WO2018133159A1 - 一类喹啉类新化合物制备方法 - Google Patents

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WO2018133159A1
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acid
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许军
彭红
张文燕
陶琳
张晓丽
赵岩
赵银鹰
王晓霞
李永华
邹阳
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南昌弘益药业有限公司
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, and in particular, the invention relates to a process for synthesizing a new class of quinoline compounds.
  • Protein kinases represent a large family of proteins that play a key role in the regulation of cellular function processes. Protein kinases can cause signals to switch to process disorders or abnormalities due to mutations or rearrangements, leading to cell growth, differentiation, metabolism, and biology. Abnormal behavior, because it can induce a variety of tumors. Protein kinases mainly include serine/threonine kinases and tyrosine kinases, in which protein tyrosine kinases play an important role in the signaling pathways of tumor cells, transmitting extracellular signals into cells and amplifying them. It regulates a series of physiological processes such as tumor cell proliferation, differentiation and apoptosis, and is the center of cell signal transduction mechanism.
  • vascular endothelial growth factor receptor VEGFR is activated during many cancer developments leading to angiogenesis.
  • Vascular endothelial growth factor-A VEGF-A
  • VEGF-A vascular endothelial growth factor-A
  • VEGFR-1 and VERFR-2 vascular endothelial growth factor receptors
  • Vascular endothelial growth factor receptors further activate downstream signaling pathways in the network, including the phosphatidylinositol-3-kinase/protein kinase B signaling pathway.
  • Immunohistochemistry experiments showed that VEGF and VEGFR were over-expressed in tumor patients, suggesting that vascular endothelial growth factor receptor activation plays an important role in tumor growth.
  • Angiogenesis plays an important role in the growth, development, reproduction and wound healing of organisms.
  • the growth and metastasis of primary tumors also depend on angiogenesis.
  • New tumors require more blood vessels to meet their own metabolic and proliferation needs, and through the blood.
  • the circulation spreads to other tissues and organs.
  • Angiogenesis is a key factor in tumor growth, providing not only nutrition and oxygen to the tumor, but also the pathway through which tumor cells enter the system's circulation and metastasis.
  • a variety of angiogenic factors secreted by tumor cells are interconnected and regulated.
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF receplor vascular endothelial growth factor receptor
  • VEGF also known as vascular permeability factor
  • Ferrarra was a kind of glycoprotein isolated and purified from bovine pituitary follicular stellate cell culture medium.
  • a member of the Platelet derived growth factor (PDGF) family with a molecular weight of 34-45KD, is highly conserved and widely distributed in tissues such as brain, kidney, spleen, pancreas and bone in humans and animals.
  • Factor extracellular factor, hypoxia, regulation of P53 gene.
  • VEGFR binds to its ligand VEGF to produce a range of physiological and biochemical processes that ultimately promote neovascularization. In normal blood vessels, angiogenic factors and angiogenesis inhibitors maintain a relatively balanced level, and high expression of VEGFR and VEGF destroys this level during tumor growth. Balance, promote the formation of tumor neovascularization.
  • c-Met also known as MET or HGFR, is a protein product encoded by the MET proto-oncogene (mainly present in stem cells, progenitor cells), a hepatocyte growth factor transmembrane receptor with tyrosine kinase activity.
  • c-Met is mainly expressed in epithelial cells, but also in endothelial cells, hepatocytes, nerve cells and hematopoietic cells, and plays an important role in embryo development and wound healing.
  • Hepatocyte growth factor (HGF) is the only ligand of c-Met receptor secreted by mesenchymal cells.
  • the c-Met receptor plays an important role in the cell metabolism, differentiation and signal transduction of apoptosis. It binds to the ligand and activates five downstream signal transduction pathways, such as RAS/RAF and phosphatidylcholine. Alcohol 3 kinase (PI3K), signal transduction and transcriptional activator (STAT), Notch and Beta-catenin promote cell mitosis, morphogenesis and other biological reactions, thereby participating in embryonic development, tissue damage repair, liver regeneration and tumor invasion. And transfer.
  • PI3K Alcohol 3 kinase
  • STAT signal transduction and transcriptional activator
  • Notch Notch
  • Beta-catenin promote cell mitosis, morphogenesis and other biological reactions, thereby participating in embryonic development, tissue damage repair, liver regeneration and tumor invasion. And transfer.
  • Hepatocyte growth factor also known as a dispersing factor, is a ligand for the tyrosine kinase variant c-Met and acts as a derivative of fibroblasts that induce epithelial cell dispersion, contributing to many epithelial cells. Mitosis, the role of induced morphological changes.
  • HGF stimulates vascular endothelial growth factor and upregulates the expression of molecules and their receptors involved in extracellular matrix proteolysis. In order to produce an effect (biological effect), HGF must bind to its receptor c-Met, the receptor tyrosine kinase.
  • the specific membrane receptor for HGF is the expression product of the proto-oncogene c-Met, which is located on chromosome 7q31 and has a size of 110 kb containing 21 exons. Its promoter domain includes many regulatory sequences such as AP1, AP2, NF2JB, and SP1.
  • HGF specifically binds to the c-Met receptor protein, induces a conformational change in the C-Met receptor protein, and activates the tyrosine protein kinase (PTK) in the receptor's intracellular protein kinase domain, which is HGF/c- The primary link of the Met signal transduction pathway.
  • PTK tyrosine protein kinase
  • the tyrosine residue of the 4-phosphorylation site near c-Met near the intracellular region undergoes autophosphorylation, followed by a series of phosphorylation reactions to activate phospholipase (PLC ⁇ ), phosphoinositide 3 Tyrosine phosphorylation of proteins such as kinase (PI3K), Ras protein, S ⁇ C protein, adaptor protein Gabl and growth factor receptor binding protein 2 (G ⁇ b2).
  • PLC ⁇ phospholipase
  • PI3K phosphoinositide 3 Tyrosine phosphorylation of proteins such as kinase (PI3K), Ras protein, S ⁇ C protein, adaptor protein Gabl and growth factor receptor binding protein 2 (G ⁇ b2).
  • HGF and c-Met regulate growth, angiogenesis, invasiveness and metastasis in many human cancers and promote tumors.
  • Activation of c-Met expression is caused by hypoxia-induced hypoxia induced by factor-1 ⁇ (HIF-1 ⁇ ) and leads to invasion of hypoxic tumors.
  • HIF-1 ⁇ reduces the expression of c-Met, which can be triggered by vascular puncture caused by VEGF inhibitors, and is selective for migration, invasive tumor cells, and propensity for metastasis through metastasis.
  • novel quinoline compounds of the present invention require a synthetic process suitable for industrial production, high purity products, and selective tyrosine protein kinase inhibitors, whose main function is by inhibiting cheese.
  • the protein kinase activity plays its role.
  • the possibility of such compounds inhibiting other disease-associated protein kinases is not excluded.
  • the object of the present invention is to provide a synthetic process suitable for industrial production, which has high purity and selective cheese. Protein kinase inhibitor.
  • R is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, and may be optionally substituted by C 1 -C 4 alkoxy, 5-10 membered heterocyclic or 3-10 membered carbocyclic group;
  • Ar is aryl or hetero An aryl group which may be substituted by halogen, C 1 -C 4 alkyl, halo C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 alkoxy, or halo C 1 -C 4 alkoxy;
  • Y is Hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, lactic acid, malic acid, maleic acid, benzoic acid, tartaric acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and other acids known to those skilled in the art;
  • X is H 2 O or no.
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 120 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reaction in the step (13), is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of benzene, dichloromethane, chloroform, acetone, tetrahydrofuran. , N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula I to the various acids is from 1/0.1 to 1/5.
  • the method optionally further comprises the step (12):
  • step (12) when Ar is an aryl group or a heteroaryl group, and may be substituted by a halogen, a methyl group, an ethyl group or an alkoxy group, R is a hydrogen group, a methyl group, or a group B.
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 120 ° C and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reaction in the step (12), is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of benzene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N. , N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (12), can be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula II to the compound of the formula A is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (11):
  • the reaction temperature is 0 ° C. ⁇ 100 °C.
  • the reaction in the step (11), is carried out in HCl, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N-dimethyl Acetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, or a combination thereof.
  • the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the method optionally further comprises the step (10):
  • Said compound of formula B consists of The reaction is obtained.
  • the reaction temperature is 10 ° C. ⁇ 120 ° C
  • the reaction time is 1 to 12 hours.
  • the reaction in the step (10), is carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of benzene, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N. , N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (10), can be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 9 to the compound of the formula B is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (9):
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reacted catalyst is selected from the group consisting of platinum, palladium, nickel, iron powder, etc. or a combination of platinum, palladium, nickel, iron and carbon;
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide, N,N. - dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (9), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, ammonium formate, or Its combination.
  • the method optionally further comprises the step (8):
  • the reaction temperature is 20 ° C to 130 ° C, and the reaction time is 1 °. 12 hours.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethyl Carboxamide, N,N-dimethylacetamide, acetonitrile, ethyl acetate, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (8), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, ammonium formate, or Its combination.
  • the molar ratio of the compound of the formula 7 to the compound of the formula C is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (7):
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 120 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reaction in the step (7), may be carried out in the presence or absence of an acid selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, benzoic acid, and trifluoroacetic acid. ,glacial acetic acid;
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, acetonitrile, ethyl acetate, anhydrous methanol, absolute ethanol, and petroleum. Ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (7), can be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 6 to the solvent is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (6):
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, trifluoroacetic acid, acetonitrile, 4-dimethylaminopyridine, 2, 6-lutidine, ethyl acetate, anhydrous methanol, absolute ethanol, petroleum ether, hydrochloric acid or a combination thereof.
  • the reaction in the step (6), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 5 to the compound of the formula D is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (5):
  • the reaction temperature is from 20 ° C to 150 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, trifluoroacetic acid, acetonitrile, ethyl acetate, anhydrous methanol, and Water ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (5), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 4 to the phosphorus oxychloride is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (4):
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 80 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the nucleophile of the reaction is selected from the group consisting of sodium methoxide
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether, ethyl acetate, and anhydrous Methanol, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (4), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Sodium methoxide, or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 3 to ethyl formate is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (3):
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 120 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reacted catalyst is selected from the group consisting of platinum, palladium, nickel, iron powder, and the like or a combination of platinum, palladium, nickel, iron, and carbon.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethyl formate, glacial acetic acid, acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether. Ethyl acetate, anhydrous methanol, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (3), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 2 to the reduced iron powder is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (2):
  • the reaction temperature is from 0 ° C to 120 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reagent for the reaction is selected from the group consisting of: nitric acid.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane, chloroform, ethyl formate, glacial acetic acid, acetonitrile, ethylene glycol dimethyl ether. Ethyl acetate, anhydrous methanol, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (2), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Or a combination thereof.
  • the molar ratio of the compound of the formula 1 to nitric acid is from 1/0.1 to 1/100.
  • the method optionally further comprises the step (1):
  • the reaction temperature is from 10 ° C to 120 ° C, and the reaction time is from 1 to 12 hours.
  • the reagent for the reaction is selected from the group consisting of: benzyl chloride.
  • the solvent of the reaction is selected from the group consisting of dichloromethane and trichloromethane. Alkane, N,N-dimethylformamide, acetonitrile, ethyl acetate, anhydrous methanol, absolute ethanol, petroleum ether, or a combination thereof.
  • the reaction in the step (1), may be carried out in the presence or absence of a base; the base is selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, Or a combination thereof.
  • the molar ratio of the starting material to the benzyl chloride is from 1/0.1 to 1/100.
  • the compound was prepared from 4-hydroxy-3-methoxyacetophenone as a starting material, and a synthetic method of a new class of quinoline compounds was obtained.
  • the synthetic method is suitable for industrial production, high purity of the product, and has antitumor activity.
  • the compound obtained by the method was identified by hydrogen spectrum and mass spectrometry.
  • Steps (1)-(9) refer to Example 1;
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • Example 1 The synthesis method is referred to in Example 1.
  • the inhibitory activity of the compound against tyrosine kinase was investigated and expressed by IC 50 .
  • the enzyme reaction substrate Poly(Glu, Tyr) 4:1 was diluted to 20 ⁇ g/ml with potassium-free PBS, coated with an enzyme plate at 37 ° C for 12-16 hours, and the liquid in the well was discarded; T-PBS was washed. Three times, each time for 10 minutes; the enzyme plate was dried in an oven at 37 ° C; the test sample was added to the wells of the coated enzyme plate (the test sample was first prepared with DMSO to make a stock solution of 10-2 M, and dispensed.
  • the reaction system was placed in a wet box, shaken at 37 ° C for 1 hour in the dark, and T-PBS was washed three times after the reaction; the antibody was added, shaken at 37 ° C for 30 minutes, and washed three times with T-PBS; horseradish was added.
  • Peroxidase-labeled goat anti-mouse IgG shaken at 37 ° C for 30 minutes, washed three times with T-PBS; add OPD color solution, avoid reaction at room temperature for 1-10 minutes; add 2M H 2 SO 4 50 ⁇ l to stop
  • the reaction was measured for AB 490 using a tunable wavelength microplate reader.
  • the inhibitory activity of the compound on cell proliferation was investigated and expressed by IC 50 .
  • the cells in the logarithmic growth phase were removed from the culture medium in the culture flask, and the cells were washed once with PBS, collected by centrifugation, centrifuged, resuspended in a medium containing 10% fetal bovine serum, and counted and adjusted to an appropriate concentration.
  • the cell suspension was added to a 96-well plate, 100 ⁇ l per well, and the compound was formulated into a 20 mM solution in DMSO.
  • the compound solution and paclitaxel (reservoir 0.2 mM) were diluted with DMSO (10 concentrations), and 5 ⁇ l of the gradient-diluted compound were respectively taken.
  • Solution and paclitaxel solution added to 495 ⁇ l
  • the medium containing 10% FBS it is formulated into a test compound solution.
  • 100 ⁇ l of the test compound solution was added to the corresponding well of a 96-well plate, and cultured in a carbon dioxide cell incubator for 72 hours.
  • the medium was removed, 150 ⁇ l of XTT working solution was added per well, placed in a carbon dioxide incubator for 2 hours, the microplate was shaken for 5 min, and the absorbance was read by a microplate reader at 450 nm.

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Abstract

本发明提供了一类喹啉类新化合物的合成工艺，具体地，本发明提供了一种通过化合物制备式I化合物的方法，其中，各基团的定义如说明书中所述。本发明的路线具有产率高、产物易分离等特点，本发明合成的化合物是选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。

Description

一类喹啉类新化合物制备方法 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，本发明涉及一类喹啉类新化合物的合成工艺。
背景技术
蛋白激酶代表了一大家族在对细胞功能过程的调控中起关键作用的蛋白质，蛋白激酶由于突变或重排,可引起信号转到过程障碍或出现异常,导致细胞生长、分化、代谢和生物学行为异常，因则可诱发多种肿瘤。蛋白激酶主要包括丝氨酸/苏氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中蛋白酪氨酸激酶在肿瘤细胞的信号传导通路中占有十分重要的地位，将细胞外的信号转递到细胞内并加以放大，调节着肿瘤细胞增殖、分化、凋亡等一系列生理过程，是细胞信号转导机制的中心。研究表明，近80％的致癌基因都含有酪氨酸激酶编码。抑制酪氨酸激酶受体可以有效控制下游信号的磷酸化，从而抑制肿瘤细胞的生长。
血管内皮生长因子受体VEGFR在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮生长因子-A(VEGF-A)，作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFR-1和VERFR-2发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路。通过免疫组化实验发现VEGF和VEGFR在肿瘤患者中过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。
血管生成在生物的生长、发育、繁殖以及伤口愈合方面发挥重要作用，原发肿瘤的生长和转移亦依赖血管生成，新生的肿瘤需要更多的血管来满足自身代谢和增殖的需要，并通过血液循环向其他组织器官扩散。血管生成是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控。而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)是诱导血管生成的主要因素之一，是作用最强、专属性最高的正性调控因子之一，它与相应的血管内皮生长因子受体(VEGF receplor,VEGFR)结合后，通过特定的信号转导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。
VEGF也称血管渗透因子，是一类功能强大且可以产生多样生物学功能的细胞因子，于1989年由Ferrarra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是血小板衍生生长因子(Platelet derived growth factor,PDGF)家族的一个成员，分子量为34～45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中，表达受细胞因子、细胞外因子、缺氧、P53基因的调节。VEGFR与其配体VEGF结合产生一系列生理和生化过程，最终促进新生血管生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平 衡，促进了肿瘤新生血管的形成。
c-Met，又称MET或HGFR，是一种由MET原癌基因(主要存在于干细胞、祖细胞)编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。c-Met主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。
c-Met受体在细胞的代谢、分化以及细胞凋亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)、信号转导与转录激活子(STAT)、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。
肝细胞生长因子(HGF)又称分散因子，是酪氨酸激酶变体c-Met的配体，并且作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞的衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝分裂、诱导形态发生改变的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可以上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生效应(生物效应)，HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因c-Met的表达产物，基因定位于染色体7q31，大小级110kb含21个外显子。其启动域包括AP1、AP2、NF2JB、SP1等许多调控序列。
HGF与c-Met受体蛋白特异性结合后，诱导C-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶(PTK)，这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中，c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶(PLCγ)，磷酸肌醇3激酶(PI3K)，Ras蛋白，SγC蛋白，接头蛋白Gabl和生长因子受体结合蛋白2(Gγb2)等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
HGF和c-Met调节在许多人类癌症和促进肿瘤的生长,血管生成,侵袭性和转移。c-Met表达激活是通过增加factor-1α(HIF-1α)缺氧诱导所致缺氧和导致缺氧肿瘤的侵袭。HIF-1α减少c-Met的表达可以由VEGF抑制剂造成血管修剪而触发,对迁徙、侵入性肿瘤细胞和通过转移倾向性扩散具有选择性。
综上所述，本发明所涉及的喹啉类新化合物需要一种适合工业化生产的合成工艺，产物纯度高，并具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其作用。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种适合工业化生产的合成工艺，使产物纯度高，具有选择性的酪 氨酸蛋白激酶抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种式Ⅰ化合物的制备方法：
Figure PCTCN2017074748-appb-000001
(13)用式Ⅱ化合物与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸反应，得到式Ⅰ化合物。
其中：R选自氢、C1-C4烷基，并可被C1-C4烷氧基，5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代；Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或卤代C1-C4烷氧基取代；Y为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸；X为H2O或无。
在另一优选例中，在所述步骤(13)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(13)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(13)中，所述式Ⅰ化合物与各类酸的投料摩尔比为1/0.1～1/5。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(12)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000002
用式Ⅲ化合物与式A化合物反应，得到式Ⅱ化合物：
其中，R和Ar同上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(12)中，当Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素、甲基、乙基或烷氧基取代，R为氢、甲基、乙基时，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(12)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(12)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(12)中，所述式Ⅱ化合物与式A化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(11)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000003
用式Ⅳ化合物进行反应，得到式Ⅲ化合物；
式中，所述的Ar同上所述。
在另一优选例中，在所述步骤(11)中，当Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素、甲基、乙基或烷氧基取代，所述的反应温度为0℃～100℃。
在另一优选例中，在所述步骤(11)中，所述的反应在HCl、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(11)中，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(10)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000004
用式9化合物与式B化合物反应，得到式Ⅳ化合物：
式中，所述的Ar同上所述。
所述的式B化合物由
Figure PCTCN2017074748-appb-000005
反应所得。
在另一优选例中，在所述步骤(10)中，当Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素、甲基、乙基或烷氧基取代，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(10)中，所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(10)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(10)中，所述式9化合物与式B化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(9)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000006
在另一优选例中，在所述步骤(9)中，所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(9)中，所述的反应的催化剂选自：铂、钯、镍、铁粉等或铂、钯、镍、铁和碳的组合物；
在另一优选例中，在所述步骤(9)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(9)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸铵、或其组合。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(8)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000007
在另一优选例中，在所述步骤(8)中，所述的反应温度为20℃～130℃，反应时间为1～ 12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(8)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(8)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸铵、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(8)中，所述式7化合物与式C化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(7)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000008
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应的可在有或无酸存在下进行，所述的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、三氟乙酸、冰醋酸；
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(7)中，所述式6化合物与溶剂的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(6)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000009
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙酸、乙腈、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、盐酸或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(6)中，所述式5化合物与式D化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(5)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000010
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙酸、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(5)中，所述式4化合物与三氯氧磷的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(4)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000011
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应温度为0℃～80℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应的亲核试剂选自：甲醇钠
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述式3化合物与甲酸乙酯的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(3)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000012
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(4)中，所述的反应的催化剂选自：铂、钯、镍、铁粉等或铂、钯、镍、铁和碳的组合物。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、甲酸乙酯、冰醋酸、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述式2化合物与还原铁粉的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(2)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000013
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应温度为0℃～120℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应的试剂选自：硝酸。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、甲酸乙酯、冰醋酸、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2)中，所述式1化合物与硝酸的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
在另一优选例中，所述的方法还任选地包括步骤(1)：
Figure PCTCN2017074748-appb-000014
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应的试剂选自：氯化苄。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲 烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述起始原料与氯化苄的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
本发明有益的效果
具体实施方式：
经过长期深入的研究，对比合成路线，最终确定了从4-羟基-3-甲氧基苯乙酮为起始原料制备化合物，得到了一类喹啉类新化合物的合成方法。所述的合成方法适合工业化生产、产物纯度高等优点，且具有抗肿瘤的活性。本方法所得的化合物，采用氢谱、质谱鉴定。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1：
Figure PCTCN2017074748-appb-000015
合成步骤：
步骤(1)取代反应：
将4-羟基-3-甲氧基苯乙酮起始原料2000g置于50L反应器中，加入DMF溶液并溶解，再加入碳酸钠，再次加入氯化苄1000g，溶解后；将反应温度控制在50℃-80℃，反应5小时；将反应液倒入水中，有白色固体析出，抽滤；滤饼用石油醚洗涤，抽干后将滤饼干燥；得2850g中间体1，类白色粉末，收率：95％。熔点m.p.85.1-87.2℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ6.77(1H),δ7.31(1H),δ7.26(1H),δ2.55(3H),δ5.20(2H),δ3.73(3H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H)
步骤(2)取代反应：
取冰醋酸约2800ml置反应器中，室温下加入硝酸约1900ml，搅拌均匀；将体系控温至10℃～20℃，加入2800g中间体1搅拌5～10min；反应2小时；反应完毕，过滤,滤饼用乙醇及碳酸钾溶液清洗；抽干后将滤饼干燥；得2120g中间体2，黄色粉末。收率：76％。熔点 m.p.136.5-137.9℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.70(1H),δ7.52(1H),δ2.55(3H),δ5.20(2H),δ3.73(3H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H)
步骤(3)还原反应：
将乙醇和水的混合溶剂4200ml置反应釜中，加入冰醋酸80g；投入2100g中间体2和铁粉840g，温度控制在70℃～80℃。回流反应0.5-2小时；然后加入三氯甲烷约16000ml，搅拌约1小时，取上清液并抽滤；滤液中加入无水硫酸钠，搅拌约0.5-3小时，过滤、蒸干；将固体与甲醇加入反应器中，温度控制在40-65℃回流1～3小时；过滤，滤饼置40℃～70℃干燥；得1680g中间体3，呈黄棕色粉末。收率：80％。熔点m.p.138.0-139.7℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ5.97(1H),δ7.01(1H),δ2.55(3H),δ5.20(2H),δ3.73(3H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ4.0(2-NH)
步骤(4)还原反应：
将DME9900ml加入至反应釜(无水操作)中，降温至3-7℃；加入甲醇钠2000g和1650g中间体3，升至室温(25℃～30℃)，活化0.5～1小时；体系降温至约3℃～7℃，加甲酸乙酯约2475g，常温反应8小时后；向反应器中加入饮用水约10000ml，固体全部溶解后，加入约6mol/L盐酸溶液，搅拌1-3小时后，过滤，滤饼和甲醇加入至反应器中，回流2小时，过滤，滤饼置40℃～70℃干燥；得1485g中间体4，呈黄色粉末。收率：90％。熔点m.p.233.3-234.9℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ5.20(2H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ5.0(1-OH),δ3.73(3H)
步骤(5)取代反应：
向反应釜(配有尾气吸收装置)中加入三氯氧磷约7400g，开启机械搅拌；再加入1480g中间体4；反应温度控制在98℃～104℃，反应3小时；在反应器上安装好减压蒸馏装置，温度控制在60℃～70℃，减压蒸馏出体系中剩余的三氯氧磷；向反应器中加入三氯甲烷约10300ml，开启机械搅拌，再加入适量饮用水，温度控制至0℃～5℃，再反应产物缓慢倒入反应釜中淬灭；向反应器中缓缓加入浓氢氧化钠溶液约1500ml，体系PH≈8，温度控制在0℃～30℃，再加入三氯甲烷约2300ml，体系降至室温后，取三氯甲烷层加入无水硫酸钠约800g，搅拌约30分钟，取上清液并蒸干；将固体和无水乙醇加入至反应器中，回流1小时，搅拌冷 却至室温，过滤，将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得1360g中间体5，呈淡黄色粉末。收率：92％。熔点m.p.131.4-133.5℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.35(1H),δ7.45(1H),δ5.20(2H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ8.66(1H),δ7.32(1H),δ3.73(3H)
步骤(6)取代反应：
在反应器中加入2，6-二甲基吡啶8100ml，开启搅拌，将1350g中间体5、2-氟-4-硝基苯酚1215g、4-二甲氨基吡啶140g加入反应器中；反应温度控制在100℃～130℃，反应6小时；向反应釜中加入无水甲醇约9000ml，缓慢加入浓盐酸约270ml，直至PH值达到2～3为止，继续搅拌约2小时，待PH稳定后过滤；滤饼倒入反应器中，加入适量饮用水，开启搅拌缓慢加入氢氧化钠溶液适量，直至PH值达到8～9为止，停止搅拌；反应液过滤，滤饼用水洗涤，干燥后，加入无水甲醇适量，温度控制在60-80℃时，开始回流1小时，过滤，将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得850g中间体6，呈淡黄色粉末。收率：63％。熔点m.p.162.3-165.5℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ5.20(2H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ7.19(1H),δ8.55(1H),δ7.47(1H),δ3.73(3H),δ6.97(1H),,δ7.79(1H),δ7.73(1H)
步骤(7)取代反应：
将三氟乙酸约2500ml加入至反应器(无水操作)中，再将840g中间体6加入；温度控制在60-90℃，反应3小时，向反应器中缓缓加入适量碳酸钠饱和水溶液和乙酸乙酯约1000ml，直至PH值达到7～8；过滤，将滤饼和无水甲醇加入至反应器中，温度控制在60-80℃时，开始回流2小时，过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得800g中间体7，呈棕色粉末。收率：96％。熔点m.p.195.1-197.2℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.30(1H),δ7.34(1H),δ5.00(1-OH),δ8.53(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.97(1H),δ7.79(1H),δ7.73(1H)
步骤(8)取代反应：
将N-甲基-2-吡咯烷酮约5000ml和无水碳酸钾约800g加入至反应器(无水操作)；温度控制在70-80℃，再加入1-N-Boc-4-(4-甲基苯磺酰氧甲基)哌啶1580g和790g中间体7；温度控制在90℃～120℃，反应约20～40分钟，将反应液降温后，加入13倍的水和5倍的乙酸乙酯，充分搅拌后静置，取乙酸乙酯液并加入无水硫酸钠约2300g，搅拌后过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时，得固体；将固体和2.5倍量的乙酸乙酯加入反应器中，加热使固 体完全溶解，冷却至析晶，过滤，得滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得711g中间体9，呈。收率：60％。熔点m.p.155.1-157.3℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.97(1H),δ7.79(1H),δ7.73(1H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H)
步骤(9)取代反应：
将710g中间体9和5倍量的无水乙醇加入到反应釜中；加入甲酸铵280g，再加入钯炭100g，将体系升温到50-90℃，反应3小时，过滤，取滤液蒸干，用适量的二氯甲烷和水洗涤，合并二氯甲烷液，蒸干，得固体；取固体加入适量的乙酸乙酯溶解后冷却析晶，过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得610g中间体9，呈类白色粉末。收率：86％。熔点m.p.163.5-165.6℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.46(1H),δ6.06(1H),δ6.00(1H),δ4.0(2-NH),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H)
步骤(10)取代反应：
在反应釜中加入四氢呋喃3000ml、无水碳酸钾约600g、中间体9约600g，搅拌均匀后，加入纯化水约1800ml，再加入1-苯基氨基甲酰基环丙烷甲酰氯300g；控温在10℃～30℃，反应15分钟；向反应釜中缓慢加入6倍量的纯化水和12倍量的乙酸乙酯搅拌萃取静置、分液；取乙酸乙酯液蒸干，滤饼干燥，得固体；将固体加入反应釜中，用适量的无水乙醇溶解，搅拌冷却，室温析晶，过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得546g中间体10，呈类白色粉末。收率：91％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),,δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δδ2.00(1H),δ1.46(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H)
步骤(11)取代反应：
在反应釜中加入HCl/乙酸乙酯(2.0mol/L)约32500ml，慢慢加入540g中间体10；反应至3小时，过滤，滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得502g中间体11，呈类白色粉末。收率：93％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH), δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.74(2H),δ2.0(1-NH),δ2.74(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
步骤(12)取代反应：
向反应釜中加入二甲基甲酰胺2500ml、碳酸钾约450g和中间体11约500g，搅拌约20分钟后，加入2-氯-N-乙基乙酰胺约200g；反应温度控制在10℃～50℃，反应6小时，过滤；滤饼用1.0-2.0倍量的DMF:无水乙醇(1:2)洗涤；滤饼再用10.0倍量的纯化水洗涤；将滤饼转移至反应釜中，再加一定量的乙酸乙酯和10.0倍量的纯化水，开启机械搅拌、加热，在80℃下使乙酸乙酯溶清；趁热静置、分液，取乙酸乙酯滤液用旋转蒸发仪减压浓缩至过饱和状态，倒出，搅拌冷却析晶；将固体置40-70℃干燥4～8小时；得300g化合物，呈类白色粉末。收率：60％。熔点m.p.198.0-200.2℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ3.24(2H),δ1.20(3H)
m/z：669.3
实施例2：
Figure PCTCN2017074748-appb-000016
合成步骤：
步骤(1)-(9)参照实施例1；
步骤(10)取代反应：
在反应釜中加入四氢呋喃3000ml、无水碳酸钾约600g、中间体9约600g，搅拌均匀后，加入纯化水约1800ml，再加入1-(4-乙基-苯基氨基甲酰基)-环丙烷甲酰氯300g；控温在10℃～30℃，反应15分钟；向反应釜中缓慢加入6倍量的纯化水和12倍量的乙酸乙酯搅拌并静置分液；取乙酸乙酯液蒸干，滤饼用乙酸乙酯适量洗涤并干燥，得固体；将固体加入反应釜中，用适量的无水乙醇在水浴80℃下溶解，搅拌冷却，室温析晶；滤饼用适量无水乙醇 洗涤，将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得570g中间体10，呈类白色粉末。收率：95％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.59(2H),δ1.24(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H),δ1.40(3H)
步骤(11)取代反应：
在氮气保护下，在反应釜中加入HCl/乙酸乙酯(2.0mol/L)约32500ml，慢慢加入560g中间体10；反应至3小时，过滤，滤饼用适量乙酸乙酯洗涤；将滤饼置40-70℃干燥4～8小时；得520g中间体11，呈类白色粉末。收率：93％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.74(2H),δ2.0(1-NH),δ2.74(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.59(2H),δ1.24(3H)
步骤(12)取代反应：
向反应釜中加入DMF2500ml、K2CO3约450g和中间体11约510g，搅拌约20分钟后，加入2-氯-N-乙基乙酰胺约200g；反应温度控制在10℃～50℃，反应6小时，过滤,滤饼用1.0-2.0倍量的DMF:无水乙醇(1:2)洗涤；滤饼再用10.0倍量的纯化水洗涤；将滤饼转移至反应釜中，再加15.0倍量的乙酸乙酯和10.0倍量的纯化水，开启机械搅拌、加热，在80℃下使乙酸乙酯溶清；趁热静置、分液，取乙酸乙酯滤液用旋转蒸发仪减压浓缩至过饱和状态，倒出，搅拌冷却析晶；将湿品置40-70℃干燥4～8小时；得306g化合物，呈类白色粉末。收率：60％。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ3.24(2H),δ1.20(3H),δ2.59(2H),δ1.24(3H)
m/z：697.33
步骤(13)成盐：
将上述化合物300g加入至的反应瓶中，用10000ml的丙酮在加热回流溶解，并冷却至室温，再加入600g苹果酸，搅拌过夜并蒸馏，冷却后有大量的白色固体析出；将湿品置40-70℃干燥4～8小时；得850g化合物，呈类白色粉末。收率：94％。熔点m.p.190.5-192.5℃。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ 2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ3.24(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ1.20(3H),δ2.59(2H),δ1.24(3H),δ2.65(2H),δ11.0(1-OH),δ4.42(1H),δ11.0(1-OH),δ2.0(1-OH)
m/z：831.35
实施例3：
Figure PCTCN2017074748-appb-000017
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ2.71(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H)
m/z：669.3
实施例4：
Figure PCTCN2017074748-appb-000018
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ3.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H),δ1.59(2H),δ0.96(3H)
m/z：697.33
实施例5：
Figure PCTCN2017074748-appb-000019
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ4.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H),δ7.06(1H),δ7.14(1H),δ7.07(1H),δ7.14(1H),δ7.06(1H)
m/z：745.33
实施例6：
Figure PCTCN2017074748-appb-000020
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.64(1H),δ7.24(1H),δ7.00(1H),δ7.24(1H),δ7.64(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
m/z：641.26
实施例7：
Figure PCTCN2017074748-appb-000021
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.52(1H),δ7.04(1H),δ7.04(1H),δ7.52(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.35(3H)
m/z：655.28
实施例8：
Figure PCTCN2017074748-appb-000022
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ4.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.06(1H),δ7.14(1H),δ7.07(1H),δ7.14(1H),δ7.06(1H)
m/z：749.30
实施例9：
Figure PCTCN2017074748-appb-000023
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ6.0(2-NH),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
m/z：659.26
实施例10：
Figure PCTCN2017074748-appb-000024
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3,TMS,ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ2.71(3H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.59(1H),δ7.10(1H),δ7.10(1H),δ7.59(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.55(2H),δ1.66(2H),δ0.90(3H)
m/z：697.33
实施例11：酪氨酸激酶活性抑制试验
研究化合物对酪氨酸激酶的抑制活性，用IC50表示。
实验方法：
酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4：1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板置37℃反应12-16小时，弃去孔中液体；T-PBS洗板三次，每次10分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板；在包被好酶标板孔内加入受试样品(受试样品先用DMSO配制成10-2M的储备液，分装后存放于-20℃，临用前用反应液缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系 中达到相应的终浓度)；加入ATP和受试酪氨酸激酶(加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶)；反应体系总体积为100μl。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1小时，反应结束后T-PBS洗板三次；加入抗体，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入OPD显色液，室温避光反应1-10分钟；加入2M H2SO450μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测AB490值。
表1对酪氨酸激酶活性抑制IC50(nM)
Figure PCTCN2017074748-appb-000025
注：1.(A)30nM或更小；
2.(B)>30nM至100nM；
3.(C)>100nM
实施例12：细胞增殖抑制试验
研究化合物对细胞增殖的抑制活性，用IC50表示。
实验方法：对数生长期细胞，去除培养瓶中的培养液，PBS润洗细胞一遍，胰酶消化离心收集，用含10％胎牛血清的培养基重悬，计数并调整到合适浓度。将细胞悬液加入96孔板，每孔100μl，化合物用DMSO配制成20mM溶液，将化合物溶液和紫杉醇(储液0.2mM)用DMSO梯度稀释(10个浓度)，分别取5μl梯度稀释好的化合物溶液和紫杉醇溶液加入到495μl 含有10％FBS的培养基中，配制成待测化合物溶液。取100μl待测化合物溶液加到96孔板相应孔中，二氧化碳细胞培养箱培养72小时。去除培养基，加入XTT工作液150μl每孔，二氧化碳培养箱中放置2小时，微孔板振荡5min，酶标仪450nm读取吸光值。
表2细胞增殖的抑制活性IC50(μM)
Figure PCTCN2017074748-appb-000026
注：1.(A)30μM或更小；
2.(B)>30μM至100μM；
3.(C)>100μM
以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围；本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (14)

  1. 提供了一种式I化合物的制备方法：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100001
    用式Ⅱ化合物与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸反应，得到式Ⅰ化合物；
    其中：R选自氢、C1-C4烷基，并可被C1-C4烷氧基，5-10元杂环或3-10元碳环基任意取代；Ar为芳基或杂芳基，并可被卤素，C1-C4烷基，卤代C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，或卤代C1-C4烷氧基取代；Y为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸；X为H2O或无；
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间1～12小时；
    所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；
    所述式Ⅰ化合物与各类酸的投料摩尔比为1/0.1～1/5。
  2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100002
    用式Ⅲ化合物与式A化合物反应，得到式Ⅱ化合物；
    其中，R和Ar同权利要求1所述；
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间1～12小时；
    所述的反应在惰性溶剂中进行，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合；
    所述式Ⅱ化合物与式A化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  3. 如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100003
    用式Ⅳ化合物进行反应，得到式Ⅲ化合物；
    其中，Ar同权利要求1所述；
    所述的反应温度为0℃～100℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应条件是HCl、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合。
  4. 如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100004
    用式9化合物与式B化合物反应，得到式Ⅳ化合物；
    其中，Ar同权利要求1所述；
    所述的式B化合物由
    Figure PCTCN2017074748-appb-100005
    反应所得；
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应在惰性溶剂中进行，较佳地，所述的惰性溶剂选自苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合；
    所述式9化合物与式B化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100006
    所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的催化剂选自：铂、钯、镍、铁粉等或铂、钯、镍、铁和碳的组合物；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸铵、或其组合。
  6. 如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100007
    所述的反应温度为20℃～130℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、甲酸铵、或其组合；
    所述式7化合物与式C化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100008
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的可在有或无酸存在下进行，所述的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、三氟乙酸、冰醋酸；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水 乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、或其组合。
  8. 如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100009
    所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙酸、乙腈、4-二甲氨基吡啶、2，6-二甲基吡啶、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、盐酸或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合；
    所述式5化合物与式D化合物的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  9. 如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100010
    所述的反应温度为20℃～150℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、三氟乙酸、、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合；
    所述式4化合物与三氯氧磷的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100011
    所述的反应温度为0℃～80℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、或其组合；
    所述式3化合物与甲酸乙酯的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  11. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100012
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的催化剂选自：铂、钯、镍、铁粉等或铂、钯、镍、铁和碳的组合物；
    所述的反应的可在有或无酸存在下进行，所述的酸选自：盐酸、硫酸、磷酸、苯甲酸、三氟乙酸、冰醋酸；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、甲酸乙酯、冰醋酸、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合；
    所述式2化合物与催化剂的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  12. 如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100013
    所述的反应温度为0℃～120℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的试剂选自：硝酸；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、甲酸乙酯、冰醋酸、乙腈、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合；
    所述式1化合物与硝酸的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  13. 如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述的方法还任选地包括步骤：
    Figure PCTCN2017074748-appb-100014
    所述的反应温度为10℃～120℃，反应时间为1～12小时；
    所述的反应的试剂选自：氯化苄；
    所述的反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸乙酯、无水甲醇、无水乙醇、石油醚、或其组合；
    所述的反应可在有或无碱存在下进行；所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、或其组合；
    所述起始原料与氯化苄的投料摩尔比为1/0.1～1/100。
  14. 如权利要求1所述的方法制得的一类喹啉类新化合物或其组合物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性。
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