NO325987B1 - Pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. - Google Patents

Pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO325987B1
NO325987B1 NO20032831A NO20032831A NO325987B1 NO 325987 B1 NO325987 B1 NO 325987B1 NO 20032831 A NO20032831 A NO 20032831A NO 20032831 A NO20032831 A NO 20032831A NO 325987 B1 NO325987 B1 NO 325987B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
amino
indazol
alkyl
pyrimidinyl
Prior art date
Application number
NO20032831A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20032831D0 (no
NO20032831L (no
Inventor
Robert Anthony Mook
James Martin Veal
Amogh Boloor
Mui Cheng
Ronda Davis
Phillip Anthony Harris
Kevin Hinkle
Jeffrey Alan Stafford
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26946028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO325987(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of NO20032831D0 publication Critical patent/NO20032831D0/no
Publication of NO20032831L publication Critical patent/NO20032831L/no
Publication of NO325987B1 publication Critical patent/NO325987B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Abstract

Pyrimidin derivater som er anvendelige som VEGFR2-inhibitorer er beskrevet her. Den beskrevne oppfinnelsen omfatter også metoder for fremstilling av slike pyrimidinderivater så. vel som metoder for anvendelse av disse for behandling av hyperproliferative sykdommer.

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasøytisk preparat.
Prosessen ved angiogenese er utvikling av nye blodkar fra pre-eksisterende vaskulatur. Angiogenese er definert her å involvere: (i)
aktivering av endotel-celler; (ii) øket vaskulær permeabilitet; (iii) påfølgende oppløsning av basalmembran og ekstravasasjon av plasma-komponenter som fører til dannelse av en provisorisk fibringel ekstracellulær matriks; (iv) proliferasjon og mobilisering av endotel-celler; (v) reorganisering av mobiliserte endotel-celler for å danne funksjonelle kapillarer; (vi) kapillær løkkedannelse; og (vi) avsetning av basalmembran og rekruttering av perivaskulære celler til nydannede kar. Normal angiogenese er aktiv under vewekst fra embryonisk utvikling til moden alder og går deretter inn en relativt rolig periode i voksen alder. Normal angiogenese blir også aktivert under sårheling og på visse trinn av den reproduktive cyklus hos hunndyr. Uheldig eller patologisk angiogenese er forbundet med mange sykdomstilstander omfattende forskjellige retinopatier, ischemisk sykdom, aterosklerose,
kroniske inflammatoriske lidelser og kreft. Rollen til angiogenese i sykdomstilstander er beskrevet i for eksempel Fan et al, Trends in Pharmacol Sei. 16:54-66; Shawver et al, DDT Vol. 2, Nr. 2 Februar 1997; Folkmann,
1995, Nature Medicine 1:27-31.
I kreft er vekst av faste tumorer vist å være avhengig av angiogenese.
Progresjon av leukemier så vel som akkumulering av væske forbundet med ondartet ascites og pleurale lekkasjer involverer også pro-angiogene faktorer.
(Se Folkmann, J., J. Nati. Cancer Inst, 1990, 82, 4-6.) Følgelig er målsøking av pro-angiogene baner en strategi som er omfattende fulgt for å tilveiebringe nye terapeutiske midler på disse områder med stort, umettet medisinsk behov.
Sentral for prosessen av angiogenese er vaskulær endotel-vekstfaktor (VEGF) og dens reseptorer, betegnet vaskulær(e) endotel-vekstfaktor reseptor(er) (VEGFR). Rollene VEGF og VEGFR spiller for vaskularisering av faste tumorer, progresjon av hematopoetisk kreft og modulering av vaskulær permeabilitet har trukket stor interesse innen vitenskapelige miljøer. VEGF er et polypeptid som er assosiert med uheldig eller patologisk angiogenese (Pinedo, H.M. et al The Oncologist, Vol,5, Nr. 90001,1-2 april 2000). VEGFR er proteintyrosinkinaser (PTK) som katalyserer fosforylering av spesifikke tyrosinrester i proteiner som er involvert i regulering av cellevekst, -differensiering og -overlevelse. (A. F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401).
Tre PTK-reseptorer for VEGF er identifisert: VEGFR1 (Flt-1); VEGFR2 (Flk-1 og KD R) og VEGFR3 (Flt-4). Disse reseptorer er involvert i angiogenese og deltar i signaltransduksjon. (Mustonen, T. et al J. Cell Biol. 1995:129:895-898; Ferrara og Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nr. 90001, 3-10 april 2000).
Av spesiell interesse er VEGFR2, som er en transmembran reseptor PTK uttrykt primært i endotel-celler. Aktivering av VEGFR-2 av VEGF er et kritisk trinn i signaltranduksjonsbanen som initierer tumor-angiogenese. VEGF-ekspresjon kan være konstitutiv for tumorceller og kan også oppreguleres som respons på visse stimuli. Ett slikt stimulus er hypoksi, hvor VEGF-ekspresjon blir oppregulert i både tumor og assosiert vertsvev. VEGF-liganden aktiverer VEGFR2 ved å binde til dens ekstracellulære VEGF-bindingssete. Dette fører til reseptor-dimerisering av VEGFR og autofosforylering av tyrosinrester ved det intracellulære kinase-domene av VEGFR2. Kinasedomenet opererer for overføring av et fosfat fra ATP til tyrosinrestene, og tilveiebringer således bindingsseter for signaliseringsproteiner nedstrøms for VEGFR-2 som til slutt fører til angiogenese. (Ferrara og Davis-Smyth, Endocrine Reviews, 18(1):4-25, 1997; McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, Nr. 90001, 3-10 april 2000.)
Følgelig ville antagonisme av VEGFR2 kinasedomene blokkere fosforylering av tyrosinrester og tjene til å avbryte initiering av angiogenese. Spesifikt ville hemning ved ATP-bindingssetet av VEGFR2-kinasedomene forhindre binding av ATP og forhindre fosforylering av tyrosinrester. Slikt avbrudd av pro-angiogenese signaltransduksjonsbane assosiert med VEGFR2 skulle derfor hemme tumor-angiogenese og derved gi en kraftig behandling for kreft eller andre lidelser forbundet med uheldig angiogenese.
Foreliggende oppfinnere har oppdaget nye pyrimidinderivat-forbindelser som er inhibitorer av VEGFR-2 kinase-aktivitet. Slike pyrimidinderivater er anvendelige ved behandling av lidelser, omfattende kreft, forbundet med uheldig angiogenese.
KORT OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
I ett aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I):
eller et salt eller solvat derav:
hvor:
D er
Xi er hydrogen, CrC4alkyl eller C1-C4 hydroksyalkyl;
X2 er hydrogen, CrC4alkyl, eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;
X4 er hydrogen, Ci-C4alkyl, cyanometylen,
-(CH2)pC=CH2 eller -(CH2)PC=CH eller C3-C7 cykloalkyl;
p er 1, 2 eller 3;
W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;
Q1 er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2alkyl, CrC2alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy;
Q2 er A<1> eller A<2>;
Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Cfe er A<2> når Q2 er A<1>;
hvor
A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, C1-C3 halogenalkyl, -OR<1> og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor
Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller
Z er NR2 og m er 1 eller
Z er CH2NR<2> og m er 1;
Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og
Z<2> er Ci.C4alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;
R1 erCi-C4alkyl;
R<2>, R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, C3.C7 cykloalkyl, og -S(0)2R<5>;
R<5> er Ci_C4alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
I et andre aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (II):
eller et salt eller solvat derav:
hvor:
Xi er hydrogen, CrC4alkyl eller C1.C4 hydroksyalkyl;
X2 er hydrogen, CrC4alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;
X4 er hydrogen, Ci-C4alkyl, cyanometylen,
-(CH2)PC=CH2 eller -(CH2)PC=CH;
p er 1,2 eller 3;
W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;
Qi er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl. CrC2alkyl, CrC2alkoksy eller Ci-C2 halogenalkoksy;
Q2 er A<1> eller A<2>;
Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A<2> når Q2 er A<1>;
hvor
A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, Ci-C3 halogenalkyl, -OR<1> og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor
Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller
Z er NR2 og m er 1, eller
Z er CH2NR<2> og m er 1;
Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og
Z<2> er Ci-C4alkyl, NR3R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;
R1 erCi-C4alkyl;
R<2>, R3 og R4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci-C4alkyl, C3-C7 cykloalkyl og -S(0)2R5;
R<5> er Ci-C4alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
I et tredje aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (III):
eller et salt eller solvat derav:
hvor:
X, er hydrogen, Ci-C4alkyl eller Ci-C4hydroksyalkyl;
X2 er hydrogen, d-C4alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;
X4 er hydrogen, Ci-C4alkyl, cyanometylen,
-(CH2)PC=CH2 eller -(CH2)pCsCH;
p er 1, 2 eller 3;
W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;
Q1 er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2alkyl, Ci-C2alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy;
Q2 er A<1> eller A<2>;
Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A2 når Q2 er A<1>;
hvor
A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, C1-C3 halogenalkyl, -OR<1> og
A<2> er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor
Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller
Z er NR<2> og m er 1 eller
Z er CH2NR<2> og m er 1;
Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og
Z<2> er Ci.C4alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;
R1 erCi-C4alkyl;
R<2>, R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, Ci.C4alkyl, C3-C7 cykloalkyl og -S(0)2R5;
R<5> er Ci.C4alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
I et fjerde aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (IV):
eller et salt eller solvat derav:
hvor:
X1 er hydrogen, Ci-C4alkyl, eller Ci-C4 hydroksyalkyl;
X2 er hydrogen, CrC4alkyl. eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen;
X4 er hydrogen, Ci-C4alkyl, cyanometylen,
-(CH2)pC=CH2 eller -(CH2)PC=CH;
p er 1,2 eller 3;
W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano;
Q1 er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, Ci-C2alkyl, CrC2 alkoksy eller Ci-C2 halogenalkoksy;
Q2 er A<1> eller A<2>;
Q3 er A<1> når Q2 er A2 og Q3 er A2 når Q2 er A<1>;
hvor
A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, Ci-C3 halogenalkyl, -OR<1> og
A<2> er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor
Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller
Z er NR<2> og m er 1 eller
Z er CH2NR<2> og m er 1;
Z1 er S(0)2, S(O) eller C(O); og
Z<2> er C1.C4 alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylioksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy;
R<1> er C1-C4 alkyl;
R<2>, R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3.C7 cykloalkyl, -S(0)2R<5>;
R<5> er C1.C4 alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
I et femte aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes et farmasøytisk preparat omfattende: en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og én eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og tilsetningsmidler.
I et sjette aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer.
I et syvende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse med formel (I) eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i terapi.
I et åttende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en forbindelse ifølge krav 1 med formel:
eller salt eller solvat derav. Denne forbindelsen er for anvendelse i terapi.
I et niende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes anvendelse av en forbindelse ifølge krav 10, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en cancer.
I et tiende aspekt av foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en farmasøytisk sammensetning, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 10, og en eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmiddel og eksipienter.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Som anvendt her betyr betegnelsen "effektiv mengde" den mengde av et medikament eller farmasøytisk middel som vil fremkalle den biologiske eller medisinske respons av et vev, system, dyr eller menneske som ønskes, for eksempel, av en forsker eller kliniker. Videre betyr betegnelsen "terapeutisk effektiv mengde" hvilken som helst mengde som, sammenlignet med et tilsvarende individ som ikke har mottatt en slik mengde, resulterer i forbedret behandling, heling, forebygging eller forbedring av en sykdom, lidelse eller bivirkning eller en reduksjon i hastigheten av utviklingen av en sykdom eller lidelse. Betegnelsen omfatter også innenfor sitt omfang mengder effektive for å forbedre normal fysiologisk funksjon.
Som anvendt her angir betegnelsen "lavere" en gruppe som har mellom ett og seks karbonatomér.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon som har fra ett til tolv karbonatomér, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl. aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, nitro eller lavere perfluoralkyl, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. Eksempler på "alkyl" som anvendt her omfatter, men er ikke begrenset til, n-butyl, n-pentyl, isobutyl og isopropyl og lignende.
Som anvendt her angir betegnelsen "C1-C4 alkyl" en alkylgruppe som definert ovenfor, som inneholder minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér. Eksempler på "CrC4 alkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl.
På samme måte refererer betegnelsene "Ci.C2 alkyl" og "C1-C3 alkyl" til en alkylgruppe, som definert ovenfor, som inneholder henholdsvis minst 1 og maksimalt 2 og 3 karbonatomér. Eksempler på "CrC2 alkyl" og "C1-C3 alkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter metyl, etyl, n-propyl og isopropyl.
Som anvendt her refererer betegnelsene "halogen" til fluor (-F), klor (-CI), brom (-Br) eller jod (-I).
Som anvendt her angir betegnelsen "C1-C4 halogenalkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér substituert med minst ett halogen hvor halogen er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C1-C4 halogenalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl uavhengig substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom og jod.
På samme måte refererer betegnelsene "Ci-C2 halogenalkyl" og "C1.C3 halogenalkyl" til et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt henholdsvis 2 og 3, karbonatomér substituert med minst ett halogen, hvor halogen er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C1-C2 halogenalkyl" og "C1-C3 halogenalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl og isopropyl uavhengig substituert med ett eller flere halogenatomer, f.eks. fluor, klor, brom og jod.
Som anvendt her angir betegnelsen "hydroksy" gruppen -OH.
Som anvendt her angir betegnelsen "Ci-C4hydroksyalkyl" et lineært eller forgrenet hydrokarbon inneholdende minst 1 og maksimalt 4, karbonatomér substituert med minst én hydroksy, hvor hydroksy er som definert her. Eksempler på forgrenede eller lineære "C1-C4 hydroksyalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl og n-butyl uavhengig substituert med én eller flere hydroksygrupper.
Som anvendt her angir betegnelsen "C3-C7 cykloalkyl" en ikke-aromatisk cyklisk hydrokarbon-ring som har fra tre til syv karbonatomér, som eventuelt omfatter en CrC4 alkylen-linker gjennom hvilken den kan være tilknyttet. Eksempler på "C3-C7 cykloalkyl" grupper omfatter, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl.
Betegnelsen "heterocyklisk" eller betegnelsen "heterocyklyl" angir en tre til tolv-leddet ikke-aromatisk ring som er umettet eller som har én eller flere grader av umetning inneholdende én eller flere heteroatom-substitusjoner valgt fra S, SO, S02, O eller N, eventuelt substituert med substituenter valgt fra gruppen bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, hydroksy, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl, aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, nitro, cyano, halogen eller lavere perfluoralkyl, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. En slik ring kan eventuelt være kondensen" til én eller flere av andre "heterocykliske" ring(er) eller cykloalkylring(er). Eksempler på "heterocyklisk gruppe" omfatter, men er ikke begrenset til, tetrahydrofuran, pyran, 1,4-dioksan, 1,3-dioksan, piperidin, pyrrolidin, morfolin, tetrahydrotiopyran, tetrahydrotiofen og lignende.
Betegnelsen "heteroaryl" angir en monocyklisk fem- til syv-leddet aromatisk ring eller et kondensert bicyklisk aromatisk ringsystem omfattende to slike monocykliske fem- til syv-leddede aromatiske ringer. Disse heteroarylringer inneholder ett eller flere nitrogen-, svovel- og/eller oksygen-heteroatomer, hvor N-oksyder og svovel-oksyder og -dioksyder er tillatte heteroatom-substitusjoner og kan være eventuelt substituert med opptil tre medlemmer valgt fra en gruppe bestående av lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkylsulfanyl, lavere alkylsulfenyl, lavere alkylsulfonyl, okso, hydroksy, merkapto, amino eventuelt substituert med alkyl, karboksy, tetrazolyl, karbamoyl eventuelt substituert med alkyl, aminosulfonyl eventuelt substituert med alkyl, acyl, aroyl, heteroaroyl, acyloksy, aroyloksy, heteroaroyloksy, alkoksykarbonyl, nitro, cyano, halogen, lavere perfluoralkyl, heteroaryl eller a ry I, idet multiple grader av substitusjon er tillatt. Eksempler på "heteroaryl" grupper anvendt her omfatter furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, tiazol, oksazol, isoksazol, oksadiazol, tiadiazol, isotiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, kinolin, isokinolin, benzofuran, benzotiofen, indol, indazol og substituerte versjoner derav.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkoksy" gruppen RaO-, hvor Ra er alkyl som definert ovenfor og betegnelsen "C1.C2 alkoksy" angir gruppen RaO-, hvor Ra er C1.C2 alkyl som definert ovenfor.
Som anvendt her angir betegnelsen "halogenalkoksy" gruppen RaO-, hvor Ra er halogenalkyl som definert ovenfor og betegnelsen "C1-C2 halogenalkoksy" angir gruppen RaO-, hvor Ra er C1-C2 halogenlkyl som definert ovenfor.
Som anvendt her angir betegnelsen "okso" gruppen =0
Som anvendt her angir betegnelsen "merkapto" gruppen -SH.
Som anvendt her angir betegnelsen "karboksy" gruppen -COOH. Som anvendt her angir betegnelsen "cyano" gruppen -CN.
Som anvendt her angir betegnelsen "cyanoalkyl" gruppen -RaCN hvor Ra er C1-C3 alkylen som definert ovenfor. Eksempler på "cyanoalkyl" grupper anvendelige ved foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, cyanometyl, cyanoetyl og cyanopropyl.
Som anvendt her angir betegnelsen "karbamoyl" gruppen -C(0)NH2. Som anvendt her skal betegnelsen "sulfanyl" referere til gruppen -S-.
Som anvendt her skal betegnelsen "sulfenyl" referere til gruppen -S(0)-Som anvendt her skal betegnelsen "sulfonyl" referere til gruppen
-S(0)2- eller -S02- eller -S(02).
Som anvendt her angir betegnelsen "acyl" gruppen RaC(0)-, hvor Ra er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl som definert her.
Som anvendt her angir betegnelsen "alkoksykarbonyl" gruppen RaOC(0)-, hvor Ra er alkyl som definert her.
Som anvendt her angir betegnelsen "acyloksy" gruppen RaC(0)0-, hvor Ra er alkyl, cykloalkyl eller heterocyklyl som definert her.
Som anvendt her betyr betegnelsen "eventuelt" at den (de) deretter beskrevne hendelse(r) kan forekomme eller ikke og omfatter både hendelse(r), som forekommer og hendelser som ikke forekommer.
Som anvendt her angir betegnelsen "fysiologisk funksjonelt derivat" hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt derivat av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, for eksempel en ester eller et amid, som ved administrering til et pattedyr kan gi (direkte eller indirekte) en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse eller en aktiv metabolitt derav. Slike derivater er klare for fagfolk på området, uten unødvendig eksperimentering og med referanse til beskrivelsen i Burger's Medicinal C he mist ry and Drug Discovery, 5. Ed., Vol 1: Principles and Practice, som er inntatt herved referanse i den grad den beskriver fysiologisk funksjonelle derivater.
Som anvendt her angir betegnelsen "solvat" et kompleks med variabel støkiometri dannet med et oppløst stoff (ved foreliggende oppfinnelse, en forbindelse med formel (I), (II), (III) eller (IV) eller et salt eller fysiologisk funksjonelt derivat derav) og et løsningsmiddel. Slike løsningsmidler for formålet ved foreliggende oppfinnelse kan ikke gripe inn i den biologiske aktiviteten til det oppløste stoffet. Eksempler på egnede løsningsmidler omfatter, men er ikke begrenset til, vann, metanol, etanol og eddiksyre. Fortrinnsvis er det anvendte løsningsmidlet et farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel. Eksempler på egnede farmasøytisk akseptable løsningsmidler omfatter vann, etanol og eddiksyre. Mest foretrukket er det anvendte løsningsmidlet vann.
Forbindelsene med formlene (I), (II), (III) eller (IV) kan ha evnen til å krystallisere i mer enn én form, en karakteristikk som er kjent som polymorfisme og det skal forstås at slike polymorfe former ("polymorfer") er innenfor omfanget av formlene (I), (II), (III) og (IV). Polymorfisme kan generelt forekomme som en respons på endringer i temperatur eller trykk eller begge og kan også resultere fra variasjoner i krystalliseringsprosessen. Polymorfer kan skilles ved forskjellige fysiske karakteristika kjent på området så som røntgendiffraksjons-mønstere, oppløselighet og smeltepunkt.
Som anvendt her angir betegnelsen "substituert" substitusjon med den angitte substituent eller substituenter, idet multiple grader av substitusjon er tillatt hvis ikke annet er angitt.
Visse av forbindelsene beskrevet her kan inneholde ett eller flere chirale atomer eller kan på annen måte være i stand til å eksistere som to enantiomerer. Følgelig omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandinger av enantiomerer så vel som rensede enantiomerer eller enantiomert anrikede blandinger. Også omfattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formel (I), (II), (III) og (IV) ovenfor så vel som hvilke som helst helt eller delvis ekvilibrerte blandinger derav. Foreliggende oppfinnelse dekker også de individuelle isomerer av forbindelsene representert ved formlene ovenfor som blandinger av isomerer derav hvor ett eller flere chirale sentere er invertert.
Det er også sett at forbindelsene med formel (I), (II), (III) eller (IV) kan danne tautomerer. Det skal forstås at alle tautomerer og blandinger av tautomerer av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, mer spesifikt, forbindelsene med formel (III) omfattes av omfanget av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, omfattende forbindelsene med formel (III).
Det skal forstås at de følgende utførelsesformer refererer til forbindelser innenfor omfanget av alle med formel (I), formel (II), formel (III) og formel (IV) som definert ovenfor bortsett fra som spesifikt begrenset av definisjonen av hver formel eller spesifikt begrenset på annen måte. Det skal også forstås at utførelsesformene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet her, omfattende anvendelser og preparater, gjelder for alle med formel (I), (II), (IH) og (IV).
I én utførelsesform er D:
I en annen utførelsesform er D: I en ytterligere utførelsesform er D
Det skal forstås at D er bundet til det angitte nitrogen i formel (I) gjennom bindingen av D som har en ufylt valens og er angitt ved" \". Den passende binding er videre illustrert i Formlene (II), (III) eller (IV) og i arbeidseksemplene angitt nedenfor.
I én utførelsesform er Xi hydrogen eller C1-4 alkyl. I en foretrukket utførelsesform er Xi metyl eller etyl. I en mer foretrukket utførelsesform er Xi metyl.
I én utførelsesform er X2 hydrogen eller C1-4 alkyl. I en foretrukket utførelsesform er X2 hydrogen eller metyl. I en mer foretrukket utførelsesform er X2 hydrogen. I en annen foretrukket utførelsesform er X2 metyl.
I en foretrukket utførelsesform er X3 hydrogen.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre en forbindelse ifølge krav 1, hvor D er
og Xi er metyl; X2 er metyl; X3 er hydrogen; og X4er metyl; W er C-H; Qi er hydrogen, klor, metyl eller metoksy; Q2 er A<1> og Q3 er A<2>, hvor A<1> er hydrogen, metyl eller klor og A<2> er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 0 eller 1 eller Z er CH2NR<2> og m er 0 eller 1; Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1.C4 alkyl
eller NR3R<4> og hvor R<2>, R3 og R<4> hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller C1.C4 alkyl.
Det er videre beskrevet forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: A/<2->[5-(e<y>tlsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-A/<4->metyl-A/<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; 3-({5-fluor-4-[me<y>tl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-W-metylbenzensulfonamid; S-fluor-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-ylJ-^S-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; 3- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-/\/- isopropyl-benzensulfonamid; S-fluor-A^-tS-tisopropylsulfonyO^-metoksyfenyll-A^-metyl-A^-tS-metyl-IH-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; N-[5-({5-fluoM-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-metyl-fenyl]metansulfonamid; S-fluor-A^-metyl-Zv^S-metyMH-indazol^ pyrimidindiamin; A/^S-etyMH-indazol-e-yO-S-fluorV-metyl^ 2,4-pyrimidindiamin; 4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzen-sulfonamid; N<4->etyl-5-fluor-N<2->[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-N<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; [4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-A/-metylmetansulfonamid; 5- fluor-A/2-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/4-metyl-A/4-(3-metyl-1H-indazol-6- yl)-2,4-pyrimidindiamin; 3- ({5-fluoM-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-benzamid; 4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-metoksy-benzensulfonamid; N2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-tria 2,4-diamintrifluoracetat; N2-metyl-N2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N4-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fen triazin-2,4-diamin; Af-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-m^ 1,3,5-triazin-2,4-diamin; A/-[2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3)5-triazin-2-yl}amino)-fenyl]metansulfonamid; /v*-metyl-/v*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/^ 2,4-diamin; /V-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fe acetamid; 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid; A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyf^ pyrimidindiamin; /v4-metyl-/v4-(3-metyMWndazol-6-yl)-/^^ pyrimidin-diamin; A/HSOpropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrim idinyljam ino)benzen-sulf onam id; A/-cyklopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; /v^etyl-^-^fetylsulfonyO^-meto^^ pyrimidindiamin; A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]metan-sulfonamid; A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/v4-metyl-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; /v?-{4-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; ^-[S-tisobutylsulfonylJ^-metoksyfenylj-A^-CS-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidin-diamin; A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid; A/-[3-({4-[etyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid; /\^-(2-metoksy-5-{[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]sulfonyl}fenyl)-A/*-(3-mety^ indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1/+indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid; /v*-[5-(isopropylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-^^ yl)-2,4-pyrimidindiamin; A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-isopropyl-/v4-(3-metyl-1H-inda 2,4-pyrimidindiamin; /v4-(1H-indazol-6-yl)-/v4-metyl-/v2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fe pyrimidindiamin; ^-(I.S-dimetyl-IH-indazol-e-ylJ-A^-metyl-A^-fS-KmetylsulfonylJmetylJfenyl}-2,4-pyrimidindiamin; /v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-/v4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; A/4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-metyl-2,4-pyrimidindiamin; 1 -[4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-1-propanon;
4-metoksy-/V-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]benzensulfonamid;
4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;
[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]-acetonitril;
[{2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyanilino]-4-pyrimidinyl}(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-acetonitril;
[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)-amino]-acetonitril;
4-metoksy-/V-me<y>tl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;
4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)ben 3-metoksy-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino^ benzen-sulfonamid;
/v^etynyl-^-^-metyl-l H-indazol-e-yO-A^-IS-UmetylsulfonyOmetyllfenyl}^^-pyrimidindiamin;
3- ({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-propynyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
4- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;
/v^metyl-A/^S-metyMZ+indazol-e-yl)-^ pyrimidindiamin;
4-metoksy-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid;
A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid; A^-K-tetylsulfonyOfenyll-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin;
A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino) benzyl]-etan-sulfonamid;
N-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinly}amino)benzyl]-metan-sulfonamid;
2-klor-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- klor-4-({4-[metyl(3-metyl-1/+indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
4- klor-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
3- metyl-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyr^ benzen-sulfonamid;
4- metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}am benzen-sulfonamid;
/v<4->metyl-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A^-[3-(metylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin;
/\^-[2-fluor-5-(metylsulfonyl)fenyl]-A/<4->metyl-A/<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
A^-[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-/v<4->metyl-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
5- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metyl-benzensulfonamid;
3- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- [4-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-fenylj-etansulfonamid;
/v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-/v2-{4-[(metylsulfonyl) metyl]fenyl}pyrimidin-2,4-diamin;
3- ({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;
3-({4-[(1,2-dimetyl-1/+benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;
3-({4-[(2-benzyl-1-metyl-1H-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}am ino)-benzensulf onam id;
3-({4-[(2-etyl-3-metyl-2/-/-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzen-sulfonamid;
3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid;
3-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1)3,5-triazin-2-yl}amino)-benzensulfonamid; og
5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid;
eller et salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
Typisk er saltene ifølge foreliggende oppfinnelse farmasøytisk akseptable salter. Salter omfattet innen betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" refererer til ikke-toksiske salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan omfatte syreaddisjonssalter avledet fra et nitrogen på en substituent i forbindelsen med formel (I). Representative salter omfatter de følgende salter: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalsium-edetat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, estolat, esylat, fumarat, gluceptat, glukonat, glutamat, glykollylarsanilat, heksylresorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, jodid, isetionat, laktat, laktobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, monokalium-maleat, mucat, napsylat, nitrat, N-metylglukamin, oksalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalakturonat, kalium, salicylat, natrium, stearat, subacetat, succinat, tannat, tartrat, teoclat, tosylat, trietjodid, trimetylammonium og valerat. Andre salter, som ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og disse utgjør et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse.
Mens det er mulig at, for anvendelse i terapi, terapeutisk effektive mengder av en forbindelse med formel (I), så vel som salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan administreres som det rå kjemikalium, er det mulig å presentere den aktive bestanddel som et farmasøytisk preparat.
Farmasøytiske preparater kan presenteres i enhetsdoseformer inneholdende en forutbestemt mengde av aktiv bestanddel pr. enhetsdose. En slik enhet kan inneholde for eksempel 0,5 mg til 1 g, fortrinnsvis 1 mg til 700 mg, av en forbindelse med formel (I) avhengig av lidelsen som behandles, administreringsveien og alderen, vekten og tilstanden til pasienten. Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en daglig dose eller subdose, som angitt ovenfor eller en passende fraksjon derav, av en aktiv bestanddel. Videre kan slike farmasøytiske preparater fremstilles ved hvilken som helst av metodene velkjent innen farmasien.
Farmasøytiske preparater kan tilpasses for administrering ved hvilken som helst passende rute, for eksempel ved oral (omfattende buckal eller sublingual), rektal, nasal, topisk (omfattende buckal, sublingual eller transdermal), vaginal eller parenteral (omfattende subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intradermal) rute. Slike preparater kan fremstilles ved hvilken som helst metode kjent på området farmasi, for eksempel ved å bringe i kontakt den aktive bestanddel med bæreren(e) eller tilsetningsmidlet (midlene).
Farmasøytiske preparater tilpasset for oral administrering kan presenteres som adskilte enheter så som kapsler eller tabletter; pulvere eller granuler; løsninger eller suspensjoner i vandige eller ikke-vandige væsker;
spiselige skum eller kremer; eller olje-i-vann flytende emulsjoner eller vann-i-olje flytende emulsjoner.
For eksempel for oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan den aktive medikamentkomponent kombineres med en oral, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabel inert bærer så som etanol, glycerol, vann og lignende. Pulvere blir fremstilt ved å pulverisere forbindelsen til en egnet fin størrelse og blande med en tilsvarende pulverisert farmasøytisk bærer så som et spiselig karbohydrat, som for eksempel stivelse eller mannitol. Smaksmiddel, konserveringsmiddel, dispergerings- og farge-middel kan også
. være til stede.
Kapsler blir fremstilt ved fremstilling av en pulverblanding som beskrevet ovenfor og fylling av dannede gelatinkapsler. Glidemidler og smøremidler så som kolloidal silika, talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat eller fast polyetylenglykol kan tilsettes til pulverblandingen før fyllingsoperasjonen. Et desintegrerings- eller solubiliseringsmiddel så som agar-agar, kalsiumkarbonat eller natrium karbonat kan også være tilsatt for å forbedre tilgjengeligheten av medikamentet når kapselen blir inntatt.
Videre, når ønsket eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler og fargemidler også innføres i blandingen. Egnede bindemidler omfatter stivelse, gelatin, naturlige sukkere så som glukose eller beta-laktose, mais-søtningsmidler, naturlige og syntetiske gummier så som akasie, tragant eller natriumalginat, karboksymetylcellulose, polyetylenglykol, vokser og lignende. Smøremidler anvendt i disse doseformer omfatter natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer omfatter, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende. Tabletter blir formulert, for eksempel ved fremstilling av en pulverblanding, granulering eller støting, tilsetning av et smøremiddel og desintegrant og pressing til tabletter. En pulver-blanding blir fremstilt ved blanding av forbindelsen, hensiktsmessig pulverisert, med et fortynningsmiddel eller base som beskrevet ovenfor og eventuelt, med et bindemiddel så som karboksymetylcellulose, aliginat, gelatin eller polyvinylpyrrolidon, en løsningsretardant så som paraffin, en resorpsjonsakselerator så som et kvaternært salt og/eller et absorpsjonsmiddel så som bentonitt, kaolin eller dikalsiumfosfat. Pulverblandingen kan granuleres ved tukting med et bindemiddel så som sirup, stivelsespasta, acadia-slim eller løsninger av cellulosiske eller polymere materialer og pressing gjennom en sikt. Som et alternativ til granulering kan pulverblandingen kjøres gjennom en tablettmaskin og resultatet er uperfekt dannede biter brukket opp til granuler. Granulene kan smøres for å forhindre klebing til tablettformende stanser ved hjelp av tilsetning av stearinsyre, et stearat-salt, talk eller mineralolje. Den smurte blandingen blir deretter presset til tabletter. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også kombineres med en frittstrømmende inert bærer og presses til tabletter direkte uten å gjennomgå granulerings- eller støtings-trinn. Et klart eller opakt beskyttende belegg bestående av et lukkende belegg av skjellakk, et belegg av sukker eller polymert materiale og et polerende belegg av voks kan gis. Fargestoffer kan tilsettes til disse belegg for å skille forskjellige enhetsdoser.
Orale fluider så som løsning, siruper og eliksirer kan fremstilles i doseenhetsform slik at en gitt mengde inneholder en forutbestemt mengde av forbindelsen. Siruper kan fremstilles ved oppløsning av forbindelsen i en hensiktsmessig smakstilsatt vandig løsning, mens eliksirer blir fremstilt ved anvendelse av en ikke-toksisk alkoholisk konstituent. Suspensjoner kan formuleres ved å dispergere forbindelsen i en ikke-toksisk konstituent. Solubiliseringsmidler og emulgeringsmidler så som etoksylerte isostearylalkoholer og polyoksy-etylen-sorbitoletere, konserveringsmidler, smaks-additiver så som peppermynteolje eller naturlige søtningsmidler eller sakkarin eller andre kunstige søtningsmidler og lignende kan også tilsettes.
Når det passer kan doseenhetspreparater for oral administrering være mikroinnkapslet. Preparatet kan også fremstilles for å forlenge eller forsinke frigjøringen, som for eksempel ved belegging eller innstøping av partikkelformig materiale i polymerer, voks eller lignende.
Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav kan også administreres i form av liposom-leveringssystemer, så som små unilamellære vesikler, stor unilamellære vesikler og multilamellære vesikler. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider, så som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.
Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav kan også leveres ved anvendelse av monoklonale antistoffer som individuelle bærere til hvilke forbindelse-molekyler blir koblet. Forbindelsene kan også kobles med oppløselige polymerer som målrettbare medikamentbærere. Slike polymerer kan omfatte polyvinylpyrrolidon, pyran-kopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamid-fenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol eller polyetylenoksydepolylysin substituert med palmitoyl-rester. Videre kan forbindelsene kobles til en klasse av bionedbrytbare polymerer anvendelige for å oppnå kontrollert frigjøring av et medikament, for eksempel polymelkesyre, polepsilon kaprolakton, polyhydroksy-smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryssbundede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.
Farmasøytiske preparater tilpasset for transdermal administrering kan presenteres som adskilte plastere ment for å forbli i intim kontakt med huden til mottageren i en forlenget tidsperiode. For eksempel kan den aktive bestanddel leveres fra plasteret ved iontoforese som generelt beskrevet i Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering kan formuleres som salver, kremer, suspensjoner, losjoner, pulvere, løsninger, pastaer, geler, spray-preparater, aerosol-preparater eller oljer.
For behandlinger av øyet eller annet ytre vev, for eksempel munn og hud, blir preparatene fortrinnsvis påført som en topisk salve eller krem. Når formulert i en salve, kan den aktive bestanddel anvendes med enten en paraffinisk eller en vann-blandbar salvebase. Alternativt kan den aktive bestanddel formuleres i en krem med en olje-i-vann krembase eller en vann-i-olje base.
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering til øyet omfatter øyedråper hvor den aktive bestanddel blir oppløst eller suspendert i en egnet bærer, spesielt et vandig løsningsmiddel.
Farmasøytiske preparater tilpasset for topisk administrering i munnen omfatter sugetabletter, pastiller og munnvann.
Farmasøytiske preparater tilpasset for rektal administrering kan presenteres som suppositorier eller som klystér.
Farmasøytiske preparater tilpasset for nasal administrering hvor bæreren er et fast stoff omfatter et grovt pulver som har en partikkelstørrelse for eksempel i området 20 til 500 mikron som blir administrert på samme måte som snus blir tatt, dvs. ved rask inhalering gjennom nasal-passasjen fra en beholder av pulveret holdt nær opptil nesen. Egnede preparater hvor bæreren er en væske, for administrering som nasalspray eller som nesedråper, omfatter vandige eller oljeaktige løsninger av den aktive bestanddel.
Farmasøytiske preparater tilpasset for administrering ved inhalering omfatter fine partikkel-støv eller -tåker, som kan dannes ved hjelp av forskjellige typer av oppmålt dose aerosol-preparater, forstøvere eller insufflatorer under trykk.
Farmasøytiske preparater tilpasset for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spraypreparater.
Farmasøytiske preparater tilpasset for parenteral administrering omfatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsløsninger som kan inneholde antioksydasjonsmidler, buffere, bakteriostatiske midler og oppløste stoffer som gjør preparatet isotonisk med blodet til den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan omfatte suspenderingsmidler og fortykningsmidler. Preparatene kan presenteres i enhetsdose- eller multidose-beholdere, for eksempel forseglede ampuller og medisinglass og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bærer, for eksempel vann for injeksjoner, umiddelbart før anvendelse. Ekstemporane injeksjonsløsninger og suspensjoner kan fremstilles fra sterile pulvere, granuler og tabletter.
Det skal forstås at i tillegg til bestanddelene spesielt nevnt ovenfor, kan preparatene omfatte andre midler konvensjonelle på området som er aktuelle for typen av aktuelt preparat, for eksempel kan de egnet for oral administrering omfatte smaksmidler.
En terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse vil avhenge av flere faktorer omfattende for eksempel alderen og vekten av dyret, den nøyaktige lidelse som krever behandling og dens alvorlighetsgrad, typen av preparatet og administreringsveien og vil til slutt avgjøres av behandlende lege eller veterinær. Imidlertid vil en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) for behandling av neoplastisk vekst, for eksempel kolon- eller bryst-karsinom, generelt være i området 0,1 til 100 mg/kg kroppsvekt av mottageren (pattedyr) pr. dag og mer vanlig i området 1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Således, for et 70 kg voksent pattedyr vil den aktuelle mengde pr. dag vanligvis være fra 70 til 700 mg og denne mengden kan gis i en enkel dose pr. dag eller mer vanlig i et antall (så som to, tre, fire, fem eller seks) underdoser pr. dag slik at den totale daglige dose blir den samme. En effektiv mengde av et salt eller solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav, kan bestemmes som en andel av den effektive mengde av forbindelsen med formel (I) per se. Det er antatt at lignende doser ville være passende for behandling av de andre tilstander referert til ovenfor.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og deres salter og solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske midler for behandling av ovennevnte lidelser. Spesielt ved anti-kreft-terapi er kombinasjon med andre kjemoterapeutiske, hormonelle eller antistoff-midler forutsett så vel som kombinasjon med kirurgisk terapi og radioterapi. Kombinasjonsterapier omfatter således administrering av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og anvendelse av minst én annen kreft-behandlingsmetode. Kombinasjonsterapier kan også omfatte administrering av minst én forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og minst ett annet farmasøytisk aktivt middel, fortrinnsvis et anti-neoplastisk middel. Forbindelsen(e) med formel (I) og det (de) andre farmasøytisk aktive middel (midler) kan administreres sammen eller separat og, når administrert separat kan dette skje samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge. Mengdene av forbindelsen(e) med formel (I) og det (de) andre farmasøytisk aktive middel (midler) og de relative tidspunkter for administrering vil velges for å oppnå den ønskede kombinerte terapeutiske effekt.
Forbindelsene med Formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav og minst én ytterligere kreftbehandlingsterapi kan anvendes i kombinasjon samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst terapeutisk egnet kombinasjon med slike andre anti-kreftterapier. I én utførelsesform er den andre anti-kreftterapi minst én ytterligere kjemoterapeutisk terapi omfattende administrering av minst ett anti-neoplastisk middel. Administrering av en forbindelse med formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav i kombinasjon med andre anti-neoplastiske midler kan være en kombinasjon i henhold til oppfinnelsen ved administrering samtidig i (1) et enkelt farmasøytisk preparat omfattende begge forbindelser eller (2) separate farmasøytiske preparater som hver omfatter én av forbindelsene. Alternativt kan kombinasjonen administreres separat på en sekvensiell måte hvor ett anti-neoplastisk middel blir administrert først og det andre etterpå eller vice versa. Slik sekvensiell administrering kan være nær i tid eller fjern i tid.
Anti-neoplastiske midler kan fremkalle anti-neoplastiske effekter på en celle-cyklus spesifikk måte, dvs. er fase-spesifikke og virker ved en spesifikk fase av cellecyklusen eller binder DNA og virker på en ikke-celle-cyklus spesifikk måte, dvs. er ikke cellecyklus-spesifikke og opererer ved andre mekanismer.
Anti-neoplastiske midler anvendelige i kombinasjon med forbindelsene og salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav med formel I omfatter de følgende: (1) cellecyklus-spesifikke anti-neoplastiske midler omfattende, men ikke begrenset til, diterpenoider så som paclitaxel og dens analog docetaxel; vinca-alkaloider så som vinblastin, vincristin, vindesin og vinorelbin; epipodofyllotoksiner så som etoposid og teniposid; fluorpyrimidiner så som 5-fluoruracil og fluordeoksyuridin; antimetabolitter så som allopurinol, fludurabin, methotrexat, cladrabin, cytarabin, merkaptopurin og tioguanin; og camptotheciner så som 9-amino-camptothecin, irinotecan, CPT-11 og de forskjellige optiske former av 7-(4-metylpiperazino-metylen)-10,11 -etylendioksy-20-camptothecin; (2) cytotoksiske kjemoterapeutiske midler omfattende, men ikke begrenset til, alkyleringsmidler så som melphalan, chlorambucil, cyklofosfamid, mechlorethamin, heksametylmelamin, busulfan, carmustin, lomustin og dakarbazin; anti-tumor-antibiotika så som doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, dacttinomycin og mithramycin; og platina-koordinasjonskomplekser så som cisplatin, karboplatin og oxaliplatin; og (3) andre kjemoterapeutiske midler omfattende, men ikke begrenset til, anti-østrogener så som tamoxifen, toremifen, raloxifen, droloxifen og jodxyfen; progøstrogener så som megestrol-acetat; aromatase-inhibitorer så som anastrozol, letrazol, vorazol og exemestan; antiandrogener så som flutamid, nilutamid, bicalutamid og cyproteron-acetat; LHRH-agonister og antagagonister så som goserelin-acetat og luprolid, testosteron-5a-dihydroreduktase-inhibitorer så som finasterid; metalloproteinase-inhibitorer så som marimastat; antiprogestogener; urokinase-plasminogen aktivator reseptor-funksjons-inhibitorer; cyklooksygenase type 2- (COX-2) inhibitorer så som celecoxib; andre angiogene hemmende midler så som VEGFR-inhibitorer forskjellig fra de beskrevet her og TIE-2-inhibitorer; vekstfaktor-funksjon-inhibitorer så som inhibitorer av funksjonene av hepatocytt vekstfaktor; erb-B2, erb-B4, epidermal vekstfaktor-reseptor (EGFr), blodplate-avledet vekstfaktor-reseptor (PDGFr), vaskulær endotel-vekstfaktor-reseptor (VEGFR) forskjellig fra de beskrevet ved foreliggende oppfinnelse og TIE-2; og andre tyrosinkinase-inhibitorer så som cyklin-avhengige inhibitorer så som CDK2- og CDK4-inhibitorer.
Forbindelsene med formel (I) og salter, solvater og fysiologisk funksjonelle derivater derav, er antatt å ha anticancer-aktivitet som et resultat av hemning av proteinkinase VEGFR2 og dens effekt på valgte cellelinjer hvis vekst er avhengig av VEGFR2 proteinkinase-aktivitet.
Den uheldige VEGFR2-aktivitet referert til her er hvilken som helst VEGFR2-aktivitet som avviker fra den normale VEGFR2-aktivitet forventet hos et spesielt pattedyr. Uheldig VEGFR2-aktivitet kan være i form av for eksempel en unormal økning i aktivitet eller et avvik i timing og eller kontroll av VEGFR2-aktivitet. Slik uheldig aktivitet kan da være resultat av for eksempel overekspresjon eller mutasjon av proteinkinase eller ligand som fører til uheldig eller ukontrollert aktivering av reseptoren. Videre skal det også forstås at uønsket VEG F R2-akt i vitet kan stamme fra en unormal kilde, så som ondartet sykdom. Dvs. nivået av VEGFR2-aktivitet må ikke være unormalt for å betraktes som uheldig, heller stammer aktiviteten fra en unormal kilde. På tilsvarende måte er uheldig angiogenese referert til her, hvilken som helst angiogen aktivitet som avviker fra den normale angiogene aktivitet forventet i et spesielt pattedyr-individ. Uheldig angiogenese kan være i form av for eksempel en unormal økning i aktivitet eller et avvik i timing og eller kontroll av angiogen aktivitet. Slik uheldig aktivitet kan da være resultat av for eksempel overekspresjon eller mutasjon av en proteinkinase eller ligand som fører til uheldig eller ukontrollert aktivering av angiogenese. Videre skal det også forstås at uønsket angiogen aktivitet kan stamme fra en unormal kilde, så som en ondartet sykdom. Dvs. nivået av angiogen aktivitet må ikke være unormalt for å betraktes uheldig, heller stammer aktiviteten fra en unormal kilde.
Spesielt kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også anvendes ved behandling av visse former for kreft. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes for å gi additive eller synergistiske effekter med visse eksisterende kreft-kjemoterapier og stråling og/eller anvendes for å gjenopprette effektivitet av visse eksisterende kreft-kjemoterapier og stråling.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan om ønskelig anvendes ved behandling av én eller flere sykdommer som rammer pattedyr som er karakterisert ved cellulær proliferasjon innen området lidelser forbundet med neo-vaskularisering og/eller vaskulær permeabilitet omfattende blodkar-proliferative lidelser omfattende artritt og restenose; fibrotiske lidelser omfattende hepatisk cirrhose og aterosklerose; mesangialcelle proliferative lidelser omfattende glomerulonefritt, diabetisk nefropati, ondartet nefrosklerose, trombotisk mikroangiopati syndromer, proliferative retinopatier, organtransplantat-awisning og glomerulopatier; og metabolske lidelser omfattende psoriasis, diabetes mellitus, kronisk sårheling, inflammasjon og neurodegenerative sykdommer.
Pattedyret som krever behandling med en forbindelse ifølge
foreliggende oppfinnelse er typisk et menneske.
Forbindelsene med Formel (I) eller salter, solvater eller fysiologisk funksjonelle derivater derav og midlet for å hemme vekstfaktor-reseptorfunksjon kan anvendes i kombinasjon samtidig eller sekvensielt i hvilken som helst terapeutisk passende kombinasjon. Kombinasjonen kan anvendes ved administrering samtidig i (1) et enkelt farmasøytisk preparat omfattende begge forbindelser eller (2) separate farmasøytiske preparater hver omfattende én av forbindelsene. Alternativt kan kombinasjonen administreres separat på en sekvensiell måte hvor én blir administrert først og den andre etterpå eller vice versa. Slik sekvensiell administrering kan være nær i tid eller fjern i tid.
Uheldig angiogen aktivitet som kan behandles kan omfatte uheldig VEGFR1-, VEGFR2-, VEGFR3- eller TIE-2-aktivitet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en rekke metoder, omfattende standard kjemi. Hvilken som helst tidligere definert variabel vil fortsette å ha den tidligere definerte betydning hvis ikke annet er angitt. Illustrative generelle syntese-metoder er angitt nedenfor og deretter blir spesifikke forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilt i arbeidseksemplene.
Forbindelser med den generelle formel (I), (II), (III) og (IV) kan fremstilles ved metoder kjent på området organisk syntese som angitt til dels av de følgende synteseskjemaer. Generelt er de følgende skjemaer illustrert ved anvendelse av forbindelser med formel (II), men det er kjent at slike skjemaer lett kan tilpasses av fagfolk for å fremstille forbindelser med formel (I), omfattende forbindelser med formel (III) og (IV). Det vil også innsees at i alle skjemaene beskrevet nedenfor, blir beskyttelsesgrupper for sensitive eller reaktive grupper anvendt når nødvendig i henhold til generelle prinsipper innen kjemi. Beskyttelsesgrupper blir manipulert i henhold til standardmetoder innen organisk syntese (T. W. Greene og P. G. M. Wuts
(1991) Protectina Groups in Oraanic Svnthesis. John Wiley & Sons). Disse grupper fjernes på et hensiktsmessig stadium av forbindelsesyntesen ved anvendelse av metoder som lett er klare for fagfolk på området. Seleksjon av prosesser så vel som reaksjonsbetingelsene og rekkefølgen for deres utførelse skal være i overensstemmelse med fremstilling av forbindelser med formel (I). Fagfolk på området vil forstå hvis et stereosenter eksisterer i forbindelser med formel (I). Følgelig omfatter foreliggende oppfinnelse både mulige stereoisomerer og omfatter ikke bare racemiske forbindelser, men også de individuelle enantiomerer. Når en forbindelse er ønsket som en enkel enantiomer kan den oppnås ved stereospesifikk syntese eller ved spaltning av sluttproduktet eller hvilket som helst hensiktsmessig mellomprodukt. Spaltning av sluttproduktet, et mellomprodukt eller et utgangsmateriale kan utføres ved hvilken som helst egnet metode kjent på området. Se for eksempel Stereochemistrv of Oraanic Compounds av E. L. Eliel, S. H. Wilen og L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).
Forbindelser med formel (II), hvor W er C-H, kan fremstilles i henhold til syntese-sekvensen vist i Skjema 1 og videre detaljert angitt i den følgende eksempel-delen. Typisk gjennomgår 2,4-diklorpyrimidin (1) en fortrengningsreaksjon ved C4 med en passende aminoindazol (A) for å gi 2-klor-4-arylaminopyrimidin-derivat (B). For forbindelser med formel (II), hvor X4 er hydrogen, blir en ytterligere fortrengning ved C2 utført med et passende a ry lam in (C) for å gi forbindelsen med formel (II), hvor X4 er hydrogen. Alternativt, for forbindelser med formel (II), hvor X4 ikke er hydrogen, blir klorpyrimidin B behandlet med di-t-butyl-dikarbonat for å bevirke BOC-beskyttelse ved N1 av indazolen (Skjema 2). Påfølgende N-alkylering under standard betingelser gir N<4->alkyl-2-klorpyrimidin D, som blir behandlet med et arylamin C på lignende måte som ovenfor for å gi forbindelsen med formel (II), hvor X4 ikke er hydrogen. I eksepsjonelle tilfeller er BOC-avbeskyttelse ikke helt enkelt ved fortrengningsreaksjonen og det innledende reaksjonsprodukt blir videre eksponert for TFA eller HCI, hvilket gir det ønskede produkt.
Forbindelser med formel (II) hvor W er C-F, kan fremstilles i henhold til syntesesekvensen vist i Skjema 3 og videre detaljert angitt i den følgende eksempeldelen. 5-fluoruracil (2) blir omdannet til 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3) ved behandling med POCI3. De gjenværende trinn i syntesen av forbindelser med formel (II), hvor W er C-F, er parallelle med de beskrevet ovenfor i Skjema 1 og/eller Skjema 2. Forbindelser med formel (III), hvor W er C-F, kan fremstilles ved anvendelse av 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3) med passende tilpasning i følgende skjema 10, idet slik tilpasning er innenfor ressursene til fagfolk på området.
Forbindelser med formel (II) hvor W er N, kan fremstilles i henhold til syntesesekvensen vist i Skjema 4 og videre detaljert angitt i den følgende eksempeldelen. 2,4-dikloM ,3,5-triazin (4) blir behandlet med et arylamin C i et egnet løsningsmiddel (f.eks. CH3CN), hvilket gir klortriazin E. Forbindelse E blir videre behandlet med arylamin A (X4 er H eller alkyl) for å gi forbindelsen med formel (II). Forbindelser med formel (III) hvor W er N, kan fremstilles ved anvendelse av 2,4-diklor-1,3,5-triazin (4) med passende tilpasning i det følgende skjema 10, idet slik tilpasning er innenfor ressursene til fagfolk på området.
Anilingruppene med formel (I), vist som struktur C i Skjemaer 1, 2 og 4 ovenfor, er tilgjengelige gjennom multi-trinn organisk syntese kjent for en fagmann på området. De følgende skjemaer illustrerer metodene som kan anvendes for å avlede anilinene med struktur C, som blir innført i forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
Som vist i Skjema 5 kan det passende substituerte meta- eller para-N02 benzylamin kondenseres med et alkyl- eller arylsulfonylklorid under egnede betingelser (f.eks. trietylamin, CH2CI2) for å gi et sulfonamid F. N02-gruppen i F kan reduseres ved anvendelse av SnCI2/kons. HCI eller ved hydrogenering (f.eks. 10% Pd/C i metanol) for å gi det ønskede anilin. Andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan avledes fra aniliner som blir fremstilt som vist i Skjema 6. Et nitro-substituert benzylklorid G blir omdannet til et natrium-benzylsulfonatsalt H ved omsetning ved forhøyet temperatur med Na2S03 i en H20/dioksan-blanding. Behandling av H med SOCI2 (kat. DMF/CH2CI2) tilveiebringer det tilsvarende sulfonylklorid I, som kan behandles med et amin for å gi et sulfonamid J. Reduksjon av nitrogruppen i J kan gjennomføres på lignende måte som beskrevet i Skjema 5.
Skjema 7 viser syntese av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Et passende tiolat-anion gjennomgår en fortrengningsreaksjon med et nitro-substituert benzylklorid G for å gi et benzylisk sulfid K. Oksydasjon av sulfidet, for eksempel med mCPBA, tilveiebringer det tilsvarende sulfon, som deretter blir redusert ved standard metoder til det ønskede anilin C.
Skjema 8 viser syntese av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). 2-metoksyacetanilid gjennomgår klorsulfonylering under standard betingelser for å gi det forventede arylsulfonylklorid L. Aminering av L med et amin gir et sulfonamid, som blir hydrolysert under passende betingelser for å gi det ønskede anilin C for anvendelse i syntesen av forbindelser med formel (I).
Skjema 9 viser syntesen av andre aniliner med struktur C som er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med formel (I). Para-metoksy-sulfenimid M kan fremstilles som beskrevet i tidligere teknikk. Mitsunobu-type-substitusjon med en alkohol tilveiebringer fenylsulfidet N. (I visse tilfeller vil en fagmann på området forstå at samme fenylsulfid N kan avledes ved alkylering av para-metoksy-tiofenoksyd-anionet med et alkylhalogenid.) Oksydasjon av sulfid N gir et sulfon O, som gjennomgår nitrering for å gi metoksynitrosulfon P. Metoksynitrosulfon P blir redusert som allerede angitt i det tidligere skjema til anilinet C.
Skjema 10 viser syntese av forbindelser med formel (III). En substituert 6-nitroindazol Q gjennomgår alkylering med et passende alkyleringsmiddel (f.eks. trimetyloksonium-tetraflouroborat, trietyloksonium-tetrafluorborat, benzylhalogenid) for å gi den N2-alkylerte nitroindazol R. Reduksjon av nitrogruppen ved anvendelse av standard betingelser (f.eks. SnCI2, vandig syre eller 10% Pd/C, metanol, ammonium-formiat) fulgt av kondensering med 2,4-diklorpyrimidin tilveiebringer klorpyrimidin S. Alkylering av bisaryl-amin-nitrogen under passende alkyleringsbetingelser (f.eks. Mel, Cs2C03, DMF) gir mellomprodukt T, som gjennomgår påfølgende kondensering med et passende substituert anilin for å gi forbindelsen med formel (III).
Visse utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse vil nå bli illustrert. De fysiske data gitt for forbindelsene eksemplifisert er i overensstemmelse med den angitte struktur av de forbindelser.
EKSEMPLER
Som anvendt her er symbolene og konvensjonene anvendt i disse prosesser, skjemaer og eksempler i overensstemmelse med de anvendt i samtidig vitenskapelig litteratur, for eksempel Journal of the American Chemical Society eller Journal of Biological Chemistry. Standard enkel-bokstav eller tre-bokstav forkortelser blir generelt anvendt for å betegne aminosyrerester, som er antatt å være i L-konfigurasjon hvis ikke på annen måte angitt. Hvis ikke på annen måte angitt, ble alle utgangsmaterialer oppnådd fra kommersielle leverandører og anvendt uten ytterligere rensning. Spesifikt kan de følgende forkortelser anvendes i eksemplene og gjennom hele beskrivelsen: g (gram); mg (milligram); I (liter); ml (milliliter); ul (mikroliter); kg/cm<2> (kilo pr. kvadratcentimeter); M (molar); mM (millimolar); i. v. (intravenøs); Hz (Hertz);
MHz (megahertz); mol (mol);
mmol (millimol); RT (romtemperatur);
min (minutter); t (timer);
Sm.p. (smeltepunkt); TLC (tynnskiktskromatografi);
Tr (retensjonstid); RP (revers fase);
MeOH (metanol); /-PrOH (isopropanol);
TEA (trietylamin); TFA (trifluoreddiksyre);
TFAA (trifluoreddiksyreanhydrid); THF (tetrahydrofuran);
DMSO (dimetylsulfoksyd); EtOAc (etylacetat);
DME (1,2-dimetoksyetan); DCM (diklormetan);
DCE (dikloretan); DMF (A/,A/-dimetylformamid); DMPU (A/./V-dimetylpropylenurea); (CDI (1,1-karbonyldiimidazol); IBCF (isobutylklorformiat); HOAc (eddiksyre);
HOSu (/V-hydroksysuccinimid); HOBT (1-hydroksybenzotriazol);
mCPBA (meta-klorperbenzosyre; EDC (etylkarbodiimid-hydroklorid); BOC (fe/t-butyloksykarbonyl); FMOC (9-fluorenylmetoksykarbonyl); DCC (dicykloheksylkarbodiimid); CBZ (benzyloksykarbonyl);
Ac (acetyl); atm (atmosfære);
TMSE (2-(trimetylsilyl)etyl); TMS (trimetylsilyl);
TIPS (triisopropylsilyl); TBS (f-butyldimetylsilyl);
DMAP (4-dimetylaminopyridin); Me (metyl);
OMe (metoksy); Et (etyl);
HPLC (høytrykks-væskekromatografi);
BOP (bis(2-okso-3-oksazolidinyl)fosfinsyreklorid);
TBAF (tetra-n-butylammonium fluorid);
Et (etyl); tBu (tert-butyl).
Alle referanser til eter er til dietyleter; saltvann angir en mettet, vandig løsning av NaCI. Hvis ikke annet er angitt er alle temperaturer uttrykt i °C (grader Celsius). Alle reaksjoner ble utført under en inert atmosfære ved romtemperatur hvis ikke annet er angitt.
<1>H NMR spektra ble registrert på et Varian VXR-300, et Varian Unity-300, et Varian Unity-400 instrument eller General Electric QE-300. Kjemiske skift er uttrykt i deler pr. million (ppm, 5 enheter). Koblingskonstanter er i enheter av hertz (Hz). Splittingsmønstere beskriver synlige multiplisiteter og er betegnet som s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett), br (bred).
Lavoppløsning massespektra (MS) ble registrert på et JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 eller et SCIEX-APIiii spektrometer; høyoppløsning MS ble oppnådd ved anvendelse av et JOEL SX-102A spektrometer. Alle massespektra ble tatt under elektrospray-ionisasjon (ESI), kjemisk ionisasjon (Cl), elektronstøt (El) eller ved hurtig atombombardement (FAB) metoder. Infrarøde (IR) spektra ble oppnådd på et Nicolet 510 FT-IR spektrometer ved anvendelse av en 1 mm NaCI-celle. Alle reaksjoner ble overvåket ved tynnskiktskromatografi på 0,25 mm E. Merck silikagel plater (60F-254), visualisert med UV-lys, 5% etanolisk fosfomolybdensyre eller p-anisaldehyd-løsning. "Flash" kolonnekromatografi ble utført på silikagel (230-400 mesh, Merck). Optiske rotasjoner ble oppnådd ved anvendelse av et Perkin Eimer Modell 241 Polarimeter. Smeltepunkter ble bestemt ved anvendelse av et Mel-Temp II apparat og er ukorrigerte.
De følgende eksempler beskriver syntese av mellomprodukter spesielt anvendelige i syntesen av forbindelser med formel (I),(II), (III) og (IV):
Mellomprodukteksempel 1
Fremstilling av 3-metyl-1 H-indazol-6-amin
Til en løsning av 10 g (,06 mol) 2-etyl-5-nitroanilin (fremstilt ved nitrering av 2-etylanilin: Bergman og Sand, Tetrahedron 1990, 46, 6085-6112) i 300 ml iseddik, ved romtemperatur, ble satt en løsning av 8,98 ml (,06 mol) re/t-butyl-nitritt i 40 ml eddiksyre dråpevis over 15 min. Etter at tilsetningen var fullstendig ble løsningen om rørt i 30 min. Eddiksyren ble fjernet / vakuum, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det faste stoffet ble oppløst i omtrent 120 ml etylacetat og vasket med 3 x 100 ml mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble tørket over MgS04og løsningsmidlet ble fjernet / vakuum, hvilket ga 3-metyl-6-nitroindazol som et gult, fast stoff (10,4 g, 98%).
Til en omrørt løsning av 10 g (,06 mol) 3-metyl-6-nitroindazol i 100 ml 2-metoksyetyleter, ved 0°C, ble satt en løsning av 45 g (,24 mol) tinn(ll) klorid i 86 ml konsentrert HCI dråpevis over 15 min, for å holde reaksjonstemperaturen under 100°C. Etter at tilsetningen var fullstendig ble isbadet fjernet og løsningen ble omrørt i ytterligere 20 min. Omtrent 70 ml dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen, hvilket resulterte i presipitat-dannelse. Det resulterende utfeite stoff ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter og ga et gult, fast stoff (10 g, 92 %), HCI-saltet av 3-metyl-1 H-indazol-6-amin.
Mellomprodukteksempel 2
Fremstilling av N, 3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin
Til en 100 ml kolbe inneholdende 1,88 g (34,8 mmol) natriummetoksyd og 60 ml tørr metanol ble satt 1,27 g (6,96 mmol) 3-metyl-1 H-indazol-6-amin-hydroklorid. Etter omrøring av blandingen ved romtemperatur i 15 minutter ble 0,38 g (12,6 mmol) paraformaldehyd tilsatt og kolben plassert i et 60°C oljebad i 10 minutter. Kolben ble deretter fjernet fra oljebadet og ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble satt 0,26 g (6,96 mmol) natrium-borhydrid og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og fikk deretter avkjøles til romtemperatur og ble omrørt natten over. Til reaksjonsblandingen ble satt 1M natriumhydroksyd (13 ml). Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen konsentrert i vakuum til en vandig suspensjon. Suspensjonen ble fortynnet med 40 ml vann og pH regulert til pH 8 med vandig saltsyre. Den vandige suspensjonen ble ekstrahert tre ganger med etylacetat og de organiske ekstrakter kombinert og vasket med saltvann, tørket med natriumsulfat og filtrert. Til filtratet ble satt 5 g silikagel og den resulterende suspensjon konsentrert til tørrhet /' vakuum. Det faste stoffet ble fylt på toppen av en kolonne av 90 g silikagel og eluert med kloroform/etylacetat/metanol (9:0,5:0,5). De passende fraksjoner ble samlet og konsentrert, hvilket ga 0,43 g (39%) av N, 3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin som et hvitt, fast stoff. HNMR: 5 11,88 (s, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,80 (brs, 1H), 2,67 (s, 3H) 2,32 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 162
(M+H).
Mellomprodukteksempel 3
Fremstilling av 2, 4-diklor-5-fluorpyrimidin.
Til 5-fluoruracil (5,0 g, 0,04 mol) ble satt fosforoksyklorid (25 ml, 0,27 mol) og N,/v-dietylanilin (6 ml, 0,06 mol) under omrøring ved romtemperatur.
Etter å være oppvarmet under tilbakeløp i 100 min ble blandingen konsentrert under redusert trykk. Residuet ble hellet i isvann (100 ml) og ekstrahert med eter. Det organiske laget ble tørket med natriumsulfat og inndampet ved 0°C under redusert trykk, hvilket ga 5,35 g av det ønskede produkt (85%). Sm.p. 37-38°C. HNMR: 5 8,95 (s, 1H).
Mellomprodukteksempel 4
Fremstilling av /V-(2-klor-5- fluor-4-pyrimidinyl) -/V-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.
Til en omrørt løsning av 3-metyl-6-aminoindazol (2,71 g, 0,015 mol) og NaHC03 (1,26 g, 0,045 mol) i TH F (15 ml) og EtOH (60 ml) ble satt 5-fluor-2,4-diklorpyrimidin (3,2 g, 0,019 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt natten over, ble den brune suspensjonen filtrert og vasket grundig med EtOH. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter for å fjerne overskudd av pyrimidin, hvilket ga 3,7 g av det ønskede produkt (89 %). HNMR: 8 12,57 (s, 1H), 10,01 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H) 3,11 (s, 3H).
Mellomprodukteksempel 5
Fremstilling av A/-(2-klor-5-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.
Til en omrørt løsning av 3-metyl-6-aminoindazol (2,71 g, ,015 mol) og NaHC03 (1,26 g, ,045 mol) i TH F (15 ml) og etanol (60 ml) ble satt 2,4-diklorpyrimidin (6,66 g, ,045 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i fire timer ble suspensjonen filtrert og vasket grundig med etanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble vasket med eter for å fjerne overskudd av pyrimidin, hvilket ga 3,5 g (89 % utbytte) av A/-(2-klor-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin.
Mellomprodukteksempel 6
Fremstilling av fert-butyl 6-[(2-klor-5-fluor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.
Til en omrørt suspensjon av produktet fra mellomprodukteksempel 4 (3,0 g, 0,011 mol), trietylamin (1,5 ml, 0,011 mol), 4-dimetylaminopyridin (,13 g, 0,11 mmol) og acetonitril (14 ml) ble satt DMF (50 ml) ved romtemperatur. Når blandingen var i løsning, ble di-fe/f-butyl-dikarbonat (2,36 g, 0,011 mol) tilsatt porsjonsvis over tre minutter. Etter å være omrørt i 1 time ble løsningen fortynnet med vann og ekstrahert med eter (3 X 40 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (9:1, CH2CI2:EtOAc), hvilket ga 3,3 gram av det ønskede produkt (85%).
Mellomprodukteksempel 7
Fremstilling av tert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 - karboksylat.
Til en omrørt suspensjon av tø-(2-klor-4-pyrimidinyl)-A/-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amin (2,8 g, ,011 mol), trietylamin (1,5 ml, ,011 mol), 4-dimetylaminopyridin (,13 g, ,11 mmol) og acetonitril (14 ml) ble satt DMF (50 ml) ved romtemperatur. Når blandingen er i løsning ble di-ferf-butyl-dikarbonat (2,36 g, ,011 mol) tilsatt porsjonsvis over tre minutter. Etter å være omrørt i 1 time ble løsningen fortynnet med vann og ekstrahert med eter (3X 40 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, 9:1 CH2CI2- EtOAc), hvilket ga 3,3 gram (85% utbytte) av fert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 - karboksylat.
Mellomprodukteksempel 8
Fremstilling av ferf-butyl-6-[(2-klor-5-fluor-4-pyrimidinyl)(metyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.
Til en omrørt løsning av produktet fra Mellomprodukteksempel 6 (3,3 g, 8,8 mmol) i 44 ml DMF ble satt NaH (0,23 g, 9,6 mmol) porsjonsvis over 3 min ved romtemperatur. Etter å være omrørt i 15 min ble jodmetan (1,37 g, 9,6 mmol) tilsatt dråpevis. Etter å være omrørt i 30 min ble reaksjonen stanset med vann og ekstrahert med eter (3 X 30 ml). De samlede ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff. Det resulterende faste stoffet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi (CH2CI2), hvilket ga 3,26 g av det ønskede produkt (95%).
HNMR: 8 8,18 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 2,48 (s, 3H) 1,54 (s, 9H). MS (ES+, m/z) 292 (M+H).
Mellomprodukteksempel 9
Fremstilling av fert-butyl-6-[(2-klor-4-pyrimidinyl)(metyl)amino]-3-metyl-1 H-indazol-1 -karboksylat.
Dette mellomproduktet hvor W = H ble fremstilt på lignende måte som Mellomprodukteksempel 8 beskrevet ovenfor.
Mellomprodukteksempel 10
Fremstilling av 4-klor-A/-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin.
Til en tørr kolbe inneholdende en magnetisk rørestav og en nitrogen-atmosfære ble satt 0,247 g (1,33 mmol) 3-[(metylsulfonyl)metyl]anilin, 2 ml
tørr acetonitril og 0,23 ml (1,3 mmol) diisopropyletylamin og den resulterende
i.
blanding ble avkjølt i et isbad. Til den kalde løsningen ble satt en løsning av 0,2 g (1,33 mmol) 2,4-diklor-1,3,5-triazin i 2,4 ml tørr acetonitril over 1 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ca. 16 timer og 1 gram silikagel ble tilsatt. Blandingen ble konsentrert i vakuum til tørrhet og påført på toppen av en kolonne av silikagel og eluert med en 15-50% etylacetat/ diklormetan gradient. De passende fraksjoner ble samlet og konsentrert / vakuum, hvilket ga 0,28 g (70%) av 4-klor-/V-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin som et hvitt, fast stoff. HNMR: 8 10,83 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,94 (s, 3H); MS (ES+, m/z) 299, 301 (M+H).
Mellomprodukteksempel 11
Fremstilling av 2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin
Til en omrørt løsning av 18,5 g (0,11 mol) 3-metyl-6-nitro- 7H-indazol i 350 ml aceton, ved romtemperatur, ble satt 20 g (0,14 mol) trimetyloksonium-tetrafluorborat. Etter at løsningen var omrørt under argon i 3 timer ble løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Til det resulterende faste stoffet ble satt mettet vandig NaHC03 (600 ml) og en 4:1 blanding av kloroform-isopropanol (200 ml) og blandingen ble omrørt og lagene ble separert. Den vandige fasen ble vasket med ytterligere kloroform: isopropanol (4 x 200 ml) og den samlede organiske fase ble tørket (Na2S04). Filtrering og fjerning av løsningsmiddel ga et gyldenbrunt, fast stoff. Det faste stoffet ble vasket med eter (200 ml), hvilket ga 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol som et gult, fast stoff (15,85 g, 73 %). <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 8,51 (s, 1H), 7,94 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,67 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 192 (M+H).
Til en omrørt løsning av 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol (1,13 g) i 2-metoksyetyleter (12 ml), ved 0 °C ble satt en løsning av 4,48 g tinn(ll) klorid i 8,9 ml konsentrert HCI dråpevis over 5 min. Etter at tilsetningen var fullstendig ble isbadet fjernet og løsningen ble omrørt i ytterligere 30 min. Omtrent 40 ml dietyleter ble satt til reaksjonen, hvilket resulterte i presipitat-dannelse. Det resulterende utfelte stoff ble isolert ved filtrering og vasket med dietyleter og ga et gult, fast stoff (1,1 g, 95 %), HCI-salt 2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin. <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,88 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 162 (M+H).
Mellomprodukteksempel 12
Fremstilling av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin
Til en omrørt løsning av Mellomprodukteksempel 11 (2,97 g, ,015 mol) og NaHC03 (5,05 g, ,06 mol) i TH F (15 ml) og etanol (60 ml) ble satt 2,4-diklorpyrimidin (6,70 g, ,045 mol) ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i fire timer ved 85°C ble suspensjonen avkjølt til romtemperatur., filtrert og vasket grundig med etylacetat. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende faste stoffet ble utgnidd med etylacetat, hvilket ga 3,84 g (89 % utbytte) av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-2,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin. <1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,43 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
Mellomprodukteksempel 13
Fremstilling av A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,2,3-trimetyl-2H-indazol-6-amin
Til en omrørt løsning av mellomproduktet 12 (7,37 g) i DMF (50 ml) ble satt Cs2C03 (7,44 g, 2 ekv.) og Mel (1,84 ml, 1,1 ekv.) ved romtemperatur. Blanding ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble hellet i is-vannbad og fellingen ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Fellingen ble luft-tørket, hvilket ga A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,2,3-trimetyl-2H-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff (6,43 g, 83%). <1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,24 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 288 (M+H).
Mellomprodukteksempel 14
Fremstilling av 2-klor-5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin
Mellomprodukteksempel 11 (fri base) (0,080 g, 0,5 mmol) og 2,4-diklor-1,3,5-triazin (Harris, R.L.N.; Amide-acid chloride adducts in organic synthesis. Part 12. The Synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidates. SYNTHESIS (1981), 11, 907-8) (0,075 g, 0,5 mmol) ble blandet i acetonitril. DIEA ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med acetonitril, hvilket ga analytisk rent produkt som et lysegult, fast stoff (0,10 g, 0,36 mmol). <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 10,73 (s, 1H), 8,63 (d, J= 15,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7, 7 Hz, 1H), 7,62 (d, J=8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 275 (M+H).
Mellomprodukteksempel 15
Fremstilling av 2-klor-5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin
Mellomprodukteksempel 14 (0,05 g, 0,18 mmol) ble blandet med cesiumkarbonat (0,088 g, 0,27 mmol) og DMF (1 ml). Metyljodid (0,033 ml, 0,54 mmol) ble tilsatt og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Vann ble tilsatt og løsningen ble vasket med dietyleter. Det organiske laget ble tørket med magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert, hvilket ga et lysegult glass (0,035 g, 0,12 mmol) som var >90 rent ved HPLC. Dette materialet ble anvendt direkte i neste trinn. <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 8,6 (br s, 1H), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,90 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,60 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 289 (M+H).
Mellomprodukteksempel 16
Fremstilling av N<1->metyl-4-nitrobenzen-1,2-diamin
I en 350 ml trykk-kolbe ble 2-fluor-5-nitroanilin (10 g, ,064 mol), metylamin som en 2M løsning i THF (65 ml, ,13 mol) og kaliumkarbonat (18 g, ,13 mol) i 1-metyl-2-pyrrolidinon (80 ml) blandet. Kolben ble forseglet og oppvarmet til 120 grader C natten over. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av 2-fluor-5-nitroanilin, ble den avkjølt til romtemperatur og hellet i 2-3 ganger det totale reaksjonsvolum av vann. Når et presipitat ble dannet ble det filtrert og tørket. Produktet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 7,54 (dd, J= 8,79, 2,64 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 2,64 Hz, 1H), 6,41 (d, J= 8,79 Hz, 1H), 6,11 (d, J= 4,39 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 2,83 (d, J = 4,83 Hz, 3H).
Mellomprodukteksempel 17
Fremstilling av 1,2-dimetyl-5-nitro-1 H-benzimidazol
Mellomprodukteksempel 16 (7 g, ,042 mol) og trimetoksy-ortoacetat (5,86 ml, ,046 mol) ble blandet i 4N HCI (70 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og fulgt ved TLC. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av diamin, ble blandingen langsomt hellet i 6N NaOH (65 ml) og is og ble omrørt inntil pH var større enn 7,0. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende materialet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 8,39 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,12 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 8,94 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 3,80 (s, 3H).
Mellomprodukteksempel 18
Fremstilling av 2-benzyl-1-metyl-5-nitro-1H-benzimidazol
Mellomprodukteksempel 16 (2,3 g, ,014 mol) og fenyleddiksyre (2,8 g, ,021 mol) ble blandet i 4N HCI (30 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og fulgt ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av diamin, ble blandingen langsomt hellet i 6N NaOH (27 ml) og is og ble omrørt inntil pH var større enn 7,0. Produktet ble ekstrahert med EtOAc, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Det resulterende materiale ble generelt anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 88,46 (d, J= 2,20 Hz, 1H), 8,14 (dd, J= 8,94, 2,20 Hz, 1H.) 7,72 (d, J= 8,94 Hz, 1H) 7,30 (m, 5H), 4,37 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).
Mellomprodukteksempel 19
Fremstilling av 1,2-dimetyl-1 H-benzimidazol-5-amin
Mellomprodukteksempel 17 (7 g, ,037 mol) og 10% Pd/C (,7 g) i en konsentrert metanol-løsning ble ristet under omtrent 2,8 kg/cm2 H2 i passende trykk-kar ved anvendelse av en Parr hydrogenator. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av nitrobenzimidazol, ble blandingen fortynnet med EtOAc og filtrert gjennom Celite og silikagel, som ble vasket med en blanding av EtOAc og MeOH og konsentrert. Produktet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 7,11 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 1,51 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,38, 1,51 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,43 (s, 3H).
Mellomprodukteksempel 20
Fremstilling av N-(2-klorpyrimidin-4-yl)-1,2-dimetyM H-benzimidazol-5-amin
Mellomprodukteksempel 19 (4,5 g, ,028 mol) og natriumbikarbonat (4,69 g, ,056 mol) ble blandet i en 2:1 blanding av EtOH:THF (180 ml). 2,4-diklorpyrimidin (8,32 g, ,056 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80 grader C. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av aminobenzimidazol, ble reaksjonsblandingen filtrert mens varm og filtratet ble konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble vasket med eter og EtOAc for å fjerne overskudd av 2,4-diklorpyrimidin og det resulterende faste stoffet ble anvendt videre uten rensning. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 9,97 (s, 1H)
8,11 (d, J=5,91 Hz, 1H)7,80(s, 1H) 7,48 (d, .7=8,52 Hz, 1H) 7,27 (d,J = 7,83 Hz, 1H) 6,68 (d, J= 5,91 Hz, 1H) 3,74 (s, 3H) 2,54 (s, 3H).
Mellomprodukteksempel 21
Fremstilling av N-(2-klorpyrimidin-4-yl)-N,1,2-trimetyl-1 H-benzimidazol-5-amin
Mellomprodukteksempel 20 (6,5 g, ,024 mol) ble oppløst i DMF (70 ml). Natriumhydrid (1,06 g 60% dispersjon i mineralolje, ,026 mol) ble langsomt tilsatt i porsjoner og reaksjonsblandingen ble omrørt i 20 minutter under nitrogen. Metyljodid (1,65 ml, ,026 mol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen omrørt i ytterligere 30 minutter. Reaksjonen ble overvåket ved TLC. Når reaksjonen var bedømt å være fullstendig basert på konsum av anilinopyrimidinet ble vann langsomt tilsatt for å fjerne overskudd av natriumhydrid og produktet ble ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble vasket med vann for å fjerne DMF, tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert. Reaksjonsblandingen ble kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2CI2 og MeOH som elueringsmiddel for rensing. 1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 7,89 (d, J= 6,15 Hz, 1H) 7,59 (d, J = 8,50 Hz, 1H) 7,50 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 7,13 (dd, J= 8,50, 1,90 Hz, 1H) 6,10 (d, J= 5,27 Hz, 1H) 3,75 (s, 3H) 3,41 (s, 3H) 2,53 (s, 3H).
Eksempel 1 angir den generelle prosedyre for syntesen av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = C-F:
Eksempel 1 A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-/v4-metyl-/v4-(3-me yl)-2,4-pyrimidindiamin
Til en omrørt suspensjon av produktet fra Mellomprodukteksempel 8 (2,0 g, 5,1 mmol) og 3-amino-4-metoksyfenyletylsulfon (1,2 g, 5,6 mmol), i 10 ml isopropanol, ble satt en dråpe av konsentrert HCI ved 80°C. Etter å være omrørt i 15 timer ble suspensjonen konsentrert under redusert trykk. Det resulterende residuet ble fortynnet med 5 ml CH2CI2 og 5 ml trifluoreddiksyre og omrørt i 30 min ved romtemperatur, og ble deretter fortynnet med CH2CI2 (3 X 40 ml) og vasket med mettet NaHC03. Ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi (4:1, CH2CI2:EtOAc), hvilket ga 1,0 g (42%) av /v<2->[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-5-fluor-/v<4->metyl-/v<4->(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin som et hvitt, fast stoff. HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,60 (bs,1H), 8,91 (bs, 1H), 7,96 (d,1H, J = 5,5), 7,92 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,6), 7,42 (d, 1H, J = 8,4), 7,31 (s, 1H), 7,22 (d,1 H, J = 8,6), 6,99 (d, 1H, J = 8,4), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,14 (q, 2H, J = 7,3), 2,44 (s, 3H),1,04(t, 3H, J = 7,4).
Forbindelsene i Eksempler 2-15 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre angitt i Eksempel 1.
Eksempel 2
3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}am metoksy-A/-metylbenzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,60 (s,1H), 8,89 (s, 1H), 7,95 (d,1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (3H, m), 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 442 (M+H).
Eksempel 3
S-fluor-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-A^-fS-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,65 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 441 (M+H).
Eksempel 4
3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-A/- isopropyl-4-metoksybenzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,59 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), ,89 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 470 (M+H).
Eksempel 5
S-fluor-A^-tS^isopropylsulfonyO^-metoksytenyll-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,60 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,31 (m, 3H)', 7,00 (d, 1H), 4,04 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48 (s, 1H), 3,11 (s, 3H), 1,10 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Eksempel 6
/V-[5-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-2-metylfenyljmetansulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,66 (brs, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,18 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Eksempel 7
5-fluor-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-^^ pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,68 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,38 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 427 (M+H).
Eksempel 8
/^-(S-etyl-IH-indazol-e-ylJ-S-fluor-A^-metyl-A^-fS-KmetylsulfonylJmetylJfenyl}-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,57 (brs, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,7), 7,75 (brs, 1H), 7,67 (d, 1H, J = 8,6), 7,60 (d, 1H, J = 8,5), 7,28 (s, 1H), 7,14 (dd, 1H, J = 7,8, 7,9), 6,97 (d, 1H, J = 8,4), 6,87 (d, 1H, J = 7,5), 4,31 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,26 (t, 3H, J = 7,6); MS (AP+, m/z) = 455 (M+H).
Eksempel 9
4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,65 (brs, 1H), 9,81 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,10 (brs, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,40 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 428 (M+H).
Eksempel 10
/v4-etyl-5-fluor-/v?-[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-/v4-(3-metyl-1H^ yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,57 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 3H), 3,98 (q, 2H), 2,86(s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,15 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 471 (M+H).
Eksempel 11
[4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-A/-metylmetansulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,47 (s, 3H), 4,14 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 456 (M+H).
Eksempel 12
5- fluor-A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/*-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6- yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,70 (brs, 1H), 9,73 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (dd, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 469 (M+H).
Eksempel 13
3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksybenzamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,62 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,78 (brs, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (brs, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 422 (M+H).
Eksempel 14
4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-metoksybenzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 6 12,30 (brs, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,20 (brs, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,47 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 457 (M+H).
Eksempler 15 og 16 angir den generelle prosedyre for syntese av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = N: Eksempel 15 /v<2->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A/<4->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-trifluoracetat
Til en kolbe inneholdende en magnetisk rørestav ble satt 0,03 g (0,20 mmol) 3-metyl-1 H-indazol-6-amin og 0,060 g (0,20 mmol) 4-klor-/V-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin og 2 ml isopropanol, og den resulterende blanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 16 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et fast stoff utfelt. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat (2x4 ml), acetonitril (4 ml) og etyleter (4 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga N<2->(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-N<4->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid som et fast stoff. Det faste stoffet ble renset ved C-18 RP-HPLC ved anvendelse av en acetonitril/vann-gradient inneholdende 0,5% trifluoreddiksyre-buffer. Konsentrasjon av de passende fraksjoner ga 0,015 g (10 %) av N<2->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N<4->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamintrifluoracetat som et hvitt, fast stoff. HNMR: 812,4 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,8 (br s, 1H), 7,67 (br s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,29(m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,34 (br s, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,40 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 409 (M+H).
Eksempel 16
/v*-metyl-/\f-(3-metyl-1H-indazol-6^ triazin-2,4-diamin-hydroklorid
Til en kolbe inneholdende en magnetisk rørestav ble satt 0,027 g (0,17 mmol) N,3-dimetyl-1H-indazol-6-amin og 0,058 g (0,19 mmol) 4-klor-A/-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2-amin og 2 ml isopropanol, og den resulterende blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i ca. 16 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble et fast stoff utfelt. Det faste stoffet ble filtrert og vasket med etylacetat (2x4 ml), acetonitril (4 ml) og etyleter (4 ml) og tørket under vakuum, hvilket ga 0,03 g (42%) av A^-metyl-A^-(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)-A/<*->{3-[(metylsulfonyl) metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid som et lyst rosa fast stoff. Noen av toppene i NMR-spekteret er brede ved romtemperatur. Oppvarmning til 90°C gir topper som er godt spaltet. HNMR: 812,5 (br s, 1H), 9,9 (br s, 1H), 8,24 (m, 1H) 7,72 (d, 1H) 7,5 (m), 7,38 (s, 1H), 7,01 (d, 1H) 6,9 (br s, 1H) 3,47 (s, 3H), 2,75 (br s, 3H), 2,47 (S, 3H). HNMR (ved 90°C): 8 9,62 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H) 7,1 (m, 3H), 4,13 (s, 2H), 3,56 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,55 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424 (M+H).
I de fleste tilfeller blir hydrokloridsaltene oppnådd i tilstrekkelig renhet. Når dette ikke er tilfellet blir amin-hydrokloridsaltene renset enten ved revers fase høytrykks-væskekromatografi (RPHPLC) eller ved normal fase kromatografi ved lasting av de faste stoffene på 1 gram silikagel. Silikagel-blandingen blir deretter lastet på toppen av en kolonne av silikagel og eluert med en kloroform/etylacetat til metanol/etylacetat gradient. Som angitt ovenfor er noen av toppene i NMR-spekteret brede ved romtemperatur. Oppvarmning til 90°C gir topper som er godt spaltet.
Forbindelsene i Eksempler 17-20 ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempler 15 og 16.
Eksempel 17
/v2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-A/4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin-hydroklorid
HNMR (d6DMSO, 300 MHz): 8 8,89 (br s, 1H), 8,56 (br s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 (d, 1 H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,13 (br s, 2H), 1,08 (t, 3H). Ved 90 grader blir topper skarpere og topp ved 3,13 gir resonans som en kvartett. MS (AP+, m/z) = 454 (M+1).
Eksempel 18
A/-[2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]metansulfonamid
HNMR (deDMSO, 300 MHz): 8 12,60 (br s, 1H), 9,6 (br s, 1H), 8,92 (br s, 1H), 8,15 (brs, 1H) 7,67 (d, 1H), 7,52 (brs, 1H), 7,39 (brs, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). HNMR (d6DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 12,46 (brs, 1H), 9,39 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,59 (s, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,99, (s, 3 H), 2,24 (s, 3H). MS (AP+, m/z) = 439 (M+1).
Eksempel 19
A^-metyl-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A^-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin
HNMR (d6DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 12,48 (br s, 1H), 9,82 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). Bemerk: ved romtemperatur gir SO2CH3 gruppen resonans ved 3,05 som en bred singlett, mens ved 90°C, gir S02CH3-gruppen resonans under H20-toppen. MS (ES+, m/z) = 410 (M+1).
Eksempel 20
A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]-acetamidhydroklorid
HNMR (d6DMSO @ 90°C, 300 MHz): 8 9,58 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,27 (s,1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,03 (s, 3H). MS (ES+, m/z) = 389 (m+1).
Eksempel 21 beskriver den generelle prosedyre for syntese av forbindelser med formel (I) og (II) hvor W = C-H: Eksempel 21 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamidhydroklorid
Til en løsning av Mellomprodukteksempel 9 (200 mg, 0,535 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (92,1 mg, 0,535 mmol) i isopropanol (6 ml) ble satt 4 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (6 ml). Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. 3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt fast stoff (214 mg).
<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 12,73 (brs, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,33-7,34 (m, 2H), 7,25 (br s, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,50 (s,3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H).
Hvis ikke annet er angitt ble forbindelsene i Eksempler 22-37 og 41-68 fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempel 21. I de fleste tilfeller ble hydrokloridsaltene av disse eksempler lett oppnådd som beskrevet i eksperimentene ovenfor. I visse tilfeller var det mer hensiktsmessig å isolere den endelige forbindelse som dens frie base ved fordeling med et organisk løsningsmiddel (f.eks. etylacetat) og en vandig base (f.eks. vandig natriumbikarbonat). Det vil være klart for fagfolk på området at syntesene av disse eksempler vil anvende enten Skjema 1 eller Skjema 2 beskrevet ovenfor, avhengig av gruppen X4, idet typen av denne definerer alkyleringsmidlet hvis anvendelse er angitt i Skjema 2. NMR-data som karakteriserer disse eksempler beskriver enten saltformen eller den frie baseform.
Eksempel 22
A^-IS-tetylsulfonylJ^-metoksyfenylj-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,74 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,79 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J=6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 (q, J=7,4 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,09 (t, J=7,4 Hz, 3H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
Eksempel 23
A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-Zv^-fS-KmetylsulfonylJmetyljfenyl}^^-pyrimidindiamin
HNMR: 5 12,70 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,15 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8, 5 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 1H), 5,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 423, 424 (M+H).
Eksempel 24
A/-isopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
HNMR: 5 12,84 (s, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,57 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47 (s,1H), 7,05 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,90 (d, J=6,5 Hz, 1H), (s, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,25 (septet, J=6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 0,95 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Eksempel 25
A/-cyklopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
HNMR: 8 12,72 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,37 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,18-2,10 (m, 1H), 0,51-0,30 (m, 4H).
Eksempel 26
/^-etyl-^-tS-fetylsulfonyO^-meto^^ pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,70 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,57 (d, 1H), 4,05 (q, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,12 (q, 2H), 1,14 (t, 3H), 1,06 (t, 3H); MS (ES+, m/z) = 485 (M+H).
Eksempel 27
/V-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-metansulfonamid
HNMR: 8 12,66 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 7,78 (d, J=5,9Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,04 (t, J =8,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J=7,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J=5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,46 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 424, 426
(M+H).
Eksempel 28
/^-{S-KisopropylsulfonylJmetyljfenylJ-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,88 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,86 (d, J=6,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,56 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,12 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,6 Hz, 1H), 5,95 (d, J=6,5 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,16 (septet, J=6,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H); MS (ES+, m/z) = 451, 452 (M+H).
Eksempel 29
A^-{4-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/<*->metyl-A/<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,21 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,1 Hz, 2H), 5,98 (d, J=6,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,14 (septet, J=6,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,26 (d, J=6,3 Hz, 6H), MS (ES+, m/z) = 451,452 (M+H).
Eksempel 30
A^-[5-(isobutylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,29 (s,1H), 9,57 (s,1H), 8,75 (dd,1H,J=2,14 Hz og J=6,42Hz), 8,05 (d, 1H, J=5,89, 1H), 7,87 (br s, 1H), 7,77 (d,1H,J=2,85Hz), 7,54 (d, 1H, J=8,74Hz), 7,47 (dd, 1H, J=2,14Hz og J=8,56 Hz), 7,23 (d, 1H, J=8,65 Hz), 7,16 (d,1H, J=8,56Hz), 6,33 (d,1H, J=5,71Hz), 3,94 (S,1H, 3H), 3,00 (d,1H, J= 6,42Hz), 2,39 (s,3H), 1,97 -1,90 (m, 1H), 0,87 (d, 6H, J=6,78Hz), MS (ES+.M/Z) 467 (M+H),(ES-,m/z) 465 (M-H).
Eksempel 31
A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]acetamid
HNMR: 8 12,70 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 7,99 (s, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 5,76 (d, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,01 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 388 (M+H).
Eksempel 32
A/L[3-({4-[etyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid
HNMR: 8 12,67 (s, 1H), 9,73 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,41 (dd, 2H), 5,76 (d, 1H), 3,97 (q, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 402 (M+H).
Eksempel 33
Ar?<->(2-metoksy-5-{[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]sulfonyl}fenyl)-A/<4->(3-metyl-1/+ indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,34 (br s, 1H), 9,63 (br s,1 H), 8,77 - 8,75 (m,1H),8,08 (d,1H, J=5,79Hz), 7,90 (brs, 1H), 7,78 (brs,1H), 7,41 (dd,1H, J=2,12HzogJ=8,61Hz), 7,24 (d, 1H, J=8,75Hz), 7,19 (brs, 1H), 6,38 (d, 1H, J=5,93Hz), 6,14 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,42 (s,3H), 2,34 (s,3H), MS (ES+, m/z) 506 (M+H).
Eksempel 34
4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,28 (br s, 1H), 9,56 (br s, 1H), 8,72 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H, J=5,71 Hz), 7,87 (br s, 1H), 7,74 (br s, 1H), 7,55 (d, 1H, J=8,74Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,03Hz), 7,17 - 7,13 (m, 4H), 6,32 (d, 1H, J=5,89Hz), 3,91 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), MS (ES, m/z) 424 (M-H).
Eksempel 35
A^-[5-(isopropylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-A/*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 9,03 (s, 1H), 7,83-7,79 (m, 2H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 7,22 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 1,11 (d, J= 6,7 Hz, 6H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
Eksempel 36
Af<3->[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/V<4->isopropyl-A/<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,69 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,78 (S, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,22 (s, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,28 (q, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,31 (t, 3H), 1,08 (d, 6H); MS (ES+, m/z) = 481 (M+H).
Eksempel 37
A/<*->(1H-indazol-6-yl)-/v<4->metyl-/v?<->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 13,15 (brs, 1H), 9,25 (brs, 1H), 8,10 (brs, 1H), 7,87 - 7,80 (m, 3H), 7,66 (d. 1H, J=9,74Hz), 7,47 (s, 1H), 7,13 (t, 1H, J=7,90Hz), 7,04 (d, 1H, J=8,33Hz), 6,89 (d, 1H, J=7,34Hz), 5,82 (d, 1H, J=5,93Hz), 4,29 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), MS (AP+, m/z) 409 (M+H).
Eksempel 38
/v<4->(1,3-dimetyl-1H-indazol-6-yl)-/v<4->metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin
Til en løsning av /v^metyl-A/^S-metyM H-indazol-6-yl)-/v<*->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin (Eksempel 23) (389 mg, 0,92 mmol) i DMF (4 ml) ble satt Cs2C03 (600 mg, 1,84 mmol) fulgt av jodmetan (64 ul, 1,02 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Rensning av råprodukt ved prep. TLC ga 260 mg A/<*->(1,3-dimetyl-1 H-indazol-6-yl)-A/<*->metyl-^-{S-KmetylsulfonyOmetylJ-fenylJ^^-pyrimidindiamin.<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 9,25 (s, 1H), 7,86 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,15 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,49(s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H). Eksempel 39 A^-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin
Til en løsning av A/<*->metyl-A/<*->(3-metyl-1 H-indazol-e-yO-^-fS-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin (Eksempel 23) (389 mg, 0,92 mmol) i DMF (4 ml) ble satt Cs2C03 (600 mg, 1,84 mmol) fulgt av jodmetan (64 ul, 1,02 mmol). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med EtOAc. Det organiske laget ble vasket med saltvann, tørket over MgS04, filtrert og inndampet. Rensning av råproduktet ved prep. TLC ga 120 mg A/<*->(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/<*->metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]-fenyl}-2,4-pyrimidindiamin. <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 9,23 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 5,81 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H).
Eksempel 40
/\^-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-2,4-pyrimidindiamin
Dette eksemplet ble fremstilt ved anvendelse av prosedyrer lignende de i Eksempel 39.1H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 9,15 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,88 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,79-7,81 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,28 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 1H), 5,81 (d, J=6,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,22 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,13 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 467 (M+H).
Eksempel 41
1 -[4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-1-propanon
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,45 (br s, 1H), 11,01 (br s, 1H), 9,90 (br s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J=6,78Hz), 7,89 (d, 1H, J=7,33Hz), 7,59 (br s, 1H), 7,51 (d, 1H, J=6,78Hz), 7,30 - 7,27 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,66 (br s, 2H), 2,43 (s, 3H), 0,85 (brs, 3H), MS (ES+, m/z) 403 (M+H).
Eksempel 42
4-metoksy-/v-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]benzensulfonamid
HNMR: 8 12,87 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,25 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J=7,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,51 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 516, 517 (M+H).
Eksempel 43
4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,31 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,03 (d,1H, J=5,71Hz), 7,89 (brs, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (d, 1H, J=8,56Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,38Hz), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 6,33 (d, 1H, J=5,89Hz), 3,92 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (d, 3H, J=4,99Hz), MS (AP+, m/z) 440 (M+H).
Eksempel 44
[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]acetonitril
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,83 (br s, 1H), 9,52 (s, 1H), 7,97 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,27 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,03 (dd, J= 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448
(M+H).
Eksempel 45
[{2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyanilino]-4-pyrimidinyl}(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]acetonitril
<1>H NMR (300 MHz, d6.DMSO) 8 12,85 (brs, 1H), 8,98 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,52-7,49 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 & 1,4 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,12 (t, J= 7,4 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 478 (M+H). Eksempel 46 [(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]-acetonitril<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,83 (br s, 1H), 9,53 (s, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,96 (m, 2H), 5,76 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,39 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 448 (M+H). Eksempel 47 4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}-amino)benzensulfonamid<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 12,70 (brs, 1H), 8,99 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,74-7,80 (m, 3H), 7,32-7,36 (rn, 2H), 7,15-7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,73 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,36 (d, J= 5,0 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 454 (M+H). Eksempel 48 4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,72 (br s, 1H), 9,45 (s, 1H), 7,89 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,78-7,81 (m, 2H), 7,69-7,72 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,09 (brs, 1H), 7,03 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H). Eksempel 49 3-metoksy-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 12,92 (br s, 1H), 9,53 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,97-8,04 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,59-7,64 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,6 & 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H). Eksempel 50 /v<4->etynyl-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/v<2->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,99 (brs, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,08-8,10 (m,
2H), 7,99 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,94 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 3,08 (s, 3H), 2,68 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 447
(M+H).
Eksempel 51
3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-propynyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,76 (brs, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,29 (brs, 1H), 7,97 (br s, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 5,8), 7,81 (d, 1H, J = 8,6), 7,45 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,2), 7,26 (s, 2H), 7,03 (d, 1H, J = 8,4), 5,76 (d, 1H, J = 5,9), 4,80 (s, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,88 (m, 2H), 2,49 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 455 (M+H).
Eksempel 52
4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 12,91 (brs, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,10 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,29 (brs, 2H), 7,20 (dd, J= 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,69 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 410 (M+H). Eksempel 53 /^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yO-A^-IS^metylsulfonyOfenyl]^^-pyrimidindiamin<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 12,75 (brs, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,87-7,89 (m, 2H), 7,80 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,41 (m, 3H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 409 (M+H). Eksempel 54 4-metoksy-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 9,95 (br s, 1H), 8,73 (br s, 1H), 7,86-7,91 (m, 2H), 7,68 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,30-7,34 (m, 3H), 7,08 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H).
Eksempel 55
A^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR (400 MHz, d6-DMSO) 611,42 (br s, 1H), 10,19 (br s 1H), 7,96 (d, 2H, J=7,14 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=1,92 Hz andJ=8,7 Hz), 7,53 (brs, 1H), 7,39 (d, 1H, J=8,79 Hz), 7,32 (br s, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,96 (br s, 2H), 2,39 (s, 3H), 0,90 (br s, 3H), MS (ES-, m/z) 437 (M-H).
Eksempel 56
3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid
<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 12,83 (s, 1H), 9,84 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,92-7,84 (m, 3H), 7,78 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,51-7,48 (m, 2H), 7,34-7,26 (m, 2H), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J=6,4 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 374 (M+H). Eksempel 57 /vs-[4-(etylsulfonyl)fenyl]-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,75 (s, 1H), 7,89-7,95 (m, 3H), 7,81 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5 & 1,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,16 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,07 (t, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 423 (M+H).
Eksempel 58
A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzyl]-etansulfonamid
<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,7 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,47 (t, J=6,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,0 (dd, J=1,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 5,79 (d, J=6,0 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,87 (q, J=7,3 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,13 (t, J=7,3 Hz, 3H). Eksempel 59 N-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}arnino)benzyl] metansulfonamid<1>H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 8 12,7 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 7,84 (d, J=5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=6,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,0 (dd, J=1,6 Hz, J=8,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J=7,5Hz, 1H), 5,79 (d, J=5,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J=6,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,84 (2, 3H), 2,51 (s, 3H). Eksempel 60 2-klor-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino benzensulfonamid<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,65 (s, 1H), 8,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,79-7,87 (m, 2H), 7,34-7,46 (m, 3H), 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H). Eksempel 61 2-klor-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 9,76 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,95 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,64-7,73 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,03 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,95 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H). Eksempel 62 4-klor-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyi}amino)-benzensulfonamid
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,73 (s, 1H), 8,85 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,78-7,85 (m, 2H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,40-7,48 (m, 4H), 7,01
(d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,80 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 444 (M+H).
Eksempel 63
3-metyl-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,84 (brs, 1H), 9,33 (brs, 1H), 7,82-7,92 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 8,5 & 1,3 Hz, 1H), 5,90 (d, J=5,1 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 64 2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,67-7,87 (m, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,99 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,74 (d, J= 5,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,47 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 65 4-metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimi benzensulfonamid<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,71 (brs, 1H), 10,25 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,50 -7,52 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,05 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,39 (s,3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H). Eksempel 66 A/*-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/v2-[3-(metylsulfinyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,72 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,89 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,51 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 393
(M+H).
Eksempel 67
A^-[2-fluor-5-(metylsulfonyl)fenyl]-A/<*->metyl-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
<1>H NMR (300 MHz, d6-DMSO) 8 12,76 (brs, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,79-7,85 (m, 2H), 7,42-7,59 (m, 3H), 7,02 (m, 1H), 5,82 (m, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 427 (M+H). Eksempel 68 Af3-[2-metoksy-5-(met<y>lsulfon<y>l)fen<y>l]-A</*>-met<y>l-A^-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin
HNMR: 8 12,74 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 7,85 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,79 (d, J=10,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,24 (d, J =8,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J=6,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,48 (s, 3H); MS (ES+, m/z) = 439 (M+H).
Eksempel 69
5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid
Til en løsning av Mellomprodukteksempel 13 (200 mg, 0,695 mmol) og 5-amino-2-metylbenzensulfonamid (129,4 mg, 0,695 mmol) i isopropanol (6 ml) ble satt 4 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og fortynnet med eter (6 ml). Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med eter. HCI-salt av 5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt, fast stoff. <1>H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHC03) 8 9,50 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,81 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23 (s, 2H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,86 (m, 1H), 5,74 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,48 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
Eksempler 70-72 ble fremstilt i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor i Eksempel 69.
Eksempel 70
3-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid
<1>H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHC03) 8 9,58 (br s, 1H), 8,55 (br s, 1H), 7,83 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 7,74-7,79 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,24
(s, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,77 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,61 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 424 (M+H).
Eksempel 71
2-[4-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)fenyl]-etansulfonamid
<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO+NaHC03) 5 9,10 (br s, 1H), 7,83 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,86-6,89 (m, 3H), 5,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 452 (M+H). Eksempel 72 A/*-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/4-metyl-/v2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-pyrimidin-2,4-diamin<1>H NMR (300 MHz, d6DMSO+NaHC03) 8 9,37 (bs, 1H), 7,88 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,91 (dd, J= 8,8, 1,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 437 (M+H), 435 (M-H). Eksempel 73 3-({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]py yl}amino)benzensulfonamid
Til en løsning av 2,3-dimetyl-6-nitro-2H-indazol (3,00 g, 15,69 mmol) i CCU (500 ml) ble satt AIBN (0,51 g, 3,14 mmol) og NBS (3,06 g, 17,26 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 80°C i 5 timer og deretter omrørt ved romtemperatur natten over. Omtrent halvparten av løsningsmidlet ble fjernet i vakuum og blandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og råproduktet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi under eluering med etylacetat og heksan, hvilket ga 3-(brommetyl)-2-metyl-6-nitro-2H-indazol med noe succinimid til stede (4,41 g, 104% TY). <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5 8,68 (d, J= 2,1 HZ, 1H), 7,98 (dd, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,28 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 270, 272 (M+H).
3-(brommetyl)-2-metyl-6-nitro-2H-indazol (4,20 g, -14,9 mmol) i CH3CN (500 ml) og vann (200 ml) ble behandlet med NaOH, hvilket ga pH~11. Løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager og deretter konsentrert i vakuum og gjentatte ganger ekstrahert med diklormetan og kloroform. De samlede organiske ekstrakter ble inndampet og råproduktet ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket ga (2-metyl-6-nitro-2H-indazol-3-yl)metanol (1,03 g, 33% TY). MS (ES+, m/z) 208.
Under vannfrie betingelser og nitrogen-atmosfære, ble (2-metyl-6-nitro-2H-indazol-3-yl)metanol (1,03 g, 4,97 mmol) i CH2Cl2 (50 ml) behandlet med trietylamin (0,58 g, 5,47 mmol) og DMAP (64 mg, 0,50 mmol) fulgt av klortrifenylmetan (1,42 g, 5,07 mmol). Den resulterende løsningen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 20 timer og deretter fortynnet med CH2CI2 og vasket med vann. Konsentrasjon i vakuum fulgt av silikagel-kromatografi under eluering med CH2CI2 ga 2-metyl-6-nitro-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol (1,09 g, 49%TY). <1>H NMR (300 MHz, CDCfe) 58,66 (d, J = 2,1 HZ, 1H), 7,88 (dd, J= 9,3, 2,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,1-7-4 (m, 9H), 4,52 (s, 2H), 4,13 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 450 (M+H).
Til en løsning av 2-metyl-6-nitro-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol (0,50 g, 1,11 mmol) i vannfri THF under nitrogen-atmosfære ved 0°C ble satt LiAIH4 (2,7 ml, 1,0 M i THF, 2,7 mmol). Løsningen ble omrørt ved 0°C i ~ 3 timer og deretter avkjølt til -78°C og behandlet med våt THF. Den resulterende blandingen ble konsentrert i vakuum og deretter gjentatte ganger utgnidd med CH3CN. Samlet CH3CN ble konsentrert i vakuum, hvilket ga rå 2-metyl-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol-6-amin (0,593 g, 108% TY). MS (ES+, m/z) 420
(M+H).
2-metyl-3-[(trityloksy)metyl]-2H-indazol-6-amin ble anvendt på samme måte som beskrevet ovenfor for Mellomprodukteksempel 12 og 13 og i henhold til de generelle prosedyrer angitt ovenfor for Eksempel 69. Rensning ved preparativ HPLC og isolering ved lyofilisering ga trifluoracetatsaltet av 3-({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid som et gyldenbrunt, fast stoff. <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO + NaHC03) 8 9,53 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,79 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 6,95 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 5,78 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,47 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,92 (d, J= 5,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 3H), 3,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 440 (M+H), 438 (M-H).
Eksempel 74
3-({4-[(1,2-dimetyl-1H-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Mellomprodukteksempel 21 (200 mg) ble kombinert med 100 mg 3-aminobenzensulfonamid i 5,0 ml isopropanol med 3 dråper vandig HCI. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C og fulgt ved TLC. Når reaksjonen ble bedømt å være fullstendig basert på konsum av mellomprodukteksempel 21, ble reaksjonen stanset med fast natriumbikarbonat mens varm, og fikk deretter avkjøles til romtemperatur. Den fullstendige reaksjonsblanding ble deretter belagt på silikagel og kromatografert på silikagel ved anvendelse av CH2CI2 og MeOH som elueringsmiddel hvilket ga 223 mg produkt. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) 5 9,50 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,80 (d, J=6,06 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,56 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,78 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 8,38, 1,96 Hz, 1H), 5,62 (d, J= 5,71 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,54 (s, 3H). MS (ESI) (M+H)+ 424.
Eksempel 75
3-({4-[(2-benzyl-1-metyl-1W-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Eksempel 75 ble fremstilt ved en lignende prosedyre angitt i Eksempel 74 hvor Mellomprodukteksempel 18 ble anvendt istedenfor Mellomprodukteksempel 17 for syntese av Mellomprodukteksempel 21. 1H NMR (400 MHz, d6DMSO) 8 9,49 (s, 1H) 8,57 (s, 1H) 7,79 (d, J= 6,06 Hz, 1H) 7,76 (m, 1H) 7,57 (d, J= 8,56 Hz, 1H) 7,52 (d, J= 1,78 Hz, 1H) 7,30 (m,5H) 7,22 (m, 4H) 7,14 (dd, J= 8,38,1,96 Hz, 1H) 5,64 (d, J= 5,71 Hz, 1H) 4,31 (s, 2H) 3,72 (s, 3H) 3,47 (s, 3H).
Eksempel 76
3-({4-[(2-etyl-3-metyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}am benzensulfonamid
Eksempel 76 ble fremstilt i henhold til den generelle prosedyre beskrevet i Eksempel 69 hvor trietyloksonium-heksafluorfosfat ble anvendt istedenfor trimetyloksonium-tetrafluorborat i syntesen av Mellomprodukteksempel 11. <1>H NMR (400 MHz, d6DMSO) 5 8,39 (br s, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,73 (m, 1H), 7,49-7,55 (m, 3H), 7,36 (s, 2H), 6,90 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 4,38 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,42 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS (ES+, m/z) 438 (M+H).
Eksempel 77
3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Mellomprodukteksempel 9 (10 g, 0,029 mol) ble behandlet med overskudd av trifluoreddiksyre (20 ml) ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble behandlet med NaHC03 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble separert og det vandige laget ble grundig ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga /V-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-1 tf-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff (7,3 g, 100%). <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 12,80 (brs, 1H), 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,01 (m, 1H), 6,25 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,50 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 274 (M+H).
A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-1 H-indazol-6-amin (2 g, 7,31 mmol) ble oppløst i DMF (15 ml) og Cs2C03 (2 g, 14,6 mmol) og 3-klorbenzylbromid (1,25 ml, 9,5 mmol) ble tilsatt ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann. Det organiske laget ble separert. Det vandige laget ble grundig ekstrahert med EtOAc. De samlede organiske lag ble tørket over vannfri MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga 2-(3-klorbenzyl)-A/-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin som et gråhvitt, fast stoff. <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 8 7,94 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,32 (br s, 1H), 7,16 (m, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,28 (d, J= 6,1 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,63(s, 3H). MS (ES+, m/z) 398 (M+H).
Til en løsning av 2-(3-klorbenzyl)-/V-(2-klorpyrimidin-4-yl)-A/,3-dimetyl-2H-indazol-6-amin (40 mg, 0,1 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (17,3 mg, 0,1 mmol) i isopropanol (2 ml) ble satt 2 dråper kons. HCI. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp natten over. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur. Presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med EtOH. HCI-salt av 3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]-pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid ble isolert som et gråhvitt, fast stoff. <1>H NMR (400 MHz, d6DMSO+NaHC03) 8 9,52 (br s, 1H), 8,54 (br s, 1H), 7,85 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,77-7,79 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,22 (br s, 2H), 7,14 (br s, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 5,64 (s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 534 (M+H).
Eksempel 78
3-({4-[(2,3-dime<y>tl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)benzensulfonamid
Mellomprodukteksempel 15 (0,017 g, 0,06 mmol) og 3-aminobenzensulfonamid (0,01 g, 0,06 mmol) ble blandet i EtOH. En 1N løsning av HCI i dietyleter ble tilsatt (0,06 ml, 0,06 mmol) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble filtrert fra, vasket med EtOH og tørket, hvilket ga analytisk rent produkt som et hvitt, fast stoff (0,025 g). <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 9,99 (br s, 1H), 8,24 (br s, 1H), 7,80 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,27-7,33 (m, 2H), 6,93 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 2,62 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 425 (M+H).
Eksempel 79
5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid
Mellomprodukteksempel 15 (0,032 g, 0,11 mmol) og 3-amino-4-metylbenzensulfonamid (0,021 g, 0,11 mmol) ble blandet i EtOH. En 1N løsning av HCI i dietyleter ble tilsatt (0,06 ml, 0,06 mmol) og løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur og fellingen ble filtrert fra, vasket med EtOH og tørket, hvilket ga analytisk rent produkt som et gyldenbrunt, fast stoff (0,033 g). <1>H NMR (300 MHz, d6DMSO) 5 9,88 (brs, 1H), 8,19 (brs, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (brs, 2H), 6,90 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,49 (s, 3H). MS (ES+, m/z) 439 (M+H).
BIOLOGISKE DATA
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremkaller viktig og målbare farmakologiske responser. Hver av forbindelsene beskrevet i eksempdeldelen binder med høy affinitet (IC50 < 1 uM) til kinasedomenet av VEGFR2-reseptor, som beskrevet i VEGFR2 HTRF-forsøket nedenfor. I tillegg til binding til kinasedomenet av VEGFR2, hemmer de eksemplifiserte forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse også målbart og betydelig proliferasjon av endotel-celler som blir stimulert for vekst ved aktivering med VEGF. Data for hemning av celleproliferasjon er gitt i Tabell 1 nedenfor.
VEGFR2 HTRF- forsøk
Forsøkene ble utført i 96-brønn sorte plater. 10 nM hVEGFR2 ble anvendt for å fosforylere 0,36 uM peptid (Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK) i nærvær av 75 piM ATP, 5 mM MgCI2, 0,3 mM DTT, 0,1 mg/ml BSA og 0,1 M HEPES (pH 7,5). 10 uJ 0,5 M EDTA ble satt til reaksjonene som negative kontroller. 50 uJ kinase-reaksjon med eller uten inhibitorer i 5% DMSO ble utført ved romtemperatur i 45 minutter, deretter stanset med 40 uJ av 125 mM EDTA. 2,4 ug/ml Streptavidin-APC og 0,15 ug/ml Eu-cc-pY, i nærvær av 0,1 mg/ml BSA, 0,1 M HEPES (pH7,5), ble tilsatt til et endelig volum på 140 pil. Platen ble inkubert i 10 min ved romtemperatur (22°C) og lest på Victor med tid oppløst fluorescens modus ved eksitasjon ved 340 nm og emisjon lest ved 665 nm.
Reagens-ressurser:
Peptid fra Synpep (Dublin, CA)
ATP, MgCI2, DTT, BSA, HEPES, EDTA, DMSO fra Sigma Streptavidin-APC fra Molecular Probes (Eugen, Oregon) Eu-a-pY fra E.G.&G Wallac (Gaithersburg, MD)
Forkortelser:
Human navlevene endotel- celle ( HUVEC) proliferasjonsforsøk ( BrdU innføring)
Materialer
HUVEC-celler og EGM-MV (Endotel-cellevekst medium - mikrovaskulær) ble anskaffet fra Clonetics (San Diego, CA). VEGF og bFGF ble anskaffet fra R&D Systems (Minneapolis, MN). Anti-BrdU-antistoff ble anskaffet fra Chemicon International (Temecula, CA).
Metoder
HUVEC ble rutinemessig holdt i EGM-MV medium og ble anvendt innen passasje 7. HUVEC ble platet ut med en densitet på 2500 celler/brønn i M199 medium inneholdende 5% FBS (Hyclon) i type I kollagen belagt plate (Becton Dickinson). Platen ble inkubert ved 37°C natten over. Mediet ble fjernet ved aspirering og testforbindelser ble satt til hver brønn i et volum på 0,1 ml/brønn i serum-fritt M199 medium. Forbindelse-konsentrasjoner var i området fra 1,5 nM til 30 mikromolar. Platen ble inkubert i 30 min ved 37°C. Et annet 0,1 ml serum-fritt M199 medium inneholdende BSA og VEGF (eller bFGF) ble tilsatt, hvilket ga en endelig konsentrasjon på 0,1% BSA og 10 ng/ml VEGF (0,3 ng/ml bFGF). Platen ble inkubert ved 37°C i 72 timer. BrdU ble satt til hver brønn etter de første 48 timer, hvilket ga en konsentrasjon på 10 mikromolar. Kolorimetriske ELISA-forsøk ble utført i henhold til produsentens (Roche Molecular Sciences) instruksjoner, med deteksjon av absorbans lest ved 450 nm. Resultater ble plottet som konsentrasjon av testforbindeise vs. absorbans, hvilket ga en IC50 verdi for hemning av BrdU-innføring.
Tabell 1 = Hemning av HUVEC-proliferasjon (IC5o i nM; 1-200nM = ++++; 201-500nM = +++; 501-1000nM = ++; >1,000 = +)

Claims (13)

1. Forbindelse med Formel (I): eller et salt eller solvat derav: hvor: D er Xi er hydrogen, CrC4 alkyl eller d-C4hydroksyalkyl; X2 er hydrogen, CrC4 alkyl, eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen; X4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, cyanometylen, -(CH2)PC=CH2 eller -(CH2)PC=CH eller C3-C7 cykloalkyl; per 1,2 eller 3; W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano; Qi er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2 alkyl, CrC2 alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy; Q2 er A<1> eller A<2>; Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A<2> når Q2 er A<1>; hvor A1 er hydrogen, halogen, Ci-C3 alkyl, Ci-C3 halogenalkyl, -OR<1> og A<2> er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 1 eller Z er CH2NR<2> og m er 1; Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1-C4 alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy; R1 er C1-C4 alkyl; R<2>, R<3> og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3.C7 cykloalkyl, og -S(0)2R<5>; R<5> er C1.C4 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med Formel (II): eller et salt eller solvat derav: hvor: Xi er hydrogen, CrC4 alkyl eller C1.C4 hydroksyalkyl; X2 er hydrogen, CrC4 alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen; X4 er hydrogen, CrC4 alkyl, cyanometylen, -(CH2)PC=CH2 eller -(CH2)PC=CH; p er 1, 2 eller 3; W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano; Qi er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2 alkyl, CrC2 alkoksy eller Ci-C2 halogenalkoksy; Q2 er A<1> eller A<2>; Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A<2> når Q2 er A<1>; hvor A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3 alkyl, Ci-C3 halogenalkyl, -OR<1> og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 1, eller Z er CH2NR<2> og m er 1; Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1-C4 alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy; R1 er C1-C4 alkyl; R<2>, R3 og R<4> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3.C7 cykloalkyl og -S(0)2R<5>; R<5> er C1.C4 alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er en forbindelse med Formel (III): eller et salt eller solvat derav: hvor: X, er hydrogen, C1-C4 alkyl eller Ci-C4hydroksyalkyl; X2 er hydrogen, CrC4 alkyl eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen; X4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, cyanometylen, -(CH2)pC=CH2 eller -(CH2)PC=CH; p er 1, 2 eller 3; W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano; Q1 er hydrogen, halogen, CrC2 halogenalkyl, CrC2 alkyl, d-C2 alkoksy eller C1-C2 halogenalkoksy; Q2 er A<1> eller A<2>; Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A<2> når Q2 er A<1>; hvor A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl. CrC3 halogenalkyl, -OR<1> og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR<2> og m er 1 eller Z er CH2NR<2> og m er 1; Z1 er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1.C4 alkyl, NR<3>R<4>, 5-metylisoksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy; R1 er C1-C4 alkyl; R<2>, R3 og R4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1.C4 alkyl, C3.C7 cykloalkyl og -S(0)2R5; R<5> er C1.C4 alkyl eller C3-C7 cykloalkyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen er en forbindelse med Formel (IV): eller et salt eller solvat derav: hvor: Xi er hydrogen, CrC4 alkyl, eller C1-C4 hydroksyalkyl; X2 er hydrogen, C1-C4 alkyl, eller benzyl eventuelt substituert med halogen; X3 er hydrogen; X4 er hydrogen, C1-C4 alkyl, cyanometylen, -(CH2)PC=CH2 eller -(CH2)PC=CH; p er 1, 2 eller 3; W er N eller C-R, hvor R er hydrogen, halogen eller cyano; Q1 er hydrogen, halogen, Ci-C2 halogenalkyl, Ci-C2 alkyl, Ci-C2 alkoksy eller CrC2 halogenalkoksy; Q2 er A<1> eller A<2>; Q3 er A<1> når Q2 er A<2> og Q3 er A<2> når Q2 er A<1>;hvor A<1> er hydrogen, halogen, Ci-C3alkyl, Ci-C3 halogenalkyl, -OR<1> og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 1 eller Z er CH2NR<2> og m er 1; Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1.C4 alkyl, NR3R<4>, 5-metylioksazolyl, eller fenyl eventuelt substituert med metoksy; R1 er C1-C4 alkyl;R<2>, R3 og R4 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, C1-C4 alkyl, C3.C7 cykloalkyl, -S(0)2R<5>; R<5> er C1-C4 alkyl eller C3.C7 cykloalkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvor D er og X, er metyl; X2 er metyl; X3 er hydrogen; og X4er metyl; W er C-H; Q1 er hydrogen, klor, metyl eller metoksy; Q2 er A<1> og Q3 er A<2>, hvor A<1> er hydrogen, metyl eller klor og A2 er gruppen definert av -(Z)m-(Z<1>)-(Z<2>), hvor Z er CH2 og m er 0,1, 2 eller 3, eller Z er NR2 og m er 0 eller 1 eller Z er CH2NR<2> og m er 0 eller 1; Z<1> er S(0)2, S(O) eller C(O); og Z<2> er C1-C4 alkyl eller NR3R4 og hvor R2, R3 og R4 hver uavhengig er valgt fra hydrogen eller C1-C4 alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 1, valgt fra gruppen bestående av: A^-tS^etylsulfonyO^-metoksyfenylJ-S-fluor-A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin; 3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-AAmetylbenzensulfonamid; S-fluor-A^-metyl-A^-CS-metyl-IH-indazol-e-yO-A^-tS- [(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; 3-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-A/- isopropyl-benzensulfonamid; 5-fluor-A^-[5-(isopropylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/*-metyl-A/*-(3-m indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; N-[5-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazo metyl-fenyl]metansulfonamid; S-fluor-Zv^metyl-Zv^S-metyl-IH-indazo pyrimidindiamin; /v4-(3-etyl-1H-indazol-6-yl)-5-fluor-A/4-metyl-A^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin;
4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzen-sulfonamid; N<4->etyl-5-fluor-N<2->[2-metoksy-5-(metylsulfonyl)fenyl]-N<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; [4-({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-A/-metylmetansulfonamid;
5- fluor-A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-A/*-metyl-A^-(3-metyl-1H-indazol-
6- yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-4-metoksy-benzamid;
4- ({5-fluor-4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-3-metoksy-benzensulfonamid; N<2->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-N<4->{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-1,3,5-triazin-2,4-diamintrifluoracetat; N^metyl-N^CS-metyl-IH-indazol-e-ylJ-N^S-KmetylsulfonylJmetyljfenylJ-I.S.S-triazin-2,4-diamin; ^-^-(etylsulfonyO^-metoksyfenylJ-A^-metyl-A^^a-metyl-IH-indazol-e-yl)-1,3,5-triazin-2,4-diamin; /v-[2-metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-fenyl]metansulfonamid; Af?-metyl-/v2-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-A/*-[3-(metylsulfonyl)fenyl]-1,3,5-triazin-2,4-diamin; A/-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-1)3,5-triazin-2-yl}amino)fenyl]-acetamid;
3- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzensulfonamid; /^-[S-fetylsulfonyO^-metoksyfenyl]-/^ pyrimidindiamin; /v4-metyl-A/*-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/^-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidin-diamin; A/-isopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzen-sulfonamid; A/-cyklopropyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; A^-etyl-A^-tS-CetylsulfonylJ^-metoks<y>fen<y>lJ-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin; /V-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]metan-sulfonamid; A^-{3-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/V<4->metyl-/V<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; /v3-{4-[(isopropylsulfonyl)metyl]fenyl}-/v4-metyl-/v4-(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin; ^-^-(isobutylsulfonylJ^-metoksyfenylJ-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidin-diamin; W-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrim idinyljam ino)f enyl]acetam id; A/-[3-({4-[etyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]acetamid; /v<2->(2-metoksy-5-{[(5-metyl-3-isoksazolyl)metyl]sulfonyl}fenyl)-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
4- metoksy-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid; A^-IS^isopropylsulfonylJ^-metoksyfenylj-A^-metyl-A^-CS-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin; ^-[S-CetylsulfonylJ^-metoksyfenyll-A^-isopropyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin; A/*-(1H-indazol-6-yl)-/v4-metyl-/v5-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fen pyrimidindiamin; ^-(l.a-dimetyl-IH-indazol-e-ylJ-A^-metyl-A^-ta-KmetylsulfonylJmetyllfenyl}-2,4-pyrimidindiamin; /v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/*-metyl-Af?-{3-[(metylsulfonyl)metyl]fenyl}-2,4-pyrimidindiamin; A/<*->(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-Af<3->[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-A/<*->metyl-2,4-pyrimidindiamin;
1 -[4-metoksy-3-({4-[(3-metyl-1 H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)fenyl]-1-propanon; 4-metoksy-A/-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-fenyl]benzensulfonamid; 4-metoksy-A/-metyl-3-({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; [(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{4-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)amino]-acetonitril; [{2-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyanilino]-4-pyrimidinyl}(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-acetonitril; [(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-{3-[(metylsulfonyl)metyl]anilino}-4-pyrimidinyl)-aminoj-acetonitril; 4-metoksy-/V-metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; 4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)benzamid; 3-metoksy-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid; A^-etynyl-Z^^S-metyl-IH-indazol-e-ylJ-A^-IS-KmetylsulfonylJmetyljfenyl}^^-pyrimidindiamin;
3- ({4-[(3-metyl-1H-indazol-6-yl)(2-propynyl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
4- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzensulfonamid; A/<*->metyl-A/<*->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-/v<s->[3-(metylsulfonyl)fenyl]-2,4-pyrimidindiamin; 4-metoksy-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrim benzensulfonamid; /^-[5-(etylsulfonyl)-2-metoksyfenyl]-/v<4->(3-metyl-1H-indazol-6-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
3- ({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)ben /v2-[4-(etylsulfonyl)fenyl]-/v4-metyl-/V4-(3-metyl-1/+ind pyrimidindiamin; /V-[4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino) benzyl]-etan-sulfonamid; N-[3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinly}amino)benzyl]-metan-sulfonamid; 2-klor-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- klor-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
4- klor-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
3- metyl-4-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- metyl-5-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid;
4- metyl-3-({4-[metyl(3-metyl-1H-indazol-6-yl)amino]-2-pyrimidinyl}amino)-benzen-sulfonamid; A^-metyl-A^^S-metyl-IH-indazol-e-ylJ-A^-tS-CmetylsulfinylJfenyl]^^-pyrimidindiamin; /v^-^-fluor-S^metylsulfonylJfenylj-A^-metyl-A^^a-metyl-IH-indazol-e-yl)^^-pyrimidindiamin; A^-P-metoksy-S^metylsulfonylJfenylJ-A^-metyl-A^^a-metyl-IH-indazol-e-yl)-2,4-pyrimidindiamin;
5- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metyl-benzensulfonamid;
3- ({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzen-sulfonamid;
2- [4-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}a fenyl]-etansulfonamid; /v4-(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)-A/*-metyl-Ar?-{4-[(metylsulfo metyl]fenyl}pyrimidin-2,4-diamin;
3- ({4-[[3-(hydroksymetyl)-2-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrim yl}amino)-benzensulfonamid; 3-({4-[(1,2-dimetyl-1 H-benzimidazol-5-yl)(metyl)^ benzensulfonamid; 3-({4-[(2-benzyl-1-metyl-1H-benzimidazol-5-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid; 3-({4-[(2-etyl-3-metyl-2H-indazol-6-yl)(m benzen-sulfonamid; 3-({4-[[2-(3-klorbenzyl)-3-metyl-2H-indazol-6-yl](metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-benzensulfonamid; 3-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-benzensulfonamid; og 5-({4-[(2,3-dimetyl-2H-indazol-6-yl)(metyl)amino]-1,3,5-triazin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid; eller et salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat derav.
7. Farmasøytisk preparat, omfattende: en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5 eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav og én eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler og tilsetningsmidler.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 eller et salt, solvat eller et fysiologisk funksjonelt derivat derav for anvendelse i terapi.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av cancer.
10. Forbindelse ifølge krav 1 med formel: eller salt eller solvat derav.
11. Farmasøytisk sammensetning, omfattende en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 10, og en eller flere av farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmiddel og eksipienter.
12. Forbindelse ifølge krav 10, for anvendelse i terapi.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 10, for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av en cancer.
NO20032831A 2000-12-21 2003-06-20 Pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat. NO325987B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25752600P 2000-12-21 2000-12-21
US26240301P 2001-01-16 2001-01-16
PCT/US2001/049367 WO2002059110A1 (en) 2000-12-21 2001-12-19 Pyrimidineamines as angiogenesis modulators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20032831D0 NO20032831D0 (no) 2003-06-20
NO20032831L NO20032831L (no) 2003-08-15
NO325987B1 true NO325987B1 (no) 2008-08-25

Family

ID=26946028

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20032831A NO325987B1 (no) 2000-12-21 2003-06-20 Pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat.
NO2010020C NO2010020I1 (no) 2000-12-21 2010-11-10 5-{{4-[(2,3-dimetyl-2H-indazot-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid Pazopanib.
NO2022001C NO2022001I1 (no) 2000-12-21 2022-01-06 Pazopanib

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2010020C NO2010020I1 (no) 2000-12-21 2010-11-10 5-{{4-[(2,3-dimetyl-2H-indazot-6-yl)(metyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)-2-metylbenzensulfonamid Pazopanib.
NO2022001C NO2022001I1 (no) 2000-12-21 2022-01-06 Pazopanib

Country Status (28)

Country Link
US (6) US7105530B2 (no)
EP (2) EP1343782B1 (no)
JP (1) JP4253188B2 (no)
KR (1) KR100847169B1 (no)
CN (1) CN1307173C (no)
AT (1) ATE430742T1 (no)
AU (1) AU2002246723B2 (no)
BE (1) BE2010C030I2 (no)
BR (1) BR0116452A (no)
CA (1) CA2432000C (no)
CY (2) CY1109160T1 (no)
CZ (1) CZ304059B6 (no)
DE (2) DE60138645D1 (no)
DK (2) DK2311825T3 (no)
ES (2) ES2324981T3 (no)
FR (1) FR10C0037I2 (no)
HK (2) HK1059926A1 (no)
HU (2) HU230574B1 (no)
IL (2) IL156306A0 (no)
LU (1) LU91710I2 (no)
MX (1) MXPA03005696A (no)
NO (3) NO325987B1 (no)
NZ (1) NZ526542A (no)
PL (1) PL214667B1 (no)
PT (2) PT2311825E (no)
SI (2) SI2311825T1 (no)
WO (1) WO2002059110A1 (no)
ZA (1) ZA200304482B (no)

Families Citing this family (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
HU230574B1 (hu) * 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok
US7153871B2 (en) 2001-01-22 2006-12-26 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs
US7205320B2 (en) 2001-01-22 2007-04-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2003002544A1 (en) 2001-06-26 2003-01-09 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003032997A1 (de) * 2001-10-17 2003-04-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
ATE389638T1 (de) * 2001-11-01 2008-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aminobenzamidderivate als inhibitoren der glycogensynthasekinase-3-
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2477505A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
CA2489648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Smithkline Beecham Corporation Chemical process
BR0313000A (pt) * 2002-07-19 2005-07-12 Memory Pharm Corp Compostos, composição farmacêutica e método para efetuar a inibição da enzima pde4, realçar a cognição e/ou tratar a psicose em um paciente
NZ537724A (en) 2002-07-19 2006-10-27 Memory Pharm Corp Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs
SG176311A1 (en) * 2002-07-29 2011-12-29 Rigel Pharmaceuticals Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
JP2006503081A (ja) * 2002-10-10 2006-01-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化学化合物
BR0315705A (pt) 2002-11-19 2005-09-06 Memory Pharm Corp Inibidores de fosfodiesterase-4
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
ES2338545T3 (es) 2002-12-20 2010-05-10 Pfizer Products Inc. Derivados de pirimidina para el tratamiento del crecimiento celular anormal.
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20040167132A1 (en) * 2003-01-16 2004-08-26 Geetha Shankar Methods of treating conditions associted with an Edg-2 receptor
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
TWI476206B (zh) 2003-07-18 2015-03-11 Amgen Inc 對肝細胞生長因子具專一性之結合劑
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
ATE506953T1 (de) * 2003-08-07 2011-05-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und verwendungen als antiproliferative mittel
WO2005046594A2 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising a jnk inhibitor for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
JP2007532658A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 スミスクライン ビーチャム コーポレーション がんの治療方法
EP1758887A1 (en) 2004-05-14 2007-03-07 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2005111022A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidines derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1756090A1 (en) 2004-05-14 2007-02-28 Pfizer Products Incorporated Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP4812763B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-09 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド シクロアルキル置換ピリミジンジアミン化合物およびそれらの用途
WO2006020564A1 (en) * 2004-08-09 2006-02-23 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidin derivatives for the treatment of multiple myeloma
RU2007114080A (ru) * 2004-10-13 2008-11-27 Вайет (Us) N-бензилсульфонил-замещенные аналоги анилинопиримидина
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CN100516049C (zh) 2004-11-16 2009-07-22 永信药品工业股份有限公司 抗血管生成药n2-(取代的芳基甲基)-3-(取代的苯基)吲唑的合成
WO2006068770A1 (en) 2004-11-24 2006-06-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2587642C (en) 2004-11-30 2013-04-09 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
WO2006129100A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
ES2651349T3 (es) 2005-06-08 2018-01-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta JAK
US8926945B2 (en) 2005-10-07 2015-01-06 Guerbet Compounds comprising a biological target recognizing part, coupled to a signal part capable of complexing gallium
US8986650B2 (en) 2005-10-07 2015-03-24 Guerbet Complex folate-NOTA-Ga68
US20090005406A1 (en) 2005-11-29 2009-01-01 Smithkline Beecham Corporation Cancer Treatment Method
WO2007064752A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Smithkline Beecham Corporation Treatment of ocular neovascular disorders such as macular degeneration, angiod streaks, uveitis and macular edema
US20080108664A1 (en) 2005-12-23 2008-05-08 Liu Belle B Solid-state form of AMG 706 and pharmaceutical compositions thereof
TW200736232A (en) * 2006-01-26 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives
AR059066A1 (es) 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
ATE489380T1 (de) 2006-02-10 2010-12-15 Amgen Inc Hydratformen von amg706
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
WO2007143483A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-13 Smithkline Beecham Corporation Combination of pazopanib and lapatinib for treating cancer
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
ATE497496T1 (de) 2006-10-19 2011-02-15 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyridimediamon-derivate als hemmer von jak- kinasen zur behandlung von autoimmunerkrankungen
WO2008079291A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
US7759344B2 (en) 2007-01-09 2010-07-20 Amgen Inc. Bis-aryl amide derivatives and methods of use
FR2911604B1 (fr) 2007-01-19 2009-04-17 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(heteroaryl-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
US8314087B2 (en) 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
TWI484960B (zh) * 2007-04-16 2015-05-21 Hutchison Medipharma Entpr Ltd 嘧啶衍生物
EA201591355A1 (ru) 2007-08-21 2016-04-29 Амген Инк. АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЕ БЕЛКИ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ c-fms ЧЕЛОВЕКА
EP2058307A1 (en) * 2007-11-12 2009-05-13 Cellzome Ag Methods for the identification of JAK kinase interacting molecules and for the purification of JAK kinases
AU2009244897B2 (en) 2008-04-16 2014-11-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
KR101773313B1 (ko) 2008-04-16 2017-08-31 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
AU2009238590A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
LT2300013T (lt) 2008-05-21 2017-12-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Fosforo dariniai kaip kinazių inhibitoriai
US20100029689A1 (en) * 2008-07-02 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Phosphodiesterase 4 inhibitors
WO2010036796A1 (en) * 2008-09-26 2010-04-01 Concert Pharmaceuticals, Inc. Pyridineamine derivatives
FR2942227B1 (fr) 2009-02-13 2011-04-15 Guerbet Sa Utilisation de tampons pour la complexation de radionucleides
US20120232102A1 (en) 2009-09-30 2012-09-13 Chun-Fang Xu Methods Of Administration And Treatment
JP2013508396A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 グラクソ ウェルカム マニュファクチュアリング ピーティーイー リミテッド 組成物および方法
WO2011058179A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Ratiopharm Gmbh 5- (4- (n- (2, 3 -dimethyl- 2h- indazol- 6 -yl) -n-methylamino) pyrimidin- 2 -ylamino) -2 -methylbenzenesulfonamide
WO2011069053A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of pazopanip hcl and crystalline forms of pazopanib hcl
TW201201808A (en) * 2010-01-06 2012-01-16 Glaxo Wellcome Mfg Pte Ltd Treatment method
BR112012024380A2 (pt) 2010-03-25 2015-09-15 Glaxosmithkline Llc compostos químicos
JP5607241B2 (ja) 2010-05-21 2014-10-15 ケミリア・エービー 新規ピリミジン誘導体
EP2575460A4 (en) * 2010-05-26 2013-10-16 Glaxosmithkline Llc COMBINATION
CN105837519A (zh) 2010-06-04 2016-08-10 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为lrrk2调节剂的氨基嘧啶衍生物
WO2011161217A2 (en) 2010-06-23 2011-12-29 Palacký University in Olomouc Targeting of vegfr2
WO2012027438A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Glaxosmithkline Llc Pharmaceutical combination of a vegfr inhibitor and a mek inhibitor useful for treating cancer
US20130172378A1 (en) * 2010-09-14 2013-07-04 Glaxosmithkline Llc Combination of BRAF and VEGF Inhibitors
MX2013004086A (es) * 2010-10-14 2013-07-05 Ariad Pharma Inc Metodos para inhibir proliferacion celular en cancers accionados por egfr.
US9102625B2 (en) 2010-11-01 2015-08-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as JAK kinase modulators
CA2816219C (en) 2010-11-01 2019-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as syk modulators
US20130317029A1 (en) 2010-11-01 2013-11-28 Portola Pharmaceuticals, Inc. Oxypyrimidines as syk modulators
RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2018-02-28 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012073254A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Hetero Research Foundation A process for the preparation of pazopanib using novel intermediate
CN102093340B (zh) * 2010-12-09 2013-07-17 天津药物研究院 2-甲基吲唑衍生物的制备及用途
CN102093339B (zh) * 2010-12-09 2013-06-12 天津药物研究院 一类嘧啶衍生物的制备及用途
CN102060848B (zh) * 2010-12-09 2013-09-18 天津药物研究院 芳香胺取代的嘧啶衍生物的制备及用途
WO2012082337A2 (en) 2010-12-17 2012-06-21 Glaxo Wellcome Manufacturing Pte Ltd Combination
FR2968999B1 (fr) 2010-12-20 2013-01-04 Guerbet Sa Nanoemulsion de chelate pour irm
JP2014504638A (ja) 2011-02-01 2014-02-24 グラクソスミスクライン インテレクチュアル プロパティ リミテッド 組合せ
ES2620521T3 (es) 2011-03-23 2017-06-28 Amgen Inc. Inhibidores duales tricíclicos condensados de CDK 4/6 y FLT3
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
US8916557B2 (en) * 2011-04-19 2014-12-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 4-Aryl-N-phenyl-1,3,5-triazin-2-amines
CN103501612B (zh) 2011-05-04 2017-03-29 阿里亚德医药股份有限公司 抑制表皮生长因子受体导致的癌症中细胞增殖的化合物
TWI555737B (zh) * 2011-05-24 2016-11-01 拜耳知識產權公司 含有硫醯亞胺基團之４－芳基－ｎ－苯基－１，３，５－三氮雜苯－２－胺
EP2739252A4 (en) 2011-08-05 2015-08-12 Forsight Vision4 Inc SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE
WO2013025939A2 (en) 2011-08-16 2013-02-21 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor
WO2013037894A1 (en) * 2011-09-16 2013-03-21 Bayer Intellectual Property Gmbh Disubstituted 5-fluoro pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
FR2980364B1 (fr) 2011-09-26 2018-08-31 Guerbet Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste
KR101993436B1 (ko) 2011-10-31 2019-06-26 노바르티스 아게 파조파닙 제형
JP6039683B2 (ja) 2011-11-23 2016-12-07 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラジンキナーゼ阻害剤
CN103159742B (zh) * 2011-12-16 2015-08-12 北京韩美药品有限公司 5-氯嘧啶类化合物及其作为egfr酪氨酸激酶抑制剂的应用
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
CN103373989B (zh) * 2012-04-28 2016-04-13 上海医药工业研究院 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2014036022A1 (en) 2012-08-29 2014-03-06 Amgen Inc. Quinazolinone compounds and derivatives thereof
WO2014058921A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN105283453B (zh) 2012-10-18 2018-06-22 拜耳药业股份公司 含砜基的n-(吡啶-2-基)嘧啶-4-胺衍生物
EP2909176B1 (en) 2012-10-18 2016-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
TW201418243A (zh) 2012-11-15 2014-05-16 Bayer Pharma AG 含有磺醯亞胺基團之ｎ－（吡啶－２－基）嘧啶－４－胺衍生物
NZ707084A (en) 2012-11-15 2019-09-27 Bayer Pharma AG 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfoximine group
CN103864764A (zh) * 2012-12-11 2014-06-18 齐鲁制药有限公司 吲唑取代的嘧啶胺衍生物、其制备方法和用途
WO2014097152A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
US9802923B2 (en) * 2012-12-17 2017-10-31 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of pazopanib or salts thereof
CN103910716A (zh) * 2013-01-07 2014-07-09 华东理工大学 2,4-二取代-环烷基[d]嘧啶类化合物及其用途
AU2014206138A1 (en) 2013-01-09 2015-07-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination
FR3001154B1 (fr) 2013-01-23 2015-06-26 Guerbet Sa Magneto-emulsion vectorisee
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
CN103214467B (zh) * 2013-04-26 2015-09-30 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所 5-[[4-[(2,3-二甲基-2h-吲唑-6-基)甲氨基]-2嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺衍生物及其制备方法与应用
ES2630115T3 (es) 2013-07-04 2017-08-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Derivados de 5-fluoro-n-(piridin-2-il)piridin-2-amina con sulfoximina sustituida y su uso como inhibidores de quinasa cdk9
EP3039424B1 (en) 2013-08-28 2020-07-29 Crown Bioscience, Inc. (Taicang) Gene expression signatures predictive of subject response to a multi-kinase inhibitor and methods of using the same
WO2015056180A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Indoline derivatives as inhibitors of perk
US10730859B2 (en) 2013-11-05 2020-08-04 Laurus Labs Limited Process for the preparation of pazopanib or a pharmaceutically acceptable salt thereof
CN103739550B (zh) * 2014-01-02 2016-06-01 中国药科大学 2,3-二甲基-6-脲-2h-吲唑类化合物及其制备方法与应用
CN104829542B (zh) * 2014-02-10 2018-02-02 中国科学院上海药物研究所 苯胺嘧啶类化合物、其制备方法和医药用途
JP2017507967A (ja) 2014-03-11 2017-03-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤として作用する化合物
CA2942119A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-fluoro-n-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives containing a sulfone group
CN106414412B (zh) 2014-04-01 2019-06-21 拜耳医药股份有限公司 含有磺酰二亚胺基团的二取代的5-氟嘧啶衍生物
AU2015243585B2 (en) 2014-04-11 2019-08-01 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Novel macrocyclic compounds
WO2015166370A1 (en) 2014-04-28 2015-11-05 Pfizer Inc. Heteroaromatic compounds and their use as dopamine d1 ligands
EP3177289A4 (en) 2014-08-08 2018-03-21 Forsight Vision4, Inc. Stable and soluble formulations of receptor tyrosine kinase inhibitors, and methods of preparation thereof
WO2016055935A1 (en) 2014-10-06 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Combination of lysine-specific demethylase 1 inhibitor and thrombopoietin agonist
CA2964696C (en) 2014-10-16 2022-09-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fluorinated benzofuranyl-pyrimidine derivatives containing a sulfoximine group
JP2017531003A (ja) 2014-10-16 2017-10-19 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト スルホン基を含有するフッ化ベンゾフラニル−ピリミジン誘導体
AU2016205311B2 (en) 2015-01-08 2022-02-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Factors and cells that provide for induction of bone, bone marrow, and cartilage
SG11201705767PA (en) 2015-01-13 2017-08-30 Univ Kyoto Agent for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
KR101705980B1 (ko) * 2015-06-12 2017-02-13 중앙대학교 산학협력단 신규 파조파닙 유도체 및 이를 함유하는 약학조성물
CN105237523B (zh) * 2015-10-08 2018-06-01 深圳市博圣康生物科技有限公司 嘧啶衍生物及其制备方法、用途
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
EP3228630A1 (en) 2016-04-07 2017-10-11 IMBA-Institut für Molekulare Biotechnologie GmbH Combination of an apelin antagonist and an angiogenesis inhibitor for the treatment of cancer
EP3468960B1 (en) 2016-06-08 2022-03-23 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
EP3548638A1 (en) 2016-12-01 2019-10-09 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
LT3558955T (lt) 2016-12-22 2021-11-10 Amgen Inc. Benzizotiazolo, izotiazolo[3,4-b]piridazino ir ftalazino, pirido[2,3-d] piridazino ir pirido[2,3-d]pirimidino dariniai, kaip kras g12c inhibitoriai, skirti plaučių, kasos arba storosios žarnos vėžio gydymui
WO2018148533A1 (en) 2017-02-09 2018-08-16 Georgetown University Compositions and methods for treating lysosomal storage disorders
EP3601236A1 (en) 2017-03-28 2020-02-05 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
WO2018177899A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Bayer Aktiengesellschaft Novel ptefb inhibiting macrocyclic compounds
JP7108018B2 (ja) 2017-04-17 2022-07-27 イエール ユニバーシティ 急性肺傷害を処置または予防する化合物、組成物および方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
JP2020525513A (ja) 2017-07-03 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌および他の疾患を治療するためのａｔｆ４阻害剤としてのｎ−（３−（２−（４−クロロフェノキシ）アセトアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン−１−イル）−２−シクロブタン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物
WO2019008507A1 (en) 2017-07-03 2019-01-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 2- (4-CHLOROPHENOXY) -N - ((1- (2- (4-CHLOROPHENOXY) ETHYNAZETIDIN-3-YL) METHYL) ACETAMIDE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS INHIBITORS OF ATF4 FOR THE TREATMENT OF CANCER AND D OTHER DISEASES
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN107619407B (zh) * 2017-08-10 2019-05-24 山东大学 基于帕唑帕尼结构的hdac和vegfr双靶点抑制剂及其制备方法和应用
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
TWI731264B (zh) 2017-09-08 2021-06-21 美商安進公司 Kras g12c抑制劑以及其使用方法
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
MX2020008447A (es) 2018-02-13 2020-09-28 Bayer Ag Uso de 5-fluoro-4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-n-{4-[(s-metilsulfonimi doil)metil]piridin-2-il}piridin-2-amina para el tratamiento del linfoma difuso de celulas grandes b.
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019053500A1 (en) 2018-04-17 2019-03-21 Alvogen Malta Operations (Row) Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF SOLID DOSAGE FORM CONTAINING PAZOPANIB AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
MX2020011582A (es) 2018-05-04 2020-11-24 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y metodos para su uso.
JP7266043B2 (ja) 2018-05-04 2023-04-27 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
EP3802535B1 (en) 2018-06-01 2022-12-14 Amgen, Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
AU2019336588B2 (en) 2018-06-12 2022-07-28 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
AU2019285066B2 (en) 2018-06-15 2024-06-13 Handa Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitor salts and compositions thereof
WO2020007822A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Conservatoire National Des Arts Et Metiers (Cnam) Bismuth metallic (0) nanoparticles, process of manufacturing and uses thereof
BR112021000332A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos químicos
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
AU2019390729B2 (en) 2018-11-30 2022-08-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds useful in HIV therapy
WO2020132653A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
ES2953821T3 (es) 2018-12-20 2023-11-16 Amgen Inc Inhibidores de KIF18A
US11236069B2 (en) 2018-12-20 2022-02-01 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
US20220056015A1 (en) 2018-12-20 2022-02-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220040324A1 (en) 2018-12-21 2022-02-10 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
AU2020232616A1 (en) 2019-03-01 2021-09-09 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021018941A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Methods of treating cancer
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN110746402B (zh) * 2019-09-21 2021-01-15 温州医科大学 一种2-n-芳基-4-n-芳基-5-氟嘧啶类化合物及其制备方法和应用
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
EP4054719A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN114867735A (zh) 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
IL292315A (en) 2019-11-14 2022-06-01 Amgen Inc Improved synthesis of a kras g12c inhibitory compound
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
TW202140011A (zh) 2020-01-07 2021-11-01 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑給藥和治療癌症的方法
CA3179187A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Qx Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating lung injuries associated with viral infections
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
WO2022040446A1 (en) 2020-08-19 2022-02-24 Nanocopoeia, Llc Amorphous pazopanib particles and pharmaceutical compositions thereof
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
PE20231207A1 (es) 2020-09-15 2023-08-17 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
AR125782A1 (es) 2021-05-05 2023-08-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023081923A1 (en) 2021-11-08 2023-05-11 Frequency Therapeutics, Inc. Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023228095A1 (en) 2022-05-24 2023-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited Dosage regimen of an anti-cdh6 antibody-drug conjugate
WO2023230541A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Viiv Healthcare Company Piperazine derivatives useful in hiv therapy
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5490121A (en) 1977-11-28 1979-07-17 Boettcher Barry Neutral copper bonded body and antiinflaming agent
DE69230803T2 (de) 1991-11-25 2000-12-07 Pfizer 5-(hetero- oder carbocyclylamino)-indol derivate, deren herstellung und deren verwendung als 5-ht1 agonisten
ES2201112T3 (es) 1994-08-13 2004-03-16 Yuhan Corporation Nuevos derivados de pirimidina y procedimientos para su preparacion.
US5730977A (en) 1995-08-21 1998-03-24 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Anti-VEGF human monoclonal antibody
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
EP0880508B1 (en) 1996-02-13 2003-04-16 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives as vegf inhibitors
ATE211134T1 (de) 1996-03-05 2002-01-15 4-anilinochinazolin derivate
DE19610799C1 (de) 1996-03-19 1997-09-04 Siemens Ag Zündeinrichtung zum Auslösen eines Rückhaltemittels in einem Kraftfahrzeug
GB9707800D0 (en) * 1996-05-06 1997-06-04 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
CA2291709A1 (en) 1997-05-30 1998-12-03 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
AU744939B2 (en) 1997-09-26 2002-03-07 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
SI0945443T1 (en) 1998-03-27 2003-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
EP1086494A4 (en) 1998-05-15 2006-09-20 Glaxo Group Ltd IR Thermography
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6022307A (en) * 1998-07-14 2000-02-08 American Cyanamid Company Substituted dibenzothiophenes having antiangiogenic activity
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
EP1109555A4 (en) 1998-08-31 2001-11-21 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENIC INHIBITORS
EP1109823B1 (en) 1998-09-08 2005-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Modifications of the vegf receptor-2 protein and methods of use
KR100860295B1 (ko) 1998-10-08 2008-09-25 아스트라제네카 아베 퀴나졸린 유도체
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
EP1144390A2 (en) 1999-01-22 2001-10-17 Amgen Inc., Kinase inhibitors
ATE482946T1 (de) 1999-02-10 2010-10-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als angiogenesehemmer und zwischenprodukte dafür
EP1160572A4 (en) 1999-03-04 2002-03-20 Kyowa Hakko Kogyo Kk MEDICINE FOR DIAGNOSIS AND THERAPY OF LEUKEMIA
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CO5170501A1 (es) 1999-04-14 2002-06-27 Novartis Ag AZOLES SUSTITUIDOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR TNFa eIL-1 Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO OSEO
CO5170498A1 (es) 1999-05-28 2002-06-27 Abbott Lab Biaril sulfonamidas son utiles como inhibidores de proliferacion celular
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP2003523942A (ja) 1999-06-30 2003-08-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｓｒｃキナーゼ阻害剤化合物
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
PL355639A1 (en) 1999-09-10 2004-05-04 Merck & Co, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
MXPA02003436A (es) * 1999-10-07 2002-08-20 Amgen Inc Inhibidores de triazina cinasa.
CZ20021849A3 (cs) * 1999-11-29 2002-08-14 Aventis Pharma S. A. Chemické deriváty a jejich pouľití jako antitelomerázových činidel
WO2001047921A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
SK15302002A3 (sk) 2000-03-31 2004-06-08 Imclone Systems Incorporated Antagonista receptora VEGFR a jeho použitie
KR100876069B1 (ko) * 2000-09-15 2008-12-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AUPR213700A0 (en) 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
HU230574B1 (hu) 2000-12-21 2023-11-28 Novartis Ag Pirimidinamin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, mint angiogenézis modulátorok

Also Published As

Publication number Publication date
US7105530B2 (en) 2006-09-12
CA2432000C (en) 2011-03-15
ES2556946T3 (es) 2016-01-21
CZ20031748A3 (en) 2004-04-14
LU91710I2 (fr) 2010-09-21
DK1343782T3 (da) 2009-08-24
NO2010020I1 (no) 2010-11-22
CN1307173C (zh) 2007-03-28
ATE430742T1 (de) 2009-05-15
EP2311825A1 (en) 2011-04-20
BE2010C030I2 (no) 2021-06-17
CY2010014I2 (el) 2012-01-25
CN1549813A (zh) 2004-11-24
US20040242578A1 (en) 2004-12-02
CA2432000A1 (en) 2002-08-01
FR10C0037I2 (fr) 2011-04-29
IL156306A0 (en) 2004-01-04
NZ526542A (en) 2005-01-28
EP1343782B1 (en) 2009-05-06
DE60138645D1 (de) 2009-06-18
JP2004517925A (ja) 2004-06-17
SI2311825T1 (sl) 2016-02-29
PT2311825E (pt) 2016-01-22
EP1343782A1 (en) 2003-09-17
US7858626B2 (en) 2010-12-28
NO20032831D0 (no) 2003-06-20
HUS1700003I1 (hu) 2020-09-28
CZ304059B6 (cs) 2013-09-11
US20120277258A1 (en) 2012-11-01
US7262203B2 (en) 2007-08-28
NO20032831L (no) 2003-08-15
US20100105712A1 (en) 2010-04-29
PL363243A1 (en) 2004-11-15
CY1109160T1 (el) 2012-01-25
NO2022001I1 (no) 2022-01-06
DE122010000038I1 (de) 2011-01-27
US8114885B2 (en) 2012-02-14
KR100847169B1 (ko) 2008-07-17
ES2324981T3 (es) 2009-08-21
US20070015756A1 (en) 2007-01-18
JP4253188B2 (ja) 2009-04-08
LU91710I9 (no) 2019-01-03
HK1149930A1 (en) 2011-10-21
PL214667B1 (pl) 2013-08-30
NO2010020I2 (no) 2012-02-13
HUP0400691A3 (en) 2010-03-29
HK1059926A1 (en) 2004-07-23
AU2002246723B2 (en) 2005-07-14
US20070270427A1 (en) 2007-11-22
HU230574B1 (hu) 2023-11-28
SI1343782T1 (sl) 2009-10-31
IL156306A (en) 2010-12-30
CY2010014I1 (el) 2012-01-25
US20070292513A1 (en) 2007-12-20
FR10C0037I1 (fr) 2010-10-15
KR20040011448A (ko) 2004-02-05
ZA200304482B (en) 2005-11-30
EP2311825B1 (en) 2015-10-07
HUP0400691A2 (hu) 2004-07-28
DK2311825T3 (en) 2016-01-18
MXPA03005696A (es) 2003-10-06
PT1343782E (pt) 2009-06-29
WO2002059110A1 (en) 2002-08-01
BR0116452A (pt) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO325987B1 (no) Pyrimidinaminer, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat.
AU2003276125B2 (en) Chemical process
AU2002246723A1 (en) Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
AU2005292152B2 (en) Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and their use as kinase inhibitors
MXPA04007637A (es) Compuestos de pirimidina.
KR102219160B1 (ko) N-(4-(아자인다졸-6-일)-페닐)-설폰아미드 및 약제로서의 그의 용도
EP1487824A1 (en) Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
WO2004112714A2 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VOTRIENT-PAZOPANIB; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/628/001-004/N 20100628; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/628/001-004 20100614

Spc suppl protection certif: 2010020

Filing date: 20101110

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: VOTRIENT-PAZOPANIB; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/10/628/001-004/N 20100628; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/10/628/001-004 20100614

Spc suppl protection certif: 2010020

Filing date: 20101110

Extension date: 20250614

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: GLAXOSMITHKLINE LLC, US

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED TO: 20250616

Spc suppl protection certif: 2010020

MK1K Patent expired
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: PAZOPANIB; REG. NO/DATE: 20100628

Spc suppl protection certif: 2022001

Filing date: 20220106

SPCT Change of name or address of the representative of a supplementary protection certificate

Spc suppl protection certif: 2010020

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 488, 0213 OSLO, NORGE