JP2007501212A - Ｖｅｇｆ受容体型チロシンキナーゼの阻害薬としてのキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（I）の化合物［式中：Zは-NH-、-O-または-S-であり；R1はブロモまたはクロロを表わし；R3はC1-3アルコキシまたは水素を表わし；R2は下記の3群のいずれかから選択され：(i) Q1X1-：ここでX1およびQ1は本明細書に定めたものである；(ii) Q15W3-：ここでQ15およびW3は本明細書に定めたものである；(iii) Q21W4C1-5アルキルX1：ここでX1、W4およびQ21は本明細書に定めたものである］およびその塩類；温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用；それらの化合物の製造方法；式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を含有する医薬組成物；ならびに式（I）の化合物または医薬的に許容できるその塩を投与することによる、血管形成を伴う疾病状態の処置方法に関する。式（I）の化合物はVEGFの作用を阻害する；これは、癌およびリウマチ様関節炎を含めた多数の疾病状態の処置に有用な特性である。

Description

本発明は、キナゾリン誘導体、それらの製造方法、それらを有効成分として含有する医薬組成物、血管形成および／または血管透過性増大に関連する疾病状態の処置方法、医薬としてのそれらの使用、ならびにヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る際に用いる医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
正常な血管形成は、胚の発生、創傷の治癒、および雌性生殖機能の幾つかの要素を含めた多様なプロセスにおいて重要な役割を果たす。不都合または病的な血管形成は、糖尿病性網膜障害、乾癬、癌、リウマチ様関節炎、アテローム、カポジ肉腫および血管腫を含めた疾病状態と関連があるとされている（(Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31）。血管透過性の変化は正常および病的両方の生理的プロセスにおいて重要な役割を果たすと考えられる（Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324）。インビトロ内皮細胞増殖促進活性をもつ幾つかのポリペプチドが同定され、これには酸性および塩基性線維芽細胞増殖因子（aFGFおよびbFGF）ならびに血管内皮細胞増殖因子（VEGF）が含まれる。VEGFの受容体の発現は制限されているため、VEGFの増殖因子活性はFGFの活性と対照的に内皮細胞にかなり特異的である。最近の証拠は、VEGFが正常および病的両方の血管形成（Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment, 36:139-155）ならびに血管透過性（Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024）の重要な刺激物質であることを指摘している。VEGFを抗体で封止することによりVEGFに拮抗すると、腫瘍の増殖を阻害することができる（Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844）。塩基性FGF（bFGF）は有効な血管形成刺激物質であり（たとえばHayek et al, 1987, Biochem. Biophys. Res. Commun. 147: 876-880）、FGF濃度上昇が癌患者の血清（Fujimoto et al, 1991, Biochem. Biophys. Res. Commun. 180: 386-392）および尿（Nguyen et al, 1993, J. Natl. Cancer. Inst. 85: 241-242）にみられた。
受容体型チロシンキナーゼ（RTK）は、生化学的信号が細胞の形質膜を通して伝達される際に重要である。これらの膜貫通分子は、細胞外リガンド結合ドメインが形質膜内のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合したものからなることを特徴とする。リガンドがこの受容体に結合すると、受容体型チロシンキナーゼ活性が刺激され、これによりこの受容体と他の細胞内分子の両方においてチロシン残基がリン酸化される。チロシンリン酸化におけるこれらの変化が信号伝達カスケードを開始させ、多様な細胞応答を生じる。現在までに、アミノ酸配列相同性により決定される少なくとも19種類の別個のRTKサブファミリーが同定された。これらのサブファミリーのうちの１つは、現在のところfms-様チロシンキナーゼ受容体Flt-1、キナーゼ挿入ドメイン含有受容体KDR（Flk-1とも呼ばれる）、および他のfms-様チロシンキナーゼ受容体Flt-4からなる。これらの関連RTKのうちの2つ、Flt-1およびKDRは、高い親和性でVEGFに結合することが示された（De Vries et al, 1992, Science 255: 989-991; Terman et al, 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1992, 187: 1579-1586）。ヘテロロガス細胞中に発現したこれらの受容体へのVEGFの結合と、細胞タンパク質のリン酸化状態およびカルシウム流入の変化との関連が指摘されている。
本発明は、VEGFの作用を阻害する化合物を見いだしたことに基づく。これは、血管形成および／または血管透過性増大に関連する疾病状態、たとえば癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、リンパ水腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、瘢痕過形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患（黄斑変性症を含む）の処置に有用な特性である。
VEGFは、血管形成（vasculogenesis、angiogenesis）に対する重要な刺激物質である。このサイトカインは、内皮細胞増殖、プロテアーゼの発現および移動、ならびにそれに続く毛細血管を形成するような細胞組織化を誘導することにより、血管新芽形成表現型を誘導する（(Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., and Connolly, D.T., Science (ワシントンDC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., and Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. and Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996）。さらに、VEGFは有意の血管透過を誘導し（Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., and Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. and Williams, B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001）、病的血管形成に特徴的な未熟な超透過性血管ネットワークの形成を促進する。
内皮細胞の増殖、移動および生存、ならびに血管透過の誘導を含めた、VEGFに対するすべての主要な表現型応答を促進するために、KDRの活性化だけで十分であることが示された（Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Buttner, M., Rziha, H-J., and Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. and Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H., Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. and Ferrara, N., J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001)。
国際特許出願公開番号WO 98/13354、WO 01/32651およびWO 01/77085には、VEGF受容体型チロシンキナーゼ阻害薬が記載されている。国際特許出願公開番号WO 01/21594には、広範な、ただし本発明のものとは異なる活性をもつキナゾリン誘導体が記載されている；WO 01/21594の化合物は、オーロラ-2キナーゼ（aurora-2 kinase）を阻害する。WO 98/13354およびWO 01/32651の化合物は、VEGF受容体型チロシンキナーゼ（RTK）に対する活性をもち、かつ上皮増殖因子（EGF）RTKに対しても若干の活性をもつ。国際特許出願公開番号WO 02/18372および欧州特許出願No. EP0566226には、EGF RTKを阻害するアニリノキナゾリン類が記載されている。国際特許出願公開番号WO 00/55141およびWO 04/006846にも、EGF RTKの阻害薬が記載されている。WO 98/13354およびWO 01/32651の化合物は、一般にFlt-1に対するよりKDRに対して有効であり、かつ一般にそれらはEGF RTKに対するよりVEGF RTKに対して有効である。ある種のVEGF RTK阻害薬に関する潜在的な問題は、それらがカリウムチャンネル遮断薬として作用することが見いだされたこと、およびhERGアッセイにおいて陽性であることである；この活性は、インビボでECG（心電図）変化を生じる可能性がある。
意外にも本発明者らは、本発明化合物が有効なKDRおよび／またはFlt-1の阻害薬であり、かつ有効なEGF RTKでもあり、hERGアッセイにおいて不活性であるか、または弱い活性にすぎないことを今回見いだした。
したがって本発明の１態様においては、式Ｉの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩もしくはそのプロドラッグが提供される：
式中：
Zは、-NH-、-O-または-S-であり；
R1は、ブロモまたはクロロを表わし；
R3は、C1-3アルコキシまたは水素を表わし；
R2は、下記の3群のいずれかから選択される：
(i) Q1X1-
ここでX1は-O-、-S-または-NR4-を表わし、R4は水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルであり、Q1は下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子または炭素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
(ii) Q15W3-
ここでW3は-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-または-NQ20-を表わし（Q16、Q17、Q18、Q19およびQ20は、それぞれ独立してC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4ハロアルキルを表わす）、Q15はC1-6ハロアルキル、C2-5アルケニルまたはC2-5アルキニルである；ならびに
(iii) Q21W4C1-5アルキルX1：ここでX1は前記に定めたものであり、W4は-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-または-NQ26-を表わし（Q22、Q23、Q24、Q25およびQ26は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q21はC1-6ハロアルキル、C2-5アルケニルまたはC2-5アルキニルを表わす。
本発明の１態様によれば、Zは-NH-である；
本発明の１態様によれば、R3はメトキシである；
本発明の１態様によれば、X1は-O-である；
本発明の１態様によれば、R2は前記に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(i)群から選択される；
本発明の１態様によれば、R2は前記に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(ii)群から選択される；
本発明の１態様によれば、R2は前記に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(iii)群から選択される。
本発明の１態様によれば、R2は下記のものから選択される：
Q1X1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1は下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
本発明の１態様によれば、R2は下記のものから選択される：
Q1X1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1は下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
本発明の１態様によれば、R2は下記のものから選択される：
Q1X1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1は下記の9群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；ならびに
9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）。
本発明の１態様によれば、R2は下記のものから選択される：
Q1X1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1は下記の8群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；ならびに
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）。
本発明の１態様によれば、前記に定めた式Ｉの化合物またはその塩もしくはそのプロドラッグが提供される：
Z、R1およびR3は前記に定めたものであり、
R2はQ1X1-であり、
ここでX1は-O-、-S-または-NR4-を表わし、R4は水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルであり、Q1は下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、さらに場合により前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13およびQ14のうち一方または両方は、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子または炭素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
本発明の１態様によれば、式Ｉに従った式Ｉａの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩が提供される：
式中：
Zaは、-NH-、-O-または-S-であり；
R1aは、ブロモまたはクロロを表わし；
R3aは、C1-3アルコキシまたは水素を表わし；
X1aは、-O-、-S-または-NR4a-を表わし、R4aは水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルであり；
R2aは、下記の群のいずれかから選択される：
1) C1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）；
2) C2-5アルケニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
3) C2-5アルキニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
4) C1-5アルキルR6aC(O)(CH2)maR7a（maは1または2であり、R6aはモルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１または2個の置換基をもつことができ、R7aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子により(CH2)maに結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）；ならびに
5) C1-5アルキルR6a(CH2)maC(O)R8a（maおよびR6aは前記に定めたものであり、R8aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子によりC(O)に結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）。
本発明の他の態様によれば、式Ｉに従った式Ｉａの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩が提供される：
式中：
Za、R1a、R3aおよびX1aは前記に定めたものであり、
R2aは、下記の群のいずれかから選択される：
1) C1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）；
2) C2-5アルケニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
3) C2-5アルキニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；ならびに
4) C1-5アルキルR6aC(O)(CH2)maR7a（maは1または2であり、R6aはモルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１または2個の置換基をもつことができ、R7aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子により(CH2)maに結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）。
本発明の他の態様によれば、式Ｉに従った式Ｉａの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩が提供される：
式中：
Za、R1a、R3aおよびX1aは前記に定めたものであり、
R2aは、下記の群のいずれかから選択される：
1) C1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）；
2) C2-5アルケニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
3) C2-5アルキニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；ならびに
4) C1-5アルキルR6aC(O)(CH2)maR7a（maは1または2であり、R6aはモルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１または2個の置換基をもつことができ、R7aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子により(CH2)maに結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）。
本発明の他の態様によれば、式Ｉに従った式Ｉａの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩が提供される：
式中：
Za、R1a、R3aおよびX1aは前記に定めたものであり、
R2aは、下記の群のいずれかから選択される：
1) C1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）；
2) C2-5アルケニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；ならびに
3) C2-5アルキニルR5a（R5aは前記に定めたものである）。
本発明の１態様によれば、R2aはC1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）である。
本発明の１態様によれば、R2aはC1-5アルキルR6aC(O)(CH2)maR7a（maは1または2であり、R6aはモルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１または2個の置換基をもつことができ、R7aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子により(CH2)maに結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）である。
本発明の１態様によれば、Zaは-NH-である；
本発明の１態様によれば、R3aはメトキシである；
本発明の１態様によれば、X1aは-O-である。
本発明の他の態様によれば、式Ｉｂの化合物：
Figure 2007501212
またはその塩もしくはそのプロドラッグが提供される：
式中：
Z、R1およびR3は、前記に定めたものであり；
R2bは、下記の3群のいずれかから選択される：
(i) Q1bX1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1bは下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1bがQ2bであり、かつX1が-O-である場合、Q2bは、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2（W1およびQ2は前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13およびQ14nは前記に定めたものである）；
(ii) Q15W3-（W3およびQ15は前記に定めたものである）；ならびに
(iii) Q21W4C1-5アルキルX1（X1、W4およびQ21は前記に定めたものである）。
本発明の他の態様によれば、R2bは下記のものから選択される：
Q1bX1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1bは下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1bがQ2bであり、かつX1が-O-である場合、Q2bは、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2b（W1およびQ2bは前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
本発明の他の態様によれば、R2bは下記のものから選択される：
Q1bX1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1bは下記の8群のいずれかから選択される：
1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1bがQ2bであり、かつX1が-O-である場合、Q2bは、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2b（W1およびQ2bは前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；ならびに
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）。
本発明の他の態様によれば、R2bは下記のものから選択される：
Q1bX1-
ここでX1は前記に定めたものであり、Q1bは下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
ただし、Q1bがQ2bであり、かつX1が-O-である場合、Q2bは、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
2) C1-5アルキルW1Q2b（W1およびQ2bは前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13およびQ14nは前記に定めたものである）。
本発明の１態様によれば、R2bは下記のものから選択される：
Q1bX1-
ここで、X1は前記に定めたものであり、Q1bは下記の10群のいずれかから選択される：
1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
2) C1-5アルキルW1Q2b（W1およびQ2bは前記に定めたものである）；
3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
4) C2-5アルケニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
5) C2-5アルキニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2b（W2およびQ2bは前記に定めたものである）；
9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
10) C1-4アルキルQ13b-C(O)-C1-4アルキルQ14b（Q13bおよびQ14bは前記に定めたものであり、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）。
本発明の具体的な化合物には、下記のものが含まれる：
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(モルホリン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イルアセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン；
7-({1-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン；
(3S)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[(1-{[N-(2-メトキシエチル)アミノ]アセチル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(N-メチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3R)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3S)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{3-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]プロポキシ}キナゾリン；
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エトキシ}キナゾリン；
およびその塩類。
誤解を避けるために、本明細書中で、ある群を’前記に定めた’と表記した場合、その基は最初に現われた最も広い定義およびその基についての好ましい定義のそれぞれおよびすべてを含むとことを解すべきである。
本明細書において別途記載しない限り、用語”アルキル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキル基が含まれるが、個々のアルキル基、たとえば”プロピル”についての表記は、直鎖形のみに特定される。同様な取決めを他の総称に適用する。別途記載しない限り、用語”アルキル”は有利には1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む鎖を表わす。本明細書中で用いる用語”アルキコキシ”には、別途記載しない限り”アルキル”-O-基が含まれ、ここで”アルキル”は前記に定めたものである。本明細書中で用いる用語”アリール”には、別途記載しない限りC6-10アリール基が含まれ、これらは所望によりハロゲノ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される１個以上の置換基をもつことができる（これらにおいてアルキルおよびアルコキシは前記に定めたものである）。本明細書中で用いる用語”アリールオキシ”には、別途記載しない限り”アリール”-O-基が含まれ、ここで”アリール”は前記に定めたものである。本明細書中で用いる用語”スルホニルオキシ”は、アルキルスルホニルオキシおよびアリールスルホニルオキシ基を表わし、これらにおいて”アルキル”および”アリール”は前記に定めたものである。本明細書中で用いる用語”アルカノイル”には、別途記載しない限りホルミルおよびアルキルC=O基が含まれ、ここで”アルキル”は前記に定めたものである；たとえばC2アルカノイルはエタノイルであってCH3C=Oを表わし、C1アルカノイルはホルミルであってCHOを表わす。ブタノイルはCH3-CH2-CH2-C(O)を表わし、イソブチリルは(CH3)2.CH-C(O)を表わす。本明細書において別途記載しない限り、用語”アルケニル”には直鎖および分枝鎖両方のアルケニル基が含まれるが、個々のアルケニル基についての表記、たとえば2-ブテニルは、直鎖形のみに特定される。別途記載しない限り、用語”アルケニル”は有利には2〜5個の炭素原子、好ましくは3〜4個の炭素原子を含む鎖を表わす。本明細書において別途記載しない限り、用語”アルキニル”には直鎖および分枝鎖両方のアルキニル基が含まれるが、個々のアルキニル基、たとえば2-ブチニルについての表記は、直鎖形のみに特定される。別途記載しない限り、用語”アルケニル”は有利には2〜5個の炭素原子、好ましくは3〜4個の炭素原子を含む鎖を表わす。別途記載しない限り、用語”ハロアルキル”は１個以上のハロゲノ基をもつ前記に定めたアルキル基、たとえばトリフルオロメチルを表わす。
本発明において式Ｉの化合物またはその塩が互変異性現象を示すこと、および本明細書中の式の表記は可能な互変異性形のうち１種類を表わすにすぎないことを理解すべきである。本発明はVEGF受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するいかなる互変異性形をも含み、式の表記に用いたいずれか１つの互変異性形のみに限定されないことを理解すべきである。本明細書中の式の表記は、可能な互変異性形のうち１種類を表わすことができるにすぎない。本発明には本明細書に表記できた形だけでなく、本発明化合物の可能な互変異性形がすべて含まれることを理解すべきである。
式Ｉの化合物またはその塩が不斉炭素原子を含む可能性があることは理解されるであろう。そのような不斉炭素原子も前記の互変異性に関係する。本発明は、VEGF受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するキラル形（両方の純粋な鏡像異性体、スカレミ（scalemic）およびラセミ混合物を含む）および互変異性形をいずれも含み、式の表記に用いたいずれか１つの互変異性形またはキラル形のみに限定されないことを理解すべきである。本発明はVEGF受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するすべての光学異性体およびジアステレオマーを含むことを理解すべきである。さらに、キラル化合物の名称において(R,S)はいずれかのスカレミおよびラセミ混合物をも表わし、一方(R)および(S)は鏡像異性体を表わすことを理解すべきである。名称中に(R,S)、(R)または(S)が無い場合、その名称はいずれのスカレミおよびラセミ混合物をも表わし、スカレミ混合物はRおよびS鏡像異性体を任意の相対割合で含有し、ラセミ混合物はRおよびS鏡像異性体を50:50の比率で含有する。
特定の式Ｉの化合物またはその塩が溶媒和形および非溶媒和形、たとえば水和形で存在する可能性があることも理解すべきである。本発明はVEGF受容体型チロシンキナーゼ活性を阻害するそのような溶媒和形をすべて含むことを理解すべきである。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：X1が-NR4-である場合、R4基をもつのはキナゾリン環とQ1に結合した窒素原子であり、同様な取決めを類似の基に適用する。W1がたとえば式-NQ3C(O)-の基である場合、C1-5アルキル基に結合しているのはQ3基をもつ窒素原子であり、カルボニル(C(O))基がQ2に結合している。これに対し、W1がたとえば式-C(O)NQ4-の基である場合、C1-5アルキル基に結合しているのはカルボニル基であり、Q4基をもつ窒素原子がQ2に結合している。同様な取決めを他の2原子W1連結基、たとえば-NQ6SO2-および-SO2NQ5-に適用する。同様な取決めを他の基に適用する。さらに、X1が-NR4-を表わし、R4がC1-3アルコキシC2-3アルキルである場合、X1の窒素原子に結合しているのはC2-3アルキル部分であることを理解すべきであり、同様な取決めを他の基に適用する。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：式Ｉの化合物においてQ1がたとえば式C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2の基である場合、末端lC1-4アルキル部分がX1に結合し、このX1がキナゾリン環に結合している。同様に、Q1がたとえば式C2-5アルケニルQ2の基である場合、X1に結合しているのはC2-5アルケニル部分であり、同様な取決めを他の基に適用する。Q1が基1-Q2プロプ-1-エン-3-イルである場合、Q2が結合しているのは第１炭素であり、X1に結合しているのは第３炭素であり、同様な取決めを他の基に適用する。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：式Ｉの化合物においてQ1がたとえばQ2であり、Q2が基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環Dをもつピロリジニル環である場合、fとgが両方とも0でない限り、ピロリジニル環に結合しているのは-O-またはC1-4アルキルである；fとgが両方とも0である場合、ピロリジニル環に結合しているのは環Dであり、同様な取決めを他の基に適用する。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：Q2がC1-4アミノアルキル置換基をもつ場合、Q2に結合しているのはC1-4アルキル部分であり、これに対し、Q2がC1-4アルキルアミノ置換基をもつ場合、Q2に結合しているのはアミノ部分であり、同様な取決めを他の基に適用する。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：Q2がC1-4アルコキシC1-4アルキル置換基をもつ場合、Q2に結合しているのはC1-4アルキル部分であり、同様な取決めを他の基に適用する。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：R2が基Q15W3である場合、キナゾリン環に結合しているのはW3基である。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：R2が基Q21W4C1-5アルキルX1である場合、キナゾリン環に結合しているのはX1基である。
いかなる誤解も避けるために、下記の点を理解すべきである：”5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基”という句を本明細書中でたとえばQ2、環D、Q13、Q14およびQ14nについて用いる場合、それはピリドンの意味を含まない。したがって、Q2、環D、Q13、Q14およびQ14nはピリドンではあり得ない。
式Ｉの化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式Ｉの化合物を生成するプロドラッグの形で投与できる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のインビボ加水分解性エステルが含まれる。
種々の形態のプロドラッグが当技術分野で知られている。そのようなプロドラッグの例については下記を参照されたい：
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard編, (Elsevier, 1985)およびMethods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396,K. Widder, et al. 編(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen編およびH. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard編 p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); ならびに
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)。
ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のインビボ加水分解性エステルには、エステルのインビボ加水分解の結果、分解して親ヒドロキシ基（１以上）を生成する無機エステル、たとえばリン酸エステル（環状ホスホルアミダイト系環状エステルを含む）およびa-アシルオキシアルキルエーテルならびに関連化合物が含まれる。a-アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシが含まれる。ヒドロキシのために選択されるインビボ加水分解性エステル形成基には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、ならびに置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル（アルキルカーボネートエステルを形成）、ジアルキルカルバモイルおよびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル（カルバメートを形成）、ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基の例には、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3-または4-位へ結合したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
本発明は、前記に定めた式Ｉの化合物およびその塩類に関する。医薬組成物中に使用するための塩類は医薬的に許容できる塩類であろうが、他の塩類は式Ｉの化合物およびその医薬的に許容できる塩類の製造に際して有用な場合がある。本発明の医薬的に許容できる塩類には、たとえばそのような塩類を形成するのに十分なほど塩基性である前記式Ｉの化合物の酸付加塩が含まれる。そのような酸付加塩には、たとえば医薬的に許容できるアニオンを供給する無機酸または有機酸との塩類、たとえばハロゲン化水素（特に塩酸または臭化水素酸、これらのうち塩酸が特に好ましい）または硫酸もしくはリン酸、またはトリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との塩類が含まれる。さらに、式Ｉの化合物が十分に酸性である場合、医薬的に許容できるカチオンを供給する無機塩基または有機塩基と医薬的に許容できる塩類を形成できる。そのような無機塩基または有機塩基との塩類には、たとえばアルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム塩もしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩、またはたとえばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩類が含まれる。
式Ｉの化合物またはその塩、および他の本発明化合物（本明細書に定めたもの）は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造できる。そのような方法には、たとえば国際特許出願公開番号WO 98/13354およびWO 01/32651、WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856ならびに欧州特許出願公開No. 0520722、0566226、0602851および0635498に示されるものが含まれる。そのような方法には、たとえば固相合成法も含まれる。そのような方法は本発明の他の態様として提供され、以下に記載される。必要な出発物質は、有機化学の標準法により得ることができる。そのような出発物質の製造を後記の実施例に記載するが、これらは限定ではない。あるいは必要な出発物質は、記載したこれらの方法と類似の、当業者が容易になしうる方法により得られる。
したがって、以下の方法(a)〜(e)および(i)〜(iv)は本発明の他の態様を構成する。
式Ｉの化合物の合成
(a)式Ｉの化合物およびその塩類は、式IIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R2およびR3は前記に定めたものであり、L1は置換可能な部分である）を式IIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R1およびZは前記に定めたものである）と反応させることにより製造できる。好都合な置換可能な部分L1は、たとえばハロゲノ、アルコキシ（好ましくはC1-4アルコキシ）、アリールオキシまたはスルホニル基、たとえばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
この反応は、有利には酸または塩基の存在下で実施される。そのような酸は、たとえば無水の無機酸、たとえば塩化水素である。そのような塩基は、たとえば有機アミン塩基、たとえばピリジン、2,6-ルチジン、コリジン、4-ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N-メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、またはたとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムである。あるいは、そのような塩基はたとえばアルカリ金属水素化物、たとえば水素化ナトリウム、またはアルカリ金属アミドもしくはアルカリ土類金属アミド、たとえばナトリウムアミドもしくはナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドである。この反応は、好ましくは不活性な溶媒または希釈剤、たとえばアルカノールもしくはエステル、たとえばメタノール、エタノール、2-プロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばテトラヒドロフランもしくは1,4-ジオキサン、芳香族炭化水素系溶媒、たとえばトルエン、または相極性非プロトン溶媒、たとえばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジン-2-オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で実施される。この反応は、たとえば10〜150℃、好ましくは20〜80℃の温度で実施するのが好都合である。
本発明化合物は、この方法で遊離塩基の形で得ることができ、あるいは式H-L1の酸（L1は前記に定めた意味をもつ）との塩の形で得ることができる。この塩から遊離塩基形を得たい場合、その塩を常法により前記に定めた塩基で処理すればよい。
酸塩を得たい場合、遊離塩基を常法により、酸、たとえばハロゲン化水素、たとえば塩化水素、硫酸、スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、またはカルボン酸、たとえば酢酸もしくはクエン酸で処理すればよい。
(b)式Ｉの化合物およびその塩類は、好ましくは前記に定めた塩基の存在下で、式IVの化合物：
Figure 2007501212
（式中、Ｚ、R1およびR3は前記に定めたものである）を式Vの化合物：
R5-L1 (V)
（式中、R5はQ1、Q15またはQ21W4C1-5アルキルであり、X2はX1またはW3であり、L1は前記に定めたものである）と反応させることにより製造できる；L1は置換可能な部分、たとえばハロゲノまたはスルホニルオキシ基、たとえばブロモまたはメタンスルホニルオキシ基である。好ましくはL1は基O-+P(Y)3（Yはブチルまたはフェニルである）であり、そのような場合、式Vの化合物はその場で形成するのが好都合である。この反応は、好ましくは塩基（前記方法(a)に定めたもの）の存在下で、かつ有利には不活性な溶媒または希釈剤（前記方法(a)に定めたもの）の存在下に、有利にはたとえば10〜150℃、好都合には約50℃の温度で実施される。
(c)式Ｉの化合物およびその塩類は、式VIの化合物：
Figure 2007501212
を式VIIa〜VIIcの化合物：
Q1-X1-H (VIIa)
Q15-W3-H (VIIb)
Q21-W4-C1-5アルキル-X1-H (VIIc)
（式中、L1、R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21、W3、W4およびX1は前記に定めたものである）と反応させることにより製造できる。この反応は、好ましくは塩基（前記方法(a)に定めたもの）の存在下で、かつ有利には不活性な溶媒または希釈剤（前記方法(a)に定めたもの）の存在下に、有利にはたとえば10〜150℃、好都合には約100℃の温度で実施される。
(d)式Ｉの化合物およびその塩類は、式VIIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R1、R3およびZはすべて前記に定めたものであり、R6は保護されたR2基を表わし、R2は前記に定めたものであり、ただし、さらに１以上の保護基P2をもつ）を脱保護することにより製造できる。保護基P2の選択は当業者が容易になしうるものであり、たとえば”Protective Groups in Organic Synthesis”T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 第2版, Wiley 1991などの標準テキストに含まれるものである。好ましくは、P2は保護基、たとえばカルバメート（アルコキシカルボニル）（たとえばt-ブトキシカルボニル、t-アミルオキシカルボニル、シクロブトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、アリルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）である。より好ましくは、P2はt-ブトキシカルボニルである。この反応は、好ましくは酸の存在下で実施される。そのような酸は、たとえば無機酸、たとえば塩化水素、臭化水素、または有機酸、たとえばトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸である。この反応は、不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンの存在下で、微量の水の存在下に実施できる。この反応は、たとえば10〜-100℃、好ましくは20〜80℃の温度で実施するのが好都合である。
(e)式Ｉの化合物およびその塩類は、式IXの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R1、R3およびZはすべて前記に定めたものであり、R7は、なおその最終置換基で置換されなければならないR2基を表わす）に置換基を付加することにより製造できる。
たとえばR2が置換基をもつ複素環式基を含む場合、その置換基を有機化学の標準法により前記方法(a)の後に付加することができる。たとえば前記式IIにおいてR2が非置換複素環式環を含む化合物を前記に定めた式IIIの化合物と反応させて、R2が非置換複素環式環を含む中間化合物を得ることができる。次いでこの中間化合物を有機化学の標準法によりR2中の複素環式環において置換して、式Ｉの最終化合物を得ることができる。
中間体の合成
(i)式IIIにおいてL1がハロゲノである化合物およびその塩類は、たとえば式Xの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R2およびR3は前記に定めたものである）をハロゲン化することにより製造できる。
好都合なハロゲン化剤には、無機酸ハロゲン化物、たとえば塩化チオニル、塩化リン(III)、オキシ塩化リン(V)および塩化リン(V)が含まれる。ハロゲン化反応は、不活性な溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素、または芳香族炭化水素系溶媒、たとえばベンゼンもしくはトルエンの存在下で実施するのが好都合である。この反応は、たとえば10〜150℃、好ましくは40〜100℃の温度で実施するのが好都合である。
式Xの化合物およびその塩類は、たとえば式XIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3およびL1は前記に定めたものである）を前記に定めた式VIIの化合物と反応させることにより製造できる。この反応は、好ましくは塩基（前記方法(a)に定めたもの）の存在下で、かつ有利には不活性な溶媒または希釈剤（前記方法(a)に定めたもの）の存在下に、有利にはたとえば10〜150℃、好都合には約100℃の温度で実施するのが好都合である。
式Xの化合物およびその塩類は、式XIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R2およびR3は前記に定めたものであり、A1はヒドロキシ、アルコキシ（好ましくはC1-4アルコキシ）またはアミノ基である）を環化することによっても製造でき、これにより式Xの化合物またはその塩が形成される。この環化は、式XIIにおいてA1がヒドロキシまたはアルコキシ基である化合物と、ホルムアミドを、または環化して式Xの化合物もしくはその塩を形成するのに有効なその均等物、たとえば[3-(ジメチルアミノ)-2-アザプロプ-2-エニリデン]ジメチルアンモニウムクロリドを、反応させることにより実施できる。この環化は、溶媒としてのホルムアミドの存在下で、または不活性な溶媒もしくは希釈剤、たとえばエーテル類、たとえば1,4-ジオキサンの存在下で実施するのが好都合である。この環化は、高められた温度、好ましくは80〜200℃で実施するのが好都合である。式Xの化合物は、式XIIにおいてA1がアミノ基である化合物を、ギ酸で、または環化して式Xの化合物またはその塩を形成するのに有効なその均等物で、環化することによっても製造できる。環化するのに有効なギ酸均等物には、たとえばトリ-C1-4アルコキシメタン、たとえばトリエトキシメタンおよびトリメトキシメタンが含まれる。この環化は、触媒量の無水酸、たとえばスルホン酸、たとえばp-トルエンスルホン酸の存在下で、不活性な溶媒または希釈剤、たとえばハロゲン化溶媒、たとえば塩化メチレン、トリクロロメタンもしくは四塩化炭素、エーテル類、たとえばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン、または芳香族炭化水素系溶媒、たとえばトルエンの存在下で実施するのが好都合である。この環化は、たとえば10〜100℃、好ましくは20〜50℃の温度で実施するのが好都合である。
式XIIの化合物およびその塩類は、式XIIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R2、R3およびA1は前記に定めたものである）中のニトロ基を還元して前記式XIIの化合物にすることにより製造できる。ニトロ基の還元は、そのような変換について知られているいずれかの方法で好都合に実施できる。この還元は、たとえば前記ニトロ化合物の溶液を前記に定めた不活性な溶媒または希釈剤の存在下で、水素化反応を触媒するのに有効な金属、たとえばパラジウムまたは白金の存在下に水素化することにより実施できる。他の還元剤は、たとえば活性化された金属、たとえば活性化された鉄（たとえば鉄粉を塩酸などの酸の希溶液で洗浄することにより調製）である。したがって、たとえばこの還元は、前記ニトロ化合物および活性化された金属を溶媒または希釈剤、たとえば水とアルコール類（たとえばメタノールまたはエタノール）の混合物の存在下で、50〜150℃、好都合には約70℃の温度に加熱することにより実施できる。
式XIIの化合物およびその塩類は、たとえば式XIVの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3、L1およびA1は前記に定めたものである）を前記に定めた式VIIの化合物と反応させて式XIIの化合物にすることにより製造できる。式XIVの化合物と式VIIの化合物の反応は、前記の方法(c)について記載した条件下で実施するのが好都合である。
式XIIIの化合物およびその塩類は、たとえば式XVの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3、X2およびA1は前記に定めたものである）を前記に定めた式Vの化合物と反応させて式XIIIの化合物にすることにより製造できる。式XVの化合物と式Vの化合物の反応は、前記の方法(b)について記載した条件下で実施するのが好都合である。
式IIの化合物およびその塩類は、たとえば式XVIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3およびX2は前記に定めたものであり、L2は置換可能な保護基部分を表わす）を前記に定めた式Vの化合物と反応させ、これによりL1がL2で表わされる式IIの化合物にすることによっても製造できる。
式XVIにおいてL2が、所望によりハロゲノ、ニトロおよびシアノから選択される最高5個の置換基、好ましくは最高2個の置換基をもつことができるフェノキシ基を表わす化合物を使用するのが好都合である。この反応は、前記の方法(b)について記載した条件下で実施するのが好都合である。
前記に定めた式XVIの化合物およびその塩類は、たとえば式XVIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3、X2およびL2は前記に定めたものであり、P1はフェノール系ヒドロキシの保護基を表わす）を脱保護することにより製造できる。フェノール系ヒドロキシの保護基P1の選択は当業者が容易になしうるものであり、たとえば”Protective Groups in Organic Synthesis”T.W. Greene and R.G.M.Wuts, 第2版, Wiley 1991などの標準テキストに含まれるものである。これには、エーテル類（たとえばメチル、メトキシメチル、アリルおよびベンジル、ならびにC1-4アルコキシおよびニトロから選択される最高2個の置換基で置換されたベンジル）、シリルエーテル類（たとえばt-ブチルジフェニルシリルおよびt-ブチルジメチルシリル）、エステル（たとえばアセテートおよびベンゾエート）およびカーボネート（たとえばメチルおよびベンジル、ならびにC1-4アルコキシおよびニトロから選択される最高2個の置換基で置換されたベンジル）が含まれる。脱保護は文献において周知の方法で実施でき、たとえばP1がベンジル基を表わす場合、脱保護は加水分解またはトリフルオロ酢酸処理により実施できる。
そのようなフェノール系ヒドロキシの保護基の除去は、前記の標準テキスト中に示された反応条件を含めたそのような変換について知られているいずれかの方法により、または関連方法により実施できる。反応条件は、好ましくは出発化合物または生成化合物の他の部位における不都合な反応なしにヒドロキシ誘導体が生成する条件である。たとえば、保護基P1がアセテートである場合、キナゾリン誘導体を、前記に定めた塩基ならびにアンモニアおよびそのモノおよびジ-アルキル化誘導体で、好ましくはプロトン溶媒または補助溶媒、たとえば水、またはアルコール類、たとえばメタノールもしくはエタノールの存在下に処理することにより変換を行うのが好都合である。そのような反応は、前記に定めた追加の不活性な溶媒または希釈剤の存在下に、0〜50℃、好都合には約20℃の温度で実施できる。
式IIのある化合物を、所望により部分L1が異なる式IIの他の化合物に変換できる。たとえば式IIにおいてL1がハロゲノ以外、たとえば場合により置換されたフェノキシである化合物を、L1がハロゲノである式IIの化合物に変換できる：式IIの化合物（L1はハロゲノ以外である）を加水分解して前記に定めた式Xの化合物にし、続いてこうして得た式Xの化合物にハライドを導入してL1がハロゲノを表わす式IIの化合物を得る。
(ii)前記に定めた式IVの化合物およびその塩類は、式XVIIIの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R1、R3、P1、X2およびZは前記に定めたものである）を、たとえば前記の(i)に記載した方法で脱保護することにより製造できる。
式XVIIIの化合物およびその塩類は、前記に定めた式XVIIの化合物と式IIIの化合物を、前記の(a)に記載した条件下で反応させて式VIIIの化合物およびその塩類にすることにより製造できる。
(iii)前記に定めた式VIの化合物およびその塩類は、式XIXの化合物：
Figure 2007501212
（式中、R3およびL1は前記に定めたものであり、4-位と7-位のL1は同一でも異なってもよい）を、前記に定めた式IIIの化合物と反応させることにより製造でき、この反応はたとえば前記の(a)に記載した方法で実施される。
(iv)式VIIIの化合物は、前記に定めた式IVの化合物と式XXの化合物：
R6-L1 (XX)
（式中、R6およびL1は前記に定めたものである）を、前記の(b)に記載した条件下で反応させて式VIIIの化合物またはその塩類にすることにより製造できる。この反応は、好ましくは塩基（前記方法(a)に定めたもの）の存在下で、かつ有利には不活性な溶媒または希釈剤（前記方法(a)に定めたもの）の存在下に、有利にはたとえば10〜150℃、好都合には20〜50℃の温度で実施するのが好都合である。
式Ｉの化合物の医薬的に許容できる塩が必要な場合、それはたとえばその化合物とたとえば酸、すなわち医薬的に許容できるアニオンをもつ酸とを、常法により反応させることによって製造できる。
ある種の本発明中間体は新規であり、これらは本発明の他の態様として提供される。
VEGF受容体、たとえばFltおよび／またはKDRに関連するチロシンキナーゼ活性を阻害する能力をもち、EGF受容体に関連するチロシンキナーゼ活性を阻害し、hERGアッセイにおいて不活性であるかまたは弱い活性しか示さない化合物の同定が望ましく、これは本発明の対象である。
これらの特性は、たとえば以下に示す１以上の方法を用いて評価することができる：
(a)インビトロ受容体型チロシンキナーゼ阻害試験
このアッセイは、被験化合物がチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を測定する。VEGFまたは上皮増殖因子（EGF）受容体の細胞質ドメインをコードするDNAは、全遺伝子合成（Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987）またはクローニングにより得ることができる。次いでこれらを適切な発現系内で発現させて、チロシンキナーゼ活性をもつポリペプチドを得ることができる。たとえば、昆虫細胞内で組換えタンパク質を発現させることにより得たVEGFおよびEGF受容体の細胞質ドメインは、固有のチロシンキナーゼ活性を示すことが認められた。VEGF受容体Flt（Genbank寄託番号X51602)の場合、メチオニン783から始まり、終止コドンを含む大部分の細胞質ドメインをコードする1.7kbのDNAフラグメント［Shibuya et al (Oncogene, 1990, 5: 519-524)が記載したもの］をcDNAから単離し、バキュロウイルストランスプレイスメントベクター（たとえばpAcYM1 (参照：The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, L.A. King and R. D. Possee, Chapman and Hall, 1992)、またはpAc360もしくはpBlueBacHis (Invitrogen Corporationから入手できる)）中へクローニングした。組換えバキュロウイルスを作製するために、この組換え構築体を昆虫細胞（たとえばスポドプテラ・フンギペルダ(Spodoptera frugiperda) 21(Sf21)）中へ、ウイルスDNA（たとえばPharmingen BaculoGold）と共に同時トランスフェクションした（組換えDNA分子の組立てならびに組換えバキュロウイルスの作製および使用のための方法の詳細は、たとえば下記の標準テキスト中にある：Sambrook et al, 1989, Molecular cloning - A Laboratory Manual, 第2版, Cold Spring Harbour Laboratory Press、およびO'Reilly et al, 1992, Baculovirus Expression Vectors - A Laboratory Manual, W. H. Freeman and Co, ニューヨーク）。アッセイに使用する他のチロシンキナーゼについては、メチオニン806から始まる細胞質フラグメント（KDR、Genbank寄託番号L04947）およびメチオニン668から始まる細胞質フラグメント（EGF受容体、Genbank寄託番号X00588）を同様にクローニングおよび発現させることができる。
cFltチロシンキナーゼ活性の発現のために、Sf21細胞にプラーク純粋cFlt組換えウイルスを感染多重度3で感染させ、48時間後に収穫した。収穫した細胞を氷冷リン酸緩衝化生理食塩水(PBS)（10mM リン酸ナトリウム pH7.4, 138mM 塩化ナトリウム, 2.7mM 塩化カリウム）で洗浄し、次いで冷HNTG/PMSF（20mM Hepes pH7.5, 150mM 塩化ナトリウム, 10% v/v グリセロール, 1% v/v Triton X100, 1.5mM 塩化マグネシウム, 1mM エチレングリコール-ビス(β-アミノエチルエーテル) N,N,N',N'-四酢酸 (EGTA), 1mM PMSF (フェニルメチルスルホニルフルオリド); PMSFは使用直前に、調製したばかりのメタノール中100mM溶液から添加する）に再懸濁した；細胞1000万個当たり1mlのHNTG/PMSFを使用。懸濁液を13,000 rpm、4℃で10分間遠心分離し、上清（酵素原液）を取り出し、小分けして-70℃に保存した。新たなバッチの原液それぞれを、アッセイに際して酵素希釈剤（100mM Hepes pH 7.4, 0.2mM オルトバナジン酸ナトリウム, 0.1% v/v Triton X100, 0.2mM ジチオトレイトール）で希釈することにより力価測定した。一般的なバッチについては、原液酵素を1/2000に酵素希釈剤で希釈し、各アッセイウェルに50μlの希釈酵素を使用する。
チロシンを含有するランダムコポリマー、たとえばポリ(Glu, Ala, Tyr) 6:3:1 (Sigma P3899)から基質溶液の原液を調製し、PBS中の1 mg/ml原液として-20℃で保存し、プレート被覆のためにPBSで1/500に希釈した。
アッセイ前日、100μlの希釈基質溶液をアッセイプレート（Nunc maxisorp 96-ウェルイムノプレート）のすべてのウェルに分配し、シールし、4℃で一夜放置した。
アッセイ当日、基質溶液を廃棄し、アッセイプレートのウェルをPBST（0.05% v/v Tween 20を含有するPBS）で１回、50mM Hepes pH7.4で１回、洗浄した。
被験化合物を10%ジメチルスルホキシド(DMSO)で希釈し、希釈化合物25μlを洗浄済みアッセイプレートのウェルに移した。”全”対照ウェルには化合物の代わりに10% DMSOを入れた。8μMのアデノシン-5'-三リン酸(ATP)を含有する40mM塩化マンガン(II)25μlを、”ブランク”対照以外のすべての試験ウェルに添加した；ブランク対照ウェルにはATPを含有しない塩化マンガン(II)を入れた。反応を開始するために、希釈したばかりの酵素50μlを各ウェルに添加し、プレートを室温で20分間インキュベートした。次いで液体を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。100μlのマウスIgG抗ホスホチロシン抗体（Upstate Biotechnology Inc. 製品05-321）［0.5% w/vのウシ血清アルブミン(BSA)を含有するPBSTで1/6000に希釈したもの］を各ウェルに添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした後、液体を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。100μlの西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合-ヒツジ抗マウスIg抗体（Amersham product NXA 931）［0.5% w/vのBSAを含有するPBSTで1/500に希釈したもの］を添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした後、液体を廃棄し、ウェルをPBSTで2回洗浄した。100μlの2,2'-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸) (ABTS)溶液を各ウェルに添加した；これは50mgのABTS錠(Boehringer 1204 521)を用いて、50mlの調製したばかりの50mMリン酸-クエン酸緩衝液pH5.0 + 0.03%過ホウ酸ナトリウム（蒸留水100ml当たり、過ホウ酸ナトリウム含有リン酸-クエン酸緩衝液(PCSB)カプセル１個を用いて調製）中に調製したものである。次いで、プレート読取り用分光光度計を用いて405nmで測定した”全”対照ウェルの光学濃度値が約1.0になるまで、プレートを室温で20〜60分間インキュベートした。”ブランク”（ATPなし）および”全”（化合物なし）対照値を用いて、酵素活性を50%阻害する被験化合物の希釈範囲を決定した。
(b)インビトロHUVEC増殖アッセイ
このアッセイは、被験化合物が増殖因子刺激によるヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)の増殖を阻害する能力を測定する。
HUVEC細胞をMCDB 131 (Gibco BRL) + 7.5% v/vウシ胎仔血清(FCS)中に単離し、96ウェルプレートにMCDB 131 + 2% v/v FCS + ヘパリン3μg/ml + ヒドロコルチゾン1μg/ml中1000個/ウェルの濃度で接種した（継代2〜8）。最低4時間後、それらに適切な増殖因子（すなわちVEGF 3ng/ml、EGF 3ng/mlまたはb-FGF 0.3ng/ml）および化合物を投与した。次いで培養物を37℃、7.5%二酸化炭素で4日間インキュベートした。4日目に培養物を1μCi/ウェルのトリチウム化チミジン(Amersham product TRA 61)でパルス処理し、4時間インキュベートした。96ウェルプレートハーベスター(Tomtek)により細胞を収穫し、次いでトリチウムの取込みをベータプレート計数計でアッセイした。細胞への放射能の取込み（cpmとして表示）を用いて、増殖因子刺激した細胞増殖の、化合物による阻害を判定した。
(c)インビボ充実性腫瘍疾患モデル
この試験は、化合物が充実性腫瘍の増殖を阻害する能力を測定する。
無血清培地中50% (v/v) Matrigel溶液100μl中における1x106CaLu-6 細胞/マウスの皮下注射により、CaLu-6腫瘍異種移植体を雌無胸腺Swiss nu/nuマウスの側腹部に樹立した。細胞移植の10日後、グループ平均体積が同等になるようにマウスを8〜10グループに配属した。腫瘍をノギスで測定し、体積を計算した：(l x w) x √(l x w) x (π/6)：ここでｌは最大直径、wは最大直径に対して直角な直径である。被験化合物を１日１回、最低21日間、経口投与し、対照動物には化合物希釈剤を投与した。腫瘍を週2回測定した。対照グループと処理グループの平均腫瘍体積の比較により増殖阻害レベルを計算し、スチューデントのt-検定および／またはマン-ホイットニー（Mann-Whitney）ランク総計検定により統計学的有意性を判定した。p＜0.05の場合に化合物処理の阻害効果を有意とみなした。
(d) hERGコード-カリウムチャンネル阻害試験
このアッセイは、被験化合物がヒトether-a-go-go-related-gene (hERG)コード-カリウムチャンネルを通るテール電流を阻害する能力を測定する。
hERGコード-チャンネルを発現するヒト胎児腎(HEK)細胞を、10%のウシ胎仔血清(Labtech International; 製品番号4-101-500)、10%のM1無血清補給剤(Egg Technologies; 製品番号70916)および0.4 mg/mlのゲネチシン(Geneticin) G418 (Sigma-Aldrich;カタログ番号G7034)を補充した最少必須イーグル培地(EMEM; Sigma-Aldrichカタログ番号M2279)中で増殖させた。各実験の１または2日前に、標準組織培養法によりAccutase (TCS Biologicals)で細胞を組織培養フラスコから剥離させた。次いでそれらを12ウェルプレートに入れたカバーガラスに載せ、2 mlの増殖培地で覆った。
記録した各細胞について、細胞を含むカバーガラスを、周囲温度（約20℃）の浴溶液（後記を参照）を入れたPerspexチャンバーの底に置いた。このチャンバーを倒立位相差顕微鏡の載物台に固定した。カバーガラスをチャンバー内に配置した直後、浴溶液を重力供給式溜めから約2 ml/分の速度で2分間、チャンバー内へ潅流させた。その後、潅流を停止した。
ホウケイ酸ガラス管製のパッチピペット(GC120F, Harvard Apparatus)に、P-97マイクロピペットプラー(Sutter Instrument Co.)を用いてピペット溶液（後記を参照）を充填した。このピペットをパッチクランプ増幅器(Axopatch 200B, Axon Instruments)のヘッドステージに銀／塩化銀線で接続した。ヘッドステージ基底部を接地電極に接続した。これは、0.85%塩化ナトリウムを補充した3%寒天に埋め込んだ銀／塩化銀線からなっていた。
細胞をホールセル方式のパッチクランプ法で記録した。保持電位-80 mV（増幅器により設定）で”ブレークイン（導通）”を行い、一連の抵抗およびキャパシタンス制御を適切に調整した後、電気生理学的ソフトウェア(Clampex, Axon Instruments)を用いて保持電位(-80 mV)を設定し、電圧プロトコルを送出した。このプロトコルは15秒毎に適用され、+40 mVへの１秒間のステップ、続いて-50 mVへの１秒間のステップからなっていた。印加した各電圧プロトコルに対する電流応答を1 kHzの増幅器により低域フィルター処理した。次いで増幅器からのこのアナログ信号をアナログ-ディジタル変換器でディジタル化することにより、通過した信号をオンライン取得した。次いでディジタル信号をClampexソフトウェア(Axon Instruments)操作のコンピューターに取り込んだ。保持電位および+ 40 mVへのステップの間は電流を1 kHzでサンプリングした。次いで残りの電圧プロトコルについてはサンプリング速度を5 kHzに設定した。
浴およびピペット溶液の組成、pHおよび容量オスモル濃度を次表に示す。
Figure 2007501212
Figure 2007501212
+40 mVから-50 mVまでのステップに伴うhERGコード-カリウムチャンネルテール電流の振幅をClampexソフトウェア(Axon Instruments)によりオンライン記録した。テール電流振幅が安定した後、被験物質用ビヒクルを含有する浴溶液を細胞に付与した。ビヒクル付与がテール電流振幅に有意の影響を及ぼさない条件で、化合物に対する累積濃度効果曲線を作成した。
特定濃度の被験化合物の存在下でのテール電流振幅をビヒクルの存在下での振幅に対する％として表示することにより、被験化合物の各濃度の効果を定量した。
標準データフィッティングパッケージを用いて、濃度効果を構成する阻害値％を4変数ヒル（Hill）方程式に当てはめることにより、被験化合物の力価(IC50)を判定した。最高被験濃度でみられた阻害レベルが50%を超えなかった場合、力価値は得られず、その濃度での阻害率％を引用した。
式Ｉの化合物の薬理学的特性は構造変化に伴って変動するが、一般に式Ｉの化合物がもつ活性は、前記の試験(a)、(b)および(c)のいずれかにおいて、下記の濃度または用量で証明できる：
試験(a):−たとえば＜5μMのIC50;
試験(b):−たとえば0.001〜5μMのIC50;
試験(c):−たとえば0.1〜100mg/kgの活性。
本発明の実施例１は、酵素アッセイ(a)において下記のIC50値をもつ：
KDRに対して0.029μM;
Flt-1に対して0.49μM; および
EGFR に対して0.072μM。
本発明の実施例１は、HUVECアッセイ(b)において下記のIC50値をもつ：VEGFに対して0.0114μM、およびEGFに対して0.1。
本発明の実施例１は、hERGアッセイ(d)において1.5μMのIC50値をもつ。
本発明の他の態様によれば、前記に定めた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、下記に適した形態をもつことができる：経口投与（たとえば錠剤、トローチ剤、硬および軟カプセル剤、水性または油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、吸入による投与（たとえば微細に分割した粉末または液体のエアゾル剤として）、吹入れによる投与（たとえば微細に分割した散剤として）、非経口注射（たとえば静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入投与のための無菌の液剤、懸濁液剤または乳剤として）、局所投与（たとえばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、または直腸投与（たとえば坐剤として）。一般に前記の組成物は常法により、一般的な賦形剤を用いて調製できる。
本発明の組成物は、有利には単位剤形で提供される。本発明化合物は、普通は温血動物に5〜5000mg／動物の体表面積m2、すなわち約0.1〜100mg/kgの１回量で投与されるであろう。たとえば1〜100mg/kg、好ましくは1〜50mg/kgの１回量が想定され、これが普通は療法有効量となる。錠剤またはカプセル剤などの単位剤形は、通常はたとえば1〜250mgの有効成分を含有するであろう。
本発明の他の態様によれば、ヒトまたは動物の身体を療法により処置する方法に使用するための、前記に定めた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
本発明の他の態様は、ヒトなどの温血動物において医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩、好ましくは抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得るのに用いる医薬として使用するための式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩である。
したがって本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る際に用いる医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る方法であって、該動物に有効量の前記に定めた式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法が提供される。
前記のように、特定の疾患の治療処置または予防処置に必要な投与量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。好ましくは、0.1〜50mg/kgの１日量を用いる。ただし、１日量は、処置されるホスト、投与経路、および処置される疾病の重症度に応じて必然的に異なるであろう。したがって、最適量は個々の患者を処置する担当医が決定できる。
前記に定めた抗血管形成および／または血管透過性低下処置を唯一の療法として適用することができ、あるいは本発明化合物のほかに１種類以上の他の物質および／または処置を適用してもよい。そのような併用処置は、処置の個々の構成要素の同時、逐次または別個の投与により達成できる。癌医療の分野では、それぞれの癌患者を処置するために異なる形態の処置を併用するのは普通に行われることである。癌医療において、前記に定めた抗血管形成および／または血管透過性低下処置に追加するそのような併用処置の他の構成要素は、外科処置、放射線療法または化学療法であってよい。そのような化学療法には、3つの主カテゴリーの療法薬を含めることができる：
(i)他の抗血管形成薬、たとえば血管内皮増殖因子の作用を阻害するもの（たとえば抗血管内皮増殖因子抗体ビバシズマブ（bevacizumab）[Avastin、商標]）、および前記に定めたものと異なる機序で作用するもの（たとえばリノミド（linomide）、インテグリンavb3機能の阻害薬、アンギオスタチン（angiostatin）、ラゾキシン（razoxin）、サリドマイド（thalidomide））、ならびに血管標的薬（たとえばリン酸コンブレタスタチン（combretastatin phosphate）、ならびに国際特許出願公開WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434およびWO 02/08213に開示される化合物、ならびに
国際特許出願公開No. WO 99/02166に記載される血管損傷薬（開示内容全体を本明細書に援用する）（たとえばN-アセチルコルヒノール-O-ホスフェート））；
(ii)細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（たとえばタモキシフェン（tamoxifen）、トレミフェン（toremifene）、ラロキシフェン（raloxifene）、ドロロキシフェン（droloxifene）、ヨードキシフェン（iodoxyfene））、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（たとえばフルベストラント（fulvestrant））、プロゲストゲン類（たとえば酢酸メゲストロール（megestrol acetate））、アロマターゼ阻害薬（たとえばアナストロゾール（anastrozole）、レトラゾール（letrazole）、ボラゾール（vorazole）、エキセメスタン（exemestane））、抗プロゲストゲン薬、抗アンドロゲン薬（たとえばフルタミド（flutamide）、ニルタミド（nilutamide）、ビカルタミド（bicalutamide）、酢酸シプロテロン（cyproterone acetate））、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト（たとえば酢酸ゴセレリン（goserelin acetate）、ルプロリド（luprolide）、ブセレリン（buserelin））、5a-レダクターゼの阻害薬（たとえばフィナステリド（finasteride））、抗浸潤薬（たとえばメタロプロテイナーゼ阻害薬、たとえばマリマスタット（marimastat）およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬）および増殖因子機能の阻害薬（そのような増殖因子には、たとえば血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれる）、そのような阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体（たとえば抗erbb2抗体トラスツズマブ（trastuzumab）[Herceptin、商標]、および抗erbb1抗体セツキシマブ（cetuximab）[C225]）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、チロシンキナーゼ阻害薬、たとえば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（たとえばEGFRファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、たとえばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィニチブ（gefitinib）、AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ（erlotinib）、OSI-774）および6-アシルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(CI 1033)）ならびにセリン／トレオニンキナーゼ阻害薬）；ならびに
(iii)癌医療に用いられる抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、たとえば代謝拮抗薬（たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえばメトトレキセート、フルオロピリミジン類、たとえば5-フルオロウラシル、テガフル（tegafur）、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；抗腫瘍性抗生物質（たとえばアントラサイクリン類、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（たとえばシスプラチン（cisplatin）、カルボプラチン（carboplatin））；アルキル化剤（たとえばナイトロジェンマスタード、メルファラン（melphalan）、クロラムブシル（chlorambucil）、ブスルファン（busulphan）、シクロホスファミド（cyclophosphamide）、イホスファミド（ifosfamide）、ニトロソ尿素類、チオテパ（thiotepa））；細胞分裂抑制薬（たとえばツルニチニチソウアルカロイド、たとえばビンクリスチン（vincristine）、ビンブラスチン（vinblastine）、ビンデシン（vindesine）、ビノレルビン（vinorelbine）、およびタキソイド類、たとえばタキソール（taxol）、タキソテレ（taxotere））；トポイソメラーゼ阻害薬（たとえばエピポドフィロトキシン、たとえばエトポシド（etoposide）およびテニポシド（teniposide）、アムサクリン（amsacrine）、トポテカン（topotecan）、カムプトテシン（camptothecin）ならびにイリノテカン（irinotecan））；ならびに酵素（たとえばアスパラギナーゼ）；ならびにチミジル酸合成阻害薬（たとえばラルチトレキセド（raltitrexed））；
ならびに他のタイプの化学療法薬には下記のものが含まれる：
(iv)生物学的応答調節薬（たとえばインターフェロン）；
(v)抗体（たとえばエドレコロマブ（edrecolomab））；
(vi)アンチセンス療法薬、たとえば前記の標的に向けたもの、たとえばISIS 2503、抗rasアンチセンス；
(vii)下記を含む遺伝子療法、たとえば異常なp53または異常なBRCA1もしくはBRCA2などの異常な遺伝子を置換する療法、GDEPT（gene-directed enzyme pro-drug therapy、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）法、たとえばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、ならびに化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、たとえば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
(viii)下記を含む免疫療法、たとえば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのエクスビボおよびインビボ法、たとえばサイトカイン、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のトランスフェクション、T細胞アネルギーを低下させる方法、トランスフェクションした免疫細胞、たとえばサイトカイントランスフェクションした樹状細胞を用いる方法、サイトカイントランスフェクションした腫瘍細胞系を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
たとえばそのような併用療法は、前記に定めた式Ｉの化合物とWO 99/02166に記載の血管標的薬、たとえばN-アセチルコルヒノール-O-ホスフェート（WO 99/02166の例1）の同時、逐次または別個の投与により達成できる。
WO 01/74360から、抗血管形成薬を抗高血圧症薬と併用できることが知られている。本発明化合物も抗高血圧症薬と併用投与できる。抗高血圧症薬は、血圧を降下させる薬剤である；WO 01/74360を参照、これを本明細書に援用する。
したがって本発明の他の態様によれば、血管形成に関連する疾病状態の処置方法であって、有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗高血圧症薬の組合わせをヒトなどの温血動物に投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において血管形成に関連する疾病状態を処置する医薬の製造に用いるための、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗高血圧症薬の組合わせの使用が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において血管形成に関連する疾病状態を処置するための、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗高血圧症薬を含む医薬組成物が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る方法であって、該動物に有効量の本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗高血圧症薬の組合わせを投与することを含む方法が提供される。
本発明の他の態様によれば、ヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を生じる医薬の製造のための、本発明化合物またはその医薬的に許容できる塩および抗高血圧症薬の組合わせの使用が提供される。
好ましい抗高血圧症薬は、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（A-IIアンタゴニスト）、利尿薬、ベータ-アドレナリン受容体遮断薬（β-遮断薬）、血管拡張薬およびアルファ-アドレナリン受容体遮断薬（α-遮断薬）である。特に、抗高血圧症薬はカルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACE阻害薬）、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト（A-IIアンタゴニスト）およびベータ-アドレナリン受容体遮断薬（β-遮断薬）、殊にカルシウムチャンネル遮断薬である。
前記のように、本明細書に定める化合物はそれらの抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用のため重要である。そのような本発明化合物は、癌、糖尿病、乾癬、リウマチ様関節炎、カポジ肉腫、血管腫、リンパ水腫、急性および慢性腎障害、アテローム、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性炎症、瘢痕過形成および癒着、子宮内膜症、機能不全性子宮出血、ならびに網膜血管増殖を伴う眼疾患（加齢性黄斑変性症を含む）を含めた広範な疾患に有用であると期待される。癌はいかなる組織をも冒す可能性があり、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含む。そのような本発明化合物は特に、たとえば結腸、胸部、前立腺、肺および皮膚の原発性および再発性の充実性腫瘍の増殖を有利に遅延させると期待される。より具体的には、そのような本発明化合物は、白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫を含めたVEGF関連のいかなる形態の癌をも阻害し、たとえばVEGFに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特に結腸、胸部、前立腺、肺、外陰部および皮膚の特定の腫瘍を含めて、その増殖および拡散がVEGFに著しく依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はEGFに関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特にその増殖および拡散がEGFに著しく依存している腫瘍の増殖を阻害すると期待される。
本発明の他の態様において、式Ｉの化合物はVEGFとEGFの両方に関連する原発性および再発性の充実性腫瘍、特にその増殖および拡散がVEGFとEGFに著しく依存している腫瘍、たとえば非小細胞性肺癌（NSCLC）の増殖を阻害すると期待される。
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩は、療法薬としてのそれらの使用のほかに、新規な療法薬探索の一部としてVEGF受容体型チロシンキナーゼ活性阻害薬の効果をネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物において評価するためのインビトロおよびインビボ試験系の開発および規格化に際して薬理学的ツールとしても有用である。
用語”エーテル”を本明細書のいずれかにおいて用いる場合、それはジエチルエーテルを表わすと理解すべきである。
本発明を限定ではない以下の実施例において説明する。実施例において別途記載しない限り下記のとおりである：
(i)蒸発は真空中での回転式蒸発により行われ、仕上げ処理は乾燥剤などの残留固体を除去した後に濾過により行われた；
(ii)操作は周囲温度、すなわち18〜25℃で、アルゴンなどの不活性ガス雰囲気下に行われた；
(iii)カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中速液体クロマトグラフィー(MPLC)は、Merck Kieselgelシリカ(Art. 9385)またはMerck Lichroprep RP-18 (Art. 9303)逆相シリカ上で行われた； E. Merck、ドイツ、ダルムシュタットから入手；
(iv)収量は説明のために示したにすぎず、必ずしも達成可能な最大ではない；
(v)融点は未補正であり、Mettler SP62自動融点測定装置、油浴装置またはKofflerホットプレート装置を用いて測定された；
(vi)式Ｉの最終生成物の構造は核（一般にプロトン）磁気共鳴(NMR)および質量分析法により確認された；プロトン磁気共鳴化学シフト値はデルタ目盛で測定され、ピーク多重度を下記のように示す：s, 一重線; d, 二重線; t, 三重線; m, 多重線; br, 幅広い; q, 四重線, quin, 五重線；
(vii)中間体は一般に完全には特性解明されず、純度は薄層クロマトグラフィー(TLC)、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、赤外分析(IR)またはNMR分析により評価された；
(viii) HPLCは2つの異なる条件下で実施された：
1) TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm x 5cmカラム、水(1%酢酸を含有)中メタノールの濃度勾配20%から100%まで5分間で溶離。流速1.4 ml/分。検出：254 nmのU.V.および光散乱検出；
2) TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm x 5cmカラム、水(1%酢酸を含有)中メタノールの濃度勾配0%から100%まで7分間で。流速1.4 ml/分。検出：254 nmのU.V.および光散乱検出；
(ix)石油エーテルは、40〜60℃で沸騰する画分を表わす；
(x)下記の略号を用いた：
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
LC-MS 質量分析と連結したHPLC。
実施例１
Figure 2007501212
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(0.9g, 1.95mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.89g, 2.34mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(241mg, 2.34mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.68ml, 3.90mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア2.5%／ジクロロメタン)により、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(750mg, 70%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 548.0 [M(81Br) H]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.17-1.35 (m, 2H); 1.83 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.62 (br t, 1H); 3.02 (m, 2H); 3.12 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.10 (br d, 1H); 4.40 (br d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(10g, 0.04mol) (J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149)およびゴールズ試薬（Gold's reagent）(7.4g, 0.05mol)の、ジオキサン(100ml)中における混合物を、24時間、撹拌および加熱還流した。酢酸ナトリウム(3.02g, 0.037mol)および酢酸(1.65ml, 0.029mol)を反応混合物に添加し、それをさらに3時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物に水を添加し、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。酢酸からの再結晶により7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g, 84%)を得た。
カーボン上10%パラジウム(8.3g)を、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(50 g, 0.177 mol)の、ジメチルホルムアミド(800 ml)中における懸濁液に窒素下で添加した。次いでギ酸アンモニウム(111.8 g, 1.77 mol)を少量ずつ5分間かけて添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでさらに１時間、80℃に加熱した。反応混合物を熱時、ケイソウ土で濾過し、残留物をジメチルホルムアミドで洗浄した。次いで濾液を濃縮し、残留物を水に懸濁した。2M水酸化ナトリウムでpHを7.0に調整し、得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンを白色固体(20.52 g, 60%)として得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 3.85 (s, 3H), 6.95 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.85 (s, 1H) MS-ESI: 193 [M+H]+。
ピリジン(20 ml)を、7-ヒドロキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(20.5 g, 107 mmol)の、無水酢酸(150 ml, 1.6 mol)中における懸濁液に添加した。反応混合物を120℃に3時間加熱し、その間に固体は溶解した。反応混合物を放冷し、次いで氷-水(900 ml)に注入した。反応混合物を１時間撹拌し、次いで固体を濾別し、五酸化リンで乾燥させて、7-アセトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オンを白色固体(20.98 g, 84%)として得た。
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.00 (s, 1H)；
MS-ESI: 235 [M+H]+。
7-アセトキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(1 g, 4.3 mmol)を塩化チオニル(10.5 ml)に懸濁した。１滴のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、反応混合物を80℃に2時間加熱し、その間に固体は溶解した。反応混合物を冷却し、塩化チオニルを真空中で除去した。残留物をトルエンと共沸させた後、塩化メチレンに懸濁した。メタノール中の10%アンモニア溶液(40 ml)を添加し、反応混合物を80℃に15分間加熱した。冷却後、溶媒を真空中で除去し、残留物を水(10 ml)に溶解し、2M塩酸でpHを7.0に調整した。生成した固体を濾過し、水で洗浄し、五酸化リンで乾燥させて、4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンを白色固体(680 mg, 75%)として得た；
1H NMRスペクトル: (DMSOd6) 4.00 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 8.75 (s, 1H)；
MS-ESI: 211-213 [M+H]+。
温度を0〜5℃に維持しながら、ジ炭酸ジ-t-ブチル(41.7g, 0.19mol)の、酢酸エチル(75ml)中における溶液を少量ずつ、4-ピペリジンカルボン酸エチル(30g, 0.19mol)の、酢酸エチル(150ml)中における溶液（5℃に冷却）に添加した。周囲温度で48時間撹拌した後、混合物を水(300ml)に注いだ。有機層を分離し、順に水(200ml)、0.1N塩酸水溶液(200ml)、飽和炭酸水素ナトリウム(200ml)およびブライン(200ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、4-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g, 98%)を得た；
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.25(t, 3H); 1.45(s, 9H); 1.55-1.70(m, 2H); 1.8-2.0(d, 2H); 2.35-2.5(m, 1H); 2.7-2.95(t, 2H); 3.9-4.1(br s, 2H); 4.15 (q, 2H)。
THF中の1M水素化アルミニウムリチウム溶液(133ml, 0.133mol)を少量ずつ、4-(1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン)カルボン酸エチル(48g, 0.19mol)の、乾燥THF (180ml)中における溶液（0℃に冷却）に添加した。0℃で2時間撹拌した後、水(30ml)、続いて2N水酸化ナトリウム(10ml)を添加した。ケイソウ土による濾過により沈殿を分離し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)および蒸発させて、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシメチルピペリジン(36.3g, 89%)を得た；
MS (EI): 215 [M.]+；
1H NMRスペクトル: (CDCl3) 1.05-1.2(m, 2H); 1.35-1.55(m, 10H); 1.6-1.8(m, 2H); 2.6-2.8(t, 2H); 3.4-3.6(t, 2H); 4.0-4.2(br s, 2H)。
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.5g, 7.12mmol)、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル（1-(t-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシメチルピペリジンとしても知られる）(1.8g, 8.55mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.2g, 8.55mmol)を、ジクロロメタン(30ml)中で撹拌し、氷／水浴内で冷却した。アザジカルボン酸ジイソプロピル(1.7ml, 8.55mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(2:1 イソヘキサン／酢酸エチル)により、4-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.1g, 72%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 408.1および410.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.33 (m, 2H); 1.52 (s, 9H); 1.90 (d, 2H); 2.16 (m, 1H); 2.89 (m, 2H); 4.11 (m, 5H); 4.22 (d, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 8.98 (s, 1H)。
4-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.0g, 2.45mmol)および4-ブロモ-2-フルオロアニリン(0.56g, 2.94mmol)を、2-プロパノール(30ml)中で撹拌し、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液0.74ml, 2.94mmol)を添加した。混合物を4時間、加熱還流し、冷却および濾過した。固体をメタノールに溶解し、Isolute（登録商標）SCXカラムに乗せ、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の7Nアンモニアで溶離して、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(920mg, 81%)を淡褐色泡状物として得た；
LC-MS (ESI) 463.0 [M(81Br)H]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.41 (m, 2H); 1.89 (d, 2H); 2.08 (m, 1H); 2.71 (t, 2H); 3.16 (d, 2H); 4.06 (m, 5H); 7.30 (s, 1H); 7.62 (m, 2H); 7.17 (d, 1H); 7.93 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 9.68 (br s, 1H)。
実施例２
Figure 2007501212
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(1.0g, 2.40mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(1.09g, 2.88mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(297mg, 2.88mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.84ml, 4.80mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア2.5%／ジクロロメタン)により、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(940mg, 78%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 502.1および504.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.17-1.35 (m, 2H); 1.83 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.62 (br t, 1H); 3.04 (m, 2H); 3.13 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.08 (br d, 1H); 4.40 (br d. 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (m, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.0g, 2.45mmol)（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）および4-クロロ-2-フルオロアニリン(0.33ml, 2.94mmol)を、2-プロパノール(30ml)中で撹拌し、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液0.74ml, 2.94mmol)を添加した。混合物を4時間、加熱還流し、冷却および濾過した。固体をメタノールに溶解し、Isolute（登録商標）SCXカラムに乗せ、メタノールで洗浄し、次いでメタノール中の7Nアンモニアで溶離して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(1.0g, 98%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 417.1および419.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.47 (m, 2H); 1.93 (d, 2H); 2.13 (m, 1H); 2.78 (t, 2H); 3.20 (d, 2H); 4.06 (m, 5H); 7.31 (s, 1H); 7.45 (m, 1H); 7.67 (m, 2H); 7.95 (s, 1H); 8.46 (s, 1H); 9.73 (br s, 1H)。
実施例３
Figure 2007501212
o-dichlorobenzene：o-ジクロロベンゼン
7-{[1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(150mg, 0.30mmol)を、O-ジクロロベンゼン(3ml)に懸濁し、ピロリジン(63μl, 0.76mmol)を添加した。混合物を120℃に1.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、シリカカラムに直接乗せ、ジクロロメタンで洗浄してO-ジクロロベンゼンを除去し、次いでメタノール中の7Nアンモニア2%／ジクロロメタンで溶離して、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン(115mg, 72%)を得た；
LC-MS (ESI) 528.1および530.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.25 (m, 2H); 1.69 (m, 4H); 1.82 (br d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.50 (m, 4H); 2.61 (br t, 1H); 3.03 (br t, 1H); 3.17 (d, 1H); 3.34 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.06 (m, 3H); 4.39 (br d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(ピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(2.2g, 4.85mmol)（実施例２の出発物質についての記載に従って製造）を塩化メチレン(100ml)に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml, 12.1mmol)を添加した。クロロアセチルクロリド(0.4ml, 5.34mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。さらに0.5当量のクロロアセチルクロリドおよびジイソプロピルエチルアミンを添加し、反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。混合物を2N塩酸で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(2%-5%-7% メタノール／ジクロロメタン)により、7-{[1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(1.52g, 62%)を褐色固体として得た；
LC-MS (ESI) 493, 495および496.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.15-1.30 (m, 2H); 1.96 (d, 2H); 2.15 (m, 1H); 2.72 (m, 1H); 3.14 (m, 1H); 3.90 (d, 1H); 3.97 (s, 3H); 4.06 (d, 2H); 4.39 (m, 3H); 7.23 (s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.72 (m, 2H); 7.89 (s, 1H); 8.42 (s, 1H); 9.84 (br s, 1H)。
実施例４〜１１
実施例３の製造に記載したものと同様な方法により、7-{[1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリンを適宜なアミンと反応させて、表１に記載する化合物を得た。
Figure 2007501212
注釈
1) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン(95mg, 58%)
LC-MS (ESI) 542.1および544.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.18 (m, 1H); 1.37 (m, 3H); 1.50 (m, 4H); 1.83 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.35 (m, 4H); 2.62 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.20 (m, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 4.14 (d, 1H); 4.39 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
2) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(モルホリン-4-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン(98mg, 59%)
LC-MS (ESI) 544.1および546.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.19 (m, 1H); 1.36 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.41 (m, 4H); 2.63 (m, 1H); 3.06 (m, 2H); 3.27 (d, 1H); 3.58 (m, 4H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (d, 2H); 4.10 (d, 1H); 4.39 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
3) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イルアセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン(61mg, 35%)
LC-MS (ESI) 572.0および574.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.17 (m, 1H); 1.32 (m, 1H); 1.83 (d, 2H); 2.11 (m, 1H); 2.24 (d, 2H); 2.63 (m, 1H); 3.00 (m, 3H); 3.13 (d, 1H); 3.27 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (m, 3H); 4.38 (d, 1H); 4.57 (s, 2H); 4.89 (s, 1H); 4.95 (s, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.52 (s, 1H)。
出発物質として用いた(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジンを下記に従って製造した：
ジ炭酸ジ-t-ブチル(Boc2O, 78.95 g)の、酢酸エチル(125 ml)中における溶液を、3-ピロリン(25 g; 純度65%、ピロリジンを含有)および酢酸エチル(125 ml)の撹拌混合物（0℃に冷却）に滴加した。この添加中、反応温度を5〜10℃に維持した。得られた反応混合物を一夜かけて周囲温度に高めた。反応混合物を順に水、0.1N塩酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。こうして無色の油(62 g)として、下記の2:1混合物を得た：3-ピロリン-1-カルボン酸t-ブチル、1H NMR (スペクトル): (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 4.1 (d, 4H), 6.75 (m, 2H)、およびピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル、1H NMR (スペクトル): (CDCl3) 1.5 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 3.3 (br s, 4H)。
こうして得た物質混合物の、アセトン(500 ml)中における溶液を、N-メチルモルホリン-N-オキシド(28.45 g)、四酸化オスミウム(1 g)および水(500 ml)の混合物に、反応温度を25℃より低く維持しながら滴加した。次いで反応混合物を周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカ上で石油エーテル(b.p. 40〜60℃)および酢酸エチルの混合物（極性を漸増）を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィー、さらにシリカ上で塩化メチレンおよびメタノールの混合物（極性を漸増）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。こうして(3RS,4SR)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを油(34.6 g)として得た；
1H NMR (スペクトル): (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 2.65 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.6 (m, 2H), 4.25 (m, 2H)。
(3RS,4SR)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(34.6 g)の、DMF (400 ml)中における溶液を、0〜5℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液, 0.375 mol)を少量ずつ添加した。反応混合物を5℃で１時間撹拌した。ジブロモメタン(15.6 ml)を添加し、反応混合物を5℃で30分間撹拌した。反応混合物を周囲温度に高め、16時間撹拌した。DMFを蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカ上で石油エーテル(b.p. 40〜60℃)および酢酸エチルの混合物（極性を漸増）を溶離剤として用いるカラムクロマトグラフィーにより、残留物を精製した。こうして(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを無色の油(19.77 g)として得た；
1H NMR (スペクトル): (CDCl3) 1.45 (s, 9H), 3.35 (m, 2H), 3.75 (br s, 2H), 4.65 (m, 2H), 4.9 (s, 1H), 5.1 (s, 1H)。
冷却したイソプロパノール中5M塩化水素溶液(150 ml)を、(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(19.7 g)の、塩化メチレン(500 ml)中における溶液（氷浴内で冷却）に添加した。反応混合物を周囲温度に高め、4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルで摩砕処理した。沈殿を濾過により採集し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。こうして(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジン塩酸塩をベージュ色固体(13.18 g)として得た；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 3.15 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.8 (m, 2H), 5.1 (s, 1H)。
こうして得た物質をジエチルエーテルに懸濁し、アンモニア飽和メタノール溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で10分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を周囲温度で真空下に蒸発させた。こうして(3RS,4SR)-3,4-メチレンジオキシピロリジンが得られ、これをさらに精製せずに使用した。
4) 7-({1-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(70mg, 39%)
LC-MS (ESI) 585および587 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.20 (m, 1H); 1.35 (m, 1H); 1.84 (m, 2H); 1.98 (s, 3H); 2.12 (m, 1H); 2.37 (m, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 3.08 (m, 2H); 3.30 (d, 1H); 3.42 (m, 4H); 3.95 (s, 3H); 4.05 (m, 3H); 4.39 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
5) (3S)-7-({1-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン(34mg, 20%)
LC-MS (ESI) 543.9および546.0 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.18 (m, 1H); 1.32 (m, 1H); 1.55 (m, 1H); 1.83 (d, 2H); 1.96 (m, 1H); 2.11 (m, 1H); 2.34 (m, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.61 (m, 2H); 2.77 (m, 1H); 3.02 (br t, 1H); 3.17 (dd, 1H); 3.30 (dd, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.04 (m, 3H); 4.18 (m, 1H); 4.38 (d, 1H); 4.65 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
6) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[(1-{[N-(2-メトキシエチル)アミノ]アセチル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン(65mg, 22%)
LC-MS (ESI) 532および534 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.74 (m, 2H); 1.84 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.66 (m, 3H); 3.02 (t, 1H); 3.25 (s, 3H); 3.40 (m, 4H); 3.85 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.42 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.45 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
7) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(N-メチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン(54mg, 46%)
LC-MS (ESI) 488および490 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.24 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.29 (s, 3H); 2.65 (m, 1H); 3.02 (t, 1H); 3.30 (dd, 2H); 3.86 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (d, 2H); 4.42 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.57 (m, 2H); 7.80 (s, 1H); 7.36 (s, 1H); 9.52 (s, 1H)。
8) 4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(45mg, 26%)
LC-MS (ESI) 586.4および570.5 [M+Na]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.27 (m, 2H); 1.83 (d, 2H); 2.12 (m, 1H); 2.23 (m, 2H); 2.63 (m, 1H); 2.80 (t, 2H); 2.99 (m, 3H); 2.30 (d, 1H); 3.42 (d, 1H); 3.95 (m, 4H); 4.03 (d, 2H); 4.38 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.31 (s, 1H)。
実施例１２
Figure 2007501212
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン(310mg, 0.72mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(328mg, 0.86mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(89mg, 0.86mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.25ml, 1.44mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン(2回)、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア3%／ジクロロメタン)により、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(200mg, 54%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 516.1および518.1 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.03-1.19 (m, 2H); 1.77 (m, 5H); 2.19 (s, 6H); 2.56 (br t, 1H); 2.99 (m, 2H); 3.14 (br d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.02 (br d, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.37 (br d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(1.0g, 4.75mmol)（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）、4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.3g, 5.70mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.5g, 5.70mmol)を、ジクロロメタン(25ml)中で撹拌し、氷／水浴内で冷却した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル(1.1ml, 5.70mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で一夜撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(2:1 イソヘキサン／酢酸エチル)により、粘稠な固体が得られた。これをジエチルエーテルに懸濁し、濾過して、4-{2-[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.4g, 70%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 422.0および424.0 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.09 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.77 (m, 5H); 2.72 (m, 2H); 3.93 (br d, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)。
4-{2-[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.4g, 0.95mmol)および4-クロロ-2-フルオロアニリン(126μl, 1.14mmol)を2-プロパノール(15ml)中で撹拌し、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液1.2ml, 4.75mmol)を添加した。混合物を1.5時間、加熱還流し、冷却および減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア10%／ジクロロメタン)により、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン(320mg, 75%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 431.0および433.0 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.09 (m, 2H); 1.57 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 2.45 (dt, 2H); 2.92 (br d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.18 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.34 (m, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.52 (br s, 1H)。
実施例１３
Figure 2007501212
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン(330mg, 6.94mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(317mg, 0.83mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(86mg, 0.83mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.24ml, 1.39mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン(2回)、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア3%／ジクロロメタン)により、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン(330mg, 85%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 562.1 [M(81Br)H]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.03-1.19 (m, 2H); 1.76 (m, 5H); 2.18 (s, 6H); 5.56 (br t, 1H); 2.98 (m, 2H); 3.11 (br d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.03 (br d, 1H); 4.20 (m, 2H); 4.34 (br d, 1H); 7.22 (s, 1H); 7.47 (dd, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.50 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-{2-[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.4g, 0.95mmol)（実施例１２の出発物質についての記載に従って製造）、および4-ブロモ-2-フルオロアニリン(216mg, 1.14mmol)を2-プロパノール(15ml)中で撹拌し、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液1.2ml, 4.75mmol)を添加した。混合物を1.5時間、加熱還流し、冷却および減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア10%／ジクロロメタン)により、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]キナゾリン(339mg, 75%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 472.9および474.9 [M-H]-；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.10 (m, 2H); 1.58 (m, 1H); 1.69 (m, 4H); 2.46 (dt, 2H); 2.92 (br d, 2H); 3.94 (s, 3H); 4.18 (t, 2H); 7.20 (s, 1H); 7.46 (m, 1H); 7.53 (t, 1H); 7.59 (dd, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H), 9.51 (br s, 1H)。
実施例１４
Figure 2007501212
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]キナゾリン(150mg, 0.36mmol)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N, N, N', N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(164mg, 0.43mmol)およびN,N-ジメチルグリシン(45mg, 0.43mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(4ml)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(0.125μl, 0.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、ブライン(2回)、2N水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア2.5%／ジクロロメタン)により、4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3R)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン(138mg, 76%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 502および504 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6 at 373oK) 1.45 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 3.05 (m, 4H); 3.95 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.15 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(250mg, 1.19mmol)（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）、(3R)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(307mg, 1.42mmol)およびトリフェニルホスフィン(374mg, 1.42mmol)を、ジクロロメタン(12ml)中で撹拌し、氷／水浴内で冷却した。ジクロロメタン(2ml)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(280μl, 1.42mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(2:1 イソヘキサン／酢酸エチル)により、(3R)-3-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(400mg, 82%)を粘稠な油として得た；
LC-MS (ESI) 408および410 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.36 (m, 11H); 1.60 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.01 (m, 7H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)。
LC-MS (ESI) 422.0および424.0 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.09 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.77 (m, 5H); 2.72 (m, 2H); 3.93 (br d, 2H); 4.00 (s, 3H); 4.28 (t, 2H); 7.39 (s, 1H); 7.47 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)。
(3R)-3-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(400mg, 0.98mmol)および4-クロロ-2-フルオロアニリン(130μl, 1.18 mmol)を2-プロパノール(12ml)中で撹拌し、塩化水素(ジオキサン中の4M溶液294μl, 1.18 mmol)を添加した。混合物を4時間、加熱還流し、冷却および濾過した。固体をメタノールに溶解し、Isolute（登録商標）カラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中の7Nアンモニアで溶離して、第１バッチの生成物164mgを白色固体として得た。濃縮濾液のカラムクロマトグラフィー(メタノール中の7Nアンモニア10%／ジクロロメタン)により、さらに41mgの4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-7-[(3R)-ピペリジン-3-イルメトキシ]キナゾリンが得られ、これを第１バッチと合わせた(合計205mg, 50%)；
LC-MS (ESI) 417および419 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.25 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.38 (t, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.86 (d, 1H); 3.07 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.00 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
実施例１５
Figure 2007501212
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3S)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリンを、実施例１４に記載したものと同様な方法で製造した；
LC-MS (ESI) 502および504 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6- at 373oK) 1.45 (m, 2H); 1.71 (m, 1H); 1.91 (m, 1H); 2.08 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 3.05 (m, 4H); 3.95 (m, 4H); 4.10 (m, 2H); 4.20 (m, 1H); 7.21 (s, 1H); 7.30 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (t, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.37 (s, 1H); 9.15 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリンと(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを実施例１４の出発物質について記載したものと同様な方法で反応させて、(3S)-3-{[(4-クロロ-6-メトキシキナゾリン-7-イル)オキシ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た；
LC-MS (ESI) 408および410 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.36 (m, 11H); 1.60 (m, 1H); 1.87 (m, 1H); 1.99 (m, 1H); 2.90 (m, 1H); 3.72 (m, 1H); 4.01 (m, 7H); 7.40 (s, 1H); 7.46 (s, 1H); 8.87 (s, 1H)。
4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[(3S)-ピペリジン-3-イルメトキシ]キナゾリンを、実施例１４の出発物質について記載したものと同様な方法で製造した；
LC-MS (ESI) 417および419 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.25 (m, 1H); 1.41 (m, 1H); 1.59 (m, 1H); 1.84 (m, 1H); 1.95 (m, 1H); 2.38 (t, 1H); 2.50 (m, 1H); 2.86 (d, 1H); 3.07 (d, 1H); 3.95 (s, 3H); 4.00 (d, 2H); 7.18 (s, 1H); 7.34 (d, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.59 (t, 1H); 7.79 (s, 1H); 8.35 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
実施例１６
Figure 2007501212
amine HCl：アミン塩酸塩
4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(986mg, 2.71 mmol)および炭酸カリウム(412mg, 2.98mmol)を、1-メチルピロリジノン(10ml)中で撹拌し、1-ブロモ-3-クロロプロパン(295μl, 2.98mmol)を添加した。混合物を90℃で2時間撹拌した。(3aR,6aS)-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール塩酸塩(452mg, 2.98mmol)（実施例６の出発物質についての記載に従って製造）、炭酸カリウム(412mg, 2.98mmol)および触媒量のヨウ化カリウムを添加し、混合物を90℃にさらに3時間加熱した。混合物を冷却し、水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(メタノール中の1Nアンモニア1%／ジクロロメタン)と調製用HPLCの組合わせにより精製して、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ-6-メトキシ-7-{3-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]プロポキシ}キナゾリン(276mg, 23%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 520.9 [M(81Br)H]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 1.95 (m, 2H); 2.15 (brd, 2H); 2.42 (m, 2H); 3.01 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.17 (t, 2H); 4.57 (m, 2H); 4.86 (s, 1H); 4.95 (s, 1H); 7.17 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
2-アミノ-4-ベンジルオキシ-5-メトキシベンズアミド(J. Med. Chem. 1977, vol 20, 146-149, 10g, 0.04mol)およびゴールズ試薬(7.4g, 0.05mol)の、ジオキサン(100ml)中における混合物を、24時間、撹拌および加熱還流した。酢酸ナトリウム(3.02g, 0.037mol)および酢酸(1.65ml, 0.029mol)を反応混合物に添加し、それをさらに3時間加熱した。混合物を蒸発させ、残留物に水を添加し、固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。酢酸から再結晶して、7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(8.7g, 84%)を得た。
7-ベンジルオキシ-6-メトキシ-3,4-ジヒドロキナゾリン-4-オン(2.82g, 0.01mol)、塩化チオニル(40ml)およびDMF (0.28ml)の混合物を、１時間、撹拌および加熱還流した。混合物を蒸発させ、残留物をトルエンに溶解し、蒸発乾固して、7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(3.45g)を得た。
7-ベンジルオキシ-4-クロロ-6-メトキシキナゾリン(8.35g, 27.8mmol)および4-ブロモ-2-フルオロアニリン(5.65g, 29.7mmol)の、2-プロパノール(200ml)中における溶液を、4時間、加熱還流した。生成した沈殿を濾過により採集し、2-プロパノール、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して、7-ベンジルオキシ-4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(9.46g, 78%)を得た；
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CD3COOD) 4.0(s, 3H); 5.37(s, 2H); 7.35-7.5(m, 4H); 7.52-7.62(m, 4H); 7.8(d, 1H); 8.14(9s, 1H); 8.79(s, 1H)；
MS - ESI: 456 [MH]+；
元素分析： 実測値 C 54.0 H 3.7 N 8.7
C22H17N3O2BrF 0.9 HCl 理論値 C 54.2 H 3.7 N 8.6%。
7-ベンジルオキシ-4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン塩酸塩(9.4g, 19.1mmol)の、TFA (90ml)中における溶液を、50分間、加熱還流した。混合物を放冷し、氷に注いだ。生成した沈殿を濾過により採集し、メタノール(70ml)に溶解した。濃アンモニア水溶液で溶液をpH9〜10に調整した。混合物を蒸発により最初の体積の半分に濃縮した。生成した沈殿を濾過により採集し、水、次いでエーテルで洗浄し、真空乾燥して、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(5.66g, 82%)を得た；
1H NMRスペクトル: (DMSOd6; CD3COOD) 3.95(s, 3H); 7.09(s, 1H); 7.48(s, 1H); 7.54(t, 1H); 7.64(d, 1H); 7.79(s, 1H); 8.31(s, 1H)；
MS - ESI: 366 [MH]+；
元素分析： 実測値 C 49.5 H 3.1 N 11.3
C15H11N3O2BrF 理論値 C 49.5 H 3.0 N 11.5%。
実施例１７
Figure 2007501212
4-クロロ-6-メトキシ-7-{2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エトキシ}キナゾリン(270mg, 0.77mmol)を、2-プロパノール(10ml)に懸濁し、4-ブロモ-2-フルオロアニリン(175mg, 0.92mmol)を添加した。塩化水素(ジオキサン中の4M溶液230μl, 0.92mmol)を添加し、混合物を1.5時間、加熱還流し、冷却し、固体を濾別した。この固体をメタノール中の7Mアンモニアに溶解し、減圧濃縮し、水を添加し、固体を濾別し、乾燥させて、4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エトキシ}キナゾリン(295mg, 76%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 506.9 [M(81Br)H]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 2.28 (br d, 2H); 2.80 (t, 2H); 3.12 (d, 2H); 3.95 (s, 3H); 4.24 (t, 2H); 4.56 (m, 2H); 4.82 (s, 1H); 4.97 (s, 1H); 7.23 (s, 1H); 7.47 (m, 1H); 7.54 (t, 1H); 7.65 (dd, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.36 (s, 1H); 9.51 (s, 1H)。
出発物質を下記に従って製造した：
(3aR,6aS)-テトラヒドロ-3aH-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール塩酸塩(0.7g, 4.62 mmol)（実施例６の出発物質についての記載に従って製造）、炭酸カリウム(1.6g, 11.5 mmol)および2-ブロモエタノール(0.33ml, 4.62mmol)を、アセトニトリル(30ml)中で2時間、加熱還流した。混合物を冷却し、濾過および減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(5%メタノール／ジクロロメタン)により淡橙色の油が得られた。これをメタノールに溶解し、Isolute（登録商標）SCXカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中の7Nアンモニアで溶離して、2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エタノール(313mg, 43%)を淡黄色の油として得た；
1H NMR (スペクトル): (CDCl3) 2.29 (m, 3H); 2.59 (t, 2H); 3.17 (d, 2H); 3.63 (t, 2H); 4.60 (m, 2H); 4.92 (s, 1H); 5.09 (s, 1H)。
4-クロロ-7-ヒドロキシ-6-メトキシキナゾリン(330mg, 1.57mmol)（実施例１の出発物質についての記載に従って製造）、2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エタノール(300mg, 1.88mmol)およびトリフェニルホスフィン(494mg, 1.88mmol)を、ジクロロメタン(10ml)中で撹拌し、氷／水浴内で冷却した。ジクロロメタン(2ml)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(371μl, 1.88mmol)を徐々に添加し、混合物を室温で3時間撹拌した後、減圧濃縮した。残留物のカラムクロマトグラフィー(1%-2% メタノール／ジクロロメタン)により、4-クロロ-6-メトキシ-7-{2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エトキシ}キナゾリン(280mg, 51%)を白色固体として得た；
LC-MS (ESI) 352および354 [MH]+；
1H NMR (スペクトル): (DMSOd6) 2.28 (d, 2H); 2.82 (t, 2H); 3.12 (d, 2H); 4.01 (s, 3H); 4.33 (t, 2H); 4.56 (m, 2H); 4.81 (s, 1H); 4.96 (s, 1H); 7.41 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 8.88 (s, 1H)。
実施例１８
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩（以下、化合物Ｘ）を含有する、ヒトにおいて治療または予防に使用するための代表的な医薬剤形を示す。
Figure 2007501212
Figure 2007501212
注釈
上記の配合物は、医薬技術分野で周知の常法により得ることができる。錠剤(a)〜(c)を常法により腸溶コーティングして、たとえば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを付与することができる。

Claims (18)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2007501212
     またはその塩
    ［式中：
    Zは、-NH-、-O-または-S-であり；
    R1は、ブロモまたはクロロを表わし；
    R3は、C1-3アルコキシまたは水素を表わし；
    R2は、下記の3群のいずれかから選択される：
    (i) Q1X1-
    ここでX1は-O-、-S-または-NR4-を表わし、R4は水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルであり、Q1は下記の10群のいずれかから選択される：
    1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
    2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
    10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子または炭素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    (ii) Q15W3-
    ここでW3は-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-または-NQ20-を表わし（Q16、Q17、Q18、Q19およびQ20は、それぞれ独立してC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4ハロアルキルを表わす）、Q15はC1-6ハロアルキル、C2-5アルケニルまたはC2-5アルキニルである；ならびに
    (iii) Q21W4C1-5アルキルX1：ここでX1は前記に定めたものであり、W4は-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-または-NQ26-を表わし（Q22、Q23、Q24、Q25およびQ26は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q21はC1-6ハロアルキル、C2-5アルケニルまたはC2-5アルキニルを表わす］。
  2. Zが-NH-である、請求項１に記載の化合物。
  3. R3がメトキシである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. X1が-O-である、請求項１、２または３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. R2が、請求項１に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(ii)群から選択される、前記のいずれか１項に記載の化合物。
  6. R2が、請求項１に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(iii)群から選択される、前記のいずれか１項に記載の化合物。
  7. R2が、請求項１に定めた群(i)、(ii)および(iii)のうち(i)群から選択される、前記のいずれか１項に記載の化合物。
  8. R2がQ1X1-であり、X1が請求項１に定めたものであり、Q1が下記の10群のいずれかから選択される、請求項７に記載の化合物：
    1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
    2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13は水素ではあり得ず、Q13およびQ14のうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
    10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、水素ではなく、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
  9. R2がQ1X1-であり、X1が請求項１に定めたものであり、Q1が下記の10群のいずれかから選択される、請求項７に記載の化合物：
    1) Q2（Q2は、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q2は、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    ただし、Q1がQ2であり、かつX1が-O-である場合、Q2は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
    2) C1-5アルキルW1Q2（W1は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-または-NQ7-を表わし（Q3、Q4、Q5、Q6およびQ7は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    3) C1-5アルキルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    4) C2-5アルケニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    5) C2-5アルキニルQ2（Q2は前記に定めたものである）；
    6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2は-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-または-NQ12-を表わし（Q8、Q9、Q10、Q11およびQ12は、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシC2-3アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニルまたはC1-4ハロアルキルを表わす）、Q2は前記に定めたものである）；
    7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は前記に定めたものである）；
    9) C1-4アルキルQ13(C1-4アルキル)j(W2)kQ14（W2は前記に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13およびQ14は、それぞれ独立して独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13およびQ14のうち一方または両方は、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
    10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13は前記に定めたものであり、Q14nは、少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに場合によりNおよびOから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい、5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、Q14nは窒素原子または炭素原子によりC1-6アルキルに結合し、Q14nは場合により下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q14nは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）。
  10. 請求項１に記載の式Ｉａの化合物：
    Figure 2007501212
     またはその塩
    ［式中：
    Zaは、-NH-、-O-または-S-であり；
    R1aは、ブロモまたはクロロを表わし；
    R3aは、C1-3アルコキシまたは水素を表わし；
    X1aは、-O-、-S-または-NR4a-を表わし、R4aは水素、C1-3アルキルまたはC1-3アルコキシC2-3アルキルであり；
    R2aは、下記の群のいずれかから選択される：
    1) C1-5アルキルR5a（R5aは、モルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はアミノC2-4アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-4アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される少なくとも１個の置換基をもつ）；
    2) C2-5アルケニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
    3) C2-5アルキニルR5a（R5aは前記に定めたものである）；
    4) C1-5アルキルR6aC(O)(CH2)maR7a（maは1または2であり、R6aはモルホリン、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルから選択される１または2個の置換基をもつことができ、R7aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子により(CH2)maに結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）；ならびに
    5) C1-5アルキルR6a(CH2)maC(O)R8a（maおよびR6aは前記に定めたものであり、R8aはピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される5-または6-員複素環式環であり、この複素環式環は窒素原子または炭素原子によりC(O)に結合し、この複素環式環はヒドロキシ、ハロゲノ、C1-4アルカノイル、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個以上の置換基をもつことができる）］。
  11. 請求項１に記載の式Ｉｂの化合物：
    Figure 2007501212
     またはその塩
    ［式中：
    Z、R1およびR3は、請求項１に定めたものであり；
    R2bは、下記の3群のいずれかから選択される：
    (i) Q1bX1-
    ここでX1は請求項１に定めたものであり、Q1bは下記の10群のいずれかから選択される：
    1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    ただし、Q1bがQ2bであり、かつX1が-O-である場合、Q2bは、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもたなければならず、場合によりさらに前記に定めた１または2個の置換基をもつことができる；
    2) C1-5アルキルW1Q2（W1およびQ2は請求項１に定めたものである）；
    3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
    4) C2-5アルケニルQ2（Q2は請求項１に定めたものである）；
    5) C2-5アルキニルQ2（Q2は請求項１に定めたものである）；
    6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は請求項１に定めたものである）；
    7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は請求項１に定めたものである）；
    8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2（W2およびQ2は請求項１に定めたものである）；
    9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は請求項１に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルおよびC1-6フルオロアルキルスルホニルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
    10) C1-4アルキルQ13-C(O)-C1-4アルキルQ14n（Q13およびQ14nは請求項１に定めたものである）；
    (ii) Q15W3-（W3およびQ15は請求項１に定めたものである）；ならびに
    (iii) Q21W4C1-5アルキルX1（X1、W4およびQ21は請求項１に定めたものである）］。
  12. R2bがQ1bX1-であり、X1が請求項１に定めたものであり、Q1bが下記の10群のいずれかから選択される、請求項１１に記載の化合物：
    1) Q2b（Q2bは、独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに下記のものから選択される１または2個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、
    あるいは、Q2bは、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される１個の置換基をもつ）；
    2) C1-5アルキルW1Q2b（W1請求項１に定めたものであり、Q2bは前記に定めたものである）；
    3) C1-5アルキルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
    4) C2-5アルケニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
    5) C2-5アルキニルQ2b（Q2bは前記に定めたものである）；
    6) C1-4アルキルW2C1-4アルキルQ2b（W2は請求項１に定めたものであり、Q2bは前記に定めたものである）；
    7) C2-5アルケニルW2C1-4アルキルQ2b（W2は請求項１に定めたものであり、Q2bは前記に定めたものである）；
    8) C2-5アルキニルW2C1-4アルキルQ2b（W2は請求項１に定めたものであり、Q2bは前記に定めたものである）；
    9) C1-4アルキルQ13b(C1-4アルキル)j(W2)kQ14b（W2は請求項１に定めたものであり、jは0または1であり、kは0または1であり、Q13bおよびQ14bは、それぞれ独立して水素、C1-3アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ならびに独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基から選択され、C1-3アルキル基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノおよびC1-4アルコキシから選択される１または2個の置換基をもつことができ、複素環式基は下記のものから選択される1、2または3個の置換基をもつことができ：C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、C1-6フルオロアルキル、C1-6アルカノイル、アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、ジ(C1-4アルキル)アミノC2-6アルカノイル、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-6フルオロアルカノイル、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイル、カルバモイルC1-6アルキル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6フルオロアルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、C1-4シアノアルキル、C1-4アルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシC1-4アルキル、C1-4アルキルスルホニルC1-4アルキル、C1-4アルコキシカルボニル、C1-4アミノアルキル、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、C1-4アルキルアミノC1-4アルキル、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルキル、C1-4アルキルアミノC1-4アルコキシ、ジ(C1-4アルキル)アミノC1-4アルコキシおよび基-(-O-)f(C1-4アルキル)g環D（fは0または1であり、gは0または1であり、環Dは独立してO、SおよびNから選択される1〜2個のヘテロ原子を含む5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基であり、この複素環式基はC1-4アルキルから選択される１個以上の置換基をもつことができる）、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）；ならびに
    10) C1-4アルキルQ13b-C(O)-C1-4アルキルQ14b（Q13bおよびQ14bは前記に定めたものであり、ただし、Q13bは水素ではあり得ず、Q13bおよびQ14bのうち一方または両方は前記に定めた5〜6-員飽和または部分不飽和複素環式基でなければならず、この複素環式基は、C1-4アルコキシC1-4アルキルアミノC2-6アルカノイル、C1-4アルキルカルバモイルC1-6アルキルおよびジ(C1-4アルキル)カルバモイルC1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基をもち、この複素環式基は場合によりさらに前記に定めたものから選択される１または2個の置換基をもつことができる）。
  13. 下記のものから選択される、請求項１に記載の化合物：
    4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピロリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(ピペリジン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{[1-(モルホリン-1-イルアセチル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}キナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イルアセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン；
    7-({1-[(4-アセチルピペラジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシキナゾリン；
    (3S)-4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-[(1-{[N-(2-メトキシエチル)アミノ]アセチル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-({1-[(N-メチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)キナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({1-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)アセチル]ピペリジン-4-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-7-(2-{1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-4-イル}エトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3R)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-クロロ-2-フルオロアニリノ)-7-({(3S)-1-[(N,N-ジメチルアミノ)アセチル]ピペリジン-3-イル}メトキシ)-6-メトキシキナゾリン；
    4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{3-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]プロポキシ}キナゾリン；
    4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-{2-[(3aR,6aS)-テトラヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4,5-c]ピロール-5-イル]エトキシ}キナゾリン；
    およびその塩類。
  14. 医薬的に許容できる塩の形の、前記のいずれか１項に記載の化合物。
  15. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩を製造するための、下記を含む方法：
    (a)式IIの化合物：
    Figure 2007501212
     （式中、R2およびR3は請求項１に定めたものであり、L1は置換可能な部分である）を式IIIの化合物：
    Figure 2007501212
     （式中、R1およびZは請求項１に定めたものである）と反応させること；
    (b)式IVの化合物：
    Figure 2007501212
     （式中、Ｚ、R1およびR3は請求項１に定めたものである）を式Vの化合物：
    R5-L1 (V)
    （式中、R5はQ1、Q15またはQ21W4C1-5アルキルであり、X2はX1またはW3であり、L1は前記に定めたものであり、Q1、Q15、Q21、W4、X1およびW3は請求項１に定めたものである）と反応させること；
    (c)式VIの化合物：
    Figure 2007501212
     を式VIIa〜VIIcの化合物：
    Q1-X1-H (VIIa)
    Q15-W3-H (VIIb)
    Q21-W4-C1-5アルキル-X1-H (VIIc)
    （これらの式中、L1は前記に定めたものであり、R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21、W3、W4およびX1は請求項１に定めたものである）と反応させること；
    (d)式VIIIの化合物：
    Figure 2007501212
     （式中、R1、R3およびZはすべて請求項１に定めたものであり、R6は保護されたR2基を表わし、R2は請求項１に定めたものであり、ただし、さらに１以上の保護基P2をもつ）を脱保護すること；
    (e)式IXの化合物：
    Figure 2007501212
     （式中、R1、R3およびZは請求項１に定めたものであり、R7は、なおその最終置換基で置換されなければならないR2基を表わす）に置換基を付加すること；
    および、式Ｉの化合物の塩が必要な場合は、得られた化合物を酸または塩基と反応させることにより目的の塩を得ること。
  16. 請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を、医薬的に許容できる賦形剤またはキャリヤーと共に含む、医薬組成物。
  17. 温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る際に用いる医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用。
  18. その処置を必要とするヒトなどの温血動物において抗血管形成作用および／または血管透過性低下作用を得る方法であって、該動物に有効量の請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む方法。
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