JP2014526522A - キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法、並びに、該化合物を含有する薬物組成物及びその応用 - Google Patents
キノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物及びその製造方法、並びに、該化合物を含有する薬物組成物及びその応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
RとR’は、その一方がヒドロキサム酸含有のQ基であり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、又はヒドロキサム酸含有のQ基であり、
ヒドロキサム酸含有のQ基は、
Aは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基を示してもよく、或いは、Aは存在しなくてもよく、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Lは存在しなくてもよく、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Jは存在しなくてもよく、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、且つ、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Yは存在しなくてもよく、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
G1、G2、G3、G4及びG5は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、C3-12のヘテロアリシクリル基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-、又はR1R2NS(=O)(=NR5)-を示し、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にH、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、R1とR2は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-12のヘテロアリシクリル基を形成してもよく、このC3-12のヘテロアリシクリル基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに有してもよく、且つ、R1、R2、R3、R4及びR5における水素はハロゲン、CN、C1-6のアルキル基、又はC3-6のシクロアルキル基に置換されてもよく、
m = 0-2である。)
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。)
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。)
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。)
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。)
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。)
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。)
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。)
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよい。)
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。)
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(dicarboxamide)、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド
のいずれかである。
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド
のいずれかが好ましい。
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかがより好ましい。
V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
PGは、有機化学における通常な保護基を示し、Boc又はCBZである。)
s = 1-10である)。
s = 1-10である)。
本発明に係る化合物からなる薬物組成物の応用において、前記ヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC2及び/又はHDAC6が好ましい。
以下、本発明に係る用語について定義する。本発明に使用される可変基は、例えば、Ra、Rb、mなどが、本部分(即ち、「用語の説明」の部分である)に適応される。
ニトロ基とは-NO2である。
カルボキシル基とは-CO2Hである
メルカプト基とは-SHである。
アルキルメルカプト基とはアルキル-S-である。
アリールメルカプト基とはアリール-S-である。
カルボニル基とは-C(=O)-である。
チオカルボニル基とは-C(=S)-である。
C-アミド基とは-C(=O)NRaRbである。
N-アミド基とはC(=O)NRa-である。
O-アミノオキシカルボニル基とは-O-C(=O)NRaRbである。
N-アミノオキシカルボニル基とはO-C(=O)NRa-である。
O-チオアミノオキシカルボニル基とは-O-C(=S)NRaRbである。
N-チオアミノオキシカルボニル基とはO-C(=S)NRa-である。
C-エステル基とは-C(=O)ORaである。
N-エステル基とはC(=O)O-である。
アセチル基とはCH3C(=O)-である。
スルホニル基とは-SO2Raである。
トリフルオロメチルスルホニル基とはCF3SO2-である。
DMSO:ジメチルスルホキシド DMSO-d6:6重水素化ジメチルスルホキシド
TMS:テトラメチルシラン DCM:ジクロロメタン
CDCl3:重水素化クロロホルム CD3OD:重水素化メタノール
DME:1, 2-ジメトキシエタン THF:テトラヒドロフラン
EtOAc:酢酸エチル MeOH:エタノール
HCl:塩化水素又は塩酸 aq:水溶液
TLC:薄層クロマトグラフィー LC-MS:液体クロマトグラフィー-質量分析
g:グラム mg:ミリグラム
mmol:ミリモル μM:マイクロモル
pM:ピコモル μL:マイクロリットル
nM:ナノモル [M+H]:質量分析における分子イオンピーク
N:当量濃度 m/z:質量電荷比
δ:化学シフト DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
HATU:2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート。
核磁気共鳴の水素スペクトル及び炭素スペクトルは、Varian INOVA 500NB、Varian 400 MHz又はBruker 400 MHzの装置により測定される(重水素化DMSO、重水素化クロロホルム、重水素化メタノールなどを溶媒とし、TMSを内部標準物とする)。マススぺクトルは、液体クロマトグラフィー-質量分析計(アメリカWaters社製、ESI又はAPCIイオン源のZQ4000を採用する)により測定される。紫外スペクトルは、日本日立社製のUV-3010紫外分光光度計により測定される。赤外スペクトルは、NICOLET6700赤外分光光度計(KBrで錠剤を製造する)により測定される。高速液体クロマトグラフィーは、Waters製2695 ZORBAX高速液体クロマトグラフィー計(カラム:Bx-C8 5μ 150×4.6mm)により測定される。融点測定は、Electrothermalデジタル融点測定装置IA9100により測定され、補正されていない。
注意:当該生成物はあまり安定しなくて、製造後できるだけ速やく使用する必要がある。
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
本発明に係るキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の一つとしてのN1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの製造:
キナーゼ抑制のスクリーニング実験
本実施例は、DiscoveRx会社(4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)のKinomeScan(登録商標)(www.kinomescan.com)の体系において、実施例13に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが、濃度1000nMの場合に、96個のキナーゼを抑制する効果であり、その結果は表5に示された。
腫瘍細胞におけるキナーゼに対しての抑制活性:本実施例は、Carna Biosciences, Inc. 会社(www.carnabio.com)のACD(Advanced Cellular Dynamics, 3550 General Atomics Court, Building 2, Room 639, San Diego, CA 92121. www.advancedcelldynamics.com)の細胞において、実施例9に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドの、キナーゼの活性の測定方法(参照文献:Daley, G. Q.; Baltimore, D. Proc. Natl. Acd. Sci. USA 1988 85(23), 9312)で、ALK、AXL、FLT3、VEGFR2、c-KIT、c-MET、PDGFR-β、RET及びSRCなどのキナーゼに対しての抑制活性を測定する。詳しい工程は下記の通りである。
細胞株を、10%のウシ胎児血清及び抗生物質としてのRPMI-1640を含有する培地に維持した。対数増殖期の細胞を、穴ごとに5000個の細胞となるように増殖培地を50μL含有する384ウェルプレートに分布させた。希釈した化合物50ナノリットルを適宜な穴に添加して、二通を作成して、37℃、加湿した5%CO2雰囲気の培地に細胞を48時間培養した。CellTiter-GLOを15マイクロリットル添加して、発光を測定することによって、活性を測定する。
本発明の実施例9に製造された化合物は、細胞に9種類のキナーゼを抑制するIC50の値を表6に示す。
HDAC酵素の11種類の亜科に対しての抑制活性:本実施例は、実施例9に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド及び実施例13に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドが、Reaction Biology Corporation会社(Reaction Biology Corp., One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA. http://www.reactionbiology.com/pages/hdac.htm)により、亜科としてHDAC1、HDAC 2、HDAC 3、HDAC 4、HDAC 5、HDAC 6、HDAC 7、HDAC 8、HDAC 9、HDAC 10及びHDAC 11を11種類含んでいるHDAC酵素の活性に対しての抑制を測定する。詳しい工程は下記の通りである。
本発明の実施例9及び13に製造された化合物はHDAC酵素の11種類の亜科を抑制するIC50の値を表7に示す。
腫瘍抑制の実験:本実施例は、実施例1に製造されたN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドを使用して、GTL-16ヒト胃癌細胞のヌードマウス異種移植動物モデルにより、腫瘍抑制の実験を行う。その方法及び結果は下記の通りである。
SPF級雌性の4〜5週齢BALB/c-nu/nuマウス(体重:12〜16g、北京維通利華実験動物技術有限会社から購入、生産免許証番号:SCXK(京)2006)を使用する。GTL-16胃癌細胞は、上海生命科学研究院細胞資源センターから購入されたものである。RPM I-1640細胞培地、ウシ胎児血清(FBS)及びトリプシン消化液は、Gibco会社から購入されたものである。抗生物質はいずれもSigma会社から購入されたものである。
まず、GTL-16胃癌細胞の培養を行う。GTL-16細胞株を、FBS10%、ペニシリン100U/ml、ストレプトマイシン100U/mlを含有するRPM I-1640培地に接種し、37℃、5%CO2及び100%湿度の二酸化炭素インキュベーターに培養した後の24時間に、対数増殖期に進んで、接種した後の約48時間に、細胞がボトル底の全体に生長した。ボトル底の80%に生長されたGTL-16細胞を消化し、1000r/minで5分間遠心分離してから、細胞を2×107/mlまで希釈し、0.1ml/匹でヌードマウスの右前腋の皮下に接種した。腫瘍細胞を接種した後の第12日から、荷腫のヌードマウスの重量を測定し、腫瘍の大きさを測定し、さらに、腫瘍の大きさが150〜200mm3範囲内のマウスを、溶媒組(Vehicleが0.25%メチルスルホン酸水溶液:PEG-400=65:35v/v)と、実施例1に製造された化合物のN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド(Vehicleに溶解し、濃度が5mg/mLである)の治療組とランダムに分けて、各組ごとに6匹のマウスがいる。その後から、毎日にヌードマウスの重量を測定し、0.1mL/10g体重に応じて胃内投与の方法により経口投与をした(75mg/kg 1日1回)。2日ごとに各動物の腫瘍の大きさを測定し、14日の後、頸椎脱臼により荷腫のマウスを殺し、腫瘍を取り出し、重量を測定する。腫瘍抑制率(Tumor Growth Inhibition又はTGI)の計算方法は以下の通りである。実験データはmean±SDで示された。腫瘍抑制率(TGI)=[(V溶媒組- V治療組)÷V溶媒組]×100%。V溶媒組は溶媒組のマウスの腫瘍体積であり、V治療組は治療組のマウスの腫瘍体積である。
実施例1に製造された本発明に係る化合物は治療組として、マウス腫瘍に対する抑制作用は以下の通りである。溶媒組と治療組はそれぞれ溶媒と医薬溶液を14日間投与すると、溶媒組と治療組の動物は、腫瘍の平均体積がそれぞれ1811.2±245.6mm3(各組ごとにマウスの匹数n=6)と630.9±354.6(各組ごとにマウスの匹数n=6)である。従って、治療組の腫瘍抑制率(TGI)が65%である。
腫瘍抑制の実験:実施例20と同様な方法を使用するが、本実施例に使用された化合物は、実施例9に製造のN1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミドである。腫瘍モデルは、GTL-16ヒト胃癌細胞のヌードマウス異種移植動物モデルである。
実施例9に製造された本発明に係る化合物は治療組として、マウス腫瘍に対する抑制作用は以下の通りである。溶媒組と治療組はそれぞれ溶媒と医薬溶液を14日間投与すると、溶媒組と治療組の動物は、腫瘍の平均体積がそれぞれ1811.2±245.6mm3(各組ごとにマウスの匹数n=6)と241.1±131.4(各組ごとにマウスの匹数n=6)である。従って、治療組の腫瘍抑制率(TGI)が87%である。溶媒対照組の腫瘍体積と比べると、治療組の腫瘍は顕著に縮まれた。腫瘍の実物対照は図5を参照し、実験の曲線対照は図6を参照する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例1に製造された化合物:100 乳糖 Ph EUR:182.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム:12.0
コーンスターチパルプ(5 w/v%):2.25
ステアリン酸マグネシウム:3.0
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例5に製造された化合物:100
他の成分及び含有量は実施例22と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例9に製造された化合物:50 乳糖 Ph EUR:223.75
カルボキシメチルセルロースナトリウム:6.0 コーン澱粉:15.0
ポリビニルピロリドン(5 w/v%):2.25 ステアリン酸マグネシウム:3.0
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例9に製造された化合物:50
他の成分及び含有量は実施例24と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例13に製造された化合物:1.0 乳糖 Ph EUR:93.25
カルボキシメチルセルロースナトリウム:4.0
コーンスターチパルプ(5 w/v%):0.75
ステアリン酸マグネシウム:76
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:錠剤(ミリグラム/錠)
実施例13に製造された化合物:1.0
他の成分及び含有量は実施例26と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:カプセル(ミリグラム/カプセル)
実施例7に製造された化合物:10.0 乳糖 Ph EUR:488.5 マグネシウム:1.5
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:カプセル(ミリグラム/カプセル)
実施例2に製造された化合物:10.0
他の成分及び含有量は実施例28と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(50ミリグラム/ミリリットル)
実施例6に製造された化合物:5% 1 M 水酸化ナトリウム溶液:15%
0.1 M 塩酸溶液(pH = 7.6に調整) ポリエチレングリコール400:5%
注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(50ミリグラム/ミリリットル)
実施例12に製造された化合物:5%
他の成分及び含有量は実施例30と同じで、最終に、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(10ミリグラム/ミリリットル)
実施例11に製造された化合物:1% リン酸水素二ナトリウム BP:3.6%
0.1 M 水酸化ナトリウム溶液:15%
注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(10ミリグラム/ミリリットル)
実施例9に製造された化合物:1%
他の成分及び含有量は実施例32と同じで、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(1ミリグラム/ミリリットル)(pHを6まで調整する)
実施例6に製造された化合物:0.1% リン酸水素二ナトリウム BP:2.26%
クエン酸:0.38% ポリエチレングリコール400:3.5%
注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:注射剤(1ミリグラム/ミリリットル)(pHを6まで調整する)
実施例10に製造された化合物:0.1%
他の成分及び含有量は実施例34と同じで、最終に、注射用水で100%まで調整する。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例1に製造された化合物:10 オレイン酸ソルビタン:13.5
トリクロロフルオロメタン:910.0 ジクロロジフルオロメタン:490.0
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例3に製造された化合物:10
他の成分及び含有量は実施例36と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例4に製造された化合物:0.2 オレイン酸ソルビタン:0.27
トリクロロフルオロメタン:70.0 ジクロロジフルオロメタン:280.0
ジクロロテトラフルオロエタン:1094.0
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例7に製造された化合物:0.2
他の成分及び含有量は実施例38と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例8に製造された化合物:2.5 オレイン酸ソルビタン:3.38
トリクロロフルオロメタン:67.5 ジクロロジフルオロメタン:1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン:191.60
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例11に製造された化合物:2.5
他の成分及び含有量は実施例40と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例4に製造された化合物:2.5 大豆レシチン:2.7
トリクロロフルオロメタン:67.5 ジクロロジフルオロメタン:1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン:191.60
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:エアロゾル(ミリグラム/ミリリットル)
実施例13に製造された化合物:2.5
他の成分及び含有量は実施例42と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:軟膏(/ミリリットル)
実施例1に製造された化合物:40ミリグラム エタノール:300マイクロリットル
水:300マイクロリットル
1−ドデシルアザシクロヘプタノン:50マイクロリットル
プロピレングリコール:1ミリリットルまで
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
薬物の組成及び製剤:軟膏(/ミリリットル)
実施例7に製造された化合物:40ミリグラム
他の成分及び含有量は実施例44と同じである。
適用範囲:プロテインキナーゼの活性及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常による各種疾患に適用する。
Claims (28)
- 分子構造式が一般式(I)で示されるキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
RとR’は、その一方がヒドロキサム酸含有のQ基であり、他方が水素、メトキシ、メトキシエトキシ、又はヒドロキサム酸含有のQ基であり、
ヒドロキサム酸含有のQ基は、
Aは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基を示してもよく、或いは、Aは存在しなくてもよく、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Lは存在しなくてもよく、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH、S(=O)m、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Jは存在しなくてもよく、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、且つ、Xにおける水素はG4に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示してもよく、或いは、Yは存在しなくてもよく、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
G1、G2、G3、G4及びG5は、それぞれ独立的にH、-CN、-CF3、-CO2H、ハロゲン、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキ二ル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、C3-12のヘテロアリシクリル基、R1O-、R1R2N-、R1S(=O)m-、R1R2NS(=O)m-、R3C(=O)-、R1R2NC(=O)-、R1OC(=O)-、R3C(=O)O-、R1R2NC(=O)O-、R3C(=O)NR1-、R1R2NC(=O)NR4-、R1OC(=O)NR4-、R1S(=O)mNR4-、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1R2NC(=N-CN)NR4-、R1R2NC(=NR5)-、R1S(=O)(=NR5)NR4-、又はR1R2NS(=O)(=NR5)-を示し、
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立的にH、C1-6のアルキル基、C2-6のアルケニル基、C2-6のアルキニル基、C3-6のシクロアルキル基、C6のアリール基、C5-6のヘテロアリール基、又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、R1とR2は同一の窒素原子に結合される場合に、該窒素原子とともにC3-12のヘテロアリシクリル基を形成してもよく、このC3-12のヘテロアリシクリル基は、O、N、S(=O)mの複素原子をさらに有してもよく、且つ、R1、R2、R3、R4及びR5における水素はハロゲン、CN、C1-6のアルキル基、又はC3-6のシクロアルキル基に置換されてもよく、
m = 0-2である。) - 前記化合物の構造が一般式(Ia)で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。) - 前記化合物の構造が一般式(Ib)で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。) - 前記化合物の構造が一般式(Ic)で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、O、NH又はS(=O)mを示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。) - 前記化合物の構造が一般式(Id)で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
Aは、O、NH、又はS(=O)mを示し、且つ、Aにおける水素はG1に置換されてもよく、
Lは、C1-6のアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Jは、C3-6のシクロアルキル基又はC3-12のヘテロアリシクリル基を示し、且つ、Jにおける水素はG3に置換されてもよく、
Xは、-C(=O)-、-S(O)m-を示してもよく、或いは、Xは存在しなくてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよく、
m = 0-2である。) - 前記化合物の構造が一般式(Ie)で示されることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。
Lは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Lにおける水素はG2に置換されてもよく、
Yは、C1-6のアルキル基又はC3-6のシクロアルキル基を示し、且つ、Yにおける水素はG5に置換されてもよい。) - 前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[6-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-7-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。 - 前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロピル]アミノ]プロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[3-(ヒドロキシアミノ)-3-オキソプロポキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[7-(ヒドロキシアミノ)-7-オキソヘプチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。 - 前記化合物が、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-[3-フルオロ-4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]-N1-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソエチル]-4-ピペリジル]メトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[4-(ヒドロキシアミノ)-4-オキソブトキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[5-(ヒドロキシアミノ)-5-オキソペンチルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、及び
N1’-(4-フルオロフェニル)-N1-[4-[[7-[6-(ヒドロキシアミノ)-6-オキソヘキシルオキシ]-6-メトキシ-4-キノリル]オキシ]フェニル]シクロプロパン-1,1-ジカルボキシアミド、
のいずれかであることを特徴とする請求項1に記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物。 - 請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の、ラセミ体又はエナンチオマー。
- スキーム 1からなる請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物の製造方法。
s = 1-10であり、
V1とV2は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、-OCF3、-CF3、-CN、-NMe2、C1-6のアルキル基、C3-6のシクロアルキル基、C3-12のヘテロアリシクリル基、C1-6のアルコキシ基、C3-6のシクロアルコキシ基、又はC3-12のヘテロアリシクリルオキシ基を示し、
LGは、有機化学における通常な脱離基を示し、F、Cl、Br、I、MsO、TsO、又はTfOのいずれかであり、
PGは、有機化学における通常な保護基を示し、Boc又はCBZである。) - プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常活性による疾患を治療するために用いられることを特徴とする請求項1〜13のいずれかに記載のキノリル基含有のヒドロキサム酸系化合物からなる薬物組成物の応用。
- 前記のプロテインキナーゼは、ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC又はPLK4であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記のプロテインキナーゼは、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FIT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K又はDDR2であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記のヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC2又はHDAC6であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記のヒストン脱アセチル化酵素は、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10又はHDAC11であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記の疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生の関連疾患、眼病、免疫系疾患、心血管疾患、癲癇、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病又はパーキンソン病であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記の疾患は、充実性腫瘍及び液体性腫瘍を含む腫瘍であることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記腫瘍は、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚又は眼の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、膀胱癌、腎臓又は尿路の癌、腎臓癌、中枢神経中枢系の腫瘍、脊椎腫瘍、垂体腺腫、胃腸間質腫瘍、結腸直腸腫瘍、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、肥満細胞症、膠腫、肉腫、リンパ腫からなる群から選ばれたの一種又は任意多種の組合せであることを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 請求項1〜13のいずれかに記載の任意一種又は任意多種の化合物、又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグ、或いは、請求項1〜13のいずれかに記載の任意一種又は任意多種の化合物のラセミ体、エナンチオマー又はその薬物学的に許容可能な塩、溶媒和物、プロドラッグを含有する、プロテインキナーゼ及び/又はヒストン脱アセチル化酵素の異常活性による疾患を治療するための薬物。
- さらに、薬物学的に許容可能な担体を1種又は多種含有することを特徴とする請求項26に記載の薬物。
- 前記の薬物は製剤の形態が、(1)経口剤、(2)注射剤、(3)坐剤、(4)鼻孔吸入剤、(5)点眼剤または(6)皮膚用パッチ剤であることを特徴とする請求項26又は27に記載の薬物。
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