CN105153162B - 作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一类作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其药用盐；以及含这类化合物的药物组合物和这类化合物作为蛋白激酶抑制剂的应用。

Description

作为蛋白激酶抑制剂的苯基脲类化合物及其应用
本申请是申请日为2012年4月25日、发明名称为“作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物”的中国专利申请CN201210122943.2的分案申请。
技术领域：
本发明属于医药领域，具体来说涉及一类新的脲类化合物及其制备方法，同时还涉及此类化合物作为蛋白激酶抑制剂在治疗癌症中的应用。
技术背景：
目前已知，所有真核细胞中均存在Ras/Raf/Mek/Erk转导通路，Ras/Raf/MEK/ERK通路细胞分裂素活化蛋白激酶(MAPKs)通过大量细胞表面受体介导胞内信号传递。大部分刺激细胞生长的因子，包括EGF、PDGF、VEGF和c-KIT，与细胞表面的受体结合后，即可通过受体酪氨酸激酶自体磷酸化的方式首先激活Ras，Ras又进一步激活Raf/MEK/ERK信号传导通路，将生长因子的信号带入细胞核，实现信号由细胞外向细胞核内的传递，引发细胞生物学反应，如细胞增殖、分化、转化及凋亡等。
许多肿瘤细胞都存在这一通路的上调，而Raf作为该通路中的一个关键激酶，可通过依赖或不依赖Ras的方式发挥其信号转录调节作用。作为Raf激酶的下游底物，激活的MEK磷酸化ERK，而ERK通过作用多种底物以调节细胞功能。一旦该通路发生过度激活，细胞增殖的加速与细胞生存期的延长可导致肿瘤的形成及发展。
Raf作为该通路中的关键激酶，有3个同工酶，分别为A-Raf、B-Raf与C-Raf，它们均与细胞增殖、分化及血管生成的调节密切相关。已知在人类肿瘤细胞中A-Raf和C-Raf突变非常少见，B-Raf突变则占到7％。B-Raf被激活后的体细胞突变率在黑色素瘤中高达50％～70％，卵巢癌中达35％，甲状腺癌中达30％，结肠癌中达10％，因此B-RafV600E作为治疗人类癌症的靶标而日益受到研究者的关注，是目前抗肿瘤药物研究的重要靶点之一。
含脲结构的小分子激酶抑制剂从九十年代早期开始就被寄予厚望，用于治疗癌症和炎症。而索拉菲尼作为具有脲类结构的第一个Raf激酶抑制剂，一方面可阻碍Raf/MEK/ERK通路所介导的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖，直接抑制肿瘤生长；另一方面，肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成，VEGF和PDGF是重要的促血管生成因子，索拉非尼正是通过抑制VEGFR(如VEGER-2、VEGER-3)和PDGFR(PDGFR-β)酪氨酸激酶的活性，阻断肿瘤血管生成，间接抑制肿瘤生长。具有双重抗肿瘤作用，因此它被称之为多激酶抑制剂。
临床前研究显示，索拉非尼对人肿瘤的动物移植模型有广泛的抗肿瘤活性，包括结肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌，它的抗肿瘤作用与抑制Raf/MEK/ERK通路有关；在具有Ras或B-Raf基因突变的肿瘤中也同样观察到了索拉非尼的抗肿瘤活性；另外，在人结肠癌(HT-29和Colo205)和乳腺癌(MDA-MB-231)动物移植模型中，索拉非尼能够明显抑制新生血管的形成。
发明内容:
本发明的目的在于提供通式(I)所示作为蛋白激酶抑制剂的脲类化合物、药用盐、水合物和溶剂化物及其对应异构体、前药或化学保护的形式。
其中：
m独立选自0、1、2、3或4；
L独立地选自
X选自独立地选自O或(CH2)n；
前述n选自0、1、2、3或4；
Y选自独立地选自CH或N；
S环独立地选自苯环、吡咯环；
R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；但当L选时，R1只选氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；
R2独立选自氢、(CH2)pR3；
前述R3独立选自C3-10杂芳基、氯代C3-10杂芳基；
R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；
R5独立选自(CH2)pR6；
前述R6独立选自C1-8烷基、C6-14芳基、C3-10杂芳基；所述的C6-14芳基或C3-10杂芳基可以被一个或多个卤素独立地取代；
前述p独立选自0、1、2、3或4；
R7独立选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代；
前述R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基或C3-10杂环烷基；所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；
前述R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；
所述的p独立选自0、1、2、3或4。
当L选自如通式(Ⅰa)所示：
其中：
m独立选自0、1、2、3或4；
R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、卤代C1-5烷氧基；更优选地R1为氢、Cl、Br、F、甲基、甲氧基、三氟甲基；
R2独立选自氢、(CH2)pR3；
前述R3独立选自C3-10杂芳基、卤代C3-10杂芳基；
优选地R3为C3-7杂芳基、卤代C3-7杂芳基；
更优选地R3为嘧啶基、氯代嘧啶基、吡啶基；
前述p独立选自0、1、2、3或4。
当L选自如通式(Ⅰb)所示：
其中：
m独立选自0、1、2、3或4；
X选自独立地选自O或(CH2)n；
前述n选自0、1、2、3或4；
R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、卤代C1-5烷氧基；更优选地R1为氢、F、Cl、Br、甲基、甲氧基、三氟甲基；
R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；优选地R4为氢、F、Cl、Br、C1-3烷基；更优选地R4为氢；
R5独立选自(CH2)pR6；
前述R6独立选自C1-8烷基、C6-14芳基、C3-10杂芳基；所述的C6-14芳基或C3-10杂芳基可以被一个或多个卤素独立地取代；
优选地R6独立C1-5烷基、C6-10芳基、C3-7杂芳基，所述的C6-10芳基或C3-7杂芳基任选进一步被卤素取代；
更优选地R6独立选自甲基、乙基、苯基、吡啶基、氯代苯基、氯代吡啶基。
前述p独立选自0、1、2、3或4。
当L选自如通式(Ⅰc)所示：
其中：
m独立选自0、1、2、3或4；
X选自独立地选自O或(CH2)n；
前述n选自0、1、2、3或4；
Y选自独立地选自CH或N；
S环独立地选自苯环、吡咯环；
R1独立地选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；优选地R1为氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-5烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基、或吗啉甲基；更优选地R1为氢、Cl、Br、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基或吗啉甲基；
R4独立选自氢、卤素、C1-8烷基；优选地R4为氢、F、Cl、Br、C1-3烷基；更优选地R4为氢；
R7独立选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-8炔基，所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代；
优选地R7为氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9或C3-5炔基，所述的C3-5炔基任选进一步被C1-5烷氧基、双C1-5烷氨基取代；
更优选地R7为氢、吗啉基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9、3-甲氧基丙炔基、3-二甲基氨基丙炔基；
前述R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基或C3-10杂环烷基；所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；
优选地R8选自C1-5烷氧基、C6-10芳基或C3-8杂环烷基、所述的C6-10芳基或C3-18杂环烷基任选地进一步被C1-3烷基取代；
更优选地R8选自甲氧基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基；
前述R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代；
优选地R9选自C3-8杂环烷基；所述的C3-8杂环烷基任选地进一步被C1-5烷基取代；
更优选地R9选自哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基；
前述p独立选自0、1、2、3或4。
本发明的第二方面涉及包含通式(I)所示的化合物的药物组合物，其中药物组合物优选还包含辅料，所述辅料优选可药用的载体、和/或赋形剂，其中所述的赋形剂优选稀释剂。
本发明还涉及了包含通式(I)化合物及药物组合物中用于治疗或预防肿瘤的药物或作为制备治疗或预防肿瘤的应用。
本发明还涉及通式(I)所示的化合物作为蛋白激酶抑制剂在制备药物中的用途。所述的药物用途可通过抑制Raf/MEK/ERK信号传导通路，也可通过抑制VEGF受体而阻断肿瘤新生血管的形成，从而达到治疗肿瘤的效果。
上述肿瘤优选为肝癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、骨髓瘤、头颈癌、膀胱癌、急性髓样白细胞过多症、慢性髓样白细胞过多症、腹膜癌、间皮瘤、骨髓增生异常综合征、胃癌。
除非另外说明，本发明使用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
除非另外说明，本发明使用的术语“C6-14芳基”指任何从简单芳香环衍生出的官能团或取代基。优选C6-10芳基，更优选C6-8芳基，尤其优选苯基，合适的实施例如苯基。所述芳基任选被一个或多个独立选自卤素、烷基、烷氧基、硝基或氰基的取代基取代，优选被卤素取代，合适的实施例如氟代苯基。
除非另外说明，本发明使用的术语“C3-10杂芳基”或“卤代C3-10杂芳基”表示至少包含1个选自N、O和S的杂原子的芳香基团。优选的杂芳基为C3-8杂芳基或卤代C3-8杂芳基，更优选为C3-7杂芳基或卤代C3-7杂芳基。所述杂芳基的实施例包括例如咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基及卤素取代的上述基团。更优选吡啶基、嘧啶基、吡咯基、三唑基，尤其优选吡啶基、嘧啶基、氯代嘧啶。
除非另外说明，本发明使用的术语“C3-10杂环烷基”表示至少包含1个选自N、O和S等杂原子的脂肪族环烷基基团。优选为C3-8杂环烷基。所述杂环烷基的实施例包括例如哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基、四氢吡咯基、呋喃基。
除非另外说明，本发明使用的术语“C1-8烷基”或“C1-8烷氧基”意味着该基团是直链或支链的，优选C1-5烷基或C1-5烷氧基。合适的烷基基团的实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基。合适的烷氧基的实施例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基、戊氧基。
本文中提到的“卤代C1-8烷基”或“卤代C1-8烷氧基”是指该基团是直链或支链的，优选为卤代C1-5烷基。合适的卤代烷基基团的实施例包括如三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、二氟乙基。
本文中提到的“双C1-8烷氨基”优选为双C1-5烷氨基，更优选为双C1-3烷氨基，合适的双烷氨基基团的实施例包括二甲氨基、二乙胺基、二丙氨基。
本发明使用的术语“C3-8炔基”是指含一个三键和具有3-8个碳原子的直链和支链烃基，优选的“C3-5炔基”；
本发明使用的术语“C3-8炔基被双烷氨基取代”是指C3-8炔基上的α位氢原子被双C1-8烷氨基取代。优选为双C1-5烷氨基取代的C3-5炔基，合适的实施例包括3-二甲基氨基丙炔基。
本发明使用的术语“C3-8炔基被C1-8烷氧基取代”是指C3-8炔基上的α位氢原子被C1-8烷氧基取代。优选为C1-5烷氧基取代的C3-5炔基，合适的实施例包括3-甲氧基丙炔基。
本发明所指的药学上可接受的盐是式(I)与任何酸所形成的盐，并且药学上可以接受的酸。适当的酸包括无机酸如磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢溴酸和类似的酸；或有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、水杨酸和类似的酸。
本发明所指的异构体是指一种或多种立体异构体形式存在，包括各种立体对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体。本发明包括化合物式(I)、它的立体异构体及其药学上可以接受的盐。本发明的化合物可能以立体异构体的混合物、单一立体异构体或者具有旋光性的形式出现。
本发明所指的“溶剂化物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如化合物、化合物的盐)与溶剂的复合物。如果溶剂是水，那么溶剂化物可适宜地被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明所指的“化学保护的形式”在本文中在常规意义上是指其中一个或多个反应性官能团被保护以避免在规定的条件(例如，pH、温度、照射、溶剂等)下发生不希望的化学反应的化合物。在实践中，可采用众所周知的化学方法可逆地使那些否则将发生反应的官能团在规定条件下不反应。在化学保护的形式中，一个或多个反应性官能团是被保护的或保护基团(也称为被掩蔽的或掩蔽基团或者被阻断的或阻断基团)。通过保护反应性官能团，可以进行涉及其它未被保护的反应性官能团的反应而不影响被保护的基团；保护基团通常在随后的步骤中可被除去而基本上不影响分子的剩余部分。同时，本发明公开了制备本发明化合物及其药用盐的制备方法。
本发明所指的“前药”涉及当被代谢(例如在体内)时产生所需的活性化合物的化合物。通常，前体药物是无活性的，或者活性低于活性化合物，但是可以提供有利的处理、施用或代谢性质。
例如，一些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解，产生活性药物。这类酯可以通过酯化来形成，例如母体化合物中的任意羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化，在适宜的情况下，预先保护存在于母体化合物中的任意其它反应性基团，如果需要，然后进行去保护。
而且，一些前体药物被酶活化从而生成活性化合物或者在进一步化学反应之后生成活性化合物的化合物(例如在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前体药物可以是糖衍生物或其它糖苷轭合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。
本发明所指的“药物组合物”指将多于一种活性成分混合或合并所得的产品，包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”指活性成分，例如式(I)化合物和共用药物，以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”指活性成分，例如式(I)化合物和共用药物，以单独的实体同时、共同或无特定时间限制地依次施用于患者，其中这种施用为患者体内提供了两种或两种以上化合物的治疗有效水平。
本发明提供了以下具体化合物：
1-(4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-((9-(吡啶-2-甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-((9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-((9-(3-氟苯甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-吗啉基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-四氢吡咯基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(2-吗啉乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(3-甲氧基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(3-氨基-1-(3-二甲氨基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(2-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)(-7-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)(-7-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
除非另外说明，本文使用的术语“本发明化合物”是指通式(I)所示化合物，优选上述具体化合物，特别优选实施例化合物。
实施方案
本发明的通式(Ⅰ)所示化合物可通过以下方法制备：
1)通式(Ia)所示化合物的制备：
a、以2-氨基-5-硝基-苯酚为原料，先制成6-硝基苯并噁唑-2(3H)-酮(2)，
b、制得取代的6-硝基苯并噁唑-2(3H)-酮(3)；
c、制得取代的6-氨基苯并噁唑-2(3H)-酮(4)化合物；
d、再与取代的苯胺反应得到目标化合物。
2)通式(Ib)所示化合物的制备：
a、以6-氯-9H-嘌呤为原料，与式(II)化合物形成式(III)的6-氯-9H-嘌呤化合物；
b、再与式(IV)化合物形成式(V)的取代的6-氧代-苯胺-9H-嘌呤化合物；
c、再与式(Ⅵ)反应得到目标化合物。
3)当Y为C时，通式(Ic)所示化合物的制备：
a、以取代的苯胺类化合物(Ⅴ)为原料，制成式(Ⅶ)苯基脲类化合物；
b、式(IV)5-溴-3-氨基异喹啉类衍生物与式(Ⅶ)苯基脲类化合物反应得到目标化合物：
4)当Y为N时，通式(Ic)所示化合物的制备：
a、以R1取代的苯胺为原料，先反应制苯基脲类化合物；
b、再与R7取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-氨基反应，得到目标化合物：
部分缩写说明：
CDI：为N,N'-羰基二咪唑，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，THF：四氢呋喃，EAC：乙酸乙酯，Pd(PPH3)4：四三苯基膦钯，L-proline:L-脯氨酸。
具体实施方式
实施例1：1-(4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
步骤A:4-(9-苯甲基-9H-嘌呤-6-氧)苯胺的制备
称取244mg 6-氯-9H-嘌呤溶解在20ml DMF中，加入K2CO3搅拌0.5h，缓慢滴加205.2mg氯甲苯，反应20h，将反应液倒入冰水中，调节PH至5-6，乙酸乙酯萃取，柱层析得白色固体。
氨基苯酚102mg、Cs2CO3652mg、THF/DMF(9ml/3ml)，搅拌活化2h，加入上步所得化合物122mg，催化量的KI和Bu4NBr，升温至85℃。TLC监测基本完全反应。加水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶剂得粉红色固体。
步骤B:1-(4-((9-苯甲基-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲的制备
0.317g(1mmol)4-(9-苯甲基-9H-嘌呤-6-氧)苯胺于100ml三颈圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷搅拌溶解，加入0.243g(1.5mmol)二羰基咪唑(CDI)，室温搅拌2h后，加入0.234g(1.2mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺，继续在室温下搅拌，待反应完全后，浓缩，柱层析分离，得白色固体。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ(ppm):8.45(s,1H,purine-H),8.44(s,1H,Ar-H),8.00～7.99(s,1H,purine-H),7.66～7.63(d,1H,Ar-H),7.56～7.53(d,2H,Ar-H),7.51～7.48(d,1H,Ar-H),7.38～7.31(m,5H,Ar-H),7.24～7.21(d,2H,Ar-H),5.54(s,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:539[M+H]+，计算值：539。
实施例2：1-(4-((9-(吡啶-2-甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
以4-(9-(吡啶-2-甲基)-9H-嘌呤-6-氧)苯胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料，同实施例1的制备方法，得到白色固体。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.18(s,1H,NH),8.92(s,1H,NH),8.60(s,1H,purine-H,),8.48～8.47(d,1H,pyridine-H),8.39(s,1H,purine-H,)8.11(s,1H,Ar-H),7.81～7.80(t,1H,pyridine-H),7.67～7.65(d,1H,Ar-H),7.62～7.61(d,1H,Ar-H),7.55～7.52(d,2H,Ar-H),7.36～7.35(d,1H,pyridine-H),7.32～7.30(m,1H,pyridine-H),7.24～7.22(d,2H,Ar-H),5.64(s,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:540[M+H]+，计算值：540。
实施例3：1-(4-((9-甲基-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
以4-(9-甲基-9H-嘌呤-6-氧)苯胺与3-三氟甲基-4-氯苯胺为原料，同实施例1的制备方法，得浅黄色固体。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.20(s,1H,NH),9.14(s,1H,NH),8.46(d,2H,purine-H,),8.12(s,1H,Ar-H),7.68～7.60(d,2H,Ar-H),7.55～7.52(d,2H,Ar-H),7.22～7.19(d,2H,Ar-H),3.86(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:464[M+H]+，计算值：464。
实施例4：1-(4-((9-(3-氟苯甲基)-9H-嘌呤-6-基)氧)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
4-(9-(3-氟苯甲基)-9H-嘌呤-6-氧)苯胺与4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料，同实施例1的制备方法，得浅黄色固体。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ(ppm):9.18(s,1H,NH),8.92(s,1H,NH),8.65(s,1H,purine-H,),8.47(s,1H,purine-H,)8.11(s,1H,Ar-H),7.67～7.65(d,1H,Ar-H),7.62～7.61(d,2H,Ar-H),7.54～7.52(d,2H,Ar-H),7.48～7.40(m,1H,Ar-H),7.23～7.22(d,2H,Ar-H),7.18～7.13(m,2H,Ar-H),5.54(s,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:557[M+H]+，计算值：557。
实施例5：1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤A：1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲的制备
在冰浴条件下先将5.37g(30mmol)2-氟-5-三氟甲基苯胺与3.03g(30mmol)三乙胺混合溶解在20mL的二氯甲烷中。再将2.97g(10mmol)三光气溶解于20ml的二氯甲烷中，缓慢滴加入上述反应液(保持反应液的温度在5～10℃之间)，滴加完毕后继续在冰浴条件下反应0.5h。撤去冰浴，在常温条件下将20ml溶有30mmol对氨基硼酸频哪醇酯与3.03g(30mmol)三乙胺的二氯甲烷混合液滴加入上述反应液中，搅拌过夜。反应结束后，向反应液倒入50ml水淬灭，用二氯甲烷萃取(2×20ml)，依次用水(40ml)、饱和氯化钠(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。浓缩液用硅胶柱层析分离得到白色粉末状固体，即为1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲。
步骤B：1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
将0.6mmol 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲、0.3mmol5-溴-3-氨基异喹啉、0.018mmol四三苯基膦钯、1ml10％碳酸钠水溶液、2ml乙醇和2ml甲苯加入到25ml二颈瓶中，氮气保护后，加热到110℃回流，反应8h，将反应液减压脱溶，加二氯甲烷和水溶解，萃取、脱溶后，过柱、重结晶得淡黄色固体，熔点：152.3～153.2℃。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.29(s,1H,NH),8.91(d,1H,NH),8.84(s,1H,quinoline-H),8.65～8.63(d,1H,Ar-H),7.79～7.78(d,1H,Ar-H),7.61～7.37(dd,4H,Ar-H),7.51～7.48(t,1H,quinoline-H),7.39～7.38(m,1H,quinoline-H),7.35～7.33(d,1H,Ar-H),7.20～7.17(t,1H,quinoline-H),6.62(s,1H,quinoline-H),5.88(s,2H,NH2)。
ESI-MS m/z:439[M-H]-，计算值：439。
实施例6：1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.28(s,1H,NH),8.92(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),7.90～7.88(d,1H,Ar-H),7.60～7.36(dd,4H,Ar-H),7.53～7.49(t,1H,Ar-H),7.41～7.40(m,1H,quinoline-H),7.33～7.31(d,1H,Ar-H),7.13～7.10(t,1H,quinoline-H),6.18(s,1H,quinoline-H),5.74(s,2H,NH2),4.52～4.50(t,2H,CH2),2.81～2.80(t,2H,CH2),2.54～2.52(m,4H,CH2),2.36～2.32(m,4H,CH2),2.15(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:583[M+H]+，计算值：583。
实施例7：1-(4-(3-氨基-1-吗啉基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-吗啉基异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.29(s,1H,NH),8.93～8.92(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),7.87～7.85(d,1H,Ar-H),7.60～7.37(dd,4H,Ar-H),7.53～7.49(t,1H,Ar-H),7.41～7.40(m,1H,quinoline-H),7.29～7.28(d,1H,Ar-H),7.13～7.10(t,1H,quinoline-H),6.28(s,1H,quinoline-H),5.64(s,2H,NH2),3.85～3.84(t,4H,CH2),3.26～3.24(t,4H,CH2)。
ESI-MS m/z:526[M+H]+，计算值：526。
实施例8：1-(4-(3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.30(s,1H,NH),8.95～8.94(d,1H,NH),8.67～8.64(d,1H,quinoline-H),7.82～7.79(d,1H,Ar-H),7.60～7.36(dd,4H,Ar-H),7.55～7.48(t,1H,Ar-H),7.43～7.40(m,1H,quinoline-H),7.28～7.26(d,1H,Ar-H),7.13～7.08(t,1H,quinoline-H),6.24(s,1H,quinoline-H),5.62(s,2H,NH2),3.27(s,4H,CH2),2.58(s,4H,CH2),2.28(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:539[M+H]+，计算值：539。
实施例9：1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)异喹啉为原料，同实施例5的制备方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.29(s,1H,NH),8.92(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),7.92～7.90(d,1H,Ar-H),7.60～7.35(dd,4H,Ar-H),7.53～7.50(t,1H,Ar-H),7.41～7.39(m,1H,quinoline-H),7.32～7.31(d,1H,Ar-H),7.13～7.10(t,1H,quinoline-H),6.18(s,1H,quinoline-H),5.71(s,2H,NH2),4.43～4.40(t,2H,CH2),2.70～2.69(m,2H,CH2),2.45～2.33(m,8H,CH2),2.15(s,3H,CH3),1.98～1.95(m,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:597[M+H]+，计算值：597。
实施例10：1-(4-(3-氨基-1-四氢吡咯基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-四氢吡咯基异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡棕黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.28(s,1H,NH),8.94～8.93(d,1H,NH),8.67～8.64(d,1H,quinoline-H),7.96～7.93(d,1H,Ar-H),7.59～7.34(dd,4H,Ar-H),7.52～7.48(t,1H,Ar-H),7.41～7.40(m,1H,quinoline-H),7.21～7.18(d,1H,Ar-H),7.00～6.95(t,1H,quinoline-H),6.00(s,1H,quinoline-H),5.37(s,2H,NH2),3.71～3.67(s,4H,CH2),1.92～1.88(s,4H,CH2)。
ESI-MS m/z:510[M+H]+，计算值：510。
实施例11：1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲
以1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡棕黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.18(s,1H,NH),8.85(d,1H,NH),8.51(s,1H,quinoline-H),8.02～8.01(d,1H,Ar-H),7.79～7.78(d,1H,Ar-H),7.60～7.36(dd,4H,Ar-H),7.36～7.34(t,1H,quinoline-H),7.22～7.19(t,1H,quinoline-H),7.11～7.10(t,1H,Ar-H),6.81(m,1H,quinoline-H),6.65(s,1H,quinoline-H),5.89(s,2H,NH2),2.50(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:387[M+H]+，计算值：387。
实施例12：1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲(SHP-12)
以1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉为原料，同实施例5步骤B的制备方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.18(s,1H,NH),8.50(s,1H,NH),8.02～8.00(d,1H,quinoline-H),7.90～7.88(d,1H,Ar-H),7.58～7.32(dd,4H,Ar-H),7.32～7.30(d,1H,Ar-H),7.13～7.11(m,1H,quinoline-H),7.11～7.09(d,1H,Ar-H),6.82～6.80(m,1H,quinoline-H),6.20(s,1H,quinoline-H),5.72(s,2H,NH2),4.52～4.50(t,2H,CH2),2.81(s,2H,CH2),2.66～2.58(m,4H,CH2),2.38～2.30(m,4H,CH2),2.28(s,3H,CH3),2.23(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:529[M+H]+，计算值：529。
实施例13：1-(4-(3-氨基-1-(2-吗啉乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲
以1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(2-吗啉乙氧基)异喹啉为原料，同实施例5合成方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.18(s,1H,NH),8.50(s,1H,NH),8.02～8.00(d,1H,quinoline-H),7.90～7.88(d,1H,Ar-H),7.58～7.32(dd,4H,Ar-H),7.32～7.30(d,1H,Ar-H),7.13～7.11(m,1H,quinoline-H),7.11～7.09(d,1H,Ar-H),6.82～6.80(m,1H,quinoline-H),6.20(s,1H,quinoline-H),5.72(s,2H,NH2),4.52～4.50(t,2H,CH2),2.81(s,2H,CH2),2.66～2.58(m,4H,CH2),2.38～2.30(m,4H,CH2)。
ESI-MS m/z:570[M+H]+，计算值：570。
实施例14：1-(4-(3-氨基-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲
以1-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉为原料，同实施例5合成方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.29(s,1H,NH),8.92(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),7.92～7.91(d,1H,Ar-H),7.60～7.5(dd,4H,Ar-H),7.32～7.30(d,1H,Ar-H),7.13～7.11(m,1H,quinoline-H),7.11～7.09(d,1H,Ar-H),6.82～6.80(m,1H,quinoline-H),6.20(s,1H,quinoline-H),5.72(s,2H,NH2),4.54～4.52(t,2H,CH2),3.78～3.76(t,2H,CH2),3.36(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:515[M+H]+，计算值：515
实施例15：1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲
以1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基异喹啉为原料，同实施例5合成方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,300MHz)δ(ppm):9.21(s,1H,NH),9.00(d,1H,NH),8.86(d,1H,quinoline-H),8.14(d,1H,Ar-H),7.90～7.78(d,1H,Ar-H),7.70～7.66(m,2H,quinoline-H),7.62～7.59(m,2H,Ar-H),7.40～7.37(m,2H,Ar-H),7.34(s,1H,Ar-H),7.22～7.17(m,1H,quinoline-H),6.64(m,1H,quinoline-H),5.92(s,2H,NH2)。
ESI-MS m/z:457[M+H]+，计算值：457
实施例16：1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基)异喹啉为原料，同实施例5步骤B合成方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.29(s,1H,NH),8.91(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),7.92～7.90(d,1H,Ar-H),7.57～7.55(d,2H,Ar-H),7.52～7.48(t,1H,quinoline-H),7.41～7.39(m,1H,Ar-H),7.34～7.32(d,2H,Ar-H),7.26～7.24(t,1H,Ar-H),7.20～7.18(t,1H,quinoline-H),7.00～6.97(t,1H,quinoline-H),5.81(s,1H,NH),5.28(s,2H,NH2),3.48～3.44(m,2H,CH2),,2.41～2.36(m,10H,CH2),2.16(s,3H,CH3),1.82～1.76(m,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:596[M+H]+，计算值：596。
实施例17：1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基))-3-三氟甲基苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基)脲与5-溴-3-氨基异喹啉为原料，同实施例5步骤B合成方法，得淡黄色固体目标化合物。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):9.03(s,1H,NH),8.89(s,1H,NH),8.85(s,1H,quinoline-H),7.98(s,1H,Ar-H),7.79(d,1H,Ar-H),7.65～7.59(m,4H,Ar-H,quinoline-H),7.39～7.34(m,3H,Ar-H),7.20(t,1H,quinoline-H),6.65(s,1H,quinoline-H),5.89(s,2H,NH2),3.53(s,2H,CH2),2.47～2.24(m,8H,CH2),2.16(s,3H,CH3)
ESI-MS m/z:535[M+H]+，计算值：535。
实施例18：1-(4-(3-氨基-1-(3-甲氧基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基脲与5-溴-1-(3-甲氧基丙炔基)异喹啉-3-氨基为原料，同实施例5步骤B合成方法，得到淡黄色固体。
1HNMR(DMSO-D6,500MHz)δ(ppm):1H NMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.32(s,1H,NH),8.93(d,1H,NH),8.66～8.64(d,1H,quinoline-H),8.06～8.05(d,1H,Ar-H),7.63～7.61(m,2H,Ar-H)，7.53～7.49(m,1H,quinoline-H),7.40～7.38(m,4H,quinoline-H,Ar-H),7.30～7.27(d,1H,quinoline-H),6.70(s,1H,Ar-H),6.05(s,2H,NH2),4.50(m,2H,CH2),3.43(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:509[M+H]+，计算值：509。
实施例19：1-(4-(3-氨基-1-(3-二甲氨基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)苯基脲与5-溴-1-(3-二甲氨基丙炔基)异喹啉-3-氨基为原料，同实施例5步骤B合成方法，得到淡黄色固体。
1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.33(s,1H,NH),8.94(d,1H,NH),8.67～8.64(d,1H,quinoline-H),8.10～8.07(d,1H,Ar-H),7.63～7.60(m,2H,Ar-H,quinoline-H),7.54～7.40(m,1H,quinoline-H),7.40～7.37(dd,4H,Ar-H),7.30～7.25(d,1H,quinoline-H),6.67(s,1H,Ar-H),6.04(s,2H,NH2)，3.64(m,2H,CH2),2.33(s,6H,CH3)。
ESI-MS m/z:522[M+H]+，计算值：522。
实施例20：1-(4-(2-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)(-7-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
步骤A 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-碘苯基)脲的制备
将2.97g(10mmol)三光气溶解于20ml的二氯甲烷中，在冰浴条件下再将5.37g(30mmol)2-氟-5-三氟甲基苯胺与3.03g(30mmol)三乙胺混合溶解在20ml的二氯甲烷中，缓慢滴加入上述反应液(保持反应液的温度在5～10℃之间)，滴加完毕后继续在冰浴条件下反应0.5h。撤去冰浴，在常温条件下将20ml溶有30mmol取代的4-碘苯氨与3.03g(30mmol)三乙胺的二氯甲烷混合液滴加入上述反应液中，搅拌过夜。反应结束后，向反应液倒入50mL水淬灭，用二氯甲烷萃取(2×20ml)，依次用水(40ml)、饱和氯化钠(40ml)洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩。浓缩液用硅胶柱层析分离得到白色粉末状固体。
步骤B 1-(4-(2-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲的制备
将0.75mmol 1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-碘苯基)脲、0.5mmol 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-氨基、0.05mmol碘化亚铜、1mmol L-脯氨酸、2mmol碳酸钾，5mLDMSO置于50mL的单颈瓶中，氮气保护110℃反应16h。反应结束后加入水与乙酸乙酯萃取，取有机层，脱溶，柱层析分离，得到淡黄色固体。
1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.25(s,1H,NH),8.87(d,1H,NH),8.68(s,1H,pyrimidine-H),8.55～8.53(d,1H,Ar-H),7.6(m,1H,pyrimidine-H),7.5(t,1H,Ar-H),7.61～7.37(dd,4H,Ar-H),7.4(m,1H,Ar-H),6.72(s,1H,pyrimidine-H),5.88(s,2H,NH2)。
ESI-MS m/z:431[M+H]+，计算值：431。
实施例21：1-(4-(2-氨基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶)(-7-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲
以1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-(4-碘苯基)脲与4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-2-氨基为原料，同实施例20步骤B的合成方法，得到淡黄色固体。
1HNMR(DMSO-D6)δ(ppm):9.25(s,1H,NH),8.87(d,1H,NH),8.68(s,1H,pyrimidine-H),8.55～8.53(d,1H,Ar-H),7.6(m,1H,pyrimidine-H),7.5(t,1H,Ar-H),7.61～7.37(dd,4H,Ar-H),7.4(m,1H,Ar-H),5.88(s,2H,NH2)，3.27(s,4H,CH2),2.58(s,4H,CH2),2.28(s,3H,CH3)。
ESI-MS m/z:527[M+H]+，计算值：527。
实施例22：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
步骤A:6-硝基苯并[d]噁唑烷-2-酮的制备
在100ml的圆底烧瓶中加入3.08g(20mmol)2-氨基-5-硝基苯酚，3.24g(10mmol)CDI，无水THF，加热到65℃，回流5h。TLC检测原料反应完全后，停止反应，旋干溶剂得油状物。加入2M的盐酸溶液成盐，过滤得黄色固体，乙腈重结晶，得棕色针状晶体。
步骤B：6-硝基苯并[d]3-(吡啶-2-基甲基)噁唑烷-2-酮的制备
将步骤A所得物1.81g(10mmol)溶于含有70ml乙腈的三颈瓶中，加热回流，待全部溶解后,加入氯甲基吡啶1ml，65℃回流8h。TLC检测至反应完全，停止反应，旋干溶剂，异丙醇(约150ml)重结晶，得淡黄色针状晶体。
步骤C：6-氨基苯并[d]3-(吡啶-2-基甲基)噁唑烷-2-酮的制备
将步骤B所得物0.5g(1.8mmol)溶于装有40ml乙酸乙酯和乙醇的混合溶剂的圆底烧瓶中，加热到60℃。待全部溶解后加入氯化亚锡3.0g，反应液由澄清变为乳白色，反应2h后，TLC检测，原料点消失时，停止反应，这时反应液呈粉红色。冷却至室温，调节PH到中性或弱碱性7-8，二氯甲烷萃取三次(20ml×3)，有机层用Na2SO4干燥过夜，旋干溶剂得微红色固体。
步骤D：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲的制备
将步骤C所得物0.22g(0.9mmol)和CDI 0.21g(1.3mmol)加入到50ml的三颈瓶中，氮气保护条件下，加入15ml无水二氯甲烷，室温条件下反应12h，TLC检测反应，原料点消失时，溶液呈白色浆状，加入4-氯-3-氟甲基苯胺0.3g(1.5mmol),溶液由白色浆状变清晰，继续反应4h,溶液有白色沉淀产生，溶液呈浆状。过滤，二氯甲烷洗涤得粗品，THF重结晶，得白色固体即标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):9.19(s,1H,NH)，8.92(s,1H,NH)，8.49(d,1H,pyridine-H)，8.09(s,1H,Ar-H)，7.83-7.78(t,1H,pyridine-H)，7.64-7.58(m,3H,Ar-H,Benzoxazol-H)，7.43(d,1H,Benzoxazol-H)，7.34-7.30(m,1H,Ar-H)，7.11-7.01(m,2H,Pyridine-H)，5.13(s,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:463[M+H]+，计算值：463。
实施例23：1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
以2-氨基-5-硝基苯酚、氯甲基吡啶和苄胺为原料，同实施例22的合成方法，得淡黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):8.63(s,1H,NH)，8.49(d,1H,NH)，7.82～7.77(t,1H,pyridine-H)，7.64(s,1H,pyridine-H)，7.41-7.38(d,1H,Benzoxazol-H),7.35～7.23(m,5H,Ar-H),6.97(s,2H,Benzoxazo-H),6.87(s,1H,pyridine-H,)6.63～6.60(d,1H,pyridine-H),5.10(s,2H,CH2)，4.29(d,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:375[M+H]+，计算值：375。
实施例24：1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
以2-氨基-5-硝基苯酚、4,6-二氯嘧啶和4-氯-3-三氟甲基苯胺为原料，同实施例22的合成方法，得淡白色固体。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):9.36(s,1H,NH)，9.26(s,1H,NH),9.08(s,1H,Pyrimidine-H)，8.26～8.23(m,2H,Ar-H,Benzoxazol-H)，8.10(s,1H,Ar-H)，7.77(s,1H,Ar-H)，7.63-7.59(m,2H,Benzoxazol-H)，7.25(d,1H,pyrimidine-H)。
ESI-MS m/z:484[M+H]+，计算值：484。
实施例25：1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲
以2-氨基-5-硝基苯酚、4,6-二氯嘧啶和苄胺为原料，同实施例22的合成方法，得淡白色固体。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ(ppm):9.07(s,1H,NH),8.94(s,1H,NH)，8.27～8.18(m,2H,Pyrimidine-H,Benzoxazol-H)，7.79(s,1H,Benzoxazol-H)，7.32～7.27(m,5H,Ar-H),7.16～7.13(d,1H,Benzoxazol-H),6.74(s,1H,Pyrimidine-H)，4.32～4.30(d,2H,CH2)。
ESI-MS m/z:396[M+H]+，计算值：396。
实施例26：部分化合物体外抗肿瘤活性测试
采用MTT测试
1.搜集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，使细胞浓度在1×105左右，分别接种到96孔板的中，每孔100ul。
2.置37℃、5％CO2培养箱中培养使细胞贴壁。
3.加入不同浓度的药物(药物要经过适当处理，如溶解性，除菌等)，时间依据实验需要，一般为48小时。
4.小心吸去上清液，PBS轻轻洗涤，再次弃上清。
5.每空加入180ul新鲜RPMI1640培养液，再加入20ulMTT溶液(5mg/ml,即0.5％MTT),继续培养4h。
6.终止培养，小心吸去孔内培养液。
7.每孔加入150ul二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶充分溶解。
8.在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。
9.计算IC50值，实验结果见下表
部分化合物体外活性测试结果
实施例27：B-raf酶活性测试
测试本发明实施例13抑制B-raf活性的能力
1)、待测化合物(实施例13)，参照化合物或水(对照)与含酶(24ng)缓冲液混合。对照基底测试，反应液中不加酶。缓冲液包含40mM Hepes/Tris(pH 7.4),0.8mM EGTA/Tris,8mM MgCl2,1.6mM DTT和0.008％吐温20。
2)、加入15nM底物(组氨酸标记的未激活MEK1)和1μM ATP，室温孵育30min。
3)、孵育结束，加入13mM EDTA停止反应。
4)、5min后，加入铕螯合物标记的磷酸化MEK1/2抗体，随后加入Ulight-抗组氨酸标签。
5)、1h后，酶标仪测定荧光转移，波长为λex＝337nm,λem＝620nm和λem＝665nm。
6)、酶活由665nm和620nm信号比值测得。测试结果表示为相对于对照组酶活的抑制百分率。标准抑制曲线参照物为Raf-1抑制剂，每次试验中均设有几个浓度以测定其IC50值。
本发明实施例13相对于对照组酶活的抑制百分率
实施例28：VEGFR-2酶活性测试
测试本发明实施例17抑制VEGFR-2活性的能力
1)、待测化合物(实施例17)，参照化合物或水(对照)与含酶(0.88ng)缓冲液混合。对照基底测试，反应液中不加酶。缓冲液包含40mM Hepes/Tris(pH 7.4),0.8mM EGTA/Tris,8mM MgCl2,1.6mM DTT和0.008％吐温20。
2)、加入100nM底物Ulight-CAGAGAIETDKEYYTVKD(JAK1)和25μM ATP，室温孵育60min。
3)、孵育结束，加入13mM EDTA停止反应。
4)、5min后，加入铕螯合物标记的磷酸化PT66抗体
5)1h后，酶标仪测定荧光转移，波长为λex＝337nm,λem＝620nm和λem＝665nm
6)、酶活由665nm和620nm信号比值测得。测试结果表示为相对于对照组酶活的抑制百分率。标准抑制曲线参照物为十字孢碱，每次试验中均设有几个浓度以测定其IC50值。
本发明实施例17相对于对照组酶活的抑制百分率
实施例29：药代动力学评价
本发明实施例12化合物的药代动力学测试
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了大鼠灌胃给予实施例12化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其口服吸收药动学特征。
1.试验方案：
试验药品：实施例12化合物
试验动物：健康SD大鼠12只(雄性，体重224～300 g)
2.试验方法：
1)液质联用分析方法
LC-MS/MS系统： 岛津UFLC 20-AD XR超快速液相系统与美国应用生物系
统公司API-5000三重四级杆质谱联用
色谱柱： ACE 5μC18,50×2.1mm
流动相： 0.4％甲酸水溶液(pH 3.2)：乙腈
离子对： 529.4/127.2
2)线性定量范围： 线性范围：0.5-250ng/mL；线性相关性(R2)：0.9960
3.给药及采血方案
健康SD大鼠12只(雄性，体重224～300g)，每组3只，试验前禁食约16h，自由饮水；药物赋形剂为10％乙醇，20％PEG200，70％生理盐水。
灌胃给予实施例12化合物，给药剂量为7mg/kg，给药体积为5mL/kg。给药4h后统一给予饲料。于给药前及给药后0.17，0.33，0.67，1，2，4，8，24h经颈静脉插管取血0.3mL，置EDTA离心管中，4℃条件下，3200g离心10min分离血浆。除样品分析期间，所有血浆样品收集后置于-20C冰箱保存。
4.操作：取血浆样品50uL，加入150uL甲醇沉淀，混悬振荡后离心两次，取上清液进行LC-MS/MS分析。主要的药代动力学参数使用WinNonlin(5.3版)按照非房室模型计算。
5.药动学参数结果
雄性SD大鼠经灌胃给予7mg/kg实施例12后实施例12的血药动学参数

Claims (21)

1.通式(I)所示化合物或其药用盐或对映异构体：
其中：
m选自0、1、2、3和4；
L选自其中
X选自O和(CH2)n，其中n选自0、1、2、3和4；
Y选自CH和N；
S环为苯环；
R2选自氢和(CH2)pR3，其中R3选自C3-10杂芳基和氯代C3-10杂芳基，p选自0、1、2、3和4；
R4选自氢、卤素和C1-8烷基；
R7选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代，R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基和C3-10杂环烷基，所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，p独立选自0、1、2、3和4；
R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、甲基哌嗪甲基、乙基哌嗪甲基和吗啉甲基；但当L选自时，R1只选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基。
2.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，当L选自时，如通式(Ⅰa)所示：
其中：
m选自0、1、2、3和4；
R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基；和
R2选自氢、(CH2)pR3，其中R3选自C3-10杂芳基、卤代C3-10杂芳基，p选自0、1、2、3和4。
3.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基和卤代C1-5烷氧基。
4.根据权利要求2所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R3选自C3-7杂芳基和卤代C3-7杂芳基。
5.根据权利要求3所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、Cl、Br、F、甲基、甲氧基和三氟甲基。
6.根据权利要求4所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R3选自嘧啶基、氯代嘧啶基和吡啶基。
7.根据权利要求1所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，当L选自时，如通式(Ⅰc)所示：
其中：
m选自0、1、2、3和4；
X选自O和(CH2)n，其中n选自0、1、2、3和4；
Y选自CH和N；
S环为苯环；
R1选自氢、卤素、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基；
R4选自氢、卤素和C1-8烷基；
R7选自氢、C3-10杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-8炔基，其中所述的C3-8炔基任选进一步被C1-8烷氧基、双C1-8烷氨基取代，R8选自C1-8烷氧基、C6-14芳基和C3-10杂环烷基，所述的C6-14芳基或C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，R9选自C3-10杂环烷基，所述的C3-10杂环烷基任选地进一步被C1-8烷基取代，p选自0、1、2、3和4。
8.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、卤素、C1-5烷基、卤代C1-5烷基、C1-5烷氧基、卤代C1-5烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基。
9.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R4选自氢、F、Cl、Br和C1-3烷基。
10.根据权利要求8所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R1选自氢、Cl、Br、F、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、哌嗪甲基、4-甲基哌嗪甲基、4-乙基哌嗪甲基和吗啉甲基。
11.根据权利要求9所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R4为氢。
12.根据权利要求7所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R7选自氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-5炔基，所述的C3-5炔基任选进一步被C1-5烷氧基、双C1-5烷氨基取代，R8选自C1-5烷氧基、C6-10芳基和C3-8杂环烷基，所述的C6-10芳基或C3-18杂环烷基任选地进一步被C1-3烷基取代，R9选自C3-8杂环烷基，所述的C3-8杂环烷基任选地进一步被C1-5烷基取代，p选自0、1、2、3和4。
13.根据权利要求12所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R7选自氢、C3-8杂环烷基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9和C3-5炔基，所述的C3-5炔基任选进一步被C1-5烷氧基、双C1-5烷氨基取代，R8选自C1-5烷氧基、C6-10芳基和C3-8杂环烷基，所述的C6-10芳基或C3-18杂环烷基任选地进一步被C1-3烷基取代，R9选自C3-8杂环烷基，所述的C3-8杂环烷基任选地进一步被C1-5烷基取代，p选自0、1、2、3和4。
14.根据权利要求13所述的通式(Ⅰ)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中R7选自氢、吗啉基、甲基哌嗪基、四氢吡咯基、O(CH2)pR8、NH(CH2)pR9、3-甲氧基丙炔基和3-二甲基氨基丙炔基，R8选自甲氧基、哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基，R9选自哌嗪基、甲基哌嗪基、吗啉基，p选自0、1、2、3和4。
15.根据权利要求1所述的通式(I)的化合物或其药用盐或对映异构体，其中所述的通式(I)化合物选自：
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-吗啉基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-四氢吡咯基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-甲基苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(2-吗啉乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-(2-甲氧基乙氧基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)脲；
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氨基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基异喹啉-5-基)苯基)-3-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(3-甲氧基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-(3-氨基-1-(3-二甲氨基丙炔基)异喹啉-5-基)苯基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲；
1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(吡啶-2-基-甲基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲；和
1-苯甲基-3-(2-氧代-3-(6-氯嘧啶-4-基)-2,3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)脲。
16.根据权利要求1-15中任意一项所述的化合物或其药用盐或对映异构体，其中所述药用盐是由具有通式(Ⅰ)的化合物与选自无机酸或有机酸的酸形成的相应的盐。
17.根据权利要求16所述的化合物或其药用盐或对映异构体，其中所述无机酸选自磷酸、硫酸、盐酸、硝酸、氢溴酸，而所述有机酸选自乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙二酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙磺酸、苯磺酸、樟脑磺酸、水杨酸。
18.一种药物组合物，其包含权利要求1-17中任意一项所述的通式(I)的化合物或其药用盐或对映异构体及可药用的载体或赋形剂。
19.权利要求1-17中任意一项所述的通式(I)的化合物或其药用盐或对映异构体或权利要求18所述的药物组合物在制备用于治疗或预防肿瘤的药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其中所述的肿瘤为黑色素瘤、肝癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、甲状腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、急性髓样白细胞过多症、慢性髓样白细胞过多症、腹膜癌、间皮瘤、骨髓增生异常综合征或胃癌。
21.根据权利要求20的应用，其中所述的肿瘤为非小细胞肺癌或骨髓瘤。
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