TWI472513B - A quinolyl-containing hydroxamic acid-based compound and a process for preparing the same, and a method for producing the same Pharmaceutical compositions and their use - Google Patents

A quinolyl-containing hydroxamic acid-based compound and a process for preparing the same, and a method for producing the same Pharmaceutical compositions and their use Download PDF

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Description

一種含喹啉基的羥肟酸類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的 藥物組合物及其應用
本發明涉及有機化學及藥物化學領域，具體涉及含喹啉基的羥肟酸類化合物及其製備方法、以及含有該化合物的藥物組合物及其應用。
蛋白質激酶是一類磷酸轉移酶，其作用是將ATP的γ-磷酸基轉移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質磷酸化，發揮其生理生化功能。蛋白激酶是一類重要的激酶，在信號轉導中主要作用有兩個方面：其一是通過磷酸化調節蛋白質的活性；其二是通過蛋白質的逐級磷酸化，使信號逐級放大，引起細胞反應。蛋白激酶活性的異常不僅與腫瘤的增殖、凋亡、轉移等與細胞內外的一系列信號傳導通路中某個環節的異常密切相關，同時也是導致一系列其他與炎症或增殖反應有關的人類疾病，例如類風濕性關節炎、心血管和神經系統疾病、哮喘、銀屑病等的主要原因。目前已知有四百多種人類疾病與蛋白激酶直接或間接相關，這使得蛋白激酶成為繼G-蛋白偶聯受體之後的另一大類重要藥物靶標。蛋白激酶大家庭由500多個成員組成，通常可分為蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases or PTKs)及絲氨酸-蘇氨酸激酶(serine-threonine kinases)兩類。按照激酶在細胞中所處的位置，又可分為受體激酶(receptor kinases)及非受體激酶，又稱細胞內激酶。受體激酶一般屬酪氨酸激酶，也稱酪氨酸受體激酶(receptor tyrosine kinases or RTKs)，這類受體激酶由細胞膜外部分、跨膜區及細胞質內部分組成，具有催化活性的激酶部分位於細胞質內。絲氨酸-蘇氨酸激酶絕大多數位於細胞內，屬非受體激酶或稱細胞質激酶(cytosolic kinases)。RTKs家族中的典型代表為生長因數受體(growth factor receptors)，至少存在19個亞家族，以下是幾個主要的亞家族：(a)HER家族酪氨酸受體激酶，包括EGFR(epithelial growth factor receptor)、HER2、HER3及HER4。EGFR為治療非小細胞肺癌的合成小分子藥Tarceva® 、Tykerb®及單克隆抗體Erbitux® 的靶標。(b)由胰島素受體(insulin receptor or IR)、像胰島素的生長因數I型受體(insulin-like growth factor I receptor or IGF-1R) 及與胰島素受體相關的受體(insulin receptor-related receptor or IRR)組成。其中的IGF-1R是公認的抗癌靶標，但由於它與IR太相似，尤其是細胞內的激酶部分，其氨基酸序列為100%相同，抑制IGF-1R的活性，通常也會抑制IR的活性。有證據顯示IR也是有效的抗癌靶標，但因為抑制IR有導致血糖升高的風險，IR抑制劑用於抗癌需要找到效益與安全風險的平衡。(c)血小板源生長因數受體(platelet-derived growth factor receptor or PDGFRs)家族，包括PDGFR-α、PDGFR-β、CSF1R、c-KIT及c-fms。其中c-KIT也是白血病治療藥物Gleevec® 的分子靶標，用於治療胃腸間質瘤。(d)血管內皮生長因數受體(vascular endothelial growth factor receptors or VEGFRs)家族，包括FLT1(Fms-like tyrosine kinase 1或VEGFR1)、KDR(或VEGFR-2)及FLT4(或VEGFR3)。其中的成員為Sutent® 和Naxavar® 的分子靶標。(e)成纖維細胞生長因數受體(fibroblast growth factor receptors or FGFRs)家族，包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4及7個配體FGF1、FGF2、FGF3、FGF4、FGF5、FGF6及FGF7。其中的成員作為分子靶標的藥物還在臨床實驗階段。(f)MET家族，包括c-Met或稱人類肝細胞生長因數受體(human hepatocyte growth factor receptor or hHGFR)及RON。其中c-Met在初始腫瘤的生長及轉移中扮演重要的角色。其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。(g)RET家族，RET是GDNF家族成員的受體，存在RET51、RET43和RET9 isoforms。其作為分子靶標的藥物還處於臨床實驗階段。(h)Eph家族是酪氨酸受體激酶中最大的家族，由16個受體(EPHA1、EPHA2、EPHA3,EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6)和9個配體(EFNA1、EFNA2、EFNA3、EFNA4、EFNA5、EFNB1、EFNB2、EFNB3)組成。這些成員在動物的發育中起重要作用，有些成員在腫瘤中扮演角色。AXL是另一個重要的酪氨酸受體激酶，AXL也叫UFO/ARK/Tyro，其配體是維生素K依賴性的生長促進因數GAS6。AXL的首次發現是作為慢性髓細胞性白血病(CML)的轉化基因。AXL在轉移性結腸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤中過度表達。抑制AXL的活性可起到抑制腫瘤生長、擴散和轉移的目的。非受 體激酶不存在細胞膜外部分及跨膜區部分，整個激酶處於細胞漿中。現在已知至少有24種非受體激酶分為11個亞家族，它們是Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Zap70、Fes、Fps、Fak、Jak及AcK亞家族。其中Src亞家族為最大，包括Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、B1k、Hck、Fgr、AUR1、AUR2及Yrk激酶。更詳細的資料見Neet,K.；Hunter,T.Genes to Cells 1996, 1, 147-169及該文引用的文獻。雖然有幾個非受體激酶屬酪氨酸激酶，但絕大多數非受體激酶屬於絲氨酸-蘇氨酸激酶。其中的幾個成員是白血病治療藥物Gleevec® 及Sprycel® 的分子靶標。如上所述，受體激酶及非受體激酶作為抗腫瘤靶標已經在臨床上及實際應用中得到充分的證明，幾個抗腫瘤藥已經批准上市治療病人。除了腫瘤治療以外，抑制受體激酶及非受體激酶的異常活性還可用於治療包括但不限於以下疾病：銀屑病或稱牛皮癬、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病、與年齡有關的黃斑退化、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病等。因此繼續研發這些激酶的抑制劑是非常必要的。組蛋白去乙醯化酶(histone deacetylase或HDAC)是一類廣泛存在於細菌、真菌、植物和動物中的酶，其作用是除去核心組蛋白N-端上賴氨酸殘基中氨基上的乙醯基，這一作用導致核心組蛋白N-端帶正電荷，與帶負電荷的DNA結合增強，從而阻止轉錄機器與DNA範本的接觸。組蛋白去乙醯化酶(HDACs)根據它們與真菌蛋白的同源性，劃分為四類：第一類包括HDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，它們與真菌蛋白RPD3同源；第二類為HDAC4 HDAC5、HDAC7和HDAC9，它們與真菌蛋白HDA1同源；HDAC6和HDAC10包含兩個催化點，歸為IIa類型；HDAC11屬於第IV類，其催化中心包含與一類和二類HDAC共同的氨基酸殘基。這11個HDAC亞型的催化點都存在鋅離子，能被羥肟酸類化合物例如SAHA(Vorinostat)，trichostatin A(TSA)等抑制。HDAC抑制劑在精神病學和神經學上作為情緒穩定劑和抗癲癇藥具有很長的歷史。HDAC抑制劑用於神經退行性疾病，比如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏症的治療正在研究中。HDAC抑制劑的另外一大類應用是作為抗癌藥物，代表性的例子是默克公司 研發的Vorinostat，已於2006年被FDA批准用於治療轉移性皮膚T淋巴細胞癌。HDAC抑制劑用於其他腫瘤，包括實體瘤和血癌的治療正處於臨床試驗階段。
本發明的目的之一是提供一種具有蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶抑制活性的含喹啉基的羥肟酸類化合物及其製備方法。本發明的另一個目的是提供上述含喹啉基的羥肟酸類化合物用於製備治療因蛋白激酶異常活性和/或組蛋白去乙醯化酶異常引起的疾病的藥物組合物的應用。本發明還有一個目的是提供一種包含上述含喹啉基的羥肟酸類化合物的能夠治療因蛋白激酶異常活性和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病的藥物組合物。
本發明的技術方案一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，該化合物分子結構式如式(I)所示：
式中，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-NO2 、-CN、-OH、-NH2 、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；R和R’二者之一表示含羥肟酸的基團Q，另一表示氫、甲氧基、甲氧基乙氧基或含羥肟酸的基團Q， 其中，含羥肟酸的基團Q表示；A表示O、NH、S(=O)m 或不存在A基團；L表示C1-6 烷基或不存在L基團，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH、S(=O)m 、C1-6 烷基、C3-12 雜脂環基或不存在J基團，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -、C1-6 烷基或不存在X基團，且X中的氫可被G4 取代；Y表示C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-12 雜脂環基或不存在Y基團，且Y中的氫可被G5 取代；其中：G2 、G3 、G4 及G5 分別獨立地表示H、-CN、-CF3 、-CO2 H、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔 基、C6 芳基、C5-6 雜芳基、C3-12 雜脂環基、R1 O-、R1 R2 N-、R1 S(=O)m -、R1 R2 NS(=O)m -、R3 C(=O)-、R1 R2 NC(=O)-、R1 OC(=O)-、R3 C(=O)O-、R1 R2 NC(=O)O-、R3 C(=O)NR1 -、R1 R2 NC(=O)NR4 -、R1 OC(=O)NR4 -、R1 S(=O)m NR4 -、R1 R2 NS(=O)m NR4 -、R1 R2 NC(=NR5 )NR4 -、R1 R2 NC(=CHNO2 )NR4 -、R1 R2 NC(=N-CN)NR4 -、R1 R2 NC(=NR5 )-、R1 S(=O)(=NR5 )NR4 -或R1 R2 NS(=O)(=NR5 )-；R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別獨立地表示H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6 芳基、C5-6 雜芳基或C3-12 雜脂環基；當R1 和R2 連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-12 雜脂環，這個C3-12 雜脂環可包含O、N、S(=O)m 雜原子；且R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中的氫可被鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基取代；m=0-2。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰa)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、-鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH或S(=O)m ，且J中的氫可被G3 取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰb)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、 C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示C3-12 雜脂環基，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -或不存在X基團；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰc)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH或S(=O)m ，且J中的氫可被G3 取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰd)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示C3-12 雜脂環基，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -或不存在X基團；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰe)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰf)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰg)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰh)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的結構如式(Ⅰi)所示：
式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物為下列任意一種化合物：N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基 -4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氟基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基] 氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物優選為下列任意一種化合物：.N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氧-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物更優選為下列任意化合物：N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
上述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的消旋體或對映異構體也為本發明的技術方案。一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法，該方法由所示的步驟Scheme 1組成：
其中，t=0-6；s=1-10；V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；LG表示有機化學中常見的離去基團，為F、Cl、Br、I、MsO、TsO或TfO中的任意一個；PG表示有機化學中常見的保護基團，為Boc或CBZ。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法還可以由所示的步驟Scheme 2組成：
V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；s=1-10。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法，還可以由所示的步驟 Scheme 3組成：
V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；s=1-10。
一種含喹啉基的羥肟酸類化合物組成的藥物組合物的應用，在於用於治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病，所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-、PDGFR-、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2；所述的組蛋白去乙醯化酶為HDAC2、HDAC6、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10或HDAC11。
本發明化合物組成的藥物組合物的應用中所述的蛋白激酶優選為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC或PLK4。
本發明化合物組成的藥物組合物的應用中所述的組蛋白去乙醯化酶優選為HDAC2和/或HDAC6。
本發明化合物組成的藥物組合物的應用中所述的疾病為銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病、癲癇、神經退行性疾病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或帕金森氏症。
本發明化合物組成的藥物組合物的應用中所述的疾病為腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。
本發明化合物組成的藥物組合物的應用中所述的腫瘤具體包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統(CNS)贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意幾種的組合。
一種治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病的藥物，包含上述任意一種或任意幾種化合物或其在藥學上可接受的鹽，或上述任意一項中所述的任意一種或任意幾種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽，所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-、PDGFR-、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2；所述的組蛋白去乙醯化酶為HDAC2、HDAC6、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10或HDAC11。
本發明所述的藥物，還包含一種或幾種藥學上可接受的載體。
本發明上述任意一種藥物的製劑形式如下：(1)口服劑；(2)注射劑；(3)肛塞劑；(4)鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
經過一系列的試驗證明，本發明含喹啉基的羥肟酸類化合物具有如下有益效果(1)通過抑制激酶和/或組蛋白去乙醯化酶活性的篩選實驗，可以看出本發明化合物對一系列蛋白激酶及其突變體和組蛋白去乙醯化酶均具有很強的抑制作用；(2)通過對動物的腫瘤抑制試驗可以看到，該類含喹啉基的羥肟酸類化合物可以顯著抑制腫瘤，且沒有明顯的毒性；(3)本發明所述的化合物可與其他抗腫瘤藥物共同使用從而起到協同(synergistic)或加合(additive)效應；(4)本發明中的化合物可以與其他的腫瘤療法，例如放射線療法、介入療法等一同使用。由此可見，本發明一種含喹啉基的羥肟酸類化合物可以作為一種有效治療因蛋白激酶異常活性和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病的藥物。
本發明所述化合物在治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶活性異常所引起的疾病中，所述的腎癌為腎上腺癌、腎細胞癌、腎盂癌；膠質瘤為腦幹神經膠質瘤、神經內分泌膠質腫瘤、神經膠質瘤。本發明所述化合物在治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶活性異常所引起的疾病中，除腫瘤外還可以為銀屑病(或稱牛皮癬)、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、涉及再狹窄的疾病、眼睛疾病例如AMD、風濕性關節炎及別的炎症、免疫系統疾病例如自免疫疾病(例如，愛滋病等)、心血管疾病例如動脈粥樣硬化、腎臟疾病、癲癇、神經退行性疾病，比如阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏症等。
由本發明所述化合物組成的藥物組合物用於治療哺乳動物，如人類病人，因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶的異常活性引起的疾病。本發明所述化合物(包括消旋體、對映異構體及別的立體異構體)或其在藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑合物或前藥通過製劑(formulation)過程，與適合的藥學上可接受的載體及藥學上常用的輔劑製備成利於給藥的藥物組合物。本發明所述化合物組成的藥物給藥途徑可以為：(1)口服：例如片劑、膠囊等；(2)注射：例如靜脈注射、皮下注射、肌肉注射、眼球注射、腹腔注射等；(3)肛塞：例如栓劑、凝膠劑等；(4)鼻孔吸入：例如噴霧劑、氣霧劑等；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。也可使用藥物釋放系統，例如，脂質體(liposome)、緩釋技術等，其中優 先選用的方法為口服及注射，更優先選用的方法為口服。
本發明由所述化合物組成的藥物組合物的各種劑型可以採用醫藥工業常用的方法製備。例如，混合、溶解、制粒、研磨、乳化、膠囊、糖衣、冷凍乾燥、冷凍噴霧等。
本發明中的化合物在前述藥物組合物中的含量範圍為0.001-100%。 該藥物組合物施用於包括人在內的哺乳動物的有效劑量為每日每千克體重0.1-500毫克，優化的劑量為每日每千克體重使用1-100毫克。在這個有效劑量範圍內，本發明中的化合物發揮其抑制蛋白激酶活性和/或組蛋白去乙醯化酶活性及治療因異常蛋白激酶活性和/或組蛋白去乙醯化酶活性引起的疾病(例如癌症)的藥理作用。
本發明藥物的使用頻率依所使用的化合物或其藥物組合物及應用的疾病而有所變化，本發明中的藥物組合物通常是每日給藥1-6次，優化的給藥頻率為每日給藥1-3次。本發明所述藥物的包裝和保存和一般西藥類似，例如固體劑型的藥物可直接裝入玻璃、塑膠、紙質或金屬瓶中，瓶內最好放入乾燥劑等以保持藥物的品質；液體劑型的藥物一般裝入玻璃、塑膠或金屬瓶或軟管中；起霧劑型的藥物一般裝入耐壓的附有減壓閥等裝置的金屬或塑膠容器中。
術語的定義，以下為本發明中所涉及的術語定義。在本發明中使用的可變基團，例如Ra 、Rb 、m等只適用於本小節(即“術語的定義”部分)。根據本領域普通技術人員的公知常識，化學反應多數情況下需要在溶劑中進行，製備本發明的化合物常用的溶劑(solvent)包括但不限於水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、2,2,2-三氟乙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、THF、二氧六環、DME、乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁醚、己烷、環己烷、甲苯、乙腈、DMF、DMSO或這些溶劑中的兩種或多種的混合物等。
化學反應有些情況下需要在酸或鹼存在的情況下發生，製備本發明的化合物常用的鹼(Base)包括但不限於Et3 N、Me3 N、i -Pr2 NEt、吡啶、DBU、DABCO、四甲基胍、NaOH、KOH、Cs2 CO3 、Na2 CO3 、K2 CO3 、NaHCO3 、KF、CsF、K3 PO3 、K2 HPO4 、KH2 PO4 、NaH、n -BuLi、s -BuLi、t -BuLi、NaN(SiMe3 )2 、LiN(SiMe3 )2 、KN(SiMe3 )2 或這些鹼中的兩種或 多種的混合物等；常用的酸(Acid)包括但不限於HCO2 H、AcOH、TFA(三氟醋酸)、HCl(鹽酸)、H2 SO4 、HNO3 、H3 PO4 、p -TsOH、PhSO3 H、CSA、MsOH等或Lewis酸ZnCl2 、AlCl3 、BF3 .OEt2 等。
化學反應有些情況下需要在偶聯試劑存在的情況下發生，製備本發明的化合物常用的偶聯試劑(coupling reagent)包括但不限於DCC、EDC、HATU、TBTU、PyBOP、HCTU、BOP、DIC、HOBt、HOAt、CDI、DEPBT等。
製備本發明的化合物有些步驟需要使用還原反應(reduction)及還原試劑(reducing reagents)，所述還原試劑包括但不限於H2 +Pd/C、H2 +Pd(OH)2 、H2 +PtO2 、H2 +Raney Ni、H2 NNH2 +Raney Ni、Mg+MeOH、Fe+AcOH、Fe+HCl、Zn+AcOH、Zn+HCl、Zn+NH4 OAc、SnCl2 、LiAlH4 、NaBH4 、NaBH3 (CN)、NaB(OAc)3 H、BH3 等。
製備本發明的化合物有些步驟需要脫保護基(deprotection)，當保護基是Boc時，常用的脫保護試劑包括但不限於HCl、TFA、H2SO4 等，當保護基是CBZ時，常用的脫保護試劑包括但不限於濃HCl、H2 +Pd/C等，當保護基是Bn時，常用的脫保護試劑包括但不限於H2 +Pd/C、H2 +Pd(OH)2 、H2 +Pd/C+HCl等。
製備本發明的化合物的反應通常在室溫下進行，但有時需要降低至-78℃或加熱至200℃；反應通常在前述的溶劑及溫度及常規攪拌條件下進行，但有時需要在微波爐中進行；當使用的鹼、試劑、催化劑對水或氧氣敏感時，反應需在無水無氧條件下進行，在這種情況下，不能使用質子性溶劑。
“藥學上可接受的鹽”指本發明所述化合物與無機酸、有機酸、無機鹼、有機鹼通過化學反應形成的鹽，這種鹽保留本發明所述化合物的生物活性及有效性。所述的無機酸或有機酸可以為：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸、高氯酸、醋酸、檸檬酸、草酸、乳酸、蘋果酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、取代的苯磺酸(例如，對甲基苯磺酸)、異煙酸、油酸、鞣酸、泛酸、抗壞血酸、丁二酸、馬來酸、龍膽酸、富馬酸、葡萄糖酸、糖醛酸、葡萄糖二酸或蔗糖酸、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、雙羥萘酸、山梨酸等；所述 的無機鹼或有機鹼可以為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鐵、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鋁、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨水、氫氧化有機季銨鹽、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸鈣、碳酸鋇、碳酸鎂、碳酸化有機季銨鹽、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰、碳酸氫鈣、碳酸氫鋇、碳酸氫鎂、碳酸氫化有機季銨鹽等。
“溶劑合物”指本發明所述化合物與化學上常用的溶劑以共價鍵、氫鍵、離子鍵、范德華力、絡合、包合等形成的穩定物質，所述的溶劑可以為：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、丙酮、乙腈、乙醚、甲基叔丁醚等。
“水合物”指溶劑合物，其中的溶劑為水。
“前藥”指通過化學合成或物理的方法將本發明中的化合物轉化為另一種化合物，並將該化合物給予哺乳動物後，在動物體內被轉化成本發明所述的化合物。利用“前藥”方法通常是為了克服藥物化合物本身不良或欠佳的物理化學性質或成藥性。
“消旋體、對映異構體及別的立體異構體”指化合物具有相同的分子式及分子量，然而由於原子之間的不同鍵合方式及空間安排順序而形成不同的化合物，這樣的化合物叫異構體或稱立體異構體。當這些立體異構體互為鏡像關係，即看起來很像，卻不能完全重合，就如左手與右手，這些化合物叫對映異構體。對映異構體的絕對構型通常用(R)-及(S)-或R-及S-來標示。具體確定對映異構體的絕對構型的規則見Chapter 4 of“Advanced Organic Chemistry,”4th edition(by J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。(R) -及(S) -對映異構體對偏振光具有相反的旋轉作用，即左旋和右旋。當(R) -及(S) -對映異構體按1：1的比例混合或存在時，該混合物對偏振光沒有旋轉作用，這時該混合物稱為消旋體。
本發明所述化合物還可能存在互變異構體(tautomers)、旋轉異構體(rotamers)、順反異構體等，這些概念都可在J.March的“Advanced Organic Chemistry,”4th edition中找到並得到理解。只要這些異構體具有與本發明所述化合物相同的抑制蛋白激酶活性的作用，這些異構體也涵蓋於本發明中。
本發明中的化合物被給予哺乳動物(例如人)後，據本領域的常識，很有可能在動物體內被不同的酶代謝成各種代謝產物，只要這些代謝產物具有與本發明所述化合物類似的抑制蛋白激酶活性的作用，這些代謝產物也涵蓋於本發明中。
“藥物組合物”指將本發明所述化合物中的一個、多個、藥學上可接受的鹽或溶劑合物或水合物或前藥與別的化學成分(例如藥學上可接受的載體)混合。藥物組合物的目的是促進給動物給藥的過程。上述的藥物組合物中，除了包括藥學上可接受的載體外，還可以包括在藥(劑)學上常用的輔劑，例如：抗細菌劑、抗真菌劑、抗微生物劑、保質劑、調色劑、增溶劑、增稠劑、表面活性劑、絡合劑、蛋白質、氨基酸、脂肪、糖類、維生素、礦物質、微量元素、甜味劑、色素、香精或它們的結合等。
“藥學上可接受的載體”指藥物組合物中的非活性成分，可以為：碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖(例如乳糖、甘露醇等)、澱粉、環糊精、硬脂酸鎂、纖維素、碳酸鎂、丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物、凝膠、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、氫化蓖麻油、多乙氧基氫化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
“烷基”指具有指定數目碳原子的直鏈或支鏈的飽和碳氫化合物基團，例如C1-12 烷基指含最少1個，最多12個碳原子的直鏈或支鏈基團。C0 烷基代表一個共價單鍵。本發明所述的烷基包括但不限於：甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、新戊基、2-甲基-1-己基等。本發明所述的烷基有時也指亞烷基，即烷基失去一個氫原子形成的基團。烷基或亞烷基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C -醯胺基、N -醯胺基、O -氨羰氧基、N -氨羰氧基、O -硫代氨羰氧基、N -硫代氨羰氧基、C -酯基、O -酯基及-NRa Rb ，其中，Ra 及Rb 分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra 及Rb 連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
“環烷基”或“環烷”指具有指定數目碳原子的單、雙或多環的碳氫 化合物基團，雙環或多環時，可以以稠合(兩個環或多個環共用兩個相鄰的碳原子)或螺合(兩個環或多個環共用一個碳原子)的形式結合，例如C1-12 環烷基指含最少1個，最多12個的單、雙或多環的碳氫化合物基團。C0 環烷基代表一個共價單鍵。環烷基中可以含有不飽和的雙鍵或三鍵，但不具有完全共軛的電子體系。本發明所述的環烷基有時也指亞環烷基，即環烷基失去一個氫原子形成的基團。本發明所述的環烷基包括但不限於：環丙基、環丁基、環己基、環戊烯基、環庚三烯基、金剛烷等(舉例如表1)
環烷基或環烷中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C -醯胺基、N -醯胺基、O -氨羰氧基、N -氨羰氧基、O -硫代氨羰氧基、N -硫代氨羰氧基、C -酯基、O -酯基及-NRa Rb ，其中，Ra 及Rb 分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra 及Rb 連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
“烷氧基”指具有指定數目碳原子的烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的烷氧基包括但不限於：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環戊氧基、環己氧基、異丙氧基、新戊氧基、2-甲基-1-己氧基等。
“環烷氧基”指具有指定數目碳原子的環烷基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的環烷氧基包括但不限於：環丙烷氧基、環丁烷氧基、環己烷氧基等。
“芳基”指由6-12個碳原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少有一個環具有完全共軛的π電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛。芳基也可以以亞芳基的形式出現，即 芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的芳基包括但不限於：苯基、萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘等。芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C -醯胺基、N -醯胺基、O -氨羰氧基、N -氨羰氧基、O -硫代氨羰氧基、N -硫代氨羰氧基、C -酯基、O -酯基及-NRa Rb ，其中，Ra 及Rb 分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra 及Rb 連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
“雜芳基”指由5-12個除了氫原子以外的環原子組成的單環、雙環或多環基團，其中至少一個原子為O、N或S(=O)m (其中m=0-2)，並且，其中至少有一個環具有完全共軛的電子體系並符合N+2規則，即具有芳香性，但整個基團不必全部共軛，例如，C5 雜芳基指的是由5個環原子構成的芳香環基團，其中至少一個環原子選自O、N或S(=O)m (其中m=0-2)。雜芳基也可以以亞雜芳基的形式出現，即雜芳基結構中與其他基團有兩個或以上的連接點。本發明中的雜芳基包括但不限於：砒啶、砒碇酮、四氫砒碇酮、咪啶、吡嗪、噠嗪、咪唑、噻唑、噻吩、呋喃、吲哚、氮雜吲哚、苯並咪唑、吲哚啉、吲哚酮、喹嚀等(舉例如表2)：
雜芳基中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、 烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C -醯胺基、N -醯胺基、O -氨羰氧基、N -氨羰氧基、O -硫代氨羰氧基、N -硫代氨羰氧基、C -酯基、O -酯基及-NRa Rb ，其中，Ra 及Rb 分別選自氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra 及Rb 連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。
“雜脂環基或雜脂環”指由3至12個除了氫原子以外的環原子組成的單環、雙環或多環烷基或烷，其中至少一個原子為O、N或S(=O)m (其中m=0-2)，例如，C6 雜脂環基指的是由6個環原子構成的單環基團，其中至少一個環原子選自O、N或S(=O)m (其中m=0-2)。這種環中除單鍵外，還可含有雙鍵或三鍵，但這些雙鍵或三鍵不構成全部共軛的芳香結構。這些單環、雙環或多環烷基或烷可以以稠環、橋環或螺環的形式存在。本發明所述的雜脂環基有時也指亞雜脂環基，即雜脂環基失去一個氫原子形成的基團。本發明中的雜脂環基或雜脂環包括但不限於：呱啶、嗎啉、呱嗪、吡咯烷、吲哚啉、四氫吡啶、四氫呋喃、托品醇等(舉例如表3)：
雜脂環基或雜脂環中的一個或全部氫原子可被下列基團取代：烷基、環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環、鹵素、氨基、羥基、氰基、硝基、羧基、巰基、氧基(oxo)、烷氧基、芳氧基、烷基巰基、芳基巰基、羰基、硫羰基、C -醯胺基、N -醯胺基、O -氨羰氧基、N -氨羰氧基、O -硫代氨羰氧基、N -硫代氨羰氧基、C -酯基、O -酯基及-NRa Rb ，其中，Ra 及Rb 分別選自：氫、烷基、環烷基、芳基、乙醯基、羰基、磺醯基、三氟甲磺醯基等，並且Ra 及Rb 連同氮原子可形成5-或6-元雜脂環。“芳氧基”指芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的芳氧基包 括但不限於：苯氧基、萘氧基等。
“雜芳氧基”指雜芳基通過氧原子與其他基團相連。本發明中的雜芳氧基包括但不限於：4-砒啶氧基、2-噻吩氧基等。
“氨基”指H2 N-或其中氫原子被取代的H2 N-，即Ra HN-及Ra Rb N-。“oxo”或“氧基”指=O，即氧原子通過雙鍵與碳或N、S、P等雜原子相連接。被氧基取代的例子包括但不限於表4中所示物質：
“羥基”指-OH；“硝基”指-NO2 ；“羧基”指-CO2 H；“巰基”指-SH；“烷基巰基”指烷基-S-；“芳基巰基”指芳基-S-；“羰基”指-C(=O)-；“硫羰基”指-C(=S)-；“C -醯胺基”指-C(=O)NRa Rb ；“N -醯胺基”指C(=O)NRa -；“O -氨羰氧基”指-O-C(=O)NRa Rb ；“N -氨羰氧基”指O-C(=O)NRa -；“O -硫代氨羰氧基”指-O-C(=S)NRa Rb ；“N -硫代氨羰氧基”指O-C(=S)NRa -；“C-酯基”指-C(=O)ORa ；“N -酯基”指C(=O)O-；“乙醯基”指CH3 C(=O)-；“磺醯基”指-SO2 Ra ；“三氟甲磺醯基”指CF3 SO2 -。
以下結合具體實施例對本發明作進一步詳細說明，以便公眾進一步理解本發明所述合物的製備方法及有益效果等，但對本發明的具體實施方式不具有限制作用。
下面是將在實施例中出現的英文縮寫及相應的中文含義。如果實施例中出現沒有列於此的縮寫，則代表普遍接受的含義。
DMSO：二甲基亞碸；DMSO-d 6 ：六氘代二甲基亞碸；TMS：四甲基矽烷；DCM：二氯甲烷；CDCl3 ：氘代氯仿；CD3 OD：氘代甲醇；CDCl3 ：氘代氯仿；CD3 OD：氘代甲醇；DME：1,2-二甲氧基乙烷；THF：四氫呋喃；EtOAc：乙酸乙酯；MeOH：甲醇；HCl：氯化氫或鹽酸；aq.：水溶液；TLC：薄層色譜；LC-MS：液相色譜-質譜聯用；g：克；mg：毫克；mmol：毫摩爾；μM：微摩爾；pM：皮摩爾；μL：微升；nM：納摩爾；[M+H]：質譜中的分子離子峰；N：當量濃度；m /z：質荷比；δ：化學位移；DMAP：4-二甲基氨基吡啶；DIPEA：二異丙基乙基胺；HATU：2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
一般實驗條件：核磁共振氫譜及碳譜於Varian INOVA 500NB或Varian 400 MHz或Bruker 400 MHz儀器上獲得(氘代DMSO、氘代氯仿、氘代甲醇等為溶劑，TMS為內標)。質譜由液相色譜質譜聯用儀獲得(採用ESI或APCI離子源ZQ4000，美國Waters公司)。紫外光譜由日本日立公司的UV-3010紫外分光光度計測得。紅外光譜使用NICOLET6700紅外光譜分析儀(KBr壓片)。高效液相色譜使用Waters 2695 ZORBAX高效液相色譜儀(Bx-C8 5μ 150×4.6 mm色譜柱)。熔點的測定使用Electrothermal數位式熔點儀IA9100，並且未校正。
起始原料、試劑及溶劑從下列供應商購買：Beta-Pharma，Shanghai；Shanghai PI Chemicals；AndaChem，Taiyuan；Shanghai FWD Chemicals；Sigma-Aldrich,Milwaukee,WI,USA；Acros,Morris Plains,NJ,USA；Frontier Scientific,Logan,Utah,USA；Alfa Aesar,Ward Hill,MA,USA等或利用文獻報導的方法合成。除非特別指出，溶劑一般不經乾燥，而直接使用供應商的產品或經過分子篩乾燥。
下述為製備本發明所述化合物所需的各個中間體的製備方法，包括中間體A、包括中間體B 、包括中間體C、包括中間體D、包括中間體F、包括中間體G、包括中間體H、包括中間體I、包括中間體J、包括中 間體K、包括中間體L：中間體A：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基喹啉基-7-醇的製備方法：
按照文獻方法(WO2008/035209)製備。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ =11.74(s,br,1 H),8.76(d,J =6.8 Hz,1 H),8.47(dd,J =2.8 Hz,J =10.4 Hz,1 H),8.23(dd,J =1.2 Hz,J=8.8 Hz,1 H),7.81(m,1 H),7.65(s,1 H),7.49(s,1 H),7.04(d,J =6.4 Hz,1 H),3.94(s,3 H)。
中間體B：4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-7-甲氧基喹啉基-6-醇的製備方法：
按照文獻方法(WO2003/033472和WO2004/039782)製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：331.12[M+H]。
中間體C：4-[[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯的製備方法：
按照文獻方法(WO2008/076415)製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：498.21[M+H]。
中間體D：1-[(4-氟苯基)氨羰基]環丙烷甲酸的製備方法：
按照文獻方法(WO2005/030140)製備。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ =13.0(s,1 H),10.6(s,1 H),7.62-7.57(m,2 H),7.15-7.09(m,2 H),1.39(s,4 H)。
中間體E：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-羥基喹啉氫溴酸鹽的製備方法：
4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-甲氧基-7-羥基喹啉(中間體A)的氫溴酸鹽(40g或97mmol)的甲醇(1000mL)溶液中加入雷尼鎳(40g)，由此形成的混合物在20℃及30psi的氫氣壓下攪拌19小時。過濾去除催化劑，濾液減壓濃縮得到預期產物4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氟基-7-羥基喹啉氫溴酸鹽34.4g(產率：93.3%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：300.9[M+H]。
中間體F：4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-7-甲氧基-6-羥基喹啉氫溴酸鹽的製備方法：
從中間體B出發，按照製備中間體E同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：301.0[M+H]。
中間體G：N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備方法：
4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-甲氧基-7-羥基喹啉氫溴酸鹽(中間體E,30g或79mmol)，1-[(4-氟苯基)氨羰基]環丙烷甲酸(中間體D,40 g或180mmol)，DIPEA(48.8 g或400 mmol)，HATU(115 g或300 mmol)和DMAP(12.9 g或100 mmol)在300 mL的DMF中的混合物於30-40℃攪拌過夜，然後將反應液倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯提取(提取3次每次用200 mL)。有機相合併、經硫酸鈉乾燥、濃縮至約150 mL，然後用15%的氫氧化鈉水溶液及水洗滌(洗滌3次每次用100 mL)，經硫酸鈉乾燥後濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用1%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺22 g(產率：55%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ=10.11(s,1 H),10.01(s,1 H),8.48(d,J =5.6 Hz,1 H),7.92(dd,J =2.0,13.2 Hz,1 H),7.66-7.61(m,2 H),7.56-7.52(m,2 H),7.41(t,J =8.8 Hz,1 H),7.33(s,1 H),7.18-7.12(m,2 H),6.45(d,J =5.6 Hz,1 H),3.97(s,3 H),1.46(d,J =10.4 Hz,4 H)。質譜m/z ：506.2[M+H]。
中間體H：N 1'-[3-氟-4-[(6-羥基-7-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備方法：
從中間體F和中間體D出發，按照製備中間體G同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：506.1[M+H]。
中間體I：N1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽的製備方法：
第一步：製備4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯：中間體C(1.5 g或3.0 mmol)，中間體D(1.7 g或7.6 mmol)，DIPEA(1.55 g或12.0 mmol)，HATU(2.3 g或6.0 mmol)，DMAP(0.183 g或1.5 mmol)在60 mL DMF中的混合物於30-40℃攪拌過夜。減壓濃縮，殘餘物用柱層析純化(洗脫劑：1-5% MeOH in DCM)得到1.9克目標化合物(產率：90%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：703.30[M+H]。
第二步：製備N 1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1’-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽：0℃下，於前一步所得到的4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧甲基]呱啶-1-甲酸叔丁酯(1.6 g或2.3 mmol)的EtOAc(40 mL)溶液中加入HCl的飽和EtOAc溶液(40 mL)，所得混合物於室溫攪拌4小時。過濾收集沉澱，並用EtOAc洗得到1.0 g目標化合物(產率：69%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：603.10[M+H]。
中間體J：N 1’-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽的製備方法：
按照製備中間體I同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：603.24[M+H]。
中間體K：N 1'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽的製備方法：
第一步：製備3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯：0℃下，於N -(3-羥丙基)氨基甲酸叔丁酯(10 g或57.5 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液中加入三乙胺(11.6 g或115 mmol)，然後滴加甲磺醯氯(7.9 g或69 mmol)。所得混合物於0℃下攪拌1小時後倒入50 mL水中，用二氯甲烷萃取(萃取3次每次取100 mL)，合併有機相、乾燥、濃縮得到產品3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯13.1g(產率：94%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,CDCl3 )：δ =4.76(s,1H),4.26(t,J =6.4 Hz,2 H),3.22-3.24(m,2 H),3.00(s,3 H),1.89-1.92(m,2 H),1.41(s,9 H)。
注：該產物不是很穩定，製備後需要儘快使用。
第二步：製備N -[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯：於3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基甲磺酸酯(15g或59.4 mmol)和N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，6 g或11.88 mmol)的80 mL DMF溶液中加入碳酸銫(11.6 g或35.6 mmol)。所得混合物於20℃攪拌過夜，然後倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯提取(提取3次每次取200 mL)。合併有機相、硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用5%-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N -[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯6 g(產率：76%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：663.1[M+H]。
第三步：製備N 1'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽：往N-[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(6 g或9.06 mmol)的20 mL乙酸乙酯溶液中滴加4 M HCl的乙酸乙酯溶液40 mL，加完後，混合物在20℃攪拌一小時，減壓濃縮得到產物N 1'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺鹽酸鹽4.8 g(產率：95%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：562.9[M+H]。
中間體L：N 1'-[4-[[6-(3-氨基丙氧基)-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺二鹽酸鹽的製備：
按照製備中間體K同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：562.9[M+H]。
實施例1本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
第一步：N 1'-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(4-呱啶基甲氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺鹽酸鹽(中間體I,3g或9.4 mmol)和溴乙酸甲酯(1.44 g和9.4 mmol)的DMF溶液20 mL中加 入碳酸銫(3.1 g或9.4 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取3次每次取50 mL)，合併有機相，用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品2-[4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基甲基]-1-呱碇基]乙酸甲酯1.8 g，用石油醚洗後不用進一步純化，直接用於下一步反應。
第二步：2-[4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基甲基]-1-呱碇基]乙酸甲酯(1.8 g粗產品或2.67 mmol)和鹽酸羥胺(1.84 g或26.7 mmol)的20 mL甲醇溶液中加入氫氧化鈉(1.07 g或26.7 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺225 mg(產率：12.5%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：676.1[M+H]。
實施例2本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
利用中間體J，採取與實施例1同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：676.1[M+H]。
實施例3本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
第一步：於N 1'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺鹽酸鹽(中間體K，2g或3.56 mmol)和溴乙酸甲酯(0.55 g和3.56 mmol)的30 mL乙腈溶液中加入碳酸銫(3.48 g或10.68 mmol)，所得混合物在20℃下攪拌過夜，然後倒入50 mL水中，用乙酸乙酯提取(提取3次每次取50 mL)，合併有機相、硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用5%-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物2-[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙氨基]乙酸甲酯0.9g(產率：40%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：635.1[M+H]。
第二步：於2-[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙氨基]乙酸甲酯(0.9 g或1.42 mmol)的甲醇溶液30 mL中加入鹽酸羥胺(0.98 g或14.2 mmol)和氫氧化鈉(0.57 g或14.2 mmol)，所得混合物在20℃下攪拌過夜，混合物過濾，固體用甲醇洗滌，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用1%-15%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧 基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺220 mg(產率：24%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=11.08(s,1 H),10.44(s,1 H),10.02(s,1 H),9.13(s,1 H),8.52(s,1 H),7.92(d,J =21.2 Hz,1 H),7.68-7.64(m,2 H),7.57-7.54(m,2 H),7.47-7.44(m,2 H),7.16(t,J =8.0 Hz,2 H),6.48(s,1 H),4.28(s,2 H),3.98(s,3 H),3.70(m,1 H),3.18-3.15(m,4 H),3.24-3.22(m,2 H),1.49(d,J =5.2 Hz,4 H)。質譜m/z ：636.1[M+H]。
實施例4本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
利用中間體L，採取與實施例3同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：636.1[M+H]。
實施例5本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
第一步：N 1'-[4-[[7-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-3-氟苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺鹽酸鹽(中間體K，1.0 g或1.8 mmol)，丙烯酸甲酯(0.28 g或3.25 mmol)，DIPEA(5 mL)在 10 mL DMF中的混合物於40℃加熱過夜，反應混合物倒入20 mL水中，並用乙酸乙酯提取(提取3次每次取50 mL)，合併有機相、硫酸鈉乾燥、過濾、濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用5%-20%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物3-[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙氨基]丙酸甲酯0.648 g(產率：55%)。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：649.1[M+H]。
第二步：於3-[3-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丙氨基]丙酸甲酯(0.648g或1.00 mmol)的甲醇溶液30 mL中加入鹽酸羥胺(0.69 g或10.0 mmol)和氫氧化鈉(0.40 g或10.0 mmol)，所得混合物在20℃下攪拌過夜，混合物過濾，固體用甲醇洗滌，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用1%-15%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺203 mg(產率：31%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.70(s,1 H),10.42(s,1 H),10.02(s,1 H),8.93(s,1 H),8.78(s,1 H),8.50(s,1 H),7.92(d,J =15.2 Hz,1 H),7.65-7.63(m,2 H),7.56-7.53(m,2 H),7.45-7.43(m,2 H),7.17(t,J =7.6 Hz,2 H),6.46(s,1 H),4.27(m,2 H),3.97(s,3 H),3.18-3.14(m,6 H),2.21-2.19(m,2 H),1.48(d,J =6.0 Hz,4 H)。質譜m/z ：650.1[M+H]。
實施例6本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的製備：
利用中間體L，採取與實施例5同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：650.1[M+H]。
實施例7本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
第一步：N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，2 g或3.96 mmol)和溴乙酸甲酯(1.2 g或7.92 mmol)的DMF溶液20 mL中加入碳酸銫(2.6 g或7.92 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取3次每次取50 mL)，合併有機相、用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品2.1 g，用石油醚洗後不用進一步純化直接用於下一步反應。第二步：於2-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]乙酸甲酯(2.1 g粗產品或3.64 mmol)和鹽酸羥胺(2.5 g或36.4 mmol)的甲醇溶液20 mL中加入氫氧化鈉(1.46 g或36.4 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺251 mg(產率：12%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.92(s,1 H),10.39(s,1 H),10.01(s,1 H),9.09(s,1 H),8.48(d,J =5.2 Hz,1 H),7.91(dd,J =1.6,13.2 Hz,1 H),7.66-7.62(m,2 H),7.55-7.51(m,2 H),7.44-7.36(m,2 H),7.15(t,J =8.8 Hz,2 H),6.44(d,J =4.8 Hz,1 H),4.65(s,2 H),3.96 (s,3 H),1.47(d,J =2.0 Hz,4 H)。質譜m/z ：579.1[M+H]。
實施例8本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
利用中間體H，採取與實施例7同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：579.1[M+H]。
實施例9本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
第一步：於N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，2 g或3.96 mmol)和4-溴丁酸甲酯(1.4 g或7.92 mmol)的DMF溶液20 mL中加入碳酸銫(2.6 g或7.92 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取3次每次取50 mL)，合併有機相、用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品1.5 g，用石油醚洗後不用進一步純化直接用於下一步反應。第二步：4-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]丁酸甲酯 (1.5 g粗產品或2.48 mmol)和鹽酸羥胺(1.71 g或24.8 mmol)的甲醇溶液20 mL中加入氫氧化鈉(1.00 g或24.8 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺290 mg(產率：19%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.46(s,1 H),10.38(s,1 H),10.00(s,1 H),8.74(s,1 H),8.46(d,J =5.2 Hz,1 H),7.91(dd,J =1.6,13.2 Hz,1 H).7.65-7.62(m,2 H),7.52-7.50(m,2 H),7.43-7.38(m,2 H),7.17-7.13(m,2 H),6.41(dd,J =1.2,5.6 Hz,1 H),4.15(t,J =6.4 Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.18(m,2 H),2.03(m,2 H),1.46(s,4 H)。質譜m/z ：607.0[M+H]。
實施例10本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
利用中間體H，採取與實施例9同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：607.1[M+H]。
實施例11本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
第一步：於N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，2 g或3.96 mmol)和5-溴戊酸甲酯(1.55 g或7.92 mmol)的DMF溶液20 mL中加入碳酸銫(2.6 g或7.92 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取3次每次取50 mL)，合併有機相、用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品2.0 g，用石油醚洗後不用進一步純化直接用於下一步反應。
第二步：5-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]戊酸甲酯(2.0 g粗產品或3.23 mmol)和鹽酸羥胺(2.22 g或32.3 mmol)的甲醇溶液20 mL中加入氫氧化鈉(1.29 g或32.3 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺284 mg(產率：14.3%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.39(s,1 H),10.38(s,1 H),10.00(s,1 H),8.72(d,J =1.2 Hz,1 H),8.47(d,J =5.2 Hz,1 H),7.82(dd,J =2.0,15.6 Hz,1 H),7.66-7.62(m,2 H),7.52-7.50(m,2 H),7.44-7.39(m,2 H),7.17-7.13(m,2 H),6.41(dd,J =1.2,5.2 Hz,1 H),4.15(t,J =6.4 Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.06(m,J =7.2 Hz,2 H),1.83-1.76(m,2 H),1.72-1.64(m,2 H),1.47(d,J =2.4 Hz,4 H)。質譜m/z ：621.0[M+H]。
實施例12本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟 -4-[6-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
利用中間體H，採取與實施例11同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：621.1[M+H]。
實施例13本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
第一步：於N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，2 g或3.96 mmol)和6-溴己酸甲酯(1.66 g或7.92 mmol)的DMF溶液20 mL中加入碳酸銫(2.6 g或7.92 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取3次每次取50 mL)，合併有機相、用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品1.8 g，用石油醚洗後不用進一步純化直接用於下一步反應。第二步：於6-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]己酸甲酯(1.8 g粗產品或2.84 mmol)和鹽酸羥胺(1.96 g或28.4 mmol)的甲醇溶液20 mL中加入氫氧化鈉(1.14 g或28.4 mmol)，所得混合物在 室溫下攪拌過夜，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺207 mg(產率：11.5%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.38(s,1 H),10.37(s,1 H),10.00(s,1 H),8.69(s,1 H),8.46(d,J =5.2 Hz,1 H),7.91(d,J =8.2 Hz,1 H),7.66-7.62(m,2 H),7.52-7.50(m,2 H),7.44-7.39(m,2 H),7.15(t,J =8.8 Hz,2 H),6.41(dd,J =1.2,5.2 Hz,1 H),4.14(t,J =6.4 Hz,2 H),3.95(s,3 H),2.06(t,J =6.4 Hz,2 H),2.00-1.98(m,2 H),1.60-1.59(m,2 H),1.47(m,6 H)。質譜m/z ：635.3[M+H]。
實施例14
本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
利用中間體H，採取與實施例13同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：635.2[M+H]。
實施例15本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
第一步：於N 1'-[3-氟-4-[(7-羥基-6-甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺(中間體G，2 g或3.96 mmol)和7-溴庚酸甲酯(1.77 g或7.92 mmol)的DMF溶液20 mL中加入碳酸銫(2.6 g或7.92 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，倒入200 mL水中，並用乙酸乙酯萃取(萃取萃取3次每次取50 mL)，合併有機相、用鹽水洗、硫酸鈉乾燥、過濾、減壓濃縮得到粗產品1.7g，用石油醚洗後不用進一步純化直接用於下一步反應。第二步：於7-[[4-[2-氟-4-[[1-[(4-氟苯基)氨基羰基]環丙烷羰基]氨基]苯氧基]-6-甲氧基-7-喹啉基]氧基]庚酸甲酯(1.7 g粗產品或2.62 mmol)和鹽酸羥胺(1.81 g或26.2 mmol)的20 mL甲醇溶液中加入氫氧化鈉(1.05 g或26.2 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌過夜，反應混合物過濾，濾液減壓濃縮得到粗產物，經矽膠柱層析(用0%-10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脫)純化得到預期的產物N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺315 mg(產率：18.5%)。所得產物的鑒定結果是：1 HNMR(400 MHz,DMSO-d6 )：δ=10.38(s,1 H),10.34(s,1 H),10.00(s,1 H),8.67(s,1 H),8.46(d,J =5.2 Hz,1 H),7.90(dd,J =2.0,12.8 Hz,1 H),7.65-7.62(m,2 H),7.51-7.50(m,2 H),7.43-7.38(m,2 H),7.15(t,J =8.8 Hz,2 H),6.41(d,J =4.4 Hz,1 H),4.13(t,J =6.4 Hz,2 H),3.94(s,3 H),1.98-1.95(m,2 H),1.82-1.78(m,2 H),1.55-1.44(m,8 H),1.35-1.33(m,2 H)。質譜m/z ：649.1[M+H]。
實施例16本發明所述含喹啉基的羥肟酸類化合物之一N 1'-[3-氟-4-[[6-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4- 氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺的製備：
利用中間體H，採取與實施例15同樣的方法製備。所得產物的鑒定結果是：質譜m/z ：649.2[M+H]。
實施例17抑制激酶的篩選實驗：本例為實施例13中製備的化合物N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺在DiscoveRx公司(4215 Sorrento Valley Blvd,San Diego,CA 92121)的KinomeScanTM (www.kinomescan.com)的體系中在1000 nM化合物濃度的情況下對於96個激酶的抑制結果如表5所示：該篩選技術的細節見Fabian,M.A.et al,Nat.,Biotechnol.2005 ,23,329和Karaman,M.W.et al,Nat.,Biotechnol.2008 ,26,127。從以上代表性的結果看，本發明中的化合物對包括ALK、AXL、VEGFR2、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、EPHA2、MKNK2、SRC、TIE2等激酶及其突變體具有很強的抑制作用，因而，本發明中的化合物可以用於治療因這些激酶的異常活性引起的疾病，例如，癌症、銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病等。
實施例18對腫瘤細胞中激酶的抑制活性：本例為實施例9中製備的化合物N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺在Carna Biosciences,Inc.公司(www.carnabio.com)的ACD(Advanced Cellular Dynamics,3550 General Atomics Court,Building 2,Room 639,San Diego,CA 92121.www.advancedcelldynamics.com)細胞中激酶活性測試方法(參考文獻：Daley,G.Q.；Baltimore,D.Proc.Natl.Acd.Sci.USA 1988,85(23),9312)中測定對如下激酶抑制活性：ALK,AXL,FLT3,VEGFR2,c-KIT,c-MET,PDGFR-β,RET和SRC。具體步驟如下：將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成2 mM的原液，然後按照七個對半倍數(half-log)系列用DMSO稀釋得到濃度範圍為2 μM-600 pM。
測試方法-細胞株維持在10%胎牛血清和抗生素的RPMI-1640培養液。利用對數期生長的細胞，在含50μL生長介質的384孔板中的每一個孔中分佈5000個細胞。50納升稀釋過的化合物加入到適合的孔中，一式兩份，細胞在37℃加濕含5% CO2 氣氛的培養皿中培養在48小時。加入15微升CellTiter-GLO，通過測量發光來測試活性。測定結果-本發明實施例9中製備的化合物在細胞中抑制九種激酶的IC50 的值見表6：
由上述資料可看出，本發明所述的化合物對腫瘤細胞中的幾種激酶，即AXL,FLT3,VEGFR2,c-KIT,c-MET,PDGFR-β和RET具有很強的抑制作用，其IC50 值介於12-154 nM之間，因而，本發明中的化合物可以用於治療因這些激酶的異常活性引起的疾病，例如，癌症、銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病等。
實施例19對HDAC酶11種亞型的抑制活性：本例為實施例9中製備的化合物N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺和實施例13中製備的化合物N1 '-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺由Reaction Biology Corporation公司(Reaction Biology Corp.,One Great Valley Parkway,Suite 2,Malvern,PA 19355,USA.http：//www.reactionbiology.com/pages/hdac.htm)測定對HDAC酶活性的抑制，包括11種HDAC亞型：HDAC1,HDAC2,HDAC3,HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC8,HDAC9,HDAC10和HDAC11。具體步驟如下：將本發明所述的化合物溶解於二甲基亞碸(DMSO)中，配製成10 mM的原液，從10 mM開始按照4-倍系列稀釋，做10個不同的劑量。測試HDAC8活性使用的底物為從p53殘基379-382製備的多肽RHK(Ac)K(Ac)，測試2A類型HDAC活性使用的底物為Boc-Lys(trifluoroacetyl)-AMC，其餘測試使用的底物均為從p53殘基379-382製備的多肽RHKK(Ac)。測定結果-本發明實施例9和13中製備的化合物抑制11種HDAC亞型酶的IC50 的值見表7：
由上述資料可看出，本發明所述的化合物實施例9對HDAC2和HDAC6具有強的抑制活性，IC50 值分別為431 nM和242 nM。實施例13中製備的化合物特異性地抑制HDAC6的活性，IC50 值達到8.3 nM。因而，本發明中的化合物可以用於治療因這些HDAC酶的異常活性引起的疾病，例如，癌症、癲癇、神經退行性疾病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或帕金森氏症等。
實施例20抗腫瘤實驗：本例採用實施例1中製備的N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺於GTL-16人體胃癌細胞異種移植裸鼠動物模型中抗腫瘤實驗的方法和結果如下：實驗材料-4~5周齡SPF級雌性BALB/c-nu/nu小鼠，體重12~16 g，購自北京維通利華實驗動物技術有限公司，生產許可證號：SCXK(京)2006。GTL-16胃癌細胞購自上海生命科學研究院細胞資源中心。RPM I-1640細胞培養基、胎牛血清(FBS)及胰蛋白酶消化液來自Gibco公司。各種抗生素均購自Sigma公司。實驗方法-先進行GTL-16胃癌細胞的培養：GTL-16細胞株接種於含10% FBS、100 U/ml青黴素、100 U/ml鏈黴素的RPM I-1640培養液中，在37℃、5% CO2 、100%濕度的二氧化碳孵育箱中培養，24 h即進入對數生長期，接種後約48 h細胞長滿瓶底。然後將已長滿培養瓶底80%的GTL-16細胞消化，1000 r/min離心5 min後，將細胞稀釋至2×107 /ml，按0.1 ml/只接種於裸鼠右前腋皮下。接種腫瘤細胞第12天後開始給荷瘤裸鼠稱重、測量腫瘤大小並將腫瘤大小在150~200 mm3 範圍的小鼠隨機均勻分為溶劑組(Vehicle為0.25% 甲磺酸水溶液：PEG-400=65：35 v/v)和實施例1中製備的化合物N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺的治療組(溶解於Vehicle中，濃度為5 mg/mL)，每組6隻小鼠；其後每天給裸鼠稱重並按0.1 mL/10 g體重通過灌胃方法口服給藥(75 mg/kg一天一次)，每兩天測量每隻動物腫瘤的大小，14天後，將荷瘤小鼠頸椎脫臼處死，取出腫瘤並稱重。抑瘤率(Tumor Growth Inhibition或TGI)計算方法：實驗資料以mean±SD表示；抑瘤率(TGI)=[(V溶劑組 -V治療組 )÷V溶劑組 ]×100%。V溶劑組 為溶劑組小鼠腫瘤體積；V治療組 為治療組小鼠腫瘤體積。實驗結果-實施例1所述本發明化合物治療組對小鼠腫瘤的抑瘤作用：溶劑組和治療組分別餵溶劑和藥物溶液14天後，溶劑組和治療組動物的腫瘤平均體積分別為1811.2±245.6 mm3 (每組小鼠的個數n=6)和630.9±354.6(每組小鼠的個數n=6)；因此，治療組的抑瘤率(TGI)為65%。實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用實體對照見圖2：與溶劑對照組腫瘤體積相比，治療組腫瘤有明顯的縮小；實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用曲線對照見圖3：治療組的腫瘤體積明顯低於對照組；實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤實驗中溶劑組和治療組小鼠體重的變化見圖4：治療14天後，實施例1中化合物治療組小鼠的體重變化<10%；從上述抑瘤實驗結果來看，本發明中的代表性化合物在異種移植裸鼠動物模型中顯示出顯著的腫瘤抑制作用，口服給藥，75 mg/kg，每天一次，14天後腫瘤抑制率達65%。治療組的動物體重變化很小，這說明藥物沒有明顯的毒性。
實施例21抗腫瘤實驗：採用與實施例20相同的方法，本例使用的化合物是實施例9中製備的N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺。腫瘤模型為GTL-16人體胃癌細胞異種移植裸鼠動物模型。實驗結果-實施例9所述本發明化合物治療組對小鼠腫瘤的抑瘤作用：溶劑組和治療組分別餵溶劑和藥物溶液14天後，溶劑組和治療組動物的腫瘤平均體 積分別為1811.2±245.6 mm3 (每組小鼠的個數n=6)和241.1±131.4(每組小鼠的個數n=6)；因此，治療組的抑瘤率(TGI)為87%。與溶劑對照組腫瘤體積相比，治療組腫瘤有明顯的縮小。腫瘤實體對照見圖5、實驗曲線對照見圖6；實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用實體對照見圖5：與溶劑對照組腫瘤體積相比，治療組腫瘤有明顯的縮小；實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用曲線對照見圖6：治療組的腫瘤體積明顯低於對照組；實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤實驗中溶劑組和治療組小鼠體重的變化見圖7：治療14天後，實施例9中化合物治療組小鼠的體重沒有減輕：從上述抑瘤實驗結果來看，本發明中的代表性化合物在異種移植裸鼠動物模型中顯示出顯著的腫瘤抑制作用，口服給藥，75 mg/kg，每天一次，14天後腫瘤抑制率達87%。治療組的動物體重沒有減輕，這說明藥物沒有明顯的毒性。
實施例22： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例1製備的化合物：100；乳糖，Ph EUR：182.75；羧甲基纖維素鈉：12.0；玉米澱粉漿(5 w/v%)：2.25；硬脂酸鎂：3.0；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例23： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例5製備的化合物：100，其它物質含量同實施例22；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例24： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例9製備的化合物：50；乳糖，Ph EUR：223.75； 羧甲基纖維素鈉：6.0；玉米澱粉：15.0；聚乙烯吡咯烷酮(5 w/v%)：2.25；硬脂酸鎂：3.0；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例25： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例9製備的化合物：50，其它物質含量與實施例24相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例26： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例13製備的化合物：1.0；乳糖，Ph EUR：93.25；羧甲基纖維素鈉：4.0；玉米澱粉漿(5 w/v%)：0.75；硬脂酸鎂：76；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例27： 藥物組成及製劑：片劑(毫克/片)
實施例13製備的化合物：1.0，其它物質含量與實施例26相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例28： 藥物組成及製劑：膠囊(毫克/膠囊)
實施例7製備的化合物：10.0；乳糖，Ph EUR：488.5；鎂：1.5；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例29： 藥物組成及製劑：膠囊(毫克/膠囊)
實施例2製備的化合物：10.0，其它物質含量與實施例28相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所 引起的疾病人群。
實施例30： 藥物組成及製劑：注射劑(50毫克/毫升)
實施例6製備的化合物：5%；1 M氫氧化鈉溶液：15%；0.1 M鹽酸溶液(調節pH=7.6)；聚乙二醇400：5%；注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例31： 藥物組成及製劑：注射劑(50毫克/毫升)
實施例12製備的化合物：5%，其它物質含量與實施例30相同，最後用注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例32： 藥物組成及製劑：注射劑(10毫克/毫升)
實施例11製備的化合物：1%；磷酸氫二鈉BP：3.6%；0.1 M氫氧化鈉溶液：15%；注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例33： 藥物組成及製劑：注射劑(10毫克/毫升)
實施例9製備的化合物：1%，其它物質含量與實施例32相同，注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例34： 藥物組成及製劑：注射劑(1毫克/毫升)(pH調節至6)
實施例6製備的化合物：0.1%；磷酸氫二鈉BP：2.26%；檸檬酸：0.38%；聚乙二醇400：3.5%； 注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例35： 藥物組成及製劑：注射劑(1毫克/毫升)(pH調節至6)
實施例10製備的化合物：0.1%，其它物質的含量與實施例34相同，最後用注射用水調節至100%；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例36： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例1製備的化合物：10；失水山梨醇油酸酯：13.5；三氯氟甲烷：910.0；二氯二氟甲烷：490.0；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例37： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例3製備的化合物：10，其它物質含量與實施例36相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例38： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例4製備的化合物：0.2；失水山梨醇油酸酯：0.27；三氯氟甲烷：70.0；二氯二氟甲烷：280.0；二氯四氟乙烷：1094.0；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例39： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例7製備的化合物：0.2，其它物質含量與實施例38相同； 適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例40： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例8製備的化合物：2.5；失水山梨醇油酸酯：3.38；三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；二氯四氟乙烷：191.60；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例41： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例11製備的化合物：2.5，其它物質含量與實施例40相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例42： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例4製備的化合物：2.5；大豆卵磷脂：2.7；三氯氟甲烷：67.5；二氯二氟甲烷：1086.0；二氯四氟乙烷：191.60；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例43： 藥物組成及製劑：氣霧劑(毫克/毫升)
實施例13製備的化合物：2.5，其它物質含量與實施例42相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例44： 藥物組成及製劑：軟膏(/毫升)
實施例1製備的化合物：40毫克；乙醇：300微升；水：300微升；1-十二烷基氮雜環庚酮：50微升； 丙二醇：至1毫升；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
實施例45： 藥物組成及製劑：軟膏(/毫升)
實施例7製備的化合物：40毫克，其它物質含量與實施例44相同；適用人群：適用於各種因蛋白激酶活性或/及組蛋白去乙醯化酶異常所引起的疾病人群。
圖1本發明化合物分子結構式；圖2實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用實體對照圖；圖3實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用曲線對照圖；圖4實施例1所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤實驗中溶劑組和治療組小鼠體重的變化圖；圖5實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用實體對照圖；圖6實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤作用曲線對照圖；圖7實施例9所述本發明化合物對小鼠腫瘤的抑瘤實驗中溶劑組和治療組小鼠體重的變化圖；

Claims (26)

  1. 一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，該化合物分子結構式如式(Ⅰ)所示： 式中，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-NO2 、-CN、-OH、-NH2 、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6烷氧基；R和R’二者之一表示含羥肟酸的基團Q，另一表示氫、甲氧基、甲氧基乙氧基或含羥肟酸的基團Q， 其中，含羥肟酸的基團Q表示；A表示O、NH、S(=O)m 或不存在A基團；L表示C1-6 烷基或不存在L基團，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH、S(=O)m 、C1-6 烷基、C3-12 雜脂環基或不存在J基團，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -、C1-6 烷基或不存在X基團，且X中的氫可被G4 取代；Y表示C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C3-12雜脂環基或不存在Y基團，且Y中的氫可被G5 取代；其中：G2 、G3 、G4 及G5 分別獨立地表示H、-CN、-CF3 、-CO2 H、鹵素、C1-6 烷基、C3-6 環烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C6 芳基、C5-6 雜芳基、C3-12 雜脂環基、R1 O-、R1 R2 N-、R1 S(=O)m -、R1 R2 NS(=O)m -、R3 C(=O)-、R1 R2 NC(=O)-、R1 OC(=O)-、R3 C(=O)O-、R1 R2 NC(=O)O-、R3 C(=O)NR1 -、R1 R2 NC(=O)NR4 -、R1 OC(=O)NR4 -、R1 S(=O)m NR4 -、R1R2NS(=O)mNR4-、R1R2NC(=NR5)NR4-、R1R2NC(=CHNO2)NR4-、R1 R2 NC(=N-CN)NR4 -、R1 R2 NC(=NR5 )-、R1 S(=O)(=NR5 )NR4 -或R1 R2 NS(=O)(=NR5 )-；R1 、R2 、R3 、R4 及R5 分別獨立地表示H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、 C3-6 環烷基、C6 芳基、C5-6 雜芳基或C3-12 雜脂環基；當R1 和R2 連接於同一氮原子上時，可與該氮原子一起形成一個C3-12 雜脂環，這個C3-12 雜脂環可包含O、N、S(=O)m 雜原子；且R1 、R2 、R3 、R4 及R5 中的氫可被鹵素、CN、C1-6 烷基或C3-6 環烷基取代；m=0-2。
  2. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰa)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH或S(=O)m ，且J中的氫可被G3 取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
  3. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰb)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代； J表示C3-12 雜脂環基，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -或不存在X基團；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
  4. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰc)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；J表示O、NH或S(=O)m ，且J中的氫可被G3取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
  5. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰd)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；A表示O、NH或S(=O)m ；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代； J表示C3-12 雜脂環基，且J中的氫可被G3 取代；X表示-C(=O)-、-S(O)m -或不存在X基團；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代；m=0-2。
  6. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰe)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
  7. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰf)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
  8. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰg)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代。
  9. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰh)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；L表示C1-6 烷基，且L中的氫可被G2 取代。
  10. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物的結構如式(Ⅰi)所示： 式中所述，V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；Y表示C1-6 烷基或C3-6 環烷基，且Y中的氫可被G5 取代。
  11. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所 述化合物為下列任意一種化合物：N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[6-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-7-甲 氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[6-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-7-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
  12. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物為下列任意一種化合物：N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-[[3-(羥氨基)-3-氧代丙基]氨基]丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[2-(羥氨基)-2-氧代乙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[3-(羥氨基)-3-氧代丙氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[7-(羥氨基)-7-氧代庚氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
  13. 根據請求項1所述的一種含喹啉基的羥肟酸類化合物，其特徵在於所述化合物為下列任意一種化合物：N 1'-[3-氟-4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯 基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-[3-氟-4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]-N 1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[[1-[2-(羥氨基)-2-氧代乙基]-4-呱啶基]甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲基醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[4-(羥氨基)-4-氧代丁氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[5-(羥氨基)-5-氧代戊氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺；N 1'-(4-氟苯基)-N 1-[4-[[7-[6-(羥氨基)-6-氧代己氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]苯基]環丙烷-1,1-二甲醯胺。
  14. 根據請求項1~13任意一項請求項所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的消旋體或對映異構體。
  15. 一種如請求項1~14任意一項請求項所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法，該方法具體的合成步驟如下：(1)羥基化合物A-1a或A-1b與化合物B-1在鹼性條件下發生烷基化反應生成產物A-2；(2)所述產物A-2在鹼性條件下與鹽酸羥胺反應得到羥肟酸類化合物A-3；或者，(1)羥基化合物A-1a或A-1b與化合物B-2在鹼性條件下發生烷基化反應生成產物，所述反應產物脫去保護基PG後得到氨基化合物A-4；(2)所述產物A-4與化合物B-1或B-3在鹼性條件下反應得到產物A-5；(3)所述產物A-5在鹼性條件下與鹽酸羥胺反應得到羥肟酸類化合物A-6； 其中，所述具體的合成步驟可用步驟式1表示如下： 其中，t=0-6；s=1-10；V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；LG表示有機化學中常見的離去基團，為F、Cl、Br、I、MsO、TsO或TfO中的任意一個；PG表示有機化學中常見的保護基團，為Boc或CBZ。
  16. 一種如請求項1~14任意一項請求項所述的任一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法，該方法具體的合成步驟如下：(1)羥基化合物A-1a或A-1b在鹼性條件下與化合物B-4反應得到產物，經脫去BOC保護基後得到化合物A-7；(2)所述化合物A-7在鹼性條件下與化合物B-1反應生成的產物，與鹽酸羥胺反應得到羥肟酸類化合物A-8； 其中，所述具體的合成步驟可用步驟式2表示如下： V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；s=1-10。
  17. 一種如請求項1~14任意一項請求項所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物的製備方法，該方法具體的合成步驟如下：(1)羥基化合物A-9a或A-9b在鹼性條件下與化合物B-1反應得到硝基化合物A-10；(2)所述產物A-10被還原成氨基化合物A-11；(3)所述硝基化合物A-11在偶聯試劑的作用下與酸B-5反應生成化合物A-12；(4)所述化合物A-12在鹼性條件下下與鹽酸羥胺反應得到羥肟酸類化合物A-13；其中，所述具體的合成步驟可用步驟式3表示如下： V1 和V2 分別獨立地表示氫、鹵素、-OCF3 、-CF3 、-CN、-NMe2 、C1-6 烷基或C1-6 烷氧基；s=1-10。
  18. 一種如請求項1~14任一項請求項所述的任意一種含喹啉基的羥肟酸類化合物在製備因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病之藥物的用途，所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-α、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2；所述的組蛋白去乙醯化酶為HDAC2、HDAC6、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10或HDAC11。
  19. 根據請求項18的用途，其特徵在於所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-α、PDGFR-β、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC或PLK4。
  20. 根據請求項18的用途，其特徵在於所述的組蛋白去乙醯化酶為HDAC2或HDAC6。
  21. 根據請求項18的用途，其特徵在於所述的疾病為銀屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、免疫系統疾病、心血管疾病、癲癇、神經退行性疾病、阿爾茨海默氏病、亨廷頓氏病或帕金森氏症。
  22. 根據請求項18的用途，其特徵在於所述的疾病為腫瘤，包括實體瘤和液體瘤。
  23. 根據請求項18的用途，其特徵在於所述的腫瘤包括：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、結腸癌、乳線癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何傑金病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎癌、中樞神經中樞系統贅生物、脊柱軸腫瘤、垂體腺瘤、胃腸間質腫瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、肥大細胞增多症、膠質瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一種或任意幾種的組合。
  24. 一種治療因蛋白激酶和/或組蛋白去乙醯化酶異常活性所引起的疾病的藥物，所述藥物包含請求項1~14任意一項中所述的任意一種或任意幾種化合物或其在藥學上可接受的鹽，或請求項1~14任意一項中所述的任意一種或任意幾種化合物的消旋體、對映異構體或其在藥學上可接受的鹽，所述的蛋白激酶為ALK、AXL、BTK、CDK11、c-Met、KDR、VEGFR2、RET、PDGFR-、PDGFR-、c-KIT、Flt3、MEK1、MEK2、CSF1R、EPHA2、MKNK2、TIE2、TRKA、SRC、PLK4、RON、EGF1R、HER2、HER3、HER4、PDGFR-、c-fms、FLT1、Src、Frk、Btk、CsK、Abl、Fes、Fps、Fak、AcK、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Hck、Fgr、Yrk、PDK1、TAK1、Tie-1、YSK4、TRK B、TRK C、SLK、PKN2、MST1R、MAP4K或DDR2；所述的組蛋白去乙醯化酶為HDAC2、HDAC6、HDAC1、HDAC3、HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC8、HDAC9、HDAC10或HDAC11。
  25. 根據請求項24所述的藥物，其特徵在於所述藥物還包含一種或幾種藥學上可接受的載體。
  26. 如請求項24或25所述的任意一種藥物，其特徵在於所述藥物製劑形式如下：(1)口服劑；(2)注射劑；(3)肛塞劑；(4)鼻孔吸入劑；(5)滴眼劑；(6)皮膚貼劑。
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