JP7300552B2 - 縮合環ピリミジンアミノ化合物、その調製方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents

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Description

本出願は、出願日が２０１９年７月１９日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０６５４５９１．７、及び出願日が２０２０年７月１３日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０６６７２７１．８の優先権を主張する。本出願は、上記の中国特許出願の全文を引用する。
（技術分野）
本発明は、生物医学の技術分野に属し、縮合環ピリミジンアミノ化合物、その調製方法、医薬組成物及び使用に関する。
肺線維症（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＰＦ）などのさまざまなタイプの線維症は、線維芽細胞（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、Ｆｂ）の増殖と大量の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の蓄積を特徴としている。職業性粉塵（ＳｉＯ２など）、放射線障害、及び特定の薬剤（ブレオマイシン）など、多くの要因が肺線維症を引き起こす可能性があり、さらに、病因不明の肺線維症－特発性肺線維症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ、ＩＰＦ）もある。その原因が異なるが、線維症の発症と結果は基本的に類似していて、つまり、下気道の炎症細胞の浸潤から始まり、肺胞上皮細胞と血管内皮細胞に徐々に損傷を与え、筋線維芽細胞（ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ、ＭＦ）及びＩＩ型肺胞上皮細胞の増殖によるサイトカインなどの放出を伴い、細胞外マトリックスタンパク質及びコラーゲンの沈着をもたらし、最終的には肺構造に損傷を引き起こす。肺線維症の後期はしばしば心臓と肺の機能障害と死を引き起こし、人間に非常に有害である。現在、肺線維症の正確なメカニズムはまだ不明であり、早期の予防と治療に画期的な進歩はない。
ジスコイジンドメイン受容体（ｄｉｓｃｏｉｄｉｎｄｏｍａｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、ＤＤＲｓ）は、受容体型プロテインチロシンキナーゼ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅｓ、ＲＴＫｓ）である。現在、当該ファミリには、ＤＤＲ１とＤＤＲ２の２つのメンバーが含まれていることが発見された。
ジスコイジンドメイン受容体は、体の正常な発達と密接に関連している。マウスの全身性ジスコイジンドメイン受容体遺伝子をノックアウトすると、マウスの胚は正常に発達するが、遺伝子のノックアウトは広範囲の組織及び臓器の欠陥をもたらす。ジスコイジンドメイン受容体遺伝子の欠失から直接生じる最も顕著な表現型は、骨のサイズ、体重の大きさ、脂肪量などの体のサイズの変化である。ＤＤＲ１遺伝子をノックアウトすると、腓骨の石灰化が減少し、乳腺の形態が変化して、授乳障害が発生し、胚盤胞が子宮壁に着床できず、生殖障害が引き起こされる。ＤＤＲ２遺伝子をノックアウトすると、軟骨細胞の増殖の減少を引き起こして、骨の成長の欠陥を引き起こし、線維芽細胞の増殖が減少して、創傷が治癒しなくなる。従って、ジスコイジンドメイン受容体は、正常な骨の発達、乳腺の分化、及び胚盤胞の着床にとって非常に重要である。ジスコイジンドメイン受容体は、体の発達から成熟までのさまざまな段階で重要な役割を果たす。細胞及び組織の分布では、ＤＤＲ１とＤＤＲ２は有意な特異生を持っている。ＤＤＲ１の発現は主に上皮細胞に制限されているが、ＤＤＲ２の発現は主に間葉系細胞に制限されている。免疫細胞及び発達中の神経系におけるジスコイジンドメイン受容体の幅広い発現に加えて、ＤＤＲ１はマウス及びヒトの脳、肺、腎臓、脾臓、胎盤などの組織でのみ高度に発現されるが、ＤＤＲ２は骨、心臓、筋肉、腎臓、及び肺で高度に発現される。さらに、異なる組織では、異なるサブタイプの分布にも有意な差異性がある。ＤＤＲ１ｂは主に胚及び成体組織で発現するが、ＤＤＲ１ａはヒト乳がん細胞及び神経膠腫細胞で高度に発現する。ジスコイジンドメイン受容体が、人体で広く発現しているため、器官の発達の調節、細胞接着、分化、増殖、遊走に影響を及ぼし、マトリックスメタロプロテイナーゼの発現及び上皮間葉の転換を調節し、細胞外マトリックスのリモデリング等で重要な役割を果たす。ジスコイジンドメイン受容体の異常な活性化は、病気につながる可能性がある。現在の研究により、ジスコイジンドメイン受容体が、シグナル伝達経路の活性化を通じて、腫瘍、線維症、アテローム性動脈硬化症、変形性関節症、及びその他の疾患の発生と進行を調節していることが示された。
ジスコイジンドメイン受容体の変異と発現レベルの変化は腫瘍の発生によく見られ、これは、それらが同じ腫瘍のさまざまな段階又はさまざまな腫瘍の種類で腫瘍の発生を促進する上で重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。図に示されているように、ジスコイジンドメイン受容体は、腫瘍細胞の増殖とアポトーシスにおいて異なる役割を果たす。ＤＤＲ１は、悪性腫瘍細胞と非悪性腫瘍細胞の両方で腫瘍細胞の増殖と成長を促進することができ、例えば、ヒト結腸直腸癌、ヒト神経膠腫細胞、乳癌などの悪性腫瘍細胞で、腫瘍細胞の増殖とアポトーシスを促進することができるが、ＤＤＲ１がいくつかの腫瘍細胞において腫瘍細胞の増殖と成長を阻害する可能性があるといういくつかの文献報告もある。ＤＤＲ２は、ヒト扁平上皮細胞癌、結腸癌などの細胞の増殖と成長を促進することができる。上皮－間葉転換は、胚発生、組織リモデリング、慢性炎症反応、さまざまな線維性疾患、及び癌転移において重要な役割を果たす。上皮－間葉転換により、上皮細胞は細胞極性を失い、同時にマトリックス膜への結合などの上皮表現型を失い、それによって移動及び侵入する能力を獲得し、同時にアポトーシスに抵抗し、細胞外マトリックスを分解する能力を獲得する。ジスコイジンドメイン受容体は、上皮－間葉転移において重要な役割を果たし、ヒト肺癌細胞におけるジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ１及びＤＤＲ２）のノックアウトは、上皮－間葉系転移の発生を阻害する可能性がある。［３８］ジスコイジンドメイン受容体の１つの重要な機能は、細胞接着の調節である。細胞外マトリックスのコラーゲンへの腫瘍細胞の接着を促進することにより、シグナル伝達経路を開始させ、カスケード反応を増幅し、これにより、ミオシンの収縮とアクチンの重合を引き起こして、腫瘍細胞を拡散させる。［３９、４０］腫瘍の細胞外マトリックス微小環境の変化により、腫瘍細胞は攻撃的な表現型を獲得することができる。細胞外マトリックスへの腫瘍細胞の侵入は、複数の遺伝子が関与する複雑なプロセスであるが、最終的には、細胞外マトリックスの受容体と細胞外マトリックスにおけるマトリックスメタロプロテイナーゼに依存する。腫瘍細胞は、組織バリアを突破するために細胞外マトリックスを破壊する必要がある。腫瘍細胞では、ディスコイジン受容体が正常な細胞とマトリックスとの間のシグナル伝達を妨害し、それによって腫瘍細胞の遊走と浸潤を促進する。
国内外のさまざまな種類の線維症臨床サンプル患者の組織検体を分析することにより、さまざまな肺線維症組織におけるコラーゲン受容体の分布と含有量が明らかになった。線維性組織では、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、インテグリンα１、インテグリンα１０などの４つのコラーゲン受容体遺伝子のｍＲＮＡ発現レベルが正常肺組織よりも有意に高く、その中で最も顕著なのは、ＤＤＲ２発現の平均レベルがほぼ１００倍を超えており、ｍＲＮＡ発現レベルにより、順番はＤＤＲ１、インテグリンα１、インテグリンα１０である。ジスコイジンドメイン受容体ファミリーＤＤＲ１及びＤＤＲ２は、正常な肺組織では非常に低いレベルで発現し、異なることは、特発性肺線維症においてＤＤＲ２の発現は非常に有意で、すべての症例ではＤＤＲ２のｍＲＮＡ含有量はいずれも正常な肺組織よりも有意に高かくなり、かつタンパク質レベルも大幅に増加した。ＤＤＲ１は個人によって大きく異なるが、特発性肺線維症患者の肺組織におけるインテグリンα１、インテグリンα１０のｍＲＮＡの発現レベルは正常な肺組織よりも低くなっている。
現在、ジスコイジンドメイン受容体を標的とする肺線維症のメカニズムに関する研究は、主に遺伝子欠失マウスモデルの確立に焦点を合わせている。特発性肺線維症モデルでは、ＤＤＲ２は肺線維症を促進する重要な要因である。ＤＤＲ２のタンパク質及びｍＲＮＡレベルは、Ｉ型コラーゲン及びブレオマイシンで誘発された肺線維症モデルの両方で有意にアップレギュレートでき、ＤＤＲ２遺伝子の欠失は肺線維症損傷の程度を有意に減少させる。ＤＤＲ１の発現は主に上皮細胞とマクロファージに集中するが、ＤＤＲ２はＴＧＦ－β刺激後の肺線維芽細胞、肺線維症中の筋線維芽細胞のような間質細胞で高度に発現し、肺線維症において、Ｉ型コラーゲンに誘導されるＤＤＲ１の発現は、主にＤＤＲ２受容体の活性化後のシグナル伝達に依存し、これは、ＤＤＲ２が初期段階と後期段階の両方でより重要な役割を果たすことを暗示する。
ＤＤＲ２は、活性化と不活性化の方法を通じて筋線維芽細胞の活性化を調節することができる。ＴＧＦ－βは、筋線維芽細胞の活性化を誘導できる最も重要なサイトカインの１つである。線維症の全過程において、ＴＧＦ－β１の発現レベルは最初に増加し、次に減少する傾向がある。ＴＧＦ－βの発現は、炎症反応が最も重篤な期間にピークに達す。一方、コラーゲンは、炎症の後期、すなわち線維症の段階で多量に発現し始める。ＴＧＦ－β誘導又はコラーゲン刺激の場合、ＤＤＲ２はさまざまなシグナル伝達経路を介して線維症の進行を調節する。炎症の初期及び中期では、ＤＤＲ２受容体自体は、ＴＧＦ－β１によって誘導されるｐ３８／Ａｋｔのリン酸化を調節することにより、活性化に依存しない方式で筋線維芽細胞の形成を促進することができる。線維症の段階では、ＤＤＲ２は活性化に依存する方式で、細胞外マトリックス内の大量のコラーゲンを感知することにより、下流のＥｒｋ１／２経路を活性化して筋線維芽細胞を活性化し、肺線維症のプロセスを加速する。
ＤＤＲ２は、内皮細胞の活性と血管新生の重要な調節因子である。［１２０］線維症のプロセスにおいて、ＤＤＲ２の過剰発現は、臍帯静脈内皮細胞の体外増殖、遊走を促進し、ＶＥＧＦＲで誘発された血管新生を促進する可能性がある。ＤＤＲ２は、血管新生を促進する血管内皮増殖因子、ヒトアンジオポエチン、及び線維芽細胞増殖因子の発現を調節することにより、肺線維症のプロセスで血管新生のプロセスを調節することができる。同時に、ＤＤＲ２は肺線維症の組織修復プロセスを調節することもできる。
アテローム性動脈硬化症は、一般的な心血管及び脳血管疾患の１つであり、罹患率と致死率が高いため、徐々に注目を集めている。炎症反応はアテローム性動脈硬化症の発生と進行に重要な役割を果たし、ジスコイジンドメイン受容体はアテローム性動脈硬化症の炎症反応の調節に関与している。ＤＤＲ１は、炎症細胞の浸潤と蓄積を調節し、仮足を伸ばして３次元コラーゲンネットワークを介した遊走速度を高め、ジスコイジンドメイン受容体のコラーゲンへの接着と浸潤を高め、マクロファージの内皮下への凝集と炎症細胞の浸潤を促進し、最終的にアテローム性動脈硬化症の発生につながる。さらに、ＤＤＲ１は、細胞の分化を調節して、ケモカインとサイトカインを産生し、ＤＤＲ１シグナル伝達経路を継続的に活性化することによって、アテローム性動脈硬化症の進行を促進する。ＤＤＲ２は、ヒト樹状細胞機能の活性化を特異的に媒介し、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１２、ＩＦＮ－αなどのサイトカインのレベルを上げることにより、抗原取り込み能力を高めるとともに、Ｔリンパ球の浸潤を活性化する。アテローム性動脈硬化症のモデルでは、マクロファージにおけるＤＤＲ２の発現レベルは大幅に増加し、ＤＤＲ２がアテローム性動脈硬化症の発生と進行にも重要な役割を果たしていることを証明している。平滑筋細胞は、アテローム性動脈硬化症において重要な役割を果たす。成熟した動脈血管平滑筋細胞は、炎症性刺激下で収縮性平滑筋細胞から分化度の低い分泌性平滑筋細胞に脱分化し、継続的な増殖と脱分化を経て、内膜に移動して細胞外マトリックスタンパク質を大量に合成し、アテローム性動脈硬化の発生につながる。平滑筋細胞によって産生されるＩ型コラーゲン及びＩＩＩ型コラーゲンは、弾性回復力、引張強度、及びプラークの安定性を維持することにより、平滑筋細胞の表現型の形質転換及び炎症性細胞の凝集を促進する。アテローム硬化性プラークでは、平滑筋細胞上のジスコイジンドメイン受容体はさまざまなコラーゲンと結合でき、これはジスコイジンドメイン受容体が平滑筋細胞の表現型変換の調節に関与し、増殖、移動、及び平滑筋細胞が関与する細胞外マトリックスの合成の促進に重要な役割を果たしていることを意味する。アテローム性動脈硬化症のプラークの安定性は、心筋梗塞、心臓突然死、及び脳卒中などの末期イベントを予防する重要な要素である。細胞外マトリックスの蓄積は、アテローム性動脈硬化症のプラークを安定させる重要な因子である。アテローム性動脈硬化症の後期では、プラークの安定性はコラーゲン分解酵素--細胞外マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の影響を受ける。ジスコイジンドメイン受容体は、平滑筋細胞及びマクロファージによるＭＭＰ－１、ＭＭＰ－２、ＭＭＰ－８、及びＭＭＰ－９などのマトリックスメタロプロテイナーゼの産生を調節することによって細胞外マトリックスを分解し、それによってアテローム性動脈硬化症のプラークを不安定にし、プラークを破裂させる。
関節リウマチは、関節滑膜炎を主な特徴とし、過度の滑膜過形成及び激しい炎症の繰り返しにより関節軟骨及び骨が破壊される自己免疫疾患である。ジスコイジンドメイン受容体ＤＤＲ２は、関節リウマチの滑膜組織で特異的に高度に発現している。ＩＩ型コラーゲンの刺激下で、ＤＤＲ２は、軟骨を破壊できるマトリックスメタロプロテイナーゼ－１又は１３を滑膜細胞に過剰発現させることができる。実験によると、関節軟骨の間質成分はＩＩ型コラーゲンであり、異常な免疫状態では、関節腔内での崩壊によって非常に少量のＩＩ型コラーゲンが生成され、コラーゲンがＤＤＲ２に作用し、マトリックスメタロプロテイナーゼ－１又は１３の過剰発現を引き起こし、関節軟骨に損傷を与える。溶解したＩＩ型コラーゲンはＤＤＲ２の過剰発現とＭＭＰ－１の分泌を再刺激し、このサイクルが繰り返され、カスケード効果のある悪循環を形成する。研究によると、適切な受容体遮断薬は、ＩＩ型コラーゲンのＤＤＲ２への結合を効果的に遮断し、それによって軟骨の破壊を軽減できることが示されている。これは、関節リウマチの治療のための新しいアイデアを提供する。
特許出願ＷＯ２０１６／０５１１８６Ａ１は、縮合環ピリミジンアミノ化合物を開示し、具体的に下記の構造を有する化合物を開示している。当該化合物はｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤であり、炎症によって引き起こされる疾患の治療に使用できる。
Figure 0007300552000001
国際特許公開第２０１６／０５１１８６号
本発明が解決しようとする技術的問題は、既存のＤＤＲｓ阻害剤の構造が単一である欠陥を克服することであり、縮合環ピリミジンアミノ化合物、その調製方法、医薬組成物及び使用を提供する。本発明の縮合環ピリミジンアミノ化合物は、ＤＤＲｓ、特にＤＤＲ２に対して良好な阻害活性を有し、肺の炎症及び肺線維症に対して良好な治療効果を有する。
本発明は、下記の技術的解決策によって上記の技術的問題を解決する。
本発明は、下記の構造を有する式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを提供し、
Figure 0007300552000002
 ここで、Ｘは水素又はアミノであり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキル、又は、未置換若しくはＲ３－４に置換されたＣ６－１０アリール縮合「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～８員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して重水素、ヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ３－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ３－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－１－５に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～６員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－３及びＲ３－４は独立して水素又は１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３－１－１～Ｒ３－１－５は独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１－１－１は、ヒドロキシ、
Figure 0007300552000003
 Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、又は、－ＮＲ３－１－１－１’Ｒ３－１－１－１’’であり、Ｒ３－１－１－１’及びＲ３－１－１－１’’は独立して水素又はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｒ１は水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリール、未置換若しくはＲ１－３に置換されたヘテロシクロアルキル、未置換若しくはＲ１－４に置換されたヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－５に置換されたＣ３－７シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－６に置換されたＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－７に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個であり、炭素原子の数が１～６個である」Ｃ１－６ヘテロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌの左端は
Figure 0007300552000004
 に連結され、右端はＲ３に連結されており、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、Ｃ１－４アルキル、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～２個であり、炭素原子の数が１～４個である」Ｃ１－４ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～２個である３～７員の」ヘテロシクロアルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して重水素、未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又はＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１～Ｒ１－１－５は独立してヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１－３～Ｒ１－７は独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－４アシルオキシ－Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ヒドロキシアルキルである。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が化学結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１が存在する場合、前記Ｒ３－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１に置換されたＣ６－１０アリールは好ましくは、
Figure 0007300552000005
 である。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－２が存在する場合、前記Ｒ３－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは好ましくは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、より好ましくはピラゾリル、
例えば、
Figure 0007300552000006
 である。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールは好ましくは
Figure 0007300552000007
 である。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｒ３－３の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－３が存在する場合、前記Ｒ３－３は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであってもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－８シクロアルキルはＣ３－６シクロアルキルであってもよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよく、例えば、シクロペンチルである。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｒ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルは
Figure 0007300552000008
 であってもよい。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは－ＣＦ３、又は、
Figure 0007300552000009
 である。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは－ＣＦ３、
Figure 0007300552000010
 又は

Figure 0007300552000011
 である。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３－３が１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記ハロゲンの数は１、２又は３個であってもよい。
本発明において、Ｒ３－３が１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ３－３が１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであってもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ３－３が１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルは－ＣＦ３である。
本発明において、Ｒ３－１－１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ３－１－１が未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記Ｒ３－１－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－１－１が未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の数が１個又は２個である５～６員の」ヘテロシクロアルキルであってもよく、また、ピペラジニルであってもよい。
本発明において、Ｒ３－１－４がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ３－１－１－１がＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、エチルであってもよい。
本発明において、Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは好ましくは
Figure 0007300552000012
 である。
本発明において、Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは好ましくは
Figure 0007300552000013
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１に置換されたＣ６－１０アリールは好ましくは
Figure 0007300552000014
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－２が存在する場合、前記Ｒ１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは好ましくは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、より好ましくはピラゾリル、
例えば、
Figure 0007300552000015
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２に置換されたヘテロアリールは好ましくは、
Figure 0007300552000016
 である。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは、
Figure 0007300552000017
 である。
本発明において、Ｒ１－１がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは好ましくはＣ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、より好ましくはメトキシである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルは好ましくはＣ３－６シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは好ましくは
Figure 0007300552000018
 である。
本発明において、Ｒ１－１が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は好ましくは－Ｎ（Ｍｅ）２である。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは、
Figure 0007300552000019
 である。
本発明において、Ｒ１－２がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは好ましくはＣ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、より好ましくはメトキシである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルは好ましくはＣ３－６シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは好ましくは
Figure 0007300552000020
 である。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－３の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－３が存在する場合、前記Ｒ１－１－３は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の数が１個又は２個である５～６員の」ヘテロシクロアルキルであってもよく、ピペリジルであってもよい。
本発明において、Ｒ１－２が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は好ましくは－Ｎ（Ｍｅ）２である。
本発明において、Ｒ１－１－２がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ１－１－３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、また、メチルであってもよい。
本発明において、Ｒ１－１－４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ１－１－５がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ４－１～Ｒ４－６が独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルである。
本発明において、Ｒ４－７及びＲ４－８がそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよく、好ましくはシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）：Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）：Ｒ２はシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）：Ｒ２はイソプロピルである。
ある実施形態において、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
Ｒ４－２は水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はシクロプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はイソプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、又は、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－３は水素又は１個又は複数個のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらが連結する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらが連結する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、又は、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－３は水素又は１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルであり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－又は－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、Ｘは水素である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、Ｒ２はシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、Ｒ２はイソプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－２は水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物がキラルＣ原子を含む場合、前記Ｃ原子はＳ配置又はＲ配置であり得る。
ある実施形態において、Ｌが－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である場合、前記－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－は
Figure 0007300552000021
 であってもよく、好ましくは
Figure 0007300552000022
 である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は下記の構造のいずれかであり得る。
Figure 0007300552000023
Figure 0007300552000024
Figure 0007300552000025
本発明はまた、下記のステップ：溶剤の中で、アルカリ及びパラジウム触媒の作用下で、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物を下記のカップリング反応させるステップを含む式Ｉで表される化合物の調製方法を提供し、
Figure 0007300552000026
 ここで、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は前述に記載された通りである。
本発明において、前記カップリング反応は好ましくは保護ガスの雰囲気下で実施され、前記保護ガスは当技術分野で通常の保護ガスであり得、例えば、アルゴンガス及び／或いは窒素ガスである。
本発明において、前記溶剤は当技術分野で通常の溶剤であり得、好ましくは水及び／或いはエーテル系溶剤である。前記エーテル系溶剤は好ましくはジオキサンである。
本発明において、前記アルカリは当技術分野で通常のアルカリであり得、好ましくはアルカリ金属炭酸塩であり、例えば、炭酸カリウムである。
本発明において、前記パラジウム触媒は当技術分野で通常のパラジウム触媒であり得、好ましくはゼロ価パラジウム触媒であり、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体である。
本発明において、溶剤の中における前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は当技術分野で通常のモル濃度であり得、好ましくは０．０１～０．０５ｍｏｌ／Ｌであり、例えば、０．０１８６ｍｏｌ／Ｌ、０．０１９２５ｍｏｌ／Ｌ、０．０３２８５ｍｏｌ／Ｌである。
本発明において、前記式ＩＩＩで表される化合物と前記式ＩＩで表される化合物のモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは０．８：１～１．５：１であり、例えば、１：１、１．１：１である。
本発明において、前記アルカリと前記式ＩＩで表される化合物のモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは１：１～３：１であり、例えば、２：１である。
本発明において、前記パラジウム触媒と前記式ＩＩで表される化合物のモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは１：３０～１：３５であり、例えば、１：３０．８、１：３１．８、１：３２．８５である。
本発明において、前記カップリング反応の温度は当技術分野で通常の温度であり得、好ましくは７０～９０℃である。
本発明において、前記カップリング反応の進行は当技術分野で通常の手段（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ）によってモニタリングでき、前記時間は好ましくは２～４時間であり、例えば、３時間である。
本発明において、前記カップリング反応終了後、好ましくは、後処理ステップをさらに含みえる。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で通常の後処理の条件及び操作であり得、以下のステップ：反応液を冷却させ、溶剤を加え、抽出して有機層を得、乾燥させ、濾過し、濾液中の溶剤を除去して残留物を得、残留物を分離し、精製するステップを含む。前記冷却は好ましくは室温までの冷却である。前記溶剤は好ましくは食塩水であり、例えば、飽和食塩水である。前記抽出の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、前記抽出溶剤は好ましくはエステル系溶剤であり、例えば、酢酸エチルである。前記乾燥の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、前記乾燥試薬は当技術分野で通常の試薬であり得、例えば、無水硫酸ナトリウムである。前記濾過の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得る。前記溶剤を除去する条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、例えば、溶剤を蒸発乾固させることである。前記分離精製は好ましくはカラムクロマトグラフィー分離である。
特に明記しない限り、本発明に記載の「室温」は２０～３０℃を指す。
本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及び医薬補助剤を含む医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用量は治療有効量であり得る。
本発明はまた、ＤＤＲｓ（ディスコイジンドメイン受容体）阻害剤の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明において、前記ＤＤＲｓ阻害剤は好ましくはＤＤＲ１及び／或いはＤＤＲ２阻害剤であり、より好ましくはＤＤＲ２阻害剤である。
本発明はまた、医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供し、前記医薬は線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍、好ましくは線維症、腫瘍又は関節炎の治療に使用されることができ、前記線維症は好ましくは、肺線維症である。
本発明はまた、ＤＤＲｓ関連疾患を治療するための医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明において、前記ＤＤＲｓ関連疾患は、線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍を含むが、これらに限定されなく、好ましくは線維症、腫瘍又は関節炎であり、前記線維症は好ましくは肺線維症である。
本発明はまた、治療有効量の前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを患者に投与することを含む、線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍を治療するための方法を提供する。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む医薬の組み合わせを提供する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記医薬の組み合わせの使用を提供する。
本発明はまた、前記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、医薬補助剤を含む医薬組成物を提供する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用を提供し、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用される。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の使用を提供し、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグは前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用される。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製におけるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の使用を提供し、前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグと併用される。前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及び前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグは同時に、又は別々に投与することができる。
本発明において、前記腫瘍は、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、胃癌、又は結腸直腸癌を含むが、これらに限定されない。
本発明は、下記の構造で表される式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを提供し、
Figure 0007300552000027
 ここで、Ｘは水素又はアミノであり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して重水素、ヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ３－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ３－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－１－５に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～６員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１－１～Ｒ３－１－５は独立してヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ３－１－１－１はヒドロキシ、
Figure 0007300552000028
 、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ１－４アルキルカルボニル、又は、－ＮＲ３－１－１－１’Ｒ３－１－１－１’’であり、Ｒ３－１－１－１’及びＲ３－１－１－１’’は独立して水素又はＣ１－４アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｒ１は水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリール、未置換若しくはＲ１－３に置換されたヘテロシクロアルキル、未置換若しくはＲ１－４に置換されたヘテロシクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－５に置換されたＣ３－７シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－６に置換されたＣ３－７シクロアルキル－Ｃ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－７に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個であり、炭素原子の数が１～６個である」Ｃ１－６ヘテロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｌの左端は
Figure 0007300552000029
 に連結され、右端はＲ３に連結されており、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、Ｃ１－４アルキル、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～２個であり、炭素原子の数が１～４個である」Ｃ１－４ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～２個である３～７員の」ヘテロシクロアルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して重水素、未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又はＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１～Ｒ１－１－５は独立してヒドロキシ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、又は、「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１－３～Ｒ１－７は独立してハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ６－１０アリール、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－４アシルオキシ－Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ヒドロキシアルキルである。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１が存在する場合、同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１に置換されたＣ６－１０アリールは好ましくは
Figure 0007300552000030
 である。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－２が存在する場合、前記Ｒ３－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは好ましくは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチアニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、より好ましくはピラゾリル、
例えば、
Figure 0007300552000031
 である。
本発明において、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールは好ましくは
Figure 0007300552000032
 である。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは－ＣＦ３、又は、
Figure 0007300552000033
 である。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、イソプロピル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは－ＣＦ３、又は、
Figure 0007300552000034
 である。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ３－１－１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ３－１－４がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であってもよく、好ましくはフッ素である。
本発明において、Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは好ましくは
Figure 0007300552000035
 である。
本発明において、Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは好ましくは、
Figure 0007300552000036
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個、３個又は４個）、複数個のＲ１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールは好ましくはフェニルである。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１に置換されたＣ６－１０アリールは好ましくは
Figure 0007300552000037
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－２が存在する場合、前記Ｒ１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは好ましくは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチアニル、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、より好ましくはピラゾリル、
例えば、
Figure 0007300552000038
 である。
本発明において、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２に置換されたヘテロアリールは好ましくは、
Figure 0007300552000039
 である。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは
Figure 0007300552000040
 である。
本発明において、Ｒ１－１がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは好ましくはＣ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、より好ましくはメトキシである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルは好ましくはＣ３－６シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルである。
本発明において、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは好ましくは
Figure 0007300552000041
 である。
本発明において、Ｒ１－１が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は好ましくは－Ｎ（Ｍｅ）２である。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル、エチル又はイソプロピルである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは好ましくは
Figure 0007300552000042
 である。
本発明において、Ｒ１－２がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシは好ましくはＣ１－４アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、より好ましくはメトキシである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個又は複数個であってもよく（その数は置換された後の基が価格結合理論に適合し、安定的に存在することにより決定される。例えば、１個、２個又は３個）、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一であってもよく、異なっていてもよい。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルは好ましくはＣ３－６シクロアルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、より好ましくはシクロプロピル又はシクロペンチルである。
本発明において、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは好ましくは
Figure 0007300552000043
 である。
本発明において、Ｒ１－２が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は好ましくは－Ｎ（Ｍｅ）２である。
本発明において、Ｒ１－１－２がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本発明において、Ｒ１－１－４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ１－１－５がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルは好ましくはＣ１－４アルキルであり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチルである。
本発明において、Ｒ４－１～Ｒ４－６が独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、より好ましくはメチル又はエチルである。
本発明において、Ｒ４－７及びＲ４－８がそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであってもよく、好ましくはシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
Ｒ４－２は水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はシクロプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２はイソプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらが連結する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｘは水素であり、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）：Ｘは水素である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－である。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）：Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２はシクロプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ２はイソプロピルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物のいくつかの基の定義は以下の通りであり（定義されない基は、前述の実施形態のいずれかで説明された通りである）、
Ｒ４－２は水素、未置換若しくはＲ４－１－１に置換されたＣ１－４アルキルである。
ある実施形態において、前記式Ｉで表される化合物は下記の構造のいずれかであり得る。
Figure 0007300552000044
Figure 0007300552000045
Figure 0007300552000046
本発明はまた、下記のステップ：溶剤の中で、アルカリ及びパラジウム触媒の作用下で、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物を下記のカップリング反応させるステップを含む式Ｉで表される化合物の調製方法を提供し、
Figure 0007300552000047
 ここで、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は前述で記載された通りである。
本発明において、前記カップリング反応は好ましくは保護ガスの雰囲気下で実施され、前記保護ガスは当技術分野で通常の保護ガスであり得、例えば、アルゴンガス及び／或いは窒素ガスである。
本発明において、前記溶剤は当技術分野で通常の溶剤であり得、好ましくは水及び／或いはエーテル系溶剤である。前記エーテル系溶剤は好ましくはジオキサンである。
本発明において、前記アルカリは当技術分野で通常のアルカリであり得、好ましくはアルカリ金属炭酸塩であり、例えば、炭酸カリウムである。
本発明において、前記パラジウム触媒は当技術分野で通常のパラジウム触媒であり得、好ましくはゼロ価パラジウム触媒であり、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体である。
本発明において、溶剤における前記式ＩＩで表される化合物のモル濃度は当技術分野で通常のモル濃度であり得、好ましくは０．０１～０．０５ｍｏｌ／Ｌであり、例えば、０．０１８６ｍｏｌ／Ｌ、０．０１９２５ｍｏｌ／Ｌ、０．０３２８５ｍｏｌ／Ｌである。
本発明において、前記式ＩＩＩで表される化合物と前記式ＩＩで表される化合物のモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは０．８：１～１．５：１であり、例えば、１：１、１．１：１である。
本発明において、前記アルカリと前記式ＩＩで表される化合物のモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは１：１～３：１であり、例えば、２：１である。
本発明において、前記パラジウム触媒と前記式ＩＩで表される化合物とのモル比は当技術分野で通常のモル比であり得、好ましくは１：３０～１：３５であり、例えば、１：３０．８、１：３１．８、１：３２．８５である。
本発明において、前記カップリング反応の温度は当技術分野で通常の温度であり得、好ましくは７０～９０℃である。
本発明において、前記カップリング反応の進行は当技術分野で通常の手段（例えば、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ又はＬＣＭＳ）によってモニタリングでき、前記時間は好ましくは２～４時間であり、例えば、３時間である。
本発明において、前記カップリング反応終了後、好ましくは、後処理ステップをさらに含む。前記後処理の条件及び操作は当技術分野で通常の後処理の条件及び操作であり得、以下のステップ、反応液を冷却させ、溶剤を加え、抽出して有機層を得、乾燥させ、濾過し、濾液中の溶剤を除去して残留物を得、残留物を分離し、精製するステップを含む。前記冷却は好ましくは室温に冷却させることである。前記溶剤は好ましくは食塩水であり、例えば、飽和食塩水である。前記抽出の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、前記抽出溶剤は好ましくはエステル系溶剤であり、例えば、酢酸エチルである。前記乾燥の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、前記乾燥試薬は当技術分野で通常の試薬であり得、例えば、無水硫酸ナトリウムである。前記濾過の条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得る。前記溶剤を除去する条件及び操作は当技術分野で通常の条件及び操作であり得、例えば、溶剤を蒸発乾固させることある。前記分離精製は好ましくはカラムクロマトグラフィー分離である。
特に明記しない限り、本発明に記載の「室温」は２０～３０℃を指す。
本発明はまた、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及び医薬補助剤を含む医薬組成物を提供する。
前記医薬組成物において、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用量は治療有効量であり得る。
本発明はまた、ＤＤＲｓ阻害剤の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明において、前記ＤＤＲｓ阻害剤は好ましくはＤＤＲ１及び／或いはＤＤＲ２阻害剤であり、より好ましくはＤＤＲ２阻害剤である。
本発明はまた、医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供し、前記医薬は線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍の治療に使用でき、好ましくは線維症、腫瘍又は関節炎であり、前記線維症は肺線維症である。
本発明はまた、ＤＤＲｓ関連疾患を治療するための医薬の調製における式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、或いは前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明において、前記ＤＤＲｓ関連疾患は、線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍を含むが、これらに限定されなく、好ましくは線維症、腫瘍又は関節炎であり、前記線維症は好ましくは肺線維症である。
本発明はまた、式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物を提供する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記医薬の組み合わせの使用を提供する。
本発明はまた、前記の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、医薬補助剤を含む医薬組成物を提供する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記医薬組成物の使用を提供する。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグの使用を提供し、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグとＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤とを併用する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明はまた、腫瘍を治療するための医薬の調製における前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤の使用を提供し、前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグは前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用する。前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は同時に、又は別々に投与することができる。
本発明において、前記腫瘍は、肺癌、乳癌、頭頸部扁平上皮癌、肝臓癌、胃癌、又は結腸直腸癌を含むが、これらに限定されない。
用語「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤」とは、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合をブロックし、負の調節シグナルをブロックして、Ｔ細胞の活性を回復させ、それによって免疫応答を高めることができる物質を指す。
用語「同時に投与」とは、同じ時点での投与を指し、例えば、Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を同時に含む単独の医薬組成物を投与すること、或いは、同じ時点で「Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを含む単独の医薬組成物」及び「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む単独の医薬組成物」を投与することを指す。
用語「別々に投与」とは、異なる時点での投与を指し、例えば、異なる時点で「Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを含む単独の医薬組成物」及び「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む単独の医薬組成物」を投与すること、或いは、例えば、先に「Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグを含む単独の医薬組成物」及び「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む単独の医薬組成物」のうちの一種を投与し、その後にもう一種を投与することを指す。別々に投与することは、時間的に近くても、長い間をあけてもよいが、Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグ、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤が一緒に作用して、望ましい治療効果を提供することを保証する必要がある。例えば、Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、その立体異性体、その代謝産物、その代謝前駆体又はそのプロドラッグは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与する前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に、優先的に投与されるか、或いは、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を投与した後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に、投与される。
前記医薬補助剤は、医薬製造の分野で広く使用されている補助剤であり得る。補助剤は、主に安全で、安定して、機能的な医薬組成物を提供するために使用され、また、対象に投与した後に有効成分が所望の速度で溶解できる方法を提供するために使用され、また、対象に組成物を投与した後に有効成分が効率的に吸収できることを促進するために使用される。前記医薬補助剤は、不活性充填剤であり得、または組成物の全体的なｐＨ値を安定化するか、又は組成物の有効成分の分解を防止するなどのいくつかの機能を提供することができる。前記医薬補助剤は、結合剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、充填剤、造粒剤、接着剤、崩壊剤、潤滑剤、粘着防止剤、流動促進剤、湿潤剤、ゲル化剤、吸収遅延剤、溶解阻害剤、増強剤、吸着剤、緩衝剤、キレート剤、防腐剤、着色剤、矯味薬及び甘味料のうちの一種又は複数種を含むことができる。
本発明の医薬組成物は、当業者に知られている任意の方法を使用して、本開示に従って調製することができる。例えば、従来の混合、溶解、造粒、乳化、粉砕、カプセル化、包埋又は凍結乾燥プロセスである。
本発明の医薬組成物は、注射（静脈内）、粘膜、経口（固体及び液体製剤）、吸入、眼、直腸、局所又は非経口（注入、注射、移植、皮下、静脈内、動脈内、筋肉内）を含む任意の形態で投与することができる。本発明の医薬組成物はまた、制御放出又は遅延放出剤形（例えば、リポソーム又はミクロスフェア）であり得る。固形経口製剤の例には、粉末、カプセル、カプレット、ソフトゲル、及び錠剤が含まれるが、これらに限定されない。経口又は粘膜投与用の液体製剤の例には、懸濁液、乳濁液、秘薬、及び溶液が含まれるが、これらに限定されない。局所用の製剤の例には、乳剤、ゲル、軟膏、クリーム、パッチ、ペースト、フォーム、ローション、ドロップ、又は血清製剤が含まれるが、これらに限定されない。非経口投与用の製剤の例には、注射用の溶液、薬学的に許容される担体に溶解または懸濁することができる乾燥製剤、注射用の懸濁液、及び注射用のエマルジョンが含まれるが、これらに限定されない。前記医薬組成物の他の適切な製剤の例には、点眼薬及び他の眼科用製剤、点鼻薬または吸入剤などのエアゾール、非経口投与に適した液体剤形、坐剤及びトローチ剤が含まれるが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容される塩」とは、化合物と比較的毒性のない、薬学的に許容される酸又は塩で製造される塩を指す。化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウムの塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩には無機酸が含まれ、前記無機酸は：塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸および亜リン酸等を含むが、これらに限定されない、前記有機酸の塩には：酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、及びメタンスルホン酸などの酸が含まれ、又、アミノ酸（アルギニン酸など）の塩、およびグルクロン酸などの有機酸の塩（Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照）が含まれる。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含み、従って、塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換することができる。好ましくは、従来の方法で塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって化合物の中性形態を再生させる。化合物の親形態と、そのさまざまな塩形態の相違点は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性が異なることにある。
本発明の「薬学的に許容される塩」は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。
用語「互変異性体」とは、分子内の２つの位置での原子の急速な移動から生じる官能基の異性体を指し、低エネルギー障壁を介して相互変換できる異なるエネルギーを有する。
用語「立体異性体」とは、空間内の分子内の原子のさまざまな配置によって生成される異性体を指し、シス－トランス異性体、エナンチオマー、及び立体配座異性体に分類することができ、また、エナンチオマーとジアステレオマーの２つの種類に分類することもできる。前記シス－トランス異性体とは、二重結合又は環を形成する炭素原子の単結合が自由に回転できないことによって引き起こされる異性体であり、例えば、シス－２－ブテンやトランス－２－ブテンがある。エナンチオマーとは、互いに実像と鏡像であり、重ね合わせることができない立体異性体を指し、例えば、Ｌ－乳酸やＤ－乳酸がある。立体配座異性体とは、単結合の回転によって生じる立体異性体を指し、例えば、いす形のシクロヘキサンやボート形のシクロヘキサンがある。
用語「代謝産物」とは、式Ｉの化合物又はその塩のインビボ代謝によって生成される薬理学的に活性な生成物を指す。そのような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、グルコロニド化（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄａｔｉｏｎ）、酵素的切断などから生じ得る。従って、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物とその代謝産物を得るのに十分な期間接触させる方法によって生成される化合物を含む、本発明の化合物の代謝産物を含む。
代謝産物は、典型的には、本発明の化合物の放射性標識（例えば、１４Ｃまたは´Ｈ）同位体を調製し、それをラット、マウス、モルモット、サルなどの動物、又はヒトに、検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇより多い）で非経口的に投与し、代謝が起こるのに十分な時間（典型的に、約３０秒から３０時間）を与え、尿、血液、またはその他の生物学的サンプルからその変換生成物を分離することによって同定される。これらの生成物は標識されているため、簡単に分離できる（その他は、代謝産物に存在するエピトープに結合できる抗体を使用して分離される）。代謝産物の構造は、従来の方法で、例えばＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析によって同定される。一般に、代謝産物の分析は、当業者に知られている従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。代謝産物が他の方式で体内で検出されない限り、それらは、本発明の化合物の治療有効量の投与のための検定に使用できる。本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子に不自然な割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、又はＣ－１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で標識できる。本発明の化合物の同位体組成のすべての変換は、放射性であるかどうかにかかわらず、本発明の範囲内に含まれる。
塩の形態に加えて、本明細書で提供される化合物はまた、プロドラッグの形態で存在する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学的に改変されて、本発明の化合物に変換される。体内で変換して生物学的に活性な物質（すなわち、式Ｉで表される化合物）を提供できる任意の化合物は、本発明の範囲及び精神の範囲内のプロドラッグである。例えば、カルボキシル基を含む化合物は、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができ、プロドラッグとして体内での加水分解によって式Ｉで表される化合物自体が得られるプロドラッグとして機能する。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下で起こるため、プロドラッグは経口投与することが好ましい。非経口投与は、エステル自体が活性である場合、又は血中で加水分解が起こる場合に使用できる。
プロドラッグの具体的な調製方法については、Ｓａｕｌｎｉｅｒ，Ｍ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４，４， １９８５－１９９０；Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ，Ｒ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３，４７５を参照できる。
「有効成分」、「治療薬」、又は「活性物質」という用語は、標的の障害、疾患、又は病症を治療するのに有効な化学物質を指す。
例示された連結基がその連結方向を示さない場合、その連結方向は、左から右への読み取り順と同じ方向に連結され、例えば、
Figure 0007300552000048
 における連結基Ｌが－ＣＯ－ＮＨ－であるとき、－ＣＯ－は
Figure 0007300552000049
 に連結され、－ＮＨ－はＲ３に連結される。
当業者は、当分野で使用される慣例によれば、本願に記載の基の構造式で使用される
Figure 0007300552000050
 は、対応する基が当該部分を介して式Ｉで表される化合物中の他のセグメント、基に接続されていることを意味することを理解できる。
本発明における「置換」は、１つ又は複数であり得、複数個の「置換」が存在する場合、前記「置換」は同一であっても異なっていてもよい。
用語「複数」とは、２個、３個、４個又は５個を指す。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
用語「アルキル」とは、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキルを指す。アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、及びこれらに類似しているアルキルが含まれる。
用語「アルキルカルボニル」とは、基－（Ｃ＝Ｏ）－ＲＸを指し、ここで、ＲＸは上記で定義したアルキルである。
用語「アルコキシ」とは、基－Ｏ－ＲＹを指し、ここで、ＲＹは上記で定義したアルキルである。
用語「シクロアルキル」とは、飽和単環式又は多環式アルキルを指す。前記単環式シクロアルキルは、好ましくは３～７個の環炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を有する一価の飽和環状アルキルであり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。前記多環式シクロアルキルの各環は飽和しており、４～１０個の炭素原子を有する二環式又は三環式シクロアルキルであり得る。
用語「ヘテロシクロアルキル」とは、ヘテロ原子を有する飽和単環式又は多環式基を指す。前記単環式環は好ましくは、１個、２個又は３個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む３～７員の飽和単環式ヘテロシクロアルキルであり、その例には、ピロリジニル、テトラヒドロフルフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、オキサゼパニル、ジオキソラニル、ジオキサニルなどが含まれるがこれらに限定されない。前記多環式環は、好ましくは、少なくとも１つの環が１個、２個又は３個の独立してＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む８～１０員の飽和多環式ヘテロシクロアルキルであり、二環式または三環式であり得、例には、オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクチルが含まれるが、これらに限定されない。
用語「アリール」とは、特定の数の炭素原子を有する芳香族基、好ましくは単環式、二環式又は三環式芳香族基を指し、二環式又は三環式の場合、各環はヒュッケル則を満たす。本発明のＣ６－１０アリールは、６～１０個の炭素原子を含む芳香族基を指し、例えば、フェニル又はナフチルである。
用語「ヘテロアリール」とは、ヘテロ原子を含む芳香族基を指し、好ましくは、１個、２個又は３個の独立して窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を含む、芳香族５～６員単環式環又は９～１０員二環式環である。前記５～６員単環式環には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルが含まれるが、これらに限定されない。前記９～１０員二環式環には、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンジイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリニル、イソキノリニルが含まれるが、これらに限定されない。
当技術分野の常識に違反しないことに基づいて、上記の好ましい各条件を任意に組み合わせて、本発明の好ましい各例を得ることができる。
本発明で使用される試薬及び原材料はすべて市販されている。
本発明の積極的な進歩効果は、次の通りである。
（１）本発明の縮合環ピリミジンアミノ化合物は、ＤＤＲｓ、特にＤＤＲ２に対して良好な阻害活性を有する。
（２）本発明の化合物は、肺の炎症及び肺線維症に対して良好な治療効果を有する。
（３）さらに、本発明の化合物は、キナーゼに対して良好な選択性を有し、副作用の発生を低減することができる。
図１は、効果実施例３において肺線維芽細胞株ＭＲＣ－５に対する陽性薬物Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ及び化合物Ｓ１５の細胞毒性活性を示している。 図２は、効果実施例３において気管支上皮細胞株Ｂｅａｓ－２Ｂに対する陽性薬物Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ及び化合物Ｓ１５の細胞毒性活性を示している。 図３は、効果実施例４におけるＨ＆Ｅ染色された肺切片組織を示している。 図４は、効果実施例４におけるＨＥ染色のスコアを示している。 図５は、効果実施例４におけるＢＡＬＦ内の細胞の総数を示している。 図６は、効果実施例４におけるＢＡＬＦ中のタンパク質濃度を示している。 図７は、効果実施例４におけるＡＬＰ血清レベルを示している。 図８は、効果実施例４におけるＬＤＨの血清レベルを示している。 図９は、効果実施例４におけるＴＮＦ－αのｍＲＮＡレベルを示している。 図１０は、効果実施例４におけるＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを示している。 図１１は、効果実施例４におけるＩＬ－１βのｍＲＮＡレベルを示している。 図１２は、効果実施例５におけるＭＡＳＳＯＮ染色及びα－ＳＭＡの免疫組織を化学的染色した肺切片組織である。 図１３は、効果実施例５におけるＭＡＳＳＯＮ染色のスコアを示している。 図１４は、効果実施例５における肺全体のヒドロキシプロリンレベルを示している。 図１５は、効果実施例５のＢＡＬＦ（ＥＧ）における活性ＴＧＦ－β１レベルを示している。 図１６は、効果実施例５における線維症に関連するマーカーであるＴＧＦ－β１のｍＲＮＡレベルを示している。 図１７は、効果実施例５における線維症に関連するマーカーであるＣｏｌｌａｇｅｎ１－α１のｍＲＮＡレベルを示している。 図１８は、効果実施例５における線維症に関連するマーカーであるα－ＳＭＡのｍＲＮＡレベルを示している。 図１９は、効果実施例６においてＭＲＣ－５におけるＤＤＲ２、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、α－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びα－ＳＭＡのレベルに対するＴＧＦ－β１刺激の効果を示している。 図２０は、効果実施例６においてＧＡＰＤＨに正規化されたＤＤＲ２の定量化結果を示している。 図２１は、効果実施例６においてＭＲＣ－５におけるＤＤＲ２、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、α－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びα－ＳＭＡのレベルに対する化合物Ｓ１５及び陽性薬物Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ（ＯＦＥＶ）の効果を示している。 図２２は、効果実施例６においてＭＲＣ－５におけるＦｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びα－ＳＭＡのレベルに対する化合物Ｓ１５の異なる濃度の効果を示している。 図２３は、効果実施例６においてＤＤＲ２、ＡＫＴ、Ｅｒｋ１／２及びｐ３８のリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果を示している。ａ）各サイトカイン及びそのリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果であり、ｂ）ＤＤＲ２のリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果であり、ｃ）ＡＫＴのリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果であり、ｄ）Ｅｒｋ１／２のリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果であり、ｅ）ｐ３８のリン酸化レベルに対する化合物Ｓ１５の効果である。 図２４は、効果実施例７におけるＨ＆Ｅ染色及びＭＡＳＳＯＮ染色の肺切片組織を示している。 図２５は、効果実施例７におけるＨ＆Ｅ染色のスコアを示している。 図２６は、効果実施例７におけるＭＡＳＳＯＮ染色のスコアを示している。 図２７は、効果実施例７において肺全体のヒドロキシプロリンのレベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果を示している。 図２８は、効果実施例７においてＦｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎのｍＲＮＡレベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果を示している。 図２９は、効果実施例７においてＣＯＬ－１のｍＲＮＡレベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果を示している。 図３０は、効果実施例７においてα－ＳＭＡのｍＲＮＡレベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果を示している。 図３１は、効果実施例７においてＴＧＦ－β１のｍＲＮＡレベルに対するＳ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果を示している。
本発明は、実施例の方式によって以下でさらに説明されるが、本発明が前記実施例の範囲内に制限されるものではない。以下の実施例において具体的な条件が明記されない実験方法は、従来の方法及び条件に従い、または商品の説明書に従って選択される。
実施例１：６－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミンの合成
Figure 0007300552000051
ステップ１：（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノールの合成
２－アミノ－５－ブロモ安息香酸（１０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を秤量し、８０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷浴条件下で、１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液（２３１ｍｌ）を、定圧滴下漏斗を使用して反応液にゆっくりと滴下した。滴下完了後、室温まで冷却し、一晩撹拌した。反応終了後、反応液に水を注意深く滴下してクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発乾固して、９ｇの白色固体を得た。収率９６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）： δ ７．２４－７．１７（ｍ，２Ｈ）， ６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６１（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２：２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒドの合成
中間体（２－アミノ－５－ブロモフェニル）メタノール（９ｇ、４４．５４ｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（２７ｇ、３１２ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに秤量し、室温で６時間撹拌し、反応完了後、濾過により二酸化マンガンを除去した。ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を合わせ、溶剤を蒸発乾固させて、７．２ｇの黄褐色の固体を得た。収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ ） δ： ９．７９（ｓ，１ Ｈ）， ７．５８（ｄ，Ｊ＝２．４， １Ｈ）， ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．３， １Ｈ）， ６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８， １Ｈ）， ６．１４（ｂｒｓ，２Ｈ）。
ステップ３：６－ブロモキナゾリン－２（１Ｈ）－オンの合成
２－アミノ－５－ブロモベンズアルデヒド（３．７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）と尿素（１６．６ｇ、２７７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、油浴で１８０℃に加熱し、固体が溶解した後、５時間撹拌し、室温まで冷却し、水を加えて撹拌し、この時点で固体が析出し、吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させて淡黄色の固体４ｇを得て、これを次のステップに直接に投入した。収率９６％。
ステップ４：６－ブロモ－２－クロロキナゾリンの合成
前のステップで得られた中間体を丸底フラスコに直接に入れ、２５ｍｌのオキシ塩化リンを加えた。反応液を１１０℃の油浴に入れ、６時間加熱還流し、反応終了後、室温まで冷却し、反応系に氷水を注意深く加えて反応をクエンチし、飽和炭酸ナトリウム溶液で中和し、ｐＨ値を８～９に調節し、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発乾固させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白い固体２ｇを得た。収率４６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５８（ｓ，１Ｈ）， ８．５４（ｓ，１Ｈ）， ８．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップ５：６－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミンの合成
前のステップで得られた中間体（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（１２２．６５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２６５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、３０ｍｌのイソプロパノールに溶解した。反応液を８５℃の油浴で４時間加熱した。原料が完全に消失した後、反応液に水を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて、黄色の固体である粗生成物を得、これをジクロロメタンでスラリー化して精製することにより、黄色の固体２４０ｍｇを得た。収率８８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９２（ｓ，１Ｈ）， ９．１９（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）， ８．１３（ｓ，１Ｈ）， ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．９， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８５（ｓ，３Ｈ）．
実施例２：化合物Ｓ１の合成
Figure 0007300552000052
ステップ１：４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンの合成
化合物３－ブロモ－４－メチルアニリン（１０ｇ、５３．７５ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、８０ｍｌ乾燥ジメチルスルホキシドに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７．７４ｇ、６９．８７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１５．８２ｇ、１６１．２５ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１．３２ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体（１０．６ｇ）を得た。収率８４．６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ６．９４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．０， ２．３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８２（ｓ，２Ｈ）， ２．２８（ｓ，３Ｈ）， １．２８（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ２：１－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレアの合成
中間体４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、その中に３－（トリフルオロメチル）フェニルイソシアナート（８．０ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、室温で３時間撹拌し、白色の固体を析出させ、反応完了後、吸引濾過して白色の固体（１４ｇ）を得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．９０（ｓ，１Ｈ）， ８．７８（ｓ，１Ｈ）， ８．０２（ｓ，１Ｈ）， ７．７２（ｓ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ）， １．３１（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ３：１－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（Ｓ１）の合成
化合物６－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、１６ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水に溶解し、１－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（３０４ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（２６０ｍｇ）を得た。収率７６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）， ９．２８（ｓ，１Ｈ）， ９．０７（ｓ，１Ｈ）， ８．８３（ｓ，１Ｈ）， ８．２４（ｓ，１Ｈ）， ８．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．８５（ｓ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ２．２４（ｓ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５１８．１９２１（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｎ７Ｏ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５１８．１９１１， ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ ３．２１２ ｍｉｎ， 純度：＞９９％。
実施例３：化合物Ｓ２の合成
Figure 0007300552000053
ステップ１：１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ウレアの合成
トリホスゲン（８４ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を秤量してジクロロメタンに溶解し、３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（１８４．７１ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を氷浴下で反応液にゆっくりと加え、３０分間反応させた後、３００μＬのＤＩＰＥＡ、４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）を反応液に加え、室温で６時間撹拌し、白色の固体を析出させ、反応完了後、吸引濾過により白色の固体を得、ケーキをジエチルエーテルで洗浄した。収率８６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．０３（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ７．５３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ）， ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３８（ｓ，１Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）， １．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２２Ｈ）．
ステップ２：１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）ウレア（Ｓ２）の合成
化合物６－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、１６ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水に溶解し、１－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－３－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ウレア（３１２ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（２８３ｍｇ）を得た。収率７５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８１（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，２Ｈ）， ８．５６（ｓ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．５７－７．５０（ｍ，４Ｈ）， ７．４８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ）， ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３７（ｓ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．２８（ｓ，９Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５７２．２８９３（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３３Ｈ３４Ｎ９Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５７２．２８８１， 純度＞９９％。
実施例４：化合物Ｓ４の合成
Figure 0007300552000054
ステップ１：１－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩の合成
３－ブロモ－４－メチルアセトフェノン（５ｇ、２３．４７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの無水メタノールに溶解し、２ｇの４Ａモレキュラーシーブをそれに加えた。固体酢酸アンモニウム（１８ｇ、２３４．７ｍｍｏｌ）を秤量し、無水エタノールにバッチで加えた。室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．４２ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を氷浴条件下でゆっくりと加えた。添加後、室温で４８時間撹拌し、原料が完全に反応した後、溶剤メタノールを減圧下で蒸留除去し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄して過剰の固体を除去し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸留して、酢酸エチルを除去した。得られた油状物をジエチルエーテルの塩酸溶液に加えて超音波処理し、この時点で大量の白色固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを無水ジエチルエーテルで洗浄して、合計４．８ｇの白色固体を得た。収率８１．７％。
ステップ２：合成Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
中間体１－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）エタン－１－アミン塩酸塩（３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．６４ｇ、３５．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、５０ｍｌの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドをそれに加え、室温で３０分間撹拌した後、３－トリフルオロメチル安息香酸（２．３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。反応液を室温で４時間撹拌し続け、反応が完了した後、飽和食塩水を反応液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計４ｇの黄色の油状液体を得た。収率８６．５％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ）， ７．２８（ｓ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３（ｓ，１Ｈ）， ５．３１－５．２６（ｍ，１Ｈ）， ２．３９（ｓ，３Ｈ）， １．６１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（１－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
中間体Ｎ－（１－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、３０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．１７ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．２９ｇ、２３．３０ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１８９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計３ｇの白色固体を得た。収率８９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ８．０３（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝９．０， １．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３３（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５５（ｓ，３Ｈ）， １．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）， １．３７（ｓ，１２Ｈ）．
ステップ４：Ｎ－（１－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ４）の合成
化合物６－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（１４０ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、２０ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水に溶解し、Ｎ－（１－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却した後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計１５０ｍｇの黄色の固体を得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５３１．２１１８（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５３１．２１１５， 純度＞９９％。
以下の実施例５～８の化合物Ｓ５～Ｓ８は、いずれも上記実施例の合成方法によって得ることができ、対応する原料を置き換えるだけでよい。
実施例５：化合物Ｓ５の合成
４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ベンズアミド（Ｓ５）
Figure 0007300552000055
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）， ９．２７（ｓ，１Ｈ）， ８．９５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８７－７．７８（ｍ，２Ｈ）， ７．７５（ｓ，２Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７， ８．０Ｈｚ，３Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７（ｐ，Ｊ＝８．０， ７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ２．３４（ｓ，３Ｈ）， １．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５３１．２１２（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５３１．２１１５， 純度：＞９９％。
実施例６：化合物Ｓ６の合成
Ｎ－（１－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）プロピル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ６）
Figure 0007300552000056
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ９．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．３３（ｓ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０６－４．９２（ｍ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．８９（ｑｔ，Ｊ＝１３．７， ６．６Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５４５．２２８４（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５４５．２２７１， 純度：＞９９％。
実施例７：化合物Ｓ７の合成
４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミド（Ｓ７）
Figure 0007300552000057
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，１Ｈ）， ９．１９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．９０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７－７．８５（ｍ，１Ｈ）， ７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）， ７．６０－７．５５（ｍ，１Ｈ）， ７．４７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５１７．１９４８（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５１７．１９５８， 純度：＞９９％。
実施例８：化合物Ｓ８の合成
Ｎ－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（Ｓ８）
Figure 0007300552000058
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２１（ｓ，１Ｈ）， ９．８１（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．２２（ｓ，１Ｈ）， ７．８２（ｓ，１Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９６（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５３１．２１２３（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５３１．２１１５， 純度：＞９９％。
実施例９：化合物Ｓ９の合成
Figure 0007300552000059
Figure 0007300552000060
ステップ１：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）アセトニトリルの合成
２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１－メチルベンゼン（５ｇ，、１８．９４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解し、それに１８－クラウンエーテル－６（１５ｇ、５６．８３ｍｍｏｌ）を加え、シアン化カリウム（１．３６ｇ、２０．８４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で６時間撹拌した後、原料が完全に反応するまで待ち、酢酸エチル及び水で３回抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸留して酢酸エチルを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計２ｇの無色の油状液体を得た。収率５０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６９（ｓ，２Ｈ）， ２．３８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロピオニトリルの合成
中間体２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）アセトニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解し、水素化ナトリウム（６０％、２０９ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を氷浴条件下でゆっくりと加え、氷浴条件下で３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（６７５ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。約５時間の反応後、原料が完全に反応するまで待ち、酢酸エチルと水で３回抽出し、有機相を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により酢酸エチルを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計７００ｍｇの黄色の油状液体を得た。収率６６％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．９， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３９（ｓ，３Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロピオン酸の合成
中間体２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロピオニトリル（５００ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの４Ｎ水酸化ナトリウム溶液に溶解し、１２５℃で６時間撹拌した後、黄色の油状懸濁物が完全に消失した後、酢酸エチル及び水で抽出し、有機相を捨てて水層を保留し、水層を塩酸でＰＨ＝２～３に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸留により酢酸エチルを除去した。無色の油状液体４００ｍｇを得た。収率７４％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ７．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．２１（ｓ，１Ｈ）， ７．２０（ｓ，１Ｈ）， ３．７１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４０（ｓ，３Ｈ）， １．５２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４：２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミドの合成
中間体２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）プロピオン酸（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１９ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに秤量し、これに１５ｍｌの無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えた。室温で３０分間撹拌した後、ｍ－アミノトリフルオロトルエン（１９９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。反応液を室温で４時間撹拌し、反応物が完全に反応した後、飽和食塩水を反応液に加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計４００ｍｇの黄色の油状液体を得た。収率８４％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７６（ｓ，１Ｈ）， ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５２（ｓ，１Ｈ）， ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２２－７．１８（ｍ，１Ｈ）， ３．６５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３９（ｓ，３Ｈ）， １．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５：２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミドの合成
中間体２－（３－ブロモ－４－メチルフェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（３００ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）をシュレンクボトルに秤量し、１０ｍｌの乾燥ジメチルスルホキシドに溶解し、ビス（ピナコラト）ジボロン（２１７ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計２７０ｍｇの白色固体を得た。収率８０％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０－７．２７（ｍ，４Ｈ）， ７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．５４（ｓ，３Ｈ）， １．５７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．２６（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ６：２－（３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－メチルフェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（Ｓ９）の合成
中間体６－ブロモ－Ｎ－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キナゾリン－２－アミン（１３６ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ、原料が異なることを除いて、合成方法は実施例１と同じである）をシュレンクボトルに秤量し、２０ｍｌのジオキサンと４ｍｌの水に溶解し、中間体２－（４－メチル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（２００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をそれぞれに加え、真空ポンプ及びアルゴンバルーンによってガス交換を行い、反応系内の空気を除去し、３回の交換処理の後、アルゴンバルーンで保護し、８０℃の油浴に置いて３時間反応させた。反応完了後、反応系が室温に冷却するまで待ち、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして溶剤を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、合計１７５ｍｇの黄色の固体を得た。収率７７％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．０４（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．８０（ｓ，１Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０－７．６６（ｍ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．５８（ｓ，１Ｈ）， ７．４７（ｓ，１Ｈ）， ７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｓ，３Ｈ）， ７．２３（ｓ，１Ｈ）， ３．７６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６１（ｔｔ，Ｊ＝７．３， ３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．３０（ｓ，３Ｈ）， １．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．１７（ｐ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）， １．０６－０．９９（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例の化合物は、いずれも前記実施例の合成方法によって得ることができ、対応する原料を置き換えるだけでよい。
実施例１０：化合物Ｓ１０の合成
その合成方法は実施例４を参照した。
Ｎ－（１－（４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ１０）
Figure 0007300552000061
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）， ９．２７（ｓ，１Ｈ）， ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２７－８．２１（ｍ，２Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．３７- ７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２２（ｐ，Ｊ＝７．５， ７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．６， ４．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．４， ９．０， ４．２Ｈｚ，１Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．００－０．９３（ｍ，２Ｈ）， ０．８６－０．８０（ｍ，２Ｈ）， ０．６７（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５８３．２４３８（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５８３．２４２８， 純度：＞９９％。
実施例１１：化合物Ｓ１１の合成
その合成方法は実施例４を参照した。
Ｎ－（１－（３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ１１）
Figure 0007300552000062
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，２Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３１－５．１６（ｍ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．４， ３．９Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０６（ｄｔ，Ｊ＝７．８， ３．８Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．６， ３．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５５７．２２７７（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３１Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５５７．２２７１， 純度：＞９９％。
実施例１２：化合物Ｓ１１－Ａ及び化合物Ｓ１１－Ｂの合成
Figure 0007300552000063
化合物Ｓ１１は１つのキラル中心を持ち、１対のジアステレオマーとして現れる。キラルカラムを使用して、化合物Ｓ１１のキラル分割を実行した。キラルカラム分割条件は下記の表１に示される通りであり、移動相としてメタノールとＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（容量比１００：０．５）を使用した。
Figure 0007300552000064
分割後、１対のジアステレオマーＳ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂが得られ、ｅｅ値は下記の表２に示される通りである。
Figure 0007300552000065
本発明は、初期段階でＳ及びＲ配置をキラル合成し、活性差を比較することにより、化合物Ｓ１１－Ａ、Ｓ１１－Ｂの配置を決定した。
化合物Ｓ１１－Ａ、Ｓ１１－ＢのＮＭＲ及びＭＳデータは化合物Ｓ１１のデータと同じである。
実施例１３：化合物Ｓ１１－Ａ’及び化合物Ｓ１１－Ｂ’のキラル合成
Figure 0007300552000066
ここで、ステップａ、ステップｂ１及びステップｂ２の操作は文献（ＤＯＩ：１０．１０２１／ｊｏ０６０９８３４；１０．１０２１／ｊｏ０６１６５１２）を参照した。
他のステップについては、実施例４の操作を参照し、異なる原材料を置き換えるだけでよい。
得られた化合物Ｓ１１－Ａ’及びＳ１１－Ｂ’のＮＭＲ及びＭＳデータは実施例１１におけるＳ１１と同じである。
実施例１２で分解により得られた化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂ、実施例１３でキラル合成された化合物Ｓ１１－Ａ’及びＳ１１－Ｂ’の旋光度及びＤＤＲ２酵素阻害活性を試験し（効果実施例１の操作を参照）、結果は下記の表３に示される通りである。
Figure 0007300552000067
結果：
上記の表から、実施例１３でキラル合成された化合物Ｓ１１－Ａ’、Ｓ１１－Ｂ’は、それぞれ実施例１１で分割により得られた化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂと同じ配置を有することを分かった。
実施例１４：化合物Ｓ１２の合成
その合成方法は実施例４を参照した。
Ｎ－（１－（４－エチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ１２）
Figure 0007300552000068
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８０（ｓ，１Ｈ）， ７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｓ，１Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５４５．２２８（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３０Ｈ２８Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５４５．２２７１， 純度：＞９９％。
実施例１５：化合物Ｓ１３の合成
４－イソプロピル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｓ１３）
Figure 0007300552000069
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ）， ９．８５（ｓ，１Ｈ）， ９．３０（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，２Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２（ｓ，１Ｈ）， ７．８８（ｓ，１Ｈ）， ７．７８（ｓ，２Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， ３．１０（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， １．２０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５３１．２１０９（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５３１．２１１５， 純度：＞９９％。
実施例１６：化合物Ｓ１４の合成
４－シクロプロピル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｓ１４）
Figure 0007300552000070
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ）， ９．８５（ｓ，１Ｈ）， ９．３１（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，２Ｈ）， ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９８－７．８９（ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８７（ｓ，３Ｈ）， １．９５（ｔｄ，Ｊ＝８．６， ４．６Ｈｚ，１Ｈ）， ０．９７（ｑ，Ｊ＝５．１， ３．８Ｈｚ，２Ｈ）， ０．８４（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５２９．１９７（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５２９．１９５８， 純度：＞９９％。
実施例１７：化合物Ｓ１５の合成
４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（Ｓ１５）
Figure 0007300552000071
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．５３（ｓ，１Ｈ）， ９．８４（ｓ，１Ｈ）， ９．３１（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，２Ｈ）， ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０１（ｓ，１Ｈ）， ７．９９（ｓ，１Ｈ）， ７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ）， ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，１Ｈ）， １．９５（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）， １．０７（ｓ，２Ｈ）， １．０２－０．９３（ｍ，４Ｈ）， ０．８４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ （１２６ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６５．８２， １６２．７８， １５７．０６， １５０．９８， １４５．５６， １４１．１２， １４０．４６， １３６．３８， １３５．２３， １３１．７２， １３０．４６， １３０．３０， １２９．８０（ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ）， １２９．１７， １２８．６０， １２７．８４， １２５．６８， １２４．６３（ｄ，Ｊ＝２７２．１Ｈｚ）， １２４．５５， １２４．２４， １２３．５０， １２０．３２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）， １２０．２７， １２０．１７， １１６．８６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ）， ３３．１５， １４．１２， １０．８３， ６．６３。
実施例１８：化合物Ｓ１６の合成
４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ベンズアミド（Ｓ１６）
Figure 0007300552000072
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８３（ｓ，１Ｈ）， ９．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２７（ｓ，１Ｈ）， ８．０３－７．９３（ｍ，１Ｈ）， ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８６－７．８２（ｍ，１Ｈ）， ７．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７４（ｓ，１Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．６０－７．５８（ｍ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３９－５．１６（ｍ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．５， ４．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．９８－１．８２（ｍ，１Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０６－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．００－０．９５（ｍ，２Ｈ）， ０．９５－０．８９（ｍ，２Ｈ）， ０．８２- ０．７４（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５８３．２４３（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５８３．２４２８， 純度：＞９９％。
実施例１９：化合物Ｓ１７の合成
Ｎ－（４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオンアミド（Ｓ１７）
Figure 0007300552000073
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．２０（ｓ，１Ｈ）， ９．８０（ｓ，１Ｈ）， ９．２７（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６－７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．６４（ｓ，１Ｈ）， ７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ）， ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．５， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７９－３．７０（ｍ，１Ｈ）， １．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ）， １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０７－１．００（ｍ，２Ｈ）， １．００－０．９２（ｍ，２Ｈ）， ０．８４－０．７７（ｍ，２Ｈ）， ０．６８－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５８３．２４３３（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３３Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５８３．２４２８， 純度：＞９９％。
実施例２０：化合物Ｓ１８の合成
４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ベンズアミド（Ｓ１８）
Figure 0007300552000074
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）， ９．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８， １．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７－７．８１（ｍ，２Ｈ）， ７．８１－７．７３（ｍ，２Ｈ）， ７．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．５９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０８－４．９４（ｍ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．７， ３．７Ｈｚ，１Ｈ）， １．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ）， １．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ）， １．０５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９８（ｄｔ，Ｊ＝９．６， ４．５Ｈｚ，２Ｈ）， ０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，５Ｈ）， ０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６６．０８， １６２．７５， １５７．０５， １５０．９０， １４６．０９， １４４．７３， １４１．０４， １３６．３９， １３５．４４， １３１．７６， １３１．３３， １３０．４４， １２９．７６， １２９．４２（ｄ，Ｊ＝３１．０Ｈｚ）， １２８．７６， １２８．４７， １２７．４４， １２５．６０， １２４．７９（ｄ，Ｊ＝２７２．５Ｈｚ）， １２４．３５， １２３．９２ １２３．５０， １２０．２５， １２０．１３， ７３．９８， ５５．０９， ３３．１４， ２９．２５， ２５．４２， １１．７７， ６．６２。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５９７．２５８６（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３４Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５９７．２５８４， 純度：＞９９％。
実施例２１：化合物Ｓ１９の合成
４－シクロプロピル－３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－７－イル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）シクロプロピル）ベンズアミド（Ｓ１９）
Figure 0007300552000075
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８２（ｓ，１Ｈ）， ９．３０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．９６（ｓ，１Ｈ）， ７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７７（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ２．００－１．８０（ｍ，１Ｈ）， １．４２－１．２８（ｍ，４Ｈ）， １．２０（ｍ，２Ｈ）， ０．９５（ｍ，４Ｈ）， ０．８３－０．６５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５９５．２４２０（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３４Ｈ３０Ｆ３Ｎ６Ｏ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５９５．２５１９， 純度：＞９９％。
実施例２２：化合物Ｓ２０の合成
３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（１－（３－（２－（（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチル）ベンズアミド（Ｓ２０）
Figure 0007300552000076
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２６（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３０－５．１７（ｍ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．２， ３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２６（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｓ，６Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１０－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．０１－０．９３（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５５６．２８０３（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３４Ｈ３４Ｎ７Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５５６．２８１９， 純度：＞９９％。
実施例２３：化合物Ｓ２１の合成
３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（１－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチル）ベンズアミド（Ｓ２１）
Figure 0007300552000077
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２１（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｓ，１Ｈ）， ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７３－７．６６（ｍ，２Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．７１（ｓ，６Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５３０．２６６６（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ３２Ｈ３２Ｎ７Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５３０．２６６３， 純度：＞９９％。
実施例２４：化合物Ｓ２２の合成
Ｎ－（１－（４－メチル－３－（２－（フェニルアミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ２２）
Figure 0007300552000078
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９５（ｓ，１Ｈ）， ９．３５（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ）， ７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｄｔ，Ｊ＝７．８， ３．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ）， ７．００（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２４（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：化合物Ｓ２３の合成
Ｎ－（１－（４－メチル－３－（２－（ｏ－ベンジルアミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ２３）
Figure 0007300552000079
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ９．１１（ｓ，１Ｈ）， ８．３７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０５（ｓ，１Ｈ）， ７．９８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ）， ７．２７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．１７（ｓ，１Ｈ）， ７．０９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４１（ｓ，３Ｈ）， ２．３１（ｓ，３Ｈ）， １．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４１．３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２６：化合物Ｓ２４の合成
Ｎ－（１－（３－（２－（（４－エチルフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ２４）
Figure 0007300552000080
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８５（ｓ，１Ｈ）， ９．３２（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ）， ７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）， ５．２９－５．１８（ｍ，１Ｈ）， ２．５８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：化合物Ｓ２５の合成
Ｎ－（１－（３－（２－（（４－（ジメチルアミノ）フェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ２５）
Figure 0007300552000081
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．６０（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８３（ｓ，１Ｈ）， ７．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７６－７．７０（ｍ，２Ｈ）， ７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７－７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．７７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８７（ｓ，６Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５７０．３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：化合物Ｓ２６の合成
Ｎ－（１－（３－（２－（（４－メトキシフェニル）アミノ）キナゾリン－６－イル）－４－メチルフェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（Ｓ２６）
Figure 0007300552000082
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７７（ｓ，１Ｈ）， ９．３０（ｓ，１Ｈ）， ９．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）， ７．８９－７．８５（ｍ，２Ｈ）， ７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７－７．３３（ｍ，２Ｈ）， ７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７５（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５５７．３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：化合物Ｓ２７の合成
１－（１－（４－メチル－３－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）キナゾリン－６－イル）フェニル）エチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア（Ｓ２７）
Figure 0007300552000083
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２５（ｓ，１Ｈ）， ８．７７（ｓ，１Ｈ）， ８．２２（ｓ，１Ｈ）， ７．９７（ｓ，１Ｈ）， ７．８４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７， １．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６２（ｓ，１Ｈ）， ７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ）， ７．３５－７．２６（ｍ，３Ｈ）， ７．２２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９０－６．７４（ｍ，１Ｈ）， ４．８７（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８６（ｓ，３Ｈ）， ２．２７（ｓ，３Ｈ）， １．４４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １６２．６５， １５７．００， １５４．７０， １５０．８２， １４３．２７， １４１．６６， １４０．７４， １３６．０９， １３３．８０， １３０．９６， １３０．２５， １３０．２０， １２９．８８（ｄ，Ｊ＝３１．２Ｈｚ）， １２８．０３， １２７．６２， １２５．５１， １２４．７０（ｄ，Ｊ＝２７２．２Ｈｚ）， １２３．６９， １２１．５８， １２１．０８， １２０．１１， １１７．７３， １１３．９１， ４８．９４， ３９．２１， ２３．５７， ２０．３０。
ＨＲＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ） ｆｏｕｎｄ ５４６．２２３５（Ｍ＋Ｈ）＋， Ｃ２９Ｈ２７Ｆ３Ｎ７Ｏ ＋ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ ５４６．２２２４， 純度：＞９９％。
実施例３０：化合物Ｓ３７の合成
Figure 0007300552000084
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）， ９．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３－７．８１（ｍ，３Ｈ）， ７．８０－７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．１， ３．５Ｈｚ，１Ｈ）， １．９９－１．７７（ｍ，１Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．０６－０．８３（ｍ，３Ｈ）， ０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３１：化合物Ｓ３８の合成
Figure 0007300552000085
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８０（ｓ，１Ｈ）， ９．２９（ｓ，１Ｈ）， ８．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３－７．８１（ｍ，３Ｈ）， ７．８０－７．６７（ｍ，３Ｈ）， ７．６４－７．５４（ｍ，３Ｈ）， ７．１１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７４（ｔｔ，Ｊ＝７．１， ３．５Ｈｚ，１Ｈ）， １．９９－１．７７（ｍ，１Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１１－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．０６－０．８３（ｍ，３Ｈ）， ０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３２：化合物Ｓ３９の合成
Figure 0007300552000086
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）， ９．２７（ｓ，１Ｈ）， ９．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７７－７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．３９－７．３２（ｍ，２Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８－３．６９（ｍ，１Ｈ）， １．９１－１．７９（ｍ，１Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１１－０．９８（ｍ，２Ｈ）， １．０２－０．９２（ｍ，２Ｈ）， ０．８９－０．７７（ｍ，１Ｈ）， ０．７１－０．６３（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３３：化合物Ｓ４０の合成
Figure 0007300552000087
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７７（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，１Ｈ）， ９．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２２（ｓ，１Ｈ）， ８．２０－８．１６（ｍ，１Ｈ）， ７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．６， ２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７６－７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．３８－７．３０（ｍ，２Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２２（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８－３．６８（ｍ，１Ｈ）， １．９０－１．７６（ｍ，１Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）， １．０２－０．９３（ｍ，２Ｈ）， ０．９０－０．７５（ｍ，２Ｈ）， ０．７２－０．６２（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５８３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３４：化合物Ｓ４１の合成
Figure 0007300552000088
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２８（ｓ，１Ｈ）， ８．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２－７．８０（ｍ，３Ｈ）， ７．８０－７．６３（ｍ，４Ｈ）， ７．６２－７．５２（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２６（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１８－４．０６（ｍ，１Ｈ）， ３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８７（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２１（ｓ，３Ｈ）， ２．１４－１．８１（ｍ，５Ｈ）， １．５０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ０．９７－０．８７（ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ６４０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３５：化合物Ｓ４２の合成
Figure 0007300552000089
その合成条件は実施例４を参照し、その中のキラルは市販されている原料アミノ自体が持っているものである。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７６（ｓ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，１Ｈ）， ９．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，２Ｈ）， ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３－７．８８（ｍ，２Ｈ）， ７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ）， ７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８（ｓ，１Ｈ）， ７．３５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）， ７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１２（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）， ２．２２（ｓ，３Ｈ）， ２．１２－１．９１（ｍ，５Ｈ）， １．９０－１．７９（ｍ，１Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， ０．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．７， ３．１Ｈｚ，２Ｈ）， ０．７１－０．６２（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ６４０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３６：化合物Ｓ４３の合成
合成条件は実施例４を参照し、異なる原料を置き換えるだけでよい。
Figure 0007300552000090
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４） δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）， ８．２５（ｓ，１Ｈ）， ７．８９－７．７８（ｍ，４Ｈ）， ７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７０（ｓ，１Ｈ）， ７．６６（ｓ，１Ｈ）， ７．６３（ｓ，１Ｈ）， ７．５３（ｓ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６８－３．５９（ｍ，３Ｈ）， ３．００－２．８４（ｍ，４Ｈ）， ２．８０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）， ２．６８－２．５６（ｍ，４Ｈ）， １．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ）， １．５９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）， １．１５－１．０９（ｍ，２Ｈ）， １．０９－１．０２（ｍ，２Ｈ）， ０．９７－０．９１（ｍ，２Ｈ）， ０．８１－０．７５（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ７０９［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３７：化合物Ｓ４４の合成
合成条件は実施例４を参照し、異なる原料を置き換えるだけでよい。
Figure 0007300552000091
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７８（ｓ，１Ｈ）， ９．２８（ｓ，１Ｈ）， ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ８．２３（ｓ，１Ｈ）， ７．９４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ）， ７．８０－７．６９（ｍ，１Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．１９（ｓ，１Ｈ）， ７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．３３－５．２１（ｍ，１Ｈ）， ３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ）， ２．６１（ｓ，３Ｈ）， １．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ）， １．４９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）， １．１１－１．０１（ｍ，２Ｈ）， １．００－０．８７（ｍ，４Ｈ）， ０．７６（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５３６［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３８：化合物Ｓ４５の合成
合成条件は実施例４を参照し、異なる原料を置き換えるだけでよい。
Figure 0007300552000092
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７９（ｓ，１Ｈ）， ９．２８（ｓ，１Ｈ）， ８．９４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ８．８０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９２－７．８１（ｍ，３Ｈ）， ７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６８－７．５７（ｍ，２Ｈ）， ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２９（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８－３．６６（ｍ，１Ｈ）， １．９５－１．８３（ｍ，１Ｈ）， １．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）， １．０９－０．９８（ｍ，２Ｈ）， ０．９８－０．８９（ｍ，５Ｈ）， ０．８０－０．７３（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５８４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例３９：化合物Ｓ４６の合成
合成条件は実施例４を参照し、異なる原料を置き換えるだけでよい。
Figure 0007300552000093
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．８５－９．７０（ｍ，１Ｈ）， ９．２６（ｓ，１Ｈ）， ８．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．８７（ｄｑ，Ｊ＝６．１， ２．０Ｈｚ，３Ｈ）， ７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６１（ｓ，１Ｈ）， ７．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６３（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７９－３．６６（ｍ，１Ｈ）， ３．２３－３．０９（ｍ，１Ｈ）， ３．０６－２．９１（ｍ，１Ｈ）， ２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ）， ２．０９－１．９７（ｍ，１Ｈ）， １．９３－１．８３（ｍ，１Ｈ）， １．０８－１．００（ｍ，２Ｈ）， ０．９７－０．８７（ｍ，４Ｈ）， ０．８０－０．７３（ｍ，２Ｈ）， ＥＳＩ： ５９５［Ｍ＋Ｈ］。
効果実施例１：ＤＤＲ２酵素活性試験
検出方法：酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）
試験の受容体チロシンキナーゼ：ＤＤＲ２
試験バッチ：２バッチ
試薬、消耗品及び機器：
実験で使用したキナーゼは、当研究室で昆虫バキュロウイルス発現系を利用して発現・精製したプロテインキナーゼドメインの組換えタンパク質であり、ポリグルタミン酸－チロシンペプチドセグメント［Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１］及びバナジン酸ナトリウムはＳｉｇｍａ社から購入され、抗リン酸化モノクローナル抗体ＰＹ９９はＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ社から購入され、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス二次抗体はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍ社から購入され、ＡＴＰ及びＯＰＤはＳｈａｎｇｈａｉ Ｓａｎｇｏｎ（上海生工）社から購入され、その他の試薬はすべてＳｉｎｏｐｈａｒｍ（国薬集団化学試薬有限会社）から購入された。反応ＥＬＩＳＡプレート（＃２５９２）はＣｏｒｎｉｎｇ社から購入された。実験でプレート読み取りに使用される全波長マイクロプレートリーダーは、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社の製品であり、モデル：ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ １９０であり、実験用水はＳｉｎｏｐｈａｒｍ製の蒸留水であった。
化合物の調製：
化合物１２０００ｇを５分間遠心分離し、ＤＭＳＯを添加して１０－２Ｍのストック溶液を調製し、均一にボルテックスした後に、１０分間超音波処理して、使用するまでに－４０℃で保存した。試験中、ＤＭＳＯを使用して化合物をストック溶液から試験濃度の１００倍に希釈した（系内のＤＭＳＯ濃度は１％であった）。
実験方法：
１）酵素反応基質Ｐｏｌｙ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１をカリウムイオンフリーのＰＢＳ（１０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、１５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．２～７．４）で２０μｇ／ｍＬに希釈し、１２５μＬ／ウェルでマイクロタイタープレートをコーティングし、３７℃に置いて１２～１６時間反応させた。ウェル内の液体を廃棄した。プレートをＴ－ＰＢＳ（０．１％のＴｗｅｅｎ－２０を含むカリウムイオンフリーのＰＢＳ、２００μＬ／ウェル）で３回、毎回５分間洗浄した。マイクロタイタープレートを３７℃のオーブンで１～２時間乾燥させた。
２）反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．５ｍＭのＭｎＣｌ２、０．２ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１ｍＭのＤＴＴ）で希釈した４９μＬのＡＴＰ溶液を各ウェルに加え、１μＬの試験化合物を各ウェルに加え、さらに反応緩衝液で希釈したＤＤＲ２キナーゼドメイン組換えタンパク質５０μＬを加えて反応を開始させ、各実験で、ＡＴＰを含まない２つの対照ウェルを設定した。シェーカー（１００ｒｐｍ）に置いて３７℃で１時間反応させた。ウェル内の液体を廃棄し、プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。
３）１００μＬ／ウェルの抗体ＰＹ９９希釈液（抗体を５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＴ－ＰＢＳで１：５００に希釈）を加え、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。ウェル内の液体を廃棄し、プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。
４）１００μＬ／ウェルのホースラディッシュペルオキシダーゼ標識ヤギ抗マウス二次抗体希釈液（抗体を５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含むＴ－ＰＢＳで１：２０００に希釈）を加え、３７℃のシェーカーで０．５時間反応させた。ウェル内の液体を廃棄し、プレートをＴ－ＰＢＳで３回洗浄した。
５）２ｍｇ／ｍｌのＯＰＤ発色溶液（０．０３％のＨ２Ｏ２を含む０．１Ｍのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ＝５．４）で希釈）を１００μＬ／ウェルで加え、暗所で２５℃で１～１０分間反応させた。
６）２ＭのＨ２ＳＯ４を５０μＬ／ウェルで加えて反応を停止させ、波長可変マイクロプレートリーダーＶＥＲＳＡｍａｘで読み取り、波長は４９０ｎｍであった。
７）結果の分析
Figure 0007300552000094
 ＩＣ５０値は、マイクロプレートリーダー付属のソフトウェアを使用して４パラメータ回帰によって得られた。
その結果は下記の表４に示される通りである。
Figure 0007300552000095
Figure 0007300552000096
Figure 0007300552000097
効果実施例２：化合物の選択性試験
酵素が異なる以外に、他の試験方法及び条件はいずれも、効果実施例１におけるＤＤＲ２酵素活性試験方法と同じであった。
ＩＣ５０試験効果は下記の表５に示される通りであり（単位：ｎＭ）、本発明の化合物Ｓ１０、Ｓ１２、Ｓ１５、Ｓ１６及びＳ１８は、キナーゼに対して良好な選択性を有した。
Figure 0007300552000098
Figure 0007300552000099
効果実施例３：化合物Ｓ１５の細胞毒性活性試験
試験の目的：
気管支上皮細胞株Ｂｅａｓ－２Ｂ及び肺線維芽細胞株ＭＲＣ－５に対する化合物Ｓ１５の細胞毒性活性を試験することである。
１）ヒト気管支上皮細胞株Ｂｅａｓ－２Ｂ及びヒト胚性肺線維芽細胞株ＭＲＣ－５を収集し、９６ウェルプレートに所定の密度（約５０００～１００００細胞）で細胞を接種し（エッジウェルは滅菌水又はＰＢＳで満たす）、プレート当たり対処群（１００μＬの培地を添加）を設定した。
２）３７℃に置き、５％のＣＯ２で一晩インキュベーションした。逆転して顕微鏡で観察した。
３）異なる濃度の試験化合物溶液を各ウェルに加え、同時に対照ウェル（細胞を含むが、薬物の培地とＭＴＳ溶液は含まない）、ブランクウェル（細胞、培地、及びＭＴＳ溶液を含まない）を設定し、各群に３～５個の複製ウェルを設定し、３７℃で４８～７２時間インキュベーションした。
４）１００μＬの培地を含む各ウェルに１０μＬ／ウェルのＭＴＳ／ＰＭＳ（２０：１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐ）溶液を加えた後、軽く振とうした。３７℃で２～４時間インキュベーションした。
５）Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ、ＵＳＡ）を使用して、４９０ｎｍで溶液の吸光度を測定した。
６）データの収集と結果分析：各テストウェルのＯＤ値からゼロ設定ウェルのＯＤ値又は対照ウェルのＯＤ値を差し引いた。各複製ウェルのＯＤ値は平均数を取った。
Figure 0007300552000100
実験結果：
図１は、肺線維芽細胞株ＭＲＣ－５に対する陽性薬物ニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）及び化合物Ｓ１５の細胞毒性活性の試験結果であり、図２は、気管支上皮細胞株Ｂｅａｓ－２Ｂに対する陽性薬物ニンテダニブ及び化合物Ｓ１５の細胞毒性活性の試験結果である。図１及び図２から分かるように、ニンテダニブは５μＭの濃度で有意な細胞毒性を示したが、化合物Ｓ１５は１０μＭでヒト気管支上皮細胞株Ｂｅａｓ－２Ｂ及び肺線維芽細胞株ＭＲＣ－５にほとんど毒性を示さなかった。上記の結果は、化合物Ｓ１５の細胞毒性が陽性薬物ニンテダニブの細胞毒性よりはるかに低いことを示した。
効果実施例４：ＢＬＭによる肺損傷及び炎症に対する化合物Ｓ１５の効果の評価
試験の目的：
本実験の目的は、ブレオマイシン（ＢＬＭ）によって誘発される急性肺損傷及び炎症における化合物Ｓ１５の治療可能性を調査することである。
実験の群分け（群あたり８匹のマウス）：
モデル群（ＢＬＭ）：マウスに気管内注入を介してＢＬＭ（１．７Ｕ／ｋｇ）を一滴づつ注入した。
化合物Ｓ１５群（Ｓ１５）：それぞれ３０、６０、及び９０ｍｇ／ｋｇの３つの投与群に分けられた。
陽性対照群（ニンテダニブ）：ニンテダニブ投与群。
陰性対照群（対照）：生理食塩水のみを使用した。
組織パラフィン包埋切片の実験手順：
１）材料の取得：新鮮な組織を４％のパラホルムアルデヒドで２４時間以上固定させた。固定液から組織を取り出し、標的部位の組織をトリミングし、トリミングした組織に標記をし、後で使用するために脱水ボックスに入れた。
２）脱水：脱水ボックスを脱水機に入れ、順次に異なる濃度勾配のアルコールを使用して脱水した。７５％のアルコール（４時間）、８５％のアルコール（２時間）、９０％のアルコール（２時間）、９５％のアルコール（１時間）、無水エタノールＩ（３０分）、無水エタノールＩＩ（３０分）、アルコールベンゼン（５～１０分）、キシレンＩ（５～１０分）、キシレンＩＩ（５～１０分）、ワックスＩ（１時間）、ワックスＩＩ（１時間）、ワックスＩＩＩ（１時間）。
３）包埋：最初に高温で溶かしたワックスを包埋フレームに入れ、ワックスが冷えて固まる前に、脱水ボックスから組織を取り出し、包埋面の要求に応じて包埋フレームに入れて、標記した。そして、－２０℃に置いて冷却させ、完全に固化した後、パラフィンブロックを包埋フレームから取り出してトリミングした。
４）切片：トリミングしたパラフィンブロックをパラフィンミクロトームに置いて切片にし、切片の厚さは約４μｍであった。切片を４０℃の温水の浮選ワークステーションに浮かせて平らにし、スライドガラスで温水から組織を取り出し、６０℃のオーブンに入れて切片を焼いた。水を乾かし、ワックスを焼いて溶かした後、取り出して使用するまで室温で保存した。
パラフィン切片のＨＥ染色の実験過程
１）切片を順次にキシレンＩ（２０分）、キシレンＩＩ（２０分）、無水エタノールＩ（１０分）、無水エタノールＩＩ（１０分）、９５％のアルコール（５分）、９０％のアルコール（５分）、８０％のアルコール（５分）、７０％のアルコール（５分）に入れ、蒸留水で洗浄した。
２）ヘマトキシリンによる細胞核への染色：切片をＨａｒｒｉｓヘマトキシリンに入れて３～８分間染色し、その後に水道水で洗浄し、１％の塩酸アルコール溶液で数秒間分化させ、水道水ですすぎ、０．６％のアンモニア水で青色に戻させ、次に流水ですすいだ。
３）エオシンによる細胞質への染色：切片をエオシン染色液おいてに１～３分間染色した。
４）脱水と切片の封入：切片を順次に９５％のアルコールＩ（５分）、９５％のアルコールＩＩ（５分）、無水エタノールＩ（５分）、無水エタノールＩＩ（５分）、キシレンＩ（５分）、キシレンＩＩ（５分）に入れて脱水し、透明にさせ、キシレンから切片を取り出してしばらく乾燥させ、中性ガムで切片を密封した。
５）顕微鏡を使用して鏡検査を行い、画像を収集して分析した。
６）染色結果：細胞核は青色であり、細胞質は赤色であった。
マウス肺組織の形態学的等級分類基準（肺胞炎等級分類）：
１．０等級（１点）：正常な肺組織、
２．Ｉ等級（２点）：軽度の肺胞炎であり、少量の炎症性細胞の浸潤があり、肺胞中隔はわずかに広がっている、
３．ＩＩ等級（３点）：中等度の肺胞炎であり、Ｉ等級よりも炎症細胞が多く、肺胞の形が乱れている、
４．ＩＩＩ等級（４点）：重度の肺胞炎であり、大量の炎症細胞が浸潤し、病変がびまん性になり、肺胞構造が完全に破壊されている。
（１）組織病理学的評価
ＢＬＭで誘発された肺損傷のマウスモデルは、特発性肺線状疾患の研究で広く使用されている。ＢＬＭ（２ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後３日目に、化合物Ｓ１５を３０、６０および９０ｍｇ／ｋｇの３つの投与量で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。ニンテダニブを、３０ｍｇ／ｋｇの単一の投与量で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。次に肺組織切片を作成し、Ｈ＆Ｅ染色を使用してマウス肺切片の組織病理学的評価を行い、図３及び図４で示されるように、ＢＬＭ誘導は重度の肺損傷を引き起こし、正常な肺胞構造が消失し、肺胞壁の肥厚が明らかであり、大量の炎症性細胞浸潤があり、限局性線状疾患病変が現れたが、化合物Ｓ１５及びニンテダニブの投与群におけるＢＬＭ誘発性肺損傷は有意に改善された。
（２）炎症細胞の数と関連タンパク質の濃度への影響
１．ＢＡＬＦにおける細胞の総数の検出。収集したＢＡＬＦを１０００ｒｐｍで１０分間４℃で遠心分離し、２５×Ｃｏｃｋｔａｉｌを上清液に加え、タンパク質濃度の検出とその後のサイトカイン測定のために－８０℃で保存した。細胞ペレットを５０μＬの生理食塩水で再懸濁した。ＢＡＬＦにおける細胞の総数を、細胞計数装置によって検出した。
２．タンパク質濃度の測定。実験では、ＢＣＡタンパク質濃度測定キット（碧雲天）を使用して、ＢＡＬＦにおける総タンパク質濃度を測定し、実験ステップは次の通りであった。
１）タンパク質標準品の調製
ａ．０．８ｍｌのタンパク質標準の調製液をタンパク質標準（２０ｍｇのＢＳＡ）チューブに加え、十分溶解させて均一に混合し、２５ｍｇ／ｍｌのタンパク質標準液を調製した。調製後すぐに使用でき、－２０℃で保存した。
ｂ．適切な量の２５ｍｇ／ｍｌタンパク質標準を取り、それを０．５ｍｇ／ｍｌの目標濃度に希釈させた。タンパク質サンプルと標準品は同じ溶液で希釈する必要があり、標準品は０．９％のＮａＣｌ又はＰＢＳで希釈することもできることに注意されたい。希釈した後の０．５ｍｇ／ｍｌのタンパク質標準は、－２０℃で長期間保存できる。
２）．ＢＣＡ作業溶液の調製
サンプルの数に応じて、ＢＣＡ試薬Ａ：ＢＣＡ試薬Ｂを５０：１の容量比で適切な量のＢＣＡ作業溶液を調製し、十分に混合した。作業溶液を室温に置き、２４時間以内で安定させた。
３）タンパク質濃度の検出
ａ．標準品を９６ウェルプレートの標準品ウェルに０μｌ、１μｌ、２μｌ、４μｌ、８μｌ、１２μｌ、１６μｌ、２０μｌの８つの濃度で順次に加え、それに標準品を加えて希釈液を２０μｌに定容させ、標準品濃度がそれぞれ０ｍｇ／ｍｌ、０．０２５ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｍｇ／ｍｌ、０．１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．３ｍｇ／ｍｌ、０．４ｍｇ／ｍｌ、０．５ｍｇ／ｍｌに相当する。
ｂ．適切な体積のサンプルを９６ウェルプレートのサンプルウェルに加える。サンプルが２０μｌ未満の場合は、標準品の希釈液を追加して２０μｌに定容させた。
ｃ．各ウェルに２００μｌのＢＣＡ作業溶液を加え、３７℃の環境下で２０～３０分間置いた。
ｄ．５４０～５９５ｎｍの波長範囲の間の吸光度を測定するか、又はマイクロプレートリーダーでＡ５６２を測定した。
ｅ．使用したサンプルの体積と検量線に基づいて、サンプルのタンパク質濃度を算出した。
実験結果：
実験の各群の気管支肺胞洗浄液を分離し、図５及び図６で示されるように、ＢＬＭ誘導は、ＢＡＬＦのマクロファージ、好中球を含む炎症細胞の総細胞数とタンパク質濃度を有意に増加できるが、Ｓ１５は、炎症細胞の数と関連タンパク質の濃度を用量依存的に減らすことができる。
（３）肺損傷炎症反応の評価
アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）レベルおよび乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）レベル。関連する指標は、全自動血液指標分析装置および関連キット（アルカリホスファターゼアッセイキット及び乳酸デヒドロゲナーゼアッセイキット）を使用して測定された。
血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）およびアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）は、肺損傷炎症反応の重要なマーカーである。図７及び図８から、ブレオマイシンは肺損傷を誘発し、血清乳酸デヒドロゲナーゼ及びアルカリホスファターゼの含有量を有意に増加させ、化合物Ｓ１５はニーダニブと比較してＡＬＰレベルをより効果的に抑制することができることが分かった。化合物Ｓ１５（９０ｍｇ／ｋｇ）は、高用量群においても血清ＬＤＨレベルを効果的に阻害することができた。
（４）炎症性サイトカインのｍＲＮＡレベルの評価
実験では、ｑＲＴ－ＰＣＲ技術を用いて肺組織における炎症性サイトカインのｍＲＮＡレベルを試験した。リアルタイム定量ＰＣＲによりＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＬ－１β、ＴＧＦ－βなどのｍＲＮＡレベルを検出した。
１）ｍＲＮＡの抽出
約３０ｍｇの凍結保存した肺組織を秤量し、２００μＬのＴｒｉｚｏｌ（Ｔａｋａｒａ、９１０９＃）を加えてホモジナイズして溶解し、ＲＮＡ滅菌級ピペットチップによってウェル内で溶解した後の液体を収集し、対応する滅菌ＥＰチューブに移した。４００μＬのクロロホルムを加え、３０秒間激しく振とうし、４℃に置き、１２０００ｒｐｍ遠心分離機で１５分間遠心分離した。上層の水相層を新しいＥＰチューブに移し、等量のイソプロパノールを使用して水相中のＲＮＡを沈殿させ、－２０℃で１時間以上静置した。４℃、１２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を廃棄した。７５％のエタノールを加えてＲＮＡペレットを洗浄し、４℃、１２０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、上清を廃棄した。ＲＮＡペレットを室温で１０～２０分間放置して乾燥させた。２５～２００μＬのＲＮａｓｅフリー水を加えて溶解し、－８０℃で保存した。
２）ｃＤＮＡの逆転写
ｍＲＮＡの逆転写はＰｒｉｍｅＳｃｒｉｐｔTM ＲＴ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｔａｋａｒａ、ＲＲ０３６Ａ）を使用して行い、体系は取扱説明書を参照した。簡単に説明すると、１μｇのｍＲＮＡを２０μＬの体系に加え、均一に混合し、３７℃の水浴で１５分間一定温度に保存した後、８５℃で５秒間酵素を失活させた。遠心分離後、再蒸留水で１０倍に希釈した。
３）リアルタイム定量ＰＣＲ技術（ＱＰＣＲ）
Ｑ－ＰＣＲ技術には、２ｘ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ｑＰＣＲ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ（Ｂ２１２０２、Ｂｉｏｍａｋｅ社）を使用し、反応系は取扱説明書を参照して調製した（１０μＬの２ｘ ＳＹＢＧｒｅｅｎ、８．８μＬのｃＤＮＡテンプレート、１．２μＬの５μＭプライマーＭｉｘ）。反応条件は、９５℃で５分間の予変性、９５℃で３０秒間の変性反応、６０℃で３０秒間のアニーリング、７２℃で３０秒間の伸長であり、反応サイクル数は４０Ｃｙｃｌｅｓであった。関連するプライマーは下記の表６に示される通りである。
Figure 0007300552000101
腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、インターロイキン－１β（ＩＬ－１β）、及びインターロイキン－６（ＩＬ－６）は、多くの炎症性サイトカインで重要な役割を果たしている。その中で、炎症反応の過程で、ＴＮＦ－αは最も早く表れ、最も重要な炎症メディエーターであり、リンパ球と好中球を活性化し、血管内皮細胞の透過性を高め、他の組織の代謝活性を調節しながら、他のサイトカインの合成と放出を調節することができる。ＩＬ－１β及びＩＬ－６含有量の変化は、ＨＥ染色における肺胞炎症の重症度の傾向と一致している可能性がある。炎症反応のプロモーターとしてのＩＬ－６は、Ｂ細胞の分化を誘導し、抗体を産生させ、それによってＴ細胞の活性化、増殖、分化を誘導し、生体の免疫応答に関与する。ＩＬ－１βは、体内で最も強力な前炎症性免疫反応の主な誘導因子であり、炎症と損傷後の修復及び過剰修復を媒介する。マクロファージにおけるＩＬ－１βの過剰発現は、肺がん細胞の増殖を促進することができる。
結果は図９～図１１に示される通りであり、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、ＢＬＮ点滴は、肺組織におけるＴＮＦ－α、ＩＬ－１β、及びＩＬ－６のｍＲＮＡレベルを有意に増加させることができる。化合物Ｓ１５は、用量依存的に炎症性サイトカインのレベルを有意に低下させることができる。
以上の実験結果から、化合物Ｓ１５はＢＬＮによる肺損傷と炎症反応を効果的に軽減できると判断でき、その同等の用量群は、ニンテダニブと同等又はそれ以上の治療効果を示し、一方、高用量群は、許容できる場合に、より良い治療効果を示した。
効果実施例５：ブレオマイシン誘発性肺線維症に対する化合物Ｓ１５の効果
マウスの群分けは効果実施例２と同じであった。
１）パラフィン切片を水への脱ロウ：切片をキシレンＩ（２０分）－キシレンＩＩ（２９分）－無水エタノールＩ（５分）－無水エタノールＩＩ（５分）－７５％のアルコール（５分）に順次に入れ、次に水道水で洗浄した。
２）重クロム酸カリウムによる染色：切片を重クロム酸カリウムに一晩浸し、水道水で洗浄した。
３）鉄ヘマトキシリンによる染色：鉄ヘマトキシリンＡ溶液とＢ溶液を等比率で鉄ヘマトキシリン染色溶液に混合し、次に切片を鉄ヘマトキシリンに約３分間入れ、水道水で洗浄し、塩酸アルコール溶液で分化させ、その後、水道水で洗浄した。
４）ポンソー赤酸フクシンによる染色：切片をポンソー赤酸フクシン溶液に５～１０分間浸し、水道水ですすいだ。
５）リンモリブデン酸による染色：切片をリンモリブデン酸水溶液に１～３分間入れて浸した。
６）アニリンブルーによる染色：リンモリブデン酸による染色後、水で洗浄せず、直接にアニリンブルー染料溶液に３～６分間入れて染色した。
７）分化：切片を１％の氷酢酸で分化させ、２タンクの無水エタノールで脱水した。
８）透明な封入：切片を３番目の無水エタノールタンクに５分間置き、キシレンに５分間置いて透明になり、中性ガムを使用して切片を封入した。
９）顕微鏡を使用して鏡検査を行い、画像を収集し、分析した。
１０）結果の解釈：筋繊維、セルロース及び赤血球は赤色を示し、コラーゲン繊維は青色を示した。
マウス肺組織の形態学的等級分類基準（肺線維症等級分類）：
１．０等級（１点）：正常な肺組織であり、繊維状コラーゲン線維がないか、ほとんどない、
２．Ｉ等級（２点）：コラーゲン繊維がわずかに増加し、細い束の形をする、
３．ＩＩ等級（３点）：コラーゲン線維が中等度に増加し、帯状に融合し、肺胞構造が乱れている、
４．ＩＩＩ（等級４点）：コラーゲン線維が有意に増加し、広帯状又はシート状をしており、肺胞が崩壊して融合し、構造が乱れている。
ＢＬＭが初期の肺損傷と炎症を誘発した後、肺は異常な修復を受け、最終的に肺線維症を引き起こす。
（１）組織病理学的評価及び免疫組織化学的実験
ＢＬＭ（２ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後３日目に、化合物Ｓ１５を３０、６０及び９０ｍｇ／ｋｇの３つの投与群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。ニンテダニブを、３０ｍｇ／ｋｇの単一の投与群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。その後、図１２及び図１３で示されるように、肺組織切片を作製し、ＭＡＳＳＯＮ染色及びα－ＳＭＡの免疫組織化学的染色を行い、マウス肺切片に対して組織病理学的評価を行った。結果は、ＢＬＭがマウスの肺組織の肺胞中隔に大量のコラーゲン蓄積をもたらすことができ、コラーゲン染色が有意であり、肺胞構造がほぼ完全に消失し、肺間質の線維芽細胞が増加し、肺硬変を形成したことを示した。化合物Ｓ１５は、ＢＬＭによって誘発された肺の損傷と炎症を有意に軽減でき、肺線維症も軽減することができた。α－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）陽性を発現する筋線維芽細胞は、コラーゲンの重要な供給源であるため、α－ＳＭＡ筋線維芽細胞の特異的マーカーである。α－ＳＭＡの免疫組織化学的実験により、ブレオマイシンが重度の肺線維症を誘発できることも確認できる。化合物Ｓ１５はコラーゲンとα－ＳＭＡの発現を用量依存的に低下させることができ、投与群（化合物Ｓ１５群及びニンテダニブ群）のマウスの肺組織における炎症細胞浸潤は前者より軽く、線維芽細胞は有意に減少した。
（２）ヒドロキシプロリンレベルの評価
ヒドロキシプロリン検出キットを使用してヒドロキシプロリンの変化を測定し、ステップは下記の通りである。
１）異なる群の肺組織の湿重量を正確に計量し、計量後、肺組織を２０ｍｌの遠心分離管に入れた。
２）１ｍｌの加水分解液を２０ｍｌの遠心分離管に添加し、一定温度の沸騰水に２０分間置いた。
３）キットが提供する試薬で、サンプルのｐＨを６．０～８．０に調節した。
４）遠心分離管内の試薬を蒸留水で１０ｍｌに定容し、十分に混合した。
５）遠心分離管から５ｍｌの加水分解液を吸引し、適切な量の活性炭を加え、十分混合し、３５００ｒｐｍの遠心分離機で１０分間遠心分離し、その後のモニタリングのために１ｍｌの上清を取った。
６）試薬１、２、３を順次に加え、十分混合した後、６０℃の水浴に１５分間置き、次に室温で５分間置き、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上澄みを１００μＬ取り、９６ウェルプレートに入れ、蒸留水をゼロ調整ウェルとして使用し、５５０ｎｍの波長での各サンプルの吸光度値を測定した。
７）標準品の吸光度に応じて標準曲線を作成し、これに基づいて各サンプルのヒドロキシプロリン含有量を決定した。
ヒドロキシプロリンはコラーゲンの主成分であり、アミノ酸全体の約１３％を占めし、少量のヒドロキシプロリン（約１％）を含むエラスチンを除いて、いずれもヒドロキシプロリンを含まない。従って、ヒドロキシプロリンは、コラーゲン組織代謝の重要な指標及び線維症の重要なマーカーとして使用できる（図１４）。ＢＬＭ対照群と比較して、化合物Ｓ１５はヒドロキシプロリンのレベルを有意に低下させることができる。
（３）ＴＧＦ－β１の発現レベルの評価
ＢＡＬＦにおける活性ＴＧＦ－β１の発現レベルは、ＴＧＦ－β１のＥＬＩＳＡ検出キット（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｗｕｈａｏ Ｂｉｏ－Ｔｅｃｈ Ｃｏ．， Ｌｔｄ）を使用して検出された。その手順は次の通りである。
１）酵素標識コーティングプレートに１０個の標準ウェルをセットし、標準品を希釈した後、各ウェルに加えるサンプル量は５０μｌであり、濃度はそれぞれ１８００ｎｇ／Ｌ、１２００ｎｇ／Ｌ、６００ｎｇ／Ｌ、３００ｎｇ／Ｌ、１５０ｎｇ／Ｌであり、２チューブごとの濃度は同じであった。
２）サンプルの添加：それぞれブランクウェル（サンプルと酵素標識試薬を添加せず）と試験サンプルウェルを設置した。酵素標識コーティングプレート上で試験サンプルのウェルに４０μＬのサンプル希釈液を加え、次に１０μＬの試験サンプルを加えた。
３）培養：試験サンプルをシールフィルムで密封し、３７℃で３０分間インキュベーションした。
４）溶液の調製：３０（４８Ｔの２０倍）倍の濃縮洗浄液を蒸留水で３０倍（４８Ｔの２０倍）希釈して後に使用する。
５）洗浄：液体を廃棄してスピンドライし、各ウェルに洗浄液を入れ、３０秒間放置した後、洗浄液を廃棄し、これを５回繰り返し、軽くたたいて乾かした。
６）酵素の添加：ブランクウェルを除く各ウェルに５０μＬの酵素標識試薬を添加した。
７）培養・洗浄：操作は上記と同じであった。
８）発色：まず各ウェルに５０μＬの発色剤Ａを加え、次に５０μＬの発色剤Ｂを加え、軽く振とうして均一に混合し、３７℃の恒温で約１５分間暗所で発色させた。
９）停止：各ウェルに５０μＬの停止溶液を加えて反応を停止させた（色が青から直ちに黄色に変わる）。
１０）測定：反応停止後１５分以内に、ブランクウェルを使用してゼロに設定し、４５０ｎｍの波長で各ウェルの吸光度（ＯＤ値）を順次に測定した。
ＴＧＦ－β１は、ＩＰＦ中に線維症の進行を誘発するための重要な主要スイッチであると考えられており、筋線維芽細胞の活性化を誘発する上で最も重要なサイトカインであり、最も強力な既知の線維化促進因子でもある。ＴＧＦ－β１は、線維芽細胞、内皮細胞、肺胞上皮細胞の筋線維芽細胞への形質転換を促進するだけでなく、コラーゲン合成の最も効果的な刺激因子でもあり、コラーゲンｍＲＮＡ転写の安定性を高めることができ、且つ、コラゲナーゼの活性を阻害し、線維性病巣でのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の過剰発現を促進し、最終的にはコラーゲンの過剰な沈着を引き起こして線維症の進行を加速させる。本実験では、気管支肺胞洗浄液中のＴＧＦ－β１に対する化合物Ｓ１５の阻害効果を調べた。図１５から分かるように、化合物Ｓ１５（９０ｍｇ／ｋｇ）は、活性ＴＧＦ－β１を１２３ｐｇ／ｍｌから４８ｐｇ／ｍｌに低減させることができる。
（４）肺線維症関連マーカーのｍＲＮＡレベルの評価
実験では、ｑＲＴ－ＰＣＲ技術を使用して、肺組織における線維症関連マーカーのｍＲＮＡレベルを試験した。
実験方法は、炎症性サイトカインのｍＲＮＡレベルの評価と同じであった。
Ｓ１５（６０、９０ｍｇ／ｋｇ）は、ＴＧＦ－β１、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びα－ＳＭＡの発現を約９０％減少させることができる（図１６～図１８）。従って、Ｓ１５の投与は、ＢＬＭ誘発性肺線維症の進行を遅らせるか、ないぃは改善することができ、線維症に対するその治療効果は、ニンテダニブと同等であるか、乃至はそれよりも優れている。
効果実施例６：ＴＧＦ－β１によって誘発された肺線維芽細胞の活性化に対する化合物Ｓ１５の効果
（１）ＤＤＲ２、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、α－ＳＭＡ、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びＧＡＰＤＨの発現に対するＴＧＦ－β１刺激の効果
１）細胞タンパク質サンプルの調製：細胞培養培地を廃棄し、ＰＢＳで１回洗浄し、１×ＳＤＳ－Ｌｏａｄｉｎｇを加えて収集した。サンプルを収集した後、１００℃の金属浴に入れ、１０分間煮沸し、その後の検出のために４℃で保存した。
２）ゲルの準備とサンプルのローディング：検出されたタンパク質の分子量に応じて、異なる濃度の分離ゲルを選択した。１×電気泳動緩衝液を満たした後、等量のタンパク質サンプル４μｌとタンパク質マーカーを左端と右端に順次に加えた。
３）電気泳動：電気泳動タンクを氷水混合物の容器に入れ、液面を電気泳動タンクと同じ高さにし、電流を最大値に設定し、電圧を適切に調整し、サンプルの電気泳動をリアルタイムで観察した。サンプルが濃縮ゲル上にある場合は、電圧を８０Ｖに設定し、サンプルが分離ゲルに電気泳動する場合は、ブロモフェノールブルーがゲルの底に電気泳動されるまで電圧を１２０Ｖに上げ、電気泳動を終了させた。
４）転写メンブレン：ゲルとＮＣメンブレンを転写緩衝液に入れた。転写クリップの黒い部分を左側に置き、スポンジパッド、ろ紙、ゲル、ＮＣメンブレン、ろ紙、スポンジパッドを上から順番に置き、隙間の空気を抜いた後、転写緩衝液をクランプして転写ファータンクに配置し、目的の標的タンパク質の分子量に応じて１００Ｖで時間を１～２時間の範囲で変化した。
５）ポンソーレッドによる染色：メンブレンをポンソーレッド染色液に入れ、タンパク質サンプルの電気泳動移動を観察した。標的タンパク質の位置をタンパク質マーカーと比較し、余分なＮＣメンブレンを切り取った。ＮＣ膜の赤色が消えるまで、ＴＢＳＴで３回、毎回約５分間すばやく洗浄した。
６）ブロッキング：脱脂粉乳２ｇを秤量し、４０ｍｌのＴＢＳＴに入れ、攪拌機で均一に攪拌した後、メンブレンを混合溶液に入れ、室温条件下で約１時間インキュベーションした。
７）一次抗体：すべての一次抗体をＴＢＳＴで希釈し、それぞれの希釈率は：ＤＤＲ２（１：５００）、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、α－ＳＭＡ、ＧＡＰＤＨなどの他の抗体（１：１０００）であった。混合溶液を４℃で一晩インキュベーションした。
８）二次抗体：一次抗体のメンブレンを再加温してインキュベーションし、約３０分後、一次抗体を回収し、ＴＢＳＴ溶液で３回、毎回１０分間洗浄した。メンブレンを対応する二次抗体に入れ、再度インキュベーションし、ＤＤＲ２特異的二次抗体の希釈率は１：５０００であり、他の二次抗体はすべて１：８０００であり、使用するために用意した。室温で約１時間インキュベーションした。
９）化学発光：検出キット（Ｇｅｎｓｈａｒｅ超高感度化学発光基質）を使用してメンブレン上のタンパク質を検出し、Ａ、Ｂの発色液を１：１の体積比で混合した後、すぐにメンブレンに滴下し、Ｔａｎｏｎ化学発光イメージャーを使用して画像の取得と分析を実行した。
ＴＧＦ－β１は、複数の臓器系（ＩＰＦを含む）における線維症プロセスの重要なメディエーターであり、ＴＧＦ－β１の高発現は動物モデルで肺線維症を誘発する可能性がある。野生型マウスから単離された初代肺線維芽細胞における化合物Ｓ１５の生物学的機能をさらに研究した。ＴＧＦ－β１治療前は、ＤＤＲ２、（Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ）、α－ＳＭＡの非常に低い発現レベルが肺線維芽細胞で見られた。ＤＤＲ２、Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ、α－ＳＭＡ及びＣｏｌｌａｇｅｎ１－α１の発現レベルは、ＴＧＦ－β１刺激により肺線維芽細胞が４時間、８時間、１２時間、４８時間誘発された後、それぞれＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔによって決定された。上記の図１９及び図２０から分かるように、ＭＲＣ－５におけるＤＤＲ２の発現レベルは、ＴＧＦ－β１の誘導時間の増加とともに徐々に増加し、α－ＳＭＡ，Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びＦｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎの発現も継続的に増加することを特徴としていた。
（２）ＴＧＦ－β１で誘導されたＭＲＣ－５に対する化合物Ｓ１５の阻害効果
実験方法は、効果実施例３の細胞毒活性試験実験と同じであった。
化合物Ｓ１５は、ＴＧＦ－β１で誘導されたＭＲＣ－５の活性化を用量依存的に阻害し、ニンテダニブと同様又はそれよりも優れていることが実証された（図２１）。さらに、化合物Ｓ１５はまた、様々な実験群のマウスから分離された初代肺線維芽細胞において、用量依存的に筋線維芽細胞の活性化を阻害することができた（図２２）。
（３）肺筋線維芽細胞生物学を調節する化合物Ｓ１５の分子メカニズムに関する研究
実験方法はウエスタンブロット実験と同じであった。
体外分子活性と一致して、化合物Ｓ１５はＤＤＲ２のリン酸化レベルを効果的に阻害することができる。さらに、ＴＧＦ－βの主な下流メディエーターのリン酸化レベルをウエスタンブロットで分析した。野生型ＭＲＣ－５と比較して、ＴＧＦ－β１処理は、ＥＲＫ１／２、Ａｋｔ、及びｐ３８のリン酸化レベルの有意な増加をもたらし、上記図から、化合物Ｓ１５がＤＤＲ２のリン酸化レベルを阻害することによって下流のＥＲＫ１／２、Ａｋｔ、及びｐ３８のリン酸化レベルを有意に阻害できることが証明された。（図２３）
ＤＤＲ２はＴＧＦ－β１を介してｐ３８及びＡＫＴの非標準的な活性化経路に関与することができ、同時にＤＤＲ２はＥＲＫ１／２を介して活性化によって筋線維芽細胞の形成を調節することができる。肺筋線維芽細胞の生物学を調節する化合物Ｓ１５の分子メカニズムを研究することにより、化合物Ｓ１５はＴＧＦ－βで誘導されたＥＲＫ１／２の活性化と、ｐ３８及びＡｋｔの不活性化を阻害することにより、肺線維症中の筋線維芽細胞の活性化を阻害する可能性があると考えられる。
効果実施例７：ＢＬＭ誘発性肺炎症及び肺線維症に対する化合物Ｓ１１のキラル分割化合物Ｓ１１－Ａ及びＳ１１－Ｂの効果
実験の目的：
本群の実験は、ＢＬＭで誘発された急性肺損傷及び炎症における化合物Ｓ１１－Ａ／Ｓ１１－Ｂの治療可能性を調査することを目的とする。
実験の群分け（群あたり８匹のマウス）：
モデル群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）：マウスに気管を介してＢＬＭ（１．７Ｕ／ｋｇ）を注入した。
化合物Ｓ１５群（Ｓ１５）：３０、６０、９０ｍｇ／ｋｇの３つの用量群に分けられた。
陽性対照群（ニンテダニブ）：ニンテダニブ投与群。
陰性対照群（ＷＴ）：生理食塩水のみ。
（１）組織病理学的評価
ＢＬＭ（１．７Ｕ／ｋｇ）の経口投与後３日目に、化合物Ｓ１１－Ａを３０ｍｇ／ｋｇの３つの用量群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。ニンテダニブを、３０ｍｇ／ｋｇの単一の用量群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。次に、肺組織切片を調製し、Ｈ＆Ｅ染色を使用してマウス肺切片の組織病理学的評価を行ったところ（図２４及び図２５）、ブレオマイシンは重度の肺損傷を誘発し、正常な肺胞構造が乱れ、肺胞壁の肥厚が有意であり、多数の炎症細胞が浸潤し、限局性線維性病変が現れたことを示した、経口Ｓ１１－Ａ及びニンテダニブ投与群では、ＢＬＭ誘発性肺損傷が有意に改善された。
ＢＬＭ（１．７Ｕ／ｋｇ）の経口投与後３日目に、化合物Ｓ１１－Ａを、３０ｍｇ／ｋｇの３つの用量群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。ニンテダニブを、３０ｍｇ／ｋｇの単一の用量群で１２日間、１日１回（ｑｄ）経口投与した。次に、肺組織切片を調製し、Ｍａｓｓｏｎのトリクローム染色を使用してマウス肺切片の組織病理学的評価を行ったところ（図２４および図２６）、ブレオマイシンはマウスの肺組織の肺胞中隔に大量のコラーゲン蓄積を引き起こすことができ、コラーゲン染色が有意であり、肺胞構造がほぼ完全に消失したことを示した。肺間質の線維芽細胞が増加し、肺硬変を形成した、ニンテダニブ及びＳ１１－Ｂと比較して、Ｓ１１－Ａは、ＢＬＭで誘発された肺損傷及び炎症を有意に軽減し、肺線維症も軽減することができる。
（２）ＢＬＭで誘発されたヒドロキシプロリン発現レベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ／Ｓ１１－Ｂの効果
実験方法は、効果実施例５のヒドロキシプロリンレベルの評価方法と同じであった。
ヒドロキシプロリンはコラーゲンの主成分であり、アミノ酸全体の約１３％を占めし、その他は少量のヒドロキシプロリン（約１％）を含むエラスチンを除いて、全部ヒドロキシプロリンを含まない。従って、ヒドロキシプロリンは、コラーゲン組織代謝の重要な指標及び線維症の重要なマーカーとして使用できる。図２７から分かるように、ＢＬＭ対照群と比較して、化合物Ｓ１１－Ａ／Ｓ１１－Ｂはヒドロキシプロリンのレベルを有意に低下させることができる。
（３）ブレオマイシンで誘導されたフィブロネクチン、コラーゲン、α－ＳＭＡ及びＴＧＦ－β１の発現レベルに対する化合物Ｓ１１－Ａ／Ｓ１１－Ｂの効果
実験では、ｑＲＴ－ＰＣＲ技術を使用して、肺組織における線維症関連マーカーのｍＲＮＡレベルを測定した。
実験方法は、炎症性サイトカインのｍＲＮＡレベルの評価と同じであった。
実験結果：
Ｓ１１－Ａ（３０ｍｇ／ｋｇ）は、ＴＧＦ－β１、Ｃｏｌｌａｇｅｎ１－α１及びα－ＳＭＡの発現を約５０％減少させることができる（図２８～図３１）。従って、Ｓ１１－Ａの投与は、ＢＬＭ誘発性肺線維症の進行を遅らせるか、さらには改善することができ、線維症に対するその治療効果は、ニンテダニブと同等であるか、それよりも優れている。
本発明において、図１～３０のバーグループは、平均±ＳＤを表し、＊は、Ｐ ＜０．０５を表し、＊＊は、＜０．０１を表し、＊＊＊は、Ｐ＜０．００１を表す。
比較実施例１：キナーゼ選択性実験
試験方法は、効果実施例１のＤＤＲ２酵素活性の試験方法と同じであり、その結果は下記の表７及び８に示された通りである。
Figure 0007300552000102
Figure 0007300552000103
Figure 0007300552000104
Figure 0007300552000105
Figure 0007300552000106

Claims (28)

  1. 下記の構造を有する式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
    Figure 0007300552000107
     （ここで、Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、又は、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して、ヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－３は独立して１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル、又は、シクロプロピルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－、
    Figure 0007300552000108
     であり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－、
    Figure 0007300552000109
     であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｌの左端は
    Figure 0007300552000110
     に連結され、右端はＲ３に連結されており、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して、未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又はＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１～Ｒ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルである。）
  2. Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立して、シアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ２はメチル、エチル、イソプロピル又はシクロプロピルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－、
    Figure 0007300552000111
     であり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－、
    Figure 0007300552000112
     であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｌの左端は
    Figure 0007300552000113
     に連結され、右端はＲ３に連結されており、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又はＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１～Ｒ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  3. Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１が存在する場合、前記Ｒ３－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－２が存在する場合、前記Ｒ３－２は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１－４が存在する場合、前記Ｒ３－１－４は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    或いは、Ｒ３－１－４がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    或いは、Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは、
    Figure 0007300552000114
     であり、
    或いは、Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは、
    Figure 0007300552000115
     であり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－２が存在する場合、前記Ｒ１－２は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールは「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～６員の」ヘテロアリールであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ１－１がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４アルコキシであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはＣ３－６シクロアルキルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１－１が存在する場合、前記Ｒ１－１－１は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ１－２がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはＣ１－４アルコキシであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１－２が存在する場合、前記Ｒ１－１－２は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはＣ３－６シクロアルキルであり、
    或いは、Ｒ１－１－２がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ１－１－４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ１－１－５がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ４－１～Ｒ４－６が独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８がそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  4. Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１に置換されたＣ６－１０アリールは、
    Figure 0007300552000116
     であり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールはピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールは、
    Figure 0007300552000117
     であり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは－ＣＦ３、又は、
    Figure 0007300552000118
     であり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは－ＣＦ３、又は、
    Figure 0007300552000119
     であり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ３－１－４の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ３－１－１がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり、
    或いは、Ｒ３－１－４がハロゲンである場合、前記ハロゲンはフッ素であり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリールである場合、前記Ｒ１－１に置換されたＣ６－１０アリールは
    Figure 0007300552000120
     であり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールはピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、フラザニル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジチアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、チオピラニル、ジアジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサジニル、チアジニル、ジオキシニル、ジチイニル（ｄｉｔｈｉｉｎｙｌ）、１，２，３－トリアジニル、１，２，４－トリアジニル、１，３，５－トリアジニル又はテトラジニルであり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記Ｒ１－２に置換されたヘテロアリールは
    Figure 0007300552000121
     であり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは
    Figure 0007300552000122
     であり、
    或いは、Ｒ１－１がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは
    Figure 0007300552000123
     であり、
    或いは、Ｒ１－１が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は－Ｎ（Ｍｅ）２であり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｒ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルは
    Figure 0007300552000124
     であり、
    或いは、Ｒ１－２がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ又はｔｅｒｔ－ブトキシであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルは
    Figure 0007300552000125
     であり、
    或いは、Ｒ１－２が－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５である場合、前記－ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５は－Ｎ（Ｍｅ）２であり、
    或いは、Ｒ１－１－４がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチルであり、
    或いは、Ｒ１－１－５がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチルであり、
    或いは、Ｒ４－１～Ｒ４－６が独立してＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルはメチル又はエチルであり、
    或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８がそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成する場合、前記Ｃ３－６シクロアルキルはシクロプロピルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  5. Ｒ３が未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールはピラゾリルであり、
    或いは、Ｒ３－１が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、イソプロピル、又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ３－２が未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、イソプロピル、又は、ｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ１が未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールである場合、前記ヘテロアリールはピラゾリルであり、
    或いは、Ｒ１－１が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、又は、イソプロピルであり、
    或いは、Ｒ１－１がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはシクロプロピル、又は、シクロペンチルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチル、エチル、又は、イソプロピルであり、
    或いは、Ｒ１－２がＣ１－６アルコキシである場合、前記Ｃ１－６アルコキシはメトキシであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－１０シクロアルキルはシクロプロピル、又は、シクロペンチルである、ことを特徴とする請求項４に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  6. Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｒ３－３の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－３が存在する場合、前記Ｒ３－３は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｃ６－１０アリールはフェニルであり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－８シクロアルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルであり、
    或いは、Ｒ３－３が１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記ハロゲンの数は１、２又は３個であり、
    或いは、Ｒ３－３が１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
    或いは、Ｒ３－３が１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１が未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記Ｒ３－１－１－１の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ３－１－１－１が存在する場合、前記Ｒ３－１－１－１は同一、又は、異なり、前記Ｒ３－１－１－１の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ３－１－１が未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の数が１個又は２個である５～６員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１－１がＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－３の数は１つ又は複数であり、複数個のＲ１－１－３が存在する場合、前記Ｒ１－１－３は同一、又は、異なり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルは「ヘテロ原子がＮであり、ヘテロ原子の数が１個又は２個である５～６員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    或いは、Ｒ１－１－３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはＣ１－４アルキルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  7. Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｒ３－３の数は１個、２個、３個又は４個であり、
    或いは、Ｒ３が未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルである場合、前記Ｃ３－８シクロアルキルはシクロペンチルであり、
    或いは、Ｒ３－３が１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記ハロゲンはフッ素であり、
    或いは、Ｒ３－３が１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１が未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記ヘテロシクロアルキルはピペラジニルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１－１がＣ１－４アルキルである場合、前記Ｃ１－４アルキルはエチルであり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記Ｒ１－１－３の数は１個、２個又は３個であり、
    或いは、Ｒ１－２が未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルである場合、前記「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルはピペリジニルであり、
    或いは、Ｒ１－１－３がＣ１－６アルキルである場合、前記Ｃ１－６アルキルはメチルである、ことを特徴とする請求項６に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  8. Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    或いは、Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルであり、
    或いは、Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    或いは、Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    或いは、Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    或いは、Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
    或いは、Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  9. Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたフェニルであり、
    或いは、Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    或いは、Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
    或いは、Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－である、ことを特徴とする請求項８に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  10. Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    或いは、Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    或いは、前記式Ｉで表される化合物がキラルＣ原子を含む場合、前記Ｃ原子はＳ配置又はＲ配置であり、
    或いは、Ｌが－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である場合、前記－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－は
    Figure 0007300552000126
     である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  11. Ｌが－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－である場合、前記－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－は
    Figure 0007300552000127
     である、ことを特徴とする請求項１０に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  12. 前記式Ｉで表される化合物は下記のスキームのいずれかであって、
    スキーム１：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム２：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム３：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－であり、
    Ｒ４－２は水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、
    スキーム４：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２はシクロプロピルであり、
    Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム５：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立してヒドロキシ、未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－１及びＲ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してヒドロキシ、又は、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２はイソプロピルであり、
    Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム６：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらが連結する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム７：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
    Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム８：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  13. 前記式Ｉで表される化合物は下記のスキームのいずれかであって、
    スキーム９：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、又は、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－３は１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらが連結する炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム１０：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリール、又は、未置換若しくはＲ３－３に置換されたＣ６－１０アリール縮合Ｃ３－８シクロアルキルであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－３は１つ又は複数のハロゲンに置換されたＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２はイソプロピル又はシクロプロピルであり、
    Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－、又は、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム１１：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ、ハロゲン、又は、未置換若しくはＲ３－１－１－１に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキルであり、
    Ｒ３－１－１－１はＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、ＮＲ１－１－４Ｒ１－１－５であり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、Ｒ１－１－３、Ｒ１－１－４及びＲ１－１－５は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチル又はエチルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、又は、－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－６－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－６は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、
    スキーム１２：
    Ｘは水素であり、
    Ｒ３は未置換若しくはＲ３－１に置換されたＣ６－１０アリール、又は、未置換若しくはＲ３－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～４個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ３－１及びＲ３－２は独立して未置換若しくはＲ３－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、又は、未置換若しくはＲ３－１－４に置換されたＣ６－１０アリールであり、
    Ｒ３－１－１及びＲ３－１－４は独立してシアノ又はハロゲンであり、
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    Ｒ１－２は独立して未置換若しくはＲ１－１－１に置換されたＣ１－６アルキル、未置換若しくはＲ１－１－３に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である３～１０員の」ヘテロシクロアルキル、又は、未置換若しくはＲ１－１－２に置換されたＣ３－１０シクロアルキルであり、
    Ｒ１－１－１、Ｒ１－１－２、及び、Ｒ１－１－３は独立してＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ２がメチルである場合、Ｌは－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－１－ＣＯ－ＮＨ－、－ＣＨＲ４－２－ＮＨ－ＣＯ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＯ－ＮＨ－ＣＨＲ４－４－又は－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－であり、
    Ｒ２がイソプロピル又はシクロプロピルである場合、Ｌは－ＣＯ－ＮＨ－、－ＮＨ－ＣＯ－ＣＨＲ４－３－、－ＣＨＲ４－５－ＮＨ－ＣＯ－ＮＨ－又は－ＣＯ－ＮＨ－ＣＲ４－７Ｒ４－８－であり、
    Ｒ４－１～Ｒ４－８は独立して水素、又は、Ｃ１－４アルキルであり、或いは、Ｒ４－７及びＲ４－８はそれらの間の炭素原子と一緒になってＣ３－６シクロアルキルを形成し、
    スキーム１３：
    Ｒ１は未置換若しくはＲ１－２に置換された「ヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選択された１つ又は複数であり、ヘテロ原子の数が１～３個である５～１０員の」ヘテロアリールであり、
    スキーム１４：
    Ｒ２はシクロプロピルであり、
    スキーム１５：
    Ｒ２はイソプロピルである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
  14. 式Ｉで表される化合物は下記の化合物のいずれかである、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体。
    Figure 0007300552000128
    Figure 0007300552000129
    Figure 0007300552000130
    Figure 0007300552000131
  15. 溶剤の中で、アルカリ及びパラジウム触媒の作用下で、式ＩＩで表される化合物と式ＩＩＩで表される化合物を下記のカップリング反応させるステップを含む、ことを特徴とする請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物の調製方法。
    Figure 0007300552000132
     （ここで、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の定義は請求項１～１４のいずれか１項に記載された通りである。）
  16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体、及び医薬補助剤を含む医薬組成物。
  17. ＤＤＲ阻害剤の調製における請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体、或いは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
  18. 医薬は線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍の治療に使用される、
    医薬の調製における請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体、或いは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
  19. 前記医薬は線維症、腫瘍、又は、関節炎の治療に使用される請求項１８に記載の使用。
  20. 前記線維症は肺線維症である、請求項１８又は１９に記載の使用。
  21. ＤＤＲ関連疾患の治療に使用される医薬の調製における請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体、或いは請求項１６に記載の医薬組成物の使用。
  22. 前記ＤＤＲ関連疾患は線維症、関節炎、アテローム性動脈硬化症又は腫瘍である請求項２１に記載の使用。
  23. 前記ＤＤＲ関連疾患は線維症、腫瘍、又は、関節炎である請求項２２に記載の使用。
  24. 前記線維症は肺線維症である、請求項２２又は２３に記載の使用。
  25. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤を含む医薬組成物。
  26. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体と、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤と、医薬補助剤とを含む医薬組成物。
  27. 腫瘍を治療するための医薬の調製における請求項２５に記載の医薬組成物、或いは請求項２６に記載の医薬組成物の使用。
  28. 前記式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤とを併用することを特徴とする、腫瘍を治療するための医薬の調製における請求項１～１４のいずれか一項に記載の式Ｉで表される化合物、その薬学的に許容される塩、その互変異性体、又は、その立体異性体の使用。
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