cianoalquilo, C1-4alquilo, C -4h¡droxialquilo, C1-4aIcoxi, C-i_ 4alcoxiCi-4alqu¡lo, C1- alquilsulfoniloC1-4alquilo, C-i. 4alcoxicarbonilo, C -4aminoalquilo, C - alqu¡Iamino, di (Ci_ alquilo)amino, C -4alquilaminoC1-4a[quilo, di(C-|. 4alquilo)aminoC -4alquilo, C -4aIquilaminoC-i-4alcoxi, di(Ci_ 4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C1- alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), siempre que Q13 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q 3b y Q14b deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, aminoC2-6alcanoílo, C1_4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC1- 4alquilam¡noC2-6alcanoílo, carbamoílo, Ci.4alqu¡lcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC-|.6alquilo, C-i_ 4alqu¡lcarbamoíloCi-6alquilo, y di(Ci-4alquiIo)carbamoíloC - 6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente 1 ó 2 substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente); y 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alqu¡loQ14n, en donde Q 3 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q1 n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q14n está enlazado a Ci-6alquilo a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q14n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci-6fluoroaIquilo, Ci-6alcanoílo, aminoCi.6alcanoíIo, C-i. alquilaminoC2-6alcanoilo, di(C1- alqu¡lo)am¡noC2-6alcanoíIo, Ci-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoilo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6alquilo, C1-4alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, di(Ci.4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, C-i.6alquiIsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d. 4cianoalquilo, C1.4alquilo, C -4hidroxialquilo, Ci-4alcox¡, C-). alcoxiC1.4alquilo, C1.4alquilsulfoniloC1.4alquilo, Ci_ alcoxicarbonilo, Ci-4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(Ci. 4aIquilo)amino, C1-4alquilaminoCi-4alquilo, di(Ci. 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C -4alquilaminoC -4alcoxi, di(d-4alquilo)am¡noC1-4alcox¡, y un grupo -(-O-)f(C-). 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroatomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), ó Q 4n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención R2 es seleccionado de: Q bX1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1b es seleccionado de uno de los siguientes ocho grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquiniIo, aminoC2- 6alcanoílo, Ci-4alquilam¡noC2-6aIcanoílo, di(Ci. 4alquilo)am¡noC2-5alcanoílo, 6alcanoílo, carbamoíloCi-6alquilo, Ci-4alquilcarbamoíloC1- 6alquilo, y d¡(C _4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2_6alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C^. 4alquilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo, Ci_ alquilcarbamoíloCi-6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC1- 6a I q u i I o , Ci-6alquilsulfonilo, Ci-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C - cianoalquilo, C -4alquilo, Ci_ 4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, C -4alcoxiC1-4alquilo, C-i. 4alquilsulfoniloC1-4alquilo, C -4alcoxicarbonilo, d- 4aminoalquilo, C -4alquilamino, di(Ci-4alquilo)amino, d. 4alquilaminoC1. alquilo, di(C1-4alqu¡lo)aminoC1-4alqu¡lo, C-i. 4alquilaminoCi- alcoxi, di(C1-4alquilo)aminoCi_ alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci.4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q sea Q2b y X1 sea -O- entonces Q2b debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquen¡Io, C2-5alquinilo, C1-4alcoxiC-|.4aIquilaminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC -6alquilo, Ci-4alquilcarbamoíloC1- 6aIquilo, y d¡(Ci-4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, y opcionalmonte puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alquiloW Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alquiloQ2b (en donde Q2b es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alquen¡loQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-3alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C -4alqu¡loW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alqu¡niloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente). De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, R2b es seleccionado de: Q bX1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1b es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocícl ico contiene al menos un substituyente seleccionado de aminod-6alcanoílo, d-4alqu¡lamínoC2-6alcanoílo, di(C1-4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, C1_4alcoxiC -4alquilaminoC2-6alcanoílo, carbamoílod-6 a í q u i I o , C -4alqu¡lcarbamoíloC -6alquilo, y di (Ci_ 4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, y en donde el grupo heterocícl ico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC2- 6alcanoílo, C - alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, Ci- alcoxiCi.4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, d-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alqu¡lo)carbamoílo, carbamoílod-6alquilo, C-i-4alquilcarbamoíloC1-6alqu¡lo, d i (C i_ 4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, C -6alquilsulfonilo, d-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d-4cianoalquilo, Ci-4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, d-4alcoxiC-i- alquilo, C1-4alquilsulfoniloC1-4alquilo, d- 4aIcoxicarbonilo, d_4aminoalqu¡lo, Ci_4alquilamino, di(Ci. 4alquilo)amino, di(d- 4alquilo)aminoC -4alquilo, C1.4alquilaminoC .4alcoxi, di(d_ alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(d-4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), ó Q2b contiene un solo s u bstituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1b sea Q2b y X1 sea -O- entonces Q2b debe contener al menos un su bstituyente seleccionado de Ci-4alcoxiCi-4alqui[aminoC2-6alcanoilo, carbamoíloC-i. 6alquilo, C - alquilcarbamoíloC-i-salquilo, y di(C-i. 4alquilo)carbamoíloC -6alqu¡lo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alqu¡loW1Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió anteriormente; 3) C1-5alqu¡loQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alq u i n iloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) Ci.4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) c2 .5alquiniloW2C-i-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) Ci. .4alqu¡loQ13b(C1.4alquilo)(W2)kQ 14b (en donde W2b es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1 , k es 0 ó Qi4b son cada uno 1, y Q 13b y seleccionados independientemente de hidrógeno, C -3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo Ci-3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C1-4alcoxí, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, C1- aIqu¡larninoC2-6aIcanoílo, di(C-|. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC-|.4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. alquilcarbamoílo, di(C - alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, Ci-4alquilcarbamoilo-Ci-6alquilo, di(Ci_ alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6aIquilsulfonilo, d, efluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ 4cianoalquilo, C -4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, Ci-4alcoxi, Ci. 4alcoxiCi.4alquilo, C1-4alquilsulfoniloCi_4alquilo, C-i-4alcoxicarbonilo, C - aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(C - 4alquiIo)amino, C1-4aIqu¡laminoC -4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC1-4alquilo, Ci- alquiIaminoC -4alcoxi , di(C-i. 4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci_ 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), siempre que Q13b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13b y Q14b deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de aminoC -6alcanoílo, C -4alquilam¡noC2-ealcanoílo, di(C1- alquilo)aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alcoxiC -4alquilaminoC2-6alcanoílo, carbamoíloC1-6alquilo, Ci.4alquilcarbamoí!o-C1-6alquilo, y di(Ci_4alquilo)carbamoiloC -6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q 3 y Q14n son tal como se definió anteriormente). De acuerdo con un aspecto de la presente invención, R2b es seleccionado de: Q1bX1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q1b es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de alquilaminoC2-6alcanoílo, Ci.4alqu¡lcarbamoíloC1-6alqu¡lo, y di(Ci,4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2- 6aIcanoílo, C1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Cn- 4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C -4alcox¡C1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C1_ alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC . 6 a I q u i I o , C1-4alquilcarbamoíloC1-6alquiloI di(C-|. 4alquilo)carbamoíloC1.6alqu¡lo, C1-6alquilsulfonilo, d. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-). 4cianoalquilo, C -4alquilo, C1-4hidroxialquilo, C . alcox¡, C-i_ 4alcoxiC1-4alquilo, C1-4alquilsulfoniloC1-4alquiIo, C-t- 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, C1-4alquilamino, di(C1- 4alquilo)amino, C-i-4alquilaminoC1-4alquilo, d¡(Ci_ 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C1- alquilam¡noC -4alcox¡, di(Ci- alquilo)aminoCi- alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci. alqu¡lo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo) , ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C1-5alquiloW1Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió anteriormente; 3) Ci-5alquiloQ2b (en donde Q2b es tal como se definió anteriormente); 4) C2_5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5aIquiniloQ2 (en donde Qz es tal como se definió anteriormente); 6) C1-4alquiloW2C1.4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alquen¡loW2C-i-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ 3b(C1-4alquilo)(W2)kQ14b (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q 3b y Q14b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C -3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C -3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci-4aIcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C-i_6alcanoílo, aminoC-i-6alcanoílo, Ci-4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, di (Ci_ 4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C1-4alcox¡C -4alquilaminoC2- 6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i . 4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, C1-4alquilcarbamoílo-C-i-6alquilo, di(Ci_ 4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, C -6alquilsulfonilo, Ci_ 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d. cianoalquilo, Ci-4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, Ci. alcoxiC1.4alquilo, C1.4alquilsulfoniloCi- alquilo, C 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, Ci- alquilamino, di (Ci_ 4alquilo)amino, C1-4alquilam¡noCi-4alquilo, di(Ci. 4alquilo)aminoCi-4alqu¡lo, C1-4alquilaminoC -4alcox¡, di (Ci_ alquilo)aminoC - alcox¡, y un grupo -(-0-)f(Ci_ alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci.4alquilo), siempre que Q 3b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C-i. 4alcoxiC -4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, 6a I q u i I o , y di(C1-4alqu¡lo)carbamoíloCi-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente ; 10) C1-4alquiloQ 3b-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q13b y Q14b son tal como se definió anteriormente y siempre que Q14b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13b y Q14b puedan ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, y en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C-i. 4alcoxiCi-4alq uilaminoC2-6alcanoílo, C-i-4alquilcarbamoílo-Ci- 6alquilo, y di(C1-4alquilo)carbamoiloC-i-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente). Los compuestos particulares de la presente invención incluyen: 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilam¡no)acetil]piperidin-4-¡l}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilamino)acet¡l]piper¡din-4-il}metox¡)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{[1-(pirrolidin-1-ilacetil)piperidin-4-il]metox¡}quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{[1-(p¡peridin-1-acetil)p¡peridin-4-¡[]metox¡}quinazolina, 4-(4-clor.o-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{[1 -(morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-({1 -[(3aR,6aS)-tet ra hidro-5H-[1, 3]dioxol[4,5-c] pirro l-5-ilacetil]piperidin-4-il}metoxi)quinazolina, 7-({1-[(4-acetilpiperazin-1-il)acetil]piper¡din-4-il}metoxi)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metox¡quinazolina, (3S)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(3-hidroxipirrolidin-1-il)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[(1-{[N-(2-metoxietil)amino]acetil}piperidin-4-il)metoxi]quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[(1-{[N- met¡lamino)acetil}p¡peridin-4-il}metoxi)quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanil¡no)-7-({1-[(3,3-difluoropirrolidin-1-il)acetil]piperidin-4-il}mGtoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimetiIamino)acetil]piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}etoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({(3R)-1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-3-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({(3S)-1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-3-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino-6-metoxi-7-{3-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]propoxi}quinazolina, 4-(4~bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirroI-5-il]etoxi}quinazolina, y sales de los mismos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando en esta especificación se califique un grupo como "definido anteriormente" o "que se definió anteriormente", el grupo comprende el primer surgimiento y la definición más amplia, así como cada una y todas de las definiciones preferidas para dicho grupo.
En la presente especificación, a menos que se manifieste lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena recta y ramificada, aunque las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo" son específicas únicamente de la versión de cadena recta. Una convención análoga aplica a otros términos genéricos. A menos que se manifieste lo contrario, el término "alquilo" se refiere de manera conveniente a cadenas con 1 a 6 átomos de carbono, preferencia 1 a 4 átomos de carbono. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se manifieste lo contrario, incluye grupos "alquilo"-0- en donde "alquilo" es tal como se definió anteriormente. El término "arilo" tal como se utiliza en la presente invención, al menos que se manifieste lo contrario, incluye la referencia a un grupo C6-ioarilo el cual puede, si se desea, llevar uno o más substituyentes seleccionados de halógeno, alquilo, alcoxi, nitro, trifuorometilo y ciano (en donde alquilo y alcoxi son tal como se definió anteriormente). El término "ariloxi" tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se manifieste lo contrario, incluye grupos "arilo"-0- en donde "arilo" es tal como se definió anteriormente. El término "sulfoniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a grupos alquilsulfoniloxi y arilsulfoniloxi en donde "alquilo" y "arilo" son tal como se definió anteriormente. El término "alcanoílo" tal como se utiliza en la presente invención, a menos que se manifieste lo contrario, incluye formilo y grupos alquiloC = 0 en donde "alquilo" es tal como se definió anteriormente, por ejemplo C2alcanoílo es etanoílo y se refiere a CH3C = 0, C-ialcanoílo es formilo y se refiere a CHO. Butanoílo se refiere a CH3-CH2-CH2-C(0), ¡sobutirilo se refiere a (CH3)2-CH-C(0). En la presente especificación a menos que se manifieste lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo tanto de cadena recta como ramificada, aunque las referencias a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo, son específicas únicamente para la versión de cadena recta. A menos que se manifieste lo contrario, el término "alquenilo" se refiere de manera conveniente a cadenas con de 2 a 5 átomos de carbono, preferentemente 3 a 4 átomos de carbono. En la presente especificación, a menos que se manifieste lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada, aunque las referencias a grupos alquenilo individuales tales como 2-butenilo son específicas únicamente para la versión de cadena recta. A menos que se manifieste lo contrario, el término "alquinilo" se refiere de manera conveniente a cadenas con de 2 a 5 átomos de carbono, preferentemente 3 a 4 átomos de carbono. A menos que se manifieste lo contrario, el término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como se definió anteriormente, el cual contiene uno o más grupos halógeno, tal como por ejemplo, trifluorometilo. Dentro de la presente invención, quedará entendido que un compuesto de la fórmula I ó una sal del mismo, puede exhibir el fenómeno de tautomerismo y que los dibujos de las fórmulas dentro de la presente especificación, pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas. Quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma tautomérica que inhiba la actividad de cinasa de tirosina del receptor VEGF y que no se limita meramente a cualquier forma tautomérica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Los dibujos de las fórmulas dentro de la presente especificación, pueden representar únicamente una de las posibles formas tautoméricas, y quedará entendido que la presente especificación comprende todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos dibujados, no solo las formas que ha sido posible mostrar en forma gráfica en la presente invención. Se podrá apreciar que los compuestos de la fórmula I ó una sal de los mismos, pueden poseer un átomo de carbono asimétrico. Dicho átomo de carbono asimétrico también está involucrado en el tautomerismo descrito anteriormente, y quedará entendido que la presente invención comprende cualquier forma quirálica (incluyendo tanto enantiómeros puros, como mezclas escalénicas y racémicas) así como cualquier forma tautomérica que inhiba la actividad de cinasa de tirosina del receptor VEGF, y no se limitará meramente a cualquier forma tautomérica o forma quirálica utilizada dentro de los dibujos de las fórmulas. Quedará entendido que la presente invención comprende todas las formas ópticas y diastereomeros que inhiben la actividad de cinasa de tirosina del receptor VEGF. Quedará entendido además, que en los nombres de los compuestos quirálicos, (R,S) denota cualquier mezcla escalénica o racémica en tanto que (R) y (S) denotan enantiómeros. En la ausencia de (R,S), (R) ó (S) en el nombre, quedará entendido que el nombre se refiere a cualquier mezcla escalénica o racémica, en donde la mezcla escalénica contiene enantiómeros R y S, y en cualesquiera proporciones relativas y una mezcla racémica contiene enantiómeros R y S en la proporción 50:50. También quedará entendido que ciertos compuestos de la fórmula I y sales de los mismos, pueden existir en formas solvatadas, así como no solvatadas, tales como por ejemplo, formas hidratadas. Quedará entendido que la presente invención comprende todas las formas solvatadas que inhiben la actividad de cinasa de tirosina del receptor VEGF. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando X1 es -NR4-, es el átomo de nitrógeno que contiene el grupo R4 el cual está enlazado al anillo de quinazolina y a Q1 y una convención análoga aplica a grupos similares. Cuando por ejemplo, W1 es un grupo de la fórmula -NQ3C(0)-, es el átomo de nitrógeno que contiene el grupo Q3 el cual está adherido al grupo C1-5alquilo y el grupo carbonilo (C(O)) está adherido a Q2, por lo cual cuando W1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula -C(0)NQ4-, es el grupo carbonilo el cual está adherido al grupo C1-5alquilo y el átomo de nitrógeno que contiene el grupo Q4 está adherido a Q2. Una convención similar aplica para los otros dos grupos de enlace W1 del átomo, tales como -NQ6S02.. y -S02NQ5-. Una convención análoga aplica para los otros grupos. Quedará entendido además que cuando X1 representa -NR4" y R4 es C-i-3alcoxiC2-3aIquilo es la porción C2-3alquilo la cual está enlazada al átomo de nitrógeno de X1 y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que un compuesto de la fórmula I cuando Q1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula C-|.4alquiloW2C1-4aIquiloQ2, es la porción de terminal C1- alquilo la cual está enlazada a X1, la cual a su vez está enlazada al anillo de quinazolina, en forma similar a cuando Q1 es, por ejemplo, un grupo de la fórmula C2-5alqueniloQ2 es la porción C2-5alquenilo la cual está enlazada a X1 y una convención análoga aplica a otros grupos. Cuando Q1 es un grupo 1 -Q2prop-1 -en-3-ilo es el primer carbono al cual está adherido el grupo Q2 y es el tercer carbono el cual está enlazado X1 y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que un compuesto de la fórmula I cuando Q1 es, por ejemplo Q2 y Q2 es un anillo de pirrolidinilo el cual contiene un grupo -(-0-)i (C1-4alquilo)ganilloD, es el -O- o C -4alqu¡lo el cual está enlazado al anillo pirrolidinilo a menos que f y g ambos sean 0 cuando es el anillo D el que está enlazado al anillo de pirrolidinilo y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando Q2 lleva un substituyente C -4aminoalquilo es la porción C1-4alquilo la que está adherida a Q2, mientras que cuando Q2 lleva un substituyente C -4alquiloamino es la porción amino la que está adherida a Q2 y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando Q2 lleva un substituyente C1-4alcox¡C1-4alquilo es la porción C1-4alquilo la cual está adherida a Q2, y una convención análoga aplica a otros grupos. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando R2 es un grupo Q15W3, es el grupo W3 el que está enlazado al anillo de quinazolina.
Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando R2 es un grupo Q21 W4C -5alquiloX1, es el grupo X1 el que está enlazado al anillo de quinazolina. Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando en la presente invención se utiliza la frase "un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros" para valores de, por ejemplo, Q2, anillo D, Q13, Q14 y Q1 n no incluye el valor de piridona. Por lo tanto Q2, el anillo D, Q 3, Q14 y Q14n no pueden ser piridona. Los compuestos de la fórmula I pueden administrarse en la forma de un profármaco el cual se rompe en el cuerpo humano o de un animal para proporcionar un compuesto de la fórmula I. Los ejemplos de profármacos incluyen ásteres hidrolizables in vivo de un compuesto de la fórmula I. En la técnica se conocen varias formas de profármacos. Por ejemplo, los derivados del profármaco se pueden observar en: a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42., p. 309-396, editado por K. Widder, y asociados (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991 ); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8_, 1-38 (1992); d) H. Bundgaard, y asociados, Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); y e) N. Kakeya, y asociados, Chem Pharm Bull 32., 692 (1984). Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula I que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato (incluyendo ésteres cíclicos fosforamídicos) y ésteres a-aciloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del rompimiento del éster proporcionan el grupo(s) hidroxi de origen. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos de formación de éster hidrolizable in vivo para hidroxi, incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo substituido, alcoxicarbonilo (para proporcionar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetilo)-N-alquilcarbamoilo (para proporcionar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de substituyentes en benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazado de un átomo de nitrógeno de anillo a través de un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo de benzoilo. La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula I tal como se definió anteriormente, así como a sales de los mismos. Las sales para utilizarse en composiciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, aunque otras sales pueden ser útiles en la producción de los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, pueden incluir por ejemplo, sales de adición de ácido de los compuestos de la fórmula I tal como se definió anteriormente, las cuales son lo suficientemente básicas para formar dichas sales. Las sales de adición de ácido incluyen por ejemplo sales con ácidos orgánicos o inorgánicos que producen aniones farmacéuticamente aceptables tal como con haluros de hidrógeno (especialmente ácido clorhídrico o bromhídrico de los cuales el particularmente preferido es el ácido clorhídrico) o con ácido sulfúrico o fosfórico, o con ácido trifluoroacético, cítrico o maléico. Además, cuando los compuestos de la fórmula I son lo suficientemente ácidos, se pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con una base orgánica o inorgánica que produce un catión farmacéuticamente aceptable. Dichas sales con bases orgánicas o inorgánicas incluyen por ejemplo sal de metal álcali, tal como una sal de sodio o potasio, una sal de metal de tierra alcalina tal como sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trietilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina. Un compuesto de la fórmula I, o una sal del mismo, y otros compuestos de la presente invención (tal como se definió en la presente invención), pueden prepararse a través de cualquier proceso conocido por ser aplicable para la preparación de compuestos relacionados químicamente. Dichos procesos incluyen, por ejemplo, los que se ¡lustran en las solicitudes de Patente Internacional con Números de Publicación WO 98/13354 y WO 01/32651, WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y en las Publicaciones de solicitud de Patente Europea Nos. 0520722, 0566226, 0602851 y 0635498. Dichos procesos también incluyen, por ejemplo, síntesis de fase sólida. Dichos procesos se proporcionan como una característica adicional de la presente invención y son tal como se describirá más adelante. Los materiales de partida necesarios pueden ser obtenidos mediante procedimientos estándar de química orgánica. La preparación de dichos materiales de partida se describe dentro de los ejemplos no limitantes que acompañan la presente invención. Como alternativa los materiales de partida necesarios se pueden obtener mediante procedimientos análogos a los ilustrados los cuales están dentro de las habilidades ordinarias de un químico orgánico.
Por lo tanto los procesos que se encuentran a continuación del inciso (a) al inciso (e) y del inciso (i) al inciso (iv) constituyen características adicionales de la presente invención. Síntesis de Compuestos de la Fórmula I (a) Compuestos de la fórmula I y sales de los mismos que se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II: (En donde R2 y R3 son tal como se definió anteriormente L1 es una porción desplazable), con un compuesto de I fórmula III: Z Cttl) (En donde R y Z son tal como se definió anteriormente) mediante lo cual se obtienen compuestos de la fórmula I y sales de los mismos. Una porción L1 desplazable conveniente es, por ejemplo, un grupo de halógeno, alcoxi (preferentemente C -4alcoxi), adiloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia ya sea de un ácido o una base. Un ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico anhidro tal como cloruro de hidrógeno. Una base es, por ejemplo, una base de amino orgánica tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazab¡ciclo[5.40]undec-7-eno, o por ejemplo, un metal álcali o un carbonato de metal de tierra alcalina o hidróxido, por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Como alternativa la base es, por ejemplo, un hidruro de metal álcali, por ejemplo hidruro de sodio, o un metal álcali o una amida de metal de tierra alcalina, por ejemplo amida de sodio o bis(tr¡metilsililo)amida de sodio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un solvente o diluyente inerte, por ejemplo, un alcanol o éster tal como un metanol, etanol, 2-propanol o acetato de etilo, un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano ó 1 ,4-dioxano, un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, o un solvente aprótico dipolar tal como N.,N_-dimetilformamida, N_, ?,-dimetilacetamida, N_-met¡lpirrolidina-2-ona o dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 150°C, preferentemente dentro del rango de 20 a 80°C. El compuesto de la presente invención se puede obtener a partir de este proceso en la forma de la base libre o como alternativa se puede obtener en la forma de una sal con el ácido de la fórmula H-L , en donde L1 tiene el significado descrito anteriormente. Cuando se desea obtener la base libre de la sal, la sal se puede tratar con una base tal como se definió anteriormente, utilizando un procedimiento convencional. Cuando se desea obtener la sal de ácido, la base libre puede tratarse con un ácido, tal como un haluro de hidrógeno, por ejemplo cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico un ácido sulfónico, por ejemplo, ácido sulfónico metano o un ácido carboxílico, por ejemplo ácido acético o cítrico, utilizando un procedimiento convencional. (b) Compuestos de la fórmula I y sales de los mismos se pueden preparar mediante la reacción, convenientemente en la presencia de una base tal como se definió anteriormente, de un compuesto de la fórmula IV. (en donde Z, R1 y R3 son tal como se definió anteriormente) con un compuesto de la fórmula V: R5-L1 (V) (en donde R5 es Q , Q15 ó Q21 W4C -5alquilo, X2 es X1 ó W3 y L es tal como se definió anteriormente); L1 es una porción desplazable por ejemplo un grupo de halógeno o un sulfoniloxi, tal como un grupo de bromo o metanosulfoniloxi. De manera conveniente L es un grupo 0-P(Y)3 (en donde Y es butilo o fenilo) y en tales casos el compuesto de la fórmula V se forma de manera conveniente in situ. La reacción se efectúa preferentemente en la presencia de una base (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)) y de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)), de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a una temperatura de aproximadamente 50°C. (c) Los compuestos de la fórmula I y las sales de los mismos se pueden preparar a través de la reacción de un compuesto de la fórmula VI: Con un compuesto de la fórmula Vlla-c: Q1-X1-H (Vlla) Q15-W3-H (VI I b) Q21-W4-C1-5alquilo-X -H (VIlc) (en donde L\ R1, R3, Z, Q1, Q 5, Q21, W3, W4 Y X1 son tal como se definió anteriormente). La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente en la presencia de una base (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)), y de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)), de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de por ejemplo 10 a 150°C, convenientemente a una temperatura de aproximadamente 100°C. (d) Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden prepararse mediante la desprotección de un compuesto de la fórmula VIII: en donde R1, R3 y Z son tal como se definió anteriormente, y R6 representa un grupo R2 protegido, en donde R2 es tal como se definió anteriormente, pero contiene además uno o más grupos de protección P2. La elección del grupo de protección P2 está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo los que se incluyen en los textos estándar tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2a edición. Wiley 1991. Preferentemente P2 es un grupo de protección tal como un carbamato (alcoxicarbonilo) (tal como, por ejemplo, fer-butoxicarbonilo, rer-amiloxicarbonilo, ciclobutoxicarbonilo, propoxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, alliloxicarbonilo o benziloxicarbonilo). Más preferentemente P2 es fer-butoxicarbonilo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de un ácido. Dicho ácido es, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, ácido sulfónico de trifluorometano. La reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente inerte tal como cloruro de metileno, triclorometano y en la presencia de un resto de agua. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 100°C, preferentemente dentro del rango de 20 a 80°C. (e) Los compuestos de la fórmula I y sus sales pueden prepararse mediante la adición de un substituyente a un compuesto de la fórmula IX: en donde R1, R3 y Z, todos son tal como se definió anteriormente, y R7 representa un grupo R2 el cual aún puede ser substituido con su substituyente final. Por ejemplo cuando R2 contiene un anillo heterocíclico con un substituyente, es posible agregar el substituyente después del proceso inciso (a) anterior, utilizando procedimientos estándar de química orgánica. Por lo tanto, por ejemplo el compuesto de la fórmula II, tal como se definió anteriormente, pero en donde R2 contiene un anillo heterocíclico no substituido, puede hacerse reaccionar con un compuesto de la fórmula III tal como se definió anteriormente, para producir un compuesto intermedio en donde R2 contiene un anillo heterocíclico no substituido. El compuesto intermedio puede ser substituido en el anillo heterocíclico en R2 utilizando técnicas de química orgánica estándar para proporcionar un compuesto final de la fórmula I. Síntesis de Intermediarios (i) Los compuestos de la fórmula III y sus sales en donde L1 es halógeno pueden ser preparados por ejemplo mediante halogenación de un compuesto de la fórmula X: (X) (en donde R2, R3 y Z son tal como se definió anteriormente) Los agentes de halogenación convenientes incluyen haluros de ácido orgánico, por ejemplo, cloruro de tionilo, cloruro f osforoso ( 111 ), oxicloruro fosforoso(V) y clorurofosforoso(V). La reacción de halogenación se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como, por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno. La reacción se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de, por ejemplo, 10 a 150°C, preferentemente dentro del rango de 40 a 100°C. Los compuestos de la fórmula X y sus sales, pueden ser preparados por ejemplo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XI: (XI) (en donde R3 y L1 son tal como se definió anteriormente) con un compuesto de la fórmula VII tal como se definió anteriormente. La reacción se puede llevar a cabo en forma conveniente en la presencia de una base (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)) y de manera conveniente en la presencia de un solvente (tal como se definió anteriormente en el proceso (a)), de manera conveniente a una temperatura dentro del rango de por ejemplo, 10 a 150°C, de manera conveniente a una temperatura de aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula X y sus sales, también se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula XII: (??) (en donde 2 y R3, son tal como se definió anteriormente, y A1 es un grupo hidroxi, alcoxi (preferentemente Ci.4alcox¡) o amino), mediante lo cual se forma un compuesto de la fórmula X o una sal del mismo. El ciclado se puede llevar a cabo haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XII, en donde A1 es un grupo hidroxi o alcoxi, con formamida o un equivalente del mismo efectivo para originar, un ciclado mediante el cual se obtiene un compuesto de la fórmula X o una sal del mismo, tal como cloruro [3-(dimetiIamino)-2-azaprop-2-enilideno]dimetilamonio. El ciclado se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de formamida en la forma de un solvente, o en la presencia de un solvente o diluyente inerte, tal como un éter, por ejemplo 1 ,4-dioxano. El ciclado se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura elevada, preferentemente dentro del rango de 80 a 200°C. Los compuestos de la fórmula X también se pueden preparar ciclando un compuesto de la fórmula XII, en donde A1 es un grupo amino, con ácido fórmico o un equivalente del mismo efectivo para originar un ciclado, mediante lo cual el compuesto de la fórmula X o una sal del mismo se pueden obtener. Los equivalentes de ácido fórmico efectivos para originar un ciclado incluyen por ejemplo un tri-C-i . 4alcoximetano, por ejemplo trietoximetano o trimetoximetano. El ciclado se lleva a cabo de manera conveniente en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido anhidro, tal como ácido sulfónico, por ejemplo ácido p-toluenosulfónico, y en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como por ejemplo un solvente halogenado tal como cloruro de metileno, triclorometano o tetracloruro de carbono, un éter tal como éter dietílico o tetrahidrofurano, o un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno. El ciclado se lleva a cabo de manera conveniente a una temperatura dentro del rango, de por ejemplo 10 a 100°C, preferentemente dentro del rango de 20 a 50°C. Los compuestos de la fórmula XII y sus sales pueden prepararse por ejemplo mediante la reducción del grupo nitro en un compuesto de la fórmula XIII: (???) (en donde R2, R3 y A1 son tal como se definió anteriormente) para producir un compuesto de la fórmula XII tal como se definió anteriormente. La reducción del grupo nitro puede llevarse a cabo de manera conveniente a través de cualesquiera de los procedimientos conocidos para dicha transformación. La reducción se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante la hidrogenación de una solución del compuesto nitro en la presencia de un solvente o diluyente inerte tal como se definió anteriormente, en la presencia de un metal efectivo para catalizar reacciones de hidrogenación tales como paladio o platino. Un agente de reducción adicional, es por ejemplo, un metal activado tal como hierro activado (producido por ejemplo mediante lavado de polvo de hierro con una solución diluida de un ácido tal como ácido clorhídrico). Por lo tanto, por ejemplo, la reducción se puede llevar a cabo calentando el compuesto nitro y el metal activado en la presencia de un solvente o diluyente tal como una mezcla de agua y alcohol, por ejemplo, metanol o etanol, a una temperatura dentro del rango, de por ejemplo 50 a 150°C, convenientemente aproximadamente 70°C. Los compuestos de la fórmula XIII y sus sales, pueden prepararse por ejemplo a través de la reacción de un compuesto de la fórmula XIV: (XIV) (en donde R3, L1 y A1 son tal como se definió anteriormente) con un compuesto de la fórmula VII tal como se definió anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula XIII. La reacción de los compuestos de las fórmulas XIV y VII se llevó a cabo de manera conveniente bajo condiciones tal como se describe para el proceso (c) descrito anteriormente. Los compuestos de la fórmula XIII y sus sales, pueden prepararse también por ejemplo mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XV: O (en donde R3, X2 y A1 son tal como se definió anteriormente) con un compuesto de la fórmula V, tal como se definió anteriormente para producir un compuesto de la fórmula XIII tal como se definió anteriormente. La reacción de los compuestos de las fórmulas XV y V se llevan a cabo de manera conveniente bajo condiciones tal como se describe para el proceso (b) anterior. Los compuestos de la fórmula II y sus sales, pueden prepararse también por ejemplo, haciendo reaccionar de un compuesto de la fórmula XVI: U (XVI) (en donde R3 y X2 son tal como se definió anteriormente y L2 representa una porción de protección desplazable) con un compuesto de la fórmula V, tal como se definió anteriormente, mediante lo cual se obtiene un compuesto de la fórmula II en donde L se representa mediante L2. Un compuesto de la fórmula XVI se utiliza de manera conveniente en la cual L2 representa un grupo fenoxi el cual si se desea puede llevar hasta 5 substituyentes, preferentemente hasta 2 substituyentes, seleccionados de halógeno, nitro y ciano. La reacción se puede llevar a cabo de manera conveniente bajo condiciones tal como se describió para el proceso (b) anterior. Los compuestos de la fórmula XVI y sus sales tal como se definieron anteriormente, pueden prepararse por ejemplo desprotegiendo un compuesto de la fórmula XVII: ( VÜ) (en donde R3, X2 y L2 son tal como se definió anteriormente y P1 representa un grupo de protección hidroxi fenólico). La elección del grupo de protección hidroxi fenólico P1 está dentro del conocimiento estándar de un químico orgánico, por ejemplo los que se incluyen en los textos estándar tales como "Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Greene y R.G.M. Wuts, 2a edición. Wiley 1991, incluyendo éteres (por ejemplo, metilo, metoximetilo, alilo y bencilo y bencilo substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de Ci-4alcoxi y nitro), éteres de sililo (por ejemplo, t-butildifenilsililo y t-butildimetilsililo), ésteres (por ejemplo, acetato y benzoato) y carbonatos (por ejemplo, metilo y bencilo y bencilo substituido con hasta dos substituyentes seleccionados de C1-4alcoxi y nitro). La desprotección se puede llevar a cabo mediante técnicas bien conocidas en la literatura, por ejemplo cuando P1 representa un grupo bencilo, la desprotección se puede llevar a cabo mediante hidrogenolisis o mediante tratamiento con ácido trifluoroacético. La eliminación de un grupo de protección hidroxifenólico puede llevarse a cabo mediante cualesquiera de los procedimientos conocidos para dicha transformación, incluyendo las condiciones de reacción indicadas en textos estándar tales como las que se indicaron anteriormente, o a través de un procedimiento relacionado. Las condiciones de reacción son preferentemente de modo que el derivado de hidroxi se produzca sin reacciones no deseadas en otros sitios dentro de los compuestos de partida o de los compuestos del producto. Por ejemplo, cuando el grupo de protección P1 es acetato, la transformación se puede llevar a cabo de manera conveniente a través del tratamiento del derivado de quinazolina con una base tal como se definió anteriormente, y que incluye amonia, y sus derivados mono y di-alquilados, preferentemente en la presencia de un solvente o co-solvente protóico tal como agua o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Dicha reacción se puede llevar a cabo en la presencia de un solvente o diluyente inerte adicional tai como se describió anteriormente y a una temperatura dentro del rango de 0 a 50°C, convenientemente aproximadamente 20°C. Un compuesto de la fórmula II si se desea, puede convertirse en otro compuesto de la fórmula II en donde la porción L1 es diferente. Por lo tanto, por ejemplo un compuesto de la fórmula II en la cual L1 es diferente halógeno, por ejemplo, fenoxi opcionalmente substituido, se puede convertir a un compuesto de la fórmula II en donde L1 es halógeno mediante hidrólisis de un compuesto de la fórmula II (en donde L1 es diferente halógeno) para procesar un compuesto de la fórmula X tal como se definió anteriormente, seguido de la introducción de haluro al compuesto de la fórmula X, obtenida de esta forma tal como se definió anteriormente, para producir un compuesto de la fórmula II en donde L representa halógeno. (¡i) Los compuestos de la fórmula IV tal como se definieron anteriormente y sus sales, pueden prepararse mediante desprotección del compuesto de la fórmula XVIII: (xvrji) (en donde R , R3, P1, X2 y Z son tal como se definió anteriormente) a través de un proceso, por ejemplo tal como el que se describió en el inciso (i) anterior. Los compuestos de la fórmula XVIII y sus sales, pueden elaborarse haciendo reaccionar los compuestos de las fórmulas XVII y III tal como se definió anteriormente, bajo las condiciones descritas en el inciso (a) anterior, para proporcionar un compuesto de la fórmula XVIII o una sal del mismo. (iii) Los compuestos de la fórmula VI y sus sales tal como se definieron anteriormente y sus sales, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula XIX.
(XD) (en donde R3, y L1 son tal como se definió anteriormente, y L1 en las posiciones 4 y 7 pueden ser los mismos o diferentes) con un compuesto de la fórmula III tal como se definió anteriormente, la reacción se lleva a cabo por ejemplo a través de un proceso tal como se describió en el inciso (a) anterior. (¡v) Un compuesto de la fórmula VIII se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula IV tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula XX: R6-L1 (XX) (en donde R6, y L1 son tal como se definió anteriormente bajo las condiciones descritas en el inciso (b) anterior, para producir un compuesto de la fórmula VIII o una sal del mismo. La reacción se lleva a cabo preferentemente en la presencia de una base (tal como se definió anteriormente en el proceso inciso (a)), y de manera conveniente en la presencia de un solvente o diluyente inerte (tal como se definió anteriormente en el proceso inciso (a)), de manera conveniente a una temperatura dentro del rango, de por ejemplo, 10 a 150°C, convenientemente dentro del rango de 20 a 50 °C. Cuando se requiere una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula I, se puede obtener, por ejemplo, mediante la reacción del compuesto con, por ejemplo, un ácido utilizando un procedimiento convencional, teniendo el ácido un anión farmacéuticamente aceptable. Ciertos de los intermediarios de la presente invención son novedosos y se presentan como un aspecto adicional de la presente invención.
La identificación de los compuestos que inhiben potencialmente la actividad de cinasa de tirocina asociada con los receptores VEGF, tales como Flt y/o KDR, que inhiben la actividad de cinasa de tirocina asociada con el receptor EGF y los cuales son inactivos o únicamente activos en forma débil en el ensayo hERG, es deseable y es un asunto de la presente invención. Estas propiedades se pueden evaluar, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos que se establecen a continuación: (a) Prueba de Inhibición de Cinasa de Tirocina del Receptor in vitro Este ensayo determina la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la actividad de cinasa de tirocina. Ei ADN que codifica VEGF o los dominios citoplásmicos del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF) puede obtenerse mediante síntesis de gen total (Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3). 19-25, 1987) o mediante clonación. Posteriormente esto se puede expresar en un sistema de expresión adecuado para obtener polipéptido con actividad de cinasa de tirocina. Por ejemplo, los dominios citoplásmicos del receptor VEGF y EGF, los cuales se obtuvieron mediante la expresión de proteína recombinante en células de insecto, se descubrió que despliegan actividad de cinasa de tirocina intrínseca. En el caso del Flt de receptor VEGF (No. de acceso Genbank X51602), un fragmento de ADN de 1.7kb que codifica la mayor parte del dominio citoplásmico, comenzando con metionina 783 e incluyendo el codón de terminación descrito por Shibuya y asociados (Oncogene, 1990, 5: 519-524), se aisló del cADN y se clonó en un vector de transcolocación de baculovirus (por ejemplo pAcYMI (ver la Publicación Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King y R.D. Possee, Chapman y Hall, 1992) o pAc360 ó pBlueBacHis (disponible en invitrigen Corporation)). Esta construcción recombinante se co-transfectó en células de insecto (por ejemplo Spodotera frugiperda 21 (Sf21)) con ADN viral (por ejemplo Pharmingen BaculoGoId) para preparar baculovirus recombinante. (Los detalles de los métodos del ensamble de moléculas de ADN recombinante y la preparación y uso de baculovirus recombinante se puede encontrar en textos estándar, por ejemplo en Sambrook y asociados, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 2a edición, Cold Spring Harbour Laboratory Press y O'Reilly y asociados, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman y Co., Nueva York). Para otras cinasas de tirocina que se utilizan en ensayos, los fragmentos citoplásmicos que comienzan de metionina 806 (KDR, No. de acceso Genbank L04947) y metionina 668 (receptor EGF, No. de acceso Genbank X00588) se pueden clonar y expresar en una forma similar. Para la expresión de la actividad de cinasa de tirocina cFlt, se infectaron células Sf21 con virus recombinante cFlt puro en una multiplicidad de infección de 3 y se recolectó después de 48 horas. Las células recolectadas se lavaron con solución salina regulada por fosfato enfriado con hielo (PBS) (10mM de fosfato de sodio pH7.4, 138mM de cloruro de sodio, 2.7m de cloruro de potasio) posteriormente se suspendió nuevamente en HNTG/P SF enfriado con hielo (20mM hepes pH7.5, 150mM de cloruro de sodio, 10% v/v de glicerol, 1% v/v Tritón X100, 1.5mM de cloruro de magnesio, 1mM de etilén glicol-ácido bis^aminoetilo éter) N_, N_, ?_' , N_' -tetraacético (EGTA), 1Mm PMSF (fluoruro de fenilmetilsulfonilo); el PMSF se agregó justo antes de utilizarse de una solución de 100mM recientemente preparada en metanol) utilizando 1ml por 10 millones de células. La suspensión se centrífugo durante 10 minutos a 13,000 rpm a una temperatura de 4°C, el sobrenadante (existencia de enzimas) se eliminó y almacenó en alícuotas a una temperatura de -70°C. Cada nuevo lote de enzimas de existencia se tituló en el ensayo mediante la dilución con diluyente de enzimas (100mM Hepes pH 7.4, 0.2mM ortovanadato de sodio, 0.1% v/v Tritón X100, 0.2mM ditiotreitol). Para un lote típico, se diluyó uno en 2,000 la enzima de existencia con el diluyente de enzimas y se utilizaron 50 µ i de enzimas diluidas para cada depósito de ensayo. Se preparó una existencia de solución de substrato de un copolímero aleatorio que contiene tirocina, por ejemplo Poly (Glu, Ala, Tyr) 6:31 (Sigma P3899), almacenada como una existencia de 1 mg/ml en PBS a una temperatura de -20°C y se diluyó 1 en 500 con PBS para el recubrimiento de placas. El día antes del ensayo, se suministraron 100 I de la solución de substrato diluida en todos los depósitos de las placas de ensayo (inmunoplacas de 96 depósitos maxisorp Nunc) las cuales se sellaron y dejaron durante la noche a una temperatura de 4°C. El día del ensayo la solución de substrato se desechó y los depósitos de la placa de ensayo fueron lavados una vez con PBST (PBS que contiene 0.05% v/v Tween 20) y una vez con 50mM Hepes pH7.4. Los compuestos de prueba se diluyeron con 10% dimetilsulfóxido (DMSO) y 25 µ I del compuesto diluido se transfirió a los depósitos en las placas de ensayo lavadas. Los depósitos de control "Total" contenían 10% de DMSO en lugar de compuesto. Se agregaron 25 microlitros de 40mM de cloruro de manganeso(l I) que contiene 8 µ? de adenosine-5'-trifosfato (ATP) a todos los depósitos excepto los depósitos de control "en blanco" que contenían cloruro de manganeso(ll) sin ATP. Para iniciar las reacciones, se agregaron 50 µ? de enzimas diluidas recientemente a cada depósito y las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente el líquido se desechó y los depósitos se lavaron dos veces con PBST. Se agregaron 100 microlitros de anticuerpo anti-fosfotirosina IgG de ratón (Upstate Biotechnology Inc. Product 05-321), diluido 1 en 6,000 con PBST que contiene 0.5% p/v de albúmina de suero de bovino (BSA) a cada depósito y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y se lavaron dos veces los depósitos con PBST. Se agregaron 100 microlitros de anticuerpo Ig antiratón de oveja enlazado con peroxidaza de rábano (HRP) (Amersham Product NXA 931), diluido 1 en 500 con PBST que contiene 0.5% p/v de BSA, y las placas se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente antes de desechar el líquido y lavar dos veces los depósitos con PBST. Se agregaron a cada depósito 100 microlitros de una solución de ácido 2,2'-azino-b¡s(3-etilbenztiazolina-6-sulfónico (ABTS) preparados recientemente utilizando una tableta ABTS de 500mg (Boehringer 1204 521 ) en 50ml de regulador de fosfato-citrato 50mM preparado en forma reciente, pH5.0 + 0.03% de perborato de sodio (elaborado con un regulador de citrato de fosfato con una cápsula de perborato de sodio (PCSB) (Sigma p4922) por 100 mi de agua destilada). Posteriormente las placas se incubaron durante de 20 a 60 minutos a temperatura ambiente hasta que el valor de densidad óptica de los depósitos de control "total", medido en 450nm utilizando un espectrofotómetro de lector de placa, fue de aproximadamente 1.0. Se utilizaron los valores de control "en blanco" (sin ATP) y "total" (sin compuesto) para determinar el rango de dilusión del compuesto de prueba al cual produjo 50% de inhibición de actividad enzimática. (b) Ensayo de Proliferación HUVEC in vitro Este Ensayo determina la capacidad del compuesto de prueba para inhibir la proliferación estimulada por el factor de células endoteliales de vena umbilical de humano (HUVEC). Las células HUVEC se aislaron en MCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% v/v de suero de becerro fetal (FCS) y se plaquearon (en pasajes 2 a 8), en MCDB 131 + 2% v/v FCS + ? ?/?t?? heparin + 1 g/ml hidrocortisona, a una concentración de 1,000 células/depósito en placas de 96 depósitos. Después de un mínimo de 4 horas, se dosificaron con el factor de crecimiento adecuado (por ejemplo VEGF 3ng/ml, EGF 3ng/ml de b-FGF 0.3ng/ml) y el compuesto. Posteriormente los cultivos se incubaron durante 4 días a una temperatura de 37°C con 7.5% de dióxido de carbono.
El día 4, los cultivos se pulsaron con 1 pCi/depósito de timidina titulada (Amersham product TRA 61) y se incubaron durante 4 horas. Las células se recolectaron utilizando un recolector de placa de 96 depósitos (Tomtek) y posteriormente se ensayaron para incorporación de tritio con un contador de placa Beta. La incorporación de radioactividad en las células, expresada como cpm, fue utilizada para medir la inhibición de la proliferación de célula estimulada por factor de crecimiento a través de los compuestos. (c) Modelo de Enfermedad de Tumor Sólido in vivo Esta prueba mide la capacidad de los compuestos para inhibir el crecimiento de tumor sólido. Se establecieron xenoinjertos de tumor CaLu-6 en el flanco de ratones nu/nu suizos atímicos hembra, mediante inyección subcutánea de 1 x 106 de células/ratón en 100 µ I de una solución al 50% (v/v) de matrigel en un medio de cultivo libre de suero. 10 días después del implante celular, los ratones se asignaron a grupos del 8 al 10, para lograr volúmenes promedio del grupo comparables. Los tumores se midieron utilizando calibradores vernier y los volúmenes se calcularon como: (1 x w) x V(1 x w) x (p/6), en donde 1 es el diámetro más largo y W es el diámetro perpendicular para el diámetro más largo. Los compuestos de prueba se administraron oralmente una vez al día durante un mínimo de 21 días, y los animales de control recibieron un diluyente del compuesto. Los tumores se midieron dos veces a la semana. El nivel de inhibición de crecimiento se calculó mediante la comparación del volumen de tumor promedio del grupo de control versus el grupo de tratamiento, y la significancia estadística se determinó utilizando una prueba t del Estudiante y/o una Prueba de Suma de Clasificación Mann-Whitney. El efecto inhibidor del tratamiento del compuesto se consideró significativo cuando p<0.05. (d) Prueba de Inhibición de Canal de Potasio Codificada por hERG. Este ensayo determinó la capacidad de un compuesto de prueba para inhibir la corriente trasera que fluye a través del canal de potasio codificado por gen relacionado con éter-a-go-go (hERG). Las células de riñon embriónicas de humano (HEK) que expresan el canal de codificación hERG, se crecieron en un medio Eagle Esencial Mínimo (EMEM; Sigma-Aldrich No. de catálogo M2279), suplementado con 10% de suero de becerro Fetal (Labtech International; No. de producto 4-101-500), 10% M1 de suplemento libre de suero (Egg Technologies; No de producto 70916) y 0.4 mg/ml de Genecitina G418 (Sigma-Aldrich; No. de catálogo G7034). Uno o dos días antes de cada experimento, las células fueron separadas de los frascos de cultivo de tejido con Cautaza (TCS Biologicals) utilizando métodos de cultivo estándar. Se colocaron en correderas de vidrio descansando en depósitos de una placa de 12 depósitos y se cubrieron con 2 mi de medio de crecimiento. Para cada célula registrada, se colocó una cubierta de vidrio que contiene las células en la parte del fondo de una cámara Perspex que contiene una solución de baño (ver más adelante) a temperatura ambiente (~20°C). Esta cámara se fijó a la tapa de un microscopio de fase-contraste invertido. Inmediatamente antes de colocar la cubierta en la cámara, se perfusionó la solución de baño en la cámara de un recipiente de gravedad-alimentación durante 2 minutos en un rango de ~ 2 ml/min. Después de este momento, se detuvo la perfusión. Se llenó una pipeta de parche elaborada de tubería de vidrio de borosilicato (GC120F, Harvard Apparatus) utilizando un extractor de micropipeta P-97 (Sutter Instrument Co.), con una solución de pipeta (ver más adelante). La pipeta se conectó a la plataforma principal del amplificador de sujeción de parche (Axopatch 200B, Axon Instruments) a través de un cable de cloruro de plata/plata. El cable a tierra de la plataforma principal se conectó al electrodo de tierra. Esto consistió en un cable de plata/cloruro de plata incrustado en 3% de ágar elaborado con cloruro de sodio al 0.85%.
La célula se registró en toda la configuración de la célula en la técnica de sujeción de parche. Después del "intervalo", lo cual se elaboró con un potencial de sujeción de -80 mV (ajustado por el amplificador), y el ajuste adecuado de controles de resistencia y capacitancia en serie, se utilizó el software de electrofisiología (Clampex, Axon Instruments) para ajustar el potencial de sujeción (-80 mV) y para suministrar un protocolo de voltaje. Este protocolo se aplicó cada 15 segundos y consistió en 1 paso de 1 s + 40 mV seguido de 1 paso 1 s hasta -50 mV. La respuesta de corriente a cada protocolo de voltaje impuesto fue filtrado con paso bajo mediante el amplificador a 1 kHz. Posteriormente la señal filtrada se adquirió, en línea, digitalizando esta señal análoga . del amplificador con un convertidor de análogo a digital. Posteriormente la señal digitalizada se capturó en un software Clampex que corre en computadora (Axon Instruments). Durante el potencial de sujeción y el paso a + 40 mV, la corriente se muestreó en 1 kHz. Posteriormente el rango de muestreo se ajustó a 5 kHz para el resto del protocolo de voltaje. Las composiciones, pH y osmolaridad de la solución de baño y pipeta, se tabulan a continuación.
Sal Pipeta (mM) Baño (mM) NaC1 - 137 KC1 130 4 MgC12 1 1 CaC12 - 1.8 HEPES 10 10 Glucosa - 10 Na2ATP 5 - EGTA 5 - Se registró la amplitud de la corriente trasera del canal de potasio purificado por hERG después del paso + 40 mV hasta -50 mV en línea mediante el software Clampex (Axon Instruments). Después de establecer la amplitud de la corriente trasera, la solución del baño que contiene el vehículo para la sustancia de prueba fue aplicada la célula. Al proporcionar la aplicación del vehículo no hubo un efecto significativo en la amplitud de la corriente trasera, posteriormente se construyó una curva de efecto de concentración acumulativa para el compuesto. El efecto de cada concentración del compuesto de prueba se cuantificó expresando la amplitud de corriente trasera en la presencia de una concentración del compuesto de prueba en la forma de un porcentaje de esto en la presencia del vehículo. Se determinó la potencia del compuesto de prueba (IC50) ajustando los valores de porcentaje de inhibición que hacen la concentración-efecto para una ecuación Hill de cuatro parámetros utilizando un paquete de datos estándar. Si el nivel de inhibición observado en la concentración más alta no excede el 50%, no se produjo valor de potencia y se cotizó el valor de inhibición del porcentaje en la concentración. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de la fórmula I varían con el cambio estructural, en general, la actividad poseída por los compuestos de la fórmula I, puede demostrarse en las siguientes concentraciones o dosis en una o más de las pruebas anteriores (a), (b) y (c). Prueba (a):- IC50 dentro del rango, por ejemplo, < 5µ?; Prueba (b):- IC50 dentro del rango, por ejemplo, 0.001 - 5µ?; Prueba (c):- actividad dentro del rango, por ejemplo, 0.1 - 100mg/Kg.; El ejemplo 1 de la presente solicitud tiene valores IC50 en el ensayo de enzimas (a) de: 0.029µ? contra KDR; 0.49µ? contra Flt-1 ; y 0.072µ? contra EGFR. En el ensayo HUVEC (b), el ejemplo 1 de la presente solicitud tiene valores IC50 de: 0.0114µ? con respecto a VEGF y 0.1 con respecto a EGF. El ejemplo 1 de la presente solicitud, tiene un IC50 de 1.5 µ? en el ensayo hERG (d). De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I tal como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral (por ejemplo en la forma de tabletas, grageas, cápsulas duras o suaves, suspensiones acuosas o aceitosas, emulsiones, polvos o granulos dispersables, jarabes o elíxires), para administración mediante inhalación (por ejemplo en la forma de un polvo finamente dividido o un aerosol líquido) para administración mediante insuflación (por ejemplo en la forma de un polvo finamente dividido) para inyección parenteral (por ejemplo en la forma de una solución, suspensión o emulsión estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascula r o de infusión), para administración tópica (por ejemplo en la forma de cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas), para administración rectal (por ejemplo en la forma de un supositorio). En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una forma convencional utilizando excipientes convencionales. Las composiciones de la presente invención se presentan de manera conveniente en forma de dosis por unidad. El compuesto se administró normalmente a un animal de sangre caliente en una dosis de unidad dentro del rango de 5-5000mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0.1 -100mg/kg. Una dosis de unidad está dentro del rango de, por ejemplo, 1-100mg/kg, preferentemente 1-50mg/kg se considera y éste normalmente proporciona una dosis terapéuticamente efectiva. Una forma de dosis de unidad, tal como una tableta o cápsula, normalmente contendrán por ejemplo de 1-250mg de ingrediente activo. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto a la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente para utilizarse en un método de tratamiento del cuerpo de un humano o animal mediante terapia. Una característica adicional de la presente invención es un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la forma de un medicamento, en forma conveniente un compuesto en la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en la forma de un medicamento para producir un efecto de reducción anti-angiogénico y/o de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano. Por lo tanto de acuerdo con una aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para utilizarse en la producción de un efecto de reducción anti-angiogénico y/o de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano. De acuerdo con una característica adicional de la presente invención se proporciona un método para producir un efecto de reducción anti-angiogénica y/o de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano que necesita de dicho tratamiento en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como se definió anteriormente. Tal como se manifestó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico profiláctico de un estado de enfermedad en particular, variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración y la severidad de la enfermedad que esté siendo tratada. Preferentemente, se emplea una dosis diaria dentro del rango de 0.1-50mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria necesariamente variará dependiendo del huésped tratado, la ruta de administración en particular y la severidad de la enfermedad que esté siendo tratada. Por consiguiente, se puede determinar la dosis óptima a través del especialista quien esté tratando al paciente en particular. El tratamiento de reducción anti-angiogénica y/o permeabilidad vascular definida anteriormente, se puede aplicar como una terapia única o puede comprender, además de un compuesto de la presente invención, una o más de otras substancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento en conjunto se puede lograr por medio de la administración simultánea, en secuencias o por separado de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es una práctica normal utilizar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En la oncología médica los otros componentes del tratamiento en conjunto además del tratamiento de reducción anti-angiogénica y/o de permeabilidad vascular definida anteriormente puede ser: cirugía, radioterapia o quimioterapia. Dicha quimioterapia puede cubrir tres principales categorías de agente terapéutico: (i) otros agentes anti-angiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular, (por ejemplo, el anti-cuerpo de factor de crecimiento celular endotelial antivascular bevacizumab [Avastin™], y los que trabajan a través de diferentes mecanismos a los definidos anteriormente (por ejemplo, linomida, inhibidores de la función de integrina a?ß3, angiostatina, razoxina, talidomida) e incluyen agentes de dirección vascular (por ejemplo fosfato de combrestatina y compuestos que se describen en las Solicitudes de Patente Internacional Nos. WOOO/40529, WO 00/41669, WO01/92224, WO02/04434 y WO02/08213 y los agentes de daño vascular que se describen en la publicación de Solicitud de Patente Internacional No. WO 99/o2166, cuya descripción total está incorporada en la presente invención, o referencia, (por ejemplo, N-acetilcolquinol-O-fosfato)); (ii) agentes citostáticos tales como antioestrógenos (por ejemplo tamoxifen, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), desactivadores de receptor de oestrógenos (por ejemplo f ulvestrant); progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo anastrozole, letrazole, vorazole, exemestano), antiprogestrógenos, antiandrógenos (por ejemplo flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), agonistas y antagonistas LHRH (por ejemplo acetato de goserolina, luprolida, buserelina), inhibidores de 5oc-reductasa (por ejemplo finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo inihibidores de metaloproteínasa tipo marimastat e inhibidores de la función del receptor activador de plasminogen de uroquinasa) inhibidores de la función del factor de crecimiento (dichos factores de crecimiento influyen por ejemplo factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimientos de hepatositos), dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor del crecimiento, anticuerpos del receptor del factor del crecimiento, (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin™] y el cetuximab de anticuerpo anti-erbbl [C225] inhibidores de transferasa de farnesilo, inhibidores de cinasa de tirosina por ejemplo inhibidores de la familia del factor del crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de cinasa de tirosina de familia EGFR, tal como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)q uinazoIina-4-amina (gefitinib, AZD1839), N-(3-etinilfen¡I)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolina-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolina-4-amina (Cl 1033)) e inhibidores de cinasa treonina/serina); y (ii¡) fármacos antiproliferativos/antineoplásticos y combinaciones de los mismos, tal como se utilizan en la oncología médica, tal como antimetabolitos (por ejemplo antifolatos, tipo metotrexato, fluoropirimidinas, tipo 5-fluorouracilo, tegafur, purina y análogos de adenosina, arabinosida de citosina) antibióticos antitumor (por ejemplo antraciclinas tipo adriamicina, bleomocina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, e idarubicina, mitomicina-C, dactinimicina, mitramicina);' derivados de platino (por ejemplo cisplatin, carboplatin); agentes de alquilación (por ejemplo mostaza de nitrógeno, melfalan, cloroambucil, busulfan, ciclofosfamida, ¡fosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitoticos (por ejemplo alcaloides vinca tipo vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, y taxoides tipo taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas tipo etoposida y teniposida, amsacrina, topotecan, camptotecina y también irinoteca); también enzimas (por ejemplo aspariginasa); e inhibidores de sintasa de timidilato (por ejemplo raltitrexed) ; y tipos adicionales de agentes terapéuticos incluyen: (¡v) modificadores de respuesta biológica (por ejemplo ¡nterferon); (v) anticuerpos (por ejemplo edrecolomab) (vi) terapias antisentido, por ejemplo las que se dirigen a los objetivos descritos anteriormente, tal como ISIS 2503, un antisentido anti-ras; (vii) métodos de terapia genética incluyendo por ejemplo métodos para remplazar genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2, aberrante, GDEPT (terapia de profármaco de enzimas dirigido al gen) tales como los que utilizan deaminasa de citosina, cinasa de timidina, o un enzima de nitroreduactasa bacteriana y métodos para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tal como terapia genética de resistencia a fármacos múltiples; y (vüi) métodos de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo métodos ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células del tumor de paciente, tal como transfección con citosinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de macrófago-granulocito, métodos para disminuir la anergía de célula-T, métodos para utilizar células inmune transfectadas tales como células dendríticas transfectadas con citosina, métodos que utilizan líneas de célula de tumor transfectada con citosina y métodos que utilizan anticuerpos anti-idiotípicos.
Por ejemplo el tratamiento en conjunto de puede lograr a través de la administración simultánea, en secuencias o por separado de un compuesto de la Fórmula I tal como se escribió anteriormente y un agente de dirección vascular que se describe en la publicación WO 99/02166 N-acetilcolquinol-O-fosfato (Ejemplo 1 de la publicación WO 99/02166).
Se conoce a partir de la publicación WO 01/743360 que los anti-angiogénicos se pueden combinar con anti-hipertensivos. Un compuesto de la presente invención también se puede administrar en combinación con un anti-hipertensivo. Un anti-hipertensivo es un agente que disminuye la presión sanguínea, de la publicación WO 01/74360 la cual está incorporada a la presente invención como referencia.
Por lo tanto de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis, en donde el método comprende la administración de una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto y la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-hipertensión a un animal de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-hipertensivo para utilizarse en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con la angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con una característica adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-hipertensivo para el tratamiento de un estado de enfermedad asociado con angiogénesis en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para producir un efecto de reducción anti-angiogénico y/o permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente anti-hipertensivo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de una combinación de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un agente anti-hipertensivo para la fabricación de un medicamento para producir un efecto de reducción anti-angiogénico y/o de permeabilidad vascular en un mamífero de sangre caliente, tal como un ser humano.
Los agentes anti-hipertensivos preferidos son bloqueadores del canal del calcio, inhibidores de enzima que convierten la angiotensina (inhibidores ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II (antagonistas A-ll) diuréticos, bloqueadores del receptor beta-adrenérgico (bloqueadores-ß), vaso dilatadores y bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico (a-bloquedores). Los agentes anti-hipertensivos particulares son bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de enzimas que convierten angiotensina (inhibidores ACE), antagonistas del receptor de angiotensina II (antagonistas A-ll) y bloqueadores del receptor beta-adrenérgico (bloqueadores-ß), especialmente bloqueadores del canal del calcio.
Tal como se manifestó anteriormente, los compuestos definidos en la presente invención son de interés por sus efectos de reducción antiangiogénico y/o de permeabilidad vascular. Dichos compuestos de la presente invención se espera que sean útiles en un amplio rango de estados de enfermedad incluyendo cáncer, diabetes, psoriasis, artritis reumatoide, Kaposi, hemangioma, linfoedema, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, restenosis arterial, enfermedades auto-inmunes, inflamación aguda, formación y adiciones de cicatrices excesiva, endometriósis, sangrado uterino disfuncional y enfermedades oculares con proliferación de vasos de retina, incluyendo degeneración macular relacionada con la edad. El cáncer puede afectar cualquier tejido e incluye leucemia, mieloma y linfoma múltiple. En particular dichos compuestos de la presente invención se espera que disminuyan de manera conveniente el crecimiento de tumores sólidos primarios y recurrentes de, por ejemplo el colon, seno, próstata, pulmones y piel. Más particularmente dichos compuestos de la presente invención se espera que inhiban cualquier forma de cáncer asociada con VEGF incluyendo leucemia, mieloma y linfoma múltiple y también, por ejemplo, en el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes los cuales están asociados con VEGF especialmente aquellos tumores que dependen en forma significativa de VEGF para su crecimiento y dispersión, incluyendo por ejemplo, ciertos tumores del colon, seno, próstata, pulmón, vulva y piel.
En otro aspecto de la presente invención, se espera que los compuestos de la fórmula I inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados con EGF, especialmente los tumores que dependen en forma significativa de EGF para su crecimiento y dispersión.
En otro aspecto de la presente invención, se espera que los compuestos de la fórmula I Inhiban el crecimiento de los tumores sólidos primarios y recurrentes que están asociados tanto con VEGF como EGF especialmente los tumores que dependen en forma significativa de VGF y EGF para su crecimiento y dispersión, por ejemplo cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC).
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptable también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y estandarización de sistemas de prueba in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de la actividad de cinasa de tirosina del receptor VEGF en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda de nuevos agentes terapéuticos.
Quedará entendido que cuando se utiliza el término "éter" en cualquier parte de la presente especificación, se refiere a éter dietílico.
A continuación se ilustrará la presente invención en los siguientes ejemplos no limitantes en los cuales, a menos que se manifieste lo contrario; ( i ) las evaporaciones se llevan a cabo mediante evaporación giratoria, in vacuo y los procedimientos de tabaco se llevan a cabo después de la eliminación de sólidos residuales tales como agentes de secado mediante filtración; (ii) las operaciones se llevan a cabo a temperatura ambiente, esto es dentro del rango de 18 a 25°C y bajo una atmósfera de un gas inerte tal como argón: (iii) se llevó a cabo la cromatografía de columna (a través de procedimiento instantáneo) y la cromatografía líquida de presión media (MPLC) sobre sílice Merck Kieselgel (Art.9385) o sílice de fase inversa Merk Lichroprep RP-18 (Art.9303) obtenido de Merk. E, Darmstadt, Alemania; (iv) las producciones se proporcionan únicamente para ilustración y no son necesariamente el máximo que se puede lograr; (v) los puntos de fusión no están corregidos y fueron determinados utilizando un aparato de punto de fusión automático Mettler SP62, un aparato de baño en aceite o un aparato de placa caliente Koffler. (vi) las estructuras de los productos finales de la fórmula 1, se confirmaron mediante resonancia magnética nuclear (generalmente protones) (NMR) y técnicas de espectro de masa; se midieron los valores de cambio químico de resonancia magnética de protones en la escala delta y se muestran las multiplicidades pico tal como se indica: s, singlete, d, doblete; t, triplete; m, multiplete; br, amplio; q, cuarteto; quin, quinteto; (vi¡) los intermediarios no se caracterizaron generalmente de manera total y se evaluó la pureza mediante cromatografía de capa delgada (TLC), cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC), análisis de infrarrojos (IR) o RMN; (viii) el HPLC se corrió bajo 2 diferentes condiciones: 1) sobre una columna de 4.6mm x5cm de 2µ? ODS de super Gel TSK, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene ácido acético) al 1% 20 al 100% en 5 minutos. Rango de flujo 1.4 ml/minuto. Detección: U.V. en 254 nm y detecciones y exploraciones de luz; 2) en una columna de 4.6mm x 5 cm de 2µ? ODS de super Gel TSK, eluyendo con un gradiente de metanol en agua (que contiene ácido acético). El rango de flujo 1.4 ml/minuto. Detección: U.V. 254 nm y detecciones de exploración de luz; (ix) el éter de petróleo se refiere a la fracción que bulle entre 40 y 60°C (x) se utilizaron las siguientes abreviaturas DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano LC-MS HPLC acoplado a espectrometría de masa Ejemplo 1 Se disolvieron 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-(piper¡d¡n-4-¡lmetoxi)quinazol¡na (0.9 g, 1.95 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol- 1 -il)- , N , ', N'-tetrametiluronio (0.89 g, 2.34 mmol), y N,N-dimetilglicina (241 mg, 2.34 mmol) en ?,?-dimetilformamida (10 mi) y se agregó di-isopropiletilamina (0.68 mi, 3.90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, hidróxido de sodio 2N, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2.5% de amonia 7N en metanol/diclorometano) produjo 4~(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilamino)acetil]pi eridin-4-¡l}metoxi)-6-metoxiquinazolina (750 mg, 70%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 548.0 [M(8 Br)H] + . 1H MN (espectro): (DMSOd6) 1.17-1.35 (m, 2H), 1.83 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.62 (br t, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.12 (d, 1H); 3.95 (s, 3H), 4.03 (d, 2H); 4.10 (br d, 1H); 4.40 (br d , 1H); 7.20 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H); 7.59 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). El material de partida se preparó tal como sigue: Se agitó y calentó a reflujo durante 24 horas, una mezcla de 2-amino-4-benciloxi-5-metox¡benzamida (10 g, 0.04 mol), (J. ed. Chem. 1977, vol. 20, 146-149), y reactivo de Gold (7.4 g, 0.05 mol) en dioxano (100 mi). Se agregaron acetato de sodio (3.02 g, 0.037 mol) y ácido acético (1.65 mi, 0.029 mol) a la mezcla de reacción y se calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se evaporó, se agregó agua al residuo, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (MgS04). La recristalización a partir de ácido acético produjo 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84%). Se agregó paladio sobre carbono al 10% (8.3 g) a una suspensión de 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (50 g, 0.177 mol) en dimetilformamida (800 mi) bajo nitrógeno. Posteriormente se agregó formato de amonio (111.8 g, 1.77 mol) en porciones durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, posteriormente se calentó a una temperatura de 80°C durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se filtró caliente a través de tierra diatomácea y los residuos se lavaron con dimetilformamida. Posteriormente el filtrado fue concentrado y el residuo se suspendió en agua. El pH se ajustó a 7.0 utilizando hidróxido de sodio 2M y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido fosforoso produciendo 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en la forma de un sólido color blanco (20.52 g, 60%). Espectro 1H RMN: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), MS-ESI: 193 [M + H] + . Se agregó piridina (20 mi) a una suspensión de 7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (20.5 g, 107 mmol) en anhídrido acético (150 mi, 1.6 mol). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 3 horas, tiempo en el cual se disolvió el sólido. La mezcla de reacción se dejó enfriar posteriormente se vertió en agua-hielo (900 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, posteriormente el sólido fue eliminado mediante filtración y se secó sobre pentóxido fosforoso produciendo 7-acetoxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona en la forma de un sólido blanco (20.98 g, 84%). Espectro H RMN: (DMSOde) 2.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS-ESI: 235 [M + H] + . Se suspendió 7-acetoxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin- 4-ona (1 g, 4.3 mmol) en cloruro de tionilo (10.5 ml). Se agregó una gota de ?,?-dimetilformamida y la reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 2 horas, tiempo en el cual el sólido se disolvió. La mezcla de reacción se enfrió y el cloruro de tionilo se eliminó in vacuo. El residuo fue azeotropado con tolueno antes de suspenderse en cloruro de metileno. Se agregó una solución de amonia al 10% en metanol (40 ml) y la mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 80°C durante 15 minutos. Después de enfriar, los solventes se eliminaron in vacuo y el residuo se redisolvió en agua (10 ml) y se ajustó el pH a 7.0 con ácido clorhídrico 2M. El sólido resultante fue filtrado, lavado con agua y secado sobre pentóxido fosforoso produciendo 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina en la forma de un sólido color blanco (680 mg, 75%). Espectro H RMN: (DMSOd6) 4.00 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS-ESI: 211-213 [M + H] + . Aún manteniendo la temperatura dentro del rango de 0 a 5°C, se agregó una solución de bicarbonato de di-ter-butilo (41.7 g, 0.19 mol) en acetato de etilo (75 ml) en una solución de 4-piperidinocarboxilato de etilo (30 g, 0.19 mol) en acetato de etilo (150 ml) enfriado a una temperatura de 5°C. Después de agitar durante 48 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua (300 ml). La capa orgánica fue separada, lavada en forma sucesiva con agua (200 mi), ácido clorhídrico acuoso 0.1N (200 mi), carbonato de hidrógeno de sodio saturado (200 mi) y salmuera (200 mi), se secó (MgS04) y evaporó para producir 4-(1-ter-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo (48 g, 98%).
Espectro 1H RMN: (CDCI3) 1.25 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.55-1.70 (m 2H); 1.8-2.0 (d, 2H); 2.35-2.5 (m, 1H); 2.7-2.95 (t, 2H); 3.9-4.1 (br s, 2H); 4.15 (q, 2H). Se agregó una solución de hidruro de aluminio de litio 1 M en THF (133 mi, 0.133 mol) en porciones a una solución de 4-(1 -ter-butoxicarbonil)piperidin)carboxilato de etilo (48 g, 0.19 mol) en THF seco (180 mi) enfriado a una temperatura de 0°C. Después de agitar a una temperatura de 0°C durante 2 horas, se agregó agua (30 mi) seguido de hidróxido de sodio 2N (10 mi). El precipitado se eliminó mediante filtración a través de tierra diatomácea lavada con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó para producir 1-(ter-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina (36.3 g, 89%). MS (El): 215 [M.] + . Espectro H RMN: (CDCI3) 1.05-1.2 (m, 2H), 1.35-1.55 (m, 10H), 1.6-1.8 (m, 2H); 2.6-2.8 (t, 2H); 3.4-3.6 (t, 2H); 4.0-4.2 (br s, 2H). Se agitaron en diclorometano (30 mi) y se enfriaron en un baño de hielo/agua 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1.5 g, 7.12 mmol), 4-(hidroximetil)piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (también conocido como 1 -(ter-butoxicarbonil)-4-hidroximetilpiperidina) (1.8 g, 8.55 mmol) y trifenilfosfina (2.2 g, 8.55 mmol). Se agregó lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (1.7 mi, 8.55 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2:1 isohexano/acetato de etilo) produjo 4-{[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (2.1 g, 72%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 408.1 y 410.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd5) 1.33 (m, 2H); 1.52 (s, 9H); 1.90 (d, 2H); 2.16 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 4.11 (m, 5H); 4.22 (d, 2H), 7.50 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.98 (s, 1H). Se agitaron en 2-propanol (30 mi) 4-{[(4-cloro-6-metoxiqu i nazolin-7-il)ox¡]metil}piperidin-1 - carboxilato de terbutilo (1.0 g, 2.45 mmol) y 4-bromo-2-fluoroanilina (0.56 g, 2.94 mmol) y se agregó cloruro de hidrógeno (0.74 mi de una solución 4M en dioxano, 2.94 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El sólido se disolvió en metanol, se colocó en una columna de Isolute® SCX, se lavó con metanol y posteriormente se extrajo con amonia 7N en metanol para producir 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(p¡peridin-4-¡lmetoxi)quinazolina (920 mg, 81%) en la forma de una espuma color café pálido. LC-MS (ESI) 463.0 [M(8 Br)H] + . 1H R N (espectro): (DMSOd6) 1.41 (m, 2H); 1.89 (d, 2H); 2.08 (m, 1H); 2.71 (t, 2H); 3.16 (d, 2H); 4.06 (m, 5H); 7.30 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.17 (d, 1H), 7.93 (s, 1H); 8.46 (s, 1 H); 9.68 (br s, 1 H). Ejemplo 2 Se disolvieron 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperid¡n-4-ilmetoxi)quinazolina (1.0 g, 2.40 mmol), 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1.09 g, 2.88 mmol) y N, N-dimetilglicina (297 mg, 2.88 mmol) en N, N-dimetilformamida (10 mi) y se agregó di-isopropiletilamina (0.84 mi, 4.80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, hidróxido de sodio 2N, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2.5% amonia 7N en metanol/diclorometano) produjo 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-6- metoxiquinazolina (940 mg, 78%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 502.1 y 504.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1-17-1.35 (m, 2H); 1.83 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.62 (br t, 1H); 3.04 (m, 2H); 3.13 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.08 (br d, 1H); 4.40 (br d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). El material de partida se preparó como se indica a continuación: Se agitaron 4-{[(4-cloro-6-metoxiqu¡nazolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (1.0 g, 2.45 mmol), (preparado tal como se describió para el material de partida del ejemplo 1), y 4-cloro-2-fluoroanilina (0.33 mi, 2.94 mmol) en 2-propanol (30 mi) y se agregó cloruro de hidrógeno (0.74 mi de una solución 4M en dioxano, 2.94 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El sólido se disolvió en metanol, se colocó en una columna SCX Isolute® SCX, se lavó con metanol y posteriormente se extrajo con amonia 7N en metanol para producir 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (1.0 g, 98%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 417.1 y 419.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.47 (m, 2H); 1.93 (d, 2H); 2.13 (m, 1H), 2.78 (t, 2H); 3.20 (d, 2H), 4.06 (m, 5H); 7.31 (s, 1H); 7.45 (m, 1H), 7.67 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.46 (s, 1 H); 9.73 (br s, 1 H). Ejemplo 3 Se suspendió 7-{[(1-cloroacetil)piperidin-4-il]metox¡}-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (150 mg, 0.30 mmol) en O-diclorobenceno (3 mi) y se agregó pirrolidina (63 pl, 0.76 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 120°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y colocó directamente en una columna de sílice, se lavó con diclorometano para eliminar O-diclorobenceno y posteriormente se extrajo con amonia 7N al 2% en metanol/diclorometano para producir 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-[1-(pirrolidin-1-iIacetil)p¡peridin-4-il]metoxi}quinazolina (1 5 mg, 72%). LC-MS (ESI) 528.1 y 530.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.25 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.82 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.61 (br t, 1H); 3.03 (br t, 1H); 3.17 (d, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.06 (m, 3H), 4.39 (br d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.34 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H), 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1 H). El material de partida se preparó como se indica a continuación: Se suspendió 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-(piperidin-4-ilmetoxi)quinazolina (2.2 g, 4.85 mmol) (preparado tal como se describe para el material del ejemplo 2) en cloruro de metileno (100 mi) y se agregó di-isopropiletilamina (2.1 mi, 12.1 mmol). Se agregó lentamente cloruro de cloroacetilo (0.4 mi, 5.34 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron equivalentes de 0.5 adicionales de cloruro de cloroacetilo y di-isopropiletilamina y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. La mezcla se lavó con ácido clorhídrico 2N, se secó (MgS04) y concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2%-5%-7% metanol/diclorometano) produjo 7-{[(1-(cloroacetil)piperidin-4-il]metoxi}-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiqu¡nazolina (1.52 g, 62%) en la forma de un sólido color café. LC-MS (ESI) 493, 495 y 496.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.15-1.30 (m, 2H); 1.96 (d, 2H); 2.15 (m, 1H); 2.72 (m, 1H); 3.14 (m, 1H), 3.90 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.06 (d, 2H); 4.39 (m, 3H); 7.23 (s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.42 (s, 1H), 9.84 (br s, 1 H). Ejemplos 4-1 Utilizando un procedimiento análogo al que se describe en la preparación del ejemplo 3, se hizo reaccionar 7-{[1-(cloroacetil)piperidin-4-¡l]metoxi}-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina con la amina adecuada para proporcionar los compuestos que se describen en la tabla 1.
Tabla 1 9 6) 10 McNH 7) 11 8) Notas 1) 4-(4-cIoro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{[1-(p¡per¡d¡n-1-ilacetil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolina (95 mg, 58%). LC-MS (ESI) 542.1 y 544.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (D SOd6) 1.18 (m, 1H); 1.37 (m, 3H), 1.50 (m, 4H), 1.83 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.35 (m, 4H); 2.62 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 4.14 (d, 1H); 4.39 (d, 1H), 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H), 9.51 (s, 1H). 2) 4-(4-cIoro-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-{[1 - (morfolin-1 -ilacetil)piperidin-4-il]metoxi}quinazolina (98 mg, 59%). LC-MS (ESI) 544.1 y 546.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.19 (m, 1H); 1.36 (m, 1H), 1.84 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.41 (m, 4H); 2.63 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.27 (d, 1H); 3.58 (m, 4H), 3.95 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 4.10 (d, 1H); 4.39 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H), 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). 3) 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-({1 -[(3aR,6aS)- tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo-[4,5-c]pirrol-5-ilacetil]piperidin-4-¡l}metoxi)quinazolina (61 mg, 35%). LC-MS (ESI) 572.0 y 574.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.17 (m, 1H); 1.32 (m, 1H); 1.83 (d, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.24 (d, 2H); 2.63 (m, 1H), 3.00 (m, 3H); 3.13 (d, 1H), 3.27 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (m, 3H); 4.38 (d, 1H); 4.57 (s, 2H), 4.89 (s, 1H); 4.95 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). La (3RS,4SR)-3,4-metilendioxipirrolidina que se utilizó como un material de partida, se preparó como se indica a continuación. Se agregó en forma de gotas a una mezcla agitada de 3-pirrolina (25 g; pirrolidina que contiene el 65% de pureza) y acetato de etilo (125 mi) el cual se había enfriado a una temperatura de 0°C, una solución de bicarbonato de di-ter-butilo (Boc20, 78.95 g) en acetato de etilo (125 mi). La temperatura de reacción se mantuvo de 5 a 10°C durante la adición. La mezcla de reacción resultante se dejó templar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó en forma sucesiva con agua, una solución de ácido clorhídrico acuoso 0.1N, agua, una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. Se obtuvo en la forma de un aceite incoloro (62 g), una mezcla de 2:1 de 3- pirrolin- -carboxilato de terbutilo. 1H RMN (espectro): (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H), y pirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo, 1H RMN (espectro): (CDCI3) 1.5 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H). Una solución de la mezcla de materiales obtenida en acetona (500 mi), se agregó en forma de gotas a una mezcla de N-met¡lmorfolin-N-óxido (28.45 g), tetróxido de osmio (1 g) y agua (500 mi) en tanto que se mantuvo la temperatura de reacción debajo de 25°C. La mezcla de reacción se agitó posteriormente a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.f. 40-60°C) y acetato de etilo como eluente y mediante cromatografía de columna adicional sobre sílice utilizando mezclas polares en incremento de cloruro de metileno y metanol. Se obtuvo de esta forma (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo en la forma de un aceite (34.6 g). 1H RMN (espectro): (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H). Se enfrió a una temperatura de 0 a 5°C una solución de (3RS,4SR)-3,4-dihidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo (34.6 g) en DMF (400 mi) y se agregó en forma de gotas hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 0.375 mol). La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 5°C durante 1 hora. Se agregó dibromometano (15.6 mi) y la mezcla de reacción se agitó a una temperatura de 5°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. El DMF se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre sílice, utilizando mezclas polares en incremento de éter de petróleo (p.f. 40-60°C) y acetato de etilo como eluente. De esta forma se obtuvo (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidin-1 -carboxilato de terbutilo en la forma de un aceite incoloro (19.77 g). 1H RMN (espectro): (CDCI3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H). Una solución 5M de cloruro de hidrógeno enfriada en isopropanol (150 mi), se agregó a una solución de (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidin- - carboxilato de terbutilo (19.7 g) en cloruro de metileno (500 mi) que se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó templar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas.
El solvente se evaporó y el residuo se tituló bajo éter dietílico. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico y se secó. De esta forma se obtuvo clorhidrato de (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina en la forma de un sólido color beige (13.18 g). H RMN (espectro): (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H). El material obtenido se suspendió en éter dietílico y se agregó una solución acuosa de amonia metanólica. La mezcla resultante se filtró a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó a temperatura ambiente bajo vacío. Se obtuvo de esta forma (3RS,4SR)-3,4-metilenodioxipirrolidina el cual se utilizó sin purificación adicional alguna. 4) 7-({1-[(4-acetilpiperazin-1-¡l)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (70 mg, 39%). LC-MS (ESI) 585 y 587 [MH] + . H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.20 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.98 (s, 3H); 2.12 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.42 (m, 4H); 3.95 (s, 3H), 4.05 (m, 3H), 4.39 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H), 9.51 (s, 1H). 5) (3S)-7-({1 -[(3-hidroxipirrolidin-1 -il)acetil]piperid¡n-4- il}metoxi)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (34 mg, 20%). LC-MS (ESI) 543.9 y 546.0 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.18 (m, 1H); 1.32 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.83 (d, 2H), 1.96 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 1H); 3.02 (br t, 1H); 3.17 (dd, 1H), 3.30 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.38 (d, 1H); 4.65 (d, 1H), 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H), 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1 H) ; 9.51 (s, 1 H). 6) 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[(1-{[N-(2-metoxietil)amino]acetil}piperidin-4-il)metoxi]quinazoIina (65 mg, 22%). LC-MS (ESI) 532 y 534 [MH] + . H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.74 (m, 2H); 1.84 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.66 (m, 3H); 3.02 (t, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.85 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (s, 2H); 4.42 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). 7) 4-(4-cIoro-2-fluoroaniIino)-6-metoxi-7-({1-[(N-metilamino)acetil]piperidin-4-il}metoxi)quinazoIina (54 mg, 46%). LC-MS (ESI) 488 y 490 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.24 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.65 (m, 1H); 3.02 (t, 1H); 3.30 (dd, 2H); 3.86 (d, 1H); 3.95 (s, 3H), 4.03 (d, 2H); 4.42 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.57 (m, 2H), 7.80 (s, 1H); 7.36 (s, 1H), 9.52 (s, 1H). 8) 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(3,3-difluoropirroIidin-1 -il)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina (45 mg, 26%). LC-MS (ESI) 586.4 y 570.5 [ H] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.27 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.23 (m, 2H), 2.63 (m, 1H); 2.80 (t, 2H); 2.99 (m, 3H); 2.30 (d, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.03 (d, 2H); 4.38 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.31 (s, 1H). Ejemplo 2 Se disolvieron 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[2-(piperidin-4-il)-etoxi]quinazolina (310 mg, 0.72 mmol), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-iI)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (328 mg, 0.86 mmol) y ?,?-dimetilglicina (89 mg, 0.86 mmol) en N , N-d i m eti Iformam ida (10 mi) y se agregó di-isopropiletilamina (0.25 mi, 1.44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera (x2), hidróxido de sodio 2N, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (amonia 7N al 3% en metanol/diclorometano) produjo 4-(4-cloro-2-f luoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimet¡lamino)acet¡l + p¡peridin-4-¡l}etox¡)-6-metoxiquinazolina (200 mg, 54%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 516.1 y 518.1 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.03-1.19 (m, 2H); 1.77 (m, 5H), 2.19 (s, 6H); 2.56 (br t, 1H); 2.99 (m, 2H); 3.14 (br d, 1H); 3.95 (s, 3H), 4.02 (br d, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.37 (br d, 1H), 7.22 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se agitaron en diclorometano (25 mi) y se enfrió en un baño de hielo/agua 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (1.0 g, 4.75 mmol) (preparado tal como se describe para el material de partida del ejemplo 1), 4-(2-h¡droxietil)piper¡din-1 -carboxilato de terbutilo (1.3 g, 5.70 mmol) y trifenilfosfina (1.5 g, 5.70 mmol). Se agregó lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (1.1 mi, 5.70 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche antes de concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2:1 de isohexano/acetato de etilo) produjo un sólido pegajoso el cual se suspendió en éter dietílico y se filtró para producir 4-{2~[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)ox¡]etil}piperidin- -carboxilato de ter-butilo (1.4 g, 70%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 422.0 y 424.0 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.09 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.77 (m, 5H); 2.72 (m, 2H); 3.93 (br d, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.87 (s, 1H). Se agitaron en 2-propanol (15 mi) 4-{2-[(4-cIoro-6-metoxiquinazolin-7-il)ox¡]et¡l}p¡peridin-1 -carboxilato de terbutilo (0.4 g, 0.95 mmol) y 4-cloro-2-fluoroaniIina (126 µ?, 1.14 mmol) y se agregó cloruro de hidrógeno (1.2 mi de una solución 4M en dioxano, 4.75 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (amonia 7N al 10% en metanol/diclorometano) produjo 4-(4-cloro-2-fluoroanil¡no)-6-metoxi-7-[2-(piperidin-4-il)etoxi]quinazolina (320 mg, 75%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 431.0 y 433.0 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.09 (m, 2H); 1.57 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 2.45 (dt, 2H); 2.92 (br d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.18 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.52 (br s, 1H).
Ejemplo 13 Se disolvieron en N , N-di metí If orm ami d a (10 mi) 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[2-(piperidin-4-il)etoxi]quinazolina (330 mg, 6.94 mmol), hexafluorofosfato 0-(7-azabenzotriazol-1-M)-N,N,N\N'-tetrarnetiluronio (317 mg, 0.83 mmol) y N, N-dimetilglicina (86 mg, 0.83 mmol) y se agregó di-isopropiletilamina (0.24 mi, 1.39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera (x2), hidróxido de sodio 2N, se seco (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (amonia 7N al 3% en metanol/diciorometano) produjo 4-(4-bromo-2-f luoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}etox¡)-6-metoxiquinazolina (330 mg, 85%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 562.1 [M(81Br)H] + . H RMN (espectro): (DMSOde) 1.03-1.19 (m, 2H), 1.76 (m, 5H); 2.18 (s, 6H); 5.56 (br t, 1H); 2.98 (m, 2H), 3.11 (br d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (br d, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.34 (br d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.54 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.36 (s, 1H), 9.50 (s, 1H). El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se agitaron en 2-propanol (15 mi) 4-{2-[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]etil}piper¡din-1 -carboxilato de terbutilo (0.4 g, 0.95 mmol) (preparado tal como se describe para el material de partida del ejemplo 12) y 4-bromo-2-fluoroanilina (216 mg, 1.14 mmol) y se agregó cloruro de hidrógeno (1.2 mi de una solución 4M en dioxano, 4.75 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (amonia 7N al 10% en metanol/diclorometano) produjo 4-(4-bromo-2-f luoroanilino)-6-metoxi-7-[2-(piperidin-4-il)etoxi]quinazolina (339 mg, 75%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 472.9 y 474.9 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.10 (m, 2H); 1.58 (m, 1H), 1.69 (m, 4H), 2.46 (dt, 2H); 2.92 (br d, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.18 (t, 2H), 7.20 (s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H), 8.35 (s, 1H); 9.51 (br s, 1H). Ejemplo 14 Se disolvieron en N,N-dimetilformamida (4 mi) 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[(3R)-piperid¡n-3-ilmetoxi]quinazolina (150 mg, 0.36 mmol), hexaf I uo rof osfato de 0-(7-aza benzotri azo l-1-¡l)-N,N,N',N '-tetra metilu ron io (164 mg, 0.43 mmol) y N ,N-dimetilglicina (45 mg, 0.43 mmol) y se agregó di-isopropiletilamina (0.125 µ?, 0.72 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera (x2), hidróxido de sodio 2N, se secó (MgS04) y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (amonia 7N 2.5% en metanol/diclorometano) produjo 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({(3R)-1-[(N,N-dimetilamino)acet¡l]piperidin-3-¡l}metoxi)-6-metoxiquinazolina (138 mg, 76%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 502 y 504 [MH] + . H RMN (espectro): (DMSOd6 a 373°K) 1.45 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 3.05 (m, 4H); 3.95 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 4.20 (m, 2H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 9.15 (s, 1H). El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se agitaron en diclorometano (12 mi) 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (250 mg, 1.19 mmol) (preparado tal como se describe para el material de partida del ejemplo 1) (3R)-3-(hidroximetil)p¡peridin-1 -carboxilato de terbutilo (307 mg, 1.42 mmol) y trifenilfosfina (374 mg, 1.42 mmol) y se enfriaron en un baño de hielo/agua. Se agregó lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (280 µ?, 1.42 mmol) en diclorometano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (2:1 isohexano/acetato de etilo) produjo (3R)-{[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-il)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de terbutilo (400 mg, 82%) en la forma de un aceite viscoso. LC-MS (ESI) 408 y 410 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOds) 1.36 (m, 11H); 1.60 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.01 (m, 7H); 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 8.87 (s, 1H). Se agitaron (3R)-{[(4-cloro-6-metoxiquinazolin-7-¡l)oxi]metil}piper¡din-1 -carboxilato de terbutilo (400 mg, 0.98 mmol) y 4-cloro-2-fluoroanilina (130 µ?, 1.18 mmol) en 2-propanol (12 mi) y se agregó cloruro de hidrógeno (294 µ? de una solución 4M en dioxano, 1.18 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió y se filtró. El sólido se disolvió en metanol, se absorbió en una columna Isolute®, se lavó con metanol y se extrajo con amonia 7N en metanol para producir 164 mg del primer lote de producto en la forma de un sólido color blanco. La cromatografía de columna del filtrado concentrado (amonia 7N al 10% en metanol/diclorometano) produjo 41 mg adicionales de 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-[(3R)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolina el cual se combinó con el primer lote (205 mg en total, 50%). LC-MS (ESI) 417 y 419 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.25 (m, 1H); 1.41 (m, 1H), 1.59 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.38 (t, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.86 (d, 1H); 3.07 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.00 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H). Ejemplo 15 Se preparó 4-(4-cloro-2-fluoroan¡lino)-7-({(3S)-1-[(N,N-dimet¡lamino)acetil]piperidin-3-¡l}metoxi)-6-metoxiquinazolina utilizando un procedimiento análogo al que se describe en el ejemplo 4. LC-MS (ESI) 502 y 504 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6 a 373°K) 1.45 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.21 (s, 6H); 3.05 (m, 4H); 3.95 (m, 4H), 4.10 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (d, 1H), 7.40 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.80 (s, 1H), 8.37 (s, 1H); 9.15 (s, 1H). El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se hizo reaccionar 4-cloro-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina con (3S)-3-(hidroximetil)piperid¡n-1 -carboxilato utilizando un procedimiento análogo al que se describe para el material de partida en el ejemplo 14, para proporcionar (3S)-3-{[(4-cloro-6-metoxiqu¡nazolin-7-¡l)oxi]metil}piperidin-1 -carboxilato de terbutilo. LC-MS (ESI) 408 y 410 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.36 (m, 11H); 1.60 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.01 (m, 7H); 7.40 (s, 1H), 7.46 (s, 1H); 8.87 (s, 1H). Se preparó 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7- [(3S)-piperidin-3-ilmetoxi]quinazolina utilizando un procedimiento análogo al que se describe para el material de partida en el ejemplo 14. LC-MS (ESI) 417 y 419 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.25 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.95 (m, 1H), 2.38 (t, 1H), 2.50 (m, 1H); 2.86 (d, 1H), 3.07 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.00 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.34 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H), 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H).
Ejemplo 16 Se agitaron 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (986 mg, 2.71 mmol) y carbonato de potasio (412 mg, 2.98 mmol) en 1 -metilpirroüdinona (10 mi) y se agregó 1 -bromo-3-cloropropano (295 µ?, 2.98 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de 90°C durante 2 horas. Se agregaron clorhidrato de (3aR,6aS)-tetrahidro-3aH-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol (452 mg, 2.98 mmol) (preparado tal como se describe para el material de partida en el ejemplo 6), carbonato de potasio (412 mg, 2.98 mmol) y una cantidad catalítica de yoduro de potasio, y la mezcla se calentó a una temperatura de 90°C durante 3 horas adicionales. La mezcla se enfrió y se dividió entre agua y diclorometano. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró y el residuo se purificó a través de una combinación de cromatografía de columna (amonia 1N al 1% en metanol/diclorometano) y HPLC de preparación para producir 4-(4-bromo-2-fluoroanilino-6-metoxi-7-{3-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]propoxi}quinazolina (276 mg, 23%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 520.9 [M(81Br)H] + . H RMN (espectro): (DMSOd6) 1.95 (m, 2H); 2.15 (br d, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.01 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.17 (t, 2H); 4.57 (m, 2H); 4.86 (s, 1H); 4.95 (s, 1H), 7.17 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.54 (t, 1H), 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H), 9.51 (s, 1 H). El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se agitó una mezcla de 2-amino-4-bencilox¡-5-metoxibenzamida (J. Med. Chem. 1977, vol. 20, 146-149, 10g, 0.04 mol) y reactivo de Gold (7.4 mg, 0.05 mol) en dioxano (100 mi) y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se agregaron acetato de sodio (3.02 g, 0.037 mol) y ácido acético (1.65 mi, 0.029 mol) a la mezcla de reacción y se calentó durante 3 horas adicionales. La mezcla se evaporó, se agregó agua al residuo, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó (MgS04). La recristalización a partir de ácido acético produjo 7-benciloxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (8.7 g, 84%). Se agitó una mezcla de 7-benc¡Ioxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinazolin-4-ona (2.82 g, 0.01 mol), cloruro de tionilo (40 mi) y DMF (0.28 mi) y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se evaporó, el residuo se tomó en tolueno y se evaporó hasta secarse para producir 7-benciloxi-4-cloro- 6-metoxiquinazolina (3.45 g). Se calentó a reflujo durante 4 horas una solución de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina (8.35 g, 27.8 mmol) y 4-bromo-2-fluoroanilina (5.65 g, 29.7 mmol) en 2-propanol (200 mi). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con 2-propanol y posteriormente éter y se secó bajo vacío para producir clorhidrato de 7-bencilox¡-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9.46 g, 78%). Espectro 1H RMN: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95 (s, 3H), 7.09 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.31 (s, 1H). MS-ESI: 456 [MH] + . Análisis elemental Encontrado C 54.0 H 3.7 N 8.7 C22Hi7N3O2BrF0.9HCI Se requiere C 54.2 H 3.7 N 8.6% Se calentó a reflujo durante 50 minutos una solución de 7-benciloxi-4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina (9.4 g, 19.1 mmol) en TFA (90 mi). La mezcla se dejó enfriar y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante fue recolectado mediante filtración y disuelto en metanol (70 mi). La solución se ajustó a un pH de 9 a 10 con solución concentrada de amonia acuosa. La mezcla se concentró hasta la mitad del volumen inicial mediante evaporación. El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua y posteriormente éter, y se secó bajo vacío para producir 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-hidroxi-6-metoxiquinazolina (5.66 g, 82%). Espectro 1H RMN: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95 (s, 3H), 7.09 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.64 (d, 1H); 7.79 (s, 1 H); 8.31 (s, 1 H). MS-ESI: 366 [MH] + . Análisis elemental Encontrado C 49.5 H 3.1 N 11.3 Ci5HiiN302BrF Se requiere C 49.5 H 3.0 N 11.5% Ejemplo 17 Se suspendió 4-cloro-6-metoxi-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]etoxi}quinazol¡na (270 mg, 0.77 mmol) en 2-propanol (10 mi) y se agregó 4-bromo-2-fluoroanilina (175 mg, 0.92 mmol). Se agregó cloruro de hidrógeno (230 µ? de una solución 4M en dioxano, 0.92 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas, se enfrió y el sólido se filtró. El sólido se disolvió en amonia 7N en metanol, se concentró bajo presión reducida, se agregó agua y el sólido se filtró y se secó para producir 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]etoxi}qu¡nazolina (295 mg, 76%) en la forma de un sólido color blanco. LC- S (ESI) 506.9 [M(81Br)H] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 2.28 (br d, 2H); 2.80 (t, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.95 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.56 (m, 2H); 4.82 (s, 1H); 4.97 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.47 (m, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H).
El material de partida se preparó tal como se indica a continuación: Se calentaron en acetonitrilo (30 mi) a reflujo durante 2 horas clorhidrato de (3aR,6aS)-tetrahidro-3aH-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol (0.7 g, 4.62 mmol) (preparado tal como se describe para el material de partida en el ejemplo 6), carbonato de potasio (1.6 g, 11.5 mmol) y 2-bromoetanol (0.33 mi, 4.62 mmol). La mezcla se enfrió, se filtró y concentró bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (5% de metanol/diclorometano) produjo un aceite color naranja pálido el cual se disolvió en metanol, se absorbió sobre una columna Isolute® SCX, se lavó con metanol y se extrajo con amonia 7N en metanol para producir 2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]etanol (313 mg, 43%) en la forma de un aceite color amarillo pálido. H RMN (espectro): (CDCI3) 2.29 (m, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.17 (d, 2H); 3.63 (t, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.92 (s, 1H); 5.09 (s, 1 H). Se agitaron en diclorometano (10 mi) y se enfriaron en un baño de hielo/agua, 4-cloro-7-h¡drox¡-6-metoxiquinazolina (330 mg, 1.57 mmol), (preparado tal como se describe para el material de partida en el ejemplo 1), 2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]p¡rrol-5-il]etanol (300 mg, 1.88 mmol) y trifenilfosfina (494 mg, 1.88 mmol). Se agregó lentamente azodicarboxilato de di-isopropilo (371 µ?, 1.88 mmol) en diclorometano (2 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas antes de concentrarse bajo presión reducida. La cromatografía de columna del residuo (1%-2% metanol/diclorometano) produjo 4-cloro-6-metoxi-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1 ,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-il]etoxi}quinazolina (280 mg, 51%) en la forma de un sólido color blanco. LC-MS (ESI) 352 y 354 [MH] + . 1H RMN (espectro): (DMSOd6) 2.28 (d, 2H); 2.82 (t,2H), 3.12 (d, 2H), 4.01 (s, 3H); 4.33 (t, 2H); 4.56 (m, 2H); 4.81 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 8.88 (s, 1 H). Ejemplo 18 A continuación se ilustran las formas de dosificación farmacéutica representativas que contienen el compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en lo sucesivo el compuesto X), para uso terapéutico o profiláctico en humanos: (b) Tableta II ma/tableta Compuesto X 50 Lactosa Ph.Eur 223.75 Sodio de croscarmelosa 6.0 Almidón de maíz 15.0 Polivinilpirrolidona (5% de pasta p/v) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III ma/tableta Compuesto X 1.0 Lactosa Ph.Eur 93.25 Sodio de croscarmelosa 4.0 Pasta de almidón de maíz (5% de pasta p/v) 0.75 Estearato de magnesio 1.0 (d) Cápsula mq/cápsula Compuesto X 10 Lactosa Ph.Eur 488.5 Estearato de magnesio 1.5 (e) Invección 1 (50 ma/mh Compuesto X 5.0% p/v Solución de dióxido de sodio 1M 15.0% v/v Ácido clorhídrico 0.1 M (hasta ajustar pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% p/v Agua para inyección al 100% íf) Invección II (10 ma/mh Compuesto X 1.0% p/v Fosfato de sodio PB 3.6% p/v Solución de dióxido de sodio 0.1 M 15.0% v/v Agua para inyección al 100% Nota Las formulaciones anteriores pueden obtenerse a través de procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden ser recubiertas en forma entérica a través de medios convencionales, por ejemplo para proporcionar un recubrimiento de ftalato de acetato de celulosa.

Claims (13)

  1. R E I V I N D I C A C I O N E S compuesto de la fórmula I: en donde: Z es -NH-, -O-, ó -S-; R1 representa bromo o cloro; R3 representa Ci-3 alcoxi ó hidrógeno; R2 es seleccionado de los siguientes tres grupos: (i) Q1X1- en donde X1 representa -O-, -S-, ó -NR4-, en donde R4 es hidrógeno, desalquilo ó Ci-3alcoxiC2-3alquilo y Q1 es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2. 5a I q u i n i I o , C -6fluoroalquilo, am¡noC2.6alcanoílo, Ci- alquilaminoC2-6alcanoílo, d¡(Ci-4alquilo)aminoC2.5alcanoílo, C1-4alcox¡C -4alqu¡laminoC2-6alcanoí[o, C -6fluoroalcanoílo, carbamoíloC -6 alquilo, C -4alquilcarbamoíloC .6 alquilo, d¡(C1-4alqu¡lo)carbamoíloC1-6alqu¡lo, C -6alquilsulfonilo y C-i _ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, C-i. 4alquiIam¡noC2-6alcanoílo, di(Ci.4alquilo)aminoC2-6alcanoilo, Ci-4alcoxiCi_4alquilam¡noC2-6alcanoílo, C1-6fluorpalcanoílo, carbamoílo, C1-4alquilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo, carbamoíloCi-6alqu¡lo, C1-4alquilcarbamoíloC1-6alquilo, di(C -4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C-i_ 6fluoroalquilsulfon¡lo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i . 4cianoalquilo, C1-4alquilo, C -4hidroxialquilo, Ci-4alcoxi, Ci_ alcoxiC -4alquilo, Ci-4alquilsulfoniloC -4alquilo, d. 4alcoxicarbonilo, C _4aminoalquilo, C1-4alquilamino, di(C - 4alquilo)am¡no, C - alquilaminoC1- alquilo, di(C1- 4alquilo)aminoCi-4alquilo, C1-4alquilaminoCi-4alcoxi, di(C - 4alquilo)aminoCi-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C - 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1- alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci- alcoxiC1-4alqu¡laminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC -6alquilo, C -4alquilcarbamoíloC - 6alquilo, y di(C -4alquilo)carbamoíloC -6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C1-5alquiloW Q2 (en donde W1 representa -O-, -S- , -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)- NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C -3alquilo, C1-3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C -4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C -5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) Ci_4alquiloW2C1-4alqu¡loQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)-, -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ11S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11 , y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alquilo, C -3alcox¡C2- 3alquiIo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1-4haloalquilo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2Ci-4alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definiéron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) Ci- alquiloQ 3(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó , k es 0 ó 1 , y Q 3 y Q 4 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C -3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C-i. 3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C -4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci. 6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoC1-6alcanoilo, C 4alqu¡laminoC2-6alcano[lo, di(C1- alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1- alcoxiCi-4alqu¡laminoC2-6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C -4alquilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi-6alquilo, C1.4alquilcarbamoílo-Ci-6 alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, efluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-|. 4cianoalquilo, C -4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, C i- alcoxi, Ci_ 4alcoxiC _4alquilo, C1-4alquilsulfoniloC1- alquilo, Ci- alcoxicarbonilo, C -4aminoalquilo, C -4alquilamino, di(C1- 4alquilo)amino, Ci- alquilaminoC -4alquilo, di(Ci_ 4alquilo)aminoC -4alquilo, C1-4alquilaminoC1_4alcoxi, di(Ci. 4alquilo)aminoC1. alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci_ alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos , seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q 4 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C -6fluoroalquilo, d-6alcanoílo, aminod. 6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i- 4alquilcarbamoílo, di(Ci- alquilo)carbamoílo carbamoíloCi. 6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, d i ( C 1 _ 4alquilo)carbamoiloCi-6alquilo, C1-6alqui[sulfonilo, y C-i-6fluoroalquilsulfon¡lo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4aIquiloQ13-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q13 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q 4n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q 4n está enlazado a C-i-6alquilo a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde Q1 n contiene opcionalmente 1 , 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C-i-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoCi-6alcanoílo, C1-4aIquilaminoC2-6alcanoíIo, di(C-|. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C-i_4alcox¡C1- alquilaminoC2_ 6alcanoílo, Ci.6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci. 4aIquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, C - alquilcarbamoílo-C -6alqu¡lo, di(Ci. 4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, Ci-6alquilsuIfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci. 4cianoalquilo, C1-4alquilo, C1-4hidroxialqui[o, C1-4alcoxi, Ci. 4alcoxiCi-4alquilo, C -4alquilsulfoniloC1-4alquilo, C 4alcoxicarbonilo, Ci-4aminoalquilo, C - alquilamino, di(Ci. alquilo)amino, Ci-4alquilaminoC1- alquilo, d¡(C 4alquilo)am¡noCi_4alqu¡lo, Ci- alquilaminoC1-4alcox¡, ó\(C-. 4alquilo)aminoC1-4alcoxi, y un grupo -(-0-) (C . 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquiIo), ó Q1 n contiene un solo substituyente seleccionado de metiienodioxi y etilenodioxi); (ii) Q15W3- en donde W3 representa -NQ16C(0)-, -C(0)NQ17-, -S02NQ18-, -NQ19S02-, ó -NQ20- (en donde Q16, Q17, Q18, Q19, y Q20 representan cada uno independientemente C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C -4haloalquilo), y Q15 es d. 6haloalquilo, C2_5alquenilo, ó C2-5alquinilo; y (iii) Q2 W4Ci-5alquiloX1 , en donde X1 es tal como se definió anteriormente, W4 representa -NQ22C(0)-, C(0)NQ23-, -S02NQ24-, -NQ25S02-, ó -NQ26- (en donde Q22, Q23, Q24, Q25, y Q26 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, Ci.3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, o Ci-4haloalquilo), y Q21 representa Ci_6haloalquilo, C2-5alquenilo, ó C2- 5alquinilo; o una sal del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es -NH-. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó con la reivindicación 2, caracterizado porque R3 es metoxi. 4. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 2, y 3, caracterizado porque X1 es -O-. 5. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo (ii) de los grupos (i), (ii), y (iii) definidos en la reivindicación 1. 6. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo (iii) de los grupos (i), (i i), y (iii) definidos en la reivindicación 1. 7. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es seleccionado del grupo (i) de los grupos (i), (ii), y (¡ii) definidos en la reivindicación 1. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es Q X1-, en donde X1 es tal como se definió en la reivindicación 1 y Q1 es seleccionado de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un su bstituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alquMaminoC2-6alcanoílo, di(Ci. 4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, Ci.4alcox¡C _4alquilam¡noC2-6alcanoíIo, C1-6fluoroalcanoílo, c a r b a m o í I o C i -e a I q u i I o , C^. 4alquilcarbamoíloCi.6alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoíloC - 6a I q u i I o , Ci_6alquilsulfonilo y C -6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C-i-6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, C1.4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C-|. 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC-i-4alquilaminoC2. 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-). 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloCi, 6alquilo, C - alquilcarbamoíloCi-Salquilo, di(C-i. 4alquilo)carbamoíloC -6alqu¡lo, C -6alquilsuIfon¡lo, d. 6fluoroalqu¡lsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i_ 4cianoalq ui lo, C1- alquilo, C1-4hidroxialquilo, C1-4alcoxi, C-i. 4alcox¡C1-4alquilo, Ci.4alquilsulfoniloCi-4alquilo, d. 4alcoxicarbon¡lo, C-i-4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(C-i. 4alquilo)amino, C-i-4alquilaminoC1-4alquilo, di(C-i. alquilo)aminoCi-4alquilo, C -4alquilaminoC -4alcoxi, di(Ci_ 4alquilo)aminoCi-4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(C-|. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C .4alquilo)l ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2. 5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci-4alcoxiC1_4alquilaminoC2-6alcanoílo, carbamoíloC1-6alquilo, C1_4alquilcarbamoíloC - 6alquilo, y di(Ci-4alquilo)carbamoíloCi_6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente;
  2. 2) (en donde W representa -O-, -S- , -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)- NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó - Q7- (en donde Q3, Q4, Q5, Q6, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alquilo, Ci-3alcox¡C2-3alqu¡lo, C2-5alquenilo, C2-5aIquiniIo, ó C1-4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente;
  3. 3) Ci-5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente);
  4. 4) C2.5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente);
  5. 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente);
  6. 6) Cl-4alqu¡loW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)-, -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ1 S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q 1 , y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, C1-3alqu¡lo, C1.3alcoxiC2- 3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C -4haloalqu¡lo), y Q2 es tal como se definió anteriormente);
  7. 7) C2-5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente);
  8. 8) C2-5alquiniloW2C1- alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente);
  9. 9) C1-4alquiloQ 3(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13 y Q14 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C1-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo d. 3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Cn-4alcox¡, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Cn. 6fluoroalquilo, C-i-6alcanoílo, aminoCi-6alcanoílo, C-i. alqu¡laminoC2-6alcanoílo, di(Ci-4alquiIo)aminoC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoíIo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C1-4aIquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6aIquilo, C1-4alqu¡lcarbamoílo-Ci-6 alquilo, di(Ci-4alqu¡lo)carbamoíloC -6alqu¡lo, Ci.6alquilsulfonil o , C i . 6fluoroalquilsulfon¡lo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci. 4cianoalquilo, C-i-4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, Ci-4alcoxi, C-i. 4alcox¡C1-4alquilo, C-|. alquilsulfoniloCi-4alquilo, C-i. 4alcoxicarbonilo, Ci-4aminoalquilo, C1-4alquilamino, d¡(C-i. 4alqu¡lo)amino, Ci-4alquilaminoC1-4alquilo, di(C-i_ 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C -4alquilaminoC - alcoxi, di(Ci. 4alquiIo)aminoC1-4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(C1- 4alquilo)gan¡lloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1-4alquilo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q 4 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C -6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2.6alcanoílo, di(C1- 4aIquilo)aminoC2-6alcanoílo, C-|. alcoxiC1- alquilaminoC2. 6alcanoíIo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, d. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-Ci-6alqu¡lo, di(Ci_ 4alqu¡lo)carbamoíIoC1-6alquilo, C -6alquiIsulfoniIo, y C 6f luoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente;
  10. 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q13 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q14n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q14n está enlazado a C1-6alquilo a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5aIqu¡n¡lo, Ci-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC1-6alcanoílo, 4alquilam¡noC2-6alcanoílo, di(C-i-4alquilo)aminoC2-6alcanoilo, Ci-4alcoxiC -4alqu¡lam¡noC2-6alcanoílo, C^efluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i-4alquilcarbamoílo, d¡(C-i_4alquilo)carbamoílo carbamoíloCi-6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1-6 alquilo, di(C-i-4alquilo)carbamoiloC -6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, Ci-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci_ 4cianoalquilo, C -4alquilo, C -4hidroxialquilo, C -4alcoxi, C^. 4alcoxiC-i-4alquilo, C - alqu¡lsulfoniloC -4alquilo, C-i. 4alcoxicarbonilo, C1.4aminoalquilo, C1- alquilamino, d i ( C n _ 4alquilo)amino, Ci- alquilaminoCi- alqu¡lo, d i ( C 1 _ 4alquilo)aminoC-i.4alquilo, Ci_4alquilaminoC -4alcoxi, d i ( C 1. alqu¡lo)am¡noC-i.4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(Ci_ 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1, g es 0 ó 1, y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci- alquilo), ó Q 4n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi). 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 es Q X1-, en donde X1 es tal como se definió en la reivindicación 1 y Q1 es seleccionado de los siguientes diez grupos: 1) Q2 (en donde Q2 es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de aminoC2.6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2-6alcanoilo, di(Ci.4alquilo)aminoC2-5alcanoílo, Ci-4alcoxiCi- alquilaminoC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoíloC -6alquilo, C -4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, di(C1-4alquilo)carbamoíloC1-6alquiIo, C -6alqu¡Isulfonilo y Ci. efluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C -6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, Ci. 4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(C -4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, C-i-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C1-4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo, carbamoíloCi.6alquilo, C -4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, d¡(C1-4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C-i. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-|. 4cianoalquilo, C1-4alquilo, C1- hidroxialquilo, Ci- alcoxi, C-i. 4alcoxiC -4alquilo, C1-4alquilsulfoniloC1-4alquilo, Ci. 4alcoxicarbonilo, C1- aminoalquilo, C - aIquilam¡no, di(Ci_ 4alquilo)amino, Ci-4alquilaminoC -4alquilo, di(Ci. 4alquiIo)aminoC1- alquilo, Ci-4alquilaminoC -4alcoxi, di(Ci. 4alquilo)aminoC - alcoxi, y un grupo -(-0-)f(Ci. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C -4alquilo), ó Q2 contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1 sea Q2 y X1 sea -O- entonces Q2 debe contener al menos un su bstituyente seleccionado de C2- 5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-4alcoxiC1-4alqu¡IaminoC2- 6alcanoílo, carbamoíloC -6alquilo, C -4alquilcarbamoíloCi. 6alquilo, y d¡(C1-4alquilo)carbamoíloC-i-6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) Ci-5alquiloW1Q2 (en donde W1 representa -O-, -S-, -SO-, -S02-, -C(O)-, -OC(O)-, -NQ3C(0)-, -C(O)-NQ4-, -S02NQ5-, NQ6S02-, ó -NQ7- (en donde Q3, Q4, Q5, QB, y Q7 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ci-3alquilo, C -3alcoxiC2-3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1,4haloalquilo) y Q2 es tal como se definió anteriormente; 3) C -5alquiloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió anteriormente); 6) C-i-4alquiIoW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 representa -O-, -S-, -SO-, -SOz-, -C(O)-, -OC(O)-, NQ8C(0)-, -C(0)NQ9, -S02NQ10-, -NQ11S02-, ó -NQ12- (en donde Q8, Q9, Q10, Q11, y Q12 representan cada uno independientemente hidrógeno, Ct_3alquilo, Ci-3alcox¡C2- 3alquilo, C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, ó C1-4haloalquiIo), y Q2 es tal como se definió anteriormente); 7) C2-5alqueniloW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 8) C2-5alquiniloW2C .4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definieron anteriormente); 9) C1-4alquiloQ13(C1-4alquilo)(W2)kQ14 (en donde W2 es tal como se definió anteriormente, j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , y Q 3 y Q14 son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C-i. 3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C -4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionad os de C 2-5 a I q u e n i I o , C2-galquinilo, C-i. 6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoCi_6alcanoílo, C-i. aIquiIaminoC2-6alcanoilo, di(C-|, alquilo)aminoC2-6alcanoilo, Ci-4alcoxiC1-4alquilaminoC2-6alcanoílo, C1-6fIuoroalcanoílo, carbamoílo, C ,4alquilcarbamoílo, di(C1-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC1-6 alquilo, C1-4alqu¡lcarbamoílo-C1-6alqu¡lo, di(Ci.4alquilo)carbamoiloC -5alquilo, Ci-6alqu¡lsulfonilo, d. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, Ci. 4cianoalquilo, Ci-4alquilo, C1-4hidroxialquilo, Ci- alcoxi, C-t. 4alcoxiC1-4alquilo, Ci- alquilsulfoniIoCi_4alquilo, d. 4alcoxicarbonilo, Ci.4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(Ci_ 4alquilo)amino, C -4alquilaminoCi- alquilo, di(C-i. 4aIquilo)aminoC -4alquilo, Ci- alquilaminoCi-4alcoxi, 4alquilo)aminoC1-4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(Ci. 4alqu¡lo)ganilIoD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente ¡nsaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C -4alquilo), siempre que Q 3 no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13 y Q14 deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC-i. 6alcanoílo, C1- alquilaminoC2-6alcanoíIo, di(Ci. 4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C - alcoxiC -4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC-i. 6alquilo, C -4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, di(C-|. 4alquilo)carbamoíloC-i-6alquilo, C1-6alquilsulf onilo, y C-i_ 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alqu¡loQ1 n, en donde Q13 es tal como se definió anteriormente y no es hidrógeno, y Q14n es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros que contiene al menos un átomo de hidrógeno y contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de N y O, en donde Q 4n está enlazado a C-i-6alquilo a través de un átomo de nitrógeno y en donde Q14n contiene opcionalmente 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alqueniIo, C2-5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoC -6alcanoílo, C-i. 4aIquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci.4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, Ci-4alcoxiC-i-4alquilaminoC2.6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, Ci.4alqu¡lcarbamoílo, di (C-i-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC -6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1-6aIqu¡lo, di(C -4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, d-6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, d-4cianoalquilo, Ci-4alquilo, C1- hidroxialquilo, C1- alcoxi, d-4alcoxiCi-4alquilo, C1.4alquilsulfoniloC - alquilo, d-4alcoxicarbonilo, C - aminoalquilo, d.4alquilamino, d i ( C 1. 4alquilo)amino, C .4alquilaminoCi-4alquilo, di(d- 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C1-4alquilaminoC1-4alcoxi, di(C1- 4alquilo)aminoC1-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(d-4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), ó Q1 n contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi). 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , de la fórmula la: en donde: Za es -NH-, -O-, ó -S-; R1a representa bromo o cloro; R3a representa C-i-3alcox¡ ó hidrógeno; X a representa -O-, -S-, ó -NR4a-, en donde R4a es hidrógeno, C1-3alquilo ó Ci-3alcoxiC2-3alquilo; R2a es seleccionado de uno de los siguientes grupos: (1) Ci-5alquiloR5a (en donde R5a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfoiina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-4alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2-4alcanoílo, di(C -4alquilo)aminoC2-4alcanoilo, Ci-4alcoxiCi. 4alquilam¡noC2-4alcanoílo, metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C2-5alqueniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente); 3) C2-5alquiniloR5a (en donde R5a es tal como se definió anteriormente), 4) C1-5alquiloR6aC(0)(CH2)maR7a (en donde ma es 1 ó 1; R6a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de morfolina, pirrolidina, piperidina, y piperazina en donde el anillo heterocíclico puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de fluoro, hidroxi, y metilo, y R7a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a (CH2)ma, a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, Ci-4aIcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); y 5) C1-5aIqu¡loR6a(CH2)maC(0)R8a (en donde ma y R6a son tal como se definió anteriormente y R8a es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros seleccionado de pirrolidina, piperidina, piperazina, y morfolina en donde el anillo heterocíclico está enlazado a C(O) a través de un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, y en donde el anillo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de hidroxi, halógeno, C -4alcanoílo, metilenodioxi, y etilenodioxi); o una sal del mismo. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula Ib: (Ib) en donde: Z, R y R3 son tal como se definió anteriormente, y R2b es seleccionado de los siguientes tres grupos: (i) Q X1- en donde X1 es tal como se definió anteriormente y Q es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-salquenilo, C2- 5alquinilo, Ci_6fluoroalquilo, aminoC2-6alcanoílo, C-¡. alquilaminoC2-6alcanoílo, d¡(C1-4alquilo)am¡noC2-5alcanoílo, C1-4a[coxiCi-4alquilaminoC2-6alcanoilo, Ci-6fIuoroalcanoílo, carbamoíloCi-6alqu¡Io, C1-4alquilcarbamoíloCi-6 alquilo, di(Ci-4alquilo)carbamoiloC1-6alquilo, y d. 6fluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquiniio, C -6fluoroalquilo, Ci_6alcanoílo, aminoC2-6alcanoílo, C alquilaminoC2-6alcanoílo, d¡(C -4alquiIo)aminoC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC -4alqu¡lam¡noC2-6alcanoílo, C -6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C1-4a!quilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC1-6alquilo, C-i-4alqu¡lcarbamoíloCi-6alqu¡lo, di(C1.4alqu¡lo)carbamoíloC -6alqu¡lo! C1-6alquilsulfonilo, C-|. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. 4cianoalquiIo, C1-4alquilo, C - hidroxialquilo, C -4alcox¡, C-|. 4alcoxiCi-4alquilo, C - aIquilsulfoniloC1- alquilo, C-t. 4alcoxicarbonilo, Ci- aminoalquilo, C - alquilamino, di(Ci-4alquilo)amino, C -4alquilaminoC1-4alquilo, di(Ci. 4alquilo)am¡noCi- alqu¡lo, Ci-4alq uilaminoC1-4alcoxi, 4alquilo)aminoC -4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C-|. 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C1.4alquilo)I ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); siempre que Q1b sea Q2b y X1 sea -O- entonces Q2b debe contener al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, C1-4aIcoxiC-i-4alquilarninoC2- 6alcanoílo, carbamoíloCi-6alquilo, Ci-4alquilcarbamoíloC1- 6alquilo, y di(C1-4alquilo)carbamoíloCi-6alquilo, y opcionalmente puede contener uno o dos substituyentes adicionales tal como se definió anteriormente; 2) C . .5alquiloW1Q2 (en donde W1 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1 ); 3) Ci. .5alquiloQ b (en donde Q b es tal como se definió en la reivindicación 1); 4) c2. .5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió en la reivindicación 1); 5) c2 -5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió en la reivindicación 1); 6) Ci. -4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1); 7) C2.5alqueniloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1); 8) C2-5alquiniloW2C1- alqu¡loQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1); 9) C1-4alquiloQ13b(C1-4alquilo)(W2)kQ14b (en donde W2 es tal como se definió en la reivindicación 1 , j es 0 ó 1 , k es 0 ó 1 , y Q 3b y Q14b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C1-3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y C1-4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5alquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fluoroalquilo, Ci-6alcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, Ci.4alquilaminoC2-6alcanoílo, di(Ci. 4alquiIo)am¡noC2-6alcanoílo, C1.4alcoxiC-i-4alquilaminoC2-6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC^ 6alquiIo, C . alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, di Cí. 4alqu¡lo)carbamoíloC -6alqu¡lo, C1-6alquilsulfonilo, d. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. 4cianoalquilo, C1-4alquilo, C1- hidroxialquilo, C-i- alcoxi, C^. alcoxiC1-4alquilo , C1-4alquilsulfoniloC1.4alquilo, d. 4alcoxicarbonilo, C1- aminoalquilo, Ci- alquilamino, d\(C . 4alquilo)amino, Ci-4alquilaminoCi-4aIquilo, di(C - 4alquilo)aminoC1-4alquilo, C1-4alquilaminoC1-4alcoxi, <¿ (C-\. 4alquilo)aminoCi-4alcox¡, y un grupo -(-0-)f(Cn- 4alquilo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci-4alquilo), siempre que Q13b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q 3b y Q1 b deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2.5alquenilo, C2- 5alquinilo, Ci-6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoCi. 6alcanoílo, Ci-4alquilaminoC2-6alcanoílo, d i ( C -i . 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C1.4alcoxiC -4alquilaminoC2- 6alcanoílo, C1-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamoíloC!. 6alquilo, C .4alquilcarbamoílo-Ci-6alquilo, d\(C†. 4alquilo)carbamoíloC1-6alquilo, C -6alquilsulfonilo, y C-|. efluoroalquilsulfonilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; 10) C1-4alquiloQ13-C(0)-C1-4alquiloQ14n, en donde Q 3 y Q14n son tal como se definió en la reivindicación 1); y (ii) Q 5W3- (en donde W3 y Q15 son tal como se definió anteriormente); y (¡ii) Q21W4C1-5alquiloX\ en donde X1, W4 y Q2 son tal como se definió anteriormente; o una sal del mismo. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R2b es Q1bX1-, en donde X1 es tal como se definió en la reivindicación 1, y Q b es seleccionado de uno de los siguientes diez grupos: 1) Q2b (en donde Q2b es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de d-4alcoxiCi_ 4alquilaminoC2-6alcanoílo, C -4alquilcarbamoíloCi-6alquilo, y di(C1-4alquilo)carbamoíloCi,6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico puede contener opcional mente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de C2-5alquenilo, C2-5alquinilo, Ci.6fluoroalquilo, C1-6alcanoílo, aminoC2- 6alcanoílo, C1-4alqu¡lam¡noC2-6alcanoílo, d¡(C-|. 4alquilo)am¡noC2-6alcanoílo, C1-4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, d. 4alquilcarbamoílo, di(C -4alquilo)carbamoílo, carbamoíloC-i. 6alquiIo, Ci-4alquilcarbamoíloC1-6alquilo, di(C-i. 4alqu¡lo)carbamoíloC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, Ci. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. 4cianoalquilo, C1.4alquilo, Ci-4hidroxialquilo, Ci-4alcoxi, C-i. 4alcoxiCi-4alquilo, C1-4alquilsulfoniloCi-4alquilo, Ci_ 4alcoxicarboniIo, C-i-4aminoalquilo, C -4alquilamino, di(Ci- alquilo)amino, C1-4alquilaminoC1.4alquilo, di(C1- 4alqu¡lo)am¡noCi- alquilo, C -4alquilaminoC -4alcoxi, d\(C-\. alqu¡Io)aminoC-i-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C1- 4alqu¡lo)ganilloD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con de 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo cíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de Ci_4alquilo), ó Q2b contiene un solo substituyente seleccionado de metilenodioxi y etilenodioxi); 2) C -5alquiloW Q2 (en donde W y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1 ); 3) C1-5alquiloQ2b (en donde Q2b es tal como se definió en la reivindicación 1); 4) C2-5alqueniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió en la reivindicación 1); 5) C2-5alquiniloQ2 (en donde Q2 es tal como se definió en la reivindicación 1); 6) C1-4alquiloW2C1-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1 ); 7) C2-5alqueniloW2Ci-4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1); 8) C2-5alquiniloW2C -4alquiloQ2 (en donde W2 y Q2 son tal como se definió en la reivindicación 1); 9) C1.4alquiloQ 3b(Ci-4alquilo)(W2) Q1 b (en donde W2 es tal como se definió en la reivindicación 1, j es 0 ó 1, k es 0 ó 1, y Q13b y Q1 b son cada uno seleccionados independientemente de hidrógeno, C -3alquilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo C -3alquilo puede contener 1 ó 2 substituyentes seleccionados de oxo, hidroxi, halógeno, y Ci-4alcoxi, y en donde el grupo cíclico puede contener 1, 2, ó 3 substituyentes seleccionados de C2-5aIquenilo, C2- 5alquinilo, C1-6fl uoroalquilo, C-i-6alcanoílo, aminoC-i. 6alcanoílo, C - alquilaminoC2-6aIcanoílo, d i ( C n . 4alquilo)aminoC2-6alcanoílo, C -4alcoxiC1-4alquilaminoC2- 6alcanoílo, Ci-6fluoroalcanoílo, carbamoílo, C-i. 4alquilcarbamoílo, di(Ci-4alquilo)carbamoílo carbamo íloC-i. 6alquilo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1-6alquilo, di(Ci- 4alquilo)carbamoíloC-i-6alquilo, Ci-6alquilsulfonilo, d. 6fluoroalquilsulfonilo, oxo, hidroxi, halógeno, ciano, C-i. 4cianoalquilo, Ci.4alquilo, C -4hidroxialquilo, C1- alcoxi, C-i. 4alcoxiC -4alquilo, C -4alquilsulfoniloC-i-4alquilo, C-i. 4alcoxicarbonilo, C1-4aminoalquilo, Ci-4alquilamino, di(Ci. 4alquilo)amino, Ci-4alquilaminoCi-4alquilo, di(Ci_ alquilo)aminoCi.4alquilo, C-i-4alqu¡laminoC1- alcoxi, di(C1- 4alquilo)aminoC-i-4alcoxi, y un grupo -(-0-)f(C - 4aIqu¡lo)ganilIoD (en donde f es 0 ó 1 , g es 0 ó 1 , y el anillo D es un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros con 1 a 2 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, S, y N, en donde el grupo heterocíclico puede contener uno o más substituyentes seleccionados de C -4alquilo), siempre que Q13b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13b y Q 4b deban ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C2-5alquenilo, C-i. 4alcoxiCi-4alquilam¡noC2-6alcanoílo, Ci-4alquilcarbamoílo-C-|, 6alquilo, y di(C -4alquiIo)carbamoíloC1-6alquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente; y 10) C1-4alquiloQ13b-C(0)-C1-4alquiloQ 4n, en donde Q 3b y Q14b son tal como se definió anteriormente y siempre que Q14b no pueda ser hidrógeno y uno o ambos de Q13b y Q14 puedan ser un grupo heterocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 6 miembros tal como se definió anteriormente, y en donde el grupo heterocíclico contiene al menos un substituyente seleccionado de C-i. 4alcox¡Ci -4 alquilaminoC2-6alcanoílo, Ci-4alquilcarbamoílo-C1- 6alquilo, y di(Ci-4alqu¡lo)carbamoíloCi-6aIquilo, y en donde el grupo heterocíclico contiene opcionalmente uno o dos substituyentes adicionales seleccionados de los definidos anteriormente). 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , seleccionado de: 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cIoro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}metoxi)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-{[1-(pirrolid¡n-1-ilacetil)piper¡din-4-il]metoxi}quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-{[1-(p¡peridin-1-acetil)piperidin-4-¡l]metoxi}quinazolina, 4-(4-cIoro-2-fIuoroanilino)-6-metoxi-7-{[1 - (morfolin-4-ilacetil)piperidin-4-¡l]metoxi}quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-({1 -[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxol[4,5-c]p¡rrol-5-ilacet¡l]piperid¡n-4-il}metoxi)quinazol¡na, 7-({1-[(4-acetilpiperaz¡n-1-il)acetil]p¡peridin-4-¡l}metox¡)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-6-metoxiquinazolina, (3S)-4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(3-hidroxipirrolid¡n-1-il)acetil]p¡peridin-4-il}metoxi)-6-metoxiqu¡nazol¡na, 4-(4-cIoro-2-fluoroan¡lino)-6-metoxi-7-[(1 -{[N-(2-metoxietiI)amino]acetil}piperidin-4-il)metoxi]quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroaniIino)-6-metox¡-7-[(1-{[N-met¡lamino)acetil}p¡per¡din-4-il}metox¡)quinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({1-[(3,3-difIuoropirroIidin-1-il)acet¡l]piperidin-4-¡l}metoxi)-6-metox¡quinazoIina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimetilamino)acetil]piperidin-4-il}etoxi)-6-metox¡quinazol¡na, 4-(4-bromo-2-fIuoroanilino)-7-(2-{1-[(N,N-dimetiIamino)acetiI]p¡per¡din-4-¡l}etoxi)-6-metox¡qu¡nazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({(3R)-1-[(N,N-dimetilarn¡no)acetil]piperidin-3-il}metox¡)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-cloro-2-fluoroanilino)-7-({(3S)-1-[(N,N-dimetilamino)acetil]p¡peridin-3-¡l}metox¡)-6-metoxiquinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino-6-metoxi-7-{3-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5- ¡l]propox¡}quinazolina, 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metox¡-7-{2-[(3aR,6aS)-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-c]pirrol-5-¡l]8toxi}quinazoIina, y sales de los mismos. 14. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones anteriores en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. 15. Un proceso para la preparación de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula I ó una sal del mismo, en donde el proceso comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II: (H) en donde R2 y R3 son tal como se definió en la reivindicación 1, y L1 es una porción desplazable, con un compuesto de la fórmula III: (ID) en donde R1 y Z son tal como se definió reivindicación 1 ; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en donde Z, R1 y R3 son tal como se definió en la reivindicación 1 con un compuesto de la fórmula V: R3-L1 (V) en donde R3 es Q1, Q15 ó Q21 W4C1-5alquilo, X2 es X1 ó W3 y L1 es tal como se definió en la presente invención, y en donde Q1, Q 5, Q2\ W4, X1 y W3 son tal como se define en la reivindicación 1; (c) la reacción de un compuesto de la fórmula VI: (VI) con un compuesto de la fórmula Q1-X1-H (Vlla) Q15-W3-H (VI Ib) Q21-W -C1.5a¡quilo-X1-H (Vilo) (en donde L1 es tal como se definió en la presente invención, y R\ R3, Z, Q1, Q15, Q21, W3, W4, y X1 son tal como se definió en la reivindicación 1); (d) la desprotección de un compuesto de la fórmula VIII: en donde R , R3, y Z son tal como se definió en la reivindicación 1, y R6 representa un grupo R2 protegido en donde R2 es tal como se definió en la reivindicación 1, pero contiene además uno o más grupos de protección P2; (e) la adición de un substituyente a un compuesto de la fórmula IX: (IX) en donde R1, R3 y Z son tal como se definió en la reivindicación 1, y R7 representa un grupo R2 el cual aún tiene que ser substituido con su substituyente final; y cuando se requiere una sal del compuesto de la fórmula I, la reacción del compuesto obtenido con un ácido o base mediante lo cual se obtiene la sal deseada. 16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 17. El uso de un compuesto de la fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reducción de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente. 18. Un método para producir un efecto antiangiogénico y/o de reducción de permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente, tal como un ser humano, que necesita del tratamiento, en donde el método comprende administrar al animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I tal como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003202094B2 (en) * 2002-02-01 2009-10-08 Astrazeneca Ab Quinazoline compounds
GB0519879D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CA2729303A1 (en) 2008-06-30 2010-01-14 Angioblast Systems, Inc. Treatment of eye diseases and excessive neovascularization using a combined therapy
CA2784119A1 (en) * 2009-12-15 2011-06-23 Neurop, Inc. Compounds for the treatment of neurologic disorders
TWI577671B (zh) * 2011-11-14 2017-04-11 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Aminoquinazoline derivatives and salts thereof and methods of use thereof
CN105330653A (zh) * 2014-08-11 2016-02-17 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 喹唑啉衍生物
US9854482B2 (en) * 2015-04-21 2017-12-26 International Business Machines Corporation Controlling a delivery of voice communications over a cellular data network or a wireless network based on user's profile
WO2017139417A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Vitrisa Therapeutics, Inc. Compositions with improved intravitreal half-life and uses thereof
CN106565681B (zh) * 2016-11-10 2019-07-09 中国医学科学院放射医学研究所 含硝基咪唑基团的苯胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
BR9707495A (pt) * 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
KR100489174B1 (ko) * 1996-03-05 2005-09-30 제네카-파마 소시에떼아노님 4-아닐리노퀴나졸린유도체
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2002527436A (ja) * 1998-10-08 2002-08-27 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体
PL199802B1 (pl) * 1999-02-10 2008-10-31 Astrazeneca Ab Pochodne chinazoliny, sposoby ich wytwarzania, ich kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowania
EP1676845B1 (en) * 1999-11-05 2008-06-11 AstraZeneca AB New quinazoline derivatives
MXPA02009891A (es) * 2000-04-07 2003-03-27 Astrazeneca Ab Compuestos de quinazolina.

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