ES2337929T3 - Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de plk. - Google Patents
Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de plk. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2337929T3 ES2337929T3 ES06813896T ES06813896T ES2337929T3 ES 2337929 T3 ES2337929 T3 ES 2337929T3 ES 06813896 T ES06813896 T ES 06813896T ES 06813896 T ES06813896 T ES 06813896T ES 2337929 T3 ES2337929 T3 ES 2337929T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- baselineskip
- compound according
- cancer
- methyl
- oxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un compuesto seleccionado entre: **(Ver fórmula)** en las que * indica un carbono quiral; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de bencimidazol tiofeno como
inhibidores de PLK.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de bencimidazol tiofeno, a formulaciones farmacéuticas
que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos en
terapia.
Las quinasas tipo polo ("PLK") son
serina/treonina quinasas evolutivamente conservadas que desempeñan
papeles críticos en la regulación de procesos en el ciclo celular.
La PLK desempeña un papel en la entrada y en la salida de la
mitosis en diversos organismos desde levaduras a células de
mamífero. La PLK incluye la PLK1, PLK2, PLK3 y PLK4.
La sobreexpresión de PLK1 parece estar
fuertemente asociada a células neoplásicas (incluyendo cáncer). Un
estudio publicado ha mostrado niveles de expresión elevados de ARN
de PLK1 en > 80% de tumores de pulmón y de mama, con poca a
ninguna expresión en tejido normal adyacente. Diversos estudios han
mostrado correlaciones entre la expresión de la PLK, el grado
histológico, y la prognosis en diversos tipos de cáncer. Se han
encontrado correlaciones significativas entre porcentajes de
células PLK positivas y el grado histológico de cáncer de ovario y
de endometrio (P<0,001). Estos estudios indican que la PLK se
expresa intensamente en células de carcinoma endometrial invasoras
y que esto podría reflejar el grado de malignidad y proliferación en
carcinoma endometrial. Usando análisis de RT-PCR,
la sobreexpresión de PLK se detectó en el 97% de carcinomas
esofágicos y en el 73% de carcinomas gástricos comparado con los
tejidos normales correspondientes. Además, pacientes con niveles
elevados de sobreexpresión de PLK en carcinoma esofágico
representaban un grupo de prognosis significativamente más pobre
que aquellos con bajos niveles de sobreexpresión de PLK. En cánceres
de cabeza y cuello, se observó la expresión elevada de ARNm de PLK1
en la mayoría de tumores; un análisis de
Kaplan-Meier demostró que aquellos pacientes con
niveles moderados de expresión de PLK1 sobrevivían más tiempo que
aquellos con niveles elevados de expresión de PLK1. El análisis de
pacientes con carcinoma pulmonar de células no pequeñas presentó
resultados similares relacionados con la expresión de la PLK1.
La publicación PCT Nº WO2004/014899 de
SmithKline Beecham describe nuevos compuestos de bencimidazol
tiofeno con la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
H, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{7},
-CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)N(R^{7})OR^{8},
-C(O)N(R^{7})-R^{2}-OR^{8},
-C(O)N(R^{7})-Ph,
-C(O)N(R^{7})-R^{2}-Ph,
-C(O)N(R^{7})C(O)R^{8},
-C(O)N(R^{7})CO_{2}R^{8},
-C(O)N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}R^{8},
-R^{2}-OR^{7},
-R^{2}-O-C(O)R^{7},
-C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8},
-C(S)N(R^{7})-Ph,
-C(S)N(R^{7})-R^{2}-Ph,
-R^{2}-SR^{7},
-C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
-C(=NR^{7})N(R^{8})-Ph,
-C(=NR^{7})N(R^{8})-R^{2}-Ph,
-R^{2}-NR^{7}R^{8}, CN, -OR^{7},
-S(O)_{f}R^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}N(R^{7})-Ph,
-S(O)_{2}N(R^{7})-R^{2}-Ph,
-NR^{7}R^{8}, N(R^{7})-Ph,
-N(R^{7})-R^{2}-Ph,
-N(R^{7})-SO_{2}R^{8} y Het;
Ph es fenilo opcionalmente sustituido entre 1 y
3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por
halo, alquilo, -OH,-R^{2}-OH,
-O-alquilo,
-R^{2}-O-alquilo, -NH_{2},
-N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -CN y
-N_{3};
Het es un heterociclo de 5-7
miembros que tiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O
y S, o un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1,
2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, cada uno
opcionalmente sustituido entre 1 y 2 veces con un sustituyente
seleccionado del grupo constituido por halo, alquilo, oxo,
-OH,
-R^{2}-OH, -O-alquilo, -R^{2}-O-alquilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -CN y -N_{3};
-R^{2}-OH, -O-alquilo, -R^{2}-O-alquilo, -NH_{2}, -N(H)alquilo, -N(alquilo)_{2}, -CN y -N_{3};
Q^{1} es un grupo con la fórmula:
-(R^{2})_{a}-(Y^{1})_{b}-(R^{2})_{c}-R^{3}
a, b y c son iguales o diferentes y cada uno es
independientemente 0 ó 1 y al menos uno de a o b es 1;
n es 0, 1, 2, 3 ó 4;
Q^{2} es un grupo con la fórmula:
-(R^{2})_{aa}-(Y^{2})_{bb}-(R^{2})_{cc}-R^{4}
o dos grupos Q^{2} adyacentes se seleccionan
del grupo constituido por alquilo, alquenilo, -OR^{7},
-S(O)_{f}R^{7} y -NR^{7}R^{8} y junto con los
átomos de carbono a los que están unidos, forman un cicloalquilo
C_{5-6}, cicloalquenilo
C_{5-6}, fenilo, heterociclo de
5-7 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S, o heteroarilo de 5-6
miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S;
aa, bb y cc son iguales o diferentes y cada uno
es independientemente 0 ó 1;
cada Y^{1} e Y^{2} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por -O-,
-S(O)f-, -N(R^{7})-, -C(O)-,
-OC(O)-, -CO_{2}-, -C(O)N(R^{7})-,
-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}-,
-OC(O)N(R^{7})-,
-OS(O)_{2}-,
-S(O)_{2}N(R^{7})-,
-S(O)_{2}N(R^{7})C(O)-,
-N(R^{7})S(O)_{2}-,
-N(R^{7})C(O)-,
-N(R^{7})CO_{2}- y
-N(R^{7})C(O)N(R^{7})-;
cada R^{2} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por alquileno,
alquenileno y alquinileno;
cada R^{3} y R^{4} es igual o diferente y
cada uno se selecciona independientemente del grupo constituido por
H, halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, -C(O)R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7},
-C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8},
-C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
-CR^{7}=N-OR^{7}, -OR^{7}
-S(O)_{f}R^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)R^{8},
-N(R^{7})S(O)_{2}R^{8},
-NO_{2}, -CN, -N_{3} y un grupo con la fórmula (ii):
en la
que:
el anillo A se selecciona del grupo constituido
por cicloalquilo C_{5-10}, cicloalquenilo
C_{5-10}, arilo, heterociclo de
5-10 miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos
seleccionados entre N, O y S y heteroarilo de 5-10
miembros que tiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y
S
cada d es 0 ó 1;
e es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada R^{6} es igual o diferente y se
selecciona independientemente del grupo constituido por H, halo,
alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, Ph,
Het, -CH(OH)-R^{2}-OH,
-C(O)R^{7}, -CO_{2}R^{7},
-CO_{2}-R^{2}-Ph,
-CO_{2}-R^{2}-Het,
-C(O)N7R^{8},
-C(O)N(R^{7})C(O)R^{7},
-C(O)N(R^{7})CO_{2}R^{7},
-C(O)N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8},
-C(O)N(R^{7})S(O)_{2}R^{7},
-C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8},
-C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
-CR^{7} =N-OR^{8}, =O, -OR^{7},
-OC(O)R^{7}, -OC(O)Ph,
-OC(O)Het, -OC(O)NR^{7}R^{8},
-O-R^{2}-S(O)_{2}R^{7},
-S(O)_{f}R^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8},
-S(O)_{2}Ph, -S(O)_{2}Het,
-NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)R^{8},
-N(R^{7})CO_{2}R^{8},
-N(R^{7})-R^{2}-CO_{2}R^{8},
-N(R^{7})C(O)NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})-R^{2}-C(O)NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)Ph,
-N(R^{7})C(O)Het,
-N(R^{7})Ph, -N(R^{7})Het,
-N(R^{7})C(O)NR^{7}
-R^{2}-NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)N(R^{7})Ph,
-N(R^{7})C(O)N(R^{7})Het,
-N(R^{7})C(O)N(R^{7})-R^{2}-Het,
-N(R^{7})S(O)_{2}R^{8},
-N(R^{7})-R^{2}-S(O)_{2}R^{8},
-NO_{2}, -CN y -N_{3};
en la que cuando Q^{1} está definida donde b
es 1 y c es 0, R^{3} no es halo, -C(O)R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7},
-C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8},
-C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8},
-CR^{7} =N-OR^{7}, -OR^{7},
-S(O)_{f}R^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)R^{8},
-N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2},
-CN o -N_{3};
en la que cuando Q^{2} está definida donde bb
es 1 y cc es 0, R^{4} no es halo, -C(O)R^{7},
-C(O)NR^{7}R^{8}, -CO_{2}R^{7},
-C(S)R^{7}, -C(S)NR^{7}R^{8},
-C(=NR^{7})R^{8}, -C(=NR^{7})NR^{7}R^{8};
-CR^{7} =N-OR^{7}, -OR^{7},
-S(O)_{f}R^{7},
-S(O)_{2}NR^{7}R^{8}, -NR^{7}R^{8},
-N(R^{7})C(O)R^{8},
-N(R^{7})S(O)_{2}R^{8}, -NO_{2},
-CN o -N_{3};
R^{5} se selecciona del grupo constituido por
H, halo, alquilo, cicloalquilo, OR^{7},
-S(O)_{f}R^{7},-NR^{7}R^{8},
-NHC(O)R^{7}, -NHC(O)NR^{7}R^{8} y
-NHS(O)_{2}R^{7};
f es 0, 1 ó 2; y
cada R^{7} y cada R^{8} son iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo
constituido por H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y
cicloalquenilo;
en la que cuando R^{1} es -CO_{2}CH_{3} y
n es 0, Q^{1} no es -OH;
o una sal, solvato o derivado fisiológicamente
funcional farmacéuticamente aceptable de los mismos.
También se describen composiciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos, procedimientos para su preparación
y procedimientos para el tratamiento de dolencias mediadas por PLK
usando estos compuestos.
Según un primer aspecto de la invención se
proporciona un compuesto seleccionado entre:
en las que * indica un carbono
quiral;
y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, se proporciona un compuesto
enantioméricamente enriquecido seleccionado entre A, B, C, D, E, F,
G, y H en las que la estereoquímica del carbono quiral es R.
En un tercer aspecto de la invención se
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables. En una forma de realización, la
composición farmacéutica comprende adicionalmente un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una
dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite. El
procedimiento que comprende la administración al mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre
A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En un quinto aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una
neoplasia susceptible en un mamífero que lo necesite. El
procedimiento que comprende la administración al mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre
A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables. La neoplasia susceptible se puede seleccionar del grupo
constituido por cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón,
incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón
de células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio,
cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas,
carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello,
carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres
hematológicos, tales como leucemias agudas y linfomas agresivos.
En un sexto aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un cáncer
de mama en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un séptimo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de
ovario en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un octavo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de
pulmón de células no pequeñas en un mamífero que lo necesite. El
procedimiento comprende la administración al mamífero de una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre
A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En un noveno aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de cáncer de
próstata en un mamífero que lo necesite. El procedimiento comprende
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En un décimo aspecto de la invención, se
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de un cáncer
hematológico en un mamífero que lo necesite. El procedimiento
comprende la administración al mamífero de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado entre A, B, C,
D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para el tratamiento de una
dolencia caracterizada por una proliferación celular inapropiada.
El procedimiento comprende la puesta en contacto de la célula con
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado
entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para la inhibición de la
proliferación de una célula. El procedimiento comprende la puesta
en contacto de la célula con una cantidad de un compuesto
seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H para su uso en un procedimiento para la inhibición de la mitosis
en una célula. El procedimiento comprende la administración a la
célula de una cantidad de un compuesto seleccionado entre A, B, C,
D, E, F, G, y H y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
terapia.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que
lo necesite.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
el tratamiento de una neoplasia susceptible en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
el tratamiento de cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de
pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o una cáncer
hematológico en un mamífero.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
el tratamiento de una dolencia caracterizada por una proliferación
celular inapropiada.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
la inhibición de la proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
la inhibición de la mitosis en una célula.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia
mediada por PLK en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una neoplasia
susceptible en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer de
mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
cáncer de próstata, o una cáncer hematológico en un mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia
caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un
mamífero.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para la inhibición de la
proliferación de una célula.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para la
preparación de un medicamento para la inhibición de la mitosis en
una célula.
En otro aspecto más, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y
H y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables para su uso en
el tratamiento de una neoplasia susceptible, tal como cáncer de
mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
cáncer de próstata, y cánceres hematológicos, en un mamífero.
Como se usa en el presente documento,
"compuesto(s) de la invención" o "compuesto(s)
seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H" significa un
compuesto(s) seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G, y H, o
un compuesto(s) enantioméricamente enriquecido seleccionado
entre A, B, C, D, E, F, G, y H, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento,
"compuesto(s) seleccionado entre A-1,
B-1, C-1, D-1,
E-1, F-1, G-1 y
H-1" significa un compuesto(s)
seleccionado entre A-1, B-1,
C-1, D-1, E-1,
F-1, G-1 y H-1 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en el presente documento, el término
"opcionalmente" significa que el acontecimiento(s)
descrito a continuación se puede producir o no, e incluye tanto
acontecimiento(s) que se producen como acontecimientos que
no se producen.
Los compuestos de la invención existen en formas
esteroisoméricas (por ejemplo, contienen uno o más átomos de
carbono quirales o asimétricos). El término "quiral" se refiere
a una molécula que no es superponible con su imagen especular. El
término "aquiral" se refiere a una molécula que es superponible
con su imagen especular.
El término "esteroisómeros" se refiere a
compuestos que tienen una constitución química común pero difieren
en la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Los
esteroisómeros pueden ser isómeros ópticos o isómeros geométricos.
Los isómeros ópticos incluyen tanto enantiómeros como
diastereómeros. Un "enantiómero" es uno de una pareja de
isómeros ópticos que contiene un átomo de carbono quiral cuya
configuración molecular tiene formas (quirales) de mano izquierda y
mano derecha. Esto es, "enantiómero" se refiere a cada uno de
un par de isómeros ópticos de un compuesto que son imágenes
especulares no superponibles el uno del otro. Un
"diastereómero" es uno de un par de isómeros ópticos de un
compuesto con dos o más centros de disimetría y cuyas moléculas no
son imágenes especulares la una de la otra.
La nomenclatura de un centro quiral está
gobernada por el sistema (R)-(S). Que un compuesto particular sea
designado como enantiómero "R" o "S" según el sistema
depende de la naturaleza de los átomos o grupos que están unidos al
carbono quiral.
Los enantiómeros difieren en su comportamiento
con respecto al plano de la luz polarizada, esto es, su actividad
óptica. Un enantiómero que rota el plano de la luz polarizada en la
dirección de las agujas del reloj se dice que es dextrógiro y se
designa por el símbolo "d" o "(+)" por rotación positiva.
Un enantiómero que rota el plano de la luz polarizada en la
dirección opuesta a las agujas del reloj se dice que es levógiro y
se designa por el símbolo "l" o "(-)" por rotación
negativa. No hay correlación entre la configuración de los
enantiómeros y la dirección en la que rotan el plano de la luz
polarizada. Tampoco hay correlación necesaria entre la designación
(R) y (S) y la dirección de la rotación del plano de la luz
polarizada. La actividad óptica, o dirección de rotación del plano
de la luz polarizada, de un enantiómero de un compuesto de la
invención se puede determinar usando técnicas convencionales.
Los términos "racemato" y "mezcla
racémica" como se usa en el presente documento se refiere a una
mezcla de los isómeros ópticos (R) y (S) (por ejemplo,
enantiómeros) de un compuesto en la misma proporción, es decir
50:50.
El término "enantioméricamente enriquecido"
como se usa en el presente documento se refiere a preparaciones que
comprenden una mezcla de isómeros ópticos en la que la cantidad de
un enantiómero es superior a la cantidad del otro. Así,
"enantioméricamente enriquecido" se refiere a mezclas de
isómeros ópticos en las que la relación enantiomérica es superior a
50:50. Un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende más del
50% en peso de un enantiómero en relación al otro. Por ejemplo,
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida
enantioméricamente enriquecida se refiere a una composición que
comprende más del 50% en peso del enantiómero (R) en relación al
enantiómero (S) del compuesto. En una forma de realización, un
compuesto enantioméricamente enriquecido comprende al menos el 75%
en peso de un enantiómero en relación al otro. En otra forma de
realización, un compuesto enantioméricamente enriquecido comprende
al menos el 80% en peso de un enantiómero en relación al otro. En
una forma de realización particular, un compuesto enantioméricamente
enriquecido comprende al menos el 85% en peso de un enantiómero en
relación al otro.
El término "enantioméricamente puro" como
se usa en el presente documento se refiere a compuestos
enantioméricamente enriquecidos que comprenden al menos el 90% en
peso de un enantiómero en relación al otro. En una forma de
realización, un compuesto enantioméricamente puro comprende al menos
el 95% en peso de un enantiómero en relación al otro. En una forma
de realización particular, un compuesto enantioméricamente puro
comprende al menos el 99% en peso de un enantiómero en relación al
otro.
La presente invención proporciona compuestos
seleccionados entre:
\vskip1.000000\baselineskip
en las que * indica un carbono
quiral;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización particular, los
compuestos A, B, C, D, E, F, G y H están enantioméricamente
enriquecidos, en los que la estereoquímica del carbono quiral es R.
En otra forma de realización, los compuestos A, B, C, D, E, F, G y
H son enantioméricamente puros, en los que la estereoquímica del
carbono quiral es R.
Así, en una forma de realización preferida, la
presente invención proporciona compuestos enantioméricamente
enriquecidos y enantioméricamente puros seleccionados entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxa-
mida;
mida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2car-
boxamida;
boxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2carboxa-
mida;
mida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencar-
boxamida; y
boxamida; y
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxamida;
y sus sales y solvatos farmacéuticamente
aceptables.
Aquellos expertos en la materia apreciarán que
los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la
forma de una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
presente invención (o sus formas enantioméricamente puras o
enriquecidas) incluyen sales convencionales formadas a partir de
ácidos o bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables
así como sales de amonio cuaternarias. Ejemplos más específicos de
sales de ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico,
sulfúrico, fosfórico, nítrico, perclórico, fumárico, acético,
propiónico, succínico, glicólico, fórmico, láctico, maleico,
tartárico, cítrico, palmoico, malónico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, fumárico,
toluensulfónico, metanosulfónico (mesilato),
naftalen-2-sulfónico,
bencenosulfónico, hidroxinaftoico, yodhídrico, málico, esteroico,
tánico y similares. Otros ácidos tales como el ácido oxálico,
aunque no son por sí mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser
útiles en la preparación de sales útiles como intermedios en la
obtención de los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos de sales básicas
adecuadas incluyen sales de sodio, litio, potasio, magnesio,
aluminio, calcio, cinc, N,N'-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina,
N-metilglucamina y procaína.
El término "solvato" como se usa en el
presente documento se refiere a un complejo de estequiometría
variable formado por un soluto (un compuesto de la invención o una
de sus formas enantioméricamente puras o enriquecidas) y un
disolvente. Los disolventes, a modo de ejemplo, incluyen agua,
metanol, etanol, o ácido acético.
Los procesos para la preparación de sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
invención son convencionales en la materia. Véase, por ejemplo,
Medicinal Chemistry And Drug Discovery de Burger, 5ª Edición, Vol
1: Principles And Practice.
Como será evidente para aquellos expertos en la
materia, en los procesos descritos a continuación para la
preparación de los compuestos de la invención, ciertos intermedios
pueden estar alternativamente en forma de sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Esos términos que se
aplican a cualquier intermedio empleado en el proceso de
preparación del compuesto de la invención tienen los mismos
significados indicados anteriormente con respecto a los compuestos
de la invención. Los procesos para la preparación de sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de esos intermedios son
conocidos en la materia y son análogos al proceso para la
preparación de sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención
normalmente son inhibidores de PLK. Por inhibidor de PLK se quiere
decir un compuesto que presenta un pCI_{50} superior a 6 en el
ensayo de inhibición de PLK descrito a continuación en los ejemplos
o una CI_{50} inferior a 10 \muM en el ensayo de azul de
metileno o de inhibición del crecimiento
Cell-Titer-Glo de titulación de
células descritos a continuación en los ejemplos; más
particularmente un inhibidor de PLK es un compuesto que presenta un
pCI_{50} superior a 7 o una CI_{50} superior a 1 \muM usando
los procedimientos descritos en los ejemplos siguientes.
La presente invención proporciona adicionalmente
compuestos de la invención para su uso en terapia médica en un
animal, por ejemplo un mamífero, tal como un humano. En particular,
la presente invención proporciona compuestos para su uso en el
tratamiento de una dolencia mediada por PLK. La presente invención
también proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una
neoplasia susceptible. El término "neoplasia susceptible" se
define a continuación. En particular, la presente invención
proporciona compuestos para su uso en el tratamiento de una
variedad de tumores sólidos incluyendo, pero no limitado a, cáncer
de mama, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas,
cáncer de próstata, y cánceres hematológicos incluyendo, pero no
limitado a, leucemias agudas (mieloide y linfoide) y linfomas
agresivos.
La presente invención proporciona compuestos
para su uso en el tratamiento de una dolencia caracterizada por una
proliferación celular inapropiada. La presente invención también
proporciona compuestos para su uso en la inhibición de la
proliferación de una célula. La presente invención también
proporciona compuestos para su uso en la inhibición de la mitosis
en una célula.
La presente invención proporciona un compuesto
seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un
procedimiento para el tratamiento de diversas dolencias o
enfermedades, todas ellas que comprenden la etapa de administración
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la
invención. Como se usa en el presente documento, el término
"tratamiento" se refiere al alivio de la dolencia especificada,
la eliminación o reducción de los síntomas de la dolencia, la
desaceleración o eliminación de la progresión de la dolencia y la
prevención o retraso de la recurrencia de la dolencia en un sujeto
afectado previamente.
Como se usa en el presente documento, el término
"cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de
un compuesto de la invención que es suficiente, en el sujeto al cual
se administra, para desencadenar la respuesta médica o biológica de
un cultivo celular, tejido, sistema, animal (incluyendo humano) que
está siendo tratado, por ejemplo, por un investigador o
facultativo. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de la invención para el tratamiento de una dolencia
mediada por PLK es una cantidad suficiente para tratar la dolencia
mediada por PLK en el sujeto. De manera similar, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para el
tratamiento de una neoplasia susceptible es una cantidad suficiente
para tratar la neoplasia susceptible en el sujeto. En una forma de
realización de la presente invención, la cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención es una cantidad suficiente
para inhibir la mitosis celular. En una forma de realización de la
presente invención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención es una cantidad suficiente para regular,
modular, unir o inhibir PLK.
La cantidad terapéuticamente eficaz precisa de
un compuesto de la invención dependerá de una serie de factores
incluyendo, pero no limitado a, la edad y peso del sujeto a tratar,
el trastorno exacto que requiere el tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación, y la vía de administración, y en
último término estará a la discreción del facultativo o veterinario
que atiende. Normalmente, un compuesto de la invención se
administrará para tratamiento en el intervalo de 0,1 a 200 mg/kg de
peso corporal del receptor (animal) por día o por dosis o por ciclo
de tratamiento y más habitualmente en el intervalo de 1 a 100 mg/kg
de peso corporal por día o por dosis o por ciclo de trata-
miento.
miento.
Las dosificaciones aceptables, pueden estar
entre 0,1 aproximadamente y 2000 mg por día, dosis, o ciclo de
tratamiento, aproximadamente, y preferentemente entre 0,1
aproximadamente y 500 mg por día, dosis, o ciclo de tratamiento,
aproximadamente.
En un aspecto, la presente invención proporciona
un compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H en un
procedimiento de regulación, modulación, unión, o inhibición de PLK
para el tratamiento de dolencias mediadas por PLK, particularmente
PLK1. "Regulación, modulación, unión, o inhibición de PLK" se
refiere a la regulación, modulación, unión o inhibición de la
actividad PLK, particularmente PLK1, así como la regulación,
modulación, unión o inhibición de la sobreexpresión de PLK,
particularmente de PLK1, y dolencias caracterizadas por una
proliferación celular inapropiada.
La presente invención proporciona un compuesto
seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en un
procedimiento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK,
particularmente PLK1, que comprende la administración al animal de
una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.
Este procedimiento y otros procedimientos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de un animal, tal como un mamífero,
y en particular, humanos. Las dolencias que están mediadas por PLK
son conocidas en la materia e incluyen, pero no están limitadas a,
neoplasias y dolencias caracterizadas por una proliferación celular
inapropiada.
La presente invención también proporciona un
compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en
un procedimiento para el tratamiento de una neoplasia susceptible
(cáncer o tumor) en un animal tal como un mamífero (por ejemplo, un
humano) que lo necesite, procedimiento que comprende la
administración al animal de una cantidad terapéuticamente eficaz
del compuesto de la invención. "Neoplasia susceptible" como se
usa en el presente documento se refiere a neoplasias que son
susceptibles de tratamiento con un inhibidor de PLK. Neoplasias que
han sido asociadas a PLK y, por tanto, son susceptibles de
tratamiento con un inhibidor de PLK son conocidos en la materia, e
incluyen tanto tumores y cánceres primarios como metastáticos. Por
ejemplo, neoplasias susceptibles dentro del alcance de la presente
invención incluyen, pero no están limitados a, cáncer de mama,
cáncer de colon, cáncer de pulmón (incluyendo cáncer de pulmón de
células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas), cáncer
de próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer
de ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma
hepatocelular, y cánceres hematológicos incluyendo, pero no
limitados a, leucemias agudas y linfomas agresivos. En una forma de
realización particular, la presente invención proporciona un
procedimiento para el tratamiento de cáncer de mama en un animal,
tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite
mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención. En otra forma de
realización particular, la presente invención proporciona un
procedimiento de tratamiento de cáncer de ovario en un animal, tal
como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite mediante
la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención. En otra forma de realización
particular, la presente invención proporciona un procedimiento de
tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un
animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo
necesite mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En
otra forma de realización particular, la presente invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de cáncer de próstata en
un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo
necesite mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención. En
otra forma de realización particular, la presente invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de leucemia aguda,
incluyendo leucemia mieloide aguda y leucemia linfoide aguda, en un
animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo
necesite mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En otra forma de realización particular, la presente invención
proporciona un procedimiento de tratamiento de linfoma agresivo en
un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano) que lo
necesite mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente
invención.
Los compuestos de la invención se pueden usar
solos en el tratamiento de esos neoplasias susceptibles o se pueden
usar para proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con uno o más
de otros compuestos de la invención o en combinación con ciertas
quimioterapias y/u otras terapias anti-neoplásicas
existentes. Además, los compuestos de la invención se pueden usar
para restaurar la eficacia de uno o más de otros compuestos de la
invención, o de ciertas quimioterapias y/u otras terapias
anti-neoplásicas existentes. Como se usa en el
presente documento, "terapias
anti-neoplásicas" incluye, pero no está limitado
a, quimioterapia citotóxica, terapia hormonal, inhibidores de
quinasa dirigidos, anticuerpos monoclonales terapéuticos, cirugía y
terapia de radiación.
La presente invención también proporciona un
compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en
un procedimiento para el tratamiento de una dolencia caracterizada
por una proliferación celular inapropiada en un animal, tal como un
mamífero (por ejemplo, un humano) que lo necesite. El procedimiento
comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto de la presente invención. Por "proliferación
celular inapropiada" se quiere decir una proliferación celular
que resulta de un crecimiento de células inapropiado, una
proliferación celular que resulta de una supervivencia celular
inapropiada, y/o una proliferación celular en una célula normal que
se produce a una velocidad normal, que sin embargo es no deseable.
Las dolencias caracterizadas por una proliferación celular
inapropiada incluyen, pero no están limitadas a, neoplasias,
trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos, trastornos
fibróticos, trastornos proliferativos de las células mesangiales y
enfermedades inflamatorias/mediadas por el sistema inmunitario. Los
trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos incluyen artritis
y reestenosis. Los trastornos fibróticos incluyen cirrosis hepática
y ateroesclerosis. Los trastornos proliferativos de las células
mesangiales incluyen glomerulonefritis, nefroesclerosis maligna, y
glomerulopatías. Los trastornos inflamatorios/mediados por el
sistema inmunitario incluyen psoriasis, curación de heridas
crónicas, rechazo del trasplante de órganos, síndromes de
microangiopatía trombótica y enfermedades neurodegenerativas. La
artrosis y otras enfermedades de exceso de reabsorción ósea que
dependen de la proliferación de osteoclastos son ejemplos de
dolencias caracterizadas por una proliferación celular inapropiada
en las que la proliferación celular se produce en células normales a
una velocidad normal, y sin embargo es no deseable.
La presente invención también proporciona un
compuesto seleccionado entre A, B, C, D, E, F, G y H para su uso en
un procedimiento para la inhibición de la proliferación de una
célula, cuyo procedimiento comprende la puesta en contacto de la
célula con una cantidad de un compuesto de la invención suficiente
para inhibir la proliferación de la célula. En una forma de
realización particular, la célula es una célula neoplásica. En otra
forma de realización particular, la célula es una célula
inapropiadamente proliferativa. El término "célula
inapropiadamente proliferativa" como se usa en el presente
documento se refiere a células que crecen inapropiadamente
(anormalmente), células que se dividen excesivamente o a una
velocidad acelerada, células que sobreviven inapropiadamente
(anormalmente) y/o células normales que proliferan a una velocidad
normal pero para las cuales no es deseable su proliferación. Las
células neoplásicas (incluyendo células cancerígenas) son un
ejemplo de células inapropiadamente proliferativas pero no son las
únicas células inapropiadamente proliferativas.
La PLK es esencial para la mitosis celular y por
consiguiente, los compuestos de la invención se cree que son
eficaces para la inhibición de la mitosis. "Inhibición de la
mitosis" se refiere a inhibir la entrada en la fase M del ciclo
celular, la inhibición de la progresión normal de la fase M del
ciclo celular una vez haya entrado en la fase M y la inhibición de
la salida normal de la fase M del ciclo celular. Así, los compuestos
de la presente invención pueden inhibir la mitosis inhibiendo la
entrada de la célula en mitosis, inhibiendo la progresión de la
célula a través de la mitosis o inhibiendo la salida de la célula de
mitosis. En un aspecto, la presente invención proporciona un
procedimiento para la inhibición de la mitosis en una célula, cuyo
procedimiento comprende la administración a la célula de una
cantidad de un compuesto de la invención suficiente para inhibir la
mitosis. En una forma de realización particular, la célula es una
célula neoplásica. En una forma de realización particular, la
célula es una célula inapropiadamente prolife-
rativa.
rativa.
La presente invención también proporciona el uso
de un compuesto de la invención para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en
un animal, tal como un mamífero (por ejemplo, un humano). La
presente invención proporciona adicionalmente el uso de un compuesto
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
neoplasia susceptible en un animal. En particular, la presente
invención proporciona el uso de un compuesto para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un cáncer de mama en un
animal. La presente invención también proporciona el uso de un
compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de cáncer de ovario en un animal. La presente invención proporciona
el uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para el
tratamiento de cáncer de pulmón de células no pequeñas en un
animal. La presente invención también proporciona el uso de un
compuesto para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de cáncer de próstata en un animal. La presente invención
proporciona el uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de leucemia aguda (incluyendo
leucemia mieloide aguda y leucemia linfoide aguda) en un animal. La
presente invención proporciona el uso de un compuesto para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de linfoma
agresivo en un animal. La presente invención proporciona
adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una dolencia caracterizada por
una proliferación celular inapropiada. La presente invención
proporciona adicionalmente el uso de un compuesto para la
preparación de un medicamento para la inhibición de la
proliferación de una célula. La presente invención proporciona
adicionalmente el uso de un compuesto para la preparación de un
medicamento para la inhibición de la mitosis en una célula.
Aunque es posible que, para su uso en terapia,
se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la invención en forma de compuesto químico en bruto,
normalmente se presenta en forma de principio activo de una
composición o formulación farmacéutica. La composición farmacéutica
adicionalmente puede comprender uno o más vehículos, diluyentes y/o
excipientes farmacéuticamente aceptables. El vehículo(s),
diluyente(s) y/o excipiente(s) debe ser aceptable en
el sentido de ser compatible con los otros principios de la
formulación y no deletéreo para el receptor. De acuerdo con otro
aspecto de la invención también se proporciona un proceso para la
preparación de una formulación farmacéutica que incluye la mezcla de
un compuesto de la invención con uno o más vehículos, diluyentes
y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en una forma de monodosis que contiene una cantidad
predeterminada de principio activo por monodosis. Esa unidad puede
contener una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto de la
invención o una fracción de una dosis terapéuticamente eficaz, de
manera que se podrían administrar múltiples formas de monodosis en
un momento dado para conseguir la dosis terapéuticamente eficaz
deseada. Formulaciones de monodosis preferidas son aquellas que
contienen una dosis o subdosis diaria, como se ha mencionado
anteriormente en el presente documento; o una fracción apropiada de
la misma, de un principio activo. Además, esas formulaciones
farmacéuticas se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos muy conocidos en materia de farmacia.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
adaptar para la administración por cualquier vía apropiada, por
ejemplo, por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal,
nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica),
vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular,
intravenosa o intradérmica). Esas formulaciones se pueden preparar
mediante cualquier procedimiento conocido en materia de farmacia,
por ejemplo, poniendo en asociación el principio activo con el
vehículo(s) o excipiente(s).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía oral se pueden presentar en forma de
unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o
gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no
acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de
aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite. Por
ejemplo, para la administración por vía oral en forma de comprimido
o cápsula, el componente farmacológico activo se puede combinar con
un vehículo oral inerte no tóxico farmacéuticamente aceptable tal
como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan
triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo
con un vehículo farmacéutico triturado de manera similar, tal como
un carbohidrato comestible, como por ejemplo, fécula o manitol.
También pueden estar presentes agentes aromatizantes, conservantes,
dispersantes y colorantes.
Las cápsulas se elaboran preparando una mezcla
en polvo como se ha descrito anteriormente, y rellenando fundas de
gelatina formadas. Se pueden añadir deslizantes y lubricantes tales
como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de
calcio o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la
operación de rellenado. También se puede añadir un agente
disgregante o solubilizante tal como agar-agar,
carbonato de calcio o carbonato sódico para mejorar la
disponibilidad del medicamento cuando se ingiera la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, también
se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes
y colorantes adecuados a la mezcla. Los agentes lubricantes
adecuados incluyen fécula, gelatina, azúcares naturales tales como
glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas
naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o
alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y
similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación
incluyen oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio,
benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los
agentes disgregantes incluyen, sin limitación, fécula,
metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los
comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en
polvo, granulando o aplastando, añadiendo un lubricante y un agente
disgregante y prensando en comprimidos. Una mezcla en polvo se
prepara mezclando el compuesto, cortado de manera conveniente, con
un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y
opcionalmente, con un agente aglutinante como carboximetilcelulosa
sódica, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una
disolución retardante como parafina, un acelerante de la
reabsorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción
tal como bentonita, caolín o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo
se puede granular mojándola con un agente aglutinante tal como
jarabe, pasta de fécula, mucílago de acadia o disoluciones de
materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a través de un
tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo se
puede pasar a través de la máquina de troquelado y el resultado es
trozos imperfectamente formados rotos en gránulos. Los gránulos se
pueden lubricar para evitar que se adhieran a los troqueles de
formación de comprimidos por medio de la adición de ácido
esteárico, una sal estearato, talco o aceite mineral. A continuación
la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de
la presente invención también se pueden combinar con un vehículo
inerte suelto y se pueden comprimir directamente en comprimidos sin
pasar a través de las etapas de granulación o pelletización. Se
puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que
consta de una cubierta sellante de shellac, una cubierta de azúcar
o material polimérico y una cubierta pulida de cera. Se pueden
añadir materiales colorantes a estos recubrimientos para distinguir
diferentes monodosis.
\newpage
Los fluidos orales tales como disoluciones,
jarabes y elixires se pueden preparar en una forma monodosis de
manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada de
principio activo. Los jarabes se pueden preparar disolviendo el
compuesto en una disolución acuosa con un sabor adecuado, mientras
que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo
alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular
dispersando el compuesto en un vehículo no tóxico. También se
pueden añadir solubilizantes y emulsionantes tales como
isoestearilalcoholes etoxilados o polioxietilensorbitol éteres,
conservantes, aditivos con sabor tales como aceite de pipermín o
edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales,
y similares.
Cuando sea apropiado, las formulaciones
monodosis para la administración por vía oral pueden estar
microencapsuladas. La formulación también puede estar preparada
para prolongar o mantener la liberación, como por ejemplo,
recubriendo o embebiendo material particulado en polímeros, ceras o
similares.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar en forma de sistemas de administración de liposomas,
tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares
grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar
a partir de una variedad de fosfolípidos tales como el colesterol,
la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos de la invención también se pueden
administrar mediante el uso de anticuerpos monoclonales como
vehículos individuales a los que están acoplados las moléculas de
compuesto. Los compuestos también pueden estar acoplados a
polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Esos
polímeros pueden incluir péptidos, polivinilpirrolidona, copolímero
de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol,
polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenoxidopolilisina
sustituida con residuos palmitoilo. Además, los compuestos pueden
estar acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles en
la consecución de la liberación controlada de un fármaco, por
ejemplo, ácido poliláctico, polépsilon caprolactona, ácido
polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros en bloque
entrecruzados o anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía transdérmica se pueden presentar en forma
de parches discretos previstos para permanecer en contacto íntimo
con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo
prolongado. Por ejemplo, el principio activo se puede administrar
desde el parche mediante iontoforesis como se describe en general
en Pharmaceutical Research, 3(6):318 (1986).
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía tópica se pueden formular en forma de
pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, disoluciones,
pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento del ojo o de otros tejidos
externos, por ejemplo la boca o la piel, las formulaciones se
aplican preferentemente en forma de pomada o crema tópica. Cuando se
formula en pomada, el principio activo se puede emplear con
cualquiera de una base parafínica o de pomada miscible en agua.
Alternativamente, el principio activo se puede formular en una
crema con una base de crema de aceite en agua o una base agua en
aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
las administraciones por vía tópica en el ojo incluyen gotas
oculares en las que el principio activo se disuelve o suspende en un
vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía tópica en la boca incluyen pastillas para
chupar, pastillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía rectal se pueden presentar en forma de
supositorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía nasal en las que el vehículo es un sólido
incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula por
ejemplo en el intervalo de 20 a 500 \mum que se administra de
manera que se toma por aspiración, es decir, por inhalación rápida a
través del conducto nasal desde un contenedor del polvo mantenido
próximo a la nariz. Formulaciones adecuadas en las que el vehículo
es un líquido, para la administración en forma de pulverizador nasal
o gotas nasales, incluyen disoluciones acuosas u oleosas del
principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de
partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos
de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados de dosis
medidas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía vaginal se pueden presentar en forma de
pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulación
pulverizada.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
la administración por vía parenteral incluyen disoluciones
estériles para inyección acuosas y no acuosas que pueden contener
antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que
la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes suspensores y agentes espesantes. Las formulaciones se
pueden presentar en contenedores de dosis unitarias o multidosis,
por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en
condiciones de crio-desecación (liofilizado) que
sólo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo
agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las
disoluciones y suspensiones para inyección extemporáneas se pueden
preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Se debe entender que además de los principios
particularmente mencionados más arriba, las formulaciones pueden
incluir otros agentes convencionales en la materia teniendo en
cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo aquellos
adecuados para la administración por vía oral pueden incluir agentes
aromatizantes.
En los procedimientos de tratamiento y usos
descritos anteriormente, un compuesto de la invención se puede
emplear solo, en combinación con uno o más de otros compuestos de la
invención o en combinación con otros agentes terapéuticos y/o en
combinación con otras terapias anti-neoplásicas. En
particular, en los procedimientos de tratamiento de las dolencias
mediadas por PLK y en procedimientos de tratamiento de neoplasias
susceptibles, se contempla la combinación con otros agentes
quimioterapeúticos así como la combinación con terapia quirúrgica y
terapia de radiación. El término "quimioterapéutico" como se
usa en el presente documento se refiere a cualquier agente químico
que tenga un efecto terapéutico sobre el sujeto al cual se
administra. Agentes "quimioterapéuticos" incluyen, pero no
están limitados a, agentes anti-neoplásicos,
analgésicos y antieméticos. Como se usa en el presente documento,
"agentes anti-neoplásicos" incluye tanto
agentes citostáticos como citotóxicos tales como, pero no limitado
a, quimioterapia con citotóxicos, terapia hormonal, inhibidores de
quinasa dirigidos y anticuerpos monoclonales terapéuticos. Las
terapias de combinación según la presente invención comprenden así
la administración de al menos un compuesto de la invención y el uso
de al menos otro procedimiento de tratamiento del cáncer. En una
forma de realización, las terapias de combinación según la presente
invención comprenden la administración de al menos un compuesto de
la invención y al menos otro agente quimioterapéutico. En una forma
de realización particular, la presente invención comprende la
administración de al menos un compuesto de la invención y al menos
un agente anti-neoplásico. Como aspecto adicional,
la presente invención proporciona los procedimientos de tratamiento
y usos descritos anteriormente, que comprenden la administración de
un compuesto de la invención junto con al menos un agente
quimioterapéutico. En una forma de realización particular, el
agente quimioterapéutico es un agente
anti-neoplásico. En otra forma de realización, la
presente invención proporciona una composición farmacéutica como se
ha descrito anteriormente que comprende adicionalmente al menos
otro agente quimioterapéutico, más particularmente, el agente
quimioterapéutico es un agente anti-neoplásico.
Normalmente, se puede utilizar cualquier agente
quimioterapéutico que tenga actividad contra una neoplasia
susceptible que está siendo tratado en combinación con los
compuestos de la invención, siempre que el agente particular sea
químicamente compatible con la terapia que emplea un compuesto de la
invención. Los agentes anti-neoplásicos típicos
útiles en la presente invención incluyen, pero no están limitados a,
agentes anti-microtúbulos tales como diterpenoides
y alcaloides de la vinca; complejos de coordinación de platino;
agentes alquilantes tales como mostazas de nitrógeno,
oxazafosforinas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triacenos;
agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y
bleomicinas; inhibidores de la topoisomerasa II tales como
epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y
pirimidina y compuestos de anti-folato; inhibidores
de la topoisomerasa I tales como camptotecinas; hormonas y análogos
hormonales; inhibidores de la vía de transducción de señales;
inhibidores de la angiogénesis tirosina quinasa no receptores;
agentes inmunoterapéuticos; agentes proapoptóticos; e inhibidores
de la señalización del ciclo celular.
Los agentes anti-microtúbulos o
anti-mitóticos son agentes específicos de fase
activos contra los microtúbulos de células tumorales durante la
fase M o mitosis del ciclo celular. Ejemplos de agentes
anti-microtúbulos incluyen, pero no están limitados
a, diterpenoides y alcaloides de la vinca. Ejemplos de diterpenoides
incluyen, pero no están limitados a, paclitaxel y su análogo
docetaxel. Ejemplos de alcaloides de la vinca incluyen, pero no
están limitados a, vinblastina, vincristina, y vinorelbina. Los
complejos de coordinación de platino son agentes
anti-neoplásicos no específicos de fase, que son
interactivos con el ADN. Los complejos de platino entran en las
células tumorales, experimentan acuación y forman entrecruzamientos
intra- e inter-catenarios con el ADN causando
efectos biológicos adversos al tumor. Ejemplos de complejos de
coordinación de platino incluyen, pero no están limitados a,
oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.
Los agentes alquilantes son agentes
anti-neoplásicos no específicos de fase y
electrófilos fuertes. Normalmente, los agentes alquilantes forman
enlaces covalentes, por alquilación, al ADN a través de restos
nucleófilos de la molécula de ADN tales como grupos fosfato, amino,
e hidroxilo. Esa alquilación interrumpe la función de los ácidos
nucleicos dando lugar a la muerte celular. Ejemplos de agentes
alquilantes incluyen, pero no están limitados a, mostazas de
nitrógeno tales como ciclofosfamida, melfalano, y clorambucilo;
alquilsulfonatos tales como busulfano; nitrosoureas tales como
carmustina; y triacenos tales como dacarbacina.
Los agentes quimioterapeúticos antibióticos son
agentes no específicos de fase, que se unen o se intercalan con el
ADN. Normalmente, esa acción da como resultado complejos estables de
ADN o la rotura de la cadena, que interrumpe la función normal de
los ácidos nucleicos dando lugar a la muerte celular. Ejemplos de
agentes anti-neoplásicos antibióticos incluyen,
pero no están limitados a, actinomicinas tales como dactinomicina,
antraciclinas tales como daunorubicina y doxorubicina; y
bleomicinas.
Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen,
pero no están limitados a, epipodofilotoxinas.
\newpage
Las epipodofilotoxinas son agentes
anti-neoplásicos específicos de fase derivados de la
planta de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas normalmente afectan
a las células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un
complejo ternario con la topoisomerasa II y el ADN provocando la
rotura de la cadena de ADN. Las roturas de la cadena se acumulan y
se produce la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas
incluyen, pero no están limitados a, etopósido y tenipósido.
Los agentes anti-neoplásicos
antimetabolitos son agentes anti-neoplásicos
específicos de fase que actúan en la fase S (síntesis de ADN) del
ciclo celular inhibiendo la síntesis de ADN o inhibiendo la síntesis
de bases de purina o pirimidina y limitando así la síntesis de ADN.
En consecuencia, la fase S no continúa y se produce la muerte
celular. Ejemplos de agentes anti-neoplásicos
antimetabolitos incluyen, pero no están limitados a, fluorouracilo,
metotrexato, citarabina, mecaptopurina, y tioguanina.
Las camptotecinas, incluyendo la camptotecina y
los derivados de camptotecina están disponibles o en desarrollo
como inhibidores de la topoisomerasa I. Se cree que la actividad
citotóxica de las camptotecinas está relacionada con su actividad
inhibidora de la topoisomerasa I. Ejemplos de camptotecinas
incluyen, pero no están limitados a irinotecan, topotecan, y las
diversas formas ópticas de la
7-(4-metilpiperacino-metilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina.
Las hormonas y los análogos hormonales son compuestos útiles para
el tratamiento de cánceres en los que hay una relación entre la
hormona(s) y el crecimiento y/o falta de crecimiento del
cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales que se cree que
son útiles en el tratamiento de neoplasias incluyen, pero no están
limitados a, adrenocorticoesteroides tales como la prednisona y
prednisolona que son útiles en el tratamiento de linfoma maligno y
leucemia aguda en niños; aminoglutetimida y otros inhibidores
aromatasa tales como el anastrazol, letrazol, vorazol, y exemestano
útiles en el tratamiento de carcinoma adrenocortical y carcinoma de
mama que contiene receptores de estrógenos que dependen de
hormonas; progestrinas tales como el acetato de megestrol útil en
el tratamiento de cáncer de mama que depende de hormonas y carcinoma
endometrial; estrógenos, andrógenos, y
anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida,
bicalutamida, acetato de ciproterona y
5\alpha-reductasas como finasterida y
dutasterida, útiles en el tratamiento de carcinoma prostático e
hipertrofia prostática benigna; anti-estrógenos
tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y
yodoxifeno útiles en el tratamiento de carcinoma de mama que
depende de hormonas; y la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
y sus análogos, tales como acetato de goserelina y leuprolida, que
estimulan la liberación de la hormona luteinizante (LH) y/o la
hormona estimuladora de folículos (FSH) con uso a corto plazo o
intermitente pero que da lugar a la supresión de la LH y la FSH con
uso a largo plazo indicado para el tratamiento de carcinoma
prostático y carcinoma de mama que depende de hormonas.
Inhibidores de la vía de transducción de señales
son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico
que provoca un cambio intracelular. Como se usa en el presente
documento este cambio es proliferación, supervivencia, angiogénesis
o diferenciación celular. Inhibidores de la transducción de señales
útiles en la presente invención incluyen inhibidores de tirosina
quinasas receptoras, tirosina quinasas no receptoras, bloqueantes
del dominio SH2/SH3, serina/treonina quinasas,
fosfatidilinositol-3-quinasas,
señalización con mioinositol, y oncogenes Ras.
Diversas proteínas tirosina quinasas catalizan
la fosforilación de residuos tirosina específicos en diversas
proteínas involucradas en la regulación del crecimiento celular.
Esas proteínas tirosina quinasas se pueden clasificar de forma
general como quinasas receptoras o no receptoras.
Las tirosina quinasas receptoras son proteínas
transmembrana que tienen un dominio de unión a un ligando
extracelular, un dominio transmembrana, y un dominio tirosina
quinasa. Las tirosina quinasas receptoras están involucradas en la
regulación del crecimiento celular y a veces se denominan receptores
del factor de crecimiento. La activación inapropiada o
descontrolada de muchas de estas quinasas, es decir, actividad del
receptor del factor de crecimiento quinasa aberrante, por ejemplo
por sobreexpresión o mutación, ha demostrado que da como resultado
un crecimiento celular incontrolado. Por consiguiente, la actividad
aberrante de esas quinasas se ha relacionado con un crecimiento
tisular maligno. En consecuencia, los inhibidores de esas quinasas
podrían proporcionar procedimientos para el tratamiento del cáncer.
Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo,
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB2 y
ErbB4), receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGFR), tirosina quinasa con dominios con homología al factor de
crecimiento epidérmico y de tipo inmunoglobulina
(TIE-2), receptor del factor de crecimiento de
insulina I (IGF-I), receptores del factor
estimulador de colonias de macrófagos (cfms), BTK, ckit, cmet,
factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA,
TrkB, y TrkC), receptores de efrina (Eph), y el protooncogen RET.
Están en desarrollo diversos inhibidores de receptores del factor de
crecimiento e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos,
inhibidores de tirosina quinasa, oligonucleótidos antisentido y
aptámeros. Receptores del factor de crecimiento y agentes que
inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se
describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents
(2000) 10(6):803-818; Shawver y col. DDT Vol
2, No. 2 Febrero 1997; y Lofts, F. J. y col., "Growth Factor
Receptors as Targets", New Molecular Targets for Cancer
Chemotherapy, Ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC Press 1994,
Londres.
Las tirosina quinasas que no son quinasas
receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina quinasas
no receptoras. Tirosina quinasas no receptoras útiles en la presente
invención, que son dianas o dianas potenciales de fármacos
anti-neoplásicos, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak,
cAbl, FAK (quinasa de adhesión focal), tirosina quinasa de Bruton,
y Bcr-Abl. Esas quinasas no receptoras y agentes que
inhiben la función tirosina quinasa no receptora se describen en
Sinh, S. y Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem
Cell Research 8 (5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997)
Annual Review of Immunology. 15:371-404.
Los bloqueantes del dominio SH2/SH3 son agentes
que interrumpen la unión del dominio SH2 o SH3 en una variedad de
enzimas o proteínas adaptadoras incluyendo, la subunidad p85 de
PI3-K, las quinasas de la familia Src, moléculas
adaptadoras (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los
dominios SH2/SH3 como dianas para fármacos anticancerígenos se
describen en Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and
Toxicological Methods. 34(3) 125-32.
Inhibidores de serina/treonina quinasas incluyen
bloqueantes de la cascada de MAP quinasas que incluyen bloqueantes
de quinasas Raf (Rafk), quinasa regulada mitógena o extracelular
(MEKs), y quinasas reguladas extracelulares (ERKs); y bloqueantes
de miembros de la familia de la proteína quinasa C incluyendo
bloqueantes de los subtipos de las PKCs (alfa, beta, gamma,
epsilon, mu, lambda, iota, zeta), familia de la quinasa IkB (IKKa,
IKKb), quinasas de la familia PKB, miembros de la familia de la
quinasa Akt, y quinasas receptoras del TGF beta. Esas
serina/treonina quinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto,
T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126
(5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., y Navab, R.
(2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107;
Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys.
27:41-64; Philip, P.A., y Harris, A.L. (1995),
Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.
y col. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000,
223-226; y Martinez-Iacaci, L., y
col., Int. J. Cancer (2000), 88(1),
44-52.
Inhibidores de los miembros de la familia de la
fosfatidilinositol-3-quinasa que
incluyen bloqueantes de la PI3-quinasa, ATM,
DNA-PK, y Ku también son útiles en combinación con
la presente invención. Esas quinasas se describen en Abraham, R.T.
(1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8;
Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25)
3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International
Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29
(7):935-8; y Zhong, H. y col., Cancer Res, (2000)
60(6), 1541-1545.
Inhibidores de la señalización con mioinositol
tales como los bloqueantes de la fosfolipasa C y análogos del
mioinositol también son útiles en combinación con la presente
invención. Esos inhibidores de la señalización se describen en
Powis, G., y Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer
Chemotherapy ed., Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994,
Londres.
Otro grupo de inhibidores de la vía de
transducción de señales útiles en combinación con la presente
invención son los inhibidores del oncogen Ras. Esos inhibidores
incluyen inhibidores de la farnesiltransferasa,
geranil-geranil transferasa, y proteasas CAAX así
como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha
demostrado que esos inhibidores bloquean la activación de Ras en
células que contienen el mutante Ras natural, actuando así como
agentes antiproliferativos. La inhibición del oncogen Ras se
describe en Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar,
P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4)
292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in
Lipidology. 9(2)99-102; y BioChim.
Biophys. Acta, (1989) 1423(3):19-30.
Como se ha mencionado anteriormente, también
pueden servir como inhibidores de la transducción de señales
anticuerpos para la unión al ligando de la quinasa receptora. Este
grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales incluye
el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión al
ligando extracelular de tirosina quinasas receptoras. Por ejemplo,
el anticuerpo específico C225 EGFR de Imclone (véase Green, M.C. y
col., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat.
Rev., (2000), 26(4), 269-286); el anticuerpo
ErbB2 de Herceptin® (véase Tyrosine Kinase Signaling in Breast
Cancer:ErbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast Cancer Res.,
2000, 2(3), 176-183); y el anticuerpo
específico 2CB VEGFR2 (véase Brekken, R.A. y col., Selective
Inhibition of VEGFR2 Activity by a Monoclonal
Anti-VEGF Antibody Blocks Tumor Growth in Mice,
Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124).
Los inhibidores de la angiogénesis de quinasas
receptoras también pueden encontrar su uso en la presente invención.
Inhibidores de la angiogénesis de VEGFR2 y TIE2 relacionados se han
descrito anteriormente en lo que respecta a los inhibidores de la
transducción de señales (ambos receptores son tirosina quinasas
receptoras). Se pueden usar otros inhibidores en combinación con
los compuestos de la presente invención. Por ejemplo, anticuerpos
anti-VEGF, que no reconocen el VEGFR (la tirosina
quinasa receptora), pero que se unen al ligando; inhibidores de
moléculas pequeñas de integrina (alfa_{v}, beta_{3}) que
inhibirán la angiogénesis; endostatinas y angiostatinas (no RTK)
también pueden demostrar su utilidad en combinación con inhibidores
de PLK.
Los agentes usados en regímenes
inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los
compuestos de la invención. Los agentes usados en regímenes
proapoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido
bcl-2) también se pueden usar en combinación con la
presente invención. Miembros de la familia Bcl-2 de
proteínas que bloquean la apoptosis. Por tanto, la regulación hacia
arriba de bcl-2 se ha relacionado con la
quimiorresistencia. Hay estudios que han demostrado que el factor
de crecimiento epidérmico (EGF) estimula a miembros
anti-apoptóticos de la familia
bcl-2 (es decir, mcl-1). Por tanto,
las estrategias designadas para regular hacia abajo la expresión
del bcl-2 en tumores han demostrado beneficios
clínicos y ahora se encuentran en ensayos clínicos en fase II/III,
a saber oligonucleótido antisentido bcl-2 G3139 de
Genta.
Esas estrategias proapoptóticas que usan la
estrategia de oligonucleótidos antisentido para
blc-2 se describen en Water JS y col., J. Clin.
Oncol. 18:1812-1823 (2000); y Kitada S y col.,
Antisense Res. Dev. 4:71-79 (1994).
Los inhibidores de la señalización del ciclo
celular inhiben moléculas involucradas en el control del ciclo
celular. Las quinasas que dependen de ciclinas (CDK) y sus ciclinas
de interacción controlan la progresión a través del ciclo celular
eucariota. La activación e inactivación coordinada de diferentes
complejos de ciclina/CDK es necesaria para una progresión normal a
través del ciclo celular. Están en desarrollo diversos inhibidores
de la señalización del ciclo celular. Por ejemplo, ejemplos de
quinasas que dependen de ciclinas, incluyendo CDK2, CDK4, y CDK6 e
inhibidores de las mismas se describen en, por ejemplo, Rosania, y
col., Exp. Open. Ther. Patents 10(2):215-230
(2000).
En una forma de realización, los procedimientos
de la presente invención comprenden la administración al animal de
un compuesto de la invención en combinación con un inhibidor de la
vía de transducción de señales, particularmente gefitinib
(IRESSA®).
Los procedimientos y usos que emplean estas
combinaciones pueden comprender la administración del compuesto de
la invención y el otro agente
quimioterapéutico/anti-neoplásico secuencialmente en
cualquier orden o simultáneamente en composiciones farmacéuticas,
por separado o combinadas. Cuando se combinan en la misma
formulación se apreciará que los dos compuestos deben ser estables
y compatibles entre sí y con los otros componentes de la formulación
y se pueden formular para su administración. Cuando se formulan por
separado se pueden suministrar en cualquier formulación
conveniente, de cualquier manera conocida en la materia para esos
compuestos.
Cuando un compuesto de la invención se usa en
combinación con un agente quimioterapéutico, la dosis de cada
compuesto puede diferir de aquella en la que el compuesto se usa
solo. Dosis apropiadas serán evaluadas fácilmente por aquellos
expertos en la materia. La dosis apropiada del compuesto(s)
de la invención y el otro agente(s) terapéuticamente activo
y los tiempos relativos de administración se seleccionará para
conseguir el efecto terapéutico combinado deseado, y está dentro de
los conocimientos y la discreción del facultativo que atiende.
Los compuestos de la invención se pueden
preparar de manera conveniente mediante los procedimientos descritos
en los ejemplos siguientes.
La presente invención también proporciona
compuestos radiomarcados de la invención y compuestos biotinilados
de la invención y sus versiones unidas a soportes sólidos. Los
compuestos radiomarcados de la invención y los compuestos
biotinilados de la invención se pueden preparar usando técnicas
convencionales. Por ejemplo, los compuestos radiomarcados de la
invención se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la
invención con tritio gaseoso en presencia de un catalizador
apropiado para producir compuestos radiomarcados de la invención.
En una forma de realización, los compuestos radiomarcados están
tritiados.
Los compuestos radiomarcados de la invención y
los compuestos biotinilados de la invención son útiles en ensayos
para la identificación de compuestos que inhiben PLK, para la
identificación de compuestos para el tratamiento de una dolencia
mediada por PLK, para el tratamiento de neoplasias susceptibles,
para el tratamiento de dolencias caracterizadas por una
proliferación inapropiada, para la inhibición de la proliferación de
una célula y para la inhibición de la mitosis en una célula. Por
consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento de
ensayo para la identificación de esos compuestos, cuyo procedimiento
comprende la etapa de unión específica del compuesto radiomarcado
de la invención o del compuesto biotinilado de la invención a la
proteína diana o a los homogeneizados celulares. Más
específicamente, los procedimientos de ensayo adecuados incluirán
ensayos de unión competitiva. Los compuestos radiomarcados de la
invención y los compuestos biotinilados de la invención, y sus
versiones unidas a soportes sólidos, se pueden emplear en ensayos
según procedimientos convencionales en la materia.
Los siguientes ejemplos están pensados sólo con
fines ilustrativos y no se pretende que limiten el alcance de la
invención de ninguna forma, la invención que está definida por las
reivindicaciones siguientes.
Las siguientes abreviaturas empleadas en los
ejemplos tienen los significados mencionados.
- g
- gramo(s)
- mg
- miligramo(s)
- mol
- mol(es)
- mmol
- milimol(es)
- N
- normal
- L
- litro(s)
- ml
- mililitro(s)
- \mul
- microlitro(s)
- h
- hora(s)
- min
- minuto(s)
- ºC
- grados Centígrados
- HCl
- ácido clorhídrico
- DCM
- diclorometano
- MeOH
- metanol
- EtOAc
- acetato de etilo
- MgSO_{4}
- sulfato de magnesio
- NaHCO_{3}
- bicarbonato sódico
- K_{2}CO_{3}
- carbonato de potasio
- Na_{2}SO_{4}
- sulfato sódico
- N_{2}
- nitrógeno
- H_{2}
- hidrógeno
- XANTPHOS
- (4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno) es un catalizador disponible comercialmente, en Aldrich.
\vskip1.000000\baselineskip
Los reactivos están disponibles comercialmente o
se preparan según procedimientos de la bibliografía. En las
siguientes estructuras, "Me" se refiere al grupo -CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo intermedio
1
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de trifenilfosfina sobre un
soporte polimérico (62,36 g, 2,21 mmol/g, 137,8 mmol) en DCM (1,0
L) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se
enfrió a 0ºC. Se añadió
3-hidroxi-5-nitro-2-tiofencarboxilato
de metilo (20,00 g, 98,44 mmol), que se puede preparar de una
manera análoga al procedimiento de la bibliografía (Barker, J.M.;
Huddleston, P.R.; Wood, M.L.; Burkitt, S.A. Journal of Chemical
Research (Miniprint) 2001, 1001-1022), seguido de
(1S)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etanol
(26,20 g, 137,8 mmol) y azodicarboxilato de di-terc-butilo
(31,73 g, 137,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 21,25 h y a continuación se filtró a través de un
embudo poroso y se concentró. El residuo se trató con HCl 4 N en
1,4-dioxano (300 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h. A continuación la mezcla se inactivó con la
adición de hidróxido sódico 3 N (300 ml) y NaHCO_{3} acuoso
saturado (200 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Las
fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, y se concentraron en gel de sílice. La purificación por
cromatografía en columna (0 al 25% de EtOAc:hexanos) dio 36,08 g
(98%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (d, 1H, J = 7,8
Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,59 (t, 1H, J = 7,4
Hz), 7,46 (s, 1H), 7,42 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 5,77 (c, 1H,
J = 6,1 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,74 (d, 3H, J = 6,1
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz equipado con una sonda de
temperatura, un agitador mecánico suspendido, un condensador de
reflujo, y un embudo de adición se le añadió polvo de hierro (26,84
g, 480,6 mmol) y ácido acético (130 ml). La suspensión de
hierro/ácido acético se agitó mecánicamente y se calentó hasta una
temperatura interna de 50ºC. Al embudo de adición se le añadió una
disolución de
5-nitro-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (36,08 g, 96,13 mmol) en ácido acético (160 ml). La
disolución en el embudo de adición se añadió a continuación gota a
gota a la suspensión de hierro/ácido acético a una velocidad tal que
la temperatura interna se mantuvo a <60ºC (2,5 h de tiempo de
adición total). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con DCM (500 ml), y a continuación se inactivó
con la adición de hidróxido sódico 6 N (750 ml) y NaHCO_{3}
acuoso saturado (200 ml). Toda la mezcla se filtró a continuación a
través de un lecho de Celite para retirar el material insoluble,
enjuagando el Celite con DMC adicional (250 ml). Las fracciones
acuosa y orgánica se separaron. La fracción acuosa se extrajo con
EtOAc (2 x 400 ml). Las fracciones orgánicas se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron dando
30,66 g (92%) del compuesto del título en forma de sólido naranja.
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (d, 1H, J =
7,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 7,56 (t, 1H, J =
7,7 Hz), 7,36 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 5,72 (s, 1H), 5,65 (c,
1H, J = 6,3 Hz), 4,26 (sa, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,66 (d, 3H,
J = 6,3 Hz); EM (APCI): 368,00 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo intermedio
2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
El
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-nitro-2-tiofencarboxilato
de metilo se preparó a partir de
3-hidroxi-5-nitro-2-tiofencarboxilato
de metilo y
(1S)-1-(2-clorofenil)etanol
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 1, Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,96
(s, 1H), 7,65 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,47 (dd, 1H,
J = 1,5, 7,7 Hz), 7,40 (dt, 1H, J = 1,3, 7,5 Hz), 7,34
(dt, 1H, J = 1,9, 7,5 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,0 Hz),
3,85 (s, 3H), 1,59 (d, 3H,
J = 6,2 Hz).
J = 6,2 Hz).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El
5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-nitro-2-tiofencarboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio
1, Etapa B. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 7,54 (dd, 1H, J = 1,8, 7,9 Hz), 7,45 (dd, 1H,
J = 1,4, 7,7 Hz), 7,37 (dt, 1H, J = 1,4, 7,7 Hz),
7,31 (dt, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 6,76 (sa, 2H), 5,57 (c, 1H,
J = 6,2 Hz), 5,49 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 1,51 (d, 3H,
J = 6,4 Hz); EM (ESI): 334,03 [M+Na]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
1
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
3-hidroxi-4-nitrobenzoico
(5,0 g, 27,3 mmol) en 1,2-dicloroetano (100 ml) se
le añadió trimetilborato (4,9 ml, 43,7 mmol), seguido de etearato
de dietiltrifluoruro de boro (5,5 ml, 43,7 mmol). A continuación se
añadió lentamente gota a gota complejo de
borano-piridina (4,1 ml, 41,0 mmol). La reacción se
agitó 4 h a temperatura ambiente, a continuación se enfrió a 0ºC y
se inactivó con MeOH (10 ml). La mezcla se concentró sobre vacío y
el residuo se recogió en tolueno (200 ml), y a continuación se
extrajo con hidróxido sódico acuoso 1 N (3 x 100 ml). Las fases
acuosas combinadas se ajustaron a pH 1,0 con la adición de HCl 12
N, y a continuación se extrajo con EtOAc (3 x 250 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 4,55 g (98%)
del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,87 (s,
1H), 7,85 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,08 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H,
J = 1,19, 8,51 Hz), 5,43 (s, 1H), 3,33 (s, 2H).
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-(hidroximetil)-2-nitrofenol (11,35
g, 67,15 mmol) y
3-(2,2-dimetilpropanoil)-1,3-tiazolidin-2-tiona
(15,0 g, 73,89 mmol), que se puede preparar de una manera análoga
al procedimiento de la bibliografía (Yamada, S. Tetrahedron Letters
1992, 33, 2171-2174), se agitó en tolueno (670 ml) a
100ºC durante 40 h, y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. La reacción se concentró sobre vacío hasta un volumen de
200 ml aproximadamente y la suspensión resultante se filtró a
través de papel de filtro, lavando el sólido con tolueno frío. A
continuación el filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al
20% de EtOAc/hexanos dando 11,09 g (65%) del compuesto del título en
forma de aceite amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 11,05 (s, 1H), 7,87 (d, 1H,
J = 8,42 Hz), 7,06 (s, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 1,46,
8,42 Hz), 5,09 (s, 2H), 1,18 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada y fría (0ºC) de
pivalato de
3-hidroxi-4-nitrobencilo
(11,11 g, 43,9 mmol) y
N-feniltrifluorometanosulfonimida (16,51 g, 46,2
mmol) en DCM (220 ml) se le añadió lentamente
N,N-diisopropiletilamina (15,5 ml, 88,9 mmol). La
reacción se agitó durante 45 min a 0ºC, y a continuación 45 min a
temperatura ambiente. A continuación la reacción se concentró sobre
vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con
un gradiente del 5 al 20% de EtOAc/hexanos dando 16,87 g (99%) del
compuesto del título en forma de sólido blanquecino. RMN ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,36 (d, 1H,
J = 8,42 Hz), 7,75-7,69 (m, 2H), 5,27 (s,
2H), 1,19 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de pivalato de
4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}bencilo
(1,0 g, 2,60 mmol),
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (1,34 g, 3,88 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de
paladio (0) (150 mg, 0,13 mmol), trifenilfosfina (68 mg, 0,26 mmol)
y K_{2}CO_{3} (900 mg, 6,5 mmol) se agitó en tolueno (5,2 ml) a
100ºC durante 2 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente
y se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc y DCM. El
filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 25% de
EtOAc/hexano dando 1,26 g (84%) del compuesto del título en forma de
aceite rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 9,75 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,89 (d, 1H,
J = 7,87 Hz), 7,69-7,78 (m, 2H), 7,52 (t,
1H, J = 7,59 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 1H, J =
1,46, 8,60 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,70-5,75 (m, 1H),
5,07 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 1,58 (d, 3H, J = 6,22 Hz), 1,13
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]
etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (2,42 g, 4,17 mmol) y platino (sulfurado, 5% en peso sobre carbono) (811 mg, 0,21 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió a un matraz de reacción de alta presión. La reacción se purgó con vacío y N_{2} gas, y a continuación se aplicó H_{2} gas a 50 psi (345 kPa) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró sobre vacío dando 2,27 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 7,60, 13,09 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 1,74, 8,15), 6,68 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 5,83 (s, 1H), 5,59-5,65 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,11 (s, 9H); EM (ESI): 551 [M+H]^{+}.
etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (2,42 g, 4,17 mmol) y platino (sulfurado, 5% en peso sobre carbono) (811 mg, 0,21 mmol) en EtOAc (30 ml) se añadió a un matraz de reacción de alta presión. La reacción se purgó con vacío y N_{2} gas, y a continuación se aplicó H_{2} gas a 50 psi (345 kPa) durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró sobre vacío dando 2,27 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido tostado. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,62 (s, 1H), 7,84 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,72 (dd, 2H, J = 7,60, 13,09 Hz), 7,50 (t, 1H, J = 7,60 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 1,46 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 1,74, 8,15), 6,68 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 5,83 (s, 1H), 5,59-5,65 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,55 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,11 (s, 9H); EM (ESI): 551 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}fenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}-oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (2,27 g, 4,13 mmol) en ortoformiato de trietilo (10 ml,
60,2 mmol) y DCM (3 ml) se le añadió p-toluensulfonato de
piridinio (100 mg, 0,4 mmol). La reacción se agitó a 40ºC durante 1
h, y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Toda la
mezcla de reacción se cargó en gel de sílice y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al
50% de EtOAc/hexanos dando 2,0 g (86%) del compuesto del título en
forma de sólido tostado claro. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, 1H,
J = 7,87 Hz), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,72 (d,
1H, J = 7,87 Hz), 7,63 (s, 1H), 7,53 (t, 1H, J = 7,60
Hz), 7,40 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 5,96 (c, 1H,
J = 6,10 Hz), 5,21 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H,
J = 6,23 Hz), 1,16 (s, 9H); EM (ESI): 561
[M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(tri-
fluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (5,21 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa F, 9,30 mmol) en MeOH (24 ml) se le añadió hidróxido sódico 0,5 M en MeOH (24,0 ml, 12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, y a continuación se inactivó con ácido acético (2 ml). La mezcla se diluyó con DCM (350 ml) y una disolución de salmuera acuosa semi-saturada (150 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 4,40 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,69-7,81 (m, 3H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,42), 5,96 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,30 (t, 1H, J = 5,77 Hz) 4,62 (d, 2H, J = 5,86 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 477 [M+H]^{+}.
fluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (5,21 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa F, 9,30 mmol) en MeOH (24 ml) se le añadió hidróxido sódico 0,5 M en MeOH (24,0 ml, 12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, y a continuación se inactivó con ácido acético (2 ml). La mezcla se diluyó con DCM (350 ml) y una disolución de salmuera acuosa semi-saturada (150 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 4,40 g (99%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,58 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,69-7,81 (m, 3H), 7,51-7,58 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,30 (d, 1H, J = 8,42), 5,96 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 5,30 (t, 1H, J = 5,77 Hz) 4,62 (d, 2H, J = 5,86 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 477 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (1,47 g, 3,08 mmol) y trifenilfosfina (1,05 g, 4,01 mmol)
en DCM (30 ml) se le añadió N-clorosuccinimida
(0,53 g, 4,01 mmol). A continuación la reacción se calentó a
temperatura de reflujo y se agitó durante 20 minutos, y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó
con DCM (400 ml) y una disolución de salmuera acuosa
semi-saturada (150 ml). La fase acuosa se extrajo a
continuación con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron
por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10
al 60% de EtOAc/hexanos dando 1,4 g (92%) del compuesto del título
en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,65 (s, 1H), 7,99 (d, 1H,
J = 7,87 Hz), 7,72-7,81 (m, 3H), 7,69 (s,
1H), 7,54 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,43 (d, 1H, J =
8,42), 7,38 (s, 1H), 5,97 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 4,91 (s, 2H),
3,84 (s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 495
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla agitada de
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (200 mg, 0,40 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se le añadió
tiometóxido sódico (37 mg, 0,52 mmol). La reacción se agitó 30 min,
y a continuación se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (5x),
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró sobre vacío
y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un
gradiente del 0 al 60% de EtOAc/hexanos dando 147 mg (72%) del
compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ESI): 507
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (144,0 mg, 0,28 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (18 ml,
126,0 mmol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta
presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 80ºC
durante 16 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura
ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre
vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 3% de MeOH/DCM con
hidróxido de amonio al 1% dando 130 mg (93%) del compuesto del
título en forma de sólido de color oro blanco. RMN ^{1}H (400
MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (d,
1H, J = 7,68 Hz), 7,85 (sa, 1H), 7,80-7,75
(m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 7,56 (t, 1H, J =
7,68 Hz), 7,39 (s, 1H), 7,29 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,15 (sa,
1H), 7,08 (s, 1H), 5,94 (m, 1H), 3,79 (s, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,75
(d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 492 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
K
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada y fría (-10ºC) de
5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluoro-
metil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida (76 mg, 015 mmol) en DCM (3,0 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxiben-
zoico (70 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó 15 min, y a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró sobre vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 78 mg (96%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,85 (sa, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (sa, 1H), 5,95-5,89 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 524 [M+H]^{+}.
metil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxamida (76 mg, 015 mmol) en DCM (3,0 ml) se le añadió ácido m-cloroperoxiben-
zoico (70 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se agitó 15 min, y a continuación se concentró sobre vacío. El residuo se diluyó con cloroformo y se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se concentró sobre vacío, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 78 mg (96%) del compuesto del título en forma de sólido blanco. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,57 (s, 1H), 7,95 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,85 (sa, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (sa, 1H), 5,95-5,89 (m, 1H), 4,61-4,58 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 524 [M+H]^{+}.
\newpage
Ruta
2
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (4,53 g, de un lote diferente usando un procedimiento
análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa H, 9,17 mmol), sal sódica del
ácido metanosulfónico (2,81 g, 27,5 mmol) y etanol (40,0 ml) se
añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta presión. Se selló
el matraz, y a continuación se calentó a 85ºC durante 16 h
aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura ambiente, se
abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre vacío, y a
continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente del 5 al 35% de EtOAc/hexano dando 4,54 g
(92%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,67
(s, 1H), 8,01 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,82-7,70
(m, 4H), 7,53 (t, 1H, J = 7,69 Hz), 7,45 (s, 1H), 7,40 (d,
1H, J = 8,42 Hz), 5,95 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
2,90 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,204 Hz); EM (ESI): 539
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (4,53 g, 8,42 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (250,0 ml,
1,75 mol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta
presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 85ºC
durante 36 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura
ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se combinó con un
segundo lote de
5-{6-[(metilsulfonil)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (4,11 g, 7,63 mmol), que también había sido tratado con
amoniaco 7 N en MeOH (200,0 ml, 1,40 mol) en un matraz de reacción
de vidrio de alta presión a 85ºC durante 36 h aproximadamente, a
continuación se enfrió a temperatura ambiente y se abrió. Las
mezclas de reacción combinadas se concentraron sobre vacío, y a
continuación se purificó por cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente del 0 al 5% de MeOH/DCM, con hidróxido de
amonio al 1%, dando 7,47g (89%) del compuesto del título en forma de
sólido blanquecino. EM (ESI): 524 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}tiofen-2-carboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1,
Etapa I. EM (ESI): 473 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1,
Etapa J. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,53 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71-7,66 (m,
2H),7,49 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,45-7,35 (m,
3H), 7,29 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,16-7,11
(m, 2H), 6,01-5,95 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 1,94 (s,
3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,41 Hz); EM (ESI): 458
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
El compuesto del título se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(metiltio)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxamida
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1, Etapa K.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,61
(s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,79 (d, 1H, J = 8,24 Hz), 7,73 (s,
1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,49-7,47
(m, 1H), 7,44-7,33 (m, 3H), 7,26 (s,1H), 7,12 (s,
1H), 5,97-5,93 (m, 1H), 4,64-4,60
(m, 2H), 2,90 (s, 3H), 1,73 (d, 3H, J = 6,41 Hz); EM (ESI):
490 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo intermedio
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-bromo-1H-bencimidazol
(43,78 g, 222,0 mmol) en cloroformo (800 ml) se le añadió
N-metilimidazol (44,5 ml, 560,0 mmol), seguido de
2-cloro-3-oxo-2,3-dihidro-2-tiofencarboxilato
de metilo (44,8 g, 233,0 mmol). La reacción se agitó 20 h a
temperatura ambiente, y a continuación se le añadió
N-metilimidazol (18,0 ml, 226,0 mmol), seguido de
cloruro de t-butildimetilsililo (36,8 g, 245,0 mmol). La
reacción se agitó 1 h, y a continuación se inactivó con MeOH y se
echó en DCM y agua. La fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Los
extractos orgánicos combinados se secaron a continuación sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron y se sometieron a cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 al 75% de EtOAc
al 25% en hexano/hexano dando 25,18 g (24%) del compuesto del
título. EM (ESI): 467 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo (25,18 g, 53,9 mmol) en THF (540,0 ml) se le añadió
fluoruro de tetrabutilamonio 1,0 M en THF (60,0 ml, 60,0 mmol). La
reacción se agitó 1,5 h y a continuación se le añadió NH_{4}Cl
acuoso saturado (200 ml). La suspensión resultante se agitó 15 min
y a continuación se diluyó con agua (750 ml) y EtOAc (1,0 L). La
fase acuosa se separó y su pH se ajustó a 3,0 con la adición de HCl
1 M acuoso. La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc
(3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 0,1 M
acuoso, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
sobre vacío dando 19,4 g (100%) del compuesto del título en forma
de sólido amarillo claro. EM (ESI): 353 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
1
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de trifenilfosfina sobre un
soporte polimérico (53,0 g, 2,04 mmol/g, 108 mmol),
(1S)-1-[2-(tri-
fluorometil)fenil]etanol (15,4 g, 81,0 mmol), y 5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo intermedio 3) (19,0 g, 53,9 mmol) en DCM (750 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante 10 min. A continuación la suspensión se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (24,8 g, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, y a continuación se pasó a través de papel de filtro, lavando los sólidos de resina con DCM y MeOH. El filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 al 50% de EtOAc/hexano dando 23,8 g (84%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,63 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,99 (c, 1H, J = 5,98 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 525 [M+H]^{+}.
fluorometil)fenil]etanol (15,4 g, 81,0 mmol), y 5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (Ejemplo intermedio 3) (19,0 g, 53,9 mmol) en DCM (750 ml) se agitó a temperatura ambiente, durante 10 min. A continuación la suspensión se trató con azodicarboxilato de di-terc-butilo (24,8 g, 108 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h, y a continuación se pasó a través de papel de filtro, lavando los sólidos de resina con DCM y MeOH. El filtrado se concentró sobre vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 al 50% de EtOAc/hexano dando 23,8 g (84%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,63 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 1,65 Hz), 7,57-7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 5,99 (c, 1H, J = 5,98 Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 525 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
5-(6-bromo-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato
de 3-metilo (23,8 g, 45,4 mmol), vinilfluoroborato
de potasio (7,25 g, 54,5 mmol) y trietilamina (6,3 ml, 45,4 mmol),
agitada a temperatura ambiente en n-propanol (230
ml) se le añadió complejo de diclorometano
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
de dicloropaladio (II) (750 mg, 0,91 mmol). A continuación la
mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 3 h,
a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se echó en agua y
se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron
sobre vacío y se purificaron por cromatografía en gel de sílice,
eluyendo con un gradiente del 10 al 40% de EtOAc/hexano dando 17,06
g (80%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso
amarillo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,59 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz),
7,80-7,71 (m, 3H), 7,59 (s, 1H),
7,56-7,52 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H,
J = 10,98 y 17,75 Hz), 6,00 (c, 1H, J = 6,10 Hz),
5,86 (d, 1H, J = 17,56 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 10,98
Hz), 3,83 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 473
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}-5-(6-vinil-1H-bencimidazol-1-il)tiofen-2-carboxilato
de metilo (17,06 g, 36,1 mmol) en 360 ml de acetona/agua (3:1) se
le añadió N-óxido de 4-metilmorfolina (5,1 g, 43,4
mmol) seguido de una disolución de tetróxido de osmio al 2,5% en
peso en
2-metil-2-propanol
(10,0 ml, 0,8 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 18 h, y a continuación se inactivó con sulfito sódico
acuoso (saturado). La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1 al
8% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 16,72 g (92%)
del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,59
(d, 1H, J = 1,46 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz),
7,80-7,68 (m, 3H), 7,59-7,52 (m,
2H), 7,36-7,31 (m, 2H), 5,95 (c, 1H, J =
6,10 Hz), 5,37 (t, 1H, J = 3,66 Hz),
4,76-4,64 (m, 2H), 3,83 (s, 3H),
3,46-3,42 (m, 2H), 1,65 (d, 3H, J = 6,04 Hz);
EM (ESI): 507 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
5-[6-(1,2-dihidroxietil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato
de metilo (16,72 g, 33,0 mmol) en 1:1:1 DCM/agua/MeOH (220 ml) se
le añadió peryodato sódico (10,58 g, 49,5 mmol). La suspensión
resultante se agitó durante 1 h, y a continuación se diluyó con agua
y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se concentraron sobre vacío dando 14,76 g (94%) del
compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,09
(s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,02-7,89 (m,
3H), 7,81-7,72 (m, 2H), 7,57-7,51
(m, 2H), 5,98 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 3,84 (s, 3H), 1,66 (d,
3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 475
[M+H]^{+}.
[M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
E
A una disolución agitada de
5-(6-formil-1H-bencimidazol-1-il)-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato
de metilo (14,76 g, 31,1 mmol), n-metilpiperacina
(5,72 ml, 62,3 mmol) y ácido acético (2,1 ml, 37,4 mmol) en
dicloroetano (150 ml) se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (9,9
g, 46,7 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h, y a continuación
se le añadió K_{2}CO_{3} acuoso al 5% hasta que el pH fue de 8
aproximadamente. A continuación la mezcla se diluyó con EtOAc y
agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se concentraron sobre vacío y se purificaron por
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 1 al
8% de MeOH/DCM con hidróxido de amonio al 1% dando 15,82 g (91%)
del compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro.
RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,57
(s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,68
(m, 3H), 7,54 (t, 1H, J = 7,59 Hz), 7,46 (s, 1H),
7,33-7,28 (m, 2H), 5,97 (c, 1H, J = 6,16 Hz),
3,83 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,45-2,20 (m, 8H), 2,13
(s, 3H), 1,66 (d, 3H, J = 6,04 Hz); EM (ESI): 559
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Una mezcla de
5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-{(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etoxi}tiofen-2-carboxilato
de metilo (15,82 g, 28,35 mmol) y amoniaco 7 N en MeOH (250 ml,
1,75 mol) se añadió a un matraz de reacción de vidrio de alta
presión. Se selló el matraz, y a continuación se calentó a 80ºC
durante 40 h aproximadamente. El matraz se enfrió a temperatura
ambiente, se abrió, y la mezcla de reacción se concentró sobre
vacío, y a continuación se purificó por cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con un gradiente del 2 al 8% de MeOH/DCM con
hidróxido de amonio al 1% dando 14,11 g (92%) del compuesto del
título en forma de sólido espumoso blanco. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,49 (s, 1H), 7,93 (d, 1H,
J = 7,87 Hz), 7,86 (sa, 1H), 7,80-7,75 (m,
2H), 7,68 (d, 1H, J = 8,23 Hz), 7,56 (t, 1H, J = 7,68
Hz), 7,33 (s, 1H), 7,28 (d, 1H, J = 8,42 Hz), 7,15 (sa, 1H),
7,06 (s, 1H), 5,94 (c, 1H, J = 6,10 Hz), 3,52 (s, 2H),
2,45-2,20 (m, 8H), 2,13 (s, 3H), 1,74 (d, 3H,
J = 6,22 Hz); EM (ESI): 544 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
2
Etapa
A
Una disolución de
3-bromo-4-nitrofenol
(20,0 g, 91,7 mmol) en DCM (475 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió
diisopropiletilamina (19,2 ml, 110,0 mmol), seguido de la adición
gota a gota de una disolución de clorometilmetiléter (7,7 ml, 100,9
mmol) en DCM (25 ml). La reacción se agitó a 0ºC durante 1 h, y a
continuación se calentó a temperatura ambiente y se inactivó con
agua (150 ml). La mezcla se echó en salmuera (150 ml) y la fase
acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron
sobre vacío y se sometieron a cromatografía en gel de sílice (330
g), eluyendo con un gradiente del 0 al 25% de EtOAc/hexano dando
20,0 g (83%) del compuesto del título en forma de aceite naranja
claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,07 (d, 1H, J = 8,97 Hz), 7,50 (d, 1H, J =
2,20 Hz), 7,21 (dd, 1H, J = 8,97 y 2,38 Hz), 5,34 (s, 2H),
3,39 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (1,32 g, 3,82 mmol) y
2-bromo-4-{[(metiloxi)metil]oxi}-1-nitrobenceno
(1,0 g, 3,82 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (70,0 mg, 0,076
mmol) y XANTPHOS (97,0 mg, 0,17 mmol) seguido de carbonato de cesio
(6,2 g, 19,0 mmol). La mezcla se calentó a 60ºC y se agitó durante
12 h, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con
EtOAc y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc
y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se sometió a
cromatografía en gel de sílice (120 g), eluyendo con un gradiente
del 5 al 35% de EtOAc/hexano dando 1,64 g (82%) del compuesto del
título en forma de aceite rojo. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,85 (s, 1H), 8,12 (d, 1H,
J = 9,33 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,74 (m, 2H),
7,53 (t, 1H, J = 7,68 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 2,56 Hz),
6,73-6,68 (m, 2H), 5,77-5,72 (m,
1H), 5,23 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 1,58 (d, 3H,
J = 6,22 Hz); EM (ESI): 527 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción para hidrogenación a
alta presión se le añadió
5-[(5-{[(metiloxi)metil]oxi}-2-nitrofenil)amino]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (2,0 g, 3,8 mmol), p-toluensulfonato de piridinio
(95,0 mg, 0,38 mmol), 5% en peso de platino sobre carbono
(sulfurado) (740 mg, 0,19 mmol) y trimetilortoformato (40 ml). El
matraz se purgó con N_{2} (gas)/vacío (3x), y a continuación con
H_{2} (gas)/vacío (3x). A continuación se aplicó H_{2} gaseoso
a 50 psi (345 kPa) durante 3 h. A continuación la mezcla de reacción
se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM.
A continuación el filtrado se concentró sobre vacío dando 1,92 g
(100%) del compuesto del título en forma de sólido espumoso
amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,49 (s, 1H), 7,98 (d, 1H, J = 8,05 Hz),
7,79-7,66 (m, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7,59 Hz),
7,35 (s, 1H), 7,22 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 7,06 (dd, 1H,
J = 8,78 y 2,20 Hz) 5,97 (c, 1H, J = 6,04 Hz), 5,23
(s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 1,65 (d, 3H, J = 6,22
Hz); EM (ESI): 507 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-(6-{[(metiloxi)metil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (8,18 g, un lote diferente usando un procedimiento
análogo al Ejemplo 3, Ruta 2, Etapa C, 16,16 mmol) en 1:1 THF/MeOH
(130 ml) se le añadió HCl 1 N en agua (65 ml, 65,0 mmol). La mezcla
de reacción se calentó a 35ºC y se agitó durante 72 h y a
continuación se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se echó
en DCM (500 ml) y se añadió agua (100 ml). La mezcla se neutralizó
a pH 7 con la adición de NaHCO_{3} acuoso (saturado). La fase
acuosa se extrajo a continuación con DCM (1x) y EtOAc (1x). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron sobre vacío, y se sometieron a cromatografía en gel de
sílice (120 g); eluyendo con un gradiente del 10 al 60% de
EtOAc/hexano dando 6,9 g (92%) del compuesto del título en forma de
sólido espumoso de color salmón claro. RMN ^{1}H (4,00 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,62 (s, 1H), 8,41 (s, 1H),
8,00 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,80-7,71 (m, 2H),
7,56-7,51 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,05 (d, 1H,
J = 2,01 Hz), 6,81 (dd, 1H, J = 8,70 y 2,11 Hz) 5,95
(m, 1H), 3,83 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI):
463 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada y fría (0ºC) de
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (2,49 g, 5,38 mmol) y
n-feniltrifluorometanosulfonamida (2,06 g, 5,76
mmol) en DCM (30 ml) se le añadió diisopropiletilamina (2,0 ml,
11,5 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se
agitó durante 12 h. A continuación la mezcla de reacción se
concentró sobre vacío, y se sometió a cromatografía en gel de
sílice (120 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 40% de
EtOAc/hexano dando 3,12 g (98%) del compuesto del título en forma
de sólido amarillo claro. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,76 (s, 1H),
8,01-7,94 (m, 2H), 7,80-7,70 (m,
3H), 7,56-7,43 (m, 3H), 5,98 (c, 1H, J = 6,10
Hz), 3,84 (s, 3H), 1,65 (d, 3H, J = 6,22 Hz); EM (ESI): 595
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una mezcla de
3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-5-(6-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato
de metilo (20,69 g, de un lote diferente usando un procedimiento
análogo al Ejemplo 3, Ruta 2, Etapa E, 34,83 mmol),
vinilfluoroborato de potasio (5,6 g, 42,10 mmol) y trietilamina
(4,85 ml, 34,86 mmol), agitada a temperatura ambiente en
n-propanol (175 ml) se le añadió complejo de
diclorometano
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]
de dicloropaladio (II) (570 mg, 0,70 mmol). A continuación la
mezcla se calentó a temperatura de reflujo y se agitó durante 3 h,
se enfrió a temperatura ambiente, se echó en agua y se extrajo con
EtOAc (3x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se
purificaron por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un
gradiente del 10 al 50% de EtOAc/hexano dando 12,98 g (79%) del
compuesto del título en forma de sólido espumoso amarillo claro. EM
(ESI): 473 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa C.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
H
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa D.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa E.
\newpage
Etapa
J
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
\vskip1.000000\baselineskip
Ruta
3
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)tiofen-2-carboxilato
de metilo (150 mg, 0,30 mmol) en dioxano (1,0 ml) se le añadió
N-metilpiperacina (50 \mul, 0,45 mmol). La
reacción se calentó a 60ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura
ambiente y se concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en
EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, se concentraron sobre vacío, y se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al
10% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 134 mg (79%)
del compuesto del título en forma de sólido blanco. EM (ESI): 559
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
\newpage
Ruta
4
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
3-bromo-4-nitrobenzaldehído
(7,97 g, 34,6 mmol), que se preparó de una manera análoga al
procedimiento de la bibliografía (Katritzky, A.R.; Xie, L.
Tetrahedron Letters 1996, 37, 347-350), ortoformiato
de trimetilo (11,4 ml, 104 mmol), y ácido p-toluensulfónico
hidratado (329 mg, 1,73 mmol) en MeOH (69 ml) se calentó a
temperatura de reflujo durante 3 h. A continuación la reacción se
inactivó con la adición de hidróxido de amonio acuoso saturado (1
ml) y se concentró en gel de sílice. La purificación por
cromatografía en columna (10 al 25% de EtOAc:hexanos) dio 8,76 g
(92%) del compuesto del título en forma de aceite naranja. RMN
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (m, 2H), 7,59 (m, 1H),
5,47 (s, 1H), 3,38 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (117 mg, 0,127
mmol),
9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
(162 mg, 0,280 mmol),
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (2,31 g, 6,69 mmol),
4-[bis(metiloxi)metil]-2-bromo-1-nitrobenceno
(1,76 g, 6,37 mmol), y carbonato de cesio (10,39 g, 31,89 mmol) en
1,4-dioxano (25 ml) se preparó en un matraz de fondo
redondo en atmósfera de N_{2}. Al matraz se hizo el vacío y se
volvió a llenar tres veces con N_{2} y a continuación se agitó a
60ºC durante 16 h. A continuación la mezcla de reacción se diluyó
con tetrahidrofurano (100 ml) y se concentró en gel de sílice. La
purificación por cromatografía en columna (5 al 75% de
EtOAc:hexanos) dio 2,79 g (81%) del compuesto del título en forma
de espuma roja. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,63
(sa, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,48 (s, 1H),
7,40 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,47 (s, 1H), 5,73 (c, 1H, J =
6,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,34 (s, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28 (s, 3H),
1,72 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EM (ESI): 541
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
A una disolución de
5-({5-[bis(metiloxi)metil]-2-nitrofenil}amino)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (2,71 g, 5,01 mmol) en ortoformiato de trimetilo (50 ml)
en una botella Fischer-Porter se le añadió
p-toluensulfonato de piridinio (126 mg, 0,501 mmol) y platino
sulfurado sobre carbono (5% en peso de Pt, 977 mg, 0,250 mmol de
Pt). La mezcla se hidrogenó en un aparato de hidrogenación
Fischer-Porter a 50 psi (345 kPa) de hidrógeno
hasta que la captación de hidrógeno hubo cesado (17 h). La mezcla de
reacción se filtró a través de un filtro de vidrio sinterizado para
retirar el catalizador, lavando con DCM (75 ml). El eluyente se
concentró dando 2,61 g (100%) del compuesto del título en bruto en
forma de aceite naranja, que se llevó a la siguiente etapa sin
purificación. EM (ESI): 521 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una disolución de
5-{6-[bis(metiloxi)metil]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo en bruto (2,61 g, 5,01 mmol) (procedente de la Etapa C,
más arriba) en acetona (20 ml) y agua (5 ml) se le añadió
p-toluensulfonato de piridinio (126 mg, 0,501 mmol). La
reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a
continuación se echó en agua (30 ml) y NaHCO_{3} acuoso saturado
(30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones
orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,
y se concentraron en gel de sílice. La purificación por
cromatografía en columna (30 al 100% de EtOAc:hexanos) dio 1,37 g
(58%, 2 etapas) del compuesto del título en forma de sólido amarillo
claro. RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 10,06 (s, 1H),
8,13 (s, 1H), 7,96-7,88 (m, 4H),
7,72-7,61 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,84
(c, 1H, J = 6,3 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,79 (d, 3H, J =
6,3 Hz); EM (ESI): 475 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa E.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se puede preparar
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1, Etapa F.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
2,2-dimetilpropanoato de
(4-nitro-3-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}fenil)metilo
(1,0 g, 2,59 mmol),
5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo (Ejemplo intermedio 2) (860 mg,
2,75 mmol), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (70,0 mg, 0,076 mmol); y XANTPHOS (90,0 mg, 0,16 mmol) se le añadió tolueno (7,0 ml). Se inició la agitación, seguido de la adición de carbonato de cesio (2,95 g, 9,1 mmol). La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 15% de acetona/hexano dando 920 mg (65%) del compuesto del título en forma de sólido rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,77 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,69 y 1,65 Hz), 7,46-7,30 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,79 y 1,47 Hz), 6,67 (s, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,14 (s, 9H); EM (ESI): 547 [M+H]^{+}.
2,75 mmol), tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (70,0 mg, 0,076 mmol); y XANTPHOS (90,0 mg, 0,16 mmol) se le añadió tolueno (7,0 ml). Se inició la agitación, seguido de la adición de carbonato de cesio (2,95 g, 9,1 mmol). La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 30 min, a continuación se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM. El filtrado se concentró sobre vacío y se sometió a cromatografía en gel de sílice (40 g), eluyendo con un gradiente del 5 al 15% de acetona/hexano dando 920 mg (65%) del compuesto del título en forma de sólido rojo. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 9,77 (s, 1H), 8,09 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,63 (dd, 1H, J = 7,69 y 1,65 Hz), 7,46-7,30 (m, 4H), 7,01 (dd, 1H, J = 8,79 y 1,47 Hz), 6,67 (s, 1H), 5,76-5,70 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 1,56 (d, 3H, J = 6,23 Hz), 1,14 (s, 9H); EM (ESI): 547 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz de reacción para hidrogenación a
alta presión se le añadió
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-2-nitrofenil)amino]-2-tiofencarboxilato
de metilo (6,5 g, de un lote diferente usando un procedimiento
análogo al Ejemplo 4, Etapa A, 11,9 mmol), el 5% en peso de platino
sobre carbono (sulfurado) (2,2 g, 0,56 mmol) y EtOAc (95 ml). El
matraz se purgó con N_{2} (gas)/vacío (3x), y a continuación con
H_{2} (gas)/vacío (3x). A continuación se aplicó H_{2} gaseoso
a 50 psi (345 kPa) durante 3 h. A continuación la mezcla de reacción
se filtró a través de Celite, lavando los sólidos con EtOAc y DCM.
A continuación el filtrado se concentró sobre vacío dando 5,46 g
(89%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo. EM
(ESI): 517 [M+H]^{+}.
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla agitada de
5-[(2-amino-5-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}fenil)amino]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo (5,45 g, 10,5 mmol), p-toluensulfonato de
piridinio (265 mg, 1,0 mmol) y ortoformiato de trietilo (15 ml) se
calentó a 40ºC durante 1 h, y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. Toda la mezcla se echó en un cartucho de gel de sílice
(25 g) y se purificó por cromatografía en gel de sílice (120 g),
eluyendo con el 100% de hexanos durante 10 min, y a continuación un
gradiente del 0 al 10% de EtOAc/hexano dando 4,71 g (85%) del
compuesto del título en forma de sólido amarillo. EM (ESI): 527
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-{[(2,2-dimetilpropanoil)oxi]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1,
Etapa G. EM (ESI): 443 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(hidroximetil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 1, Ruta 1,
Etapa H. EM (ESI): 461 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
F
A una mezcla agitada de
5-[6-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo (150 mg, 0,32 mmol) en dioxano (1,5 ml) se le añadió
n-metilpiperacina (55 \mul, 0,49 mmol) y
trietilamina (136 \mul, 0,97 mmol). A continuación la reacción se
calentó a 45ºC durante 18 h, se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró sobre vacío. El residuo se disolvió en EtOAc (125 ml) y
agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo a continuación con EtOAc.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron sobre vacío y se sometieron a
cromatografía en gel de sílice (4 g), eluyendo con un gradiente del
0 al 10% de MeOH/DCM, con hidróxido de amonio al 1%, dando 123 mg
(72%) del compuesto del título en forma de sólido amarillo claro.
EM (ESI): 525 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
G
El compuesto del título se preparó a partir de
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(4-metilpiperacin-1-il)metil]-1H-bencimidazol-1-il}tiofen-2-carboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 3, Ruta 1,
Etapa F. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,52 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, 2H, J = 8,24
Hz), 7,51-7,34 (m, 4H), 7,28 (d, 1H, J =
8,24 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 5,98 (c, 1H, J =
6,35 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,42-2,22 (m, 8H), 2,13 (s,
3H), 1,72 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 510
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo intermedio
4
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
2-bromo-4-fluoro-1-nitrobenceno
(20,0 g, 90,9 mmol) y alcohol 4-metoxibencílico
(22,7 ml, 182 mmol) se disolvieron en DCM (400 ml) con agitación.
Se le añadió una disolución de hidróxido sódico 1 N (400 ml) seguido
de hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (3,09 g, 9,10 mmol). La
reacción se agitó durante 8 h y se echó en un embudo de decantación.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo una vez con DCM
y una vez con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La
purificación por cromatografía de resolución rápida dio 28,01 g
(91%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,03 (d, 1H, J = 9,2 Hz), 7,50 (d, 1H, J =
2,6 Hz), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J =
2,7, 9,0 Hz), 6,95-6,91 (m, 2H), 5,14 (s, 2H), 3,73
(s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-Bromo-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1-nitrobenceno
(20,19 g, 59,7 mmol) y
5-amino-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxil-2-tiofencarboxilato
de metilo (18,60 g, 59,7 mmol) se disolvieron en
1,4-dioxano (500 ml) con agitación en un matraz
equipado con un agitador mecánico, un condensador de reflujo, y un
termómetro. La disolución se desgasificó durante 75 min burbujeando
nitrógeno a través de la disolución en agitación. Se añadió
9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino)xanteno
(1,52 g, 2,63 mmol), carbonato de cesio (97,26 g, 299 mmol), y
tris(dibencilidenacetona) de dipaladio (0) (1,09 g, 1,19
mmol). La reacción se calentó a 60ºC y se agitó durante 16 h. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de
Celite. El sólido se lavó con el 20% de MeOH en DCM. El filtrado se
concentró sobre 200 g de gel de sílice aproximadamente. El sólido
se puso en un embudo poroso y se lavó con el 10% de EtOAc en DCM.
El filtrado se concentró sobre vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida dio 27,18 g (80%) del compuesto
del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,87 (s,
1H), 8,10 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,63 (m, 1H),
7,39-7,29 (m, 4H), 7,23 (m, 1H),
6,96-6,90 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 2,6 Hz),
6,75 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H, J = 2,6, 9,3 Hz), 5,75 (c, 1H,
J = 6,3 Hz), 5,03 (AB, 2H, J_{AB} = 13,2 Hz,
J_{AB} = 11,3 Hz) 3,74 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,55 (d, 3H,
J = 6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{[5-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-2-tiofencarboxilato
de metilo (27,18 g, 47,8 mmol) se disolvió en EtOAc (400 ml) con agitación. Se le añadió platino sulfurado (5% en peso sobre carbono, 2,80 g), y la reacción se puso bajo 1 atm de H_{2} usando un aparato de balón. Después de 36 h se le añadió una cantidad adicional de catalizador (2,80 g) y se prosiguió con la agitación bajo 1 atm de hidrógeno. Después de 16 h más, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró dando el compuesto del título, que se llevó inmediatamente a la siguiente etapa. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,66 (sa, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,41-7,09 (m, 5H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 5,87 (s, 1H), 5,62 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,46 (sa, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
de metilo (27,18 g, 47,8 mmol) se disolvió en EtOAc (400 ml) con agitación. Se le añadió platino sulfurado (5% en peso sobre carbono, 2,80 g), y la reacción se puso bajo 1 atm de H_{2} usando un aparato de balón. Después de 36 h se le añadió una cantidad adicional de catalizador (2,80 g) y se prosiguió con la agitación bajo 1 atm de hidrógeno. Después de 16 h más, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite lavando con EtOAc. El filtrado se concentró dando el compuesto del título, que se llevó inmediatamente a la siguiente etapa. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,66 (sa, 1H), 7,56 (dd, 1H, J = 1,7, 7,8 Hz), 7,41-7,09 (m, 5H), 6,93-6,88 (m, 2H), 6,71 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 2,7, 8,6 Hz), 5,87 (s, 1H), 5,62 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 4,82 (s, 2H), 4,46 (sa, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 1,52 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
\newpage
Etapa
D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]amino}-3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)-etil]oxi}-2-tiofencarboxilato
de metilo se disolvió en ortoformiato de trimetilo (100 ml) y
dietiléter (100 ml) con agitación. Se le añadió
p-toluensulfonato de piridinio (0,601 g, 2,39 mmol) en una
sola fracción. La reacción se agitó durante 2,5 h y se inactivó con
la adición de trietilamina (3 ml aproximadamente). La mezcla se
concentró y se purificó por cromatografía de resolución rápida
dando 25,45 g (97% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN
^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H,
J = 1,6, 8,2 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 9,0 Hz),
7,43-7,08 (m, 7H), 7,00 (dd, 1H, J = 2,4, 8,8
Hz), 6,96-6,90 (m, 2H), 5,97 (c, 1H, J = 6,4
Hz), 5,03 (AB, 2H, J_{AB} = 17,1 Hz, J_{AB} =
11,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 1,60 (d, 3H, J = 6,4
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]-metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato
de metilo (25,45 g, 46,4 mmol) se disolvió en DCM (120 ml) y se
enfrió a 0ºC con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético
(40,0 ml, 519 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La
reacción se agitó durante 1 h y se añadió hidróxido sódico (20,0 g,
500 mmol) en agua (120 ml) gota a gota a través de un embudo de
adición. A continuación el pH de la mezcla se ajustó a pH neutro con
una disolución saturada de NaHCO_{3}. La reacción se echó en un
embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se
lavó con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La
purificación por cromatografía de resolución rápida dio 14,86 g
(75%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 9,62 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,74 (dd, 1H, J = 1,7,
7,7 Hz); 7,53 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,46-7,38
(m, 3H), 7,32 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,79 (dd,
1H, J = 2,2, 8,6 Hz), 5,94 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 3,79
(s, 3H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo intermedio
5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó a partir de
5-amino-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo y
2-bromo-4-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1-nitrobenceno
mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio 4, Etapa B.
EM (ESI): 603 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El compuesto del título se preparó a partir de
5-{[5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-2-nitrofenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo mediante un procedimiento análogo al Ejemplo intermedio
4, Etapa C. EM (ESI): 573 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
5-{[2-amino-5-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)fenil]amino}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen-
carboxilato de metilo (11 g, 19,19 mmol) se disolvió en 100 ml de ortoformiato de trimetilo con agitación. Se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (0,502 g, 1,91 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el 5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo en bruto se disolvió en cloroformo (75 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético (50,0 ml, 649 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se concentró mientras se enfriaba para retirar la mayor parte del ácido trifluoroacético. La mezcla se disolvió en cloroformo (200 ml). La reacción se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. A continuación el pH de la mezcla se ajustó a pH neutro con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se lavó con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 8,16 g (92% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,78 (c, 1H, J = 6,23 Hz), 5,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 463 [M+H]^{+}.
carboxilato de metilo (11 g, 19,19 mmol) se disolvió en 100 ml de ortoformiato de trimetilo con agitación. Se le añadió p-toluensulfonato de piridinio (0,502 g, 1,91 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2,5 h. La mezcla se concentró y el 5-[6-({[4-(metiloxi)fenil]metil}oxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato de metilo en bruto se disolvió en cloroformo (75 ml) y se enfrió a 0ºC con agitación. Se le añadió ácido trifluoroacético (50,0 ml, 649 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se dejó alcanzar temperatura ambiente. La mezcla se concentró mientras se enfriaba para retirar la mayor parte del ácido trifluoroacético. La mezcla se disolvió en cloroformo (200 ml). La reacción se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. A continuación el pH de la mezcla se ajustó a pH neutro con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se lavó con cloroformo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 8,16 g (92% en 2 etapas) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,88 (d, 1H, J = 7,87 Hz), 7,83 (s, 1H), 7,66-7,55 (m, 3H), 7,40 (t, 1H, J = 7,7 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,78 (c, 1H, J = 6,23 Hz), 5,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,75 (d, 3H, J = 6,23 Hz); EM (ESI): 463 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]-etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo
(0,478 g, 1,03 mmol), carbonato de cesio (0,470 g, 1,44 mmol), y éster de terc-butilo del ácido 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico (0,439 g, 1,24 mmol) se combinaron en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se calentó a 60ºC con agitación. La reacción se calentó durante 36 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se echó en EtOAc y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,482 g (72%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,97 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). EM m/z 646 (M+1).
(0,478 g, 1,03 mmol), carbonato de cesio (0,470 g, 1,44 mmol), y éster de terc-butilo del ácido 4-(toluen-4-sulfoniloxi)-piperidin-1-carboxílico (0,439 g, 1,24 mmol) se combinaron en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se calentó a 60ºC con agitación. La reacción se calentó durante 36 h y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se echó en EtOAc y agua, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, y las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,482 g (72%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,97 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 2H), 3,25-3,15 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). EM m/z 646 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
4-({1-[5-[(metiloxi)carbonil]-4-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tienil]-1H-bencimidazol-6-il}oxi)-
1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,84 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, Etapa A, 2,85 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM con agitación y se enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml, 130 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 h, y se le añadió una disolución de hidróxido sódico 2 N (60 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. Se usó una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} para ajustar el pH a pH básico. La mezcla se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con DCM y una vez con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 1,37 g (88%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,96 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,51-1,38 (m, 2H). EM m/z 546 (M+1).
1-piperidincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,84 g, de un lote diferente usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, Etapa A, 2,85 mmol) se disolvió en 30 ml de DCM con agitación y se enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido trifluoroacético (10,0 ml, 130 mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se agitó durante 1 h, y se le añadió una disolución de hidróxido sódico 2 N (60 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. Se usó una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} para ajustar el pH a pH básico. La mezcla se echó en un embudo de decantación, y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó una vez con DCM y una vez con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 1,37 g (88%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,42 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,78-7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 5,96 (c, J = 6,1 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,59-2,49 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,51-1,38 (m, 2H). EM m/z 546 (M+1).
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (0,154 g, 0,282 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH
(12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante
2 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró
sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida
dio 0,129 g (86%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,34 (s, 1H), 7,91 (d,
J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (sa, 1H), 7,78-7,70 (m,
2H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,12 (sa, 1H),
7,03 (s, 1H), 7,00-6,93 (m, 2H), 5,94 (c, J
= 6,2 Hz, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H),
2,70-2,61 (m, 2H), 1,96-1,86 (m,
2H), 1,72 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,59-1,46 (m,
2H). EM m/z 531 (M+1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-(6-hidroxi-1H-bencimidazol-1-il)-2-tiofencarboxilato
de metilo (2,00 g, 4,66 mmol), trifenilfosfina (4,89 g, 18,6 mmol),
y
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (1,88 g, 9,34 mmol) se disolvieron en DCM (50
ml) con agitación y se enfrió a 10ºC. Se le añadió azodicarboxilato
de diisopropilo (1,84 ml, 9,35 mmol) gota a gota a través de una
jeringa. La reacción se agitó durante 5 min y se dejó calentar a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 4 h y se adsorbió
sobre gel de sílice. La purificación por cromatografía de
resolución rápida dio el compuesto del título junto con pequeñas
cantidades de impurezas. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,47 (s, 1H), 7,70 (dd, 1H,
J = 1,6, 7,7 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,44-7,37 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,15
(d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,01 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz),
5,97 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,59 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,65-3,56 (m, 2H), 3,27-3,14 (m,
2H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2
Hz), 1,60-1,47 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); EM (ESI): 612
[M+H]^{+}.
\newpage
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[(1-{4-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[(metiloxi)-carbonil]-2-tienil}-1H-bencimidazol-6-il)oxi]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo se disolvió en DCM (60 ml) y se
enfrió a 0ºC. Se le añadió ácido trifluoroacético (15,0 ml, 195
mmol) gota a gota a través de un embudo de adición. La reacción se
agitó durante 1,5 h, y se le añadió una disolución de hidróxido
sódico 2 N (88 ml) gota a gota a través de un embudo de adición. Se
usó una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} para ajustar el
pH a ~ 8. La mezcla se echó en un embudo de decantación, y las
fases se separaron. La fase acuosa se lavó con DCM (3x) y EtOAc
(1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida dio 1,95 g (82% en 2 etapas) del
compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 8,46 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H,
J = 1,7, 7,7 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,8 Hz),
7,46-7,38 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,09
(d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,97 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz),
5,97 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,42 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
2,96-2,88 (m, 2H), 2,58-2,49 (m,
2H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,60 (d, 3H, J = 6,2
Hz), 1,51-1,39 (m, 2H); EM (ESI): 512
[M+1]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato
de metilo
(0,150 g, 0,293 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 48 h. La disolución se concentró y se volvió a cargar con amoniaco 7 N fresco en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) y se calentó a 110ºC durante 72 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,126 g (87%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,38 (s, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,11 (sa, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,70 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,54-1,40 (m, 2H); EM (ESI): 497 [M+H]^{+}.
(0,150 g, 0,293 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 48 h. La disolución se concentró y se volvió a cargar con amoniaco 7 N fresco en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) y se calentó a 110ºC durante 72 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,126 g (87%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,38 (s, 1H), 7,79 (sa, 1H), 7,66 (dd, 1H, J = 1,6, 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,45 (dd, 1H, J = 1,3, 7,8 Hz), 7,40 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,11 (sa, 1H), 7,01 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,96 (dd, 1H, J = 2,3, 8,7 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,70 (d, 3H, J = 6,2 Hz), 1,54-1,40 (m, 2H); EM (ESI): 497 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofencarboxilato
de metilo (0,200 g, 0,367 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y MeOH (2
ml). Se añadieron ácido acético (0,025 ml, 0,44 mmol) y
formaldaldehído (0,055 ml, 37% en agua, 0,74 mmol) a través de una
jeringa. Se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,117 g, 0,552
mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 1 h y se
inactivó con una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se
echó en DCM y NaHCO_{3} acuoso semi-saturado. Las
fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con DCM (3x) y EtOAc
(1x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron, y se concentraron sobre vacío. La purificación por
cromatografía de resolución rápida dio 0,150 g (73%) del compuesto
del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta 8,43 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
7,78-7,68 (m, 2H), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,51 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,06 (sa, 1H), 6,98 (m, 1H), 5,97 (c,
J = 6,0 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,26 (s, 3H),
2,52-2,43 (m, 2H), 2,27-2,11 (m,
2H), 1,98-1,85 (m, 2H), 1,73-1,60
(m, 2H), 1,62 (d, J = 6,0 Hz, 3H). EM (ESI): 560
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-3-({(1R)-1-[2-(trifluorometil)fenil]etil}oxi)-2-tiofen-
carboxilato de metilo (0,148 g, 0,264 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,138 g (96%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (sa, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 2H), 7,12 (sa, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,95 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,73 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,71-1,57 (m, 2H). EM (ESI): 545 [M+H]^{+}.
carboxilato de metilo (0,148 g, 0,264 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH (12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,138 g (96%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,35 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82 (sa, 1H), 7,80-7,71 (m, 2H), 7,64-7,51 (m, 2H), 7,12 (sa, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 2H), 5,95 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 4,36 (m, 1H), 2,64-2,53 (m, 2H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,73 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,71-1,57 (m, 2H). EM (ESI): 545 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-[6-(4-piperidiniloxi)-1H-bencimidazol-1-il]-2-tiofencarboxilato
de metilo
(0,260 g, 0,508 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y MeOH (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,035 ml, 0,61 mmol) y formaldaldehído (0,076 ml, 37% en agua, 1,0 mmol) a través de una jeringa. Se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,161 g, 0,760 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2 h y se echó en DCM y NaHCO_{3} acuoso semi-saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con DCM y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron; y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,215 g (80%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,48 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EM (ESI): 526 [M+H]^{+}.
(0,260 g, 0,508 mmol) se disolvió en DCM (4 ml) y MeOH (2 ml). Se añadieron ácido acético (0,035 ml, 0,61 mmol) y formaldaldehído (0,076 ml, 37% en agua, 1,0 mmol) a través de una jeringa. Se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,161 g, 0,760 mmol) en una sola fracción. La reacción se agitó durante 2 h y se echó en DCM y NaHCO_{3} acuoso semi-saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa se lavó con DCM y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron; y se concentraron sobre vacío. La purificación por cromatografía de resolución rápida dio 0,215 g (80%) del compuesto del título. RMN ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,48 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,8, 7,7 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,98 (c, 1H, J = 6,2 Hz), 4,41 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,65-2,54 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,62 (d, 3H, J = 6,2 Hz); EM (ESI): 526 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3-{[(1R)-1-(2-clorofenil)etil]oxi}-5-{6-[(1-metil-4-piperidinil)oxi]-1H-bencimidazol-1-il}-2-tiofencarboxilato
de metilo (0,214 g, 0,407 mmol) se disolvió en amoniaco 7 N en MeOH
(12,0 ml, 84,0 mmol) en un tubo sellado y se calentó a 80ºC durante
2,5 días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró sobre vacío. La purificación por cromatografía de
resolución rápida dio 0,208 g (100%) del compuesto del título. RMN
^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 8,39 (s,
1H), 7,80 (sa, 1H), 7,67 (dd, 1H, J = 1,5, 7,6 Hz), 7,62 (d,
1H, J = 8,6 Hz), 7,45 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,34 (m, 1H),
7,13 (s, 1H), 7,11 (sa, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 6,97
(dd, 1H, J = 2,2, 8,8 Hz), 5,99 (c, 1H, J = 6,2 Hz),
4,37 (m, 1H), 2,63-2,53 (m, 2H),
2,22-2,14 (m, 2H), 2,17 (s, 3H),
1,95-1,86 (m, 2H), 1,71 (d, 3H, J = 6,2 Hz),
1,70-1,59 (m, 2H); EM (ESI): 511
[M+H]^{+}.
\newpage
Los Ejemplos comparativos 121, 126, 127, 136 y
143 se pueden preparar usando procedimientos conocidos en la
técnica, incluyendo aquellos descritos en la Publicación PCT Nº
WO2004/014899 de SmithKline Beecham Corp.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el dominio quinasa de PLK 6x
N-terminal marcado con His (aminoácidos
21-346 precedido por MKKGHHHHHHD) ID SEC: No. 1, a
partir de células de T. ni infectadas por baculovirus bajo el
control del promotor de la polihedrina. Todos los procedimientos se
realizaron a 4ºC. Las células se lisaron en HEPES 50 mM, NaCl 200
mM, imidazol 50 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. El homogeneizado se
centrifugó a 14K rpm en un rotor SLA-1500 durante 1
h y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de 1,2 \mum.
El sobrenadante se cargó sobre una columna de Sepharose quelante de
níquel (Amersham Pharmacia) y se lavó con tampón de lisis. La
proteína se eluyó usando el 20%, 30% y 100% de tampón B en etapas
en las que el tampón B es HEPES 50 mM, NaCl 200 mM, imidazol 300
mM, glicerol al 5%; pH 7,5. Las fracciones que contienen PLK se
determinaron por SDS-PAGE. Las fracciones que
contienen PLK se diluyeron cinco veces con HEPES 50 mM, DTT 1 mM,
glicerol al 5%; pH 7,5, y a continuación se cargaron en una columna
SP Sepharose (Amersham Pharmacia). Después de lavar la columna con
HEPES 50 mM, DTT 1 mM, glicerol al 5%; pH 7,5, la PLK se eluyó en
una etapa con HEPES 50 mM, DTT 1 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 5%;
pH 7,5. La PLK se concentró usando una membrana con un límite de
peso molecular de 10 kDa y a continuación se cargó en una columna
de filtración en gel Superdex 200 (Amersham Pharmacia) equilibrada
en HEPES 25 mM, DTT 1 mM, NaCl 500 mM, glicerol al 5%; pH 7,5. Las
fracciones que contienen PLK se determinaron por
SDS-PAGE. La PLK se reunió, se alicuotó y se
almacenó a -80ºC. Se controló la calidad de las muestras usando
espectrometría de masas, secuenciación del extremo
N-terminal y análisis de aminoácidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las mediciones se obtuvieron en
condiciones en las que la señal de producción se incrementa
linealmente con el tiempo y la enzima. Los compuestos de prueba se
añadieron a placas de ensayo blancas de 384 pocillos (0,1 \mul
por 10 \mul y en algunos ensayos 20 \mul, 1 \mul por 20 \mul
en algunos ensayos) a concentraciones variables conocidas en DMSO
al 100%. Se usaron como control DMSO (1-5% final,
según sea apropiado) y EDTA (65 mM en la reacción). El Mix de
reacción se preparó de la manera siguiente a 22ºC:
HEPES 25 mM, pH 7,2
MgCl_{2} 15 mM
ATP 1 \muM
0,05 \muCi/pocillo
^{33}P-\gamma ATP (10Ci/mMol)
péptido sustrato 1 \muM
(Biotin-Ahx-SFNDTLDFD) ID SEC:No.
2.
0,15 mg/ml de BSA
DTT 1 mM
dominio quinasa de PLK1 2 nM (añadido el
último)
\vskip1.000000\baselineskip
El Mix de reacción (10 ó 20 \mul) se añadió
rápidamente a cada pocillo inmediatamente después de la adición de
la enzima mediante manipuladores líquidos automatizados y se incubó
1-1,5 h a 22ºC. Las reacciones enzimáticas de 20
\mul se detuvieron con 50 \mul de mix de detención (EDTA 50 mM,
4,0 mg/ml de cuentas de Streptavidin SPA en PBS Standard de
Dulbecco (sin Mg2+ ni Ca2+), ATP 50 \muM) por pocillo. Las
reacciones de 10 \mul se detuvieron con 10 \mul de mix de
detención (EDTA 50 mM, 3,0 mg/ml de cuentas SPA Imaging Beads
acopladas a estreptavidina ("LeadSeeker") en PBS Standard de
Dulbecco (sin Mg2+ ni Ca2+), ATP 50 \muM) por pocillo. Las placas
se sellaron con sellos de plástico claros, se centrifugaron a 500 x
g durante 1 min o se dejaron reposar durante toda la noche, y se
contaron en un Packard TopCount durante 30 segundos/pocillo (SPA
normal) o se obtuvo una imagen usando un espectrofotómetro de
imagen Viewlux imager (LeadSeeker SPA). La señal por encima del
ruido (controles de EDTA) se convirtió en porcentaje de inhibición
en relación a la obtenida en los pocillos control (solamente
DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se presentan en la Tabla 1 a
continuación. En la Tabla 1, + = pCI_{50} <6 ++ = pCI_{50}
6-8; +++ = pCI_{50} >8.
\vskip1.000000\baselineskip
En general, líneas celulares que crecen
exponencialmente de orígenes tumorales diferentes, cultivadas en un
medio apropiado que contiene suero fetal bovino al 10% a 37ºC en una
incubadora de CO_{2} al 5% se pusieron en placa a una baja
densidad (inferior a 2000 células/pocillo) en placas de 96 pocillos.
24 horas después de la puesta en las placas, las células se
trataron con diferentes concentraciones de compuestos de prueba que
abarcan entre 10 \muM y 0,04 nM. Varios pocillos se dejaron sin
tratar como controles. 72 horas después del tratamiento, el número
de células se determinó usando 100 \mul de azul de metileno por
pocillo (Sigma M9140) (0,5% en 50:50 etanol:agua). La tinción se
incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de enjuagar
las placas y solubilizar el colorante en
N-lauroilsarcosina al 1%, sal sódica (Sigma L5125,
en PBS) (detalles adicionales de un ensayo con azul de metileno se
describen a continuación). Las placas se leyeron en un lector de
microplacas, midiendo la DO a 620 nm.
El porcentaje de inhibición del crecimiento
celular se expresó como porcentaje de proliferación relativa a una
proliferación del 100% (control). La concentración del compuesto de
prueba que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se
determinó mediante el ajuste de 4 parámetros de los datos usando
XLfit, (el valor de las células no control se restó de todas las
muestras para el ruido). Los datos se muestran en la Tabla 1 a
continuación y representan una compilación de diversos experimentos
diferentes, cada uno realizado usando los parámetros generales
expresados anteriormente, aunque en algunos casos se pueden haber
empleado pequeñas variaciones.
En un ensayo, se cultivaron líneas celulares
tumorales de fibroblastos de prepucio humano normales (HFF), colon
humano (HCT116, RKO), pulmón (H460, A549) y mama (MCF7) en DMEM con
un elevado contenido en glucosa (Life Technologies) que contiene
suero fetal bovino al 10% (FBS) a 37ºC en una incubadora
humidificada con el 5% de CO_{2} y el 95% de aire. Las células se
recogieron usando tripsina/EDTA, se contaron usando un
hemocitómetro, y se pusieron en placa en 100 \mul de medio de
cultivo por pocillo, a las siguientes densidades, en una placa de
cultivo de tejidos de 96 pocillos (Falcon 3075): HFF 5000
células/pocillo, HCT116 3000 células/pocillo, RKO 2500
células/pocillo, H460 2500 células/pocillo, A549 5000
células/pocillo, MCF7 4000 células/pocillo. Al día siguiente, los
compuestos se diluyeron en DMEM con un bajo contenido en glucosa que
contiene 100 \mug/ml de gentamicina, al doble de la concentración
final necesaria, procedente de disoluciones madre 10 mM en DMSO.
100 \mul/pocillo de estas diluciones se añadieron a los 100 \mul
del medio presente en las placas de ensayo. Se añadió medio que
contiene DMSO al 0,6% a los pocillos control. La concentración final
de DMSO en todos los pocillos fue de 0,3%. Las células se incubaron
a 37ºC, 5% de CO_{2} durante 72 h. El medio se retiró por
aspiración. La biomasa de células se estimó tiñendo las células con
80 \mul por pocillo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en
50:50 etanol:agua), e incubación a temperatura ambiente durante
30-60 min. El colorante se retiró por aspiración y
las placas se enjuagaron por inmersión en agua, y a continuación se
secaron al aire. Para liberar el colorante de las células, se
añadieron 100 \mul de disolución de solubilización
(N-lauroilsarcosina al 1%, sal sódica, Sigma L5125,
en PBS), y las placas se agitaron suavemente durante 30 minutos
aproximadamente. La densidad óptica a 620 nm se midió en un lector
de microplacas. El porcentaje de inhibición del crecimiento celular
se calculó en relación a los pocillos control tratados con vehículo.
La concentración del compuesto que inhibe el 50% de crecimiento
celular (CI_{50}) se interpoló usando regresión no lineal
(Levenberg-Marquardt) y la ecuación, y = V max
*(1-(x/(K+x))) + Y2, en la que "K" es igual a CI_{50}.
Los datos se presentan en la Tabla 1 a
continuación. En la Tabla 1, + = CI_{50} >1 \muM; ++ =
CI_{50} 0,1-1 \muM: +++ = CI_{50} <0,1
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Placa de 96 pocillos (Diálisis de alto
rendimiento): Disoluciones madre de los compuestos se añadieron a
plasma humano a una concentración objetivo de 2000 ng/ml. La mezcla
se volteó suavemente varias veces para asegurar la homogeneidad y
se recogieron alícuotas de 50 \mul por triplicado para verificar
las concentraciones iniciales. Después del montaje de la placa de
diálisis (tiras de membrana HTDialysis, límite de peso molecular de
12.000 - 14.000 daltons), el plasma añadido (150 \mul) se puso en
el compartimento donante del pocillo y se puso tampón fosfato
salino a pH 7,4 (150 \mul) en el compartimento receptor. Se
dispusieron ocho pocillos por compuesto y tipo de plasma. La placa
se puso en una incubadora a 37ºC sobre un agitador de placas.
Después de un periodo de incubación de 6 h, se retiró la placa. Se
analizaron alícuotas únicas de 50 \mul de cada compartimento
donante y receptor (por pocillo). El análisis de las muestras fue
por LC/EM/EM (los resultados se presentan como relaciones del Área
del pico del fármaco/Área del pico normal interno). El ensayo de
unión de la proteína también se puede realizar usando células de
diálisis en lugar de placas de 96 pocillos HT Dialysis. Los datos
se presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, % de unión
de proteína, + = >98%; ++ = 95-98%: +++ =
<95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparan dos muestras para cada compuesto.
Una (la muestra normal) contiene el compuesto a una concentración
fija de 20 \muM en un coctel disolvente acuoso/orgánico mixto. La
otra (la muestra de prueba) contiene el compuesto a una
concentración máxima de 200 \muM en tampón fosfato 0,05 M a pH 7,4
y agitación durante 24 horas. La muestra de prueba se filtró a
través de un filtro de 0,45 \mum y a continuación se centrifugó
durante 10 minutos para retirar cualquier sólido no disuelto. Se
llevaron a cabo análisis por HPLC sobre estas muestras. Las áreas
de los picos se usan para la solubilidad computada. Los datos se
presentan en la Tabla 1 a continuación. En la Tabla 1, la
solubilidad, + = <30 \muM; ++ = 30-100 \muM:
+++ = >100 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
La Tabla 1 muestra que los compuestos
reivindicados poseen propiedades superiores a las de los ejemplos
comparativos probados. Por ejemplo, los compuestos de ejemplo
1-8 tienen una potencia enzimática y celular
superior a la de los ejemplos comparativos 121, 136 y 143 en el
ensayo enzimático de PLK1 y el ensayo de proliferación celular con
azul de metileno en las múltiples líneas celulares examinadas. Los
compuestos de ejemplo 1-8 tienen una solubilidad
superior en tampón fosfato 0,05 M a pH 7,4 a la del ejemplo
comparativo 127. Los compuestos de ejemplo 1-3 y
5-8 tienen una unión superior a proteínas en suero
humano mediante el ensayo de diálisis en equilibrio a la del
ejemplo comparativo 126 y 127.
\vskip1.000000\baselineskip
Líneas celulares que crecen exponencialmente de
orígenes tumorales diferentes, cultivadas en un medio apropiado que
contiene suero fetal bovino al 10% a 37ºC en una incubadora de
CO_{2} al 5% se pusieron en placa a una baja densidad (inferior a
2000 células/pocillo) en placas de 96 pocillos. 24 horas después de
la puesta en las placas, las células se trataron con diferentes
concentraciones de compuestos de prueba que abarcan entre 10 \muM
y 0,04 nM. Varios pocillos se dejaron sin tratar como controles. 72
horas después del tratamiento, el número de células se determinó
usando 50-100 \mul de
CellTiter-Glo (Promega #G7573) por pocillo. Las
placas se incubaron a temperatura ambiente durante 15 minutos y la
señal de quimioluminiscencia se leyó en un lector Victor V o
Envison 2100.
El porcentaje de inhibición del crecimiento
celular se expresó como porcentaje de proliferación relativa a una
proliferación del 100% (control). La concentración del compuesto de
prueba que inhibe el 50% de crecimiento celular (CI_{50}) se
determinó mediante el ajuste de 4 parámetros de los datos usando
XLfit, (el valor de las células no control se restó de todas las
muestras para el ruido). Los datos Cell-Titer Glo se
muestran en la Tabla 2 a continuación y representan una compilación
de diversos experimentos diferentes, cada uno realizado usando los
parámetros generales expresados anteriormente, aunque en algunos
casos se pueden haber empleado pequeñas variaciones. En la Tabla 2,
+ = CI_{50} >1 \muM; ++ = CI_{50} 0,5 -1 \muM: +++ =
CI_{50} <0,5 \muM.
<110> SmithKline Beecham Corporation
\vskip0.400000\baselineskip
<120> COMPUESTOS DE BENCIMIDAZOL
TIOFENO
\vskip0.400000\baselineskip
<130> PR61603
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/714.337
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2005-09-06
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/786.244
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2006-03-27
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<170> FastSEQ para Windows Versión 4.0
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 1
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 11
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> células de T. ni infectadas
por baculovirus
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 1
\hskip1cm
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 2
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 9
\vskip0.400000\baselineskip
<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Secuencia artificial
\vskip0.400000\baselineskip
<220>
\vskip0.400000\baselineskip
<223> Sustrato peptídico de PLK
optimizado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 2
\hskip1cm
Claims (32)
1. Un compuesto seleccionado entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que * indica un carbono
quiral;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1, en el que la estereoquímica del carbono
quiral es R.
\newpage
3. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en A-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en B-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en C-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
6. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en D-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en E-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en F-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\newpage
9. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en G-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto enantioméricamente enriquecido
según la reivindicación 1 que tiene la estereoquímica absoluta
representada en H-1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-10.
12. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11 que comprende adicionalmente un vehículo,
diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. La composición farmacéutica según la
reivindicación 11 que comprende adicionalmente un agente
quimioterapéutico.
14. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según la
reivindicación 5.
15. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de una dolencia mediada por PLK en
un mamífero que lo necesite.
16. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de una neoplasia vulnerable en un
mamífero que lo necesite.
17. Uso según la reivindicación 16, en el que
dicha neoplasia vulnerable se selecciona del grupo constituido por
cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de pulmón de células
pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de
próstata, cáncer de endometrio, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de
ovario, cáncer de páncreas, carcinoma de células escamosas,
carcinoma de cabeza y cuello, carcinoma esofágico, carcinoma
hepatocelular, y cánceres hematológicos.
18. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de cáncer de mama en un mamífero
que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la administración
al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
según la reivindicación 1.
\newpage
19. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de cáncer de ovario en un mamífero
que lo necesite.
20. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de cáncer de pulmón de células no
pequeñas en un mamífero que lo necesite.
21. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de cáncer de próstata en un
mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto según la reivindicación 1.
22. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de un cáncer hematológico en un
mamífero que lo necesite, comprendiendo dicho procedimiento la
administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz
de un compuesto según la reivindicación 1.
23. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en el tratamiento de una dolencia
caracterizada por una proliferación celular inapropiada en un
mamífero que lo necesite.
24. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en la inhibición de la proliferación de una
célula.
25. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1-10 en la preparación de un
medicamento o en la inhibición de la mitosis en una célula.
26. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en terapia.
27. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento
de una dolencia mediada por PLK en un mamífero que lo necesite.
28. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento
de una neoplasia vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de
colon, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de
células no pequeñas, cáncer de próstata, cáncer de endometrio,
cáncer gástrico, melanoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas,
carcinoma de células escamosas, carcinoma de cabeza y cuello,
carcinoma esofágico, carcinoma hepatocelular, y cánceres
hematológicos, en un mamífero que lo necesite.
29. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en el tratamiento
de una dolencia caracterizada por una proliferación celular
inapropiada en un mamífero que lo necesite.
30. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición
de la proliferación de una célula.
31. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-10 para su uso en la inhibición
de la mitosis en una célula.
32. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-10 para su uso en el tratamiento de una neoplasia
vulnerable, tal como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de
pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata, o cánceres
hematológicos, en un mamífero que lo necesite.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US71433705P | 2005-09-06 | 2005-09-06 | |
| US714337P | 2005-09-06 | ||
| US78624406P | 2006-03-27 | 2006-03-27 | |
| US786244P | 2006-03-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2337929T3 true ES2337929T3 (es) | 2010-04-30 |
Family
ID=37631488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06813896T Active ES2337929T3 (es) | 2005-09-06 | 2006-08-28 | Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de plk. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7595330B2 (es) |
| EP (1) | EP1937671B1 (es) |
| JP (1) | JP5002597B2 (es) |
| KR (1) | KR20080047585A (es) |
| AR (1) | AR055616A1 (es) |
| AT (1) | ATE452132T1 (es) |
| AU (1) | AU2006287766B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0615668A2 (es) |
| CA (1) | CA2621879A1 (es) |
| CR (1) | CR9786A (es) |
| CY (1) | CY1109916T1 (es) |
| DE (1) | DE602006011192D1 (es) |
| DK (1) | DK1937671T3 (es) |
| EA (1) | EA014111B1 (es) |
| ES (1) | ES2337929T3 (es) |
| HK (1) | HK1117504A1 (es) |
| HR (1) | HRP20100122T1 (es) |
| IL (1) | IL189897A0 (es) |
| JO (1) | JO2578B1 (es) |
| MA (1) | MA29816B1 (es) |
| MX (1) | MX2008003173A (es) |
| NO (1) | NO20081160L (es) |
| NZ (1) | NZ566345A (es) |
| PE (1) | PE20070518A1 (es) |
| PL (1) | PL1937671T3 (es) |
| PT (1) | PT1937671E (es) |
| SI (1) | SI1937671T1 (es) |
| TW (1) | TW200800967A (es) |
| WO (1) | WO2007030361A2 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2653005A1 (en) * | 2006-05-23 | 2007-12-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
| US7615643B2 (en) | 2006-06-02 | 2009-11-10 | Smithkline Beecham Corporation | Benzimidazole thiophene compounds |
| JP2009539771A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 置換ベンゾイミダゾールチオフェンベンジルエーテル化合物 |
| TW200808756A (en) * | 2006-06-02 | 2008-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Benzimidazole thiophene compounds |
| WO2008087736A1 (ja) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Ube Industries, Ltd. | アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法 |
| JP2010531887A (ja) * | 2007-06-26 | 2010-09-30 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンズイミダゾールチオフェンの調製方法 |
| WO2009003911A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | 4Sc Ag | Thiophene-imidazopyridines |
| EP2100894A1 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 4Sc Ag | Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors |
| WO2009151914A1 (en) * | 2008-05-27 | 2009-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for treating neoplasms with a combination of a plk inhibitor and retinoid |
| WO2009154645A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for the treatment of central nervous system tumors |
| JP2012512223A (ja) * | 2008-12-18 | 2012-05-31 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | チアゾリル−ベンズイミダゾール類 |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| CA3022722A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Pi3k protein kinase modulators |
| JP6118314B2 (ja) | 2011-05-04 | 2017-04-19 | ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー | タンパク質キナーゼのモジュレーターとしての新規化合物 |
| EP2870157B1 (en) | 2012-07-04 | 2017-08-30 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Selective pi3k delta inhibitors |
| KR102574152B1 (ko) * | 2020-03-27 | 2023-09-05 | (주) 업테라 | Plk1의 선택적 분해를 유도하는 벤즈이미다졸 티오펜 유도체 화합물 |
| US20230159515A1 (en) * | 2020-03-27 | 2023-05-25 | Uppthera | Benzimidazole thiophene derivative compounds inducing selective degradation of plk1 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5990146A (en) | 1997-08-20 | 1999-11-23 | Warner-Lambert Company | Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation |
| US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| JP2002523459A (ja) | 1998-08-31 | 2002-07-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害剤 |
| RU2296758C2 (ru) * | 2002-08-08 | 2007-04-10 | Смитклайн Бичем Корпорейшн | Производные тиофена |
| AU2003903440A0 (en) * | 2003-07-04 | 2003-07-17 | James Hardie International Finance B.V. | Rainscreen apparatus and method |
| JP2007509070A (ja) * | 2003-10-16 | 2007-04-12 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | チオフェン化合物 |
| WO2005037627A1 (ja) | 2003-10-20 | 2005-04-28 | Nsk Ltd. | ステアリング装置 |
| GB0402809D0 (en) | 2004-02-09 | 2004-03-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US20080214563A1 (en) * | 2005-09-06 | 2008-09-04 | Mui Cheung | Benzimidazole Thiophene Compounds As Plk Modulators |
| ES2338590T3 (es) * | 2005-09-06 | 2010-05-10 | Glaxosmithkline Llc | Procedimiento regioselectivo de preparacion de benzoimidazoltiofenos. |
| CA2637335A1 (en) | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases |
| TW200808756A (en) * | 2006-06-02 | 2008-02-16 | Smithkline Beecham Corp | Benzimidazole thiophene compounds |
| JP2009539771A (ja) * | 2006-06-02 | 2009-11-19 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 置換ベンゾイミダゾールチオフェンベンジルエーテル化合物 |
-
2006
- 2006-08-28 PE PE2006001041A patent/PE20070518A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-28 DE DE602006011192T patent/DE602006011192D1/de active Active
- 2006-08-28 NZ NZ566345A patent/NZ566345A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 EA EA200800546A patent/EA014111B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 WO PCT/US2006/033683 patent/WO2007030361A2/en active Application Filing
- 2006-08-28 ES ES06813896T patent/ES2337929T3/es active Active
- 2006-08-28 DK DK06813896.5T patent/DK1937671T3/da active
- 2006-08-28 AR ARP060103742A patent/AR055616A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-08-28 SI SI200630582T patent/SI1937671T1/sl unknown
- 2006-08-28 JP JP2008529190A patent/JP5002597B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 US US11/467,577 patent/US7595330B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 AT AT06813896T patent/ATE452132T1/de active
- 2006-08-28 KR KR1020087007794A patent/KR20080047585A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-08-28 CA CA002621879A patent/CA2621879A1/en not_active Abandoned
- 2006-08-28 US US12/065,668 patent/US7786127B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-08-28 JO JO2006286A patent/JO2578B1/en active
- 2006-08-28 EP EP06813896A patent/EP1937671B1/en active Active
- 2006-08-28 PT PT06813896T patent/PT1937671E/pt unknown
- 2006-08-28 MX MX2008003173A patent/MX2008003173A/es active IP Right Grant
- 2006-08-28 PL PL06813896T patent/PL1937671T3/pl unknown
- 2006-08-28 BR BRPI0615668-1A patent/BRPI0615668A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-08-28 AU AU2006287766A patent/AU2006287766B2/en not_active Ceased
- 2006-08-28 TW TW095131590A patent/TW200800967A/zh unknown
-
2008
- 2008-02-29 CR CR9786A patent/CR9786A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-03-03 IL IL189897A patent/IL189897A0/en unknown
- 2008-03-05 NO NO20081160A patent/NO20081160L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-03-31 MA MA30794A patent/MA29816B1/fr unknown
- 2008-07-15 HK HK08107811.4A patent/HK1117504A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-03-04 HR HR20100122T patent/HRP20100122T1/hr unknown
- 2010-03-09 CY CY20101100224T patent/CY1109916T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2337929T3 (es) | Compuestos de bencimidazol tiofeno como inhibidores de plk. | |
| ES2339481T3 (es) | Compuestos de bencimidazol tiofeno como moduladores de plk. | |
| ES2325440T3 (es) | Compuestos de pirimidina. | |
| ES2717436T3 (es) | Compuestos novedosos | |
| RU2296758C2 (ru) | Производные тиофена | |
| CA2915782C (en) | Benzothiophene derivatives as estrogen receptor inhibitors | |
| ES2325035T3 (es) | Inhibidores de quinasa erbb de 2-pirimidinil pirazolopiridina. | |
| US20080318947A1 (en) | Inhibitors of Akt Activity | |
| BRPI0618309A2 (pt) | inibidores de atividade de akt | |
| US20130225524A1 (en) | Chemical Compounds | |
| JP2007519720A (ja) | チアゾール化合物 | |
| ES2326808T3 (es) | Compuestos de imidazotriazina para el tratamiento de enfermedades cancerosas. | |
| JP2010508301A (ja) | ５−置換及び６−置換ベンゾイミダゾールチオフェン化合物 | |
| CN101300251B (zh) | 作为plk抑制剂的苯并咪唑噻吩化合物 | |
| JP2009539770A (ja) | Ｐｌｋに対する活性を有するベンゾイミダゾール置換チオフェン誘導体 | |
| ES2230337T3 (es) | Derivados de oxindol. | |
| JP2009539771A (ja) | 置換ベンゾイミダゾールチオフェンベンジルエーテル化合物 | |
| WO2005019193A2 (en) | Phenylurea derivatives useful in the treatment of conditions mediated by polo-like kinases (plk) |