PT2311825E - Piramidinaminas como moduladores da angiogénese - Google Patents

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PT2311825E
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Mui Cheung
Ronda Davis
Philip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Robert Anthony Mook Jr
Jeffery Alan Tafford
James Martin Veal
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Description

DESCRIÇÃO
PIRAMIDINAMINAS COMO MODULADORES DA ANGIOGÉNESE
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito aos derivados de pirimidina, composições e medicamentos contendo os mesmos, bem como aos processos para a preparação e a utilização de tais compostos, composições e fármacos. Tais derivados de pirimidina são úteis no tratamento de doenças associadas com a angiogénese inadequada ou patológica. 0 processo de angiogénese é o desenvolvimento de novos vasos sanguíneos a partir da vasculatura preexistente. A angiogénese é definida no presente documento conforme envolvendo: (i) ativação de células endoteliais; (ii) permeabilidade vascular aumentada; (iii) dissolução subsequente da membrana basal e extravasamento dos componentes do plasma levando à formação de uma matriz extracelular gelatinosa de fibrina provisória; (iv) proliferação e mobilização de células endoteliais; (v) reorganização de células endoteliais mobilizadas para formar capilares funcionais; (vi) formação de ansas de capilares; e (vii) deposição da membrana basal e recrutamento de células perivasculares para vasos recentemente formados. A angiogénese normal é ativa durante o crescimento tecidual desde o desenvolvimento embrionário através da maturidade e então entra num período de quiescência relativa durante a idade adulta. A angiogénese normal também é ativada durante a cura de lesões, e em certos estádios do ciclo reprodutor feminino. Angiogénese inadequada ou patológica foi associada com vários estados de doença incluindo retinopatias variadas, doença isquémica, aterosclerose, distúrbios inflamatórios crónicos, e cancro. 0 papel da angiogénese em estados de doença é debatido, por exemplo, em Fan et al, Trends in
Pharmacol Sci. 16: 54 a 66; Shawver et al, DDT Vol. 2, N£ 2, Fevereiro de 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27 a 31.
No cancro o crescimento de tumores sólidos tem sido mostrado ser dependente da angiogénese. A progressão de leucemias bem como a acumulação de fluidos associados com ascite maligna e derrames pleurais também envolve fatores pró angiogénicos. (Veja Folkmann, J., J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, 82, 4 a 6). Consequentemente, o direcionamento das vias pró angiogénicos é uma estratégia sendo largamente desempenhada de modo a proporcionar novas terapêuticas nestas áreas de grande necessidade médica não alcançada.
Situados no centro do processo de angiogénese estão o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) e os seus recetores, denominado(s) recetor(es) de fator de crescimento endotelial vascular (VEGRF(s)). Os papéis que VEGF e VEGRF(s) desempenham na vascularização de tumores sólidos, na progressão de cancros hematopoiéticos e na modulação da permeabilidade vascular têm atraído grande interesse na comunidade cientifica. O VEGF é um polipéptido, que foi ligado à angiogénese inadequada ou patológica (Pinedo, Η. M. et al The Oncologist, Vol. 5, N£ 90001, 1 a 2, Abril de 2000) . 0(s) VEGFR(s) são proteína tirosina cinases (PTK(s)) que catalisam a fosforilação de resíduos de tirosina específicos em proteínas que estão envolvidas na regulação do crescimento, diferenciação, e sobrevivência celulares. (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97 a 111; S. A. Courtneidge, Dev. Suppl. , 1993, 57 a 64; J. A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377 a 387; R. F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267 a 277; A. C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8 (3), 394 a 401) .
Três recetores PTK para VEGF foram identificados: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 e KDR) e VEGFR3 (Flt-4). Estes recetores estão envolvidos na angiogénese e participam na transdução de sinal. (Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995: 129: 895 a 898; Ferrara e Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1): 4 a 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, N£ 90001, 3 a 10, Abril de 2000).
De interesse particular é o VEGFR2, que é um recetor PTK transmembranar expresso primariamente em células endoteliais. A ativação do VEGFR-2 por parte de VEGF é uma etapa critica na via da transdução de sinal que inicia angiogénese tumoral. A expressão de VEGF pode ser essencial para células tumoral e também pode ser regulada positivamente em resposta a certos estímulos. Um tal estímulo é a hipoxia, onde a expressão de VEGF é regulada positivamente tecidos hospedeiros tanto tumorais conforme associados. O ligando de VEGF ativa o VEGFR2 ligando ao seu sítio de ligação de VEGF extracelular. Isto leva à dimerização do recetor do(s) VEGFR(s) e à autofosforilação dos resíduos de tirosina no domínio de cinase intracelular do VEGFR2. O domínio de cinase opera para transferir um fosfato a partir do ATP para os resíduos de tirosina, consequentemente proporcionando sítios de ligação para proteínas de sinalização a jusante de VEGFR-2 levando por último à angiogénese. (Ferrara e Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1): 4 a 25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, N£ 90001, 3 a 10, Abril de 2000).
Consequentemente, o antagonismo do domínio de cinase do VEGFR2 bloquearia a fosforilação dos resíduos de tirosina e serviria para interromper a iniciação da angiogénese. Especificamente, a inibição no sitio de ligação do ATP do domínio de cinase do VEGFR2 preveniria a ligação do ATP e preveniria a fosforilação dos resíduos de tirosina. Tal rutura do via da transdução de sinal da pró angiogénese associada com o VEGFR2 deveria portanto inibir a angiogénese tumoral e como tal proporcionar um potente tratamento para o cancro ou outros distúrbios associados com angiogénese inadequada.
Os presentes inventores descobriram novos compostos derivados de pirimidina, que são inibidores da atividade de cinase do VEGFR-2. Tais derivados de pirimidina são úteis no tratamento de distúrbios, incluindo cancro, associados com angiogénese inadequada.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspeto da presente invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (I):
ou um sal ou solvato do mesmo: em que: D é
Xi é hidrogénio, alquilo C1-C4, X2 é hidrogénio, alquilo C1-C4, X3 é hidrogénio ou halogénio; X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, cianoalquilo, (CH2)pC=CH (CH2)tH, - (CH2)pC=C (CH2)tH, ou p é 1, 2, ou 3; t é 0 ou 1; W é C-R, em que R é hidrogénio;
Qi é hidrogénio, halogénio, haloalquilo Ci-C2, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, ou haloalcoxi Ci-C2; Q2 é A1 ou A2; Q3 é A1 quando Q2 é A2 e Q3 é A2 quando Q2 é A1; em que Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C2-C3, haloalquilo C2-C3 e A2 é o grupo definido por - (Z) m-(Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1;Z4 é S(0)2, S (O) , ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4, ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquilo C1-C4. Numa forma de realização preferida, Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro and A2 is é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3; Z1 is S(0)2; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Num segundo aspeto é divulgado um composto da Fórmula (II) :
ou um sal ou solvato do mesmo: em que:
Xi é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ou hidroxialquilo C1-C4; X2 é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C(0)R4, ou aralquilo; X3 é hidrogénio ou halogénio; X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH2) PC=CH (CH2) tH, (CH2) pC^c (CH2) tH, ou cicloalquilo C3-C7; p é 1, 2, ou 3; t é 0 ou 1; W é N ou C-R, em que R é hidrogénio, halogénio, ou ciano;
Qi é hidrogénio, halogénio, haloalquilo C4-C2, alquilo Ci-C2, alcoxi Ci-C2, ou haloalcoxi Ci-C2; Q2 é A1 ou A2; Q3 é A1 quando Q2 é A2 e Q3 é A2 quando Q2 é A1; em que A1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C4-C3, haloalquilo C4-C3, -OR1, e A2 é o grupo definido por - (Z) m- (Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é oxigénio e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S(0), ou C(0); e Z2 é alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, R1 é alquilo C4-C4; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo C4-C4, cicloalquilo C3-C7, -S (0)2R5, e -C (0) R5; R5 é alquilo C4-C4, ou cicloalquilo C3-C7; e quando Z é oxigénio então Z1 é S(0)2.
Num terceiro aspeto é divulgado um composto da Fórmula (III) :
ou um sal ou solvato do mesmo: em que:
Xi é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ou hidroxialquilo C1-C4; X2 é alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ou C(0)R2; X3 é hidrogénio ou halogénio; X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH2) PC=CH (CH2) tH, (CH2) pC=c (CH2) tH, ou cicloalquilo C3-C7; p é 1, 2, ou 3; t é 0 ou 1; W é N ou C-R, em que R é hidrogénio, halogénio, ou ciano;
Qi é hidrogénio, halogénio, haloalquilo C2-C2, alquilo C2-C2, alcoxi C2-C2, ou haloalcoxi C2-C2; Q2 é A1 ou A2; Q3 é A1 quando Q2 é A2 e Q3 é A2 quando Q2 é A1; em que A1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C2-C3, haloalquilo C2-C3, -OR1, e A2 é o grupo definido por - (Z) m-(Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é oxigénio e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S(0) , ou C(0); e Z2 é alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, R1 é alquilo Ci-C4; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, - S (0)2R5, e -C (0) R5; R5 é alquilo C1-C4, ou cicloalquilo C3-C7; e quando Z é oxigénio então Z1 é S(0)2.
Num quarto aspeto é divulgado um composto da Fórmula (IV) :
ou um sal ou solvato do mesmo: em que:
Xi é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, ou hidroxialquilo C1-C4; X2 é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, C(0)R4, ou aralquilo; X3 é hidrogénio ou halogénio; X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, heteroaralquilo, cianoalquilo, (CH2) PC=CH (CH2) tH, (CH2) pC^c (CH2) tH, ou cicloalquilo C3-C7; p é 1, 2, ou 3; t é 0 ou 1; W é N ou C-R, em que R é hidrogénio, halogénio, ou ciano;
Qi é hidrogénio, halogénio, haloalquilo C2-C2, alquilo C2-C2, alcoxi C2-C2, ou haloalcoxi C2-C2; Q2 é A1 ou A2; Q3 é A1 quando Q2 é A2 e Q3 é A2 quando Q2 é A1; em que A1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C1-C3, haloalquilo C!-C3, -OR1, e A2 é o grupo definido por - (Z) m- (Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é oxigénio e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S(0), ou C(0); e Z2 é alquilo C1-C4, NR3R4, arilo, arilamino, aralquilo, aralcoxi, ou heteroarilo, R1 é alquilo 02-04; R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C7, -S (0)2R5, e -C (0) R5; R5 é alquilo C1-C4, ou cicloalquilo C3-C7; e quando Z é oxigénio então Z1 é S(0)2.
Num quinto aspeto da presente invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica incluindo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um salou solvato do mesmo e um ou mais portadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Num sexto aspeto da presente invenção, é divulgado um método de tratar um distúrbio num mamífero, o dito distúrbio sendo mediado por parte da atividade do VEGFR2 inadequada, incluindo: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato do mesmo.
Num sétimo aspeto da presente invenção, é proporcionado um composto da fórmula (I), ou um sal, solvato ou um derivado deste fisiologicamente funcional para a utilização em terapia.
Num oitavo aspeto da presente invenção, é proporcionado a utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo na preparação de um fármaco para a utilização no tratamento de um distúrbio mediado por parte da atividade do VEGFR2 inadequada.
Num nono aspeto da presente invenção, é divulgado um método de tratar um distúrbio num mamífero, o dito distúrbio sendo mediado por parte da atividade do VEGFR2 inadequada, incluindo: administrar ao dito mamífero quantidades terapeuticamente eficazes de (i) um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo e (ii) um agente para inibir a função do recetor do fator de crescimento.
Num décimo aspeto da presente invenção, é divulgado um método de tratar um distúrbio num mamífero, o dito distúrbio sendo caracterizado por angiogénese inadequada, incluindo: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato do mesmo.
Num décimo primeiro aspeto da presente invenção, é divulgado um método de tratar cancro num mamífero, incluindo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou sal ou solvato do mesmo.
Num décimo segundo aspeto da presente invenção, é divulgado um método de tratar cancro num mamífero, incluindo administrar ao dito mamífero quantidades terapeuticamente eficazes de (i) um composto da fórmula (I), ou sal ou solvato do mesmo e (ii) pelo menos uma terapia anti cancro adicional.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Conforme utilizado no presente documento, o termo "quantidade eficaz" significa que a quantidade de um fármaco ou agente farmacêutico que elicitará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema, animal ou ser humano que está sendo procurado, por exemplo, por parte de um pesquisador ou clínico. Além disso, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa qualquer quantidade que, conforme comparada com um sujeito correspondente que não recebeu tal quantidade, resulta em tratamento melhorado, cura, prevenção, ou melhoria de uma doença, distúrbio, ou efeito secundário, ou uma diminuição na taxa de avanço de uma doença ou distúrbio. 0 termo também inclui dentro do seu âmbito quantidades eficazes para potenciar a função fisiológica normal.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "inferior" refere a um grupo tendo entre um e seis carbonos.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquilo" refere a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo de um a doze átomos de carbono, opcionalmente substituídos com substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, mercapto, amino opcionalmente substituído por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituído por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituído por alquilo, nitro, ou perfluoroalquilo inferior, sendo permitidos múltiplos graus de substituição. Exemplos de "alquilo" conforme utilizados no presente documento incluem, mas não estão limitados a, JV-butilo, JV-pentilo, isobutilo, e isopropilo, e semelhantes.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquilo C1-C4" refere a um grupo alquilo, conforme definido acima, que contém pelo menos 1, e no máximo 4, átomos de carbono. Exemplos de grupos "alquilo C1-C4" úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo e JV-butilo.
De forma semelhante, os termos "alquilo C1-C2" e "alquilo C1-C3" referem a um grupo alquilo, conforme definido acima, contendo pelo menos 1, e no máximo 2 e 3, átomos de carbono respetivamente. Exemplos de grupos "alquilo C1-C2" e "alquilo C1-C3" úteis na presente invenção incluem, metilo, etilo, ΛΤ-propilo e isopropilo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquileno" refere a um radical hidrocarboneto divalente de cadeia linear ou ramificada tendo de um a dez átomos de carbono, opcionalmente substituídos com substituintes selecionados a partir do grupo que inclui alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituído por alquilo, carboxi, carbamoílo opcionalmente substituído por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituído por alquilo, nitro, ciano, halogénio, e perfluoroalquilo inferior, sendo permitidos múltiplos graus de substituição. Exemplos de "alquileno" conforme utilizados no presente documento incluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, N-propileno, JV-butileno, e semelhantes.
Conforme utilizados no presente documento, os termos "alquileno C1-C3" e "alquileno C1-C4" referem a um grupo alquileno, conforme definido acima, que contém pelo menos 1, e no máximo 3 ou 4, átomos de carbono respetivamente. Exemplos de grupos "alquileno C1-C3" úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metileno, etileno, e JV-propileno.
Conforme utilizados no presente documento, os termos "halogénio" ou "halo" referem a flúor (-F), cloro (-C1), bromo (-Br), ou iodo (-1) .
Conforme utilizado no presente documento, o termo "haloalquilo C1-C4" refere a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 4, átomos de carbono substituídos com pelo menos um halogénio, halogénio sendo conforme definido no presente documento. Exemplos de grupos "haloalquilo C1-C4" de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo e JV-butilo independentemente substituídos com um ou mais halogénios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.
De forma semelhante, os termos "haloalquilo C1-C2" e "haloalquilo C1-C3" referem a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 2 e 3, átomos de carbono respetivamente substituídos com pelo menos um halogénio, halogénio sendo conforme definido no presente documento. Exemplos de grupos "haloalquilo Ci-C2" e "haloalquilo C1-C3" de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, JV-propilo, e isopropilo independentemente substituídos com um ou mais halogénios, por exemplo, flúor, cloro, bromo e iodo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "hidroxi" refere ao grupo -OH.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "hidroxialquilo C1-C4" refere a um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo pelo menos 1, e no máximo 4, átomos de carbono substituídos com pelo menos um hidroxi, hidroxi sendo conforme definido no presente documento. Os exemplos de grupos "hidroxialquilo C1-C4" de cadeia linear ou ramificada úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo e JV-butilo independentemente substituídos com um ou mais grupos hidroxi.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "cicloalquilo C3-C7" refere a um anel de hidrocarboneto cíclico não aromático tendo de três a sete átomos de carbono, que opcionalmente inclui um ligante de alquileno C1-C4 através do qual este pode ser ligado. Grupos "cicloalquilo C3-C7" exemplares incluem, mas não estão limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo.
Conforme utilizados no presente documento, o termo "heterocíclico" ou o termo "heterociclilo" referem a um anel não aromático de três a doze membros sendo insaturado ou tendo um ou mais graus de insaturação contendo uma ou mais substituições heteroatómicas selecionadas a partir de S, SO, S02, 0, ou N, opcionalmente substituídos com substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituído por alquilo, carboxi, carbamoilo opcionalmente substituído por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituído por alquilo, nitro, ciano, halogénio, ou perfluoroalquilo inferior, sendo permitidos múltiplos graus de substituição. Um tal anel pode ser opcionalmente fundido a um ou mais de outro (s) anel (éis) "heterocíclicos" ou anel(éis) de cicloalquilo. Os exemplos de "heterocíclico" incluem, mas não estão limitados a, tetraidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetraidrotiopirano, tetraidrotiofeno, e semelhantes.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "arilo" refere a um anel de benzeno opcionalmente substituído ou a um sistema de anel de benzeno opcionalmente substituído fundido a um ou mais anéis de benzeno opcionalmente substituídos para formar, por exemplo, sistemas de anel de antraceno, fenantreno, ou naftaleno. Substituintes opcionais exemplares incluem alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituído por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoilo opcionalmente substituído por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituído por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroilo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halogénio, perfluoroalquilo, heteroarilo, ou arilo, sendo permitidos múltiplos graus de substituição. Exemplos de grupos "arilo" incluem, mas não estão limitados a, fenilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, bem como derivados substituídos dos mesmos.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "aralquilo" refere a um grupo arilo ou heteroarilo, conforme definido no presente documento incluindo tanto a versão não substituída como a substituída dos mesmos, ligados através de um ligante de alquileno inferior, em que o alquileno inferior é conforme definido no presente documento. Conforme utilizado no presente documento, o termo "heteroaralquilo" encontra-se incluído dentro do âmbito do termo "aralquilo". 0 termo heteroaralquilo é definido como um grupo heteroarilo, conforme definido no presente documento, ligado através de um ligante de alquileno inferior, alquileno inferior é conforme definido no presente documento. Exemplos de "aralquilo", incluindo "heteroaralquilo", incluem, mas não estão limitados a, benzilo, fenilpropilo, 2-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, 3-isoxazolilmetilo, 5-metil-3-isoxazolilmetilo, e 2-imidazoliletilo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "arilamino" refere a um grupo arilo ou heteroarilo, conforme definido no presente documento, ligado através de um grupo amino -Λ/R2-, em que R2 é conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "heteroarilo" refere a um anel aromático monocíclico de cinco a sete membros, ou a um sistema de anel aromático bicíclico fundido compreendendo dois dos tais anéis aromáticos monocíclicos de cinco a sete membros. Estes anéis de heteroarilo contêm um ou mais heteroátomos de azoto, enxofre, e/ou oxigénio, onde N-óxidos e óxidos e dióxidos de enxofre são substituições permissíveis de heteroátomo e podem ser opcionalmente substituídos com até três membros selecionados a partir de um grupo consistindo em alquilo inferior, alcoxi inferior, alquilsulfanilo inferior, alquilsulfenilo inferior, alquilsulfonilo inferior, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente substituído por alquilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente substituído por alquilo, aminosulfonilo opcionalmente substituído por alquilo, acilo, aroílo, heteroaroílo, aciloxi, ariloxi, heteroariloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halogénio, perfluoroalquilo inferior, heteroarilo, ou arilo, sendo permitidos múltiplos graus de substituição. Exemplos de grupos de "heteroarilo" utilizados no presente documento incluem furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol, e versões substituídas dos mesmos.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alcoxi" refere ao grupo Ra0-, onde Ra é alquilo conforme definido acima e o termo "alcoxi C1-C2" refere ao grupo Ra0-, onde Ra é alquilo C1-C2 conforme definido acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "haloalcoxi" refere ao grupo Ra0-, onde Ra é haloalquilo conforme definido acima e o termo "haloalcoxi Ci-C2" refere ao grupo Ra0-, onde Ra é haloalquilo C1-C2 conforme definido acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "aralcoxi" refere ao grupo RbRaO-, onde Ra é alquileno e Rb é arilo, ambos conforme definidos acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquilsulfanilo" refere ao grupo RaS-, onde Ra é alquilo conforme definido acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquilsulfenilo" refere ao grupo RaS(0)-, onde Ra é alquilo conforme definido acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alquilsulfonilo" refere ao grupo RaS02-, onde Ra é alquilo conforme definido acima.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "oxo" refere ao grupo =0.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "mercapto" refere ao grupo -SH.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "carboxi" refere ao grupo -C00H.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "ciano" refere ao grupo -CN.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "cianoalquilo" refere ao grupo -RaCN em que Ra é alquileno C1-C3 conforme definido acima. Grupos de "cianoalquilo" exemplares úteis na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, cianometilo, cianoetilo, e cianopropilo.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "aminosulfonilo" refere ao grupo - S02NH2.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "carbamoílo" refere ao grupo -C(0)NH2.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "sulfanilo" deve referir ao grupo -S-.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "sulfenilo" deve referir ao grupo -S(0)-.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "sulfonilo" deve referir ao grupo -S (0)2- ou -S02- ou S (02) .
Conforme utilizado no presente documento, o termo "acilo" refere ao grupo RaC(0)-, onde Ra é alquilo, cicloalquilo, ou heterociclilo conforme definidos no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "aroilo" refere ao grupo RaC(0)-, onde Ra é arilo conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "heteroaroilo" refere ao grupo RaC(0)-, onde Ra é heteroarilo conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "alcoxicarbonilo" refere ao grupo Ra0C(0)-, onde Ra é alquilo conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "aciloxi" refere ao grupo RaC(0)0-, onde Ra é alquilo, cicloalquilo, ou heterociclilo conforme definidos no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "ariloxi" refere ao grupo RaC(0)0-, onde Ra é arilo conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "heteroariloxi" refere ao grupo RaC(0)0-, onde Ra é heteroarilo conforme definido no presente documento.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "opcionalmente" significa que o(s) evento(s) subsequentemente descrito(s) pode(m) ou não ocorrer, e inclui tanto evento (s), que ocorre(m), quanto evento(s) que não ocorre(m).
Conforme utilizado no presente documento, o termo "derivado fisiologicamente funcional" refere a qualquer derivado farmaceuticamente aceitável de um composto da presente invenção, por exemplo, um éster ou uma amida, que após administração a um mamífero é capaz de proporcionar (direta ou indiretamente) um composto da presente invenção ou um metabólito ativo deste. Tais derivados são claros para os peritos na especialidade, sem experimentação indevida, e com referência ao ensinamento de Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5a Edição, Vol. 1: Principles and Practice, que é incorporado no presente documento por referência na medida em que ensina derivados fisiologicamente funcionais.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "solvato" refere a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto (nesta invenção, um composto da fórmula (I), (II), (III), ou (IV) ou um sal ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo) e um solvente. Tais solventes para o propósito da invenção não devem interferir com a atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não estão limitados a, água, metanol, etanol e ácido acético. Preferivelmente o solvente utilizado é um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solventes farmaceuticamente aceitáveis incluem água, etanol e ácido acético. Mais preferentemente o solvente utilizado é água.
Os compostos das fórmulas (I), (II), (III), ou (IV) podem ter a capacidade para cristalizar em mais de uma forma, uma caracteristica, que é conhecida como polimorfismo, e é entendido que tais formas polimórficas ("polimorfos") encontram-se dentro do âmbito das fórmulas (I) , (II), (III), e (IV). 0 polimorfismo geralmente pode ocorrer como uma resposta a mudanças de temperatura ou pressão ou ambas e também pode resultar de variações no processo de cristalização. Os polimorfos podem ser distinguidos através de várias caracteristicas físicas conhecidas na técnica tais como padrões de difração de raios x, solubilidade, e ponto de fusão.
Conforme utilizado no presente documento, o termo "substituído" refere a substituição com o substituinte ou substituintes designados, sendo permitidos múltiplos graus de substituição a menos que estabelecido de outra forma.
Determinados compostos descritos no presente documento podem conter um ou mais átomos quirais, ou podem de outra forma ser capazes de existir como dois enantiómeros. Consequentemente, os compostos desta invenção incluem misturas de enantiómeros bem como enantiómeros purificados ou misturas enantiomericamente enriquecidas. Também incluídos dentro do âmbito da invenção estão os isômeros individuais dos compostos representados pela fórmula (I), (II) , (III), e (IV) acima bem como quaisquer misturas destes total ou parcialmente equilibradas. A presente invenção também abrange os isômeros individuais dos compostos representados pelas fórmulas acima como misturas com isômeros dos mesmos nas quais um ou mais centros quirais são invertidos.
Também é notado que os compostos da Fórmula (I), (II), (III) , ou (IV) podem formar tautómeros. É entendido que todos os tautómeros e misturas de tautómeros dos compostos da presente invenção, mais especificamente, os compostos da fórmula (III) estão incluídos dentro do âmbito dos compostos da presente invenção, incluindo os compostos da fórmula (III) .
Deve ser entendido que as seguintes formas de realização referem a compostos dentro do âmbito de todos da fórmula (I), fórmula (II), fórmula (III), e fórmula (IV) conforme definido acima exceto conforme especificamente limitado pela definição de cada fórmula ou especificamente limitado de outra forma. Também é entendido que as formas de realização da presente invenção descritas no presente documento, incluindo utilizações e composições, são aplicáveis à totalidade das fórmulas (I), (II), (III), e (IV) .
Numa forma de realização, D
é:
Noutra forma de realização, D é:
Numa forma de realização adicional, D é:
É entendido que D está ligado ao azoto indicado da Fórmula (I) através da ligação de D tendo uma valência não preenchida e sendo indicado por " \ A ligação apropriado é adicionalmente ilustrada nas Fórmulas (II), (III), ou (IV) e nos exemplos funcionais relacionados abaixo.
Numa forma de realização, Xi é hidrogénio ou alquilo Ci-4. Numa forma de realização preferida, Xi é metilo ou etilo. Numa forma de realização mais preferida, Xi é metilo.
Numa forma de realização, X2 é hidrogénio ou alquilo Ci_ 4. Numa forma de realização preferida, X2 é hidrogénio ou metilo. Numa forma de realização mais preferida, X2 é hidrogénio. Noutra forma de realização preferida, X2 é metilo.
Numa forma de realização, X3 é halogénio. Numa forma de realização preferida, X3 é hidrogénio.
Numa forma de realização, X4 é hidrogénio, alquilo C2-C4, cianoalquilo, ou - (CH2) pC=c (CH2) tH. Numa forma de realização preferida, X4 é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, ou - (CH2) pC=c (CH2) tH, em que p é 1 e t é 0. Numa forma de realização mais preferida, X4 é metilo.
Numa forma de realização, X2 é metilo ou etilo, X2 é hidrogénio ou metilo, X3 é hidrogénio ou halogénio, e X4 é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, ou -(CH2) pC=c (CH2) tH, em que p é 1 e t é 0. Numa forma de realização preferida, X3 é metilo, X2 é hidrogénio, X3 é hidrogénio e X4 é metilo. Noutra forma de realização preferida, X2 é metilo, X2 é metilo, X3 é hidrogénio, e X4 é metilo.
Numa forma de realização preferida, D é:
e Xi é metilo, X2 é hidrogénio, X3 é hidrogénio, e X4 é metilo.
Noutra forma de realização preferida, D é:
e Xi é metilo, X2 é metilo, X3 é hidrogénio, e X4 é metilo.
Numa forma de realização, W é N. Noutra forma de realização W é C-R em que R é H, F ou Cl. Numa forma de realização preferida, W é N, C-H, C-F, ou C-CN. Numa forma de realização mais preferida, W é C-F ou C-H. Numa forma de realização mais preferida, W é C-H.
Noutra forma de realização, Q4 é hidrogénio, halogénio, alquilo C4-C2 ou alcoxi C4-C2. Numa forma de realização preferida, Q4 é hidrogénio, cloro, metilo ou metoxi.
Numa forma de realização, Q2 é A1 e Q3 é A2. Numa forma de realização alternativa, Q2 é A2 e Q3 é A1.
Numa forma de realização, Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo C4-C3 e A2 é o grupo definido por - (Z) m-(Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2,
ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) , ou C (O) ; e Z2 é alquilo C4-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquilo C4-C4. Numa forma de realização preferida, Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio ou cloro e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3; Z1 é S(0)2; e Z2 é alquilo C4-C4.
Numa forma de realização, Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou alquilo C1-C3 e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S(O), ou C (O) ; e Z2 é alquilo C4-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquilo C1-C4. Numa forma de realização preferida, Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3; Z1 é S(0)2; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, em que R3 e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X4 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X2 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X3 é hidrogénio ou halogénio; e X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, cianoalquilo, ou - (CH2) pC=c (CH2) tH; W é N; Qi é hidrogénio, halogénio, alquilo Ci-C2 ou alcoxi Ci-C2; e Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo Ci-C3 e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S (O) 2 ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X4 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X2 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X3 é hidrogénio ou halogénio; e X4 é hidrogénio, alquilo C4-C4, cianoalquilo, ou - (CH2) pc=c (CH2) tH; W é C-R em que R é H, F, Cl, ou CN; Q4 é hidrogénio, halogénio, alquilo C4-C2 ou alcoxi C4-C2; e Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo C4-C3 e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S (O) 2 ou C (O) ; e Z2 é alquilo C4-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, Xi é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X2 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X3 é hidrogénio ou halogénio; e X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, cianoalquilo, ou - (CH2) pC^c (CH2) tH; W é N; Qi é hidrogénio, halogénio, alquilo C2-C2 ou alcoxi C2-C2; e Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo C1-C3 e A2 é o grupo definido por —(Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) , ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X2 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X2 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; X3 é hidrogénio ou halogénio; e X4 é hidrogénio, alquilo C1-C4, cianoalquilo, ou - (CH2) pC^c (CH2) tH; W é C-R em que R é H, F, Cl, ou CN; Q2 é hidrogénio, halogénio, alquilo Ci-C2 ou alcoxi Ci-C2; e Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo C1-C3 e A2 é o grupo definido por —(Z)m—(Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X2 é metilo ou etilo; X2 é hidrogénio ou metilo; X3 é hidrogénio; e X4 é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo, ou (CH2) pC=c (CH2) tH, em que péletéO; WéN, C-H, C-F, C-CN; Qi é hidrogénio, cloro, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) ou C(O); e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, Xi é metilo ou etilo; X2 é hidrogénio ou metilo; X3 é hidrogénio; e X4 é hidrogénio, metilo, etilo isopropilo, cianometilo, ou - (CH2) PC=c (CH2) tH, em que péletéO;Wé C-H ou C-F; Qi é hidrogénio, cloro, metilo, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z) m-(Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S (O) 2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X2 é metilo; X2 é hidrogénio; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-H; Q2 é hidrogénio, metilo, cloro, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S (O) 2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização preferida, D é:
e Xi é metilo; X2 é hidrogénio; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-H; Q2 é hidrogénio, metilo, cloro, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, Xi é metilo; X2 é metilo; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-H; Qi é hidrogénio, cloro, metilo, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z) m- (Z1) - (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S (O) 2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Noutra forma de realização
preferida, D é: e Xi é metilo; X2 é metilo; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-H; Qi é hidrogénio, cloro, metilo ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por — (Z) m— (Z1) — (Z2) , em que Z é CH2 e m é 0, 1, 2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Numa forma de realização, X2 é metilo; X2 é hidrogénio; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-F; Qi é hidrogénio, cloro, ou metoxi; Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z)m-(Z4)-(Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (O) ou C (O) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
Exemplos específicos de compostos da presente invenção incluem os seguintes: 3- ({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N2- [5- (et ilsulf onil) -2-metoxif enil ] -N4-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N4-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- { 3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; JV-isopropil-3- ({ 4 - [metil (3-metil-lH-indazol-6-il) amino] - 2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; if-etil-N2- [5- (et ilsulf onil) -2-metoxif enil ] -N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2- pirimidinil}amino)fenil]metanosuIfonamida; iV2 — { 3 — [ (isopropilsulfonil) metil ] fenil} -N4-metil-N4- (3- metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; iV2 — { 4 — [ (isopropilsulfonil) metil ] fenil} -N4-metil-N4- (3- metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N2-[5-(isobutilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N- [3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida; N- [3-({4-[etil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida; 4- metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N2- [5- (isopropilsulfonil) -2-metoxifenil] -A^-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N2- [5- (et ilsulf onil) -2-metoxif enil ] -A^-isopropil -N4- (3-metil-lfí-indazol-6-il) -2,4-pirimidinodiamina; N4- (lH-indazol-6-il) -A^-met il -N2- { 3- [(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N4- {1,3-dimet il-lH-indazol-6-il) -A^-metil -N2- { 3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N4- (2,3-dimet il-2H-indazol-6-il) -N4-metil-N2- { 3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) -N2-[5-(etilsulfonil)-2- metoxifenil] -A/4-metil-2,4-pirimidinodiamina; 1- [4-metoxi-3- ({ 4 - [ (3-metil-lfí-indazol-6-il) amino] -2-pirimidmil}amino)fenil]-1-propanona; 4-metoxi-JV-metil-3- ({ 4- [ (3-metil-lH-indazol-6-il) amino] - 2- pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; [(3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{4 — [ (metilsulfonil) metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; [{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil} (3 — metil-lH-indazol-6-il)amino]acetonitrilo; [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{3 — [ (metilsulfonil) metil]anilino}-4-pirimidinil)amino]acetonitrilo; 4-metoxi-JV-metil-3- ({ 4 - [metil (3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; 4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; 3- metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; A^-et inil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -A/2- { 3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; 3- ({4 - [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosulfonamida; 4- ({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosulfonamida; A/4-met il -A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- [3-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina; 4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N2- [5- (etilsulfonil) -2-metoxifenil] -A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; N2- [4 - (etilsulfonil)fenil]- A^-met il-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -2,4-pirimidinodiamina; N- [4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino) benzil]etanosulfonamida; N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinli}amino)benzil] metanosuitonamida; 2-cloro-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; 2- cloro-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; 4-cloro-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; 3- metil-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosuitonamida; 2- meti1-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; 4- meti1-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; A^-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- [3-(metilssulfinil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina; N2-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil] -N4-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N2- [2-metoxi-5- (met ilsulf onil) fenil] -A^-met il -N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; 3- ({ 4 - [ (2,3-dimetil-2iA-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidm-2-il}amino)benzenosuIfonamida; 2— [4— ({4—[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil) amino]pirimidin-2- il}amino)fenil]etanosulfonamida; N4- (2,3-dimet il-2H-indazol-6-il) -A^-metil -N2- { 4-[(metilsulfonil) metil]fenil}pirimidino-2,4-diamina; 3- ({ 4 - [ (1,2-dimetil-liA-benzimidazol-5- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzenosuIfonamida; 3- ({4-[ (2-etil-3-metil-2H-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzenosuIfonamida; ou um sal ou solvato, dos mesmos.
Tipicamente, os sais da presente invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais abrangidos dentro do termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem a sais não tóxicos dos compostos desta invenção. Os sais dos compostos da presente invenção podem compreender sais de adição de ácido derivados a partir de um azoto num substituinte no composto da fórmula (I) . Sais representativos incluem os seguintes sais: acetato, benzenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gliconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotássio, mucato, napsilato, nitrato, iV-met ilglicamina, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potássio, salicilato, sódio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodeto, trimetilamónio e valerato. Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação de compostos desta invenção e estes formam um aspeto adicional da invenção.
Enquanto é possível que, para utilização em terapia, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto da fórmula (I), bem como sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, possam ser administrados como o químico bruto, é possível apresentar o ingrediente ativo como uma composição farmacêutica. Consequentemente, a invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas, que incluem quantidades terapeuticamente eficazes de compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, e um ou mais veículos, diluentes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, são conforme descritos acima. 0(s) portador(es), diluente(s) ou excipiente(s) devem ser aceitáveis no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não deletérios aos recetores dos mesmos. De acordo com outro aspeto da invenção também é proporcionado um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo misturar um composto da fórmula (I), ou sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, com um ou mais portadores, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
As formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária contendo uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por dose unitária. Uma tal unidade pode conter, por exemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1 mg a 700 mg, de um composto da fórmula (I) dependendo da condição sendo tratada, da via de administração e da idade, peso e condição do paciente. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose ou sub-dose diárias, conforme recitadas acima no presente documento, ou uma fração adequada das mesmas, de um ingrediente ativo. Além disso, tais formulações farmacêuticas podem ser preparadas através de qualquer dos métodos bem conhecidos na técnica farmacêutica.
As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para a administração por qualquer via adequada, por exemplo através da via oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parentérica (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas através de qualquer método conhecido na técnica da farmácia, por exemplo, através da colocação em associação do ingrediente ativo com o(s) veículo(s) ou excipiente(s).
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas ou cremes batidos comestíveis; ou emulsões líquidas óleo em água ou emulsões líquidas água em óleo.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um portador inerte farmaceuticamente aceitável oral, não tóxico tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Os pós são preparados fragmentando o composto a um tamanho fino adequado e misturando-o com um portador farmacêutico fragmentado de forma semelhante tal como um hidrato de carbono comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agentes aromatizante, conservante, dispersante e corante também podem estar presentes.
As cápsulas são fabricadas preparando uma mistura em pó conforme descrito acima, e preenchendo bainhas gelatinosas formadas. Deslizantes e lubrificantes tais como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietilenoglicol sólido podem ser adicionados à mistura em pó antes da operação de preenchimento. Um agente desintegrante ou solubilizante tal como agar-agar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio também pode ser adicionado para melhorar a disponibilidade do fármaco quando a cápsula é ingerida.
Além disso, quando desejados ou necessários, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes adequados também podem ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, celulose carboximetílica, polietilenoglicol, ceras e semelhantes. Os lubrificantes utilizados nestas formas farmacêuticas incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegradores incluem, sem limitação, amido, celulose metílica, ágar, bentonite, goma xantana e semelhantes. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura em pó, realizando granulação ou fluidização agregativa, adicionando um lubrificante e desintegrante e prensando em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando o composto, fragmentado adequadamente, com um diluente ou base conforme descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal conforme celulose carboximetilica, um alginato, gelatina, ou polivinil pirrolidona, um retardante de solução tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou um agente de absorção tal como bentonite, caulino ou fosfato dicálcico. A mistura em pó pode ser granulada humidificando com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando através de um crivo. Como uma alternativa à granulação, a mistura em pó pode ser feita correr através da máquina de formação de comprimidos e o resultado são pepitas imperfeitamente formadas partidas em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para impedir a adesão às matrizes formadoras de comprimidos por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é então comprimida em comprimidos. Os compostos da presente invenção também podem ser combinados com um portador inerte de fluxo livre e comprimidos em comprimidos diretamente sem passar através das etapas de granulação ou fluidização agregativa. Um revestimento protetor claro ou opaco consistindo num revestimento selante de goma-laca, um revestimento de açúcar ou material polimérico e um revestimento de polimento de cera pode ser proporcionado.
Os materiais corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir dosagens unitárias diferentes.
Os fluidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados na forma de unidade de dosagem de modo que uma quantidade dada contenha uma quantidade predeterminada do composto. Os xaropes podem ser preparados dissolvendo o composto numa solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados através da utilização de um portador alcoólico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas dispersando o composto num portador não tóxico. Os solubilizantes e emulsificantes tais como álcoois isoestearilicos etoxilados e éteres de polióxi etileno sorbitol, conservantes, aditivos de sabor tais conforme óleo de hortelã ou edulcorantes naturais ou sacarina ou outros edulcorantes artificiais, e semelhantes também podem ser adicionados.
Onde adequado, as formulações de unidade de dosagem para a administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação também pode ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como por exemplo revestindo ou incorporando material particulado em polímeros, cera, ou semelhantes.
Os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, também podem ser administrados na forma de sistemas de administração por lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de uma variedade de fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
Os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos também podem ser administrados através da utilização de anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como portadores de fármacos alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamida-fenol, poliidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidopolilisina substituídos com resíduos de palmitoil. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona polepsilon, ácido poliidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração transdérmica podem ser apresentadas como adesivos distintos destinados a permanecer em contato íntimo com a epiderme do recetor durante um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo pode ser administrado a partir do adesivo através de iontoforese conforme geralmente descrito em Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) .
Formulações farmacêuticas adaptadas para a administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, pulverizações, aerossóis ou óleos.
Para tratamentos do olho ou de outros tecidos externos, por exemplo boca e pele, as formulações são preferentemente aplicadas como um unguento ou creme tópico. Quando formulado num unguento, o ingrediente ativo pode ser empregue com uma base de unguento ou parafínica ou miscivel em água. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser formulado num creme com uma base de creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administrações tópicas oculares incluem colírios em que o ingrediente ativo é dissolvido ou colocado em suspensão num portador adequado, especialmente um solvente aquoso.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica na boca incluem rebuçados, pastilhas e desinfetantes bucais.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o portador é um sólido, incluem um pó áspero tendo um tamanho de partícula por exemplo no intervalo de 20 a 500 micra que é administrado da forma em que a inalação é tomada, isto é, por meio de inalação rápida através da passagem nasal a partir de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. As formulações adequadas em que o portador é um líquido, para a administração como um pulverizador nasal ou conforme gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
As formulações farmacêuticas adaptadas para a administração através de inalação incluem pós ou névoas de partículas finas, que podem ser geradas por meios de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores pressurizados de dose medida.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou pulverizações.
As formulações farmacêuticas adaptadas para administração parentérica incluem soluções de injeções aquosas e não aquosas estéreis que podem conter anti-oxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotónica com o sangue do recetor pretendido; e suspensões aquosas e não aquosas estéreis que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou dose múltipla, por exemplo ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas numa condição seca por congelamento (liofilizada) requerendo somente a adição do portador liquido estéril, por exemplo água para injeções, imediatamente anteriormente à utilização. As soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo em consideração o tipo da formulação em questão, por exemplo aquelas adequadas para a administração oral podem incluir agentes aromatizantes.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção dependerá de vários fatores incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa requerendo tratamento e a sua gravidade, a natureza da formulação, e a via de administração, e estará ultimamente ao critério do médico ou veterinário assistente. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) para o tratamento do crescimento neoplástico, por exemplo carcinoma de cólon ou mama, estará geralmente no intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do recetor (mamífero) por dia e mais habitualmente no intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Consequentemente, para um mamífero adulto de 7 0 kg, a quantidade real por dia seria habitualmente de 70 a 700 mg e esta quantidade pode ser dada numa dose única por dia ou mais habitualmente num número (tal como dois, três, quatro, cinco ou seis) de sub-doses por dia tal que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato, ou derivado fisiologicamente funcional dos mesmos, pode ser determinada como uma proporção da quantidade eficaz do composto da fórmula (I) per se. É contemplado que doses semelhantes seriam adequadas para o tratamento das outras condições referidas acima.
Os compostos da presente invenção e os seus sais e solvatos, e derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, podem ser empregues por si só ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento das condições acima mencionadas. Em particular, na terapia anti cancro, a combinação com outros agentes quimioterapêuticos, hormonais ou de anticorpo é contemplada bem como combinação com terapia cirúrgica e radioterapia. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem consequentemente a administração de pelo menos um composto da fórmula (I) ou de um sal ou solvato deste farmaceuticamente aceitáveis, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, e a utilização de pelo menos um outro método de tratamento do cancro. Preferentemente, as terapias de combinação de acordo com a presente divulgação compreendem a administração de pelo menos um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, e pelo menos um outro agente farmaceuticamente ativo, preferentemente um agente antineoplásico. 0(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) outro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s) junto(s) ou separadamente e, quando administrados separadamente isto pode ocorrer simultânea ou sequencialmente em qualquer ordem. As quantidades do(s) composto(s) da fórmula (I) e o(s) outro (s) agente (s) farmaceuticamente ativo(s) e os tempos relativas de administração serão selecionados de modo a obter o efeito terapêutico combinado desejado.
Os compostos da Fórmula (I) ou sais, solvatos, ou derivados fisiologicamente funcionais destes e pelo menos uma terapêutica de tratamento de cancro adicional podem ser empregues em combinação concomitantemente ou sequencialmente em qualquer combinação terapeuticamente adequada com tais outras terapias anti cancro. Numa forma de realização, a outra terapêutica anti cancro é pelo menos uma terapêutica quimioterapêutica adicional incluindo a administração de pelo menos um agente antineoplásico. A administração em combinação de um composto da fórmula (I) ou sais, solvatos, ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos com outros agentes antineoplásicos pode ser em combinação de acordo com a divulgação através da administração concomitantemente em (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos ou (2) composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser separadamente administrada de uma forma sequencial em que um agente antineoplásico é administrado primeiro e o outro, em segundo lugar ou vice-versa. Tal administração sequencial pode ser imediatamente ou afastada no tempo.
Os agentes antineoplásicos podem induzir efeitos antineoplásicos numa maneira especifica do ciclo celular, isto é, são específicos de fase e atuam numa fase especifica do ciclo celular, ou ligam o ADN e atuam numa maneira não específica do ciclo celular, isto é, não são específicos do ciclo celular e operam através de outros mecanismos.
Agentes antineoplásicos úteis em combinação com os compostos e sais, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos da fórmula I incluem os seguintes: (1) agentes antineoplásicos específicos do ciclo celular incluindo, mas não limitados a, diterpenoides tais como paclitaxel e o seu análogo docetaxel; alcaloides de vinca tais como vinblastina, vincristina, vindesina, e vinorelbina; epipodofilotoxinas tais como etopósido e tenipósido; fluoropirimidinas tais conforme 5-fluorouracilo e fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tais como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladarabina, citarabina, mercaptopurina e tioguanina; e camptotecinas tais como 9-amino camptotecina, irinotecan, CPT-11 e as várias formas óticas de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilenodioxi-2 0-camptotecina; (2) agentes quimioterapêuticos citotóxicos incluindo, mas não limitados a, agentes alquilantes tais como melfalano, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, bussulfano, carmustina, lomustina, e dacarbazina; antibióticos antitumorais tais como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina; e complexos de coordenação de platina tais como cisplatina, carboplatina, e oxaliplatina; e (3) outros agentes quimioterapêuticos incluindo, mas não limitados a, anti estrogénios tais como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno; progestrogénios tais como acetato de megestrol; inibidores de aromatase tais como anastrozol, letrazol, vorazol, e exemestano; anti-androgénios tais como flutamida, nilutamida, bicalutamida, e acetato de ciproterona; agonistas e antagonistas de LHRH tais como acetato de goserrelina e luprólido; inibidores da testosterona 5CC-diidrorredutase tais como finasterida; inibidores da metaloproteinase tais como marimastato; anti-progestrogénios; inibidores da função recetora do ativador plasminógeno da urocinase; inibidores da ciclooxigenase do tipo 2 (COX-2) tais como celecoxib; outros agentes de inibição angiogénicos tais como inibidores VEGFR para além daqueles descritos no presente documento e inibidores TIE-2; inibidores da função do fator de crescimento tais como inibidores das funções do fator de crescimento de hepatócito; erb-B2, erb-B4, recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFr), recetor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFr), recetor do fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR) outros para além daqueles descritos na presente invenção, e TIE-2; e outros inibidores da tirosina cinase tais como inibidores dependentes da ciclina tais como inibidores CDK2 e CDK4.
Acredita-se que os compostos da fórmula (I) e sais, solvatos e derivados funcionais fisiológicos dos mesmos, tenham atividade anti cancro como um resultado da inibição da proteína cinase VEGFR2 e o seu efeito em linhas celulares selecionadas cujo crescimento é dependente da atividade da proteína cinase VEGFR2. A presente invenção também proporciona consequentemente compostos da fórmula (I) e sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos, para utilização em terapêutica médica, e particularmente no tratamento de distúrbios mediados através da atividade da VEGFR2 inadequada. A atividade da VEGFR2 inadequada referida no presente documento é qualquer atividade da VEGFR2 que se desvia da atividade da VEGFR2 normal esperada num sujeito mamífero particular. A atividade da VEGFR2 inadequada pode tomar a forma de, por exemplo, um aumento anormal da atividade, ou uma aberração dos tempos e/ou controlo da atividade da VEGFR2. Tal atividade inadequada pode resultar então, por exemplo, a partir da sobre expressão ou mutação da proteína cinase ou ligando levando à ativação inadequada ou descontrolada do recetor. Além disso, também é entendido que a atividade da VEGFR2 não desejada pode residir numa fonte anormal, tal como uma malignidade. Isto é, o nível da atividade da VEGFR2 não necessita ser anormal para ser considerado inadequado, mais bem a atividade deriva a partir de uma fonte anormal. De forma semelhante, a angiogénese inadequada referida no presente documento é qualquer atividade angiogénica que se desvia da atividade angiogénica normal esperada num sujeito mamífero particular. A angiogénese inadequada pode tomar a forma de, por exemplo, um aumento anormal da atividade, ou uma aberração dos tempos e/ou controlo da atividade angiogénica. Tal atividade inadequada pode resultar então, por exemplo, a partir de uma sobre expressão ou mutação de uma proteína cinase ou ligando levando a ativação inadequada ou descontrolada da angiogénese. Além disso, também é entendido que a atividade angiogénica não desejada pode residir numa fonte anormal, tal como uma malignidade. Isto é, o nível da atividade angiogénica não necessita ser anormal para ser considerado inadequado, mais bem a atividade deriva a partir de uma fonte anormal. A presente divulgação é orientada a métodos de regular, modular ou inibir a VEGFR2 para a prevenção e/ou tratamento de distúrbios relacionados com a atividade da VEGFR2 não regulada. Em particular, os compostos da presente invenção também podem ser utilizados no tratamento de determinadas formas de cancro. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para proporcionar efeitos aditivos ou sinérgicos com determinadas quimioterapias e radiação contra o cancro existentes, e/ou ser utilizados para restaurar a eficácia de determinadas quimioterapias e radiação contra o cancro existentes.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de uma ou mais doenças afligindo mamíferos as quais são caracterizadas através de proliferação celular na área de distúrbios associados com neovascularização e/ou permeabilidade vascular incluindo distúrbios proliferativos de vasos sanguíneos incluindo artrite e restenose; distúrbios fibróticos incluindo cirrose hepática e aterosclerose; distúrbios proliferativos de células mesangiais incluem glomerulonefrite, nefropatia diabética, nefrosclerose maligna, síndromes de microangiopatia trombótica, retinopatias proliferativas, rejeição de transplantes de órgãos e glomerulopatias; e os distúrbios metabólicos incluem psoríase, diabete mellitus, cura de lesões crónicas, inflamação e doenças neurodegenerativas.
Um aspeto adicional da invenção (não reivindicado) proporciona um método de tratamento de um mamífero sofrendo de um distúrbio mediado através da atividade da VEGFR2 inadequada, incluindo malignidades suscetíveis, o qual inclui administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal, solvato farmaceuticamente aceitável, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo. Numa forma de realização preferida, o distúrbio é cancro.
Um aspeto adicional da invenção (não reivindicado) proporciona um método de tratamento de um mamífero sofrendo de cancro, o qual inclui administrar ao dito sujeito uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo.
Um aspeto adicional da presente invenção proporciona a utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio caracterizado pela atividade da VEGFR2 inadequada. Numa forma de realização preferida, o distúrbio é cancro.
Um aspeto adicional da presente invenção proporciona a utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, na preparação de um medicamento para o tratamento de cancro e tumores malignos . 0 mamífero requerendo tratamento com um composto da presente invenção é tipicamente um ser humano.
Noutra forma de realização, quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos da fórmula (I) ou sais, solvatos ou derivados fisiologicamente derivados dos mesmos e agentes que inibem a função do recetor do fator de crescimento podem ser administrados em combinação a um mamífero para o tratamento de um distúrbio mediado através da atividade da VEGFR2 inadequada, por exemplo no tratamento do cancro. Tais recetores do fator de crescimento incluem, por exemplo, EGFR, PDGFR, erbB2, erbB4, VEGFR, e/ou TIE-2. Os recetores do fator de crescimento e agentes que inibem a função do recetor do fator de crescimento são descritos, por exemplo, em Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6): 803 a 818 e na Shawver et al DDT Vol. 2, N- 2, Fevereiro de 1997.
Os compostos da fórmula (I) ou sais, solvatos ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos e o agente para inibir a função do recetor do fator de crescimento podem ser empregues em combinação concomitantemente ou sequencialmente em qualquer combinação terapeuticamente adequada. A combinação pode ser empregue em combinação de acordo com a invenção através da administração concomitante em (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos ou (2) composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser separadamente administrada de uma forma sequencial em que uma é administrada primeiro e a outra em segundo lugar ou vice-versa. Tal administração sequencial pode ser imediatamente ou afastada no tempo.
Noutro aspeto da presente invenção (não reivindicado), é proporcionado um método de tratar um distúrbio num mamífero, o dito distúrbio sendo mediado através de angiogénese inadequada, incluindo: administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal, solvato, ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo. Numa forma de realização, a atividade angiogénica inadequada é devida a pelo menos uma de atividades de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, ou TIE-2 inadequadas. Noutra forma de realização, a angiogénese inadequada é devida às atividades de VEGFR2 e TIE-2 inadequadas. Numa forma de realização adicional, o método inclui adicionalmente administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de TIE-2 juntamente com os compostos da fórmula (I) ou sais, solvatos, ou derivados fisiologicamente funcionais dos mesmos. Preferentemente o distúrbio é cancro.
Noutro aspeto da presente invenção, é proporcionada a utilização de um composto da fórmula (I), ou um sal, solvato ou derivado fisiologicamente funcional do mesmo na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio num mamífero, o dito distúrbio sendo caracterizado através de angiogénese inadequada. Numa forma de realização, a atividade angiogénica inadequada é devida a pelo menos uma de atividades VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 ou TIE-2 inadequadas. Noutra forma de realização, a atividade angiogénica inadequada é devida às atividades de VEGFR2 e TIE-2 inadequadas. Numa forma de realização adicional, a utilização inclui adicionalmente utilização de um inibidor de TIE-2 para preparar o dito medicamento. A combinação de um composto da fórmula (I) ou sais, solvatos, ou derivados fisiologicamente funcionais com um inibidor de TIE-2 pode ser empregue em combinação de acordo com a invenção através da administração concomitantemente em (1) uma composição farmacêutica unitária incluindo ambos os compostos ou (2) composições farmacêuticas separadas cada uma incluindo um dos compostos. Alternativamente, a combinação pode ser separadamente administrada de uma forma sequencial em que uma é administrada primeiro e a outra, em segundo lugar ou vice-versa. Tal administração sequencial pode ser imediatamente ou afastada no tempo.
Os compostos desta invenção podem ser fabricados através de uma variedade de métodos, incluindo química padrão. Qualquer variável previamente definida continuará a ter o significado previamente definido a menos que de outro modo indicado. São apresentados métodos sintéticos gerais ilustrativos abaixo e então compostos específicos da invenção são preparados nos Exemplos funcionais.
Os compostos das fórmulas gerais (I), (II), (III), e (IV) podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme estabelecido em parte através dos seguintes esquemas de síntese. Geralmente, os seguintes esquemas são ilustrados utilizando compostos da fórmula (II), mas é reconhecido que tais esquemas são facilmente adaptáveis por parte do perito na especialidade para preparar compostos da fórmula (I), incluindo compostos das fórmulas (III) e (IV) . Também é reconhecido que em todos os esquemas descritos abaixo, é bem entendido que grupos protetores para grupos sensitivos ou reativos são empregues onde necessário de acordo com os princípios gerais da química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T. W. Green e P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons). Estes grupos são removidos a um estádio conveniente da síntese do composto utilizando métodos que são prontamente aparentes para os peritos na especialidade. A seleção de processos bem como as condições de reação e a ordem da sua execução devem ser consistentes com a preparação dos compostos da fórmula (I) . Os peritos na especialidade reconhecerão se um estereocentro existe nos compostos da fórmula (I) . Consequentemente, a presente invenção inclui ambos os estereoisómeros possíveis e inclui não só compostos racêmicos mas também os enantiómeros individuais. Quando um composto é desejado como um enantiómero único, este pode ser obtido através de síntese estereoespecifica ou através da resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediário, ou um material de partida pode ser efetuada através qualquer método adequado conhecido na técnica. Veja-se, por exemplo, Stereochemistry of Organic Compounds por E. L. Eliel, S. H. Wilen, e L. N. Mander (Wiley - Interscience, 1994)
Os compostos da fórmula (II), em que W é C-H, podem ser preparados de acordo com a sequência sintética mostrada no Esquema 1 e detalhados adicionalmente na seção de Exemplos seguinte. Tipicamente a 2,4-Dicloropirimidina (1) é submetida uma reação de deslocamento em C4 com um aminoindazol adequado (A) para proporcionar o derivado 2-cloro-4-arilaminopirimidina (B). Para compostos da fórmula (II), em que X4 é hidrogénio, um deslocamento adicional em C2 é realizado com uma arilamina adequada (C) para proporcionar o composto da Fórmula (II), em que X4 é hidrogénio. Alternativamente, para compostos da Fórmula (II), em que X4 não é hidrogénio, a cloropirimidina B é tratada com bicarbonato de di-t-butilo para afetar a proteção de BOC em NI do indazol (Esquema 2) . A N-alquilação subsequente sob condições padrão proporciona a A^-alquil-i-cloropirimidina D, que é tratada com uma arilamina C de forma semelhante conforme acima para proporcionar o composto da Fórmula (II), em que X4 não é hidrogénio. Em casos excecionais, a desproteção de BOC não é completamente facilitada na reação de deslocamento e o produto da reação inicial é exposto adicionalmente a TFA ou HC1 para produzir o produto desejado.
Os compostos da Fórmula (II), em que W é C-F, podem ser preparados de acordo com a sequência sintética mostrada no Esquema 3 e detalhados adicionalmente na seção de Exemplos seguinte. 0 5-Fluorouracilo (2) é convertido em 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3) através de tratamento com POCI3. As etapas restantes na síntese dos compostos da Fórmula (II), em que W é C-F, são paralelas àquelas descritas acima no Esquema 1 e/ou Esquema 2. Os compostos da fórmula (III), em que W é C-F, podem ser preparados utilizando 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3) com adaptação adequada do Esquema 10 seguinte, tal adaptação encontrando-se dentro da competência dos peritos na especialidade.
Os compostos da Fórmula (II), em que W é N, podem ser preparados de acordo com a sequência sintética mostrada no Esquema 4 e detalhada adicionalmente na seção de Exemplos seguinte. A 2,4-Dicloro-l,3,5-triazina (4) é tratada com uma arilamina C num solvente adequado (por exemplo, CH3CN) para produzir uma clorotriazina E. O composto E é tratado adicionalmente com arilamina A (X4 é H ou alquilo) para proporcionar o composto da Fórmula (II) . Os compostos da fórmula (III), em que W é N, podem ser preparados utilizando 2,4-Dicloro-l,3,5-triazina (4) com adaptação adequada do Esquema 10 seguinte, tal adaptação encontrando-se dentro da competência os peritos na especialidade.
As frações de anilina da Fórmula (I), ilustradas como estrutura C nos Esquemas 1, 2 e 4 acima, estão disponíveis através da síntese orgânica de etapa múltipla familiar a um perito na especialidade. Os esquemas seguintes ilustram os métodos que podem ser utilizados para derivar as anilinas da estrutura C, que são incorporadas nos compostos da Fórmula (I) da presente invenção.
Conforme mostrado no Esquema 5, a benzilamina meta- ou para-/V02 adequadamente substituída pode ser condensada com um cloreto de alquil- ou arilsulfonilo sob condições adequadas (por exemplo, trietilamina, CH2CI2) para proporcionar uma sulfonamida F. A fração N02 de F pode ser reduzida utilizando SnCÍ2/HCl concentrado ou através de hidrogenação (por exemplo, Pd/C a 10% em metanol) para proporcionar a anilina desejada. Outras formas de realização da presente invenção podem ser derivadas a partir de anilinas que são preparadas conforme mostrado no Esquema 6. Um cloreto de benzilo nitro-substituído G é convertido a um sal de benzilsulfonato de sódio H através de reação a temperatura elevada com Na2S03 numa mistura de H20/dioxano. O tratamento de H com SOCI2 (cat. DMF/CH2CI2) proporciona o cloreto de sulfonilo correspondente I, que pode ser tratado com uma amina para proporcionar uma sulfonamida J. A redução do grupo nitro em J pode ser realizada de forma semelhante conforme descrito acima no Esquema 5.
0 Esquema 7 representa a síntese de outras anilinas da estrutura C que são úteis na preparação dos compostos da Fórmula (I) . Um anião tiolato adequado é submetido a uma reação de deslocamento com um cloreto de benzilo nitro-substituído G para proporcionar um sulfeto benzílico K. A oxidação do sulfeto, por exemplo com mCPBA, proporciona a sulfona correspondente, sendo então reduzida através métodos padrão à anilina desejada C.
0 Esquema 8 representa a síntese de outras anilinas de estrutura C que são úteis na preparação dos compostos da Fórmula (I) . A 2-metoxiacetanilida é submetida a clorosulfonilação sob condições padrão para proporcionar o cloreto de arilsulfonilo esperado L. A aminação de L com uma amina produz uma sulfonamida, que é hidrolisada sob condições adequadas para proporcionar a anilina desejada C para a utilização na síntese dos compostos da Fórmula (I).
0 esquema 9 representa a síntese de outras anilinas de estrutura C que são úteis na preparação dos compostos da Fórmula (I). A para-metoxi sulfenimida M pode ser preparada conforme descrito na técnica anterior. A substituição doe tipo Mitsunobu com um álcool proporciona o sulfeto de fenilo N. (Em certos casos, um perito na especialidade reconhecerá que o próprio fenilsulfeto N pode ser derivado através de alquilação do anião para-metoxi tiofenóxido com um haleto de alquilo). A oxidação do sulfeto N produz uma sulfona O, que é submetida a nitração para proporcionar a metoxinitrosulfona P. A metoxinitrosulfona P é reduzida conforme já descrito através do esquema anterior à anilina C.
0 esquema 10 ilustra a síntese dos compostos da Fórmula (III). Um 6-nitroindazol substituído Q é submetido a alquilação por parte de um aqente de alquilação adequado (por exemplo, tetrafluoroborato de trimetioxónio, tetrafluoroborato de trietiloxónio, haleto de benzilo) para proporcionar o nitroindazol N2-alquilado R. A redução do grupo nitro utilizando condições padrão (por exemplo, SnCl2, ácido aquoso ou Pd/C a 10%, metanol, formiato de amónio) seguido por condensação com 2,4-dicloropirimidina proporciona a cloropirimidina S. A alquilação do azoto de bisaril amina sob condições de alquilação adequadas (por exemplo, Mel, CS2CO3, DMF) produz o intermediário T, que é submetido a condensação subsequente com uma anilina adequadamente substituída para proporcionar o composto da Fórmula (III) .
Determinadas formas de realização da presente invenção serão agora ilustradas somente a modo de exemplo. Os dados físicos proporcionados para os compostos exemplificados são consistentes com a estrutura atribuída desses compostos. EXEMPLOS
Conforme utilizados no presente documento os símbolos e as convenções utilizados nestes processos, esquemas e exemplos são consistentes com aqueles utilizados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. As abreviações padrão de letra única ou de três letras são geralmente utilizadas para designar resíduos de aminoácido, que são assumidos como estando na configuração L a menos que notado de outra maneira. A menos que notado de outra maneira, todos os materiais de partida foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional. Especificamente, as seguintes abreviações podem ser utilizadas nos exemplos e ao longo de toda a memória descritiva: g (gramas); mg (miligramas) ; L (litros); ml (mililitros) ; μΐϋ (microlitros) ; psi (libras por polegada quadrada); M (molar); mM (milimolar); i. v. (intravenoso); Hz (Hertz); MHz (megahertz); mol (moles); mmol (milimol); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); TLC (cromatografia de p. f. (ponto de fusão); camada fina);
Tr (tempo de retenção); RP (fase reversa);
MeOH (metanol); I-PrOH (isopropanol); TFA (ácido TEA (trietilamina); trifluoroacético) ; TFAA (anidrido THF (tetraidrofurano); trifluoroacético); DMSO (sulfóxido de
EtOAc (acetato de etilo); dimetilo); DME (1,2-dimetoxietano) ; DCM (diclorometano) ; DMF (N,N- DCE (dicloroetano); dimetilformamida) ; DMPU (N,N'~ (CD I (1,1- dimetilpropilenoureia) ; carbonildiimidazol) ; IBCF (cloroformiato de HOAc (ácido acético); isobutilo); HOSu (ΛΤ-hidroxisuccinimida) ; HOBT (1-hidroxibenzotriazol); mCPBA (ácido meta-
cloroperbenzoico); EDC (cloridreto de etilcarbodiimida); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benziloxicarbonilo);
Ac (acetilo); atm (atmosfera); TMSE (2- TMS (trimetilsililo); (trimetilsilil)etilo); TBS (t- TIPS (triisopropilsililo); butildimetilsililo) ; DMAP (4- dimetilaminopiridina); Me Et (etilo); (metilo); OMe (metoxi); HPLC (cromatografia líquida de alta pressão); BOP (cloreto bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico); TBAF (fluoreto de tetra-JV-butilamónio);
Et (etilo); tBu (terc-butilo) .
Todas as referências ao éter são ao éter dietílico; salmoura refere a uma solução aquosa saturada de NaCl. A menos que de outra maneira indicado, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados). Todas as reações são conduzidas sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente a menos que notado de outra maneira.
Os espectros ΤΗ RMN foram registrados num instrumento Varian VXR-300, um Varian Unity-300, um Varian Unity-400 ou num General Electric QE-300. As mudanças químicas são expressas em partes por milhão (ppm, δ unidades) . As constantes de acoplamento estão em unidades de hertz (Hz) . Os padrões de divisão descrevem multiplicidades aparentes e são designados como s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto), br (longo).
Os espectros de massa (MS) de baixa resolução foram registrados num espectrómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 ou um SCIEX-APliii; os MS de alta resolução foram obtidos utilizando um espectrómetro JOEL SX-102A. Todos os espectros de massa foram tomados sob ionização por eletropulverização (ESI), ionização química (Cl), impacto de eletrões (EI) ou através métodos de bombardeio de átomo rápido (FAB). Foram obtidos espectros de infravermelhos (IV) num espectrómetro Nicolet 510 FT-IR utilizando uma célula de NaCl de 1 mm. Todas as reações foram monitorizadas através de cromatografia de camada fina em placas de gel de silica E. Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizadas com luz UV, ácido etanólico fosfomolíbdico a 5% ou solução de p-anisaldeído. A cromatografia de coluna flash foi realizada em gel de sílica (malha 230-400, Merck). Foram obtidas rotações óticas utilizando um Polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Os pontos de fusão foram determinados utilizando um mecanismo Mel-Temp II e não se encontram corrigidos.
Os seguintes exemplos descrevem as sínteses de intermediários particularmente úteis na síntese de compostos da Fórmula (I), (II), (HI) e (IV):
Exemplo Intermediário 1
Preparação de 3-metil-líí-indazol-6-amina
A uma solução de 10 g (0,06 mol) de 2-etil-5-nitroanilina (preparada através de nitração de 2-etilanilina: Bergman e Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085 - 6112) em 300 ml de ácido acético glacial, à temperatura ambiente, foi adicionada uma solução de 8,98 ml (0,06 mol) de nitrito de terc-butilo em 40 ml de ácido acético gota a gota durante 15 min. Após a finalização da adição a solução foi deixada agitar durante 30 min. O ácido acético foi removido in vacuo para produzir um sólido laranja. O sólido foi dissolvido em aproximadamente 120 ml de acetato de etilo e lavado com 3 x 100 ml de NaHC03 aquoso, saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgSCg e o solvente foi removido in vacuo para produzir o 3-metil-6-nitro-indazol como um sólido amarelo (10,4 g, 98%) . A uma solução agitada de 10 g (0,06 mol) de 3-metil-6-nitro-indazol em 100 ml de éter 2-metoxietí lico, a 0o C, foi adicionada uma solução de 45 g (0,24 mol) de cloreto de estanho (II) em 86 ml de HC1 concentrado gota a gota durante 15 min, de forma a manter a temperatura da reação por debaixo de 100° C. Após a finalização da adição, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada agitar durante 20 min adicionais. Aproximadamente 70 ml de éter dietílico foram adicionados à reação, resultando na formação de precipitado. O precipitado resultante foi isolado através de filtração e lavado com éter dietílico e, produziu um sólido amarelo (10 g, 92 %) , o sal de HC1 de 3-metil-lH-indazol-6-amina.
Exemplo Intermediário 2
Preparação de N, 3-dimetil-li7-indazol-6-amina
A um frasco de 100 ml contendo 1,88 g (34,8 mmol) de metóxido de sódio e 60 ml de metanol seco foi adicionado 1,27 g (6,96 mmol) de cloridreto de 3-metil-lH-indazol-6-amina. Após agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, 0,38 g (12,6 mmol) de paraformaldeído foram adicionados e o frasco colocado num banho de óleo a 60° C durante 10 minutos. O frasco foi então removido do banho de óleo e deixado agitar à temperatura ambiente durante 4,5 horas. À mistura de reação foram adicionados 0,26 g (6,96 mmol) de boroidrato de sódio e a mistura aquecida até ao refluxo durante 2 horas e então deixada arrefecer até a temperatura ambiente e agitar durante a noite. À mistura de reação foi adicionado hidróxido de sódio a 1M (13 ml). Após 10 minutos a mistura de reação foi concentrada in vacuo a uma suspensão aquosa. A suspensão foi diluída com 40 ml de água e o pH ajustado a pH 8 com ácido clorídrico aquoso. A suspensão aquosa foi extraída três vezes com acetato de etilo e os extratos orgânicos combinados e lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio, e filtrados. Ao filtrado foram adicionados 5 g de gel de sílica e a suspensão resultante concentrada até à secura in vacuo. 0 sólido foi carregado no topo de uma coluna de 90 g de gel de sílica e eluído com clorofórmio/ acetato de etilo/metanol (9:0,5:0,5). As frações adequadas foram combinadas e concentradas para dar 0,43 g (39%) da N, 3-dimetil-lH -indazol-6-amina como um sólido branco. HRMN: δ 11,88 (s, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 6,44 (d, 1H) , 6,20 (s, 1H) , 5,80 (s. 1., 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
Exemplo Intermediário 3
Preparação de 2, 4-Dicloro-5-fluoropirimidina.
Ao 5-fluorouracilo (5,0 g, 0,04 mol) foram adicionados oxicloreto de fósforo (25 ml, 0,27 mol) e N,N-dietilanilina (6 ml, 0,06 mol) enquanto agitando à temperatura ambiente. Após ser aquecida sob refluxo durante 100 min, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada (100 ml) e extraído com éter. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e evaporada a 0°C sob pressão reduzida para dar 5,35 g do produto desejado (85%). P. f. de 37 a 38°C. HRMN: δ 8,95 (s, 1H).
Exemplo Intermediário 4
Preparação de N- (2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil)-N-(3- metil-lfí-indazol-6-il) amina.
A uma solução agitada de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) e NaHC03 (1,26 g, 0,045 mol) em THF (15 ml) e EtOH (60 ml) foi adicionada 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (3,2 g, 0,019 mol) à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada durante a noite, a suspensão castanha foi filtrada e lavada cuidadosamente com EtOH. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o sólido resultante foi lavado com éter para remover o excesso de pirimidina para produzir 3,7 g do produto desejado (89%) . HRMN: δ 12,57 (s, 1H) , 10,01 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,93 (s, 1H) , 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).
Exemplo Intermediário 5
Preparação de N- (2-cloro-5-4-pirimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)amina.
A uma solução agitada de 3-metil-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) e NaHCCt (1,26 g, 0, 045 mol) em THF (15 ml) e etanol (60 ml) foi adicionada 2,4-dicloropirimidina (6,66 g, 0,045 mol) à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada durante guatro horas, a suspensão foi filtrada e lavada cuidadosamente com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com éter para remover o excesso de pirimidina para produzir 3,5 g (89% de rendimento) de -W-(2-cloro-4-pirimidinil)-N- (3-metil-lH-indazol-6-il)amina.
Exemplo Intermediário 6
Preparação de 6- [ (2-cloro-5-fluoro-4-pirimidinil) amino]-3-metil-lA-indazol-l-carboxilato de terc-butilo.
A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 4 (3,0 g, 0,011 mol), trietilamina (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,13 g, 0,11 mmol) e acetonitrilo (14 ml) foi adicionada DMF (50 ml) à temperatura ambiente. Após a mistura estar em solução, foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (2,36 g, 0,011 mol) em porções durante três minutos. Após ser agitada durante 1 hora, a solução foi diluída com água e extraída com éter (3 X 40 ml) . Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (9:1, CH2C12:EtOAc), dando 3,3 gramas do produto desejado (85%) . Exemplo Intermediário 7
Preparação de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil)amino]-3-metil-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butilo.
A uma suspensão agitada de N- (2-cloro-4-pirimidinil)-N-(3-metil-lH-indazol-6-il)amina (2,8 g, 0,011 mol), trietilamina (1,5 ml., 0,011 mol), 4-dimetilaminopiridina (0,13 g, 0,11 mmol) e acetonitrilo (14 ml) foi adicionada DMF (50 ml) à temperatura ambiente. Após a mistura estar em solução, foi adicionado dicarbonato de di-terc-butilo (2,36 g, 0,011 mol) em porções durante três minutos. Após ser agitada durante 1 hora, a solução foi diluída com água e extraída com éter (3X 40 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna (gel de sílica, 9:1 CH2C12— EtOAc), dando 3,3 gramas (85% de rendimento) de 6-[ (2-cloro-4-pirimidinil)amino)-3-metil-lH-indazol-l-carboxilato de terc-butilo.
Exemplo Intermediário 8
Preparação de 6-[ (2-cloro-5-fluoro-4- pirimidinil) (metil) amino] -3-metil-l/í-indazol-l-carboxilato de terc-butilo.
A uma solução agitada do produto do Exemplo Intermediário 6 (3,3 g, 8,8 mmol) em 44 ml de DMF foi adicionado NaH (0,23 g, 9,6 mmol) em porções durante 3 min à temperatura ambiente. Após ser agitado durante 15 min, foi adicionado iodometano (1,37 g, 9,6 mmol) gota a gota. Após ser agitada durante 30 min, a reação foi extinta com água e extraída com éter (3 X 30 ml). Os extratos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um sólido amarelo. O sólido resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (CH2CI2) , dando 3,26 g do produto desejado (95%). HRMN: δ 8,18 (d, 1H) , 7,90 (s, 1H) , 7,82 (d, 1H) , 7,35 (d, 1H) , 3,45 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H) . MS (ES +, m/ z) 2 92 (M+H) .
Exemplo Intermediário 9
Preparação de 6-[(2-cloro-4-pirimidinil) (metil)amino]-3-metil-lA-indazol-l-carboxilato de terc-butilo.
Este intermediário em que W = H, foi preparado de maneira semelhante ao Exemplo Intermediário 8 descrito acima.
Exemplo Intermediário 10
Preparação de 4-Cloro-JV-{ 3-[ (metilsulf onil) metil ] fenil}-1,3,5-triazin-2-amina.
A um frasco seco contendo uma barra agitadora magnética e uma atmosfera de azoto foram adicionados 0,247 g (1,33 mmol) de 3-[ (metilsulfonil) metil]anilina, 2 ml de acetonitrilo seco e 0,23 ml (1,3 mmol) de diisopropiletilamina e a mistura resultante arrefecida num banho de gelo. À solução fria foi adicionada uma solução de 0,2 g (1,33 mmol) de 2,4-dicloro-l,3,5-triazina em 2,4 ml de acetonitrilo seca durante 1 min. A mistura de reação foi agitada durante cerca de 16 horas e 1 grama de gel de sílica foi adicionado. A mistura foi concentrada in vacuo até à secura e aplicada no topo da coluna de gel de sílica e eluída com um gradiente de acetato de etilo/ diclorometano de 15 a 50%. As frações adequadas foram combinadas e concentradas in vacuo para dar 0,28 g (70%) da 4-cloro-N-{3-[(metilsulfonil) metil)fenil}-1,3,5-triazin-2-amina como um sólido branco. HRMN: δ 10,83 (s, 1H) , 8,64 (s, 1H) , 7,63 (m, 2H) , 7,4 (t, 1H) , 7,25 (d, 1H) , 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
Exemplo Intermediário 11
Preparação de 2,3-dimetil-2i7-indazol-6-amina
A uma solução agitada de 18,5 g (0,11 mol) de 3-metil-6-nitro-líí-indazol em 350 ml de acetona, à temperatura ambiente, foram adicionados 20 g (0,14 mol) de tetrafluoroborato de trimetiloxónio. Após a solução ter sido deixada agitar sob árgon durante 3 horas, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao sólido resultante foram adicionados NaHC03 aquoso saturado (600 ml) e uma mistura 4:1 de clorofórmio-isopropanol (200 ml), e a mistura foi agitada e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi lavada com clorofórmio:isopropanol adicional (4 x 200 ml) e a fase orgânica combinada foi seca (Na2S04) . A filtração e a remoção de solvente deram um sólido castanho amarelado. 0 sólido foi lavado com éter (200 ml) para produzir o 2,3-dimetil-6-nitro-2A-indazol como um sólido amarelo (15,85 g, 73%). RMN (300 MHz, deDMSO) δ 8,51 (s, 1H) , 7,94 (d, J = 9, 1Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H). A uma solução agitada de 2,3-dimetil-6-nitro-2i7-indazol (1,13 g) em éter 2-metoxiet í lico (12 ml), a 0°C, foi adicionada uma solução de 4,48 g de cloreto de estanho (II) em 8,9 ml de HC1 concentrado gota a gota durante 5 min. Após a finalização da adição, o banho de gelo foi removido e a solução foi deixada agitar durante 30 min adicionais. Aproximadamente 40 ml de éter dietílico foram adicionados à reação, resultando na formação de precipitado. O precipitado resultante foi isolado através de filtração e lavado com éter dietílico e, produziu um sólido amarelo (1,1 g, 95%), o sal de HC1 2,3-dimetil-2A-indazol-6-amina. ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,18 (s, 1H) , 7,88 (m, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) . MS (ES +, m/z) 162 (M+H).
Exemplo Intermediário 12
Preparação de N-(2-cloropirimidin-4-il)-2,3-dimetil-2.fi-indazol-6-amina
A uma solução agitada do Exemplo Intermediário 11 (2,97 g, 0,015 mol) e NaHC03 (5,05 g, 0,06 mol) em THF (15 ml) e etanol (60 ml) foi adicionada 2,4-dicloropirimidina (6,70 g, 0,045 mol) à temperatura ambiente. Após a reação ter sido agitada durante quatro horas a 85°C, a suspensão foi arrefecida até a temperatura ambiente, filtrada e lavada cuidadosamente com acetato de etilo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi triturado com acetato de etilo para produzir 3,84 g (89% de rendimento) de N- (2-cloropirimidin-4-il) -2,3-dimetil-2.fi-indazol-6-amina. ΤΗ RMN (400 MHz, deDMSO) δ 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,37 (s, 1H) , 5,18 (s. 1., 1H) , 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H) . MS (ES + , m/z) 274 (M+H) .
Exemplo Intermediário 13
Preparação de N- (2-cloropirimidin-4-il) -N, 2,3-trimetil-2.fi-indazol-6-amina
A uma solução agitada do Intermediário 12 (7,37 g) em DMF (50 ml) foram adicionados Cs2C03 (7,44 g, 2 eqv.) e Mel (1,84 ml, 1,1 eqv.) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida em banho de água gelada e o precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com água. O precipitado foi seco ao ar para produzir a 7/-(2-cloropirimidin-4-il) -N, 2,3-trimetil-2i7-indazol-6-amina como um sólido esbranquiçado (6,43 g, 83%) . ΤΗ RMN (400 MHz, d6DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H) , 6,88 (m, 1H) , 6,24 (d, J =
6,2 Hz, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 288 (M+H).
Exemplo Intermediário 14
Preparação de 2-Cloro-5-({ 4-[ (2,3-dimetil-2i7-indazol-6-il)amino]-1,3,5-triazina
0 Exemplo Intermediário 11 (base livre) (0,080 g, 0,5 mmol) e a 2,4-dicloro-l,3,5-triazina (Harris, R.LN.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The synthesis of triazines form W-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8) (0,075 g, 0,5 mmol), foram combinados em acetonitrilo. DIEA foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. 0 precipitado resultante foi retirado através de filtração e lavado com acetonitrilo para dar o produto analiticamente puro como um sólido amarelo claro (0,10 g, 0,36 mmol) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 10,73 (s, 1H) , 8,63 (d, J = 15,3
Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 4,01 (s, 3H) , 2,57 (s, 3H) . MS (ES+, m /z) 275 (M+H).
Exemplo Intermediário 15
Preparação de 2-Cloro-5-({4-[(2,3-dimetil-2A-indazol-6-il)(metil)amino]-1,3,5-triazina
O Exemplo Intermediário 14 (0,05 g, 0,18 mmol) foi combinado com carbonato de césio (0,088 g, 0,27 mmol) e DMF (1 ml) . Foi adicionado iodeto de metilo (0,033 ml, 0,54 mmol) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h. Foi adicionada água e a solução foi lavada com éter dietílico. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, para dar um vidro amarelo claro (0,035 g, 0,12 mmol) gue foi >90 puro através de HPLC. Este material foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 8,6 (s. 1., 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2,60 (s, 3H) . MS (ES +, m/z) 289 (M+H).
Exemplo Intermediário 16
Preparação de N1-metil-4-nitrobenzeno-l,2-diamina
Num frasco de pressão de 350 ml, a 2-fluoro-5-nitroanilina (10 g, 0,064 mol), metilamina como uma solução 2M em THF (65 ml, 0,13 mol) e carbonato de potássio (18 g, 0,13 mol) em 1-met il-2-pirrolidinona (80 ml) foram combinados. O frasco foi selado e aquecido até 120 graus C durante a noite. A reação foi monitorizada através de TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo de 2-fluoro-5-nitroanilina, esta foi arrefecida até a temperatura ambiente e vertida em 2 a 3 vezes o volume de reação total de água. Quando um precipitado foi formado, este foi filtrado e seco. O produto foi utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 7,54 (dd, J = 8,79, 2,64 Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 2,64 Hz, 1H) , 6,41 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , 6,11 (d, J = 4,39
Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
Exemplo Intermediário 17
Preparação de 1,2-dimetil-5-nitro-li7-benzimidazol
O Exemplo Intermediário 16 (7 g, 0,042 mol) o ortoacetato de trimetoxi (5,86 ml, 0,046 mol) foram combinados em HC1 4N (70 ml) . A reação foi aquecida até ao refluxo e seguida por TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo de diamina, foi lentamente vertida em NaOH 6N (65 ml) e gelo e deixada agitar até o pH ser maior do que 7,0. O produto foi extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O material resultante foi utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 8,39 (d, J = 2,20
Hz, 1H) , 8,12 (dd, J = 8, 94, 2,20 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Exemplo Intermediário 18
Preparação de 2-benzil-l-metil-5-nitro-lfí-benzimidazol
O Exemplo Intermediário 16 (2,3 g, 0,014 mol) e ácido fenilacético (2,8 g, 0,021 mol) foram combinados em HC1 4N (30 ml). A reação foi aquecida até ao refluxo e seguida por TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo de diamina, foi lentamente vertida em NaOH 6N (27 ml) e gelo e deixada agitar até o pH ser maior do que 7,0. O produto foi extraído com EtOAc, seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O material resultante foi geralmente utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, dgDMSO) δ 8,46 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,94, 2,20 Hz, 1H,) 7,72 (d, J = 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Exemplo Intermediário 19
Preparação de 1,2-dimetil-li7-benzimidazol-5-amina
O Exemplo Intermediário 17 (7 g, 0,037 mol) e Pd/C a 10% (0,7 g) numa solução de metanol concentrada foram agitados sob aproximadamente em 40 psi de H2 num recipiente de pressão adequado utilizando um Hidrogenador de Parr. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo do nitrobenzimidazol, foi diluída com EtOAc e filtrada através de Celite e gel de sílica, que foi lavado com um mistura de EtOAc e MeOH e concentrado. 0 produto foi utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H) , 4,65 (s, 2H) , 3,62 (s, 3H) , 2,43 (s, 3H) .
Exemplo Intermediário 20
Preparação de JV-(2-cloropirimidin-4-il)-l,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-amina
O Exemplo Intermediário 19 (4,5 g, 0,028 mol) e bicarbonato de sódio (4,69 g, 0,056 mol) foram combinados numa mistura 2:1 de EtOH: THF (180 ml). Foi adicionada 2,4-dicloropirimidina (8,32 g, 0,056 mol) e a reação foi aquecida até 80 graus C. A reação foi monitorizada através de TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo de aminobenzimidazol, a reação foi filtrada enquanto quente e o filtrado foi concentrado. O sólido resultante foi lavado com éter e EtOAc para remover o excesso de 2,4-dicloropirimidina e o sólido resultante foi utilizado sem purificação. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 9,97 (s, 1H) 8,11 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H) 7,48 (d, J = 8,52 Hz, 1H) 7,27 (d, J = 7,83 Hz, 1H) 6,68 (d, J = 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3 H) 2,54 (s, 3H) . Exemplo Intermediário 21
Preparação de JV-(2-cloropirimidin-4-il)-JV,l,2-trimetil-lH-benzimidazol-5-amina
0 Exemplo Intermediário 20 (6,5 g, 0,024 mol) foi dissolvido em DMF (70 ml) . Hidreto de sódio (1,06 g de dispersão a 60% em óleo mineral, 0,026 mol) foi lentamente adicionado em porções e a reação foi deixada agitar durante 20 minutos sob azoto. Iodeto de metilo (1,65 ml, 0,026 mol) foi adicionado e a reação agitada durante 30 minutos adicionais. A reação foi monitorizada através de TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo de anilinopirimidina, foi lentamente adicionada água para extinguir o excesso de hidreto de sódio e o produto foi extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água para remover DMF, secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas. A reação foi submetida a cromatografia em gel de sílica utilizando CH2C12 e MeOH como eluente para purificar. 1H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 7,89 (d, J = 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J = 8,50, 1, 90 Hz, 1H) 6,10 (d, J = 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H). O Exemplo 1 recita o procedimento geral para a síntese de compostos da fórmula (I) e (II) em que W = C-F:
Exemplo de Referência 1 N2- [5- (etilsulfonil) -2-metoxifenil) -5-fluoro-A^-metil-W4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
A uma suspensão agitada do produto do Exemplo Intermediário 8 (2,0 g, 5,1 mmol) e 3-amino-4-metoxifenil etil sulfona (1,2 g, 5,6 mmol), em 10 ml de isopropanol, foi adicionada uma gota de HC1 concentrado a 80° C. Após ser agitada durante 15 horas, a suspensão foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com 5 ml CH2CI2 e 5 ml de ácido trif luoroacét ico e agitado durante 30 min à temperatura ambiente, então foi diluído com CH2C12 (3 X 40 ml) e lavado com NaHC03 saturado. Os extratos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica (4:1, CH2C12:EtOAc) , dando 1,0 g (42%) de iV2 — [5 — (etilsulfonil) -2-metoxifenil] -5-fluoro-A^-metil-N4- (3-metil-lA-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina como um sólido branco. HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,60 (s. 1., 1H) , 8,91 (s. 1., 1H) , 7,96 (d, 1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H) , 1,04 (t, 3H, J = 7,4) .
Os compostos dos exemplos 2 a 15 foram preparados de acordo com o procedimento geral estabelecido no Exemplo 1. Exemplo de Referência 2 3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino) -4-metoxi-/V-metilbenzenosulf onamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,31 (3H, m) , 7,00 (d, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).
Exemplo de Referência 3 5-f luoro-A^-metil-N4- (3-met il-lH-indazol-6-il) -N2- { 3- [(metilsulfonil) metil]-fenil}-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (s. 1., 1H), 10,05 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,02 (m, 2H) , 4,52 (s, 2H) , 4,36 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) ; MS (ES +, m/z) = 441 (M+H).
Exemplo de Referência 4 3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino)-2-pirimidinil}amino)-N-isopropil-4-metoxibenzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H) , 7,85 (s, 1H) , 7,65 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,28 (d, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 3,91 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,16 (m, 1H) , 0,89 (d, 6H) ; MS (ES +, m)z) = 470 (M+H).
Exemplo de Referência 5 5-fluoro-N2- [5- (isopropilsulfonil) -2-metoxifenil] -A^-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,91 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,31 (m, 3H) , 7.00 (d, 1H) , 4,04 (m, 1H) , 3,94 (s, 3H) , 3,48 (s, 1H) , 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Exemplo de Referência 6 N- [5- ({5-fluoro-4 - [metil (3-metil-líí-indazol-6-il) amino] -2-pirimidinil}-amino)-2-metilfenil]metanosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,66 (s. 1., 1H), 9,56 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Exemplo de Referência 7 5-fluoro-A^-metil-W4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- [4-(metilsulfonil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,36 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 3,05 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).
Exemplo de Referência 8 N4- (3-etil-lH-indazol-6-il) - 5-f luoro-A^-metil-N2 - { 3-[(metilsulfonil)metil]-fenil}-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d5-DMSO): δ 12,57 (s. 1., 1H), 9,35 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (s. 1., 1H) , 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H) , 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 2,88 (m, 2H) , 2,85 (s, 3H) , 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP +, m/z) = 455 (M+H) .
Exemplo de Referência 9 4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,65 (s. 1., 1H), 9,81 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (s. 1., 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).
Exemplo de Referência 10 N4-etil-5-fluoro-N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil] -N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,57 (s, 1H) , 9,32 (s, 1H) , 7,89 (s, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4,29 (s, 3H) ,
3,98 (q, 2H) , 2,86 (5, 3H) , 2,43 (s, 3H) , 1,15 (t, 3H) ; MS (ES+, m/z) = 471 (M+H).
Exemplo de Referência 11 [4 - ({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)-fenil]-N-metilmetanosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,57 (s, 1H) , 9,35 (s, 1H) , 7,92 (d, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,63 (d, 1H) , 7.28 (s, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 4.29 (s, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 4,14 (s, 1H) , 2,80 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Exemplo de Referência 12 5-f luoro-N2- { 3 — [ (isopropilsulfonil) metil] fenil} -A^-metil-N4^ (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,70 (s. 1., 1H) , 9,73 (s, 1H) , 7,99 (d, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,67 (d, 1H) , 7,56 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) , 7,18 (dd, 1H) , 7,01 (d, 1H) , 6,95 (d, 1H) , 4,32 (s, 2H) , 3,50 (s, 3H) , 3,13 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).
Exemplo de Referência 13 3-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil)amino)-4-metoxibenzamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,62 (s, 1H) , 8,80 (d, 1H) , 7,95 (d, 1H) , 7,79 (s, 1H) , 7,78 (s. 1., 1H) , 7,68 (d, 1H) , 7,53 (dd, 1H) , 7,32 (s, 1H) , 7,11 (s. 1., 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M+H).
Exemplo de Referência 14 4-({5-fluoro-4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-3-metoxibenzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) : δ 12,30 (s. 1., 1H) , 8,77 (s, 1H) , 8,10 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (s. 1., 2H), 7,08 (d, 1H) , 3,96 (s, 3H) , 3,55 (s, 3H) , 2,47 (s, 3H) ; MS (ES + , m/z) = 457 (M+H).
Os exemplos 15 e 16 recitam o procedimento geral para a síntese dos compostos da fórmula (I) e (11) em que W = N: Exemplo de Referência 15
Trifluoroacetato de N2-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N4-{ 3- [(metilsulfonil)metil1-fenil}-l,3,5-triazino-2,4-diamina
A um frasco contendo uma barra agitadora magnética foram adicionados 0,03 g (0,20 mmol) de 3-met il-lfí-indazol- 6-amina e 0,060 g (0,20 mmol) de 4-cloro-N-{3- [(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina e 2 ml de isopropanol e a mistura resultante foi aquecida até ao refluxo durante cerca de 16 horas. Após arrefecimento da mistura de reação um sólido precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo (2x4 ml),
acetonitrilo (4 ml) e éter etílico (4 ml) e seco sob vácuo para dar cloridreto de N2- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N4-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazino-2,4-diamina como um sólido. O sólido foi purificado através de RP-HPLC C-18 utilizando um gradiente de acetonitrilo/água contendo tampão de ácido trifluoroacético a 0,5%. A concentração das frações adequadas deu 0,015 g (10%) do trifluoroacetato de N2-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N4-{3-[(metil- sulfonil)metil]fenil}-1,3,5-triazino-2,4-diamina conforme um sólido branco. HRMN: δ 12,4 (s. 1., 1H) , 9,9 (s. 1., 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (s. 1., 1H), 7,67 (s. 1., 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (s. 1., 2H), 2,83 (s. 1., 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H). Exemplo de Referência 16
Cloridreto de T/2-metil-W2- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N4-{ 3-[(metilsulfonil)-metil]fenil}-1,3,5-triazino-2,4-diamina
A um frasco contendo uma barra agitadora magnética foram adicionados 0,027 g (0,17 mmol) de N,3-dimetil-lH- indazol-6-amina e 0,058 g (0,19 mmol) de 4-cloro-iV-{ 3- [(metilsulfonil) metil]fenil}-1,3,5-triazin-2-amina e 2 ml de isopropanol e a mistura resultante aquecida até ao refluxo durante cerca de 16 horas. Após arrefecimento da mistura de reação um sólido precipitou. O sólido foi filtrado e lavado com acetato de etilo (2x4 ml), acetonitrilo (4 ml) e éter etílico (4 ml) e seco sob vácuo para dar 0,03 g (42%) do cloridreto de N2-metil-N2- (3-met il-lff-indazol-6-il) -N4- { 3 - [ (met ilsulf onil) met il ] f enil} -1,3,5-triazino-2,4-diamina como um sólido cor-de-rosa claro. Alguns dos picos no espectro de RMN são amplos à temperatura ambiente. O aquecimento a 90° C produz picos que são bem resolvidos. HRMN: δ 12,5 (s. 1., 1H), 9,9 (s. 1., 1H) , 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m) , 7,38 (s, 1H) , 7,01 (d, 1H) 6,9 (s. 1., 1H) 3,47 (s, 3H) , 2,75 (s. 1., 3H) , 2,47 (S, 3H) . HRMN (a 90 °C) : δ 9,62 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,66 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H) , 4,13 (s, 2H) , 3,56 (s, 3H) , 2,93 (s, 3H) , 2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).
Na maioria dos casos os sais de cloridreto são obtidos em pureza suficiente. Quando este não é o caso, os sais de cloridreto de amina são purificados através de
Cromatografia Liquida de Alta Pressão de Fase Reversa (RPHPLC) ou através de cromatografia de fase normal carregando os sólidos em 1 grama de gel de silica. A mistura de gel de sílica é então carregada no topo de uma coluna de gel de sílica e eluída com um gradiente de clorofórmio/acetato de etilo a metanol/acetato de etilo. Conforme estabelecido acima, alguns dos picos no espectro de RMN são amplos à temperatura ambiente. 0 aquecimento a 90 °C produz picos que são bem resolvidos.
Os compostos dos exemplos 17 - 20 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais estabelecidos acima nos exemplos 15 e 16.
Exemplo de Referência 17
Cloridreto de N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil] -A^-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-1,
3,5-triazino-2,4-diamina HRMN (d6DMSO, 300 MHz) : δ 8,89 (s. 1., 1H) , 8,56 (s. 1., 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 3,13 (s. 1., 2H) , 1,08 (t, 3H) . A 90 graus, os picos pronunciados e o pico a 3,13 ressonam como um quarteto. MS (AP+, m/z) = 454 (M+l).
Exemplo de Referência 18 N-[2-meti1-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]- 1,3,5-triazin-2-il}-amino)fenil1metanosulfonamida
HRMN (d6DMSO, 300 MHz): δ 12,60 (s. 1., 1H) , 9,6 (s. 1., 1H) , 8,92 (s. 1., 1H) , 8,15 (s. 1., 1H) 7,67 (d, 1H) , 7,52 (s. 1., 1H), 7,39 (s. 1., 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HRMN (d6DMSO @ 90° C, 300 MHz): δ 12,46 (s. 1., 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 6,93 (d, 1H) , 3,55 (s, 3H) , 2,99, (s, 3H) , 2,24 (s, 3H) . MS (AP +, m/z) = 439 (M+l) .
Exemplo de Referência 19 Λ/2-metil-N2- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N4- [3-(metilsulfonil)fenil]-1,3,5-triazino-2,4-diamina
HRMN (d6DMSO @ 90°C, 300 MHz): δ 12,48 (s. 1., 1H) , 9,82 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,91 (d, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,50 (d, 1H) , 7,43 (s, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Nota: na temperatura ambiente, o grupo S02CH3 ressona a 3,05 como um singleto amplo, enquanto a 90° C, o grupo S02CH3 ressona sob o pico de H20. MS (ES+, m/z) = 410 (M+l).
Exemplo de Referência 20
Cloridreto de N- [4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6- il) amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)fenil]acetamida
HRMN (d6DMSO @ 90° C, 300 MHz): δ 9,58 (s, 1H) , 9,54 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H) , 7,33 (d, 2H) , 7,08 (d, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (m+1). O Exemplo 21 recita o procedimento geral para a síntese dos compostos da fórmula (I) e (II) em que W = C-H:
Exemplo 21
Cloridreto de 3-({ 4-[metil (3-metil-li7-indazol-6-il) amino] -2-pirimidinil}-amino)benzenosulfonamida
A uma solução do Exemplo Intermediário 9 (200 mg, 0,535 mmol) e 3-aminobenzenosulfonamida (92,1 mg, 0,535 mmol) em isopropanol (6 ml) foram adicionadas 4 gotas de HC1 concentrado. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluída com éter (6 ml) . O precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com éter. A 3 — ({4 — [metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida foi isolada como um sólido esbranquiçado (214 mg) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 12,73 (s. 1., 1H) , 9,54 (s, 1H) , 8,55 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,78 - 7,81 (m, 2H) , 7,40 (s, 1H) , 7,33 - 7,34 (m, 2H) , 7,25 (s. 1., 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H). A menos que de outra maneira indicado, os compostos dos Exemplos 22 - 37 e 41 a 68 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais estabelecidos acima no Exemplo 21. Na maioria dos casos, os sais de cloridreto destes exemplos foram prontamente obtidos conforme descrito no experimental acima. Em certos casos, foi mais conveniente isolar o composto final como a sua base livre através de divisão com um solvente orgânico (por exemplo, acetato de etilo) e uma base aquosa (por exemplo, bicarbonato de sódio aquoso). Será prontamente parente para os peritos na especialidade que as sínteses destes exemplos utilizarão os Esquema 1 ou Esquema 2 descritos acima, dependendo do grupo X4, da natureza do qual define o agente de alquilação cuja
utilização é descrito no Esquema 2. Os dados da RMN caracterizando estes exemplos descrevem ou a forma de sal ou a forma de base livre.
Exemplo 22 N2- [5- (etilsulfonil) -2-metoxifenil) -A^-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,74 (s, 1H) , 9,10 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,0
Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
Exemplo 23 N4-metil-N4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2-{ 3-[(metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,70 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,1
Hz, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).
Exemplo 24 iV-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-li7-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)benzenosulfonamida
HRMN: δ 12,84 (s, 1H) , 10,26 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 5,0 Hz, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H) . 7,48 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,05 (d, J =8,4 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , (s, 1H) , 3,54 (s, 3 H) , 3,25 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,51 (s, 3H) , 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 6H) .
Exemplo 25 iV-ciclopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}-amino)benzenosulfonamida
HRMN: δ 12,72 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H) , 7,37 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18 - 2,10 (m, 1H), 0,51 - 0,30 (m, 4H).
Exemplo 26 N4-etil-N2- [5- (etilsulfonil) -2-metoxifenil] -N4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,70 (s, 1H) , 9,00 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6,92 (d, 1H) , 5,57 (d, 1H) , 4,05 (q, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 3,43 (s, 3H) , 3,12 (q, 2H) , 1,14 (t, 3H) , 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Exemplo 27 N- [3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-metanosulfonamida
HRMN: δ 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) , 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,33 (s, 1H) , 7,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 5,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 3,44 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426 (M+H).
Exemplo 28 IV2 — { 3 — [ (isopropilsulfonil) metil] fenil} -A/4-metil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,88 (s, 1H) , 10,37 (s, 1H) , 7,86 (d, J = 6,5
Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,67 (s, 1H) , 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,29 (s, 1H) , 7,12 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septeto, J = 6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H) , 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 6H) ; MS (ES +, m/z) = 451, 452 (M+H) .
Exemplo 29 N2- { 4 - [ (isopropilsulfonil) met il ] f enil} -A/4-met il -A/4- (3-met il-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,87 (s, 1H) , 10,21 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,2
Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,1Hz, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,1
Hz, 2H) , 5,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 4,39 (s, 2H) , 3,54 (s, 3H), 3,14 (septeto, J = 6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
Exemplo 30 N2-[5-(isobutilsulfonil)-2-metoxifenil] -N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,29 (s, 1H) , 9,57 (s, 1H) , 8,75 (dd, 1H, J = 2,14 Hz e J = 6,42 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 5,89, 1H) , 7,87 (s. 1., 1H) , 7,77 (d, 1H, J = 2,85 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,47 (dd, 1H, J = 2,14 Hz e J = 8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J = 8,65 Hz), 7,16 (d, 1H, J = 8,56
Hz), 6,33 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 3,94 (s, 1H, 3H), 3,00 (d, 1H, J = 6,42 Hz), 2,39 (s, 3H) , 1, 97 - 1, 90 (m, 1H) , 0,87 (d, 6H, J = 6,78 Hz), MS (ES +, M/Z) 467 (M+H), (ES-, m/z) 465 (M-H).
Exemplo 31 N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-acetamida
HRMN: δ 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,04 (dd, 1H) , 7,01 (dd, 1H) , 5,76 (d, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 3,33 (s, 3H) , 2,01 (s, 3H) ; MS (ES +, m/z) = 388 (M+H).
Exemplo 32 AT— [3— ({4 — [etil (3-metil-lH-indazol-6-il) amino] -2-pirimidinil}amino)fenil]-acetamida
HRMN: δ 12,67 (s, 1H) , 9,73 (s, 1H) , 9,09 (s, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,83 (d, 1H) , 7,74 (d, 1H) , 7,34 (s, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 6,45 (dd, 1H) , 6,41 (dd, 2H) , 5,76 (d, 1H) , 3,97 (q, 1H) , 3,47 (s, 3H) , 3,33 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) ; MS (ES +, m/z) = 402 (M+H).
Exemplo 33 N2- (2-metoxi-5-{ [ (5-metil-3- isoxazolil)metil]sulfonil}fenil) -N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,34 (s. 1., 1H) , 9,63 (s. 1.,1H), 8,77 - 8,75 (m, 1H) , 8,08 (d, 1H, J = 5,79 Hz), 7,90 (s. 1., 1H), 7,78 (s. 1., 1H), 7,41 (dd, 1H, J = 2,12
Hz e J = 8,61 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 8,75 Hz), 7,19 (s. 1., 1H) , 6,38 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 6,14 (s, 1H) , 4,64 (s, 2H) , 3,98 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H) .
Exemplo 34 4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,28 (s. 1., 1H) , 9,56 (s. 1., 1H), 8,72 (s. 1., 1H), 8,02 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,87 (s. 1., 1H) , 7,74 (s. 1., 1H) , 7,55 (d, 1H, J = 8,74 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,03 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H) , 6,32 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).
Exemplo 35 N2- [5- (isopropilsulfonil) -2-metoxifenil] -A^-metil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
4H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (s. 1., 1H), 9,03 (s, 1H) , 7,83 - 7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 - 7,38 (m, 2H) , 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,97 (d, J = 8,4
Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,95 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 3,24 (m, 1H) , 2,45 (s, 3H) , 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 6H) . MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
Exemplo 36 N2- [5- (etilsulfonil) -2-metoxifenil] -A^-isopropil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,69 (s, 1H) , 9,18 (s, 1H) , 7,78 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,69 (d, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 6,86 (d, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 5,26 (d, 1H) , 5,24 (m, 1H) , 4,28 (q, 2H) , 2,87 (s, 3H) , 2,44 (s, 3H) , 1,31 (t, 3H) , 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).
Exemplo 37 N4- (lH-indazol-6-il) -A/4-met il -N2- { 3-[(metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 13,15 (s. 1., 1H) , 9,25 (s. 1., 1H) , 8,10 (s. 1., 1H) , 7, 87 - 7, 80 (m, 3H) , 7,66 (d, 1H, J = 9,74 Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J = 7,90 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,33 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 7,34 Hz), 5,82 (d, 1H, J = 5,93 Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).
Exemplo 38 N4-(1,3-dimetil-lH-indazol-6-il) -A^-met il-A/4- { 3-[(metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina
A uma solução de N4-metil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2-{3- [ (metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina (Exemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado CS2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) seguido por iodometano (64 ul, 1,02 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. A purificação do produto em bruto através de TLC preparativa proporcionou 260 mg de N4- (1,3-dimetil-lfí-indazol-6-il) -N4-metil -N2-{3-[ (metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina, 4H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 7,8
Hz, 1H) , 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,28 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 3,49 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) . MS (ES + , m /z) 437 (M+H).
Exemplo 39 N4- {2,3-dimet il-2H-indazol-6-il) -A^-met il-N2- { 3-[(metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina
A uma solução de A^-metil-iV4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2-{3- [ (metilsulfonil) metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina (Exemplo 23) (389 mg, 0,92 mmol) em DMF (4 ml) foi
adicionado CS2CO3 (600 mg, 1,84 mmol) seguido por iodometano (64 ul, 1,02 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada. A purificação do produto em bruto através de TLC preparativa proporcionou 120 mg de N4- (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil -N2-{3-[ (metilsulfonil)metil]-fenil}-2,4-pirimidinodiamina. ΤΗ RMN (300 MHz, deDMSO) δ 9,23 (s, 1H), 7, 84 - 7, 86 (m, 2H) , 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 6,85 -6,90 (m, 2H) , 5,81 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,23 (s, 2H) , 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
Exemplo 40 N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) -N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil] -N4-metil-2,4-pirimidinodiamina
Este Exemplo foi preparado utilizando procedimentos semelhantes àqueles do Exemplo 39. ΤΗ RMN (300 MHz, dgDMSO) δ 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 7,79 - 7,81 (m, 2H) , 7,47 - 7,50 (m, 2H) , 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H) , 4,03 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) , 3,22 (q, J = 7,4
Hz, 2H) , 2,65 (s, 3H) , 1,13 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS (ES + , m/z) 467 (M+H).
Exemplo 41 1-[4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) fenil]-1-propanona
HRMN (400 MHz, d5-DMSO) δ 12,45 (s. 1., 1H), 11,01 (s. 1., 1H) , 9,90 (s. 1., 1H) , 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,33 Hz), 7,59 (s. 1., 1H) , 7,51 (d, 1H, J = 6,78 Hz), 7,30 - 7,27 (m, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2,66 (s. 1., 2H) , 2,43 (s, 3H) , 0,85 (s. 1., 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).
Exemplo de Referência 42 4-metoxi-N- [3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}-amino)fenil]benzenosulfonamida
HRMN: δ 12,87 (s, 1H) , 10,22 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 8,5
Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,80 (d, J = 8, 1Hz, 1H) , 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,77 (s, 3 H) , 3,50 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) ; MS (ES +, m/z) = 516, 517 (M+H) .
Exemplo 43 4-metoxi-JV-metil-3- ({ 4- [ (3-metil-lH-indazol-6-il) amino] -2-pirimidinil}-amino)benzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) 3 12,31 (s, 1H) , 9,59 (s, 1H) , 8.72 (s, 1H), 8,03 (d, 1H, J = 5,71 Hz), 7,89 (s. 1., 1H), 7.72 (s, 1H) , 7,54 (d, 1H, J = 8,56 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,38 Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H) , 7,19 - 7,15 (m, 2H) , 6,33 (d, 1H, J = 5,89 Hz), 3,92 (s, 3H) , 2,39 (s, 3H) , 2,34 (d, 3H, J = 4,99 Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).
Exemplo 44 [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{4 — [(metilsulfonil) metil]anilino}-4-pirimidinil) -amino]acetonitrilo
TH RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (s. 1., 1H), 9,52 (s, 1H) , 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,27 (d, J = 8,5
Hz, 2H) , 7,03 (dd, J = 8,5 Et 1,5 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,37 (s, 2H) , 2,86 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H).
Exemplo 45 [{2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil} (3 — metil-lfí-indazol-6-il) -amino] acetonitrilo
TH RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,85 (s. 1., 1H), 8,98 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 8,08 (s, 1H) , 8,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,52 - 7,49 (m, 2H) , 7,29 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,5 Et 1,4 Hz, 1H) , 5,80 (d, J = 5.9 Hz, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 3,22 (q, J = 7,3
Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 1,12 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . MS (ES + , m/z) 478 (M+H).
Exemplo 46 [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{3 — [ (metilsulfonil) metil) anilino}-4-pirimidinil)-amino)acetonitrilo
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,83 (s. 1., 1H), 9,53 (s, 1H) , 7,96 (m, 2H) , 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,04 - 6,96 (m, 2H) , 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 5,02 (s, 2H) , 4,39 (s, 2H) , 2,90 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) . MS (ES + , m/z) 448 (M+H).
Exemplo 47 4-metoxi-N-metil-3- ({ 4- [metil (3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil} amino)
benzenosulfonamida 1 1 Η RMN (400 MHz, d6DMSO) 6 12,70 (s. 1., 1H) , 8,99 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7,74 - 7, 80 (m, 3H) , 7,32 - 7,36 (m, 2H) , 7,15 - 7,18 (m, 2H) , 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,73 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 3,47 (s, 3H) , 2,45 (s, 3H) , 2,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H).
Exemplo 48 4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,72 (s. 1., 1H), 9,45 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,78 - 7,81 (m, 2H) , 7,69 - 7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (s. 1., 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H).
Exemplo 49 3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 12,92 (s. 1., 1H) 9,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H) , 7, 97 - 8, 04 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,59 - 7,64 (m, 2H) , 7,34 - 7,38 (m, 3H) , 7,20 (dd, J = 8,6 Et 1,5 Hz, 1H) , 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,14 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
Exemplo 50 tf-et inil -N4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N1- { 3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina
2Η RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,99 (s. 1., 1H), 9,57 (s, 1 1H) , 8,08 - 8,10 (m, 2H) , 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,19 - 7,23 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H) , 5,94 (s, 2H) , 4,95 (s, 2H) , 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), MS (ES+, m/z) 447 (M+H).
Exemplo 51 3- ({4 - [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
HRMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,76 (s. 1., 1H), 9,62 (s, 1H) , 8,29 (s. 1., 1H) , 7,97 (s. 1., 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5.8) , 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H) , 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5.9) , 4,80 (s, 2H) , 3,18 (s, 1H) , 2,88 (m, 2H) , 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).
Exemplo 52 4- ({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida,
ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 12,91 (s. 1., 1H) , 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,59 (s, 1H) , 7,29 (s. 1., 2H) , 7,20 (dd, J = 8,5 Et 1,5 Hz, 1H) , 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,68 (s, 3H) , 2,69 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
Exemplo 53 A^-metil-Λ/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- [3-(metilsulfonil)fenil]-2,4pirimidinodiamina
4H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 12,75 (s. 1., 1H) , 9,65 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7, 87 - 7, 89 (m, 2H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,82 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,52 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 409 (M+H).
Exemplo 54 4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
4H RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 9,95 (s. 1., 1H) , 8,73 (s. 1., 1H) , 7,86 - 7,91 (m, 2H) , 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,30 - 7,34 (m, 3H) , 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,97 (s, 3H) , 3,58 (s, 3H) , 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
Exemplo 55 N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil) -N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 11,42 (s. 1., 1H), 10,19 (s. 1. 1H) , 7,96 (d, 2H, J = 7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J = 1,92
Hz e J = 8,7 Hz), 7,53 (s. 1., 1H), 7,39 (d, 1H, J = 8,79
Hz), 7,32 (s. 1., 1H) , 6,64 (s. 1., 1H) , 3,88 (s, 3H) , 2,96 (s. 1., 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (s. 1., 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).
Exemplo 56 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida
1H) , 7,89 - 7, 95 (m, 3H) , 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,58
(d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,03 (dd, J = 8,5 Et 1,5 Hz, 1H) . 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,50 (s, 3H) , 3,16 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,52 (s, 3H) , 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H) . MS (ES+, m/z) 423 (M+H).
Exemplo 58 N-[4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzi1]-etanosulfonamida
ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,47 (t, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,47 (s, 3H) , 2,87 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,51 (s, 3H) , 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 59 N- [3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzi1] metanosuitonamida
ΤΗ RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 6,3 Hz, 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,0 (dd, J = 1,6 Hz, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H) , 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H).
Exemplo 60 2-cloro-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
TH RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H) , 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,87 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m, 3H) , 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 5,81 (d, J = 6,0
Hz, 1H) , 3,51 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H) . MS (ES + , m/z) 444 (M+H) .
Exemplo 61 2-cloro-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino)-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H) , 9,76 (s, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7, 64 - 7,73 (m, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,33 (s, 2H) , 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Exemplo 62 4-cloro-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,73 (s, 1H) , 8,85 (d, J =
2,1 Hz, 1H) , 8,28 (s, 1H) , 7,78 - 7,85 (m, 2H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,40 - 7,48 (m, 4H) , 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,80 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Exemplo 63 3-metil-4-({4-[metil(3-met il-líí-indazol-6-il)amino)-2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,84 (s. 1., 1H), 9,33 (s. 1., 1H) , 7,82 - 7, 92 (m, 3H) , 7,69 (s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,46 (s, 1H) , 7,27 (s, 2H) , 7,04 (dd, J = 8,5 Et 1,3 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Exemplo 64 2-meti1-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino] -2-pirimidinil}amino)-benzenosulfonamida.
ΤΗ RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,71 (s. 1., 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67 - 7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H) , 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Exemplo 65 4-met i 1-3- ({ 4 - [met il (3-met il-lfí-indazol-6-il) amino ] -2-pirimidinil}amino)-benzenosuitonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, de-DMSO) δ 12,71 (s. 1., 1H) , 10,25 (s, 1H) , 8,30 (s, 1H) , 7,82 - 7, 89 (m, 2H) , 7,62 (d, J =
7,9 Hz, 1H) , 7,50 - 7,52 (m, 2H) , 7,38 (s, 2H) , 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 5,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 3,46 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Exemplo 66 A^-metil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il) -N2- [3-(metilsulfinil)fenil)-2,4-pirimidinodiamina
4H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,72 (s, 1H) , 9,50 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H) , 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393 (M+H).
Exemplo 67 N2- [2-fluoro-5- (metilsulfonil) fenil] -A/4-metil-A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
4H RMN (300 MHz, d6-DMSO) δ 12,76 (s. 1., 1H), 9,07 (s, 1H) , 8,89 (s, 1H) , 7,79 - 7,85 (m, 2H) , 7,42 - 7,59 (m, 3H) , 7,02 (m, 1H) , 5,82 (m, 1H) , 3,48 (s, 3H) , 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 427 (M+H).
Exemplo 68 N2- [2-metoxi-5- (met ilsulf onil) fenil] -A^-met il -A/4- (3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina
HRMN: δ 12,74 (s, 1H) , 9,13 (s, 1H) , 7,85 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,79 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H) , 7,40 (s, 1H) , 7,24 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,1 Hz, 1H),
3,97 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 3,11 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) ; MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).
Exemplo 69 5- ({ 4 - [ (2,3-dimetil-2i7-indazol-6-il) (metil) amino] pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenosulfonamida
A uma solução do Exemplo Intermediário 13 (200 mg, 0,695 mmol) e 5-amino-2-metilbenzenosulfonamida (129,4 mg, 0,695 mmol) em isopropanol (6 ml) foram adicionadas 4 gotas de HC1 concentrado. A mistura foi aguecida até ao refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com éter (6 ml) . O precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com éter. O sal de HC1 de 5-({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil)amino) -pirimidin-2-il}amino)-2-metilbenzenosulfonamida foi isolado como um sólido esbranguiçado. ΤΗ RMN (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,50 (s. 1., 1H) , 8,55 (s. 1., 1H) , 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2 H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H) , 5,74 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 2,48 (s, 3H) . MS (ES +, m/z) 438 (M+H).
Os Exemplos 70 a 72 foram preparados de acordo com os procedimentos gerais apresentados acima no Exemplo 69. Exemplo 70 3-({4-[(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-benzenosulfonamida
ΧΗ RMN (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,58 (s. 1., 1H) , 8,55 (s. 1., 1H), 7,83 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,74 - 7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H) , 7,34 - 7,37 (m, 2H) , 7,24 (s, 2H) , 6,86 (m, 1H) , 5,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 4,04 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Exemplo 71 2— [4— ({4— [ (2,3-dimetil-2Jf-indazol-6-il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-fenil]etanosulfonamida
ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,10 (s. 1., 1H) , 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,43 (d, J = 1,1 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6, 86 - 6, 89 (m, 3H) , 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 4,06 (s, 3H) , 3,46 (s, 3H) , 3,21 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H).
Exemplo 72 N4- (2,3-dimet il-2H-indazol-6-il) -A^-met il-A/4- { 4-[(metilsulfonil)metil]fenil}-pirimidino-2,4-diamina
2Η RMN (300 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,37 (s. 1., 1H) , 7,88 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 6,91 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 1H) , 5,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 4,37 (s, 2H) , 4,09 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H).
Exemplo de Referência 73 3-({4-[[3-(hidroximetil)-2-metil-2H-indazol-6- il] (metil) amino]pirimidin-2-il} amino)benzenosulfonamida
A uma solução de 2,3-dimetil-6-nitro-2A-indazol (3,00 g, 15, 69 mmol) em CC14 (500 ml) foram adicionados A1BN (0,51 g, 3,14 mmol) e NBS (3,06 g, 17,26 mmol). A mistura foi aquecida até 80° C durante 5 horas então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Aproximadamente metade do solvente foi removido in vacuo e a mistura foi filtrada. O filtrado foi concentrado in vacuo e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de silica eluindo com acetato de etilo e hexano para produzir 3- (bromometil) -2-metil-6-nitro-2f/-indazol com um pouco de succinimida presente (4,41 g, 104% de RT). ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,68 (d, J = 2,1 HZ, 1H) , 7,98 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 4,87 (s, 2H) , 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H). 3-(bromometil)-2-metil-6-nitro-2H-indazol (4,20 g, -14,9 mmol) em CH3CN (500 ml) e água (200 ml) foram tratados com NaOH para dar pH~ll. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 dias e então concentrada in vacuo e repetidamente extraída com diclorometano e clorofórmio. Os extratos orgânicos combinados foram evaporados e o produto em bruto foi purificado através de cromatografia de coluna em gel de sílica para dar (2-metil- 6-nitro-2B-indazol-3-il)metanol (1,03 g, 33% de RT) . MS (ES+, m/z) 208.
Sob condições anidras e atmosfera de azoto, dá (2-metil-6-nitro-2H-indazol-3-il)metanol (1,03 g, 4,97 mmol) em CH2C12 (50 ml) que foi tratado com trietilamina (0,58 g, 5.47 mmol) e DMAP (64 mg, 0,50 mmol) seguido por clorotrifenilmetano (1,42 g, 5,07 mmol). A solução
resultante foi agitada sob azoto à temperatura ambiente durante 20 horas e então diluída com CH2CI2 e lavada com água. A concentração in vacuo seguida por cromatografia em gel de sílica eluindo com CH2C12 proporcionou o 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2H-indazol (1,09 g, 49% de RT) . ΤΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 8,66 (d, J = 2,1 HZ, 1H) , 7,88 (dd, J = 9,3, 2,1 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,50 (m, 6H) , 7,1 - 7-4 (m, 9H) , 4,52 (s, 2H) , 4,13 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 450 (M+H). A uma solução de 2-metil-6-nitro-3-[(tritiloxi)metil]-2fí-indazol (0,50 g, 1,11 mmol) em THF anidro sob atmosfera de azoto a 0o C foi adicionado LiAlH4 (2,7 ml, 1,0 M em THF, 2,7 mmol) . A solução foi agitada a 0°C durante ~ 3 horas e então arrefecida a -78°C e extinta com THF húmido. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e então repet idamente triturada com CH3CN. O CH3CN combinado foi concentrado in vacuo para dar 2-metil-3-[(tritiloxi)metil]-2i7-indazol-6-amina em bruto (0,593 g, 108% de RT) . MS (ES + , m/z) 420 (M+H). A 2-metil-3-[ (tritiloxi) metil] -2fí-indazol-6-amina foi utilizada da maneira descrita acima para os Exemplos Intermediários 12 e 13 e de acordo com os procedimentos gerais estabelecidos acima para o Exemplo 69. A purificação através de HPLC preparativa e o isolamento através de liofilização proporcionaram o sal de trifluoroacetato de 3-({ 4 - [ [3- (hidroximetil) -2-metil-2ff-indazol-6-il](metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-benzenosulfonamida como um sólido castanho amarelado. ΤΗ RMN (300 MHz, deDMSO + NaHC03) δ 9,53 (s, 1H) , 8,57 (s, 1H) , 7,85 (m, 2H) , 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 7,51 (s, 1H) , 7,36 (m, 2H) , 7,25 (s, 1H) , 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H) , 5,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 5.47 (t, J = 5,4 Hz, 1H) , 4,92 (d, J = 5,4 Hz, 2H) , 4,14 (s, 3H) , 3,50 (s, 3 H) . MS (ES +, m / z) 440 (M+H), 438 (M- Η) .
Exemplo 74 3- ({ 4 - [ (1,2-dimet il-lfí-benzimidazol-5- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino) benzenosulfonamida
0 Exemplo Intermediário 21 (200 mg) foi combinado com 100 mg de 3-aminobenzenosulf onamida em 5,0 ml de isopropanol com 3 gotas de HC1 aquoso. A reação foi aquecida até 80 °C e seguida por TLC. Quando a reação foi considerada como estando completa com base no consumo do Exemplo Intermediário 21, a reação foi extinta com bicarbonato de sódio sólido enquanto quente, e então deixada arrefecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação completa foi então revestida em gel de sílica e submetida a cromatografia em gel de sílica utilizando CH2C12 e MeOH como eluente produzindo 223 mg de produto. 1H RMN (400 MHz, d6DMSO) δ 9,50 (s, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 7,80 (d, J = 6,06 Hz, 1H) , 7,77 (s, 1H) , 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (d d, J = 8,38, 1, 96 Hz, 1H) , 5,62 (d, J = 5,71 Hz, 1H) , 3,76 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) , 2,54 (s, 3H) . MS (ESI) (M+H)+ 424.
Exemplo de Referência 75 3- ({4 - [ (2-benzi1-1-metil-lA-benzimidazo 1-5- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}-amino)benzenosulfonamida
0 Exemplo 75 foi preparado através do procedimento semelhante estabelecido no Exemplo 74 no qual o Exemplo Intermediário 18 foi utilizado em vez do Exemplo Intermediário 17 para a síntese do Exemplo Intermediário 21. 1H RMN (400 MHz, dgDMSO) δ 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1H) 7,79 (d, J = 6,06 Hz, 1H) 7,76 (m, 1H) 7,57 (d, J = 8,56
Hz, 1H) 7,52 (d, J = 1,78 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J = 8,38, 1, 96 Hz, 1H) 5,64 (d, J = 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).
Exemplo 76 3- ({4-[(2-etil-3-metil-2H-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)-benzenosulfonamida
O Exemplo 76 foi preparado de acordo com o procedimento geral delineado no Exemplo 69 em que foi utilizado hexafluorofosfato de trietiloxónio em vez de hexafluoroborato trietiloxónio na síntese do Exemplo Intermediário 11. ΤΗ RMN (400 MHz, deDMSO) δ 8,39 (s. 1., 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49 - 7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,90 (m, 1H) , 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H) , 3,52 (s, 3H) , 2,64 (s, 3H) , 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
Exemplo de Referência 77 3- ({4-[[2-(3-clorobenzil)-3-metil-2H-indazol-6- il)(metil)amino)pirimidin-2-il}amino)benzenosulfonamida
0 Exemplo Intermediário 9 (10 g, 0,029 mol) foi tratado com excesso de ácido trifluoroacético (20 ml) à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com NaHCCb e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada e a camada aguosa foi cuidadosamente extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca sobre MgS04 anidro, filtrada e evaporada para dar a N-(2-cloropirimidin-4-il)-N, 3-dimetil-lA-indazol-6-amina como um sólido esbranquiçado (7,3 g, 100%) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 12,80 (s. 1., 1H) , 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,01 (m, 1H) , 6,25 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 3,42 (s, 3H) , 2,50 (s, 3H) . MS (ES +, m/z) 274 (M+H). A N- (2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-lfí-indazol-6-amina (2 g, 7,31 mmol) foi dissolvida em DMF (15 ml) e
Cs2C03 (2 g, 14,6 mmol) e brometo de 3-clorobenzilo (1,25 ml, 9,5 mmol) foram adicionados à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi cuidadosamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 anidro, filtradas e evaporadas para dar 2-(3-clorobenzil) N- (2-cloropirimidin-4-il)-N,3-dimetil-2A-indazol-6-amina como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 7,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 1,3
Hz, 1H) , 7,36 - 7,38 (m, 2H) , 7,32 (s. 1., 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6,91 (m, 1H) , 6,28 (d, J = 6,1 Hz, 1H) , 5,65 (s, 2H) , 3,42 (s, 3H), 2,63 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H). A uma solução da 2-(3-clorobenzil)-N- (2-cloropirimidin- 4-il) -N, 3-dimetil-2fí-indazol-6-amina (40 mg, 0,1 mmol) e da 3-aminobenzenosulfonamida (17,3 mg, 0,1 mmol) em isopropanol (2 ml) foram adicionadas 2 gotas de HC1 concentrado. A mistura foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente. O precipitado foi recolhido através de filtração e lavado com EtOH. O sal de HC1 de 3— ({4—[ [2 — (3 — clorobenzil)-3-metil-2H-indazol-6-il](metil)amino]-pirimidin-2-il}amino) benzenosulfonamida foi isolado como um sólido esbranquiçado. ΤΗ RMN (400 MHz, d6DMS0+NaHC03) δ 9,52 (s. 1., 1H) , 8,54 (s. 1., 1H) , 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 7,77 - 7,79 (m, 2H) , 7,49 (s, 1H) , 7,30 - 7,36 (m, 5H) , 7,22 (s. 1., 2H) , 7,14 (s. 1., 1H) , 6,90 (d, J = 8,7
Hz, 1H) , 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H) , 5,64 (s, 2H) , 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).
Exemplo de Referência 78 3- ({4 - [ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-benzenosulfonamida
O Exemplo Intermediário 15 (0,017 g, 0,06 mmol) e a 3- aminobenzenosulfonamida (0,01g, 0,06 mmol) foram combinados em EtOH. Uma solução IN de HC1 em éter dietílico foi adicionada (0,06 ml, 0,06 mmol) e a solução foi aquecida até ao refluxo durante 18 horas. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e o precipitado foi retirado através de filtração, lavado com EtOH e seco, para dar o produto analiticamente puro como um sólido branco (0,025 g) . ΤΗ RMN (300 MHz, d6DMSO) δ 9,99 (s. 1., 1H) , 8,24 (s. 1., 1H) , 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,40 - 7,46 (m, 2H) , 7,27 - 7,33 (m, 2H) , 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,05 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H) , 2,62 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 425 (M+H).
Exemplo de Referência 79 5- ({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil)amino]-1,3,5-triazin-2-il}amino)-2-metilbenzenosulfonamida
O Exemplo Intermediário 15 (0,032 g, 0,11 mmol) e a 3- amino-4-metilbenzenosulfonamida (0,021 g, 0,11 mmol) foram combinados em EtOH. Uma solução IN de HC1 em éter dietilico foi adicionada (0,06 ml, 0,06 mmol) , e a solução foi aquecida até ao refluxo durante 18 horas. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e o precipitado foi retirado através de filtração, lavado com EtOH, e seco, para dar o produto analiticamente puro como um sólido castanho amarelado (0,033 g) . ΤΗ RMN (300 MHz, deDMSO) δ 9,88 (s. 1., 1H) , 8,19 (s. 1., 1H) , 7,70 - 7, 65 (m, 2H) , 7,41 (s, 1H) , 7,28 (s. 1., 2H) , 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H) ,
4,04 (s, 3H) , 3,50 (s, 3H) , 2,61 (s, 3H) , 2,49 (s, 3H) . MS (ES+, m/z) 439 (M+H).
DADOS BIOLÓGICOS
Os compostos da presente invenção elicitam respostas farmacológicas importantes e mensuráveis. Cada um dos compostos descritos na seção de Exemplos liga com alta afinidade (IC50 < 1 μΜ) ao domínio cinase do recetor VEGFR2, conforme descrito através do ensaio de VEGFR2 HTRF abaixo. Adicionalmente à ligação ao domínio cinase de VEGFR2, os compostos exemplificados da presente invenção também inibem mensurável e significativamente a proliferação das células endoteliais que são estimuladas para o crescimento através da ativação com VEGF. Os dados para a inibição da proliferação celular são proporcionados no Quadro 1 abaixo.
Ensaio de VE6FR2 HTRF
Os ensaios foram realizados em placas pretas de 96 poços. hVEGFR2 a 10 nM foi utilizado para fosforilar péptido (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) a 0,36 μΜ na presença de ATP a 75 μΜ, MgCl2 a 5 mM, DTT a 0,3 mM, BSA a 0,1 mg/ml e HEPES a 0,1 M (pH 7,5). 10 μΐ de EDTA 0,5 M foi adicionado às reações como controlos negativos. A reação de 50 μΐ de cinase com ou sem inibidores em DMSO a 5% foi realizada à temperatura ambiente durante 45 minutos, e então interrompida por 40 μΐ de EDTA a 125 mM. Streptavidina-APC a 2,4 μρ/ιηΐ e Eu-CC-pY a 0,15 μρ/ιηΐ, na presença de BSA a 0,1 mg/ml, HEPES a 0,1 M (pH 7,5), foram adicionados até um volume final de 140 μΐ. A placa foi incubada durante 10 min à temperatura ambiente (22°C) e lida no Victor com o modo de fluorescência resolvido por tempo através de excitação a 340 nm e leitura da emissão a 665 nm.
Recursos do Reagente: Péptido de Synpep (Dublin, CA) ATP, MgCl2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO de Sigma Streptavidina-APC de Molecular Probes (Eugene, Oregon) Eu-α-ρΥ de EGEtG Wallac (Gaithersburg, MD)
Abreviações:
Ensaio de Proliferação de Células Endoteliais da Veia Umbilical Humana (HUVEC) (BrdU Incorporation)
Materiais
As células HUVEC e EGM-MV (Meio de crescimento celular endotelial - microvascular) foram adquiridas a partir da Clonetics (San Diego, CA) . VEGF e bFGF foram adquiridos a partir da R&D Systems (Minneapolis, MN) . 0 anticorpo anti-BrdU foi obtido a partir da Chemicon International (Temecula, CA). Métodos
As HUVECs foram rotineiramente mantidas em meio EGM-MV e foram utilizadas dentro da passagem 7. As HUVECs foram colocadas em placas a uma densidade de 2500 células/poço em meio M199 contendo FBS (Hyclone) a 5% em placa revestida de colagénio tipo I (Becton Dickinson). A placa foi incubada a 37° C durante a noite. O meio foi removido através de aspiração, e os compostos de teste foram adicionados a cada poço num volume de 0,1 ml/poço em meio M199 isento de soro. As concentrações do composto variaram de 1,5 nM a 30 micromolar. A placa foi incubada durante 30 min a 37°C. Outros 0,1 ml de meio M199 isento de soro contendo BSA e VEGF (ou bFGF) foram adicionados para dar uma concentração final de BSA a 0,1% e de VEGF a 10 ng/ml (bFGF a 0,3 ng/ml). A placa foi incubada a 37°C durante 72 horas. BrdU foi adicionado a cada poço após as primeiras 48 horas para dar uma concentração de 10 micromolar. O ensaio ELISA colorimétrico foi realizado de acordo com as instruções do fabricante (Roche Molecular Sciences), com deteção através de leitura de absorvância a 450 nm. Os resultados foram representados graficamente como a concentração do composto de teste versus a absorvância para dar um valor CI50 para a inibição da incorporação de BrdU.
Quadro 1 = Inibição da proliferação da HUVEC (CI50 em nM; 1-200 nM = ++++; 201-500 nM = +++; 501-1000 nM = ++; > 1.000 = +)
0 pedido do qual esta descrição e reivindicação(ões) faze (m) parte pode ser utilizado como uma base para a prioridade em relação a qualquer pedido subsequente. As reivindicações de tal pedido subsequente podem ser orientadas a qualquer caracteristica ou combinação de caracteristicas descritas no presente documento. Estas podem tomar a forma de reivindicações de produto, composição, processo ou utilização e podem incluir, por meio de exemplo e sem limitação, uma ou mais das seguintes reivindicações:
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição • FAN et al. Trends in Pharmacol Sci., vol. 16, 54-66 [0002] • SHAWVER et al. DDT, February 1997, vol. 2 (2 [0002] [0136] • FOLKMANN. Nature Medicine, 1995, vol. 1, 27-31 [0002] • FOLKMANN, J. J. Nat'l. Cancer Inst., 1990, vol. 82, 4-6 [0003] • PINEDO, H.M. et al. The Oncologist, April 2000, vol. 5 (90001), 1-2 [0004] • A.F. WILKS. Progress in Growth Factor Research, 1990, vol. 2, 97-111 [0004] • S.A. COURTNEIDGE. Dev., 1993, vol. 1, 57-64 [0004] • J.A. COOPER. Semin. Cell Biol., 1994, vol. 5 (6), 377-387 [0004] • R.F. PAULSON. Semin. Immunol., 1995, vol. 7 (4), 267-277 [0004] • A.C. CHAN. Curr. Opin. Immunol., 1996, vol. 8 (3), 394- 401 [0004] • MUSTONEN, T. et al. J. Cell Biol., 1995, vol. 129, 895- 898 [0005] • FERRARA ; DAVIS-SMYTH. Endocrine Reviews, 1997, vol. 18 (1), 4-25 [0005] [0006] • MCMAHON, G. The Oncologist, April 2000, vol. 5 (90001), 3-10 [0005] • MCMAHON, G. The Oncologist, April 2000, vol. 5 (90001), 3-10 [0006] • Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery. Principles and Practice, vol. 1 [0063] • Pharmaceutical Research, 1986, vol. 3 (6), 318 [0110] • KATH, JOHN C. Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, vol. 10 (6), 803-818 [0136] • T. W. GREEN ; P. G. M. WUTS. Protecting Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1991 [0142] • E. L. ELIEL ; S. H. WILEN ; L. N. MANDER. Stereochemistry of Organic Compounds. Wiley-Interscience, 1994 [0142] • BERGMAN; SAND. Tetrahedron, 1990, vol. 46, 6085-6112 [0158] • SYNTHESIS, 1981, vol. 11, 907-8 [0186]
Lisboa, 17 de Dezembro de 2015

Claims (22)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula (I):
    ou um sal, ou solvato do mesmo: em que:
    D é ou Xi é hidrogénio, alquilo C4-C4; X2 é hidrogénio, alquilo C4-C4; X3 é hidrogénio ou halogénio; X4 é hidrogénio, alquilo C4-C4, cianoalquilo, (CH2)PC=CH (CH2)tH, - (CH2)PC=C (CH2)tH; p é 1, 2 ou 3; t é 0 ou 1; W é CH; Qi é hidrogénio, halogénio, haloalquilo C4-C2, alquilo C4-C2, alcoxi C4-C2 ou haloalcoxi C4-C2; Q2 é A1 ou A2; Q3 é A1 quando Q2 é A2 e Q3 é A2 quando Q2 é A1; em que A1 é hidrogénio, halogénio, alquilo C1-C3, haloalquilo C2-C3, -OR1 e Q2 é A2 e Q3 é A1, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo C1-C3 e A2 é o grupo definido por -(Z)m-(Z4)-(Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (0) , ou C (0) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquilo C1-C4; ou Q2 é A1 e Q3 é A2, em que A1 é hidrogénio, halogénio, ou haloalquilo Ci-C3 e A2 é o grupo definido por -(Z)m-(Z4)-(Z2) , em que Z é CH2 eméO, 1, 2, ou 3, ou Zé NR2 e m é 0 ou 1, ou Z é CH2NR2 e m é 0 ou 1; Z1 é S(0)2, S (0) , ou C (0) ; e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4 e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de H ou alquilo C1-C4.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que D é
  3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que D é
  4. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 2 em que D é
  5. 5. Um composto de acordo com as reivindicações 1-4 em que XI é metilo ou etilo.
  6. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que XI é metilo.
  7. 7. Um composto de acordo com as reivindicações 1 - 6 em que X2 é hidrogénio ou metilo.
  8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7 em que X2 é metilo.
  9. 9. Um composto de acordo com as reivindicações 1-8 em que X3 é hidrogénio.
  10. 10. Um composto de acordo com as reivindicações 1-9 em que X4 é hidrogénio, metilo, etilo, isopropilo, cianometilo ou CH2C=CH.
  11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 em que X4 é metilo.
  12. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que D é:
    e XI é metilo, X2 é metilo, X3 é hidrogénio e X4 é metilo.
  13. 13. Um composto de acordo com as reivindicações 1 - 12 em que Q1 é H, Cl, metilo ou metoxi.
  14. 14. Um composto de acordo com as reivindicações 1-13 em que Q2 é AI e Q3 é A2 em que AI é H, metilo ou cloro e A2 é o grupo definido por -(Z)m - (Z1)-(Z2) em que Z é CH2 e m é 0, 1,2 ou 3; Z1 é S (O)2 e Z2 é alquilo Cl-4 ou NR3R4 em que R3 e R4 são cada um selecionados a partir de H ou alquilo Cl-4 .
  15. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que D é:
    e XI é metilo; X2 é metilo; X3 é hidrogénio; e X4 é metilo; W é C-H; Q1 é hidrogénio, cloro, metilo, ou metoxi; Q2 é AI e Q3 é A2, em que AI é hidrogénio, metilo, ou cloro e A2 é o grupo definido por - (Z)m-(Zl)-(Z2), em que Z é CH2 e m é 0, 1,2, ou 3, ou Z é NR2 eméOoul, ou Zé CH2NR2 e m é 0 ou 1; Zl é S(0)2, S (O), ou C(O); e Z2 é alquilo C1-C4 ou NR3R4, e em que R2, R3, e R4 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogénio ou alquilo C1-C4.
  16. 16. Um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo consistindo em: 1 3- ({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2- pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)- 2,4-pirimidinodiamina; N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N-isopropil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]- 2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N4-etil-N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]metanosuIfonamida; N2-{3-[(isopropilsulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)- 2,4-pirimidinodiamina; N2-{4 - [ (isopropilsulfonil)metil]fenil}-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)- 2,4-pirimidinodiamina; N2-[5-(isobutilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil] acetamida; N-[3-({4-[etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]acetamida; 4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N2-[5-(isopropilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-isopropil-N4-(3-metil-lH-indazol-6- il)-2,4-pirimidinodiamina; N4-(lH-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3- [(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4- pirimidinodiamina; N4-(1,3-dimetil-lH-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N2-[5-(etilsulfonil) -2-metoxifenil]-N4-metil-2,4-pirimidinodiamina; 1- [4-metoxi-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)fenil]-1-propanona; 4-metoxi-N-metil-3-({4-[(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]- 2- pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{4 — [ (metilsulfonil) metil]anilino}-4-pirimidinil) amino] acetonitrilo; [ {2 - [5- (etilsulfonil)-2-metoxianilino]-4-pirimidinil} (3-metil-lH-indazol-6-il)amino] acetonitrilo; [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2 —{3 — [ (metilsulfonil) metil]anilino}-4-pirimidinil) amino] acetonitrilo; 4-metoxi-N-metil-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; 4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; 3-metoxi-4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuitonamida; N4-etinil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-{3-[(metilsulfonil)metil]fenil}-2,4-pirimidinodiamina; 3- ({4 - [ (3-metil-lH-indazol-6-il) (2-propinil)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosuifonamida; 4- ({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosuifonamida; N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[3-(metilsulfonil)fenil]-2,4- pirimidinodiamina; 4-metoxi-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il) amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuifonamida; N2-[5-(etilsulfonil)-2-metoxifenil]-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; 3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzamida; N2- [4- (etilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-2,4-pirimidinodiamina; N-[4-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) benzil]etanosuIfonamida; N-[3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinli}amino)benzil] metanosuIfonamida; 2-cloro-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosuIfonamida; 2-cloro-4-({4-etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2- pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; 4-cloro-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; 3- metil-4-({4-etil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino) benzenosulfonamida; 2- meti1-5-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; 4- meti1-3-({4-[metil(3-metil-lH-indazol-6-il)amino]-2-pirimidinil}amino)benzenosulfonamida; N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)-N2-[3- (metilsulfinil)fenil]-2,4-pirimidinodiamina; N2-[2-fluoro-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6-il)- 2,4-pirimidinodiamina; N2-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)fenil]-N4-metil-N4-(3-metil-lH-indazol-6- il)-2,4-pirimidinodiamina; 3- ({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzenosulfonamida; 2- [4-({4-[ (2,3-dimetil-2H-indazol-6-il) (metil) amino] pirimidin-2-il}amino)fenil]etanosuIfonamida; N4-(2,3-dimetil-2H-indazol-6-il)-N4-metil-N2-{4-[(metilsulfonil) metil]fenil}pirimidino-2,4-diamina; 3- ({4-[ (1,2-dimetil-lH-benzimidazol-5-il) (metil) amino] pirimidin-2-il}amino)benzenosulfonamida; 3- ({4-[ (2-etil-3-metil-2H-indazol-6- il)(metil)amino]pirimidin-2-il}amino)benzenosulfonamida; ou um sal ou solvato dos mesmos.
  17. 17. Uma composição farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, ou um sal ou solvato do mesmo e um ou mais portadores, diluentes e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
  18. 18. Um composto de acordo com qualquer uma de reivindicações 1 a 16 ou um sal ou solvato do mesmo, para utilização em terapêutica.
  19. 19. Utilização de um composto conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 - 16 ou um sal ou solvato do mesmo na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por parte da atividade inadequada de VEGFR2.
  20. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma de reivindicações 1 a 16 ou um sal ou solvato do mesmo, na preparação de um medicamento para utilização no tratamento de um distúrbio caracterizado por anqioqénese inadequada.
  21. 21. Um composto de acordo com qualquer uma de reivindicações 1 a 16 ou um sal ou solvato do mesmo, para utilização no tratamento de um distúrbio mediado por parte da atividade inadequada de VEGFR2.
  22. 22. Um composto de acordo com qualquer uma de reivindicações 1 a 16 ou um sal ou solvato do mesmo, para utilização no tratamento de um distúrbio caracterizado por angiogénese inadequada. Lisboa, 17 de Dezembro de 2015
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