KR20140069188A - 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 식(I)로 표시되는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물을 제공하였고, 동시에 해당 화합물의 제조방법과 용도 및 상기 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물을 함유하는 약제에 대하여 공개하였다. 해당 화합물은 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 억제제이고, 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제 활성의 이상으로 야기된 질환, 예를 들면 종양 등의 치료에 사용될 수 있다.

Description

퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도{HYDROXAMIC ACID COMPOUND CONTAINING QUINOLYL AND PREPARATION METHOD THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THIS COMPOUND AND USE THEREOF}
본 발명은 유기화학 및 의약화학 분야에 관한 것으로서, 구체적으로 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약물 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
프로테인 키나아제는 포스포트란스페라아제의 한 종류이고 그의 작용은 ATP의 γ-인산기를 특정의 기질을 갖는 아미노산 잔기에 전이시켜 단백질을 인산화시켜 그의 생리 생물화학 기능을 발휘하도록 하는 것이다. 프로테인 키나아제는 일종의 중요한 키나아제로서 신호 전달에 두가지 주요한 작용이 있고 하나는 인산화를 통하여 단백질의 활성을 조절하는 것이고 다른 하나는 단백질의 단계적인 인산화를 통하여 신호를 점차적으로 확대시켜 세포반응을 유도하는 것이다.
단백질 키나아제의 활성 이상은 종양의 증식, 사망, 전이 등 세포내외의 일련의 신호 전달 통로 중의 어느 한 단계의 이상과 밀접하게 관련될 뿐만아니라 류마티스 관절염, 심혈관과 신경계통의 질병, 천식, 건선 등 기타 염증 또는 증식반응과 관련된 인간 질병을 초래하는 주요 원인이기도 하다. 현재 단백질 키나아제와 직접 또는 간접적인 관계가 있는 인간 질병이 400 여종이 있는 것으로 알려져 있다. 이는 단백질 키나아제로 하여금 G-단백질 결합 수용체를 비롯한 또 한가지 종류의 중요한 약물 표적물(target)로 되게 하였다.
단백질 키나아제의 패밀리에는 500여개의 구성원이 있고 통상적으로 티로신 키나아제 (protein tyrosine kinases 또는 PTKs)와 /트레오닌 키나아제 (serine-threonine kinases)로 분류될 수 있다. 또한 키나아제가 세포 중에 있는 위치에 따라 수용체 키나아제 (receptor kinases)와 비수용체 키나아제로 분류될 수 있고 또는 세포내 키나아제라고도 한다. 수용체 키나아제는 일반적으로 티로신 키나아제에 속하기에 티로신 수용체 키나아제 (receptor tyrosine kinases 또는 RTKs)라고도 한다. 이런 수용체 키나아제는 세포막외 부분, 막관통부분(transmembrane domain), 세포질내 부분으로 구성되어 있고 촉매 활성이 있는 키나아제 부분은 세포질내에 있다. 세린/트레오닌 키나아제의 대부분은 세포내에 위치되어 있고 비수용체 키나아제에 속하며 또한 세포질 키나아제(cytosolic kinases)라고도 한다.
RTKs 가족중의 전형적인 대표로서 성장인자 수용체(growth factor receptors)가 있고 최소 19 개의 서브패밀리(subfamily)가 있다. 주요한 서브패밀리는 하기와 같다.
(a) EGFR (epithelial growth factor receptor), HER2, HER3 및 HER4를 포함하는 HER 패밀리 티로신 수용체 키나아제이다. EGFR는 비소세포 폐암을 치료하기 위한 합성 소분자 약물인 Tarceva ®, Tykerb ® 및 단클론 항체 Erbitux ®의 표적물이다.
(b) 인슐린 수용체 (insulin receptor or IR), 인슐린과 유사한 성장 인자 I형 수용체 (insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체 (insulin receptor-related receptor or IRR)로 이루어진 것이다. 그 중의 IGF-1R은 공지의 항암 표적물이지만 특히 이의 세포내의 키나아제 부분이 IR와 매우 유사하여 그의 아미노산 서열이 100%으로 동일하기에 IGF-1R 의 활성을 억제하는 동시에 IR의 활성도 억제하게 된다. IR도 유효적인 항암 표적물이라는 증거가 있지만 IR를 억제하면 혈당이 상승될 위험이 있기에 IR 억제제를 항암에 사용하려면 효과 및 안전 위험의 균형을 찾을 필요가 있다.
(c) PDGFR-α, PDGFR-β, CSF1R, c-KIT 및 c-fms 을 포함하는 혈소판 유도 성장 인자 수용체 (platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs) 패밀리이다. 그중에서 c-KIT도 백혈병 치료 약물인 Gleevec ®의 분자 표적물이고 소화관 간질 종양을 치료하는데 사용되는 것이다.
(d) FLT1 (Fms-like tyrosine kinase 1 또는 VEGFR1), KDR (또는 VEGFR-2) 및 FLT4 (또는 VEGFR3)를 포함하는 혈관 내피 성장 인자 수용체 (vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs) 패밀리이다. 또한 그 중의 구성원은 Sutent ® 및 Naxavar ® 분자 표적물이다.
(e) FGFR1, FGFR2, FGFR3 및 FGFR4 및 7 개의 배위체로서의 FGF1, FGF2, FGF3, FGF4, FGF5, FGF6 및 FGF7을 포함하는 섬유아세포 성장 인자 수용체 (fibroblast growth factor receptors or FGFRs) 패밀리이다. 그 중의 구성원을 분자 표적물로 하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(f) 인간 간세포 성장 인자 수용체 (human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)라고도 불리우는 c-Met 및 RON을 포함하는 MET 패밀리이다. 그중에서 c-Met는 초기 종양의 성장 및 전이에서 중요한 역할을 한다. 초발 종양 성장과 전이에 중요한 역할을 한다. 이를 분자 표적물로 하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(g) GDNF 패밀리의 구성원의 수용체이며, RET51, RET43 및 RET9의아이소포름(isoforms)을 포함하는 RET 패밀리이다. 이를 분자 표적물로하는 약물은 아직 임상 실험 단계에 있다.
(h)티로신 수용체 키나아제에서 가장 큰 패밀리이고, 16 개의 수용체 (EPHA1, EPHA2, EPHA3, EPHA4, EPHA5, EPHA6, EPHA7, EPHA8, EPHA9, EPHA10, EPHB1, EPHB2, EPHB3, EPHB4, EPHB5, EPHB6)와 9 개의 배위체 (EFNA1, EFNA2, EFNA3, EFNA4, EFNA5, EFNB1, EFNB2, EFNB3)로 이루어진 Eph 패밀리이다. 상기 구성원은 동물의 성장에 중요한 역할을 한다. 일부 구성원은 종양에서 중요한 역할을 하고 있다.
AXL는 다른 한가지 중요한 타이로신 수용체키나아제이고, UFO/ARK/Tyro라고도 하며, 이의 리간드는 비타민 K 의존성 성장 촉진 인자 GAS6 이다. 최초에 AXL은 만성 골수세포성 백혈병(CML)의 전화유전자(轉化基因)로 발견되었으나 AXL은 전이성 결장암, 갑상선암, 유방암종, 전립선암과 흑색종에서 과발현된다. AXL 의 활성을 억제하면 종양의 성장, 확산과 전이를 억제하는 목적을 달성할 수 있다.
비수용체 키나아제는 세포막외 부분과 막관통영역이 없고 키나아제 전체가 세포액에 있으며 현재까지 이미 24종의 비수용체 키나아제가 알려져 있고 Src, Frk, Btk, CsK, Abl, Zap70, Fes, Fps, Fak, Jak 및 AcK 등 11 개 서브패밀리로 분류된다. 그중에서 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1, AUR2 및 Yrk 키나아제를 포함하는 Src가 제일 크다. 상세한 내용은 Neet, K.; Hunter, T. Genes to Cells 1996,1,147-169 및 그 인용문을 참조할 수 있다. 일부 비수용체 키나아제가 티로신 키나아제에 속하지만, 대부분의 비수용 체 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제에 속한다. 그중의 몇개 구성원은 백혈병 치료 약물인 Gleevec ® 및 Sprycel ® 의 분자 표적물이다.
위와 같이 임상 및 실제 용도에서 수용체 키나아제 및 비수용체 키나아제를 항종양 표적물로 사용하는 것은 이미 충분히 입증되었고 또한 일부의 항종양 약물은 이미 판매허가를 받았으며 병환을 치료하는데 사용되고 있다. 종양 치료 외에 수용체 키나아제 및 비수용체 키나아제의 이상 활성을 억제하는 것을 통하여 마름버짐으로 불리우는 건선, 간경변증, 당뇨병, 혈관 신생 관련 질환, 재협착 관련 질환, 안과 질환, 연령과 관련된 황반 변성, 류마티스 관절염 및 기타 염증, 자가 면역 질환과 같은 면역 질환, 죽상경화증과 같은 심혈관 질환, 신장 질환 등 질환을 치료하는데 사용할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 따라서 위와 같은 키나아제 억제제를 계속 개발할 필요가 있다.
히스톤 디아세틸라제(histone deacetylase 또는 HDAC)는 세균, 진균, 식물과 동물에 광범하게 존재하는 효소이고, 작용은 중심 히스톤 N-말단의 라이신 잔기 아미노기의 아세틸기를 제거하는 것인데, 이러한 작용으로 인해 중심 히스톤 단백질의 N-말단은 양전하를 띄어 음전하를 띈 DNA와의 결합작용이 증강되어 전사기구와 DNA 주형의 접촉을저해한다. 히스톤 디아세틸라제(HDACs)는 이들과 진균 단백질과의 상동성에 근거하여 4가지로 분류할 수 있다: 첫번째로는 HDAC1, HDAC2, HDAC3과 HDAC8을 포함하고 이들은 진균 단백질 RPD3과 상동하고; 두번째로는 HDAC4, HDAC5, HDAC7과 HDAC9이고 이들과 진균 단백질 HDA1과 상동하며; HDAC6과 HDAC10은 두개의 촉매화 부위를 포함하고 제IIa형에 속하며; HDAC11은 제IV형에 속하고 촉매화 중심은 제1형과 제2형 HDAC와 공동한 아미노산 잔기를 포함한다. 상기 11개의 HDAC 아형의 촉매화 부위에는 모두 아연 이온이 존재하고, 히드록삼산히드록삼산계 화합물(예를 들면 SAHA(Vorinostat), trichostatin A(TSA) 등)에 의하여 억제된다. HDAC억제제가 정신의학과 신경학에서 정서안정제와 항간질약으로 쓰인지는 오랜 역사가 있다. HDAC억제제가 신경퇴행성 질환(예를 들면 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병)에 대한 치료 작용은 연구단계에 처해있다. HDAC억제제의 다른 한가지 큰 방면의 용도은 항암약물로서 사용되는 것이고 대표적인 예로는 메르크사의 Vorinostat이며, 이는 2006년에 이미 FDA의 허가를 받고 전이성 피부 T-세포림프종의 치료에 사용되고 있다. 또한 HDAC억제제의 기타 종양, 예를 들면 실질 종양(solid tumor)과 백혈병에 대한 치료작용은 현재까지 임상 시험단계에 처해 있다.
본 발명의 목적은 프로테인 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제 억제활성이 있는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 및 이의 제조방법을 제공하는 것입니다.
본 발명의 다른 목적은 상기 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물이 단백질 키나아제 활성의 이상 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환을 치료하는 약학조성물 제조함에 있어서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 단백질 키나아제 활성의 이상 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환을 치료하는, 상기 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물을 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 분자구조식은 식(I)로 표시되고;
Figure pct00001
상기 식 중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -NMe2, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹(C3 -12heteroalicyclyl), C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹(C3-12 heteroalicyclyl-O- group)를 표시하고;
R와 R' 중의 하나가 히드록삼산을 갖는 작용기 Q를 나타내고, 다른 하나는 수소, 메톡시기, 메톡시에톡시기 또는 히드록삼산을 함유하는 작용기 Q를 표시하며,
그중에서, 히드록삼산을 갖는 작용기 Q는
Figure pct00002
를 표시하며;
A는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기를 표시하거나 또는 A 작용기가 존재하지 않으며, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
L은 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹(C3 -12heteroalicyclyl)을 표시하거나 또는 L작용기가 존재하지 않으며, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
J는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 J작용기가 존재하지 않으며, 또한 J중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
X는 -C(=O)-, -S(O)m-, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않고, 또한 X중의 수소는 G4에 의하여 치환 될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 Y작용기가 존재하지 않고, 또한 Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
그중에서:
G1, G2, G3, G4 및 G5는 서로 독립적으로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬기, C3-6시클로알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, R1O-, R1R2N-, R1S(=O)m-, R1R2NS(=O)m-, R3C(=O)-, R1R2NC(=O)-, R1OC(=O)-, R3C(=O)O-, R1R2NC(=O)O-, R3C(=O)NR1-, R1R2NC(=O)NR4-, R1OC(=O)NR4-, R1S(=O)mNR4-, R1R2NS(=O)mNR4-, R1R2NC(=NR5)NR4-, R1R2NC(=CHNO2)NR4-, R1R2NC(=N-CN)NR4-, R1R2NC(=NR5)-, R1S(=O)(=NR5)NR4- 또는 R1R2NS(=O)(=NR5)-를 표시하고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하며; R1과 R2가 동일한 질소 원자에 연결되는 경우, 해당 질소원자와 함께 하나의 C3 - 12헤테로지방족고리를 형성할 수 있고, 상기 C3 - 12헤테로지방족고리는 O, N, S(=O)m 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; 또한 R1, R2, R3, R4 및 R5의 수소는 할로겐, CN, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기로 치환될 수 있으며;
m = 0-2이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ia)로 표시되고;
Figure pct00003
상기 식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
m = 0-2이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ib)이 표시한 바와 같다:
Figure pct00004
상기 식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
L은 C1 - 6알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 12헤테로지방족 고리 그룹을 표시하고, 또한 J중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
X는 -C(=O)-, -S(O)m-를 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
m = 0-2이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ic)로 표시되고;
Figure pct00005
식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
J는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 J중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
m = 0-2이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Id)로 표시되고;
Figure pct00006
식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
L은 C1 - 6알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하고, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
X는 -C(=O)-, -S(O)m-를 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않고;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y의 수소는 G5에 의하여 치환될 수 있으며;
m = 0-2이다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ie)로 표시되고;
Figure pct00007
식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(If)로 표시되고;
Figure pct00008
식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ig)로 표시되고;
Figure pct00009
상기 식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ih)로 표시되고;
Figure pct00010
식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L중의 수소는 G2에 의하여 치환될 수 있다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 구조식은 하기 식(Ii)로 표시되고;
Figure pct00011
상기 식중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환될 수 있다.
퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 하기의 화합물로부터 선택되는 어느 하나의 화합물이다:
N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[[3-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드（;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
바람직하게, 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 하기의 화합물에서 선택되는 임의의 화합물이다:
N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
더욱 바람직하게, 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 하기의 화합물에서 선택되는 임의의 화합물이다:
N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
상기의 임의의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 라세미체 또는 거울상 이성질체도 본 발명의 기술방안에 속한다.
본 발명은 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 단계 Scheme 1로 구성되고;
Figure pct00012
그중에서,
t=0-6;
s=1-10;
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
LG는 유기화학에서 흔히 보는 탈리기를 표시하는데, F, Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO 중의 임이의 하나이며;
PG는 유기화학에서 흔히 보는 보호기를 표시하는데, Boc 또는 CBZ이다.
본 발명은 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 단계 Scheme 2로 구성되고;
Figure pct00013
그중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
s = 1-10이다.
본 발명은 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법은 하기의 단계 Scheme 3로 구성되고;
Figure pct00014
그중에서,
V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
s = 1-10이다.
본 발명은 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물로 조성된 약학 조성물이 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료하는데 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 단백질 키나아제는 ALK, AXL, BTK, CDK11, c-Met, KDR, VEGFR2, RET, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK1, MEK2, CSF1R, EPHA2, MKNK2, TIE2, TRKA, SRC, PLK4, RON, EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-α, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Ab1, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-1, YSK4, TRK B, TRK C, SLK, PKN2, MST1R, MAP4K 또는 DDR2이다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 단백질 키나아제는 바람직하게 ALK, AXL, BTK, CDK11, c-Met, KDR, VEGFR2, RET, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK1, MEK2, CSF1R, EPHA2, MKNK2, TIE2, TRKA, SRC 또는 PLK4이다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 히스톤 디아세틸라제는 HDAC2, HDAC6, HDAC1, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 또는 HDAC11이다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 히스톤 디아세틸라제는 바람직하게는 HDAC2 및/또는 HDAC6 이다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 질환은 건선, 간경화, 당뇨병, 혈관 신생과 관련된 질환, 안질환, 면역계통 질환, 심혈관질환, 뇌전증, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병이다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 질환은 종양이고, 실질 종양(solid tumor)과 액체 종양(liquid tumor)을 포함한다.
본 발명의 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도에서 상기 종양은 구체적으로 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안 내 흑색종(skin or intraocular melanoma), 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계통암, 갑상선암, 부갑상선암, 연부조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장암, 중추신경계통(CNS)의 신생물, 척추종양, 뇌하수체 선종, 위장관기질종양, 결장직장암, 비소세포폐암(non-small cell lung cancer), 소세포폐암, 비만세포증, 교종(glioma), 육종, 림프종 또는 상기 종양의 임의의 조합을 포함한다.
본 발명은 상기 중의 한가지 또는 여러가지 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그, 또는 상기 중의 한가지 또는 여러가지 화합물의 라세미체, 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 포함하는, 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료하는 약물을 제공한다.
상기의 본 발명의 약물은 또 한가지 또는 여러가지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
상기의 본 발명의 어느 한가지 약물의 제제형식은 아래와 같다.
(1) 경구투여제; (2) 주사제; (3) 항문좌약제, (4) 비강흡입제, (5) 점안제; (6) 피부 패치(skin patch).
일련의 시험을 통하여 본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 아래와 같은 효과가 있다는 것을 증명하였다: (1) 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제하는 선별실험을 통하여 본 발명의 화합물이 일련의 단백질 키나아제 및 이의 돌연변이체와 히스톤 디아세틸라제에 대하여 모두 아주 강한 억제작용이 있다는 것을 보아낼 수 있다; (2) 동물에 대한 항종양 실험으로부터, 상기 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 종양을 현저하게 억제할 수 있고, 선명한 독성이 없는 것을 알 수 있다; (3) 본 발명에 따른 화합물은 기타 항암약물과 병용하면 상승 작용(Synergistic) 또는 상가(additive) 효과를 얻을 수 있다; (4) 본 발명의 화합물은 기타 종양 치료방법(예를 들면 방사선요법, 중재적 치료 등)과 병용할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물은 단백질 키나아제 활성의 이상 및/또는 히스톤 디아세틸라제 활성의 이상으로 야기된 질환을 효과적으로 치료하는 약물로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료함에 있어서, 상기 신장암은 부신 암종, 신세포암 또는 신우암이고; 교종은 뇌간 신경교종, 신경내분비교종 또는 신경교종이다.
상기 본 발명의 화합물로 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료함에 있어서 상기 질환은 종양외에도 건선(또는 마른 버짐이라고 함), 간경화, 당뇨병, 혈관 신생과 관련된 질환, 재협착과 관련된 질환, AMD와 같은 안과질환, 류마티스 관절염 및 기타 염증, 자가면역질환(예하면 에이즈 등)과 같은 면역계통 질환), 죽상동맥경화와 같은 심혈관질환, 신장질환, 뇌전증, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 등과 같은 신경퇴행성 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 조성된 약학 조성물은 인간과 같은 포유동물의 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환 치료에 사용된다.
본 발명에 따른 화합물(라세미체, 거울상 이성질체 및 기타 입체 이성질체를 포함함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물 또는 프로드러그는 제제화(formulation)과정을 통하여, 약학적으로 허용가능한 담체 및 약학적으로 흔히 사용하는 보조제와 함께 사용하여 투여하기 쉬운 약학 조성물로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로 조성된 약물의 투여방법은 (1) 경구투여: 예를 들면 정제, 캡슐제 등; (2) 주사방식: 예를 들면 정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 안구내 주사, 복강내 주사 등; (3) 항문투여방식: 예를 들면 좌약제, 겔화제 등; (4) 비강흡입방식: 예를 들면 스프레이, 에어로졸 등; (5) 점안제; (6) 데이트라나 일 수 있다. 또한 약물 방출 시스템, 예를 들면 리포좀(liposome), 서방출기술 등 약물 방출 시스템을 사용할 수 있습니다. 이중에서 바람직하게는 경구투여 또는 주사 방식이고, 더욱 바람직하게는 경구투여방식이다.
본 발명에 따른 화합물로 조성된 약학 조성물의 각종 제형은 의약산업에서 흔히 사용하는 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예하면 혼합, 용해, 제립(granulating), 연마, 유화, 캡슐화, 당의화, 냉동건조, 냉동 스프레이 등 방법을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 함량은 상기 약학 조성물에 대하여 0.001 ~ 100 %이다. 인간을 포함한 포유 동물에게 상기 약학 조성물을 투여하는 유효량은 0.1~500mg/kg/day이고 바람직한 량은 1~100mg/kg/day이다. 상기 유효량의 범위에서 본 발명에 따른 화합물은 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제하고 단백질 카나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환(예하면 암)을 치료하는 약리 작용을 발휘한다.
본 발명 약물의 사용 빈도는 사용하는 화합물 또는 이의 약물 조성물 및 질환에 따라 부동한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 통상적으로 1일 1-6회 투여하고, 바람직하게는 1일 1-3회 투여한다.
상기 본 발명에 따른 약물의 포장과 보존 방법은 일반적인 양약과 유사하고, 예하면 고체제형의 경우, 직접 유리 병, 플라스틱 병, 종이 또는 금속병에 넣어 보존할 수 있고, 약물의 품질을 유지하기 위하여 병안에 건조제를 넣는 것이 바람직하다. 액체 제형의 경우, 일반적으로 유리 병, 플라스틱 병, 금속 병 또는 튜브에 넣어 보존할 수 있다. 에어로졸 형태의 경우, 일반적으로 감압 밸브 등 부품이 구비된 내압의 금속 또는 플라스틱 용기안에 넣어 보존할 수 있다.
도면 1은 본 발명 화합물의 분자 구조식이고;
도면 2는 실시예 1에 따른 본 발명의 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 실체 대조도이며;
도면 3은 실시예 1에 따른 본 발명의 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 그래프 대조도이고;
도면 4는 실시예 1에 따른 본 발명 화합물의 마우스 종양에 대한 종양억제 실험에서 용매조와 치료조의 마우스 체중의 변화도이며;
도면 5는 실시예 9에 따른 본 발명의 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 실체 대조도이고;
도면 6은 실시예 9에 따른 본 발명의 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 그래프 대조도이며;
도면 7는 실시예 9에 따른 본 발명 화합물의 마우스 종양에 대한 종양억제 실험에서 용매조와 치료조의 마우스 체중의 변화도이다;
이하, 본 발명에 따른 용어에 대해 정의한다. 본 발명에 사용되는Ra, Rb, m 등 가변그룹은 본 부분(즉, "용어 설명" 부분이다)에만 적용된다.
당업자의 공지상식에 따르면 화학반응의 대부분은 용매에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 통상적으로 사용하는 용매 (solvent)는 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올, 이소 부탄올, tert-부탄올, 2-메톡시에탄올, 2,2,2-트리플루오로에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, THF, 디옥산, DME, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 메틸tert-부틸에테르, 헥산, 시클로헥산, 톨루엔, 아세트니트릴, DMF, DMSO 또는 상기 중의 2 종 또는 다종의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학반응은 어떤 경우에 산 또는 염기의 존재하에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 상용하는 염기(Base)는Et3N, Me3N, i-Pr2NEt, 피리딘, DBU, DABCO, 테트라 메틸 구아니딘, NaOH, KOH, Cs2CO3, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3, KF, CsF, K3PO3, K2HPO4, KH2PO4, NaH, n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi, NaN(SiMe3)2, LiN(SiMe3)2, KN(SiMe3)2 또는 상기 염기중의 2종 또는 다종의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 흔히 쓰는 산(Acid)은 HCO2H, AcOH, TFA (트리플루오로아세트산), HCl (염산), H2SO4, HNO3, H3PO4, p-TsOH, PhSO3H, CSA, MsOH 또는 ZnCl2, AlCl3, BF3.OEt2등 루이스 산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
화학반응은 어떤 경우에 커플링제(coupling reagent)의 존재하에서 진행해야 한다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 흔히 쓰는 커플링제(coupling reagent)는 DCC, EDC, HATU, TBTU, PyBOP, HCTU, BOP, DIC, HOBt, HOAt, CDI, DEPBT 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 일부 단계에서 환원 반응 (reduction)과 환원제 (reducing reagents)를 사용할 필요가 있다. 상기 환원제는H2+Pd/C, H2+Pd(OH)2, H2+PtO2, H2+Raney Ni, H2NNH2+Raney Ni, Mg+MeOH, Fe+AcOH, Fe+HCl, Zn+AcOH, Zn+HCl, Zn+NH4OAc, SnCl2, LiAlH4, NaBH4, NaBH3(CN), NaB(OAc)3H, BH3등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위해 일부 단계에서 탈보호(deprotection)시켜야 한다. 보호그룹이 Boc인 경우, 흔히 쓰는 탈보호시약은 HCl, TFA, H2SO4등을 포함하나 이에 한정되지 않고, 보호그룹이 CBZ인 경우, 흔히 쓰느 탈보호시약은 HCl, H2+Pd/C등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 보호그룹이 Bn인 경우, 흔히 쓰는 탈보호시약은 H2+Pd/C, H2+Pd(OH)2, H2+Pd/C+HCl등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는 반응은 통상적으로 실온에서 진행하지만 때로는 온도를 -78℃로 감소하거나 200℃까지 가열할 필요가 있다. 일반적으로 반응은 상기 용매, 온도 및 상규적인 교반 조건에서 진행하나 때로는 전자레인지 안에서 진행해야 한다. 사용되는 염기, 용매나 촉매가 물과 산소에 민감한 경우, 반응은 무수 및 무산소 조건에서 수행되어야 한다. 이런 경우에는 양성자 용매를 사용할 수 없다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에 따른 화합물이 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기와 화학 반응시켜 형성된 염을 말하며, 이러한 염은 본 발명에 따른 화합물의 생물학적 활성 및 유효성을 유지한다. 상기 무기산 또는 유기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 탄산, 인산, 과염소산, 아세트산, 구연산, 옥살산, 젖산, 말산, 살리실산, 타르타르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 치환된 벤젠설폰산 (예하면 파라톨루엔설폰산), 이소니코틴산, 올레산, 타닌산, 판토텐산, 아스코르브산, 석신산, 말레산, 겐티신산, 푸마르산, 글루콘산, 우론산, 글루카르산 또는 당산(sugar acid), 포름산, 벤조산, 글루탐산, 팜산, 소르빈산 등일 수 있다. 상기 무기 염기 또는 유기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화철, 수산화칼슘, 수산화바륨, 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘, 수산화아연, 암모니아수, 유기적 제4급 암모늄 수산화물(organic quaternary ammonium hydroxide), 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산리튬, 탄산칼슘, 탄산바륨, 탄산마그네슘, 유기적 제4급 암모늄 탄산염(carbonated organic quaternary ammonium salts), 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소리튬, 탄산수소칼슘, 탄산수소바륨, 탄산수소마그네슘, 탄산수소유기적제4급암모늄(hydrogencarbonated organic quaternary ammonium salt) 등일 수 있다.
"용매화합물"은 본 발명에 따른 화합물이 화학 분야에서 통상적으로 사용하는 용매와 공유결합, 수소결합, 이온결합, 반 데르 발스의 힘, 복합화(complexation), 포함(inclusion) 등으로 형성된 안정한 물질을 가리킨다. 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 아세톤, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 메틸터트부틸 에테르 등일 수 있다.
"수화물"은 용매화합물을 지칭하는 것이고 그중의 용매는 물이다.
"프로드러그"는 화학 합성 또는 물리적 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물을 다른 화합물로 전환시킨 다음 이 화합물을 포유 동물에게 투여한 후 동물의 체내에서 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 것을 의미한다. "프로드러그"방법을 사용하는 것은 통상적으로 약물화합물 자체의 불량하거나 좋지 못한 화학적 성질 또는 약물성(druggability)을 극복하기 위한 것이다.
"라세미체, 거울상 이성질체 및 다른 입체 이성질체"는 화합물이 동일한 분자구조식과 동일한 분자량을 갖고 있지만 원자사이의 다른 결합 방식 및 공간상의 배열 순서가 다르기에 서로 부동한 화합물을 형성하게 되어 이런 화합물을 이성질체 또는 입체 이성질체라고 지칭한다. 이러한 입체 이성질체가 서로 거울상의 관계인 경우, 즉 보기에는 비슷하지만 완전히 겹쳐질 수 없고 왼손과 오른손의 관계와 같은 이런 화합물을 거울상 이성질체라고 지칭한다. 거울상 이성질체의 절대 배열(absolute configurations)은 (R)- 및 (S)- 또는 R- 및 S-로 표시된다. 거울상 이성질체의 절대 배열을 구체적으로 확정하는 규정은 Chapter 4 of "Advanced Organic Chemistry,"4th edition (by J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992)를 참조한다. (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체는 편광에 대해 반대되는 회전작용이 있고, 즉 좌선과 우선 작용이 있다. (R)- 및 (S)-의 거울상 이성질체가 1:1의 비율로 혼합하거나 존재하는 경우, 상기 혼합물은 편광에 대해 회전작용이 없고 이 경우의 혼합물을 라세미체라고 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물은 호변체 (tautomers), 회전 이성질체 (rotamers), 시스-트랜스 이성질체(cis-trans isomers) 등이 존재할 가능성이 있다. 이런 개념은 모두 J. March의 "Advanced Organic Chemistry,"4th edition에서 찾을 수 있고 이해할 수 있다. 이러한 이성질체가 본 발명에 따른 화합물과 같은 단백질 키나아제의 활성을 억제하는 작용이 있으면 이런 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물을 포유동물(예하면 사람)에게 투여한 후 본분야의 상식에 의하면 상기 화합물이 동물체내에서 다른 효소에 의해 여러가지 대사산물로 대사될 수 있다. 이런 대사산물이 본 발명에 따른 화합물과 유사한 단백질 키나아제의 활성을 억제하는 작용이 있으면 이런 대사산물도 본 발명의 범위에 포함된다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 화합물 중의 하나 또는 하나이상, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 수화물 또는 프로드러그를 다른 화학 성분(예하면 약학적으로 허용가능한 담체)과 혼합하는 것을 지칭한다. 약학 조성물은 약물을 동물에게 투여하는 공정을 촉진하는 것을 목적으로 한다. 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체외에 항세균제(antibacterial), 항진균제(antifungal), 항미생물제(antimicrobial agent), 보존제, 착색제(toner), 가용화제(solubilizer), 증점제(thickening agent), 계면활성제, 착화제(complexing agent), 단백질, 아미노산, 지방, 당류, 비타민, 미네랄, 미량원소, 감미료, 안료, 에센스 및 이들의 혼합물 등 약학적으로 흔히 쓰는 보조제도 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 담체"는 약물 조성물에서의 비활성 성분을 지칭한다. 예하면 탄산칼슘, 인산칼슘, 여러가지 당류(예하면 젖당, 만니톨 등), 전분, 시클로덱스트린, 스테아린산 마그네슘, 셀룰로오스, 탄산마그네슘, 폴리아크릴산화합물(acrylic polymer,), 폴리메타크릴산화합물(methyl acrylic polymer), 겔, 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로판디올, 에틸렌 글리콜, 피마자기름, 수소첨가 피마자기름, 폴리에톡시 수소첨가 피마자기름, 참기름, 옥수수 기름, 땅콩 기름 등일 수 있다.
"알킬기"는 특정 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 화합물 그룹을 지칭한다. 예하면 C1 - 12알킬기는 적어서 하나, 많아서 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 그룹을 지칭하고, C0알킬기는 하나의 공유단일결합(covalent single bond)을 지칭한다. 본 발명에 따른 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기, 네오펜틸기, 2-메틸-1-헥실기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 알킬기 중의 하나 또는 전부 수소원자는 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리(heteroalicyclic ring), 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"시클로 알킬기" 또는 "시클로 알킬"은 특정 탄소수를 갖는 단일환(single-ring), 이환(double-ring) 또는 다환(multiple-ring) 탄화수소화합물 그룹을 지칭하고 이환 또는 다환인 경우, 축합(fused)(이환 또는 다환이 두개의 인접한 탄소원자를 공유하는 것) 또는 스파이럴(spiral) (이환 또는 다환이 하나의 탄소 원자를 공유하는 것)의 형식으로 결합할 수 있다. 예하면 C1 - 12시클로알킬기는 최소 하나, 최대 12개의 단일환, 이환 또는 다환 을 갖는 탄화수소화합물 그룹을 지칭한다. C0 시클로알킬기는 하나의 공유단일결합(covalent single bond)을 지칭한다. 시클로 알킬기에는 불포화 된 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함 할 수 있으나 완전히 공역된 π 전자 시스템을 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 시클로알킬기는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로헥실기, 시클로펜테닐기, 시클로헵타트리에닐기(cycloheptatrienyl), 철석(adamantyl) (예는 표1을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00015
"시클로 알킬기" 또는 "시클로 알킬" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시, 아릴옥시, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한 Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"알콕시기"는 특정 탄소수를 갖는 알킬기가 산소 원자를 통해 다른 그룹과 결합하는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 알콕시기는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭실기, 부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 이소프로폭시기(isopropoxy), 네오펜틸옥시기, 2-메틸-1-헥실옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"시클로 알콕시기"는 특정 탄소수를 갖는 시클로 알킬기가 산소 원자를 통해 다른 그룹과 결합하는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 시클로 알콕시기는 시클로프로폭시(cyclopropoxy), 시클로부톡시기(cyclobutoxy), 시클로헥소시기(cyclohexoxy) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴기"는 6-12개의 탄소 원자로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 그룹을 지칭하는 것이다. 그중에서 최소 한개 환이 완전히 공역된 π 전자 시스템을 갖고 있고 N+2규칙에 부합되며 즉 방향성을 갖고 있다. 하지만 그룹 전체는 전부 공역될 필요가 없다. 아릴기는 아릴렌기의 형식으로 존재할 수도 있고 즉 아릴기 구조에서 다른 그룹과 두개 또는 두개이상의 연결점이 있다. 본 발명에 따른 아릴기는 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 인다닐기(indanyl), 테트라하이드로나프탈렌 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리 그룹, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시, 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"헤테로아릴기"는 5-12개의 수소원자이외의 고리원자(ring atoms)로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 그룹을 지칭하는 것이다. 그중에서 최소 한개 원자가O, N 또는 S(=O)m이고(그중에서 m=0-2), 그중에서 최소 하나의 환이 완전히 공역된 π 전자 시스템을 갖고 있으며 N+2규칙에 부합되고 즉 방향성을 갖고 있다. 하지만 그룹 전체는 전부 공역될 필요가 없다. 예하면 C5헤테로아릴기는 5개의 고리원자로 구성된 방향족고리 그룹이고 그중에서 최소 하나의 고리원자가 O, N 또는 S(=O)m(그중에서m=0-2)에서 선택된 것이다. 헤테로아릴기는 헤테로아릴렌기의 형식으로 존재할 수도 있고 즉 헤테로아릴기 구조에서 다른 그룹과 두개 또는 두개이상의 연결점이 있다. 본 발명에 따른 헤테로아릴기는 피리딘, 피리돈, 테트라히드로피리돈, 미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 싸이아졸, 싸이오펜, 퓨란, 인돌, 아자인돌, 벤지미다졸, 인돌린, 인돌론, 퀴놀린(예는 표2을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00016
"헤테로아릴기" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"헤테로지방족고리 그룹(heteroalicyclyl) 또는 헤테로지방족고리(heteroalicycle)"는 3-12개의 수소원자이외의 고리원자(ring atoms)로 구성된 단일환, 이환 또는 다환 알킬기 또는 알케인이다. 그중에서 최소 한개 원자가O, N 또는 S(=O)m (그중에서 m=0-2)이다. 예하면 C6헤테로지방족고리 그룹은 6개의 고리원자로 구성된 단일환 그룹이고 그중에서 최소 하나의 고리원자가 O, N 또는 S(=O)m(그중에서m=0-2)에서 선택된 것이다. 이런 환은 단일결합 외에 이중결합 또는 삼중결합도 포함할 수 있다. 하지만 이런 이중결합 또는 삼중결합은 전부 공역된 방향족 구조를 구성하지 않는다. 이런 단일환, 이환, 다환 알킬기 또는 알케인은 축합고리(fused ring), 브리지된 고리(bridged ring), 스파이럴 링(spiral ring)의 형식으로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 헤테로지방족고리 그룹 또는 헤테로지방족고리는 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 피롤리딘, 인돌린, 테트라히드로피리딘, 테트라히드로퓨란, 트로핀(예는 표3을 참조) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00017
"헤테로지방족고리 그룹 또는 헤테로지방족고리" 중의 하나 또는 전부 수소원자는 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로지방족고리, 할로겐, 아미노기, 수산기, 시아노기, 니트로기, 카르복실기, 설프히드릴기, 옥시기(oxo), 알콕시기, 아릴옥시기, 알킬설프히드릴기, 아릴설프히드릴기, 카보닐기, 티오카보닐기, C-아마이드기, N-아마이드기, O-아미노카보닐옥시기, N-아미노카보닐옥시기, O-티오아미노카보닐옥시기, N-티오아미노카보닐옥시기, C-에스테르기, O-에스테르기 및 -NRaRb로 치환될 수 있다. 그중에서 Ra과 Rb는 각각 수소, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아세틸기, 카보닐기, 술포닐기, 트리플루오로메틸술포닐기 등으로부터 선택될 수 있다. 또한Ra과 Rb는 질소원자와 같이 5 또는 6원의 헤테로지방족고리를 형성할 수 있다.
"아릴옥시기"는 아릴기가 산소원자를 통하여 다른 그룹과 연결되는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 아릴옥시기는 페닐옥시기, 나프틸옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴옥시"는 헤테로아릴기가 산소원자를 통하여 다른 그룹과 연결되는 것을 지칭한다. 본 발명에 따른 헤테로아릴옥시기는 4-피리딜옥시기, 2-티에닐옥시기를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아미노기"는 H2N- 또는 그중의 수소원자가 치환된 H2N-을 지칭하고, 즉RaHN- 및 RaRbN-이다.
"oxo" 또는 "옥시기"는 =O를 지칭하고, 즉 산소원자가 이중결합을 통하여 탄소 또는 N, S, P등 헤테로원자와 연결되는 것을 지칭한다. 옥시로 치환된 예는 표4에 표시된 물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00018
“수산기”는 -OH를 지칭한다.
“니트로기”는 -NO2를 지칭한다.
“카르복실기”는 -CO2H를 지칭한다.
“설프히드릴기”는 SH를 지칭한다.
“알킬설프히드릴기”는 알킬-S-를 지칭한다.
“아릴설프히드릴기”는 아릴-S-를 지칭한다.
“카보닐기”는 -C(=O)-를 지칭한다.
“티오카보닐기”는 -C(=S)-를 지칭한다.
“C-아마이드기”는 -C(=O)NRaRb를 지칭한다
“N-아마이드기”는 C(=O)NRa-를 지칭한다.
“O- 아미노카보닐옥시기”는 -O-C(=O)NRaRb를 지칭한다.
“N- 아미노카보닐옥시기”는 O-C(=O)NRa-를 지칭한다.
“O- 티오아미노카보닐옥시기”는 -O-C(=S)NRaRb를 지칭한다.
“N- 티오아미노카보닐옥시기”는O-C(=S)NRa-를 지칭한다.
“C-에스테르기”는 -C(=O)ORa를 지칭한다.
“N-에스테르기”는 C(=O)O-를 지칭한다.
“아세틸기”는 CH3C(=O)-를 지칭한다.
“술포닐기”는 -SO2Ra를 지칭한다.
“트리플루오로메틸술포닐기”는 CF3SO2-를 지칭한다.
이하, 본 발명에 따른 화합물의 제조 방법 및 발명 효과 등을 편리하게 이해하기 위해 구체적인 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 하지만 본 발명은 하기 구체적인 실시방식에 한정되지 않는다.
실시예 중에 나타난 영문 약어 및 대응된 중국어 의미는 다음과 같다. 실시예 중에 나타난 하기에 나열되지 않는 약어는 통상의 의미를 표시한다.
DMSO: 디메틸설폭사이드;
DMSO-d6: 디메틸설폭사이드-d6;
TMS: 테트라메틸실레인;
DCM: 다이클로로메테인;
CDCl3: 듀테로화 클로로포름(chloroform-d);
CD3OD: 듀테로화 메탄올(deuterio-methanol);
DME: 1, 2-디메톡시에탄;
THF: 테트라히드로푸란;
EtOAc: 에틸아세테이트;
MeOH: 메탄올;
HCl: 염화수소 또는 염산;
aq.: 수용액;
TLC: 박층크로마토그래피;
LC-MS: 액체 색층 분석 매스 분석법;
g: 그램;
mg: 밀리그램;
mmol: 밀리몰;
μM: 마이크로몰;
pM: 피코몰;
μL: 마이크로리터;
nM: 나노몰;
[M+H]: 질량 스팩트럼에서의 분자이온 피크;
N: 노르말 농도;
m/z: 단위 전하 당 질량(mass-to-charge ratio);
δ: 화학적 이동;
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘;
DIPEA: 디이소프로필에틸아민;
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염.
일반적인 실험조건은 아래와 같다:
Varian INOVA 500NB, Varian 400 MHz 또는 Bruker 400 MHz의 장치에 의해 핵 자기 공명 수소 스펙트럼 및 탄소 스펙트럼 (deuterio-DMSO, chloroform-d, deuterio-methanol 등을 용매로 하고 TMS를 내부 표준으로 함)를 획득한다. 액체 크로마토그래피 질량 분석계(미국 Waters 사의 ESI 또는 APCI 이온소스 ZQ4000를 사용함)에 의해 양성자 스펙트럼(Proton spectrum)을 측정한다. 자외선 분광 광도계 (일본 히타치 주식회사, UV-3010)에 의해 자외선 스펙트럼을 측정한다. 적외선 분광 광도계 (NICOLET6700, KBr 디스크)에 의해 적외선 스펙트럼을 측정한다. 고성능액체크로마토그래피 분석계 (Waters 2695 ZORBAX)를 사용하여 고성능액체크로마토그레피를 측정한다(컬럼 : Bx-C85μ 150×4.6mm). Electrothermal Digital Melting Point Apparatus IA9100를 사용하여 용점을 측정하고 교정(correction)되지 않았다.
출발 원료, 시약 및 용매는 Beta-Pharma Shanghai, Shanghai PI Chemicals, AndaChem Taiyuan, Shanghai FWD Chemicals, Sigma-Aldrich, Milwaukee, WI USA, Acros Morris Plains NJ USA, Frontier Scientific Logan Utah USA, Alfa Aesar Ward Hill MA USA 등 판매상으로부터 구입하거나 기존의 문헌의 방법에 따라 합성하였다. 특별히 설명되지 않는 경우에 용매는 건조하지 않고 공급 업체의 제품을 직접 사용하거나 분자체로 건조한다.
이하, 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 각 중간체 (중간체A, 중간체B, 중간체C, 중간체D, 중간체F, 중간체G, 중간체H, 중간체I, 중간체 J, 중간체K를 포함)의 제조방법을 설명한다.
중간체A: 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀릴-7-올의 제조방법:
Figure pct00019
문헌(WO2008/035209)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ= 11.74 (s, br, 1 H), 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.47 (dd, J = 2.8 Hz, J = 10.4 Hz, 1 H), 8.23 (dd, J = 1.2 Hz, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H).
중간체B : 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-7-메톡시퀴놀릴-6-올의 제조방법:
Figure pct00020
문헌(WO2003/033472 및 WO2004/039782)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 다음과 같다. 양성자 스펙트럼은m/z:331.12[M+H]이다.
중간체C: 터트부틸 4-[[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]피페리딘-1-카르복시레이트의 제조방법:
Figure pct00021
문헌(WO2008/076415)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 양성자 스펙트럼 m/z:498.21[M+H]이다.
중간체D: 1-[(4-플루오로페닐)아미노카보닐]시클로프로판개미산의 제조방법:
Figure pct00022
문헌(WO2005/030140)에 공개된 방법에 따라 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 다음과 같다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 13.0 (s, 1 H), 10.6 (s, 1 H), 7.62-7.57 (m, 2 H), 7.15-7.09 (m, 2 H), 1.39 (s, 4 H).
중간체 E: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-하이드록시퀴놀린브롬화수소산염의 제조방법:
Figure pct00023
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-메톡시퀴놀릴기-7-하드록시퀴놀린(중간체 A)의 브롬화수소산염(40g 또는 97mmol)의 메탄올(1000mL)용액 중에 레이니니켈(40g)을 첨가하여 형성된 혼합물을 20℃ 및 30psi의 수소조건에서 19시간동안 교반한다. 여과를 거쳐 촉매를 제거하고 여액을 감압농축하여 34.4g의 목적산물 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-하이드록시퀴놀린브롬화수소산염을 얻는다(수율: 93.3%). 획득한 산물의 동정결과는: 질량 스팩트럼 m/z: 300.9[M+H] 이다.
중간체 F: 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-7-메톡시-6-하이드록시퀴놀린브롬화수소산염의 제조방법:
Figure pct00024
중간체 B를 이용하여 중간체 E를 제조하는 것과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 다음과 같다: 질량 스팩트럼 m/z: 301.0[M+H] .
중간체 G: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조방법:
Figure pct00025
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-메톡시-7-하이드록시퀴놀린브롬화수소산염(중간체 E, 30g 또는 79mmol), 1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]사이클로프로판카르복시산(중간체 D, 40g 또는 180mmol), DIPEA(48.8g 또는 400mmol), HATU(115g 또는 300mmol) 과 DMAP(12.9g 또는 100mmol)의300mL DMF에서의 혼합물을30-40℃에서 밤새 교반한 후, 반응액을 200mL의 물에 넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 200mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고, 황산나트륨으로 건조하며, 약 150mL으로 농축한 후, 15%의 수산화나트륨 수용액 및 물로 세정하고(매회 100mL으로, 총 3회 세정), 황산나트륨으로 건조한 후 농축하여 조산물을 얻었으며, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(1%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출을 진행함)를 진행하여 정제하여 22g의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 55%). 획득한 산물의 동정결과는 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6): δ=10.11(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.48(d, J=5.6Hz, 1H), 7.92(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 7.66-7.61(m, 2H), 7.56-7.52(m, 2H), 7.41(t, J=8.8Hz, 1H), 7.33(s, 1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.45(d, J=5.6Hz, 1H), 3.97(s, 3H), 1.46(d, J=10.4Hz, 4H) 이다. 질량 스팩트럼 m/z: 506.2[M+H]이다.
중간체 H: N1'-[3-플루오로-4-[(6-하이드록시-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조방법:
Figure pct00026
중간체 F와 중간체 D를 이용하여 중간체 G를 제조하는 것과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 506.1[M+H] 이다.
중간체 I: N1-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조방법:
Figure pct00027
제1단계: 터트 부틸4-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르복시기]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]피페리딜-1-카르복시레이트의 제조: 중간체 C(1.5g 또는 3.0mmol), 중간체 D(1.7g 또는 7.6mmol), DIPEA(1.55g 또는 12.0mmol), HATU(2.3g 또는 6.0mmol), DMAP(0.183g 또는 1.5mmol)의 60mL DMF에서의 혼합물을 30-40℃에서 밤새 교반한다. 감압농축하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(용출제: 1-5% MeOH in DCM)로 정제하여 1.9g의 목적 산물을 획득하였다(수율: 90%). 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 703.30[M+H] 이다.
제2단계: N1-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조: 0℃조건 하에서, 상기 단계에서 얻은 터트부틸4-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르복시기]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀린]옥시메틸]피페리딜-1-카르복시레이트 (1.6g 또는 2.3mmol)의 EtOAc(40mL)용액에 HCl의 포화EtOAc용액(40mL)을 넣어주고, 얻은 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반한다. 여과를 하여 침전을 수집하고, EtOAc로 세정하여 1.0g의 목적 산물을 획득한다(수율: 69%). 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 603.10[M+H] 이다.
중간체 J: N1'-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조방법:
Figure pct00028
중간체 I를 제조하는 것과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 603.24[M+H] 이다.
중간체 K: N1'-[4-[[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로페인-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조방법:
Figure pct00029
제1단계: 3-(터트부톡시카르보닐아미노)프로필메틸설폰산염의 제조: 0℃조건 하에서, N-(3-하이드록시프로필)아미노터트부틸포름산염(10g 또는 57.5mmol)의 디클로로메탄(100mL)용액에 트리에틸아민(11.6g 또는 115mmol)을 첨가하고, 메틸설포닐 클로라이드(7.9g 또는 69mmol)를 방울씩 첨가한다. 획득한 혼합물을 0℃조건 하에서 1시간동안 교반한 후 50mL의 물에 부어넣고, 디클로로메탄으로 추출한다(매회 100mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 건조, 농축을 진행하여 13.1g의 3-(터트부톡시카르보닐아미노)프로필메틸설폰산염을 획득한다(수율: 94%). 획득한 산물의 동정결과는: 1HNMR(400MHz, CDCl3):δ=4.76(s, 1H), 4.26(t, J=6.4Hz, 2H), 3.22-3.24(m, 2H), 3.00(s, 3H), 1.89-1.92(m, 2H), 1.41(s, 9H) 이다.
주의: 해당 산물은 안정하지 못하므로 제조한 후 신속히 사용하여야 한다.
제2단계: N-[3-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴린]옥시]프로필]아미노터트부틸포름산염의 제조: 3-(터트부톡시카르보닐아미노)프로필메틸설폰산염(15g 또는 59.4mmol)과 N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 6g 또는 11.88mmol)의 80mL DMF용액에 탄산세슘(11.6g 또는 35.6mmol)을 첨가한다. 획득한 혼합물을 20℃조건 하에서 밤새 교반하고, 200mL의 물에 부어넣은 후 에틸아세테이트로 추출한다(매회 200mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 황산나트륨으로 건조하며 여과, 농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(5%-20%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 6g의 목적산물 N-[3-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필]아미노터트부틸프롬산염을 획득하였다(수율: 76%). 획득한 산물의 동정결과는: 질량 스팩트럼 m/z: 663.1[M+H] 이다.
제3단계: N1'-[4-[[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조: N-[3-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필]아미노터트부틸프롬산염(6g 또는 9.06mmol)의 20mL 에틸아세테이트용액에 4M HCl의 에틸아세테이트용액 40mL을 방울씩 첨가하고, 첨가를 완성한 후, 혼합물을 20℃조건 하에서 1시간동안 교반하고 감압농축하여 4.8g의 산물 N1'-[4-[[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염을 획득하였다(수율: 95%). 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 562.9[M+H] 이다.
중간체 L: N1'-[4-[[6-(3-아미노프로폭시)-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드중염산염의 제조방법:
Figure pct00030
중간체 K를 제조하는 것과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 562.9[M+H]이다.
실시예 1
상기 본 발명의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00031
제1단계: N1-[3-플루오로-4-[[6-메톡시-7-(4-피페리딜메톡시)-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드하이드로클로라이드(중간체 I, 3g 또는 9.4mmol)과 에틸 브로모아세테이트(1.44g 또는 9.4mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(3.1g 또는 9.4mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압농축하여 1.8g의 조산물 메틸2-[4-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]-1-피페리딜]아세테이트를 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸2-[4-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시메틸]-1-피페리딜]아세테이트(조산물1.8g 또는 2.67mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.84g 또는 26.7mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.07g 또는 26.7mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 225mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 12.5%). 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 676.1[M+H]이다.
실시예 2
상기 본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00032
중간체 J를 이용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 676.1[M+H] 이다.
실시예 3
상기 본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00033
제1단계: N1'-[4-[[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드하이드로클로라이드(중간체 K, 2g 또는 3.56mmol)과 메틸 브로모아세테이트(0.55g 또는 3.56mmol)의 30mL 아세토니트릴 용액에 탄산세슘(3.48g 또는 10.68mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 20℃의 조건하에서 밤새 교반한 후, 50mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 황산나트륨으로 건조하고 여과, 농축하여 조산물을 획득하고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(5%-20%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)를 이용하여 정제하여 0.9g의 목적산물 메틸2-[3-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필아미노]아세테이트를 획득한다(수율: 40%). 획득한 산물의 동정결과는: 질량 스팩트럼 m/z: 635.1[M+H] 이다.
제2단계: 메틸2-[3-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀린]옥시]프로필아미노]아세테이트(0.9g 또는 1.42mmol)의 메탄올 용액 30mL에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.98g 또는 14.2mmol)과 수산화나트륨(0.57g 또는 14.2mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 20℃의 조건하에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 메탄올로 고체를 세정하며, 다음 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(1%-15%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 220mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드을 획득하였다(수율: 24%). 획득한 산물의 동정결과는: 1HNMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ=11.08(s, 1H), 10.44(s, 1H), 10.02(s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.52(s, 1H), 7.92(d, J=21.2Hz, 1H), 7.68-7.64(m, 2H), 7.57-7.54(m, 2H), 7.47-7.44(m, 2H), 7.16(t, J=8.0Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.70(m, 1H), 3.18-3.15(m, 4H), 3.24-3.22(m, 2H), 1.49(d, J=5.2Hz, 4H) 이다. 획득한 산물의 동정결과는 질량스팩트럼 m/z: 636.1[M+H]이다.
실시예 4
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[[3-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00034
중간체 L를 이용하여, 실시예 3과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 636.1[M+H] 이다.
실시예 5
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00035
제1단계: N1'-[4-[[7-(3-아미노프로폭시)-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]-3-플루오로페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드하이드로클로라이드(중간체 K, 1.0g 또는 1.8mmol), 메틸아크릴레이트(0.28g 또는 3.25mmol)와 DIPEA(5mL)가 10mL DMF에서의 혼합물을 40℃의 조건하에서 밤새 교반한 후, 20mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 황산나트륨으로 건조하고 여과, 농축하여 조산물을 획득하고, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(5%-20%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)를 이용하여 정제하여 0.648g의 목적 산물 메틸3-[3-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]프로필아미노]프로피오네이트를 획득한다(수율: 55%). 획득한 산물의 동정결과는: 질량 스팩트럼 m/z: 649.1[M+H] 이다.
제2단계: 메틸3-[3-[[4[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀린]옥시]프로필아미노]프로피오네이트(0.648g 또는 1.00mmol)의 메탄올 용액 30mL에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.69g 또는 10.0mmol)과 수산화나트륨(0.40g 또는 10.0mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 20℃의 조건하에서 밤새 교반한다. 혼합물을 여과하고 메탄올로 고체를 세정하며, 다음 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(1%-15%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 203mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 31%). 획득한 산물의 동정결과는 iHNMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ= 10.70 (s, 1 H), 10.42 (s, 1 H), 10.02 (s, 1 H), 8.93 (s, 1 H)， 8.78 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.65-7.63 (m, 2 H), 7.56-7.53 (m, 2 H), 7.45-7.43 (m, 2 H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 4.27 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.18-3.14 (m, 6 H), 2.21-2.19 (m, 2 H), 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 4 H)이고, 질량 스팩트럼 m/z: 650.1 [M+H]이다.
실시예 6
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00036
중간체 L를 이용하여, 실시예 5와 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 650.1[M+H] 이다.
실시예 7
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00037
제1단계: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 2g 또는 3.96mmol)과 메틸 브로모아세테이트(1.2g 또는 7.92mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(2.6g 또는 7.92mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 농축하여 2.1g의 조산물을 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제하여 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸2-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]아세테이트 (조산물2.1g 또는 3.64mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.5g 또는 36.4mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.46g 또는 36.4mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 251mg의 목적산물 N1’-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 12%). 획득한 산물의 동정결과는: 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6):δ=10.92(s, 1H), 10.39(s, 1H), 10.01(s, 1H), 9.09(S, 1H), 8.48(d, J=5.2Hz, 1H),7.91(dd, J=1.6, 13.2Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.44-7.36(m, 2H), 7.15(t, J=8.8Hz, 2H), 6.44(d, J=4.8Hz, 1H), 4.65(s, 2H), 3.96(s, 3H), 1.41(d, J=2.0Hz, 4H)이고, 질량 스팩트럼 m/z: 579.1[M+H]이다.
실시예 8
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00038
중간체 H를 이용하여, 실시예 7과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 579.1[M+H] 이다.
실시예 9
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00039
제1단계: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 2g 또는 3.96mmol)과2-브로모-노르말부틸산메틸에스테르(Methyl 2-bromobutyrate)(1.4g 또는 7.92mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(2.6g 또는 7.92mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압농축하여 1.5g의 조산물을 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸4-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]부티레이트(조산물1.5g 또는 2.48mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.71g 또는 24.8mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.00g 또는 24.8mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 290mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였습니다(수율: 19%). 획득한 산물의 동정결과는 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6):δ=10.46 (s, 1H), 10.38(s1H), 10.00(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.46(d, J=5.2Hz, 1H), 7.91(dd, J=1.6, 13.2Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7,17-7.13(m, 2H), 6.41(dd, J=1.2, 5.6Hz, 1H), 4.15(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.18(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.46(s, 4H) 이고, 질량 스팩트럼 m/z: 607.0[M+H]이다.
실시예 10
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00040
중간체 H를 이용하여, 실시예 9와 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 607.1[M+H] 이다.
실시예 11
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00041
제1단계: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀린)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 2g 또는 3.96mmol)과 메틸5-브로모발레르레이트(1.55g 또는 7.92mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(2.6g 또는 7.92mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압농축하여 2.0g의 조산물을 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸5-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]펜타노에이트(조산물2.0g 또는 3.23mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2.22g 또는 32.3mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.29g 또는 32.3mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 284mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 14.3%). 획득한 산물의 동정결과는 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6): δ=10.39(s, 1H), 10.38(s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.72(d, J=1.2Hz, 1H), 8.47(d, J=5.2Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.0, 15.6Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.17-7.13(m, 2H), 6.41(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 4.15(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.06(m, J=7.2Hz, 2H), 1.83-1.76(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.47(d, J=2.4Hz, 4H) 이고 질량 스팩트럼 m/z: 621.0[M+H]이다 .
실시예 12
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00042
중간체 H를 이용하여, 실시예 11과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 621.1[M+H] 이다.
실시예 13
상기 본 발명의 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00043
제1단계: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀린)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 2g 또는 3.96mmol)과 메틸6-브로모캐프로에이트(1.66g 또는 7.92mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(2.6g 또는 7.92mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압농축하여 1.8g의 조산물을 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸6-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]헥사노에이트(조산물1.8g 또는 2.84mmol)과 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.96g 또는 28.4mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.14g 또는 28.4mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 207mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 11.5%). 획득한 산물의 동정결과는 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6): δ=10.38(s, 1H), 10.37(s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.46(d, J=5.2Hz, 1H), 7.91(d, J=8.2Hz, 1H), 7.66-7.62(m, 2H), 7.52-7.50(m, 2H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.15(t, J=8.8 Hz, 2H), 6.41(dd, J=1.2, 5.2Hz, 1H), 4.14(t, J=6.4Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 2.06(t, J=6.4Hz, 2H), 2.00-1.98(m, 2H), 1.60-1.59(m, 2H), 1.47(m, 6H) 이고, 질량 스팩트럼 m/z: 635.3[M+H] 이다.
실시예 14
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00044
중간체 H를 이용하여, 실시예 13과 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는: 질량 스팩트럼 m/z: 635.2[M+H]이다.
실시예 15
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00045
제1단계: N1'-[3-플루오로-4-[(7-하이드록시-6-메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카복사마이드(중간체 G, 2g 또는 3.96mmol)과 메틸7-브로모헵타노에이트(1.77g 또는 7.92mmol)의 DMF용액 20mL에 탄산세슘(2.6g 또는 7.92mmol)을 첨가하여 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 200mL의 물에 부어넣고 에틸아세테이트로 추출한다(매회 50mL으로, 총 3회 추출). 유기상을 합병하고 염수로 세정하며, 황산나트륨으로 건조하고 여과, 감압농축하여 1.7g의 조산물을 획득하고, 석유에테르로 세정한 후 추가로 정제할 필요없이 다음 단계에 직접 사용한다.
제2단계: 메틸7-[[4-[2-플루오로-4-[[1-[(4-플루오로페닐)아미노카르보닐]시클로프로판카르보닐]아미노]페녹시]-6-메톡시-7-퀴놀릴]옥시]헵타노에이트(조산물 1.7g 또는 2.62mmol)와 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.81g 또는 26.2mmol)의 20mL메탄올 용액에 수산화나트륨(1.05g 또는 26.2mmol)을 첨가하고, 획득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 감압농축하여 조산물을 획득한 후, 실리카겔컬럼 크로마토그래피(0%-10%메탄올의 디클로로메탄 용액으로 용출)로 정제하여 315mg의 목적산물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드를 획득하였다(수율: 18.5%). 획득한 산물의 동정결과는 1HNMR(400MHz, DMSO-d 6): δ=10.38(s, 1H), 10.34(s, 1H), 10.00(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.46(d, J=5.2Hz, 1H), 7.90(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 7.65-7.62(m, 2H), 7.51-7.50(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.15(t, J=8.8Hz, 2H), 6.41(d, J=4.4Hz, 1H), 4.13(t, J=6.4Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 1.98-1.95(m, 2H), 1.82-1.78(m, 2H), 1.55-1.44(m, 8H), 1.35-1.33(m, 2H)이고 질량 스팩트럼 m/z: 649.1[M+H]이다.
실시예 16
본 발명에 따른 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물 중의 하나인 N1'-[3-플루오로-4-[[6-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드의 제조:
Figure pct00046
중간체 H를 이용하여, 실시예 15와 같은 방법으로 제조한다. 획득한 산물의 동정결과는 질량 스팩트럼 m/z: 649.2[M+H] 이다.
실시예 17 키아나제의 억제 선별실험
DiscoveRX사(4215 Sorrento Valley Blvd, San Diego, CA 92121)의 KinomeScanTM(www.kinomescan.com)의 체계에서 화합물의 농도가 1000nM인 경우, 실시예 13에서 제조한 화합물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드가 96개의 키나아제에 대한 억제효과는 하기 표5에서 나타내였다.
해당 선별기술의 상세한 내용은Fabian, M. A. et al. Nat., Biotechnol. 2005, 23, 329와 Karaman, M. W. et al, Nat., Biotechnol. 2008, 26, 127을 참조한다. 상기 대표적 결과로부터 보면 본 발명에 따른 화합물은 ALK, AXL, VEGFR2, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK1, MEK2, CSF1R, EPHA2, EPHA2, MKNK2, SRC, TIE2등 키나아제 및 이들의 돌연변이체에 대하여 아주 강한 억제효과 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 상기 키나아제 활성의 이상으로 야기된 질환, 예를 들면 암, 건선, 간경화, 당뇨병, 혈관 신생과 관련된 질환, 안과질환, 면역계통 질환, 심혈관질환 등의 치료에 사용될 수 있다.
목표 키나아제 실시예 13 목표 키나아제 실시예 13
Ambit Gene Symbol %Ctrl@1000nM Ambit Gene Symbol %Ctrl@1000nM
ABL1(E255K)-phosphorylated 7.8 KIT(V559D, T670I) 0.15
ABL1(T315I)- phosphorylated 19 LKB1 91
ABL1- phosphorylated 4.8 MAP3K4 100
ACVR1B 90 MAPKAPK2 67
ADCK3 100 MARK3 73
AKT1 100 MEK1 0.95
AKT2 100 MEK2 1.8
ALK 1.2 MET 7.7
AURKA 5.2 MKNK1 8.8
AURKB 7 MKNK2 0.1
AXL 1.2 MLK1 32
BMPR2 100 P38-alpha 43
BRAF 87 P38-beat 78
BRAF(V600E) 88 PAK1 66
BTK 2.6 PAK2 76
CDK11 1.2 PAK4 100
CDK2 73 PCTK1 100
CDK3 100 PDGFRA 1.8
CDK7 5.8 PDGFRB 0
CDK9 67 PDPK1 87
CHEK1 96 PIK3C2B 99
CSF1R 0 PIK3CA 100
CSNK1D 54 PIK3CG 66
CSNK1G2 99 PIM1 100
DCAMKL1 100 PIM2 100
DYRK1B 63 PIM3 100
EGFR 6.8 PKAC-alpha 100
EGFR(L858R) 5.7 PLK1 100
EPHA2 0.9 PLK3 100
ERBB2 15 PLK4 0.55
ERBB4 17 PRKCE 100
ERK1 94 RAF1 53
FAK 12 RET 0
EGFR2 65 RIOK2 100
EGFR3 64 ROCK2 53
FLT3 0.85 RSK2(Kin.Dom.1-N-terminal) 96
GSK3B 100 SNARK 91
IGF1R 21 SRC 0.15
IKK-alpha 100 SRPK3 76
IKK-beta 78 TGFBR1 85
INSR 6 TIE2 0.55
JAK2(JH1 domain-catalytic) 64 TRKA 0.5
JAK3(JH1 domain-catalytic) 76 TSSK1B 50
JNK1 100 TYK2(JH1 domain-catalytic) 98
JNK2 62 ULK2 100
JNK3 100 VEGFR2 1
KIT 0 YANK3 84
KIT(D816V 2.2 ZAP70 80
실시예 18
종양세표 중의 키나아제에 대한 억제활성: 본 실시예는 Carna Biosciences사(www.carnabio.com)의 ACD(Advanced Cellular Dynamics, 3550 General Atomics Court, Building 2, Room 639, San Diego, CA 92121. www.advancedcelldynamics.com)세포에서 실시예 9에서 제조한 화합물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드가 키나아제 활성 측정방법을 통하여 측정된 ALK, AXL, FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR-β, RET 및 SRC 에 대한 억제활성을 나타낸다. 구체적인 단계는 아래와 같다:
상기 본 발명의 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해하여 2mM의 원액을 제조하고, 7개의 반비율 배수(half-log)계열에 따라 DMSO를 이용하여 희석하여 2μM-600μM의 농도범위를 얻는다.
측정방법
세포주는 10%의 우태아혈청과 항생제를 함유하는 RPMI-1640 배양액에서 배양한다. 대수성장기(logarithmic phase)의 세포를 이용하여 50μL의 증식배지를 함유하는 384-웰 플레이트의 매개 웰에 5000개의 세포가 분포되도록 한다. 희석한 50nL의 화합물을 적합한 웰에 첨가(한가지 화합물을 두개 웰에 첨가)하고, 세포를 37℃조건에서 가습하고 5%의 CO2조건의 배양기에서 48시간동안 배양한다. 15μL의 CellTiter-GLO를 첨가하고 발광을 측정하여 활성에 대하여 측정한다.
측정결과
본 발명의 실시예 9에서 제조한 화합물은 세포 내에서 9가지 키나아제에 대한 IC50 값은 표6에서 나타낸 바와 같습니다:
실시예 9에서 제조한 화합물
키나아제 세포내 키나아제에 대한 억제 IC50(μM)
ALK ＞0.63
AXL 0.019
FLT3 0.031
VEGFR2 0.012
c-KIT 0.115
c-MET 0.119
PDGFR-β 0.172
RET 0.154
SRC ＞0.63
상기 데이터로부터 알 수 있다시피, 본 발명에 따른 화합물은 종양세포 내의 몇가지 키나아제, 즉 AXL, FLT3, VEGFR2, c-KIT, c-MET, PDGFR-β 및 RET에 대하여 강한 억제작용을 가지는데, 이의 IC50값은 12-154nM사이에 있다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 상기 키나아제 활성의 이상으로 야기된 질환, 예를 들면 암, 건선, 간경화, 당뇨병, 혈관 신생과 관련된 질환, 안과질환, 면역계통 질환, 심혈관질환 등의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 19
HDAC효소의 11가지 아형에 대한 억제활성: 본 실시예는 Reaction Biology Corporation사(Reaction Biology Corp., One Great Valley Parkway, Suite 2, Malvern, PA 19355, USA. http://www.reactionbiology.com/pages/hdac.htm)을 통하여 실시예 9에서 제조한 화합물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드와 실시예 13에서 제조한 화합물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드가 HDAC효소 활성에 대한 억제작용을 측정하였는데, 11개의 HDAC아형: HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 및 HDAC11을 포함한다. 구체적은 단계는 아래와 같다:
상기 본 발명의 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해하고 10mM의 원액을 만든 후, 10mM로 부터 4배의 비율로 희석하여 10개의 부동한 조제량을 제조한다. HDAC8의 활성측정에 사용한 기질은 p53 잔기 379-382로부터 제조한 폴리펩티드 RHK(Ac)K(Ac)이고, 2A타입의 HDAC 활성측정에 사용한 기질은 Boc-Lys(trifluoroacetyl)-AMC이며, 기타 경우에 측정할때 사용한 기질은 모두 p53 잔기 379-382로부터 제조한 폴리펩티드 RHKK(Ac)이다.
측정결과
본 발명 실시예 9와 13에서 제조한 화합물이 11가지 HDAC아형의 효소를 억제하는 IC50값은 아래의 표7에서 나타낸 바와 같습니다:
HDAC아형 IC50(μM)
실시예 9에서 제조한 화합물 실시예 13에서 제조한 화합물
HDAC1 ＞10 ＞10
HDAC2 0.431 2.74
HDAC3 ＞10 ＞10
HDAC4 ＞10 ＞10
HDAC5 ＞10 ＞10
HDAC6 0.242 0.0083
HDAC7 ＞10 ＞10
HDAC8 8.94 1.63
HDAC9 ＞10 ＞10
HDAC10 ＞10 11.9
HDAC11 ＞10 6.13
상기 데이터로 부터 알 수 있는바, 본 발명의 실시예 9에 따른 화합물은 HDAC2 와 HDAC6에 대하여 가장 큰 억제활성이 있는데 IC50값은 각각 431nM와 242nM이다. 실시예 13에서 제조한 화합물은 특이적으로 HDAC6의 활성을 억제하는데 IC50값은 8.3nM에 달한다. 따라서 본 발명의 화합물은 HDAC효소 활성의 이상으로 야기된 질환, 예를 들면 암, 뇌전증, 신경퇴행성질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병 등의 치료에 사용될 수 있다.
실시예 20
종양억제실험: 본 실시예는 실시예 1에서 제조한 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드가 GTL-16사람위암세포 이종이식 누드마우스 모델에서의 항종양실험을 실시하였고 그 방법과 결과는 아래와 같다:
실험재료
실험동물은 4-5주령의 SPF급 암컷 BALB/c-nu/nu마우스(체중이 12-16g이고 북경위통리화실험동물기술유한회사에서 구입하였으며 인증서 번호는 SCXK(경)200이다)를 사용하였다. GTL-16위암세포는 상해생명과학연구원세포자원센터로부터 구입하였다. RPMI-1640세포배지, 우태아혈청(FBS) 및 트립신소화액은 Gibco사로부터 구입하였다. 각종 항생제는 Sigma사로부터 구입하였다.
실험방법
먼저 GTL-16 위암세포를 배양한다. GTL-16세포주를 10%FBS, 100U/ml 페니실린, 100U/ml 스트렙토마이신을 함유하는 RPMI-1640배양액에 접종하여 37℃, 5% CO2, 100% 습도의 조건 하에서 이산화탄소 배양기에서 배양하면 24시간이면 대수성장기에 들어간다. 접종 후 48시간이 지난 후에 세포가 배양접시의 바닥을 전부 차지하게 된다 배양접시 바닥에 가득 찬 GTL-16세포의 80%을 소화하고 1000r/min로 5분간 원심분리하여, 세포를 2×107/ml으로 희석한다. 0.1ml/마리의 량으로 누드마우스의 오른쪽 앞다리 겨드랑이(right anterior axillary fossa)의 피하에 접종한다. 종양세포를 접종하고 12일 후부터 하류(tumor-bearing) 누드마우스의 무게를 측정하고 종양의 크기를 측정하며, 종양크기가 150-200mm3 범위 내의 마우스를 무작위로 용매조(Vehicle은 0.25% 메탄설폰산 수용액: PEG-400=65:35 v/v)와 실시예 1에서 제조한 화합물 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀린]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드 치료조(Vehicle에 용해하고, 농도는 5mg/mL)로 나누며, 매개 조에는 6마리의 마우스를 포함한다. 이후 매일 누드마우스의 무게를 측정하고 0.1mL/10g체중의 량으로 위장내 투여 방법으로 경구투여(75mg/kg, 1일 1회) 한다. 그리고 두날에 한번씩 매개 동물의 종양의 크기를 측정하고 14일 후에 하류 누드마우스를 경추탈골하여 치사하고 종양을 떼여내 무게를 측정한다. 종양억제율(Tumor Growth Inhibiton 또는 TGI)의 계산방법은 다음과 같다: 실험데이터를 평균값±표준편차(mean±SD)의 방식으로 표시한다; 종양억제율(TGI)=[(V용매조-V치료조)÷V용매조]×100%. V용매조는 용매조 마우스의 종양부피이고, V치료조는 치료조 마우스의 종양부피이다.
실험결과
상기 실시예 1의 본 발명 화합물 치료조가 마우스 종양에 대한 종양억제작용: 용매조와 치료조에게 각각 용매와 약물용액을 14일동안 투여한 후, 용매조와 치료조 동물 종양의 평균부피는 각각 1811.2±245.6mm3(매조의 마우스수 n=6)과 630.9×354.6(매조의 마우스수 n=6)이다. 따라서 치료조의 종양억제율(TGI)은 65%이다.
도면2를 참조하면, 상기 실시예 1에 따른 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 실체 대조는 용매대조조의 종양부피와 비교하면 치료조의 종양은 현저하게 작아졌다;
도면 3을 참조하면, 상기 실시예 1에 따른 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 그래프 대조는 치료조의 종양부피는 대조조에 비하여 현저하게 낮다;
도면 4를 참조하면, 상기 실시예 1에 따른 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 실험에서 용매조와 치료조 마우스의 체중의 변화는 14일간 치료한 후, 실시예 1에서 화합물 치료조의 마우스 체중변화는 ＜10%이다;
상기 종양억제 실험의 결과로부터 보면, 본 발명에 따른 대표적인 화합물이 이종이식 누드마우스 모델에서 현저한 종양억제작용을 나타냈고, 1 일당 1회 75mg/kg의 량으로 경구투여, 총 14일 후 종양억제율은 65%에 달하였다. 치료조의 동물체중 변화는 아주 작았고, 이는 약물이 뚜렷한 독성이 없다는 것을 설명한다.
실시예 21
종양억제실험: 실시예 20과 같은 방법을 사용하였고, 본 실시예에서 사용한 화합물은 실시예 9에서 제조한 N1'-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드이다. 종양모델은 GTL-16사람위암세포 이종이식 누드마우스 모델이다.
실험결과
상기 실시예 9에 따른 본 발명 화합물 치료조가 마우스 종양에 대한 종양억제작용: 용매조와 치료조에게 각각 용매와 약물용액을 14일동안 투여한 후, 용매조와 치료조 동물 종양의 평균부피는 각각 1811.2±245.6mm3(매조의 마우스 수 n=6)과241.1±131.4 mm3 (매조의 마우스 수 n=6)입니다. 따라서 치료조의 종양억제율(TGI)은 87%이다. 용매대조조의 종양부피와 비교할 경우, 치료조의 종양은 현저하게 축소되었다. 종양 실체 대조는 도면 5, 실험 그래프 대조는 도면 6을 참조한다;
도면5를 참조하면, 상기 실시예 9에 따른 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 실체 대조는 용매대조조의 종양부피와 비교하면 치료조의 종양은 현저하게 작아졌다;
도면 6을 참조하면, 상기 실시예 9에 따른 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 작용의 그래프 대조는 치료조의 종양부피는 대조조에 비하여 현저하게 낮다;
도면 7를 참조하면, 상기 실시예 9의 본 발명 화합물이 마우스 종양에 대한 종양억제 실험에서 용매조와 치료조 마우스의 체중의 변화는 14일간 치료한 후, 실시예 9에서 화합물 치료조의 마우스는 체중이 변화되지 않았다;
상기 종양억제 실험의 결과로부터 보면, 본 발명에 따른 대표적인 화합물이 이종이식 누드마우스 모델에서 현저한 종양억제작용을 나타냈고, 1 일당 1회 75mg/kg의 량으로 경구투여, 총 14일 후 종양억제율은 87%에 달하였다. 치료조의 동물체중은 변화되지 않았고, 이는 약물이 뚜렷한 독성이 없다는 것을 설명한다.
실시예 22
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 1에서 제조한 화합물: 100;
유당, Ph EUR: 182.75;
나트륨 카복시메틸셀룰로오스: 12.0;
옥수수전분슬러리(5w/v%): 2.25;
스테아린산마그네슘: 3.0;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 23
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 5에서 제조한 화합물: 100; 기타 물질의 함량은 실시예 22와 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 24
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 9에서 제조한 화합물: 50;
유당, Ph EUR: 223.75;
나트륨 카복시메틸셀룰로오스: 6.0;
옥수수전분: 15.0;
폴리비닐피롤리돈(5w/v%): 2.25
스테아린산마그네슘: 3.0;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환잉 있는 환자에 적용된다.
실시예 25
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 9에서 제조한 화합물: 50; 기타 물질의 함량은 실시예 24와 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 26
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 13에서 제조한 화합물: 1.0;
유당, Ph EUR: 93.25;
나트륨 카복시메틸셀룰로오스: 4.0;
옥수수전분슬러리(5w/v%): 0.75;
스테아린산마그네슘: 76;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 27
약물 조성 및 제제: 정제(mg/정)
실시예 13에서 제조한 화합물: 1.0; 기타 물질의 함량은 실시예 26와 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 28
약물 조성 및 제제: 캡슐(mg/캡슐)
실시예 7에서 제조한 화합물: 10.0;
유당, Ph EUR: 488.5;
마그네슘: 1.5;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 29
약물 조성 및 제제: 캡슐(mg/캡슐)
실시예 2에서 제조한 화합물: 10.0; 기타 물질의 함량은 실시예 28과 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환인구에 적용된다.
실시예 30
약물 조성 및 제제: 주사제(50mg/ml)
실시예 6에서 제조한 화합물: 5%;
1M 수산화나트륨용액: 15%;
0.1M 염산용액(pH=7.6으로 조절함);
폴리에틸렌글리콜 400: 5%;
주사용수로 100%까지 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 31
약물 조성 및 제제: 주사제(50mg/ml)
실시예 12에서 제조한 화합물: 5%; 기타 물질의 함량은 실시예 30과 같고, 마지막으로 주사용수로 100%까지 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 32
약물 조성 및 제제: 주사제(10mg/ml)
실시예 11에서 제조한 화합물: 1%;
인산수소이나트륨BP: 3.6%;
0.1M 수산화나트륨용액: 15%;
주사용수로 100%까지 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 33
약물 조성 및 제제: 주사제(10mg/ml)
실시예 9에서 제조한 화합물: 1%; 기타 물질의 함량은 실시예 32와 같고, 마지막으로 주사용수로 100%까지 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 34
약물 조성 및 제제: 주사제(1mg/ml) (pH를 6으로 조절함)
실시예 6에서 제조한 화합물: 0.1%;
인산수소이나트륨BP: 2.26%;
구연산: 0.38%;
폴리에틸렌글리콜 400: 3.5%;
주사용수로 100%로 조절;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 35
약물 조성 및 제제: 주사제(1mg/ml) (pH를 6으로 조절함)
실시예 10에서 제조한 화합물: 0.1%; 기타 물질의 함량은 실시예 34와 같고, 마지막으로 주사용수로 100%까지 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 36
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 1에서 제조한 화합물: 10;
소르비탄올리에이트: 13.5;
트리클로로플루오로메탄: 910.0;
디클로로디플루오로메탄: 490.0;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 37
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 3에서 제조한 화합물: 10; 기타 물질의 함량은 실시예 36과 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 38
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 4에서 제조한 화합물: 0.2;
소르비탄올리에이트: 0.27;
트리클로로플루오로메탄: 70.0;
디클로로디플루오로메탄: 280.0;
디클로로테트라플루오로에탄: 1094.0;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 39
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 7에서 제조한 화합물: 0.2; 기타 물질의 함량은 실시예 38과 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 40
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 8에서 제조한 화합물: 2.5;
소르비탄올리에이트: 3.38;
트리클로로플루오로메탄: 67.5;
디클로로디플루오로메탄: 1086.0;
디클로로테트라플루오로에탄: 191.60;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 41
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 7에서 제조한 화합물: 2.5; 기타 물질의 함량은 실시예 40과 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환인구에 적용된다.
실시예 42
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 4에서 제조한 화합물: 2.5;
대두레시틴: 2.7;
트리클로로플루오로메탄: 67.5;
디클로로디플루오로메탄: 1086.0;
디클로로테트라플루오로에탄: 191.60;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 43
약물 조성 및 제제: 스프레이(mg/ml)
실시예 13에서 제조한 화합물: 2.5; 기타 물질의 함량은 실시예 42와 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 44
약물 조성 및 제제: 연고(/ml)
실시예 1에서 제조한 화합물: 40mg;
에탄올: 300μL;
물: 300μL;
1-도데실아자시클로헵탄온(1-dodecylazacycloheptanone): 50μL;
프로필렌글리콜: 1mL으로 조절한다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.
실시예 45
약물 조성 및 제제: 연고(/ml)
실시예 7에서 제조한 화합물: 40mg; 기타 물질의 함량은 실시예 44와 같다;
적용대상: 각종 단백질 키나아제의 활성 또는/및 히스톤 디아세틸라제의 이상으로 야기된 질환이 있는 환자에 적용된다.

Claims (28)

  1. 하기의 분자 구조식(I)로 표시되는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00047

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -NO2, -CN, -OH, -NH2, -NMe2, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    R와 R' 중의 하나는 히드록삼산을 함유하는 작용기 Q를 표시하고, 다른 하나는 수소, 메톡시기, 메톡시에톡시기 또는 히드록삼산을 갖는 작용기 Q를 표시하며,
    이중에서, 히드록삼산을 함유하는 작용기 Q는
    Figure pct00048
    를 표시하며;
    A는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기를 표시하거나 또는 A 작용기가 존재하지 않으며, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
    L은 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족 고리 그룹을 표시하거나 또는 L작용기가 존재하지 않으며, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    J는 O, NH, S(=O)m, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 J작용기가 존재하지 않으며, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
    X는 -C(=O)-, -S(O)m-, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않고, 또한 X 중의 수소는 G4에 의하여 치환 될 수 있으며;
    Y는 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하거나 또는 Y작용기가 존재하지 않고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
    이중에서:
    G1, G2, G3, G4 및 G5는 서로 독립적으로 H, -CN, -CF3, -CO2H, 할로겐, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 -12헤테로지방족고리 그룹, R1O-, R1R2N-, R1S(=O)m-, R1R2NS(=O)m-, R3C(=O)-, R1R2NC(=O)-, R1OC(=O)-, R3C(=O)O-, R1R2NC(=O)O-, R3C(=O)NR1-, R1R2NC(=O)NR4-, R1OC(=O)NR4-, R1S(=O)mNR4-, R1R2NS(=O)mNR4-, R1R2NC(=NR5)NR4-, R1R2NC(=CHNO2)NR4-, R1R2NC(=N-CN)NR4-, R1R2NC(=NR5)-, R1S(=O)(=NR5)NR4- 또는 R1R2NS(=O)(=NR5)-를 표시하고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3-6시클로알킬기, C6아릴기, C5 - 6헤테로아릴기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하며; R1과 R2가 동일한 질소 원자에 연결되었을 경우 해당 질소원자와 함께 하나의 C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 형성할 수 있고, 상기 C3 - 12헤테로지방족고리 그룹은 O, N, S(=O)m 헤테로 원자를 포함할 수 있으며; 또한 R1, R2, R3, R4 및 R5의 수소는 할로겐, CN, C1 - 6알킬기, C3 - 6시클로알킬기로 치환될 수 있으며;
    m = 0-2이다.
  2. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물의 구조식은 식(Ia)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00049

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로알실기, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 그룹을 표시하고;
    A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
    L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    J는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 J중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
    m = 0-2이다.
  3. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식식(Ib)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00050

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
    L은 C1 - 6알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 12헤테로지방족 고리 그룹을 표시하고, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
    X는 -C(=O)-, -S(O)m-를 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않고;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
    m = 0-2이다.
  4. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ic)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00051

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
    L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    J는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
    m = 0-2이다.
  5. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Id)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00052

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    A는 O, NH 또는 S(=O)m을 표시하고, 또한 A 중의 수소는 G1에 의하여 치환 될 수 있으며;
    L은 C1 - 6알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    J는 C3 - 6시클로알킬기 또는 C3 - 12헤테로헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고, 또한 J 중의 수소는 G3에 의하여 치환 될 수 있으며;
    X는 -C(=O)-, -S(O)m-를 표시하거나 또는 X작용기가 존재하지 않고;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있으며;
    m = 0-2이다.
  6. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ie)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00053

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있으며;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있다.
  7. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(If)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물:
    Figure pct00054

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환될 수 있다.
  8. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ig)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00055

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을표시하고;
    L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있다.
  9. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ih)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 함유하는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00056

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    L은 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 L 중의 수소는 G2에 의하여 치환 될 수 있다.
  10. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 구조식(Ii)로 표시되는 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물,
    Figure pct00057

    상기 식중에서,
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    Y는 C1 - 6알킬기 또는 C3 - 6시클로알킬기를 표시하고, 또한 Y 중의 수소는 G5에 의하여 치환 될 수 있다.
  11. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물:
    N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[[3-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[6-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[6-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-7-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
  12. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 임의의 화합물인 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물:
    N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-[[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로필]아미노]프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[3-(하이드록시아미노)-3-옥소프로폭시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[7-(하이드록시아미노)-7-옥소헵틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
  13. 청구항 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 화합물로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물:
    N1’-[3-플루오로-4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-[3-플루오로-4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]-N1-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[[1-[2-(하이드록시아미노)-2-옥소에틸]-4-피페리딜]메톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드;
    N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[4-(하이드록시아미노)-4-옥소부톡시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[5-(하이드록시아미노)-5-옥소펜틸옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드; N1’-(4-플루오로페닐)-N1-[4-[[7-[6-(하이드록시아미노)-6-옥소헥실옥시]-6-메톡시-4-퀴놀릴]옥시]페닐]사이클로프로판-1,1-디카복사마이드.
  14. 청구항 제1-13항 중 어느 한 항에 따른 어느 하나의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 라세미체 또는 거울상 이성질체.
  15. 단계 Scheme 1로 조성된 것을 특징으로 하는 청구항 제1-13항 중 어느 한 항에 따른 어느 하나의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법,
    Figure pct00058

    이중에서,
    t=0-6;
    s=1-10;
    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    LG는 유기화학에서 흔히 보는 탈리기를 표시하는데, F, Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO 중의 어느 하나이며;
    PG는 유기화학에서 흔히 보는 보호기를 표시하는데, Boc 또는 CBZ이다.
  16. 단계 Scheme 2로 조성된 것을 특징으로 하는 청구항 제1-13항 중 어느 한 항에 따른 어느 하나의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법:
    Figure pct00059

    V1과 V2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을표시하고;
    s = 1-10이다.
  17. 단계 Scheme 3으로 조성된 것을 특징으로 하는 청구항 제1-13항 중 어느 한 항에 따른 어느 하나의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산히드록삼산계 화합물의 제조방법:
    Figure pct00060

    V1과 V2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, -OCF3, -CF3, -CN, -NMe2, C1 - 6알킬기, C3 -6시클로알킬기, C3 - 12헤테로지방족고리 그룹, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알콕시기 또는 C3 - 12헤테로지방족고리 에폭시 그룹을 표시하고;
    s = 1-10이다.
  18. 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료하는데 사용하는 것을 특징으로 하는 청구항 제1-13항 중 어느 한 항에 따른 어느 하나의 퀴놀릴기를 갖는 히드록삼산계 화합물로 조성된 약학 조성물의 용도.
  19. 청구항 제18항에 있어서, 상기 단백질 키나아제는 ALK, AXL, BTK, CDK11, c-Met, KDR, VEGFR2, RET, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT, Flt3, MEK1, MEK2, CSF1R, EPHA2, MKNK2, TIE2, TRKA, SRC 또는 PLK4인 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 청구항 제18항에 있어서, 상기 단백질 키나아제는 RON, EGF1R, HER2, HER3, HER4, PDGFR-α, c-fms, FLT1, Src, Frk, Btk, CsK, Ab1, Fes, Fps, Fak, AcK, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Hck, Fgr, Yrk, PDK1, TAK1, Tie-1, YSK4, TRk B, TRK C, SLK, PKN2, MST1R, MAP4K 또는 DDR2 인 것을 특징으로 하는 용도.
  21. 청구항 제18항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제는 HDAC2 또는 HDAC6 인 것을 특징으로 하는 용도.
  22. 청구항 제18항에 있어서, 상기 히스톤 디아세틸라제는 HDAC1, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10 또는 HDAC11 인 것을 특징으로 하는 용도.
  23. 청구항 제18항에 있어서, 상기 질환은 건선, 간경화, 당뇨병, 혈관 신생과 관련된 질환, 안질환, 면역계통 질환, 심혈관질환, 뇌전증, 신경퇴행성 질환, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 파킨슨병인 것을 특징으로 하는 용도.
  24. 청구항 제18항에 있어서, 상기 질환은 종양이고, 실질 종양(solid tumor)과 액체 종양(liquid tumor)을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 청구항 제18항에 있어서, 상기 종양은: 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문암, 위암, 결장암, 유방암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 외음암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계통암, 갑상선암, 부갑상선암, 연부조직육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장 또는 요관암, 신장암, 중추신경계통(CNS)의 신생물, 척추종양, 뇌하수체 선종, 위장관기질종양, 결장직장암, 비소세포폐암, 소세포폐암, 비만세포증, 교종, 육종, 림프종에서 선택되는 하나 또는 여러개의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 용도.
  26. 청구항 제1-13항의 어느 한 항에 따른 하나 또는 여러개의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물, 프로드러그, 또는 청구항 제1-13항의 어느 한 항에 따른 하나 또는 여러개의 화합물의 라세미체, 거울상 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 것을 특징으로 하는 단백질 키나아제 및/또는 히스톤 디아세틸라제의 활성의 이상으로 야기된 질환을 치료하는 약물.
  27. 청구항 제26항에 있어서, 상기 약물은 한가지 또는 여러가지의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물.
  28. 청구항 제26항 또는 제27항에 있어서, 약물의 제제형식은
    (1) 경구투여제; (2) 주사제; (3) 항문좌약제, (4) 비강흡입제, (5) 점안제; (6) 피부 패치인 것을 특징으로 하는 약물.
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