CN1307173C - 作为血管生成调节剂的嘧啶胺 - Google Patents

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CN1307173C CNB018227503A CN01822750A CN1307173C CN 1307173 C CN1307173 C CN 1307173C CN B018227503 A CNB018227503 A CN B018227503A CN 01822750 A CN01822750 A CN 01822750A CN 1307173 C CN1307173 C CN 1307173C
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Abstract

本发明描述了可用作VEGFR2抑制剂的各种嘧啶衍生物。本发明还包括制备这些嘧啶衍生物的方法以及在治疗高增殖疾病中使用这些嘧啶衍生物的方法。

Description

作为血管生成调节剂的嘧啶胺
发明背景
本发明涉及嘧啶衍生物、含有嘧啶衍生物的组合物和药物，以及这些化合物、组合物和药物的制备方法和用途。这些嘧啶衍生物可用于治疗与不恰当的或病态的血管生成相关的疾病。
血管生成过程是新血管从已存在的血管系统中发育而来。此处所定义的血管生成包括：(i)内皮细胞激活；(ii)血管渗透性增加；(iii)随后基膜的溶解和血浆组分的外渗导致临时性血纤蛋白凝胶胞外基质的形成；(iv)内皮细胞的增殖和带动转移；(v)带动转移的内皮细胞的再组织形成机能毛细管；(vi)毛细管回路的形成；和(vii)基膜沉积和血管周围细胞的复原成为新形成的血管。正常的血管生成在从胚胎发育经成熟期的组织生长期间是活跃的，然后在成年期进入一个相对静止时期。正常的血管生成在创伤痊愈期间和女性生殖周期的某些阶段也被活化。不恰当的或病态的血管生成与几种疾病状态相关，这些疾病状态包括各种视网膜病、局部缺血症、动脉粥样硬化、慢性炎症和癌症。血管生成在疾病状态中的作用见述于例如Fan等人的Trends in Pharmacol Sci.16：54-66；Shawver等人的DDT第2卷，第2期，1997年2月；Folkmann，1995年，Nature Medicine 1：27-31。
在癌症中已有资料显示固体肿瘤的生长由血管生成来决定。白血病的发展及与恶性腹水和胸膜渗液相关的流体积聚也涉及到各种前血管原因子(参见Folkmann，J.，J.Nat’l.Cancer Inst.，1990，82，4-6)。因此，靶向前血管原途径是人们广泛寻求的对策以便在这些重大的、至今未能满足的医学需要领域中提供新疗法。
血管生成的主要过程是血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其称之为血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的受体。VEGF和VEGFR在固体肿瘤的血管生成过程、造血癌的进程和血管通透性因子的调节中所起的作用已在科学界引起了巨大的兴趣。VEGF是一种与不恰当的或病态的血管生成相关联的多肽(Pinedo，H.M.等人，TheOncologist，第5卷，第90001号，1-2，2000年4月)。VEGFR是催化蛋白质中涉及细胞生长、分化和生存调节的具体酪氨酸残基磷酸化作用的各种蛋白酪氨酸激酶(PTK)(A.F.Wilks，Progress in GrowthFactor Research，1990，2，97-111；S.A.Courtneidge，Dev.Supp.l，1993，57-64；J.A.Cooper，Semin.Cell Biol.，1994，5(6)，377-387；R.F.Paulson，Semin.Immunol.，1995，7(4)，267-277；A.C.Chan，Curr.Opin Immunol.，1996，8(3)，394-401)。
目前已识别出VEGF的三种PTK受体：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(Flk-1和KDR)和VEGFR3(Flt-4)。这些受体参与血管生成并参与信号转导(Mustonen，T.J.等人，Cell Biol.1995：129：895-898；Ferrara和Davis-Smyth，Endocrine Reviews，18(1)：4-25，1997；McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001号，3-10，2000年4月)。
其中最令人感兴趣的是VEGFR2，即主要在内皮细胞中表达的跨膜受体PTK。在启动肿瘤血管生成的信号转导途径中由VEGF激活VEGFR-2是一个关键步骤。VEGF表达对肿瘤细胞而言是必要的，同时还可响应某些刺激而产生正调节。一种这样的刺激是组织缺氧，其中VEGF表达在肿瘤和相关的宿主组织中都发生正调节。VEGF配体通过结合到其细胞外VEGF结合部位来激活VEGFR2。结果在VEGFR2的细胞内激酶区域中引起各种VEGFR的受体发生二聚作用以及酪氨酸残基发生自磷酸化作用。激酶区域将磷酸盐从ATP转移至酪氨酸残基，因此而为VEGFR-2下游信号蛋白提供结合部位，最终导致血管生成(Ferrara和Davis-Smyth，Endocrine Reviews，18(1)：4-25，1997；McMahon，G.，The Oncologist，第5卷，第90001号，3-10，2000年4月)。
因此，VEGFR2激酶区域的拮抗作用将阻断酪氨酸残基的磷酸化作用并起破坏血管生成的启动的作用。具体而言，在VEGFR2激酶区域的ATP结合部位处的抑制作用将阻止ATP的结合及酪氨酸残基的磷酸化作用。因此这种破坏与VEGFR2相关的前血管生成信号转导途径将抑制肿瘤血管生成，从而为癌症或其它与不恰当血管生成相关的疾病提供有效的治疗。
本发明人已发现作为VEGFR-2激酶活性抑制剂的新型嘧啶衍生物化合物。这种嘧啶衍生物可用于治疗各种疾病，包括与不恰当血管生成相关的癌症。
发明概述
本发明在第一方面提供了下式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物：
Figure C0182275000171
其中：
D为：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2，和当D为
Figure C0182275000191
时，X2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基。
本发明在第二方面提供了下式(II)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物：
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
本发明在第三方面提供了下式(III)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物：
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C(O)R1；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC ≡ C(CH2)tH或C3-C7环烷基；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
本发明在第四方面提供了下式(IV)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物：
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、杂芳基烷基、氰基烷基、(CH2)pC＝CH(CH2)tH、-(CH2)pC≡C(CH2)tH或C3-C7环烷基；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
本发明的第五方面提供一种药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
本发明的第六方面提供一种治疗哺乳动物由不恰当的VEGFR2活性所介导的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。
本发明的第七方面提供一种用于治疗的式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。
本发明的第八方面提供式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物在制备用于治疗由不恰当的VEGFR2活性所介导的疾病的药物中的用途。
本发明的第九方面提供一种治疗由不恰当的VEGFR2活性所介导的哺乳动物疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的(i)式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物，和(ii)一种抑制生长因子受体功能的药物。
本发明的第十方面提供一种治疗哺乳动物的以不恰当的血管生成为特征的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。
本发明的第十一方面提供一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。
本发明的第十二方面提供一种治疗哺乳动物癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的(i)式(I)的化合物，或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物，和(ii)至少一种其它的抗癌疗法。
发明详述
此处所用术语“有效量”表示可以引起由，例如研究人员或临床医生所探寻的组织、系统、动物或人的生物学的或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”表示与相应的没有接受此种量的患者比较，产生改善的治疗、治愈、预防，或缓解疾病、紊乱或副作用，或者减少疾病或紊乱恶化的比率的任何量。
此处所用的术语“低级”指的是具有1个至6个碳原子的基团。
此处所用的术语“烷基”指的是任选被选自低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羰基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基或低级全氟烷基等取代基取代的(允许多取代度)、具有1个至12个碳原子的直链或支链烃。此处所用的“烷基”的实例包括(但不限于)正-丁基、正-戊基、异丁基和异丙基等。
此处所用的术语“C1-C4烷基”指的是如上所定义的、含有至少1个碳原子和最高可达4个碳原子的烷基。可用于本发明中的“C1-C4烷基”基团的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
类似地，术语“C1-C2烷基”和“C1-C3烷基”指的是如上所定义的、含有至少1个碳原子和分别最高可达2个和3个碳原子的烷基。可用于本发明中的“C1-C2烷基”和“C1-C3烷基”基团的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
此处所用的术语“亚烷基”指的是具有1个至10个碳原子、任选被选自以下取代基取代的(允许多取代度)直链或支链二价烃基：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代基，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羰基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素和低级全氟烷基。用于此处的“亚烷基”的实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
此处所用的术语“C1-C3亚烷基”和“C1-C4亚烷基”指的是如上所定义的、含有至少1个和分别最高可达3个或4个碳原子的亚烷基。可用于本发明中的“C1-C3亚烷基”基团的实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基和亚正丙基。
此处所用的术语“卤素”或“卤基”指的是氟基(-F)、氯基(-Cl)、溴基(-Br)或碘基(-I)。
此处所用的术语“C1-C4卤代烷基”指的是被至少1个卤素(如此处所定义的卤素)取代的含有至少1个和最高可达4个碳原子的直链或支链烃。可用于本发明中的直链或支链“C1-C4卤代烷基”基团的实例包括(但不限于)独立被一个或多个卤素(如氟基、氯基、溴基和碘基)取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
类似地，术语“C1-C2卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”指的是被至少1个卤素(如此处所定义的卤素)取代的含有至少1个和分别最高可达2个和3个碳原子的直链或支链烃。可用于本发明中的直链或支链“C1-C2卤代烷基”和“C1-C3卤代烷基”基团的实例包括(但不限于)独立被一个或多个卤素(如氟基、氯基、溴基和碘基)所取代的甲基、乙基、正丙基和异丙基。
此处所用的术语“羟基”指的是-OH基团。
此处所用的术语“C1-C4羟基烷基”指的是被至少1个羟基(如此处所定义的羟基)取代的含有至少1个和最高可达4个碳原子的直链或支链烃。可用于本发明中的直链或支链“C1-C4羟基烷基”基团的实例包括(但不限于)独立被一个或多个羟基所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基和正丁基。
此处所用的术语“C3-C7环烷基”指的是具有3个至7个碳原子的非芳香环状烃环，任选包括一个C1-C4亚烷基连接基，通过该连接基与其它基团连接。示例性的“C3-C7环烷基”基团包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
此处所用的术语“杂环”指的是3元至12元的不饱和或具有一个或多个不饱和度、含有一个或多个选自S、SO、SO2、O或N的杂原子取代的非芳香环，任选被选自以下取代基取代(允许多取代度)：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代基，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羰基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，硝基，氰基，卤素或低级全氟烷基。这种环可任选稠合至一个或多个其它的“杂环”或环烷基环上。“杂环”的实例包括(但不限于)四氢呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢硫代噻喃、四氢噻吩等。
此处所用的术语“芳基”指的是任选取代的苯环系统或稠合至一个或多个任选取代的苯环形成例如蒽、菲或萘环状系统的任选取代的苯环。示例性的任选取代基包括：低级烷基，低级烷氧基，低级烷基硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代基，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羰基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基，卤素，低级全氟烷基，杂芳基或芳基(允许多取代度)。“芳基”基团的实例包括(但不限于)苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基，及其各种取代的衍生物。
此处所用的术语“芳基烷基”指的是通过低级亚烷基连接基(其中低级亚烷基如此处所定义)与其它基团连接的此处所定义的芳基或杂芳基，包括其非取代和取代形态。此处所用的术语“杂芳基烷基”包括在术语“芳基烷基”的范畴内。将术语“杂芳基烷基”定义为通过低级亚烷基(如上所定义)连接基与其它基团连接的此处所定义的杂芳基。“芳基烷基”(包括“杂芳基烷基”)的实例包括(但不限于)苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、3-异唑基甲基、5-甲基-3-异唑基甲基和2-咪唑基乙基。
此处所用的术语“芳基氨基”指的是通过氨基-NR2-(其中R2如此处所定义)与其它基团连接的如此处所定义的芳基或杂芳基。
此处所用的术语“杂芳基”指的是单环5元至7元芳环，或包含两个这种单环5元至7元芳环的稠合双环芳环系统。这些杂芳基环含有一个或两个氮、硫和/或氧杂原子，其中氮氧化物和硫的氧化物和二氧化物是允许的杂原子取代形式，并且可被最多达3个选自以下的取代基所取代(允许多取代度)：低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，氧代基，羟基，巯基，任选被烷基取代的氨基，羰基，四唑基，任选被烷基取代的氨基甲酰基，任选被烷基取代的氨基磺酰基，酰基，芳酰基，杂芳酰基，酰氧基，芳酰氧基，杂芳酰氧基，烷氧基羰基，硝基，氰基，卤素，低级全氟烷基，杂芳基或芳基。此处所用的“杂芳基”基团的实例包括呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑，及其各种取代的形态。
此处所用的术语“烷氧基”指的是RaO-基团，其中Ra为如上所定义的烷基，而术语“C1-C2烷氧基”指的是RaO-基团，其中Ra为如上所定义的C1-C2烷基。
此处所用的术语“卤代烷氧基”指的是RaO-基团，其中Ra为如上所定义的卤代烷基，而术语“C1-C2卤代烷氧基”指的是RaO-基团，其中Ra为如上所定义的C1-C2卤代烷基。
此处所用的术语“芳基烷氧基”指的是RbRaO-基团，其中Ra为亚烷基，而Rb为芳基，两者均如上所定义。
此处所用的术语“烷硫基”指的是RaS-基团，其中Ra为如上所定义的烷基。
此处所用的术语“烷基亚磺酰基”指的是RaS(O)-基团，其中Ra为如上所定义的烷基。
此处所用的术语“烷基磺酰基”指的是RaSO2-基团，其中Ra为如上所定义的烷基。
此处所用的术语“氧代基”指的是＝O基团。
此处所用的术语“巯基”指的是-SH基团。
此处所用的术语“羧基”指的是-COOH基团。
此处所用的术语“氰基”指的是-CN基团。
此处所用的术语“氰基烷基”指的是-RaCN基团，其中Ra为如上所定义的C1-C3亚烷基。可用于本发明中的示例性“氰基烷基”基团包括(但不限于)氰基甲基、氰基乙基和氰基丙基。
此处所用的术语“氨基磺酰基”指的是-SO2NH2基团。
此处所用的术语“氨基甲酰基”指的是-C(O)NH2基团。
此处所用的术语“硫基”指的是-S-基团。
此处所用的术语“亚磺酰基”指的是-S(O)-基团。
此处所用的术语“磺酰基”指的是-S(O)2-或-SO2-或-S(O2)基团。
此处所用的术语“酰基”指的是RaC(O)-基团，其中Ra为如上所定义的烷基、环烷基或杂环基。
此处所用的术语“芳酰基”指的是RaC(O)-基团，其中Ra为如上所定义的芳基。
此处所用的术语“杂芳酰基”指的是RaC(O)-基团，其中Ra为如上所定义的杂芳基。
此处所用的术语“烷氧基羰基”指的是RaOC(O)-基团，其中Ra为如上所定义的烷基。
此处所用的术语“酰氧基”指的是RaC(O)O-基团，其中Ra为如上所定义的烷基、环烷基或杂环基。
此处所用的术语“芳酰氧基”指的是RaC(O)O-基团，其中Ra为如上所定义的芳基。
此处所用的术语“杂芳酰氧基”指的是RaC(O)O-基团，其中Ra为如上所定义的杂芳基。
此处所用的术语“任选”指的是随后所描述的事件可能发生，也可能不发生，并且包括将发生的事件以及将不发生的事件。
此处所用的术语“起生理学功能作用的衍生物”指的是本发明化合物任何药学上可接受的衍生物，例如通过给予哺乳动物后能够提供(直接或间接)本发明的化合物或其活性代谢物的酯或酰胺。这些衍生物对本领域的技术人员而言无须进行过多的实验即显而易见，并可参见Burger的Medicinal Chemistry And Drug Discovery，第5版，卷1：Principles and Practice的教材，此处通过引用结合到本文中，在此意义上称之为起生理学功能作用的衍生物。
此处所用的术语“溶剂合物”指的是通过溶质(在本发明中是指式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物，或其盐，或其起生理学功能作用的衍生物)和溶剂经各种化学计量形成的复合物。用于本发明目的的这种溶剂不应影响所述溶质的生物活性。适宜溶剂的实例包括(但不限于)水、甲醇、乙醇和乙酸。优选所用的溶剂为药学上可接受的溶剂。适宜的药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇和乙酸。最优选的所用溶剂为水。
式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可具有以超过一种形态结晶的能力(即我们所知道的多晶现象的特性)，并且应理解这种多晶型物包含在式(I)、(II)、(III)和(IV)的范畴内。通常多晶现象可以随着温度或压力或两者的变化而发生，还可以由结晶过程的变化所致。可以通过各种本领域熟知的物理特征，如X-射线衍射图案、溶解度和熔点来辨别多晶型物。
此处所用的术语“取代的”指的是具有指定的取代基或各种取代基的取代作用，除非另有说明，否则允许多取代度。
此处所述的某些化合物可含有一个或多个手性原子，或能够以两种对映体的形式存在。因此，本发明的化合物包括各种对映体的混合物以及纯化的对映体或对映体富集的混合物。包含在本发明范畴之内的还有由上式(I)、(II)、(III)和(IV)表示的化合物的单一异构体及其全部或部分平衡的混合物。本发明也涵盖由上式表示的化合物的单一异构体及其一个或多个手性中心发生转化的异构体的混合物。
还应注意的是(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物可形成互变异构体。应理解的是本发明化合物，更具体而言为式(III)的化合物的所有互变异构体和互变异构体混合物包含在本发明化合物，包括式(III)的化合物的范畴内。
应理解的是以下实施方案涉及在以上定义的所有式(I)、式(II)、式(III)和式(IV)范畴内的化合物，由每个化学式的定义所具体限定的或另外具体限定的除外。还应理解的是此处所述的本发明实施方案(包括用途及组合物)可应用于所有式(I)、(II)、(III)和(IV)。
在一个实施方案中，D为：
或
Figure C0182275000312
在另一个实施方案中，D为：
Figure C0182275000313
在还一个实施方案中，D为：
Figure C0182275000314
应理解的是D通过具有未满价键并标示为
Figure C0182275000315
的D键连接至式(I)的指定氮原子上。在下述的式(II)、(III)或(IV)和实施例中将对适当的连接作进一步的说明。
在一个实施方案中，X1为氢或C1-4烷基。在一个优选实施方案中，X1为甲基或乙基。在一个更优选的实施方案中，X1为甲基。
在一个实施方案中，X2为氢或C1-4烷基。在一个优选实施方案中，X2为氢或甲基。在一个更优选的实施方案中，X2为氢。在另一个优选方案中，X2为甲基。
在一个实施方案中，X3为卤素。在一个优选实施方案中，X3为氢。
在一个实施方案中，X4为氢、C1-C4烷基、氰基烷基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH。在一个优选实施方案中，X4为氢、甲基、乙基、异丙基、氰基甲基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH，其中p为1和t为0。在一个更优选的实施方案中，X4为甲基。
在一个实施方案中，X1为甲基或乙基，X2为氢或甲基，X3为氢或卤素，且X4为氢、甲基、乙基、异丙基、氰基甲基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH，其中p为1和t为0。在一个优选实施方案中，X1为甲基，X2为氢，X3为氢，且X4为甲基。在另一个优选实施方案中，X1为甲基，X2为甲基，X3为氢，且X4为甲基。
在一个优选实施方案中，D为：
，X1为甲基，X2为氢，X3为氢，且X4为甲基。
在另一个优选实施方案中，D为：
Figure C0182275000322
，X1为甲基，X2为甲基，X3为氢，且X4为甲基。
在一个实施方案中，W为N。在另一个实施方案中，W为C-R，其中R为H、F或Cl。在一个优选实施方案中，W为N、C-H、C-F或C-CN。在一个更优选的实施方案中，W为C-F或C-H。在一个最优选的实施方案中，W为C-H。
在另一个实施方案中，Q1为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基。在一个优选实施方案中，Q1为氢、氯、甲基或甲氧基。
在一个实施方案中，Q2为A1和Q3为A2。在一个可替代的实施方案中，Q2为A2和Q3为A1。
在一个实施方案中，Q2为A2和Q3为A1，其中A1为氢、卤素或C1-C3卤代烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4和其中R2、R3和R4各自独立选自H或C1-C4烷基。在一个优选实施方案中，Q2为A2和Q3为A1，其中A1为氢或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3；Z1为S(O)2；Z2为C1-C4烷基。
在一个实施方案中，Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、卤素或C1-C3卤代烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，和其中R2、R3和R4各自独立选自H或C1-C4烷基。在一个优选实施方案中，Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3；Z1为S(O)2；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为氢或C1-4烷基；X2为氢或C1-4烷基；X3为氢或卤素；且X4为氢、C1-C4烷基、氰基烷基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；W为N；Q1为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；Q2为A2和Q3为A1，其中A1为氢、卤素或C1-C3卤代烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为氢或C1-4烷基；X2为氢或C1-4烷基；X3为氢或卤素；且X4为氢、C1-C4烷基、氰基烷基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；W为C-R，其中R为H、F、Cl或CN；Q1为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；Q2为A2和Q3为A1，其中A1为氢、卤素或C1-C3卤代烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为氢或C1-4烷基；X2为氢或C1-4烷基；X3为氢或卤素；且X4为氢、C1-C4烷基、氰基烷基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；W为N；Q1为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、卤素或C1-C3烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为氢或C1-4烷基；X2为氢或C1-4烷基；X3为氢或卤素；且X4为氢、C1-C4烷基、氰基烷基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；W为C-R，其中R为H、F、Cl或CN；Q1为氢、卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、卤素或C1-C3烷基，A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为甲基或乙基；X2为氢或甲基；X3为氢；且X4为氢、甲基、乙基、异丙基、氰基甲基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH，其中p为1和t为0；W为N、C-H、C-F、C-CN；Q1为氢、氯或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为甲基或乙基；X2为氢或甲基；X3为氢；且X4为氢、甲基、乙基、异丙基、氰基甲基或-(CH2)pC≡C(CH2)tH，其中p为1和t为0；W为C-H或C-F；Q1为氢、氯、甲基或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为甲基；X2为氢；X3为氢；且X4为甲基；W为C-H；Q1为氢、甲基、氯或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个优选实施方案中，D为：
Figure C0182275000351
，X1为甲基；X2为氢；X3为氢；且X4为甲基；W为C-H；Q1为氢、甲基、氯或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为甲基；X2为甲基；X3为氢；且X4为甲基；W为C-H；Q1为氢、氯、甲基或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在另一个优选实施方案中，D为：
，X1为甲基；X2为甲基；X3为氢；且X4为甲基；W为C-H；Q1为氢、氯、甲基或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
在一个实施方案中，X1为甲基；X2为氢；X3为氢；且X4为甲基；W为C-F；Q1为氢、氯或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
本发明化合物的具体实例如下：
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-N-异丙基苯磺酰胺；
5-氟-N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[5-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯基]甲磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
N4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-5-氟-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-5-氟-N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
[4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
5-氟-N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]乙酰胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N-异丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N-环丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[5-(异丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N-[3-({4-[乙基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N2-(2-甲氧基-5-{[(5-甲基-3-异唑基)甲基]磺酰基}苯基)-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-异丙基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N4-(1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-2，4-嘧啶二胺；
1-[4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-1-丙酮；
4-甲氧基-N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
[{2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-4-嘧啶基}(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]乙腈；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲引唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙炔基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-丙炔基)氨基]-2-嘧啶}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
N2-[4-(乙磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]乙磺酰胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]甲磺酰胺；
2-氯-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-氯-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-氯-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
3-甲基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲基亚硫酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
N2-[2-氟-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺；
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙磺酰胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；
3-({4-[[3-(羟基甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-苄基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[[2-(3-氯代苄基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯磺酰胺；和
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺；
或其盐、溶剂合物或起生理学功能的衍生物。
本发明的盐通常指药学上可接受的盐。包含在术语“药学上可接受的盐”内的盐指的是本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可包括衍生自式(I)化合物中取代基上氮的酸性加成盐。代表性的盐包括如下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐、己基间苯二酚酸盐、海巴明、氢溴酸盐、氢氯酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、溴代甲烷、硝酸甲酯、硫酸二甲酯、马来酸氢钾、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(恩波酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/酸式磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸钾、硬脂酸钠、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基铵和戊酸盐。其它非药学上可接受的盐可用于本发明化合物的制备中，并且这些形成了本发明的其它方面。
虽然对于治疗用途而言，治疗有效量的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物可作为未加工化学药品的形式给药，但仍可将所述活性成分制成药物组合物。因此，本发明还提供包括治疗有效量的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物如上所述。所述载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂其它成分相容，并且对其受体无害。本发明的另一方面还提供一种制备药学制剂的方法，包括将式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂进行混合。
药物制剂可以单位剂量的形式存在，每单位剂量含有预定量的活性成分。根据所治疗的病症、给药路径和患者的年龄、体重和病状，这种单位可含有例如0.5mg至1g、优选1mg至700mg的式(I)的化合物。优选的单位剂量制剂为含有上述日剂量或亚剂量，或其适当分数的活性成分。此外，这种药物制剂可通过药学领域众所周知的方法进行制备。
所述药学制剂可通过任何适当的路径，如口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉内或皮内)路径进行给药。这种制剂可通过药学领域众所周知的任何方法进行制备，如使活性成分与载体或赋形剂结合。
口服给药采用的药物制剂可以不连续的剂量单位出现，例如胶囊或片剂；粉末剂或颗粒剂；溶液剂或在含水或非水的液体中的悬浮液；可食用的泡沫剂(foams)或起泡剂(whips)；水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于片剂或胶囊剂的口服给药，活性药物成分可以与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体诸如乙醇、甘油，水等混合。通过将所述化合物粉碎成合适的细度(fine size)并与类似粉碎的药学上可接受的载体诸如淀粉或甘露醇一样的可食用的碳水化合物混合来制备粉末剂。调味剂、防腐剂、分散剂及着色剂也可存在。
通过制备上述粉末混合物并将之填满生成的明胶壳中制备胶囊剂。在充填之前可以将助流剂和润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇加至该粉末混合物中。也可以加入崩解剂或助溶剂诸如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便在摄入胶囊时改善药物的可利用性。
此外，当需要及必需时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂以及着色剂掺入所述混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜素；天然的或合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠；羧甲基纤维素钠、聚乙二醇、蜡等。用于这些剂量形式中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限定于，淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。通过例如制备粉末混合物，制粒或成团(slugging)，加入润滑剂和崩解剂，并压制成片来制备片剂。通过将适当粉碎的所述化合物与上述的稀释剂或基质(base)，并任选与粘合剂诸如羧甲基纤维素、藻酸盐(aliginate)、明胶，或聚乙烯吡咯烷酮；溶液延迟剂诸如石蜡；重吸收促进剂诸如季盐和/或吸收剂诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙混合来制备粉末混合物。该粉末混合物可以通过使用粘合剂诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶(acadia mucilage)或纤维素或聚合物材料的溶液制粒并压制过筛。作为制粒的替换方法，所述粉末混合物也可以通过制片机产生并使不完整形成的碎块破裂成颗粒。可以通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油润滑所得颗粒以防粘在成片模具上。然后将润滑的混合物压制成片。本发明的化合物也可以不经过制粒及成团的步骤，而与自由流动的惰性载体结合并直接压成片剂。透明的或不透明的保护性包衣包括囊壳的密封包衣、糖衣或聚合物材料并可以使用蜡抛光包衣。可以将染料加至这些包衣中以区别不同的单位剂量。
口服液体诸如溶液、糖浆及酏剂可以按剂量单位的形式制备，以给出含有预定量的所述化合物的给定的量。糖浆剂可以通过将所述化合物溶于合适味道的水溶液中来制备，而酏剂则通过使用无毒性的酒精溶媒来制备。悬浮液可以通过将所述化合物分散在无毒性的介质中制备。也可以加入助溶剂及乳化剂如乙氧基化的异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味填加剂如薄荷油或天然甜味素或者糖精或其他人造甜味素等。
适当时，用于口服给药的剂量单位的制剂可以微囊化。为了延长或延缓释放也可以例如通过以聚合物，蜡或类似物包衣或包埋微粒物质来制备所述制剂。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物也可以以脂质体释放系统，例如小的单层囊(unilamellar vesicles)、大的单层囊及多层囊的形式给药。脂质体可以由不同磷脂，例如胆固醇、硬脂胺(stearylamine)或卵磷脂形成。
式(I)化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物也可以通过使用单克隆抗体作为与所述化合物分子偶合的单一载体来释放。所述化合物也可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟丙基乙基天冬酰胺(aspartamide)苯酚，或由棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多熔素。而且，所述化合物可与一类有益于得到的药物控制释放的可生物降解的聚合物，如聚乳酸、polepsilon己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性分子嵌段共聚物一起偶合。
适合于经皮给药的药物制剂可作为不连续的贴剂形式存在以保持与接受者表皮延长时间的密切接触。例如，所述活性成分可以通过如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中一般描述的离子电渗疗法，从所述贴剂中释放。
适合于局部给药的药物制剂可以配制为油膏剂、乳膏剂、悬浮剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为治疗眼部或其它表面组织，例如口腔和皮肤，所述制剂优选用作局部油膏剂或乳膏剂。当配制成油膏剂时，所述活性成分可通过含蜡的油膏基质或水可混溶的油膏基质使用。或者，所述活性成分可用水包油的乳膏基质或油包水基质配制成乳膏剂。
适合于对眼的局部给药的药物制剂包括眼滴剂，其中所述活性成分溶解于或悬浮于合适的载体中，特别是含水溶剂中。
适合于口腔内局部给药的药物制剂包括糖锭剂、润喉片及漱口液。
适合于直肠给药的药物制剂可作为栓剂或灌肠剂存在。
适合于鼻腔给药的载体为固体的药物制剂包括具有粒径在，例如20至500微米范围内的未加工的粉末，它通过吸入的形式给药，即由盛有粉末的容器向上抵近鼻部，通过鼻腔通道快速吸入的形式给药。对于作为鼻腔喷雾剂或滴鼻剂给予的合适制剂的载体是液体，包括所述活性成分的水溶液或油溶液。
合适于通过吸入给药的药物制剂包括细颗粒的粉尘或喷雾，它们可以通过计量的、剂量加压气雾剂、喷雾器或吹入器的多种类型的方法释放。
适合于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、止血塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂存在。
适合于非肠道给药的药物制剂包括水液或非水液的灭菌注射液，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及可使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂及增稠剂的水液或非水液的灭菌悬浮液。所述制剂可以存在于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓶或小瓶(vials)内，以及可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需要在使用前，即刻加入灭菌液体载体，例如注射用水。临时用的注射溶液或悬浮液可以从灭菌粉末、胶囊及片剂制备。
应该理解，除上述特别提及的成分外，考虑到所提及的制剂类型，所述制剂可以包括本领域常规的其它试剂，例如适合于口服给药的制剂可以包括矫味剂。
本发明化合物的治疗有效量将取决于各种因素，包括如动物的年龄和体重、要求治疗的准确条件及其严重程度、制剂的性质以及给药路径，并且最终由主治医师或兽医来决定。但对于治疗肿瘤生长(如结肠癌或乳癌)而言式(I)化合物的有效量通常为0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天，更通常为1至10mg/kg体重/天。因此对70kg的成年哺乳动物而言，每天实际的量通常为70至700mg，并且该量每天以单剂量或更通常每天以各种亚剂量(如2、3、4、5或6)给药以便使总的每日剂量达到相同的数量。其盐或溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物的有效量可按照式(I)化合物本身的有效量的比例进行确定。对于治疗上述提及的其它症状类似的剂量也将是适宜的。
本发明的化合物及其盐和溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物可单独使用，也可结合治疗上述各种症状的其它治疗药物使用。具体而言，在抗癌治疗中，可考虑与其它化疗药物、激素或抗体药物结合使用，以及与外科治疗和放射疗法结合使用。因此，本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其起生理学功能作用的衍生物，以及使用至少一种其它的癌症治疗方法。优选根据本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，或其起生理学功能作用的衍生物，以及至少一种其它的药物活性剂，优选为抗肿瘤剂。式(I)的化合物和其它药物活性剂可同时给药或分别给药，并且当分别给药时可同时进行或按任何顺序进行。为了取得所需的联合治疗效果，可选择式(I)化合物和其它药物活性剂的量以及给药的相对时间分配。
式(I)的化合物或其盐或溶剂合物、或其起生理学功能作用的衍生物和至少一种其它癌症治疗疗法可以任何与这种其它抗癌疗法治疗上合适的组合方式同时或按顺序联合使用。在一个实施方案中，所述其它抗癌疗法为至少一种其它的化疗疗法，包括给予至少一种抗肿瘤药。根据本发明，式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物与其它抗肿瘤药的联合给药可按以下组合方式同时给药：(1)包括两种化合物的单元药物组合物，或(2)不同的药物组合物，每一种包括所述化合物中的一种。或者，所述组合可以按顺序分别给药，其中先给药一种抗肿瘤药，然后是另一种，反之亦然。这种顺序给药在时间上可以接连进行，也可以间隔进行。
抗肿瘤药可以细胞周期特异性的方式，即是阶段特异性的方式诱发抗肿瘤效果并在细胞周期的一个特异性阶段中发挥作用，或结合DNA并以非细胞周期特异性的方式，通过其它机理起作用。
可用于与式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物组合使用的抗肿瘤药包括如下：
(1)细胞周期特异性抗肿瘤药，包括(但不限于)双萜类，如紫杉醇及其相似多西他赛；长春花属生物碱，如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨；表鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷；氟嘧啶，如5-氟尿嘧啶和氟脱氧尿苷；抗代谢药，如别嘌醇、氟达拉滨、甲氨蝶呤、克拉屈滨、阿糖胞苷、巯嘌呤和硫鸟嘌呤；和各种喜树碱，如9-氨基喜树碱、伊立替康、CPT-11和各种旋光形式的7-(4-甲基哌嗪并-亚甲基)-10，11-亚乙二氧基-20-喜树碱。
(2)细胞毒化疗药物，包括(但不限于)各种烷基化剂，如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、六甲蜜胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀和达卡巴嗪；各种抗肿瘤抗生素，如多柔比星、道诺酶素、表柔比星、伊达比星、丝裂酶素-C、放线酶素D和普卡酶素；以及各种铂配位化合物，如顺铂、卡铂和奥沙利铂；和
(3)其它的化疗药物，包括(但不限于)各种抗雌激素药，如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene；各种孕激素类，如醋酸甲地孕酮；各种芳香酶抑制药，如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦；各种抗雄激素药，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮；各种LHRH激动剂和拮抗药(antagagonist)如醋酸戈舍瑞林和luprolide；各种睾酮5α-二氢还原酶抑制药，如非那雄胺；各种金属蛋白酶抑制药，如马立马司他；抗孕激素；尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制药；环氧合酶II型(COX-2)抑制药如塞来考昔；其它血管生成抑制剂，如除了此处所述之外的VEGFR抑制剂和TIE-2抑制剂；各种生长因子功能抑制剂，如肝细胞生长素的功能抑制剂；erb-B2、erb-B4、表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、除了在本发明中所述之外的血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)和TIE-2；和其它酪氨酸酶激酶抑制剂，如周期素依赖抑制剂，如CDK2和CDK4抑制剂。
我们相信式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和起生理学功能作用的衍生物由于能够抑制蛋白激酶VEGFR2以及对所选细胞系(其生长依赖于VEGFR2蛋白激酶活性)的影响而具有抗癌活性。
本发明因此还提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐或溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物在医学治疗中，具体为在治疗由不恰当VEGFR2活性所调节的疾病中的用途。
此处所涉及的不恰当VEGFR2活性指的是由具体的哺乳动物主体中正常VEGFR2活性所衍生出来的任何VEGFR2活性。不恰当VEGFR2活性的形式可以为，例如活性发生异常增加，或在时限或VEGFR2活性控制方面的失常。然后由于例如蛋白激酶或配体的过量表达或突变引起这种不恰当活性，从而导致受体活化的不恰当或失控。此外，还应理解的是，有缺陷的VEGFR2活性可存在于一异常源，如恶性肿瘤。也就是说VEGFR2活性水平的不正常不能视为不恰当，而是该活性来自一异常源。类似地，此处所涉及的不恰当血管生成指的是来自具体哺乳动物主体中正常血管生成活性的任何血管生成活性。不恰当血管生成的形式可以为，例如活性发生异常增加，或在时限或血管生成活性控制方面的失常。然后由于例如蛋白激酶或配体的过量表达或突变引起这种不恰当活性，从而导致血管生成活化的不恰当或失控。此外，还应理解的是，有缺陷的血管生成活性可存在于一异常源，如恶性肿瘤。也就是说血管生成活性水平的不正常不能视为不恰当，而是该活性来自一异常源。
本发明涉及调整、调节或抑制VEGFR2的方法，用于预防和/或治疗与未调节VEGFR2活性相关的疾病。具体而言，本发明的化合物也可用于治疗某些形式的癌症。此外，本发明的化合物可用于提供与某些现有的癌症化学治疗和放射疗法的附加或协同效应，和/或用于恢复某些现有的癌症化学治疗和放射疗法的有效性。
本发明化合物还可用于治疗一种或多种折磨哺乳动物的疾病，所述疾病的特征为在以下区域发生细胞增殖：与新血管生成过程和/或血管通透性(包括血管增殖疾病)相关的各种疾病，包括关节炎和再狭窄；各种纤维变性疾病，包括肝硬化和动脉粥样硬化；各种肾小球环间膜细胞增殖疾病，包括肾丝球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化症、血栓性毛细血管病综合征、增殖性视网膜病、器官移植排斥和肾丝球病变；以及各种代谢障碍，包括牛皮癣、糖尿病、慢性创伤痊愈、炎症及神经变性疾病。
本发明的另一方面提供一种治疗患有由不恰当VEGFR2活性介导的病症(包括各种易感病的恶性病症)的哺乳动物的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。在一个优选实施方案中，所述病症为癌症。
本发明的另一方面提供一种治疗患有癌症的哺乳动物的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物在制备用于治疗表现为不恰当VEGFR2活性的病症的药物中的用途。在一个优选的实施方案中，所述病症为癌症。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物在制备用于治疗癌症和恶性肿瘤的药物中的用途。
需要采用本发明化合物治疗的哺乳动物通常为人类。
在另一个实施方案中，治疗有效量的式(I)化合物或其盐、溶剂合物或起生理学功能作用的衍生物和抑制生长因子受体功能的药物联合给药予哺乳动物用于治疗由不恰当VEGFR2活性所介导的病症，例如用于治疗癌症。这种生长因子受体包括，例如EGFR、PDGFR、erbB2、erbB4、VEGFR和/或TIE-2。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药物见述于如Kath，John C.的Exp.Opin.Ther.Patents(2000)10(6)：803-818和Shawver等人的DDT第2卷，第2期，1997年2月。
式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物与用于抑制生长因子受体功能的药物可以任何治疗适当的联合方式同时或按顺序组合使用。根据本发明，所述联合给药可按以下组合的方式同时给药：(1)包括两种化合物的单元药物组合物，或(2)不同的药物组合物，每一种包括所述化合物中的一种。或者，所述组合可以按顺序的方式分别给药，其中先给药一种药物组合物，然后是另一种，或反之亦然。这种按顺序给药在时间上可以接连进行，也可以间隔进行。
本发明的另一方面提供一种治疗哺乳动物的由不恰当的血管生成所介导的病症的方法，所述方法包括：为所述哺乳动物给药治疗有效量的式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物。在一个实施方案中，所述不恰当的血管生成活性归因于以下至少一种：不恰当的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3或TIE-2活性。在另一个实施方案中，所述不恰当的血管生成归因于不恰当的VEGFR2和TIE-2活性。在另一个实施方案中，所述方法还包括将治疗有效量的TIE-2抑制剂连同式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物一起给药。优选所述病症为癌症。
本发明的另一个方面提供式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物在制备用于治疗哺乳动物的表现为不恰当血管生成病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述不恰当的血管生成活性归因于以下至少一种：不恰当的VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3或TIE-2活性。在另一个实施方案中，所述不恰当的血管生成活性归因于不恰当的VEGFR2和TIE-2活性。在还一个实施方案中，所述用途还包括使用TIE-2抑制剂以制备所述药物。
根据本发明，式(I)的化合物或其盐、溶剂合物或其起生理学功能作用的衍生物与TIE-2抑制剂可联合使用，按以下的组合方式同时给药：(1)包括两种化合物的单元药物组合物，或(2)不同的药物组合物，每一种包括所述化合物中的一种。或者，所述组合可以按顺序的方式分别给药，其中先给药一种药物组合物，然后是另一种，或反之亦然。这种按顺序给药在时间上可以接连进行，也可以间隔进行。
本发明的化合物可通过各种方法，包括标准化学的方法进行制备。除非另有说明，否则任何先前所定义的参数仍继续具有其先前所定义的意义。以下提出示例性的通用合成方法，然后在实施例中制备本发明具体的各种化合物。
通式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物可通过有机合成领域已知的各种方法(部分由以下的合成流程中提出)进行制备。一般而言，以下的流程采用式(II)的化合物进行说明，但应认识到这些流程很容易为熟练的技术人员所采纳用于制备式(I)的化合物，包括式(III)和(IV)的化合物。还应认识到在所有下述的流程中，根据化学的普通原理，必要时可对敏感或活性基采用保护基。可根据有机合成的标准方法使用保护基(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991) Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons)。在化合物合成的合适阶段，采用对本领域的技术人员显而易见的各种方法将这些基团去除。方法的选择和反应条件及其实施的顺序应与式(I)化合物的制备一致。本领域的技术人员应认识到在式(I)化合物中是否存在立构中心。因此，本发明包括两个可能的立体异构体，并且不仅包括外消旋化合物，还包括单一的对映体。当希望一种化合物为单一的对映体时，可通过立体有择合成或通过对最终的产物或任何合适的中间体进行拆分来获得。最终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适宜方法来实现。例如参见E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)的 Stereochemistry of Organic Compounds。
式(II)的化合物(其中W为C-H)可根据流程1中所示的合成次序进行制备，进一步的详情见以下的实施例部分。通常2，4-二氯嘧啶(1)被合适的氨基吲唑(A)在C4处进行置换反应，得到2-氯-4-芳基氨基嘧啶衍生物(B)。对于其中X4为氢的式(II)化合物而言，采用合适的芳基胺(C)在C2处进行进一步的置换反应，得到其中X4为氢的式(II)化合物。或者，对其中X4不是氢的式(II)的化合物而言，用二碳酸二-叔丁酯处理氯代嘧啶B，从而在吲唑的N1处进行BOC保护(流程图2)。随后在标准条件下进行的N-烷基化得到N4-烷基-2-氯代嘧啶D，以与上述类似的方式用芳基胺C进行处理，得到其中X4不是氢的式(II)的化合物。在特殊的情况下，在置换反应中BOC的脱保护并不完全，因此必须使初始反应产物进一步与TFA或HCl接触以得到所需的产物。
流程1
流程2
Figure C0182275000542
式(II)的化合物(其中W为C-F)可根据流程3中所示的合成次序进行制备，进一步的详情见以下的实施例部分。通过用POCl3处理将5-氟尿嘧啶(2)转化为5-氟-2，4-二氯嘧啶(3)。在其中W为C-F的式(II)化合物的合成中的剩余步骤与上述流程1和/或流程2中的那些类似。按下述经合适修改的流程10，采用5-氟-2，4-二氯嘧啶(3)可制备其中W为C-F的式(III)的化合物，这种修改为本领域技术人员所熟知。
流程3
根据流程4所示的合成次序可制备其中W为N的式(II)化合物，进一步的详情见以下的实施例部分。在适宜的溶剂(如CH3CN)中用芳香胺C处理2，4-二氯-1，3，5-三嗪(4)可得到氯三嗪E。进一步用芳香胺A(X4为H或烷基)处理化合物E得到式(II)的化合物。按下述经合适修改的流程10，采用2，4-二氟-1，3，5-三嗪(4)可制备其中W为N的式(III)的化合物，这种修改为本领域技术人员所熟知。
流程4
通过本领域技术人员熟悉的多步骤有机合成可得到以上流程1、2和4中表示为结构C的式(I)的苯胺基团。以下的流程说明了可用于将结构C的苯胺结合衍生成本发明式(I)的化合物的方法。
如流程5中所示，在适宜的条件下(如三乙胺、CH2Cl2)可将合适取代的间-或对-NO2苄胺与烷基磺酰氯或芳基磺酰氯缩合得到磺酰胺F。F的NO2基团可用SnCl2/浓HCl还原或通过氢化(如Pd/C在甲醇中的10％溶液)得到所需的苯胺。本发明的其它实施方案可源于如流程6所示制备的苯胺。通过在高温下与Na2SO3在H2O/二烷混合物中进行反应而将硝基取代的苄基氯G转化为苄基磺酸钠盐H。用SOCl2处理H(催化剂为DMF/CH2Cl2)得到对应的磺酰氯I，该产物用胺处理得到磺酰胺J。按与上述流程5类似的方式可完成对J的硝基的还原。
流程5
流程6
流程7描述了可用于制备式(I)化合物的结构C的其它苯胺的合成方法。合适的硫醇盐阴离子与硝基取代的苄基氯G进行置换反应可得到苄基硫醚K。用例如mCPBA对所述硫醚进行氧化便得到对应的砜，然后通过标准方法将其还原成所需的苯胺C。
流程7
流程8描述了可用于制备式(I)化合物的结构C的其它苯胺的合成方法。在标准条件下使2-甲氧基-N-乙酰苯胺进行氯磺化作用得到所需的芳基磺酰氯L。 L与胺进行氨基化得到磺酰胺，在合适条件下进行水解得到用于合成式(I)化合物的所需苯胺C。
流程8
Figure C0182275000572
流程9描述了可用于制备式(I)化合物的结构C的其它苯胺的合成方法。可以按先有技术所述制备对-甲氧基苯硫基二酰亚胺(sulfenimide)M。采用醇进行Mitsunobu型取代作用可得到苯基硫醚N。(在某些情况下本领域技术人员将认识到通过对-甲氧基硫代苯酚阴离子与烷基卤进行烷基化可衍生出相同的苯基硫醚N。)对硫醚N进行氧化得到砜O，对该产物再进行硝化得到甲氧基硝基砜P。按上述流程将甲氧基硝基砜P还原成苯胺C。
流程9
流程10描述了式(III)化合物的合成方法。通过合适的烷基化剂(如四氟硼酸三甲氧、四氟硼酸三乙氧、苄基卤)将取代的6-硝基吲唑Q进行烷基化得到N2-烷基化的硝基吲唑R。采用标准条件(如SnCl2、含水酸或10％的Pd/C、甲醇、甲酸铵)将硝基还原，然后与2，4-二氯嘧啶缩合得到氯嘧啶S。在合适的烷基化条件下(如MeI、Cs2CO3、DMF)使双芳基胺的氮进行烷基化得到中间体T，该产物再与合适的取代苯胺进行缩合便得到式(III)的化合物。
流程10
现在将对本发明的某些实施方案进行举例说明，这仅仅是示例性地说明。对所举例化合物的物理数据与这些化合物所指定的结构一致。
                        实施例
用于此处这些方法、流程和实施例中的符号及惯例与目前科学文献中所用的一致，所述科学文献例如Journal of the AmericanChemical Society或Journal of Biological Chemistry。标准的单字母或三字母缩写通常用来指氨基酸残基，除非另有说明，否则将其假定为L-构型。除非另有说明，否则所有的原料均从供应商处获取而不经过进一步的纯化进行使用。具体而言，以下的缩写将用于实施例及整篇说明书中：
g(克)；         mg(毫克)；
L(升)；         mL(毫升)；
μL(微升)；     psi(磅/平方英寸)
M(摩尔浓度)；   mM(毫摩尔)；
i.v.(静脉内的)；Hz(赫兹)；
MHz(兆赫)；                               mol(摩尔)；
mmol(毫摩尔)；                            RT(室温)；
min(分钟)；                               h(小时)；
mp(熔点)；                                TLC(薄层层析法)；
Tr(保留时间)；                            RP(反相)；
MeOH(甲醇)；                              i-PrOH(异丙醇)；
TEA(三乙胺)；                             TFA(三氟乙酸)；
TFAA(三氟乙酸酐)；                        THF(四氢呋喃)；
DMSO(二甲亚砜)；                          EtOAc(乙酸乙酯)；
DME(1，2-二甲氧基乙烷)；                  DCM(二氯甲烷)；
DCE(二氯乙烷)；                           DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；
DMPU(N，N’-二甲基亚丙基脲)；             CDI(1，1-羰基二咪唑)；
IBCF(氯甲酸异丁酯)；                      HOAc(乙酸)；
HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)；                  HOBT(1-羟基苯并三唑)；
mCPBA(间-氯过苯甲酸)；                    EDC(乙基碳二亚胺盐酸盐)；
BOC(叔-丁氧基羰基)；                      FMOC(9-芴基甲氧基羰基)；
DCC(二环己基碳二亚胺)；                   CBZ(苄氧基羰基)；
Ac(乙酰基)；                              atm(大气压)；
TMSE(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)；            TMS(三甲基甲硅烷基)；
TIPS(三异丙基甲硅烷基)；                  TBS(叔丁基二甲基甲硅烷基)；
DMAP(4-二甲基氨基嘧啶)；                  Me(甲基)；
OMe(甲氧基)；                             Et(乙基)；
HPLC(高压液相色谱法)；
BOP(氯化双(2-氧代-3-唑烷基)次膦酸酯)；
TBAF(氟化四-正丁基铵)；
Et(乙基)；                                tBu(叔丁基)。
所有涉及的醚均指乙醚；盐水指NaCl的饱和水溶液。除非另有说明，否则所有温度均表示为℃(摄氏度)。除非另有说明，否则所有反应均在室温下的惰性气氛中进行。
1H NMR波谱在Varian VXR-300、Varian Unity-300、VarianUnity-400仪器或General Electric QE-300上记录。化学位移以百万分之一(ppm，δ单位)表示。偶合常数的单位为赫兹(Hz)。裂解图案描述的是表观多重性，并表示为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低分辨质谱(MS)在JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102或SCIEX-APIiii分光计上记录；高分辨MS采用JOEL SX-102A分光计获取。所有质谱在电喷雾电离(ESI)、化学电离(CI)、电子轰击(EI)或通过快速原子轰击(FAB)等方法下进行。红外(IR)光谱在采用1-mm的NaCl电池的Nicolet 510 FT-IR分光计上获取。通过在0.25mm的E.Merck硅胶板(60F-254)、用UV光、5％的乙醇磷钼酸或对-茴香醛溶液的薄层色谱观察监控所有反应。闪蒸塔色谱在硅胶(230-400目，Merck)上进行。采用Perkin Elmer 241型偏振器获取旋光性。熔点采用Mel-Temp II装置进行测量，并且未加修正。
以下实施例描述了具体可用于合成式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物的中间体的合成。
中间体实施例1
3-甲基-1H-吲唑-6-胺的制备
在室温下，将8.98ml(0.06mol)亚硝酸叔丁酯在40ml乙酸中的溶液在15min内逐滴加入到10g(0.06mol)2-乙基-5-硝基苯胺(通过2-乙基苯胺的硝化进行制备：Bergman和Sand，Tetrahedron 1990，46，6085-6112)的300ml的冰醋酸溶液中。滴加完成后将溶液搅拌30min。在真空下除去乙酸，得到橙色固体。将固体溶解于约120ml的乙酸乙酯中，并用3×100ml的饱和NaHCO3水溶液洗涤。有机层用MgSO4干燥，并在真空下除去溶剂，得到黄色固体状的3-甲基-6-硝基吲唑(10.4g，98％)。
在0℃下，将45g(0.24mol)氯化锡(II)在86ml的浓盐酸的溶液在15min内滴加到10g(0.06mol)3-甲基-6-硝基吲唑在100ml的2-甲氧基乙醚的搅拌溶液中，保持反应温度在100℃以下。滴加完成后，移去冰浴，溶液再搅拌20min。将约70ml的乙醚加入到反应溶液中，得到沉淀物。经过滤分离出沉淀物，用乙醚洗涤，得到黄色固体的3-甲基-1H-吲唑-6-胺的盐酸盐(10g，92％)。
中间体实施例2
N，3-二甲基-1H-吲唑-6-胺的制备
往100ml内盛1.88g(34.8mmol)甲醇钠和60ml无水甲醇的烧瓶内加入1.27g(6.96mmol)的3-甲基-1H-吲唑-6-胺盐酸盐。混合物在室温下搅拌15min后，加入0.38g(12.6mmol)的低聚甲醛，将烧瓶置于60℃的油浴中10min。然后从油浴中取出烧瓶，并在室温下搅拌4.5小时。向反应混合物内加入0.26g(6.96mmol)的硼氢化钠，将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温并搅拌过夜。向反应混合物内加入1M的氢氧化钠(13ml)。10分钟后将反应混合物真空浓缩成含水的悬浮液。用40ml的水稀释悬浮液并用氢氯酸水溶液调节其pH至8。用乙酸乙酯萃取含水悬浮液三次，合并各种有机萃取物，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，并过滤。往滤液中加入5g的硅胶并将所得悬浮液真空浓缩至干。将固体置于90g硅胶柱的顶部，用氯仿/乙酸乙酯/甲醇(9∶0.5∶0.5)洗脱。合并合适的部分并浓缩，得到白色固体的N，3-二甲基-1H-吲唑-6-胺(0.43g，39％)。
HNMR：δ11.88(s，1H)，7.29(d，1H)，6.44(d，1H)，6.20(s，1H)，5.80(brs，1H)，2.67(s，3H)2.32(s，3H)；MS(ES+，m/z)162(M+H).
中间体实施例3
2，4-二氯-5-氟嘧啶的制备
往5-氟尿嘧啶(5.0g，0.04mol)中加入磷酰氯(25ml，0.27mol)和N，N-二乙基苯胺(6ml，0.06mol)，同时在室温下搅拌。在回流下加热100min后，减压浓缩所得混合物。将残余物倒入冰水(100ml)中并用乙醚萃取。有机层用硫酸钠干燥，在0℃下减压蒸发得到5.35g所需产物(85％)。Mp为37-38℃。HNMR∶δ8.95(s，1H)。
中间体实施例4
N-(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺的制备
Figure C0182275000632
在室温下将5-氟-2，4-二氯嘧啶(3.2g，0.019mol)加入到3-甲基-6-氨基吲唑(2.71g，0.015mol)和NaHCO3(1.26g，0.045mol)在THF(15ml)及EtOH(60ml)的搅拌溶液中。将反应物搅拌过夜后，过滤棕色悬浮液并用EtOH彻底洗涤。减压浓缩滤液，所得固体用乙醚洗涤以去除过量的嘧啶，得到3.7g所需产物(89％)。
HNMR：δ12.57(s，1H)，10.01(s，1H)，8.28(d，1H)，7.93(s，1H)，7.60(d，1H).7.27(dd，1H)3.11(s，3H).
中间体实施例5
N-(2-氯-4-嘧啶基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺的制备
Figure C0182275000641
在室温下将2，4-二氯嘧啶(6.66g，0.045mol)加入到3-甲基-6-氨基吲唑(2.71g，0.015mol)和NaHCO3(1.26g，0.045mol)在THF(15ml)及EtOH(60ml)的搅拌溶液中。将反应物搅拌4小时后，过滤悬浮液并用乙醇充分洗涤。减压浓缩滤液，所得固体用乙醚洗涤以去除过量的嘧啶，得到3.5g的N-(2-氯-4-嘧啶基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺(收率为89％)。
中间体实施例6
6-[(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)氨基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下将DMF(50ml)加入到中间体实施例4的产物(3.0g，0.011mol)、三乙胺(1.5ml，0.011mol)、4-二甲基氨基吡啶(0.13g，0.11mmol)和乙腈(14ml)的搅拌悬浮液中。一旦混合物加入完成时，在3分钟内分批加入二碳酸二叔丁酯(2.36g，0.011mol)。搅拌1小时后，溶液用水稀释，用乙醚萃取(3×40ml)。合并的各种萃取物用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱层析(9∶1，CH2Cl2∶EtOAc)纯化，得到3.3克的所需产物(85％)。
中间体实施例7
6-[(2-氯-4-嘧啶基)氨基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯的制备
在室温下将DMF(50ml)加入到N-(2-氯-4-嘧啶基)-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)胺(2.8g，0.011mol)、三乙胺(1.5ml，0.011mol)、4-二甲氨基吡啶(0.13g，0.11mmol)和乙腈(14ml)的搅拌悬浮液中。一旦混合物加入完全时，在3分钟内分批加入二碳酸二叔丁酯(2.36g，0.011mol)。搅拌1小时后，溶液用水稀释并用乙醚萃取(3×40ml)。合并的各种萃取物用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。所得残余物通过柱层析(硅胶，9∶1，CH2Cl2：EtOAc)纯化，得到3.3克的6-[(2-氯-4-嘧啶基)氨基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯(收率为85％)。
中间体实施例8
6-[(2-氯-5-氟-4-嘧啶基)(甲基)氨基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯的制备
Figure C0182275000652
室温下将NaH(0.23g，9.6mmol)在3分钟内分批加入到中间体实施例6的产物(3.3g，8.8mmol)在44ml DMF中的搅拌溶液内。搅拌15min后，滴加碘代甲烷(1.37g，9.6mmol)。搅拌30min后，反应物用水骤冷并用乙醚(3×30ml)萃取。合并的各种萃取物用硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩，得到黄色固体。所得固体通过硅胶柱层析(CH2Cl2)纯化，得到3.26g的所需产物(95％)。
HNMR：δ8.18(d，1H)，7.90(s，1H)，7.82(d，1H)，7.35(d，1H)，3.45(s，3H)，2.48(s，3H)1.54(s，9H).MS(ES+，m/z)292(M+H).
中间体实施例9
6-[(2-氯-4-嘧啶基)(甲基)氨基]-3-甲基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯的制备
以类似于上述中间体实施例8的方式制备其中W＝H的中间体。
中间体实施例10
4-氯-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺的制备
Figure C0182275000662
往装有磁力搅拌棒并在氮气气氛下的干燥烧瓶内加入0.247g(1.33mmol)的3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺、2ml的无水乙腈和0.23ml(1.3mmol)的二异丙基乙胺，所得混合物在冰浴中冷却。1min内往冷却的溶液中加入0.2g(1.33mmol)2，4-二氯-1，3，5-三嗪在2.4ml无水乙腈中的溶液。反应混合物搅拌约16小时后加入1克的硅胶。真空下将混合物浓缩至干并置于硅胶柱顶，用15-50％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度溶液进行洗脱。合并合适的部分并真空浓缩得到0.28g(70％)白色固体的4-氯-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺。
HNMR：δ10.83(s，1H)，8.64(s，1H)，7.63(m，2H)，7.4(t，1H)，7.25(d，1H)，4.48(s，2H)，2.94(s，3H)；MS(ES+，m/z)299，301(M+H).
中间体实施例11
2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的制备
在室温下将20g(0.14mol)的四氟硼酸三甲氧加入到18.5g(0.11mol)3-甲基-6-硝基-1H-吲唑在350ml丙酮的搅拌溶液中。所得溶液在氩气气氛下搅拌3小时后，减压除去溶剂。往所得固体中加入饱和NaHCO3水溶液(600ml)和氯仿-异丙醇的4∶1混合物(200ml)，搅拌所得混合物并分层。用另外的氯仿：异丙醇(4×200ml)洗涤水相，并干燥合并的有机相(Na2SO4)。过滤和去除溶剂得到棕褐色固体。用乙醚(200ml)洗涤固体得到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑的黄色固体(15.85g，73％)。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ8.51(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.73(d，J＝8.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，2.67(s，3H).MS(ES+，m/z)192(M+H).
0℃下将4.48g氯化锡(II)在8.9ml浓盐酸中的溶液在5min内加入到2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(1.13g)在2-甲氧基乙醚(12ml)中的搅拌溶液中。完成加入后移去冰浴，溶液再搅拌30min。将约40ml的乙醚加入到反应混合物中，得到沉淀物。过滤分离出所得沉淀物并用乙醚洗涤，得到黄色固体(1.1g，95％)的2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的盐酸盐。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.18(s，1H)，7.88(m，1H)，4.04(s，3H)，2.61(s，3H).MS(ES+，m/z)162(M+H).
中间体实施例12
N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺的制备
在室温下将2，4-二氯嘧啶(6.70g，0.045mol)加入到中间体实施例11的产物(2.97g，0.015mol)和NaHCO3(5.05g，0.06mol)在THF(15ml)和乙醇(60ml)中的搅拌溶液内。反应物在85℃下搅拌4小时后，将悬浮液冷却至室温，过滤并用乙酸乙酯充分洗涤。减压浓缩滤液，所得固体与乙酸乙酯一起研磨，得到3.84g(收率为89％)的N-(2-氯嘧啶-4-基)-2，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.8Hz，1H)，6.37(s，1H)，5.18(brs，1H)，3.84(s，3H)，2.43(s，3H).MS(ES+，m/z)274(M+H).
中间体实施例13
N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺的制备
在室温下将Cs2CO3(7.44g，2当量)和MeI(1.84ml，1.1当量)加入到中间体12的产物(7.37g)在DMF(50ml)中的搅拌溶液内。混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰-水浴中，过滤收集沉淀物并用水洗涤。风干沉淀物得到灰白色固体(6.43g，83％)的N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，2，3-三甲基-2H-吲唑-6-胺。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50(d，J＝1.0Hz，1H)，6.88(m，1H)，6.24(d，J＝6.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.42(s，3H)，2.62(s，3H)，MS(ES+，m/z)288(M+H).
中间体实施例14
2-氯-5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪的制备
将中间体实施例11的产物(游离碱)(0.080g，0.5mmol)和2，4-二氯-1，3，5-三嗪(Harris，R.L.N.；Amide-acid chloride adducts in organicsynthsis.Part 12.The synthesis of triazines form N-cyanocarbamimidate.SYNTHESIS(1981)，11，907-8)(0.075g，0.5mmol)在乙腈中混合。加入DIEA，所得溶液在室温下搅拌18h。过滤出所得沉淀物并用乙腈洗涤，得到浅黄色固体的分析纯产物(0.10g，0.36mmol)。1HNMR(300MHz，d6DMSO)δ10.73(s，1H)，8，63(d，J＝15.3Hz，1H)，7.94(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.57(s，3H).MS(ES+，m/z)275(M+H).
中间体实施例15
2-氯-5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基-1，3，5-三嗪的制备
将中间体实施例14的产物(0.05g，0.18mmol)与碳酸铯(0.088g，0.27mmol)和DMF(1ml)混合。加入甲基碘(0.033ml，0.54mmol)，溶液在室温下搅拌18h。加入水，溶液用乙醚洗涤。有机层用硫酸价干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色玻璃状物(0.035g，0.12mmol)，经HPLC测定其纯度大于90％。该物质直接用于下一个步骤。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ8.6(brs，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48(s，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.60(s，3H).MS(ES+，m/z)289(M+H).
中间体实施例16
N’-甲基-4-硝基苯-1，2-二胺的制备
Figure C0182275000701
在350ml的耐压烧瓶内混合以下物质：2-氟-5-硝基苯胺(10g，0.064mol)、甲胺在THF(65ml，0.13mol)的2M溶液以及碳酸钾(18g，0.13mol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(80ml)中的溶液。密封烧瓶并加热至120℃过夜。通过TLC监控反应。当根据2-氟-5-硝基苯胺的消耗情况断定反应完成后，将其冷却至室温，并倒入反应总体积2-3倍的水中。将形成的沉淀物过滤并干燥。产物无须进行纯化处理。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.54(dd，J＝8.79，2.64Hz，1H)，7.39(d，J＝2.64Hz，1H)，6.41(d，J＝8.79Hz，1H)，6.11(d，J＝4.39Hz，1H)，5.07(s，2H)，2.83(d，J＝4.83Hz，3H).
中间体实施例17
1，2-二甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑的制备
将中间体实施例16的产物(7g，0.042mol)和原乙酸三甲氧基酯(5.86ml，0.046mol)在4N HCl(70ml)中混合。将反应混合物加热至回流，由TLC监测反应。当根据二胺的消耗情况断定反应完成后，将其缓慢倒入6N NaOH(65ml)和冰中，并搅拌直至pH大于7.O。产物用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得物质无须进行纯化处理。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ8.39(d，J＝2.20Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.94，2.20Hz，1H)，7.71(d，J＝8.94Hz，1H)，2.58(s，3H)，3.80(s，3H).
中间体实施例18
2-苄基-1-甲基-5-硝基-1H-苯并咪唑的制备
Figure C0182275000711
将中间体实施例16的产物(2.3g，0.014mol)和苯乙酸(2.8g，0.021mol)在4N HCl(30ml)中混合。将反应混合物加热至回流，由TLC监测反应。当根据二胺的消耗情况断定反应完成后，将其缓慢倒入6NNaOH(27ml)和冰中，并搅拌直至pH大于7.0为止。产物用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得物质通常无须进行纯化处理。1HNMR(300MHz，d6DMSO)δ8.46(d，J＝2.20Hz，1H)，8.14(dd，J＝8.94，2.20Hz，1H，)7.72(d，J＝8.94Hz，1H)7.30(m，5H)，4.37(s，2H)，3.79(s，3H).
中间体实施例19
1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-胺的制备
在采用帕尔氢化器的合适压力容器内将中间体实施例17的产物(7g，0.037mol)和10％的Pd/C(0.7g)在浓甲醇中的溶液在约40psi的H2中震荡。当通过硝基苯并咪唑的消耗情况断定反应完成时，用EtOAc稀释，经塞里塑料和硅胶过滤，然后用EtOAc和MeOH的混合物洗涤并浓缩。产物无须进行纯化处理。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.11(d，J＝8.38Hz，1H)，6.69(d，J＝1.51Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.38，1.51Hz，1H)，4.65(s，2H)，3.62(s，3H)，2.43(s，3H).
中间体实施例20
N-(2-氯嘧啶-4-基)-1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-胺的制备
将中间体实施例19的产物(4.5g，0.028mol)和碳酸氢钠(4.69g，0.056mol)在EtOH∶THF的2∶1混合物(180ml)中混合。加入2，4-二氯嘧啶(8.32g，0.056mol)，将反应混合物加热至80℃。反应通过TLC进行监控。当通过氨基苯并咪唑的消耗情况来断定反应完成时，趁热过滤反应混合物，浓缩滤液。所得固体用乙醚和EtOAc洗涤以去除过量的2，4-二氯嘧啶，所得固体无须进行纯化处理。
1HNMR(300MHz，d6DMSO)δ9.97(s，1H)8.11(d，J＝5.91Hz，1H)7.80(s，1H)7.48(d，J＝8.52Hz，1H)7.27(d，J＝7.83Hz，1H)6.68(d，J＝5.91Hz，1H)3.74(s，3H)2.54(s，3H).
中间体实施例21
N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，1，2-三甲基-1H-苯并咪唑-5-胺的制备
将中间体实施例20的产物(6.5g，0.024mol)溶解于DMF(70ml)中。分批缓慢加入氢化钠(1.06g，在矿物油中60％的分散体，0.026mol)，在氮气气氛下搅拌反应混合物20分钟。加入甲基碘(1.65ml，0.026mol)，反应混合物再搅拌30分钟。通过TLC监控反应。当通过苯胺基嘧啶的消耗情况断定反应完成时，缓慢加入水以骤冷过量的氢化钠，产物用EtOAc萃取。用水洗涤合并的有机层以除去DMF，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。反应混合物经硅胶层析，用CH2Cl2和MeOH作为洗脱液进行纯化。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.89(d，J＝6.15Hz，1H)7.59(d，J＝8.50Hz，1H)7.50(d，J＝1.76Hz，1H)7.13(dd，J＝8.50，1.90Hz，1H)6.10(d，J＝5.27Hz，1H)3.75(s，3H)3.41(s，3H)2.53(s，3H).
实施例1描述了合成式(I)和(II)(其中W＝C-F)的化合物的通用方法。
实施例1
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000731
在80℃下将一滴浓盐酸加入到中间体实施例8的产物(2.0g，5.1mmol)和3-氨基-4-甲氧基苯基·乙基砜(1.2g，5.6mmol)在10ml的异丙醇的搅拌悬浮液中。搅拌15小时后，将悬浮液减压浓缩。所得残余物用5ml的CH2Cl2和5ml的三氟乙酸稀释，并在室温下搅拌30min，然后用CH2Cl2稀释(3×40ml)，用饱和NaHCO3洗涤。萃取物用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗制品通过硅胶柱层析(4∶1，CH2Cl2∶EtOAc)纯化，得到1.0g(42％)白色固体的N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺。
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.60(bs，1H)，8.91(bs，1H)，7.96(d，1H，J＝5.5)，7.92(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.6)，7.42(d，1H，J＝8.4)，7.31(s，1H)，7.22(d，1H，J＝8.6)，6.99(d，1H，J＝8.4)，3.94(s，3H)，3.48(s，3H)，3.14(q，2H，J＝7.3)，2.44(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.4).
根据在实施例1中提出的通用方法制备实施例2-15的化合物。
实施例2
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺
Figure C0182275000741
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.60(s，1H)，8.89(s，1H)，7.95(d，1H)，7.91 (s，1H)，7.64(d，1H)，7.31(3H，m)，7.00(d，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，3.48(s，3H)，3.11(s，3H)，1.10(d，6H)；MS(ES+，m/z)＝442(M+H).
实施例3
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.65(brs，1H)，10.05(s，1H)，8.06(d，1H)，7.70(d，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，1H)，7.40(m，1H)，7.22(m，1H)，7.02(m，2H)，4.52(s，2H)，4.36(s，3H)，3.43(s，3H)，2.87(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝441(M+H).
实施例4
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-N-异丙基-4-甲氧基苯磺酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.59(s，1H)，8.83(s，1H)，7.93(d，1H)，7.85(s，1H)，7.65(d，1H)，7.43(s，1H)，7.36(d，1H)，7.30(s，1H)，7.28(d，1H)，7.16(d，1H)，6.99(d，1H)，3.91(s，3H)，3.47(s，3H)，3.16(m，1H)，.89(d，6H)；M5(ES+，m/z)＝470(M+H).
实施例5
5-氟-N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000752
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.60(s，1H)，8.89(s，1H)，7.98(d，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，1H)，7.31(m，3H)，7.00(d，1H)，4.04(m，1H)，3.94(s，3H)，3.48(s，1H)，3.11(s，3H)，1.10(d，6H)；MS(ES+，m/z)＝485(M+H).
实施例6
N-[5-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯基]甲磺酰胺
Figure C0182275000761
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.66(brs，1H)，9.56(s，1H)，8.98(s，1H)，7.95(d，1H)，7.66(d，1H)，7.57(s，1H)，7.41(d，1H)，7.33(s，1H)，7.03(d，1H)，7.00(d，1H)，3.48(s，3H)，2.93(s，3H)，2.44(s，3H)，2.18(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝456(M+H).
实施例7
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[4-(甲磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000762
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.68(s，1H)，9.80(s，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，1H)，7.66(d，1H)，7.58(d，1H)，7.36(s，1H)，7.01(d，1H)，3.48(s，3H)，3.05(s，3H)，2.38(s，3H)：MS(ES+，m/z)＝427(M+H).
实施例8
N4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-5-氟-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000771
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.57(brs，1H)，9.35(s，1H)，7.92(d，1H，J＝5.7)，7.75(brs，1H)，7.67(d，1H，J＝8.6)，7.60(d，1H，J＝8.5)，7.28(s，1H)，7.14(dd，1H，J＝7.8，7.9)，6.97(d，1H，J＝8.4)，6.87(d，1H，J＝7.5)，4.31(s，2H)，3.47(s，3H)，2.88(m，2H)，2.85(s，3H)，1.26(t，3H，J＝7.6)；MS(AP+，m/z)＝455(M+H).
实施例9
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.65(brs，1H)，9.81(s，1H)，8.01(d，1H)，7.75(d，1H)，7.67(d，1H)，7.59(d，2H)，7.33(s，1H)，7.10(brs，1H)，7.00(d，1H)，3.80(s，1H)，3.49(s，3H)，2.40(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝428(M+H).
实施例10
N4-乙基-5-氟-N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000781
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.57(s，1H)，9.32(s，1H)，7.89(s，1H)，7.72(s，1H)，7.64(d，1H)，7.59(d，1H)，7.25(s，1H)，6.95(d，1H)，6.87(d，1H)，4.29(s，3H)，3.98(q，2H)，2.86(s，3H)，2.43(s，3H)，1.15(t，3H)；MS(ES+，m/z)＝471(M+H).
实施例11
[4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.57(s，1H)，9.35(s，1H)，7.92(d，1H)，7.66(d，1H)，7.64(s，1H)，7.63(d，1H)，7.28(s，1H)，7.16(d，1H)，7.13(d，1H)，6.87(d，1H)，4.29(s，2H)，3.47(s，3H)，4.14(s，1H)，2.80(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝456(M+H).
实施例12
5-氟-N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000791
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.70(brs，1H)，9.73(s，1H)，7.99(d，1H)，7.72(s，1H)，7.67(d，1H)，7.56(d，1H)，7.35(s，1H)，7.18(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.95(d，1H)，4.32(s，2H)，3.50(s，3H)，3.13(m，1H)，2.43(s，3H)，1.21(d，6H)；MS(ES+，m/z)＝469(M+H).
实施例13
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.62(s，1H)，8.80(d，1H)，7.95(d，1H)，7.79(s，1H)，7.78(brs，1H)，7.68(d，1H)，7.53(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.11(brs，1H)，7.05(d，1H)，7.02(d，1H)，3.92(s，3H)，3.49(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(Es+，m/z)＝422(M+H).
实施例14
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲氧基苯磺酰胺
Figure C0182275000801
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.30(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.10(d，1H)，7.73(d，1H)，7.54(d，1H)，7.44(s，1H)，7.24(d，1H)，7.22(s，1H)，7.20(brs，2H)，7.08(d，1H)，3.96(s，3H)，3.55(s，3H)，2.47(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝457(M+H).
实施例15和16描述了用于合成式(I)和(II)(其中W＝N)的通用方法。
实施例15
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺酯·三氟乙酸盐
Figure C0182275000802
往装有磁力搅拌棒的烧瓶中加入0.03g(0.20mmol)的3-甲基-1H-吲唑-6-胺和0.060g(0.20mmol)的4-氯-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺和2ml的异丙醇，将所得混合物加热回流约16小时。冷却反应混合物沉淀出固体。过滤固体并依次用乙酸乙酯(2×4ml)、乙腈(4ml)和乙醚(4ml)洗涤，真空干燥，得到N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺·盐酸盐固体。通过使用含0.5％三氟乙酸缓冲液的乙腈/水梯度溶液的C-18RP-HPLC对固体进行纯化。对合适部分进行浓缩得到0.015g(10％)白色固体的N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺·三氟乙酸盐。
HNMR：δ12.4(brs，1H)，9.9(brs，1H)，8.34(s，1H)，7.8(brs，1H)，7.67(brs，1H)，7.56(d，1H)，7.29(m，2H)，7.02(d，1H)，4.34(brs，2H)，2.83(brs，3H)，2.40(s，3H).MS(ES+，m/z)＝409(M+H).
实施例16
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺·盐酸盐
往装有磁力搅拌棒的烧瓶中加入0.027g(0.17mmol)的N，3-二甲基-1H-吲唑-6-胺和0.058g(0.19mmol)的4-氯-N-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2-胺和2ml的异丙醇，将所得混合物加热回流约16小时。冷却反应混合物沉淀出固体。过滤固体并依次用乙酸乙酯(2×4ml)、乙腈(4ml)和乙醚(4ml)洗涤，真空干燥，得到0.03g(42％)浅粉红色固体状的N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺·盐酸盐。室温下一些NMR波谱的峰为宽峰。加热至90℃得到了分辨率良好的峰。
HNMR：δ12.5(brs，1H)，9.9(brs，1H)， 8.24(m，1H)7.72(d，1H)7.5(m)，7.38(s，1H)，7.01(d，1H)6.9(brs，1H)3.47(s，3H)，2.75(brs，3H)，2.47(S，3H).HNMR(at90℃)：δ9.62(s.1H)，8.29(s，1H)，7.76(d，1H)，7.66(s，1H)，7.54(d，1H)，7.43(s，1H)7.1(m，3H)，4.13(s，2H)，3.56(s，3H)，2.93(s，3H)，2.55(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝424(M+H).
大多数情况下盐酸盐都能以足够的纯度获得。当情况不是这样时，可通过反相高压液相色谱(RPHPLC)或通过将固体置于1克硅胶上的正相色谱使胺盐酸盐得到纯化。然后将硅胶混合物置于硅胶柱的顶部并用氯仿/乙酸乙酯到甲醇/乙酸乙酯的梯度溶液进行洗脱。如上所述，室温下一些NMR光谱的峰为宽峰。加热至90℃得到了分辨率良好的峰。
根据上述实施例15和16中的通用方法制备实施例17-20的化合物。
实施例17
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺·盐酸盐
Figure C0182275000821
HNMR(d6DMSO，300MHz)：δ8.89(brs，1H)，8.56(brs，1H)，8.26(s，1H)，7.72(d，1H)，7.62(d，1H)，7.41(s，1H)，7.31(d，1H)，7.04(d，1H)，3.95(s，3H)，3.50(s，3H)，3.13(brs，2H)，1.08(t，3H).
90℃时峰变锐，并且在3.13处的峰共振为四重峰。MS(AP+，m/z)＝454(M+1)。
实施例18
N-[2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺
Figure C0182275000831
HNMR(d6DMSO，300MHz)：δ12.60(brs，1H)，9.6(brs，1H)，8.92(brs，1H)，8.15(brs，1H)7.67(d，1H)，7.52(brs，1H)，7.39(brs，1H)，7.34(s，1H)，6.99(d，1H)，3.46(s，3H)，2.89(s，3H)，2.14(s，3H).HNMR(d6DMSO @ 90℃，300MHz)：δ12.46(brs，1H)，9.39(s，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)，7.73(d，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，1H)，7.40(s，1H)，7.06(d，1H)，6.93(d，1H)，3.55(s，3H)，2.99，(s，3H)，2.24(s，3H).MS(AP+，m/z)＝439(M+1).
实施例19
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺
Figure C0182275000832
HNMR(d6DMSO @ 90℃，300MHz)：δ12.48(brs，1H)，9.82(s，1H)，8.36(s，1H)，8.30(s，1H)，7.91(d，1H)，7.75(d，1H)，7.50(d，1H)，7.43(s，1H)，7.33(t，1H)，7.07(d，1H)，3.57(s，3H)，2.54(s，3H).
注意：在室温下，SO2CH3基团在3.05处共振成宽的单峰，而在90℃时，SO2CH3基团的共振峰含H2O峰。MS(ES+，m/z)＝410(M+1)。
实施例20
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]乙酰胺·盐酸盐
Figure C0182275000841
HNMR(d6DMSO @ 90℃，300MHz)：δ9.58(s，1H)，9.54(s，1H)，8.27(s，1H)，7.75(d，1H)，7.50(s，1H)，7.45(d，2H)，7.33(d，2H)，7.08(d，1H)，3.56(s，3H)，2.56(s，3H)，2.03(s，3H).MS(ES+，m/z)＝389(m+1).
实施例21描述了用于合成式(I)和(II)化合物(其中W＝C-H)的通用方法。
实施例21
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺·盐酸盐
往中间体实施例9的产物(200mg，0.535mmol)和3-氨基苯磺酰胺(92.1mg，0.535mmol)在异丙醇(6ml)中的搅拌溶液中加入4滴浓盐酸。将混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温并用乙醚(6ml)稀释。过滤收集沉淀物并用乙醚洗涤。分离出灰白色固体的3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺(214mg)。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.73(brs，1H)，9.54(s，1H)，8.55(s，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.40(s，1H)，7.33-7.34(m，2H)，7.25(brs，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，5.82(d，J＝6.0Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.50(s，3H).MS(ES+，m/z)410(M+H).
除非另有说明，否则实施例22-37和41-68的化合物按上述实施例21中的通用方法进行制备。在大多数情况下，这些实施例的盐酸盐很容易如上实验所述获得。在某些情况下通过与有机溶剂(如乙酸乙酯)和碱的水溶液(如碳酸氢钠水溶液)分溶而更方便地将最终化合物以游离碱的形式分离出来。对于本领域技术人员而言显而易见的是，这些实施例的合成将根据基团X4确定采用上述流程1或流程2，X4的性质决定了烷基化剂，其使用见述于流程2中。表征这些实施例产物的NMR数据可确定其为盐形式或为游离碱的形式。
实施例22
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
HNMR：δ12.74(s，1H)，9.10(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.51(s，3H)，3.18(q，J＝7.4Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.09(t，J＝7.4Hz，3H)；MS(ES+，m/z)＝451，452(M+H).
实施例23
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
HNMR：δ12.70(s，1H)，9.24(s，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H)，737(s，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，5.81(d，J＝6.1Hz，1H)，4.27(s，1H)，3.49(s，3H)，2.86(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝423，4.24(M+H).
实施例24
N-异丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275000862
HNMR：δ12.84(s，1H)，10.26(s，1H)，8.39(s，1H)，7.85(d，J＝6.5Hz，1H)，7.83(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.57(d，J＝7.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.47(s，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，5.90(d，J＝6.5Hz，1H)，(s，1H)，3.54(s，3H)，3.25(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.51(s，3H)，0.95(d，J＝6.8Hz，6H).
实施例25
N-环丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
HNMR：δ12.72(s，1H)，9.57(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(d，J＝6.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.78(d，J＝5.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.00(d，J＝8.5Hz，1H)，5.79(d，J＝6.1Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.51(s，3H)，2.18-2.10(m，1H)，0.51-0.30(m，4H).
实施例26
N4-乙基-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
HNMR：δ12.70(s，1H)，9.00(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(d，1H)，7.74(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(s，1H)，7.22(d，1H)，6.92(d，1H)，5.57(d，1H)，4.05(q，2H)，3.95(s，3H)，3.43(s，3H)，3.12(q，2H)，1.14(t，3H)，1.06(t，3H)；MS(ES+，m/z)＝485(M+H).
实施例27
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺
Figure C0182275000881
HNMR：δ12.66(s，1H)，9.24(s，1H)，9.16(s，1H)，7.78(d，J＝5.9Hz，1H)，7.74 (d，J＝8.3Hz，1H)，7.65(s， 1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.04(t，J＝8.0Hz，1H)，6.95 (d，J＝8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71(d，J＝5.9Hz，1H)，3.44(s，3H)，2.92(s，3H)，2.46(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝424，426(M+H).
实施例28
N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
HNMR：δ12.88(s，1H)，10.37(s，1H)，7.86(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，5.95(d，J＝6.5Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.55(s，3H)，3.16(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.26(d，J＝6.8Hz，6H)；MS(ES+，m/z)＝451，452(M+H).
实施例29
N2-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000891
HNMR：δ12.87(s，1H)，10.21(s，1H)，7.85(d，J＝6.2Hz，1H)，7.83(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.30(d，J＝8.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，5.98(d，J＝6.2Hz，1H)，4.39(s，2H)，3.54(s，3H)，3.14(七重峰，J＝6.3Hz，1H)，2.51(s，3H)，1.26(d，J＝6.3Hz，6H)，MS(ES+，m/z)＝451，452(M+H).
实施例30
N2-[5-(异丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.29(s，1H)，9.57(s，1H)，8.75(dd，1H，J＝2.14Hz andJ＝6.42Hz)，8.05(d，1H，J＝5.89，1H)，7.87(brs，1H)，7.77(d，1H，J＝2.85Hz)，7.54(d，1H，J＝8.74Hz)，7.47(dd，1H，J＝2.14Hz and J＝8.56Hz)，7.23(d，1H，J＝8.65Hz)，7.16(d，1H，J＝8.56Hz)，6.33(d，1H，J＝5.71Hz)，3.94(s，1H，3H)，3.00(d，1H，J＝6.42Hz)，2.39(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，0.87(d，6H，J＝6.78Hz)，MS(ES+，M/Z)467(M+H)，(ES-，m/z)465(M-H).
实施例31
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺
Figure C0182275000901
HNMR：δ12.70(s，1H)，9.79(s，1H)，9.15(s，1H)，7.99(s，3H)，7.95(s，1H)，7.82(d，1H)，7.78(d，1H)，7.41(s，1H)，7.40(s，1H)，7.04(dd，1H)，7.01(dd，1H)，5.76(d，1H)，3.48(s，3H)，3.33(s，3H)，2.01(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝388(M+H).
实施例32
N-[3-({4-[乙基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺
HNMR：δ12.67(s，1H)，9.73(s，1H)，9.09(s，1H)，7.76(s，1H)，7.83(d，1H)，7.74(d，1H)，7.34(s，1H)，7.32(d，1H)，6.45(dd，1H)，6.41(dd，2H)，5.76(d，1H)，3.97(q，1H)，3.47(s，3H)，3.33(s，3H)，2.13(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝402(M+H).
实施例33
N2-(2-甲氧基-5-{[(5-甲基-3-异唑基)甲基]磺酰基}苯基)-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000911
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.34(brs，1H)，9.63(brs，1H)，8.77-8.75(m，1H)，8.08(d，1H，J＝5.79Hz)，7.90(brs，1H)，7.78(brs，1H)，7.41(dd，1H，J＝2.12Hz and J＝8.61Hz)，7.24(d，1H，J＝8.75Hz)，7.19(brs，1H)，6.38(d，1H，J＝5.93Hz)，6.14(s，1H)，4.64(s，2H)，3.98(s，3H)，2.42(s，3H)，2.34(s，3H)，MS(ES+，m/z)506(M+H).
实施例34
4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275000912
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.28(brs，1H)，9.56(brs，1H)，8.72(brs，1H)，8.02(d，1HJ＝5.71Hz).7.87(brs，1H)，7.74(brs，1H)，7.55(d，1H，J＝8.74Hz)，7.43(d，1H，J＝8.03Hz)，7.17-7.13(m，4H)，6.32(d，1H，J＝5.89Hz)，3.91(s，3H)，2.39(s，3H)，MS(ES，m/z)424(M-H).
实施例35
N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000921
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.71(brs，1H)，9.03(s，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.38(m，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97 (d，J＝8.4Hz，1H)，5.74(d，J＝6.1Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.47(s，3H)，3.24(m，1H)，2.45(s，3H)，1.11(d，J＝6.7Hz，6H).MS(ES+，m/z)467(M+H).
实施例36
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-异丙基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000922
HNMR：δ12.69(s，1H)，9.18(s，1H)，7.78(s，1H)，7.76(d，1H)，7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.22(s，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，5.26(d，1H)，5.24(m，1H)，4.28(q，2H)，2.87(s，3H)，2.44(s，3H)，1.31(t，3H)，1.08(d，6H)；MS(ES+，m/z)＝481(M+H).
实施例37
N4-(1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.15(brs，1H)，9.25(brs，1H)，8.10(brs，1H)，7.87-7.80(m，3H)，7.66(d.1H，J＝9.74Hz)，7.47(s，1H)，7.13(t，1H，J＝7.90Hz)，7.04(d，1H，J＝8.33Hz)，6.89(d，1H，J＝7.34Hz)，5.82(d，1H，J＝5.93Hz)，4.29(s，2H)，3.49(s，3H)，2.88(s，3H)，MS(AP+，m/z)409(M+H).
实施例38
N4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
往N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺(实施例23)(389mg，0.92mmol)在DMF(4ml)中的溶液内加入Cs2CO3(600mg，1.84mmol)，再加入碘代甲烷(64μl，1.02mmol)。室温下将混合物搅拌过夜。用水稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。对粗制品通过制备TLC进行纯化，得到260mg的N4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ9.25(s，1H)，7.86(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，1H)，5.83(d，J＝6.0Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.92(s，3H)，3.49(s，3H)，2.87(s，3H)，2.48(s，3H).MS(ES+，m/z)437(M+H).
实施例39
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275000941
往N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺(实施例23)(389mg，0.92mmol)在DMF(4ml)中的溶液内加入Cs2CO3(600mg，1.84mmol)，再加入碘代甲烷(64μl，1.02mmol)。室温下将混合物搅拌过夜。用水稀释混合物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤并蒸发。对粗制品通过制备TLC进行纯化，得到120mg的N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ9.23(s，1H)，7.84-7.86(m，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，6.85-6.90(m，2H)，5.81(d，J＝5.8Hz，1H)，4.23(s，2H)，4.04(s，3H)，3.45(s，3H)，2.83(s，3H)，2.61(s，3H).MS(ES+，m/z)437(M+H).
实施例40
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-2，4-嘧啶二胺
采用类似于实施例39的方法制备该实施例产物。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ9.15(d，J＝1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.79-7.81(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.28(d，J＝8.6Hz，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，5.81(d，J＝6.1Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.03(s，3H)，3.53(s，3H)，3.22(q，J＝7.4Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.13(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ES+，m/z)467(M+H).
实施例41
1-[4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-1-丙酮
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.45(brs，1H)，11.01(brs，1H)，9.90(brs，1H)，8.23(s，1H)，7.99(d，1H，J＝6.78Hz)，7.89(d，1H，J＝7.33Hz)，7.59(brs，1H)，7.51(d，1H，J＝6.78Hz)，7.30-7.27(m，2H)，6.52(s，1H)，3.93(s，3H)，2.66(brs，2H)，2.43(s，3H)，0.85(brs，3H)，MS(ES+，m/z)403(M+H).
实施例42
4-甲氧基-N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]苯磺酰胺
Figure C0182275000961
HNMR：δ12.87(s，1H)，10.22(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.42(s，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8，8Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.1Hz，1H)，5.89(d，J＝7.2Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.50(s，3H)，2.51(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝516，517(M+H).
实施例43
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.31(s，1H)，9.59(s，1H)，8.72(s，1H)，8.03(d，1H，J＝5.71Hz)，7.89(brs，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，1H，J＝8.56Hz)，7.36(d，1H，J＝8.38Hz)，7.28-7.22(m，1H)，7.19-7.15(m，2H)，6.33(d，1H，J＝5.89Hz)，3.92(s，3H)，2.39(s，3H)，2.34(d，3H，J＝4.99Hz)，MS(AP+，m/z)440(M+H).
实施例44
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈
Figure C0182275000971
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.83(brs，1H)，9.52(s，1H)，7.97(d，J＝5.9Hz，1H)，7.86(d，J＝8.3Hz，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.47(s，1 H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(dd，J＝8.5εt1.5Hz，1H)，5.78(d，J＝5.9Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.37(s，2H)，2.86(s，3H)，2.51(s，3H).MS(Es+，m/z)448(M+H)，
实施例45
[{2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-4-嘧啶基}(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]乙腈
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.85(brs，1H)，8.98(d，J＝2.2Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.00(d，J＝5.9Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5εt1.4Hz，1H)，5.80(d，J＝5.9Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.00(s，3H)，3.22(q，J＝7.3Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.12(t，J＝7.4Hz，3H).MS(ES+，m/z)478(M+H).
实施例46
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.83(brs，1H)，9.53(s，1H)，7.96(m，2H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.04-6.96(m，2H)，5.76(d，J＝5.8Hz，1H)，5.02(s，2H)，4.39(s，2H)，2.90(s，3H)，2.51(s，3H).MS(ES+，m/z)448(M+H).
实施例47
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ12.70(brs，1H)，8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.74-7.80(m，3H)7.32-7.36(m，2H)，7.15-7.18(m，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，5.73(d，J＝6.0Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.47(s，3H)，2.45(s，3H)，2.36(d，J＝5.0Hz，3H).MS(ES+，m/z)454(M+H).
实施例48
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺
Figure C0182275000991
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.72(brs，1H)，9.45(s，1H)，7.89(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78-7.81(m，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.41(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，5.85(d，J＝6.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.50(s，3H).MS(ES+，m/z)374(M+H).
实施例49
3-甲氧基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275000992
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.92(brs，1H)，9.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97-8.04(m，2H)，7.91(s，1H)，7.59-7.64(m，2H)，7.34-7.38(m，3H)，7.20(dd，J＝8.6εt1.5Hz，1H)，5.96(d，J＝6.0Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.69(s，3H)，2.68(s，3H).MS(ES+，m/z)440(M+H).
实施例50
N4-乙炔基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275001001
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.99(brs，1H)，9.57(s，1H)，8.08-8.10(m，2H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，5.94(d，J＝4.7Hz，1H)，5.94(s，2H)，4.95(s，2H)，3.08(s，3H)，2.68(s，3H).MS(ES+，m/z)447(M+H).
实施例51
3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-丙炔基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)：δ12.76(brs，1H)，9.62(s，1H)，8.29(brs，1H)，7.97(brs，1H)，7.92(d，1H，J＝5.8)，7.81(d，1H，J＝8.6)，7.45(s，1H)，7.34(d，1H，J＝4.2)，7.26(s，2H)，7.03(d，1H，J＝8.4)，5.76(d，1H，J＝5.9)，4.80(s，2H)，3.18(s，1H)，2.88(m，2H)，2.49(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝455(M+H).
实施例52
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.91(brs，1H)，9.77(s，1H)，8.10(d，J＝6.1Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.29(brs，2H)，7.20(dd，J＝8.5εt1.5Hz，1H)，6.08(d，J＝6.1Hz，1H)，3.68(s，3H)，2.69(s，3H).MS(ES+，m/z)410(M+H).
实施例53
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275001012
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.75(brs，1H)，9.65(s，1H)，8.69(s，1H)，7.87-7.89(m，2H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，3H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，5.82(d，J＝5.8Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.16(s，3H)，2.51(s，3H).MS(ES+，m/z)409(M+H).
实施例54
4-甲氧基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001021
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ9.95(brs，1H)，8.73(brs，1H)，7.86-7.91(m，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.30-7.34(m，3H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，5.88(d，J＝7.4Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.58(s，3H)，2.52(s，3H).MS(ES+，m/z)440(M+H).
实施例55
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
HNMR(400MHz，d6-DMSO)δ11.42(brs，1H)，10.19(brs 1H)，7.96(d，2H，J＝7.14Hz)，7.74(dd，1H，J＝1.92Hz and J＝8.7Hz)，7.53(brs，1H)，7.39(d，1H，J＝8.79Hz)，7.32(brs，1H)，6.64(brs，1H)，3.88(s，3H)，2.96(brs，2H)，2.39(s，3H)，0.90(brs，3H)，MS(ES-，m/z)437(M-H).
实施例56
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.83(s，1H)，9.84(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51-7.48(m，2H)，7.34-7.26(m，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.89(d，J＝6.4Hz，1H)，3.55(s，3H)，2.54(s，3H).MS(ES+，m/z)374(M+H).
实施例57
N2-[4-(乙磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1 H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.73(s，1H)，9.75(s，1H)，7.89-7.95(m，3H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.03(dd，J＝8.5εt1.5Hz，1H)，5.96(d，J＝6.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.16(q，J＝7.3Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.07(t，J＝7.3Hz，3H).MS(ES+，m/z)423(M+H).
实施例58
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]乙磺酰胺
Figure C0182275001041
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.7(s，1H)，9.17(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(t，J＝6.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，7.0(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，5.79(d，J＝6.0Hz，1H)，4.02(d，J＝6.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.87(q，J＝7.3Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.13(t，J＝7.3Hz，3H).
实施例59
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]甲磺酰胺
Figure C0182275001042
1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ12.7(s，1H)，9.21(s，1H)，7.84(d，J＝5.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(t，J＝6.3Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，7.0(dd，J＝1.6Hz，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，5.79(d，J＝5.8Hz，1H)，4.02(d，J＝6.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.84(2，3H)，2.51(s，3H).
实施例60
2-氯-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001051
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.73(s，1H)，9.65(s，1H)，8.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79-7.87(m，2H)，7.34-7.46(m，3H)，7.02(d，J＝8.2Hz，1H)，5.81(d，J＝6.0Hz，1H)，3.51 (s，3H)，2.51(s，3H).MS(ES+，m/z)444(M+H).
实施例61
2-氯-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.73(s，1H)，9.76(s，1H)，8.11(s，1H)，7.95(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.64-7.73(m，2H)，7.41(s，1H)，7.33(s，2H)，7.03(d，J＝8.3Hz，1H)，5.95(d，J＝6.0Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.51(s，3H).MS(ES+，m/z)444(M+H).
实施例62
4-氯-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001053
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.73(s，1H)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，8.28(s，1H)，7.78-7.85(m，2 H)，7.69(d，J＝8.4Hz，1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.01(d，J＝8.5Hz，1H)，5.80(d，J＝7.4Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.50(s，3H).MS(ES+，m/z)444(M+H).
实施例63
3-甲基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.84(brs，1H)，9.33(brs，1H)，7.82-7.92(m，3H)，7.69(s，1H)，7.59(m，1H)，7.46(s，1H)，7.27(s，2H)，7.04(dd，J＝8.5εt1.3Hz，1H)，5.90(d，J＝5.1Hz，1 H)，3.46(s，3H)，2.51(s，3H)，2.36(s，3H).MS(ES+，m/z)424(M+H).
实施例64
2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.71(brs，1H)，9.38(s，1H)，8.55(s，1H)，7.67-7.87(m，3H)，7.37(s，1H)，7.21(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(d，J＝8.5Hz，1H)，5.74(d，J＝5.8Hz，1H)，3.48(s，3H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H).MS(ES+，m/z)424(M+H).
实施例65
4-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001071
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.71(brs，1H)，10.25(s，1H)，8.30(s，1H)，7.82-7.89(m，2H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50-7.52(m，2H)，7.38(s，2H)，7.05(d，J＝9.5Hz，1H)，5.84(d，J＝7.2Hz，1H)，3.46(s，3H)，2.51(s，3H)，2.39(s，3H).MS(ES+，m/z)424(M+H).
实施例66
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲基亚磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.72(s，1H)，9.50(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89(d，J＝5.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.33(m，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H)，5.84(d，J＝6.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，2.63(s，3H)，2.51(s，3H).MS(ES+，m/z)393(M+H).
实施例67
N2-[2-氟-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275001081
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)δ12.76(brs，1H)，9.07(s，1H)，8.89(s，1H)，7.79-7.85(m，2H)，7.42-7.59(m，3H)，7.02(m，1H)，5.82(m，1H)，3.48(s，3H)，3.20(s，3H)，2.50(s，3H).MS(ES+，m/z)427(M+H).
实施例68
N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺
Figure C0182275001082
HNMR：δ12.74(s，1H)，9.13(s，1H)，7.85(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，J＝10.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.24(d，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.4Hz，1H)，5.78(d，J＝6.1Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.50(s，3H)，3.11(s，3H)，2.48(s，3H)；MS(ES+，m/z)＝439(M+H).
实施例69
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺
往中间体实施例13的产物(200mg，0.695mmol)和5-氨基-2-甲基苯磺酰胺(129.4g，0.695mmol)在异丙醇(6ml)中的溶液内加入4滴浓盐酸。混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温并用乙醚(6ml)稀释。过滤收集沉淀物并用乙醚洗涤。分离出灰白色固体的5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺的盐酸盐。
1H NMR(400MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.50(brs，1H)，8.55(brs，1H)，7.81(d，J＝6.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(m.1H)，7.43(s，1H)，7.23(s，2H)，7.15(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(m，1H)，5.74(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.61(s，3H)，2.48(s，3H).MS(ES+，m/z)438(M+H).
实施例70-72根据上述实施例69中提出的通用方法进行制备。
实施例70
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基)嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
1H NMR(400MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.58(brs，1H)，8.55(brs，1H)，7.83(d，J＝6.2Hz，1H)，7.74-7.79(m，2H)，7.43(s，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.24(s，2H)，6.86(m，1H)，5.77(d，J＝6.1Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.48(s，3H)，2.61(s，3H).MS(ES+，m/z)424(M+H).
实施例71
2-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙磺酰胺
1H NMR(300MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.10(brs，1H)，7.83(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝8.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43(d，J＝1.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86-6.89(m，3H)，5.76(d，J＝6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，3.21(m，2H)，2.91(m，2H)，2.62(s，3H).MS(ES+，m/z)452(M+H).
实施例72
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二胺
1H NMR(300MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.37(bs，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(m，3H)，7.47(s，1H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)，5.84(d，J＝6.1Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.09(s，3H)，3.51(s，3H)，2.88(s，3H)，2.65(s，3H).MS(ES+，m/z)437(M+H)，435(M-H).
实施例73
3-({4-[[3-(羟基甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001112
往2，3-二甲基-6-硝基-2H-吲唑(3.00g，15.69mmol)在CCl4(500ml)中的溶液内加入AIBN(0.51g，3.14mmol)和NBS(3.06g，17.26mmol)。将混合物加热至80℃5小时，然后在室温下搅拌过夜。真空除去约一半的溶剂，然后过滤混合物。真空浓缩滤液，通过用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液的硅胶柱层析对粗制品纯化，得到含一些琥珀酰亚胺的3-(溴甲基)-2-甲基-6-硝基-2H-吲唑(4.41g，总收率为104％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝2.1HZ，1H)，7.98(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝9.3Hz，1H)，4.87(s，2H)，4.28(s，3H).MS(ES+，m/z)270，272(M+H).
将3-(溴甲基)-2-甲基-6-硝基-2H-吲唑(4.20g，～14.9mmol)在CH3CN(500ml)和水(200ml)中的溶液用NaOH处理至pH为～11。溶液在室温下搅拌2天，然后真空浓缩，并反复用二氯甲烷和氯仿萃取。蒸发合并的有机萃取物，所得粗制品通过硅胶柱层析纯化，得到(2-甲基-6-硝基-2H-吲唑-3-基)甲醇(1.03g，总收率为33％)。MS(ES+，m/z)208。
在无水及氮气气氛条件下，用三乙胺(0.58g，5.47mmol)和DMAP(64mg，0.50mmol)，然后用氯代三苯基甲烷(1.42g，5.07mmol)处理(2-甲基-6-硝基-2H-吲唑-3-基)甲醇(1.03g，4.97mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。所得溶液在室温及氮气气氛下搅拌20小时，然后用CH2Cl2稀释，再用水洗涤。真空浓缩，接着通过采用CH2Cl2为洗脱液的硅胶层析纯化，得到2-甲基-6-硝基-3-[(三苯甲氧基)甲基]-2H-吲唑(1.09g，总收率为49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.88(dd，J＝9.3，2.1Hz，1H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)，7.50(m，6H)，7.1-7-4(m，9H)，4.52(s，2H)，4.13(s，3H).MS(ES+，m/z)450(M+H).
在氮气气氛及0℃下将LiAlH4(2.7ml，1.0M的THF溶液，2.7mmol)加入到2-甲基-6-硝；基-3-[(三苯甲氧基)甲基]-2H-吲唑(0.50g，1.11mmol)在无水THF的溶液中。溶液在0℃下搅拌～3h，然后冷却至-78℃，并用THF骤冷。所得混合物真空浓缩，然后与CH3CN一起反复研磨。将合并的CH3CN真空浓缩，得到粗制的2-甲基-3-[(三苯甲氧基)甲基]-2H-吲唑-6-胺(O.593g，总收率为108％)。MS(ES+，m/z)420(M+H)。
以上述中间体实施例12和13的方式并根据上述实施例69的通用方法利用2-甲基-3-[(三苯甲氧基)甲基]-2H-吲唑-6-胺。通过制备HPLC纯化并通过冻干法进行分离，得到棕褐色固体的3-({4-[[3-(羟基甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-苯磺酰胺的三氟乙酸盐。
1H NMR(300MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.53(s，1H)，8.57(s，1H)，7.85(m，2H)，7.79(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.36(m，2H)，7.25(s，1H)，6.95(d，J＝8.9Hz.1H)，5.78(d，J＝6.0Hz，1H)，5.47(t，J＝5.4Hz，1H)，4.92(d，J＝5.4Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.50(s，3H).MS(ES+，m/z)440(M+H)，438(M-H).
实施例74
3-({4-[(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001131
将中间体实施例21的产物(200mg)与100mg的3-氨基苯磺酰胺在5.0ml的异丙醇中的溶液与3滴氢氯酸水溶液混合。将反应混合物加热至80℃，由TLC监测反应。当根据中间体21的消耗情况来断定反应完成时，反应混合物趁热用固体碳酸氢钠骤冷，然后冷却至室温。接着将全部反应混合物置于硅胶上并在采用CH2Cl2和MeOH作为洗脱剂的硅胶上进行层析，得到223mg产物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ9.50(s，1H)，8.59(s，1H)，7.80(d，J＝6.06Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(d，J＝8.56Hz，1H)，7.46(d，J＝1.78Hz，1H)，7.35(m，2H)，7.25(s，2H)，7.12(dd，J＝8.38，1.96Hz，1H)，5.62(d，J＝5.71Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.48(s，3H)，2.54(s，3H).MS(ESl)(M+H)+424.
实施例75
3-({4-[(2-苄基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
通过与上述实施例74类似的方式制备实施例75的产物，其中采用中间体实施例18的产物代替中间体实施例17的产物用于合成中间体实施例21的产物。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ9.49(s，1H)8.57(s，1H)7.79(d，J＝6.06Hz，1H)7.76(m，1H)7.57(d，J＝8.56Hz，1H)7.52(d，J＝1.78Hz，1H)7.30(m，5H)7.22(m，4H)7.14(dd，J＝8.38，1.96Hz，1H)5.64(d，J＝5.71Hz，1H)4.31(s，2H)3.72(s，3H)3.47(s，3H).
实施例76
3-({4-[(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001142
根据实施例69中的通用方法制备实施例76的产物，其中在合成中间体实施例11的产物中采用六氟磷酸三乙氧代替四氟硼酸三甲氧。
1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.39(brs，1H)，7.83(m，2H)，7.73(m，1H)，7.49-7.55(m，3H)，7.36(s，2H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，5.90(m，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.52(s，3H)，2.64(s，3H)，1.42(t，J＝7.1Hz，3H).MS(ES+，m/z)438(M+H).
实施例77
3-({4-[[2-(3-氯苄基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺
Figure C0182275001151
在室温下采用过量的三氟乙酸(20ml)处理中间体实施例9产物(10g，0.029mol)30min。反应混合物用NaHCO3骤冷，并用乙酸乙酯萃取。分离有机层，含水层用EtOAc充分萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体的N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，3-二甲基-1H-吲唑-6-胺(7.3g，100％)。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ12.80(brs，1H)，7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.01(m，1H)，6.25(d，J＝6.0Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.50(s，3H).MS(ES+，m/z)274(M+H).
将N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，3-二甲基-1H-吲唑-6-胺(2g，7.31mmol)溶解于DMF(15ml)中，室温下加入Cs2CO3(2g，14.6mmol)和3-氯苄基溴(1.25ml，9.5mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。分离有机层。含水层用EtOAc充分萃取。合并的有机层用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到灰白色固体的2-(3-氯苄基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ7.94(d，J＝6.0Hz，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(d，J＝1.3Hz，1H)，7.36-7.38(m，2H)，7.32(brs，1H)，7.16(m，1H)，6.91(m，1H)，6.28(d，J＝6.1Hz，1H)，5.65(s，2H)，3.42(s，3H)，2.63(s，3H).MS(ES+，m/z)398(M+H).
往2-(3-氯苄基)-N-(2-氯嘧啶-4-基)-N，3-二甲基-2H-吲唑-6-胺(40mg，0.1mmol)和3-氨基苯磺酰胺(17.3mg，0.1mmol)在异丙醇(2ml)中的溶液内加入2滴浓盐酸。将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温。过滤收集沉淀物，用EtOH洗涤。分离出灰白色固体的3-({4-[[2-(3-氯苄基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺。
1H NMR(400MHz，d6DMSO+NaHCO3)δ9.52(brs，1H)，8.54(brs，1H)，7.85(d，J＝5.9Hz，1H)，7.77-7.79(m，2H)，7.49(s，1H)，7.30-7.36(m，5H)，7.22(brs，2H)，7.14(brs，1H)， 6.90(d，J＝8.7Hz，1H)，5.80(d，J＝5.8Hz，1H)，5.64(s，2H)，3.48(s，3H)，2.62(s，3H).MS(ES+，m/z)534(M+H).
实施例78
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯磺酰胺
中间体实施例15的产物(0.017g，0.06mmol)和3-氨基苯磺酰胺(0.01g，0.06mmol)在EtOH中混合。加入HCl在乙醚中的1N溶液(0.06ml，0.06mmol)，将溶液加热至回流18h。将溶液冷却至室温，过滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥，得到白色固体的分析纯产物(0.025g)。
1H NMR(300MHz，d6DMSO)δ9.99(brs，1H)，8.24(brs，1H)，7.80(d，J＝6.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.46(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，6.93(d，J＝7.7Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.51(s，3H)，2.62(s，3H).MS(ES+，m/z)425(M+H).
实施例79
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺
Figure C0182275001171
将中间体实施例15的产物(0.032g，0.11mmol)和3-氨基-4-甲基苯磺酰胺(0.021g，0.11mmol)在EtOH中混合。加入HCl在乙醚中的1N溶液(0.06ml，0.06mmol)，将溶液加热至回流18h。将溶液冷却至室温，过滤出沉淀物，用EtOH洗涤并干燥，得到棕褐色固体的分析纯产物(0.033g)。
1HNMR(300MHz，d6DMSO)δ9.88(brs，1H)，8.19(brs，1H)，7.70-7.65(m，2H)，7.41(s，1H)，7.28(brs，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.50(s，3H)，2.61(s，3H)，2.49(s，3H).MS(ES+，m/z)439(M+H).
生物学数据
本发明的化合物得到重要且可控的药理响应。每一种在实施例部分所述的化合物均以高的亲合力(IC50＜1μM)粘合到VEGFR2受体的激酶区域，如下VEGFR2 HTRF分析所述。除了粘合至VEGFR2的激酶区域之外，所列举的本发明化合物还可控及显著地抑制通过VEGF活化刺激生长的内皮细胞的增殖。抑制细胞增殖的数据见下表1。
VEGFR2 HTRF分析
在96-孔的黑色培养板中进行所述分析。在75μM的ATP、5mM的MgCl2、0.3mM的DTT、0.1mg/ml的BSA和0.1M的HEPES(pH为7.5)的存在下采用10nM的hVEGFR2使0.36μM的肽(Biotin-Ahx-EEEEYFELVAKKKK)磷酸化。将10μl的0.5MEDTA加入到反应混合物中作为阴性对照物。室温下具有或不具有抑制剂的50μl激酶反应在5％的DMSO中进行45分钟，然后由40μl的125mMEDTA终止。在0.1mg/ml的BSA、0.1M的HEPES(pH为7.5)的存在下加入2.4μg/ml的Streptavidin-APC和0.15μg/ml的Eu-α-pY至最终体积为140μl。所述培养板在室温(22℃)下培养10min，以时间分辨荧光模式，通过在340nm处激发和读取在665nm处的发射从而在Victor上读取数据。
试剂来源：
肽来自Synpep(Dublin，CA)
ATP、MgCl2、DTT、BSA、PEPES、EDTA、DMSO来自Sigma
Streptavidin-APC来自Molecular Probes(Eugene，Oregon)
Eu-α-pY来自EGεtG Wallac(Gaithersburg，MD)
各种缩写：
ATP 三磷酸腺苷
Streptavidin-APC 链霉抗生物素、别藻蓝蛋白，交联共轭物
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
BSA 牛血清清蛋白
HTRF 均相时间分辨荧光
EDTA 乙二胺四乙酸
HEPES N-2-羟基乙基哌嗪N-乙磺酸
Eu-α-pY 铕标记的抗磷酸酪氨酸抗体
人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖分析(BrdU Incorporation)
材料
HUVEC细胞和EGM-MV(内皮细胞生长培养基-微静脉)购自Clonetics(San Diego，CA)。VEGF和bFGF购自RεtDSystems(Minneapolis，MN)。抗BrdU抗体购自Chemicon International(Temecula，CA)
方法
将各种HUVEC按常规保留在EGM-MV培养基中并在第七次传代内使用。将各种HUVEC以2500细胞/孔的密度沉积在M199培养基上，该培养基含有5％胶原质I型涂抹板(Becton Dickinson)的FBS(Hyclone)。所述板在37℃下温育过夜。通过吸引术除去培养基，将受测化合物以0.1ml/孔的体积加入到每一个不含血清M199培养基的孔中。化合物的浓度范围为1.5nM至30微摩尔。所述板在37℃下培养30min。加入另一种0.1ml含有BSA和VEGF(或bFGF)的无血清M199培养基，使最终浓度为0.1％BSA和10ng/ml VEGF(0.3ng/ml bFGF)。所述板在37℃下温育72小时。在最初的48小时后将BrdU加入到每一个孔内，使浓度达到10微摩尔。按照生产商(RocheMolecular Sciences)的说明书进行比色ELISA分析，通过在450nm处读取吸光度进行检测。将结果按照受测化合物的浓度对吸光度作图，得到抑制BrdU掺入的IC50值。
表1＝HUVEC增殖的抑制(IC50单位为nM：1-200nM＝++++；201-500nM＝+++；501-1000nM＝++；＞1000nM＝+)
表1
实施例编号     IC50 实施例编号     IC50
    1     +++     41     ++
    2     ++++     42     +++
    3     ++++     43     +++
    4     +++     44     +++
    5     +++     45     ++
    6     +++     46     ++++
    7     +++     47     +++
    8     +++     48     ++++
    9     +++     49     ++++
    10     +     50     +++
    11     +++     51     +++
    12     ++++     52     ++++
    13     +++     53     ++++
    14     +++     54     ++++
    15     ++     55     ++++
    16     +++     56     ++++
    17     ++     57     +++
    18     ++     58     ++++
    19     +++     59     ++++
    20     +     60     ++++
    21     ++++     61     +++
    22     ++++     62     ++++
    23     ++++     63     +++
    24     ++++     64     ++++
    25     ++++     65     ++++
    26     +++     66     ++++
    27     ++++     67     +++
    28     ++++     68     ++++
    29     ++++     69     ++++
    30     ++     70     ++++
    31     ++++     71     ++++
    32     ++++     72     ++++
    33     +     73     ++++
    34     +++     74     ++++
    35     ++++     75     ++++
    36     +     76     ++++
    37     +++     77     ++++
    38     +++     78     ++++
    39     ++++     79     +++
    40     ++++
本申请的说明书及权利要求部分可用作任何后续申请的优选权基础。这些后续申请的权利要求可涉及此处所述的任何特征或各种特征的组合。它们可以采用产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，可包括例如(不限于)一项或多项以下权利要求。

Claims (10)

1.一种式(I)的化合物，或其盐：
其中：
D为：
Figure C018227500002C2
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基烷基、-(CH2)pC＝CH(CH2)tH或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2，和当D为
Figure C018227500003C1
时，X2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基。
2.一种式(II)的化合物，或其盐：
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基烷基、-(CH2)pC＝CH(CH2)tH或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
3.一种式(III)的化合物，或其盐：
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C(O)R1；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基烷基、-(CH2)pC＝CH(CH2)tH或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
4.一种式(IV)的化合物，或其盐：
Figure C018227500006C1
其中：
X1为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4羟基烷基；
X2为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C(O)R1或芳基烷基；
X3为氢或卤素；
X4为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、氰基烷基、-(CH2)pC＝CH(CH2)tH或-(CH2)pC≡C(CH2)tH；
p为1、2或3；
t为0或1；
W为N或C-R，其中R为氢、卤素或氰基；
Q1为氢、卤素、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基；
Q2为A1或A2；
当Q2为A2时Q3为A1，和当Q2为A1时Q3为A2；
其中：
A1为氢、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、-OR1，和
A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中：
Z为CH2和m为0、1、2或3，或
Z为NR2和m为0或1，或
Z为氧和m为0或1，或
Z为CH2NR2和m为0或1；
Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；和
Z2为C1-C4烷基、NR3R4、芳基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基或杂芳基；
R1为C1-C4烷基；
R2、R3和R4各自独立选自氢、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、-S(O)2R5和-C(O)R5；
R5为C1-C4烷基或C3-C7环烷基；和
当Z为氧时Z1为S(O)2。
5.权利要求1所要求保护的化合物，其中D为：
X1为甲基；X2为甲基；X3为氢；且X4为甲基；W为C-H；Q1为氢、氯、甲基或甲氧基；Q2为A1和Q3为A2，其中A1为氢、甲基或氯和A2为由-(Z)m-(Z1)-(Z2)所定义的基团，其中Z为CH2和m为0、1、2或3，或Z为NR2和m为0或1，或Z为CH2NR2和m为0或1；Z1为S(O)2、S(O)或C(O)；Z2为C1-C4烷基或NR3R4，其中R2、R3和R4各自独立选自氢或C1-C4烷基。
6.权利要求1所要求保护的化合物，所述化合物选自：
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基-N-甲基苯磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-N-异丙基苯磺酰胺；
5-氟-N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[5-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-2-甲基苯基]甲磺酰胺；
5-氟-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[4-(甲磺酰基)苯基]- 2，4-嘧啶二胺；
N4-(3-乙基-1H-吲唑-6-基)-5-氟-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-5-氟-N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
[4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-N-甲基甲磺酰胺；
5-氟-N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
4-({5-氟-4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)-3-甲氧基苯磺酰胺；
N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺三氟乙酸盐；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-甲基-N2-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-[3-(甲磺酰基)苯基]-1，3，5-三嗪-2，4-二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯基]乙酰胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N-异丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N-环丙基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙基-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]甲磺酰胺；
N2-{3-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-{4-[(异丙基磺酰基)甲基]苯基}-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[5-(异丁基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N-[3-({4-[乙基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]乙酰胺；
N2-(2-甲氧基-5-{[(5-甲基-3-异唑基)甲基]磺酰基}苯基)-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(异丙基磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-异丙基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N4-(1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(1，3-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-甲基-2，4-嘧啶二胺；
1-[4-甲氧基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]-1-丙酮；
4-甲氧基-N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]苯磺酰胺；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
[{2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯胺基]-4-嘧啶基}(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]乙腈；
[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯胺基}-4-嘧啶基)氨基]乙腈；
4-甲氧基-N-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
3-甲氧基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-乙炔基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{3-[(甲磺酰基)甲基]苯基}-2，4-嘧啶二胺；
3-({4-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)(2-丙炔基)氨基]-2-嘧啶}氨基)苯磺酰胺；
4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
4-甲氧基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N2-[5-(乙磺酰基)-2-甲氧基苯基]-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯甲酰胺；
N2-[4-(乙磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N-[4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]乙磺酰胺；
N-[3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苄基]甲磺酰胺；
2-氯-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-氯-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-氯-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
3-甲基-4-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
2-甲基-5-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
4-甲基-3-({4-[甲基(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯磺酰胺；
N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-[3-(甲基亚硫酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺；
N2-[2-氟-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
N2-[2-甲氧基-5-(甲磺酰基)苯基]-N4-甲基-N4-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)-2，4-嘧啶二胺；
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺；
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
2-[4-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]乙磺酰胺；
N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N4-甲基-N2-{4-[(甲磺酰基)甲基]苯基}嘧啶-2，4-二胺；
3-({4-[[3-(羟基甲基)-2-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(1，2-二甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-苄基-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2-乙基-3-甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[[2-(3-氯代苄基)-3-甲基-2H-吲唑-6-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺；
3-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)苯磺酰胺；和
5-({4-[(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)(甲基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基}氨基)-2-甲基苯磺酰胺；
或其盐。
7.权利要求6的化合物，所述化合物为下式的化合物：
或其盐。
8.一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，或其盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。
9.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，或其盐在制备用于治疗由不恰当VEGFR2活性所介导的疾病的药物中的用途。
10.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，或其盐在制备用于治疗以不恰当血管生成为特征的疾病的药物中的用途。
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