CN107778285A - 一类喹啉类新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类喹啉类的新化合物，该化合物为式（I）化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗与蛋白酪氨酸激酶受体相关的疾病和病症；及其可作为酪氨酸激酶抑制剂在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中的应用。

Description

一类喹啉类新化合物
技术领域
本发明涉及一类喹啉类的新化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其可用于调节蛋白激酶活性以便调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等有关疾病，并可应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。
背景技术
血管内皮生长因子受体VEGFR在许多癌症发展过程中发生活化从而导致血管生成。血管内皮生长因子-A（VEGF-A），作为血管生成的关键成员，通过结合VEGFR-1和VERFR-2发挥作用。血管内皮生长因子受体进一步激活网络下游信号通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信号通路。通过免疫组化实验发现VEGF和VEGFR在肿瘤患者中过度表达，提示血管内皮生长因子受体激活在肿瘤快速生长中发挥重要作用。
血管生成在生物的生长、发育、繁殖以及伤口愈口方面发挥重要作用，原发肿瘤的生长和转移亦依赖血管生成，新生的肿瘤需要更多的血管来满足自身代谢和增殖的需要，并通过血液循环向其他组织器官扩散。血管生成是肿瘤生长的关键因素，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌的多种血管生成因子之间相互联系和调控。而在众多对新生血管的形成具有调控作用的因子中，血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）是诱导血管生成的主要因素之一，是作用最强、专属性最高的正性调控因子之一，它与相应的血管内皮生长因子受体（VEGF receplor,VEGFR）结合后，通过特定的信号转导途径刺激内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新生血管的形成。
VEGF也称血管渗透因子，是一类功能强大且可以产生多样生物学功能的细胞因子，于1989年由Ferrarra在牛垂体滤泡星状细胞培养液中分离纯化出来的一类糖蛋白，是血小板衍生生长因子（Platelet derived growth factor,PDGF）家族的一个成员，分子量为34～45KD，序列高度保守，广泛分布于人和动物体内的大脑、肾脏、脾脏、胰腺和骨骼等组织中，表达受细胞因子、细胞外因子、缺氧、P53基因的调节。VEGFR与其配体VEGF结合产生一系列生理和生化过程，最终促进新生血管生成。在正常血管中，血管生成因子和血管生成抑制因子保持着比较平衡的水平，而在肿瘤的生长过程中，VEGFR和VEGF的高表达破坏了这种平衡，促进了肿瘤新生血管的形成。
c-Met，又称MET或HGFR，是一种由MET原癌基因（主要存在于干细胞、祖细胞）编码的蛋白产物，是肝细胞生长因子跨膜受体，具有酪氨酸激酶活性。c-Met主要表达于上皮细胞，也可见于内皮细胞、肝细胞、神经细胞及造血细胞，在胚胎发育和创伤愈合中发挥着重要作用。肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor,HGF）是由间质细胞分泌的c-Met受体唯一配体。
c-Met受体在细胞的代谢、分化以及细胞调亡的信号转导过程中起着重要作用，其与配体结合，可激活下游5条信号转导通路，如RAS/RAF、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）、信号转导与转录激活子（STAT）、Notch以及Beta-catenin，促进细胞有丝分裂、形态发生等生物学反应，从而参与胚胎发育、组织损伤修复、肝再生以及肿瘤的侵袭和转移。
肝细胞生长因子（HGF）又称分散因子，是酪氨酸激酶变体c-Met的配体，并且作为一种可以诱导上皮细胞分散的成纤维细胞的衍生因子，对许多上皮细胞均具有促有丝分裂、诱导形态发生改变的作用。此外，HGF能刺激血管内皮生长因子，还可以上调与细胞外基质蛋白水解相关的分子及其受体的表达。为了产生效应（生物效应），HGF必须与其受体c-Met即受体酪氨酸激酶相结合。HGF的特异性膜受体是原癌基因c-Met的表达产物，基因定位于染色体7q31，大小级110kb含21个外显子。其启动域包括AP1、AP2、NF2JB、SP1等许多调控序列。
HGF与c-Met受体蛋白特异性结合后，诱导C-Met受体蛋白发生构象改变，激活受体胞内蛋白激酶结构域中的酪氨酸蛋白激酶（PTK），这是HGF/c-Met信号转导通路的首要环节。在大部分肿瘤细胞中，c-Met靠近胞内区的4磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酶（PLCγ），磷酸肌醇3激酶（PI3K），Ras蛋白，SγC蛋白，接头蛋白Gabl和生长因子受体结合蛋白2（Gγb2）等蛋白的酪氨酸磷酸化。经瀑布式的磷酸化反应，将信号逐级放大，最终转入细胞核内的转录机制，从而调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力。
HGF和c-Met调节在许多人类癌症和促进肿瘤的生长,血管生成,侵袭性和转移。c-Met表达激活是通过增加factor-1α(HIF-1α)缺氧诱导所致缺氧和导致缺氧肿瘤的侵袭。HIF-1α减少c-Met的表达可以由VEGF抑制剂造成血管修剪而触发,对迁徙、侵入性肿瘤细胞和通过转移倾向性扩散具有选择性。
综上所述，本发明所涉及的喹啉类新化合物是具有选择性的酪氨酸蛋白激酶抑制剂，它们的主要作用是通过抑制酪氨酸蛋白激酶活性而发挥其作用。这类化合物所抑制的主要酪氨酸蛋白激酶有 C-met、VEGF等。当然，也不排除这类化合物抑制其它与疾病相关的蛋白激酶的可能性。
发明内容
本发明涉及作为酪氨酸激酶抑制剂的一类新化合物，该化合物为式（I）化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，可用于预防或治疗在人体患者、哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等相关的疾病和病症的疾病状态的方法；及其可作为蛋白酪氨酸激酶受体抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。
一种式（I）的新化合物：
　　　　（I）
包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其中：
环A为3-10元含氮杂环、3-10元含氮氧杂环、C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基；其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R1取代；
R1是H、OH、NO2、NH2、CN、NO2、CF3、COOH、COOR3R4、CONR3、COR3、R3OH、卤素、C1-8烷基；其中C1-8烷基任选被一个或多个相同或不同的R2取代；
R2是H、OH、NO2、NH2、CF3、COOH、卤素、C1-8烷基；
R3是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R1取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R2取代；
R4是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R1取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R2取代。
本发明的含义内，如下使用术语：
“卤素”是指F、Cl、Br、I、At。
“C3-7环烷基”是指具有3-7个碳原子的环烷基链，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基。环烷基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C5-7芳香杂环基”是指具有具有5-7个碳原子的芳香杂环基，例如咪唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶等。芳香杂环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C7-11芳香双环基”是指具有具有7-11个碳原子的芳香双环基，例如萘、茚等。芳香双环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“C7-11芳香杂双环基”是指具有具有7-11个碳原子的芳香杂双环基，例如喹啉、异喹啉、苯并噻唑等。芳香杂双环基的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“Cl-8烷基”是指具有1-8个碳原子的烷基链，例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。Cl-8烷基碳的每个氢可被进一步规定的取代基替换。
“前药”是指通过与酶、胃酸等在生理条件下在活体内例如通过各自在酶催化下进行的氧化、还原、水解等反应转化为本发明化合物的衍生物。
“代谢物”是指在细胞或有机体优选人中源自本发明任意化合物的所有分子。
“同位素衍生物”是指与构成化合物之一或多个原子处以非天然比例含有同位素的所述的化合物。例如氘(2H或D)、碳-13(13C)、氮-15(15N) 等。
“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂物理结合的化合物形式。此物理结合包含氢键结合。常规溶剂包含水、乙醇、甲醇、乙酸等。式（I）化合物可以结晶形式制备且可呈溶剂合物形式（例如水合形式）。适宜溶剂合物包含药学可接受的溶剂合物( 例如水合物)，且进一步包含化学计量溶剂合物及非化学计量溶剂合物。在某些情形下，例如当一个或多个溶剂分子纳入结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够解离。“溶剂合物”涵盖溶液相及可解离溶剂合物。代表性溶剂合物包含水合物、乙醇合物及甲醇合物等。
对于式(I)化合物，本发明还包括所有比例的所有互变异构体和立体异构体形式及一起以任意比例作为其混合物，及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物。
对于式(I)的化合物可通过本领域公知的方法例如通过液相色谱分离异构体。适用于通过使用例如手性固定相的对映异构体。另外，对映异构体可通过将其转化为非对映异构体来分离，即与对映异构体纯的辅助化合物偶联，随后分离所得非对异构体并裂解辅助残基。或者，可使用光学纯的起始材料从立体选择性合成获得式(I)化合物的任意对映异构体。
式(I)化合物可以晶体或无定形形式存在。此外，式(I)化合物的某些晶体形式可以多晶型形式存在，其包括在本发明范围内。可以使用许多常规分析技术包括但不限于单晶X-射线粉末衍射(XRPD)图、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热法(DSC)、热重分析(TGA)和固体核磁共振(ssNMR)表征来区分式(I)化合物的多晶型。
式(I)化合物的药学可接受的盐，包含一个或多个碱性或酸性基团，本发明还包括其相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是其药学上可利用的盐。因此，包含酸性基团的式(I)化合物能根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更精确的实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。可存在并可根据本发明以其与无机酸或有机酸的加成盐的形式使用包含一个或多个碱性基团，即能被质子化的基团的式(I)化合物。适当酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、苯甲酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等以及本领域技术人员已知的其他酸。如果式(I)化合物在分子内同时包含酸性和碱性基团，本发明还包括除了提及的盐形式之外的内盐或内铵盐（两性离子）。式(I)的各个盐能由本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过使这些与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进行阴离子交换或阳离子交换获得。本发明还包括式(I)化合物的所有盐，其由于低生理学相容性不直接适用于药物，但是其可例如用作化学反应的中间体或用于制备药学上可接受的盐。
在本发明中，术语“药学上可接受的”是指相应的化合物、载体或分子适于给予人。优选地，该术语是指由管理机构例如CFDA（中国）、EMEA（欧洲）、FDA (美国)等任意国家管理机构认证的用于哺乳动物优选人。
“药物组合物”在用作药物时，本发明式（I）化合物及式（I）化合物的盐、同位素衍生物、代谢物、前药、溶剂合物与具有生物活性和或不具有生物活性物质组成的组合物作为JAK抑制剂在治疗或预防免疫、自身免疫性或变应性病症、增生疾病或增殖性疾病、炎症、过敏病症、移植排斥、免疫介导中的应用。
本发明的药物组合物可以含有一种或多种药学上可接受的载体，可用作制成注射和非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。所述载体包括药学领域所有的可用于制成注射和非注射给药途径的药物制剂，例如稀释剂、润湿剂、填充剂、粘合剂、湿滑剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、阻滞剂、吸附剂、助悬剂、絮凝剂、反絮凝剂、乳化剂、常用基质、增溶剂、助溶剂、潜溶剂、防腐剂、矫味剂、着色剂、抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、等渗调节剂、PH调节剂、金属离子络合剂、硬化剂、增稠剂、吸收促进剂等。
本发明式(I)化合物和药物组合物可制成注射或非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。适于皮下注射、肌肉注射、静脉注射、口服、肺部（鼻或口腔吸入）、直肠、局部、肠胃外、关节内、眼部、鼻腔给药等，虽然在任意给定情况下最适当的途径将依赖于要治疗的疾病状态的性质和严重程度以及活性成分性质。它们可以方便地存在于单一剂型中，并且由药学领域公知的任意方法制备。
本发明中与蛋白酪氨酸激酶受体相关的疾病为增殖性疾病如实体瘤或血癌等。
因此，本发明的化合物及其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，及包含所述化合物的药物组合物，用于预防或治疗与蛋白酪氨酸激酶受体相关的疾病的方法。
本发明有益的效果
通过本发明技术方案的实施，结果表明本发明所述的化合物式（I）具有良好的抑制蛋白酪氨酸激酶受体活性，无细胞毒性。
具体实施方式
实施例1：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成路线：
合成方法：
取一定量的2-甲氧基-5-硝基苯酚和一定量的无水碳酸钾加入三颈瓶中，再加入N，N-二甲基甲酰胺，磁力搅拌下缓慢滴加一定量的4-溴甲基派啶，将体系升温至40℃反应过夜，倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，滤饼用碱水洗至滤液不发黄为止，晾干，得4-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基甲基)-哌啶，产率70-80%；
取一定量的4-(2-甲氧基-5-硝基-苯氧基甲基)-哌啶，铁粉，氯化铵，乙醇和水加入置三颈瓶中，氮气保护下，回流反应，趁热过滤，滤液减压浓缩，加水、乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥浓缩得4-甲氧基-3-(哌啶-4-基甲氧基)-苯胺，产率70-80%；
取一定量的4-甲氧基-3-(哌啶-4-甲氧基)-苯胺、5-（甲氧基亚氧基）-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮和异丙醇置反应瓶中，加热回流反应，冷却，过滤，得5-{[4-甲氧基-3-(派啶 -4-基甲氧基)-苯胺]-亚甲基}-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮，产率50-60%；
取一定量的5-{[4-甲氧基-3-(派啶 -4-基甲氧基)-苯胺]-亚甲基}-2,2-二甲基-[1,3]二氧六环-4,6-二酮、联苯、二苯醚置反应瓶中，加热反应，反应完毕后将体系降温，加入乙醚，有大量固体析出，得6-甲氧基-7-（4-哌啶－基甲氧基）喹啉-4-醇，产率70-80%；
取一定量的6-甲氧基-7-（4-哌啶－基甲氧基）喹啉-4-醇、三氯氧磷置反应瓶中，加热回流，减压旋干，用无水硫酸钠干燥得4-氯-6-甲氧基-7-（4-哌啶－基甲氧基）-喹啉，产率75-85%；
取一定量的4-氯-6-甲氧基-7-（4-哌啶－基－甲氧基）-喹啉、4-氨基-2-氟-苯酚、二苯醚置反应瓶中，加热反应，反应完毕后冷却至室温，过滤，得3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯胺，产率80-90%；
取一定量的3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯胺、环丙烷-1，1-二甲酰氯、四氢呋喃置反应瓶中，反应，旋干，得1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶 -4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基氨基甲酰基}-环丙烷甲酰氯，产率70-80%；
1-{3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶 -4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基氨基甲酰基}-环丙烷甲酰氯、4-氟-苯胺置反应瓶中，反应，旋干，得环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺，产率75-85%。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.74(2H),δ2.0(1-NH),δ1.46(2H),δ2.74(2H),δ2.0(1-NH),δ2.74(2H),δ1.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H)
实施例2：环丙烷-1,1-二羧酸 (3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(2-氧-2-苯基-乙基)-环己基甲氧基]-喹啉-4-氧基}-苯基)-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法:
合成方法：
取一定量的7-溴-4，6-二甲氧基-喹啉、2-(4-硝基-环己基)-1-苯乙酮、乙醇、氯化铵、水置反应瓶中，氮气保护下反应，过滤，滤液浓缩，加乙酸乙酯萃取，旋干，得2-{4-[2-(4,6-二甲氧基-喹啉-7-基）乙基]环己-1-苯基乙酮，产率78-87%；
在氮气和冰浴条件下，将一定量的2-{4-[2-(4,6-二甲氧基-喹啉-7-基）乙基]环己-1-苯基乙酮和环丙烷-1，1-二羧酸（4-氟-苯基）-酰胺（3-氟-苯基）-酰胺置反应瓶中，加四氢呋喃溶解，常温反应，旋干，加水、乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得环丙烷-1,1-二羧酸 (3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(2-氧-2-苯基-乙基)-环己基甲氧基]-喹啉-4-氧基}-苯基)-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺，产率75-86%。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ1.94(1H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ1.40(2H),δ1.40(2H),δ2.51(2H),δ7.89(1H),δ7.34(1H),δ7.44(1H),δ7.34(1H),δ7.89(1H)
实施例3：环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(环戊二烯-1,3-二烯基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ4.61(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ6.50(1H),δ6.40(1H),δ2.90(2H),δ6.49(1H)
实施例4：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(3-羟基-环戊二烯-1,3-二烯基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ4.61(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ6.40(1H),δ2.90(2H),δ15.0(1-OH),δ6.5(1H)
实施例5：{4-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基氨酸甲酰基)-环丙烷甲酰氯]-氨基}-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-氧基]-哌啶-1-基}-乙酸
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.42(2H),δ2.42(2H),δ1.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.30(2H),δ11.0(1-OH)
实施例6：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.90(1H),δ7.42(1H),δ8.55(1H),δ8.70(1H)
实施例7：环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ1.46(2H),δ3.34(2H),δ3.34(2H),δ1.46(2H),δ2.02(3H)
实施例8：环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(5-乙基-2氢-吡咯-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ4.61(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.96(1H),δ6.96(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ2.0(2H),δ1.4(2H),δ0.9(3H),δ5.0(1H)
实施例9：{4-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基氨酸甲酰基)-环丙烷甲酰氯]-氨基}-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.30(2H),δ11.0(1-OH)
实施例10：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(1-甲基乙酰胺-哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ2.00(1H),δ1.46(2H),δ2.24(2H),δ2.24(2H),δ1.46(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ3.25(2H),δ8.0(1-NH),δ3.71(3H)
实施例11：环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(6-乙基-吡啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.82(1H),δ7.33(1H),δ8.73(1H),δ2.92(2H),δ1.24(3H)
实施例12：环丙烷-1,1-二羧酸 [4-(7-环己基甲氧基-6-甲氧基-喹啉-4-氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ3.90(2H),δ1.94(1H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ1.40(2H),δ1.44(2H),δ1.44(2H),δ1.40(2H)
实施例13：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-氟-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.17(1H),δ6.90(1H),δ6.90(1H),δ7.17(1H)
实施例14：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4氢-吡唑-3-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ4.0(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.5(1H),δ1.4(2H)
实施例15：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(2-氟-嘧啶-5-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ8.7(1H),δ8.7(1H)
实施例16：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(2-羟基-嘧啶-5-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ8.12(1H),δ8.12(1H),δ5.0(1H)
实施例17：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-羟基-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.02(1H),δ6.66(1H),δ6.66(1H),δ7.02(1H),δ5.0(1-OH)
实施例18：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-羟甲基-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.12(1H),δ7.12(1H),δ7.12(1H),δ4.79(2H),δ2.0(1-OH)
实施例19：环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-甲胺基-苄氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ6.97(1H),δ6.36(1H),δ6.97(1H),δ4.0(1-NH),δ2.78(3H)
实施例20：环丙烷-1,1-二羧酸 (3-氟-4-{7-[3-(2-氟-乙基)-苄氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-氧基}-苯基)-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
化合物结构：
合成方法参照实施例1。
1H-NMR(400MHZ,CDCl3, TMS, ppm):
δ7.29(1H),δ7.32(1H),δ8.55(1H),δ6.47(1H),δ3.73(3H),δ5.20(2H),δ6.69(1H),δ7.24(1H),δ7.18(1H),δ8.0(1-NH),δ8.0(1-NH),δ7.62(1H),δ6.95(1H),δ6.95(1H),δ7.62(1H),δ0.90(2H),δ0.90(2H),δ7.05(1H),δ7.05(1H),δ7.14(1H),δ7.01(1H),δ2.75(2H),δ4.42(2H)
实施例21：酪氨酸激酶活性抑制体外筛选试验
研究化合物对酪氨酸激酶活性抑制，用IC50表示。
实验方法：酶反应底物PolyB4：1用无钾离子的PBS稀释成20μg/ml，包被酶标板置37℃反应12-16小时，弃去孔中液体；T-PBS洗板三次，每次10分钟；于37℃烘箱中干燥酶标板；在包被好酶标板孔内加入受试样品（受试样品先用DMSO配制成10-2M的储备液，分装后存放于-20℃，临用前用反应液缓冲液稀释到所需浓度，加至实验孔内，使其在100μl反应体系中达到相应的终浓度）；加入ATP和受试酪氨酸激酶（加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液，加入用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶）；将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1小时，反应结束后T-PBS洗板三次；加入抗体，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠，37℃摇床反应30分钟，T-PBS洗板三次；加入OPD显色液，室温避光反应1-10分钟；加入2M HB2SOB4 50μl中止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测AB490值。
表1 对酪氨酸激酶活性抑制IC50（nM）
注：1.（A）20nM 或更小；
2.（B）>20nM 至100nM；
3.（C）> 100nM
实施例22 ：对人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用
取人胃癌细胞SNU-5、肝癌细胞Hep-G2、肺癌细胞EBC-1、胃癌细胞BGC-823、脑星形胶质母细胞瘤U87MG、宫颈癌细胞Hela、乳腺癌细胞Bcap-37，将化合物用DMSO配制成20mM的溶液，将系列化合物和紫杉醇（储液0.2mM）用DMSO 3倍梯度稀释（10个浓度）；分别取5μl梯度稀释好的化合物溶液和紫杉醇加入到495μl含有10% FBS的培养基中，配制成2X待测化合物。
取100μl含2X待测化合物、紫杉醇加到96孔板相应孔中，二氧化碳细胞培养箱培养72小时。
去除培养基，每孔加入XTT工作液（0.3mg/ml XTT；0.00265mg/ml PMS）150μl，二氧化碳培养箱中放置2小时，微孔板振荡器震荡5分钟，酶标仪450nm读取吸光值，计算化合物对人肿瘤细胞的抑制率（%），求得IC50值（μM）。结果见表2。
表2 对人肿瘤细胞体外增殖的抑制作用（IC50，μM）
实施例23 ：细胞毒性试验
实验原理：CCK8中的wst-8在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物（formazan）。颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nm波长处测定OD值，间接反映活细胞的数量，用于测定化合物的细胞毒性。
实验方法：根据实验过程中流式细胞仪及显微镜的形态观察，各化合物毒性非常小。为了进一步定量确认化合物毒性，用CCK-8的方法检测了HELA细胞的增殖，详细方法如下：将化合物按照10个不同浓度用DMSO稀释，取100ml稀释后的化合物加入96孔板；将HELA细胞调整到2×105/ml，取100ml细胞加入到上述已经加入化合物的96孔板中，混匀后，37℃细胞培养箱孵育24小时；向每孔加入20μl CCK溶液；将培养板在培养箱内孵育4小时；用酶标仪测定在450nm处的吸光度。
实验结果：各化合物均没有浓度依赖性地改变细胞数量，表明这些化合物对HELA细胞无毒性。结果见表3。
表3 细胞毒性实验结果
以上所述仅是本发明的优选实施方式，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种式（I）的新化合物：
（I）
包括其药学上可接受的盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，其中：
环A为3-10元含氮杂环、3-10元含氮氧杂环、C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基；其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R1取代；
R1是H、OH、NO2、NH2、CN、NO2、CF3、COOH、COOR3R4、CONR3、COR3、R3OH、卤素、C1-8烷基；其中C1-8烷基任选被一个或多个相同或不同的R2取代；
R2是H、OH、NO2、NH2、CF3、COOH、卤素、C1-8烷基；
R3是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R1取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R2取代；
R4是H、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基，其中C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基任选被一个或多个相同或不同的R1取代；C3-7环烷基、C5-7芳香环基、C5-7芳香杂环基、C7-11芳香双环基、C7-11芳香杂双环基，其中这些环上任选被一个或多个相同或不同的R2取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中式（I）所述化合物选自：
环丙烷-1,1-二羧酸 (3-氟-4-{6-甲氧基-7-[4-(2-氧-2-苯基-乙基)-环己基甲氧基]-喹啉-4-氧基}-苯基)-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(环戊二烯-1,3-二烯基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(3-羟基-环戊二烯-1,3-二烯基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
{4-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基氨酸甲酰基)-环丙烷甲酰氯]-氨基}-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-氧基]-哌啶-1-基}-乙酸
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(吡啶-3-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(1-乙酰基-哌啶-4-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(5-乙基-2氢-吡咯-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
{4-[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟-苯基氨酸甲酰基)-环丙烷甲酰氯]-氨基}-苯氧基)-6-甲氧基-喹啉-7-氧基甲基]-哌啶-1-基}-乙酸
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(1-甲基乙酰胺-哌啶-4-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {4-[7-(6-乙基-吡啶-3-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-3-氟-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 [4-(7-环己基甲氧基-6-甲氧基-喹啉-4-氧基)-3-氟-苯基]-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-氟-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4氢-吡唑-3-基甲氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(2-氟-嘧啶-5-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(2-羟基-嘧啶-5-基甲氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-羟基-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[7-(4-羟甲基-苄氧基)-6-甲氧基-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 {3-氟-4-[6-甲氧基-7-(4-甲胺基-苄氧基)-喹啉-4-氧基]-苯基}-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺
环丙烷-1,1-二羧酸 (3-氟-4-{7-[3-(2-氟-乙基)-苄氧基]-6-甲氧基-喹啉-4-氧基}-苯基)-酰胺 (4-氟-苯基)-酰胺。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其是各类晶型，包括但不限于结晶、无定形及其他各类晶型。
4.一种药物组合物，包括权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物以及可药用载体或赋型剂，任选与一种或多种其他药物组合物结合。
5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或如权利要求4所述的药物组合物，其可制成注射或非注射给药途径的药物制剂和药物剂型。
6.用作药物的如权利要求1-3中任一项所述的化合物或如权利要求4或5所述的药物组合物。
7.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或如权利要求4或5所述的药物组合物，其用于在人体患者中预防或治疗与蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等有关疾病。
8.如权利要求6或7所述的化合物或药物组合物，其中所述与蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等有关疾病选自：为人和动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌。
9.如权利要求1-3中任一项所述的化合物或如权利要求4或5所述的药物组合物，其可作为蛋白酪氨酸激酶受体抑制剂应用在医学、药学、生物学、生理学、生化学等实验中。
10.一种如权利要求1-3中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药、代谢物、同位素衍生物和溶剂合物，或如权利要求4或5所述的药物组合物用于治疗与蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等相关的疾病和病症的方法。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述与蛋白酪氨酸激酶受体尤其是与c-Met、VEGF等相关的疾病和病症选自：为人和动物细胞增殖性相关的实体瘤或血癌。
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