ES2297512T3 - Isoquinolinas sustituidas utiles en el tratamiento de enfermedades tales como el cancer y la aterosclerosis. - Google Patents
Isoquinolinas sustituidas utiles en el tratamiento de enfermedades tales como el cancer y la aterosclerosis. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en la que: uno de R1 y R2 es H y el otro representa -NHCONHR4, en el que R4 representa un grupo fenilo o naftilo (que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-6, halógenoalquilo C1-6, -CH2CH2CH2-, halógeno, alcoxi C1-6, halógenoalcoxi C1-6, OH, NO2), cicloalquilo C3-7, o R4 junto con el NH al que está unido forma un grupo morfolino y R3 es H o NHR5, en el que R5 es H, quinolinilo o isoquinolinilo, -(CONH)p-fenilo (en el que p es 0 ó 1, y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, halógenoalquilo C1-6, morfolino, -SO2NH2, benzotiazol (sustituido con metilo)) o una sal o solvato del mismo.
Description
Isoquinolinas sustituidas útiles en el
tratamiento de enfermedades tales como el cáncer y la
aterosclerosis.
La presente invención se refiere a derivados de
isoquinolina, a composiciones y medicamentos que los contienen, así
como a procedimientos para la preparación y el uso de dichos
compuestos, composiciones y medicamentos. Dichos derivados de
isoquinolina tienen un potencial beneficio terapéutico en el
tratamiento de enfermedades asociadas con la angiogénesis
inadecuada o patológica.
Una gran familia de enzimas importante es la
familia de las enzimas proteínas quinasas. Actualmente, se conocen
aproximadamente 500 proteínas quinasas diferentes. Las proteínas
quinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena
lateral de aminoácido en diferentes proteínas, por transferencia del
fosfato \gamma del complejo de ATP-Mg^{2+} a
dicha cadena lateral de aminoácido. Estas enzimas controlan la
mayoría de los procesos de señalización dentro de las células,
gobernando de esta forma la función, crecimiento, diferenciación y
destrucción (apoptosis) celulares por la fosforilación reversible de
los grupos hidroxilo de restos de serina, treonina y tirosina en
proteínas. Los estudios han mostrado que las proteínas quinasas son
reguladores clave en muchas funciones celulares, incluyendo la
transducción de señales, regulación transcripcional, movilidad
celular y división celular. También se ha mostrado que varios
oncogenes codifican proteínas quinasas, lo que sugiere que las
quinasas tienen una función en la oncogénesis. Estos procesos están
altamente regulados, a menudo por rutas complejas entrecruzadas en
las que cada quinasa será regulada por una o más quinasas. Por
consiguiente, la actividad aberrante o inadecuada de las proteínas
quinasas puede contribuir al aumento de estados patológicos
asociados con dicha actividad aberrante de la quinasa. Debido a su
importancia fisiológica, las proteínas quinasas, varias e ubicuas,
se han convertido en una de las familias de enzimas más importante
y ampliamente estudiada en bioquímica y en investigación médica.
La familia de enzimas de las proteínas quinasas
se clasifica normalmente en dos subfamilias principales: las
proteínas tirosina quinasas (PTK) y las proteínas seria/treonina
quinasas, basado en los restos de aminoácidos que fosforilan. Las
serina/treonina quinasas (PSTK) incluyen las proteínas quinasas
dependientes de AMP cíclico y GMP cíclico, proteínas quinasas
dependientes de calcio y fosfolípidos, proteínas quinasas
dependientes de calmodulina y calcio, caseína quinasas, proteínas
quinasas del ciclo de división celular y otras. Estas quinasas
normalmente son citoplasmáticas o están asociadas con fracciones
particulares de células, posiblemente por proteínas de anclaje. La
actividad aberrante de la proteína serina/treonina quinasa se ha
implicado o se sospecha que está implicada en una serie de
patologías tales como la artritis reumatoide, psoriasis, choque
séptico, pérdida ósea, muchos cánceres y otras enfermedades
proliferativas. Por consiguiente, las serina/treonina quinasas y
las rutas de transducción de señales de las que forman parte, son
objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina
quinasas fosforilan restos de tirosina. Las tirosina quinasas tienen
una función igualmente importante en la regulación celular. Estas
quinasas incluyen varios receptores para moléculas tales como
factores de crecimiento y hormonas, incluyendo el receptor del
factor de crecimiento epidérmico, receptor de insulina, receptor
del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. Los
estudios han indicado que muchas tirosina quinasas son proteínas de
transmembrana con sus dominios de receptor situados en el exterior
de la célula y sus dominios de quinasa en el interior. Todavía se
está desarrollando gran parte del trabajo para identificar también
moduladores de tirosina quinasas.
El proceso de angiogénesis es el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos, en general capilares, de la vasculatura
preexistente. Se define que la angiogénesis implica (i) la
activación de células endoteliales; (ii) mayor permeabilidad
vascular; (iii) posterior disolución de la membrana basal y
extravasado de componentes del plasma que conducen a la formación
de una matriz extracelular de gel de fibrina provisional; (iv)
proliferación y movilización de células endoteliales; (v)
reorganización de células endoteliales movilizadas para formar
capilares funcionales; (vi) formación de bucle capilar; y (vii)
deposición de la membrana basal y reclutamiento de células
perivasculares a los vasos recién formados. La angiogénesis normal
es activada durante el crecimiento de tejido, desde el desarrollo
embrionario a través de la madurez, y después entra en un periodo de
quiescencia relativa durante la edad adulta. La angiogénesis normal
también es activada durante la curación de heridas, y en
determinadas etapas del ciclo reproductivo femenino. La
angiogénesis inadecuada se ha asociado con varios estados
patológicos incluyendo diferentes retinopatías; enfermedad
isquémica; aterosclerosis; enfermedades inflamatorias crónicas; y
cáncer. El papel de la angiogénesis en estados patológicos se
discute, por ejemplo, en Fan y col., Trends in Pharmacol.
Sci. 16:54-66; Shawver y col., DDT Vol.
2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine
1:27-31.
Se ha visto que en el cáncer el crecimiento de
tumores sólidos depende de la angiogénesis. El avance de leucemias
así como la acumulación de fluido asociado con ascitis maligna y
efusiones pleurales también implican factores angiogénicos. (Véase,
Folkmann, J., J. Nat'l Cancer Inst., 1990, 82,
4-6). Por consiguiente, el reconocimiento de rutas
proangiogénicas es una estrategia que se ha seguido ampliamente con
el fin de proporcionar nuevos productos terapéuticos en estas áreas
de gran necesidad médica insatisfecha. La función de las tirosina
quinasas implicadas en la angiogénesis y en la vascularización de
tumores sólidos ha atraído el interés.
Hasta hace poco, la mayor parte del interés en
este área se había centrado en los factores de crecimiento tales
como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus
receptores denominados receptor(es) del factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Las funciones que tienen el
VEGF y VEGFR en la vascularización de tumores sólidos, el avance de
los cánceres hematopoyéticos y la modulación de la permeabilidad
vascular, han atraído un gran interés en la comunidad científica.
El VEGF, un polipéptido, es mitógeno para las células endoteliales
in vitro y estimula las respuestas angiogénicas in
vivo. El VEGF también se ha asociado a la angiogénesis
inadecuada (Pinedo, H.M. y col. The Oncologist, Vol.5, No.
90001, 1-2, April 2000). Los VEGFR son proteínas
tirosina quinasas (PTK). Las PTK catalizan la fosforilación de
restos tirosilo específicos en proteínas implicadas en la
regulación del crecimiento y diferenciación celulares. (A.F. Wilks,
Progress in Growth Factor Research, 1990, 2,
97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp.1, 1993,
57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,
5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin.
Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan,
Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3),
394-401).
Se han identificado tres receptores de PTK para
el VEGF: VEGFR-1 (Flt-1);
VEGFR-2 (Flk-1 o KDR) y
VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores
están implicados en la angiogénesis y participan en la transducción
de señales (Mustonen, T. y col., J. Cell Biol.
1995:129:895-898). Tiene interés particular el
VEGFR-2, que es un receptor de PTK de transmembrana
que se expresa principalmente en células endoteliales. La activación
de VEGFR-2 por VEGF es una etapa crítica en la ruta
de la transducción de señales que inicia la angiogénesis tumoral. La
expresión de VEGF puede ser constitutiva para células tumorales y
también se puede favorecer la expresión como respuesta a
determinados estímulos. Uno de dichos estímulos es la hipoxia, en la
que la expresión de VEGF es favorecida tanto en el tejido tumoral
como en los asociados del huésped. El ligando VEGF activa
VEGFR-2 por unión con su sitio de unión a VEGF
extracelular. Esto conduce a la dimerización de receptores de VEGFR
y autofosforilación de restos de tirosina en el dominio de quinasa
intracelular de VEGFR-2. Este dominio de quinasa
opera para transferir un fosfato del ATP al resto de tirosina,
proporcionando así sitios de unión para las proteínas señalizadoras
secuencia abajo de VEGFR-2, conduciendo finalmente
al inicio de la angiogénesis (McMahon, G., The Oncologist,
Vol. 5, No. 90001, 3-10,
April 2000).
April 2000).
La angiopoyetina 1 (Ang1), un ligando para el
receptor de tirosina quinasa específico del endotelio
TIE-2 es un nuevo factor angiogénico (Davis y
col., Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen y
col., Mol. Cell Biol, 12:1698-1707 (1992);
patentes de EE.UU. 5.521.073; 5.879.672; 5.877.020; y 6.030.831). El
acrónimo TIE representa "tirosina quinasa que contiene dominios
de homología de Ig y EGF". La TIE se usa para identificar una
clase de receptores de tirosina quinasas, que se expresan
exclusivamente en las células endoteliales vasculares y son células
hemopoyéticas tempranas. Normalmente, las quinasas del receptor de
TIE se caracterizan por la presencia de un dominio de tipo EGF y un
dominio de tipo inmunoglobulina (IG), que consiste en unidades de
doblado extracelular, estabilizados por enlaces disulfuro dentro de
las cadenas (Partanen y col., Curr. Topics Microbiol.
Immunol., 1999, 237:159-172). A diferencia del
VEGF, que funciona durante las etapas tempranas del desarrollo
vascular, Ang1 y su receptor TIE-2 funcionan en las
etapas tardías del desarrollo vascular, es decir, durante el
remodelado vascular (remodelado se refiere a la formación de un
lumen vascular) y maduración (Yancopoulos y col., Cell,
1998, 93:661-664; Peters, K.G., Circ. Res.,
1998, 83(3):342-3; Suri y col., Cell
87, 1171-1180 (1996)).
Por consiguiente, se esperaría que la inhibición
de TIE-2 sirviera para interrumpir el remodelado y
maduración de vasculatura nueva iniciada por la angiogénesis,
interrumpiendo así el proceso angiogénico. Además, la inhibición en
el sitio de unión de dominio de quinasa de VEGFR-2
bloquearía la fosforilación de los restos de tirosina y serviría
para interrumpir el inicio de la angiogénesis. Probablemente
entonces, la inhibición de TIE-2 y/o
VEGFR-2 evitaría la angiogénesis tumoral y serviría
para retrasar o erradicar el crecimiento de tumor. Por
consiguiente, se podría proporcionar un tratamiento para el cáncer y
otros trastornos asociados con la angiogénesis
inadecuada.
inadecuada.
EphB4 es otro receptor de tirosina quinasa
descrito originalmente en J. Biol. Chem. como HTK (13 de
mayo, 1994; 269(19): 14211 -8) por Bennett BD y col. La
observación reciente de defectos vasculares en ratones que no
expresan ephrin-B2 y EphB4 sugiere con fuerza que la
interacción entre el ligando ephrin-B2 y su receptor
cognado EphB4 define los límites de los dominios arteriovenosos.
Los ligandos ephrin-B2 son expresados ampliamente
en varios otros tejidos no vasculares tales como células
mesenquimales adyacentes a células endoteliales vasculares, pero
los receptores EphB4 se localizan únicamente en las células
vasculares endoteliales. No solo los receptores Eph4 son activados
por sus respectivos ligandos ephrin-B2, que también
son proteínas de transmembrana, sino que los receptores EphB4
también activan sus ligandos ephrin-B2. Los
embriones heterozigotos para el alelo EphB4 no muestran ningún
defecto aparente en comparación con el tipo salvaje. Sin embargo,
los embriones homozigotos presentan defectos cardiovasculares de
retraso del crecimiento celular endotelial y detención del
desarrollo cardíaco, y una alta incidencia de letalidad
embrionaria. Estos resultados indican claramente que la ruta de
señalización de Eph4 tiene una función esencial en la
vasculogénesis, angiogénesis y maduración de vasos, y estos sucesos
también están inseparablemente asociados al cáncer y la
aterosclerosis.
Los compuestos de la presente invención tienen
actividades para una o más tirosina quinasas descritas en el
presente documento, en particular seleccionados del grupo que
consiste en las proteínas Tie-2,
VEGFR-2 y EphB4, implicadas en cánceres o
aterosclerosis, por inhibición o prevención de la angiogénesis,
vasculogénesis, maduración de vasos o movilidades celulares
inadecuadas. Los documentos WO99/20608 y WO00/09495 describen
compuestos que inhiben la angiogénesis.
\newpage
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (1):
o una sal o solvato del
mismo:
en la
que:
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro
representa -NHCONHR^{4},
en el que R^{4} representa un grupo fenilo o
naftilo (que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, halógenoalquilo
C_{1-6}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, halógeno,
alcoxi C_{1-6}, halógenoalcoxi
C_{1-6,} OH, NO_{2}), cicloalquilo
C_{3-7}, o R^{4} junto con el NH al que está
unido forma un grupo morfolino y
R^{3} es H o NHR^{5}, en el que R^{5} es
H, quinolinilo o isoquinolinilo,
-(CONH)_{p}-fenilo (en el que p es 0 ó 1,
y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-6}, halógenoalquilo
C_{1-6}, morfolino, -SO_{2}NH_{2}, benzotiazol
(opcionalmente sustituido con metilo).
En un segundo aspecto de la presente invención,
se proporciona una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo y uno o más
vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente
aceptables.
En un tercer aspecto de la presente invención,
se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato
del mismo para usar en terapia.
Se proporciona un procedimiento para tratar un
trastorno en un mamífero, estando mediado dicho trastorno por al
menos una actividad inadecuada de TIE-2, EphB4 y
VEGFR-2, que comprende administrar a dicho mamífero
un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato o un derivado
fisiológicamente funcional del mismo (no forma parte de la
invención).
Se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(I), o una sal o un solvato del mismo, en la fabricación de un
medicamento para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por
al menos una actividad inadecuada de TIE-2, EphB4 y
VEGFR-2.
Se proporciona un procedimiento para tratar un
trastorno en un mamífero, estando mediado dicho trastorno por al
menos una actividad inadecuada de TIE-2, EphB4 y
VEGFR-2, que comprende: administrar a dicho mamífero
(i) un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo, y (ii) un agente para inhibir
la función del receptor del factor de crecimiento (no forma parte de
la invención).
Se proporciona el uso de un compuesto de fórmula
(1) o una sal o un solvato del mismo, y un agente para inhibir la
función del receptor del factor de crecimiento, en la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por al
menos una actividad inadecuada de TIE-2, EphB4 y
VEGFR-2.
Se proporciona un procedimiento para tratar un
trastorno en un mamífero, caracterizándose dicho trastorno por la
angiogénesis inadecuada, que comprende: administrar a dicho mamífero
un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o derivado
fisiológicamente funcional del mismo (no forma parte de la
invención).
En un cuarto aspecto de la invención se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal, solvato
o derivado fisiológicamente funcional del mismo, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de la angiogénesis
inadecuada.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "cantidad eficaz" significa la cantidad de un fármaco
o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca, por ejemplo,
un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que,
comparado con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha
cantidad, da como resultado un mejor tratamiento, curación,
prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o efecto
secundario, o una disminución de la velocidad de avance de una
enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance,
cantidades eficaces para potenciar la función fisiológica
normal.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado de
cadena lineal o ramificada que tiene el número de átomos de carbono
especificado. Tal como se usa en el presente documento, los
ejemplos de "alquilo" incluyen, pero no se limitan a metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
n-pentilo, isopentilo y similares. Tal como se usa
en el presente documento, la expresión "alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo
como se ha definido antes que contiene al menos 1 y como mucho 6
átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo
C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada
útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo e isopentilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo
(Br) o yodo (I), y el término "halógeno-" se refiere a los
radicales fluoro (-F), cloro (-Cl), bromo (-Br) y yodo (-I).
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "halógenoalquilo C_{1}-C_{6}" se
refiere a un grupo alquilo como se ha definido antes, que contiene
al menos 1 y como mucho 6 átomos de carbono sustituidos con al
menos un grupo halógeno, siendo el halógeno como se define en el
presente documento. Los ejemplos de grupos "halógenoalquilo
C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada,
útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a
metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y
n-butilo sustituidos independientemente con uno o
más halógenos, p. ej., flúor, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se
refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que tiene
de tres a siete átomos de carbono. Los grupos "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" de ejemplo incluyen, pero no se
limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que
R_{a} es alquilo como se ha definido antes y la expresión
"alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alcoxi como se define en el presente documento, en el que el resto
alquilo contiene al menos 1 y como mucho 6 átomos de carbono. Los
grupos alcoxi C_{1}-C_{6} de ejemplo útiles en
la presente invención incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi y
t-butoxi.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "halógenoalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el
que R_{a} es halógenoalquilo como se ha definido antes y la
expresión "halógenoalcoxi C_{1}-C_{6}" se
refiere a un grupo halógenoalcoxi como se define en el presente
documento en el que el resto halógenoalquilo contiene al menos 1 y
como mucho 6 átomos de carbono. Los grupos halógenoalcoxi
C_{1}-C_{6} de ejemplo útiles en la presente
invención incluyen, pero no se limitan a trifluorometoxi.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "opcionalmente" significa que el posterior o los
posteriores sucesos descritos pueden producirse o no, e incluye
tanto el suceso o sucesos que se producen como los sucesos que no se
producen.
Tal como se usa en el presente documento, la
expresión "derivado fisiológicamente funcional" se refiere a
cualquier derivado farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la
presente invención, por ejemplo, un éster o una amida, que por
administración a un mamífero puede proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de la presente invención o uno de sus
metabolitos activos. Dichos derivados son evidentes para los
expertos en la materia, sin excesiva experimentación, y con
referencia a la enseñanza de Burger's Medicinal Chemistry And
Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principies and
Practice, que se incorpora por referencia en el presente
documento, en la medida en que enseña derivados fisiológicamente
funcionales.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría
variable formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de
fórmula (I) o una sal o derivado del mismo fisiológicamente
funcional) y un disolvente. Dichos disolventes para el propósito de
la invención pueden no interferir con la actividad biológica del
soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero no se
limitan a agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el
disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los
ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables adecuados
incluyen, sin limitación, agua, etanol y ácido acético. Más
preferiblemente, el disolvente usado es agua.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "sustituido" se refiere a la sustitución con el
sustituyente o sustituyentes nombrados, estando permitidos
múltiples grados de sustitución salvo que se exponga lo
contrario.
\newpage
Tal como se usa en el presente documento, "un
compuesto de la invención" significa un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo.
En una realización, R^{4} representa un grupo
fenilo (que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halógenoalquilo
C_{1}-C_{6}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
halógeno) o cicloalquilo C_{3}._{7}.
En una realización, R^{3} es H o NHR^{5} en
el que R^{5} es H, quinolinilo,
-(CONH)_{p}-fenilo (en el que p es 0 ó 1 y
el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, halógenoalquilo
C_{1}-C_{6}, morfolino, -SO_{2}NH_{2},
benzotiazol (sustituido con metilo)).
Preferiblemente el compuesto tiene la fórmula
(1a):
en la
que
uno de R^{6} y R^{7} es H y el otro
representa -NHCONHR^{9},
en el que R^{9} representa un grupo fenilo
(cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de
halógenoalquilo C_{1}-C_{6},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, halógeno) o cicloalquilo
C_{3}-_{7}.
R^{8} es H o NHR^{10} en el que R^{10} es
H, quinolinilo, -(CONH)p-fenilo (en el que p
es 0 ó 1 y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
halógenoalquilo C_{1}-C_{6}, morfolino,
-SO_{2}NH_{2}, benzotiazol sustituido con metilo).
Preferiblemente, R^{9} representa fenilo,
disustituido con flúor y trifluorometilo.
Más preferiblemente, NHCONHR^{9} es:
Preferiblemente R^{10} es H,
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de compuestos de la
presente invención incluyen:
1-(2-Fluoro--5-trifluorometil-fenil)-3-(3-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-Ciclohexil-3-(3-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-[3-(1-Amino-isoquinolin-5-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(5-{3-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-isoquinolin-1-il)-
urea;
urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(quinolin-6-ilamino)-isoquinolin-5-il]-fenil}-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-{1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenilamino]-isoquinolin-5-il}-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(3-{1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenilamino]-isoquinolin-5-il}-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-Indan-5-il-3-(3-isoquinolin-5-il-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-isoquinolin-5-il]-fenil}-urea;
3-{5-[3-(3-Ciclohexil-ureido)-fenil]-isoquinolin-1-ilamino}-bencenosulfonamida.
Normalmente, las sales de la presente invención
son sales farmacéuticamente aceptables. Las sales que abarca la
expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a
sales no tóxicas de los compuestos de la invención. Las sales de
los compuestos de la presente invención pueden comprender sales de
adición de ácido derivadas de un nitrógeno en un sustituyente en el
compuesto de fórmula (I). Las sales representativas incluyen las
siguientes sales: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato,
bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato,
edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato,
gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresoranato,
hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro,
isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato,
maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamina, oxalato, pamoato (embonato),
palmitato, pantotenato, fosfato/di-fosfato,
poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato,
subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras sales que no son
farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles para preparar
compuestos de esta invención y estos forman otro aspecto de la
invención.
Aunque para usar en terapia, se pueden
administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de
fórmula (I), así como sales y solvatos derivados del mismo, en forma
del producto químico solo, se puede presentar el principio activo
como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la invención
proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen
cantidades terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula
(I) y sales y solvatos derivados del mismo, y uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. Los
compuestos de fórmula (I) y las sales y solvatos del mismo, son como
se han descrito antes. El o los vehículos, diluyentes o excipientes
deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para su
receptor. De acuerdo con otro aspecto de la invención, también se
proporciona un procedimiento para preparar una composición
farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de fórmula (I), o
sales y solvatos del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria, que contiene una
cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria.
Dicha unidad puede contener, por ejemplo, 0,5 mg a 1 g,
preferiblemente 1 mg a 700 mg, más preferiblemente 5 mg a 100 mg de
un compuesto de fórmula (I), dependiendo de la afección que se va a
tratar, la vía de administración y la edad, peso y afección del
paciente, o las composiciones farmacéuticas se puede presentar en
formas de dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada
del principio activo por dosis unitaria. Las composiciones de
dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis
diaria o subdosis, como se ha citado antes en el presente documento,
o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo.
Además, dichas composiciones farmacéuticas se pueden preparar por
cualquiera de los procedimientos conocidos en la técnica de la
farmacia.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración por cualquier vía adecuada, por
ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal,
nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa o intradérmica). Dichas composiciones se pueden
preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica de la
farmacia, por ejemplo, por asociación del principio activo con el o
los vehículos o excipientes.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración oral se pueden presentar como unidades discretas
tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o
suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos
comestibles; emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones
líquidas de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente fármaco activo se
puede combinar con un vehículo farmacéuticamente aceptable inerte,
no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los
polvos se preparan moliendo el compuesto a una forma de tamaño fino
y mezclándolo con un vehículo farmacéutico molido de forma similar
tal como un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo,
almidón o manitol. También puede haber presentes agentes de sabor,
conservantes, dispersante y colorantes.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla de
polvo, como se ha descrito antes, y llenando vainas de gelatina
formadas. Se pueden añadir agentes de deslizamiento y lubricantes
tales como sílice coloidal, talco, estearato magnésico, estearato
de calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la
operación de llenado. También se puede añadir un agente disgregante
o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de
calcio o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del
medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando convenga o sea necesario, también
se pueden incorporar a la mezcla aglutinantes adecuados,
lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los
aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma
arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en
estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de
sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio,
cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin
limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano
y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando
una mezcla de polvo, granulación o precompresión, adición de un
lubricante y disgregante y compresión en comprimidos. Se prepara
una mezcla de polvo mezclando el compuesto, adecuadamente molido,
con un diluyente o base como se ha descrito antes, y opcionalmente
con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato,
gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como
parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín o
fosfato de dicalcio. La mezcla en polvo se puede granular
humectando con un aglutinante tal como jarabe, pasta de almidón,
mucílago de goma arábiga o soluciones de materiales celulósicos o
polímeros y forzándola a través de un tamiz. Como alternativa a la
granulación, la mezcla en polvo se puede llevar directamente a la
máquina de comprimidos y el resultado son masas imperfectamente
formadas rotas en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para
prevenir el pegado a la hilera de formación de comprimidos mediante
la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite
mineral. La mezcla lubricada después se comprime en comprimidos. Los
compuestos de la presente invención también se pueden combinar con
un vehículo inerte fluido y comprimir en comprimidos directamente
sin pasar por las etapas de granulación y precompresión. Se puede
proporcionar un recubrimiento protector transparente u opaco que
consiste en un recubrimiento de sellado de laca, un recubrimiento
de azúcar o material polímero y un recubrimiento abrillantador de
cera. Se pueden añadir materiales colorantes a estos recubrimientos
para distinguir las diferentes dosificaciones unitarias.
Los fluidos orales tales como solución, jarabes
y elixires se pueden preparar en forma de unidad de dosificación,
de modo que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada
del compuesto. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el
compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuada, mientras que
los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo alcohólico
no tóxico. Las suspensiones se pueden formular dispersando el
compuesto en un vehículo no tóxico. También se pueden añadir
solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes de isoestearilo
etoxilados y éteres de sorbitol polioxietilénico, conservantes,
aditivos de sabor tales como aceite de menta o edulcorantes
naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y
similares.
Cuando sea adecuado, las composiciones de unidad
de dosificación para la administración oral se pueden
microencapsular. La formulación también se puede preparar para
prolongar o mantener la liberación, por ejemplo, recubriendo o
insertando material en partículas en polímeros, cera o
similares.
Los compuestos de fórmula (I), y las sales,
solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos,
también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de
liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se
pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como
colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos de los mismos, también se pueden suministrar mediante el
uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los
que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también
se pueden acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármacos
dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona,
copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamidofenol, o poli(óxido de
etileno)polilisina sustituido con restos de palmitoilo.
Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros
biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un
fármaco, por ejemplo, poli(ácido acético),
poli(epsiloncaprolactona), poli(ácido hidroxibutírico),
poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos
y copolímeros de bloques amfipáticos o reticulados de
hidrogeles.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración transdérmica se pueden presentar en forma de
parches discretos dirigidos a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el principio activo se pude suministrar desde el parche por
iontoforesis como se describe en general en Pharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986).
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica se pueden formular en forma de pomadas,
cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para los tratamientos del ojo o de otros tejidos
externos, por ejemplo la boca y la piel, las composiciones se
aplican preferiblemente en forma de una pomada o crema tópica.
Cuando se formula en una pomada, el principio activo se puede usar
con una base parafínica o una base de pomada miscible con agua.
Alternativamente, el principio activo se puede formular en una
crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en
aceite.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
las administraciones tópicas en los ojos incluyen gotas oculares en
las que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo
adecuado, en especial un disolvente acuoso.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración tópica en la boca incluyen grageas, pastillas y
lavados bucales.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración rectal se pueden presentar en forma de
supositorios o en forma de enemas.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración nasal en las que el vehículo es un sólido,
incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas, por
ejemplo, en el intervalo de 200 a 500 micrómetros, que se
administra de forma que se aspira, es decir, se inhala rápidamente
por la fosa nasal desde un envase del polvo que se mantiene cerca
de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es
un líquido, para la administración como un pulverizador nasal o
como gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o de aceite del
principio activo.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por inhalación incluyen polvos o nebulizaciones
de partículas finas, que se pueden generar mediante diferentes tipos
de aerosoles, nebulizadores o insufladores dosificadores
presurizados.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración vaginal se pueden presentar como pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de
pulverización.
Las composiciones farmacéuticas adaptadas para
la administración parenteral incluyen soluciones para inyección
estériles acuosas o no acuosas que pueden contener antioxidantes,
tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la composición
isotónica con la sangre del receptor al que va dirigido; y
suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir
agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones se
pueden presentar en envases de dosis unitaria o de multidosis, por
ejemplo en ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en un
estado liofilizado que sólo requiere la adición del vehículo líquido
estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de
usar. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección
extemporánea a partir de polvos estériles, gránulos y
comprimidos.
Debe entenderse que además de los ingredientes
mencionados antes en particular, las composiciones pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el
tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la
administración oral pueden incluir agentes de sabor.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de una serie de
factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal,
la afección concreta que requiere tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación y la vía de administración, y
finalmente dependerá del criterio del médico o veterinario que
atiende. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
(I) para el tratamiento del crecimiento neoplásico, por ejemplo el
carcinoma de colon o de pecho, en general estará en el intervalo de
0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y
más habitualmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal
por día. Así pues, para un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad
real diaria normalmente sería de 70 a 700 mg, y esta cantidad se
puede dar en una sola dosis diaria o más habitualmente en una serie
(tal como dos, tres, cuatro, cinco o seis) subdosis diarias, de modo
que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad eficaz de una
sal o solvato del mismo, se puede determinar como una proporción de
la cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) por si mismo. Está
contemplado que dosificaciones similares serían adecuadas para el
tratamiento de otras afecciones a las que se ha hecho referencia
anteriormente.
Los compuestos de la presente invención y las
sales y solvatos de los mismos, se pueden usar solos o combinados
con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones
mencionadas antes. En particular, en la terapia anticancerígena se
contempla la combinación con otros agentes quimioterapéuticos,
hormonales o anticuerpos, así como la combinación con terapia
quirúrgica y radioterapia. Por lo tanto, las terapias de
combinación de acuerdo con la presente invención, comprenden la
administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y el uso de al menos
otro procedimiento de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, las
terapias de combinación de acuerdo con la presente invención,
comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y al
menos otro agente farmacéuticamente activo, preferiblemente un
agente antineoplásico. El compuesto o compuestos de fórmula (I) y
el otro agente o agentes farmacéuticamente activos se pueden
administrar juntos o por separado, y cuando se administran por
separado se puede hacer de forma simultánea o secuencial en
cualquier orden. Las cantidades del compuesto o compuestos de
fórmula (I) y del otro agente o agentes farmacéuticamente activos y
los tiempos relativos de administración se seleccionarán con el fin
de lograr el efecto terapéutico combinado deseado.
Se pueden usar los compuestos de fórmula (I) o
las sales o solvatos de los mismos y al menos una terapia adicional
de tratamiento del cáncer combinados de forma simultánea o
secuencial en cualquier combinación terapéuticamente adecuada con
otras terapias anticancerígenas. En una realización, la otra terapia
anticancerígena es al menos una terapia quimioterapéutica adicional
que incluye la administración de al menos un agente antineoplásico.
La administración combinada de un compuesto de fórmula (I) o sales o
solvatos del mismo con otros agentes antineoplásicos, de acuerdo
con la invención puede ser por administración simultáneamente en (1)
una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos,
o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluye cada una
uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede
administrar por separado de una forma secuencial en la que se
administra un agente antineoplásico primero y el otro segundo o
viceversa. La administración secuencial puede ser cercana en el
tiempo o lejana en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden incluir
efectos antineoplásicos de una forma específica del ciclo celular,
es decir, son específicos de fase y actúan en una fase específica
del ciclo celular, o se unan al ADN y actúan de una forma no
específica del ciclo celular, es decir no son específicos del ciclo
celular y funcionan mediante otros mecanismos.
Los agentes antineoplásicos útiles combinados
con los compuestos de fórmula (I) y las sales o solvatos de los
mismos incluyen los siguientes:
(1) los agentes antineoplásicos específicos del
ciclo celular incluyen, pero no se limitan a diterpenoides tales
como paclitaxel y su análogo docetaxel; alcaloides de la vinca tales
como vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina;
epipodofilotoxinas tales como etopósido y tentpósido;
fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y
fluorodesoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol,
fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y
tioguanina; y camptotecinas tales como
9-aminocamptotecina, irinotecán, topotecán,
CPT-11 y las diferentes formas ópticas de la
7-(4-metil-piperazino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos que
incluyen, pero no se limitan a agentes alquilantes tales como
melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina,
hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina y dacarbazina;
antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina,
epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C,
dactinomicina y mitramicina; y complejos de coordinación del platino
tales como cisplatino, carboplatino y oxaliplatino; y
(3) otros agentes quimioterapéuticos que
incluyen, pero no se limitan a antiestrógenos tales como tamoxifeno,
toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos
tales como acetato de megestrol; inhibidores de la aromatasa tales
como anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos
tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de
ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de
goserelina y luprolida, inhibidores de testosterona
5\alpha-dihidrorreductasa tales como finasteride;
inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat;
antiprogestógenos; inhibidores de la función del activador de
plasminógeno uroquinasa; inhibidores de la función del factor de
crecimiento tales como inhibidores de las funciones del factor de
crecimiento de hepatocitos; erb-B2,
erb-B4, receptor del factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial
vascular (VEGFR, y EpHB4, TIE-2 (otros distintos de
los inhibidores de VEGFR, EpHB4 y TIE-2 descritos en
la presente invención); y otros inhibidores de tirosina quinasa
tales como inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4.
Se cree que los compuestos de fórmula (I) y las
sales o solvatos de los mismos, tienen actividad anticancerígena
como resultado de la inhibición de las proteínas quinasa
TIE-2, EpHB4 y/o VEGFR-2 y su efecto
en líneas celulares seleccionadas cuyo crecimiento depende de la
actividad de las proteína quinasas TIE-2, EpHB4 y/o
VEGFR-2.
Así pues, la presente invención también
proporciona compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos de los
mismos farmacéuticamente aceptables, para usar en terapia médica, y
en particular en el tratamiento de trastornos mediados por al menos
uno de actividad inadecuada de TIE-2, EpHB4 y
VEGFR-2.
La actividad inadecuada de
TIE-2, EpHB4 y/o VEGFR-2 a la que se
hace referencia en el presente documento es cualquier actividad de
TIE-2, EpHB4 y/o VEGFR-2 que se
desvíe de la actividad normal de TIE-2, EpHB4 y/o
VEGFR-2 esperada en un sujeto mamífero particular.
La actividad inadecuada de TIE-2, EpHB4 y/o
VEGFR-2 puede tener forma, por ejemplo, de un
aumento anómalo de la actividad o una aberración en el tiempo y/o
control de la actividad de TIE-2, EpHB4 y/o
VEGFR-2. Dicha actividad inadecuada puede entonces
dar como resultado, por ejemplo, la sobreexpresión o mutación de la
proteína quinasa conduciendo a la activación inadecuada o
descontrolada. Además, también se entiende que la actividad de
TIE-2, EpHB4 y/o VEGFR-2 indeseada
puede residir en una fuente anómala, tal como un tumor maligno. Es
decir, el nivel de actividad de TIE-2, EpHB4 y/o
VEGFR-2 no tiene por qué ser anómalo para
considerarse inadecuado, sino que la actividad derive de una fuente
anómala. De una forma similar, la angiogénesis inadecuada a la que
se hace referencia en el presente documento es cualquier actividad
angiogénica que se desvía de la actividad angiogénica normal
esperada en un sujeto mamífero particular. La angiogénesis
inadecuada puede tener la forma, por ejemplo, de un aumento anómalo
de la actividad, o una aberración en el tiempo y/o control de la
actividad angiogénica. Dicha actividad inadecuada puede entonces
resultar, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de una
proteína quinasa que conduce a la activación inadecuada o
descontrolada. Además, también se entiende que la actividad
angiogénica no deseada puede residir en una fuente anómala, tal
como un tumor maligno. Es decir, el nivel de actividad angiogénica
no tiene por qué ser anómalo para considerarse inadecuado, sino que
la actividad derive de una fuente anómala.
La presente invención se dirige a procedimientos
de regulación, modulación o inhibición de TIE-2,
EpHB4 y/o VEGFR-2 para prevenir y/o tratar
trastornos relacionados con la actividad no regulada de
TIE-2, EpHB4 y/o VEGFR-2. En
particular, los compuestos de la presente invención también se
pueden usar en el tratamiento de determinadas formas de cáncer.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para
proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con determinadas
quimioterapias del cáncer existentes, y/o se pueden usar para
restaurar la eficacia de determinadas quimioterapias del cáncer
existentes y de la radiación.
Los compuestos de la presente invención también
son útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que aquejan
a mamíferos, que se caracterizan por la proliferación celular en la
zona de los trastornos asociada con la neovascularización y/o
permeabilidad vascular que incluyen trastornos proliferativos de los
vasos sanguíneos, incluidas artritis y reestenosis; trastornos
fibróticos incluidas cirrosis hepática y aterosclerosis; trastornos
proliferativos de células mesangiales incluidos glomerulonefritis,
nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna, síndromes
microangiopáticos trombóticos, rechazo de transplante de órganos y
glomerulopatías; y trastornos metabólicos que incluyen psoriasis,
diabetes mellitus, curación crónica de heridas, inflamación y
enfermedades neurodegenerativas.
Otro aspecto es un procedimiento de tratamiento
de un mamífero que padece un trastorno mediado por al menos una
actividad inadecuada de TIE-2, EpHB4 y
VEGFR-2, incluidos tumores malignos susceptibles,
que incluye administrar a dicho sujeto un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, o un derivado
fisiológicamente funcional del mismo. En una realización preferida,
el trastorno es el cáncer (no es parte de la invención).
Otro aspecto es un procedimiento de tratamiento
de un mamífero que padece cáncer que incluye administrar a dicho
sujeto un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato del mismo
farmacéuticamente aceptable, o derivado fisiológicamente funcional
del mismo (no es parte de la invención).
Otro aspecto es el uso de un compuesto de
fórmula (I) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente
aceptable en la preparación de un medicamento para tratar un
trastorno caracterizado por al menos una actividad inadecuada de
TIE-2, EpHB4 y VEGFR-2. En una
realización preferida, el trastorno es el cáncer.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento del cáncer y de tumores
malignos.
El mamífero que requiere el tratamiento con un
compuesto de la presente invención normalmente es un ser humano.
En otra realización, las cantidades
terapéuticamente eficaces de los compuestos de fórmula (I) o sales o
solvatos de los mismos y de los agentes que inhiben la función del
receptor del factor de crecimiento, se pueden administrar a un
mamífero combinadas para el tratamiento de un trastorno mediado por
al menos una actividad inadecuada de TIE-2, EpHB4 y
VEGFR-2, por ejemplo en el tratamiento del cáncer.
Dichos receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo,
EGFR, PDGFR, erbB2 y erbB4. Describen receptores del factor de
crecimiento y agentes que inhiben la función del factor de
crecimiento, por ejemplo, Kath, John C., Exp. Opin. Ther.
Patents (2000) 10(6):803-818 y Shawver y
col. DDT Vol 2, No. 2 Febrero 1997.
Los compuestos de fórmula (I) o sales o solvatos
de los mismos y el agente para inhibir la función del receptor del
factor de crecimiento se pueden usar combinados de forma simultánea
o secuencial en cualquier combinación terapéutica adecuada. La
combinación se puede usar de acuerdo con la invención, por
administración simultánea en (1) una composición farmacéutica
unitaria que incluye ambos compuestos, o (2) composiciones
farmacéuticas separadas que incluye cada una uno de los compuestos.
Alternativamente, la combinación se puede administrar por separado
de una forma secuencial, en la que uno se administra primero y el
otro segundo o viceversa. Dicha administración secuencial puede
estar cercana en el tiempo o lejana en el tiempo.
En otro aspecto, se proporciona un procedimiento
para tratar un trastorno en un mamífero, estando mediado dicho
trastorno por angiogénesis inadecuada, que incluye: administrar a
dicho mamífero un compuesto de fórmula (I), o una sal, solvato o
derivado fisiológicamente funcional del mismo. En una realización,
la actividad angiogénica inadecuada se debe a al menos una
actividad inadecuada de VEGFR2- EpHB4 o TIE2. En otra realización,
la angiogénesis inadecuada se debe a la actividad inadecuada de
VEGFR2 y TIE2. En otra realización, el procedimiento incluye además
administrar un inhibidor de VEGFR2 junto con los compuestos de
fórmula (I) o sales, solvatos o derivados fisiológicamente
funcionales de los mismos. Preferiblemente, el trastorno es el
cáncer (no forma parte de la invención).
En otro aspecto se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato del mismo, en la
preparación de un medicamento para usar en el tratamiento de un
trastorno en un mamífero, caracterizándose dicho trastorno por la
angiogénesis inadecuada. En una realización, la actividad
angiogénica inadecuada se debe a al menos una actividad inadecuada
de VEGFR2, EpHB4, VEGFR3 o TIE2. En otra realización, la
angiogénesis inadecuada se debe a la actividad inadecuada de
VEGFR2- EpHB4 y TIE2. En una realización adicional, el uso incluye
además el uso de un inhibidor de VEGRFR2 para preparar dicho
medicamento.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) o
sales o solvatos del mismo con un inhibidor de VEGFR2 se puede usar
de acuerdo con la invención, por administración simultánea en (1)
una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos,
o (2) composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una,
uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación se puede
administrar por separado de una forma secuencial en la que uno se
administra primero y el otro se administra segundo o viceversa.
Dicha administración secuencial puede ser cercana en el tiempo o
lejana en el tiempo.
Los compuestos de esta invención se pueden hacer
por una variedad de procedimientos, incluyendo la química estándar.
Cualquier variable definida previamente seguirá teniendo el
significado previamente definido salvo que se indique lo contrario.
A continuación se exponen procedimientos sintéticos generales
ilustrativos y después se preparan compuestos específicos de la
invención en los ejemplos de trabajo.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar por procedimientos conocidos en la técnica de la síntesis
orgánica como se expone en parte por los siguientes esquemas de
síntesis. En todos los esquemas descritos a continuación, se
entiende que se usan grupos protectores para los grupos sensibles o
reactivos cuando es necesario de acuerdo con los principios
generales de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo
con procedimientos estándar de síntesis orgánica (T. W. Green and
P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis,
John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa
conveniente de la síntesis del compuesto usando procedimientos que
serán fácilmente evidentes para los expertos en la materia. La
selección de los procedimientos así como las condiciones de
reacción y el orden de ejecución estarán de acuerdo con la
preparación de los compuestos de fórmula (I). Los expertos en la
materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de
fórmula (I). Por consiguiente, la presente invención incluye ambos
posibles estereoisómeros e incluye no sólo los compuestos racémicos
sino también los enantiómeros individuales. Cuando se desea un
compuesto como un enantiómero individual, se puede obtener por
síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o
por cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del
producto final, un producto intermedio o un material de partida se
puede realizar por cualquier procedimiento adecuado conocido en la
técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic
Compounds" de E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander
(Wiley-lnterscience, 1994).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
de acuerdo con las secuencias sintéticas representadas en general y
por el siguiente ejemplo ilustrativo, y se ilustra con más detalle
mediante ejemplos específicos.
Ahora se ilustrarán ciertas realizaciones de la
presente invención sólo a modo de ejemplo. Los datos físicos dados
para los compuestos ejemplificados están de acuerdo con la
estructura asignada a esos compuestos.
Tal como se usan en el presente documento, los
símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y
ejemplos están de acuerdo con los usados en la bibliografía
científica contemporánea, por ejemplo, en Journal of the
American Chemical Society en Journal of Biológical
Chemistry. Se usan en general las abreviaturas estándar de una
letra o de tres letras para designar los restos de aminoácidos, que
se supone que tienen la configuración L salvo que se indique lo
contrario. Salvo que se indique lo contrario, todos los materiales
de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin
más purificación. Específicamente se pueden usar las siguientes
abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria
descriptiva:
- g (gramos);
- mg (miligramos);
- l (litros);
- ml (mililitros);
- \mul (microlitros);
- kg/cm^{2} (kg por centímetro cuadrado);
- M (molar);
- mM (milimolar);
- i.v. (intravenoso);
- Hz (Hercios);
- MHz (megahercios);
- mol (moles);
- mmol (milimoles);
- t.a. (temperatura ambiente);
- min (minutos);
- h (horas);
- p.f. (punto de fusión);
- TLC (cromatografía en capa fina);
- T_{r} (tiempo de retención);
- RP (fase inversa);
- MeOH (metanol);
- i-PrOH (isopropanol);
- TEA (trietilamina);
- TFA (ácido trifluoroacético);
- TFAA (anhídrido trifluoroacético);
- THF (tetrahidrofurano);
- DMSO (dimetilsulfóxido);
- AcOEt (acetato de etilo);
- DME (1,2-dimetoxietano);
- DCM (diclorometano);
- DCE (dicloroetano);
- DMF (N,N-dimetilformamida);
- DMPU (N,N'-dimetilpropilenurea);
- CDI (1,1-carbonildiimidazol);
- IBCF (cloroformiato de isobutilo);
- HOAc (ácido acético);
- HOSu (N-hidroxisuccinimida);
- HOBT (1-hidroxibenzotriazol);
- mCPBA (ácido meta-cloroperbenzoico);
- EDC (cloruro de etilcarbodiimida);
- BOC (terc-butiloxicarbonilo);
- FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo);
- DCC (diciclohexilcarbodiimida);
- CBZ (benciloxicarbonilo);
- Ac (acetilo);
- atm (atmósfera);
- TMSE (2-(trimetilsilil)etilo);
- TMS (trimetilsililo);
- TIPS (trisopropilsililo);
- TBS (t-butildimetilsililo);
- DMAP (4-dimetilaminopiridina);
- BSA (albúmina de suero bovino)
- ATP (trifosfato de adenosina);
- HRP (peroxidasa de rábano picante);
DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco);
HPLC (cromatografía líquida de alta
presión);
BOP (cloruro de
bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico);
TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio);
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio).
HEPES (ácido
4-(2-hidroxietil)-1-piperazina-etano-sulfónico);
DPPA
(difenilfosforil-azida);
fHNO_{3} (HNO_{3} fumante); y
EDTA (ácido etilendiaminatetraacético).
Todas las referencias a éter son a éter
dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de
NaCl. Salvo que se indique lo contrario, todas las temperaturas se
expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan
a cabo en una atmósfera inerte a temperatura ambiente, salvo que se
indique lo contrario.
Los espectros de RMN de ^{1}H se registraron
en un instrumento Varian VXR-300, un Varian
Unity-300, un Varian Unity-400, un
Brucker AVANCE-400, o un General Electric
QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en
partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de
acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de
desdoblamiento describen las multiplicidades observadas y se
designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuartete), quint (quintete), m (multiplete), an. (ancho).
Los HPLC se registraron en un sistema de HPLC
Gilson o Shimazu con las siguientes condiciones. Columna: 50 X 4,6
mm (d.i.) de acero inoxidable empaquetada con Phenomenex Luna
C-18, 5 \mum; Caudal: 2,0 ml/min; Fase móvil:
fase A = acetato amónico 50 mM (pH 7,4), fase B = acetonitrilo,
0-0,5 min (A: 100%, B: 0%), 0,5-3,0
min (A:100-0%, B: 0-100%),
3,0-3,5 min (A: 0%, B: 100%),
3,5-3,7 min (A: 0-100%, B:
100-0%), 3,7-4,5 min (A: 100%, B:
0%); Detección: UV 254 nm; Volumen de inyección: 3 \mul.
Los espectros de masas (EM) de baja resolución
se registraron en un espectrómetro JOEL JMS-AX505HA,
JOEL SX-102, o un SCIEX-APliii; la
CL-EM se registró en un Micromass 2MD y Waters 2690;
los EM de alta resolución se obtuvieron usando un espectrómetro
JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se
hicieron con ionización por electropulverización (ESI), ionización
química (CI), impacto electrónico (EI) o procedimientos de bombardeo
de átomos rápidos (FAB). Los espectros de infrarrojo (IR) se
obtuvieron en un espectrómetro de FT-IR Nicolet 510
usando una celda de NaCl de 1 mm. La mayoría de las reacciones se
siguieron por cromatografía en capa fina en placas de gel de sílice
E. Merck de 0,25 mm (60F-254), visualizada por luz
UV, solución de ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol o de
p-anisaldehído. La cromatografía en columna
ultrarrápida se llevó a cabo en gel de sílice (malla nº
230-400, Merck).
A una suspensión de AlCl_{3} (156,7 g, 1,18
mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió gota a gota una
solución de isoquinolina (605 mmol, 71 ml) en CH_{2}Cl_{2} (100
ml) a una velocidad tal que la mezcla de reacción refluyera
suavemente. Después de la adición, el CH_{2}Cl_{2} se separó por
destilación. El residuo negruzco se fundió a 120ºC y después la
temperatura se ajustó a 100ºC. A la mezcla, se añadió gota a gota
Br_{2} (31 ml, 605 mmol) a lo largo de 2 h a 100ºC y se agitó
durante 30 min a la misma temperatura, y después se agitó a 75ºC
toda la noche. La mezcla se enfrió a t.a. y después se vertió con
cuidado en hielo-agua. La mezcla acuosa se basificó
con NaOH acuoso y se extrajo con éter. Los extractos orgánicos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporaron. La
secuencia de purificación por cromatografía en columna de SiO_{2}
dos veces y recristalización (en hexano) dio el compuesto del título
(34,5 g, 28%).
Una mezcla de
5-bromoisoquinolina (4,16 g, 20 mmol),
Pd(PPh_{3})_{4} (290 mg, 0,25 mmol) y ácido
3-nitrofenilborónico (3,67 g, 22 mmol) se lavó por
barrido con N_{2} gaseoso y después se añadió dioxano (200 ml),
etanol (40 ml) y K_{2}CO_{3} ac. 2 M (200 ml). La mezcla se
agitó a 100ºC toda la noche. Después de enfriar, la mezcla se
evaporó para separar el dioxano y después se extrajo con AcOEt. La
capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de SiO_{2} para dar el compuesto del
título (4,65 g, 93%).
A una solución de
5-(3-nitrofenil)isoquinolina (751 mg, 3
mmol), se añadió Zn en polvo (aprox. 1 g) y se agitó a temperatura
ambiente toda la noche. Los materiales insolubles se separaron por
filtración y después se evaporaron para separar el disolvente. El
residuo se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con
NaHCO_{3} ac. y salmuera y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de SiO_{2} y por SCX-SPE
para dar el compuesto del título(521 mg, 79%).
A una solución de
5-(3-aminofenil)isoquinolina (30 mg, 0,136
mmol) en THF (1,5 ml), se añadió isocianato de
2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo
(24 \mul, 0,16 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente
durante 3 días. La mezcla se purificó en SCX-SPE y
después el sólido formado se lavó con MeOH para dar el compuesto
del título (61,2 mg, 98%).
El compuesto del título se preparó a partir de
5-(3-aminofenil)isoquinolina e isocianato de
ciclohexilo como se describe en el ejemplo 1d.
A una solución de
5-bromoisoquinolina (20,8 g, 100 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió mCPBA (80% del ensayo, 23,7 g,
110 mmol) y se agitó a 45ºC toda la noche. Después de enfriar, la
mezcla se inactivó con Na_{2}S_{2}O_{3} y después se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó con NaOH ac., se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó. La posterior
recristalización (en CH_{2}Cl_{2}-éter) dio el compuesto del
título (20,1 g, 90%).
A una solución de N-óxido de
5-bromoisoquinolina (20,1 g, 89,5 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), se añadió POCl_{3} (20 ml, 215 mmol) y
se agitó a 45ºC toda la noche. Después de enfriar, se evaporó la
mezcla para separar el POCl_{3} y después se añadió agua. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se lavó
con NaHCO_{3} ac., se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se
evaporó. El sólido formado se lavó con MeOH para dar el compuesto
del título (16,1 g, 74%).
Una suspensión de
5-bromo-1-cloroisoquinolina
(2,0 g, 8,25 mmol) en MeOH saturado con NH_{3} (100 ml) se
calentó a 180ºC durante 15 días en autoclave. Después de enfriar, el
disolvente se separó por evaporación. El residuo se lavó con
CH_{2}Cl_{2} y después se purificó en SCX SPE. El sólido formado
se lavó con hexano para dar el compuesto del título (1,57 g,
85%).
El compuesto del título se preparó a partir de
1-amino-5-bromoisoquinolina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)anilina
como se describe en el ejemplo 1 b.
Los compuestos del título se prepararon a partir
de
1-amino-5-(4-aminofenil)isoquinolina
como se describe en el ejemplo 1d como mezcla. Estos compuestos se
separaron por cromatografía en columna.
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A una suspensión de
5-bromo-1-cloroisoquinolina
(3,0 g, 12,4 mmol) en iPrOH (100 mL), se añadieron
6-aminoquinolina (4,5 g, 31,2 mmol),
HCl-dioxano 4 M (5 ml) y MeOH (15 ml) y se agitó a
80ºC 3 días. Después de enfriar, la mezcla se evaporó para separar
el disolvente y después se suspendió en AcOEt. La mezcla se basificó
con NaHCO_{3} ac. y después el precipitado formado se recogió por
filtración y se lavó con AcOEt para dar el compuesto del título (3,4
g, 78%).
El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-(quinolin-6-il)aminoisoquinolina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)anilina
como se describe en el ejemplo 1b.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-(4-aminofenil)-1-(quinolin-6-il)aminoisoquinolina
como se describe en el ejemplo 1d.
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El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromo-1-cloroisoquinolina
y
4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenilamina
como se describe en el ejemplo 4a.
El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]amino-5-bromoisoquinolina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)anilina
como se describe en el ejemplo 1b.
El compuesto del título se preparó a partir de
[5-(4-amino-fenil)-isoquinolin-1-il]-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-amina
como se describe en el ejemplo 1d.
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El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]amino-5-bromoisoquinolina
y clorhidrato de ácido 3-aminofenilborónico como se
describe en el ejemplo 1 b.
El compuesto del título se preparó a partir de
[5-(3-amino-fenil)-isoquinolin-1-il]-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenil]-amina
como se describe en el ejemplo 1d.
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El compuesto del título se preparó a partir de
5-bromoisoquinolina y
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)anilina
como se describe en el ejemplo 1b.
El compuesto del título se preparó a partir de
5-(4-aminofenil)isoquinolina como se describe
en el ejemplo 1d.
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El compuesto del título se preparó a partir de
5-(4-aminofenil)isoquinolina e isocianato de
5-indanilo como se describe en el ejemplo 1d.
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A una solución de ácido peracético (preparado a
partir de 64 ml de AcOH y 32 ml de H_{2}O_{2} al 30%, se añadió
5-(3-nitrofenil)isoquinolina (3,75 g, 15
mmol) y después se agitó a 80ºC toda la noche. Después de enfriar,
la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se lavó con agua,
NaHCO_{3} ac., NaHSO_{3} ac. y salmuera y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de evaporación, el residuo se purificó por
cromatografía en columna de SiO_{2} y después recristalización en
MeOH para dar el compuesto del título (rendimiento no
determinado).
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El compuesto del título se preparó a partir de
N-óxido de 5-(3-nitrofenil)isoquinolina como
se describe en el ejemplo 3b.
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El compuesto del título se preparó a partir de
1-cloro-5-(3-nitrofenil)isoquinolina
y
4-morfolin-4-ilanilina
como se describe en el ejemplo 4a.
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El compuesto del título se preparó a partir de
1-[4-(morfolin-4-ilfenil)amino]-5-(3-nitrofenil)isoquinolina
como se describe en el ejemplo 1c.
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El compuesto del título se preparó a partir de
5-(3-aminofenil)-1-[4-(morfolin-4-ilfenil)amino]isoquinolina
como se describe en el ejemplo 1 d.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
1-cloro-5-(3-nitrofenil)isoquinolina
y 3-aminobencenosulfonamida como se describe en el
ejemplo 4a.
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El compuesto del título se preparó a partir de
3-[5-(3-nitrofenil)isoquinolin-1-ilamino]bencenosulfonamida
y 3-aminobencenosulfonamida como se describe en el
ejemplo 1c.
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El compuesto del título se preparó a partir de
3-[5-(3-aminofenil)isoquinolin-1-ilamino]bencenosulfonamida
e isocianato de ciclohexilo como se describe en el ejemplo 1 d.
\vskip1.000000\baselineskip
Para el ensayo enzimático de
TIE-2 se usó el procedimiento LANCE (Wallac) y
GST-TIE2, construcciones recombinantes expresadas
en baculovirus de los dominios intracelulares de TIE2 humano
(aminoácidos 762-1104, nº de acceso de GenBank
L06139) marcado con GST. El procedimiento medía la capacidad de las
enzimas purificadas para catalizar la transferencia del fosfato
\gamma del ATP a los restos de tirosina en un péptido sintético
biotinilado, D1-15
(biotina-C6-LEARLVAYEGWVAGKKKamida).
Esta fosforilación del péptido se detectó usando el siguiente
procedimiento: para la preactivación de la enzima, se incubó
GST-TIE2 durante 30 min a temperatura ambiente con
ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM y DTT 12,5 mM en tampón HEPES 22,5 mM (pH
7,4).
El GST-TIE2 preactivado se
incubó durante 30 min a temperatura ambiente en placas de 96
pocillos con el péptido D1-15 1 \muM, ATP 80
\muM, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,1 mg/ml y el compuesto de ensayo
(diluido a partir de una solución madre 10 mM en DMSO, la
concentración final de DMSO era 2,4%) en HEPES 1 mM (pH 7,4). La
reacción se paró por adición de EDTA (concentración final 45 mM).
Después se añadieron APC (aloficocianina, Molecular Probe) unida a
estreptavidina y anticuerpo anti-tirosina
fosforilada marcado con europio (Wallac) con una concentración
final de 17 \mug/pocillo y 21 \mug/pocillo, respectivamente. La
señal de APC se midió usando un contador de multimarcaje ARVO
(Wallac Berthold Japan). El porcentaje de inhibición de la actividad
se calculó con respecto a los pocillos de blanco de control. La
concentración del compuesto de ensayo que inhibe 50% de la
actividad (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación, y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" era igual a la
CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores de
pCI_{50}, es decir -log CI_{50} en concentración molar.
Se ensayó en los compuestos de la presente
invención la actividad inhibidora de la tirosina quinasa factor de
crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) en ensayos de
fosforilación de sustrato. Este ensayo examina la capacidad de los
compuestos orgánicos moléculas pequeñas para inhibir la
fosforilación de la tirosina de un sustrato peptídico.
Los ensayos de fosforilación de sustrato usaron
el dominio catalítico de VEGFR2, que se expresó en células de
insecto Sf9 como proteína de fusión marcada con GST en el amino
terminal.
La autofosforilación permite que las enzimas
sean activadas completamente antes de añadir a los sustratos
peptídicos. Los ensayos se llevaron a cabo usando la enzima que se
había activado por autofosforilación por preincubación en tampón
con ATP y magnesio. Después la enzima activada se diluyó y se añadió
a la mezcla del compuesto valorado y sustrato.
La enzima VEGFR2 200 nM se activó durante 20
minutos a temperatura ambiente incubando la enzima en tampón que
contenía HEPES 100 mM (pH 7,2), ATP 75 \muM, DTT 0,3 mM, BSA 0,1
mg/ml y MgCl_{2} 10 mM. Después de la activación, el VEGFR2 se
diluyó 100 veces en tampón de dilución 2X: HEPES 200 mM (pH 7,5),
BSA 0,2 mg/ml, DTT 0,6 mM. Se añadieron 20 \mul de la mezcla de
enzima diluida a 20 \mul de la mezcla de sustrato 2X (ATP 150
\muM, MgCl_{2} 20 mM, péptido biotinilado 0,72 \muM) en las
placas de ensayo. Las condiciones finales de ensayo eran: HEPES 100
mM (pH 7,2), ATP 75 \muM, MgCl_{2} 10 mM, BSA 0,1mg/ml, DTT 0,3
mM, péptido biotinilado 0,36 \muM y enzima VEGFR2 1 nM. Las
placas de ensayo se incubaron durante 1,5 horas a temperatura
ambiente antes de añadir 30 \mul de EDTA 100 mM a los pocillos
para parar la reacción enzimática. Después se añadieron 40
\mul/pocillo de la mezcla de HTRF a las placas de ensayo para la
detección del sustrato fosforilado. Las concentraciones finales de
ensayo eran: HEPES 100 mM (pH 7,2), BSA 0,1 mg/ml, aloficocianina
marcada con estreptavidina 15 nM (PerkinElmer), y anticuerpo
anti-fosfotirosina marcado con europio 1 nM
(PerkinElmer). Las placas se dejaron sin sellar y se contaron en un
contador Wallac Multilabel 1420 (PerkinElmer).
Los datos de las respuestas a las dosis se
representaron gráficamente como el % de control calculado con la
fórmula de reducción de datos
100*(U1-C2)/(C1-C2) frente
a la concentración de compuesto, en la que U es el valor
desconocido, C1 es el valor medio del control obtenido para DMSO, y
C2 es el valor medio del control obtenido para EDTA 0,05 M. Los
datos se ajustaron a la curva descrita por: y = ((Vmax * x) / (K +
x)) en la que Vmax es la asíntota superior y K es la CI_{50}. Los
resultados para cada compuesto se registraron como pCI_{50}
calculado como sigue: pCI_{50} = -Log10(K).
El ensayo enzimático de EphB4 usó la tecnología
de ensayo de proximidad de centelleo para medir la actividad
enzimática. Este procedimiento medía la capacidad de las enzimas
purificadas para catalizar la transferencia del fosfato \gamma
del ATP a los restos de tirosina de un péptido sintético
biotinilado. El péptido usado para el ensayo de la actividad
enzimática de EphB4 era
biotina-Ahx-MAHFENYEFFHAKKK-CONH2.
(ID SEC Nº: 1). La enzima usada era GST-EphB4,
construcciones recombinantes expresadas en baculovirus de los
dominios intracelulares de EphB4 humano (aminoácidos
600-914, BR nº 21454) marcado con GST. La
fosforilación del péptido se detectó usando el siguiente
procedimiento: para la preactivación de la enzima, se incubó
GST-EphB4 7,4 \muM durante 30 minutos a
temperatura ambiente con ATP 50 \muM y MgCl_{2} 10 mM en tampón
HEPES 30 mM (pH 7,4). GST-EphB4 preactivada se
incubó después durante 3 horas a temperatura ambiente en placas de
96 pocillos con péptido 6 \muM, ATP 1 \muM, MgCl_{2} 10 mM,
BSA 0,1 mg/ml, P33 5 \muCi/ml, DTT 1 mM, CHAPS 1 mM, KCl 5 mM y
compuesto de ensayo 23-25 \muM en HEPES 100 mM (pH
7,4). Cada reacción se paró por adición de 0,1 mg de perlas de SPA
con estreptavidina en EDTA 100 mM/1x PBS, pH 7,2. La señal se midió
usando un contador de centelleo Wallac Trilux (Wallac). El
porcentaje de inhibición de la actividad se calculó con respecto a
los pocillos de control positivos (C1) y negativos (C2)
usando 100 * (1- (U1 - C2) / (C1 -C2)). La concentración de compuesto de ensayo se determinó usando la ecuación,
y = ((Vmax * x) / (K + x)) + Y2, en la que "K" era igual a la CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores pCI_{50}, es decir, -log CI_{50} en concentración molar.
usando 100 * (1- (U1 - C2) / (C1 -C2)). La concentración de compuesto de ensayo se determinó usando la ecuación,
y = ((Vmax * x) / (K + x)) + Y2, en la que "K" era igual a la CI_{50}. Los valores de CI_{50} se convirtieron en valores pCI_{50}, es decir, -log CI_{50} en concentración molar.
Los compuestos de los ejemplos demostraron todos
la actividad inhibidora contra al menos una de las 3 quinasas
ensayadas con pCI > 5,0.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
uno de R^{1} y R^{2} es H y el otro
representa -NHCONHR^{4},
en el que R^{4} representa un grupo fenilo o
naftilo (que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, halógenoalquilo
C_{1-6}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, halógeno,
alcoxi C_{1-6}, halógenoalcoxi
C_{1-6,} OH, NO_{2}), cicloalquilo
C_{3-7}, o R^{4} junto con el NH al que está
unido forma un grupo morfolino y
R^{3} es H o NHR^{5}, en el que R^{5} es
H, quinolinilo o isoquinolinilo,
-(CONH)_{p}-fenilo (en el que p es 0 ó 1,
y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, alquilo
C_{1-6}, halógenoalquilo
C_{1-6}, morfolino, -SO_{2}NH_{2}, benzotiazol
(sustituido con metilo))
o una sal o solvato del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R^{4} representa un grupo fenilo (que puede estar
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
de halógenoalquilo C_{1-6},
-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, halógeno) o cicloalquilo
C_{3-7}.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-2, en el que R^{3} es H o
-NHR^{5} en el que R^{5} es H,
quinolinilo,-(CONH)_{p}-fenilo (en el que p
es 0 ó 1, y el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno,
halógenoalquilo C_{1-6}, morfolino,
-SO_{2}NH_{2}, benzotiazol (sustituido con metilo)).
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-3, de fórmula (1a)
en la
que
uno de R^{6} y R^{7} es H y el otro
representa -NHCONHR^{9};
R^{9} representa un grupo fenilo (que puede
estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de halógenoalquilo
C_{1}-C_{6}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
halógeno) o cicloalquilo C_{3}-_{7}.
R^{8} es H o NHR^{10};
R^{10} es H, quinolinilo,
-(CONH)p-fenilo (en el que p es 0 ó 1 y el
fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados de halógeno, halógenoalquilo
C_{1}-C_{6}, morfolino, -SO_{2}NH_{2},
benzotiazol (sustituido con metilo)).
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que NHCONHR^{9} representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4 y 5, en el que R^{10} es H,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto según la reivindicación
1-6, seleccionado del grupo que consiste en:
1-(2-Fluoro--5-trifluorometil-fenil)-3-(3-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-Ciclohexil-3-(3-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-[3-(1-Amino-isoquinolin-5-il)-fenil]-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(5-{3-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-isoquinolin-1-il)-
urea;
urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(quinolin-6-ilamino)-isoquinolin-5-il]-fenil}-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-{1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenilamino]-isoquinolin-5-il}-fenil)-urea;
1-{2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(3-{1-[4-(6-metil-benzotiazol-2-il)-fenilamino]-isoquinolin-5-il}-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-isoquinolin-5-ilfenil)urea;
1-Indan-5-il-3-(3-isoquinolin-5-il-fenil)-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{3-[1-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-isoquinolin-5-il]-fenil}-urea;
3-{5-[3-(3-Ciclohexil-ureido)-fenil]-isoquinolin-1-ilamino}-bencenosulfonamida;
o una sal o solvato del
mismo.
8. Una composición farmacéutica, que comprende:
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal o
solvato del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8, que además comprende un agente para inhibir la
función del receptor del factor de crecimiento.
10. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, o una sal o un solvato del
mismo, para usar en terapia.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1-7, o una sal o un solvato del
mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de
la angiogénesis inadecuada.
Applications Claiming Priority (2)
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