WO2013040801A1 - 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 - Google Patents

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    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Hydroxamic acid compound containing quinolyl group preparation method thereof, pharmaceutical composition containing the same and application thereof
  • the present invention relates to the field of organic chemistry and medicinal chemistry, and in particular to a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound, a process for the preparation thereof, and a pharmaceutical composition containing the same and use thereof.
  • Protein kinases are a class of phosphotransferases that transfer the ⁇ -phosphate group of ATP to specific amino acid residues of the substrate to phosphorylate proteins and exert their physiological and biochemical functions. Protein kinases are an important class of kinases. They play a major role in signal transduction in two ways: one is to regulate the activity of proteins through phosphorylation; the other is to scale the signal step by step through the phosphorylation of proteins. Cellular response.
  • Abnormal protein kinase activity is not only closely related to tumor proliferation, apoptosis, metastasis, etc., but also to a series of other human diseases related to inflammation or proliferative response. For example, rheumatoid arthritis, cardiovascular and neurological diseases, asthma, psoriasis, etc. are the main causes. More than 400 human diseases are known to be directly or indirectly related to protein kinases, making protein kinases another important class of drug targets following G-protein coupled receptors.
  • the protein kinase family consists of more than 500 members and is usually classified into protein tyrosine kinases (PTKs) and serine-threonine kinases. According to the location of the kinase in the cell, it can be divided into receptor kinases and non-receptor kinases, also known as intracellular kinases.
  • Receptor kinases are generally tyrosine kinases, also known as receptor tyrosine kinases (RTKs), which are composed of extracellular, transmembrane, and intracytoplasmic, catalytically active kinases. Part of it is located in the cytoplasm. The majority of serine-threonine kinases are located in cells and belong to the non-receptor kinase or cytosolic kina SeS .
  • Typical representatives of the RTKs family are growth factor receptors, with at least 19 subfamilies, and the following are several major subfamilies:
  • HER family tyrosine receptor kinases including EGFR (epithelial growth factor receptor), HER2, HER3 and HER4.
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • HER2 epidermal growth factor receptor
  • HER3 epidermal growth factor receptor
  • HER4 epidermal growth factor receptor
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • Insulin receptor or IR Insulin receptor or IR, insulin-like growth factor I receptor or IGF-IR, and insulin receptor-related receptor Receptor or IR
  • IGF-1R insulin-like growth factor I receptor or IGF-IR
  • IR insulin receptor-related receptor Receptor
  • c A family of platelet-derived growth factor receptors (PDGFRs), including PDGFR-o PDGFR-CSF1R, c-KIT, and c-fms.
  • PDGFRs platelet-derived growth factor receptors
  • c-KIT is also a molecular target of leukemia therapeutic drug Gleevec® for the treatment of gastrointestinal stromal tumors.
  • VEGFRs vascular endothelial growth factor receptors
  • FLT1 Fms-like tyrosine kinase 1 or VEGFR1
  • KDR or VEGFR-2
  • FLT4 or VEGFR3
  • Sutent® and Naxavar® are the molecular targets of Sutent® and Naxavar®.
  • FGFRs Family of fibroblast growth factor receptors (FGFRs), including FGFR1 FGFR2, FGFR3 and FGFR4 and seven ligands FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 and FGF7.
  • FGFRs fibroblast growth factor receptors
  • FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 and FGF7 members of the drug as molecular targets are still in clinical trials.
  • MET family including c-Met or human hepatocyte growth factor receptor (hHGFR) and RON.
  • c-Met plays an important role in the growth and metastasis of initial tumors. Its drug as a molecular target is still in clinical trials.
  • RET is a receptor for members of the GDNF family, and there are RET51, RET43 and RET9 isoforms. Its drug as a molecular target is still in clinical trials.
  • Eph family is the largest family of tyrosine receptor kinases, consisting of 16 receptors (EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHB 1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6) and 9 ligands (EFNA1, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNA5, EFNB1, EFNB2, EFNB3). These members play an important role in the development of animals, and some members play a role in the tumor.
  • AXL is another important tyrosine receptor kinase, also known as UFO/ARK/Tyro, whose ligand is the vitamin K-dependent growth promoting factor GAS6.
  • the first discovery of AXL was as a transforming gene for chronic myeloid leukemia (CML).
  • CML chronic myeloid leukemia
  • AXL is overexpressed in metastatic colon cancer, thyroid cancer, breast cancer, prostate cancer, and melanoma. Inhibition of AXL activity can inhibit tumor growth, spread and metastasis.
  • Non-receptor kinases are absent from the extramembranous and transmembrane regions of the cell, and the entire kinase is in the cytoplasm. At least 24 non-receptor kinases are now known to be divided into 11 subfamilies, which are the Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak and AcK subfamilies.
  • the Src subfamily is the largest, including Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AURl, AUR2, and Yrk kinases. For more detailed information, see Neet, K.; Hunter, ⁇ .
  • non-receptor kinase tyrosine kinases Although there are several non-receptor kinase tyrosine kinases, most non-receptor kinases belong to serine-threonine kinases. Several of these members are molecular targets for the leukemia therapeutics Gleevec® and Sprycel®.
  • receptor kinases and non-receptor kinases have been well documented in clinical and practical applications as anti-tumor targets, and several anti-tumor drugs have been approved for market treatment. Inhibition of receptor kinases and non-receptors in addition to tumor therapy Abnormal activity of kinases can also be used to treat diseases including, but not limited to, psoriasis or psoriasis, cirrhosis, diabetes, diseases involving angiogenesis, diseases involving restenosis, eye diseases, age-related macular degeneration, rheumatism Arthritis and other inflammations, immune system diseases such as autoimmune diseases, cardiovascular diseases such as atherosclerosis, kidney diseases and the like. Therefore, it is necessary to continue to develop inhibitors of these kinases.
  • diseases including, but not limited to, psoriasis or psoriasis, cirrhosis, diabetes, diseases involving angiogenesis, diseases involving restenosis, eye diseases, age-related macular degeneration,
  • Histone deacetylase is a class of enzymes widely found in bacteria, fungi, plants and animals. It acts to remove acetyl groups on the amino group in the lysine residue at the N-terminus of the core histone. This action causes the core histone to be positively charged at the N-terminus and to enhance binding to negatively charged DNA, thereby preventing transcription machinery from contacting the DNA template.
  • Histone deacetylases are classified into four classes based on their homology to fungal proteins: The first class includes HDAC1, HDAC2, HDAC3, and HDAC8, which are homologous to the fungal protein RPD3; the second class is HDAC4 HDAC5.
  • HDAC7 and HDAC9 which are homologous to the fungal protein HDA1; HDAC6 and HDAC10 contain two catalytic sites, classified as Ha; HDAC11 belongs to class IV, and its catalytic center contains amino acid residues common to both Class I and Class II HDACs.
  • Zinc ions are present at the catalytic sites of these 11 HDAC subtypes and can be inhibited by hydroxamic acids such as SAHA (Vorinostat), trichostatin A (TSA), and the like.
  • SAHA Stastat
  • TSA trichostatin A
  • HDAC inhibitors have a long history of psychiatry and neurology as mood stabilizers and anti-epileptic drugs.
  • HDAC inhibitors are being used in the treatment of neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, and Parkinson's disease.
  • Another major class of HDAC inhibitors is anticancer drugs.
  • a representative example is Vorinostat, developed by Merck, which was approved by the FDA in 2006 for the treatment of metastatic skin T lymphoma.
  • the use of HDAC inhibitors for other tumors, including solid tumors and blood cancers, is in the clinical trial phase. Summary of the invention
  • One of the objects of the present invention is to provide a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound having protein kinase and/or histone deacetylase inhibitory activity and a process for producing the same.
  • Another object of the present invention is to provide the use of the above quinolyl group-containing hydroxamic acid compound for the preparation of a pharmaceutical composition for treating diseases caused by abnormalities of protein kinase abnormality and/or histone deacetylase.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above quinolyl group-containing hydroxamic acid compound capable of treating a disease caused by abnormal activity of protein kinase and/or abnormal activity of histone deacetylase.
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -N0 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -NMe 2 , d_ 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl , C 2 -6 block, C 3 -6 cycloalkyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d 6 alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or
  • R and R' represents a group Q containing a hydroxamic acid, and the other represents a hydrogen, a methoxy group, a methoxyethoxy group or a group Q containing a hydroxamic acid,
  • L represents d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 block, C 3 -6 cycloalkyl, C 6 aryl, C 5 -6 heteroaryl, C 3 -12 heteroalicyclic Or L group is absent, and hydrogen in L can be substituted by G 2 ;
  • Y represents d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 block, C 3 -6 cycloalkyl, C 6 aryl, C 5 -6 heteroaryl, C 3 -12 heteroalicyclic Or no Y group is present, and the hydrogen in Y can be substituted by G 5 ;
  • RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 each independently represent 11, d- 6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 block, C 3 -6 cycloalkyl,
  • a C 6 aryl group, a C 5 -6 heteroaryl group or a C 3 -12 heteroalicyclic group; when R 1 and R 2 are bonded to the same nitrogen atom, a C 3 _ 12 heterolipid may be formed together with the nitrogen atom. Ring, this C 3 -12 heteroalicyclic ring may contain 0, N, 8 ( 0) 111 heteroatoms; and the hydrogens in RR 2 , R 3 , R 4 and R 5 may be halogen, CN, d 6 alkyl Or a C 3 -6 cycloalkyl group;
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C 6 6 cycloalkyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in L may be substituted by G 2 ;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in Y may be substituted with G 5 ;
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C 6 6 cycloalkyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents d- 6 alkyl, and hydrogen in L may be substituted by G 2 ;
  • J represents a C 3 -6 cycloalkyl group or a C 3 -12 heteroalicyclic group, and the hydrogen in J may be substituted by G 3 ;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in Y may be substituted with G 5 ;
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 cyclodecyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in L may be substituted by G 2 ;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in Y may be substituted with G 5 ;
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 cyclodecyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents d- 6 alkyl, and hydrogen in L may be substituted by G 2 ;
  • J represents a C 3 -6 cycloalkyl group or a C 3 -12 heteroalicyclic group, and the hydrogen in J may be substituted by G 3 ;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in Y may be substituted with G 5 ;
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 cyclodecyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in L may be substituted by G 2 ;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and hydrogen in Y may be substituted with G 5 .
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 cyclodecyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d- 6 alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and hydrogen in Y may be substituted with G 5 .
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 cyclodecyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 Alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • L represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in L may be substituted with G 2 .
  • V 1 and V 2 independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 ring enthalpy, respectively.
  • L represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and the hydrogen in L may be substituted with G 2 .
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , C ⁇ alkyl, C ⁇ 6 cycloalkyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d_ 6 alkoxy, C 3 -6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic;
  • Y represents a d 6 alkyl group or a C 3 -6 cycloalkyl group, and hydrogen may be substituted with G 5 .
  • a quinolinyl-containing hydroxamic acid compound is any one of the following compounds:
  • a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound is preferably any one of the following compounds:
  • a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound is more preferably any of the following compounds:
  • racemate or enantiomer of any of the above-mentioned quinolyl group-containing hydroxamic acid compounds is also a technical solution of the present invention.
  • V 1 and V 2 each independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 -CF 3 -CN -NMe 2 Cw alkyl, C cycloalkyl, C 3 -12 heteroalicyclic, d- 6 alkoxy, C 3 _ 6 cycloalkoxy or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy;
  • LG stands for the leaving group commonly found in organic chemistry and is any of F Cl Br I MsO TsO or TfO
  • PG represents a protecting group commonly found in organic chemistry, Boc or CBZ.
  • a process for the preparation of a quinolyl-containing hydroxamic acid compound can also consist of the step Sch e me 2 shown:
  • A-1 a Ce-OMe, C?-OH » 7
  • A-1 b Ce-OH, -OMe
  • a " 8 V 1 and V 2 independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe 2 , Cw alkyl, C ⁇ 6 ring, respectively. ⁇ C 3 -12 heteroalicyclic group, d- 6 alkoxy group, C 3 -6 cycloalkoxy group or C 3 -12 heteroalicyclic epoxy group; preparation method of quinolinyl group-containing hydroxydecanoic acid compound , can also consist of the steps Sch e me 3 shown:
  • V 1 and V 2 independently represent hydrogen, halogen, -OCF 3 , -CF 3 , -CN, -NMe ;
  • a C 3 -12 heteroalicyclic group a d 6 alkoxy group, a C 3 -6 cycloalkoxy group or a C 3 -12 heteroalicyclic epoxy group; a pharmaceutical composition comprising a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound
  • the application of the substance is for the treatment of diseases caused by abnormal activities of protein kinase and/or histone deacetylase.
  • the protein kinases described in the use of the pharmaceutical composition consisting of the compounds of the invention are ALK, AXL, BTK, CDK11, c-Met, KDR, VEGFR2, RET, PDGFR-a, PDGFR-c-KIT, Flt3, MEK1, MEK2 , CSF1R, EPHA2, MK K2, TIE2, TRKA, SRC, PLK4, RON, EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-a, C-fms FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn Lyn Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-1, YSK4, TR B, TR C , SLK, PK 2, MST1R, MAP4K or DDR2.
  • the protein kinases described in the use of the pharmaceutical composition of the compound of the present invention are preferably ALK, AXL, BTK, CDK11, c-Met, KDR, VEGFR2, RET, PDGFR-a, PDGFR-c-KIT, Flt3, MEK1.
  • the histone deacetylase described in the application of the pharmaceutical composition of the compound of the present invention is HDAC2, HDAC6, HDAC1, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 or HDAC11.
  • the histone deacetylase described in the application of the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention is preferably HDAC2 and/or HDAC6.
  • the diseases described in the application of the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention are psoriasis, cirrhosis, diabetes, diseases involving angiogenesis, eye diseases, immune system diseases, cardiovascular diseases, epilepsy, neurodegenerative diseases, Al Alzheimer's disease, Huntington's disease or Parkinson's disease.
  • the diseases described in the use of the pharmaceutical composition consisting of the compounds of the invention are tumors, including solid tumors and liquid tumors.
  • the tumors described in the application of the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention specifically include: lung cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, skin or intraocular melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, anus Regional cancer, gastric cancer, colon cancer, breast cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, Hodgkin's disease, esophageal cancer, small intestine cancer, endocrine system cancer, thyroid cancer, parathyroid carcinoma , soft tissue sarcoma, urethral cancer, penile cancer, prostate cancer, chronic or acute leukemia, bladder cancer, kidney or ureteral cancer, kidney cancer, central nervous system (CNS) neoplasm, spinal axis tumor, pituitary adenoma, gastrointestinal A combination of one
  • a medicament for treating a disease caused by abnormal activity of a protein kinase and/or histone deacetylase comprising any one or any of the above compounds or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof Or a racemate, enantiomer or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof of any one or any of the compounds described in any one of the above.
  • the medicament of the present invention further comprises one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • oral agents (1) oral agents; (2) injections; (3) anal plugs; (4) nostril inhalers; (5) eye drops; (6) skin patches.
  • the quinolinyl-containing hydroxamic acid compound of the present invention has the following beneficial effects.
  • (1) By screening experiments for inhibiting kinase and/or histone deacetylase activity, it can be seen that the compound of the present invention is A series of protein kinases and their mutants and histone deacetylases have strong inhibitory effects;
  • 2 It can be seen from the tumor inhibition test in animals that the quinolinyl-containing hydroxamic acid compounds can be Significant inhibition of tumors, and no significant toxicity;
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other anti-tumor drugs to achieve synergistic or additive Effects;
  • the compounds of the present invention can be used together with other tumor therapies such as radiation therapy, interventional therapy and the like.
  • a quinolyl group-containing hydroxamic acid compound of the present invention can be used as a medicament for effectively treating diseases caused by abnormal activities of protein kinases and/or abnormal activities of histone deacet
  • the compound of the present invention is used for treating a disease caused by abnormal activity of protein kinase and/or histone deacetylase, wherein the kidney cancer is adrenal cancer, renal cell carcinoma, renal pelvic cancer; glioma is brain stem nerve Glioma, neuroendocrine glial tumor, glioma.
  • the compound of the present invention may treat psoriasis (or psoriasis), cirrhosis, diabetes, and angiogenesis in addition to tumors in the treatment of diseases caused by abnormal activities of protein kinase and/or histone deacetylase.
  • Diseases diseases involving restenosis, eye diseases such as AMD, rheumatoid arthritis and other inflammations, immune system diseases such as autoimmune diseases (eg, AIDS, etc.), cardiovascular diseases such as atherosclerosis, kidney disease, epilepsy , neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, Parkinson's disease, etc.
  • the pharmaceutical composition consisting of the compound of the present invention is useful for treating diseases caused by abnormal activities of protein kinases and/or histone deacetylases in mammals, such as human patients.
  • the compounds of the present invention (including racemates, enantiomers and other stereoisomers) or their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs are subjected to a formulation process,
  • a pharmaceutical composition suitable for administration is prepared with a suitable pharmaceutically acceptable carrier and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the drug administration route composed of the compound of the present invention may be: (1) oral: for example, tablets, capsules, etc.; (2) injection: for example, intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, eye injection, intraperitoneal injection, etc.; Anal plug: for example, suppositories, gels, etc.; (4) nostril inhalation: such as sprays, aerosols, etc.; (5) eye drops; (6) skin patch.
  • a drug delivery system for example, a liposome sustained release technique, etc., may also be used, with the preferred method being oral and injection, and the preferred method being oral.
  • compositions of the present invention consisting of the compounds can be prepared by methods commonly used in the pharmaceutical industry. For example, mixing, dissolving, granulating, grinding, emulsifying, capsules, sugar coating, freeze drying, frozen spray, and the like.
  • the compound of the present invention is contained in the aforementioned pharmaceutical composition in an amount ranging from 0.001 to 100%.
  • the pharmaceutical composition is administered to a mammal, including a human, at an effective dose of 0.1 to 500 mg per kilogram of body weight per day, and an optimized dose of 1 to 100 mg per kilogram of body weight per day.
  • the compounds of the invention exert their ability to inhibit protein kinase activity and/or histone deacetylase activity and to treat diseases caused by abnormal protein kinase activity and/or histone deacetylase activity (eg, Pharmacological effects of cancer).
  • the frequency of use of the medicament of the present invention varies depending on the compound to be used or a pharmaceutical composition thereof and the disease to be applied.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually administered one to six times a day, and the optimized administration frequency is per Dosing 1 to 3 times a day.
  • the packaging and preservation of the medicament of the invention are similar to those of a general western medicine.
  • the solid dosage form of the medicine can be directly loaded into a glass, a plastic, a paper or a metal bottle, and a desiccant or the like is preferably placed in the bottle to maintain the quality of the drug;
  • the dosage form of the drug is generally filled into a glass, plastic or metal bottle or hose;
  • the aerosol-type drug is generally filled with a pressure-resistant metal with a device such as a pressure reducing valve. Or in a plastic container. Definition of term
  • variable groups used in the present invention such as R a , R b , m, etc., are only applicable to this subsection (ie, the "Definition of Terms” section).
  • the chemical reaction needs to be carried out in a solvent in many cases, and the solvents commonly used in the preparation of the compounds of the present invention include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-Butanol, isobutanol, tert-butanol, 2-methoxyethanol, 2,2,2-trifluoroethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, THF, dioxane , DME, ethyl acetate, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, hexane, cyclohexane, toluene, acetonitrile, DMF, DMSO or a mixture of two or more of these solvents, and the like.
  • the solvents commonly used in the preparation of the compounds of the present invention include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, isopropanol
  • the chemical reaction sometimes needs to occur in the presence of an acid or a base.
  • the bases commonly used in the preparation of the compounds of the present invention include, but are not limited to, Et 3 N, Me 3 N, -Pr 2 NEt, indoleidine, DBU, DABCO, tetramethylguanidine, NaOH, KOH, Cs 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , K 2 C0 3 , NaHC0 3 , KF, CsF, K 3 P0 3 , K 2 HP0 4 , KH 2 P0 4 , NaH, n-Bu s-BuL t-BuL NaN(SiMe 3 ) 2 , LiN(SiMe 3 ) 2 , KN(SiMe 3 ) 2 or a mixture of two or more of these bases;
  • the commonly used acid (Acid) includes But not limited to HC0 2 H, AcOH, TFA (trifluoroacetic acid), HC1 (hydrochloric acid
  • Coupling reagents commonly used in the preparation of the compounds of the present invention include, but are not limited to, DCC, EDC, HATU, TBTU, PyBOP, HCTU, BOP, DIC, HOBt, HOAt, CDI, DEPBT, etc.
  • Some steps in the preparation of the compounds of the invention require the use of reduction and reducing reagents including, but not limited to, H 2 + Pd/C, H 2 + Pd(OH) 2 , H 2 + Pt0. 2 , H 2 +Raney Ni, H 2 NH 2 +Raney Ni Mg+MeOH, Fe+AcOH, Fe+HCK Zn+AcOH, Zn+HCK Zn+NH 4 OAc, SnCl 2 , LiAlH 4 , NaBH 4 , NaBH 3 (CN), NaB(OAc) 3 H, BH 3, and the like.
  • deprotecting agents include, but are not limited to, HCl, TFA, H 2 S0 4 , etc.
  • CBZ commonly used Deprotection reagents include, but are not limited to, concentrated HC1, H 2 + Pd/C, etc.
  • deprotecting reagents include, but are not limited to, H 2 + Pd/C, H 2 + Pd(OH) 2 , H 2 + Pd / C + HCl, and the like.
  • the reaction for preparing the compound of the present invention is usually carried out at room temperature, but sometimes it is required to be lowered to -78 ° C or heated to 200 ° C; the reaction is usually carried out under the aforementioned solvent and temperature under ordinary stirring conditions, but sometimes in a microwave oven.
  • the base, reagent, or catalyst used is sensitive to water or oxygen, the reaction is carried out under anhydrous and anaerobic conditions. In this case, a protic solvent cannot be used.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means a compound of the present invention and a mineral acid, an organic acid, an inorganic base, an organic base by chemistry A salt formed by the reaction which retains the biological activity and effectiveness of the compounds described herein.
  • the inorganic or organic acid may be: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, perchloric acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, lactic acid, malic acid, salicylic acid, tartaric acid , methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, substituted benzenesulfonic acid (eg, p-toluenesulfonic acid), isonicotinic acid, oleic acid, citric acid, pantothenic acid, ascorbic acid, succinic acid, maleic acid , gentisic acid, fuma
  • Solvate means a stable substance formed by a compound of the present invention and a chemically used solvent by covalent bond, hydrogen bond, ionic bond, van der Waals force, complexation, inclusion, etc., and the solvent may be: methanol , ethanol, propanol, butanol, ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, acetone, acetonitrile, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, and the like.
  • Hydrophilrate means a solvate wherein the solvent is water.
  • Prodrug means the conversion of a compound of the present invention to another compound by chemical synthesis or physical means, and after administration of the compound to a mammal, is converted into a compound of the invention in an animal.
  • the "prodrug” method is usually used to overcome the poor or poor physicochemical properties or drug-forming properties of the drug compound itself.
  • Racemates, enantiomers and other stereoisomers means that the compounds have the same molecular formula and molecular weight. However, due to the different bonding modes and spatial arrangement of the atoms, different compounds are formed. It is called an isomer or a stereoisomer. When these stereoisomers are mirror images of each other, they look alike, but they do not completely coincide, as the left and right hands. These compounds are called enantiomers.
  • the absolute configuration of the enantiomers is usually indicated by (R)- and (- or R- and .
  • For the rules for determining the absolute configuration of the enantiomers see Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry," 4 th Edition (by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992).
  • (R)- and (-enantiomers have opposite rotational effects on polarized light, ie left-handed and right-handed.
  • the compounds of the present invention may also exist as tautomers (ta U tom erS ), rotamers (rotamers X cis and trans isomers, etc., all of which are available in J. March's "Advanced Organic Chemistry," 4 It is found and understood in th edition. As long as these isomers have the same inhibitory protein kinase activity as the compounds of the present invention, these isomers are also encompassed by the present invention.
  • a mammal e.g., a human
  • the effect of inhibiting protein kinase activity, these metabolites are also encompassed by the present invention.
  • “Pharmaceutical composition” means mixing one, more, a pharmaceutically acceptable salt or solvate or hydrate or prodrug of a compound of the invention with another chemical component, such as a pharmaceutically acceptable carrier. .
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote The process of administering to an animal.
  • the above pharmaceutical composition may include, in addition to a pharmaceutically acceptable carrier, an adjuvant commonly used in medicine, for example: an antibacterial agent, an antifungal agent, an antimicrobial agent, a shelf life agent, a tone. Colorants, solubilizers, thickeners, surfactants, complexing agents, proteins, amino acids, fats, sugars, vitamins, minerals, trace elements, sweeteners, colors, flavors or combinations thereof.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means an inactive ingredient in a pharmaceutical composition which may be: calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars (eg, lactose, mannitol, etc.), starch, cyclodextrin, magnesium stearate, Cellulose, magnesium carbonate, acrylic polymer, methacrylic acid polymer, gel, water, polyethylene glycol, propylene glycol, ethylene glycol, castor oil, hydrogenated castor oil, polyethoxylated hydrogenated castor oil, sesame oil, corn Oil, peanut oil, etc.
  • Alkyl means a straight or branched saturated hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms, for example, d- 12 alkyl refers to a straight or branched chain group containing a minimum of 1 and a maximum of 12 carbon atoms. Coalkyl represents a covalent single bond.
  • the alkyl groups of the present invention include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, neopentyl, 2-methyl-1-hexyl and the like.
  • the alkyl group of the present invention is sometimes also referred to as an alkylene group, that is, a group in which an alkyl group loses one hydrogen atom.
  • One or all of the hydrogen atoms in the alkyl or alkylene group may be substituted by a cycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heteroalicyclic ring, a halogen, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a fluorenyl group.
  • R a and R b are each selected from the group consisting of: hydrogen, alkane A group, a cycloalkyl group, an aryl group, an acetyl group, a carbonyl group, a sulfonyl group, a trifluoromethanesulfonyl group or the like, and R a and R b together with a nitrogen atom may form a 5- or 6-membered heteroalicyclic ring.
  • Cycloalkyl or “cycloalkane” refers to a mono-, di- or polycyclic hydrocarbon group having the indicated number of carbon atoms, which may be fused when bicyclic or polycyclic (two rings or multiple rings share two) adjacent carbon atoms form) or spiro (two rings share one or more ring carbon atoms) is bound, e.g. d_ 12 refers to a cycloalkyl group having at least 1, up to 12 mono-, bi- or polycyclic Hydrocarbon group.
  • the C Q cycloalkyl group represents a covalent single bond.
  • the cycloalkyl group may contain an unsaturated double or triple bond, but does not have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • the cycloalkyl group of the present invention sometimes also refers to a cycloalkylene group, that is, a group in which a cycloalkyl group loses one hydrogen atom.
  • the cycloalkyl group of the present invention includes, but is not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cycloheptatrienyl, adamantane, etc. (for example, Table 1):
  • One or all of the hydrogen atoms in the cycloalkyl or cycloalkane may be substituted by an alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a heteroalicyclic ring, a halogen, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a fluorenyl group, Oxy (0X0), alkoxy, aryloxy, alkyl fluorenyl, aryl fluorenyl, carbonyl, thiocarbonyl, C-amido, N-amido, O-aminocarbonyloxy, N-aminocarbonyloxy And O-thioaminocarbonyloxy, N-thioaminocarbonyloxy, C-ester, O-ester and -NR a R b , wherein R a and R b are each selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl And a cycloal
  • Alkoxy means an alkyl group having the indicated number of carbon atoms attached to the other group through an oxygen atom.
  • Alkoxy groups in the present invention include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, isopropoxy, neopentyloxy, 2- Methyl hexyloxy and the like.
  • Cycloalkoxy means a cycloalkyl group having the indicated number of carbon atoms attached to the other group through an oxygen atom.
  • the cyclodecyloxy group in the present invention includes, but is not limited to, a ring C propanyloxy group, a cyclobutoxy group, a cyclohexaneoxy group and the like.
  • Aryl means a monocyclic, bicyclic or polycyclic group consisting of 6 to 12 carbon atoms, at least one of which has a fully conjugated ⁇ -electron system and conforms to the N+2 rule, but the entire group does not have to be all Conjugation.
  • the aryl group may also be present in the form of an arylene group, i.e., two or more points of attachment to the group in the aryl structure.
  • the aryl group in the present invention includes, but is not limited to, phenyl, naphthyl, anthracenyl, indanyl, tetrahydronaphthalene, and the like.
  • One or all of the hydrogen atoms in the aryl group may be substituted with an alkyl group, a cycloalkyl group, a heteroaryl group, a heteroalicyclic ring, a halogen, an amino group, a hydroxyl group, a cyano group, a nitro group, a carboxyl group, a decyl group, an oxy group ( ⁇ ), alkoxy, aryloxy, alkyl fluorenyl, carbonyl, thiocarbonyl, C-amido, hydrazine-amide, O-aminocarbonyloxy, N-aminocarbonyloxy, O-thioaminocarbonyl An oxo-, N-thioaminocarbonyloxy group, a C-ester group, an O-ester group and -NR a R b , wherein R a and R b are each selected from the group consisting of: hydrogen, alkyl, cycloalky
  • the heteroaryl group may also be present in the form of a heteroarylene group having two or more points of attachment to other groups in the heteroaryl structure.
  • the heteroaryl group in the present invention includes, but is not limited to, acridine, anthrone, tetrahydrofurfurone, imidazine, pyrazine, pyridazine, imidazole, thiazole, thiophene, furan, anthraquinone, azaindole, Benzimidazole, porphyrin, fluorenone, quinone, etc. (for example, Table 2):
  • One or all of the hydrogen atoms in the heteroaryl group may be substituted by the following groups: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroalicyclic, halogen- Amino, hydroxy, cyano, nitro, carboxy, decyl, oxy (0X0), alkoxy, aryloxy, alkyl fluorenyl, aryl fluorenyl, carbonyl, thiocarbonyl, C-amido, N-amido , O-aminocarbonyloxy, N-aminocarbonyloxy, O-thioaminocarbonyloxy, N-thioaminocarbonyloxy, C-ester, O-ester and -NR a R b , wherein , R a and R b are each selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, acetyl, carbonyl, sulfonyl, trifluoromethanesul
  • such a ring may contain a double bond or a hydrazone bond, but these double bonds or hydrazone bonds do not constitute all conjugated aromatic structures.
  • heteroalicyclic group of the present invention sometimes also refers to a heteroalicyclic group, that is, a group in which a heteroalicyclic group loses one hydrogen atom.
  • the heteroalicyclic or heteroalicyclic ring in the present invention includes, but is not limited to, piperidine, morpholine, piperazine, pyrrolidine, porphyrin, tetrahydropyridine, tetrahydrofuran, tropinol, etc. (for example, Table 3):
  • One or all of the hydrogen atoms in the heteroalicyclic or heteroalicyclic ring may be substituted by the following groups: alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalicyclic, halogen, amino, hydroxy, cyano, nitrate Base, carboxyl, sulfhydryl, oxo, alkoxy, aryloxy, alkyl fluorenyl, aryl fluorenyl, carbonyl, thiocarbonyl, C-amido, N-amido, O-aminocarbonyloxy, N-aminocarbonyloxy, O-thioaminocarbonyloxy, N-thioaminocarbonyloxy, C-ester, O-ester and -NR a R b , wherein R a and R b are respectively selected From: hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, acetyl, carbonyl, sulfonyl,
  • Aryloxy means that the aryl group is attached to the other group through an oxygen atom.
  • the aryloxy group in the present invention includes, but is not limited to, a phenoxy group, a naphthyloxy group and the like.
  • Heteroaryloxy means a heteroaryl group attached to another group through an oxygen atom.
  • the heteroaryloxy group in the present invention includes, but is not limited to, 4-acridinyloxy group, 2-thienyloxy group and the like.
  • Amino refers to H 2 N- or H 2 N - in which a hydrogen atom is substituted, that is, R a HN- and ⁇ 1 -.
  • Examples of substitution by an oxy group include, but are not limited to, the materials shown in Table 4: Table 4
  • Carboxy means -C0 2 H; "mercapto” means -SH;
  • Alkyl fluorenyl means alkyl-S-;
  • aryl fluorenyl means aryl-S-;
  • Trifluoromethanesulfonyl refers to CF 3 S0 2 -.
  • Figure 1 shows the molecular structure of the compound of the present invention
  • Figure 2 is a comparison diagram of the anti-tumor effect of the compound of the present invention on a mouse tumor as described in Example 1;
  • Figure 3 is a comparison chart of the anti-tumor effect of the compound of the present invention on mouse tumors
  • Figure 4 is a graph showing the changes in body weight of the solvent group and the treatment group in the tumor inhibition test of the compound of the present invention in the mouse tumor;
  • Figure 5 is a comparison diagram of the antitumor effect of the compound of the present invention on mouse tumors as described in Example 9;
  • Figure 6 is a comparison chart of the anti-tumor effect of the compound of the present invention on a mouse tumor
  • Figure 7 shows a variation diagram of the body weight of the solvent group and the treatment group in the tumor inhibition test of the compound of the present invention on the tumor of the mouse;
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMSO- hexamethylene dimethyl sulfoxide
  • TMS tetramethylsilane
  • DCM dichloromethane
  • CDC1 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • DME 1, 2-dimethoxyethane
  • THF tetrahydrofuran
  • HC1 hydrogen chloride or hydrochloric acid
  • aq. aqueous solution
  • pM picomolar
  • ⁇ microliter
  • nM nanomolar
  • [ ⁇ + ⁇ ] molecular ion peak in mass spectrometry
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • HATU 2-(7-azobenzotriazole)- ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ '-tetramethylurea hexafluorophosphate.
  • Nuclear magnetic resonance spectra and carbon spectra were obtained on a Varian INOVA 500NB or Varian 400 MHz or Bruker 400 MHz instrument (deuterated DMSO, deuterated chloroform, deuterated methanol, etc., TMS is the internal standard).
  • Mass spectra were obtained by liquid chromatography mass spectrometry (using ESI or APCI ion source ZQ4000, Waters, USA).
  • the ultraviolet spectrum was measured by a UV-3010 ultraviolet spectrophotometer from Hitachi, Japan. Infrared spectroscopy was performed using a NICOLET 6700 infrared spectrum analyzer (KBr pellet).
  • High performance liquid chromatography was performed using a Waters 2695 ZORBAX high performance liquid chromatograph (Bx-C 8 5 ⁇ 150 x 4.6 mm column). The melting point was determined using an Electrothermal digital melting point apparatus IA9100 and was uncorrected.
  • intermediate A including intermediate 8
  • intermediate C including intermediate D
  • intermediate F including intermediate G
  • Intermediate H including intermediate I, including intermediate J, including intermediate K, including intermediate L:
  • Second step Preparation of M-[3-fluoro-4-[[6-methoxy-7-(4-piperidinylmethoxy)-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-M ' -(4-Fluorophenyl)cyclopropane-U-dimethylformamide dihydrochloride: 4-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[] obtained in the previous step at 0 °C (4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-methoxy-7-quinolinyl]oxymethyl]piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.6 g or A solution of EtOAc (40 mL) EtOAc. The precipitate was collected by filtration, and washed with EtOAc toield. The identification of the obtained product was: mass spectrum m/3 ⁇ 4: 603.10 [M+H
  • Second step Preparation of N-[3-[[4-[(4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-A Tert-Butyloxy-7-quinolinyloxy]propyl]carbamate: 3-(tert-Butoxycarbonylamino)propyl methanesulfonate (15 g or 59.4 mmol) and M'-[ 3-fluoro-4-[(;7-hydroxy-6-methoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-M-C4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicaramide (Intermediate G, 6 g or 11.88 mmol) in 80 mL DMF solution Add cesium carbonate (11.6 g or 35.6 mmoD o The mixture was stirred at 20 ° C overnight, then poured into 200 mL water and extracted with ethyl acetate (extraction 3 times each time
  • Step 3 Preparation of M'-[4-[[7-(3-aminopropoxy)-6-methoxy-4-quinolinyl]oxy]-3-fluorophenyl]-M-( 4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dimethylamide dihydrochloride: to N-[3-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorophenyl)) Aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-methoxy-7-quinolinyl]oxy]propyl]carbamic acid tert-butyl ester (6 g or 9.06 mmol) in 20 mL of ethyl acetate 40 mL of 4 M HCl solution in ethyl acetate was added dropwise to the solution.
  • quinolyl-containing hydroxamic acid compounds of the present invention M'-[3-fluoro-4-[[7-[[1-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]] 4-piperidinyl]methoxy]-6-methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-M-(4-fluorophenyl)cyclopropane-U-dimethylamide
  • Second step 2-[4-[[4-[(4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-methoxy Adding hydrogen to a solution of methyl 7-quinolinyl]oxymethyl]-1-piperazinyl]acetate (1.8 g of crude product or 2.67 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.84 g or 26.7 mmol) in 20 mL of methanol Sodium oxide (1.07 g or 26.7 mmol) and the resulting mixture was stirred at room temperature overnight.
  • Second step 2-[3-[[4-[(4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-A
  • hydroxylamine hydrochloride (0.98 g or 14.2 mmol) and sodium hydroxide (0.57 g or 14.2 mmol) to 30 mL of methyl -7-quinolinyl]oxy]propylamino]acetate (0.9 g or 1.42 mmol) in methanol. The mixture is stirred at 20 ° C.
  • Second step 2-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-methoxy- Add sodium hydroxide ( 1.46 g or 36.4 mmol) to 20 mL of methyl 7-quinolinyl]oxy]acetate (2.1 g of crude product or 3.64 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (2.5 g or 36.4 mmol) in methanol.
  • sodium hydroxide (1.00 g or 24.8 mmol) to 20 mL of methyl quinolinyl]oxy]butyrate (1.5 g of crude product or 2.48 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.71 g or 24.8 mmol) in methanol. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • sodium hydroxide 1.29 g or 32.3 mmol
  • 20 mL of methyl quinolinyl]oxy]pentanoate 2.0 g crude product or 3.23 mmol
  • hydroxylamine hydrochloride (2.22 g or 32.3 mmol)
  • Second step 6-[[4-[2-fluoro-4-[[1-[(4-fluorophenyl)aminocarbonyl]cyclopropanecarbonyl]amino]phenoxy]-6-methoxy-
  • sodium hydroxide 1.14 g or 28.4 mmol
  • 20 mL of methyl 7-quinolinyl]oxy]hexanoate 1.84 mmol
  • hydroxylamine hydrochloride 1.96 g or 28.4 mmol
  • sodium hydroxide (1.05 g or 26.2 mmol) to a solution of methyl 7-quinolinyl]oxy]heptanoate (1.7 g of crude product or 2.62 mmol) and hydroxylamine hydrochloride (1.81 g or 26.2 mmol) in 20 mL of methanol. The mixture was stirred at room temperature overnight.
  • reaction mixture was filtered,jjjjjjjjjjjjjjjjj [3-Fluoro-4-[[7-[7-(hydroxyamino)-7-oxoheptyloxy]-6-methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-Wl-( 4-fluorophenyl)cyclopropane-U-dicaramide 315 mg (yield: 18.5%).
  • This example is the compound M'-[3-fluoro-4-[[7-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyloxy]-6-methoxy-4-quina prepared in Example 13 Phytyl]oxy]phenyl]-M-C4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dimethylformamide at the ProteineScanTM (www.kinomescan) of DiscoveRx (4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)
  • the results of inhibition of 96 kinases at 1000 nM compound concentration in the system of .com) are shown in Table 5:
  • the compounds of the present invention can be used for the treatment of diseases caused by the abnormal activities of these kinases, for example, cancer, psoriasis, cirrhosis, diabetes, diseases involving angiogenesis, eye diseases, immune system diseases, cardiovascular Diseases, etc.
  • Inhibitory activity against kinases in tumor cells is the compound Nl'-[3-fluoro-4-[[7-[4-(hydroxyamino)-4-oxobutoxy]] prepared in Example 9. 6-Methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-M-(4-fluorophenyl)cyclopropane-U-dicaramide at Cama Biosciences, Inc. (www.carnabio.com) ACD (Advanced Cellular Dynamics, 3550 General Atomics Court, Building 2, Room 639, San Diego, CA 92121. www.advancedcelldynamics.com) Test method for kinase activity in cells (References: Daley, GQ; Baltimore, D. Proc.
  • kinase inhibitory activities were determined in Natl. Acd. Sci. USA 1988, 85(23), 9312): ALK, AXL, FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR- ⁇ , RET and SRC. Specific steps are as follows:
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 2 mM stock solution, and then diluted in DMSO according to a seven-half-log series to obtain a concentration range of 2 ⁇ -600. ⁇ .
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the cell line was maintained in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum and antibiotics. Using cells grown in log phase, 5000 cells were distributed in each well of a 384-well plate containing 50 growth media. 50 nanoliters diluted compound was added to appropriate wells, in duplicate, at 37 ° C cell culture dish containing a humidified atmosphere of 5% C0 2 at 48 hours of culture. 15 microliters of CellTiter-GLO was added and activity was measured by measuring luminescence.
  • the compounds of the present invention have strong inhibition of several kinases in tumor cells, namely AXL, FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR- ⁇ and RET.
  • Role its IC 5 .
  • the value is between 12 and 154 nM, and thus, the compounds of the present invention can be used for the treatment of diseases caused by abnormal activities of these kinases, for example, cancer, psoriasis, cirrhosis, diabetes, diseases involving angiogenesis, Eye diseases, immune system diseases, cardiovascular diseases, etc.
  • Example 19 Example 19
  • This example is the compound M'-[3-fluoro-4-[[7-[4-(hydroxyamino)-4-oxobutoxy) prepared in Example 9. -6-Methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-M-(4-fluorophenyl)cyclopropane-U-dimethylamide and the compound M'-[ prepared in Example 13] 3-fluoro-4-[[7-[6-(hydroxyamino)-6-oxohexyloxy]-6-methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-Nl-(4 -Fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dimethylformamide by Reaction Biology Corp., One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA.
  • HDAC subtypes HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 and HDAC11. Specific steps are as follows:
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) to prepare a 10 mM stock solution, and 10-fold serial dilutions were made from 10 mM to make 10 different doses.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the substrate used to test HDAC8 activity was the peptide RHK(Ac)K(Ac) prepared from p53 residue 379-382, and the substrate used to test the 2A type HDAC activity was Boc-Lys(trifluoroacetyl)-AMC, and the rest of the test was used.
  • the substrate is a peptide RHK (Ac) prepared from p53 residue 379-382
  • the compound of the present invention has strong inhibitory activity against HDAC2 and HDAC6, and the IC 5Q values are 431 nM and 242 nM, respectively.
  • the compound prepared in Example 13 specifically inhibited the activity of HDAC6, IC 5 .
  • the value reaches 8.3 nM.
  • the compounds of the present invention can be used to treat diseases caused by abnormal activities of these HDAC enzymes, for example, cancer, epilepsy, neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease, Huntington's disease or Parkinson's disease.
  • GTL-16 gastric cancer cells were cultured first: GTL-16 cell line was inoculated into RPM 1-1640 medium containing 10% FBS, 100 U/ml penicillin, 100 U/ml streptomycin at 37 °C, 5 The cells were cultured in a CO 2 incubator with 100% humidity and 100% humidity. The cells entered the logarithmic growth phase at 24 h, and the cells were full at the bottom of the bottle about 48 h after inoculation.
  • GTL-16 cells which had been overgrown with 80% of the bottom of the culture flask, were digested, centrifuged at 1000 r/min for 5 min, and the cells were diluted to 2 ⁇ 10 7 /ml, and inoculated into the right anterior epidermis of nude mice at 0.1 ml/min.
  • the treatment group dissolved in Vehicle at a concentration of 5 mg/mL
  • 6 mice per group thereafter, the nude mice were weighed daily and orally administered by gavage at 0.1 mL/10 g body weight (75 mg/ Kg - once a day
  • the anti-tumor effect curve of the compound of the present invention on mouse tumors as described in Example 1 is shown in Figure 3: the tumor volume of the treatment group was significantly lower than that of the control group;
  • the representative compounds of the present invention showed significant tumor inhibition in the xenograft nude mouse animal model, orally administered, 75 mg/kg once daily, and the tumor inhibition rate was reached after 14 days.
  • the compound used in this example was Nl'-[3-fluoro-4-[[7-[4-(hydroxyamino)-4-oxy) prepared in Example 9. Debutoxy]-6-methoxy-4-quinolinyl]oxy]phenyl]-M-(4-fluorophenyl)cyclopropane-U-dicarboxamide.
  • the tumor model was an animal model of GTL-16 human gastric cancer cell xenograft nude mice.
  • the tumor entity comparison is shown in Figure 5.
  • the experimental curve is shown in Figure 6:
  • the anti-tumor effect curve of the compound of the present invention on mouse tumors as described in Example 9 is shown in Fig. 6: the tumor volume of the treatment group was significantly lower than that of the control group;
  • the representative compounds of the present invention showed significant tumor inhibition in the xenograft nude mouse animal model, orally administered, 75 mg/kg once daily, and the tumor inhibition rate was reached after 14 days. 87%. Animals in the treatment group did not lose weight, indicating that the drug was not significantly toxic.
  • Drug composition and preparation tablets (mg/tablet) Compound prepared in Example 1: 100; lactose, PhEUR: 182.75;
  • Magnesium stearate 3.0;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 23 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 5 100, the content of other substances is the same as in Example 22;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 24 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Polyvinylpyrrolidone (5 w/v%): 2.25; magnesium stearate: 3.0;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 25 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 9 50, the other substance content is the same as in Example 24;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 26 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Magnesium stearate 76;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 27 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 13 The compound prepared in Example 13: 1.0, the other substance content was the same as in Example 26;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 28 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 2 The compound prepared in Example 2: 10.0, the other substance content is the same as in Example 28;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 30 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 6 The compound prepared in Example 6: 5%; 1 M sodium hydroxide solution: 15%;
  • the water for injection is adjusted to 100%;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 31 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 32 The compound prepared in Example 12: 5%, the other substance content is the same as in Example 30, and finally adjusted to 100% with water for injection; Applicable people: Suitable for various protein kinase activities or/and histone deacetylase abnormalities The population of the disease caused.
  • Example 32
  • Example 11 The compound prepared in Example 11: 1%; disodium hydrogen phosphate BP: 3.6%;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 33 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 9 The compound prepared in Example 9: 1%, the content of other substances is the same as that of Example 32, and the water for injection is adjusted to 100%; Applicable people: Applicable to various protein kinase activities or/and histone deacetylase abnormalities Disease population.
  • Example 34
  • Example 6 The compound prepared in Example 6: 0.1%; disodium hydrogen phosphate BP: 2.26%; citric acid: 0.38%; polyethylene glycol 400: 3.5%;
  • the water for injection is adjusted to 100%;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 35 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 10 0.1%, the content of other substances was the same as in Example 34, and finally adjusted to 100% with water for injection;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 36 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 37 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 3 10
  • the other substance content is the same as in Example 36;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 38
  • Example 4 The compound prepared in Example 4: 0.2; sorbitan oleate: 0.27;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 39 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 7 The compound prepared in Example 7: 0.2, the other substance content is the same as in Example 38;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 40 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 8 The compound prepared in Example 8: 2.5; sorbitan oleate: 3.38;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 41 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 11 The compound prepared in Example 11 was 2.5, and the other substances were the same as in Example 40;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 42 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 43 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 13 The compound prepared in Example 13: 2.5, the other substance content is the same as in Example 42;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 44 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 45 Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.
  • Example 7 The compound prepared in Example 7: 40 mg, the other substance content was the same as in Example 44;
  • Applicable people Applicable to a variety of diseases caused by protein kinase activity or / and histone deacetylase abnormalities.

Abstract

本发明提供了一类如式（I）所示的含喹啉基的羟肟酸类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述含喹啉基的羟肟酸类化合物的药剂。这类化合物是蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶的的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶和/或组蛋白去乙酰化酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。

Description

一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、 以及含有该化合物的药物组合物及其应用 技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学领域， 具体涉及含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方 法、 以及含有该化合物的药物组合物及其应用。 背景技术
蛋白质激酶是一类磷酸转移酶， 其作用是将 ATP的 γ-磷酸基转移到底物特定的氨基酸残 基上， 使蛋白质磷酸化， 发挥其生理生化功能。 蛋白激酶是一类重要的激酶， 在信号转导中 主要作用有两个方面： 其一是通过磷酸化调节蛋白质的活性； 其二是通过蛋白质的逐级磷酸 化， 使信号逐级放大， 引起细胞反应。
蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤的增殖、 凋亡、 转移等与细胞内外的一系列信号传导通 路中某个环节的异常密切相关，同时也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病， 例如类风湿性关节炎、 心血管和神经系统疾病、 哮喘、 银屑病等的主要原因。 目前已知有四 百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关， 这使得蛋白激酶成为继 G—蛋白偶联受体之后 的另一大类重要药物靶标。
蛋白激酶大家庭由 500 多个成员组成， 通常可分为蛋白酪氨酸激酶 (protein tyrosine kinases or PTKs)及丝氨酸 -苏氨酸激酶 (serine-threonine kinases) 两类。 按照激酶在细胞中所处 的位置， 又可分为受体激酶 (receptor kinases)及非受体激酶， 又称细胞内激酶。 受体激酶一般 属酪氨酸激酶， 也称酪氨酸受体激酶 (receptor tyrosine kinases or RTKs), 这类受体激酶由细胞 膜外部分、 跨膜区及细胞质内部分组成， 具有催化活性的激酶部分位于细胞质内。 丝氨酸- 苏氨酸激酶绝大多数位于细胞内， 属非受体激酶或称细胞质激酶 (cytosolic kinaSeS)。
RTKs家族中的典型代表为生长因子受体 (growth factor receptors),至少存在 19个亚家族， 以下是几个主要的亚家族：
(a) HER家族酪氨酸受体激酶，包括 EGFR(epithelial growth factor receptor)、 HER2、 HER3 及 HER4。 EGFR 为治疗非小细胞肺癌的合成小分子药 Tarceva®、 Tykerb®及单克隆抗体 Erbitux®的靶标。
(b)由胰岛素受体 (insulin receptor or IR)、像胰岛素的生长因子 I型受体 (insulin-like growth factor I receptor or IGF- IR)及与胰岛素受体相关的受体 (insulin receptor-related receptor or IR ) 组成。其中的 IGF-1R是公认的抗癌靶标， 但由于它与 IR太相似， 尤其是细胞内的激酶部分， 其氨基酸序列为 100%相同， 抑制 IGF-1R的活性， 通常也会抑制 IR的活性。 有证据显示 IR 也是有效的抗癌靶标， 但因为抑制 IR有导致血糖升高的风险， IR抑制剂用于抗癌需要找到 效益与安全风险的平衡。
(c)血小板源生长因子受体 (platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族， 包括 PDGFR-o PDGFR- CSF1R、 c-KIT及 c-fms。 其中 c-KIT也是白血病治疗药物 Gleevec® 的分子靶标， 用于治疗胃肠间质瘤。
(d)血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族， 包括 FLTl(Fms-like tyrosine kinase 1或 VEGFR1)、 KDR (或 VEGFR-2)及 FLT4(或 VEGFR3)。 其中的成员为 Sutent®和 Naxavar®的分子靶标。
(e)成纤维细胞生长因子受体 (fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族， 包括 FGFR1 FGFR2、 FGFR3及 FGFR4及 7个配体 FGF1、 FGF2、 FGF3、 FGF4、 FGF5、 FGF6 及 FGF7。 其中的成员作为分子靶标的药物还在临床实验阶段。
(f) MET家族， 包括 c-Met或称人类肝细胞生长因子受体 (human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及 RON。 其中 c-Met在初始肿瘤的生长及转移中扮演重要的角色。 其作为 分子靶标的药物还处于临床实验阶段。
(g) RET家族， RET是 GDNF家族成员的受体， 存在 RET51、 RET43和 RET9 isoforms。 其作为分子靶标的药物还处于临床实验阶段。
(h) Eph 家族是酪氨酸受体激酶中最大的家族， 由 16 个受体 (EPHA1、 EPHA2、 EPHA3，EPHA4、 EPHA5、 EPHA6、 EPHA7、 EPHA8、 EPHA9、 EPHA10、 EPHB 1、 EPHB2、 EPHB3、 EPHB4、 EPHB5、 EPHB6)和 9个配体 (EFNA1、 EFNA2、 EFNA3、 EFNA4、 EFNA5、 EFNB1、 EFNB2、 EFNB3)组成。 这些成员在动物的发育中起重要作用， 有些成员在肿瘤中扮 演角色。
AXL是另一个重要的酪氨酸受体激酶， AXL也叫 UFO/ARK/Tyro， 其配体是维生素 K 依赖性的生长促进因子 GAS6。 AXL的首次发现是作为慢性髓细胞性白血病 （CML ) 的转化 基因。 AXL 在转移性结肠癌、 甲状腺癌、 乳腺癌、 前列腺癌和黑色素瘤中过度表达。 抑制 AXL的活性可起到抑制肿瘤生长、 扩散和转移的目的。
非受体激酶不存在细胞膜外部分及跨膜区部分， 整个激酶处于细胞浆中。 现在已知至少 有 24种非受体激酶分为 11个亚家族， 它们是 Src、 Frk、 Btk、 CsK、 Abl、 Zap70、 Fes、 Fps、 Fak、 Jak及 AcK亚家族。 其中 Src亚家族为最大， 包括 Src、 Yes、 Fyn、 Lyn、 Lck、 Blk、 Hck、 Fgr、 AURl、 AUR2及 Yrk激酶。更详细的资料见 Neet, K.; Hunter, Τ. Genes to Cells 1996, 1, 147-169及该文引用的文献。虽然有几个非受体激酶属酪氨酸激酶，但绝大多数非受体激酶 属于丝氨酸-苏氨酸激酶。其中的几个成员是白血病治疗药物 Gleevec®及 Sprycel®的分子靶标。
如上所述， 受体激酶及非受体激酶作为抗肿瘤靶标已经在临床上及实际应用中得到充分 的证明， 几个抗肿瘤药已经批准上市治疗病人。 除了肿瘤治疗以外， 抑制受体激酶及非受体 激酶的异常活性还可用于治疗包括但不限于以下疾病： 银屑病或称牛皮癣、肝硬化、糖尿病、 涉及血管新生的疾病、 涉及再狭窄的疾病、 眼睛疾病、 与年龄有关的黄斑退化、 风湿性关节 炎及别的炎症、 免疫系统疾病例如自免疫疾病、 心血管疾病例如动脉粥样硬化、 肾脏疾病等。 因此继续研发这些激酶的抑制剂是非常必要的。
组蛋白去乙酰化酶 （histone deacetylase或 HDAC)是一类广泛存在于细菌、 真菌、 植物 和动物中的酶， 其作用是除去核心组蛋白 N-端上赖氨酸残基中氨基上的乙酰基， 这一作用导 致核心组蛋白 N-端带正电荷，与带负电荷的 DNA结合增强，从而阻止转录机器与 DNA模板 的接触。 组蛋白去乙酰化酶 （HDACs) 根据它们与真菌蛋白的同源性， 划分为四类： 第一类 包括 HDAC1、 HDAC2、 HDAC3和 HDAC8, 它们与真菌蛋白 RPD3同源； 第二类为 HDAC4 HDAC5、 HDAC7和 HDAC9, 它们与真菌蛋白 HDA1同源； HDAC6和 HDAC10包含两个催 化点， 归为 Ha类型； HDAC11属于第 IV类， 其催化中心包含与一类和二类 HDAC共同的氨 基酸残基。 这 11 个 HDAC 亚型的催化点都存在锌离子， 能被羟肟酸类化合物例如 SAHA (Vorinostat), trichostatin A (TSA)等抑制。 HDAC抑制剂在精神病学和神经学上作为情绪稳 定剂和抗癫痫药具有很长的历史。 HDAC抑制剂用于神经退行性疾病， 比如阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏病、 帕金森氏症的治疗正在研究中。 HDAC抑制剂的另外一大类应用是作为抗癌药 物， 代表性的例子是默克公司研发的 Vorinostat, 已于 2006年被 FDA批准用于治疗转移性皮 肤 T淋巴细胞癌。 HDAC抑制剂用于其他肿瘤， 包括实体瘤和血癌的治疗正处于临床试验阶 段。 发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶抑制活性的含喹啉基 的羟肟酸类化合物及其制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述含喹啉基的羟肟酸类化合物用于制备治疗因蛋白激酶异 常活性和 /或组蛋白去乙酰化酶异常引起的疾病的药物组合物的应用。
本发明还有一个目的是提供一种包含上述含喹啉基的羟肟酸类化合物的能够治疗因蛋白 激酶异常活性和 /或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物组合物。
本发明的技术方案
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 该化合物分子结构式如式 （ I ) 所示：
Figure imgf000005_0001
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -N02、 -CN、 -OH、 -NH2、 -NMe2、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C3_6环烷基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或
C3_12杂脂环氧基；
R和 R'二者之一表示含羟肟酸的基团 Q， 另一表示氢、 甲氧基、 甲氧基乙氧基或含羟肟 酸的基团 Q，
Figure imgf000006_0001
其中， 含羟肟酸的基团 Q表示 ；
A表示 0、 NH、 S(=0)m d_6烷基或不存在 A基团， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C3_6环烷基、 C6芳基、 C5_6杂芳基、 C3_12杂脂环 基或不存在 L基团， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH、 S(=0)m、 Cw烷基、 CM烯基、 CM块基、 C 环烷基、 C6芳基、 C^杂 芳基、 C3_12杂脂环基或不存在 J基团， 且 J中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m- Ci_6烷基、 Cw烯基、 Cw块基、 C 环烷基、 C6芳基、 C^ 杂芳基、 C3_12杂脂环基或不存在 X基团， 且 X中的氢可被 G4取代；
Y表示 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C3_6环烷基、 C6芳基、 C5_6杂芳基、 C3_12杂脂环 基或不存在 Y基团， 且 Y中的氢可被 G5取代；
其巾：
G G2、 G3、 G4及 G5分别独立地表示 H、 -CN、 -CF3、 -C02H、 卤素、 C^烷基、 C 环烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C6芳基、 C5_6杂芳基、 C3_12杂脂环基、 RlO-, RJR2N- R1S(=0)m- R1R2NS(=0)m-、 R3C(=0)-、 R1R2NC(=0)-、 R OCd-、 R3C(=0)0-、 R1R2NC(=0)0-、 R3C(=0)NR1- R1R2NC(=0)NR4- R1OC(=0)NR4- R1S(=0)mNR4- R1R2NS(=0)mNR4- R1R2NC(=NR5)NR4-、 R1R2NC(=CHN02)NR4-、 R1R2NC(=N-CN)NR4-、 R1R2NC(=NR5)-、 R1S(=0)(=NR5)NR4-^ R1R2NS(=0)(=NR5)-;
R R2、 R3、 R4及 R5分别独立地表示11、 d_6烷基、 C2_6烯基、 C2_6块基、 C3_6环烷基、
C6芳基、 C5_6杂芳基或 C3_12杂脂环基； 当 R1和 R2连接于同一氮原子上时， 可与该氮原子一 起形成一个 C3_12杂脂环， 这个 C3_12杂脂环可包含 0、 N、 8(=0)111杂原子； 且 R R2、 R3、 R4及 R5中的氢可被卤素、 CN、 d_6烷基或 C3_6环烷基取代；
m = 0-2 o
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的结构如式 （ I a) 所示：
Figure imgf000007_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环烷 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH或 S(=0)m, 且 J中的氢可被 G3取代；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0
一种含喹啉基 （ l b) 所示：
Figure imgf000007_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环烷 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d_6烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 C3_6环烷基或 C3_12杂脂环基， 且 J中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m-或不存在 X基团；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的结构如式 （ I c) 所示：
Figure imgf000008_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH或 S(=0)m, 且 J中的氢可被 G3取代；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0
一种含喹
Figure imgf000008_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d_6烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 C3_6环烷基或 C3_12杂脂环基， 且 J中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m-或不存在 X基团；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0
一种含喹 示：
Figure imgf000008_0003
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
L表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的结构如式 （ I 0 所示：
Figure imgf000009_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代。
一种含喹 （ I g) 所示：
Figure imgf000009_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
L表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的结构如式 （ I h) 所示：
Figure imgf000009_0003
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 c3_6环烷氧基或 c3_12杂脂环氧基;
L表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的结构如式 （ I i) 所示：
Figure imgf000010_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 C^烷基、 C^6环烷 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
Y表示 d_6烷基或 C3_6环烷基， 且 氢可被 G5取代。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物为下列任意一种化合物：
M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺； M'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[6 羟氨基) -6-氧代己氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M 4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3 羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5 羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[6 羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺； M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙垸 -1 ,1-二甲基酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1，1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基 ;]氧基]苯基]环丙垸 -1，1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基；]氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基；]氧基]苯基]环丙垸 -U-二甲酰胺;
M'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[6-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物优选为下列任意一种化合物：
ΛΠ'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -Μ-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二甲基酰胺：
'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2-(羟氨基 )-2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -Μ -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
Μ'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -Μ-(4-氟苯基)环丙垸 -1,1-二甲基酰胺；
Μ'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -1,1-二甲酰胺：
M'-[3-氟 -4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[6 羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M 4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3 羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5 羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[6 羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[7 羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物更优选为下列任意化合物：
M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M -(4-氟苯基)环丙烷- 1，1 -二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺； M'-[3-氟 -4-[[7-[6-0¾氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M 4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5 羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[6 羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺。
上述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的消旋体或对映异构体也为本发明的技术方 案。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法， 该方法由所示的步骤 Scheme 1组成：
Figure imgf000014_0001
其中，
t = 0— 6;
s = 1-10；
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3 -CF3 -CN -NMe2 Cw烷基、 C 环烷 基、 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基；
LG表示有机化学中常见的离去基团， 为 F Cl Br I MsO TsO或 TfO中的任意
——^ ^ . PG表示有机化学中常见的保护基团， 为 Boc或 CBZ。
一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法还可以由所示的步骤 Scheme 2组成:
Figure imgf000015_0001
A-1 a: Ce-OMe, C?-OH » 7
A-1 b: Ce-OH, -OMe A"8 V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 Cw烷基、 C^6环浣 C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基； 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法， 还可以由所示的步骤 Scheme 3组成：
Scheme 3
Figure imgf000015_0002
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe;
C3_12杂脂环基、 d_6烷氧基、 C3_6环烷氧基或 C3_12杂脂环氧基； 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物组成的药物组合物的应用， 在于用于治疗因蛋白激酶和 / 或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的蛋白激酶为 ALK、 AXL、 BTK、 CDK11、 c-Met、 KDR、 VEGFR2、 RET、 PDGFR-a、 PDGFR- c-KIT、 Flt3、 MEK1、 MEK2、 CSF1R、 EPHA2、 MK K2、 TIE2、 TRKA、 SRC、 PLK4、 RON、 EGF1R、 HER2、 HER3、 HER4、 PDGFR-a、 c-fms FLT1、 Src、 Frk、 Btk、 CsK、 Abl、 Fes、 Fps、 Fak、 AcK、 Yes、 Fyn Lyn Lck、 Hck、 Fgr、 Yrk、 PDK1、 TAK1、 Tie-1、 YSK4、 TR B、 TR C、 SLK、 PK 2、 MST1R、 MAP4K 或 DDR2。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的蛋白激酶优选为 ALK、 AXL、 BTK、 CDK11、 c-Met、 KDR、 VEGFR2、 RET、 PDGFR-a、 PDGFR- c-KIT、 Flt3、 MEK1、 MEK2、 CSF1R、 EPHA2、 MK K2、 TIE2、 TRKA、 SRC或 PLK4。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的组蛋白去乙酰化酶为 HDAC2、 HDAC6、 HDAC1、 HDAC3、 HDAC4、 HDAC5、 HDAC7、 HDAC8、 HDAC9、 HDAC10或 HDAC11。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的组蛋白去乙酰化酶优选为 HDAC2 和 / 或 HDAC6。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的疾病为银屑病、 肝硬化、 糖尿病、 涉及 血管新生的疾病、 眼睛疾病、 免疫系统疾病、 心血管疾病、 癫痫、 神经退行性疾病、 阿尔茨 海默氏病、 亨廷顿氏病或帕金森氏症。
本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的疾病为肿瘤， 包括实体瘤和液体瘤。 本发明化合物组成的药物组合物的应用中所述的肿瘤具体包括： 肺癌、 骨癌、 胰腺癌、 皮肤癌、 头颈癌、 皮肤或眼内黑素瘤、 子宫癌、 卵巢癌、 直肠癌、 肛门区癌、 胃癌、 结肠癌、 乳腺癌、 输卵管癌、 子宫内膜癌、 宫颈癌、 阴道癌、 阴户癌、 何杰金病、 食道癌、 小肠癌、 内分泌系统癌、 甲状腺癌、 甲状旁腺癌、、 软组织肉瘤、 尿道癌、 阴茎癌、 前列腺癌、 慢性或 急性白血病、 膀胱癌、 肾或输尿管癌、 肾癌、 中枢神经中枢系统 (CNS)赘生物、 脊柱轴肿瘤、 垂体腺瘤、 胃肠间质肿瘤、 结肠直肠癌、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肥大细胞增多症、 胶 质瘤、 肉瘤、 淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
一种治疗因蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物， 包含上述任 意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐、 溶剂合物、 前药， 或上述任意一项中所 述的任意一种或任意几种化合物的消旋体、 对映异构体或其在药学上可接受的盐、 溶剂合物 或前药。
本发明所述的药物， 还包含一种或几种药学上可接受的载体。
本发明上述任意一种药物的制剂形式如下：
(1)口服剂； (2) 注射剂； (3 ) 肛塞剂； （4) 鼻孔吸入剂； (5 ) 滴眼剂； (6) 皮肤贴剂。
经过一系列的试验证明， 本发明含喹啉基的羟肟酸类化合物具有如下有益效果（1 )通过 抑制激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶活性的筛选实验， 可以看出本发明化合物对一系列蛋白激酶 及其突变体和组蛋白去乙酰化酶均具有很强的抑制作用； （2) 通过对动物的肿瘤抑制试验可 以看到， 该类含喹啉基的羟肟酸类化合物可以显著抑制肿瘤， 且没有明显的毒性； （3 ) 本发 明所述的化合物可与其他抗肿瘤药物共同使用从而起到协同 （synergistic) 或加合 （additive) 效应； （4) 本发明中的化合物可以与其他的肿瘤疗法， 例如放射线疗法、 介入疗法等一同使 用。 由此可见， 本发明一种含喹啉基的羟肟酸类化合物可以作为一种有效治疗因蛋白激酶异 常活性和 /或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶活性异常所引起的疾病中， 所述的肾癌为肾上腺癌、 肾细胞癌、 肾盂癌； 胶质瘤为脑干神经胶质瘤、 神经内分泌胶质肿 瘤、 神经胶质瘤。
本发明所述化合物在治疗因蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶活性异常所引起的疾病中， 除肿瘤外还可以为银屑病 （或称牛皮癣）、 肝硬化、 糖尿病、 涉及血管新生的疾病、 涉及再狭 窄的疾病、 眼睛疾病例如 AMD、 风湿性关节炎及别的炎症、 免疫系统疾病例如自免疫疾病 (例如， 爱滋病等）、 心血管疾病例如动脉粥样硬化、 肾脏疾病、 癫痫、 神经退行性疾病， 比 如阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏病、 帕金森氏症等。
由本发明所述化合物组成的药物组合物用于治疗哺乳动物， 如人类病人， 因蛋白激酶和 / 或组蛋白去乙酰化酶的异常活性引起的疾病。
本发明所述化合物 （包括消旋体、 对映异构体及别的立体异构体） 或其在药学上可接受 的盐、 水合物、 溶剂合物或前药通过制剂 （formulation) 过程， 与适合的药学上可接受的载 体及药学上常用的辅剂制备成利于给药的药物组合物。
本发明所述化合物组成的药物给药途径可以为： （1)口服： 例如片剂、 胶囊等； （2)注射： 例如静脉注射、 皮下注射、 肌肉注射、 眼球注射、 腹腔注射等； （3)肛塞： 例如栓剂、 凝胶剂 等； （4)鼻孔吸入： 例如喷雾剂、 气雾剂等； （5 ) 滴眼剂； （6) 皮肤贴剂。 也可使用药物释放 系统， 例如， 脂质体 （liposome) 缓释技术等， 其中优先选用的方法为口服及注射， 更优先 选用的方法为口服。
本发明由所述化合物组成的药物组合物的各种剂型可以采用医药工业常用的方法制备。 例如， 混合、 溶解、 制粒、 研磨、 乳化、 胶囊、 糖衣、 冷冻干燥、 冷冻喷雾等。
本发明中的化合物在前述药物组合物中的含量范围为 0.001— 100%。 该药物组合物施用 于包括人在内的哺乳动物的有效剂量为每日每千克体重 0.1— 500毫克， 优化的剂量为每日每 千克体重使用 1一 100毫克。在这个有效剂量范围内， 本发明中的化合物发挥其抑制蛋白激酶 活性和 /或组蛋白去乙酰化酶活性及治疗因异常蛋白激酶活性和 /或组蛋白去乙酰化酶活性引 起的疾病 （例如癌症） 的药理作用。
本发明药物的使用频率依所使用的化合物或其药物组合物及应用的疾病而有所变化， 本 发明中的药物组合物通常是每日给药 1一 6次， 优化的给药频率为每日给药 1一 3次。
本发明所述药物的包装和保存和一般西药类似， 例如固体剂型的药物可直接装入玻璃、 塑料、 纸质或金属瓶中， 瓶内最好放入干燥剂等以保持药物的质量； 液体剂型的药物一般装 入玻璃、 塑料或金属瓶或软管中； 起雾剂型的药物一般装入耐压的附有减压阀等装置的金属 或塑料容器中。 术语的定义
以下为本发明中所涉及的术语定义。 在本发明中使用的可变基团， 例如 Ra、 Rb、 m等只 适用于本小节 （即"术语的定义"部分）。
根据本领域普通技术人员的公知常识， 化学反应多数情况下需要在溶剂中进行， 制备本 发明的化合物常用的溶剂 (solvent)包括但不限于水、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 2-甲氧基乙醇、 2，2，2-三氟乙醇、 二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷、 氯仿、 THF、 二 氧六环、 DME、 乙酸乙酯、 乙醚、 甲基叔丁醚、 己烷、 环己烷、 甲苯、 乙腈、 DMF、 DMSO 或这些溶剂中的两种或多种的混合物等。
化学反应有些情况下需要在酸或碱存在的情况下发生， 制备本发明的化合物常用的碱 (Base) 包括但不限于 Et3N、 Me3N、 -Pr2NEt、 卩比啶、 DBU、 DABCO、 四甲基胍、 NaOH、 KOH、 Cs2C03、 Na2C03、 K2C03、 NaHC03、 KF、 CsF、 K3P03、 K2HP04、 KH2P04、 NaH、 n-Bu s-BuL t-BuL NaN(SiMe3)2、 LiN(SiMe3)2、 KN(SiMe3)2或这些碱中的两种或多种 的混合物等； 常用的酸 (Acid)包括但不限于 HC02H、 AcOH、 TFA (三氟醋酸）、 HC1 (盐酸）、
H2S04、腿03、 H3P04、 / TsOH、 PhS03H、 CSA、 MsOH等或 Lewis酸 ZnCl2、 A1C13、 BF3.OEt2 等。
化学反应有些情况下需要在偶联试剂存在的情况下发生， 制备本发明的化合物常用的偶 联试剂（coupling reagent)包括但不限于 DCC、 EDC、 HATU、 TBTU、 PyBOP、 HCTU、 BOP、 DIC、 HOBt、 HOAt、 CDI、 DEPBT等。
制备本发明的化合物有些步骤需要使用还原反应 （reduction) 及还原试剂 （reducing reagents) , 所述还原试剂包括但不限于 H2+Pd/C、 H2+Pd(OH)2、 H2+Pt02、 H2+Raney Ni、 H2 NH2+Raney Ni Mg+MeOH、 Fe+AcOH、 Fe+HCK Zn+AcOH、 Zn+HCK Zn+NH4OAc、 SnCl2、 LiAlH4、 NaBH4、 NaBH3(CN)、 NaB(OAc)3H、 BH3等。
制备本发明的化合物有些步骤需要脱保护基（deprotection), 当保护基是 Boc时， 常用的 脱保护试剂包括但不限于 HC1、 TFA、 H2S04等， 当保护基是 CBZ时， 常用的脱保护试剂包 括但不限于浓 HC1、H2+Pd/C等， 当保护基是 Bn时，常用的脱保护试剂包括但不限于 H2+Pd/C、 H2+Pd(OH)2、 H2+Pd/C+HCl等。
制备本发明的化合物的反应通常在室温下进行， 但有时需要降低至 -78 °C或加热至 200 °C; 反应通常在前述的溶剂及温度及常规搅拌条件下进行， 但有时需要在微波炉中进行； 当 使用的碱、 试剂、 催化剂对水或氧气敏感时， 反应需在无水无氧条件下进行， 在这种情况下， 不能使用质子性溶剂。
"药学上可接受的盐 "指本发明所述化合物与无机酸、 有机酸、 无机碱、 有机碱通过化学 反应形成的盐， 这种盐保留本发明所述化合物的生物活性及有效性。 所述的无机酸或有机酸 可以为： 盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 碳酸、 磷酸、 高氯酸、 醋酸、 柠檬酸、 草酸、 乳酸、 苹果酸、 水杨酸、 酒石酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 取代的苯磺酸 （例如， 对甲基 苯磺酸）、 异烟酸、 油酸、 鞣酸、 泛酸、 抗坏血酸、 丁二酸、 马来酸、 龙胆酸、 富马酸、 葡萄 糖酸、 糖醛酸、 葡萄糖二酸或蔗糖酸、 甲酸、 苯甲酸、 谷氨酸、 双羟萘酸、 山梨酸等； 所述 的无机碱或有机碱可以为氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化铁、 氢氧化钙、 氢氧化钡、 氢氧化铝、 氢氧化镁、 氢氧化锌、 氨水、 氢氧化有机季铵盐、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸锂、 碳 酸钙、 碳酸钡、 碳酸镁、 碳酸化有机季铵盐、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 碳酸氢锂、 碳酸氢钙、 碳酸氢钡、 碳酸氢镁、 碳酸氢化有机季铵盐等。
"溶剂合物"指本发明所述化合物与化学上常用的溶剂以共价键、 氢键、 离子键、 范德华 力、 络合、 包合等形成的稳定物质， 所述的溶剂可以为： 甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 乙二醇、 丙二醇、 聚乙二醇、 丙酮、 乙腈、 乙醚、 甲基叔丁醚等。
"水合物"指溶剂合物， 其中的溶剂为水。
"前药 "指通过化学合成或物理的方法将本发明中的化合物转化为另一种化合物， 并将该 化合物给予哺乳动物后， 在动物体内被转化成本发明所述的化合物。 利用"前药"方法通常是 为了克服药物化合物本身不良或欠佳的物理化学性质或成药性。
"消旋体、 对映异构体及别的立体异构体"指化合物具有相同的分子式及分子量， 然而由 于原子之间的不同键合方式及空间安排顺序而形成不同的化合物， 这样的化合物叫异构体或 称立体异构体。 当这些立体异构体互为镜像关系， 即看起来很像， 却不能完全重合， 就如左 手与右手， 这些化合物叫对映异构体。对映异构体的绝对构型通常用 (R)-及 ( -或 R-及 来标 示。 具体确定对映异构体的绝对构型的规则见 Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry," 4th edition ( by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)。 （R)-及 ( -对映异构体对偏振光具 有相反的旋转作用， 即左旋和右旋。 当 (R)-及 ( -对映异构体按 1 : 1 的比例混合或存在时， 该 混合物对偏振光没有旋转作用， 这时该混合物称为消旋体。
本发明所述化合物还可能存在互变异构体（taUtomerS)、 旋转异构体（rotamers X 顺反异 构体等，这些概念都可在 J. March的" Advanced Organic Chemistry," 4th edition中找到并得到理 解。 只要这些异构体具有与本发明所述化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用， 这些异构体 也涵盖于本发明中。
本发明中的化合物被给予哺乳动物 （例如人） 后， 据本领域的常识， 很有可能在动物体 内被不同的酶代谢成各种代谢产物， 只要这些代谢产物具有与本发明所述化合物类似的抑制 蛋白激酶活性的作用， 这些代谢产物也涵盖于本发明中。
"药物组合物"指将本发明所述化合物中的一个、 多个、 药学上可接受的盐或溶剂合物或 水合物或前药与别的化学成分 （例如药学上可接受的载体） 混合。 药物组合物的目的是促进 给动物给药的过程。 上述的药物组合物中， 除了包括药学上可接受的载体外， 还可以包括在 药 （剂） 学上常用的辅剂， 例如： 抗细菌剂、 抗真菌剂、 抗微生物剂、 保质剂、 调色剂、 增 溶剂、 增稠剂、 表面活性剂、 络合剂、 蛋白质、 氨基酸、 脂肪、 糖类、 维生素、 矿物质、 微 量元素、 甜味剂、 色素、 香精或它们的结合等。
"药学上可接受的载体"指药物组合物中的非活性成分， 可以为： 碳酸钙、 磷酸钙、 各种 糖 （例如乳糖、 甘露醇等）、 淀粉、 环糊精、 硬脂酸镁、 纤维素、 碳酸镁、 丙烯酸聚合物、 甲 基丙烯酸聚合物、 凝胶、 水、 聚乙二醇、 丙二醇、 乙二醇、 蓖麻油、 氢化蓖麻油、 多乙氧基 氢化蓖麻油、 芝麻油、 玉米油、 花生油等。
"烷基"指具有指定数目碳原子的直链或支链的饱和碳氢化合物基团， 例如 d_12烷基指 含最少 1个， 最多 12个碳原子的直链或支链基团。 Co烷基代表一个共价单键。 本发明所述 的烷基包括但不限于： 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 异丙基、 新戊基、 2-甲基 -1-己基等。 本发 明所述的烷基有时也指亚烷基， 即烷基失去一个氢原子形成的基团。 烷基或亚烷基中的一个 或全部氢原子可被下列基团取代： 环烷基、 芳基、 杂芳基、 杂脂环、 卤素、 氨基、 羟基、 氰 基、 硝基、 羧基、 巯基、 氧基 （oxo)、 烷氧基、 芳氧基、 烷基巯基、 芳基巯基、 羰基、 硫羰 基、 C-酰胺基、 N-酰胺基、 O-氨羰氧基、 N-氨羰氧基、 O-硫代氨羰氧基、 N-硫代氨羰氧基、 C-酯基、 O-酯基及 -NRaRb， 其中， Ra及 Rb分别选自： 氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 乙酰基、 羰 基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基等， 并且 Ra及 Rb连同氮原子可形成 5-或 6-元杂脂环。
"环烷基"或"环烷"指具有指定数目碳原子的单、 双或多环的碳氢化合物基团， 双环或多 环时， 可以以稠合 （两个环或多个环共用两个相邻的碳原子） 或螺合 （两个环或多个环共用 一个碳原子） 的形式结合， 例如 d_12环烷基指含最少 1个， 最多 12个的单、 双或多环的碳 氢化合物基团。 CQ环烷基代表一个共价单键。 环烷基中可以含有不饱和的双键或三键， 但不 具有完全共轭的 π电子体系。本发明所述的环烷基有时也指亚环烷基， 即环烷基失去一个氢原 子形成的基团。 本发明所述的环烷基包括但不限于： 环丙基、 环丁基、 环己基、 环戊烯基、 环庚三烯基、 金刚烷等 （举例如表 1 ):
Figure imgf000020_0001
环烷基或环烷中的一个或全部氢原子可被下列基团取代： 烷基、 芳基、 杂芳基、 杂脂环、 卤素、 氨基、 羟基、 氰基、 硝基、 羧基、 巯基、 氧基 （0X0)、 烷氧基、 芳氧基、 烷基巯基、 芳基巯基、 羰基、 硫羰基、 C-酰胺基、 N-酰胺基、 O-氨羰氧基、 N-氨羰氧基、 O-硫代氨羰氧 基、 N-硫代氨羰氧基、 C-酯基、 O-酯基及 -NRaRb， 其中， Ra及 Rb分别选自： 氢、 烷基、 环烷 基、 芳基、 乙酰基、 羰基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基等， 并且 Ra及 Rb连同氮原子可形成 5-或 6-元杂脂环。 "卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"烷氧基"指具有指定数目碳原子的烷基通过氧原子与其他基团相连。 本发明中的烷氧基 包括但不限于： 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基、 异丙氧基、 新戊 氧基、 2-甲基小己氧基等。
"环烷氧基"指具有指定数目碳原子的环烷基通过氧原子与其他基团相连。 本发明中的环 浣氧基包括但不限于： 环 C丙o烷氧基、 环丁烷氧基、 环己烷氧基等。
"芳基 "指由 6-12个碳原子组成的单环、 双环或多环基团， 其中至少有一个环具有完全共 轭的 π电子体系并符合 N+2规则， 但整个基团不必全部共轭。 芳基也可以以 亚芳基的形式出现， 即芳基结构中与其 基团有两个或以上的连接点。 本发明中的芳基包括 但不限于： 苯基、 萘基、 茚基、 二氢化茚基、 四氢化萘等。 芳基中的一个或全部氢原子可被 下列基团取代： 烷基、 环烷基、 杂芳基、 杂脂环、 卤素、 氨基、 羟基、 氰基、 硝基、 羧基、 巯基、 氧基 （οχο)、 烷氧基、 芳氧基、 烷基巯基、 羰基、 硫羰基、 C-酰胺基、 Ν- 酰胺基、 O-氨羰氧基、 N-氨羰氧基、 O-硫代氨羰氧基 ο一、 N-硫代氨羰氧基、 C-酯基、 O-酯基及 -NRaRb， 其中， Ra及 Rb分别选自： 氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 乙酰基、 羰基、 磺酰基、 三氟 甲磺酰基等， 并且 Ra及 Rb连同氮原子可形成 5-或 6-元杂脂环 S 。
"杂芳基"指由 5-12个除了氢原子以外的环原子组成的单环、 Nw双环或多环基团， 其中至少 一个原子为 0、 N或 S(=0)m (其中 m = 0-2)， 并且， 其中至少有一 w个〇环具有完全共轭的 π电 子体系并符合 Ν+2规则， 即具有芳香性， 但整个基团不必全部共轭， 例如， C5杂芳基指的是 由 5个环原子构成的芳香环基团， 其中至少一个环原子选自 0、 N或 S(=0)m (其中 m = 0-2)。 杂芳基也可以以亚杂芳基的形式出现， 即杂芳基结构中与其他基团有两个或以上的连接点。 本发明中的杂芳基包括但不限于： 砒啶、 砒碇酮、 四氢砒碇酮、 咪啶、 吡嗪、 哒嗪、 咪唑、 噻唑、 噻吩、 呋喃、 吲哚、 氮杂吲哚、 苯并咪唑、 吲哚啉、 吲哚酮、 喹咛等 （举例如表 2):
表 2
Figure imgf000021_0001
杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代： 烷基、 环烷基、 芳基、 杂脂环、 卤素- 氨基、 羟基、 氰基、 硝基、 羧基、 巯基、 氧基 （0X0)、 烷氧基、 芳氧基、 烷基巯基、 芳基巯 基、 羰基、 硫羰基、 C-酰胺基、 N-酰胺基、 O-氨羰氧基、 N-氨羰氧基、 O-硫代氨羰氧基、 N- 硫代氨羰氧基、 C-酯基、 O-酯基及 -NRaRb， 其中， Ra及 Rb分别选自氢、烷基、环烷基、芳基、 乙酰基、 羰基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基等， 并且 Ra及 Rb连同氮原子可形成 5-或 6-元杂脂环。
"杂脂环基或杂脂环 "指由 3至 12个除了氢原子以外的环原子组成的单环、双环或多环浣 基或烷， 其中至少一个原子为 0、 N或 S(=0)m (其中 m = 0-2)， 例如， C6杂脂环基指的是由 6个环原子构成的单环基团， 其中至少一个环原子选自 0、 N或 S(=0)m (其中 m = 0-2)。 这 种环中除单键外， 还可含有双键或叁键， 但这些双键或叁键不构成全部共轭的芳香结构。 这 些单环、 双环或多环烷基或烷可以以稠环、 桥环或螺环的形式存在。 本发明所述的杂脂环基 有时也指亚杂脂环基， 即杂脂环基失去一个氢原子形成的基团。 本发明中的杂脂环基或杂脂 环包括但不限于： 哌啶、 吗啉、 哌嗪、 吡咯烷、 吲哚啉、 四氢吡啶、 四氢呋喃、 托品醇等（举 例如表 3 ):
Figure imgf000022_0001
杂脂环基或杂脂环中的一个或全部氢原子可被下列基团取代： 烷基、 环烷基、 芳基、 杂 芳基、 杂脂环、 卤素、 氨基、 羟基、 氰基、 硝基、 羧基、 巯基、 氧基 （oxo)、 烷氧基、 芳氧 基、 烷基巯基、 芳基巯基、 羰基、 硫羰基、 C-酰胺基、 N-酰胺基、 O-氨羰氧基、 N-氨羰氧基、 O-硫代氨羰氧基、 N-硫代氨羰氧基、 C-酯基、 O-酯基及 -NRaRb， 其中， Ra及 Rb分别选自： 氢、 烷基、 环烷基、 芳基、 乙酰基、 羰基、 磺酰基、 三氟甲磺酰基等， 并且 Ra及 Rb连同氮 原子可形成 5-或 6-元杂脂环。
"芳氧基"指芳基通过氧原子与其他基团相连。本发明中的芳氧基包括但不限于： 苯氧基、 萘氧基等。
"杂芳氧基"指杂芳基通过氧原子与其他基团相连。 本发明中的杂芳氧基包括但不限于： 4-砒啶氧基、 2-噻吩氧基等。
"氨基 "指 H2N-或其中氢原子被取代的 H2N -， 即 RaHN-及 Γ1 -。
"οχο" 或"氧基"指 =0， 即氧原子通过双键与碳或 N、 S、 P等杂原子相连接。 被氧基取 代的例子包括但不限于表 4中所示物质： 表 4
Figure imgf000023_0001
"羟基 "指 -OH; "硝基 "指 -N02 ;
"羧基 "指 -C02H; "巯基 "指 -SH;
"烷基巯基"指烷基 -S-; "芳基巯基"指芳基 -S-;
"羰基 "指 -C(=0)-; "硫羰基"指 -C(=S)-;
"C-酰胺基 "指 -C(=0)NRaRb; 酰胺基 "指 C(=0)NRa-;
氨羰氧基"指 -0-C(=0)NRaRb; 'W-氨羰氧基"指 0-C(=0)NRa-;
Figure imgf000023_0002
"C-酯基"指 -C(=0)ORa; 'W-酯基"指 C(=0)0-;
"乙酰基"指 CH3C(=0)-; "磺酰基"指 -S02Ra;
"三氟甲磺酰基"指 CF3S02-。 附图说明
图 1本发明化合物分子结构式；
图 2实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用实体对照图；
图 3实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用曲线对照图；
图 4实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤实验中溶剂组和治疗组小鼠体重的变 化图；
图 5实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用实体对照图；
图 6实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用曲线对照图；
图 7实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤实验中溶剂组和治疗组小鼠体重的变 化图； 具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明， 以便公众进一步理解本发明所述合物 的制备方法及有益效果等， 但对本发明的具体实施方式不具有限制作用。
下面是将在实施例中出现的英文縮写及相应的中文含义。 如果实施例中出现没有列于此 的縮写， 则代表普遍接受的含义。
DMSO: 二甲基亚砜； DMSO- : 六氘代二甲基亚砜；
TMS: 四甲基硅烷； DCM: 二氯甲烷；
CDC13: 氘代氯仿； CD3OD: 氘代甲醇； DME: 1 , 2-二甲氧基乙烷 THF: 四氢呋喃；
EtOAc: 乙酸乙酯； MeOH: 甲醇；
HC1: 氯化氢或盐酸； aq. : 水溶液；
TLC: 薄层色谱； LC-MS : 液相色谱 -质谱联用；
g: 克； mg: 毫克；
mmol: 毫摩尔； μΜ: 微摩尔；
pM: 皮摩尔； μί: 微升；
nM: 纳摩尔； [Μ+Η] : 质谱中的分子离子峰;
N: 当量浓度; m/z: 质荷比；
δ: 化学位移； DMAP: 4-二甲基氨基吡啶；
DIPEA: 二异丙基乙基胺；
HATU: 2-(7-偶氮苯并三氮唑) -Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯。
一般实验条件：
核磁共振氢谱及碳谱于 Varian INOVA 500NB或 Varian 400 MHz或 Bruker 400 MHz仪器 上获得 （氘代 DMSO、 氘代氯仿、 氘代甲醇等为溶剂， TMS为内标）。 质谱由液相色谱质谱 联用仪获得 （采用 ESI或 APCI离子源 ZQ4000, 美国 Waters公司）。 紫外光谱由日本日立公 司的 UV-3010紫外分光光度计测得。 红外光谱使用 NICOLET6700红外光谱分析仪 （KBr压 片）。 高效液相色谱使用 Waters 2695 ZORBAX 高效液相色谱仪 （Bx-C8 5μ 150x4.6 mm色谱 柱）。 熔点的测定使用 Electrothermal数字式熔点仪 IA9100, 并且未校正。
起始原料、试剂及溶剂从下列供应商购买： Beta-Pharma, Shanghai; Shanghai PI Chemicals; AndaChem, Taiyuan; Shanghai FWD Chemicals; Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI, USA; Acros, Morris Plains, NJ， USA; Frontier Scientific, Logan, Utah, USA; Alfa Aesar, Ward Hill, MA, USA 等或利用文献报道的方法合成。 除非特别指出， 溶剂一般不经干燥， 而直接使用供应商的产 品或经过分子筛干燥。
下述为制备本发明所述化合物所需的各个中间体的制备方法， 包括中间体 A、 包括中间 体8、 包括中间体 C、 包括中间体 D、 包括中间体 F、 包括中间体 G、 包括中间体 H、 包括中 间体 I、 包括中间体 J、 包括中间体 K、 包括中间体 L:
-(2-氟 -4-硝基苯氧基) -6-甲氧基喹啉基 -7-醇的制备方法：
Figure imgf000024_0001
按照文献方法 (； WO2008/035209)制备。 所得产物的鉴定结果是： i iNMR (400 MHz DMSO-Je): δ= 11.74 (s， br， 1 H)， 8.76 (d， / = 6.8 Hz, 1 H)， 8.47 (dd, / = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H) 8.23 (dd， / = 1.2 Hz, / = 8.8 Hz, 1 H)， 7.81 (m， 1 H)， 7.65 (s， 1 H)， 7.49 (s， 1 H)， 7.04 (d， J
1 H), 3.94 (s, 3 H) o
中间体 B: 4-(2-氟 -4-硝基苯氧基) -7-甲氧基喹啉基 -6-醇的制备方法：
N〇2
Figure imgf000025_0001
按照文献方法 (WO2003/033472和 WO2004/039782)制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/z: 331.12 [M+H]。
中间体 C: 4-[[4-(4-氨基 -2-氟苯氧基) -6-甲氧基 -7-喹啉基]氧甲基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯的制 备方
Figure imgf000025_0002
按照文献方法 (WO2008/076415)制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m々： 498.21 [M+H] c 中间体 D: 1- 4-氟苯基)氨羰基]环丙烷甲酸的制备方法：
Figure imgf000025_0003
按照文献方法 CWO2005/030140)制备。 所得产物的鉴定结果是： 1HNMR (400 MHz DMSO-Je): δ= 13.0 (s, 1 H)， 10.6 (s, 1 H)， 7.62-7.57 (m， 2 H)， 7.15-7.09 (m， 2 H)， 1.39 (s, 4 H)。
中间体 E: 4-(4-氨基 -2-氟苯氧基) -6-甲氧基 -7-羟基喹啉氢溴酸盐的制备方法：
Figure imgf000025_0004
4-(2-氟 -4-硝基苯氧基) -6-甲氧基 -7-羟基喹啉 （中间体 A) 的氢溴酸盐 （40g或 97mmol) 的甲醇（lOOOmL)溶液中加入雷尼镍（40g)， 由此形成的混合物在 20°C及 30psi的氢气压下 搅拌 19小时。过滤去除催化剂， 滤液减压浓縮得到预期产物 4-(4-氨基 -2-氟苯氧基) -6-甲氧基 -7-羟基喹啉氢溴酸盐 34.4g (产率： 93.3 % )。所得产物的鉴定结果是：质谱 m/ : 300.9 [M+H]。 -(4-氨基 -2-氟苯氧基) -7-甲氧基 -6-羟基喹啉氢溴酸盐的制备方法:
Figure imgf000026_0001
从中间体 B 出发， 按照制备中间体 E 同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/z: 301.0 [M+H
中间体 G: M'-[3-氟 -4 羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-C4-氟苯基)环丙烷 -1 ,1- 二甲
Figure imgf000026_0002
4-(4-氨基 -2-氟苯氧基) -6-甲氧基 -7-羟基喹啉氢溴酸盐 （中间体 E，30g或 79mmol)， 1-[(4- 氟苯基)氨羰基]环丙烷甲酸 （中间体 D，40 g或 180 mmol) , DIPEA ( 48.8 g或 400 mmol) , HATU ( 115 g或 300 mmol) 禾卩 DMAP ( 12.9 g或 100 mmol) 在 300 mL的 DMF中的混合物 于 30-40°C搅拌过夜， 然后将反应液倒入 200 mL水中， 并用乙酸乙酯提取 （提取 3次每次 用 200 mL)。 有机相合并、 经硫酸钠干燥、 浓縮至约 150 mL， 然后用 15%的氢氧化钠水溶液 及水洗涤（洗涤 3次每次用 lOO mL ) , 经硫酸钠干燥后浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析（用 1 %-10 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脱）纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉 基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 二甲酰胺 22 g (产率： 55 % )。 所得产物的鉴定结果 是： iHNMR (400 MHz, DMSO δ= 10.11 (s, 1 Η)， 10.01 (s, 1 Η)， 8.48 (d, / = 5.6 Hz, 1 H)， 7.92 (dd， / = 2.0， 13.2 Hz, 1 H)， 7.66-7.61 (m， 2 H)， 7.56-7.52 (m， 2 H)， 7.41 (t， / = 8.8 Hz, 1 H)， 7.33 (s， 1 H)， 7.18-7.12 (m， 2 H)， 6.45 (d， / = 5.6 Hz, 1 H)， 3.97 (s, 3 H)， 1.46 (d, / = 10.4 Hz, 4 H)。 质谱 m/z: 506.2 [M+H
中间体 H: M'-[3-氟 -4-[C6-羟基 -7-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-C4-氟苯基)环丙烷 -1，1- 二甲
Figure imgf000026_0003
从中间体 F和中间体 D出发， 按照制备中间体 G同样的方法制备。所得产物的鉴定结果 是： 质谱 m ¾: 506.1 [M+H
中间体 I: M-[3-氟 -4-[[6-甲氧基 -7-(4-哌啶基甲氧基 )-4-喹啉基]氧基]苯基] -M '-(4-氟苯基) 环丙烷 -1 1-二甲酰胺二盐酸盐的制备方法：
Figure imgf000027_0001
第一步： 制备 4-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧甲基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯： 中间体 C (1.5 g或 3.0 mmol), 中间体 D (1.7 g或 7.6 mmol), DIPEA (1.55 g或 12.0 mmol), HATU (2.3 g或 6.0 mmol), DMAP (0.183 g或 1.5 mmol) 在 60 mL DMF中的混合物于 30-40 °C搅拌过夜。 减压浓縮， 残余物用柱层析纯化 (洗脱剂： l-5% MeOH in DCM)得到 1.9克目标化合物 (；产率： 90%)。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 703.30 [M+H]。
第二步： 制备 M-[3-氟 -4-[[6-甲氧基 -7-(4-哌啶基甲氧基 )-4-喹啉基]氧基]苯基] -M '-(4-氟 苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺二盐酸盐： 0 °C下， 于前一步所得到的 4-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基) 氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧甲基]哌啶 -1-甲酸叔丁酯 （1.6 g 或 2.3 mmol)的 EtOAc (40 mL)溶液中加入 HC1的饱和 EtOAc溶液 （40 mL), 所得混合物于室温 搅拌 4小时。 过滤收集沉淀， 并用 EtOAc洗得到 1.0 g目标化合物 （产率： 69%)。 所得产物 的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 603.10 [M+H
中间体 J: M '-[3-氟 -4-[[6-甲氧基 -7-(4-哌啶基甲氧基 )-4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基) 环丙烷 -1，1-二甲酰胺二盐酸盐的制备方法：
Figure imgf000027_0002
按照制备中间体 I同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 603.24 [M+H]。
中间体 Κ: Μ'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基) -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -Μ-(4-氟苯基) 环丙烷 -1，1-二甲酰胺二盐酸盐的制备方法：
Figure imgf000028_0001
第一步： 制备 3- (叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯： 0 °C下， 于 N-(3-羟丙基)氨基甲酸 叔丁酯 （10 g或 57.5 mmol) 的二氯甲烷 （lOO mL) 溶液中加入三乙胺 （11.6 g或 115 mmol)， 然后滴加甲磺酰氯 （7.9 g或69 mmol)。 所得混合物于 0 °C下搅拌 1小时后倒入 50 mL水中， 用 二氯甲烷萃取 （萃取 3次每次取 lOO mL), 合并有机相、 干燥、 浓縮得到产品 3- (叔丁氧基羰基 氨基)丙基甲磺酸酯 13.1 g (产率： 94% )。所得产物的鉴定结果是： iHNMR OO MHz' CDCW: δ= 4.76 (s， 1 H)， 4.26 (t， / = 6.4 Hz, 2 H)， 3.22-3.24 (m， 2 H)， 3.00 (s， 3 H)， 1.89-1.92 (m， 2 H)， 1.41 (s, 9 H
注： 该产物不是很稳定， 制备后需要尽快使用。
第二步： 制备 N-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧 基 -7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯： 于 3- (叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯 （15 g 或 59.4 mmol) 和 M'-[3-氟 -4-[(；7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-C4-氟苯基)环丙烷 -1,1- 二甲酰胺 （中间体 G， 6 g或 11.88 mmol) 的 80 mL DMF溶液中加入碳酸铯 （11.6 g或 35.6 mmoD o 所得混合物于 20 °C搅拌过夜， 然后倒入 200 mL水中， 并用乙酸乙酯提取 （提取 3 次每次取 200 mL)。 合并有机相、 硫酸钠干燥、 过滤、 浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析（用 5 %-20 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 N-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基 幾基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯 6 g (产率： 76 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 663.1 [M+H
第三步：制备 M'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基) -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -M-(4-氟苯基) 环丙烷 -1，1-二甲酰胺二盐酸盐：往 N-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基] 苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯 （6 g或 9.06 mmol) 的 20 mL乙酸乙 酯溶液中滴加 4 M HC1的乙酸乙酯溶液 40 mL， 加完后， 混合物在 20 °C搅拌一小时， 减压 浓縮得到产物 M'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基) -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -M-(4-氟苯基)环 丙烷 -1，1-二甲基酰胺盐酸盐 4.8 g (产率： 95 % )。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 562.9 [M+H]。 中间体 L: M'-[4-[[6-(3-氨基丙氧基) -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -M-(4-氟苯基)环 丙烷 -1 1-二甲酰胺二盐酸盐的制备：
Figure imgf000029_0001
按照制备中间体 K同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 562.9 [M+H]。 实施例 1
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙 基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺的
Figure imgf000029_0002
第一步： M'-[3-氟 -4-[[6-甲氧基 -7-(4-哌啶基甲氧基 )-4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基) 环丙烷 -1,1-二甲基酰胺盐酸盐（中间体 I， 3 g或 9.4 mmol)和溴乙酸甲酯（ 1.44 g和 9.4 mmol) 的 DMF溶液 20 mL中加入碳酸铯（3.1 g或 9.4 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL水中， 并用乙酸乙酯萃取 （萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相， 用盐水洗、 硫酸 钠干燥、 过滤、 减压浓縮得到粗产品 2-[4-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨 基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基甲基] -1-哌碇基]乙酸甲酯 1.8 g，用石油醚洗后不用进一步 纯化， 直接用于下一步反应。
第二步： 2-[4-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7- 喹啉基]氧基甲基] -1-哌碇基]乙酸甲酯（ 1.8 g粗产品或 2.67 mmol)和盐酸羟胺（ 1.84 g或 26.7 mmol) 的 20 mL甲醇溶液中加入氢氧化钠 （ 1.07 g或 26.7 mmol), 所得混合物在室温下搅拌 过夜。 反应混合物过滤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 0 %-10 %甲醇的二氯 甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲 氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺 225 mg (产率： 12.5 ) o 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 676.1 [M+H] o
实施例 2
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙 基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺的 制备：
Figure imgf000030_0001
利用中间体 J，米取与实施例 1同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m Z: 676.1 [M+H]。
实施例 3
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基:
Figure imgf000030_0002
第一步： 于 Μ'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基) -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -M-(4-氟苯基) 环丙烷 -1，1-二甲基酰胺盐酸盐 （中间体 K， 2 g或 3.56 mmol) 和溴乙酸甲酯 （0.55 g禾卩 3.56 mmol)的 30 mL乙腈溶液中加入碳酸铯（3.48 g或 10.68 mmol), 所得混合物在 20 °C下搅拌 过夜，然后倒入 50 mL水中， 用乙酸乙酯提取 （提取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 硫酸 钠干燥、 过滤、 浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 5 %-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯 化得到预期的产物 2-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧 基 -7-喹啉基]氧基]丙氨基]乙酸甲酯 0.9 g (产率： 40% )。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/ : 635.1 [M+H]。
第二步： 于 2-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基]丙氨基]乙酸甲酯（0.9 g或 1.42 mmol)的甲醇溶液 30 mL中加入盐酸羟胺（0.98 g或 14.2 mmol) 和氢氧化钠 （0.57 g或 14.2 mmol) , 所得混合物在 20 °C下搅拌过夜， 混合 物过滤， 固体用甲醇洗涤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 1 %-15 %甲醇的二 氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧 基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M 4-氟苯基)环丙烷 -1 ,1-二甲基酰胺 220 mg (产率 : 24% )。 所得产物的鉴定结果是： 1腿 MR (400 MHz, DMSO-Je): δ= 11.08 (s, 1 Η)， 10.44 (s, 1 Η)， 10.02 (s, 1 Η)， 9.13 (s, 1 Η)， 8.52 (s, 1 Η)， 7.92 (d, / =21.2 Hz, 1 H)， 7.68-7.64 (m， 2 H)， 7.57-7.54 (m， 2 H)， 7.47-7.44 (m， 2 H)， 7.16 (t， J = 8.0 Hz, 2 H)， 6.48 (s， 1 H)， 4.28 (s， 2 H)， 3.98 (s， 3 H)， 3.70 (m， 1 H), 3.18-3.15 (m， 4 H)， 3.24-3.22 (m， 2 H)， 1.49 (d， / = 5.2 Hz， 4 H)。 质谱 m/z 636.1 [M+H]。 实施例 4
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]
(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺的制备：
Figure imgf000031_0001
利用中间体 L，采取与实施例 3同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m々： 636.1 [M+H]。
实施例 5
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]
Figure imgf000031_0002
第一步： M'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基) -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] -3-氟苯基] -M-(4-氟苯基)环丙 浣 -1 , 1-二甲基酰胺盐酸盐（中间体 K， 1.0 g或 1.8 mmol) ,丙烯酸甲酯（0.28 g或 3.25 mmol) , DIPEA ( 5 mL) 在 10 mL DMF中的混合物于 40 °C加热过夜， 反应混合物倒入 20 mL水中， 并用乙酸乙酯提取 （提取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 硫酸钠干燥、 过滤、 浓縮得到粗 产物，经硅胶柱层析（用 5 %-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱）纯化得到预期的产物 3-[3-[[4-[2- 氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基]丙氨基]丙 酸甲酯 0.648 g (产率： 55 % )。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m Z: 649.1 [M+H]。
第二步： 于 3-[3-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉基]氧基]丙氨基]丙酸甲酯 （0.648 g或 1.00 mmol) 的甲醇溶液 30 mL中加入盐酸羟胺 (0.69 g或 10.0 mmol)和氢氧化钠 （0.40 g或 10.0 mmol), 所得混合物在 20 °C下搅拌过夜， 混合物过滤， 固体用甲醇洗涤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 1 %-15 %甲醇 的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基] 丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺 203 mg (产率： 31 所得产物的鉴定结果是： iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ= 10.70 (s, 1 Η), 10.42 (s, 1 Η), 10.02 (s, 1 Η)， 8.93 (s, 1 Η)， 8.78 (s, 1 Η)， 8.50 (s, 1 Η)， 7.92 (d, J = 15.2 Hz, 1 H)， 7.65-7.63 (m， 2 H)， 7.56-7.53 (m， 2 H)， 7.45-7.43 (m， 2 H)， 7.17 (t, / = 7.6 Hz, 2 H)， 6.46 (s， 1 H)， 4.27 (m， 2 H)， 3.97 (s, 3 H)， 3.18-3.14 (m， 6 H)， 2.21-2.19 (m， 2 H)， 1.48 (d， / = 6.0 Hz, 4 H)。 质谱 m ¾: 650.1 [M+H]。
实施例 6
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基] 苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺的制备：
Figure imgf000032_0001
利用中间体 L，采取与实施例 5同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m々： 650.1 [M+H]。
实施例 7
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6- 甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺的制备：
Figure imgf000033_0001
第一步： M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二 甲酰胺（中间体 G， 2 g或 3.96 mmol)和溴乙酸甲酯（ 1.2 g或 7.92 mmol)的 DMF溶液 20 mL 中加入碳酸铯 （2.6 g或 7.92 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL水中， 并 用乙酸乙酯萃取 （萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 用盐水洗、 硫酸钠干燥、 过滤、 减 压浓縮得到粗产品 2.1 g， 用石油醚洗后不用进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步： 于 2-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7- 喹啉基]氧基]乙酸甲酯（2.1 g粗产品或 3.64 mmol)和盐酸羟胺（2.5 g或 36.4 mmol) 的甲醇 溶液 20 mL中加入氢氧化钠 （ 1.46 g或 36.4 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 反应混 合物过滤，滤液减压浓縮得到粗产物，经硅胶柱层析（用 0 %-10 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脱) 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二甲酰胺 251 mg (产率： 12 % )。所得产物的鉴定结果是： 1HNMR (400 MHz, DMSO-Je): δ= 10.92 (s, 1 H)， 10.39 (s, 1 H)， 10.01 (s, 1 H)， 9.09 (s, 1 H)， 8.48 (d, / = 5.2 Hz, 1 H)， 7.91 (dd， / = 1.6， 13.2 Hz, 1 H)， 7.66-7.62 (m， 2 H)， 7.55-7.51 (m， 2 H)， 7.44-7.36 (m， 2 H)， 7.15 (t， / = 8.8 Hz, 2 H)， 6.44 (d, / = 4.8 Hz, 1 H)， 4.65 (s, 2 H)， 3.96 (s, 3 H)， 1.47 (d, / = 2.0 Hz，4 H)。 质谱 m ¾: 579.1 [M+H]。
实施例 8
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -7- 环丙烷 -U-二甲酰胺的制备：
Figure imgf000033_0002
利用中间体 H，采取与实施例 Ί同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m Z: 579.1 [M+H]。 实施例 9
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-
Figure imgf000034_0001
第一步： 于 M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1- 二甲酰胺（中间体 G， 2 g或 3.96 mmol)和 4-溴丁酸甲酯（ 1.4 g或 7.92 mmol) 的 DMF溶液 20 mL中加入碳酸铯 （2.6 g或 7.92 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL水 中， 并用乙酸乙酯萃取 （萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 用盐水洗、 硫酸钠干燥、 过 滤、 减压浓縮得到粗产品 1.5 g， 用石油醚洗后不用进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步： 4-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉 基]氧基]丁酸甲酯 （1.5 g粗产品或 2.48 mmol) 和盐酸羟胺 （1.71 g或 24.8 mmol) 的甲醇溶 液 20 mL中加入氢氧化钠 （ 1.00 g或 24.8 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 反应混合 物过滤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基 )-4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二甲酰胺 290 mg (产率： 19% )。所得产物的鉴定结果是： 1腿 MR (400 MHz, DMS0- ): δ= 10.46 (s, 1 Η)， 10.38 (s, 1 Η)， 10.00 (s, 1 Η)， 8.74 (s, 1 Η)， 8.46 (d, / = 5.2 Hz, 1 H)， 7.91 (dd, / = 1.6， 13.2 Hz, 1 H). 7.65-7.62 (m， 2 H)， 7.52-7.50 (m， 2 H)， 7.43-7.38 (m， 2 H)， 7.17-7.13 (m， 2 H)， 6.41 (dd， / = 1.2, 5.6 Hz, 1 H)， 4.15 (t， / = 6.4 Hz, 2 H)， 3.95 (s， 3 H)， 2.18 (m, 2 H), 2.03 (m, 2 H), 1.46 (s, 4 H 质谱 m ¾: 607.0 [M+H]。
实施例 10
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -7- 甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺的制备：
Figure imgf000035_0001
利用中间体 H，采取与实施例 9同样的方法制备。所得产物的鉴定结果是：质谱 m Z: 607.1 [M+H]。
实施例 11
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-
Figure imgf000035_0002
第一步： 于 M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1- 二甲酰胺 （中间体 G， 2 g或 3.96 mmol) 和 5-溴戊酸甲酯 （ 1.55 g或 7.92 mmol) 的 DMF溶 液 20 mL中加入碳酸铯 （2.6 g或 7.92 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL 水中， 并用乙酸乙酯萃取 （萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 用盐水洗、 硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓縮得到粗产品 2.0 g， 用石油醚洗后不用进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步： 5-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7-喹啉 基]氧基]戊酸甲酯 （2.0 g粗产品或 3.23 mmol) 和盐酸羟胺 （2.22 g或 32.3 mmol) 的甲醇溶 液 20 mL中加入氢氧化钠 （ 1.29 g或 32.3 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 反应混合 物过滤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -Wl-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺 284 mg (产率： 14.3 % )。 所得产物的鉴定结果是： iHNMR (400 MHz, DMS0- ): δ= 10.39 (s, 1 Η)， 10.38 (s, 1 Η)， 10.00 (s, 1 Η)， 8.72 (d, / = 1.2 Hz, 1 H)， 8.47 (d， / = 5.2 Hz, 1 H)， 7.82 (dd， / = 2.0， 15.6 Hz, 1 H)， 7.66-7.62 (m， 2 H)， 7.52-7.50 (m， 2 H)， 7.44-7.39 (m， 2 H)， 7.17-7.13 (m， 2 H)， 6.41 (dd， / = 1.2, 5.2 Hz, 1 H)， 4.15 (t， / = 6.4 Hz, 2 H)， 3.95 (s， 3 H)， 2.06 (m， / = 7.2 Hz, 2 H)， 1.83-1.76 (m， 2 H)， 1.72-1.64 (m， 2 H)， 1.47 (d, J = 2.4 Hz, 4 H)。 质谱 m ¾: 621.0 [M+H]。
实施例 12
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[6-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -7- -U-二甲酰胺的制备：
Figure imgf000036_0001
利用中间体 H， 采取与实施例 11 同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m Z: 621.1 [M+H]。
实施例 13
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-
Figure imgf000036_0002
第一步： 于 M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1- 二甲酰胺 （中间体 G， 2 g或 3.96 mmol) 和 6-溴己酸甲酯 （ 1.66 g或 7.92 mmol) 的 DMF溶 液 20 mL中加入碳酸铯 （2.6 g或 7.92 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL 水中， 并用乙酸乙酯萃取 （萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 用盐水洗、 硫酸钠干燥、 过滤、 减压浓縮得到粗产品 1.8 g， 用石油醚洗后不用进一步纯化直接用于下一步反应。
第二步： 于 6-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7- 喹啉基]氧基]己酸甲酯 （1.8 g粗产品或 2.84 mmol) 和盐酸羟胺 （ 1.96 g或 28.4 mmol) 的甲 醇溶液 20 mL中加入氢氧化钠 （ 1.14 g或 28.4 mmol), 所得混合物在室温下搅拌过夜， 反应 混合物过滤， 滤液减压浓縮得到粗产物， 经硅胶柱层析 （用 0 %-10 %甲醇的二氯甲烷溶液洗 脱 ) 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺 207 mg (产率： 11.5 % )。 所得产物的鉴定结果是： iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ= 10.38 (s, 1 Η)， 10.37 (s, 1 Η)， 10.00 (s, 1 Η)， 8.69 (s, 1 Η)， 8.46 (d， / = 5.2 Hz, 1 H)， 7.91 (d， J = 8.2 Hz, 1 H)， 7.66-7.62 (m， 2 H)， 7.52-7.50 (m， 2 H)， 7.44-7.39 (m， 2 H)， 7.15 (t， / = 8.8 Hz, 2 H)， 6.41 (dd， / = 1.2, 5.2 Hz, 1 H)， 4.14 (t， / = 6.4 Hz, 2 H)， 3.95 (s， 3 H): 2.06 (t， / = 6.4 Hz, 2 H)， 2.00-1.98 (m， 2 H)， 1.60-1.59 (m， 2 H)， 1.47 (m， 6 H)。 质谱 m/z 635.3 [M+H]。
实施例 14
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -7- -二甲酰胺的制备：
Figure imgf000037_0001
利用中间体 H， 采取与实施例 13同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 635.2 [M+H] o
实施例 15
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-
Figure imgf000037_0002
第一步： 于 M'-[3-氟 -4-[(7-羟基 -6-甲氧基 -4-喹啉基)氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -1 ,1- 二甲酰胺 （中间体 G， 2 g或 3.96 mmol) 和 7-溴庚酸甲酯 （ 1.77 g或 7.92 mmol) 的 DMF溶 液 20 mL中加入碳酸铯 （2.6 g或 7.92 mmol) , 所得混合物在室温下搅拌过夜， 倒入 200 mL 水中， 并用乙酸乙酯萃取 （萃取萃取 3次每次取 50 mL)， 合并有机相、 用盐水洗、 硫酸钠干 燥、 过滤、 减压浓縮得到粗产品 1.7 g， 用石油醚洗后不用进一步纯化直接用于下一步反应。 第二步： 于 7-[[4-[2-氟 -4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]环丙烷羰基]氨基]苯氧基 ]-6-甲氧基 -7- 喹啉基]氧基]庚酸甲酯 （ 1.7 g粗产品或 2.62 mmol)和盐酸羟胺 （ 1.81 g或 26.2 mmol) 的 20 mL甲醇溶液中加入氢氧化钠（ 1.05 g或 26.2 mmol) , 所得混合物在室温下搅拌过夜， 反应混 合物过滤，滤液减压浓縮得到粗产物，经硅胶柱层析（用 0 %-10 %甲醇的二氯甲烷溶液洗脱） 纯化得到预期的产物 M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -Wl-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺 315 mg (产率： 18.5 % )。 所得产物的鉴定结果是： iHNMR (400 MHz, DMSO-J6): δ= 10.38 (s, 1 Η)， 10.34 (s, 1 Η)， 10.00 (s, 1 Η)， 8.67 (s, 1 Η)， 8.46 (d， J = 5.2 Hz, 1 H)， 7.90 (dd， J = 2.0, 12.8 Hz, 1 H)， 7.65-7.62 (m， 2 H)， 7.51-7.50 (m， 2 H)， 7.43-7.38 (m， 2 H)， 7.15 (t， J = 8.8 Hz, 2 H)， 6.41 (d, J = 4.4 Hz, 1 H)， 4.13 (t， J = 6.4 Hz, 2 H)， 3.94 (s, 3 H)， 1.98-1.95 (m， 2 H)， 1.82-1.78 (m， 2 H)， 1.55-1.44 (m， 8 H)， 1.35-1.33 (m， 2 H)。 质谱 m/z: 649.1 [M+H] o
实施例 16
本发明所述含喹啉基的羟肟酸类化合物之一 M'-[3-氟 -4-[[6-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -7- 甲酰胺的制备：
Figure imgf000038_0001
利用中间体 H， 采取与实施例 15同样的方法制备。 所得产物的鉴定结果是： 质谱 m/¾: 649.2 [M+H]。
实施例 17
抑制激酶的筛选实验：
本例为实施例 13中制备的化合物 M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4- 喹啉基]氧基]苯基] -M-C4-氟苯基)环丙烷 -1 ,1-二甲酰胺在 DiscoveRx公司 (4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)的 KinomeScan™ (www.kinomescan.com)的体系中在 1000 nM化合 物浓度的情况下对于 96个激酶的抑制结果如表 5所示：
该筛选技术的细节见 Fabian, M. A. et al， Nat" Biotechnol. 2005, 23, 329和 Karaman, M. W. et al, Nat., Biotechnol. 2008, 26, 127。从以上代表性的结果看， 本发明中的化合物对包括 ALK、 AXL、 VEGFR2、 PDGFR-a、 PDGFR- c-KIT、 Flt3、 MEK1、 MEK2、 CSF1R、 EPHA2、 EPHA2、 MK K2、 SRC、 TIE2 等激酶及其突变体具有很强的抑制作用， 因而， 本发明中的 化合物可以用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病， 例如， 癌症、 银屑病、 肝硬化、 糖 尿病、 涉及血管新生的疾病、 眼睛疾病、 免疫系统疾病、 心血管疾病等。
Figure imgf000039_0001
CTZ080/ll0ZN3/X3d Ϊ080讀 Ϊ0Ζ OAV GSK3B 100 SNAR 91
IGF1R 21 SRC 0.15
IK -alpha 100 SRPK3 76
IK -beta 78 TGFBR1 85
INSR 6 TIE2 0.55
JAK2(JH1 domain
-catalytic) 64 TRKA 0.5
JAK3(JHldomain
-catalytic) 76 TSSK1B 50
TYK2(JHldomai
JNK1 100 n-catalytic) 98
JNK2 62 ULK2 100
JNK3 100 VEGFR2 1
KIT 0 YANK3 84
KIT(D816V) 2.2 ZAP70 80 实施例 18
对肿瘤细胞中激酶的抑制活性： 本例为实施例 9中制备的化合物 Nl'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨 基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺在 Cama Biosciences, Inc.公司 (www. carnabio.com)的 ACD (Advanced Cellular Dynamics, 3550 General Atomics Court, Building 2, Room 639, San Diego, CA 92121. www.advancedcelldynamics.com) 细胞中激酶活性测试方法 (参考文献： Daley, G. Q.; Baltimore, D. Proc. Natl. Acd. Sci. USA 1988, 85(23), 9312)中测定对如下激酶抑制活性： ALK， AXL, FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR-β, RET和 SRC。 具体步骤如下：
将本发明所述的化合物溶解于二甲基亚砜 （DMSO ) 中， 配制成 2 mM的原液， 然后按 照七个对半倍数 （half-log) 系列用 DMSO稀释得到浓度范围为 2 μΜ-600 ρΜ。
测试方法
细胞株维持在含 10 %胎牛血清和抗生素的 RPMI-1640培养液。 利用对数期生长的细胞， 在含 50 生长介质的 384孔板中的每一个孔中分布 5000个细胞。 50纳升稀释过的化合物 加入到适合的孔中，一式两份，细胞在 37 °C加湿含 5 % C02气氛的培养皿中培养在 48小时。 加入 15微升 CellTiter-GLO， 通过测量发光来测试活性。
测定结果
本发明实施例 9中制备的化合物在细胞中抑制九种激酶的 IC5Q的值见表 6:
表 6
Figure imgf000040_0001
FLT3 0.031
VEGFR2 0.012
c-KIT 0.115
c-MET 0.119
PDGFR-β 0.172
RET 0.154
SRC >0.63 由上述数据可看出， 本发明所述的化合物对肿瘤细胞中的几种激酶， 即 AXL， FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR-β和 RET具有很强的抑制作用， 其 IC5。值介于 12-154 nM之 间， 因而， 本发明中的化合物可以用于治疗因这些激酶的异常活性引起的疾病， 例如， 癌症、 银屑病、 肝硬化、 糖尿病、 涉及血管新生的疾病、 眼睛疾病、 免疫系统疾病、 心血管疾病等。 实施例 19
对 HDAC酶 11种亚型的抑制活性：本例为实施例 9中制备的化合物 M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟 氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲酰胺和实 施例 13 中制备的化合物 M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基] -Nl-(4-氟苯基）环丙烷 -1,1-二甲酰胺由 Reaction Biology Corporation 公司（Reaction Biology Corp., One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA . http：〃 www.reactionbiology.com/pages/hdac.htm)测定对 HDAC酶活性的抑制，包括 11禾中 HDAC 亚型： HDACl, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10和 HDAC11。 具体步骤如下：
将本发明所述的化合物溶解于二甲基亚砜（DMSO)中，配制成 10 mM的原液，从 10 mM 开始按照 4-倍系列稀释， 做 10个不同的剂量。 测试 HDAC8活性使用的底物为从 p53残基 379-382 制备的多肽 RHK(Ac)K(Ac)， 测试 2A 类型 HDAC 活性使用的底物为 Boc-Lys(trifluoroacetyl)-AMC , 其余测试使用的底物均为从 p53 残基 379-382 制备的多肽 RHK (Ac
测定结果
本发明实施例 9和 13中制备的化合物抑制 11种 HDAC亚型酶的 IC5Q的值见表 7:
表 7
Figure imgf000041_0001
HDAC7 >10 >10
HDAC8 8.94 1.63
HDAC9 >10 >10
HDAC10 >10 11.9
HDAC11 >10 6.13 由上述数据可看出， 本发明所述的化合物实施例 9对 HDAC2和 HDAC6具有强的抑制 活性， IC5Q值分别为 431 nM和 242 nM。 实施例 13中制备的化合物特异性地抑制 HDAC6的 活性， IC5。值达到 8.3 nM。 因而， 本发明中的化合物可以用于治疗因这些 HDAC酶的异常活 性引起的疾病， 例如， 癌症、 癫痫、 神经退行性疾病、 阿尔茨海默氏病、 亨廷顿氏病或帕金 森氏症等。
实施例 20
抗肿瘤实验： 本例采用实施例 1 中制备的 M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- ¾氨基) -2-氧代乙基] -4- 哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙烷 -1,1-二甲基酰胺于 GTL-16人体胃癌细胞异种移植裸鼠动物模型中抗肿瘤实验的方法和结果如下：
实验材料
4〜5周龄 SPF级雌性 BALB/c-nu/nu小鼠， 体重 12〜16 g， 购自北京维通利华实验动物 技术有限公司， 生产许可证号： SCXK (京) 2006。 GTL-16 胃癌细胞购自上海生命科学研究院 细胞资源中心。 RPM 1-1640细胞培养基、胎牛血清（FBS)及胰蛋白酶消化液来自 Gibco公司。 各种抗生素均购自 Sigma公司。
实验方法
先进行 GTL-16胃癌细胞的培养： GTL-16 细胞株接种于含 10% FBS、 100 U/ml青霉素、 100 U/ml链霉素的 RPM 1-1640 培养液中， 在 37 °C、 5% C02、 100%湿度的二氧化碳孵育箱 中培养，24 h即进入对数生长期， 接种后约 48 h细胞长满瓶底。 然后将已长满培养瓶底 80% 的 GTL-16细胞消化， 1000 r/min离心 5 min后， 将细胞稀释至 2x l07 /ml, 按 0.1 ml/只接种于 裸鼠右前腋皮下。接种肿瘤细胞第 12天后开始给荷瘤裸鼠称重、测量肿瘤大小并将肿瘤大小 在 150〜200 mm3范围的小鼠随机均匀分为溶剂组（Vehicle为 0.25%甲磺酸水溶液: PEG-400 = 65:35 v/v) 和实施例 1中制备的化合物 M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基] 甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺的治疗组 （溶解 于 Vehicle中， 浓度为 5 mg/mL)， 每组 6只小鼠； 其后每天给裸鼠称重并按 0.1 mL/10 g体重 通过灌胃方法口服给药 (75 mg/kg —天一次)， 每两天测量每只动物肿瘤的大小， 14天后， 将 荷瘤小鼠颈椎脱臼处死， 取出肿瘤并称重。 抑瘤率 （ Tumor Growth Inhibition或 TGI )计算方 法： 实验数据以 mean±SD表示； 抑瘤率 （TGI) = [(V溶剂组 - V治疗组) ÷V溶纖] x l00%。 V溶纖为 溶剂组小鼠肿瘤体积； V 为治疗组小鼠肿瘤体积。
实验结果 实施例 1所述本发明化合物治疗组对小鼠肿瘤的抑瘤作用： 溶剂组和治疗组分别喂溶剂 和药物溶液 14天后， 溶剂组和治疗组动物的肿瘤平均体积分别为 1811.2±245.6 mm3 (每组小 鼠的个数 n=6)和 630.9±354.6 (每组小鼠的个数 n=6 ); 因此，治疗组的抑瘤率（TGI)为 65%。
实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用实体对照见图 2: 与溶剂对照组肿瘤 体积相比， 治疗组肿瘤有明显的縮小；
实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用曲线对照见图 3 : 治疗组的肿瘤体积 明显低于对照组；
实施例 1所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤实验中溶剂组和治疗组小鼠体重的变化见 图 4: 治疗 14天后， 实施例 1中化合物治疗组小鼠的体重变化 <10%：
从上述抑瘤实验结果来看，本发明中的代表性化合物在异种移植裸鼠动物模型中 显示出显著的肿瘤抑制作用， 口服给药， 75 mg/kg， 每天一次， 14天后肿瘤抑制率达
65%。 治疗组的动物体重变化很小， 这说明药物没有明显的毒性。
实施例 21
抗肿瘤实验:采用与实施例 20相同的方法，本例使用的化合物是实施例 9中制备的 Nl'-[3- 氟—4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U- 二甲酰胺。 肿瘤模型为 GTL-16人体胃癌细胞异种移植裸鼠动物模型。
实验结果
实施例 9所述本发明化合物治疗组对小鼠肿瘤的抑瘤作用： 溶剂组和治疗组分别喂溶剂 和药物溶液 14天后， 溶剂组和治疗组动物的肿瘤平均体积分别为 1811.2±245.6 mm3 (每组小 鼠的个数 n=6)和 241.1±131.4 (每组小鼠的个数 n=6 ); 因此，治疗组的抑瘤率（TGI)为 87%。 与溶剂对照组肿瘤体积相比， 治疗组肿瘤有明显的縮小。 肿瘤实体对照见图 5、 实验曲线对 照见图 6:
实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用实体对照见图 5 : 与溶剂对照组肿瘤 体积相比， 治疗组肿瘤有明显的縮小；
实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤作用曲线对照见图 6: 治疗组的肿瘤体积 明显低于对照组；
实施例 9所述本发明化合物对小鼠肿瘤的抑瘤实验中溶剂组和治疗组小鼠体重的变化见 图 7: 治疗 14天后， 实施例 9中化合物治疗组小鼠的体重没有减轻：
从上述抑瘤实验结果来看， 本发明中的代表性化合物在异种移植裸鼠动物模型中显示出 显著的肿瘤抑制作用， 口服给药， 75 mg/kg， 每天一次， 14天后肿瘤抑制率达 87%。 治疗组 的动物体重没有减轻， 这说明药物没有明显的毒性。
实施例 22:
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片） 实施例 1制备的化合物： 100; 乳糖， Ph EUR: 182.75；
羧甲基纤维素钠： 12.0; 玉米淀粉浆 (5 w/v%)： 2.25；
硬脂酸镁： 3.0;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 23 :
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片）
实施例 5制备的化合物： 100， 其它物质含量同实施例 22;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 24:
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片）
实施例 9制备的化合物： 50; 乳糖， Ph EUR: 223.75；
羧甲基纤维素钠： 6.0; 玉米淀粉： 15.0;
聚乙烯吡咯烷酮 （5 w/v%)： 2.25； 硬脂酸镁： 3.0;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 25 :
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片）
实施例 9制备的化合物： 50， 其它物质含量与实施例 24相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 26:
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片）
实施例 13制备的化合物： 1.0; 乳糖， Ph EUR: 93.25；
羧甲基纤维素钠： 4.0; 玉米淀粉浆 (5 w/v%)： 0.75；
硬脂酸镁： 76;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 27:
药物组成及制剂： 片剂 （毫克 /片）
实施例 13制备的化合物： 1.0， 其它物质含量与实施例 26相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 28:
药物组成及制剂： 胶囊 （毫克 /胶囊）
实施例 7制备的化合物： 10.0; 乳糖， Ph EUR: 488.5； 镁： 1.5 ;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 29: 药物组成及制剂： 胶囊 （毫克 /胶囊）
实施例 2制备的化合物： 10.0， 其它物质含量与实施例 28相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 30:
药物组成及制剂： 注射剂 （50毫克 /毫升）
实施例 6制备的化合物： 5%; 1 M氢氧化钠溶液 : 15%;
0.1 M盐酸溶液 （调节 pH = 7.6); 聚乙二醇 400: 5%；
注射用水调节至 100%;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 31 :
药物组成及制剂： 注射剂 （50毫克 /毫升）
实施例 12制备的化合物： 5%，其它物质含量与实施例 30相同，最后用注射用水调节至 100%; 适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 32:
药物组成及制剂： 注射剂 （10毫克 /毫升）
实施例 11制备的化合物： 1%; 磷酸氢二钠 BP: 3.6%；
0.1 M氢氧化钠溶液： 15%; 注射用水调节至 100%;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 33 :
药物组成及制剂： 注射剂 （10毫克 /毫升）
实施例 9制备的化合物： 1%， 其它物质含量与实施例 32相同， 注射用水调节至 100%; 适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 34:
药物组成及制剂： 注射剂 （1毫克 /毫升） （pH调节至 6)
实施例 6制备的化合物： 0.1%; 磷酸氢二钠 BP: 2.26%； 柠檬酸： 0.38%; 聚乙二醇 400: 3.5%；
注射用水调节至 100%;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 35 :
药物组成及制剂： 注射剂 （1毫克 /毫升） （pH调节至 6)
实施例 10制备的化合物： 0.1%， 其它物质的含量与实施例 34相同， 最后用注射用水调节至 100%；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 36:
药物组成及制剂： 气雾剂
实施例 1制备的化合物： 失水山梨醇油酸酯： 13.5 ;
三氯氟甲烷： 910.0； 二氯二氟甲烷： 490.0;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 37:
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 3制备的化合物： 10， 其它物质含量与实施例 36相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 38:
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 4制备的化合物： 0.2; 失水山梨醇油酸酯： 0.27;
三氯氟甲烷： 70.0; 二氯二氟甲烷： 280.0;
二氯四氟乙烷： 1094.0;
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 39:
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 7制备的化合物： 0.2， 其它物质含量与实施例 38相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 40:
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 8制备的化合物： 2.5 ; 失水山梨醇油酸酯： 3.38;
三氯氟甲烷： 67.5 ; 二氯二氟甲烷： 1086.0;
二氯四氟乙烷： 191.60；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 41 :
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 11制备的化合物： 2.5， 其它物质含量与实施例 40相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 42:
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 4制备的化合物： 2.5 ; 大豆卵磷脂： 2.7;
三氯氟甲烷： 67.5 ; 二氯二氟甲烷： 1086.0; 二氯四氟乙烷： 191.60；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 43 :
药物组成及制剂： 气雾剂 （毫克 /毫升）
实施例 13制备的化合物： 2.5， 其它物质含量与实施例 42相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 44:
药物组成及制剂： 软膏 （/毫升）
实施例 1制备的化合物： 40 毫克； 乙醇： 300微升；
水： 300微升； 1 -十二烷基氮杂环庚酮： 50微升； 丙二醇： 至 1毫升；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。 实施例 45 :
药物组成及制剂： 软膏 （/毫升）
实施例 7制备的化合物： 40 毫克， 其它物质含量与实施例 44相同；
适用人群： 适用于各种因蛋白激酶活性或 /及组蛋白去乙酰化酶异常所引起的疾病人群。

Claims

权 利 要 求 书
1、 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 该化合物分子结构式如式 （ I ) 所示:
Figure imgf000048_0001
(I)
式中，
V1禾口 V2分别独立地表示氢、 卤素、 — OCF3、 — CF3、 — N02、 — CN、 — OH、 — NH2、 — NMe2、 d— 6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或
C3— 12杂脂环氧基；
R和 R'二者之一表示含羟肟酸的基团 Q， 另一表示氢、 甲氧基、 甲氧基乙氧基或含羟肟 酸的基团 Q，
其中， 含羟肟酸的基团
Figure imgf000048_0002
Q表示 ；
A表示 0、 NH、 S(=0)m、 — 6烷基或不存在 A基团， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 — 6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C6芳基、 C5— 6杂芳基、 C3— 12杂脂环 基或不存在 L基团， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH、 S(=0)m、 — 6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C6芳基、 C5_6杂 芳基、 C3— 12杂脂环基或不存在〗基团， 且〗中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m -、 d.6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C6芳基、 C5— 6 杂芳基、 C3— 12杂脂环基或不存在 X基团， 且 X中的氢可被 G4取代；
Y表示 — 6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C6芳基、 C5— 6杂芳基、 C3— 12杂脂环 基或不存在 Y基团， 且 Y中的氢可被 G5取代；
其巾：
G G2、 G3、 G4及 G5分别独立地表示 H、 -CN、 -CF3、 -C02H、 卤素、 — 6烷基、 C3— 6 环烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C6芳基、 C5— 6杂芳基、 C3— 12杂脂环基、 R'O-, RiR2N -、 R1S(=0)m- R1R2NS(=0)m-、 R3C(=0)-、 R1R2NC(=0)-、 1^0。(=0)-、 R3C(=0)0-、 R1R2NC(=0)0-、 R3C(=0)NR1- R1R2NC(=0)NR4- R1OC(=0)NR4- R1S(=0)mNR4- R1R2NS(=0)mNR4- R1R2NC(=NR5)NR4-、 R1R2NC(=CHN02)NR4-、 R1R2NC(=N-CN)NR4-、 R1R2NC(=NR5)-、 1^(=0)(=服5)服4-或 1^1^(=0)(=服5)-； R R2、 R3、 R4及 R5分别独立地表示11、 d— 6烷基、 C2— 6烯基、 C2— 6块基、 C3— 6环烷基、 C6芳基、 C5— 6杂芳基或 C3— 12杂脂环基； 当 R1和 R2连接于同一氮原子上时， 可与该氮原子一 起形成一个 C3— 12杂脂环， 这个 C3— 12杂脂环可包含 0、 N、 3(=0)„1杂原子； 且 R R2、 R3、 R4及 R5中的氢可被卤素、 CN、 d— 6烷基或 C3— 6环烷基取代；
m = 0-2。
2、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I a) 所示：
Figure imgf000049_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环浣 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 J中的氢可被 G3取代；
Y表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0-2。
3、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ l b) 所示：
Figure imgf000049_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -0CF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环浣 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 d— 6烷基， 且 L中的氢可被 G2取代； J表示 C3— 6环烷基或 C3— 12杂脂环基， 且 J中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m -或不存在 X基团；
Y表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0-2。
4、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I c) 所示：
Figure imgf000050_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环浣 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 J中的氢可被 G3取代；
Y表示 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0-2。
5、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I d) 所示：
Figure imgf000050_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、
基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
A表示 0、 NH或 S(=0)m， 且 A中的氢可被 G1取代；
L表示 — 6烷基， 且 L中的氢可被 G2取代；
J表示 C3— 6环烷基或 C3— 12杂脂环基， 且 J中的氢可被 G3取代；
X表示 -C(=0)-、 -S(0)m -或不存在 X基团； Y表示 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代；
m = 0-2。
6、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I e) 所示：
Figure imgf000051_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环浣 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
L表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 G2取代；
Y表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代。
7、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I 0 所示：
Figure imgf000051_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环浣 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
Y表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代。
8、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I g) 所示：
Figure imgf000051_0003
式中所述， V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环烷 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
L表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代。
9、根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构如 式 （ I h) 所示：
Figure imgf000052_0001
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环烷 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
L表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 L中的氢可被 G2取代。
10、 根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物的结构 如式 （ I i) 所 ：
Figure imgf000052_0002
式中所述，
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环烷 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
Y表示 — 6烷基或 C3— 6环烷基， 且 Y中的氢可被 G5取代。
11、 根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物为下列 任意一种化合物：
M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2-(羟氨基 )-2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3-(羟氨基 )-3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺； M'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[2-(羟氨基 )-2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[6-[3-[[3-(羟氨基 )-3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[6-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -7 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基 )-Nl-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺； Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺：
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
Nr-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基 •6-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基 •6-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Μ'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基 •6-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
Nr-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基 •6-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基 )-M-[4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基 ■6-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基 ■6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
Μ'-(4-氟苯基 )-Nl-[4-[[6-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] 4-哌啶基]甲氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺：
Nr-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙院 -U-二甲基酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基氨基]丙氧基 ]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺：
Μ'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基 甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
Nr-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基 •甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基 ■7-甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙垸 -1,1-二甲酰胺；
Nr-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基 甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
Nl'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基 甲氧基 -4-喹啉基氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺； M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[6-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺。
12、 根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物为下列 任意一种化合物：
M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[2-(羟氨基 )-2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
'-[3-氟 -4-[[7-[3-[[3-(羟氨基 )-3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基 )-Nl-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[2- (羟氨基) -2-氧代乙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3-[[3- (羟氨基) -3-氧代丙基]氨基]丙氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基] 苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[2- (羟氨基) -2-氧代乙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[3- (羟氨基) -3-氧代丙氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺； M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[7- (羟氨基) -7-氧代庚氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺。
13、 根据权利要求 1所述的一种含喹啉基的羟肟酸类化合物， 其特征在于所述化合物为下列 任意一种化合物：
M'-[3-氟 -4-[[7-[[1-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯 基] -M-(4-氟苯基)环丙烷 -U-二甲基酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-[3-氟 -4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基] -Nl-(4-氟苯基)环丙 烷 -U-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -Nl-[4-[[7-[[l-[2- (羟氨基) -2-氧代乙基] -4-哌啶基]甲氧基 ]-6-甲氧基 -4-喹啉基]氧 基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲基酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[4- (羟氨基) -4-氧代丁氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[5- (羟氨基) -5-氧代戊氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺；
M'-(4-氟苯基) -M-[4-[[7-[6- (羟氨基) -6-氧代己氧基] -6-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]环丙烷 -1,1-二甲酰胺。
14、根据权利要求 1~13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的消旋 体或对映异构体。
15、 权利要求 1~13 任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方 法， 该方法由所示的步骤 Scheme 1组成： Scheme 1
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000057_0002
t = 0-6;
s = 1-10；
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环烷 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
LG表示有机化学中常见的离去基团， 为 F、 Cl、 Br、 I、 MsO、 TsO或 TfO中的任意 一^ ^ .
PG表示有机化学中常见的保护基团， 为 Boc或 CBZ。
16、 权利要求 1~13任意一项权利要求所述的任一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方法， 该方法由所示的步骤 Scheme 2组成：
Figure imgf000057_0003
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6垸基、 C3— 6环垸 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6垸氧基、 C3— 6环垸氧基或 C3— 12杂脂环氧基； s = 1-10。
17、 权利要求 1~13 任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物的制备方 法， 该方法由所示的步骤 Scheme 3组成：
Scheme 3
Figure imgf000058_0001
V1和 V2分别独立地表示氢、 卤素、 -OCF3、 -CF3、 -CN、 -NMe2、 d— 6烷基、 C3— 6环烷 基、 C3— 12杂脂环基、 d— 6烷氧基、 C3— 6环烷氧基或 C3— 12杂脂环氧基；
s = 1-10。
18、由权利要求 1~13任意一项权利要求所述的任意一种含喹啉基的羟肟酸类化合物组成的药 物组合物的应用， 其特征在于用于治疗因蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的 疾病。
19、根据权利要求 18所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为 ALK、 AXL、 BTK、 CDK11、 c-Met、 KDR、 VEGFR2、 RET、 PDGFR-a、 PDGFR- c-KIT、 Flt3、 MEK1、 MEK2、 CSF1R、 EPHA2、 MKNK2、 TIE2、 TRKA、 SRC或 PLK4。
20、根据权利要求 18所述的应用，其特征在于所述的蛋白激酶为 R0N、EGF1R、HER2、HER3、 HER4、 PDGFR-a、 c-fms、 FLT1、 Src、 Frk、 Btk、 CsK、 Abl、 Fes、 Fps、 Fak、 AcK、 Yes、 Fyn、 Lyn、 Lck、 Hck、 Fgr、 Yrk、 PDK1、 TAK1、 Tie-1、 YSK4、 TRK B、 TRK C、 SLK、 PKN2、 MST1R、 MAP4K或 DDR2。
21、根据权利要求 18所述的应用，其特征在于所述的组蛋白去乙酰化酶为 HDAC2或 HDAC6。
22、根据权利要求 18所述的应用，其特征在于所述的组蛋白去乙酰化酶为 HDAC1、 HDAC3、 HDAC4、 HDAC5、 HDAC7、 HDAC8、 HDAC9、 HDAC10或 HDAC11。
23、 根据权利要求 18所述的应用， 其特征在于所述的疾病为银屑病、 肝硬化、 糖尿病、 涉及 血管新生的疾病、 眼睛疾病、 免疫系统疾病、 心血管疾病、 癫痫、 神经退行性疾病、 阿尔茨 海默氏病、 亨廷顿氏病或帕金森氏症。
24、 根据权利要求 18所述的应用， 其特征在于所述的疾病为肿瘤， 包括实体瘤和液体瘤。
25、 根据权利要求 18所述的应用， 其特征在于所述的肿瘤包括： 肺癌、 骨癌、 胰腺癌、 皮肤 癌、 头颈癌、 皮肤或眼内黑素瘤、 子宫癌、 卵巢癌、 直肠癌、 肛门区癌、 胃癌、 结肠癌、 乳 腺癌、 输卵管癌、 子宫内膜癌、 宫颈癌、 阴道癌、 阴户癌、 何杰金病、 食道癌、 小肠癌、 内 分泌系统癌、 甲状腺癌、 甲状旁腺癌、、 软组织肉瘤、 尿道癌、 阴茎癌、 前列腺癌、 慢性或急 性白血病、 膀胱癌、 肾或输尿管癌、 肾癌、 中枢神经中枢系统赘生物、 脊柱轴肿瘤、 垂体腺 瘤、 胃肠间质肿瘤、 结肠直肠癌、 非小细胞肺癌、 小细胞肺癌、 肥大细胞增多症、 胶质瘤、 肉瘤、 淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
26、 一种治疗因蛋白激酶和 /或组蛋白去乙酰化酶异常活性所引起的疾病的药物， 所述药物包 含权利要求 1~13任意一项中所述的任意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐、溶 剂合物、前药， 或权利要求 1~13任意一项中所述的任意一种或任意几种化合物的消旋体、对 映异构体或其在药学上可接受的盐、 溶剂合物或前药。
27、根据权利要求 26所述的药物， 其特征在于所述药物还包含一种或几种药学上可接受的载 体。
28、 如权利要求 26或 27所述的任意一种药物， 其特征在于所述药物制剂形式如下： (1)口服剂； (2) 注射剂； (3) 肛塞剂； (4) 鼻孔吸入剂； (5) 滴眼剂； (6) 皮肤贴剂。
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